TW202210113A - 沾黏防止劑及使用有其之沾黏防止方法 - Google Patents

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Abstract

本發明係提供一種沾黏防止劑及使用有其之沾黏防止方法。本發明是有關於一種包含經陰離子化之奈米材料的沾黏防止劑，及使用有該沾黏防止劑之沾黏防止方法，前述經陰離子化之奈米材料係選自於由經陰離子化之奈米纖維素及經陰離子化之奈米幾丁質所構成群組中之至少1種。

Description

沾黏防止劑及使用有其之沾黏防止方法
本發明是有關於一種沾黏防止劑及使用有其之沾黏防止方法。
沾黏係指應互相分離之組織表面被纖維性組織連結或融合的狀態。腹部手術後高頻率地發生沾黏，成為沾黏性腸阻塞、再次手術之困難化及風險升高、生育力降低以及慢性腹痛的原因。尤其當陷入沾黏引起之腸阻塞的情形時會瀕臨生命危險，故在臨床上亦屬重大問題。
作為防止沾黏之手段，市面上販售有片狀沾黏防止材(Seprafilm(註冊商標)、INTERCEED(註冊商標))及凝膠狀沾黏防止材(AdSpray(註冊商標))。其等皆為貼附或噴霧於腹壁切創下或損傷部，而在與切創或損傷部鄰接的臟器之間設置物理性屏障，從而減輕沾黏。
就片狀沾黏防止材而言，已有證據確認減輕了貼附部位之沾黏，但另一方面，有系統性文獻回顧報導則指出，缺乏「使沾黏性腸阻塞之發生率降低」的證據(例如非專利文獻1)。凝膠狀沾黏防止材係將2液混合並於損傷部位周邊噴霧使其迅速凝膠化而發揮沾黏防止效果之物，但2液之調製繁雜，且沾黏防止效果局限於施用部位。此等既有之沾黏防止材無法完全防止沾黏性腸阻塞的理由，係在於僅針對明確預測會發生沾黏的腹壁切創下或損傷部使用之故。
實際上，由於發生沾黏的部位並不特定且遍及腹腔內大範圍中，因此即便使用既有之沾黏防止材仍無法完全防止腹腔內整體之沾黏。再者，由於沾黏性腸阻塞的原因大半係沾黏發生部位難以預測之腸道(特別是小腸)相關的沾黏，因此期望沾黏防止製品的進一步改善。 要解決此類臨床問題，則不僅是明確預測會發生沾黏之腹壁切創下或損傷部，還需要防止的是沾黏發生部位難以預測之腸道(特別是小腸)等遍及腹腔內大範圍的沾黏。
專利文獻1中記載，經由將源自紙漿的奈米纖維素水分散液塗佈於肝臟切除面而確認到沾黏防止效果。又，專利文獻2記載，藉由將微生物纖維素材料施用於受傷部位，能夠使組織沾黏在受傷部位降至最低。
專利文獻3及非專利文獻2中記載，由TEMPO氧化纖維素奈米纖維(TOCN)、甲基纖維素、羧甲基纖維素及聚乙二醇所構成之凝膠組成物可用於防止腹膜組織之沾黏。並記載了該凝膠組成物具有在4℃下為透明液體但在25℃及37℃下會凝膠化而流動性消失的性質。 先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開第2015/099083號；實施例19 專利文獻2：國際公開第2010/080264號 專利文獻3：美國專利公開案第2019/0015564號說明書 非專利文獻
非專利文獻1：Intra‐peritoneal prophylactic agents for preventing adhesions and adhesive intestinal obstruction after non-gynaecological abdominal surgery, Cochrane Database Syst Rev. 2009 Jan 21;(1):CD005080. doi: 10.1002/14651858.CD005080.pub2. 非專利文獻2：Materials Science and Engineering C 102(2019) 12-21
