KR102662071B1 - 미토콘드리아 아미독심 환원 성분 1(marc1) 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 - Google Patents
미토콘드리아 아미독심 환원 성분 1(marc1) 발현을 억제하기 위한 조성물 및 방법 Download PDFInfo
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Abstract
MARC1 발현을 억제하는 올리고뉴클레오티드가 본원에 제공된다. 또한, 이를 포함하는 조성물 및 이의 용도, 특히 MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 및/또는 병태의 치료와 연관된 용도가 제공된다.
Description
간은 지질의 대사에 중요한 역할을 한다. 정상 간 지질 대사의 이상은 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 이의 비알코올성 지방간염(NASH)으로의 후속 진행, 및 잠재적으로 다른 진행성 간 이상과 같은 다양한 간 질환 또는 장애의 발생과 연관된다.
NAFLD는 전 세계적으로 유병률이 증가하는, 가장 흔한 간 질환 중 하나이다(Loomba R., & Sanyall A.J. (2013) Nat Rev Gastroenterol Hepal 10(11):686-90). NAFLD는 단순 지방증으로부터 비알코올성 지방간(NAFL), 비알코올성 지방간염(NASH), 섬유증, 간경화증, 간세포 암종(HCC) 및 간부전에 이르는 임상 및 병리학적 중증도의 스펙트럼을 특징으로 한다(Besone F, 등 (2019) Cell Mol Life Sci 76(1):99-128). NAFLD는 유의한 알코올 섭취 없이 간에 지방이 존재하고, 약물, 기아, 및 바이러스 질환과 같은 간 지방의 다른 원인이 없는 것을 특징으로 한다(Chalasani, N., 등 (2012) Hepatology (Baltimore, Md.), 55(6), 2005-23). 또한, 질환이 NASH로 진행함에 따라, 환자에서의 간외 합병증, 특히 심혈관 질환(CVD)이 발생할 위험 또한 증가하며, 이는 해당 환자 모집단에서 가장 흔한 사망 원인 중 하나이다. NAFLD를 유도하는 간 지질 대사의 이상은 또한 죽상 경화성 이상지혈증의 진행을 유도하며, 여기에서 상승된 혈장 중성지방(TG), 콜레스테롤 및 지단백질 입자는 동맥 벽에 침윤하고, 후속하여 죽상경화성 플라크를 발생시킨다(Loomba R & Sanyal AJ (2013) Nat Rev Gastroenterol Hepacl 10(11):686-90). 따라서, NAFLD 치료제의 개발 및 사용에 대한 충족되지 않은 필요성이 남아 있다.
본 발명은 부분적으로 간에서 MARC1(미토콘드리아 아미독심 환원 성분 1) 발현을 감소시키는 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)의 발견에 기초한다. 구체적으로, MARC1 mRNA 내의 표적 서열을 식별하였고, 이들 표적 서열에 결합하여 MARC1 mRNA 발현을 억제하는 올리고뉴클레오티드를 생성하였다. 본원에서 입증된 바와 같이, 올리고뉴클레오티드는 간에서 인간 및 비인간 영장류(NHP) MARC1 발현을 억제하였다.
일 양태에서, 본 발명은 MARC1 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드를 제공하며, 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 이중 영역을 형성하고, 여기에서 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 MARC1 mRNA 표적 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이이다.
RNAi 올리고뉴클레오티드의 일부 구현예에서, (i) 센스 가닥은 15 내지 50개 또는 18 내지 36개 뉴클레오티드 길이, 선택적으로 36개 뉴클레오티드 길이이고; 선택적으로 (ii) 안티센스 가닥은 15 내지 30개 뉴클레오티드 길이이고, 선택적으로 22개 뉴클레오티드 길이이며; 선택적으로 (iii) 이중 영역은 적어도 19개 뉴클레오티드 또는 적어도 20개 뉴클레오티드 길이이다.
RNAi 올리고뉴클레오티드의 일부 구현예에서, 센스 가닥의 3' 말단은 S1-L-S2로서 제시되는 줄기-루프를 포함하고, 여기에서 (i) S1은 S2에 상보적이되, 선택적으로, S1 및 S2는 각각 1 내지 10개의 뉴클레오티드 길이이고 동일한 길이를 가지며, 선택적으로 S1 및 S2는 각각 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개 뉴클레오티드 길이이고, 추가 선택적으로, S1 및 S2는 6개 뉴클레오티드 길이이고; (ii) L은 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 S1과 S2 사이의 루프를 형성하되, 선택적으로, L은 트리루프 또는 테트라루프이고, 선택적으로, 테트라루프는 서열 5'-GAAA-3'를 포함하고, 선택적으로, 줄기-루프는 서열 5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3'(서열 번호 1681)을 포함한다.
RNAi 올리고뉴클레오티드의 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 3' 말단에서 하나 이상의 뉴클레오티드 길이의 오버행 서열을 포함하되, 선택적으로, 오버행 서열은 퓨린 뉴클레오티드를 포함하고, 선택적으로, 오버행 서열은 2개 뉴클레오티드 길이이고, 선택적으로, 오버행 서열은 AA, GG, AG, 및 GA로부터 선택되고, 선택적으로, 오버행 서열은 GG이다.
RNAi 올리고뉴클레오티드의 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 적어도 하나의 뉴클레오티드는 하나 이상의 표적화 리간드에 접합되되, 선택적으로:
(a) 각각의 표적화 리간드는 탄수화물, 아미노당, 콜레스테롤, 폴리펩티드 또는 지질을 포함하고/하거나; (b) 줄기 루프는 줄기 루프의 하나 이상의 뉴클레오티드에 접합된 하나 이상의 표적화 리간드를 포함하고/하거나; (c) 하나 이상의 표적화 리간드는 루프의 하나 이상의 뉴클레오티드에 접합되되, 선택적으로, 루프는 5'에서 3'까지 1 내지 4로 넘버링된 4개의 뉴클레오티드를 포함하고, 여기에서 위치 2, 3, 및 4에서의 뉴클레오티드는 각각 하나 이상의 표적화 리간드를 포함하되, 표적화 리간드는 동일하거나 상이하고/하거나; (d) 각각의 표적화 리간드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 모이어티를 포함하되, 선택적으로, GalNAc 모이어티는 1가 GalNAc 모이어티, 2가 GalNAc 모이어티, 3가 GalNAc 모이어티 또는 4가 GalNAc 모이어티이고/이거나; (e) 줄기 루프의 최대 4개 뉴클레오티드의 L은 각각 1가 GalNAc 모이어티에 접합된다. RNAi 올리고뉴클레오티드의 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 적어도 하나의 GalNAc 모이어티를 포함하고, 인간 간 세포(예를 들어, 인간 간세포)를 표적화한다.
RNAi 올리고뉴클레오티드의 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1537 및 1573;
(b)각각 서열번호 1538 및 1574;
(c)각각 서열번호 1539 및 1575;
(d)각각 서열번호 1540 및 1576;
(e)각각 서열번호 1541 및 1577;
(f)각각 서열번호 1542 및 1578;
(g)각각 서열번호 1543 및 1579;
(h)각각 서열번호 1544 및 1580;
(i)각각 서열번호 1545 및 1581;
(j)각각 서열번호 1546 및 1582;
(k)각각 서열번호 1547 및 1583;
(l)각각 서열번호 1548 및 1584;
(m)각각 서열번호 1549 및 1585;
(n)각각 서열번호 1550 및 1586;
(o)각각 서열번호 1551 및 1587;
(p)각각 서열번호 1552 및 1588;
(q)각각 서열번호 1553 및 1589;
(r)각각 서열번호 1554 및 1590;
(s)각각 서열번호 1555 및 1591;
(t)각각 서열번호 1556 및 1592;
(u)각각 서열번호 1557 및 1593;
(v)각각 서열번호 1558 및 1594;
(w)각각 서열번호 1559 및 1595;
(x)각각 서열번호 1560 및 1596;
(y)각각 서열번호 1561 및 1597;
(z)각각 서열번호 1562 및 1598;
(aa)각각 서열번호 1563 및 1599;
(bb)각각 서열번호 1564 및 1600;
(cc)각각 서열번호 1565 및 1601;
(dd)각각 서열번호 1566 및 1602;
(ee)각각 서열번호 1567 및 1603;
(ff)각각 서열번호 1568 및 1604;
(gg)각각 서열번호 1569 및 1605; 및
(hh)각각 서열번호 1570 및 1606.
RNAi 올리고뉴클레오티드의 일부 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1609 및 1645;
(b)각각 서열번호 1610 및 1646;
(c)각각 서열번호 1611 및 1647;
(d)각각 서열번호 1612 및 1648;
(e)각각 서열번호 1613 및 1649;
(f)각각 서열번호 1614 및 1650;
(g)각각 서열번호 1615 및 1651;
(h)각각 서열번호 1616 및 1652;
(i)각각 서열번호 1617 및 1653;
(j)각각 서열번호 1618 및 1654;
(k)각각 서열번호 1619 및 1655;
(l)각각 서열번호 1620 및 1656;
(m)각각 서열번호 1621 및 1657;
(n)각각 서열번호 1622 및 1658;
(o)각각 서열번호 1623 및 1659;
(p)각각 서열번호 1624 및 1660;
(q)각각 서열번호 1625 및 1661;
(r)각각 서열번호 1626 및 1662;
(s)각각 서열번호 1627 및 1663;
(t)각각 서열번호 1628 및 1664;
(u)각각 서열번호 1628 및 1665;
(v)각각 서열번호 1630 및 1666;
(w)각각 서열번호 1631 및 1667;
(x)각각 서열번호 1632 및 1668;
(y)각각 서열번호 1633 및 1669;
(z)각각 서열번호 1634 및 1670;
(aa)각각 서열번호 1635 및 1671;
(bb)각각 서열번호 1636 및 1672;
(cc)각각 서열번호 1637 및 1673;
(dd)각각 서열번호 1638 및 1674;
(ee)각각 서열번호 1639 및 1675;
(ff)각각 서열번호 1640 및 1676;
(gg)각각 서열번호 1641 및 1677; 및
(hh)각각 서열번호 1642 및 1678.
일 구현예에서, MARC1의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi)가 제공되며, 여기에서 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 MARC1 RNA 전사체에 대한 상보성 영역을 포함하되, 센스 가닥은 서열 5'-mGs-mG-mC-mU-mA-mG-mA-fG-fA-fA-fG-mA-mA-mA-mG-mU-mU-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3'(서열번호 1615) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 5'-Me포스포네이트-4O-mUs-fUs-fUs-fA-fA-mC-fU-mU-mU-fC-mU-mU-mC-fU-mC-mU-mA-mG-mC-mCs-mGs-mG-3'(서열번호 1651) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서 mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, 여기서 adema-GalNAc = 이다.
일 구현예에서, MARC1의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi)가 제공되며, 여기에서 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 MARC1 RNA 전사체에 대한 상보성 영역을 포함하되, 센스 가닥은 서열 5'-G-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (서열번호 1632) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 5'-Me포스포네이트-4O-mUs-fUs-fCs-fC-fA-mU-fA-mU-mA-fA-mC-mU-mU-fU-mC-mG-mU-mU-mC-mUs-mGs-mG-3'(서열번호 1668) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서 mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, 여기서 adema-GalNAc = 이다.
일 구현예에서, MARC1의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi)가 제공되며, 여기에서 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 MARC1 RNA 전사체에 대한 상보성 영역을 포함하되, 센스 가닥은 서열 5'-mAs-mA-mG-mU-mU-mG-mA-fC-fU-fA-fA-mA-mC-mU-mU-mG-mA-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3'(서열번호 1640) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 5'-Me포스포네이트-4O-mUs-fUs-fUs-fU-fC-mA-fA-mG-mU-fU-mU-mA-mG-fU-mC-mA-mA-mC-mU-mUs-mGs-mG-3'(서열번호 1676) 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서 mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, 여기서 adema-GalNAc = 이다.
일 구현예에서, MARC1의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi)가 제공되며, 여기에서 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 MARC1 RNA 전사체에 대한 상보성 영역을 포함하되, 센스 가닥은 서열 5'-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3'(서열번호 1625) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 5'-Me포스포네이트-4O-mUs-fUs-fAs-fG-fC-mU-fU-mC-mC-fA-mU-mU-mU-fA-mU-mU-mC-mA-mC-mAs-mGs-mG-3'(서열번호 1661) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서 mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, 여기서 adema-GalNAc = 이다.
이론에 구속되지 않고, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 MARC1 효소가 인과적 역할을 하는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 데 유용하다.
일 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 RNAi 올리고뉴클레오티드 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 전달제 또는 부형제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 본원에 기술된 RNAi, 임의의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 NAFLD, NASH, 또는 알코올성 지방간염(ASH)의 치료를 위해, 선택적으로 MARC1 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 가진 대상체에게 투여하기 위한 지침을 포함하는 패키지 첨부물을 포함하는 키트를 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은, 선택적으로 제2 조성물 또는 치료제와 조합하여 선택적으로 사용하기 위한, 선택적으로 NAFLD, NASH, 또는 ASH의 치료를 위한, 선택적으로 간세포에서의 MARC1 발현과 연관된 질환 또는 병태의 치료를 위한, MARC1 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 본원에 기술된 RNAi 올리고뉴클레오티드의 용도를 제공한다.
도 1은 MARC1 유전자의 다양한 영역을 표적화하는 1 nM의 DsiRNA로 24시간 치료한 후, MTARC1로도 지칭되는, 인간 MARC1을 내인성으로 발현하는 Huh7 세포에 남아 있는 인간 MARC1 mRNA의 백분율(%)을 도시하는 그래프를 제공한다. 384개의 DsiRNA를 설계하고 스크리닝하였다. 2개의 프라이머 쌍을 사용하여 MARC1(서열 번호 1684-1687)을 측정하고, HPRT 하우스키핑 유전자(서열 번호 1688 및 1689)를 사용하여 샘플 간의 발현을 정규화하였다.
도 2는 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드로 치료한 후, 인간 MARC1을 외인성으로 발현하는 마우스의 간에 남아 있는 인간 MARC1 mRNA의 백분율(%)을 도시하는 그래프(수력학적 주입 모델)를 제공한다. 인산염 완충 식염수(PBS) 중 제형화된 2 mg/kg의 표시된 GalNAc-MARC1 올리고뉴클레오티드를 마우스에게 피하 투여하였다. 투여 후 3일차 마우스에게 인간 MARC1을 암호화하는 DNA 플라스미드를 수력학적으로 주사(HDI)하였다. 18시간 후에 수집된 간으로부터 인간 MARC1 mRNA의 수준을 결정하였다. 화살표는 검증을 위해 선택된 올리고뉴클레오티드를 나타낸다.
도 3은 도 2의 결과에 기초한 검증을 위해 선택된 GalNAc-접합된 인간 MARC1 올리고뉴클레오티드로 치료한 후, 인간 MARC1을 외인성으로 발현하는 마우스의 간에 남아 있는 인간 MARC1 mRNA의 백분율(%)을 도시하는 그래프(수력학적 주입 모델)를 제공한다. PBS 중 제형화된 2 mg/kg의 표시된 GalNAc-MARC1 올리고뉴클레오티드를 마우스에게 피하 투여하였다. 투여 후 3일차 마우스에게 MARC1을 암호화하는 DNA 플라스미드를 HDI 투여하였다. 18시간 후에 채취된 간으로부터 인간 MARC1 mRNA의 수준을 결정하였다.
도 4는 NHP 연구를 위해 선택된 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드의 투여량 반응을 도시하는 그래프를 제공한다. 인간 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드를 3회 투여량(0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 및 1 mg/kg)으로 치료한 후, 인간 MARC1을 외인성으로 발현하는 마우스의 간에서 남아 있는 인간 MARC1 mRNA의 백분율(%)을 측정하였다(수력학적 주사 모델). 투여 후 3일차 마우스에게 MARC1을 암호화하는 DNA 플라스미드를 HDI 투여하였다. 18시간 후에 채취된 간으로부터 인간 MARC1 mRNA의 수준을 결정하였다.
도 5 및 도 6은 DIO-NASH 식단 또는 린 차우(Lean Chow) 식단을 섭취하고 표시된 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드(3 mg/kg) 또는 대조군 GLP-1 펩티드(Jesper Lau 등, J. Med. Chem. (2015); 58, 7370-80, 화합물 22)(GLP-1 '22')(10 nmol/kg)의 주 1회 투여량으로 8회 치료한 마우스로부터 56일차에 수집된 샘플에서의 간 중성지방(TG) 및 총 콜레스테롤(TC)의 수준을 PBS로 치료된 마우스와 비교하여 도시하는 그래프를 제공한다. 상대적(도 5) 및 총(도 6) TG 및 TC 수준을 DIO-NASH 비히클 대조군과 비교하였다. *** = p < 0.001, * = p < 0.05.
도 7은 DIO-NASH 식단 또는 린 차우 식단을 섭취하고 표시된 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드(3 mg/kg) 또는 대조군으로서 GLP-1 '22'(10 nmol/kg)의 주 1회 투여량으로 8회 치료한 마우스로부터의 샘플에서의 NAFLD 활성 점수를 PBS로 치료된 마우스와 비교하여 도시하는 그래프를 제공한다. 해당 점수는 연구 종료 시 NAFLD 점수를 기준으로 계산하였다.
도 8은 DIO-NASH 식단 또는 린 차우 식단을 섭취하고 표시된 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드(3 mg/kg) 또는 GLP-1 '22'(10 nmol/kg)의 주 1회 투여량으로 8회 치료한 마우스로부터의 샘플에서의 지방증(Steatosis) 점수를 PBS로 치료된 마우스와 비교하여 도시하는 그래프를 제공한다. 해당 점수는 연구 종료 시 지방증 점수를 기준으로 계산하였다.
도 9a 및 도 9b는 DIO-NASH 식단 또는 린 차우 식단을 섭취하고 표시된 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드(10 nmol/kg)(3 mg/kg), 또는 PBS로 주 1회 투여량으로 8회 치료한 마우스로부터의 지방증 분획(즉, 주어진 영역에서 간 지방증의 퍼센트(%))(도 9a) 및 지질 소적을 갖는 간세포 퍼센트(%)(도 9b)를 정량화하는 그래프를 제공한다. *** = p < 0.001(DIO-NASH 비히클 치료 대비).
도 10은 DIO-NASH 식단을 섭취하고 표시된 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드(10 nmol/kg), PBS로 치료하거나, 린-차우 식단을 섭취한 마우스로부터의 간 샘플에서의 α-SMA 수준을 도시하는 그래프를 제공한다. *** = p < 0.001, * = p < 0.05(DIO-NASH 비히클 치료 대비).
도 11은 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드를 사용하는 비인간 영장류(NHP) 연구에 대한 투여 및 시편 채취 일정을 도시하는 개략도를 제공한다.
도 12는 예시적인 니킹된 테트라루프 올리고뉴클레오티드 구조의 개략도이다.
도 2는 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드로 치료한 후, 인간 MARC1을 외인성으로 발현하는 마우스의 간에 남아 있는 인간 MARC1 mRNA의 백분율(%)을 도시하는 그래프(수력학적 주입 모델)를 제공한다. 인산염 완충 식염수(PBS) 중 제형화된 2 mg/kg의 표시된 GalNAc-MARC1 올리고뉴클레오티드를 마우스에게 피하 투여하였다. 투여 후 3일차 마우스에게 인간 MARC1을 암호화하는 DNA 플라스미드를 수력학적으로 주사(HDI)하였다. 18시간 후에 수집된 간으로부터 인간 MARC1 mRNA의 수준을 결정하였다. 화살표는 검증을 위해 선택된 올리고뉴클레오티드를 나타낸다.
도 3은 도 2의 결과에 기초한 검증을 위해 선택된 GalNAc-접합된 인간 MARC1 올리고뉴클레오티드로 치료한 후, 인간 MARC1을 외인성으로 발현하는 마우스의 간에 남아 있는 인간 MARC1 mRNA의 백분율(%)을 도시하는 그래프(수력학적 주입 모델)를 제공한다. PBS 중 제형화된 2 mg/kg의 표시된 GalNAc-MARC1 올리고뉴클레오티드를 마우스에게 피하 투여하였다. 투여 후 3일차 마우스에게 MARC1을 암호화하는 DNA 플라스미드를 HDI 투여하였다. 18시간 후에 채취된 간으로부터 인간 MARC1 mRNA의 수준을 결정하였다.
도 4는 NHP 연구를 위해 선택된 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드의 투여량 반응을 도시하는 그래프를 제공한다. 인간 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드를 3회 투여량(0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 및 1 mg/kg)으로 치료한 후, 인간 MARC1을 외인성으로 발현하는 마우스의 간에서 남아 있는 인간 MARC1 mRNA의 백분율(%)을 측정하였다(수력학적 주사 모델). 투여 후 3일차 마우스에게 MARC1을 암호화하는 DNA 플라스미드를 HDI 투여하였다. 18시간 후에 채취된 간으로부터 인간 MARC1 mRNA의 수준을 결정하였다.
도 5 및 도 6은 DIO-NASH 식단 또는 린 차우(Lean Chow) 식단을 섭취하고 표시된 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드(3 mg/kg) 또는 대조군 GLP-1 펩티드(Jesper Lau 등, J. Med. Chem. (2015); 58, 7370-80, 화합물 22)(GLP-1 '22')(10 nmol/kg)의 주 1회 투여량으로 8회 치료한 마우스로부터 56일차에 수집된 샘플에서의 간 중성지방(TG) 및 총 콜레스테롤(TC)의 수준을 PBS로 치료된 마우스와 비교하여 도시하는 그래프를 제공한다. 상대적(도 5) 및 총(도 6) TG 및 TC 수준을 DIO-NASH 비히클 대조군과 비교하였다. *** = p < 0.001, * = p < 0.05.
도 7은 DIO-NASH 식단 또는 린 차우 식단을 섭취하고 표시된 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드(3 mg/kg) 또는 대조군으로서 GLP-1 '22'(10 nmol/kg)의 주 1회 투여량으로 8회 치료한 마우스로부터의 샘플에서의 NAFLD 활성 점수를 PBS로 치료된 마우스와 비교하여 도시하는 그래프를 제공한다. 해당 점수는 연구 종료 시 NAFLD 점수를 기준으로 계산하였다.
도 8은 DIO-NASH 식단 또는 린 차우 식단을 섭취하고 표시된 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드(3 mg/kg) 또는 GLP-1 '22'(10 nmol/kg)의 주 1회 투여량으로 8회 치료한 마우스로부터의 샘플에서의 지방증(Steatosis) 점수를 PBS로 치료된 마우스와 비교하여 도시하는 그래프를 제공한다. 해당 점수는 연구 종료 시 지방증 점수를 기준으로 계산하였다.
도 9a 및 도 9b는 DIO-NASH 식단 또는 린 차우 식단을 섭취하고 표시된 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드(10 nmol/kg)(3 mg/kg), 또는 PBS로 주 1회 투여량으로 8회 치료한 마우스로부터의 지방증 분획(즉, 주어진 영역에서 간 지방증의 퍼센트(%))(도 9a) 및 지질 소적을 갖는 간세포 퍼센트(%)(도 9b)를 정량화하는 그래프를 제공한다. *** = p < 0.001(DIO-NASH 비히클 치료 대비).
도 10은 DIO-NASH 식단을 섭취하고 표시된 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드(10 nmol/kg), PBS로 치료하거나, 린-차우 식단을 섭취한 마우스로부터의 간 샘플에서의 α-SMA 수준을 도시하는 그래프를 제공한다. *** = p < 0.001, * = p < 0.05(DIO-NASH 비히클 치료 대비).
도 11은 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드를 사용하는 비인간 영장류(NHP) 연구에 대한 투여 및 시편 채취 일정을 도시하는 개략도를 제공한다.
도 12는 예시적인 니킹된 테트라루프 올리고뉴클레오티드 구조의 개략도이다.
MARC1(미토콘드리아 아미독심 환원 성분 1, 몰리브덴 보조인자 설퍼라아제 C-말단 도메인-함유 단백질 1, 모코 설퍼라아제 C-말단 도메인-함유 단백질 1, MOSC1, MOSC 도메인-함유 단백질 1, MTARC1)은 다양한 대사 과정에서 N-산소화 분자의 환원을 촉매하는 단백질이다. MARC1의 생물학적 기능 및 메커니즘은 아직 밝혀지지 않았지만, 간경변으로부터 대상체를 보호하는 흔한 미스센스 변이체가 MARC1에서 식별되었다. 이러한 변이체의 보인자는 또한 혈중 콜레스테롤이 낮고 간 지방이 감소하며, 이는 MARC1이 NAFLD, NASH 및 ASH에 대한 효과적인 치료 표적일 수 있음을 나타낸다. MARC1에서의 유전적 다형성은 출생 시부터 모든 신체 조직에 걸쳐 MARC1의 발현 및/또는 기능성에 영향을 미치며, MARC1은 다양한 기관에서 다양한 수준으로 광범위하게 발현된다는 것을 이해해야 한다. 본원에 기술된 바와 같이, 간세포에서 특이적으로 MARC1을 표적화하는 올리고뉴클레오티드는 시험관 내 및 생체 내에서 MARC1 발현을 억제할 뿐만 아니라, NASH의 마우스 모델에서 치료 효과를 제공한다. 구체적으로, MARC1 발현의 감소는 간 소적을 갖는 간세포의 수 및 지방증 분획을 감소시켰다. 또한, MARC1 억제는 NASH 모델에서 간 섬유증의 여러 조절자를 감소시켰다. 이러한 다양한 개선된 질환 결과는 특히 간세포에서, MARC1 억제의 치료적 효능을 입증한다.
종합하면, 이론에 구속되지 않고, 특이적으로 간세포에서의 (예를 들어, MARC1-표적화된 RNAi 올리고뉴클레오티드를 통한) MARC1의 길항작용/억제는 NAFLD, NASH, 및 알코올성 지방간염(ASH)의 위험 및 중증도를 감소시킬 수 있다. 이러한 접근법은 간에서의 MARC1 발현의 특이적이고 표적화된 감소를 통해 가장 잘 관리될 수 있으며, MARC1을 발현하는 다른 기관, 조직 또는 세포에는 본질적으로 영향을 주지 않는다. 이러한 의미에서, 본 발명은 간에서의 mRNA 생산의 특이적 표적화를 고려할 때 개선된 치료 기법을 제공할 수 있다.
일부 양태에 따르면, 본 발명은 간에서의 MARC1 발현을 감소시키는 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 제공한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 간에서 MARC1 발현과 연관된 질환을 치료하도록 설계된다. 일부 양태에서, 본 발명은 특정 세포(예를 들어, 간세포) 또는 기관(예를 들어,간)에서의 MARC1 발현을 감소시킴으로써 전체 MARC1 발현과 연관된 질환을 치료하는 방법을 제공한다.
MARC1
발현의 올리고뉴클레오티드 억제제
MARC1 표적 서열
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 MARC1 mRNA를 포함하는 표적 서열에 표적화된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 MARC1 mRNA 서열 내의 표적 서열에 표적화된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 MARC1 mRNA 서열 내의 표적 서열에 상응한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드, 또는 이의 부분, 단편, 또는 가닥(예를 들어, 이중-가닥(ds) RNAi 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥 또는 가이드 가닥)은 MARC1 mRNA를 포함하는 표적 서열에 결합하거나 어닐링됨으로써, MARC1 발현을 억제한다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 생체 내 MARC1 발현을 억제하기 위한 목적으로 MARC1 표적 서열에 표적화된다. 일부 구현예에서, MARC1 표적 서열에 표적화된 올리고뉴클레오티드에 의한 MARC1 발현의 억제 양 또는 정도는 올리고뉴클레오티드의 효능과 상관된다. 일부 구현예에서, MARC1 표적 서열에 표적화된 올리고뉴클레오티드에 의한 MARC1 발현의 억제의 양 또는 정도는 올리고뉴클레오티드로 치료한 MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 가진 대상체 또는 환자에서의 치료적 이익의 양 또는 정도와 상관된다.
다수의 상이한 종(예를 들어, 인간, 시노몰구스 원숭이 및 마우스; 예를 들어, 실시예 2 참조)의 mRNA를 포함하는, MARC1을 암호화하는 mRNA의 뉴클레오티드 서열을 검사함으로써, 그리고 시험관 내 및 생체 내 시험(예를 들어, 실시예 2 내지 5 참조)의 결과로서, MARC1 mRNA의 특정 뉴클레오티드 서열은 올리고뉴클레오티드 기반 억제에 대해 다른 것보다 더 순응적이며, 따라서 본원의 올리고뉴클레오티드에 대한 표적 서열로서 유용하다는 것이 발견되었다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)의 센스 가닥은 MARC1 표적 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)의 센스 가닥의 일부 또는 영역은 MARC1 표적 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, MARC1 표적 서열은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 서열을 포함하거나 이로 이루어진다. 일부 구현예에서, MARC1 표적 서열은 서열번호 234, 298, 356, 또는 376 중 어느 하나의 서열을 포함하거나 이로 이루어진다.
MARC1 표적화 서열
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 세포에서의 MARC1 mRNA의 표적화 및 MARC1 발현의 억제 및/또는 감소를 위한 목적으로 하는 MARC1 mRNA에 대한 상보성 영역을 (예를 들어, MARC1 mRNA의 표적 서열 내에) 갖는다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 상보성(Watson-Crick) 염기 페어링에 의해 MARC1 표적 서열에 결합하거나 어닐링하는 상보성 영역을 갖는 MARC1 표적화 서열(예를 들어, dsRNAi 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥 또는 가이드 가닥)을 포함한다. 표적화 서열 또는 상보성 영역은 일반적으로 MARC1 발현을 억제 및/또는 감소시키기 위한 목적으로 올리고뉴클레오티드(또는 이의 가닥)를 MARC1 mRNA에 결합 또는 어닐링할 수 있는 적절한 길이 및 염기 함량이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 적어도 약 12개, 적어도 약 13개, 적어도 약 14개, 적어도 약 15개, 적어도 약 16개, 적어도 약 17개, 적어도 약 18개, 적어도 약 19개, 적어도 약 20개, 적어도 약 21개, 적어도 약 22개, 적어도 약 23개, 적어도 약 24개, 적어도 약 25개, 적어도 약 26개, 적어도 약 27개, 적어도 약 28개, 적어도 약 29개, 또는 적어도 약 30개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 약 12 내지 약 30개(예를 들어, 12 내지 30개, 12 내지 22개, 15 내지 25개, 17 내지 21개, 18 내지 27개, 19 내지 27개, 또는 15 내지 30개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 약 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 적어도 18개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 적어도 19개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 적어도 20개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 적어도 21개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 적어도 22개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 적어도 23개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 적어도 24개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 서열에 상보성인 표적 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 18개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 서열에 상보성인 표적 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 19개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 769 내지 1152 중 어느 하나의 서열에 상보성인 표적 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 20개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 769 내지 1152 중 어느 하나의 서열에 상보성인 표적 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 21개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 769 내지 1152 중 어느 하나의 서열에 상보성인 표적 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 22개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 769 내지 1152 중 어느 하나의 서열에 상보성인 표적 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 23개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 769 내지 1152 중 어느 하나의 서열에 상보성인 표적 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 24개 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 MARC1 표적 서열에 완전히 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역(예를 들어, 이중 가닥 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥 또는 가이드 가닥)을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 MARC1 표적 서열에 대해 부분적으로 상보성이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 MARC1 표적 서열에 완전히 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 MARC1 표적 서열에 부분적으로 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 서열에 완전히 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 234, 298, 356, 또는 376에 제시된 서열에 완전히 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 서열에 부분적으로 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 234, 298, 356, 또는 376에 제시된 서열에 부분적으로 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 MARC1 mRNA 내의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 뉴클레오티드의 연속 서열은 약 12 내지 약 30개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 12 내지 30개, 12 내지 28개, 12 내지 26개, 12 내지 24개, 12 내지 20개, 12 내지 18개, 12 내지 16개, 14 내지 22개, 16 내지 20개, 18 내지 20개, 또는 18 내지 19개 뉴클레오티드 길이)이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 MARC1 mRNA 내의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 뉴클레오티드의 연속 서열은 적어도 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 MARC1 mRNA 내의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 뉴클레오티드의 연속 서열은 19개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 MARC1 mRNA 내의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 뉴클레오티드의 연속 서열은 20개 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 선택적으로 뉴클레오티드의 연속 서열은 19개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 234, 298, 356, 또는 376 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 선택적으로 뉴클레오티드의 연속 서열은 19개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 769 내지 1152 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 선택적으로 뉴클레오티드의 연속 서열은 20개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1002, 1066, 1124, 및 1144 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 선택적으로 뉴클레오티드의 연속 서열은 20개 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)의 표적화 서열 또는 상보성 영역은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성이고, 안티센스 가닥의 전체 길이에 걸쳐 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 표적화 서열 또는 상보성 영역은 서열번호 1 내지 384의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성이고, 안티센스 가닥의 전체 길이의 일부에 걸쳐 있다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 769 내지 1152 중 어느 하나에 제시된 서열의 뉴클레오티드 1 내지 19 또는 1 내지 20에 걸쳐 있는 뉴클레오티드의 연속 구간에 적어도 부분적으로(예를 들어, 완전히) 상보성인 상보성 영역을 (예를 들어, dsRNA의 안티센스 가닥 상에) 포함한다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 상응하는 MARC1 표적 서열과 하나 이상의 염기쌍(bp) 불일치를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 표적화 서열 또는 상보성 영역이 적절한 혼성화 조건 하에서 MARC1 mRNA에 결합하거나 어닐링하는 능력 및/또는 올리고뉴클레오티드가 MARC1 발현을 억제하는 능력이 유지되는 경우, 표적 서열 또는 상보성 영역은 이에 상응하는 MARC1 표적 서열과 최대 약 1개, 최대 약 2개, 최대 약 3개, 최대 약 4개, 최대 약 5개 등의 불일치를 가질 수 있다. 대안적으로, 표적화 서열 또는 상보성 영역이 적절한 혼성화 조건 하에서 MARC1 mRNA에 결합하거나 어닐링하는 능력 및/또는 올리고뉴클레오티드가 MARC1 발현을 억제하는 능력이 유지되는 경우, 표적 서열 또는 상보성 영역은 이에 상응하는 MARC1 표적 서열과 1개 이하, 2개 이하, 3개 이하, 4개 이하, 또는 5개 이하의 불일치를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 상응하는 표적 서열과 1개의 불일치를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 상응하는 표적 서열과 2개의 불일치를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 상응하는 표적 서열과 3개의 불일치를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 상응하는 표적 서열과 4개의 불일치를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 상응하는 표적 서열과 5개의 불일치를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 이에 상응하는 표적 서열과 2개 이상의 불일치(예를 들어, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 불일치)를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 적어도 2개의 불일치(예를 들어, 모든 불일치)는 연속적으로 위치하거나(예를 들어, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 불일치가 연이어 위치함), 불일치는 표적화 서열 또는 상보성 영역 전체에 걸쳐 산재한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 이에 상응하는 표적 서열과 2개 이상의 불일치(예를 들어, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 불일치)를 갖는 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 적어도 2개의 불일치(예를 들어, 모든 불일치)는 연속적으로 위치하거나(예를 들어, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의 불일치가 연이어 위치함), 적어도 하나 이상의 불일치되지 않은 염기쌍이 불일치, 또는 이의 조합 사이에 위치한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 이에 상응하는 MARC1 표적 서열과 최대 약 1개, 최대 약 2개, 최대 약 3개, 최대 약 4개, 최대 약 5개 등의 불일치를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 이에 상응하는 MARC1 표적 서열과 1개 이하, 2개 이하, 3개 이하, 4개 이하, 또는 5개 이하의 불일치를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 234, 298, 356, 또는 376 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 이에 상응하는 MARC1 표적 서열과 최대 약 1개, 최대 약 2개, 최대 약 3개, 최대 약 4개, 최대 약 5개 등의 불일치를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 234, 298, 356, 또는 376 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 표적화 서열 또는 상보성 영역은 이에 상응하는 MARC1 표적 서열과 1개 이하, 2개 이하, 3개 이하, 4개 이하, 또는 5개 이하의 불일치를 가질 수 있다.
올리고뉴클레오티드의 유형
RNAi 올리고뉴클레오티드, 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO), miRNA 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 다양한 올리고뉴클레오티드 유형 및/또는 구조가 본원의 방법에서 MARC1을 표적화하는 데 유용하다. 본원 또는 다른 곳에 기술된 올리고뉴클레오티드 유형 중 어느 하나는 MARC1 발현을 억제하기 위한 목적으로 MARC1 표적화 서열을 통합하기 위한 프레임워크로서의 용도에 고려된다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 Dicer 관여의 상류 또는 하류에서 RNA 간섭(RNAi) 경로와 결합함으로써 MARC1 발현을 억제한다. 예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드는 1 내지 5개의 뉴클레오티드의 적어도 하나의 3'-오버행을 갖는 약 19 내지 25개 뉴클레오티드의 크기를 갖는 각각의 가닥으로 개발되었다(예를 들어, 미국 특허 제8,372,968호참조). 활성 RNAi 산물을 생성하기 위해 Dicer에 의해 가공되는 더 긴 올리고뉴클레오티드 또한 개발되었다(예를 들어, 미국 특허 제8,883,996호참조). 추가의 연구는, 가닥 중 하나가 열역학적으로 안정화하는 테트라루프 구조를 포함하는 구조를 포함하는, 적어도 하나의 가닥의 적어도 하나의 단부가 이중체 표적화 영역을 넘어 연장되는, 연장된 dsRNA를 생산하였다(예를 들어, 미국 특허 제8,513,207호 및 제8,927,705호, 및 국제 특허 출원 공개 제WO 2010/033225호 참조). 이러한 구조는 (분자의 한쪽 또는 양쪽에 있는) 단일-가닥(ss) 연장부뿐만 아니라 이중-가닥(ds) 연장부를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 Dicer의 관여(예를 들어, Dicer 절단부)의 하류에서 RNAi 경로와 결합한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 Dicer 기질이다. 일부 구현예에서, 내인성 Dicer 처리 시, MARC1 발현을 감소시킬 수 있는 19 내지 23개 뉴클레오티드 길이의 이중-가닥 핵산이 생산된다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥의 3' 말단에 오버행(예를 들어, 1, 2 또는 3개 뉴클레오티드 길이)을 갖는다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드(예를 들어, siRNA)는 표적 RNA에 대해 안티센스인 21-뉴클레오티드 가이드 가닥 및 상보성 패신저 가닥을 포함하며, 여기에서 두 가닥 모두는 3' 말단 중 하나 또는 둘 모두에서 19-bp 이중체 및 2개 뉴클레오티드 오버행을 형성하도록 어닐링된다. 23개 뉴클레오티드의 가이드 가닥 및 21개 뉴클레오티드의 패신저 가닥을 갖는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 더 긴 올리고뉴클레오티드 설계 또한 이용 가능하며, 여기에서 분자의 우측(패신저 가닥의 3' 말단/가이드 가닥의 5' 말단)에는 무딘 말단이 있고, 분자의 좌측(패신저 가닥의 5' 말단/가이드 가닥의 3' 말단)에는 2개의 뉴클레오티드 3'-가이드 가닥 오버행이 있다. 이러한 분자에서, 21 bp 이중체 영역이 존재한다. 예를 들어, 미국 특허 제9,012,138호; 제9,012,621호; 및 제9,193,753호를 참조한다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 및 안티센스 가닥으로 포함하며, 이 둘 모두는 약 17 내지 36개(예를 들어, 17 내지 36개, 20 내지 25개, 또는 21 내지 23개) 범위의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥 및 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 및 안티센스 가닥으로 포함하며, 이 둘 모두는 약 19 내지 22개 범위의 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥은 동일한 길이를 갖는다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 센스 및 안티센스 가닥으로 포함하며, 여기에서 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 중 하나, 또는 센스 및 안티센스 가닥 둘 모두에는 3'-오버행이 있다. 일부 구현예에서, 센스 및 안티센스 가닥 둘 모두의 길이가 약 21 내지 23개 뉴클레오티드의 범위인 올리고뉴클레오티드의 경우, 센스, 안티센스, 또는 센스 및 안티센스 가닥 둘 모두에서의 3'-오버행은 1개 또는 2개 뉴클레오티드 길이이다. 일 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 22개 뉴클레오티드의 가이드 가닥 및 20개 뉴클레오티드의 패신저 가닥을 가지며, 여기에서 분자의 우측(패신저 가닥의 3' 말단/가이드 가닥의 5'-말단)에는 무딘 말단이 있고, 분자의 좌측(패신저 가닥의 5' 말단/가이드 가닥의 3'-말단)에는 2개의 뉴클레오티드 3'-가이드 가닥 오버행이 있다. 이러한 분자에서, 20 bp 이중체 영역이 존재한다.
본원의 조성물 및 방법과 함께 사용하기 위한 다른 올리고뉴클레오티드 설계는 다음을 포함한다: 16량체 siRNA(예를 들어, Nucleic Acids in Chemistry and Biology, Blackburn (편집), ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY, 2006 참조), shRNA(예를 들어, 19 bp 또는 이보다 짧은 줄기를 가짐; 예를 들어, Moore 등 (2010) Methods Mol. Biol. 629:141-158 참조), 무딘 siRNA(예를 들어, 19 bp 길이를 가짐; 예를 들어, Kraynack & Baker (2006) RNA 12:163-176 참조), 비대칭 siRNA(aiRNA; 예를 들어, Sun 등 (2008) Nat. Biotechnol. 26:1379-82 참조), 비대칭으로 보다 짧은 이중체 siRNA(예를 들어, Chang 등 (2009) Mol. Ther. 17:725-32 참조), 포크 siRNA(예를 들어, Hohjoh (2004) FEBS Lett. 557:193-98 참조), ss siRNA(Elsner (2012) Nat. Biotechnol. 30:1063 참조), 덤벨-형상 원형 siRNA(예를 들어, Abe 등, (2007) J. Am. Chem. Soc. 129:15108-09 참조), 및 소형 내부 분할 간섭 RNA(siRNA; 예를 들어, Bramsen 등 (2007) Nucleic Acids Res. 35:5886-97 참조). 일부 구현예에서 MARC1의 발현을 감소시키거나 억제하기 위해 사용될 수 있는 올리고뉴클레오티드 구조의 추가적인 비제한적인 예는, 마이크로RNA(miRNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA) 및 짧은siRNA이다(예를 들어, Hamilton 등 (2002) EMBO J. 21:4671-79 참조; 또한, 미국 특허 출원 공개 제2009/0099115호 참조).
여전히, 일부 구현예에서, 본원의 MARC1 발현을 감소시키거나 억제하기 위한 올리고뉴클레오티드는 단일 가닥(ss)이다. 이러한 구조는 단일-가닥 RNAi 분자를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 최근의 노력은 ss RNAi 분자의 활성을 입증하였다(예를 들어, Matsui 등 (2016) Mol. Ther. 24:946-55 참조). 그러나, 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 안티센스 올리고뉴클레오티드(ASO)이다. 안티센스 올리고뉴클레오티드는, 5'에서 3' 방향으로 기재될 때, 특정 핵산의 표적화된 분절의 역방향 보체를 포함하고, (예를 들어, 갭머로서) 적절하게 변형되어, 세포 중 표적 mRNA의 번역을 억제하도록, 또는 (예를 들어, 혼합체로서) 세포에서 그의 표적 RNA의 RNaseH 매개 절단을 유도하는, 단일 가닥 올리고뉴클레오티드이다. 본원에서 사용하기 위한 ASO는, 예를 들어, 미국 특허 제9,567,587호에 도시된 바와 같이, 당업계에 공지된 임의의 적절한 방식으로 변형될 수 있다(예를 들어, 핵염기의 길이, 당 모이어티(피리미딘, 퓨린), 및 핵염기의 헤테로시클릭 부분의 변경을 포함함). 또한, ASO는 특정 표적 유전자의 발현을 감소시키기 위해 수십 년 동안 사용되어 왔다(예를 들어, Bennett 등 (2017) Annu. Rev. Pharmacol. 57:81-105 참조).
일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 MARC1 mRNA와 상보성 영역을 공유한다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 NM_001251935.1로서 식별된 인간 MARC1 유전자의 다양한 영역을 표적화한다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 15 내지 50개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 15 내지 25개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 22개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나에 상보성이다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 적어도 19개의 연속 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 적어도 20개의 연속 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 안티센스 올리고뉴클레오티드는 표적 서열과 1, 2 또는 3개 뉴클레오티드만큼 상이하다.
이중 가닥 올리고뉴클레오티드
일부 양태에서, 본 발명은, (본원에서 패신저 가닥으로도 지칭되는) 센스 가닥 및 (본원에서 가이드 가닥으로도 지칭되는) 안티센스 가닥을 포함하는, (예를 들어, RNAi 경로를 통해) MARC1 mRNA를 표적화하고 MARC1 발현을 억제하기 위한 이중 가닥(ds) RNAi 올리고뉴클레오티드를 제공한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 별도의 가닥이고 공유 연결되지 않는다. 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 공유 연결된다. 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하되, 센스 가닥 및 안티센스 가닥, 또는 이의 일부는 상보적 방식으로 (예를 들어, Watson-Crick 염기 페어링에 의해) 서로 결합한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 제1 영역(R1) 및 제2 영역(R2)을 갖되, R2는 제1 하위영역(S1), 테트라루프 또는 트리루프(L), 및 제2 하위영역(S2)을 포함하고, 여기에서 L은 S1과 S2 사이에 위치하고, S1과 S2는 제2 이중체(D2)를 형성한다. D2는 다양한 길이를 가질 수 있다. 일부 구현예에서, D2는 약 1 내지 6 bp 길이이다. 일부 구현예에서, D2는 2 내지 6, 3 내지 6, 4 내지 6, 5 또는 6, 1 내지 5, 2 내지 5, 3 내지 5, 또는 4 또는 5 bp 길이이다. 일부 구현예에서, D2는 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 bp 길이이다. 일부 구현예에서, D2는 6 bp 길이이다.
일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 R1은 제1 이중체(D1)를 형성한다. 일부 구현예에서, D1은 적어도 약 15개(예를 들어, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 또는 적어도 21개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, D1은 약 12 내지 30개 뉴클레오티드의 범위의 길이(예를 들어, 약 12 내지 30개, 12 내지 27개, 15 내지 22개, 18 내지 22개, 18 내지 25개, 18 내지 27개, 18 내지 30개, 또는 21 내지 30개 뉴클레오티드 길이)이다. 일부 구현예에서, D1은 적어도 12개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 또는 적어도 30개 뉴클레오티드 길이)이다. 일부 구현예에서, D1은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, D1은 20개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 D1은 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 전체 길이에 걸쳐지지 않는다. 일부 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 D1은 센스 가닥 또는 안티센스 가닥 중 하나, 또는 둘 모두의 전체 길이에 걸쳐 있다. 소정의 구현예에서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 D1은 센스 가닥 및 안티센스 가닥 둘 모두의 전체 길이에 걸쳐 있다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 서열번호 769 내지 1152 중 어느 하나의 서열을 갖는 센스 가닥 및 서열번호 1153 내지 1536으로부터 선택되는 상보성 서열을 포함하는 안티센스 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 서열을 갖는 센스 가닥 및 서열번호 385 내지 768로부터 선택되는 상보성 서열을 포함하는 안티센스 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 1537 내지 1570 중 어느 하나의 서열을 갖는 센스 가닥 및 표 4 및 표 6에 나열된 바와 같은 서열번호 1573 내지 1606으로부터 선택되는 상보성 서열을 포함하는 안티센스 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 다음으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1537 및 1573;
(b)각각 서열번호 1538 및 1574;
(c)각각 서열번호 1539 및 1575;
(d)각각 서열번호 1540 및 1576;
(e)각각 서열번호 1541 및 1577;
(f)각각 서열번호 1542 및 1578;
(g)각각 서열번호 1543 및 1579;
(h)각각 서열번호 1544 및 1580;
(i)각각 서열번호 1545 및 1581;
(j)각각 서열번호 1546 및 1582;
(k)각각 서열번호 1547 및 1583;
(l)각각 서열번호 1548 및 1584;
(m)각각 서열번호 1549 및 1585;
(n)각각 서열번호 1550 및 1586;
(o)각각 서열번호 1551 및 1587;
(p)각각 서열번호 1552 및 1588;
(q)각각 서열번호 1553 및 1589;
(r)각각 서열번호 1554 및 1590;
(s)각각 서열번호 1555 및 1591;
(t)각각 서열번호 1556 및 1592;
(u)각각 서열번호 1557 및 1593;
(v)각각 서열번호 1558 및 1594;
(w)각각 서열번호 1559 및 1595;
(x)각각 서열번호 1560 및 1596;
(y)각각 서열번호 1561 및 1597;
(z)각각 서열번호 1562 및 1598;
(aa)각각 서열번호 1563 및 1599;
(bb)각각 서열번호 1564 및 1600;
(cc)각각 서열번호 1565 및 1601;
(dd)각각 서열번호 1566 및 1602;
(ee)각각 서열번호 1567 및 1603;
(ff)각각 서열번호 1568 및 1604;
(gg)각각 서열번호 1569 및 1605; 및
(hh)각각 서열번호 1570 및 1606.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 다음으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1543 및 1579;
(b)각각 서열번호 1560 및 1596;
(c)각각 서열번호 1568 및 1604; 및
(d)각각 서열번호 1553 및 1589.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 1543의 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 1579의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 1560의 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 1596의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 1568의 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 1604의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥은 서열번호 1553의 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 1589의 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 서열 목록에 제시된 서열은 올리고뉴클레오티드(예를 들어, dsRNAi 올리고뉴클레오티드) 또는 다른 핵산의 구조를 기술하는 데 지칭될 수 있음을 이해해야 한다. 이러한 구현예에서, 실제 올리고뉴클레오티드 또는 다른 핵산은, 특정 서열과 본질적으로 동일하거나 유사한 상보성 특성을 유지하면서, 해당 서열과 비교 시, 하나 이상의 대체 뉴클레오티드(예를 들어, DNA 뉴클레오티드의 RNA 또는 RNA 뉴클레오티드의 DNA 대응체) 및/또는 하나 이상의 변형된 뉴클레오티드 및/또는 하나 이상의 변형된 뉴클레오티드 연결부 및/또는 하나 이상의 다른 변형을 가질 수 있다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 25-뉴클레오티드 센스 가닥 및 Dicer 효소에 의해 작용될 때 성숙한 RISC에 혼입되는 안티센스 가닥을 생성하는 27-뉴클레오티드 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 25-뉴클레오티드 센스 가닥은 서열번호 769 내지 1152로부터 선택되는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 27-뉴클레오티드 센스 가닥은 서열번호 1153 내지 1536으로부터 선택되는 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 가닥은 27개 뉴클레오티드보다 길다(예를 들어, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50개 뉴클레오티드). 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 가닥은 25개 뉴클레오티드보다 길다(예를 들어, 26, 27, 28, 29 또는 30개 뉴클레오티드). 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 가닥은 서열번호 1537 내지 1570으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하되, 뉴클레오티드 서열은 27개 뉴클레오티드 보다 길다(예를 들어, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50개 뉴클레오티드). 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 가닥은 서열번호 1537 내지 1570으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하되, 뉴클레오티드 서열은 25개 뉴클레오티드 보다 길다(예를 들어, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 뉴클레오티드).