發明欲解決之課題 本發明之課題在於提供一種新穎的沾黏防止劑、及使用有其之沾黏防止方法。進一步作為課題的是提供一種沾黏防止劑及使用有其之沾黏防止方法，該沾黏防止劑不僅針對預測會發生沾黏的組織或臟器之損傷部位或是炎症部位，還能防止腹腔內大範圍的沾黏。 用以解決課題之手段
本發明人為了解決上述課題而致力研討的結果，發現經陰離子化之奈米纖維素或經陰離子化之奈米幾丁質的水性分散液對於損傷部位或炎症部位可有效防止沾黏。又，該水性分散液在體溫附近不會增黏(黏度不會變高仍維持流動性)，因此不僅是損傷部位或炎症部位，甚至其周邊之腹腔內亦可廣泛施用，而能夠在腹腔內大範圍中防止沾黏。依據所述知識見解並進一步加以研討，終至完成本發明。
亦即，本發明提供一種沾黏防止劑及使用有其之沾黏防止方法。 項1. 一種沾黏防止劑，包含經陰離子化之奈米材料作為有效成分，其係選自於由經陰離子化之奈米纖維素及經陰離子化之奈米幾丁質所構成群組中之至少1種。 項2. 如項1之沾黏防止劑，其中經陰離子化之奈米材料為經陰離子化之奈米纖維素。 項3. 如項2之沾黏防止劑，其中經陰離子化之奈米纖維素係選自於由經陰離子化之纖維素奈米纖維及纖維素奈米晶體所構成群組中之至少1種。 項4. 如項2或3之沾黏防止劑，其中經陰離子化之奈米纖維素所含陰離子性基為選自於由羧基、羧甲基、磷酸酯基及硫酸酯基所構成群組中之至少1種。 項5. 如項1之沾黏防止劑，其中經陰離子化之奈米材料為經陰離子化之奈米幾丁質。 項6. 如項5之沾黏防止劑，其中經陰離子化之奈米幾丁質係選自於由經陰離子化之幾丁質奈米纖維及經陰離子化之幾丁質奈米晶體所構成群組中之至少1種。 項7. 如項5或6之沾黏防止劑，其中經陰離子化之奈米幾丁質所含陰離子性基為選自於由羧基、羧甲基、磷酸酯基及硫酸酯基所構成群組中之至少1種。 項8. 如項1至7中任一項之沾黏防止劑，其更含有液態介質，且經陰離子化之奈米材料係呈分散於液態介質中。 項9. 如項8之沾黏防止劑，其中液態介質為含水之介質。 項10. 如項8或9之沾黏防止劑，其中經陰離子化之奈米材料在沾黏防止劑中的濃度為0.1~10重量%。 項11. 如項8至10中任一項之沾黏防止劑，其中沾黏防止劑的黏度(37℃)為0.5~2000mPa·s。 項12. 如項8至11中任一項之沾黏防止劑，其中沾黏防止劑所含總固體成分中經陰離子化之奈米材料的含量為25重量%以上。 項13. 如項1至12中任一項之沾黏防止劑，其係用以施用於腹腔內之臟器或組織。 項14. 一種經陰離子化之奈米材料，其係用以使用在防止腹腔內之臟器或組織的沾黏上，且係選自於由經陰離子化之奈米纖維素及經陰離子化之奈米幾丁質所構成群組中之至少1種。 項15. 一種經陰離子化之奈米材料用以製造沾黏防止劑的用途，其中該經陰離子化之奈米材料係選自於由經陰離子化之奈米纖維素及經陰離子化之奈米幾丁質所構成群組中之至少1種。 項16. 一種經陰離子化之奈米材料，其係用以作為沾黏防止劑使用，且係選自於由經陰離子化之奈米纖維素及經陰離子化之奈米幾丁質所構成群組中之至少1種。 項17. 一種沾黏防止方法，包含：將如項1至13中任一項之沾黏防止劑施用於腹腔內之臟器或組織。 項18. 一種沾黏防止劑之製造方法，包含將作為有效成分之經陰離子化之奈米材料與液態介質混合的步驟，前述經陰離子化之奈米材料係選自於由經陰離子化之奈米纖維素及經陰離子化之奈米幾丁質所構成群組中之至少1種。 發明效果
本發明之沾黏防止劑，係可藉由將作為有效成分之經陰離子化之奈米材料施用於意欲防止沾黏之部位上而有效防止沾黏。本發明之沾黏防止劑可做成包含有效成分之分散液(尤為水性分散液)的劑型。該分散液由於在體溫附近仍黏度低並具有適度的流動性，因此具有下述優點：不僅在明確預測會發生沾黏之腹壁切創下或損傷部，連難以預測會發生沾黏之腸道(特別是小腸)等遍及腹腔內大範圍之組織表面整體上，皆可使有效成分接觸或附著。
本發明之沾黏防止劑係如這般讓防止遍及腹腔內大範圍的沾黏成為可能，而不局限於腹壁切創下或損傷部，因此能夠防止腸道(特別是小腸)相關的沾黏，此類沾黏係成為臨床上重大問題之沾黏性腸阻塞的原因。
本發明之沾黏防止劑可在治癒損傷部位所需期間有效地防止沾黏，因此可減少沾黏所致之併發症。由於治癒後會在體內被吸收，因此亦不會引發因異物反應等所致之新的沾黏。
本發明之沾黏防止劑典型上為包含有效成分之分散液的劑型，因此不需要在使用前歷經複雜的處理(事先調合、形狀調整等)，處理性佳。又，該分散液可在室溫至體溫附近具有適度的流動性，因此可以直接在包含損傷部位表面的腹腔內大範圍中施用(滴下、噴霧、塗佈、浸漬(dip)、注入等)。因此，沾黏防止劑不僅是開腹手術，亦適合用於微創內視鏡手術上。
吾等認為，本發明之沾黏防止劑係因包含經陰離子化之奈米材料作為有效成分，故發揮上述優異的沾黏防止效果。相對於此，未修飾之奈米材料或經陽離子化之奈米材料，就無法發揮如本發明般的沾黏防止效果，反而還有使沾黏惡化的情形(參照圖2~4及9、比較例1及4~7)。又，帶有具次奈米級平均直徑之纖維素分子鏈(直徑0.4nm左右)的羧甲基纖維素(CMC)，即便經陰離子化仍無法以溶液劑型獲得如本發明般優異的沾黏防止效果(參照圖2及3、比較例2及3)。
用以實施發明之形態 以下詳細說明本發明之具體實施形態。 1. 沾黏防止劑 本發明之沾黏防止劑的特徵在於包含經陰離子化之奈米材料作為有效成分，其係選自於由經陰離子化之奈米纖維素及經陰離子化之奈米幾丁質所構成群組中之至少1種。本發明之沾黏防止劑宜為如下之分散液的劑型：包含經陰離子化之奈米材料與液態介質，且經陰離子化之奈米材料分散在液態介質中而成。
(1)經陰離子化之奈米纖維素 針對經陰離子化之奈米材料當中的經陰離子化之奈米纖維素進行說明。在植物之細胞壁中，平均纖維徑約3~4nm之纖維素微纖絲(初級原纖)係作為基本骨架物質(基本要素)而存在。該纖維素微纖絲係由數十條纖維素分子鏈(平均徑長為約0.4nm)規則性集合成束所構成的極細單纖維，並且該纖維素微纖絲係聚集形成植物的骨架。在本發明中，所謂奈米纖維素係將包含植物纖維之材料(例如木材紙漿等)解離至其纖維為奈米級為止所形成之物。另，在此所謂纖維徑意指纖維的直徑。
本發明之經陰離子化之奈米纖維素，係奈米纖維素表面所存在之纖維素分子鏈上的葡萄糖之羥基有部分經陰離子化(亦即經化學修飾成陰離子性基)之物。因此，有時亦表記為經陰離子改質之奈米纖維素。
奈米纖維素一般而言有時會因其製造方法的緣故而有基本構造相異的情形，可依據所述相異而分類為例如纖維狀的纖維素奈米纖維(以下亦表記為「CNF」)及晶體狀的纖維素奈米晶體(以下亦表記為「CNC」)。