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 다른 5' 말단과 비교 시, 열역학적으로 덜 안정한 5' 말단을 갖는다. 일부 구현예에서, 센스 가닥의 3' 말단에서의 무딘 말단 및 안티센스 가닥의 3' 말단에서의 3'-오버행을 포함하는 비대칭 올리고뉴클레오티드가 제공된다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥 상의 3'-오버행은 약 1 내지 8개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8개 뉴클레오티드 길이)이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 안티센스(가이드) 가닥의 3' 말단에 두 개(2개)의 뉴클레오티드를 포함하는 오버행을 갖는다. 그러나, 다른 오버행도 가능하다. 일부 구현예에서, 오버행은 1 내지 6개 뉴클레오티드, 선택적으로, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 2 내지 6개, 2 내지 5개, 2 내지 4개, 2 내지 3개, 3 내지 6개, 3 내지 5개, 3 내지 4개, 4 내지 6개, 4 내지 5개, 5 내지 6개 뉴클레오티드, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 뉴클레오티드의 길이를 포함하는 3'-오버행이다. 그러나, 일부 구현예에서, 오버행은 1 내지 6개 뉴클레오티드, 선택적으로, 1 내지 5개, 1 내지 4개, 1 내지 3개, 1 내지 2개, 2 내지 6개, 2 내지 5개, 2 내지 4개, 2 내지 3개, 3 내지 6개, 3 내지 5개, 3 내지 4개, 4 내지 6개, 4 내지 5개, 5 내지 6개 뉴클레오티드, 또는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개 뉴클레오티드의 길이를 포함하는 5'-오버행이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역, 및 1 내지 6개 뉴클레오티드의 길이를 포함하는 5'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1537 내지 1570으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥을 포함하되, 올리고뉴클레오티드는 1 내지 6개 뉴클레오티드의 길이를 포함하는 5'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1573 내지 1606으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하되, 올리고뉴클레오티드는 1 내지 6개 뉴클레오티드의 길이를 포함하는 5'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1537 내지 1570으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 1573 내지 1606으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하되, 올리고뉴클레오티드는 1 내지 6개 뉴클레오티드의 길이를 포함하는 5'-오버행을 포함한다.
일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드가 변형된다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 표적 mRNA(예를 들어, MARC1 mRNA)와 상보성이다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 표적 mRNA와 상보성이 아니다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 쌍을 이루지 않는다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 쌍을 이루지 않은 GG를 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 표적 mRNA와 상보성이 아니다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 각각의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 GG이다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드의 각각의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 GG 뉴클레오티드는 표적 mRNA와 상보성이 아니다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하되, 본원의 올리고뉴클레오티드의 안티센스의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 쌍을 이루지 않은 GG를 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 385 내지 768으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하되, 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 쌍을 이루지 않은 GG를 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1537 내지 1570으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 1573 내지 1606으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함하되, 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥의 3' 말단 상의 두개(2개)의 말단 뉴클레오티드는 쌍을 이루지 않은 GG를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 포함하는 센스 및 안티센스 가닥 사이에는 하나 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개)의 불일치(들)가 있다. 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 하나 이상의 불일치가 있는 경우, 이들은 연속적으로(예를 들어, 2, 3개 이상 연이어) 위치하거나 상보성 영역 전체에 걸쳐 산재될 수 있다. 일부 구현예에서, 센스 가닥의 3' 말단은 하나 이상의 불일치를 포함한다. 일부 구현예에서, 두개(2개)의 불일치는 센스 가닥의 3' 말단에 혼입된다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드의 센스 가닥의 3' 말단에서의 분절의 염기 불일치, 또는 불안정화는 올리고뉴클레오티드의 효능을 개선시키거나 증가시킨다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1537 및 1573;
(b)각각 서열번호 1538 및 1574;
(c)각각 서열번호 1539 및 1575;
(d)각각 서열번호 1540 및 1576;
(e)각각 서열번호 1541 및 1577;
(f)각각 서열번호 1542 및 1578;
(g)각각 서열번호 1543 및 1579;
(h)각각 서열번호 1544 및 1580;
(i)각각 서열번호 1545 및 1581;
(j)각각 서열번호 1546 및 1582;
(k)각각 서열번호 1547 및 1583;
(l)각각 서열번호 1548 및 1584;
(m)각각 서열번호 1549 및 1585;
(n)각각 서열번호 1550 및 1586;
(o)각각 서열번호 1551 및 1587;
(p)각각 서열번호 1552 및 1588;
(q)각각 서열번호 1553 및 1589;
(r)각각 서열번호 1554 및 1590;
(s)각각 서열번호 1555 및 1591;
(t)각각 서열번호 1556 및 1592;
(u)각각 서열번호 1557 및 1593;
(v)각각 서열번호 1558 및 1594;
(w)각각 서열번호 1559 및 1595;
(x)각각 서열번호 1560 및 1596;
(y)각각 서열번호 1561 및 1597;
(z)각각 서열번호 1562 및 1598;
(aa)각각 서열번호 1563 및 1599;
(bb)각각 서열번호 1564 및 1600;
(cc)각각 서열번호 1565 및 1601;
(dd)각각 서열번호 1566 및 1602;
(ee)각각 서열번호 1567 및 1603;
(ff)각각 서열번호 1568 및 1604;
(gg)각각 서열번호 1569 및 1605; 및
(hh)각각 서열번호 1570 및 1606,
여기에서 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 불일치(들)가 존재한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 다음으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1543 및 1579;
(b)각각 서열번호 1560 및 1596;
(c)각각 서열번호 1568 및 1604; 및
(d)각각 서열번호 1553 및 1589,
여기에서 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에는 하나 이상의 (예를 들어, 1, 2, 3, 4 또는 5개의) 불일치(들)가 존재한다.
안티센스 가닥
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어 RNAi 올리고뉴클레오티드)의 안티센스 가닥은 "가이드 가닥"으로 지칭된다. 예를 들어, RNA-유도 침묵 복합체(RISC)와 체결되고 Ago2와 같은 아르고노트(Argonaute) 단백질에 결합하거나, 하나 이상의 유사한 인자와 체결되거나 결합하고, 표적 유전자의 침묵을 유도하는 안티센스 가닥과 같은 안티센스 가닥은 가이드 가닥으로서 지칭된다. 일부 구현예에서, 가이드 가닥에 상보성인 영역을 포함하는 센스 가닥은 본원에서 "패신저 가닥"으로 지칭된다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 최대 약 50개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 최대 50개, 최대 40개, 최대 35개, 최대 30개, 최대 27개, 최대 25개, 최대 21개, 최대 19개, 최대 17개, 또는 최대 12개 뉴클레오티드 길이)의 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 약 12개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 19개, 적어도 21개, 적어도 22개, 적어도 25개, 적어도 27개, 적어도 30개, 적어도 35개, 또는 적어도 38개 뉴클레오티드 길이)의 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 약 12 내지 약 40개(예를 들어, 12 내지 40개, 12 내지 36개, 12 내지 32개, 12 내지 28개, 15 내지 40개, 15 내지 36개, 15 내지 32개, 15 내지 28개, 17 내지 22개, 17 내지 25개, 19 내지 27개, 19 내지 30개, 20 내지 40개, 22 내지 40개, 25 내지 40개, 또는 32 내지 40개) 뉴클레오티드 범위의 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 15 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나의 안티센스 가닥은 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 또는 40개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 22개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, MARC1을 표적화하기 위한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열 번호 1153 내지 1536 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1153 내지 1536 중 적어도 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 또는 적어도 23개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, MARC1을 표적화하기 위한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호 1573 내지 1606 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1573 내지 1606 중 적어도 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 또는 적어도 23개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, MARC1을 표적화하기 위한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드는 서열 번호 1579, 1596, 1604, 및 1589 중 어느 하나에 제시된 서열을 포함하거나 이로 이루어지는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1579, 1596, 1604, 및 1589 중 적어도 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 12개, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 또는 적어도 23개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 385 내지 768로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 618, 682, 740, 및 760로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다.
센스 가닥
일부 구현예에서, MARC1 mRNA를 표적화하고 MARC1 발현을 억제하기 위한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나에 제시된 센스 가닥 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, MARC1 mRNA를 표적화하고 MARC1 발현을 억제하기 위한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 769 내지 1152 중 어느 하나에 제시된 센스 가닥 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 769 내지 1152 중 적어도 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 또는 적어도 23개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 적어도 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 또는 적어도 19개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥을 갖는다. 일부 구현예에서, MARC1 mRNA를 표적화하고 MARC1 발현을 억제하기 위한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1537 내지 1570 중 어느 하나에 제시된 센스 가닥 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1537 내지 1570 중 적어도 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 또는 적어도 23개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥을 갖는다. 일부 구현예에서, MARC1 mRNA를 표적화하고 MARC1 발현을 억제하기 위한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1543, 1560, 1568, 및 1553 중 어느 하나에 제시된 센스 가닥 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1543, 1560, 1568, 또는 1553 중 적어도 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 적어도 21개, 적어도 22개, 또는 적어도 23개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥을 갖는다. 일부 구현예에서, MARC1 mRNA를 표적화하고 MARC1 발현을 억제하기 위한 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드는 서열번호 234, 298, 356, 및 376 중 어느 하나에 제시된 센스 가닥 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 234, 298, 356, 및 376 중 적어도 하나에 제시된 서열의 적어도 약 12개(예를 들어, 적어도 13개, 적어도 14개, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 또는 적어도 19개)의 연속 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥을 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 최대 약 50개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 최대 50개, 최대 40개, 최대 36개, 최대 30개, 최대 27개, 최대 25개, 최대 21개, 최대 19개, 최대 17개, 또는 최대 12개 뉴클레오티드 길이)의 센스 가닥(또는 패신저 가닥)을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 적어도 약 12개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 적어도 12개, 적어도 15개, 적어도 19개, 적어도 21개, 적어도 25개, 적어도 27개, 적어도 30개, 적어도 36개, 또는 적어도 38개 뉴클레오티드 길이)의 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 약 12 내지 약 50개(예를 들어, 12 내지 50개, 12 내지 40개, 12 내지 36개, 12 내지 32개, 12 내지 28개, 15 내지 40개, 15 내지 36개, 15 내지 32개, 15 내지 28개, 17 내지 21개, 17 내지 25개, 19 내지 27개, 19 내지 30개, 20 내지 40개, 22 내지 40개, 25 내지 40개, 또는 32 내지 40개) 뉴클레오티드 범위의 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 15 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 18 내지 36개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49, 또는 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 36개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥의 3' 말단에서 줄기-루프 구조를 포함하는 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프는 가닥내 염기 페어링에 의해 형성된다. 일부 구현예에서, 센스 가닥은 그의 5' 말단에 줄기-루프 구조를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 2개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 3개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 4개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 5개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 6개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 7개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 8개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 9개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 10개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 11개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 12개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 13개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기-루프의 줄기는 14개 뉴클레오티드 길이의 이중체를 포함한다.
일부 구현예에서, 줄기-루프는 분해(예를 들어, 효소적 분해)에 대한 올리고뉴클레오티드 보호를 제공하고, 표적 세포, 조직 또는 기관(예를 들어, 간), 또는 둘 모두에 대한 표적화 및/또는 전달을 촉진하거나 개선한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 줄기-루프의 루프는 표적 mRNA(예를 들어, MARC1 mRNA)에 대한 표적화, 표적 유전자 발현의 억제(예를 들어, MARC1 발현), 및/또는 표적 세포, 조직 또는 기관(예를 들어, 간), 또는 이의 조합 내로의 전달, 흡수, 및/또는 침투를 촉진, 개선, 또는 증가시키는 하나 이상의 변형을 포함하는 뉴클레오티드로 구성된다. 일부 구현예에서, 줄기-루프 자체 또는 줄기-루프에 대한 변형(들)은 올리고뉴클레오티드의 고유 유전자 발현 억제 활성에 영향을 미치지 않거나 실질적으로 영향을 미치지 않지만, (예를 들어, 분해에 대한 보호를 제공하는) 안정성 및/또는 표적 세포, 조직 또는 기관(예를 들어, 간)에 대한 올리고뉴클레오티드의 전달, 흡수 및/또는 침투를 촉진, 개선 또는 증가시킨다. 특정 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 (예를 들어, 그의 3' 말단에서) 다음과 같이 제시된 줄기-루프를 포함하는 센스 가닥을 포함한다: S1-L-S2로서, S1은 S2에 상보성이고, L은 S1과 S2 사이에서 최대 약 10개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 뉴클레오티드 길이)의 연결된 뉴클레오티드의 단일-가닥 루프를 형성하는, S1-L-S2. 일부 구현예에서, 루프(L)는 3개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 루프(L)는 4개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 루프(L)는 5개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 루프(L)는 6개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 루프(L)는 7개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 루프(L)는 8개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 루프(L)는 9개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 루프(L)는 10개 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 테트라루프는 서열 5'-GAAA-3'을 포함한다. 일부 구현예에서, 줄기 루프는 서열 5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3' (서열번호 1681)을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 1-384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 올리고뉴클레오티드는 (예를 들어, 3' 말단에서) 다음과 같이 제시된 줄기-루프를 포함하는 센스 가닥을 포함한다: S1-L-S2로서, S1은 S2에 상보성이고, L은 S1과 S2 사이에서 최대 약 10개 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개 뉴클레오티드 길이)의 단일-가닥 루프를 형성하는, S1-L-S2. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1-384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역을 포함하고, 올리고뉴클레오티드는 (예를 들어, 3' 말단에서) 다음과 같이 제시된 줄기-루프를 포함하는 센스 가닥을 포함한다: S1-L-S2로서, S1은 S2에 상보성이고, L은 S1과 S2 사이에서 4개 뉴클레오티드 길이의 단일-가닥 루프를 형성하는, S1-L-S2.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 바와 같은 구조 S1-L-S2를 갖는 줄기-루프의 루프(L)는 트리루프이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역 및 트리루프를 포함한다. 일부 구현예에서, 트리루프는 리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드, 리간드(예를 들어, 전달 리간드), 및 이의 조합을 포함한다.
일부 구현예에서, 전술한 바와 같은 구조 S1-L-S2를 갖는 줄기-루프의 루프(L)는 본원에 참조로서 통합되는 미국 특허 제10,131,912호에 기술된 바와 같은 테트라루프이다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 뉴클레오티드의 연속 서열에 상보성인 표적화 서열 또는 상보성 영역 및 테트라루프를 포함한다. 일부 구현예에서, 테트라루프는 리보뉴클레오티드, 데옥시리보뉴클레오티드, 변형된 뉴클레오티드, 리간드(예를 들어, 전달 리간드), 및 이의 조합을 포함한다.
이중체 길이
일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 적어도 12개(예를 들어, 적어도 15개, 적어도 16개, 적어도 17개, 적어도 18개, 적어도 19개, 적어도 20개, 또는 적어도 21개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 12 내지 30개 뉴클레오티드의 범위의 길이(예를 들어, 약 12 내지 30개, 12 내지 27개, 12 내지 22개, 15 내지 25개, 18 내지 30개, 18 내지 22개, 18 내지 25개, 18 내지 27개, 18 내지 30개, 19 내지 30개, 또는 21 내지 30개 뉴클레오티드 길이)이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 29, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 12개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 13개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 14개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 15개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 16개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 17개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 18개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 19개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 20개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 21개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 22개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 23개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 24개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 25개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 26개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 27개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 28개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 29개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 30개 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 센스 가닥 및/또는 안티센스 가닥의 전체 길이에 걸쳐지지 않는다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이의 이중체는 센스 또는 안티센스 가닥 중 어느 하나의 전체 길이에 걸쳐 있다. 일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이의 이중체는 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 전체 길이에 걸쳐 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1537 및 1573;
(b)각각 서열번호 1538 및 1574;
(c)각각 서열번호 1539 및 1575;
(d)각각 서열번호 1540 및 1576;
(e)각각 서열번호 1541 및 1577;
(f)각각 서열번호 1542 및 1578;
(g)각각 서열번호 1543 및 1579;
(h)각각 서열번호 1544 및 1580;
(i)각각 서열번호 1545 및 1581;
(j)각각 서열번호 1546 및 1582;
(k)각각 서열번호 1547 및 1583;
(l)각각 서열번호 1548 및 1584;
(m)각각 서열번호 1549 및 1585;
(n)각각 서열번호 1550 및 1586;
(o)각각 서열번호 1551 및 1587;
(p)각각 서열번호 1552 및 1588;
(q)각각 서열번호 1553 및 1589;
(r)각각 서열번호 1554 및 1590;
(s)각각 서열번호 1555 및 1591;
(t)각각 서열번호 1556 및 1592;
(u)각각 서열번호 1557 및 1593;
(v)각각 서열번호 1558 및 1594;
(w)각각 서열번호 1559 및 1595;
(x)각각 서열번호 1560 및 1596;
(y)각각 서열번호 1561 및 1597;
(z)각각 서열번호 1562 및 1598;
(aa)각각 서열번호 1563 및 1599;
(bb)각각 서열번호 1564 및 1600;
(cc)각각 서열번호 1565 및 1601;
(dd)각각 서열번호 1566 및 1602;
(ee)각각 서열번호 1567 및 1603;
(ff)각각 서열번호 1568 및 1604;
(gg)각각 서열번호 1569 및 1605; 및
(hh)각각 서열번호 1570 및 1606,
여기에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 12 내지 30개 뉴클레오티드의 범위의 길이(예를 들어, 약 12 내지 30개, 12 내지 27개, 12 내지 22개, 15 내지 25개, 18 내지 30개, 18 내지 22개, 18 내지 25개, 18 내지 27개, 18 내지 30개, 19 내지 30개, 또는 21 내지 30개 뉴클레오티드 길이)이다.
일부 구현예에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이의 이중체는 센스 가닥 및 안티센스 가닥의 전체 길이에 걸쳐 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1543 및 1579;
(b)각각 서열번호 1560 및 1596;
(c)각각 서열번호 1568 및 1604; 및
(d)각각 서열번호 1553 및 1589,
여기에서, 센스 가닥과 안티센스 가닥 사이에 형성된 이중체는 12 내지 30개 뉴클레오티드의 범위의 길이(예를 들어, 약 12 내지 30개, 12 내지 27개, 12 내지 22개, 15 내지 25개, 18 내지 30개, 18 내지 22개, 18 내지 25개, 18 내지 27개, 18 내지 30개, 19 내지 30개, 또는 21 내지 30개 뉴클레오티드 길이)이다.
올리고뉴클레오티드 말단
일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 가닥 중 하나 또는 둘 모두의 말단은 무딘 말단을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 이는 안티센스 가닥의 3' 말단에 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 가닥 중 하나 또는 둘 모두의 말단은 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 오버행을 포함하는 하나 이상의 뉴클레오티드는 짝을 이루지 않은 뉴클레오티드이다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥의 3' 말단 및 안티센스 가닥의 5' 말단은 무딘 말단을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥의 5' 말단 및 안티센스 가닥의 3' 말단은 무딘 말단을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 가닥 중 하나 또는 둘 모두의 3' 말단은 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 3'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥은 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 3'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 3'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥 및 안티센스 가닥 둘 모두는 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 3'-오버행을 포함한다.
일부 구현예에서, 3'-오버행은 약 한개(1개) 내지 이십개(20개) 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 약 20개 뉴클레오티드 길이)이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 약 한개(1개) 내지 열아홉개(19개), 한개(1개) 내지 열여덟개(18개), 한개(1개) 내지 열일곱개(17개), 한개(1개) 내지 열여섯개(16개), 한개(1개) 내지 열다섯개(15개), 한개(1개) 내지 열네개(14개), 한개(1개) 내지 열세개(13개), 한개(1개) 내지 열두개(12개), 한개(1개) 내지 열한개(11개), 한개(1개) 내지 열개(10개), 한개(1개) 내지 아홉개(9개), 한개(1개) 내지 여덟개(8개), 한개(1개) 내지 일곱개(7개), 한개(1개) 내지 여섯개(6), 한개(1개) 내지 다섯개(5), 한개(1개) 내지 네개(4), 한개(1개) 내지 세개(3), 또는 약 한개(1개) 내지 두개(2개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 한개(1개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 두개(2개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 세개(3개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 네개(4개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 다섯개(5개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 여섯개(6개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 일곱개(7개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 여덟개(8개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 아홉개(9개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열개(10개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열한개(11개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열두개(12개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열세개(13개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열네개(14개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열다섯개(15개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열여섯개(16개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열일곱개(17개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열여덟개(18개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 열아홉개(19개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 이십개(20개) 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은 3'-오버행을 포함하고, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1537 및 1573;
(b)각각 서열번호 1538 및 1574;
(c)각각 서열번호 1539 및 1575;
(d)각각 서열번호 1540 및 1576;
(e)각각 서열번호 1541 및 1577;
(f)각각 서열번호 1542 및 1578;
(g)각각 서열번호 1543 및 1579;
(h)각각 서열번호 1544 및 1580;
(i)각각 서열번호 1545 및 1581;
(j)각각 서열번호 1546 및 1582;
(k)각각 서열번호 1547 및 1583;
(l)각각 서열번호 1548 및 1584;
(m)각각 서열번호 1549 및 1585;
(n)각각 서열번호 1550 및 1586;
(o)각각 서열번호 1551 및 1587;
(p)각각 서열번호 1552 및 1588;
(q)각각 서열번호 1553 및 1589;
(r)각각 서열번호 1554 및 1590;
(s)각각 서열번호 1555 및 1591;
(t)각각 서열번호 1556 및 1592;
(u)각각 서열번호 1557 및 1593;
(v)각각 서열번호 1558 및 1594;
(w)각각 서열번호 1559 및 1595;
(x)각각 서열번호 1560 및 1596;
(y)각각 서열번호 1561 및 1597;
(z)각각 서열번호 1562 및 1598;
(aa)각각 서열번호 1563 및 1599;
(bb)각각 서열번호 1564 및 1600;
(cc)각각 서열번호 1565 및 1601;
(dd)각각 서열번호 1566 및 1602;
(ee)각각 서열번호 1567 및 1603;
(ff)각각 서열번호 1568 및 1604;
(gg)각각 서열번호 1569 및 1605; 및
(hh)각각 서열번호 1570 및 1606,
여기에서, 안티센스 가닥은 약 한개(1개) 내지 이십개(20개) 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 약 20개 뉴클레오티드 길이)의 3'-오버행을 포함하되, 선택적으로 3'-오버행은 두개(2개) 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은 3'-오버행을 포함하고, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1543 및 1579;
(b)각각 서열번호 1560 및 1596;
(c)각각 서열번호 1568 및 1604; 및
(d)각각 서열번호 1553 및 1589,
여기에서, 안티센스 가닥은 약 한개(1개) 내지 이십개(20개) 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 약 20개 뉴클레오티드 길이)의 3'-오버행을 포함하되, 선택적으로 3'-오버행은 두개(2개) 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 가닥 중 하나 또는 둘 모두의 5' 말단은 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 5'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥은 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 5'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 5'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥 및 안티센스 가닥 둘 모두는 하나 이상의 뉴클레오티드를 포함하는 5'-오버행을 포함한다.
일부 구현예에서, 5'-오버행은 약 한개(1개) 내지 이십개(20개) 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 또는 약 20개 뉴클레오티드 길이)이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 약 한개(1개) 내지 열아홉개(19개), 한개(1개) 내지 열여덟개(18개), 한개(1개) 내지 열일곱개(17개), 한개(1개) 내지 열여섯개(16개), 한개(1개) 내지 열다섯개(15개), 한개(1개) 내지 열네개(14개), 한개(1개) 내지 열세개(13개), 한개(1개) 내지 열두개(12개), 한개(1개) 내지 열한개(11개), 한개(1개) 내지 열개(10개), 한개(1개) 내지 아홉개(9개), 한개(1개) 내지 여덟개(8개), 한개(1개) 내지 일곱개(7개), 한개(1개) 내지 여섯개(6), 한개(1개) 내지 다섯개(5), 한개(1개) 내지 네개(4), 한개(1개) 내지 세개(3), 또는 약 한개(1개) 내지 두개(2개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 한개(1개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 두개(2개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 세개(3개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 네개(4개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 다섯개(5개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 여섯개(6개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 일곱개(7개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 여덟개(8개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 아홉개(9개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열개(10개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열한개(11개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열두개(12개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열세개(13개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열네개(14개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열다섯개(15개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열여섯개(16개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열일곱개(17개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열여덟개(18개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 열아홉개(19개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 5'-오버행은 이십개(20개) 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은 5'-오버행을 포함하고, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1537 및 1573;
(b)각각 서열번호 1538 및 1574;
(c)각각 서열번호 1539 및 1575;
(d)각각 서열번호 1540 및 1576;
(e)각각 서열번호 1541 및 1577;
(f)각각 서열번호 1542 및 1578;
(g)각각 서열번호 1543 및 1579;
(h)각각 서열번호 1544 및 1580;
(i)각각 서열번호 1545 및 1581;
(j)각각 서열번호 1546 및 1582;
(k)각각 서열번호 1547 및 1583;
(l)각각 서열번호 1548 및 1584;
(m)각각 서열번호 1549 및 1585;
(n)각각 서열번호 1550 및 1586;
(o)각각 서열번호 1551 및 1587;
(p)각각 서열번호 1552 및 1588;
(q)각각 서열번호 1553 및 1589;
(r)각각 서열번호 1554 및 1590;
(s)각각 서열번호 1555 및 1591;
(t)각각 서열번호 1556 및 1592;
(u)각각 서열번호 1557 및 1593;
(v)각각 서열번호 1558 및 1594;
(w)각각 서열번호 1559 및 1595;
(x)각각 서열번호 1560 및 1596;
(y)각각 서열번호 1561 및 1597;
(z)각각 서열번호 1562 및 1598;
(aa)각각 서열번호 1563 및 1599;
(bb)각각 서열번호 1564 및 1600;
(cc)각각 서열번호 1565 및 1601;
(dd)각각 서열번호 1566 및 1602;
(ee)각각 서열번호 1567 및 1603;
(ff)각각 서열번호 1568 및 1604;
(gg)각각 서열번호 1569 및 1605; 및
(hh)각각 서열번호 1570 및 1606,
여기에서, 안티센스 가닥은 약 한개(1개) 내지 이십개(20개) 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 약 20개 뉴클레오티드 길이)의 5'-오버행을 포함하되, 선택적으로 5'-오버행은 두개(2개) 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은 5'-오버행을 포함하고, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1543 및 1579;
(b)각각 서열번호 1560 및 1596;
(c)각각 서열번호 1568 및 1604; 및
(d)각각 서열번호 1553 및 1589,
여기에서, 안티센스 가닥은 약 한개(1개) 내지 이십개(20개) 뉴클레오티드 길이(예를 들어, 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 또는 약 20개 뉴클레오티드 길이)의 5'-오버행을 포함하되, 선택적으로 5'-오버행은 두개(2개) 뉴클레오티드 길이이다.
일부 구현예에서, 센스 및/또는 안티센스 가닥의 3' 말단 또는 5' 말단을 포함하는 하나 이상의 (예를 들어, 2, 3, 4, 5개 또는 그 이상의) 뉴클레오티드가 변형된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 3' 말단 중 하나 또는 두개의 말단 뉴클레오티드가 변형된다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 3' 말단에서의 마지막 뉴클레오티드는, 2' 변형을 포함하거나, 2'-O-메톡시에틸을 포함하도록 변형된다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 3' 말단에서의 마지막 하나 또는 두개의 말단 뉴클레오티드는 표적과 상보성이다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 3' 말단에서의 마지막 하나 또는 두개의 뉴클레오티드는 표적과 상보성이 아니다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥의 3' 말단은 본원에 기술된 줄기-루프를 포함하고 안티센스 가닥의 3' 말단은 본원에 기술된 3'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 본원에 개시된 니킹된 테트라루프를 형성하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥의 3' 말단은 줄기-루프를 포함하고, 여기에서 루프는 본원에 기술된 테트라루프를 포함하고, 안티센스 가닥의 3' 말단은 본원에 기술된 3'-오버행을 포함한다. 일부 구현예에서, 3'-오버행은 두개(2개) 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 3'-오버행을 포함하는 두개(2개)의 뉴클레오티드 둘 모두는 구아닌(G) 핵염기를 포함한다. 일반적으로, 안티센스 가닥의 3'-오버행을 포함하는 뉴클레오티드 중 하나 또는 둘 모두는 표적 mRNA와 상보성이 아니다. 예시적인 니킹된 테트라루프 구조가 도 12에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 도 12에 도시된 니킹된 테트라루프 구조를 포함한다.
올리고뉴클레오티드 변형
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 변형을 포함한다. 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 특이성, 안정성, 전달, 생체이용률, 뉴클레아제 분해에 대한 내성, 면역원성, 염기쌍 특성, RNA 분포 및 세포 흡수, 및 치료 또는 연구 용도와 관련된 다른 특징을 개선하거나 제어하기 위해 다양한 방식으로 변형될 수 있다.
일부 구현예에서, 변형은 변형된 당이다. 일부 구현예에서, 변형은 5'-말단 포스페이트 기이다. 일부 구현예에서, 변형은 변형된 뉴클레오티드간 결합이다. 일부 구현예에서, 변형은 변형된 염기이다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 본원에 기술된 변형 중 어느 하나 또는 이의 조합을 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형된 당, 5'-말단 포스페이트 기, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합, 및 적어도 하나의 변형된 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1537 및 1573;
(b)각각 서열번호 1538 및 1574;
(c)각각 서열번호 1539 및 1575;
(d)각각 서열번호 1540 및 1576;
(e)각각 서열번호 1541 및 1577;
(f)각각 서열번호 1542 및 1578;
(g)각각 서열번호 1543 및 1579;
(h)각각 서열번호 1544 및 1580;
(i)각각 서열번호 1545 및 1581;
(j)각각 서열번호 1546 및 1582;
(k)각각 서열번호 1547 및 1583;
(l)각각 서열번호 1548 및 1584;
(m)각각 서열번호 1549 및 1585;
(n)각각 서열번호 1550 및 1586;
(o)각각 서열번호 1551 및 1587;
(p)각각 서열번호 1552 및 1588;
(q)각각 서열번호 1553 및 1589;
(r)각각 서열번호 1554 및 1590;
(s)각각 서열번호 1555 및 1591;
(t)각각 서열번호 1556 및 1592;
(u)각각 서열번호 1557 및 1593;
(v)각각 서열번호 1558 및 1594;
(w)각각 서열번호 1559 및 1595;
(x)각각 서열번호 1560 및 1596;
(y)각각 서열번호 1561 및 1597;
(z)각각 서열번호 1562 및 1598;
(aa)각각 서열번호 1563 및 1599;
(bb)각각 서열번호 1564 및 1600;
(cc)각각 서열번호 1565 및 1601;
(dd)각각 서열번호 1566 및 1602;
(ee)각각 서열번호 1567 및 1603;
(ff)각각 서열번호 1568 및 1604;
(gg)각각 서열번호 1569 및 1605; 및
(hh)각각 서열번호 1570 및 1606,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형된 당, 5'-말단 포스페이트 기, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합, 및 적어도 하나의 변형된 염기를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형된 당, 5'-말단 포스페이트 기, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합, 및 적어도 하나의 변형된 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1543 및 1579;
(b)각각 서열번호 1560 및 1596;
(c)각각 서열번호 1568 및 1604; 및
(d)각각 서열번호 1553 및 1589,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형된 당, 5'-말단 포스페이트 기, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합, 및 적어도 하나의 변형된 염기를 포함한다.
올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)에 대한 변형의 수 및 이들 뉴클레오티드 변형의 위치는 올리고뉴클레오티드의 특성에 영향을 미칠 수 있다. 예를 들어, 올리고뉴클레오티드는 지질 나노입자(LNP) 또는 유사한 담체에 접합되거나 이에 내장됨으로써 생체 내 전달될 수 있다. 그러나, 올리고뉴클레오티드가 LNP 또는 유사한 담체에 의해 보호되지 않는 경우, 뉴클레오티드 중 적어도 일부가 변형되는 것이 유리할 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 모든 또는 실질적으로 모든 뉴클레오티드는 변형된다. 일부 구현예에서, 뉴클레오티드의 절반 이상이 변형된다. 일부 구현예에서, 뉴클레오티드의 절반 미만이 변형된다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드를 포함하는 모든 뉴클레오티드의 당 모이어티는 2' 위치에서 변형된다. 변형은 가역적이거나 비가역적일 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드는 원하는 특성(예를 들어, 효소 분해로부터의 보호, 생체 내 투여 후 원하는 세포를 표적화하는 능력, 및/또는 열역학적 안정성)을 야기하기에 충분한 수 및 유형의 변형된 뉴클레오티드를 갖는다.
당 변형
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 변형된 당을 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 당(본원에서 당 유사체로도 지칭됨)은, 예를 들어, 당의 2', 3', 4' 및/또는 5' 탄소 위치에서 하나 이상의 변형이 발생하는 변형된 데옥시리보오스 또는 리보오스 모이어티를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 당은 또한 잠금 핵산("LNA"; 예를 들어, Koshkin 등 (1998) Tetrahedon 54:3607-30 참조), 잠금 해제 핵산("UNA"; 예를 들어, Snead 등 (2013) Mol. Ther-Nucl. Acids 2:e103 참조) 및 가교 핵산("BNA"; 예를 들어, Imanishi & Obika (2002) Chem Commun. (Camb) 21:1653-59 참조)에 제시된 것들과 같은 비천연 대체 탄소 구조를 포함할 수 있다.
일부 구현예에서, 당의 뉴클레오티드 변형은 2'-변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 2'-변형은, 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-플루오로(2'-F), 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 또는 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)일 수 있다. 일부 구현예에서, 변형은 2'-F, 2'-OMe, 또는 2'-MOE이다. 일부 구현예에서, 당의 변형은 당 고리의 변형을 포함하며, 이는 당 고리의 하나 이상의 탄소의 변형을 포함할 수 있다. 예를 들어, 뉴클레오티드의 당의 변형은 당의 2'-산소가 당의 1'-탄소 또는 4'-탄소에 연결되거나, 2'-산소가 에틸렌 또는 메틸렌 가교를 통해 1'-탄소 또는 4'-탄소에 연결되는 것을 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 2'-탄소 내지 3'-탄소 결합이 결여된 비고리형 당을 갖는다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는, 예를 들어 당의 4' 위치에, 티올 기를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 적어도 약 1개(예를 들어, 적어도 1개, 적어도 5개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 적어도 35개, 적어도 40개, 적어도 45개, 적어도 50개, 적어도 55개, 적어도 60개, 또는 그 이상)의 변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 가닥은 적어도 약 1개(예를 들어, 적어도 1개, 적어도 5개, 적어도 10개, 적어도 15개, 적어도 20개, 적어도 25개, 적어도 30개, 적어도 35개, 또는 그 이상)의 변형된 뉴클레오티드를 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥은 적어도 약 1개(예를 들어, 적어도 1개, 적어도 5개, 적어도 10개, 적어도 15개, 또는 적어도 20개, 또는 그 이상)의 변형된 뉴클레오티드를 포함한다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 가닥의 모든 뉴클레오티드가 변형된다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥의 모든 뉴클레오티드가 변형된다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오티드(즉, 센스 가닥 및 안티센스 가닥 둘 모두)가 변형된다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 2'-변형(예를 들어, 2'-F 또는 2'-OMe, 2'-MOE, 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산)을 포함한다.
일부 구현예에서, 본 발명은 상이한 변형 패턴을 갖는 올리고뉴클레오티드를 제공한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 실시예 및 서열 목록에 제시된 바와 같은 변형 패턴을 갖는 센스 가닥 및 실시예 및 서열 목록에 제시된 바와 같은 변형 패턴을 갖는 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 2'-F로 변형된 뉴클레오티드를 갖는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 2'-F 및 2'-OMe로 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드는 2'-F로 변형된 뉴클레오티드를 갖는 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드는 2'-F 및 2'-OMe로 변형된 뉴클레오티드를 포함하는 센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 2'-플루오로 변형을 포함하는 센스 가닥의 뉴클레오티드를 약 10 내지 15%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 또는 15%로 갖는 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 센스 가닥의 뉴클레오티드의 약 11%는 2-플루오로 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는 2'-플루오로 변형을 포함하는 안티센스 가닥의 뉴클레오티드를 약 25 내지 35%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 또는 35%로 갖는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 뉴클레오티드의 약 32%는 2'-플루오로 변형을 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 2'-플루오로 변형을 포함하는 뉴클레오티드를 약 15 내지 25%, 15%, 16%, 17%, 18%, 19%, 20%, 21%, 22%, 23%, 24%, 또는 25%로 갖는다. 일부 구현예에서, dsRNAi 올리고뉴클레오티드의 약 19%의 뉴클레오티드는 2'-플루오로 변형을 포함한다.
일부 구현예에서, 센스 가닥의 위치 8, 9, 10 또는 11 중 하나 이상은 2'-F 기로 변형된다. 일부 구현예에서, 센스 가닥의 위치 3, 8, 9, 10, 12, 13, 및 17 중 하나 이상은 2'-F 기로 변형된다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 위치 2, 3, 4, 5, 7, 10, 및 14 중 하나 이상은 2'-F 기로 변형된다. 일부 구현예에서, 위치 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10, 14, 16, 및 19 중 하나 이상은 2'-F 기로 변형된다. 일부 구현예에서, 센스 가닥의 위치 1 내지 7 및 12 내지 20의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티는 2'-OMe로 변형된다. 일부 구현예에서, 센스 가닥의 위치 1 내지 7, 12 내지 27, 및 31 내지 36의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티는 2'-OMe로 변형된다. 일부 구현예에서, 센스 가닥의 위치 6, 9, 11-13, 15, 17, 18, 및 20 내지 22의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티는 2'-OMe로 변형된다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1537 및 1573;
(b)각각 서열번호 1538 및 1574;
(c)각각 서열번호 1539 및 1575;
(d)각각 서열번호 1540 및 1576;
(e)각각 서열번호 1541 및 1577;
(f)각각 서열번호 1542 및 1578;
(g)각각 서열번호 1543 및 1579;
(h)각각 서열번호 1544 및 1580;
(i)각각 서열번호 1545 및 1581;
(j)각각 서열번호 1546 및 1582;
(k)각각 서열번호 1547 및 1583;
(l)각각 서열번호 1548 및 1584;
(m)각각 서열번호 1549 및 1585;
(n)각각 서열번호 1550 및 1586;
(o)각각 서열번호 1551 및 1587;
(p)각각 서열번호 1552 및 1588;
(q)각각 서열번호 1553 및 1589;
(r)각각 서열번호 1554 및 1590;
(s)각각 서열번호 1555 및 1591;
(t)각각 서열번호 1556 및 1592;
(u)각각 서열번호 1557 및 1593;
(v)각각 서열번호 1558 및 1594;
(w)각각 서열번호 1559 및 1595;
(x)각각 서열번호 1560 및 1596;
(y)각각 서열번호 1561 및 1597;
(z)각각 서열번호 1562 및 1598;
(aa)각각 서열번호 1563 및 1599;
(bb)각각 서열번호 1564 및 1600;
(cc)각각 서열번호 1565 및 1601;
(dd)각각 서열번호 1566 및 1602;
(ee)각각 서열번호 1567 및 1603;
(ff)각각 서열번호 1568 및 1604;
(gg)각각 서열번호 1569 및 1605; 및
(hh)각각 서열번호 1570 및 1606,
여기에서, 센스 가닥의 위치 8, 9, 10 또는 11 중 하나 이상은 2'-F 기로 변형된다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1543 및 1579;
(b)각각 서열번호 1560 및 1596;
(c)각각 서열번호 1568 및 1604; 및
(d)각각 서열번호 1553 및 1589,
여기에서, 센스 가닥의 위치 8, 9, 10, 또는 11 중 하나 이상은 2'-F 기로 변형된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 2, 5 및 14에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 1, 2, 5 및 14에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 2, 4, 5 및 14에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 1, 2, 3, 5, 7 및 14에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 2, 3, 4, 5, 7 및 14에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 1, 2, 3, 5, 10 및 14에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 2, 3, 4, 5, 10 및 14에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 2, 3, 5, 7, 10 및 14에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 2, 3, 4, 5, 7, 10 및 14에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은, 2'-F로 변형된 안티센스 가닥의 위치 2, 3, 4, 5, 7, 8, 10, 14, 16 및 19에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티, 및 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 안티센스 가닥의 나머지 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 위치 1, 위치 2, 위치 3, 위치 4, 위치 5, 위치 6, 위치 7, 위치 8, 위치 9, 위치 10, 위치 11, 위치 12, 위치 13, 위치 14, 위치 15, 위치 16, 위치 17, 위치 18, 위치 19, 위치 20, 위치 21, 또는 위치 22에서 2'-F로 변형된 당 모이어티를 갖는 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 위치 1, 위치 2, 위치 3, 위치 4, 위치 5, 위치 6, 위치 7, 위치 8, 위치 9, 위치 10, 위치 11, 위치 12, 위치 13, 위치 14, 위치 15, 위치 16, 위치 17, 위치 18, 위치 19, 위치 20, 위치 21, 또는 위치 22에서 2'-F로 변형된 당 모이어티를 갖는 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 위치 1, 위치 2, 위치 3, 위치 4, 위치 5, 위치 6, 위치 7, 위치 8, 위치 9, 위치 10, 위치 11, 위치 12, 위치 13, 위치 14, 위치 15, 위치 16, 위치 17, 위치 18, 위치 19, 위치 20, 위치 21, 또는 위치 22에서 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형으로 변형된 당 모이어티를 갖는 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 위치 8 내지 11에서 2'-F로 변형된 당 모이어티를 갖는 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 위치 3, 8, 9, 10, 12, 13 및 17에서 2'-F로 변형된 당 모이어티를 갖는 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 위치 1 내지 7 및 12 내지 17, 또는 12 내지 20에서 2'OMe로 변형된 당 모이어티를 갖는 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 위치 1 내지 7, 12 내지 27, 및 31 내지 36에서 2'OMe로 변형된 당 모이어티를 갖는 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥은, 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 센스 가닥의 위치 1 내지 7 및 12 내지 17, 또는 12 내지 20에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 위치 1 내지 2, 4 내지 7, 11, 14 내지 16, 및 18 내지 20에서 2'OMe로 변형된 당 모이어티를 갖는 센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 제공되는 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥은, 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형을 갖는 변형된 센스 가닥의 위치 1 내지 2, 4 내지 7, 11, 14 내지 16, 및 18 내지 20에서의 뉴클레오티드 각각의 당 모이어티를 갖는다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 위치 1, 위치 2, 위치 3, 위치 4, 위치 5, 위치 6, 위치 7, 위치 8, 위치 9, 위치 10, 위치 11, 위치 12, 위치 13, 위치 14, 위치 15, 위치 16, 위치 17, 위치 18, 위치 19, 위치 20, 위치 21, 위치 22, 위치 23, 위치 24, 위치 25, 위치 26, 위치 27, 위치 28, 위치 29, 위치 30, 위치 31, 위치 32, 위치 33, 위치 34, 위치 35, 또는 위치 36에서 2'-F로 변형된 당 모이어티를 갖는 센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 위치 1, 위치 2, 위치 3, 위치 4, 위치 5, 위치 6, 위치 7, 위치 8, 위치 9, 위치 10, 위치 11, 위치 12, 위치 13, 위치 14, 위치 15, 위치 16, 위치 17, 위치 18, 위치 19, 위치 20, 위치 21, 위치 22, 위치 23, 위치 24, 위치 25, 위치 26, 위치 27, 위치 28, 위치 29, 위치 30, 위치 31, 위치 32, 위치 33, 위치 34, 위치 35, 또는 위치 36에서 2'-OMe로 변형된 당 모이어티를 갖는 센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 위치 1, 위치 2, 위치 3, 위치 4, 위치 5, 위치 6, 위치 7, 위치 8, 위치 9, 위치 10, 위치 11, 위치 12, 위치 13, 위치 14, 위치 15, 위치 16, 위치 17, 위치 18, 위치 19, 위치 20, 위치 21, 위치 22, 위치 23, 위치 24, 위치 25, 위치 26, 위치 27, 위치 28, 위치 29, 위치 30, 위치 31, 위치 32, 위치 33, 위치 34, 위치 35, 또는 위치 36에서 2'-프로파르길, 2'-프로필아민, 2'-아미노, 2'-에틸, 2'-아미노에틸(EA), 2'-O-메틸(2'-OMe), 2'-O-메톡시에틸(2'-MOE), 2'-O-[2-(메틸아미노)-2-옥소에틸](2'-O-NMA), 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산(2'-FANA)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 변형으로 변형된 당 모이어티를 갖는 센스 가닥을 포함한다.
5'-말단 포스페이트
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 안티센스 가닥은 5'-말단 포스페이트를 포함한다. 일부 구현예에서, RNAi 올리고뉴클레오티드의 5'-말단 포스페이트기는 Ago2와의 상호작용을 향상시킨다. 그러나, 5'-포스페이트기를 포함하는 올리고뉴클레오티드는 생체 내에서 이들의 성능 및/또는 생체이용률을 제한할 수 있는, 인산화효소 또는 다른 효소를 통한 분해에 민감할 수 있다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 이러한 분해에 내성이 있는 5'-포스페이트의 유사체를 포함한다. 일부 구현예에서, 포스페이트 유사체는 옥시메틸 포스포네이트, 비닐포스포네이트 또는 말로닐포스포네이트, 또는 이들의 조합이다. 특정 구현예에서, 올리고뉴클레오티드 가닥의 5' 말단은 천연 5'-포스페이트기의 정전기 및 입체 특성을 모방하는 화학적 모이어티("포스페이트 모방체")에 부착된다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1537 및 1573;
(b)각각 서열번호 1538 및 1574;
(c)각각 서열번호 1539 및 1575;
(d)각각 서열번호 1540 및 1576;
(e)각각 서열번호 1541 및 1577;
(f)각각 서열번호 1542 및 1578;
(g)각각 서열번호 1543 및 1579;
(h)각각 서열번호 1544 및 1580;
(i)각각 서열번호 1545 및 1581;
(j)각각 서열번호 1546 및 1582;
(k)각각 서열번호 1547 및 1583;
(l)각각 서열번호 1548 및 1584;
(m)각각 서열번호 1549 및 1585;
(n)각각 서열번호 1550 및 1586;
(o)각각 서열번호 1551 및 1587;
(p)각각 서열번호 1552 및 1588;
(q)각각 서열번호 1553 및 1589;
(r)각각 서열번호 1554 및 1590;
(s)각각 서열번호 1555 및 1591;
(t)각각 서열번호 1556 및 1592;
(u)각각 서열번호 1557 및 1593;
(v)각각 서열번호 1558 및 1594;
(w)각각 서열번호 1559 및 1595;
(x)각각 서열번호 1560 및 1596;
(y)각각 서열번호 1561 및 1597;
(z)각각 서열번호 1562 및 1598;
(aa)각각 서열번호 1563 및 1599;
(bb)각각 서열번호 1564 및 1600;
(cc)각각 서열번호 1565 및 1601;
(dd)각각 서열번호 1566 및 1602;
(ee)각각 서열번호 1567 및 1603;
(ff)각각 서열번호 1568 및 1604;
(gg)각각 서열번호 1569 및 1605; 및
(hh)각각 서열번호 1570 및 1606,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 5'-말단 포스페이트, 선택적으로 5'-말단 포스페이트 유사체를 포함한다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1543 및 1579;
(b)각각 서열번호 1560 및 1596;
(c)각각 서열번호 1568 및 1604; 및
(d)각각 서열번호 1553 및 1589,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 5'-말단 포스페이트, 선택적으로 5'-말단 포스페이트 유사체를 포함한다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 당의 4'-탄소 위치에 포스페이트 유사체("4'-포스페이트 유사체"로 지칭됨)를 갖는다. 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO 2018/045317호를 참조한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 5'-말단 뉴클레오티드에 4'-포스페이트 유사체를 포함한다. 일부 구현예에서, 포스페이트 유사체는 옥시메틸 포스포네이트이며, 여기에서 옥시메틸기의 산소 원자는 당 모이어티 또는 이의 유사체에 (예를 들어, 이의 4'-탄소에서) 결합된다. 다른 구현예에서, 4'-포스페이트 유사체는 티오메틸 포스포네이트 또는 아미노메틸 포스포네이트이며, 여기에서 티오메틸기의 황 원자 또는 아미노 메틸기의 질소 원자는 당 모이어티 또는 이의 유사체의 4'-탄소에 결합된다. 특정 구현예에서, 4'-포스페이트 유사체는 옥시메틸 포스포네이트이다. 일부 구현예에서, 옥시메틸 포스포네이트는 화학식 -O-CH2-PO(OH)2, -O-CH2-PO(OR)2, 또는 -O-CH2-PO(OH)(R)로 표시되며, 여기에서 R은 -H, -CH3, 알킬기, -CH2CH2CN, -CH2OCOC(CH3)3, -CH2OCH2CH2Si(CH3)3 또는 보호기로부터 독립적으로 선택된다. 특정 구현예에서, 알킬기는 CH2CH3이다. 보다 일반적으로, R은 -H, -CH3 또는 -CH2CH3으로부터 독립적으로 선택된다. 일부 구현예에서, R은 -CH3이다. 일부 구현예에서, 4'-포스페이트 유사체는 5'-메톡시포스포네이트-4'-옥시이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드는 5'-말단 뉴클레오티드에서 4'-포스페이트 유사체를 포함하는 안티센스 가닥을 포함하되, 5'-말단 뉴클레오티드는 다음의 구조를 포함한다:
5'-메톡시포스포네이트-4'-옥시-2'-O-메틸우리딘 포스포로티오에이트[Me포스포네이트-4O-mUs].