本發明之經陰離子化之CNF的平均纖維徑通常為3~100nm，宜為3~50nm，較宜為3~10nm。其平均纖維長度通常為0.3~200µm，宜為0.5~50µm，較宜為0.5~10µm。長寬比通常在50以上，宜為50~10000，較宜為50~1000。此外，在此所謂平均意指算術平均。
本發明之經陰離子化之CNC的平均纖維徑通常為3~100nm，宜為3~50nm，較宜為3~10nm。其平均纖維長度通常為100~400nm，且宜為100~300nm，較宜為100~200nm。長寬比通常小於50。
本發明之經陰離子化之奈米纖維素係該CNF及CNC各自經陰離子化之物，具有上述CNF及CNC各自之特徵。本發明之經陰離子化之奈米纖維素係包含經陰離子化之纖維素奈米纖維(以下亦表記為「陰離子化CNF」)及經陰離子化之纖維素奈米晶體(以下亦表記為「陰離子化CNC」)兩者之概念。
本發明之經陰離子化之奈米纖維素所具有之陰離子性基宜為去質子化後可帶負電荷之基，可舉例如羧基(-COOH)、硫酸酯基(-O-SO3 H)、磷酸酯基(-O-PO3 H2 )、羧甲基(-CH2 COOH)、亞磷酸酯基(-P(OR)3 、-P(O)(OR)2 ，在此R獨立為氫原子或有機基(例如烷基等))、硝酸酯基(-O-NO2 H)等。
本發明之經陰離子化之奈米纖維素宜可舉如具有羧基之奈米纖維素(以下亦表記為「羧基化奈米纖維素」)、具有硫酸酯基之奈米纖維素(以下亦表記為「硫酸酯化奈米纖維素」)、具有磷酸酯基之奈米纖維素(以下亦表記為「磷酸酯化奈米纖維素」)、具有羧甲基之奈米纖維素(以下亦表記為「羧甲基化奈米纖維素」)等。
其等亦可視需要與陽離子性原子或原子團一同形成鹽。該鹽可舉如鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀等)之鹽、銨鹽、與有機銨(例如四烷基銨等)之鹽等。宜為鹼金屬之鹽，較宜為鈉鹽。此外，本發明之經陰離子化之奈米纖維素，係以涵蓋上述具有陰離子性基之奈米纖維素及其鹽之意義來使用。
羧基化奈米纖維素具有下述結構：構成纖維素的葡萄糖之6位羥基或葡萄糖之2位及3位羥基經化學修飾成羧基。可舉例如該6位之羥基有部分經氧化而轉換成羧基者(例如使用了TEMPO之氧化法)、該2位及3位之羥基有部分經氧化而轉換成羧基者(例如使用了次氯酸鈉5水合物之氧化法)等。羧基化奈米纖維素可依照或遵循例如日本專利特開2008-001728號、日本專利特開2017-155024號、國際公開第2018/230354號、ACS Sustainable Chem Eng 2020, 8, 17800-17806等公知方法來製造。
羧基化奈米纖維素中，羧基的濃度(官能基導入量)通常為0.1~10mmol/g，宜為0.1~5mmol/g，較宜為0.1~2.5mmol/g。官能基導入量通常可藉由將含有羧基化奈米纖維素之水分散液(漿料)以鹼水溶液(例如氫氧化鈉水溶液等)中和滴定而求得。例如，可依照實施例之[導入官能基含量之測定1]的記載來進行測定。
硫酸酯化奈米纖維素通常具有下述結構：構成存在於奈米纖維素表面之纖維素的葡萄糖之2位、3位及/或6位之羥基有部分業經硫酸作化學修飾。硫酸酯化奈米纖維素可依照或遵循例如國際公開第2018/131721號等公知方法來製造。