변형된 뉴클레오티드간 결합
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 변형된 뉴클레오티트간 결합을 포함한다. 일부 구현예에서, 포스페이트 변형 또는 치환은 적어도 약 1개(예를 들어, 적어도 1개, 적어도 2개, 적어도 3개, 또는 적어도 5개)의 변형된 뉴클레오티드간 결합을 포함하는 올리고뉴클레오티드를 생성한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나는 약 1 내지 약 10개(예를 들어, 1 내지 10개, 2 내지 8개, 4 내지 6개, 3 내지 10개, 5 내지 10개, 1 내지 5개, 1 내지 3개, 또는 1 내지 2개)의 변형된 뉴클레오티드간 결합을 포함한다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10개의 변형된 뉴클레오티드간 결합을 포함한다.
변형된 뉴클레오티드간 결합은 포스포로디티오에이트 결합, 포스포로티오에이트 결합, 포스포트리에스테르 결합, 티오노알킬포스포네이트 결합, 포스포라미디트 결합, 포스포네이트 결합 또는 보라노포스페이트 결합일 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나의 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합은 포스포로티오에이트 결합이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥의 위치 1 및 2 중 하나 이상, 안티센스 가닥의 위치 1 및 2, 안티센스 가닥의 위치 2 및 3, 안티센스 가닥의 위치 3 및 4, 안티센스 가닥의 위치 20 및 21, 및 안티센스 가닥의 위치 21 및 22 사이에서 포스포로티오에이트 결합을 갖는다. 일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는, 각각의 센스 가닥의 위치 1 및 2, 안티센스 가닥의 위치 1 및 2, 안티센스 가닥의 위치 2 및 3, 안티센스 가닥의 위치 20 및 21, 및 안티센스 가닥의 위치 21 및 22 사이에서 포스포로티오에이트 결합을 갖는다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1537 및 1573;
(b)각각 서열번호 1538 및 1574;
(c)각각 서열번호 1539 및 1575;
(d)각각 서열번호 1540 및 1576;
(e)각각 서열번호 1541 및 1577;
(f)각각 서열번호 1542 및 1578;
(g)각각 서열번호 1543 및 1579;
(h)각각 서열번호 1544 및 1580;
(i)각각 서열번호 1545 및 1581;
(j)각각 서열번호 1546 및 1582;
(k)각각 서열번호 1547 및 1583;
(l)각각 서열번호 1548 및 1584;
(m)각각 서열번호 1549 및 1585;
(n)각각 서열번호 1550 및 1586;
(o)각각 서열번호 1551 및 1587;
(p)각각 서열번호 1552 및 1588;
(q)각각 서열번호 1553 및 1589;
(r)각각 서열번호 1554 및 1590;
(s)각각 서열번호 1555 및 1591;
(t)각각 서열번호 1556 및 1592;
(u)각각 서열번호 1557 및 1593;
(v)각각 서열번호 1558 및 1594;
(w)각각 서열번호 1559 및 1595;
(x)각각 서열번호 1560 및 1596;
(y)각각 서열번호 1561 및 1597;
(z)각각 서열번호 1562 및 1598;
(aa)각각 서열번호 1563 및 1599;
(bb)각각 서열번호 1564 및 1600;
(cc)각각 서열번호 1565 및 1601;
(dd)각각 서열번호 1566 및 1602;
(ee)각각 서열번호 1567 및 1603;
(ff)각각 서열번호 1568 및 1604;
(gg)각각 서열번호 1569 및 1605; 및
(hh)각각 서열번호 1570 및 1606,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드간 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드는, 각각의 센스 가닥의 위치 1 및 2, 안티센스 가닥의 위치 1 및 2, 안티센스 가닥의 위치 2 및 3, 안티센스 가닥의 위치 20 및 21, 및 안티센스 가닥의 위치 21 및 22 사이에서 포스포로티오에이트 결합을 갖는다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1543 및 1579;
(b)각각 서열번호 1560 및 1596;
(c)각각 서열번호 1568 및 1604; 및
(d)각각 서열번호 1553 및 1589,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드간 결합을 포함한다.
염기 변형
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 핵염기(본원에서 염기 유사체로도 지칭됨)는 뉴클레오티드 당 모이어티의 1' 위치에서 연결된다. 특정 구현예에서, 변형된 핵염기는 질소계 염기이다. 일부 구현예에서, 변형된 핵염기는 질소 원자를 함유하지 않는다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 제2008/0274462호를 참조한다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 범용 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 핵염기를 함유하지 않는다(무염기). 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1537 및 1573;
(b)각각 서열번호 1538 및 1574;
(c)각각 서열번호 1539 및 1575;
(d)각각 서열번호 1540 및 1576;
(e)각각 서열번호 1541 및 1577;
(f)각각 서열번호 1542 및 1578;
(g)각각 서열번호 1543 및 1579;
(h)각각 서열번호 1544 및 1580;
(i)각각 서열번호 1545 및 1581;
(j)각각 서열번호 1546 및 1582;
(k)각각 서열번호 1547 및 1583;
(l)각각 서열번호 1548 및 1584;
(m)각각 서열번호 1549 및 1585;
(n)각각 서열번호 1550 및 1586;
(o)각각 서열번호 1551 및 1587;
(p)각각 서열번호 1552 및 1588;
(q)각각 서열번호 1553 및 1589;
(r)각각 서열번호 1554 및 1590;
(s)각각 서열번호 1555 및 1591;
(t)각각 서열번호 1556 및 1592;
(u)각각 서열번호 1557 및 1593;
(v)각각 서열번호 1558 및 1594;
(w)각각 서열번호 1559 및 1595;
(x)각각 서열번호 1560 및 1596;
(y)각각 서열번호 1561 및 1597;
(z)각각 서열번호 1562 및 1598;
(aa)각각 서열번호 1563 및 1599;
(bb)각각 서열번호 1564 및 1600;
(cc)각각 서열번호 1565 및 1601;
(dd)각각 서열번호 1566 및 1602;
(ee)각각 서열번호 1567 및 1603;
(ff)각각 서열번호 1568 및 1604;
(gg)각각 서열번호 1569 및 1605; 및
(hh)각각 서열번호 1570 및 1606,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함한다.
일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 범용 염기를 포함한다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 핵염기를 함유하지 않는다(무염기). 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1543 및 1579;
(b)각각 서열번호 1560 및 1596;
(c)각각 서열번호 1568 및 1604; 및
(d)각각 서열번호 1553 및 1589,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 변형된 핵염기를 포함한다.
일부 구현예에서, 범용 염기는 변형된 뉴클레오티드 중 뉴클레오티드 당 모이어티의 1' 위치, 또는 뉴클레오티드 당 모이어티 치환에서의 등가의 위치에 위치하는 헤테로시클릭 모이어티이며, 이는, 이중체에 존재할 때, 이중체의 구조를 실질적으로 변경시키지 않고 하나 이상의 유형의 염기에 대향하여 위치될 수 있다. 일부 구현예에서, 표적 핵산(예를 들어, MARC1 mRNA)에 완전히 상보성인 기준 단일 가닥 핵산(예를 들어, 올리고뉴클레오티드)과 비교하여, 범용 염기를 함유하는 단일 가닥 핵산은 상보성 핵산으로 형성된 이중체보다 낮은 Tm를 갖는 표적 핵산을 갖는 이중체를 형성한다. 일부 구현예에서, 범용 염기가 단일 불일치를 생성하도록 염기와 치환되는 기준 단일 가닥 핵산과 비교할 때, 범용 염기를 함유하는 단일 가닥 핵산은, 불일치된 염기를 포함하는 핵산으로 형성된 이중체보다 더 높은 Tm을 갖는 표적 핵산을 갖는 이중체를 형성한다.
범용 결합 뉴클레오티드의 비제한적인 예는, 이노신, 1-β-D-리보푸라노실-5-니트로인돌 및/또는 1-β-D-리보푸라노실-3-니트로피롤을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다(미국 특허 출원 공개 제2007/0254362호; Van Aerschot 등 (1995) Nucleic Acids Res. 23:4363-4370; Loakes 등 (1995) Nucleic Acids Res. 23:2361-66; 및 Loakes & Brown (1994) Nucleic Acids Res. 22:4039-43 참조).
표적화 리간드
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 하나 이상의 세포 또는 세포 유형, 조직, 기관, 또는 해부학적 영역 또는 구획으로 표적화하는 것이 바람직하다. 이러한 전략은 치료된 유기체에 대한 바람직하지 않은 효과를 피하고/하거나 올리고뉴클레오티드 또는 이의 효과(예를 들어, MARC1 발현의 억제 또는 감소)로부터 이익을 얻지 못하는 세포, 조직, 기관 또는 해부학적 영역 또는 구획에 대한 올리고뉴클레오티드의 과도한 손실을 피하는 데 도움이 될 수 있다. 따라서, 일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 특정 세포 또는 세포 유형, 조직, 기관, 또는 해부학적 영역 또는 구획에 대한 표적화 및/또는 전달을 용이하게 하도록(예를 들어, 간으로의 올리고뉴클레오티드의 전달을 용이하게 하도록) 변형된다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 표적화 리간드(들)에 접합된 적어도 하나의 뉴클레오티드(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 이상의 뉴클레오티드)를 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1537 및 1573;
(b)각각 서열번호 1538 및 1574;
(c)각각 서열번호 1539 및 1575;
(d)각각 서열번호 1540 및 1576;
(e)각각 서열번호 1541 및 1577;
(f)각각 서열번호 1542 및 1578;
(g)각각 서열번호 1543 및 1579;
(h)각각 서열번호 1544 및 1580;
(i)각각 서열번호 1545 및 1581;
(j)각각 서열번호 1546 및 1582;
(k)각각 서열번호 1547 및 1583;
(l)각각 서열번호 1548 및 1584;
(m)각각 서열번호 1549 및 1585;
(n)각각 서열번호 1550 및 1586;
(o)각각 서열번호 1551 및 1587;
(p)각각 서열번호 1552 및 1588;
(q)각각 서열번호 1553 및 1589;
(r)각각 서열번호 1554 및 1590;
(s)각각 서열번호 1555 및 1591;
(t)각각 서열번호 1556 및 1592;
(u)각각 서열번호 1557 및 1593;
(v)각각 서열번호 1558 및 1594;
(w)각각 서열번호 1559 및 1595;
(x)각각 서열번호 1560 및 1596;
(y)각각 서열번호 1561 및 1597;
(z)각각 서열번호 1562 및 1598;
(aa)각각 서열번호 1563 및 1599;
(bb)각각 서열번호 1564 및 1600;
(cc)각각 서열번호 1565 및 1601;
(dd)각각 서열번호 1566 및 1602;
(ee)각각 서열번호 1567 및 1603;
(ff)각각 서열번호 1568 및 1604;
(gg)각각 서열번호 1569 및 1605; 및
(hh)각각 서열번호 1570 및 1606,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 뉴클레오티드에 접합된 표적화 리간드를 포함한다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 표적화 리간드(들)에 접합된 적어도 하나의 뉴클레오티드(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 이상의 뉴클레오티드)를 포함한다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1543 및 1579;
(b)각각 서열번호 1560 및 1596;
(c)각각 서열번호 1568 및 1604; 및
(d)각각 서열번호 1553 및 1589,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 뉴클레오티드에 접합된 표적화 리간드를 포함한다.
일부 구현예에서, 표적화 리간드는 탄수화물, 아미노 당, 콜레스테롤, 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 또는 단백질(예를 들어, 항체 또는 항체 단편), 또는 지질의 일부를 포함한다. 특정 구현예에서, 표적화 리간드는 적어도 하나의 GalNAc 모이어티를 포함하는 탄수화물이다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)의 1개 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 뉴클레오티드는 각각 별도의 표적화 리간드(예를 들어, GalNAc 모이어티)에 접합된다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 2 내지 4개의 뉴클레오티드는 각각 별도의 표적화 리간드에 접합된다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는, 표적화 리간드가 칫솔의 솔과 유사하고, 올리고뉴클레오티드가 칫솔과 유사하도록, 센스 또는 안티센스 가닥의 단부 중 하나에서 2 내지 4개의 뉴클레오티드에 접합된다(예를 들어, 표적화 리간드는 센스 또는 안티센스 가닥의 5' 또는 3' 말단 상에서 2 내지 4개의 뉴클레오티드 오버행 또는 연장부에 접합된다), 예를 들어, 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥의 5' 또는 3' 말단에 줄기-루프를 포함할 수 있고, 줄기의 루프의 1, 2, 3 또는 4개 뉴클레오티드는 표적화 리간드에 개별적으로 접합될 수 있다. 일부 구현예에서, 본 발명에서 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥의 3' 말단에 줄기-루프를 포함하되, 줄기-루프의 루프는 트리루프 또는 테트라루프를 포함하고, 여기에서 트리루프 또는 테트라루프를 포함하는 3 또는 4개 뉴클레오티드는 표적화 리간드에 각각 개별적으로 접합된다. 일부 구현예에서, 본 발명에서 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 센스 가닥의 3' 말단에 줄기-루프를 포함하되, 줄기-루프의 루프는 테트라루프를 포함하고, 여기에서 테트라루프의 3개 뉴클레오티드는 표적화 리간드에 개별적으로 접합된다.
GalNAc는 아시알로당단백질 수용체(ASGPR)에 대한 고친화성 탄수화물 리간드이며, 이는 간세포의 표면에서 주로 발현되고 말단 갈락토오스 또는 GalNAc 잔기(아시알로당단백질)를 함유하는 순환 당단백질의 결합, 내재화 및 후속 제거에 주요 역할을 한다. 본 개시의 올리고뉴클레오티드에 대한 GalNAc 모이어티의 (간접적 또는 직접적) 접합을 사용하여 이들 올리고뉴클레오티드를 세포 상에서 발현된 ASGPR에 표적화할 수 있다. 일부 구현예에서, 본 개시의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 적어도 하나 이상의 GalNAc 모이어티에 접합되되, GalNAc 모이어티는 인간 간 세포(예를 들어, 인간 간세포) 상에서 발현된 ASGPR에 올리고뉴클레오티드를 표적화한다. 일부 구현예에서, GalNAc 모이어티는 올리고뉴클레오티드를 간에 표적화한다.
일부 구현예에서, 본 개시의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 1가 GalNAc 모이어티에 직접 또는 간접적으로 접합된다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 1가 GalNAc에 직접 또는 간접적으로 접합된다(즉, 2, 3 또는 4개의 1가 GalNAc 모이어티에 접합되고, 일반적으로 3 또는 4개의 1가 GalNAc 모이어티에 접합된다). 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 하나 이상의 2가 GalNAc, 3가 GalNAc 또는 4가 GalNAc 모이어티에 접합된다. 일부 구현예에서, 2가, 3가 또는 4가 GalNAc 모이어티는 분지형 링커를 통해 올리고뉴클레오티드에 접합된다. 일부 구현예에서, 1가 GalNAc 모이어티는 제1 뉴클레오티드에 접합되고 2가, 3가 또는 4가 GalNAc 모이어티는 분지형 링커를 통해 제2 뉴클레오티드에 접합된다.
일부 구현예에서, 본원에 개시된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)의 하나(1개) 이상(예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개)의 뉴클레오티드는 각각 GalNAc 모이어티에 접합된다. 일부 구현예에서, 테트라루프의 두개(2개) 내지 네개(4개)의 뉴클레오티드는 각각 별도의 GalNAc 모이어티에 접합된다. 일부 구현예에서, 트리루프의 하나(1개) 내지 세개(3개)의 뉴클레오티드는 각각 별도의 GalNAc 모이어티에 접합된다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는, GalNAc 모이어티가 칫솔의 솔과 유사하고, 올리고뉴클레오티드가 칫솔과 유사하도록, 센스 또는 안티센스 가닥의 단부 중 하나에서 두개(2개) 내지 네개(4개)의 뉴클레오티드에 접합된다(예를 들어, 리간드는 센스 또는 안티센스 가닥의 5' 또는 3' 말단 상에서 두개(2개) 내지 네개(4개)의 뉴클레오티드 오버행 또는 연장부에 접합된다), 일부 구현예에서, GalNAc 모이어티는 센스 가닥의 뉴클레오티드에 접합된다. 예를 들어, 세개(3개) 또는 네개(4개)의 GalNAc 모이어티가 센스 가닥의 테트라루프에서 뉴클레오티드에 접합될 수 있으며, 여기에서 각각의 GalNAc 모이어티는 하나(1개)의 뉴클레오티드에 접합된다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 테트라루프를 포함하되, 테트라루프(L)는 아데닌(A) 및 구아닌(G) 뉴클레오티드의 임의의 조합이다. 일부 구현예에서, 테트라루프(L)는 아래에 도시된 바와 같이 본원에 기술된 임의의 링커를 통해 테트라루프의 하나 이상의 구아닌(G) 뉴클레오티드 중 어느 하나에 부착된 1가 GalNAc 모이어티를 포함한다(X = 헤테로원자):
일부 구현예에서, 테트라루프(L)는 아래에 도시된 바와 같이 본원에 기술된 임의의 링커를 통해 테트라루프의 하나 이상의 아데닌 뉴클레오티드 중 어느 하나에 부착된 1가 GalNAc를 갖는다(X = 헤테로원자):
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 아래에 도시된 바와 같이, [ademG-GalNAc] 또는 2'-아미노디에톡시메탄올-구아닌-GalNAc로 지칭되는 구아닌(G) 뉴클레오티드에 부착된 1가 GalNAc 모이어티를 포함한다:
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 아래에 도시된 바와 같이, [ademA-GalNAc] 또는 2'-아미노디에톡시메탄올-아데닌-GalNAc로 지칭되는 아데닌 뉴클레오티드에 부착된 1가 GalNAc 모이어티를 포함한다:
이러한 접합의 예는 5'에서 3'까지 뉴클레오티드 서열 GAAA를 포함하는 루프에 대해 아래에 도시되어 있다(L = 링커, X = 헤테로원자). 이러한 루프는, 예를 들어, 본원에서 제공된 센스 가닥의 위치 27 내지 30에 존재할 수 있다. 화학식 중, 은 올리고뉴클레오티드 가닥에 대한 부착점을 기술하기 위해 사용된다.
적절한 방법 또는 화학검사(예를 들어, 클릭 화학검사)를 사용하여 표적화 리간드를 뉴클레오티드에 연결할 수 있다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 클릭 링커를 사용하여 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 포함하는 뉴클레오티드에 접합된다. 일부 구현예에서, 아세탈계 링커는 표적화 리간드를 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나의 뉴클레오티드에 접합시키는 데 사용된다. 아세탈계 링커는, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO2016/100401호에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 링커는 불안정한 링커이다. 그러나, 다른 구현예에서, 링커는 안정적이다. 아세탈 링커를 사용하여 GalNAc 모이어티가 루프의 뉴클레오티드에 부착되는, 5'에서 3'까지 뉴클레오티드 GAAA를 포함하는 루프에 대한 실시예가 아래에 도시되어 있다. 이러한 루프는, 예를 들어, 센스 가닥의 위치 27 내지 30 중 어느 하나에 존재할 수 있다. 화학식 중, 은 올리고뉴클레오티드 가닥에 대한 부착점이다.
또는
.
언급된 바와 같이, 다양한 적절한 방법 또는 화학적 합성 기술(예를 들어, 클릭 화학검사)를 사용하여 표적화 리간드를 뉴클레오티드에 연결할 수 있다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 클릭 링커를 사용하여 뉴클레오티드에 접합된다. 일부 구현예에서, 아세탈계 링커는 표적화 리간드를 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나의 뉴클레오티드에 접합시키는 데 사용된다. 아세탈계 링커는, 예를 들어, 국제 특허 출원 공개 제WO2016/100401호에 개시되어 있다. 일부 구현예에서, 링커는 불안정한 링커이다. 그러나, 다른 구현예에서, 링커는 안정적인 링커이다.
일부 구현예에서, (최대 3, 4, 5 또는 6 bp 길이의) 이중체 연장부가 표적화 리간드(예를 들어, GalNAc 모이어티)와 올리고뉴클레오티드 사이에 제공된다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 이에 접합된 GalNAc를 갖지 않는다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1537 및 1573;
(b)각각 서열번호 1538 및 1574;
(c)각각 서열번호 1539 및 1575;
(d)각각 서열번호 1540 및 1576;
(e)각각 서열번호 1541 및 1577;
(f)각각 서열번호 1542 및 1578;
(g)각각 서열번호 1543 및 1579;
(h)각각 서열번호 1544 및 1580;
(i)각각 서열번호 1545 및 1581;
(j)각각 서열번호 1546 및 1582;
(k)각각 서열번호 1547 및 1583;
(l)각각 서열번호 1548 및 1584;
(m)각각 서열번호 1549 및 1585;
(n)각각 서열번호 1550 및 1586;
(o)각각 서열번호 1551 및 1587;
(p)각각 서열번호 1552 및 1588;
(q)각각 서열번호 1553 및 1589;
(r)각각 서열번호 1554 및 1590;
(s)각각 서열번호 1555 및 1591;
(t)각각 서열번호 1556 및 1592;
(u)각각 서열번호 1557 및 1593;
(v)각각 서열번호 1558 및 1594;
(w)각각 서열번호 1559 및 1595;
(x)각각 서열번호 1560 및 1596;
(y)각각 서열번호 1561 및 1597;
(z)각각 서열번호 1562 및 1598;
(aa)각각 서열번호 1563 및 1599;
(bb)각각 서열번호 1564 및 1600;
(cc)각각 서열번호 1565 및 1601;
(dd)각각 서열번호 1566 및 1602;
(ee)각각 서열번호 1567 및 1603;
(ff)각각 서열번호 1568 및 1604;
(gg)각각 서열번호 1569 및 1605; 및
(hh)각각 서열번호 1570 및 1606,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 뉴클레오티드에 접합된 적어도 하나의 GalNAc 모이어티를 포함한다.
일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드의 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1543 및 1579;
(b)각각 서열번호 1560 및 1596;
(c)각각 서열번호 1568 및 1604; 및
(d)각각 서열번호 1553 및 1589,
여기에서, 올리고뉴클레오티드는 뉴클레오티드에 접합된 적어도 하나의 GalNAc 모이어티를 포함한다.
MARC1 발현을 감소시키기 위한 예시적인 올리고뉴클레오티드
일부 구현예에서, 본 발명에 의해 제공된 MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 모든 뉴클레오티드는 변형되고, 여기에서 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하고, 여기에서 상보성 영역은 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이이다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 5'-말단 뉴클레오티드는 본원에 기술된 바와 같은, 5'-메톡시포스포네이트-4'-옥시-2'-O-메틸우리딘[Me포스포네이트-4O-mU]를 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥의 5'-말단 뉴클레오티드는 포스포로티오에이트 결합을 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥 및 센스 가닥은 하나 이상의 2'-플루오로(2'-F) 및 2'-메틸(2'-OMe) 변형된 뉴클레오티드 및 적어도 하나의 포스포로티오에이트 결합을 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 네개(4개)의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 센스 가닥은 하나(1개)의 포스포로티오에이트 결합을 포함한다. 일부 구현예에서, 안티센스 가닥은 다섯개(5개)의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 센스 가닥은 하나(1개)의 포스포로티오에이트 결합을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 769 내지 1152 중 어느 하나의 서열을 갖는 센스 가닥 및 서열번호 1153 내지 1536으로부터 선택되는 상보성 서열을 포함하는 안티센스 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 1537 내지 1570 중 어느 하나의 서열을 갖는 센스 가닥 및 서열번호 1573 내지 1606으로부터 선택되는 상보성 서열을 포함하는 안티센스 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 서열번호 1609 내지 1642 중 어느 하나의 서열을 갖는 센스 가닥 및 서열번호 1645 내지 1678으로부터 선택되는 상보성 서열을 포함하는 안티센스 서열을 포함한다.
일부 구현예에서, MARC1 발현을 감소시키기 위한 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는:
센스 가닥으로서, 위치 8 내지 11에 2'-F 변형된 뉴클레오티드, 위치 1 내지 7, 12 내지 27, 및 31 내지 36에 2'-OMe 변형된 뉴클레오티드, 위치 28, 29, 및 30에 GalNAc-접합된 뉴클레오티드; 및 위치 1과 2 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함하는, 센스 가닥;
안티센스 가닥으로서, 위치 2, 3, 4, 5, 7, 10 및 14에 2'-F 변형된 뉴클레오티드, 위치 1, 6, 8, 9, 11 내지 13, 및 15 내지 22에 2-OMe, 위치 1과 2, 위치 2와 3, 위치 3과 4, 위치 20과 21, 및 위치 21과 22 사이에 포스포로티오에이트 결합, 및 위치 1에 4'-포스페이트 유사체를 포함하는 5'-말단 뉴클레오티드를 포함하되, 선택적으로, 5'-말단 뉴클레오티드는 5'-메톡시포스포네이트-4'-옥시-2'-O-메틸우리딘[Me포스포네이트-4O-mU]을 포함하는, 안티센스 가닥을 포함하되; 안티센스 가닥의 위치 1 내지 20은 센스 가닥의 위치 1 내지 20과 이중체 영역을 형성하고, 센스 가닥의 위치 21 내지 36은 줄기-루프를 형성하고, 여기에서 위치 27 내지 30은 줄기-루프의 루프를 형성하되, 선택적으로 위치 27 내지 30은 테트라루프를 포함하고, 안티센스 가닥의 위치 21 및 22는 오버행을 포함하고, 여기에서 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1537 및 1573;
(b)각각 서열번호 1538 및 1574;
(c)각각 서열번호 1539 및 1575;
(d)각각 서열번호 1540 및 1576;
(e)각각 서열번호 1541 및 1577;
(f)각각 서열번호 1542 및 1578;
(g)각각 서열번호 1543 및 1579;
(h)각각 서열번호 1544 및 1580;
(i)각각 서열번호 1545 및 1581;
(j)각각 서열번호 1546 및 1582;
(k)각각 서열번호 1547 및 1583;
(l)각각 서열번호 1548 및 1584;
(m)각각 서열번호 1549 및 1585;
(n)각각 서열번호 1550 및 1586;
(o)각각 서열번호 1551 및 1587;
(p)각각 서열번호 1552 및 1588;
(q)각각 서열번호 1553 및 1589;
(r)각각 서열번호 1554 및 1590;
(s)각각 서열번호 1555 및 1591;
(t)각각 서열번호 1556 및 1592;
(u)각각 서열번호 1557 및 1593;
(v)각각 서열번호 1558 및 1594;
(w)각각 서열번호 1559 및 1595;
(x)각각 서열번호 1560 및 1596;
(y)각각 서열번호 1561 및 1597;
(z)각각 서열번호 1562 및 1598;
(aa)각각 서열번호 1563 및 1599;
(bb)각각 서열번호 1564 및 1600;
(cc)각각 서열번호 1565 및 1601;
(dd)각각 서열번호 1566 및 1602;
(ee)각각 서열번호 1567 및 1603;
(ff)각각 서열번호 1568 및 1604;
(gg)각각 서열번호 1569 및 1605; 및
(hh)각각 서열번호 1570 및 1606,
일부 구현예에서, MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1 표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는 다음을 포함한다:
센스 가닥으로서, 위치 8 내지 11에 2'-F 변형된 뉴클레오티드, 위치 1 내지 7, 12 내지 27, 및 31 내지 36에 2'-OMe 변형된 뉴클레오티드, 위치 28, 29 및 30에 GalNAc-접합된 뉴클레오티드; 및 위치 1과 2 사이에 포스포로티오에이트 결합을 포함하는, 센스 가닥;
안티센스 가닥으로서, 위치 2, 3, 4, 5, 7, 10, 및 14에 2'-F 변형된 뉴클레오티드, 위치 1, 6, 8, 9, 11 내지 13, 및 15 내지 22에 2'-OMe, 위치 1과 2, 위치 2와 3, 위치 3과 4, 위치 20과 21, 및 위치 21과 22 사이에 포스포로티오에이트 결합, 및 위치 1에 4'-포스페이트 유사체를 포함하는 5'-말단 뉴클레오티드를 포함하되, 선택적으로, 5'-말단 뉴클레오티드는 5'-메톡시포스포네이트-4'-옥시-2'-O-메틸우리딘[Me포스포네이트-4O-mU]을 포함하는, 안티센스 가닥을 포함하되; 안티센스 가닥의 위치 1 내지 20은 센스 가닥의 위치 1 내지 20과 이중체 영역을 형성하고, 센스 가닥의 위치 21 내지 36은 줄기-루프를 형성하고, 여기에서 위치 27 내지 30은 줄기-루프의 루프를 형성하되, 선택적으로 위치 27 내지 30은 테트라루프를 포함하고, 안티센스 가닥의 위치 21 및 22는 오버행을 포함하고, 여기에서 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1543 및 1579;
(b)각각 서열번호 1560 및 1596;
(c)각각 서열번호 1568 및 1604; 및
(d)각각 서열번호 1553 및 1589.
일부 구현예에서, 본 발명에 의해 제공된 MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1543에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 1579에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 의해 제공된 MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1560에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 1596에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 의해 제공된 MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1568에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 1604에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 의해 제공된 MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1553에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 1589에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다.
일부 구현예에서, MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 618에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 682에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 740에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 760에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 618에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역 및 3' 말단에 줄기-루프를 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 줄기-루프는 S1-L-S2로서 제시되고, 여기에서 S1은 S2에 상보성이고 L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하고, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 682에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역 및 3' 말단에 줄기-루프를 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 줄기-루프는 S1-L-S2로서 제시되고, 여기에서 S1은 S2에 상보성이고 L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하고, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 740에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역 및 3' 말단에 줄기-루프를 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 줄기-루프는 S1-L-S2로서 제시되고, 여기에서 S1은 S2에 상보성이고 L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하고, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 760에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역 및 3' 말단에 줄기-루프를 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 줄기-루프는 S1-L-S2로서 제시되고, 여기에서 S1은 S2에 상보성이고 L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하고, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 618에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥으로서, 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역은 서열번호 234에 제시되는, 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 682에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥으로서, 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역은 서열번호 298에 제시되는, 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 740에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥으로서, 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역은 서열번호 356에 제시되는, 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 760에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥으로서, 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역은 서열번호 376에 제시되는, 센스 가닥을 포함하되, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 618에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역 및 3' 말단에 줄기-루프를 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥으로서, 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역은 서열번호 234에 제시되는, 센스 가닥을 포함하되, 줄기-루프는 S1-L-S2로서 제시되고, 여기에서 S1은 S2에 상보성이고 L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하고, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 682에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역 및 3' 말단에 줄기-루프를 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥으로서, 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역은 서열번호 298에 제시되는, 센스 가닥을 포함하되, 줄기-루프는 S1-L-S2로서 제시되고, 여기에서 S1은 S2에 상보성이고 L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하고, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 740에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역 및 3' 말단에 줄기-루프를 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥으로서, 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역은 서열번호 356에 제시되는, 센스 가닥을 포함하되, 줄기-루프는 S1-L-S2로서 제시되고, 여기에서 S1은 S2에 상보성이고 L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하고, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 dsRNAi 올리고뉴클레오티드는, (i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 안티센스 가닥은 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상보성 영역은 서열 번호 760에 제시된 상보성 영역인, 안티센스 가닥; 및 (ii) 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역 및 3' 말단에 줄기-루프를 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥으로서, 안티센스 가닥에 대한 상보성 영역은 서열번호 376에 제시되는, 센스 가닥을 포함하되, 줄기-루프는 S1-L-S2로서 제시되고, 여기에서 S1은 S2에 상보성이고 L은 S1과 S2 사이에 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하고, 안티센스 및 센스 가닥은 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥이다.
일부 구현예에서, 본 발명은 MARC1 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 제공하되, 올리고뉴클레오티드는 다음에 따른 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다:
센스 가닥: 5'-mX-S-mX-mX-mX-mX-mX-mX-fX-fX-fX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mX-mX-mX-mX-mX-mX-3';
다음으로 혼성화됨:
안티센스 가닥: 5'-[Me포스포네이트-4O-mX]-S-fX-S-fX-S-fX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-S-mX-S-mX-3';
여기에서, mX = 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드, fX = 2'-플루오로 변형된 뉴클레오티드, -S- = 포스포티오에이트 결합, - = 포스포디에스테르 결합, [Me포스포네이트-4O-mX] = 5'-메톡시포스포네이트-4-옥시 변형된 뉴클레오티드, 및 ademA-GalNAc = 아데닌 뉴클레오티드에 부착된 GalNAc.
일부 구현예에서, 본 발명은 MARC1 발현을 감소시키기 위한 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 제공하되, 올리고뉴클레오티드는 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함한다:
(a)각각 서열번호 1609 및 1645;
(b)각각 서열번호 1610 및 1646;
(c)각각 서열번호 1611 및 1647;
(d)각각 서열번호 1612 및 1648;
(e)각각 서열번호 1613 및 1649;
(f)각각 서열번호 1614 및 1650;
(g)각각 서열번호 1615 및 1651;
(h)각각 서열번호 1616 및 1652;
(i)각각 서열번호 1617 및 1653;
(j)각각 서열번호 1618 및 1654;
(k)각각 서열번호 1619 및 1655;
(l)각각 서열번호 1620 및 1656;
(m)각각 서열번호 1621 및 1657;
(n)각각 서열번호 1622 및 1658;
(o)각각 서열번호 1623 및 1659;
(p)각각 서열번호 1624 및 1660;
(q)각각 서열번호 1625 및 1661;
(r)각각 서열번호 1626 및 1662;
(s)각각 서열번호 1627 및 1663;
(t)각각 서열번호 1628 및 1664;
(u)각각 서열번호 1628 및 1665;
(v)각각 서열번호 1630 및 1666;
(w)각각 서열번호 1631 및 1667;
(x)각각 서열번호 1632 및 1668;
(y)각각 서열번호 1633 및 1669;
(z)각각 서열번호 1634 및 1670;
(aa)각각 서열번호 1635 및 1671;
(bb)각각 서열번호 1636 및 1672;
(cc)각각 서열번호 1637 및 1673;
(dd)각각 서열번호 1638 및 1674;
(ee)각각 서열번호 1639 및 1675;
(ff)각각 서열번호 1640 및 1676;
(gg)각각 서열번호 1641 및 1677; 및
(hh)각각 서열번호 1642 및 1678.
일부 구현예에서, 본 발명에 의해 제공된 MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1615에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 1651에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 의해 제공된 MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1632에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 1668에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 의해 제공된 MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1640에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 1676에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 본 발명에 의해 제공된 MARC1 발현을 감소시키기 위한 MARC1-표적화 올리고뉴클레오티드는 서열번호 1625에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 가닥 및 서열번호 1661에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 안티센스 가닥을 포함한다.
제형
올리고뉴클레오티드 사용을 위해 다양한 제형(예를 들어, 약학적 제형)이 개발되었다. 예를 들어, 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 분해를 최소화하고, 전달 및/또는 흡수를 용이하게 하거나, 제형에서 올리고뉴클레오티드에 또 다른 유익한 특성을 제공하는 제형을 사용하여 대상체 또는 세포 환경에 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 포함하는 조성물은 MARC1의 발현을 감소시킨다. 이러한 조성물은, 대상체에게 투여될 때, 표적 세포의 즉각적인 환경 또는 전신적으로, 올리고뉴클레오티드의 충분한 부분이 세포 내로 진입하여 MARC1 발현을 감소시키도록 적절히 제형화될 수 있다. 임의의 다양한 적절한 올리고뉴클레오티드 제형이 본원에 개시된 바와 같은 MARC1의 감소를 위한 올리고뉴클레오티드를 전달하는 데 사용될 수 있다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 PBS 용액, 리포좀, 미셀라 구조, 및 캡시드와 같은 완충 용액으로 제형화된다. 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나는 핵산으로서 제공될 뿐만 아니라, 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 제공될 수 있다.
양이온성 지질을 갖는 올리고뉴클레오티드의 제형이 올리고뉴클레오티드의 세포 내로의 형질감염을 용이하게 하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 리포펙틴, 양이온성 글리세롤 유도체, 및 다중양이온성 분자(예를 들어, 폴리리신)와 같은 양이온성 지질이 사용될 수 있다. 적절한 지질은 올리고펙타민, 리포펙타민(Life Technologies), NC388(Ribozyme Pharmaceuticals, Inc., Boulder, Colo.), 또는 FuGene 6(Roche)을 포함하며, 이들 모두는 제조업체의 지침에 따라 사용될 수 있다.
따라서, 일부 구현예에서, 제형은 지질 나노입자를 포함한다. 일부 구현예에서, 부형제는 리포좀, 지질, 지질 복합체, 미소구체, 극미립자, 나노구체 또는 나노입자를 포함하거나, 그렇지 않으면 이를 필요로 하는 대상체의 세포, 조직, 기관 또는 신체에 투여하기 위해 제형화될 수 있다(예를 들어, Remington: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 제22판, Pharmaceutical Press, 2013 참조).
일부 구현예에서, 본원의 제형은 부형제를 포함한다. 일부 구현예에서, 부형제는 활성 성분의 안정성 개선, 흡수 개선, 용해도 개선 및/또는 치료 개선을 조성물에 부여한다. 일부 구현예에서, 부형제는 완충제(예를 들어, 구연산나트륨, 인산나트륨, 트리스 염기, 또는 수산화나트륨) 또는 비히클(예를 들어, 완충 용액, 바셀린, 디메틸 설폭시드, 또는 광유)이다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 그의 사용기간을 연장시키기 위해 동결 건조되고, 이후 사용 전(예를 들어, 대상체에게 투여하기 전)에 용액으로 제조된다. 따라서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나를 포함하는 조성물 중의 부형제는 동결건보보호제(예를 들어, 만니톨, 락토오스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴리비닐피롤리돈) 또는 붕괴 온도 조절제(예를 들어, 덱스트란, FicollTM 또는 젤라틴)일 수 있다.
일부 구현예에서, 약학적 조성물은 의도된 투여 경로에 적합하도록 제형화된다. 투여 경로의 예는 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내, 복강내, 피내, 피하), 경구(예를 들어, 흡입), 경피(예를 들어, 국소), 경점막 및 직장 투여를 포함한다.
주사 가능한 용도에 적합한 약학적 조성물은 멸균 수용액(가용성인 경우) 또는 분산액 및 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 정맥내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리식염수, 정균수, Cremophor ELTM(BASF, Parsippany, N.J.) 또는 PBS를 포함한다. 담체는, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 이들의 적절한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산액 매질일 수 있다. 많은 경우에, 조성물에 등장성 제제, 예를 들어, 당, 만니톨과 같은 폴리알코올, 소르비톨, 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 멸균 주사 가능한 용액은, 필요에 따라, 위에서 열거된 성분 중 하나 또는 조합을 갖는 선택된 용매에 필요한 양의 올리고뉴클레오티드를 혼입한 다음, 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다.
일부 구현예에서, 활성 성분(들)의 백분율은 총 조성물의 중량 또는 부피의 약 1% 내지 약 80% 이상일 수 있지만, 조성물은 치료제(예를 들어, MARC1 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드)의 적어도 약 0.1% 이상을 함유할 수 있다. 용해도, 생체이용률, 생물학적 반감기, 투여 경로, 제품 사용기간, 및 다른 약리학적 고려사항과 같은 인자는 이러한 약학적 제형을 제조하는 당업자에 의해 고려될 것이며, 따라서 다양한 투여량 및 치료 요법이 바람직할 수 있다.
사용 방법
MARC1 발현 감소
일부 구현예에서, 본 발명은 MARC1 발현을 감소시키기 위해 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)의 유효량을 세포 또는 세포 집단과 접촉시키거나 세포 집단에 전달하기 위한 방법을 제공한다. 일부 구현예에서, MARC1 발현의 감소는 세포에서 MARC1 mRNA, MARC1 단백질, 또는 MARC1 활성의 양 또는 수준의 감소를 측정함으로써 결정된다. 해당 방법은 본원에 기술되고 당업자에게 공지된 것들을 포함한다.
본원에 제공된 방법은 임의의 적절한 세포 유형에 유용하다. 일부 구현예에서, 세포는 MARC1 mRNA를 발현하는 임의의 세포(예를 들어, 간세포)이다. 일부 구현예에서, 세포는 대상체로부터 수득된 일차 세포이다. 일부 구현예에서, 일차 세포는 세포가 그의 천연 표현형 특성을 실질적으로 유지하도록 제한된 수의 계대를 거쳤다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드가 전달되는 세포는 생체 외 또는 시험관 내 전달된다(즉, 배양 중인 세포 또는 세포가 상주하는 유기체에 전달될 수 있다).
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 올리고뉴클레오티드를 함유하는 용액의 주입, 올리고뉴클레오티드로 덮인 입자에 의한 충돌, 올리고뉴클레오티드를 함유하는 용액에 대한 세포 또는 세포 집단의 노출, 또는 올리고뉴클레오티드의 존재 중 세포막의 전기천공을 포함하지만 이에 한정되지 않는, 당업계에 공지된 핵산 전달 방법을 사용하여 세포 또는 세포 집단에 전달된다. 올리고뉴클레오티드를 세포에 전달하기 위한 당업계에 공지된 다른 방법, 예컨대 지질-매개 담체 수송, 화학적-매개 수송, 및 양이온성 리포좀 형질감염, 예컨대 인산칼슘 등을 사용할 수 있다.
일부 구현예에서, MARC1 발현의 감소는 MARC1 발현과 연관된 세포 또는 세포 집단의 하나 이상의 분자, 특성 또는 특성을 평가하는 분석 또는 기술에 의해, 또는 세포 또는 세포 집단(예를 들어, MARC1 mRNA 또는 MARC1 단백질)에서 MARC1 발현을 직접적으로 나타내는 분자를 평가하는 분석 또는 기술에 의해 결정된다. 일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드가 MARC1 발현을 감소시키는 정도는 올리고뉴클레오티드와 접촉된 세포 또는 세포 집단에서의 MARC1 발현을 적절한 대조군(예를 들어, 올리고뉴클레오티드와 접촉되지 않거나 대조군 올리고뉴클레오티드와 접촉된 적절한 세포 또는 세포 집단)과 비교함으로써 평가된다. 일부 구현예에서, 대조군 세포 또는 세포 집단에서 MARC1 발현의 대조군 양 또는 수준이 사전에 결정됨으로써, 모든 경우의 대조군 양 또는 수준이 측정될 필요는 없다. 사전에 결정된 수준 또는 값은 다양한 형태를 취할 수 있다. 일부 구현예에서, 사전에 결정된 수준 또는 값은 중앙 값 또는 평균과 같은 단일 컷오프 값일 수 있다.
일부 구현예에서, 본원에 기술된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 세포 또는 세포 집단에 접촉시키거나 전달하면, 올리고뉴클레오티드와 접촉하지 않거나 대조군 올리고뉴클레오티드와 접촉한 세포 또는 세포 집단에 비해 MARC1 발현이 감소한다. 일부 구현예에서, MARC1 발현의 감소는 대조군 MARC1의 발현의 양 또는 수준에 비해 약 1% 이하, 약 5% 이하, 약 10% 이하, 약 15% 이하, 약 20% 이하, 약 25% 이하, 약 30% 이하, 약 35% 이하, 약 40% 이하, 약 45% 이하, 약 50% 이하, 약 55% 이하, 약 60% 이하, 약 70% 이하, 약 80% 이하, 또는 약 90% 이하이다. 일부 구현예에서, 대조군 MARC1 발현의 양 또는 수준은 본원의 올리고뉴클레오티드와 접촉되지 않은 세포 또는 세포 집단에서의 MARC1 mRNA 및/또는 MARC1 단백질의 양 또는 수준이다. 일부 구현예에서, 본원의 방법에 따른 세포 또는 세포 집단에 대한 본원의 올리고뉴클레오티드의 전달 효과는 임의의 유한한 기간 또는 시간(예를 들어, 분, 시간, 일, 주, 월) 후에 평가된다. 예를 들어, 일부 구현예에서, MARC1 발현은, 올리고뉴클레오티드를 세포 또는 세포 집단에 접촉시키거나 전달한 후, 적어도 약 4시간, 약 8시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 24시간; 또는 적어도 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 8일, 약 9일, 약 10일, 약 11일, 약 12일, 약 13일, 약 14일, 약 21일, 약 28일, 약 35일, 약 42일, 약 49일, 약 56일, 약 63일, 약 70일, 약 77일, 또는 약 84일 이상의 시간 후, 해당 세포 또는 세포 집단에서 결정된다. 일부 구현예에서, MARC1 발현은 올리고뉴클레오티드를 세포 또는 세포 집단에 접촉시키거나 전달한 후, 적어도 약 1개월, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 또는 약 6개월 이상의 시간 후, 해당 세포 또는 세포 집단에서 결정된다.
일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 가닥(예를 들어, 그의 센스 및 안티센스 가닥)을 세포에서 발현하도록 조작된 이식유전자의 형태로 전달된다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 본원에 개시된 임의의 올리고뉴클레오티드를 발현하도록 조작된 이식유전자하여 사용해 전달된다. 이식유전자는 바이러스 벡터(예를 들어, 아데노바이러스, 레트로바이러스, 우두 바이러스, 폭스바이러스, 아데노-연관 바이러스, 또는 단순 포진 바이러스) 또는 비-바이러스 벡터(예를 들어, 플라스미드 또는 합성 mRNA)를 사용하여 전달될 수 있다. 일부 구현예에서, 이식유전자는 대상체에게 직접 주입될 수 있다.
치료 방법
본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 특히 MARC1의 발현과 연관된 질환, 장애 및 병태의 치료를 위한 방법에 사용하기 위한 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 제공한다. 본 발명은 또한, MARC1 발현의 감소로부터 이익을 얻을 대상체(예를 들어, MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 인간)를 치료하기 위해 사용하기 위한, 또는 사용에 적합한 올리고뉴클레오티드를 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 MARC1 의 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 가진 대상체를 치료하기 위해 사용하기 위한, 또는 사용에 적합한 올리고뉴클레오티드를 제공한다. 본 발명은 또한, MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위한 약제 또는 약학적 조성물의 제조에 사용하기 위한, 또는 사용에 적합한 올리고뉴클레오티드를 제공한다. 일부 구현예에서, 사용하기 위한, 또는 사용에 적합한 올리고뉴클레오티드는, MARC1 mRNA를 표적화하고, (예를 들어, RNAi 경로를 통해) MARC1 발현을 감소시킨다. 일부 구현예에서, 사용하기 위한, 또는 사용에 적합한 올리고뉴클레오티드는, MARC1 mRNA를 표적화하고, MARC1 mRNA, MARC1 단백질 및/또는 MARC1 활성의 양 또는 수준을 감소시킨다.
또한, 본원의 방법의 일부 구현예에서, MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 갖거나 이에 걸리기 쉬운 대상체는 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)로 치료하기 위해 선택된다. 일부 구현예에서, 본 방법은 MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태에 대한 마커(예를 들어, 바이오마커)를 갖거나, 또는 이에 제한되지는 않지만, MARC1 mRNA, MARC1 단백질, 또는 이들의 조합과 같은, 동일한 것에 걸리기 쉬운 개체를 선택하는 단계를 포함한다. 마찬가지로, 그리고 아래에서 설명되는 바와 같이, 본 발명에 의해 제공된 방법의 일부 구현예는, MARC1 발현의 마커(예를 들어, MARC1 mRNA)에 대한 베이스라인 값을 측정하거나 수득하는 단계, 및 이에 이어지는, 이러한 수득된 값을 수득한 하나 이상의 다른 베이스라인 값 또는 해당 대상체에게 올리고뉴클레오티드를 투여한 후의 값과 비교하여 치료의 효능을 평가하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드로 MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있거나, 앓고 있는 것으로 의심되거나, 발병 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 일부 양태에서, 본 발명은 본원의 올리고뉴클레오티드를 사용하여 MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태의 발병 또는 진행을 치료하거나 약화시키는 방법을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드를 사용하여 MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 갖는 대상체에서 하나 이상의 치료적 이점을 달성하는 방법을 제공한다. 본원의 방법의 일부 구현예에서, 대상체는 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드 중 어느 하나 이상의 치료적 유효량을 투여하는 단계에 의해 치료된다. 일부 구현예에서, 치료는 MARC1 발현을 감소시키는 단계를 포함한다. 일부 구현예에서, 대상체는 치료적으로 치료된다. 일부 구현예에서, 대상체는 예방적으로 치료된다.
본원의 방법의 일부 구현예에서, 본원의 하나 이상의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드), 또는 하나 이상의 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약학적 조성물은, 대상체에서 MARC1 발현이 감소됨으로써 해당 대상체를 치료하도록, MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 가진 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 대상체에서의 MARC1 mRNA의 양 또는 수준이 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체에서의 MARC1 단백질의 양 또는 수준이 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체에서의 MARC1 활성의 양 또는 수준이 감소된다.
본원의 방법의 일부 구현예에서, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드), 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약학적 조성물은, 하나 이상의 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물의 투여 전 MARC1 발현과 비교할 때, MARC1 발현이 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 감소되도록, MARC1과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, MARC1 발현은, 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들 또는 약학적 조성물을 투여받지 않거나, 대조군 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들, 약학적 조성물 또는 치료제를 투여받은 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)의 MARC1 발현과 비교할 때, 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 대상체에서 감소된다.
본원의 방법의 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드), 또는 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들을 포함하는 약학적 조성물은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물의 투여 전 MARC1 mRNA의 양 또는 수준과 비교할 때, MARC1 mRNA의 양 또는 수준이 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 감소되도록, MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, MARC1 mRNA의 양 또는 수준은, 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들 또는 약학적 조성물을 투여받지 않거나, 대조군 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들, 약학적 조성물 또는 치료제를 투여받은 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)의 MARC1 mRNA의 양 또는 수준과 비교할 때, 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 대상체에서 감소된다.
본원의 방법의 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들, 또는 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들을 포함하는 약학적 조성물은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물의 투여 전 MARC1 단백질의 양 또는 수준과 비교할 때, MARC1 단백질의 양 또는 수준이 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 감소되도록, MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, MARC1 단백질의 양 또는 수준은, 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들 또는 약학적 조성물을 투여받지 않거나, 대조군 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들, 약학적 조성물 또는 치료제를 투여받은 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)의 MARC1 단백질의 양 또는 수준과 비교할 때, 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 대상체에서 감소된다.
본원의 방법의 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드), 또는 올리고뉴클레오티드 또는 올리고뉴클레오티드들을 포함하는 약학적 조성물은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물의 투여 전 MARC1 활성의 양 또는 수준과 비교할 때, MARC1 유전자 활성/발현의 양 또는 수준이 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 감소되도록, MARC1과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, MARC1 활성의 양 또는 수준은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물을 투여받지 않거나, 대조군 올리고뉴클레오티드, 약학적 조성물 또는 치료제를 투여받은 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)의 MARC1 활성의 양 또는 수준과 비교할 때, 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 대상체에서 감소된다.
대상체에서 또는 대상체로부터의 샘플에서, MARC1 발현, MARC1 mRNA, MARC1 단백질, MARC1 활성, 또는 MARC1 발현의 조절과 관련이 있거나 이에 의해 영향을 받는 바이오마커(예를 들어, 혈장 바이오마커)의 양 또는 수준을 결정하기 위한 적절한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 또한, 본원에 제시된 실시예는 MARC1 발현을 결정하는 방법을 예시한다.
일부 구현예에서, MARC1 발현, MARC1 mRNA, MARC1 단백질, MARC1 활성의 양 또는 수준, 또는 MARC1 발현의 조절에 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 바이오마커, 또는 이들의 임의의 조합은, 세포(예를 들어, 간세포), 세포 군 또는 세포 집단(예를 들어, 오르가노이드), 기관(예를 들어, 간), 혈액 또는 이의 분획(예를 들어, 혈장), 조직(예를 들어, 간 조직), 샘플(예를 들어, 간 생검 샘플), 또는 대상체로부터 수득되거나 단리된 임의의 다른 적절한 생물학적 물질에서 감소된다. 일부 구현예에서, MARC1 발현, MARC1 mRNA, MARC1 단백질, MARC1 활성의 양 또는 수준, 또는 MARC1 발현의 조절에 관련되거나 이에 의해 영향을 받는 바이오마커, 또는 이들의 임의의 조합은, 하나 이상의 유형의 세포(예를 들어, 간세포 및 하나 이상의 다른 유형(들)의 세포), 하나 이상의 세포 군, 하나 이상의 기관(예를 들어, 간 및 하나 이상의 다른 기관(들)) 하나 이상의 혈액의 분획(예를 들어, 혈장 및 하나 이상의 다른 혈액 분획(들)), 하나 이상의 유형의 조직(예를 들어, 간 조직 및 하나 이상의 다른 유형(들)의 조직), 또는 하나 이상의 유형의 샘플(예를 들어, 간 생검 샘플 및 하나 이상의 다른 유형(들)의 생검 샘플)에서 감소된다.
이들의 높은 특이성으로 인해, 본원에 제공된 올리고뉴클레오티드(예를 들어, dsRNAi 올리고뉴클레오티드)는 세포 및 조직(들), 또는 기관(들)(예를 들어, 간)의 표적 유전자의 표적 mRNA(예를 들어, MARC1 mRNA)를 특이적으로 표적화한다. 질환을 예방하는 데 있어서, 표적 유전자는 질환의 개시 또는 유지에 필요하거나, 질환에 걸릴 높은 위험도에 연관되는 것으로 식별된 유전자일 수 있다. 질환을 치료하는 데 있어서, 올리고뉴클레오티드는 질환을 매개하는 것으로 나타내거나 이를 담당하는 세포, 조직(들), 또는 기관(들)(예를 들어, 간)과 접촉하게 될 수 있다. 예를 들어, MARC1 발현과 연관된 장애 또는 병태와 연관된 야생형(즉, 천연) 또는 돌연변이된 유전자의 전부 또는 일부와 실질적으로 동일한 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)는 간세포 또는 다른 간 세포와 같은 관심 세포 또는 조직 유형 내로 접촉하게 되거나 도입될 수 있다.
MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태의 예는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 알코올성 지방간염(ASH), 또는 대사 증후군을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 질환은 NAFLD이다. 일부 구현예에서, 질환은 NASH이다. 일부 구현예에서, 질환은 ASH이다.
일부 구현예에서, 대상체의 간 지방증의 양 또는 수준은 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체의 간 섬유증의 양 또는 수준은 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체의 콜레스테롤의 양 또는 수준은 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체의 중성지방의 양 또는 수준은 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체의 알라닌 아미노전이효소의 양 또는 수준은 감소된다. 일부 구현예에서, 대상체의 아스파르테이트 아미노전이효소의 양 또는 수준은 감소된다. 일부 구현예에서, 다음의 임의의 조합은 대상체에서 감소되거나 변경된다: MARC1 발현, MARC1 mRNA의 양 또는 수준, MARC1 단백질의 양 또는 수준, MARC1 활성의 양 또는 수준, TG의 양 또는 수준, 콜레스테롤의 양 또는 수준 및/또는 총 콜레스테롤 대 HDL 콜레스테롤의 비율, 간 지방증의 양 또는 수준, 간 섬유증의 양 또는 수준, 알라닌 아미노전이효소의 양 또는 수준, 및 아스파르테이트 아미노전이효소의 양 또는 수준.
본원의 방법의 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드, 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약학적 조성물은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물의 투여 전 간 섬유증의 양 또는 수준과 비교할 때, 간 섬유증의 양 또는 수준이 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 감소되도록, MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 간 섬유증의 양 또는 수준은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물을 투여받지 않거나, 대조군 올리고뉴클레오티드, 약학적 조성물 또는 치료제를 투여받은 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)의 간 섬유증의 양 또는 수준과 비교할 때, 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 대상체에서 감소된다.
본원의 방법의 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드, 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약학적 조성물은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물의 투여 전 간 지방증의 양 또는 수준과 비교할 때, 간 지방증의 양 또는 수준이 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 감소되도록, MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 간 지방증의 양 또는 수준은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물을 투여받지 않거나, 대조군 올리고뉴클레오티드, 약학적 조성물 또는 치료제를 투여받은 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)의 간 지방증의 양 또는 수준과 비교할 때, 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 대상체에서 감소된다.
본원의 방법의 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드, 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약학적 조성물은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물의 투여 전 알라닌 아미노전이효소의 양 또는 수준과 비교할 때, 알라닌 아미노전이효소의 양 또는 수준이 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 감소되도록, MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 알라닌 아미노전이효소의 양 또는 수준은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물을 투여받지 않거나, 대조군 올리고뉴클레오티드, 약학적 조성물 또는 치료제를 투여받은 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)의 알라닌 아미노전이효소의 양 또는 수준과 비교할 때, 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 대상체에서 감소된다.
본원의 방법의 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드, 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약학적 조성물은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물의 투여 전 아스파르테이트 아미노전이효소의 양 또는 수준과 비교할 때, 아스파르테이트 아미노전이효소의 양 또는 수준이 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 감소되도록, MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 아스파르테이트 아미노전이효소의 양 또는 수준은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물을 투여받지 않거나, 대조군 올리고뉴클레오티드, 약학적 조성물 또는 치료제를 투여받은 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)의 아스파르테이트 아미노전이효소의 양 또는 수준과 비교할 때, 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 대상체에서 감소된다.
본원의 방법의 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드, 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약학적 조성물은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물의 투여 전 트리글리세이드의 양 또는 수준과 비교할 때, 트리글리세이드의 양 또는 수준이 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 감소되도록, MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 트리글리세이드의 양 및 수준은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물을 투여받지 않거나, 대조군 올리고뉴클레오티드, 약학적 조성물 또는 치료제를 투여받은 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)의 트리글리세이드의 양 및 수준과 비교할 때, 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 대상체에서 감소된다.
본원의 방법의 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드, 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약학적 조성물은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물의 투여 전 콜레스테롤(예를 들어, 총 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 및/또는 HDL 콜레스테롤)의 양 또는 수준과 비교할 때, 콜레스테롤의 양 또는 수준이 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 감소되도록, MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여된다. 일부 구현예에서, 콜레스테롤의 양 및 수준은, 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물을 투여받지 않거나, 대조군 올리고뉴클레오티드, 약학적 조성물 또는 치료제를 투여받은 대상체(예를 들어, 기준 또는 대조군 대상체)의 콜레스테롤의 양 및 수준과 비교할 때, 적어도 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 약 95%, 약 99%, 또는 99%를 초과하여 대상체에서 감소된다.
일부 구현예에서, 표적 유전자는 인간 표적과 같은 임의의 포유동물 유래의 표적 유전자일 수 있다. 임의의 표적 유전자는 본원에 기술된 방법에 따라 침묵화될 수 있다.
본원에 기술된 방법은 일반적으로 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)의 유효량, 즉 바람직한 치료 결과를 생산하거나 생성하는 양을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 치료적으로 허용 가능한 양은 질환 또는 장애를 치료적으로 치료하는 양일 수 있다. 임의의 하나의 대상체에 대한 적절한 투여량은 대상체의 크기, 체표면적, 연령, 투여될 조성물, 조성물 중 활성 성분(들), 투여 시간 및 경로, 일반적인 건강 상태, 및 동시에 투여되는 다른 약물을 포함하는 특정 인자에 따라 달라질 것이다.
일부 구현예에서, 대상체에게, 장내로(예를 들어, 경구, 위 공급관, 십이지장 공급관, 위절개술 또는 직장으로), 비경구적으로(예를 들어, 피하 주사, 정맥 주사 또는 주입, 동맥 주사 또는 주입, 골내 주입, 근육내 주사, 뇌내 주사, 뇌실내 주사, 척수강내로), 국소적으로(예를 들어, 경피, 흡입, 점안액 또는 점막을 통해), 또는 표적 기관(예를 들어, 대상체의 간)으로의 직접 주사에 의해 본원의 조성물 중 어느 하나(예를 들어, 본원에 기재된 RNAi 올리고뉴클레오티드를 포함하는 조성물)가 투여된다. 일반적으로, 본원의 올리고뉴클레오티드는 정맥내 투여되거나 피하 투여된다.
일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드) 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약학적 조성물은 단독으로 또는 조합하여 투여된다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 동시에, 순차적으로(임의의 순서로), 또는 간헐적으로 투여된다. 예를 들어, 2개의 올리고뉴클레오티드를 동시에 공동 투여할 수 있다. 대안적으로, 하나의 올리고뉴클레오티드가 투여되고, 임의의 시간(예를 들어, 1시간, 1일, 1주 또는 1개월)이 지난 후 제2 올리고뉴클레오티드가 투여될 수 있다.
일부 구현예에서, 치료되는 대상체는 인간 또는 비인간 영장류 또는 다른 포유류 대상체이다. 다른 예시적인 대상체는 개 및 고양이와 같은 가축; 말, 소, 돼지, 양, 염소 및 닭과 같은 가축; 및 마우스, 랫트, 기니피그 및 햄스터와 같은 동물을 포함한다.
키트
일부 구현예에서, 본 발명은 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드)를 포함하는 키트, 및 이의 사용 지침을 제공한다. 일부 구현예에서, 키트는 본원의 올리고뉴클레오티드, 및 키트 및/또는 이의 임의의 구성 요소의 사용 지침을 포함하는 패키지 삽입물을 포함한다. 일부 구현예에서, 키트는 적절한 용기에, 본원의 올리고뉴클레오티드, 하나 이상의 대조군, 및 당업계에 공지된 다양한 완충액, 시약, 효소 및 다른 표준 성분을 포함한다. 일부 구현예에서, 용기는 올리고뉴클레오티드가 배치되는 적어도 하나의 바이알, 웰, 시험 튜브, 플라스크, 병, 주사기, 또는 다른 용기 수단을 포함하고, 일부 경우에는 적절히 분취된다. 추가 구성 요소가 제공되는 일부 구현예에서, 키트는 해당 구성 요소가 배치되는 추가 용기를 포함한다. 키트는 또한, 상업적 판매를 위하여 올리고뉴클레오티드 및 임의의 다른 시약을 폐쇄적으로 함유하기 위한 수단을 포함할 수 있다. 이러한 용기는 원하는 바이알이 보유되는 주사 또는 취입 성형 플라스틱 용기를 포함할 수 있다. 용기 및/또는 키트에는 사용 지침 및/또는 경고가 표시된 라벨이 포함될 수 있다.
일부 구현예에서, 키트는, 이를 필요로 하는 대상체에서 MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태의 진행을 치료하거나 지연시키기 위한, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, RNAi 올리고뉴클레오티드), 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 또는 올리고뉴클레오티드를 포함하는 약학적 조성물, 및 지침을 포함한다.
정의
본원에서 사용되는 용어 "안티센스 올리고뉴클레오티드"는 표적 mRNA의 전부 또는 일부에 상보성인 서열, 특히 mRNA로 이중체를 형성할 수 있는 시드 서열을 갖는 핵산 기반 분자를 포함한다. 따라서, 본원에서 사용되는 용어 "안티센스 올리고뉴클레오티드"는 "상보성 핵산-기반 억제제"로서 지칭될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 하나 이상의 관심 값에 적용되는 "대략" 또는 "약"은 언급된 기준 값과 유사한 값을 지칭한다. 특정 구현예에서, "약"은 문맥으로부터 달리 언급되거나 달리 명백하지 않는 한, 언급된 기준 값의 어느 방향으로든 25%, 20%, 19%, 18%, 17%, 16%, 15%, 14%, 13%, 12%, 11%, 10%, 9%, 8%, 7%, 6%, 5%, 4%, 3%, 2%, 1%, 또는 그보다 크거나 적은 값의 범위를 지칭한다(이러한 수가 가능한 100%를 초과하는 경우는 제외함).
본원에서 사용되는 바와 같이, "투여하다", "투여함", "투여" 등은 약학적으로 유용한 방식으로 (예를 들어, 대상체의 질환, 장애 또는 병태를 치료하기 위해) 기질(예를 들어, 올리고뉴클레오티드)을 대상체에게 제공하는 것을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "약화시키다", "약화함", "약화" 등은 감소시키거나 효과적으로 중단시키는다는 것을 지칭한다. 비제한적인 예로서, 본원의 치료제 중 하나 이상은 대상체에서 NAFLD 또는 NASH의 발병 또는 진행을 감소시키거나 효과적으로 중단시킬 수 있다. 이러한 약화는, 예를 들어, NAFLD, NASH, 또는 ASH의 하나 이상의 양태(예를 들어, 증상, 조직 특성, 및 세포, 염증, 또는 면역학적 활성 등)의 감소에 의해 예시될 수 있고, 그렇지 않으면 대상체에서 예상되는 NAFLD, NASH, 또는 ASH의 하나 이상의 양태의 검출 가능한 진행(악화)이 없다는 것으로 예시될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "상보성"은 2개의 뉴클레오티드가 서로 염기쌍을 형성할 수 있게 하는 2개의 뉴클레오티드 사이(예를 들어, 2개의 대향하는 핵산 상에서 또는 단일 핵산 가닥의 대향하는 영역 상에서의)의 구조적 관계를 지칭한다. 예를 들어, 대향하는 핵산의 피리미딘 뉴클레오티드에 상보성인 하나의 핵산의 퓨린 뉴클레오티드는 서로 수소 결합을 형성함으로써 함께 염기쌍을 형성할 수 있다. 일부 구현예에서, 상보성 뉴클레오티드는 Watson-Crick 방식으로 또는 안정적인 이중체의 형성을 가능하게 하는 임의의 다른 방식의 염기쌍일 수 있다. 일부 구현예에서, 2개의 핵산은 본원에 기술된 바와 같이, 상보성 영역을 형성하기 위해 서로 상보성인 다수의 뉴클레오티드 영역을 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "데옥시리보뉴클레오티드"는 리보뉴클레오티드와 비교할 때, 이의 오탄당의 2' 위치에 히드록실 대신에 수소를 갖는 뉴클레오티드를 지칭한다. 변형된 데옥시리보뉴클레오티드는 당, 포스페이트기 또는 염기 중, 또는 이들의 변형 또는 치환을 포함하는, 2' 위치 이외의 원자의 하나 이상의 변형 또는 치환을 갖는 데옥시리보뉴클레오티드이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "이중-가닥 올리고뉴클레오티드" 또는 "ds 올리고뉴클레오티드"는 실질적으로 이중체 형태인 올리고뉴클레오티드를 지칭한다. 일부 구현예에서, 이중-가닥 올리고뉴클레오티드의 이중체 영역(들)의 상보성 염기쌍은 공유적으로 분리된 핵산 가닥의 뉴클레오티드의 역평행 서열 사이에 형성된다. 일부 구현예에서, 이중-가닥 올리고뉴클레오티드의 이중체 영역(들)의 상보성 염기쌍은 공유적으로 연결된 핵산 가닥의 뉴클레오티드의 역평행 서열 사이에 형성된다. 일부 구현예에서, 이중-가닥 올리고뉴클레오티드의 이중체 영역(들)의 상보성 염기쌍은 함께 염기쌍을 이루는 뉴클레오티드의 상보성 역평행 서열을 제공하도록, (예를 들어, 헤어핀을 통해) 접히는 단일 핵산 가닥으로부터 형성된다. 일부 구현예에서, 이중-가닥 올리고뉴클레오티드는 서로 완전히 이중체화되는 2개의 공유적으로 분리된 핵산 가닥을 포함한다. 그러나, 일부 구현예에서, 이중-가닥 올리고뉴클레오티드는 부분적으로 이중체화된 (예를 들어, 한쪽 또는 양쪽 말단에 오버행을 갖는) 2개의 공유적으로 분리된 핵산 가닥을 포함한다. 일부 구현예에서, 이중-가닥 올리고뉴클레오티드는 부분적으로 상보성인 뉴클레오티드의 역평행 서열을 포함함으로써, 내부 불일치 또는 말단 불일치를 포함할 수 있는 하나 이상의 불일치를 가질 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 핵산(예를 들어, 올리고뉴클레오티드)과 관련하는 "이중체"는 뉴클레오티드의 2개의 역평행 서열의 상보성 염기 페어링을 통해 형성된 구조를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "부형제"는, 예를 들어 원하는 일관성 또는 안정화 효과를 제공하거나 이에 기여하기 위해 조성물에 포함될 수 있는 비치료제를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "간세포" 또는 "간세포들"는 간의 실질 조직의 세포를 지칭한다. 이들 세포는 간 중량의 약 70% 내지 85%를 구성하고, 혈청 알부민, FBN 및 응고 인자의 프로트롬빈기를 제조한다(인자 3 및 4 제외). 간세포 계통 세포에 대한 마커는 트랜스티레틴(Ttr), 글루타민 합성효소(Glul), 간세포 핵 인자 1a(Hnf1a) 및 간세포 핵 인자 4a(Hnf4a)를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 성숙한 간세포에 대한 마커는 시토크롬 P450(Cyp3a11), 푸마릴아세토아세테이트 가수분해효소(Fah), 포도당 6-인산염(G6p), 알부민(Alb) 및 OC2-2F8을 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 예를 들어, Huch 등 (2013) Nature 494:247-50을 참조한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "간독성 제제"는 그 자체가 간에 독성이거나 간에 독성인 대사산물을 형성하도록 가공될 수 있는 화학 화합물, 바이러스 또는 다른 물질을 지칭한다. 간독성제는 사염화탄소(CCl4), 아세트아미노펜(파라세타몰), 염화비닐, 비소, 클로로포름, 비스테로이드성 항염증제(예를 들어, 아스피린 및 페닐부타존)를 포함할 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "MARC1"은 미토콘드리아 아미독심 환원 성분 1을 지칭한다. MARC1은 분자의 환원을 촉매하는 단백질이다. "MARC1 "은 또한 단백질을 암호화하는 유전자를 지칭할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "불안정한 링커"는 (예를 들어, 산성 pH에 의해) 절단될 수 있는 링커를 지칭한다. "안정적인 링커"는 절단될 수 없는 링커를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "간 염증" 또는 "간염"은 간독성제에 대한 노출에 의해 야기될 수 있는 바와 같이, 특히 손상 또는 감염의 결과로서, 간이 부어 오르고, 기능 장애 및/또는 통증이 있는 신체 상태를 지칭한다. 증상으로는 황달(피부 또는 눈의 황변), 피로, 쇠약, 메스꺼움, 구토, 식욕 감퇴 및 체중 감소가 포함될 수 있다. 간 염증은, 치료하지 않는 경우, 섬유증, 간경화, 간부전 또는 간암으로 진행할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "간 섬유증", "간섬유증" 또는 "간의 섬유증"은 염증 및 간 세포 사멸로부터 생성되는 콜라겐(I, III, 및 IV), FBN, 운둘린, 엘라스틴, 라미닌, 히알루로난 및 프로테오글리칸을 포함할 수 있는, 세포외 기질 단백질의 간에서의 과도한 축적을 지칭한다. 간 섬유증은, 치료하지 않는 경우, 간경화, 간부전 또는 간암으로 진행할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "루프"는, 적절한 혼성화 조건(예를 들어, 세포 중 인산염 완충액) 하에서, 쌍을 이루지 않은 영역의 측면에 있는 2개의 역평행 영역을 혼성화함으로써 이중체("줄기"로서 지칭됨)를 형성하도록 서로 충분히 상보적인 핵산의 2개의 역평행 영역이 측면에 위치하는 핵산의 쌍을 이루지 않은 영역(예를 들어, 올리고뉴클레오티드)을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "변형된 뉴클레오티드간 결합"은 포스포디에스테르 결합을 포함하는 기준 뉴클레오티드간 결합과 비교할 때 하나 이상의 화학적 변형을 갖는 뉴클레오티드간 결합을 지칭한다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 비-자연 발생 결합이다. 일반적으로, 변형된 뉴클레오티드간 결합은 해당 변형된 뉴클레오티드간 결합이 존재하는 핵산에 하나 이상의 바람직한 특성을 부여한다. 예를 들어, 변형된 뉴클레오티드간 결합은 열 안정성, 분해 저항성, 뉴클레아제 내성, 용해도, 생체이용률, 생물활성, 면역원성 감소 등을 개선할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "변형된 뉴클레오티드"는, 아데닌 리보뉴클레오티드, 구아닌 리보뉴클레오티드, 시토신 리보뉴클레오티드, 우라실 리보뉴클레오티드, 아데닌 데옥시리보뉴클레오티드, 구아닌 데옥시리보뉴클레오티드, 시토신 데옥시리보뉴클레오티드 및 티미딘 데옥시리보뉴클레오티드로부터 선택된 상응하는 기준 뉴클레오티드와 비교할 때, 하나 이상의 화학적 변형을 갖는 뉴클레오티드를 지칭한다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 비-자연 발생 뉴클레오티드이다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 당, 핵염기 및/또는 포스페이트기에 하나 이상의 화학적 변형을 갖는다. 일부 구현예에서, 변형된 뉴클레오티드는 상응하는 기준 뉴클레오티드에 접합된 하나 이상의 화학적 모이어티를 갖는다. 일반적으로, 변형된 뉴클레오티드는 해당 변형된 뉴클레오티드가 존재하는 핵산에 하나 이상의 바람직한 특성을 부여한다. 예를 들어, 변형된 뉴클레오티드는 열 안정성, 분해 저항성, 뉴클레아제 내성, 용해도, 생체이용률, 생물활성, 면역원성 감소 등을 개선할 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "니킹된 테트라루프 구조"는, 센스 가닥이 안티센스 가닥과 상보성 영역을 가지며, 적어도 하나의 가닥, 대체로 센스 가닥이 적어도 하나의 가닥 내에 형성된 인접 줄기 영역을 안정화시키도록 구성된 테트라루프를 갖는, 별도의 센스(패신저) 및 안티센스(가이드) 가닥을 특징으로 하는 RNAi 올리고뉴클레오티드의 구조를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "올리고뉴클레오티드"는 짧은 핵산(예를 들어, 약 100개 뉴클레오티드 미만의 길이)을 지칭한다. 올리고뉴클레오티드는 단일 가닥(ss) 또는 ds일 수 있다. 올리고뉴클레오티드는 이중체 영역을 가질 수도 있고 갖지 않을 수도 있다. 비제한적인 예의 세트로서, 올리고뉴클레오티드는, 작은 간섭 RNA(siRNA), 마이크로RNA(miRNA), 짧은 헤어핀 RNA(shRNA), Dicer 기질 간섭 RNA(DsiRNA), 안티센스 올리고뉴클레오티드, 짧은 siRNA 또는 ss siRNA일 수 있지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 이중-가닥(dsRNA)은 RNAi 올리고뉴클레오티드이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "오버행"은 하나의 가닥 또는 영역이 이중체를 형성하는 상보성 가닥의 말단을 지나 연장되는 하나의 가닥 또는 영역으로부터 생성된 말단 비-염기 쌍을 이루는 뉴클레오티드(들)를 지칭한다. 일부 구현예에서, 오버행은 올리고뉴클레오티드의 5' 말단 또는 3' 말단에서 이중체 영역으로부터 연장되는 하나 이상의 쌍을 이루지 않은 뉴클레오티드를 포함한다. 소정의 구현예에서, 오버행은 올리고뉴클레오티드의 안티센스 가닥 또는 센스 가닥 상의 3'- 또는 5'-오버행이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "포스페이트 유사체"는 포스페이트기의 정전기 및/또는 입체 특성을 모방하는 화학적 모이어티를 지칭한다. 일부 구현예에서, 포스페이트 유사체는 생물학적 시스템에서 포스페이트기의 정전기 및/또는 입체 특성을 모방한다. 일부 구현예에서, 포스페이트 유사체는 종종 효소 제거에 민감한 5'-포스페이트를 대신하여 올리고뉴클레오티드의 5'-말단 뉴클레오티드에 위치한다. 일부 구현예에서, 5'-포스페이트 유사체는 포스파타아제-저항성 결합을 함유한다. 포스페이트 유사체의 예는, 5'-메틸렌 포스포네이트(5'-MP) 및 5'-(E)-비닐포스포네이트(5'-VP)와 같은 5'-포스포네이트를 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드는 뉴클레오티드의 5'-단부에서 당의 4'-탄소 위치에 포스페이트 유사체("4'-포스페이트 유사체"로 지칭됨)를 갖는다. 4'-포스페이트 유사체의 예는 옥시메틸 포스포네이트이며, 여기에서 옥시메틸기의 산소 원자는 당 모이어티 또는 이의 유사체에 (예를 들어, 이의 4'-탄소에서) 결합된다. 예를 들어, 미국 특허 공개 제2019-0177729호를 참조한다. 올리고뉴클레오티드의 5' 말단에 대한 다른 변형이 개발되었다(예를 들어, 국제 특허 출원 제WO 2011/133871호; 미국 특허 제8,927,513호; 및 Prakash 등 (2015) NUCLEIC ACIDS RES. 43:2993-3011 참조).
본원에서 사용되는 바와 같이, 유전자(예를 들어, MARC1)의 "감소된 발현"은 적절한 기준(예를 들어, 기준 세포, 세포 집단, 샘플 또는 대상체)과 비교했을 때, 유전자에 의해 암호화된 RNA 전사체(예를 들어, MARC1 mRNA) 또는 단백질의 양 또는 수준의 감소 및/또는 세포, 세포 집단, 샘플, 또는 대상체에서의 유전자의 활성의 양 또는 수준의 감소를 지칭한다. 예를 들어, 본원의 올리고뉴클레오티드(예를 들어, MARC1 mRNA를 포함하는 뉴클레오티드 서열에 상보성인 뉴클레오티드 서열을 갖는 안티센스 가닥을 포함하는 올리고뉴클레오티드)와 세포를 접촉시키는 행위는 올리고뉴클레오티드로 치료되지 않은 세포와 비교했을 때, (예를 들어, RNAi 경로에 의한 MARC1 mRNA의 분해를 통해) MARC1 mRNA, 단백질 및/또는 활성의 양 또는 수준의 감소를 초래할 수 있다. 유사하게, 그리고 본원에서 사용되는 바와 같이, "발현의 감소"는 유전자(예를 들어, MARC1)의 발현 감소를 초래하는 작용을 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "MARC1 발현의 감소"는 적절한 기준(예를 들어, 기준 세포, 세포 집단, 샘플 또는 대상체)과 비교했을 때, 세포, 세포 집단, 샘플, 또는 대상체에서의 MARC1 mRNA, MARC1 단백질 및/또는 MARC1 활성의 양 또는 수준의 감소를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "상보성 영역"은 적절한 혼성화 조건(예를 들어, 인산염 완충액, 세포 등) 하에서 뉴클레오티드의 2개의 서열 사이의 혼성화를 허용하기 위해 뉴클레오티드의 역평행 서열에 대해 충분히 상보성인 핵산(예를 들어, 올리고뉴클레오티드)의 뉴클레오티드 서열을 지칭한다. 일부 구현예에서, 본원의 올리고뉴클레오티드는 mRNA 표적 서열에 대해 상보성인 영역을 갖는 표적화 서열을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "리보뉴클레오티드"는 그의 2' 위치에 히드록실기를 함유하는, 그의 오탄당으로서 리보오스를 갖는 뉴클레오티드를 지칭한다. 변형된 리보뉴클레오티드는 리보오스, 포스페이트기 또는 염기 중, 또는 이들의 변형 또는 치환을 포함하는, 2' 위치 이외의 원자의 하나 이상의 변형 또는 치환을 갖는 리보뉴클레오티드이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "RNAi 올리고뉴클레오티드"는 (a) 센스 가닥(패신저) 및 안티센스 가닥(가이드)을 갖는 이중 가닥 올리고뉴클레오티드로서, 안티센스 가닥 또는 안티센스 가닥의 부분은 표적 mRNA(예를 들어, MARC1 mRNA)의 절단에서 아르고노트 2(Ago2) 엔도뉴클레아제에 의해 사용되는, 이중 가닥 올리고뉴클레오티드, 또는 (b) 단일 안티센스 가닥을 갖는 단일-가닥 올리고뉴클레오티드로서, 해당 안티센스 가닥(또는 해당 안티센스 가닥의 부분)은 표적 mRNA(예를 들어, MARC1 mRNA)의 절단에서 Ago2 엔도뉴클레아제에 의해 사용되는, 단일 가닥 올리고뉴클레오티드 중 하나를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "가닥"은 뉴클레오티드간 결합(예를 들어, 포스포디에스테르 결합 또는 포스포로티오에이트 결합)을 통해 함께 연결된 뉴클레오티드의 단일 연속 서열을 지칭한다. 일부 구현예에서, 가닥은 2개의 자유 단부(예를 들어, 5' 단부 및 3' 단부)를 갖는다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "대상체"는 마우스, 토끼 및 인간을 포함하는 임의의 포유동물을 의미한다. 일 구현예에서, 대상체는 인간 또는 NHP이다. 또한, "개체" 또는 "환자"는 "대상체"와 상호교환적으로 사용될 수 있다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "합성"은 인공적으로 합성되거나 (예를 들어, 기계(예를 들어, 고상 핵산 합성기)를 사용하여), 그렇지 않으면 분자를 정상적으로 생산하는 천연 공급원(예를 들어, 세포 또는 유기체)으로부터 유래되지 않는 핵산 또는 다른 분자를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "표적화 리간드"는 관심 조직 또는 세포의 동족 분자(예를 들어, 수용체)에 선택적으로 결합하고 관심 조직 또는 세포에 대한 다른 물질을 표적화하기 위한 목적으로 다른 물질에 접합 가능한 분자(예를 들어, 탄수화물, 아미노 당, 콜레스테롤, 폴리펩티드, 또는 지질)를 지칭한다. 예를 들어, 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 올리고뉴클레오티드를 특정 관심 특정 조직 또는 세포에 표적화하기 위한 목적으로 올리고뉴클레오티드에 접합될 수 있다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 세포 표면 수용체에 선택적으로 결합한다. 따라서, 일부 구현예에서, 올리고뉴클레오티드에 접합될 때, 표적화 리간드는 세포의 표면에 발현된 수용체에 대한 선택적 결합 및 올리고뉴클레오티드를 포함하는 복합체의 세포에 의한 엔도솜 내재화를 통해 특정 세포 내로의 올리고뉴클레오티드의 전달을 용이하게 한다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는, 올리고뉴클레오티드가 세포 내의 표적화 리간드로부터 방출되도록 세포 내재화 후 또는 그 동안에 절단되는 링커를 통해 올리고뉴클레오티드에 접합된다. 일부 구현예에서, 표적화 리간드는 적어도 하나의 GalNAc 모이어티를 포함하고, 간 및 인간 간 세포(예를 들어, 인간 간세포)를 표적화한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "테트라루프"는 뉴클레오티드의 측면 서열의 혼성화에 의해 형성되는 인접 이중체의 안정성을 증가시키는 루프를 지칭한다. 안정성의 증가는, 뉴클레오티드의 무작위로 선택된 서열로 이루어진 유사한 길이의 루프 세트로부터 평균적으로 예상되는 인접 줄기 이중체의 Tm보다 높은 인접 줄기 이중체의 용융 온도(Tm)의 증가로서 검출 가능하다. 예를 들어, 테트라루프는 적어도 2개 염기쌍(bp) 길이의 이중체를 포함하는 헤어핀에 대해, 10 mM Na2HPO4에서, 적어도 약 50°C, 적어도 약 55°C, 적어도 약 56°C, 적어도 약 58°C, 적어도 약 60°C, 적어도 약 65°C, 또는 적어도 약 75°C의 Tm를 부여할 수 있다. 일부 구현예에서, 테트라루프는 적어도 2개 염기쌍(bp) 길이의 이중체를 포함하는 헤어핀에 대해, 10 mM Na2HPO4에서, 적어도 약 50°C, 적어도 약 55°C, 적어도 약 56°C, 적어도 약 58°C, 적어도 약 60°C, 적어도 약 65°C, 또는 적어도 약 75°C의 Tm를 부여할 수 있다. 일부 구현예에서, 테트라루프는 상호작용을 적층함으로써 인접한 줄기 이중체에서 bp를 안정화시킬 수 있다. 또한, 테트라루프에서의 뉴클레오티드 간 상호작용은, 비-Watson-Crick 염기 페어링, 적층 상호작용, 수소 결합 및 접촉 상호작용(Cheong 등 (1990) Nature 346:680-82; Heus & Pardi (1991) Science 253:191-94)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 일부 구현예에서, 테트라루프는 3 내지 6개 뉴클레오티드를 포함하거나 이로 이루어지며, 일반적으로는 4 내지 5개 뉴클레오티드이다. 특정 구현예에서, 테트라루프는 변형되거나 변형되지 않을 수 있는(예를 들어, 표적화 모이어티에 접합되거나 접합되지 않을 수 있는), 3, 4, 5 또는 6개 뉴클레오티드를 포함하거나 이로 이루어진다. 일 구현예에서, 테트라루프는 4개 뉴클레오티드로 이루어진다. 임의의 뉴클레오티드가 테트라루프에 사용될 수 있고, 이러한 뉴클레오티드에 대한 표준 IUPAC-IUB 기호가 Cornish-Bowden (1985) Nucleic Acids Res. 13:3021-30에 기술된 바와 같이 사용될 수 있다. 예를 들어, 문자 "N"은 임의의 염기가 해당 위치에 있을 수 있다는 것을 의미하는데 사용될 수 있고, 문자 "R"은 A(아데닌) 또는 G(구아닌)가 해당 위치에 있을 수 있다는 것을 나타내기 위해 사용될 수 있고, "B"는 C(시토신), G(구아닌), 또는 T(티민)가 해당 위치에 있을 수 있다는 것을 나타내기 위해 사용될 수 있다. 테트라루프의 예는, 테트라루프의 UNCG 계열(예를 들어, UUCG), 테트라루프의 GNRA 계열(예를 들어, GAAA), 및 CUUG 테트라루프를 포함한다(Woese 등 (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8467-71; Antao 등 (1991) Nucleic Acids Res. 19:5901-05). DNA 테트라루프의 예는, 테트라루프의 d(GNNA) 계열(예를 들어, d(GTTA)), 테트라루프의 d(GNRA) 계열, 테트라루프의 d(GNAB) 계열, 테트라루프의 d(CNNG) 계열, 및 테트라루프의 d(TNCG) 계열(예를 들어, d(TTCG))를 포함한다. 예를 들어, Nakano 등 (2002) Biochem. 41:14281-92; Shinji 등 (2000) Nippon Kagakkai Koen Yokoshu 78:731을 참조한다. 일부 구현예에서, 테트라루프는 니킹된 테트라루프 구조 내에 포함된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "치료" 또는 "치료함"은, 예를 들어, 기존의 병태(예를 들어,질환, 장애)에 대해 대상체의 건강 및/또는 안녕을 개선하거나 병태의 발생 가능성을 예방하거나 감소시키기 위한 목적으로 치료제(예를 들어, 본원의 올리고뉴클레오티드)를 대상체에게 투여함으로써, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료를 제공하는 행위를 지칭한다. 일부 구현예에서, 치료는 대상체가 경험하는 병태(예를 들어, 질환, 장애)의 적어도 하나의 징후, 증상 또는 기여 인자의 빈도 또는 중증도를 감소시키는 것을 포함한다.
실시예
본 발명은 다음의 실시예에 기술된 특정 구현예를 참조하여 설명되었지만, 당업자는 이에 대해 다양한 변경이 이루어질 수 있고, 본 발명의 진정한 사상 및 범위를 벗어나지 않으며 균등물이 대체할 수 있다는 것을 이해해야 한다. 또한, 다음의 실시예는 예시로서 제공되며, 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 또한, 본 발명의 목적, 사상 및 범위에 대한 상황, 물질, 물질의 조성, 공정, 공정 단계 또는 단계에 적용되도록 변형이 이루어질 수 있다. 이러한 모든 변형은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 당업계에 공지된 표준 기술 또는 이하에서 구체적으로 기술된 기술을 사용된다.
실시예 1: 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드의 제조
올리고뉴클레오티드 합성 및 정제
전술한 예에 기술된 이중-가닥 RNAi(dsRNA) 올리고뉴클레오티드를 본원에 기술된 방법을 사용하여 화학적으로 합성하였다. 대체로, dsRNAi 올리고뉴클레오티드는 공지된 포스포라미디트 합성(예를 들어, Scaringe 등 (1990) Nucleic Acids Res. 18:5433-5441 및 Usman 등 (1987) J. Am. Chem. Soc. 109:7845-7845 참조; 또한, 미국 특허 제5,804,683호; 제5,831,071호; 제5,998,203호; 제6,008,400호; 제6,111,086호; 제6,117,657호; 제6,353,098호; 제6,362,323호; 제6,437,117호; 및 제6,469,158호 참조)을 사용하는 것 외에, 19 내지 23량체 siRNA에 대해 기술된 바와 같은 고상 올리고뉴클레오티드 합성 방법(예를 들어, Hughes 및 Ellington (2017) Cold Spring Harb Perspect Biol. 9(1):a023812; Beaucage S.L., Caruthers M.H. Studies on Nucleotide Chemistry V: Deoxynucleoside Phosphoramidites - A New Class of Key Intermediates for Deoxypolynucleotide Synthesis. Tetrahedron Lett. (1981);22:1859-1862. doi: 10.1016/S0040-4039(01)90461-7 참조)을 사용하여 합성되었다. 19량체 코어 서열은 MARC1 mRNA의 영역에 상보성이다.
개별 RNA 가닥을 합성하고, 표준 방법(Integrated DNA Technologies; Coralville, IA)에 따라 HPLC로 정제하였다. 예를 들어, RNA 올리고뉴클레오티드는 고상 포스포라미디트 화학을 사용하여 합성되었고, 표준 기술(Damha & Olgivie (1993) Methods Mol. Biol. 20:81-114; Wincott 등 (1995) Nucleic Acids Res. 23:2677-2684)을 사용하여 NAP-5 컬럼(Amersham Pharmacia Biotech; Piscataway, NJ) 상에서 탈보호되고 탈염되었다. 올리고머를 15분 단계-선형 기울기를 사용하여 Amersham Source 15Q 컬럼(1.0 cm Х 25 cm; Amersham Pharmacia Biotech) 상에서 이온-교환 고성능 액체 크로마토그래피(IE-HPLC)를 사용하여 정제하였다. 구배는 90:10 완충액 A:B 내지 52:48 완충액 A:B까지 변하였으며, 여기에서 완충액 A는 100 mM 트리스 pH 8.5이고, 완충액 B는 100 mM 트리스 pH 8.5, 1 M NaCl이다. 260 nm에서 샘플을 모니터링하고, 전장 올리고뉴클레오티드 종에 상응하는 피크를 수집하고, 풀링하고, NAP-5 컬럼 상에서 탈염하고, 동결 건조시켰다. 단일 가닥 RNA 올리고머를 동결 건조시키거나 뉴클레아제-무함유 물 중 -80°C로 보관하였다.
각각의 올리고머의 순도는 Beckman PACE 5000(Beckman Coulter, Inc.; Fullerton, CA)) 상의 모세관 전기영동(CE)로 결정되었다. CE 모세관은 내경 100 μm이고 ssDNA 100R 겔(Beckman-Coulter)을 함유한다. 일반적으로, 약 0.6 nmole의 올리고뉴클레오티드를 모세관 내로 주입하고, 444 V/cm의 전기장에서 작동시키고, 260 nm에서의 UV 흡광도로 검출하였다. Denaturing Tris-Borate-7 M-요소 실행 완충액을 Beckman-Coulter로부터 구입하였다. 아래에 기술된 실험에 사용하기 위해 CE으로 평가된 바와 같이, 적어도 90% 순수한 올리고리보뉴클레오티드를 수득하였다. 제조사의 권장 프로토콜에 따라, Voyager DETM Biospectometry WorkStation(Applied Biosystems; Foster City, CA)에서 매트릭스 보조 레이저 탈착 이온화 비행시간(MALDI-TOF) 질량 분광분석법으로 화합물 동일성을 확인하였다. 모든 올리고머의 상대 분자 질량을 수득하였으며, 이는 종종 예상 분자 질량의 0.2% 이내였다.
이중체의 제조
100 mM 칼륨 아세테이트, 30 mM HEPES, pH 7.5로 이루어진 이중체 완충액에 단일 가닥 RNA 올리고머를 (예를 들어, 100 μM 농도로) 재현탁하였다. 상보성 센스 및 안티센스 가닥을 동일한 몰 양으로 혼합하여, 예를 들어, 50 μM 이중체의 최종 용액을 수득하였다. 샘플을 RNA 완충액(Integrated DNA Technologies (IDT)) 중에서 5분 동안 100°C까지 가열하고, 사용 전에 실온으로 냉각시켰다. dsRNA 올리고뉴클레오티드를 -20°C에서 보관하였다.
실시예 2:
MARC1-
표적화 이중-가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드의 생성
MARC1 mRNA 표적 서열의 식별
MARC1은 N-산소화 분자를 촉매하는 데 관여하는 효소이다. MARC1 발현의 RNAi 올리고뉴클레오티드 억제제를 생성하기 위해, 컴퓨터 기반 알고리즘을 사용하여 RNAi 경로에 의한 MARC1 발현의 억제를 분석하기에 적합한 MARC1 mRNA 표적 서열을 연산적으로 식별하였다. 알고리즘은 인간 MARC1 mRNA의 적절한 MARC1 표적 서열에 대한 상보성 영역을 각각 갖는 RNAi 올리고뉴클레오티드 가이드(안티센스) 가닥 서열을 제공하였다(예를 들어, 서열번호 1692; 표 1). 알고리즘에 의해 식별된 가이드 가닥 서열 중 일부는 원숭이 MARC1 mRNA의 상응하는 MARC1 표적 서열에도 상보적이었다(서열 번호 1693 표 1) 뉴클레오티드 서열 유사성을 갖는 상동성 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하는 MARC1 RNAi 올리고뉴클레오티드는 상동성 MARC1 mRNA를 표적화하는 능력을 가질 것으로 예측된다.
시험관 내 평가를 위해, 실시예 1에 기술된 바와 같이 RNAi 올리고뉴클레오티드(DsiRNA 올리고뉴클레오티드로 포맷됨)를 생성하였다. 각각의 DsiRNA는 동일한 변형 패턴으로 생성되었고, 고유 가이드 가닥을 갖는 각각은 서열번호 1 내지 384에 의해 식별된 MARC1 표적 서열에 대한 상보성 영역을 갖는다. 센스 및 안티센스 DsiRNA에 대한 변형은 다음을 포함한다(X = 임의의 뉴클레오티드; m = 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드; r = 리보실 변형된 뉴클레오티드):
센스 가닥:
rXmXrXmXrXrXrXrXrXrXrXrXrXmXrXmXrXrXrXrXrXrXrXXX
안티센스 가닥:
mXmXmXmXrXrXrXrXrXrXmXrXmXrXrXrXrXrXrXrXrXrXmXrXmXmXmX
시험관 내 세포 기반 분석
표 2의 변형된 DsiRNA 각각의 MARC1 mRNA를 감소시키는 능력을 시험관 내 세포 기반 검정을 사용하여 측정하였다. 요약하면, 내인성 인간 MARC1 유전자를 발현하는 인간 간세포(Huh7) 세포를, 다중-웰 세포 배양 플레이트의 별도의 웰 중 1 nM로, 표 2에 열거된 각각의 DsiRNA로 형질감염시켰다. 변형된 DsiRNA로 형질감염한 후 24시간 동안 세포를 유지시킨 다음, TAQMAN® 기반 qPCR 검정을 사용하여 형질감염된 세포로부터의 남아 있는 MARC1 mRNA의 양을 결정하였다. 2개의 qPCR 검정, 3' 검정 (순방향- (서열번호 1684), 역방향- (서열번호 1685), 프로브- /56-FAM/AAAGG TGC T/Zen/CAGGAGGATGGTTGT/3IABkFQ (서열번호 1694)) 및 5' 검정(순방향- (서열 번호 1686), 역방향- (서열번호 1687), 프로브- /56-FAM/TCAAAACGC/ZEN/CCACCACAAATGCA/3IABkFQ (서열번호 1695))를 사용하여, 6-카르복시-플루오레세인(FAM)에 접합된 PCR 프로브를 사용하여 측정된 MARC1 mRNA 수준을 결정하고 HPRT 하우스키핑 유전자(순방향- (서열번호 1688), 역방향- (서열번호 1689); 프로브 - 5HEX /ATGGTCAAG/ZEN/ GTCGCAAGCTTGCTGGT/31ABkFQ/ -3'(서열번호 1696)에 대해 정규화하였다. 표 2 및 도 1에 나타낸 바와 같이 각각의 프라이머 쌍을 잔여 RNA %에 대해 분석하였다. 모의-형질감염된 세포와 비교했을 때, DsiRNA-형질감염된 세포에 남아 있는 10% 이하의 MARC1 mRNA를 초래하는 DsiRNA를 DsiRNA "히트"로 간주하였다. 표 2에 열거된 DsiRNA가 MARC1 발현을 억제하는 능력을 평가하는 Huh7 세포 기반 검정은 여러 후보 DsiRNA를 식별하였다.
종합하면, 이들 결과는, 인간 MARC1 mRNA를 표적화하도록 설계된 DsiRNA가 대조군 세포와 비교하여, DsiRNA 형질감염된 세포에서의 MARC1 mRNA의 감소된 양으로 결정했을 때, 세포에서의 MARC1 발현을 억제한다는 것을 보여준다. 이들 결과는 DsiRNA를 포함하는 뉴클레오티드 서열이 RNAi 올리고뉴클레오티드를 생성하여 MARC1 발현을 억제하는 데 유용하다는 것을 입증한다. 또한, 이들 결과는 다수의 MARC1 mRNA 표적 서열이 MARC1 발현의 RNAi 매개 억제에 적합하다는 것을 입증한다.
실시예 3: 생체 내 MARC1의 RNAi 올리고뉴클레오티드 억제
실시예 2에서의 시험관 내 스크리닝 검정은 표적 mRNA를 녹다운하는 MARC1-표적화 올리고뉴클레오티드의 능력을 검증하였다. 생체 내 MARC1을 녹다운하는 RNAi 올리고뉴클레오티드의 능력을 확인하기 위해, HDI 마우스 모델을 사용하였다. 실시예 2에서 식별된 DsiRNA의 서브세트를 사용하여, 36-량체 패신저 가닥 및 22-량체 가이드 가닥을 갖는 니킹된 테트라루프 GalNAc-접합된 구조(본원에서 "GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드" 또는 "GalNAc-MARC1 올리고뉴클레오티드"로 지칭됨)를 포함하는 상응하는 이중-가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드를 생성하였다(표 4). 또한, 패신저 가닥 및 가이드 가닥을 포함하는 뉴클레오티드 서열은 변형된 뉴클레오티드 및 포스포로티오에이트 결합의 구별되는 패턴을 갖는다(센스 가닥 서열번호 1609 내지 1642; 안티센스 서열번호 1645 내지 1678). 테트라루프를 포함하는 뉴클레오티드 중 3개는 GalNAc 모이어티에 각각 접합되었다(CAS#14131-60-3). 각 가닥의 변형 패턴은 아래에 예시되어 있다:
센스 가닥: 5'-mX-S-mX-mX-mX-mX-mX-mX-fX-fX-fX-fX[-mX-]16-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-[ademX-GalNAc]-mX-mX-mX-mX-mX-mX-3'.
다음으로 혼성화됨:
안티센스 가닥:5'-[Me포스포네이트-4O-mX]-S-fX-S-fX-S-fX-fX-mX-fX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-fX-mX-mX-mX-mX-mX-mX-S-mX-S-mX-3'.
또는, 다음으로 표시됨:
센스 가닥: [mXs][mX][mX][mX][mX][mX][mX][fX][fX][fX][fX][mX][mX][mX]
[mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][mX][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][ademA-GalNAc][mX][mX][mX][mX][mX][mX]
다음으로 혼성화됨:
안티센스 가닥:[Me포스포네이트-4O-mXs][fXs][fXs][fX][fX][mX][fX][mX] [mX][fX][mX][mX][mX][fX][mX][mX][mX][mX][mX][mXs][mXs][mX]
표 4의 올리고뉴클레오티드를 마우스 간의 간세포에서 인간 MARC1 mRNA를 일시적으로 발현하도록 조작된 마우스에서 평가하였다. 요약하면, 6 내지 8주령의 암컷 CD-1 마우스(n = 4 또는 5)에게 PBS로 제형화된 2 mg/kg의 투여량으로 표시된 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드를 피하 투여하였다. 마우스의 대조군(n = 5)에게는 PBS만 투여하였다. 3일(72시간) 후, 마우스는 유비쿼터스 시토메갈로바이러스(CMV) 프로모터 서열의 조절 하에 전체 인간 MARC1 유전자(서열 번호 1682)(25 μg)를 암호화하는 DNA 플라스미드를 갖는 HDI였다. DNA 플라스미드의 도입 후 1일차에, HDI 마우스로부터 간 샘플을 수집하였다. 이들 HDI 마우스로부터 유래된 총 RNA를 qRT-PCR 분석을 수행하여 실시예 2에 기술된 바와 같이 MARC1 mRNA 수준을 결정하였다. mRNA 수준을 인간 mRNA에 대해 측정하였다. DNA 플라스미드 상에 포함된 NeoR 유전자를 사용하여 형질감염 효율에 대해 값을 정규화하였다.