硫酸酯化奈米纖維素中，硫酸酯基的濃度(官能基導入量)通常為0.1~10mmol/g，宜為0.1~5mmol/g，較宜為0.1~2.5mmol/g。官能基導入量通常可藉由將含有硫酸酯化奈米纖維素之水分散液(漿料)以鹼水溶液(例如氫氧化鈉水溶液等)中和滴定而求得。例如，可依照或遵循實施例之[導入官能基含量之測定2]的記載來進行測定。
磷酸酯化奈米纖維素通常具有下述結構：構成存在於奈米纖維素表面之纖維素的葡萄糖之2位、3位及/或6位之羥基有部分經磷酸行化學修飾。磷酸酯化奈米纖維素可依照或遵循例如國際公開第2014/185505號等公知方法來製造，。
磷酸酯化奈米纖維素中，磷酸酯基的濃度(官能基導入量)通常為0.1~10mmol/g，宜為0.1~5mmol/g，較宜為0.1~2.5mmol/g。官能基導入量可依照或遵循例如實施例之[導入官能基含量之測定2]的記載進行測定。
羧甲基化奈米纖維素中，羧甲基的濃度(官能基導入量)通常為0.06~3.82mmol/g，宜為0.3~3.64mmol/g，較宜為0.6~3.44mmol/g。官能基導入量可依照或遵循例如實施例之[導入官能基含量之測定1]的記載進行測定。
在本發明之沾黏防止劑中，可包含1種或多種經陰離子化之奈米纖維素。在經陰離子化之奈米纖維素當中，從更為提升沾黏防止之效果的觀點來看，陰離子化CNC較陰離子化CNF佳。
(2)經陰離子化之奈米幾丁質 針對經陰離子化之奈米材料當中的經陰離子化之奈米幾丁質進行說明。 所謂幾丁質，是指下述之主成分：節肢動物或甲殼類之外骨骼亦即外皮、軟體動物之殼皮表面等許多無脊椎動物之覆蓋體表的角質層，或蕈菇等菌類之細胞壁等。幾丁質為直鏈狀含氮多醣高分子，意指聚β1-4-N-乙醯葡萄胺糖，其結構係與纖維素類似之結構，但2位碳之羥基變成乙醯胺基。亦即為N-乙醯葡萄胺糖的1, 4-聚合物。所謂奈米幾丁質是指，將從上述原料所得到之幾丁質解離至奈米級為止之物。
本發明之經陰離子化之奈米幾丁質，係奈米幾丁質表面所存在之N-乙醯葡萄胺糖之羥基有部分經陰離子化(亦即經化學修飾成陰離子性基)之物。因此，有時亦表記為經陰離子改質之奈米幾丁質。
奈米幾丁質通常會因其製造方法而有基本結構不同的情形，可依據其不同點而分類成例如纖維狀之幾丁質奈米纖維(以下亦表記為「幾丁質NF」)，及晶體狀之幾丁質奈米晶體(以下亦表記為「幾丁質NC」)。
本發明之經陰離子化之幾丁質NF的平均纖維徑通常為3~100nm，宜為3~50nm，較宜為3~10nm。其平均纖維長度通常為0.5~200µm，宜為0.5~50µm，尤宜為0.5~10µm。長寬比通常在50以上，宜為50~10000，較宜為50~1000。
本發明之經陰離子化之幾丁質NC的平均纖維徑通常為3~100nm，宜為3~50nm，較宜為3~10nm。其平均纖維長度通常為100~400nm，且宜為100~300nm，較宜為100~200nm。長寬比通常小於50。
本發明之經陰離子化之奈米幾丁質係該幾丁質NF及幾丁質NC各自經陰離子化之物，其具有上述幾丁質NF及幾丁質NC各自之特徵。本發明之經陰離子化之奈米幾丁質，係包含經陰離子化之幾丁質奈米纖維(以下亦表記為「陰離子化幾丁質NF」)及經陰離子化之幾丁質奈米晶體(以下亦表記為「陰離子化幾丁質NC」)兩者之概念。
本發明之經陰離子化之奈米幾丁質所具有之陰離子性基宜為去質子化後可帶負電荷之基，可舉例如羧基(-COOH)、硫酸酯基(-O-SO3 H)、磷酸酯基(-O-PO3 H2 )、羧甲基(-CH2 COOH)、亞磷酸酯基(-P(OR)3 、-P(O)(OR)2 ，在此R與前述相同)、硝酸酯基(-O-NO2 H)等。其中以羧基為宜。