도 2의 결과는, PBS만으로 치료한 대조군 HDI 마우스에 비해 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드로 치료한 HDI 마우스의 간 샘플에서 인간 MARC1 mRNA 발현의 양의 감소에 대해 결정했을 때, 인간 MARC1 mRNA를 표적으로 하도록 설계된 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드가 HDI 마우스에서 인간 MARC1 mRNA 발현을 억제하였음을 입증한다.
도 2에서 시험된 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드의 하위집합을 표 4로부터 선택된 올리고뉴클레오티드를 사용하여 도 3에 도시된 바와 같이 반복 검정에서 추가로 검증하였다. 검정은 각 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드의 녹다운 효율을 확인하였고, 추가 분석을 위해 4개의 올리고뉴클레오티드를 선택하였다.
구체적으로, 투여 연구는 4개의 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드(MARC1-0736, MARC1-965, MARC1-1983, 및 MARC1-2016)를 사용하여 수행되었다. 마우스는 전술한 바와 같이 HDI였고, 이를 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 또는 1 mg/kg의 올리고뉴클레오티드로 치료하였다. 1일 후에 간을 수집하고, 가능한 투여량을 결정하기 위해 MARC1 발현을 측정하였다(도 4). 모든 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드는 1 mg/kg 용량에서 MARC1 발현을 감소시킬 수 있었다. 전반적으로, HDI 연구는 간에서의 MARC1 발현을 억제하기 위한 몇몇 잠재적 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드를 식별하였다.
실시예 4: DIO-NASH 질환 모델에서의 MARC1의 RNAi 올리고뉴클레오티드 억제
NAFLD 및 NASH와 같은 간 질환에 대한 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드의 치료 효과를 조사하기 위해, 식이 유도 비만(DIO)-NASH 모델을 사용하였다(Kristiansen, M. 등 2016. WJH. 8(16): 673-684). 이 모델은 NASH와 유사한 조직병리학 및 임상 평가변수를 나타내며, 고지방, 과당 및 콜레스테롤이 높은 식단을 통해 개시된다. NASH의 이러한 쥣과 동물 모델에서 상이한 수준의 녹다운을 갖는 2개의 마우스 특이적 대리 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드를 시험하였다(표 5B). 마우스에게 린 차우(11% 지방, 24% 단백질, 및 65% 탄수화물; Altromin 1324, Brogaarden, Denmark), 또는 40% 지방, 22% 과당 및 2% 콜레스테롤로 이루어진 NASH 다이어트(D09100310, Research Diets)를 36주 동안 공급하였다(DIO-NASH). 올리고뉴클레오티드 및 GLP-1 수용체 작용제 치료 전, Col1a1에 의해 결정된 바와 같은 섬유증 상태, 즉 콜라겐, 수준(데이터는 미도시)에 따라, 차우 대조군, PBS 대조군, GLP-1 '22', MARC1-1113(서열 번호 1643 및 1679), 및 MARC1-1575(서열 번호 1644 및 1680) 치료군에 마우스를 무작위 배정하였다. 매주 같은 시간에, 피하 투여를 개시하고, 36주차에 3 mg/kg의 MARC1-1113, 3 mg/kg의 MARC1-1575, 10 nmol/kg의 GLP-1 '22', 또는 PBS 대조군("DIO-NASH 비히클")을 8주 동안 마우스에게 투여하였다. GLP-1 수용체 작용제(GLP-1 '22')는 지속성 GLP-1 수용체 작용제이며 이들 연구에서 벤치마크로서 사용된다. 연구 개시(즉, DIO-NASH 또는 린 차우 식단 중 36주차) 후 0, 7, 14, 21, 28, 35, 42, 및 49일차에 주사를 투여하였다. DIO-NASH 비히클 대조군, MARC1-1113 및 MARC1-1575 마우스는 전체 시험 기간 동안 유사한 속도로 그의 상대적 체중을 증가시켰다(표 5A). 예상한 바와 같이, 린-차우는 체중 증가 속도가 더 느린 반면, GLP-1 '22' 대조군은 연구 시작 시 대비 상대적 체중의 감소를 나타냈다.
표 5A는 식단 유도 비만(DIO) - NASH 모델에서 질병 퇴행을 위한 양성 대조군으로서 사용되는 지속성 GLP-1 수용체(GLP-1 '22') 또는 마우스 MARC1을 표적화하는 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드로 치료하는 동안의 마우스의 체중을 제공한다. 체중은 시작 체중에 대해 상대적이다. 마우스에게 DIO-NASH(AMLN 식단) 또는 린-차우 식단을 공급하였다.
투여 8주차 후, 혈장을 채취하여 혈장 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 중성지방(TG), 및 총 콜레스테롤(TC)에 대해 분석하였다. 이 모델은 예상대로 수행되었으며, GLP-1 '22' 대조군으로 측정했을 때 ALT, AST 및 TC 수준을 감소시켰다. GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드를 이용한 DIO-NASH 마우스의 치료는 PBS로 치료한 DIO-NASH 마우스와 비교하여 혈장 ALT, AST, TG 또는 TC 수준을 변화시키지 않았다(데이터 미도시). 8주차에 간 조직을 수집하고, 이를 칭량하고 분석을 위해 처리하였다. 예상대로, 간 중량은, 연구 종료 시, NASH 비히클 군에 비해 GLP-1 '22'로 치료한 린 차우 마우스 및 DIO-NASH 마우스 모두에서 더 낮았다. 그러나, 비히클 대조군 또는 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드로 치료한 DIO-NASH 마우스에서 간 중량의 차이는 관찰되지 않았다(데이터 미도시). 간 중, TG 수준은 DIO-NASH 비히클 대조군과 비교하여 MARC1-1113 및 MARC1-1575로 치료한 마우스 모두에서 감소하였다(도 5 및 도 6). 또한, NAFLD 활성을 측정하였다. NAFLD 활성 점수는 NAFLD에 대한 치료와 동시에 질환 특징의 변화를 측정하는 데 사용되며, 해당 점수의 결정을 위해, 간 샘플의 염색 및 Kleiner 등(Kleiner 등 2005. Hepatology. 41: 1313-1321)에서 제시된 임상 기준을 사용한다. MARC1-1113 올리고뉴클레오티드는 DIO-NASH 모델에서 개선된 NAFLD 점수를 나타냈다(도 7) 유사하게, MARC1-1113 올리고뉴클레오티드를 사용한 치료는 동물에서 지방증(지질 소적을 갖는 간세포의 백분율로 계산됨)을 감소시켰지만(도 8), 클라이너 등의 문헌에 기술된 바와 같은 조직병리학적 분석에 의해 결정된 바와 같이, 간세포 풍선화 또는 소엽 염증(데이터 미도시)에 대한 감소는 관찰되지 않았다. Kleiner 등의 문헌에 기술된 바와 같은 방법을 사용하여 조직병리학적 분석의 정량화로 결정된 바와 같이, MARC1-1113 치료된 마우스에서는 감소된 지방증 분율(즉, 조직학 샘플 중 지방증의 측정된 면적 비율) 및 간 소적이 있는 간세포가 관찰된다. (도 9a 및 도 9b). 염증 세포, 염증성 병소, CD45, CDllb, 섬유증, 문맥주위 섬유증, 정현파 섬유증, 또는 Col1a의 수에 있어서는 치료군 간에 관찰된 차이가 없었으므로, 염증 및 섬유증은 치료에 따라 변하는 것으로 보이지 않는다(데이터 미도시). 그러나, 간 섬유증의 초기 지표인 성상 세포 활성화 마커 α-SMA는, 전체 섬유증의 감소가 관찰되지 않았을지라도, MARC1-1113을 사용한 치료가 섬유증 발생을 감소시켰음을 입증하는 MARC1-1113 치료에 의해 감소되었다(도 10). 마지막으로, MARC1 발현, 지방증, 콜레스테롤 대사, 섬유증, 포스파티딜콜린 및 잠재적 바이오마커와 관련된 유전자 패널에서 qPCR을 수행하였다(표 5B). 발현 감소는 여러 지방증 관련 유전자에 대해 관찰되었다: MARC1-1113 치료 후, Fasn, AcacA, AcacB, and ApoB. 또한, 섬유증 및 잠재적 바이오마커 유전자의 여러 조기 조절자의 감소는 또한 다음을 포함하는 MARC1-1113 치료 후 감소하였다: Col1a1, Tgfb, Timp1, Mmp9, Mmp2, and Fabp1. 이들 결과는 MARC1 억제가 지방증 및 섬유증 발생을 조절하는 유전자를 감소시킨다는 것을 입증한다.
결론적으로, DIO-NASH 연구는 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드를 사용한 간 MARC1 억제의 치료 효과를 입증한다.
실시예 5: MARC1 발현의 RNAi 올리고뉴클레오티드 억제 및 NHP에서의 연구
HDI 마우스 연구에서 식별된 효과적인 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드를 NHP에서의 표적화 효율에 대해 분석하였다. 구체적으로, 표 6에 열거된 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드를 미치료 시노몰구스 원숭이(Macaca fascicularis)에서 평가하였다. 이 연구에서, 원숭이의 평균 체중(약 2.5 kg)이 대조군과 실험군 간에 유사하도록 원숭이를 그룹화하였다. 각각의 코호트는 모두 남성 대상체를 포함하였다. GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드를 연구 0일차, 28일차, 54일차 및 86일차에 1 mg/kg 또는 4 mg/kg의 투여량으로 피하 투여하였다. 도 11의 연구 개략도에 도시된 바와 같이, 투여일 2주 전(-14일차), 투여 당일(1일차) 및 투여 후 15, 29, 57, 및 113일차에 혈액 샘플을 채취하였다. 초음파 유도 코어 바늘 간 생검을 연구 제 -13, 27, 55 및 111일체에 채취하였다. 각 시점에서, 유사한 부피의 PBS로 치료한 원숭이와 비교하여 올리고뉴클레오티드로 치료한 원숭이에서의 MARC1 mRNA를 측정하기 위해, 간 생검 샘플로부터 유래된 총 RNA를 qRT-PCR로 분석하였다. 데이터를 정규화하기 위해, 기준 유전자인 PPIB에 대해 측정을 수행하였다. IDT로부터 구매한 SYBR 검정을 사용하여 MARC1 유전자 발현을 다음과 같이 평가하였다: 순방향- 서열번호 1690, 역방향- 서열 번호 1691. ThermoFisher Scientific으로부터 구매한 다음의 TaqMan qPCR 프로브를 사용하여 PPIB 유전자 발현을 평가하였다: Rh02802984_m1. 표 6에 열거된 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드를 사용하는 NHP의 치료는, PBS로 치료한 NHP에 비해 올리고뉴클레오티드로 치료한 NHP로부터의 간 샘플 중 MARC1 mRNA의 감소된 양으로서 입증된 바와 같이, 간에서 MARC1 발현을 억제하였다(표 7).
표 7은 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드로 치료한 후 잔존하는 NHP MARC1 mRNA의 백분율(%)을 제공한다. 도 11에 도시된 투여 계획에 따라, 1 mg/kg 또는 4 mg/kg의 표시된 올리고뉴클레오티드의 4회 투여량으로 NHP를 치료하였다. 간에서의 남은 mRNA의 백분율(%)은 표시된 날(0, 28, 56 및 112일차)에 수집된 간에서 결정하였다. 치료군 간의 체중 차이는 관찰되지 않았다.
포스파티딜콜린 대사와 관련된 유전자 발현(DGAT1, DGAT2, MTTP, APOB, CHKA, CHKB, PCYT1A, CEPT1, PEMT, PCYT2, ETNK, FMO3, ACC2, FASN, 및 FABP)을 27, 55, 및 111일차에 측정하였고, 이는 PBS 치료와 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드 치료의 NHP 데이터 사이에 변화를 나타내지 않았다(표시되지 않음). 순환 지질을 14, 29, 57, 및 113일차에 측정하였으며, 여기에서, TG, 콜레스테롤, LDLc, HDLc, 또는 ApoB100에서 PBS와 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드로 치료한 NHP 사이에는 차이가 관찰되지 않았다(데이터 미도시). 유사하게, 알라닌 아미노전이효소(ALT), 아스파르테이트 아미노전이효소(AST), 알칼리 인산분해효소(ALP), 또는 감마-글루타밀 전이효소(GGT)를 포함하는 간 효소에서는 차이가 관찰되지 않았다(데이터 미도시).
종합하면, 이들 결과는 인간 MARC1 mRNA를 표적화하도록 설계된 GalNAc-접합된 MARC1 올리고뉴클레오티드가 간에서 생체 내 MARC1 발현을 억제한다는 것을 입증한다(간 MARC1 mRNA의 양의 감소에 의해 결정됨).
실시예 6 - 시험관 내 지질 축적에 대한 MARC1 mRNA의 감소의 효과
일차 인간 간세포(PHH)를 사용하여 시험관 내 MARC1 mRNA의 감소를 통해 지질 축적에 대한 효과를 평가하였다.
요약하면, 내인성 인간 MARC1 유전자를 발현하는 PHH를 장기 유지 배지를 사용하여 27일 동안 배양하였다(Xiang 등, Science 364, 399-402, 2019). 총 7명의 PHH 공여자를 25개의 개별 실험에 걸쳐 사용하였다.
7일차에, PHH를 30 nM Dharmacon ON-TARGET + 인간 MARC1 siRNA(L-019358-02-0010) 또는 비-표적화 siRNA(D-001810-10-20)로 형질감염시켰다. 24일차에, 세포를 0 또는 800 μM의 올레산, 리놀산, 알파 리놀산 및 팔미트산으로 이루어진 BSA 접합된 유리 지방산(FFA) 혼합물로 치료하였다. 27일차에, mRNA를 위해 샘플을 수확하거나 4% 포름알데히드로 고정시켰다.
MARC1(TaqManTM Gene Expression Assays #4331182, Hs00224227_m1) 및 하우스키핑 유전자 TBP(Hs00427620_m1)의 발현 수준을 qRT-PCR에 의해 결정하였다. 비-표적화 siRNA와 비교하여, MARC1 siRNA는 0 및 800 μM FFA 치료 후 각각 평균 18% 및 14%의 MARC1 mRNA가 남은 상태로 MARC1 mRNA를 감소시켰다(표 8).
나일 레드(Nile Red)를 사용하여 고정 세포를 염색하여 지질 축적을 정량화하였다(Diaz 등, Micron 39, 819-824, 2008). 나일 레드 비율을 중성 지질 형광(540-15 nm/600-20 nm)을 인지질 형광(540-15 nm/640-20 nm)으로 나누어 계산하였다. 실험 전반에 걸쳐 데이터를 정규화하기 위해, 0 μM FFA의 경우 0%, 800 μM FFA 치료의 경우 100%로, 다음의 식을 사용하여 설정하였다: 지질 축적의 % = ((나일 레드 비x - 나일 레드 비비-표적화 0 μM FFA)/(나일 레드 비비-표적화 800 μM FFA - 나일 레드 비비-표적화 0 μM FFA)) x 100.
표 8에서, 지질 축적 및 MARC1 RNA는, MARC1 siRNA로 형질감염하고 0 또는 800 μM FFA로 치료한 후의 25개의 독립적인 실험에 걸친 7명의 PHH 공여자에 남아 있는 %를 나타냈다. 0 μM에서의 비-표적화 대조군 값은 0%로 설정되었고, 800 μM에서의 값은 100%로 설정되었다. 양방향 ANOVA 분석은 유의한 지방 및 siRNA 주요 효과를 입증하였다. **p < 0.01 Sidak의 다중 비교 테스트에 의한 지방 치료 내 비-표적화 siRNA와 비교함. N/A = RNA의 단리 실패로 인해 값을 획득할 수 없음.
비-표적화 siRNA와 비교하여, 0 및 800 μM FFA에서, MARC1 siRNA는 지질 축적을 각각 27% 및 35%만큼 유의하게 감소시켰다(p < 0.01)(표 8). MARC1의 녹다운은 배양된 PHH에서의 기저 및 FFA-유도 지질 축적 둘 모두를 유의하게 감소시켰다는 결론을 내렸다.
구현예 목록
1. MARC1 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 MARC1 mRNA 표적 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
2. 구현예 1에 있어서, 센스 가닥은 15 내지 50개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
3. 구현예 1 또는 2에 있어서, 센스 가닥은 18 내지 36개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
4. 구현예 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥은 15 내지 30개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥은 22개 뉴클레오티드 길이이되, 안티센스 가닥 및 센스 가닥은 적어도 19개 뉴클레오티드 길이, 선택적으로 적어도 20개 뉴클레오티드 길이의 이중체 영역을 형성하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
6. 구현예 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 상보성 영역은 적어도 19개의 연속 뉴클레오티드 길이, 선택적으로 적어도 20개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
7. 구현예 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥의 3' 말단은 S1-L-S2로 제시된 줄기-루프를 포함하되, S1은 S2에 상보성이고, 여기에서 L은 3 내지 5개 뉴클레오티드의 길이로 S1과 S2 사이에 루프를 형성하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
8. MARC1 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 15 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 MARC1 mRNA 표적 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
9. MARC1 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 15 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥 및 15 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 MARC1 mRNA 표적 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
10. MARC1 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 15 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 MARC1 mRNA 표적 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 19개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
11. MARC1 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 18 내지 36개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 MARC1 mRNA 표적 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 19개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
12. MARC1 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 18 내지 36개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥 및 22개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 MARC1 mRNA 표적 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 19개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
13. MARC1 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 18 내지 36개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥 및 22개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 상기 센스 가닥의 3' 말단은 S1-L-S2로 제시되는 줄기-루프를 포함하고, 여기에서 S1은 S2에 대해 상보성이고, L은 상기 S1과 S2 사이에서 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하며, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 MARC1 mRNA 표적 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 19개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
14. MARC1 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 36개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥 및 22개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 상기 센스 가닥의 3' 말단은 S1-L-S2로 제시되는 줄기-루프를 포함하고, 여기에서 S1은 S2에 대해 상보성이고, L은 상기 S1과 S2 사이에서 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하며, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 MARC1 mRNA 표적 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 19개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
15. MARC1 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 36개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥 및 22개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 적어도 19개 뉴클레오티드 길이, 선택적으로 20개 뉴클레오티드 길이의 이중체 영역을 형성하고, 상기 센스 가닥의 3' 말단은 S1-L-S2로 제시되는 줄기-루프를 포함하고, 여기에서 S1은 S2에 대해 상보성이고, L은 상기 S1과 S2 사이에서 3 내지 5개 뉴클레오티드 길이의 루프를 형성하며, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 MARC1 mRNA 표적 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 19개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
16. MARC1 발현을 감소시키기 위한 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는:
(i) 19 내지 30개 뉴클레오티드 길이의 안티센스 가닥으로서, 상기 안티센스 가닥은 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하는 뉴클레오티드 서열을 포함하되, 상기 상보성 영역은 서열번호 385 내지 768로부터 선택되는, 안티센스 가닥, 및
(ii) 상기 안티센스 가닥에 대해 상보성 영역을 포함하는 19 내지 50개 뉴클레오티드 길이의 센스 가닥을 포함하되, 상기 안티센스 및 센스 가닥은 상기 안티센스 가닥의 3' 말단에서 1 내지 4개 뉴클레오티드의 오버행을 갖는 비대칭 이중체 영역을 형성하는 별도의 가닥인, 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드.
17. 구현예 16에 있어서, 센스 가닥의 3' 말단은 S1-L-S2로 제시된 줄기-루프를 포함하되, S1은 S2에 상보성이고, 여기에서 L은 3 내지 5개 뉴클레오티드의 길이로 S1과 S2 사이에 루프를 형성하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
18. 구현예 7 및 13 내지 17 중 어느 하나에 있어서, L은 트리루프 또는 테트라루프인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
19. 구현예 18에 있어서, L은 테트라루프인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
20. 구현예 19에 있어서, 테트라루프는 서열 5'-GAAA-3'를 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
21. 구현예 18 내지 20 중 어느 하나에 있어서, S1 및 S2는 1 내지 10개 뉴클레오티드 길이이고, 서로 동일한 길이를 갖는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
22. 구현예 21에 있어서, S1 및 S2는 1개 뉴클레오티드, 2개 뉴클레오티드, 3개 뉴클레오티드, 4개 뉴클레오티드, 5개 뉴클레오티드, 6개 뉴클레오티드, 7개 뉴클레오티드, 8개 뉴클레오티드, 9개 뉴클레오티드, 또는 10개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
23. 구현예 22에 있어서, S1 및 S2는 6개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
24. 구현예 18 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 줄기-루프는 서열 5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3'(서열번호 1681)을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
25. 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 니킹된 테트라루프 구조를 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
26. 구현예 1 내지 24 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥의 3' 말단과 안티센스 가닥의 5' 말단 사이에 닉을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
27. 구현예 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 및 센스 가닥은 공유 연결되지 않은, RNAi 올리고뉴클레오티드.
28. 구현예 1 내지 15 및 17 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥은 3' 말단에 적어도 하나 이상의 뉴클레오티드 길이의 오버행 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
29. 구현예 16 내지 28 중 어느 하나에 있어서, 오버행은 퓨린 뉴클레오티드를 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
30. 구현예 29에 있어서, 3'-오버행 서열은 2개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
31. 구현예 30에 있어서, 3'-오버행은 AA, GG, AG, 및 GA로부터 선택되는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
32. 구현예 31에 있어서, 오버행은 GG 또는 AA인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
33. 구현예 31에 있어서, 오버행은 GG인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
34. 구현예 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드를 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
35. 구현예 34에 있어서, 변형된 뉴클레오티드는 2'-변형을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
36. 구현예 35에 있어서, 2'-변형은 2'-아미노에틸, 2'-플루오로, 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸, 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산으로부터 선택되는 변형인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
37. 구현예 34 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드를 포함하는 모든 뉴클레오티드는 변형되고, 선택적으로 상기 변형은 2'-플루오로 및 2'-O-메틸로부터 선택되는 2'-변형인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
38. 구현예 34 내지 37 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥의 뉴클레오티드의 약 10 내지 15%, 10%, 11%, 12%, 13%, 14%, 또는 15%는 2'-플루오로 변형을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
39. 구현예 34 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥의 뉴클레오티드의 약 25 내지 35%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 또는 35%는 2'-플루오로 변형을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
40. 구현예 34 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드의 뉴클레오티드의 약 25 내지 35%, 25%, 26%, 27%, 28%, 29%, 30%, 31%, 32%, 33%, 34%, 또는 35%는 2'-플루오로 변형을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
41. 구현예 34 내지 40 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥은 5'에서 3'까지 위치 1 내지 36을 갖는 36개 뉴클레오티드를 포함하되, 위치 8 내지 11은 2'-플루오로 변형을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
42. 구현예 34 내지 41 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥은 5'에서 3'까지 위치 1 내지 22를 갖는 22개 뉴클레오티드를 포함하되, 위치 2, 3, 4, 5, 7, 10 및 14은 2'-플루오로 변형을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
43. 구현예 34 내지 42 중 어느 하나에 있어서, 나머지 뉴클레오티드는 2'-O-메틸 변형을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
44. 구현예 1 내지 43 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
45. 구현예 44에 있어서, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합은 포스포로티오에이트 결합인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
46. 구현예 45에 있어서, 안티센스 가닥은 (i) 위치 1과 2 사이, 및 위치 2와 3 사이; 또는 (ii) 위치 1과 2 사이, 위치 2와 3 사이, 및 위치 3과 4 사이의 포스포로티오에이트 결합을 포함하되, 상기 위치는 5'에서 3'까지 1 내지 4로 번호가 매겨지는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
47. 구현예 45 또는 64에 있어서, 안티센스 가닥은 22개 뉴클레오티드 길이이되, 안티센스 가닥은 위치 20과 21 사이 및 위치 21과 22 사이의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 여기에서 상기 위치는 5'에서 3'까지 1 내지 22로 번호가 매겨지는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
48. 구현예 1 내지 47 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥은 5' 말단에서 인산화 뉴클레오티드를 포함하되, 상기 인산화 뉴클레오티드는 우리딘 및 아데노신으로부터 선택되는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
49. 구현예 48에 있어서, 인산화 뉴클레오티드는 우리딘인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
50. 구현예 1 내지 49 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥의 5'-뉴클레오티드의 당의 4'-탄소는 포스페이트 유사체를 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
51. 구현예 50에 있어서, 포스페이트 유사체는 옥시메틸포스포네이트, 비닐포스포네이트, 또는 말로닐포스포네이트이되, 선택적으로 포스페이트 유사체는 5'-메톡시포스포네이트-4'-옥시를 포함하는 4'-포스페이트 유사체인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
52. 구현예 1 내지 51 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드의 적어도 하나의 뉴클레오티드는 하나 이상의 표적화 리간드에 접합되는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
53. 구현예 42에 있어서, 각각의 표적화 리간드는 탄수화물, 아미노 당, 콜레스테롤, 폴리펩티드, 또는 지질을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
54. 구현예 17 내지 53 중 어느 하나에 있어서, 줄기 루프는 줄기 루프의 하나 이상의 뉴클레오티드에 접합된 하나 이상의 표적화 리간드를 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
55. 구현예 54에 있어서, 하나 이상의 표적화 리간드는 루프의 하나 이상의 뉴클레오티드에 접합되는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
56. 구현예 55에 있어서, 루프는 5'에서 3'까지 1 내지 4로 번호가 매겨지는 4개의 뉴클레오티드를 포함하되, 위치 2, 3 및 4에서의 뉴클레오티드는 각각 하나 이상의 표적화 리간드를 포함하고, 여기에서 상기 표적화 리간드는 동일하거나 상이한, RNAi 올리고뉴클레오티드.
57. 구현예 52 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 각각의 표적화 리간드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 모이어티를 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
58. 구현예 57에 있어서, GalNAc 모이어티는 1가 GalNAc 모이어티, 2가 GalNAc 모이어티, 3가 GalNAc 모이어티 또는 4가 GalNAc 모이어티인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
59. 구현예 17 내지 58 중 어느 하나에 있어서, 줄기-루프의 L의 최대 4개의 뉴클레오티드는 각각 1가 GalNAc 모이어티에 접합되는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
60. 구현예 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 상보성 영역은 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 위치 2 내지 8에서 MARC1 mRNA 표적 서열에 완전히 상보성이고, 여기에서 상기 뉴클레오티드 위치는 5'에서 3'로 번호가 매겨지는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
61. 구현예 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 상보성 영역은 안티센스 가닥의 뉴클레오티드 위치 2 내지 11에서 MARC1 mRNA 표적 서열에 완전히 상보성이고, 여기에서 상기 뉴클레오티드 위치는 5'에서 3'로 번호가 매겨지는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
62. 구현예 1 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥은 서열 번호 1537 내지 1570 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
63. 구현예 1 내지 62 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥은 서열 번호 1573 내지 1606 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
64. 구현예 1 내지 63중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드:
(a)각각 서열번호 1537 및 1573;
(b)각각 서열번호 1538 및 1574;
(c)각각 서열번호 1539 및 1575;
(d)각각 서열번호 1540 및 1576;
(e)각각 서열번호 1541 및 1577;
(f)각각 서열번호 1542 및 1578;
(g)각각 서열번호 1543 및 1579;
(h)각각 서열번호 1544 및 1580;
(i)각각 서열번호 1545 및 1581;
(j)각각 서열번호 1546 및 1582;
(k)각각 서열번호 1547 및 1583;
(l)각각 서열번호 1548 및 1584;
(m)각각 서열번호 1549 및 1585;
(n)각각 서열번호 1550 및 1586;
(o)각각 서열번호 1551 및 1587;
(p)각각 서열번호 1552 및 1588;
(q)각각 서열번호 1553 및 1589;
(r)각각 서열번호 1554 및 1590;
(s)각각 서열번호 1555 및 1591;
(t)각각 서열번호 1556 및 1592;
(u)각각 서열번호 1557 및 1593;
(v)각각 서열번호 1558 및 1594;
(w)각각 서열번호 1559 및 1595;
(x)각각 서열번호 1560 및 1596;
(y)각각 서열번호 1561 및 1597;
(z)각각 서열번호 1562 및 1598;
(aa)각각 서열번호 1563 및 1599;
(bb)각각 서열번호 1564 및 1600;
(cc)각각 서열번호 1565 및 1601;
(dd)각각 서열번호 1566 및 1602;
(ee)각각 서열번호 1567 및 1603;
(ff)각각 서열번호 1568 및 1604;
(gg)각각 서열번호 1569 및 1605; 및
(hh)각각 서열번호 1570 및 1606.
65. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥은 서열 번호 1543에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 번호 1579에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는. RNAi 올리고뉴클레오티드.
66. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥은 서열 번호 1560에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 번호 1596에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는. RNAi 올리고뉴클레오티드.
67. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥은 서열 번호 1568에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 번호 1604에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는. RNAi 올리고뉴클레오티드.
68. 구현예 1 내지 64 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥은 서열 번호 1553에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 번호 1589에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는. RNAi 올리고뉴클레오티드.
69. 구현예 1 내지 61 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥은 22개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
70. 구현예 69에 있어서, 안티센스 가닥은 서열 번호 1579, 1596, 1604, 및 1589로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
71. 구현예 1 내지 61 및 69 또는 70 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥은 서열 번호 234, 298, 356, 및 376으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
72. 구현예 1 내지 61 및 69 내지 71 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥은 36개 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
73. 구현예 72에 있어서, 센스 가닥은 서열 번호 1543, 1560, 1568, 및 1553으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
74. MARC1 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥을 포함하는 모든 뉴클레오티드는 변형되고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 MARC1 mRNA 표적 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
75. MARC1 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥을 포함하는 모든 뉴클레오티드는 변형되고, 여기에서 상기 안티센스 가닥의 5'-뉴클레오티드의 당의 4'-탄소는 포스페이트 유사체를 포함하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 MARC1 mRNA 표적 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
76. MARC1 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥을 포함하는 모든 뉴클레오티드는 변형되고, 여기에서 상기 안티센스 가닥의 5'-뉴클레오티드의 당의 4'-탄소는 포스페이트 유사체를 포함하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 MARC1 mRNA 표적 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
77. MARC1 발현을 감소시키기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 올리고뉴클레오티드는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥을 포함하는 모든 뉴클레오티드는 변형되고, 여기에서 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 하나 이상의 2'-플루오로 및 2'-O-메틸 변형된 뉴클레오티드 및 하나 이상의 포스프로티오에이트 결합을 포함하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥의 5'-뉴클레오티드의 당의 4'-탄소는 포스페이트 유사체를 포함하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 MARC1 mRNA 표적 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
78. 구현예 1 내지 77 중 어느 하나에 있어서, 센스 가닥은 서열 번호 1609 내지 1642 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
79. 구현예 1 내지 78 중 어느 하나에 있어서, 안티센스 가닥은 서열 번호 1645 내지 1678 중 어느 하나의 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
80. 구현예 1 내지 79중 어느 하나에 있어서, 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드:
(a)각각 서열번호 1609 및 1645;
(b)각각 서열번호 1610 및 1646;
(c)각각 서열번호 1611 및 1647;
(d)각각 서열번호 1612 및 1648;
(e)각각 서열번호 1613 및 1649;
(f)각각 서열번호 1614 및 1650;
(g)각각 서열번호 1615 및 1651;
(h)각각 서열번호 1616 및 1652;
(i)각각 서열번호 1617 및 1653;
(j)각각 서열번호 1618 및 1654;
(k)각각 서열번호 1619 및 1655;
(l)각각 서열번호 1620 및 1656;
(m)각각 서열번호 1621 및 1657;
(n)각각 서열번호 1622 및 1658;
(o)각각 서열번호 1623 및 1659;
(p)각각 서열번호 1624 및 1660;
(q)각각 서열번호 1625 및 1661;
(r)각각 서열번호 1626 및 1662;
(s)각각 서열번호 1627 및 1663;
(t)각각 서열번호 1628 및 1664;
(u)각각 서열번호 1628 및 1665;
(v)각각 서열번호 1630 및 1666;
(w)각각 서열번호 1631 및 1667;
(x)각각 서열번호 1632 및 1668;
(y)각각 서열번호 1633 및 1669;
(z)각각 서열번호 1634 및 1670;
(aa)각각 서열번호 1635 및 1671;
(bb)각각 서열번호 1636 및 1672;
(cc)각각 서열번호 1637 및 1673;
(dd)각각 서열번호 1638 및 1674;
(ee)각각 서열번호 1639 및 1675;
(ff)각각 서열번호 1640 및 1676;
(gg)각각 서열번호 1641 및 1677; 및
(hh)각각 서열번호 1642 및 1678.
81. 구현예 1 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 센스 및 안티센스 가닥은 서열번호 1615 및 1651에 각각 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
82. 구현예 1 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 센스 및 안티센스 가닥은 서열번호 1632 및 1668에 각각 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
83. 구현예 1 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 센스 및 안티센스 가닥은 서열번호 1640 및 1676에 각각 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
84. 구현예 1 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 센스 및 안티센스 가닥은 서열번호 1625 및 1661에 각각 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, RNAi 올리고뉴클레오티드.
85. MARC1의 발현을 억제하기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 MARC1 RNA 전사체에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 센스 가닥은 서열 5'-mGs-mG-mC-mU-mA-mG-mA-fG-fA-fA-fG-mA-mA-mA-mG-mU-mU-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (서열번호 1615) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열 5'-Me포스포네이트-4O-mUs-fUs-fUs-fA-fA-mC-fU-mU-mU-fC-mU-mU-mC-fU-mC-mU-mA-mG-mC-mCs-mGs-mG-3'(서열번호 1651) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서 mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, 여기에서 adema-GalNAc = 인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
86. MARC1의 발현을 억제하기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 MARC1 RNA 전사체에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 센스 가닥은 서열 5'-mAs-mG-mA-mA-mC-mG-mA-fA-fA-fG-fU-mU-mA-mU-mA-mU-mG-mG-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (서열번호 1632) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열 5'-Me포스포네이트-4O-mUs-fUs-fCs-fC-fA-mU-fA-mU-mA-fA-mC-mU-mU-fU-mC-mG-mU-mU-mC-mUs-mGs-mG-3'(서열번호 1668) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서 mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, 여기에서 adema-GalNAc = 인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
87. MARC1의 발현을 억제하기 위한 RNAi 올리고뉴클레오티드로서, 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 MARC1 RNA 전사체에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 센스 가닥은 서열 5'-mAs-mA-mG-mU-mU-mG-mA-fC-fU-fA-fA-mA-mC-mU-mU-mG-mA-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (서열번호 1640) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열 5'-Me포스포네이트-4O-mUs-fUs-fUs-fU-fC-mA-fA-mG-mU-fU-mU-mA-mG-fU-mC-mA-mA-mC-mU-mUs-mGs-mG-3'(서열번호 1676) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서 mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, 여기에서 adema-GalNAc = 인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
88. MARC1의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi)로서, 상기 dsRNA는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 MARC1 RNA 전사체에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 센스 가닥은 서열 5'-mUs-mG-mU-mG-mA-mA-mU-fA-fA-fA-fU-mG-mG-mA-mA-mG-mC-mU-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3'(서열번호 1625) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 상기 안티센스 가닥은 서열 5'-Me포스페이트-4O-mUs-fUs-fAs-fG-fC-mU-fU-mC-mC-fA-mU-mU-mU-fA-mU-mU-mC-mA-mC-mAs-mGs-mG-3'(서열번호 1661) 및 이의 모든 변형을 포함하며, 여기에서 mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, 여기에서 adema-GalNAc = 인, 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드.
89. 구현예 1 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 Dicer 기질인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
90. 구현예 1 내지 88 중 어느 하나에 있어서, 올리고뉴클레오티드는 내인성 Dicer 처리 시, 포유류 세포에서 MARC1 발현을 감소시킬 수 있는 19 내지 23개 뉴클레오티드의 길이의 이중-가닥 핵산을 생성하는 Dicer 기질인, RNAi 올리고뉴클레오티드.
91. MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은, 구현예 1 내지 90 중 어느 하나의 RNAi 올리고뉴클레오티드 또는 이의 약학적 조성물의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하며, 이에 의해 상기 대상체를 치료하는, 방법.
92. 구현예 1 내지 90 중 어느 하나의 RNAi 올리고뉴클레오티드, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 전달제 또는 부형제를 포함하는, 약학적 조성물.
93. 올리고뉴클레오티드를 대상체에게 전달하는 방법으로서, 상기 방법은 구현예 92의 약학적 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
94. 세포, 세포 집단 또는 대상체에서 MARC1 발현을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은:
i.구현예 1 내지 90 중 어느 하나의 RNAi 올리고뉴클레오티드, 또는 구현예 92의 약학적 조성물과 상기 세포 또는 세포 집단을 접촉시키는 단계; 또는
ii.구현예 1 내지 90 중 어느 하나의 RNAi 올리고뉴클레오티드, 또는 구현예 92의 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
95. 구현예 94에 있어서, MARC1 발현을 감소시키는 단계는 MARC1 mRNA의 양 또는 수준, MARC1 단백질의 양 또는 수준, 또는 둘 모두를 감소시키는 단계를 포함하는, 방법.
96. 구현예 94 또는 95에 있어서, 대상체는 MARC1 발현, 예를 들어 간에서의 MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 갖는, 방법.
97. 구현예 96에 있어서, 대상체는 간에서의 MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 갖는, 방법.
98. 구현예 97에 있어서, 대상체는 간세포에서의 MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 갖는, 방법.
99. 구현예 91 또는 96 내지 98에 있어서, MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태는, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 및 알코올성 지방간염(ASH)인, 방법.
100. 구현예 91 및 94 내지 99 중 어느 하나에 있어서, RNAi 올리고뉴클레오티드, 또는 약학적 조성물은 제2 조성물 또는 치료제와 조합하여 투여되는, 방법.
101. MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 환자를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 방법은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 올리고뉴클레오티드의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 센스 가닥 및 상기 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 여기에서 상기 안티센스 가닥은 서열번호 1 내지 384 중 어느 하나의 MARC1 mRNA 표적 서열에 대한 상보성 영역을 포함하되, 상기 상보성 영역은 MARC1 mRNA 표적 서열과 3개 이하의 뉴클레오티드만큼 상이한 적어도 15개의 연속 뉴클레오티드 길이인, 방법.
102. MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은, 표 4 또는 표 6에 제시된 목록으로부터 선택되는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 올리고뉴클레오티드의 치료적 유효량, 또는 이의 약학적 조성물을 상기 대상체에게 투여하는 단계에 의해 상기 대상체를 치료하는 단계를 포함하는, 방법.
103. MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 올리고뉴클레오티드의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법:
(a)각각 서열번호 1537 및 1573;
(b)각각 서열번호 1538 및 1574;
(c)각각 서열번호 1539 및 1575;
(d)각각 서열번호 1540 및 1576;
(e)각각 서열번호 1541 및 1577;
(f)각각 서열번호 1542 및 1578;
(g)각각 서열번호 1543 및 1579;
(h)각각 서열번호 1544 및 1580;
(i)각각 서열번호 1545 및 1581;
(j)각각 서열번호 1546 및 1582;
(k)각각 서열번호 1547 및 1583;
(l)각각 서열번호 1548 및 1584;
(m)각각 서열번호 1549 및 1585;
(n)각각 서열번호 1550 및 1586;
(o)각각 서열번호 1551 및 1587;
(p)각각 서열번호 1552 및 1588;
(q)각각 서열번호 1553 및 1589;
(r)각각 서열번호 1554 및 1590;
(s)각각 서열번호 1555 및 1591;
(t)각각 서열번호 1556 및 1592;
(u)각각 서열번호 1557 및 1593;
(v)각각 서열번호 1558 및 1594;
(w)각각 서열번호 1559 및 1595;
(x)각각 서열번호 1560 및 1596;
(y)각각 서열번호 1561 및 1597;
(z)각각 서열번호 1562 및 1598;
(aa)각각 서열번호 1563 및 1599;
(bb)각각 서열번호 1564 및 1600;
(cc)각각 서열번호 1565 및 1601;
(dd)각각 서열번호 1566 및 1602;
(ee)각각 서열번호 1567 및 1603;
(ff)각각 서열번호 1568 및 1604;
(gg)각각 서열번호 1569 및 1605; 및
(hh)각각 서열번호 1570 및 1606.
104. 구현예 103에 있어서, 센스 가닥은 서열번호 1543에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 1579에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
105. 구현예 103에 있어서, 센스 가닥은 서열번호 1560에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 1596에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
106. 구현예 103에 있어서, 센스 가닥은 서열번호 1568에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 1604에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
107. 구현예 103에 있어서, 센스 가닥은 서열번호 1553에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 1589에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
108. MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하는 RNAi 올리고뉴클레오티드의 치료적 유효량을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법:
(a)각각 서열번호 1609 및 1645;
(b)각각 서열번호 1610 및 1646;
(c)각각 서열번호 1611 및 1647;
(d)각각 서열번호 1612 및 1648;
(e)각각 서열번호 1613 및 1649;
(f)각각 서열번호 1614 및 1650;
(g)각각 서열번호 1615 및 1651;
(h)각각 서열번호 1616 및 1652;
(i)각각 서열번호 1617 및 1653;
(j)각각 서열번호 1618 및 1654;
(k)각각 서열번호 1619 및 1655;
(l)각각 서열번호 1620 및 1656;
(m)각각 서열번호 1621 및 1657;
(n)각각 서열번호 1622 및 1658;
(o)각각 서열번호 1623 및 1659;
(p)각각 서열번호 1624 및 1660;
(q)각각 서열번호 1625 및 1661;
(r)각각 서열번호 1626 및 1662;
(s)각각 서열번호 1627 및 1663;
(t)각각 서열번호 1628 및 1664;
(u)각각 서열번호 1628 및 1665;
(v)각각 서열번호 1630 및 1666;
(w)각각 서열번호 1631 및 1667;
(x)각각 서열번호 1632 및 1668;
(y)각각 서열번호 1633 및 1669;
(z)각각 서열번호 1634 및 1670;
(aa)각각 서열번호 1635 및 1671;
(bb)각각 서열번호 1636 및 1672;
(cc)각각 서열번호 1637 및 1673;
(dd)각각 서열번호 1638 및 1674;
(ee)각각 서열번호 1639 및 1675;
(ff)각각 서열번호 1640 및 1676;
(gg)각각 서열번호 1641 및 1677; 및
(hh)각각 서열번호 1642 및 1678.
109. 구현예 108에 있어서, 센스 가닥은 서열번호 1615에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 1651에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
110. 구현예 108에 있어서, 센스 가닥은 서열번호 1632에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 1668에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
111. 구현예 108에 있어서, 센스 가닥은 서열번호 1640에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 1676에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
112. 구현예 108에 있어서, 센스 가닥은 서열번호 1625에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열번호 1661에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는, 방법.
113. 구현예 101 내지 112 중 어느 하나에 있어서, MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태는, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 및 알코올성 지방간염(ASH)인, 방법.
114. MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태의 치료, 선택적으로 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH) 또는 알코올성 지방간염(ASH)의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 1 내지 90 중 어느 하나의 RNAi 올리고뉴클레오티드, 또는 구현예 92의 약학적 조성물의, 용도.
115. MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태의 치료, 선택적으로 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH) 또는 알코올성 지방간염(ASH)의 치료에 있어서의 용도를 위한, 또는 해당 용도에 적합한, 구현예 1 내지 90 중 어느 하나의 RNAi 올리고뉴클레오티드, 또는 구현예 92의 약학적 조성물.
116. 간에서의 MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태의 치료, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH) 또는 알코올성 지방간염(ASH)의 치료에 있어서의 용도를 위한, 또는 해당 용도에 접합한, 구현예 1 내지 90 중 어느 하나의 RNAi 올리고뉴클레오티드, 또는 구현예 92의 약학적 조성물.
117. MARC1 발현과 관련된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여하기 위한, 구현예 1 내지 90 중 어느 하나의 RNAi 올리고뉴클레오티드, 선택적인 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 지침을 포함하는 패키지 첨부물을 포함하는, 키트.
118. MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태는 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH) 또는 알코올성 지방간염(ASH)인, 구현예 114의 용도, 상기 용도 또는 상기 용도에 적합한 구현예 115의 RNAi 올리고뉴클레오티드 또는 약학적 조성물, 또는 구현예 116의 키트.
SEQUENCE LISTING
<110> NOVO NORDISK A/S
DICERNA PHARMACEUTICALS, INC.
<120> COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING MITOCHONDRIA AMIDOXIME
REDUCING COMPONENT 1 (MARC1) EXPRESSION
<130> 210009WO01
<140> Not Yet Assigned
<141> Filed Concurrently Herewith
<150> EP 21 1838 60.2
<151> 2021-07-06
<150> US 63/194,395
<151> 2021-05-28
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<170> PatentIn version 3.5
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<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 22
ccugcgggac agguuuugg 19
<210> 23
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 23
cugcgggaca gguuuuggc 19
<210> 24
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 24
gcgggacagg uuuuggcuu 19
<210> 25
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 25
cgggacaggu uuuggcuug 19
<210> 26
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 26
gggacagguu uuggcuugu 19
<210> 27
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 27
ggacagguuu uggcuugug 19
<210> 28
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 28
gacagguuuu ggcuuguga 19
<210> 29
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 29
acagguuuug gcuugugau 19
<210> 30
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 30
cagguuuugg cuugugauc 19
<210> 31
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 31
agguuuuggc uugugauca 19
<210> 32
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 32
gguuuuggcu ugugaucaa 19
<210> 33
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 33
guuuuggcuu gugaucaac 19
<210> 34
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 34
uuuggcuugu gaucaacca 19
<210> 35
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 35
uuggcuugug aucaaccag 19
<210> 36
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 36
ggcuugugau caaccagga 19
<210> 37
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 37
gcuugugauc aaccaggag 19
<210> 38
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 38
cuugugauca accaggagg 19
<210> 39
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 39
uugugaucaa ccaggaggg 19
<210> 40
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 40
ugugaucaac caggaggga 19
<210> 41
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 41
gugaucaacc aggagggaa 19
<210> 42
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 42
ugaucaacca ggagggaaa 19
<210> 43
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 43
aucaaccagg agggaaaca 19
<210> 44
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 44
ucaaccagga gggaaacau 19
<210> 45
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 45
caaccaggag ggaaacaug 19
<210> 46
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 46
aaccaggagg gaaacaugg 19
<210> 47
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 47
accaggaggg aaacauggu 19
<210> 48
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 48
ccaggaggga aacaugguu 19
<210> 49
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 49
caggagggaa acaugguua 19
<210> 50
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 50
aggagggaaa caugguuac 19
<210> 51
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 51
ggagggaaac augguuacu 19
<210> 52
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 52
gagggaaaca ugguuacug 19
<210> 53
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 53
gggaaacaug guuacugcu 19
<210> 54
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 54
ggaaacaugg uuacugcuc 19
<210> 55
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 55
gaaacauggu uacugcucg 19
<210> 56
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 56
aaacaugguu acugcucgc 19
<210> 57
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 57
aacaugguua cugcucgcc 19
<210> 58
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 58
acaugguuac ugcucgcca 19
<210> 59
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 59
caugguuacu gcucgccag 19
<210> 60
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 60
gguuacugcu cgccaggaa 19
<210> 61
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 61
gccaggaacc ucgccuggu 19
<210> 62
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 62
aggaaccucg ccugguccu 19
<210> 63
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 63
ccucgccugg uccugauuu 19
<210> 64
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 64
cucgccuggu ccugauuuc 19
<210> 65
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 65
gccugguccu gauuucccu 19
<210> 66
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 66
cugguccuga uuucccuga 19
<210> 67
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 67
ugguccugau uucccugac 19
<210> 68
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 68
guccugauuu cccugaccu 19
<210> 69
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 69
ccugauuucc cugaccugc 19
<210> 70
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 70
cugaccugcg auggugaca 19
<210> 71
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 71
ccugcgaugg ugacacccu 19
<210> 72
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 72
ugcgauggug acacccuga 19
<210> 73
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 73
gcgaugguga cacccugac 19
<210> 74
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 74
cgauggugac acccugacu 19
<210> 75
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 75
gauggugaca cccugacuc 19
<210> 76
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 76
auggugacac ccugacucu 19
<210> 77
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 77
uggugacacc cugacucuc 19
<210> 78
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 78
ggugacaccc ugacucuca 19
<210> 79
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 79
gugacacccu gacucucag 19
<210> 80
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 80
ugacacccug acucucagu 19
<210> 81
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 81
gacacccuga cucucagug 19
<210> 82
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 82
acacccugac ucucagugc 19
<210> 83
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 83
cacccugacu cucagugca 19
<210> 84
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 84
acccugacuc ucagugcag 19
<210> 85
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 85
cccugacucu cagugcagc 19
<210> 86
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 86
ccugacucuc agugcagcc 19
<210> 87
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 87
cugacucuca gugcagccu 19
<210> 88
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 88
ugacucucag ugcagccua 19
<210> 89
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 89
gacucucagu gcagccuac 19
<210> 90
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 90
acucucagug cagccuaca 19
<210> 91
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 91
cucucagugc agccuacac 19
<210> 92
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 92
ucucagugca gccuacaca 19
<210> 93
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 93
ucagugcagc cuacacaaa 19
<210> 94
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 94
cagugcagcc uacacaaag 19
<210> 95
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 95
agugcagccu acacaaagg 19
<210> 96
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 96
gugcagccua cacaaagga 19
<210> 97
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 97
ugcagccuac acaaaggac 19
<210> 98
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 98
gcagccuaca caaaggacc 19
<210> 99
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 99
cagccuacac aaaggaccu 19
<210> 100
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 100
agccuacaca aaggaccua 19
<210> 101
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 101
gccuacacaa aggaccuac 19
<210> 102
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 102
acacaaagga ccuacuacu 19
<210> 103
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 103
cacaaaggac cuacuacug 19
<210> 104
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 104
acaaaggacc uacuacugc 19
<210> 105
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 105
caaaggaccu acuacugcc 19
<210> 106
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 106
aaaggaccua cuacugccu 19
<210> 107
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 107
aaggaccuac uacugccua 19
<210> 108
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 108
aggaccuacu acugccuau 19
<210> 109
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 109
ggaccuacua cugccuauc 19
<210> 110
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 110
gaccuacuac ugccuauca 19
<210> 111
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 111
accuacuacu gccuaucaa 19
<210> 112
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 112
cuacuacugc cuaucaaaa 19
<210> 113
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 113
uacuacugcc uaucaaaac 19
<210> 114
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 114
acuacugccu aucaaaacg 19
<210> 115
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 115
cuacugccua ucaaaacgc 19
<210> 116
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 116
uacugccuau caaaacgcc 19
<210> 117
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 117
cugccuauca aaacgccca 19
<210> 118
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 118
aucaaaacgc ccaccacaa 19
<210> 119
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 119
ucaaaacgcc caccacaaa 19
<210> 120
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 120
caaaacgccc accacaaau 19
<210> 121
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 121
aaaacgccca ccacaaaug 19
<210> 122
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 122
aacgcccacc acaaaugca 19
<210> 123
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 123
cgcccaccac aaaugcagu 19
<210> 124
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 124
gcccaccaca aaugcagug 19
<210> 125
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 125
cacaaaugca gugcacaag 19
<210> 126
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 126
acaaaugcag ugcacaagu 19
<210> 127
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 127
caaaugcagu gcacaagug 19
<210> 128
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 128
gcccagugga uaaccagcu 19
<210> 129
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 129
cccaguggau aaccagcuu 19
<210> 130
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 130
ccaguggaua accagcuuc 19
<210> 131
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 131
caguggauaa ccagcuucc 19
<210> 132
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 132
aguggauaac cagcuuccu 19
<210> 133
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 133
guggauaacc agcuuccug 19
<210> 134
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 134
uggauaacca gcuuccuga 19
<210> 135
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 135
ggauaaccag cuuccugaa 19
<210> 136
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 136
gauaaccagc uuccugaag 19
<210> 137
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 137
auaaccagcu uccugaagu 19
<210> 138
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 138
uaaccagcuu ccugaaguc 19
<210> 139
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 139
aaccagcuuc cugaaguca 19
<210> 140
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 140
accagcuucc ugaagucac 19
<210> 141
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 141
ccagcuuccu gaagucaca 19
<210> 142
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 142
cagcuuccug aagucacag 19
<210> 143
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 143
agcuuccuga agucacagc 19
<210> 144
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 144
gcuuccugaa gucacagcc 19
<210> 145
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 145
accgccuggu gcacuucga 19
<210> 146
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 146
cgccuggugc acuucgagc 19
<210> 147
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 147
gccuggugca cuucgagcc 19
<210> 148
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 148
ccuggugcac uucgagccu 19
<210> 149
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 149
gugcacuucg agccucaca 19
<210> 150
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 150
cacuucgagc cucacaugc 19
<210> 151
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 151
cacaugcgac cgagacguc 19
<210> 152
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 152
caugcgaccg agacguccu 19
<210> 153
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 153
gcgaccgaga cguccucau 19
<210> 154
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 154
cgaccgagac guccucauc 19
<210> 155
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 155
accgagacgu ccucaucaa 19
<210> 156
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 156
ccgagacguc cucaucaaa 19
<210> 157
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 157
cgagacgucc ucaucaaau 19
<210> 158
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 158
gagacguccu caucaaaua 19
<210> 159
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 159
agacguccuc aucaaauag 19
<210> 160
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 160
gacguccuca ucaaauagc 19
<210> 161
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 161
acguccucau caaauagca 19
<210> 162
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 162
cguccucauc aaauagcag 19
<210> 163
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 163
guccucauca aauagcaga 19
<210> 164
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 164
uccucaucaa auagcagac 19
<210> 165
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 165
ccucaucaaa uagcagacu 19
<210> 166
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 166
cucaucaaau agcagacuu 19
<210> 167
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 167
ucaucaaaua gcagacuug 19
<210> 168
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 168
caucaaauag cagacuugu 19
<210> 169
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 169
aucaaauagc agacuuguu 19
<210> 170
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 170
ucaaauagca gacuuguuc 19
<210> 171
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 171
caaauagcag acuuguucc 19
<210> 172
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 172
aaauagcaga cuuguuccg 19
<210> 173
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 173
aauagcagac uuguuccga 19
<210> 174
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 174
auagcagacu uguuccgac 19
<210> 175
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 175
uagcagacuu guuccgacc 19
<210> 176
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 176
agcagacuug uuccgaccc 19
<210> 177
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 177
gcagacuugu uccgaccca 19
<210> 178
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 178
cagacuuguu ccgacccaa 19
<210> 179
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 179
agacuuguuc cgacccaag 19
<210> 180
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 180
gacuuguucc gacccaagg 19
<210> 181
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 181
acuuguuccg acccaagga 19
<210> 182
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 182
cuuguuccga cccaaggac 19
<210> 183
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 183
uuguuccgac ccaaggacc 19
<210> 184
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 184
uguuccgacc caaggacca 19
<210> 185
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 185
guuccgaccc aaggaccag 19
<210> 186
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 186
uuccgaccca aggaccaga 19
<210> 187
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 187
uccgacccaa ggaccagau 19
<210> 188
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 188
ccgacccaag gaccagauu 19
<210> 189
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 189
cgacccaagg accagauug 19
<210> 190
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 190
gacccaagga ccagauugc 19
<210> 191
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 191
acccaaggac cagauugcu 19
<210> 192
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 192
cccaaggacc agauugcuu 19
<210> 193
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 193
ccaaggacca gauugcuua 19
<210> 194
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 194
caaggaccag auugcuuac 19
<210> 195
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 195
aaggaccaga uugcuuacu 19
<210> 196
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 196
aggaccagau ugcuuacuc 19
<210> 197
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 197
ggaccagauu gcuuacuca 19
<210> 198
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 198
gaccagauug cuuacucag 19
<210> 199
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 199
accagauugc uuacucaga 19
<210> 200
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 200
ccagauugcu uacucagac 19
<210> 201
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 201
cagauugcuu acucagaca 19
<210> 202
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 202
agauugcuua cucagacac 19
<210> 203
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 203
gauugcuuac ucagacacc 19
<210> 204
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 204
auugcuuacu cagacacca 19
<210> 205
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 205
uugcuuacuc agacaccag 19
<210> 206
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 206
ugcuuacuca gacaccagc 19
<210> 207
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 207
gcuuacucag acaccagcc 19
<210> 208
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 208
cuuacucaga caccagccc 19
<210> 209
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 209
uuacucagac accagccca 19
<210> 210
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 210
uacucagaca ccagcccau 19
<210> 211
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 211
acucagacac cagcccauu 19
<210> 212
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 212
cucagacacc agcccauuc 19
<210> 213
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 213
ucagacacca gcccauucu 19
<210> 214
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 214
cagacaccag cccauucuu 19
<210> 215
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 215
agacaccagc ccauucuug 19
<210> 216
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 216
gacaccagcc cauucuuga 19
<210> 217
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 217
acaccagccc auucuugau 19
<210> 218
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 218
caccagccca uucuugauc 19
<210> 219
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 219
accagcccau ucuugaucc 19
<210> 220
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 220
ccagcccauu cuugauccu 19
<210> 221
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 221
cagcccauuc uugauccuu 19
<210> 222
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 222
agcccauucu ugauccuuu 19
<210> 223
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 223
cauucuugau ccuuucuga 19
<210> 224
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 224
auucuugauc cuuucugag 19
<210> 225
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 225
aucucaacuc caggcuaga 19
<210> 226
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 226
cucaacucca ggcuagaga 19
<210> 227
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 227
caacuccagg cuagagaag 19
<210> 228
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 228
aacuccaggc uagagaaga 19
<210> 229
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 229
acuccaggcu agagaagaa 19
<210> 230
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 230
cuccaggcua gagaagaaa 19
<210> 231
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 231
ccaggcuaga gaagaaagu 19
<210> 232
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 232
caggcuagag aagaaaguu 19
<210> 233
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 233
aggcuagaga agaaaguua 19
<210> 234
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 234
ggcuagagaa gaaaguuaa 19
<210> 235
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 235
gcuagagaag aaaguuaaa 19
<210> 236
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 236
cuagagaaga aaguuaaag 19
<210> 237
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 237
uagagaagaa aguuaaagc 19
<210> 238
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 238
agagaagaaa guuaaagca 19
<210> 239
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 239
gagaagaaag uuaaagcaa 19
<210> 240
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 240
agaagaaagu uaaagcaac 19
<210> 241
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 241
gaagaaaguu aaagcaacc 19
<210> 242
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 242
aagaaaguua aagcaacca 19
<210> 243
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 243
agaaaguuaa agcaaccaa 19
<210> 244
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 244
gaaaguuaaa gcaaccaac 19
<210> 245
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 245
aaaguuaaag caaccaacu 19
<210> 246
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 246
aaguuaaagc aaccaacuu 19
<210> 247
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 247
guuaaagcaa ccaacuuca 19
<210> 248
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 248
uuaaagcaac caacuucag 19
<210> 249
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 249
uaaagcaacc aacuucagg 19
<210> 250
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 250
aaagcaacca acuucaggc 19
<210> 251
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 251
aagcaaccaa cuucaggcc 19
<210> 252
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 252
agcaaccaac uucaggccc 19
<210> 253
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 253
gcaaccaacu ucaggccca 19
<210> 254
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 254
aaccaacuuc aggcccaau 19
<210> 255
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 255
accaacuuca ggcccaaua 19
<210> 256
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 256
ccaacuucag gcccaauau 19
<210> 257
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 257
caacuucagg cccaauauu 19
<210> 258
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 258
aacuucaggc ccaauauug 19
<210> 259
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 259
acuucaggcc caauauugu 19
<210> 260
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 260
cuucaggccc aauauugua 19
<210> 261
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 261
uucaggccca auauuguaa 19
<210> 262
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 262
ucaggcccaa uauuguaau 19
<210> 263
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 263
caggcccaau auuguaauu 19
<210> 264
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 264
aggcccaaua uuguaauuu 19
<210> 265
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 265
ggcccaauau uguaauuuc 19
<210> 266
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 266
gcccaauauu guaauuuca 19
<210> 267
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 267
cccaauauug uaauuucag 19
<210> 268
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 268
ccaauauugu aauuucagg 19
<210> 269
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 269
caauauugua auuucagga 19
<210> 270
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 270
aauauuguaa uuucaggau 19
<210> 271
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 271
auauuguaau uucaggaug 19
<210> 272
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 272
uauuguaauu ucaggaugc 19
<210> 273
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 273
auuguaauuu caggaugcg 19
<210> 274
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 274
uuguaauuuc aggaugcga 19
<210> 275
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 275
uguaauuuca ggaugcgau 19
<210> 276
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 276
guaauuucag gaugcgaug 19
<210> 277
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 277
uaauuucagg augcgaugu 19
<210> 278
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 278
aauuucagga ugcgauguc 19
<210> 279
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 279
auuucaggau gcgaugucu 19
<210> 280
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 280
uuucaggaug cgaugucua 19
<210> 281
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 281
uucaggaugc gaugucuau 19
<210> 282
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 282
ucaggaugcg augucuaug 19
<210> 283
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 283
caggaugcga ugucuaugc 19
<210> 284
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 284
aggaugcgau gucuaugca 19
<210> 285
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 285
ggaugcgaug ucuaugcag 19
<210> 286
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 286
gaugcgaugu cuaugcaga 19
<210> 287
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 287
augcgauguc uaugcagag 19
<210> 288
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 288
ugcgaugucu augcagagg 19
<210> 289
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 289
uuguuccaga ugcauuuua 19
<210> 290
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 290
ggaaacacug aagaguuau 19
<210> 291
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 291
gaaacacuga agaguuauc 19
<210> 292
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 292
cacugaagag uuaucgcca 19
<210> 293
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 293
gugacccuuc agaacgaaa 19
<210> 294
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 294
cccuucagaa cgaaaguua 19
<210> 295
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 295
ccuucagaac gaaaguuau 19
<210> 296
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 296
ucagaacgaa aguuauaug 19
<210> 297
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 297
cagaacgaaa guuauaugg 19
<210> 298
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 298
agaacgaaag uuauaugga 19
<210> 299
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 299
gaacgaaagu uauauggaa 19
<210> 300
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 300
aacgaaaguu auauggaaa 19
<210> 301
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 301
cgaaaguuau auggaaaau 19
<210> 302
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 302
gaaaguuaua uggaaaauc 19
<210> 303
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 303
aaaguuauau ggaaaauca 19
<210> 304
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 304
aaaaauguuc ucaaaaaug 19
<210> 305
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 305
guucucaaaa augacaaca 19
<210> 306
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 306
caaaaaugac aacacuuga 19
<210> 307
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 307
augacaacac uugaagcau 19
<210> 308
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 308
acaacacuug aagcauggu 19
<210> 309
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 309
caacacuuga agcauggug 19
<210> 310
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 310
aacacuugaa gcauggugu 19
<210> 311
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 311
acacuugaag caugguguu 19
<210> 312
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 312
cacuugaagc augguguuu 19
<210> 313
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 313
cuugaagcau gguguuuca 19
<210> 314
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 314
uugaagcaug guguuucag 19
<210> 315
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 315
ugaagcaugg uguuucaga 19
<210> 316
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 316
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<210> 317
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 317
caugguguuu cagaacuga 19
<210> 318
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 318
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<210> 319
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 319
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<210> 320
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 320
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<210> 321
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 321
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<210> 322
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 322
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<210> 323
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<210> 324
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 324
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<210> 325
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 325
uuuaacugau uauggaaua 19
<210> 326
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 326
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<210> 327
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 327
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<210> 328
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 328
acugauuaug gaauaguuc 19
<210> 329
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 329
cugauuaugg aauaguucu 19
<210> 330
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 330
cagauauuaa uuuuccaua 19
<210> 331
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 331
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<210> 332
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 332
cuucucagac agcauugga 19
<210> 333
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 333
cucagacagc auuggauuu 19
<210> 334
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 334
ucagacagca uuggauuuc 19
<210> 335
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 335
agaaaaguga uucagugau 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 336
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<210> 337
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 337
ggaaagcaua ugucaguug 19
<210> 338
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
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oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
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oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 342
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<210> 343
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 343
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<210> 344
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 344
guuguuuaaa acccaauau 19
<210> 345
<211> 19
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 345
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<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 346
uguuuaaaac ccaauaucu 19
<210> 347
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 347
guuuaaaacc caauaucua 19
<210> 348
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 348
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<211> 19
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<213> Artificial Sequence
<220>
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oligonucleotide
<400> 349
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 350
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<213> Artificial Sequence
<220>
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oligonucleotide
<400> 351
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 352
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 353
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<213> Artificial Sequence
<220>
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oligonucleotide
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 355
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<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 356
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<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 357
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<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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oligonucleotide
<400> 358
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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oligonucleotide
<400> 359
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<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 360
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<210> 361
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 361
cuaaacuuga aaaauguuu 19
<210> 362
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 362
cuugaaaaau guuuuuaaa 19
<210> 363
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 363
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<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 364
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<210> 365
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 365
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<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 366
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<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 367
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<210> 368
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 368
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<210> 369
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 369
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<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 370
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<210> 371
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 371
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<210> 372
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 372
aaaacuguga auaaaugga 19
<210> 373
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 373
aaacugugaa uaaauggaa 19
<210> 374
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 374
aacugugaau aaauggaag 19
<210> 375
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 375
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<210> 376
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 376
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<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 377
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<210> 378
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 378
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<210> 379
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 379
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<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 380
aauaaaugga agcuacuuu 19
<210> 381
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 381
uaaauggaag cuacuuuga 19
<210> 382
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 382
aaauggaagc uacuuugac 19
<210> 383
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 383
auggaagcua cuuugacua 19
<210> 384
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 384
ggaagcuacu uugacuagu 19
<210> 385
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 385
gguagaucca gagcugcgc 19
<210> 386
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 386
aggguagauc cagagcugc 19
<210> 387
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 387
caggguagau ccagagcug 19
<210> 388
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 388
acaggguaga uccagagcu 19
<210> 389
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 389
cacaggguag auccagagc 19
<210> 390
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 390
ucacagggua gauccagag 19
<210> 391
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 391
uucacagggu agauccaga 19
<210> 392
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 392
uuucacaggg uagauccag 19
<210> 393
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 393
auuucacagg guagaucca 19
<210> 394
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 394
gauuucacag gguagaucc 19
<210> 395
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 395
ggauuucaca ggguagauc 19
<210> 396
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 396
aggauuucac aggguagau 19
<210> 397
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 397
caggauuuca caggguaga 19
<210> 398
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 398
gcaggauuuc acaggguag 19
<210> 399
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 399
uugcaggauu ucacagggu 19
<210> 400
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 400
cuugcaggau uucacaggg 19
<210> 401
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 401
ccuugcagga uuucacagg 19
<210> 402
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 402
acccccuugc aggauuuca 19
<210> 403
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 403
gcacccccuu gcaggauuu 19
<210> 404
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 404
aaaaccuguc ccgcagguu 19
<210> 405
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 405
caaaaccugu cccgcaggu 19
<210> 406
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 406
ccaaaaccug ucccgcagg 19
<210> 407
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 407
gccaaaaccu gucccgcag 19
<210> 408
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 408
aagccaaaac cugucccgc 19
<210> 409
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 409
caagccaaaa ccugucccg 19
<210> 410
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 410
acaagccaaa accuguccc 19
<210> 411
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 411
cacaagccaa aaccugucc 19
<210> 412
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 412
ucacaagcca aaaccuguc 19
<210> 413
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 413
aucacaagcc aaaaccugu 19
<210> 414
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 414
gaucacaagc caaaaccug 19
<210> 415
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 415
ugaucacaag ccaaaaccu 19
<210> 416
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 416
uugaucacaa gccaaaacc 19
<210> 417
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 417
guugaucaca agccaaaac 19
<210> 418
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 418
ugguugauca caagccaaa 19
<210> 419
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 419
cugguugauc acaagccaa 19
<210> 420
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 420
uccugguuga ucacaagcc 19
<210> 421
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 421
cuccugguug aucacaagc 19
<210> 422
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 422
ccuccugguu gaucacaag 19
<210> 423
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 423
cccuccuggu ugaucacaa 19
<210> 424
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 424
ucccuccugg uugaucaca 19
<210> 425
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 425
uucccuccug guugaucac 19
<210> 426
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 426
uuucccuccu gguugauca 19
<210> 427
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 427
uguuucccuc cugguugau 19
<210> 428
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 428
auguuucccu ccugguuga 19
<210> 429
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 429
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<210> 430
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 430
ccauguuucc cuccugguu 19
<210> 431
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 431
accauguuuc ccuccuggu 19
<210> 432
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 432
aaccauguuu cccuccugg 19
<210> 433
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 433
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<210> 434
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 434
guaaccaugu uucccuccu 19
<210> 435
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 435
aguaaccaug uuucccucc 19
<210> 436
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 436
caguaaccau guuucccuc 19
<210> 437
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 437
agcaguaacc auguuuccc 19
<210> 438
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 438
gagcaguaac cauguuucc 19
<210> 439
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 439
cgagcaguaa ccauguuuc 19
<210> 440
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 440
gcgagcagua accauguuu 19
<210> 441
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 441
ggcgagcagu aaccauguu 19
<210> 442
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 442
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<210> 443
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 443
cuggcgagca guaaccaug 19
<210> 444
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 444
uuccuggcga gcaguaacc 19
<210> 445
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 445
accaggcgag guuccuggc 19
<210> 446
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 446
aggaccaggc gagguuccu 19
<210> 447
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 447
aaaucaggac caggcgagg 19
<210> 448
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 448
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<210> 449
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 449
agggaaauca ggaccaggc 19
<210> 450
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 450
ucagggaaau caggaccag 19
<210> 451
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 451
gucagggaaa ucaggacca 19
<210> 452
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 452
aggucaggga aaucaggac 19
<210> 453
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 453
gcaggucagg gaaaucagg 19
<210> 454
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 454
ugucaccauc gcaggucag 19
<210> 455
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 455
agggugucac caucgcagg 19
<210> 456
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 456
ucaggguguc accaucgca 19
<210> 457
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 457
gucagggugu caccaucgc 19
<210> 458
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 458
agucagggug ucaccaucg 19
<210> 459
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 459
gagucagggu gucaccauc 19
<210> 460
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 460
agagucaggg ugucaccau 19
<210> 461
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 461
gagagucagg gugucacca 19
<210> 462
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 462
ugagagucag ggugucacc 19
<210> 463
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 463
cugagaguca gggugucac 19
<210> 464
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 464
acugagaguc aggguguca 19
<210> 465
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 465
cacugagagu caggguguc 19
<210> 466
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 466
gcacugagag ucagggugu 19
<210> 467
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 467
ugcacugaga gucagggug 19
<210> 468
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 468
cugcacugag agucagggu 19
<210> 469
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 469
gcugcacuga gagucaggg 19
<210> 470
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 470
ggcugcacug agagucagg 19
<210> 471
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 471
aggcugcacu gagagucag 19
<210> 472
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 472
uaggcugcac ugagaguca 19
<210> 473
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 473
guaggcugca cugagaguc 19
<210> 474
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 474
uguaggcugc acugagagu 19
<210> 475
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 475
guguaggcug cacugagag 19
<210> 476
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 476
uguguaggcu gcacugaga 19
<210> 477
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 477
uuuguguagg cugcacuga 19
<210> 478
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 478
cuuuguguag gcugcacug 19
<210> 479
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 479
ccuuugugua ggcugcacu 19
<210> 480
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 480
uccuuugugu aggcugcac 19
<210> 481
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 481
guccuuugug uaggcugca 19
<210> 482
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 482
gguccuuugu guaggcugc 19
<210> 483
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 483
agguccuuug uguaggcug 19
<210> 484
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 484
uagguccuuu guguaggcu 19
<210> 485
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 485
guagguccuu uguguaggc 19
<210> 486
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 486
aguaguaggu ccuuugugu 19
<210> 487
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 487
caguaguagg uccuuugug 19
<210> 488
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 488
gcaguaguag guccuuugu 19
<210> 489
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 489
ggcaguagua gguccuuug 19
<210> 490
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 490
aggcaguagu agguccuuu 19
<210> 491
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 491
uaggcaguag uagguccuu 19
<210> 492
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 492
auaggcagua guagguccu 19
<210> 493
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 493
gauaggcagu aguaggucc 19
<210> 494
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 494
ugauaggcag uaguagguc 19
<210> 495
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 495
uugauaggca guaguaggu 19
<210> 496
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 496
uuuugauagg caguaguag 19
<210> 497
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 497
guuuugauag gcaguagua 19
<210> 498
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 498
cguuuugaua ggcaguagu 19
<210> 499
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 499
gcguuuugau aggcaguag 19
<210> 500
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 500
ggcguuuuga uaggcagua 19
<210> 501
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 501
ugggcguuuu gauaggcag 19
<210> 502
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 502
uugugguggg cguuuugau 19
<210> 503
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 503
uuuguggugg gcguuuuga 19
<210> 504
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 504
auuuguggug ggcguuuug 19
<210> 505
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 505
cauuuguggu gggcguuuu 19
<210> 506
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 506
ugcauuugug gugggcguu 19
<210> 507
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 507
acugcauuug uggugggcg 19
<210> 508
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 508
cacugcauuu guggugggc 19
<210> 509
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 509
cuugugcacu gcauuugug 19
<210> 510
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 510
acuugugcac ugcauuugu 19
<210> 511
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 511
cacuugugca cugcauuug 19
<210> 512
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 512
agcugguuau ccacugggc 19
<210> 513
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 513
aagcugguua uccacuggg 19
<210> 514
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 514
gaagcugguu auccacugg 19
<210> 515
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 515
ggaagcuggu uauccacug 19
<210> 516
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 516
aggaagcugg uuauccacu 19
<210> 517
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 517
caggaagcug guuauccac 19
<210> 518
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 518
ucaggaagcu gguuaucca 19
<210> 519
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 519
uucaggaagc ugguuaucc 19
<210> 520
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 520
cuucaggaag cugguuauc 19
<210> 521
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 521
acuucaggaa gcugguuau 19
<210> 522
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 522
gacuucagga agcugguua 19
<210> 523
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 523
ugacuucagg aagcugguu 19
<210> 524
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 524
gugacuucag gaagcuggu 19
<210> 525
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 525
ugugacuuca ggaagcugg 19
<210> 526
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 526
cugugacuuc aggaagcug 19
<210> 527
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 527
gcugugacuu caggaagcu 19
<210> 528
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 528
ggcugugacu ucaggaagc 19
<210> 529
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 529
ucgaagugca ccaggcggu 19
<210> 530
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 530
gcucgaagug caccaggcg 19
<210> 531
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 531
ggcucgaagu gcaccaggc 19
<210> 532
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 532
aggcucgaag ugcaccagg 19
<210> 533
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 533
ugugaggcuc gaagugcac 19
<210> 534
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 534
gcaugugagg cucgaagug 19
<210> 535
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 535
gacgucucgg ucgcaugug 19
<210> 536
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 536
aggacgucuc ggucgcaug 19
<210> 537
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 537
augaggacgu cucggucgc 19
<210> 538
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 538
gaugaggacg ucucggucg 19
<210> 539
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 539
uugaugagga cgucucggu 19
<210> 540
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 540
uuugaugagg acgucucgg 19
<210> 541
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 541
auuugaugag gacgucucg 19
<210> 542
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 542
uauuugauga ggacgucuc 19
<210> 543
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 543
cuauuugaug aggacgucu 19
<210> 544
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 544
gcuauuugau gaggacguc 19
<210> 545
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 545
ugcuauuuga ugaggacgu 19
<210> 546
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 546
cugcuauuug augaggacg 19
<210> 547
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 547
ucugcuauuu gaugaggac 19
<210> 548
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 548
gucugcuauu ugaugagga 19
<210> 549
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 549
agucugcuau uugaugagg 19
<210> 550
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 550
aagucugcua uuugaugag 19
<210> 551
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 551
caagucugcu auuugauga 19
<210> 552
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 552
acaagucugc uauuugaug 19
<210> 553
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 553
aacaagucug cuauuugau 19
<210> 554
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 554
gaacaagucu gcuauuuga 19
<210> 555
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 555
ggaacaaguc ugcuauuug 19
<210> 556
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 556
cggaacaagu cugcuauuu 19
<210> 557
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 557
ucggaacaag ucugcuauu 19
<210> 558
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 558
gucggaacaa gucugcuau 19
<210> 559
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 559
ggucggaaca agucugcua 19
<210> 560
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 560
gggucggaac aagucugcu 19
<210> 561
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 561
ugggucggaa caagucugc 19
<210> 562
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 562
uugggucgga acaagucug 19
<210> 563
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 563
cuugggucgg aacaagucu 19
<210> 564
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 564
ccuugggucg gaacaaguc 19
<210> 565
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 565
uccuuggguc ggaacaagu 19
<210> 566
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 566
guccuugggu cggaacaag 19
<210> 567
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 567
gguccuuggg ucggaacaa 19
<210> 568
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 568
ugguccuugg gucggaaca 19
<210> 569
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 569
cugguccuug ggucggaac 19
<210> 570
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 570
ucugguccuu gggucggaa 19
<210> 571
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 571
aucugguccu ugggucgga 19
<210> 572
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 572
aaucuggucc uugggucgg 19
<210> 573
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 573
caaucugguc cuugggucg 19
<210> 574
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 574
gcaaucuggu ccuuggguc 19
<210> 575
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 575
agcaaucugg uccuugggu 19
<210> 576
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 576
aagcaaucug guccuuggg 19
<210> 577
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 577
uaagcaaucu gguccuugg 19
<210> 578
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 578
guaagcaauc ugguccuug 19
<210> 579
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 579
aguaagcaau cugguccuu 19
<210> 580
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 580
gaguaagcaa ucugguccu 19
<210> 581
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 581
ugaguaagca aucuggucc 19
<210> 582
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 582
cugaguaagc aaucugguc 19
<210> 583
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 583
ucugaguaag caaucuggu 19
<210> 584
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 584
gucugaguaa gcaaucugg 19
<210> 585
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 585
ugucugagua agcaaucug 19
<210> 586
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 586
gugucugagu aagcaaucu 19
<210> 587
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 587
ggugucugag uaagcaauc 19
<210> 588
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 588
uggugucuga guaagcaau 19
<210> 589
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 589
cuggugucug aguaagcaa 19
<210> 590
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 590
gcuggugucu gaguaagca 19
<210> 591
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 591
ggcugguguc ugaguaagc 19
<210> 592
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 592
gggcuggugu cugaguaag 19
<210> 593
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 593
ugggcuggug ucugaguaa 19
<210> 594
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 594
augggcuggu gucugagua 19
<210> 595
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 595
aaugggcugg ugucugagu 19
<210> 596
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 596
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<210> 597
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 597
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<210> 598
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 598
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<210> 599
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 599
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<210> 600
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 600
ucaagaaugg gcugguguc 19
<210> 601
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 601
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 602
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<211> 19
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 603
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 604
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 605
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<211> 19
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 608
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<211> 19
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<220>
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<220>
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<220>
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<211> 19
<212> RNA
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<220>
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<211> 19
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<220>
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<220>
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<210> 621
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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gcuuuaacuu ucuucucua 19
<210> 622
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
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<220>
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<212> RNA
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<220>
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uugguugcuu uaacuuucu 19
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<220>
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<211> 19
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 650
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 652
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<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 653
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 661
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 663
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 665
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 666
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 668
ugcauagaca ucgcauccu 19
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 671
cucugcauag acaucgcau 19
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 672
ccucugcaua gacaucgca 19
<210> 673
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<210> 674
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<400> 674
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 675
gauaacucuu caguguuuc 19
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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uggcgauaac ucuucagug 19
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 678
uaacuuucgu ucugaaggg 19
<210> 679
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 679
auaacuuucg uucugaagg 19
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<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 680
cauauaacuu ucguucuga 19
<210> 681
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 681
ccauauaacu uucguucug 19
<210> 682
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 682
uccauauaac uuucguucu 19
<210> 683
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 683
uuccauauaa cuuucguuc 19
<210> 684
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 684
uuuccauaua acuuucguu 19
<210> 685
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 685
auuuuccaua uaacuuucg 19
<210> 686
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 686
gauuuuccau auaacuuuc 19
<210> 687
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 687
ugauuuucca uauaacuuu 19
<210> 688
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 688
cauuuuugag aacauuuuu 19
<210> 689
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 689
uguugucauu uuugagaac 19
<210> 690
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 690
ucaaguguug ucauuuuug 19
<210> 691
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 691
augcuucaag uguugucau 19
<210> 692
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 692
accaugcuuc aaguguugu 19
<210> 693
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 693
caccaugcuu caaguguug 19
<210> 694
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 694
acaccaugcu ucaaguguu 19
<210> 695
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 695
aacaccaugc uucaagugu 19
<210> 696
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 696
aaacaccaug cuucaagug 19
<210> 697
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 697
ugaaacacca ugcuucaag 19
<210> 698
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 698
cugaaacacc augcuucaa 19
<210> 699
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 699
ucugaaacac caugcuuca 19
<210> 700
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 700
uucugaaaca ccaugcuuc 19
<210> 701
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 701
ucaguucuga aacaccaug 19
<210> 702
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 702
aggucucagu ucugaaaca 19
<210> 703
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 703
acaaauuuaa agaaaaugu 19
<210> 704
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 704
ucacaaauuu aaagaaaau 19
<210> 705
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 705
ugaaaaucac aaauuuaaa 19
<210> 706
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 706
aaugugaaaa ucacaaauu 19
<210> 707
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 707
aaaaugugaa aaucacaaa 19
<210> 708
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 708
auuccauaau caguuaaac 19
<210> 709
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 709
uauuccauaa ucaguuaaa 19
<210> 710
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 710
acuauuccau aaucaguua 19
<210> 711
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 711
aacuauucca uaaucaguu 19
<210> 712
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 712
gaacuauucc auaaucagu 19
<210> 713
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 713
agaacuauuc cauaaucag 19
<210> 714
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 714
uauggaaaau uaauaucug 19
<210> 715
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 715
ucuauggaaa auuaauauc 19
<210> 716
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 716
uccaaugcug ucugagaag 19
<210> 717
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 717
aaauccaaug cugucugag 19
<210> 718
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 718
gaaauccaau gcugucuga 19
<210> 719
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 719
aucacugaau cacuuuucu 19
<210> 720
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 720
ugaaaucacu gaaucacuu 19
<210> 721
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 721
caacugacau augcuuucc 19
<210> 722
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 722
acaacugaca uaugcuuuc 19
<210> 723
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 723
guuuuaaaca acugacaua 19
<210> 724
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 724
gguuuuaaac aacugacau 19
<210> 725
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 725
ggguuuuaaa caacugaca 19
<210> 726
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 726
uggguuuuaa acaacugac 19
<210> 727
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 727
uauuggguuu uaaacaacu 19
<210> 728
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 728
auauuggguu uuaaacaac 19
<210> 729
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 729
gauauugggu uuuaaacaa 19
<210> 730
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 730
agauauuggg uuuuaaaca 19
<210> 731
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 731
uagauauugg guuuuaaac 19
<210> 732
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 732
uaaaaaauau acuucauca 19
<210> 733
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 733
auaaaaaaua uacuucauc 19
<210> 734
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 734
aauaaaaaau auacuucau 19
<210> 735
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 735
gcaauaaaaa auauacuuc 19
<210> 736
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 736
uggcaauaaa aaauauacu 19
<210> 737
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 737
caaaggacaa aauggcaau 19
<210> 738