本發明之經陰離子化之奈米幾丁質宜可舉如具有羧基之奈米幾丁質(以下亦表記為「羧基化奈米幾丁質」)、具有硫酸酯基之奈米幾丁質(以下亦表記為「硫酸酯化奈米幾丁質」)、具有磷酸酯基之奈米幾丁質(以下亦表記為「磷酸酯化奈米幾丁質」)、具有羧甲基之奈米幾丁質(以下亦表記為「羧甲基化奈米幾丁質」)等。
其等亦可視需要與陽離子性原子或原子團一同形成鹽。該鹽可舉如鹼金屬(例如鋰、鈉、鉀等)之鹽、銨鹽、與有機銨(例如四烷基銨等)之鹽等。宜為鹼金屬之鹽，較宜為鈉鹽。此外，本發明之經陰離子化之奈米幾丁質，係以涵蓋上述具有陰離子性基之奈米幾丁質及其鹽之意義來使用。
羧基化奈米幾丁質通常具有下述結構：存在於奈米幾丁質表面之N-乙醯葡萄胺糖的6位羥基有部分經化學修飾成羧基。可舉例如該6位之羥基有部分經氧化(例如TEMPO氧化)而轉換成羧基者等。羧基化奈米幾丁質可依照或遵循例如Biomacromolecules 2008, 9, 192-198等公知方法來製造。
羧基化奈米幾丁質中，羧基的濃度(官能基導入量)通常為0.1~10mmol/g，宜為0.1~5mmol/g，較宜為0.1~2.5mmol/g。官能基導入量可依照例如實施例之[導入官能基含量之測定1]的記載進行測定。
硫酸酯化奈米幾丁質通常具有下述結構：存在於奈米幾丁質表面之N-乙醯葡萄胺糖之3位及/或6位之羥基有部分業經硫酸作化學修飾。硫酸酯化奈米幾丁質可依照或遵循例如Carbohydrate Polymers, 2018, 197, 349-358等公知方法來製造。
硫酸酯化奈米幾丁質中，硫酸酯基的濃度(官能基導入量)通常為0.1~10mmol/g，宜為0.1~5mmol/g，較宜為0.1~2.5mmol/g。官能基導入量可遵循例如實施例之[導入官能基含量之測定2]的記載進行測定。
磷酸酯化奈米幾丁質中，磷酸酯基的濃度(官能基導入量)通常為0.1~10mmol/g，宜為0.1~5mmol/g，較宜為0.1~2.5mmol/g。官能基導入量可遵循例如實施例之[導入官能基含量之測定2]的記載進行測定。
羧甲基化奈米幾丁質中，羧甲基的濃度(官能基導入量)通常為0.06~3.82mmol/g，宜為0.3~3.64mmol/g，較宜為0.6~3.44mmol/g。官能基導入量可依照或遵循例如實施例之[導入官能基含量之測定1]的記載進行測定。
在本發明之沾黏防止劑中，可包含1種或多種經陰離子化之奈米幾丁質。本發明之經陰離子化之奈米幾丁質當中，以陰離子化幾丁質NC為佳，且經羧基化之幾丁質奈米晶體(以下亦表記為「羧基化幾丁質NC」)較佳。
(3)液態介質 本發明之沾黏防止劑可含之液態介質宜為藥學上可接受之含水物質。亦即，液態介質宜為水性液態介質。
該水性液態介質可舉例如滅菌水、純化水、蒸餾水、離子交換水、超純水等水；生理食鹽水、氯化鈉水溶液、氯化鉀水溶液、氯化鈣水溶液、氯化鎂水溶液、硫酸鈉水溶液、硫酸鉀水溶液、碳酸鈉水溶液、碳酸氫鈉水溶液、乙酸鈉水溶液、林格氏液等電解質水溶液；磷酸緩衝溶液、TRIS鹽酸緩衝溶液等緩衝溶液；含有甘油、乙二醇、乙醇、異丙醇等水溶性有機物之水溶液；含有葡萄糖、蔗糖、麥芽糖等糖分子之水溶液；包含聚乙二醇、聚乙烯醇等水溶性高分子之水溶液；包含辛基葡萄糖苷、十二基麥芽糖苷、PLURONIC(註冊商標)(聚乙二醇/聚丙二醇/聚乙二醇共聚合物)等界面活性劑之水溶液；細胞內液、細胞外液、間質液、淋巴液、脊髓液、血液、胃液、血清、血漿、唾液、涙液、精液、尿液等體液；或其等之混合液等。其中，又以純化水、生理食鹽水、林格氏液等為佳。