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 738
aucaaaggac aaaauggca 19
<210> 739
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 739
ucaaguuuag ucaacuucc 19
<210> 740
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 740
uuucaaguuu agucaacuu 19
<210> 741
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 741
uuuuucaagu uuagucaac 19
<210> 742
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 742
auuuuucaag uuuagucaa 19
<210> 743
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 743
acauuuuuca aguuuaguc 19
<210> 744
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 744
aacauuuuuc aaguuuagu 19
<210> 745
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 745
aaacauuuuu caaguuuag 19
<210> 746
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 746
uuuaaaaaca uuuuucaag 19
<210> 747
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 747
uuuuaaaaac auuuuucaa 19
<210> 748
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 748
aguuuuaaaa acauuuuuc 19
<210> 749
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 749
caguuuuaaa aacauuuuu 19
<210> 750
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 750
acaguuuuaa aaacauuuu 19
<210> 751
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 751
cacaguuuua aaaacauuu 19
<210> 752
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 752
ucacaguuuu aaaaacauu 19
<210> 753
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 753
uauucacagu uuuaaaaac 19
<210> 754
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 754
uuauucacag uuuuaaaaa 19
<210> 755
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 755
ccauuuauuc acaguuuua 19
<210> 756
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 756
uccauuuauu cacaguuuu 19
<210> 757
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 757
uuccauuuau ucacaguuu 19
<210> 758
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 758
cuuccauuua uucacaguu 19
<210> 759
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 759
agcuuccauu uauucacag 19
<210> 760
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 760
uagcuuccau uuauucaca 19
<210> 761
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 761
guagcuucca uuuauucac 19
<210> 762
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 762
aguagcuucc auuuauuca 19
<210> 763
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 763
aaguagcuuc cauuuauuc 19
<210> 764
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 764
aaaguagcuu ccauuuauu 19
<210> 765
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 765
ucaaaguagc uuccauuua 19
<210> 766
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 766
gucaaaguag cuuccauuu 19
<210> 767
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 767
uagucaaagu agcuuccau 19
<210> 768
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 768
acuagucaaa guagcuucc 19
<210> 769
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 769
gcgcagcucu ggaucuacca uguga 25
<210> 770
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 770
gcagcucugg aucuacccua ugaaa 25
<210> 771
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 771
cagcucugga ucuacccuga gaaau 25
<210> 772
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 772
agcucuggau cuacccugua aaauc 25
<210> 773
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 773
gcucuggauc uacccuguga aaucc 25
<210> 774
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 774
cucuggaucu acccugugaa auccu 25
<210> 775
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 775
ucuggaucua cccugugaaa uccug 25
<210> 776
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 776
cuggaucuac ccugugaaaa ccugc 25
<210> 777
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 777
uggaucuacc cugugaaaua cugca 25
<210> 778
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 778
ggaucuaccc ugugaaauca ugcaa 25
<210> 779
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 779
gaucuacccu gugaaaucca gcaag 25
<210> 780
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 780
aucuacccug ugaaauccua caagg 25
<210> 781
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 781
ucuacccugu gaaauccuga aaggg 25
<210> 782
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 782
cuacccugug aaauccugca agggg 25
<210> 783
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 783
acccugugaa auccugcaaa ggggu 25
<210> 784
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 784
cccugugaaa uccugcaaga gggug 25
<210> 785
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 785
ccugugaaau ccugcaagga ggugc 25
<210> 786
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 786
ugaaauccug caagggggua ccggu 25
<210> 787
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 787
aaauccugca agggggugca gguga 25
<210> 788
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 788
aaccugcggg acagguuuua gcuug 25
<210> 789
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 789
accugcggga cagguuuuga cuugu 25
<210> 790
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 790
ccugcgggac agguuuugga uugug 25
<210> 791
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 791
cugcgggaca gguuuuggca uguga 25
<210> 792
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 792
gcgggacagg uuuuggcuua ugauc 25
<210> 793
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 793
cgggacaggu uuuggcuuga gauca 25
<210> 794
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 794
gggacagguu uuggcuugua aucaa 25
<210> 795
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 795
ggacagguuu uggcuuguga ucaac 25
<210> 796
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 796
gacagguuuu ggcuugugaa caacc 25
<210> 797
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 797
acagguuuug gcuugugaua aacca 25
<210> 798
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 798
cagguuuugg cuugugauca accag 25
<210> 799
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 799
agguuuuggc uugugaucaa ccagg 25
<210> 800
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 800
gguuuuggcu ugugaucaaa cagga 25
<210> 801
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 801
guuuuggcuu gugaucaaca aggag 25
<210> 802
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 802
uuuggcuugu gaucaaccaa gaggg 25
<210> 803
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 803
uuggcuugug aucaaccaga aggga 25
<210> 804
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 804
ggcuugugau caaccaggaa ggaaa 25
<210> 805
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 805
gcuugugauc aaccaggaga gaaac 25
<210> 806
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 806
cuugugauca accaggagga aaaca 25
<210> 807
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 807
uugugaucaa ccaggaggga aacau 25
<210> 808
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 808
ugugaucaac caggagggaa acaug 25
<210> 809
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 809
gugaucaacc aggagggaaa caugg 25
<210> 810
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 810
ugaucaacca ggagggaaaa auggu 25
<210> 811
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 811
aucaaccagg agggaaacaa gguua 25
<210> 812
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 812
ucaaccagga gggaaacaua guuac 25
<210> 813
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 813
caaccaggag ggaaacauga uuacu 25
<210> 814
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 814
aaccaggagg gaaacaugga uacug 25
<210> 815
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 815
accaggaggg aaacauggua acugc 25
<210> 816
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 816
ccaggaggga aacaugguua cugcu 25
<210> 817
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 817
caggagggaa acaugguuaa ugcuc 25
<210> 818
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 818
aggagggaaa caugguuaca gcucg 25
<210> 819
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 819
ggagggaaac augguuacua cucgc 25
<210> 820
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 820
gagggaaaca ugguuacuga ucgcc 25
<210> 821
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 821
gggaaacaug guuacugcua gccag 25
<210> 822
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 822
ggaaacaugg uuacugcuca ccagg 25
<210> 823
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 823
gaaacauggu uacugcucga cagga 25
<210> 824
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 824
aaacaugguu acugcucgca aggaa 25
<210> 825
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 825
aacaugguua cugcucgcca ggaac 25
<210> 826
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 826
acaugguuac ugcucgccaa gaacc 25
<210> 827
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 827
caugguuacu gcucgccaga aaccu 25
<210> 828
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 828
gguuacugcu cgccaggaaa cucgc 25
<210> 829
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 829
gccaggaacc ucgccuggua cugau 25
<210> 830
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 830
aggaaccucg ccugguccua auuuc 25
<210> 831
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 831
ccucgccugg uccugauuua ccuga 25
<210> 832
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 832
cucgccuggu ccugauuuca cugac 25
<210> 833
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 833
gccugguccu gauuucccua accug 25
<210> 834
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 834
cugguccuga uuucccugaa cugcg 25
<210> 835
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 835
ugguccugau uucccugaca ugcga 25
<210> 836
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 836
guccugauuu cccugaccua cgaug 25
<210> 837
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 837
ccugauuucc cugaccugca auggu 25
<210> 838
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 838
cugaccugcg auggugacaa ccuga 25
<210> 839
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 839
ccugcgaugg ugacacccua acucu 25
<210> 840
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 840
ugcgauggug acacccugaa ucuca 25
<210> 841
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 841
gcgaugguga cacccugaca cucag 25
<210> 842
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 842
cgauggugac acccugacua ucagu 25
<210> 843
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 843
gauggugaca cccugacuca cagug 25
<210> 844
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 844
auggugacac ccugacucua agugc 25
<210> 845
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 845
uggugacacc cugacucuca gugca 25
<210> 846
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 846
ggugacaccc ugacucucaa ugcag 25
<210> 847
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 847
gugacacccu gacucucaga gcagc 25
<210> 848
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 848
ugacacccug acucucagua cagcc 25
<210> 849
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 849
gacacccuga cucucaguga agccu 25
<210> 850
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 850
acacccugac ucucagugca gccua 25
<210> 851
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 851
cacccugacu cucagugcaa ccuac 25
<210> 852
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 852
acccugacuc ucagugcaga cuaca 25
<210> 853
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 853
cccugacucu cagugcagca uacac 25
<210> 854
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 854
ccugacucuc agugcagcca acaca 25
<210> 855
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 855
cugacucuca gugcagccua cacaa 25
<210> 856
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 856
ugacucucag ugcagccuaa acaaa 25
<210> 857
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 857
gacucucagu gcagccuaca caaag 25
<210> 858
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 858
acucucagug cagccuacaa aaagg 25
<210> 859
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 859
cucucagugc agccuacaca aagga 25
<210> 860
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 860
ucucagugca gccuacacaa aggac 25
<210> 861
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 861
ucagugcagc cuacacaaaa gaccu 25
<210> 862
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 862
cagugcagcc uacacaaaga accua 25
<210> 863
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 863
agugcagccu acacaaagga ccuac 25
<210> 864
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 864
gugcagccua cacaaaggaa cuacu 25
<210> 865
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 865
ugcagccuac acaaaggaca uacua 25
<210> 866
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 866
gcagccuaca caaaggacca acuac 25
<210> 867
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 867
cagccuacac aaaggaccua cuacu 25
<210> 868
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 868
agccuacaca aaggaccuaa uacug 25
<210> 869
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 869
gccuacacaa aggaccuaca acugc 25
<210> 870
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 870
acacaaagga ccuacuacua ccuau 25
<210> 871
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 871
cacaaaggac cuacuacuga cuauc 25
<210> 872
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 872
acaaaggacc uacuacugca uauca 25
<210> 873
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 873
caaaggaccu acuacugcca aucaa 25
<210> 874
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 874
aaaggaccua cuacugccua ucaaa 25
<210> 875
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 875
aaggaccuac uacugccuaa caaaa 25
<210> 876
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 876
aggaccuacu acugccuaua aaaac 25
<210> 877
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 877
ggaccuacua cugccuauca aaacg 25
<210> 878
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 878
gaccuacuac ugccuaucaa aacgc 25
<210> 879
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 879
accuacuacu gccuaucaaa acgcc 25
<210> 880
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 880
cuacuacugc cuaucaaaaa gccca 25
<210> 881
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 881
uacuacugcc uaucaaaaca cccac 25
<210> 882
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 882
acuacugccu aucaaaacga ccacc 25
<210> 883
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 883
cuacugccua ucaaaacgca cacca 25
<210> 884
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 884
uacugccuau caaaacgcca accac 25
<210> 885
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 885
cugccuauca aaacgcccaa cacaa 25
<210> 886
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 886
aucaaaacgc ccaccacaaa ugcag 25
<210> 887
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 887
ucaaaacgcc caccacaaaa gcagu 25
<210> 888
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 888
caaaacgccc accacaaaua cagug 25
<210> 889
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 889
aaaacgccca ccacaaauga agugc 25
<210> 890
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 890
aacgcccacc acaaaugcaa ugcac 25
<210> 891
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 891
cgcccaccac aaaugcagua cacaa 25
<210> 892
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 892
gcccaccaca aaugcaguga acaag 25
<210> 893
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 893
cacaaaugca gugcacaaga gcaga 25
<210> 894
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 894
acaaaugcag ugcacaagua cagag 25
<210> 895
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 895
caaaugcagu gcacaaguga agagu 25
<210> 896
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 896
gcccagugga uaaccagcua ccuga 25
<210> 897
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 897
cccaguggau aaccagcuua cugaa 25
<210> 898
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 898
ccaguggaua accagcuuca ugaag 25
<210> 899
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 899
caguggauaa ccagcuucca gaagu 25
<210> 900
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 900
aguggauaac cagcuuccua aaguc 25
<210> 901
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 901
guggauaacc agcuuccuga aguca 25
<210> 902
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 902
uggauaacca gcuuccugaa gucac 25
<210> 903
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 903
ggauaaccag cuuccugaaa ucaca 25
<210> 904
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 904
gauaaccagc uuccugaaga cacag 25
<210> 905
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 905
auaaccagcu uccugaagua acagc 25
<210> 906
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 906
uaaccagcuu ccugaaguca cagcc 25
<210> 907
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 907
aaccagcuuc cugaagucaa agccc 25
<210> 908
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 908
accagcuucc ugaagucaca gcccu 25
<210> 909
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 909
ccagcuuccu gaagucacaa cccua 25
<210> 910
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 910
cagcuuccug aagucacaga ccuac 25
<210> 911
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 911
agcuuccuga agucacagca cuacc 25
<210> 912
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 912
gcuuccugaa gucacagcca uaccg 25
<210> 913
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 913
accgccuggu gcacuucgaa ccuca 25
<210> 914
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 914
cgccuggugc acuucgagca ucaca 25
<210> 915
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 915
gccuggugca cuucgagcca cacau 25
<210> 916
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 916
ccuggugcac uucgagccua acaug 25
<210> 917
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 917
gugcacuucg agccucacaa gcgac 25
<210> 918
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 918
cacuucgagc cucacaugca accga 25
<210> 919
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 919
cacaugcgac cgagacguca ucauc 25
<210> 920
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 920
caugcgaccg agacguccua aucaa 25
<210> 921
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 921
gcgaccgaga cguccucaua aaaua 25
<210> 922
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 922
cgaccgagac guccucauca aauag 25
<210> 923
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 923
accgagacgu ccucaucaaa uagca 25
<210> 924
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 924
ccgagacguc cucaucaaaa agcag 25
<210> 925
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 925
cgagacgucc ucaucaaaua gcaga 25
<210> 926
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 926
gagacguccu caucaaauaa cagac 25
<210> 927
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 927
agacguccuc aucaaauaga agacu 25
<210> 928
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 928
gacguccuca ucaaauagca gacuu 25
<210> 929
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 929
acguccucau caaauagcaa acuug 25
<210> 930
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 930
cguccucauc aaauagcaga cuugu 25
<210> 931
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 931
guccucauca aauagcagaa uuguu 25
<210> 932
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 932
uccucaucaa auagcagaca uguuc 25
<210> 933
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 933
ccucaucaaa uagcagacua guucc 25
<210> 934
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 934
cucaucaaau agcagacuua uuccg 25
<210> 935
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 935
ucaucaaaua gcagacuuga uccga 25
<210> 936
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 936
caucaaauag cagacuugua ccgac 25
<210> 937
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 937
aucaaauagc agacuuguua cgacc 25
<210> 938
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 938
ucaaauagca gacuuguuca gaccc 25
<210> 939
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 939
caaauagcag acuuguucca accca 25
<210> 940
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 940
aaauagcaga cuuguuccga cccaa 25
<210> 941
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 941
aauagcagac uuguuccgaa ccaag 25
<210> 942
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 942
auagcagacu uguuccgaca caagg 25
<210> 943
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 943
uagcagacuu guuccgacca aagga 25
<210> 944
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 944
agcagacuug uuccgaccca aggac 25
<210> 945
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 945
gcagacuugu uccgacccaa ggacc 25
<210> 946
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 946
cagacuuguu ccgacccaaa gacca 25
<210> 947
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 947
agacuuguuc cgacccaaga accag 25
<210> 948
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 948
gacuuguucc gacccaagga ccaga 25
<210> 949
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 949
acuuguuccg acccaaggaa cagau 25
<210> 950
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 950
cuuguuccga cccaaggaca agauu 25
<210> 951
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 951
uuguuccgac ccaaggacca gauug 25
<210> 952
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 952
uguuccgacc caaggaccaa auugc 25
<210> 953
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 953
guuccgaccc aaggaccaga uugcu 25
<210> 954
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 954
uuccgaccca aggaccagaa ugcuu 25
<210> 955
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 955
uccgacccaa ggaccagaua gcuua 25
<210> 956
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 956
ccgacccaag gaccagauua cuuac 25
<210> 957
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 957
cgacccaagg accagauuga uuacu 25
<210> 958
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 958
gacccaagga ccagauugca uacuc 25
<210> 959
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 959
acccaaggac cagauugcua acuca 25
<210> 960
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 960
cccaaggacc agauugcuua cucag 25
<210> 961
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 961
ccaaggacca gauugcuuaa ucaga 25
<210> 962
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 962
caaggaccag auugcuuaca cagac 25
<210> 963
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 963
aaggaccaga uugcuuacua agaca 25
<210> 964
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 964
aggaccagau ugcuuacuca gacac 25
<210> 965
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 965
ggaccagauu gcuuacucaa acacc 25
<210> 966
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 966
gaccagauug cuuacucaga cacca 25
<210> 967
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 967
accagauugc uuacucagaa accag 25
<210> 968
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 968
ccagauugcu uacucagaca ccagc 25
<210> 969
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 969
cagauugcuu acucagacaa cagcc 25
<210> 970
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 970
agauugcuua cucagacaca agccc 25
<210> 971
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 971
gauugcuuac ucagacacca gccca 25
<210> 972
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 972
auugcuuacu cagacaccaa cccau 25
<210> 973
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 973
uugcuuacuc agacaccaga ccauu 25
<210> 974
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 974
ugcuuacuca gacaccagca cauuc 25
<210> 975
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 975
gcuuacucag acaccagcca auucu 25
<210> 976
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 976
cuuacucaga caccagccca uucuu 25
<210> 977
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 977
uuacucagac accagcccaa ucuug 25
<210> 978
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 978
uacucagaca ccagcccaua cuuga 25
<210> 979
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 979
acucagacac cagcccauua uugau 25
<210> 980
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 980
cucagacacc agcccauuca ugauc 25
<210> 981
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 981
ucagacacca gcccauucua gaucc 25
<210> 982
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 982
cagacaccag cccauucuua auccu 25
<210> 983
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 983
agacaccagc ccauucuuga uccuu 25
<210> 984
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 984
gacaccagcc cauucuugaa ccuuu 25
<210> 985
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 985
acaccagccc auucuugaua cuuuc 25
<210> 986
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 986
caccagccca uucuugauca uuucu 25
<210> 987
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 987
accagcccau ucuugaucca uucug 25
<210> 988
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 988
ccagcccauu cuugauccua ucuga 25
<210> 989
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 989
cagcccauuc uugauccuua cugag 25
<210> 990
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 990
agcccauucu ugauccuuua ugagg 25
<210> 991
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 991
cauucuugau ccuuucugaa gcguc 25
<210> 992
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 992
auucuugauc cuuucugaga cgucg 25
<210> 993
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 993
aucucaacuc caggcuagaa aagaa 25
<210> 994
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 994
cucaacucca ggcuagagaa gaaag 25
<210> 995
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 995
caacuccagg cuagagaaga aaguu 25
<210> 996
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 996
aacuccaggc uagagaagaa aguua 25
<210> 997
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 997
acuccaggcu agagaagaaa guuaa 25
<210> 998
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 998
cuccaggcua gagaagaaaa uuaaa 25
<210> 999
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 999
ccaggcuaga gaagaaagua aaagc 25
<210> 1000
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1000
caggcuagag aagaaaguua aagca 25
<210> 1001
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1001
aggcuagaga agaaaguuaa agcaa 25
<210> 1002
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1002
ggcuagagaa gaaaguuaaa gcaac 25
<210> 1003
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1003
gcuagagaag aaaguuaaaa caacc 25
<210> 1004
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1004
cuagagaaga aaguuaaaga aacca 25
<210> 1005
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1005
uagagaagaa aguuaaagca accaa 25
<210> 1006
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1006
agagaagaaa guuaaagcaa ccaac 25
<210> 1007
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1007
gagaagaaag uuaaagcaaa caacu 25
<210> 1008
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1008
agaagaaagu uaaagcaaca aacuu 25
<210> 1009
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1009
gaagaaaguu aaagcaacca acuuc 25
<210> 1010
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1010
aagaaaguua aagcaaccaa cuuca 25
<210> 1011
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1011
agaaaguuaa agcaaccaaa uucag 25
<210> 1012
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1012
gaaaguuaaa gcaaccaaca ucagg 25
<210> 1013
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1013
aaaguuaaag caaccaacua caggc 25
<210> 1014
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1014
aaguuaaagc aaccaacuua aggcc 25
<210> 1015
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1015
guuaaagcaa ccaacuucaa gccca 25
<210> 1016
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1016
uuaaagcaac caacuucaga cccaa 25
<210> 1017
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1017
uaaagcaacc aacuucagga ccaau 25
<210> 1018
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1018
aaagcaacca acuucaggca caaua 25
<210> 1019
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1019
aagcaaccaa cuucaggcca aauau 25
<210> 1020
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1020
agcaaccaac uucaggccca auauu 25
<210> 1021
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1021
gcaaccaacu ucaggcccaa uauug 25
<210> 1022
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1022
aaccaacuuc aggcccaaua uugua 25
<210> 1023
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1023
accaacuuca ggcccaauaa uguaa 25
<210> 1024
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1024
ccaacuucag gcccaauaua guaau 25
<210> 1025
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1025
caacuucagg cccaauauua uaauu 25
<210> 1026
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1026
aacuucaggc ccaauauuga aauuu 25
<210> 1027
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1027
acuucaggcc caauauugua auuuc 25
<210> 1028
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1028
cuucaggccc aauauuguaa uuuca 25
<210> 1029
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1029
uucaggccca auauuguaaa uucag 25
<210> 1030
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1030
ucaggcccaa uauuguaaua ucagg 25
<210> 1031
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1031
caggcccaau auuguaauua cagga 25
<210> 1032
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1032
aggcccaaua uuguaauuua aggau 25
<210> 1033
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1033
ggcccaauau uguaauuuca ggaug 25
<210> 1034
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1034
gcccaauauu guaauuucaa gaugc 25
<210> 1035
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1035
cccaauauug uaauuucaga augcg 25
<210> 1036
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1036
ccaauauugu aauuucagga ugcga 25
<210> 1037
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1037
caauauugua auuucaggaa gcgau 25
<210> 1038
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1038
aauauuguaa uuucaggaua cgaug 25
<210> 1039
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1039
auauuguaau uucaggauga gaugu 25
<210> 1040
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1040
uauuguaauu ucaggaugca auguc 25
<210> 1041
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1041
auuguaauuu caggaugcga ugucu 25
<210> 1042
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1042
uuguaauuuc aggaugcgaa gucua 25
<210> 1043
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1043
uguaauuuca ggaugcgaua ucuau 25
<210> 1044
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1044
guaauuucag gaugcgauga cuaug 25
<210> 1045
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1045
uaauuucagg augcgaugua uaugc 25
<210> 1046
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1046
aauuucagga ugcgauguca augca 25
<210> 1047
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1047
auuucaggau gcgaugucua ugcag 25
<210> 1048
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1048
uuucaggaug cgaugucuaa gcaga 25
<210> 1049
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1049
uucaggaugc gaugucuaua cagag 25
<210> 1050
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1050
ucaggaugcg augucuauga agagg 25
<210> 1051
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1051
caggaugcga ugucuaugca gagga 25
<210> 1052
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1052
aggaugcgau gucuaugcaa aggau 25
<210> 1053
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1053
ggaugcgaug ucuaugcaga ggauu 25
<210> 1054
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1054
gaugcgaugu cuaugcagaa gauuc 25
<210> 1055
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1055
augcgauguc uaugcagaga auucu 25
<210> 1056
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1056
ugcgaugucu augcagagga aacac 25
<210> 1057
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1057
uuguuccaga ugcauuuuaa ccaca 25
<210> 1058
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1058
ggaaacacug aagaguuaua gccag 25
<210> 1059
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1059
gaaacacuga agaguuauca ccagu 25
<210> 1060
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1060
cacugaagag uuaucgccaa uguga 25
<210> 1061
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1061
gugacccuuc agaacgaaaa uuaua 25
<210> 1062
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1062
cccuucagaa cgaaaguuaa augga 25
<210> 1063
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1063
ccuucagaac gaaaguuaua uggaa 25
<210> 1064
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1064
ucagaacgaa aguuauauga aaaau 25
<210> 1065
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1065
cagaacgaaa guuauaugga aaauc 25
<210> 1066
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1066
agaacgaaag uuauauggaa aauca 25
<210> 1067
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1067
gaacgaaagu uauauggaaa aucac 25
<210> 1068
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1068
aacgaaaguu auauggaaaa ucacc 25
<210> 1069
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1069
cgaaaguuau auggaaaaua accac 25
<210> 1070
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1070
gaaaguuaua uggaaaauca ccacu 25
<210> 1071
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1071
aaaguuauau ggaaaaucaa cacuc 25
<210> 1072
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1072
aaaaauguuc ucaaaaauga caaca 25
<210> 1073
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1073
guucucaaaa augacaacaa uugaa 25
<210> 1074
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1074
caaaaaugac aacacuugaa gcaug 25
<210> 1075
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1075
augacaacac uugaagcaua guguu 25
<210> 1076
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1076
acaacacuug aagcauggua uuuca 25
<210> 1077
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1077
caacacuuga agcaugguga uucag 25
<210> 1078
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1078
aacacuugaa gcauggugua ucaga 25
<210> 1079
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1079
acacuugaag caugguguua cagaa 25
<210> 1080
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1080
cacuugaagc augguguuua agaac 25
<210> 1081
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1081
cuugaagcau gguguuucaa aacug 25
<210> 1082
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1082
uugaagcaug guguuucaga acuga 25
<210> 1083
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1083
ugaagcaugg uguuucagaa cugag 25
<210> 1084
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1084
gaagcauggu guuucagaaa ugaga 25
<210> 1085
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1085
caugguguuu cagaacugaa accuc 25
<210> 1086
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1086
uguuucagaa cugagaccua uacau 25
<210> 1087
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1087
acauuuucuu uaaauuugua auuuu 25
<210> 1088
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1088
auuuucuuua aauuugugaa uuuca 25
<210> 1089
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1089
uuuaaauuug ugauuuucaa auuuu 25
<210> 1090
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1090
aauuugugau uuucacauua uucgu 25
<210> 1091
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1091
uuugugauuu ucacauuuua cgucu 25
<210> 1092
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1092
guuuaacuga uuauggaaua guucu 25
<210> 1093
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1093
uuuaacugau uauggaauaa uucuu 25
<210> 1094
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1094
uaacugauua uggaauagua cuuuc 25
<210> 1095
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1095
aacugauuau ggaauaguua uuucu 25
<210> 1096
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1096
acugauuaug gaauaguuca uucuc 25
<210> 1097
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1097
cugauuaugg aauaguucua ucucc 25
<210> 1098
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1098
cagauauuaa uuuuccauaa aucug 25
<210> 1099
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1099
gauauuaauu uuccauagaa cugga 25
<210> 1100
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1100
cuucucagac agcauuggaa uuccu 25
<210> 1101
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1101
cucagacagc auuggauuua cuaaa 25
<210> 1102
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1102
ucagacagca uuggauuuca uaaag 25
<210> 1103
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1103
agaaaaguga uucagugaua ucaga 25
<210> 1104
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1104
aagugauuca gugauuucaa auaga 25
<210> 1105
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1105
ggaaagcaua ugucaguuga uuaaa 25
<210> 1106
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1106
gaaagcauau gucaguugua uaaaa 25
<210> 1107
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1107
uaugucaguu guuuaaaaca caaua 25
<210> 1108
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1108
augucaguug uuuaaaacca aauau 25
<210> 1109
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1109
ugucaguugu uuaaaaccca auauc 25
<210> 1110
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1110
gucaguuguu uaaaacccaa uaucu 25
<210> 1111
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1111
aguuguuuaa aacccaauaa cuauu 25
<210> 1112
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1112
guuguuuaaa acccaauaua uauuu 25
<210> 1113
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1113
uuguuuaaaa cccaauauca auuuu 25
<210> 1114
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1114
uguuuaaaac ccaauaucua uuuuu 25
<210> 1115
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1115
guuuaaaacc caauaucuaa uuuuu 25
<210> 1116
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1116
ugaugaagua uauuuuuuaa ugcca 25
<210> 1117
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1117
gaugaaguau auuuuuuaua gccau 25
<210> 1118
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1118
augaaguaua uuuuuuauua ccauu 25
<210> 1119
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1119
gaaguauauu uuuuauugca auuuu 25
<210> 1120
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1120
aguauauuuu uuauugccaa uuugu 25
<210> 1121
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1121
auugccauuu uguccuuuga uuaua 25
<210> 1122
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1122
ugccauuuug uccuuugaua auauu 25
<210> 1123
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1123
ggaaguugac uaaacuugaa aaaug 25
<210> 1124
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1124
aaguugacua aacuugaaaa auguu 25
<210> 1125
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1125
guugacuaaa cuugaaaaaa guuuu 25
<210> 1126
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1126
uugacuaaac uugaaaaaua uuuuu 25
<210> 1127
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1127
gacuaaacuu gaaaaaugua uuuaa 25
<210> 1128
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1128
acuaaacuug aaaaauguua uuaaa 25
<210> 1129
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1129
cuaaacuuga aaaauguuua uaaaa 25
<210> 1130
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1130
cuugaaaaau guuuuuaaaa cugug 25
<210> 1131
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1131
uugaaaaaug uuuuuaaaaa uguga 25
<210> 1132
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1132
gaaaaauguu uuuaaaacua ugaau 25
<210> 1133
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1133
aaaaauguuu uuaaaacuga gaaua 25
<210> 1134
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1134
aaaauguuuu uaaaacugua aauaa 25
<210> 1135
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1135
aaauguuuuu aaaacuguga auaaa 25
<210> 1136
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1136
aauguuuuua aaacugugaa uaaau 25
<210> 1137
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1137
guuuuuaaaa cugugaauaa augga 25
<210> 1138
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1138
uuuuuaaaac ugugaauaaa uggaa 25
<210> 1139
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1139
uaaaacugug aauaaaugga agcua 25
<210> 1140
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1140
aaaacuguga auaaauggaa gcuac 25
<210> 1141
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1141
aaacugugaa uaaauggaaa cuacu 25
<210> 1142
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1142
aacugugaau aaauggaaga uacuu 25
<210> 1143
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1143
cugugaauaa auggaagcua cuuug 25
<210> 1144
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1144
ugugaauaaa uggaagcuaa uuuga 25
<210> 1145
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1145
gugaauaaau ggaagcuaca uugac 25
<210> 1146
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1146
ugaauaaaug gaagcuacua ugacu 25
<210> 1147
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1147
gaauaaaugg aagcuacuua gacua 25
<210> 1148
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1148
aauaaaugga agcuacuuua acuag 25
<210> 1149
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1149
uaaauggaag cuacuuugaa uaguu 25
<210> 1150
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1150
aaauggaagc uacuuugaca aguuu 25
<210> 1151
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1151
auggaagcua cuuugacuaa uuuca 25
<210> 1152
<211> 25
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1152
ggaagcuacu uugacuagua ucaga 25
<210> 1153
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1153
ucacauggua gauccagagc ugcgcca 27
<210> 1154
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1154
uuucauaggg uagauccaga gcugcgc 27
<210> 1155
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1155
auuucucagg guagauccag agcugcg 27
<210> 1156
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1156
gauuuuacag gguagaucca gagcugc 27
<210> 1157
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1157
ggauuucaca ggguagaucc agagcug 27
<210> 1158
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1158
aggauuucac aggguagauc cagagcu 27
<210> 1159
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1159
caggauuuca caggguagau ccagagc 27
<210> 1160
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1160
gcagguuuuc acaggguaga uccagag 27
<210> 1161
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1161
ugcaguauuu cacaggguag auccaga 27
<210> 1162
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1162
uugcaugauu ucacagggua gauccag 27
<210> 1163
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1163
cuugcuggau uucacagggu agaucca 27
<210> 1164
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1164
ccuuguagga uuucacaggg uagaucc 27
<210> 1165
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1165
cccuuucagg auuucacagg guagauc 27
<210> 1166
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1166
ccccuugcag gauuucacag gguagau 27
<210> 1167
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1167
accccuuugc aggauuucac aggguag 27
<210> 1168
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1168
cacccucuug caggauuuca cagggua 27
<210> 1169
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1169
gcaccuccuu gcaggauuuc acagggu 27
<210> 1170
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1170
accgguaccc ccuugcagga uuucaca 27
<210> 1171
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1171
ucaccugcac ccccuugcag gauuuca 27
<210> 1172
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1172
caagcuaaaa ccugucccgc agguugc 27
<210> 1173
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1173
acaagucaaa accugucccg cagguug 27
<210> 1174
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1174
cacaauccaa aaccuguccc gcagguu 27
<210> 1175
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1175
ucacaugcca aaaccugucc cgcaggu 27
<210> 1176
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1176
gaucauaagc caaaaccugu cccgcag 27
<210> 1177
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1177
ugaucucaag ccaaaaccug ucccgca 27
<210> 1178
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1178
uugauuacaa gccaaaaccu gucccgc 27
<210> 1179
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1179
guugaucaca agccaaaacc ugucccg 27
<210> 1180
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1180
gguuguucac aagccaaaac cuguccc 27
<210> 1181
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1181
ugguuuauca caagccaaaa ccugucc 27
<210> 1182
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1182
cugguugauc acaagccaaa accuguc 27
<210> 1183
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1183
ccugguugau cacaagccaa aaccugu 27
<210> 1184
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1184
uccuguuuga ucacaagcca aaaccug 27
<210> 1185
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1185
cuccuuguug aucacaagcc aaaaccu 27
<210> 1186
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1186
cccucuuggu ugaucacaag ccaaaac 27
<210> 1187
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1187
ucccuucugg uugaucacaa gccaaaa 27
<210> 1188
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1188
uuuccuuccu gguugaucac aagccaa 27
<210> 1189
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1189
guuucucucc ugguugauca caagcca 27
<210> 1190
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1190
uguuuuccuc cugguugauc acaagcc 27
<210> 1191
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1191
auguuucccu ccugguugau cacaagc 27
<210> 1192
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1192
cauguuuccc uccugguuga ucacaag 27
<210> 1193
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1193
ccauguuucc cuccugguug aucacaa 27
<210> 1194
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1194
accauuuuuc ccuccugguu gaucaca 27
<210> 1195
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1195
uaaccuuguu ucccuccugg uugauca 27
<210> 1196
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1196
guaacuaugu uucccuccug guugauc 27
<210> 1197
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1197
aguaaucaug uuucccuccu gguugau 27
<210> 1198
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1198
caguauccau guuucccucc ugguuga 27
<210> 1199
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1199
gcaguuacca uguuucccuc cugguug 27
<210> 1200
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1200
agcaguaacc auguuucccu ccugguu 27
<210> 1201
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1201
gagcauuaac cauguuuccc uccuggu 27
<210> 1202
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1202
cgagcuguaa ccauguuucc cuccugg 27
<210> 1203
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1203
gcgaguagua accauguuuc ccuccug 27
<210> 1204
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1204
ggcgaucagu aaccauguuu cccuccu 27
<210> 1205
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1205
cuggcuagca guaaccaugu uucccuc 27
<210> 1206
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1206
ccuggugagc aguaaccaug uuucccu 27
<210> 1207
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1207
uccugucgag caguaaccau guuuccc 27
<210> 1208
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1208
uuccuugcga gcaguaacca uguuucc 27
<210> 1209
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1209
guuccuggcg agcaguaacc auguuuc 27
<210> 1210
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1210
gguucuuggc gagcaguaac cauguuu 27
<210> 1211
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1211
agguuucugg cgagcaguaa ccauguu 27
<210> 1212
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1212
gcgaguuucc uggcgagcag uaaccau 27
<210> 1213
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1213
aucaguacca ggcgagguuc cuggcga 27
<210> 1214
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1214
gaaauuagga ccaggcgagg uuccugg 27
<210> 1215
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1215
ucagguaaau caggaccagg cgagguu 27
<210> 1216
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1216
gucagugaaa ucaggaccag gcgaggu 27
<210> 1217
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1217
cagguuaggg aaaucaggac caggcga 27
<210> 1218
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1218
cgcaguucag ggaaaucagg accaggc 27
<210> 1219
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1219
ucgcauguca gggaaaucag gaccagg 27
<210> 1220
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1220
caucguaggu cagggaaauc aggacca 27
<210> 1221
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1221
accauugcag gucagggaaa ucaggac 27
<210> 1222
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1222
ucagguuguc accaucgcag gucaggg 27
<210> 1223
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1223
agaguuaggg ugucaccauc gcagguc 27
<210> 1224
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1224
ugagauucag ggugucacca ucgcagg 27
<210> 1225
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1225
cugaguguca gggugucacc aucgcag 27
<210> 1226
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1226
acugauaguc agggugucac caucgca 27
<210> 1227
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1227
cacugugagu caggguguca ccaucgc 27
<210> 1228
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1228
gcacuuagag ucaggguguc accaucg 27
<210> 1229
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1229
ugcacugaga gucagggugu caccauc 27
<210> 1230
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1230
cugcauugag agucagggug ucaccau 27
<210> 1231
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1231
gcugcucuga gagucagggu gucacca 27
<210> 1232
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1232
ggcuguacug agagucaggg ugucacc 27
<210> 1233
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1233
aggcuucacu gagagucagg gugucac 27
<210> 1234
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1234
uaggcugcac ugagagucag gguguca 27
<210> 1235
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1235
guagguugca cugagaguca ggguguc 27
<210> 1236
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1236
uguagucugc acugagaguc agggugu 27
<210> 1237
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1237
guguaugcug cacugagagu cagggug 27
<210> 1238
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1238
uguguuggcu gcacugagag ucagggu 27
<210> 1239
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1239
uuguguaggc ugcacugaga gucaggg 27
<210> 1240
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1240
uuuguuuagg cugcacugag agucagg 27
<210> 1241
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1241
cuuuguguag gcugcacuga gagucag 27
<210> 1242
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1242
ccuuuuugua ggcugcacug agaguca 27
<210> 1243
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1243
uccuuugugu aggcugcacu gagaguc 27
<210> 1244
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1244
guccuuugug uaggcugcac ugagagu 27
<210> 1245
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1245
aggucuuuug uguaggcugc acugaga 27
<210> 1246
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1246
uagguucuuu guguaggcug cacugag 27
<210> 1247
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1247
guagguccuu uguguaggcu gcacuga 27
<210> 1248
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1248
aguaguuccu uuguguaggc ugcacug 27
<210> 1249
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1249
uaguaugucc uuuguguagg cugcacu 27
<210> 1250
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1250
guaguugguc cuuuguguag gcugcac 27
<210> 1251
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1251
aguaguaggu ccuuugugua ggcugca 27
<210> 1252
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1252
caguauuagg uccuuugugu aggcugc 27
<210> 1253
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1253
gcaguuguag guccuuugug uaggcug 27
<210> 1254
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1254
auagguagua guagguccuu uguguag 27
<210> 1255
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1255
gauagucagu aguagguccu uugugua 27
<210> 1256
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1256
ugauaugcag uaguaggucc uuugugu 27
<210> 1257
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1257
uugauuggca guaguagguc cuuugug 27
<210> 1258
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1258
uuugauaggc aguaguaggu ccuuugu 27
<210> 1259
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1259
uuuuguuagg caguaguagg uccuuug 27
<210> 1260
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1260
guuuuuauag gcaguaguag guccuuu 27
<210> 1261
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1261
cguuuugaua ggcaguagua gguccuu 27
<210> 1262
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1262
gcguuuugau aggcaguagu agguccu 27
<210> 1263
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1263
ggcguuuuga uaggcaguag uaggucc 27
<210> 1264
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1264
ugggcuuuuu gauaggcagu aguaggu 27
<210> 1265
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1265
guggguguuu ugauaggcag uaguagg 27
<210> 1266
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1266
gguggucguu uugauaggca guaguag 27
<210> 1267
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1267
uggugugcgu uuugauaggc aguagua 27
<210> 1268
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1268
gugguuggcg uuuugauagg caguagu 27
<210> 1269
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1269
uuguguuggg cguuuugaua ggcagua 27
<210> 1270
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1270
cugcauuugu ggugggcguu uugauag 27
<210> 1271
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1271
acugcuuuug uggugggcgu uuugaua 27
<210> 1272
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1272
cacuguauuu guggugggcg uuuugau 27
<210> 1273
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1273
gcacuucauu uguggugggc guuuuga 27
<210> 1274
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1274
gugcauugca uuuguggugg gcguuuu 27
<210> 1275
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1275
uuguguacug cauuuguggu gggcguu 27
<210> 1276
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1276
cuuguucacu gcauuugugg ugggcgu 27
<210> 1277
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1277
ucugcucuug ugcacugcau uuguggu 27
<210> 1278
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1278
cucuguacuu gugcacugca uuugugg 27
<210> 1279
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1279
acucuucacu ugugcacugc auuugug 27
<210> 1280
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1280
ucagguagcu gguuauccac ugggcgg 27
<210> 1281
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1281
uucaguaagc ugguuaucca cugggcg 27
<210> 1282
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1282
cuucaugaag cugguuaucc acugggc 27
<210> 1283
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1283
acuucuggaa gcugguuauc cacuggg 27
<210> 1284
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1284
gacuuuagga agcugguuau ccacugg 27
<210> 1285
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1285
ugacuucagg aagcugguua uccacug 27
<210> 1286
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1286
gugacuucag gaagcugguu auccacu 27
<210> 1287
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1287
ugugauuuca ggaagcuggu uauccac 27
<210> 1288
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1288
cugugucuuc aggaagcugg uuaucca 27
<210> 1289
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1289
gcuguuacuu caggaagcug guuaucc 27
<210> 1290
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1290
ggcugugacu ucaggaagcu gguuauc 27
<210> 1291
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1291
gggcuuugac uucaggaagc ugguuau 27
<210> 1292
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1292
agggcuguga cuucaggaag cugguua 27
<210> 1293
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1293
uaggguugug acuucaggaa gcugguu 27
<210> 1294
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1294
guaggucugu gacuucagga agcuggu 27
<210> 1295
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1295
gguagugcug ugacuucagg aagcugg 27
<210> 1296
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1296
cgguauggcu gugacuucag gaagcug 27
<210> 1297
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1297
ugagguucga agugcaccag gcgguag 27
<210> 1298
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1298
ugugaugcuc gaagugcacc aggcggu 27
<210> 1299
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1299
auguguggcu cgaagugcac caggcgg 27
<210> 1300
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1300
cauguuaggc ucgaagugca ccaggcg 27
<210> 1301
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1301
gucgcuugug aggcucgaag ugcacca 27
<210> 1302
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1302
ucgguugcau gugaggcucg aagugca 27
<210> 1303
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1303
gaugaugacg ucucggucgc augugag 27
<210> 1304
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1304
uugauuagga cgucucgguc gcaugug 27
<210> 1305
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1305
uauuuuauga ggacgucucg gucgcau 27
<210> 1306
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1306
cuauuugaug aggacgucuc ggucgca 27
<210> 1307
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1307
ugcuauuuga ugaggacguc ucggucg 27
<210> 1308
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1308
cugcuuuuug augaggacgu cucgguc 27
<210> 1309
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1309
ucugcuauuu gaugaggacg ucucggu 27
<210> 1310
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1310
gucuguuauu ugaugaggac gucucgg 27
<210> 1311
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1311
agucuucuau uugaugagga cgucucg 27
<210> 1312
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1312
aagucugcua uuugaugagg acgucuc 27
<210> 1313
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1313
caaguuugcu auuugaugag gacgucu 27
<210> 1314
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1314
acaagucugc uauuugauga ggacguc 27
<210> 1315
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1315
aacaauucug cuauuugaug aggacgu 27
<210> 1316
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1316
gaacaugucu gcuauuugau gaggacg 27
<210> 1317
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1317
ggaacuaguc ugcuauuuga ugaggac 27
<210> 1318
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1318
cggaauaagu cugcuauuug augagga 27
<210> 1319
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1319
ucggaucaag ucugcuauuu gaugagg 27
<210> 1320
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1320
gucgguacaa gucugcuauu ugaugag 27
<210> 1321
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1321
ggucguaaca agucugcuau uugauga 27
<210> 1322
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1322
gggucugaac aagucugcua uuugaug 27
<210> 1323
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1323
uggguuggaa caagucugcu auuugau 27
<210> 1324
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1324
uugggucgga acaagucugc uauuuga 27
<210> 1325
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1325
cuugguucgg aacaagucug cuauuug 27
<210> 1326
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1326
ccuugugucg gaacaagucu gcuauuu 27
<210> 1327
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1327
uccuuugguc ggaacaaguc ugcuauu 27
<210> 1328
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1328
guccuugggu cggaacaagu cugcuau 27
<210> 1329
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1329
gguccuuggg ucggaacaag ucugcua 27
<210> 1330
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1330
uggucuuugg gucggaacaa gucugcu 27
<210> 1331
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1331
cugguucuug ggucggaaca agucugc 27
<210> 1332
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1332
ucugguccuu gggucggaac aagucug 27
<210> 1333
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1333
aucuguuccu ugggucggaa caagucu 27
<210> 1334
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1334
aaucuugucc uugggucgga acaaguc 27
<210> 1335
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1335
caaucugguc cuugggucgg aacaagu 27
<210> 1336
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1336
gcaauuuggu ccuugggucg gaacaag 27
<210> 1337
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1337
agcaaucugg uccuuggguc ggaacaa 27
<210> 1338
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1338
aagcauucug guccuugggu cggaaca 27
<210> 1339
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1339
uaagcuaucu gguccuuggg ucggaac 27
<210> 1340
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1340
guaaguaauc ugguccuugg gucggaa 27
<210> 1341
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1341
aguaaucaau cugguccuug ggucgga 27
<210> 1342
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1342
gaguaugcaa ucugguccuu gggucgg 27
<210> 1343
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1343
ugaguuagca aucugguccu ugggucg 27
<210> 1344
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1344
cugaguaagc aaucuggucc uuggguc 27
<210> 1345
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1345
ucugauuaag caaucugguc cuugggu 27
<210> 1346
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1346
gucuguguaa gcaaucuggu ccuuggg 27
<210> 1347
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1347
ugucuuagua agcaaucugg uccuugg 27
<210> 1348
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1348
gugucugagu aagcaaucug guccuug 27
<210> 1349
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1349
gguguuugag uaagcaaucu gguccuu 27
<210> 1350
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1350
uggugucuga guaagcaauc ugguccu 27
<210> 1351
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1351
cugguuucug aguaagcaau cuggucc 27
<210> 1352
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1352
gcuggugucu gaguaagcaa ucugguc 27
<210> 1353
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1353
ggcuguuguc ugaguaagca aucuggu 27
<210> 1354
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1354
gggcuugugu cugaguaagc aaucugg 27
<210> 1355
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1355
ugggcuggug ucugaguaag caaucug 27
<210> 1356
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1356
auggguuggu gucugaguaa gcaaucu 27
<210> 1357
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1357
aauggucugg ugucugagua agcaauc 27
<210> 1358
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1358
gaaugugcug gugucugagu aagcaau 27
<210> 1359
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1359
agaauuggcu ggugucugag uaagcaa 27
<210> 1360
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1360
aagaaugggc uggugucuga guaagca 27
<210> 1361
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1361
caagauuggg cuggugucug aguaagc 27
<210> 1362
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1362
ucaaguaugg gcuggugucu gaguaag 27
<210> 1363
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1363
aucaauaaug ggcugguguc ugaguaa 27
<210> 1364
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1364
gaucaugaau gggcuggugu cugagua 27
<210> 1365
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1365
ggaucuagaa ugggcuggug ucugagu 27
<210> 1366
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1366
aggauuaaga augggcuggu gucugag 27
<210> 1367
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1367
aaggaucaag aaugggcugg ugucuga 27
<210> 1368
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1368
aaagguucaa gaaugggcug gugucug 27
<210> 1369
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1369
gaaaguauca agaaugggcu ggugucu 27
<210> 1370
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1370
agaaaugauc aagaaugggc ugguguc 27
<210> 1371
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1371
cagaauggau caagaauggg cuggugu 27
<210> 1372
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1372
ucagauagga ucaagaaugg gcuggug 27
<210> 1373
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1373
cucaguaagg aucaagaaug ggcuggu 27
<210> 1374
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1374
ccucauaaag gaucaagaau gggcugg 27
<210> 1375
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1375
gacgcuucag aaaggaucaa gaauggg 27
<210> 1376
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1376
cgacgucuca gaaaggauca agaaugg 27
<210> 1377
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1377
uucuuuucua gccuggaguu gagaucc 27
<210> 1378
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1378
cuuucuucuc uagccuggag uugagau 27
<210> 1379
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1379
aacuuucuuc ucuagccugg aguugag 27
<210> 1380
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1380
uaacuuucuu cucuagccug gaguuga 27
<210> 1381
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1381
uuaacuuucu ucucuagccu ggaguug 27
<210> 1382
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1382
uuuaauuuuc uucucuagcc uggaguu 27
<210> 1383
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1383
gcuuuuacuu ucuucucuag ccuggag 27
<210> 1384
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1384
ugcuuuaacu uucuucucua gccugga 27
<210> 1385
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1385
uugcuuuaac uuucuucucu agccugg 27
<210> 1386
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1386
guugcuuuaa cuuucuucuc uagccug 27
<210> 1387
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1387
gguuguuuua acuuucuucu cuagccu 27
<210> 1388
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1388
ugguuucuuu aacuuucuuc ucuagcc 27
<210> 1389
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1389
uugguugcuu uaacuuucuu cucuagc 27
<210> 1390
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1390
guugguugcu uuaacuuucu ucucuag 27
<210> 1391
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1391
aguuguuugc uuuaacuuuc uucucua 27
<210> 1392
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1392
aaguuuguug cuuuaacuuu cuucucu 27
<210> 1393
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1393
gaaguugguu gcuuuaacuu ucuucuc 27
<210> 1394
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1394
ugaaguuggu ugcuuuaacu uucuucu 27
<210> 1395
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1395
cugaauuugg uugcuuuaac uuucuuc 27
<210> 1396
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1396
ccugauguug guugcuuuaa cuuucuu 27
<210> 1397
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1397
gccuguaguu gguugcuuua acuuucu 27
<210> 1398
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1398
ggccuuaagu ugguugcuuu aacuuuc 27
<210> 1399
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1399
ugggcuugaa guugguugcu uuaacuu 27
<210> 1400
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1400
uugggucuga aguugguugc uuuaacu 27
<210> 1401
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1401
auugguccug aaguugguug cuuuaac 27
<210> 1402
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1402
uauugugccu gaaguugguu gcuuuaa 27
<210> 1403
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1403
auauuuggcc ugaaguuggu ugcuuua 27
<210> 1404
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1404
aauauugggc cugaaguugg uugcuuu 27
<210> 1405
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1405
caauauuggg ccugaaguug guugcuu 27
<210> 1406
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1406
uacaauauug ggccugaagu ugguugc 27
<210> 1407
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1407
uuacauuauu gggccugaag uugguug 27
<210> 1408
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1408
auuacuauau ugggccugaa guugguu 27
<210> 1409
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1409
aauuauaaua uugggccuga aguuggu 27
<210> 1410
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1410
aaauuucaau auugggccug aaguugg 27
<210> 1411
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1411
gaaauuacaa uauugggccu gaaguug 27
<210> 1412
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1412
ugaaauuaca auauugggcc ugaaguu 27
<210> 1413
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1413
cugaauuuac aauauugggc cugaagu 27
<210> 1414
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1414
ccugauauua caauauuggg ccugaag 27
<210> 1415
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1415
uccuguaauu acaauauugg gccugaa 27
<210> 1416
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1416
auccuuaaau uacaauauug ggccuga 27
<210> 1417
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1417
cauccugaaa uuacaauauu gggccug 27
<210> 1418
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1418
gcaucuugaa auuacaauau ugggccu 27
<210> 1419
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1419
cgcauucuga aauuacaaua uugggcc 27
<210> 1420
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1420
ucgcauccug aaauuacaau auugggc 27
<210> 1421
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1421
aucgcuuccu gaaauuacaa uauuggg 27
<210> 1422
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1422
caucguaucc ugaaauuaca auauugg 27
<210> 1423
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1423
acaucucauc cugaaauuac aauauug 27
<210> 1424
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1424
gacauugcau ccugaaauua caauauu 27
<210> 1425
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1425
agacaucgca uccugaaauu acaauau 27
<210> 1426
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1426
uagacuucgc auccugaaau uacaaua 27
<210> 1427
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1427
auagauaucg cauccugaaa uuacaau 27
<210> 1428
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1428
cauagucauc gcauccugaa auuacaa 27
<210> 1429
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1429
gcauauacau cgcauccuga aauuaca 27
<210> 1430
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1430
ugcauugaca ucgcauccug aaauuac 27
<210> 1431
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1431
cugcauagac aucgcauccu gaaauua 27
<210> 1432
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1432
ucugcuuaga caucgcaucc ugaaauu 27
<210> 1433
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1433
cucuguauag acaucgcauc cugaaau 27
<210> 1434
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1434
ccucuucaua gacaucgcau ccugaaa 27
<210> 1435
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1435
uccucugcau agacaucgca uccugaa 27
<210> 1436
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1436
auccuuugca uagacaucgc auccuga 27
<210> 1437
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1437
aauccucugc auagacaucg cauccug 27
<210> 1438
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1438
gaaucuucug cauagacauc gcauccu 27
<210> 1439
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1439
agaauucucu gcauagacau cgcaucc 27
<210> 1440
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1440
guguuuccuc ugcauagaca ucgcauc 27
<210> 1441
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1441
ugugguuaaa augcaucugg aacaagc 27
<210> 1442
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1442
cuggcuauaa cucuucagug uuuccag 27
<210> 1443
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1443
acuggugaua acucuucagu guuucca 27
<210> 1444
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1444
ucacauuggc gauaacucuu caguguu 27
<210> 1445
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1445
uauaauuuuc guucugaagg gucacac 27
<210> 1446
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1446
uccauuuaac uuucguucug aaggguc 27
<210> 1447
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1447
uuccauauaa cuuucguucu gaagggu 27
<210> 1448
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1448
auuuuucaua uaacuuucgu ucugaag 27
<210> 1449
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1449
gauuuuccau auaacuuucg uucugaa 27
<210> 1450
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1450
ugauuuucca uauaacuuuc guucuga 27
<210> 1451
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1451
gugauuuucc auauaacuuu cguucug 27
<210> 1452
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1452
ggugauuuuc cauauaacuu ucguucu 27
<210> 1453
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1453
gugguuauuu uccauauaac uuucguu 27
<210> 1454
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1454
aguggugauu uuccauauaa cuuucgu 27
<210> 1455
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1455
gaguguugau uuuccauaua acuuucg 27
<210> 1456
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1456
uguugucauu uuugagaaca uuuuuaa 27
<210> 1457
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1457
uucaauuguu gucauuuuug agaacau 27
<210> 1458
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1458
caugcuucaa guguugucau uuuugag 27
<210> 1459
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1459
aacacuaugc uucaaguguu gucauuu 27
<210> 1460
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1460
ugaaauacca ugcuucaagu guuguca 27
<210> 1461
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1461
cugaaucacc augcuucaag uguuguc 27
<210> 1462
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1462
ucugauacac caugcuucaa guguugu 27
<210> 1463
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1463
uucuguaaca ccaugcuuca aguguug 27
<210> 1464
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1464
guucuuaaac accaugcuuc aaguguu 27
<210> 1465
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1465
caguuuugaa acaccaugcu ucaagug 27
<210> 1466
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1466
ucaguucuga aacaccaugc uucaagu 27
<210> 1467
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1467
cucaguucug aaacaccaug cuucaag 27
<210> 1468
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1468
ucucauuucu gaaacaccau gcuucaa 27
<210> 1469
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1469
gagguuucag uucugaaaca ccaugcu 27
<210> 1470
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1470
auguauaggu cucaguucug aaacacc 27
<210> 1471
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1471
aaaauuacaa auuuaaagaa aauguag 27
<210> 1472
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1472
ugaaauucac aaauuuaaag aaaaugu 27
<210> 1473
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1473
aaaauuugaa aaucacaaau uuaaaga 27
<210> 1474
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1474
acgaauaaug ugaaaaucac aaauuua 27
<210> 1475
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1475
agacguaaaa ugugaaaauc acaaauu 27
<210> 1476
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1476
agaacuauuc cauaaucagu uaaacgg 27
<210> 1477
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1477
aagaauuauu ccauaaucag uuaaacg 27
<210> 1478
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1478
gaaaguacua uuccauaauc aguuaaa 27
<210> 1479
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1479
agaaauaacu auuccauaau caguuaa 27
<210> 1480
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1480
gagaaugaac uauuccauaa ucaguua 27
<210> 1481
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1481
ggagauagaa cuauuccaua aucaguu 27
<210> 1482
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1482
cagauuuaug gaaaauuaau aucugca 27
<210> 1483
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1483
uccaguucua uggaaaauua auaucug 27
<210> 1484
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1484
aggaauucca augcugucug agaagca 27
<210> 1485
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1485
uuuaguaaau ccaaugcugu cugagaa 27
<210> 1486
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1486
cuuuaugaaa uccaaugcug ucugaga 27
<210> 1487
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1487
ucugauauca cugaaucacu uuucuuc 27
<210> 1488
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1488
ucuauuugaa aucacugaau cacuuuu 27
<210> 1489
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1489
uuuaaucaac ugacauaugc uuuccuu 27
<210> 1490
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1490
uuuuauacaa cugacauaug cuuuccu 27
<210> 1491
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1491
uauuguguuu uaaacaacug acauaug 27
<210> 1492
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1492
auauuugguu uuaaacaacu gacauau 27
<210> 1493
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1493
gauauugggu uuuaaacaac ugacaua 27
<210> 1494
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1494
agauauuggg uuuuaaacaa cugacau 27
<210> 1495
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1495
aauaguuauu ggguuuuaaa caacuga 27
<210> 1496
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1496
aaauauauau uggguuuuaa acaacug 27
<210> 1497
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1497
aaaauugaua uuggguuuua aacaacu 27
<210> 1498
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1498
aaaaauagau auuggguuuu aaacaac 27
<210> 1499
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1499
aaaaauuaga uauuggguuu uaaacaa 27
<210> 1500
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1500
uggcauuaaa aaauauacuu caucaga 27
<210> 1501
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1501
auggcuauaa aaaauauacu ucaucag 27
<210> 1502
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1502
aaugguaaua aaaaauauac uucauca 27
<210> 1503
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1503
aaaauugcaa uaaaaaauau acuucau 27
<210> 1504
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1504
acaaauuggc aauaaaaaau auacuuc 27
<210> 1505
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1505
uauaaucaaa ggacaaaaug gcaauaa 27
<210> 1506
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1506
aauauuauca aaggacaaaa uggcaau 27
<210> 1507
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1507
cauuuuucaa guuuagucaa cuuccca 27
<210> 1508
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1508
aacauuuuuc aaguuuaguc aacuucc 27
<210> 1509
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1509
aaaacuuuuu ucaaguuuag ucaacuu 27
<210> 1510
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1510
aaaaauauuu uucaaguuua gucaacu 27
<210> 1511
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1511
uuaaauacau uuuucaaguu uagucaa 27
<210> 1512
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1512
uuuaauaaca uuuuucaagu uuaguca 27
<210> 1513
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1513
uuuuauaaac auuuuucaag uuuaguc 27
<210> 1514
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1514
cacaguuuua aaaacauuuu ucaaguu 27
<210> 1515
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1515
ucacauuuuu aaaaacauuu uucaagu 27
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1516
auucauaguu uuaaaaacau uuuucaa 27
<210> 1517
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1517
uauucucagu uuuaaaaaca uuuuuca 27
<210> 1518
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1518
uuauuuacag uuuuaaaaac auuuuuc 27
<210> 1519
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1519
uuuauucaca guuuuaaaaa cauuuuu 27
<210> 1520
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1520
auuuauucac aguuuuaaaa acauuuu 27
<210> 1521
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1521
uccauuuauu cacaguuuua aaaacau 27
<210> 1522
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1522
uuccauuuau ucacaguuuu aaaaaca 27
<210> 1523
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1523
uagcuuccau uuauucacag uuuuaaa 27
<210> 1524
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1524
guagcuucca uuuauucaca guuuuaa 27
<210> 1525
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1525
aguaguuucc auuuauucac aguuuua 27
<210> 1526
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1526
aaguaucuuc cauuuauuca caguuuu 27
<210> 1527
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1527
caaaguagcu uccauuuauu cacaguu 27
<210> 1528
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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ucaaauuagc uuccauuuau ucacagu 27
<210> 1529
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1529
gucaauguag cuuccauuua uucacag 27
<210> 1530
<211> 27
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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agucauagua gcuuccauuu auucaca 27
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1531
uagucuaagu agcuuccauu uauucac 27
<210> 1532
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1532
cuaguuaaag uagcuuccau uuauuca 27
<210> 1533
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1533
aacuauucaa aguagcuucc auuuauu 27
<210> 1534
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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aaacuuguca aaguagcuuc cauuuau 27
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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ugaaauuagu caaaguagcu uccauuu 27
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1536
ucugauacua gucaaaguag cuuccau 27
<210> 1537
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1537
cgggacaggu uuuggcuuga gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1538
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1538
ggacagguuu uggcuuguga gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1539
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1539
gacagguuuu ggcuugugaa gcagccgaaa ggcugc 36
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1540
agguuuuggc uugugaucaa gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1541
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1541
gguuuuggcu ugugaucaaa gcagccgaaa ggcugc 36
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1542
aggcuagaga agaaaguuaa gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1543
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1543
ggcuagagaa gaaaguuaaa gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1544
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1544
aggaugcgau gucuaugcaa gcagccgaaa ggcugc 36
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1545
uuguuccaga ugcauuuuaa gcagccgaaa ggcugc 36
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1546
uuugugauuu ucacauuuua gcagccgaaa ggcugc 36
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<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1547
aaacugugaa uaaauggaaa gcagccgaaa ggcugc 36
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1548
aacugugaau aaauggaaga gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1549
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1549
aggaccagau ugcuuacuca gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1550
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1550
gaaagcauau gucaguugua gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1551
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1551
uaugucaguu guuuaaaaca gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1552
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1552
guuuaaaacc caauaucuaa gcagccgaaa ggcugc 36
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1553
ugugaauaaa uggaagcuaa gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1554
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1554
cgauggugac acccugacua gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1555
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1555
uggugacacc cugacucuca gcagccgaaa ggcugc 36
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<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1556
cgagacgucc ucaucaaaua gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1557
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1557
aauagcagac uuguuccgaa gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1558
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1558
cccaaggacc agauugcuua gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1559
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1559
aaggaccaga uugcuuacua gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1560
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1560
agaacgaaag uuauauggaa gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1561
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1561
gaacgaaagu uauauggaaa gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1562
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1562
aacgaaaguu auauggaaaa gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1563
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1563
cgaaaguuau auggaaaaua gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1564
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<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1564
aauuugugau uuucacauua gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1565
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1565
uuguuuaaaa cccaauauca gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1566
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1566
uguuuaaaac ccaauaucua gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1567
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1567
ugccauuuug uccuuugaua gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1568
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1568
aaguugacua aacuugaaaa gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1569
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1569
uugacuaaac uugaaaaaua gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1570
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1570
aaaacuguga auaaauggaa gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1571
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1571
cgagcaagca cuauauggaa gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1572
<211> 36
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1572
aagaauguuc cagaauguua gcagccgaaa ggcugc 36
<210> 1573
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1573
ucaagccaaa accugucccg gg 22
<210> 1574
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1574
ucacaagcca aaaccugucc gg 22
<210> 1575
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1575
uucacaagcc aaaaccuguc gg 22
<210> 1576
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1576
uugaucacaa gccaaaaccu gg 22
<210> 1577
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1577
uuugaucaca agccaaaacc gg 22
<210> 1578
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1578
uuaacuuucu ucucuagccu gg 22
<210> 1579
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1579
uuuaacuuuc uucucuagcc gg 22
<210> 1580
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1580
uugcauagac aucgcauccu gg 22
<210> 1581
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1581
uuaaaaugca ucuggaacaa gg 22
<210> 1582
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1582
uaaaauguga aaaucacaaa gg 22
<210> 1583
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1583
uuuccauuua uucacaguuu gg 22
<210> 1584
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1584
ucuuccauuu auucacaguu gg 22
<210> 1585
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1585
ugaguaagca aucugguccu gg 22
<210> 1586
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1586
uacaacugac auaugcuuuc gg 22
<210> 1587
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1587
uguuuuaaac aacugacaua gg 22
<210> 1588
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1588
uuagauauug gguuuuaaac gg 22
<210> 1589
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1589
uuagcuucca uuuauucaca gg 22
<210> 1590
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1590
uagucagggu gucaccaucg gg 22
<210> 1591
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1591
ugagagucag ggugucacca gg 22
<210> 1592
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1592
uauuugauga ggacgucucg gg 22
<210> 1593
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
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uucggaacaa gucugcuauu gg 22
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<213> Artificial Sequence
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<221> modified_base
<222> (6)..(6)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (7)..(7)
<223> 2'- fluoro modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (9)..(9)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> 2'- fluoro modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (11)..(11)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (12)..(12)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (13)..(13)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (14)..(14)
<223> 2'- fluoro modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (15)..(15)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (16)..(16)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (17)..(17)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (18)..(18)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (19)..(19)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (20)..(20)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with a phosphorothioate linkage
to the neighboring nucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (21)..(21)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with a phosphorothioate linkage
to the neighboring nucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (22)..(22)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide
<400> 1679
uuccauauag ugcuugcucg gg 22
<210> 1680
<211> 22
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (1)..(1)
<223> 5'-methoxyphosphonate-4'-oxy-2'-O-methyl modified nucleotide
with a phosphorothioate linkage to the neighboring nucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (2)..(2)
<223> 2'- fluoro modified nucleotide with a phosphorothioate linkage
to the neighboring nucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (3)..(3)
<223> 2'- fluoro modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (4)..(4)
<223> 2'- fluoro modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (5)..(5)
<223> 2'- fluoro modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (6)..(6)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (7)..(7)
<223> 2'- fluoro modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (8)..(8)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (9)..(9)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (10)..(10)
<223> 2'- fluoro modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (11)..(11)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (12)..(12)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (13)..(13)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (14)..(14)
<223> 2'- fluoro modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (15)..(15)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (16)..(16)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (17)..(17)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (18)..(18)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (19)..(19)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with phosphodiester linkages
to neighboring nucleotides
<220>
<221> modified_base
<222> (20)..(20)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with a phosphorothioate linkage
to the neighboring nucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (21)..(21)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide with a phosphorothioate linkage
to the neighboring nucleotide
<220>
<221> modified_base
<222> (22)..(22)
<223> 2'-O-methyl modified nucleotide
<400> 1680
uaacauucug gaacauucuu gg 22
<210> 1681
<211> 16
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
oligonucleotide
<400> 1681
gcagccgaaa ggcugc 16
<210> 1682
<211> 7665
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polynucleotide
<400> 1682
gacggatcgg gagatctccc gatcccctat ggtcgactct cagtacaatc tgctctgatg 60
ccgcatagtt aagccagtat ctgctccctg cttgtgtgtt ggaggtcgct gagtagtgcg 120
cgagcaaaat ttaagctaca acaaggcaag gcttgaccga caattgcatg aagaatctgc 180
ttagggttag gcgttttgcg ctgcttcgcg atgtacgggc cagatatacg cgttgacatt 240
gattattgac tagttattaa tagtaatcaa ttacggggtc attagttcat agcccatata 300
tggagttccg cgttacataa cttacggtaa atggcccgcc tggctgaccg cccaacgacc 360
cccgcccatt gacgtcaata atgacgtatg ttcccatagt aacgccaata gggactttcc 420
attgacgtca atgggtggag tatttacggt aaactgccca cttggcagta catcaagtgt 480
atcatatgcc aagtacgccc cctattgacg tcaatgacgg taaatggccc gcctggcatt 540
atgcccagta catgacctta tgggactttc ctacttggca gtacatctac gtattagtca 600
tcgctattac catggtgatg cggttttggc agtacatcaa tgggcgtgga tagcggtttg 660
actcacgggg atttccaagt ctccacccca ttgacgtcaa tgggagtttg ttttggcacc 720
aaaatcaacg ggactttcca aaatgtcgta acaactccgc cccattgacg caaatgggcg 780
gtaggcgtgt acggtgggag gtctatataa gcagagctct ctggctaact agagaaccca 840
ctgcttactg gcttatcgaa attaatacga ctcactatag ggagacccaa gctggctagc 900
gtttaaactt aagcttacag cgccctgcag cgcaggcgac ggaaggttgc agaggcagtg 960
gggcgccgac caagtggaag ctgagccacc acctcccact ccccgcgccg ccccccagaa 1020
ggacgcactg ctctgattgg cccggaaggg ttcaggagct gcccagcctt tgggctcggg 1080
gccaaaggcc gcaccttccc ccagcggccc cgggcgacca gcgcgctccg gccttgccgc 1140
cgccacctcg cggagaagcc agccatgggc gccgccggct cctccgcgct ggcgcgcttt 1200
gtcctcctcg cgcaatcccg gcccgggtgg ctcggggttg ccgcgctggg cctgaccgcg 1260
gtggcgctgg gggctgtcgc ctggcgccgc gcatggccca cgcggcgccg gcggctgctg 1320
cagcaggtgg gcacagtggc gcagctctgg atctaccctg tgaaatcctg caagggggtg 1380
ccggtgagcg aggcggagtg cacggccatg gggctgcgca gcggcaacct gcgggacagg 1440
ttttggcttg tgatcaacca ggagggaaac atggttactg ctcgccagga acctcgcctg 1500
gtcctgattt ccctgacctg cgatggtgac accctgactc tcagtgcagc ctacacaaag 1560
gacctactac tgcctatcaa aacgcccacc acaaatgcag tgcacaagtg cagagtgcac 1620
ggcctggaga tagagggcag ggactgtggc gaggccaccg cccagtggat aaccagcttc 1680
ctgaagtcac agccctaccg cctggtgcac ttcgagcctc acatgcgacc gagacgtcct 1740
catcaaatag cagacttgtt ccgacccaag gaccagattg cttactcaga caccagccca 1800
ttcttgatcc tttctgaggc gtcgctggcg gatctcaact ccaggctaga gaagaaagtt 1860
aaagcaacca acttcaggcc caatattgta atttcaggat gcgatgtcta tgcagaggta 1920
acactatgcc cctttggatc tttccttgga tttgacttct tttttaagga ttcttgggat 1980
gagcttctta ttggtgacgt ggaactgaaa agggtgatgg cttgttccag atgcatttta 2040
accacagtgg acccagacac cggtgtcatg agcaggaagg aaccgctgga aacactgaag 2100
agttatcgcc agtgtgaccc ttcagaacga aagttatatg gaaaatcacc actctttggg 2160
cagtattttg tgctggaaaa cccagggacc atcaaagtgg gagaccctgt gtacctgctg 2220
ggccagtaat gggaaccgta tgtcctggaa tattagatgc cttttaaaaa tgttctcaaa 2280
aatgacaaca cttgaagcat ggtgtttcag aactgagacc tctacatttt ctttaaattt 2340
gtgattttca catttttcgt cttttggact tctggtgtct caatgcttca atgtcccagt 2400
gcaaaaagta aagaaatata gtctcaataa cttagtagga cttcagtaag tcacttaaat 2460
gacaagacag gattctgaaa actccccgtt taactgatta tggaatagtt ctttctcctg 2520
cttctccgtt tatctaccaa gagcgcagac ttgcatcctg tcactaccac tcgttagaga 2580
aagagaagaa gagaaagagg aagagtgggt gggctggaag aatatcctag aatgtgttat 2640
tgcccctgtt catgaggtac gcaatgaaaa ttaaattgca ccccaaatat ggctggaatg 2700
ccacttccct tttcttctca agccccgggc tagcttttga aatggcataa agactgaggt 2760
gaccttcagg aagcactgca gatattaatt ttccatagat ctggatctgg ccctgctgct 2820
tctcagacag cattggattt cctaaaggtg ctcaggagga tggttgtgta gtcatggagg 2880
acccctggat ccttgccatt cccctcagct aatgacggag tgctccttct ccagttccgg 2940
gtgaaaaagt tctgaattct gtggaggaga agaaaagtga ttcagtgatt tcagatagac 3000
tactgaaaac ctttaaaggg ggaaaaggaa agcatatgtc agttgtttaa aacccaatat 3060
ctatttttta actgattgta taactctaag atctgatgaa gtatattttt tattgccatt 3120
ttgtcctttg attatattgg gaagttgact aaacttgaaa aatgttttta aaactgtgaa 3180
taaatggaag ctactttgac tagtttcaga gcggccgctc gagtctagag ggcccgttta 3240
aacccgctga tcagcctcga ctgtgccttc tagttgccag ccatctgttg tttgcccctc 3300
ccccgtgcct tccttgaccc tggaaggtgc cactcccact gtcctttcct aataaaatga 3360
ggaaattgca tcgcattgtc tgagtaggtg tcattctatt ctggggggtg gggtggggca 3420
ggacagcaag ggggaggatt gggaagacaa tagcaggcat gctggggatg cggtgggctc 3480
tatggcttct gaggcggaaa gaaccagctg gggctctagg gggtatcccc acgcgccctg 3540
tagcggcgca ttaagcgcgg cgggtgtggt ggttacgcgc agcgtgaccg ctacacttgc 3600
cagcgcccta gcgcccgctc ctttcgcttt cttcccttcc tttctcgcca cgttcgccgg 3660
ctttccccgt caagctctaa atcgggggct ccctttaggg ttccgattta gtgctttacg 3720
gcacctcgac cccaaaaaac ttgattaggg tgatggttca cgtagtgggc catcgccctg 3780
atagacggtt tttcgccctt tgacgttgga gtccacgttc tttaatagtg gactcttgtt 3840
ccaaactgga acaacactca accctatctc ggtctattct tttgatttat aagggatttt 3900
ggggatttcg gcctattggt taaaaaatga gctgatttaa caaaaattta acgcgaatta 3960
attctgtgga atgtgtgtca gttagggtgt ggaaagtccc caggctcccc aggcaggcag 4020
aagtatgcaa agcatgcatc tcaattagtc agcaaccagg tgtggaaagt ccccaggctc 4080
cccagcaggc agaagtatgc aaagcatgca tctcaattag tcagcaacca tagtcccgcc 4140
cctaactccg cccatcccgc ccctaactcc gcccagttcc gcccattctc cgccccatgg 4200
ctgactaatt ttttttattt atgcagaggc cgaggccgcc tctgcctctg agctattcca 4260
gaagtagtga ggaggctttt ttggaggcct aggcttttgc aaaaagctcc cgggagcttg 4320
tatatccatt ttcggatctg atcaagagac aggatgagga tcgtttcgca tgattgaaca 4380
agatggattg cacgcaggtt ctccggccgc ttgggtggag aggctattcg gctatgactg 4440
ggcacaacag acaatcggct gctctgatgc cgccgtgttc cggctgtcag cgcaggggcg 4500
cccggttctt tttgtcaaga ccgacctgtc cggtgccctg aatgaactgc aggacgaggc 4560
agcgcggcta tcgtggctgg ccacgacggg cgttccttgc gcagctgtgc tcgacgttgt 4620
cactgaagcg ggaagggact ggctgctatt gggcgaagtg ccggggcagg atctcctgtc 4680
atctcacctt gctcctgccg agaaagtatc catcatggct gatgcaatgc ggcggctgca 4740
tacgcttgat ccggctacct gcccattcga ccaccaagcg aaacatcgca tcgagcgagc 4800
acgtactcgg atggaagccg gtcttgtcga tcaggatgat ctggacgaag agcatcaggg 4860
gctcgcgcca gccgaactgt tcgccaggct caaggcgcgc atgcccgacg gcgaggatct 4920
cgtcgtgacc catggcgatg cctgcttgcc gaatatcatg gtggaaaatg gccgcttttc 4980
tggattcatc gactgtggcc ggctgggtgt ggcggaccgc tatcaggaca tagcgttggc 5040
tacccgtgat attgctgaag agcttggcgg cgaatgggct gaccgcttcc tcgtgcttta 5100
cggtatcgcc gctcccgatt cgcagcgcat cgccttctat cgccttcttg acgagttctt 5160
ctgagcggga ctctggggtt cgaaatgacc gaccaagcga cgcccaacct gccatcacga 5220
gatttcgatt ccaccgccgc cttctatgaa aggttgggct tcggaatcgt tttccgggac 5280
gccggctgga tgatcctcca gcgcggggat ctcatgctgg agttcttcgc ccaccccaac 5340
ttgtttattg cagcttataa tggttacaaa taaagcaata gcatcacaaa tttcacaaat 5400
aaagcatttt tttcactgca ttctagttgt ggtttgtcca aactcatcaa tgtatcttat 5460
catgtctgta taccgtcgac ctctagctag agcttggcgt aatcatggtc atagctgttt 5520
cctgtgtgaa attgttatcc gctcacaatt ccacacaaca tacgagccgg aagcataaag 5580
tgtaaagcct ggggtgccta atgagtgagc taactcacat taattgcgtt gcgctcactg 5640
cccgctttcc agtcgggaaa cctgtcgtgc cagctgcatt aatgaatcgg ccaacgcgcg 5700
gggagaggcg gtttgcgtat tgggcgctct tccgcttcct cgctcactga ctcgctgcgc 5760
tcggtcgttc ggctgcggcg agcggtatca gctcactcaa aggcggtaat acggttatcc 5820
acagaatcag gggataacgc aggaaagaac atgtgagcaa aaggccagca aaaggccagg 5880
aaccgtaaaa aggccgcgtt gctggcgttt ttccataggc tccgcccccc tgacgagcat 5940
cacaaaaatc gacgctcaag tcagaggtgg cgaaacccga caggactata aagataccag 6000
gcgtttcccc ctggaagctc cctcgtgcgc tctcctgttc cgaccctgcc gcttaccgga 6060
tacctgtccg cctttctccc ttcgggaagc gtggcgcttt ctcaatgctc acgctgtagg 6120
tatctcagtt cggtgtaggt cgttcgctcc aagctgggct gtgtgcacga accccccgtt 6180
cagcccgacc gctgcgcctt atccggtaac tatcgtcttg agtccaaccc ggtaagacac 6240
gacttatcgc cactggcagc agccactggt aacaggatta gcagagcgag gtatgtaggc 6300
ggtgctacag agttcttgaa gtggtggcct aactacggct acactagaag gacagtattt 6360
ggtatctgcg ctctgctgaa gccagttacc ttcggaaaaa gagttggtag ctcttgatcc 6420
ggcaaacaaa ccaccgctgg tagcggtggt ttttttgttt gcaagcagca gattacgcgc 6480
agaaaaaaag gatctcaaga agatcctttg atcttttcta cggggtctga cgctcagtgg 6540
aacgaaaact cacgttaagg gattttggtc atgagattat caaaaaggat cttcacctag 6600
atccttttaa attaaaaatg aagttttaaa tcaatctaaa gtatatatga gtaaacttgg 6660
tctgacagtt accaatgctt aatcagtgag gcacctatct cagcgatctg tctatttcgt 6720
tcatccatag ttgcctgact ccccgtcgtg tagataacta cgatacggga gggcttacca 6780
tctggcccca gtgctgcaat gataccgcga gacccacgct caccggctcc agatttatca 6840
gcaataaacc agccagccgg aagggccgag cgcagaagtg gtcctgcaac tttatccgcc 6900
tccatccagt ctattaattg ttgccgggaa gctagagtaa gtagttcgcc agttaatagt 6960
ttgcgcaacg ttgttgccat tgctacaggc atcgtggtgt cacgctcgtc gtttggtatg 7020
gcttcattca gctccggttc ccaacgatca aggcgagtta catgatcccc catgttgtgc 7080
aaaaaagcgg ttagctcctt cggtcctccg atcgttgtca gaagtaagtt ggccgcagtg 7140
ttatcactca tggttatggc agcactgcat aattctctta ctgtcatgcc atccgtaaga 7200
tgcttttctg tgactggtga gtactcaacc aagtcattct gagaatagtg tatgcggcga 7260
ccgagttgct cttgcccggc gtcaatacgg gataataccg cgccacatag cagaacttta 7320
aaagtgctca tcattggaaa acgttcttcg gggcgaaaac tctcaaggat cttaccgctg 7380
ttgagatcca gttcgatgta acccactcgt gcacccaact gatcttcagc atcttttact 7440
ttcaccagcg tttctgggtg agcaaaaaca ggaaggcaaa atgccgcaaa aaagggaata 7500
agggcgacac ggaaatgttg aatactcata ctcttccttt ttcaatatta ttgaagcatt 7560
tatcagggtt attgtctcat gagcggatac atatttgaat gtatttagaa aaataaacaa 7620
ataggggttc cgcgcacatt tccccgaaaa gtgccacctg acgtc 7665
<210> 1683
<211> 2294
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1683
acagcgccct gcagcgcagg cgacggaagg ttgcagaggc agtggggcgc cgaccaagtg 60
gaagctgagc caccacctcc cactccccgc gccgcccccc agaaggacgc actgctctga 120
ttggcccgga agggttcagg agctgcccag cctttgggct cggggccaaa ggccgcacct 180
tcccccagcg gccccgggcg accagcgcgc tccggccttg ccgccgccac ctcgcggaga 240
agccagccat gggcgccgcc ggctcctccg cgctggcgcg ctttgtcctc ctcgcgcaat 300
cccggcccgg gtggctcggg gttgccgcgc tgggcctgac cgcggtggcg ctgggggctg 360
tcgcctggcg ccgcgcatgg cccacgcggc gccggcggct gctgcagcag gtgggcacag 420
tggcgcagct ctggatctac cctgtgaaat cctgcaaggg ggtgccggtg agcgaggcgg 480
agtgcacggc catggggctg cgcagcggca acctgcggga caggttttgg cttgtgatca 540
accaggaggg aaacatggtt actgctcgcc aggaacctcg cctggtcctg atttccctga 600
cctgcgatgg tgacaccctg actctcagtg cagcctacac aaaggaccta ctactgccta 660
tcaaaacgcc caccacaaat gcagtgcaca agtgcagagt gcacggcctg gagatagagg 720
gcagggactg tggcgaggcc accgcccagt ggataaccag cttcctgaag tcacagccct 780
accgcctggt gcacttcgag cctcacatgc gaccgagacg tcctcatcaa atagcagact 840
tgttccgacc caaggaccag attgcttact cagacaccag cccattcttg atcctttctg 900
aggcgtcgct ggcggatctc aactccaggc tagagaagaa agttaaagca accaacttca 960
ggcccaatat tgtaatttca ggatgcgatg tctatgcaga ggtaacacta tgcccctttg 1020
gatctttcct tggatttgac ttctttttta aggattcttg ggatgagctt cttattggtg 1080
acgtggaact gaaaagggtg atggcttgtt ccagatgcat tttaaccaca gtggacccag 1140
acaccggtgt catgagcagg aaggaaccgc tggaaacact gaagagttat cgccagtgtg 1200
acccttcaga acgaaagtta tatggaaaat caccactctt tgggcagtat tttgtgctgg 1260
aaaacccagg gaccatcaaa gtgggagacc ctgtgtacct gctgggccag taatgggaac 1320
cgtatgtcct ggaatattag atgcctttta aaaatgttct caaaaatgac aacacttgaa 1380
gcatggtgtt tcagaactga gacctctaca ttttctttaa atttgtgatt ttcacatttt 1440
tcgtcttttg gacttctggt gtctcaatgc ttcaatgtcc cagtgcaaaa agtaaagaaa 1500
tatagtctca ataacttagt aggacttcag taagtcactt aaatgacaag acaggattct 1560
gaaaactccc cgtttaactg attatggaat agttctttct cctgcttctc cgtttatcta 1620
ccaagagcgc agacttgcat cctgtcacta ccactcgtta gagaaagaga agaagagaaa 1680
gaggaagagt gggtgggctg gaagaatatc ctagaatgtg ttattgcccc tgttcatgag 1740
gtacgcaatg aaaattaaat tgcaccccaa atatggctgg aatgccactt cccttttctt 1800
ctcaagcccc gggctagctt ttgaaatggc ataaagactg aggtgacctt caggaagcac 1860
tgcagatatt aattttccat agatctggat ctggccctgc tgcttctcag acagcattgg 1920
atttcctaaa ggtgctcagg aggatggttg tgtagtcatg gaggacccct ggatccttgc 1980
cattcccctc agctaatgac ggagtgctcc ttctccagtt ccgggtgaaa aagttctgaa 2040
ttctgtggag gagaagaaaa gtgattcagt gatttcagat agactactga aaacctttaa 2100
agggggaaaa ggaaagcata tgtcagttgt ttaaaaccca atatctattt tttaactgat 2160
tgtataactc taagatctga tgaagtatat tttttattgc cattttgtcc tttgattata 2220
ttgggaagtt gactaaactt gaaaaatgtt tttaaaactg tgaataaatg gaagctactt 2280
tgactagttt caga 2294
<210> 1684
<211> 20
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 1684
gcttctcaga cagcattgga 20
<210> 1685
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 1685
gaaggagcac tccgtcatta g 21
<210> 1686
<211> 19
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 1686
agtccctgcc ctctatctc 19
<210> 1687
<211> 23
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 1687
ctacacaaag gacctactac tgc 23
<210> 1688
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 1688
gactttgctt tccttggtca g 21
<210> 1689
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 1689
ggcttatatc caacacttcg tggg 24
<210> 1690
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 1690
gaccgagaca tcctcaccaa a 21
<210> 1691
<211> 22
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
primer
<400> 1691
cccaagaatc ctctgcatag ac 22
<210> 1692
<211> 7287
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 1692
cttgccgccg ccacctcgcg gagaagccag ccatgggcgc cgccggctcc tccgcgctgg 60
cgcgctttgt cctcctcgcg caatcccggc ccgggtggct cggggttgcc gcgctgggcc 120
tgaccgcggt ggcgctgggg gctgtcgcct ggcgccgcgc atggcccacg cggcgccggc 180
ggctgctgca gcaggtgggc acagtggcgc agctctggat ctaccctgtg aaatcctgca 240
agggggtgcc ggtgagcgag gcggagtgca cggccatggg gctgcgcagc ggcaacctgc 300
gggacaggtt ttggcttgtg atcaaccagg agggaaacat ggttactgct cgccaggaac 360
ctcgcctggt cctgatttcc ctgacctgcg atggtgacac cctgactctc agtgcagcct 420
acacaaagga cctactactg cctatcaaaa cgcccaccac aaatgcagtg cacaagtgca 480
gagtgcacgg cctggagata gagggcaggg actgtggcga ggccaccgcc cagtggataa 540
ccagcttcct gaagtcacag ccctaccgcc tggtgcactt cgagcctcac atgcgaccga 600
gacgtcctca tcaaatagca gacttgttcc gacccaagga ccagattgct tactcagaca 660
ccagcccatt cttgatcctt tctgaggcgt cgctggcgga tctcaactcc aggctagaga 720
agaaagttaa agcaaccaac ttcaggccca atattgtaat ttcaggatgc gatgtctatg 780
cagaggattc ttgggatgag cttcttattg gtgacgtgga actgaaaagg gtgatggctt 840
gttccagatg cattttaacc acagtggacc cagacaccgg tgtcatgagc aggaaggaac 900
cgctggaaac actgaagagt tatcgccagt gtgacccttc agaacgaaag ttatatggaa 960
aatcaccact ctttgggcag tattttgtgc tggaaaaccc agggaccatc aaagtgggag 1020
accctgtgta cctgctgggc cagtaatggg aaccgtatgt cctggaatat tagatgcctt 1080
ttaaaaatgt tctcaaaaat gacaacactt gaagcatggt gtttcagaac tgagacctct 1140
acattttctt taaatttgtg attttcacat ttttcgtctt ttggacttct ggtgtctcaa 1200
tgcttcaatg tcccagtgca aaaagtaaag aaatatagtc tcaataactt agtaggactt 1260
cagtaagtca cttaaatgac aagacaggat tctgaaaact ccccgtttaa ctgattatgg 1320
aatagttctt tctcctgctt ctccgtttat ctaccaagag cgcagacttg catcctgtca 1380
ctaccactcg ttagagaaag agaagaagag aaagaggaag agtgggtggg ctggaagaat 1440
atcctagaat gtgttattgc ccctgttcat gaggtacgca atgaaaatta aattgcaccc 1500
caaatatggc tggaatgcca cttccctttt cttctcaagc cccgggctag cttttgaaat 1560
ggcataaaga ctgaggtgac cttcaggaag cactgcagat attaattttc catagatctg 1620
gatctggccc tgctgcttct cagacagcat tggatttcct aaaggtgctc aggaggatgg 1680
ttgtgtagtc atggaggacc cctggatcct tgccattccc ctcagctaat gacggagtgc 1740
tccttctcca gttccgggtg aaaaagttct gaattctgtg gaggagaaga aaagtgattc 1800
agtgatttca gatagactac tgaaaacctt taaaggggga aaaggaaagc atatgtcagt 1860
tgtttaaaac ccaatatcta ttttttaact gattgtataa ctctaagatc tgatgaagta 1920
tattttttat tgccattttg tcctttgatt atattgggaa gttgactaaa cttgaaaaat 1980
gtttttaaaa ctgtgaataa atggaagcta ctttgactag tttcagatct tactaacttc 2040
ttggcacaaa gttagactgt gaaagctgac tgaggctggg cacaggggct catgcctgta 2100
attccagcac tttgggaggc caaggtggga gaatggcttg agcccaggag tttgagacca 2160
gcccagaaaa tataatggga tcctgtcgct acaaaatgtt tttaaaatgc actcggtgtg 2220
gtggtgtgtg cctgcagtcc tggctatggc tactcgggag gatgaggtag aaggattggt 2280
tgagcccagg agcgggagat tgaggctgca gtgagttatg attgcaccac tacactccag 2340
cctgagtgat agagtgagac cctatctcta aaaaagaaac aggaaaaaaa aagaaagctg 2400
actgaggtga atgggcaaag ccagtaattc tgacacctga ccacagctgg gtcttctgca 2460
taatggacct cctcacccac agcctcccag gcaagcaccc atgtttgaag gactatcaag 2520
tcaacatgct ttttaccaaa agctgcacat ttttcacttt gattttataa aagaggtcag 2580
taatcgctga aatctagctg agccctgaag taaagttctg agcaaagagg tgcatgtgct 2640
tgttttatgg ttggtgaatt attacagttt gttttctgca tgcttggcat gaggtgaata 2700
attacatcaa ttttccagag aacctgggcc atcaccttcc ccaacaagtc cagttgatgt 2760
tgaaactaca gatagattga gacaaagcga agtgttcagc aagtagcatt actaatggga 2820
ccgggggacc cgtgggagag tgagtgtaca caggatttag gaaaccatgt gaatatgggc 2880
tctctgggaa tagccaatag gtagggagca atcagaaacc caaggtttgg tggctcttcc 2940
taggtattta taattagtgg caagtgaaag ccttagtcct gaatttctaa ccacttgtaa 3000
gaactaacag ccacttctct gtgccccgtc cgggcagtaa ccatcattct ccatggacag 3060
gctctcgggg tagctagctc tgcagggcag cacccacgtg gaagggagca cccagaaacc 3120
ctcctcactg ggcagacctg tccttctgtg cctcacagtg tgaggaagat tcctgtttga 3180
agagagaagt tccagtgacc tctagaatct cagagtagtt gccaagcttt ctgtcagtga 3240
gatttaaagg ccatttactt gtgtttattt tatatttaat gagttggtta atgccagaga 3300
caaagctgat atcccattta ttttggatac tgagcatttg cacactattc cacttgaaat 3360
atagaatcag gaatgtaggc catcccagac tttcagatct tacaacagca aatgacagat 3420
gtttgagatc aggccaaaat atccaccctc ggtgggcatc tcctctgtgt ggcaacttat 3480
gctgcagcca cagtggggag tcacaaactc agagctggag gtcttgaaaa ggacaatgtg 3540
ggccaggctc cggaggggct gcctaaaggc ttgcttttgt gactctcctg cagaaaatgt 3600
tagaaacttc caaccgaaag acgagggcag caacttatac acacgaaggc agaaagaaat 3660
tggggaaggg gaggctgttg gaattcaggc cgttgtccta tagggagaaa tactcctcct 3720
ctccttctcc ctttactgat aacggggcat ggtgaggaga tgagcttgtg agggtctgcc 3780
agtttggtaa gagtgcatgg ggaggttggg taaattagac tagccaaatg ggacttcggg 3840
aaaccattta tgaggctgtc accaacagtg atggcaggct gaaattccag gcaagtgctc 3900
ccagcattcc aagagtgtat caaattaaag caacccatga tggtggagaa cagatacatt 3960
aaagttcctt gaaaatgaca gagtggctct cagaccagac cttgattgtg ggtataatcg 4020
gagtgttgct accacaccct aacactgcat ttcccgtgtt ttattggtcc atggaattct 4080
gaaagtttgc ctttcgggat gcttctaaaa acaattccat ggaccagtaa gtttggaaag 4140
tcctgcgtgc ctcacttctc ttcaaaggca aaaggctctg gagaggcctt catgaagaca 4200
tctgtgttta atgctgccct tcccaaaggt ctgtttttga ctgtcttttg agaaatgatc 4260
ctctgatctc taggcagaat gccagtgagc caaggaatcc cagttagcag gaggggtgca 4320
ctcatgggaa gactgaagaa gttaaaagtt cccgccaagt gaaggagacc tatcttggga 4380
cacttcccct tgtcctctcc cttgcccctc ttgctggagt aaaaggatgg aactgggact 4440
tgataggtta aaggaggtgt ggagaagtgt cttagaccag ctctcctgtt gtgggcctta 4500
gggagaagca ctctctttct tcgggatcat tttccaaaca tgcatttttg gatggatagg 4560
gtggatcagg gtgagggaag ggaaaccaaa ctctctctaa ccttgccctt acagcaatac 4620
ctgtgatgta agttacaaaa ccacctgtga tgaaagtgct ccaggatgct tcatgcacca 4680
gggaggggtg ccctgtttct cttctgctag cttctccttt cttttttttt tttcttcttt 4740
tttttgagac agtgtctcac tctgttgcca ggctggagtg cagtggtgag atctcagctc 4800
actgcagcct ctgcctccca ggttcaagca attcttctgc ctcagcctcc cgagtagctg 4860
gtgtgtctgg agttggttcc ttctggtggg ttcttggtct cgctgacttc aagaatgaag 4920
ccacagacct tcgcagtgag tgttacagct cttaaaggtg gcacggaccc aaagtgagca 4980
gtagcaagat ttattgtgga gagcgaaaga acaaagcttc ggaaggggac ccaaatgggc 5040
tgctgctgct ggctggggtg gccacctttt attcccttat ttgtccctgc ccatgtcctg 5100
ctgattgctc cattttacag agtgctgatt ggtccatttt acagagtgct gattggtgca 5160
tttacaatcc tttagctaga cacagagtgc cgattggtga gtttttacag tgctgattgg 5220
tgcatttaca atcctttagc tagacacaga acactgactg gtgcatttat aatcctctag 5280
ctagaaagaa aagttctcca agtccccact agacccagga agtccagctg gcttcacctc 5340
tcactgggac tacaggtgca caccaccaca cccagctaat ttttgtattt ttagtagaga 5400
cggggtttca ccatgttgtt caggatggtc tcgaactctt gatctcgtga tctgcccgcc 5460
tcggcctccc aaagtgctgg gattacagtt gtgagccacc acgcccggcc ctagcttttc 5520
ctttctgttg caagtcctct caactagtgt tgccttccac cctacaaagc agaattacct 5580
cagaagtcct atggccctga ctctatctat gtctgcacaa agcactactg tgctttgctg 5640
tctgcaagaa cagagattgt ttgcttcaac cactttctct gaatggatga atgagttatg 5700
atgatatcta aagttaccca atttcaagca agaggaagaa tctggctcgg taccacagat 5760
gttcttggaa ttgggatagt aaaaaagtcc ctgaggcatc ccttggtctg ctctgaccac 5820
actctcttca caggaagagg cttgggccac agctctgact ataactctgc tcttcctcca 5880
aacacagctg aggaattggg tggtggggca cctgctccca tgctctgtgg cctggctcag 5940
agagaagagt tgccttaatt acattattat tcttcctgga caggctgtag gttgtgtaaa 6000
gtaacaaaaa ggactgagaa gtgacttccc attcagcctc ttccaaggcc atttttgata 6060
ggcaggtcaa attcactcac atttggttat ttgttggcca gtctagtgca ttcacccttg 6120
ctggtcctca gtcatgctcc tttaccttta cagagcatcc tagactgctc ttcctcttac 6180
cttccttgtg aaacccacaa cccctagtcc ctccccttcc ctggcatttg ttatgccctc 6240
taccaatccc tgacctggta ttggtcagtc tccaatcctg gtggatccct gtgggaacta 6300
agttaagtct aacttttgtc tccctcttta gaatttactg ggagtactgt aaataaacta 6360
ttgttgttat aattatttct gattaacatt tttacaccta acaaagtctc agagagattg 6420
aatttactgg gttgaaggga ggagcacctt ccacatgacc tgcccagcaa ttaaagccgc 6480
ttgttagtcc gaggcccagg acggccgagg acagctggag agctcttcgt tgcaggcagc 6540
tctggttaac atcaaccggg aaagctcttt gtaaacacat gaataattga tcgtccagcg 6600
ctcacatagc taccgcggat ctgagcccgt atgactcatt tgcgagccat tcctgtcgtc 6660
tggatgccat aacattggag gaatgatgat cgtttcttgg aggttcttct gtggccagag 6720
ttgccaagac caaggctgta atggtttgtt atgatgacct ttgttattcc attaggctca 6780
attgctttaa aaaatgatgt gtgcatactt taggaacgtt tttacccttt atgttgacct 6840
gacatcatag tttatattat aaaatgtatt aatgacagaa gagtgttttc atgtcccaag 6900
gacaaatttt aacaaccata atctgccctc agtcatcata aatataaatg tattggtcaa 6960
acagatctcg ttaatgtggc caagataaat gcaagtctat attttaaggc agtcgaagtc 7020
ctagagaata tatctggagc ttttgtgggg ctaagagatc ttgtatatat gctatcaaaa 7080
ggctgagaaa attaacatgt tcccccctct gattttgcat tggacagata taaatgtctt 7140
ggggatgtca agtaagattg ttcacatagt ttctggacac cattaatgcc tgatggggtg 7200
aatcttagtt cttaaagcta tattctgctc attatgctca cagggctttt gaaaagagaa 7260
caaaataaag atttcaagtc ttagcaa 7287
<210> 1693
<211> 3828
<212> DNA
<213> Macaca fascicularis
<400> 1693
aaaaaaaaag tggtaagtga gctgtagccc tgggtaaatt ctggaagtga tgaaatggaa 60
gaatcagaac tttaaagtca accattaaaa taggggagcc attttttcct cttaaatttt 120
caaagaggaa ttcaggaggg agataaacag aaacacatat ttggtgcccc ggagctgcct 180
ttccgaggag gatcaagtgg tacgtcctgc ggagctgtgt cctttacaga cagggtgtga 240
cctggggttg gaagagaaga gaagagagca gaaaagcagg acagataagt gttcaggcca 300
gtaaagacag agcctccctg agcacggaac tgctctgcag tgagttgcca tctggaggag 360
agggttgttc ttttctcttg gcgaactccc gcttctctct tccaaggcac ccttgccctg 420
catggacaat tctggctgag tcttgaaatg tacactcctg gctcagggga ccatggctga 480
gctgcggatg acacaggctc tcgaccaaac ttcagtctcc tctgagccct tttcttcgtg 540
aggccttgac cttgccaccc tactccctgc agagcccagt ttagcaagaa tcctgcttag 600
tcagtttcca gagtattctc ccatccttga tatctgatca tccttgatat ctgctcagat 660
tcctcatctg tcaccctcag tgtgtaagtc cttgcctagt tcagtagaat cctgttaagt 720
gggtttatca agaatcctct acacttgatg tctcctctta gagatttttc attcactgac 780
ccccaggaac tttgctcttt ggctataaac ccccagcagt cttcgctgta atacagagct 840
gagcctaatc tctttcccct attgtgatgc ccctgttaca atagccgtga atagtcttcc 900
ttaccttttt aataagcgtt tgagtaattt tttcctttga tagcttggta catcaaacag 960
gagcctgact cctaaaccat gctgttcggg tgtgctgata ttgttgactg gaatataacc 1020
tgatttggaa gtgacaagtg actgaggtga gtgcctgcag gaccaggtga cattccctcc 1080
cgccagaagc agcctgggga ccttgtgcag tgctgaactt ctgagccaag gccttgccaa 1140
tgcagctgca gctgaggctc cccgccggga gcgtagaagg cgctctcaga cgcccattgc 1200
cgctccgaac tgccgctggg agaactctgg ccttgtctcg ctggcgcaga gggcctggta 1260
gcatcctcct ccaccagacc cccactcttt ggaacctccc taaaccctgg gcagcctgcg 1320
gggacggcgg ccgcagcaga gagctggaca ctgcgcaggc caggcagggc caacccgctc 1380
tctactattc ctgggagaag ctgctgcccg ctgtctgatt tttaatttca aaatcacgct 1440
ttgtcctgca aatgttgtct attgtttatt ttaggtcaaa taaccccata aatacgtaag 1500
taaataaact ggtcacttgc agagatcgtg ggggagggca cggcgccctg agctgcaggc 1560
gacggaaggt tgcagaagcc atggggcgca gaccaagtgg aagctgagcc gccacctccc 1620
actccccgcg ccgcccccca aaaggacgca ctgctctgat tggcccggaa gggtttggga 1680
actgcccacc ctttgggctc agggccaaag gccgcacctt cccccagctg cccggggcta 1740
ccagcgcgct gcggccttgc cgccggcacc tcgcggagaa gccagccatg ggcgccgccg 1800
gttcctccgc gctggccggc tttgtcctcc tcgctcagcc ccggcccggg tggctcgggg 1860
tcgccgtgct gggactgacc gcggtggcgc tgggggctgt cgcctggcgc cgcgcatggc 1920
ccacgcagcg ccggcggctg ctgcagcagg tgggcacagt ggcgcagctc tggatctacc 1980
ctgtgaaatc ctgcaagggg gtgccagtga gcgaggccga gtgcactgcc atggggctgc 2040
gcagcggcaa cctgcgggac aggttttggc ttgtgatcaa ccaggaggga aacatggtta 2100
ccgctcgcca ggaacctcgc ctggtcctga tttccctgac ctgtgatggt gacaccctga 2160
ctctcagtgc agcctacaca aaggatctac tactgcccat caaaacgccc accacaaatg 2220
cagtgcgcaa gtgcagagtc catggcctgg agattgaggg cagagactgt ggtgaggccg 2280
ccgcccagtg gataaccagc ttcctgaagt cacagtccta ccgcctggtg cacttcgagc 2340
ctcacatgcg accgagacat cctcaccaaa tagcagactt gttccgaccc aaggaccaga 2400
ttgcttactc agacaccagc ccattcatga tcctttctga ggcgtcgcta gcggatctca 2460
actccaggct agagaagaaa gttaaagcaa ccaacttcag gcccaatatt gtaatttcag 2520
gatgcgatgt ctatgcagag gtaacgctat gcccctttgc atctttcctt ggatttgact 2580
tcttttttaa ggattcttgg gacgagcttc ttattggtga cgtggaactg aaaaggttga 2640
tggcttgttc cagatgcatt ttaaccacag tggacccaga caccggcgtc atgagcagga 2700
aggagccgct ggaaacactg aagagttatc gccagtgtga cccttcagaa cgaaagttat 2760
atggaaaatc accactcttt gggcagtatt ttgtgctgga aaacccaggg accatcaaag 2820
tgggagaccc tgtgtacctg ctgggccagt aatgggaact gtatgtcctg gaatattaga 2880
tgcctttaaa aaatgttctc aaaaatgaca acacttgaag catggtgttt cagaactgag 2940
acctcaacat tttctttaaa tttgtgattt tcacattttt cctcttttgg acttctcgtg 3000
tctcaatgct tcaatgtccc agtgcacaaa gcaaagaaat atagtcttga taacttagta 3060
ggctttcagt aagacactta agtgacaaga caggattctg aaaactccct gtttaactga 3120
ttatggaata gttctttctc ctgctttgcc atttatctac caagagtgca gacttccatc 3180
ctgtcactac cactcatgag ggaaagagaa gaagagaaag aggaagagtg ggtaggccag 3240
aagaatgtcc tagaatgtgt tattacccct gtgcatgagg tatgcaatga aaattaaata 3300
gctccccaaa tatggctgga atgtcacttg ccttttcttc tgaagccccg ggctagcttt 3360
tgaaatggca tgaagactga ggtgaccttc aggaagcact tcagatatta attttccata 3420
gatctggatc tggccccgct gcttctcaga cagcattgga tttcctaaag gtgctcagga 3480
gggtggttgt gtagtcacgg aggacccctg gatccttgcc attcccctca gctaatgact 3540
gagtgctcct tctccagttc tgggtgaaaa agttctgaag tctgtggagg agaagaaaag 3600
tgattcagtg atttcaaatg gatactgaaa acctttaaag ggggaaaagg aaagcgtatg 3660
tcagttgttt aaaacccaat atctactttt ttaactgatt gcataactct aagatctgat 3720
gaagtatatt ttttattgcc attttgtcct ttgattgtat tgggaagttg actaaacttg 3780
aaaaatgttt ttaaaactgt gaataaatgg aagctacttt gactagtt 3828
<210> 1694
<211> 15
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
probe
<400> 1694
caggaggatg gttgt 15
<210> 1695
<211> 14
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
probe
<400> 1695
ccaccacaaa tgca 14
<210> 1696
<211> 17
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
probe
<400> 1696
gtcgcaagct tgctggt 17
Claims (25)
- MARC1의 단백질 발현을 억제할 수 있는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi)로서, 상기 dsRNAi는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하며, 센스 가닥 및 안티센스 가닥은 이중체 영역을 형성하고, 센스 및 안티센스 가닥은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi):
(i) 각각 서열번호 1543 및 1579에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 및 안티센스 가닥;
(ii) 각각 서열번호 1560 및 1596에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 및 안티센스 가닥;
(iii) 각각 서열번호 1568 및 1604에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 및 안티센스 가닥; 및
(iv) 각각 서열번호 1553 및 1589에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 센스 및 안티센스 가닥. - 제1 항에 있어서, 센스 및 안티센스 가닥은 각각 서열번호 1543 및 1579에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi).
- 제1 항에 있어서, 센스 및 안티센스 가닥은 각각 서열번호 1560 및 1596에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi).
- 제1 항에 있어서, 센스 및 안티센스 가닥은 각각 서열번호 1568 및 1604에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi).
- 제1 항에 있어서, 센스 및 안티센스 가닥은 각각 서열번호 1553 및 1589에 제시된 뉴클레오티드 서열을 포함하는 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi).
- 제1 항에 있어서, 센스 가닥의 3' 말단은 S1-L-S2로 제시되는 줄기-루프를 포함하며,
(i) S1은 S2에 대해 상보성이고, S1 및 S2는 6개의 뉴클레오티드의 길이이고;
(ii) L은 S1과 S2 사이에 루프를 형성하고 줄기-루프는 서열 5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3' (서열번호 1681)를 포함하는 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi). - 제2 항에 있어서, 센스 가닥의 3' 말단은 S1-L-S2로 제시되는 줄기-루프를 포함하며,
(i) S1은 S2에 대해 상보성이고, S1 및 S2는 6개의 뉴클레오티드의 길이이고;
(ii) L은 S1과 S2 사이에 루프를 형성하고 줄기-루프는 서열 5'-GCAGCCGAAAGGCUGC-3' (서열번호 1681)를 포함하는 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi). - 제6 항에 있어서, 루프 (L)의 하나 이상의 뉴클레오티드에 접합된 하나 이상의 표적화 리간드를 포함하며, 루프는 5'에서 3'까지 1 내지 4로 번호가 매겨진 4개의 뉴클레오티드를 포함하고, 위치 2, 3, 및 4에서의 뉴클레오티드는 각각 하나 이상의 표적화 리간드를 포함하고, 표적화 리간드는 동일하거나 상이하고; 표적화 리간드는 N-아세틸갈락토사민(GalNAc) 모이어티를 포함하는 간세포 표적화 리간드인 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi).
- 제8 항에 있어서, GalNAc 모이어티는 1가 GalNAc 모이어티, 2가 GalNAc 모이어티, 3가 GalNAc 모이어티 또는 4가 GalNAc 모이어티인 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi).
- 제8 항에 있어서, 줄기-루프의 L의 최대 4개의 뉴클레오티드는 각각 1가 GalNAc 모이어티에 접합되는 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi).
- 제10 항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드를 포함하며 상기 변형된 뉴클레오티드는 2'-아미노에틸, 2'-플루오로, 2'-O-메틸, 2'-O-메톡시에틸, 및 2'-데옥시-2'-플루오로-β-d-아라비노핵산으로부터 선택되는 2'-변형을 포함하는 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi).
- 제11 항에 있어서, 올리고뉴클레오티드의 모든 뉴클레오티드는 변형되며, 변형은 2'-플루오로 및 2'-메틸인 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi).
- 제12 항에 있어서, 센스 가닥은 5'에서 3'까지 위치 1 내지 36을 갖는 36개의 뉴클레오티드를 포함하며, 위치 8 내지 11은 2'-플루오로 변형을 포함하고; 안티센스 가닥은 5'에서 3'까지 위치 1 내지 22를 갖는 22개의 뉴클레오티드를 포함하며, 위치 2, 3, 4, 5, 7, 10 및 14는 2'-플루오로 변형을 포함하고 나머지 뉴클레오티드는 2'-O-메틸 변형을 포함하는 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi).
- 제13 항에 있어서, 적어도 하나의 변형된 뉴클레오티드간 결합을 포함하며, 상기 뉴클레오티드간 결합은 포스포로티오에이트 결합이고,
(a) 안티센스 가닥은 (i) 위치 1과 2 사이, 및 위치 2와 3 사이; 또는 (ii) 위치 1과 2 사이, 위치 2와 3 사이, 및 위치 3과 4 사이의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 위치는 5'에서 3'까지 1 내지 4로 번호가 매겨지고/매겨지거나;
(b) 안티센스 가닥은 22개의 뉴클레오티드 길이이고, 안티센스 가닥은 위치 20과 21 사이 및 위치 21과 22 사이의 포스포로티오에이트 결합을 포함하고, 위치는 5'에서 3'까지 1 내지 22로 번호가 매겨지는 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi). - 제14 항에 있어서, 안티센스 가닥은 5' 말단에서 인산화 뉴클레오티드를 포함하고, 인산화 뉴클레오티드는 우리딘인 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi).
- 제14 항에 있어서, 안티센스 가닥의 5'-뉴클레오티드의 당의 4'-탄소는 포스페이트 유사체를 포함하며, 포스페이트 유사체는 옥시메틸포스포네이트, 비닐포스포네이트 또는 말로닐포스포네이트인 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi).
- 제16 항에 있어서, 4'-포스페이트 유사체는 5'-메톡시포스포네이트-4'-옥시를 포함하는 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi).
- MARC1의 발현을 억제하기 위한 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi)로서, 상기 dsRNAi는 센스 가닥 및 안티센스 가닥을 포함하고, 안티센스 가닥은 MARC1 RNA 전사체에 대한 상보성 영역을 포함하며,
(i) 센스 가닥은 서열 5'-mGs-mG-mC-mU-mA-mG-mA-fG-fA-fA-fG-mA-mA-mA-mG-mU-mU-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (서열번호 1615) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 5'-Me포스페이트-4O-mUs-fUs-fUs-fA-fA-mC-fU-mU-mU-fC-mU-mU-mC-fU-mC-mU-mA-mG-mC-mCs-mGs-mG-3'(서열번호 1651) 및 이의 모든 변형을 포함하며, mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, adema-GalNAc = 이거나;
(ii) 센스 가닥은 서열 5'-mAs-mG-mA-mA-mC-mG-mA-fA-fA-fG-fU-mU-mA-mU-mA-mU-mG-mG-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (서열번호 1632) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 5'-Me포스페이트-4O-mUs-fUs-fCs-fC-fA-mU-fA-mU-mA-fA-mC-mU-mU-fU-mC-mG-mU-mU-mC-mUs-mGs-mG-3'(서열번호 1668) 및 이의 모든 변형을 포함하며, mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, adema-GalNAc = 이거나;
(iii) 센스 가닥은 서열 5'-mAs-mA-mG-mU-mU-mG-mA-fC-fU-fA-fA-mA-mC-mU-mU-mG-mA-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3'(서열번호 1640) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 5'-Me포스페이트-4O-mUs-fUs-fUs-fU-fC-mA-fA-mG-mU-fU-mU-mA-mG-fU-mC-mA-mA-mC-mU-mUs-mGs-mG-3'(서열번호 1676) 및 이의 모든 변형을 포함하며, mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, adema-GalNAc = 이거나;
(iv) 센스 가닥은 서열 5'-mUs-mG-mU-mG-mA-mA-mU-fA-fA-fA-fU-mG-mG-mA-mA-mG-mC-mU-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3'(서열번호 1625) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 5'-Me포스페이트-4O-mUs-fUs-fAs-fG-fC-mU-fU-mC-mC-fA-mU-mU-mU-fA-mU-mU-mC-mA-mC-mAs-mGs-mG-3'(서열번호 1661) 및 이의 모든 변형을 포함하며, mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, adema-GalNAc = 인, 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi). - 제18 항에 있어서, 센스 가닥은 서열 5'-mGs-mG-mC-mU-mA-mG-mA-fG-fA-fA-fG-mA-mA-mA-mG-mU-mU-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (서열번호 1615) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 5'-Me포스페이트-4O-mUs-fUs-fUs-fA-fA-mC-fU-mU-mU-fC-mU-mU-mC-fU-mC-mU-mA-mG-mC-mCs-mGs-mG-3' (서열번호 1651) 및 이의 모든 변형을 포함하며, mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, ademA-GalNAc = 인 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi).
- 제18 항에 있어서, 센스 가닥은 서열 5'-mGs-mG-mC-mU-mA-mG-mA-fG-fA-fA-fG-mA-mA-mA-mG-mU-mU-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (서열번호 1632) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 5'-Me포스페이트-4O-mUs-fUs-fUs-fA-fA-mC-fU-mU-mU-fC-mU-mU-mC-fU-mC-mU-mA-mG-mC-mCs-mGs-mG-3' (서열번호 1668) 및 이의 모든 변형을 포함하며, mC, mA, mG, 및 mU=2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, ademA-GalNAc = 인 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi).
- 제18 항에 있어서, 센스 가닥은 서열 5'-mAs-mA-mG-mU-mU-mG-mA-fC-fU-fA-fA-mA-mC-mU-mU-mG-mA-mA-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (서열번호 1640) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 5'-Me포스페이트-4O-mUs-fUs-fUs-fU-fC-mA-fA-mG-mU-fU-mU-mA-mG-fU-mC-mA-mA-mC-mU-mUs-mGs-mG-3' (서열번호 1676) 및 이의 모든 변형을 포함하며, mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, ademA-GalNAc = 인 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi).
- 제18 항에 있어서, 센스 가닥은 서열 5'-mUs-mG-mU-mG-mA-mA-mU-fA-fA-fA-fU-mG-mG-mA-mA-mG-mC-mU-mA-mA-mG-mC-mA-mG-mC-mC-mG-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-[ademA-GalNAc]-mG-mG-mC-mU-mG-mC-3' (서열번호 1625) 및 이의 모든 변형을 포함하고, 안티센스 가닥은 서열 5'-Me포스페이트-4O-mUs-fUs-fAs-fG-fC-mU-fU-mC-mC-fA-mU-mU-mU-fA-mU-mU-mC-mA-mC-mAs-mGs-mG-3' (서열번호 1661) 및 이의 모든 변형을 포함하며, mC, mA, mG, 및 mU = 2'-OMe 리보뉴클레오시드이고; fA, fC, fG, 및 fU = 2'F 리보뉴클레오시드이고; s = 포스포로티오에이트이고, ademA-GalNAc = 인 것을 특징으로 하는 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드(dsRNAi).
- 제18 항의 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 전달제 또는 부형제를 포함하는, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 및 알코올성 지방간염(ASH)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 제19 항의 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 전달제 또는 부형제를 포함하는, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 및 알코올성 지방간염(ASH)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태의 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
- 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 및 알코올성 지방간염(ASH)으로 이루어진 군으로부터 선택되는, MARC1 발현과 연관된 질환, 장애 또는 병태를 앓고 있는 대상체에게 투여하기 위한, 제19 항의 이중 가닥 RNAi 올리고뉴클레오티드, 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 지침을 포함하는 패키지 삽입물을 포함하는 키트.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US202163194395P | 2021-05-28 | 2021-05-28 | |
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Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006006848A2 (en) | 2004-07-08 | 2006-01-19 | Wp Suspension B.V. | Shock absorber with pressure-supported adjustment |
| WO2016100401A1 (en) | 2014-12-15 | 2016-06-23 | Dicerna Pharmaceuticals, Inc. | Ligand-modified double-stranded nucleic acids |
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Non-Patent Citations (1)
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|---|
| J Biol Chem, Vol. 287(51), 42795-42803 |
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