本發明之沾黏防止劑除了上述成分之外，從提升儲存穩定性、促進治療效果及沾黏防止效果、提升處理性、防止細菌感染等觀點來看，可視需要進一步包含抗菌劑、抗生素、抗炎症劑、血液循環改善劑、類固醇劑、酵素抑制劑、生長因子、各種維生素等藥理成分；賦形劑、黏度調節劑、膠化劑、pH調整劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、著色劑等添加劑；氮氣、二氧化碳氣體等氣體載體等。
(4)劑型 本發明之沾黏防止劑可施用在腹腔內之組織或臟器表面，因此宜為經陰離子化之奈米材料分散在液態介質(尤為水性液態介質)中之分散液(尤為水性分散液)的劑型。在本發明之沾黏防止劑中，亦可包含1種或多種經陰離子化之奈米材料。本發明之沾黏防止劑為分散液時，該分散液中包含可發揮沾黏防止效果之有效量的經陰離子化之奈米材料。沾黏防止劑(分散液)中所含經陰離子化之奈米材料的濃度，係相對於沾黏防止劑(分散液)之總量而通常為0.01~10重量%(wt%)，且宜為0.1~5重量%，較宜為0.2~3重量%，尤宜為0.3~2重量%。
本發明之沾黏防止劑包含經陰離子化之奈米材料作為用以防止沾黏的有效成分，並宜為基本上由作為有效成分之經陰離子化之奈米材料所構成，較宜為僅由作為有效成分之經陰離子化之奈米材料所構成。沾黏防止劑所含之總固體成分中經陰離子化之奈米材料的含量通常為25重量%以上，宜為30~100重量%，較宜為30~80重量%，尤宜為30~60重量%。總固體成分中經陰離子化之奈米材料的含量低於100重量%時，本發明之沾黏防止劑係包含電解質、糖等添加劑。
在本發明之沾黏防止劑為分散液的情形時，從操作性或可在腹腔內大範圍施用的觀點來看，宜在常溫至體溫附近的範圍下具有適度的流動性。例如，沾黏防止劑(分散液)的黏度在其溫度為0~40℃(進一步為25~37℃，尤為37℃附近)時，通常為0.5~2000mPa·s，且宜為0.5~1000mPa·s。特別是若為經陰離子化之奈米晶體時，則以0.5~100mPa·s較佳。藉此，不僅能夠使沾黏防止劑(分散液)接觸或附著於預測會發生沾黏之損傷部位，還能接觸或附著於腹腔內組織表面整體，其包含難以預料會發生沾黏之部位。此外，黏度可如實施例所記載，使用旋轉式黏度計來測定。
本發明之沾黏防止劑的pH從對生物之安全性的觀點來看，通常為4~8，並宜為6~7.5。
本發明之沾黏防止劑亦可將上述分散液做成例如下述劑型：液劑；氣溶膠劑或泵式噴劑等噴霧劑；塗佈劑；注射劑等。可因應其使用形態而製劑化為能夠直接施用於組織上且操作性佳之劑型。
本發明之沾黏防止劑亦可為進一步包含製藥上容許之載體的組成物。製藥上容許之載體可配合使用之劑型來選擇，可為氣體載體或液體載體等。
(5)理想態樣 沾黏防止劑適宜之一實施形態可舉：一種沾黏防止劑，係含有經陰離子化之奈米材料及液態介質(尤為水性液態介質)的水性分散液，其中經陰離子化之奈米材料係羧基濃度為0.1~2.5mmol/g的經羧基化之奈米纖維素(尤為羧基化CNC)，沾黏防止劑所含羧基化之奈米纖維素的濃度為0.3~2重量%(wt%)，沾黏防止劑所含總固體成分中經陰離子化之奈米材料的含量為30~100重量%，且溫度在25~37℃(尤為37℃附近)時的黏度為0.5~2000mPa·s(尤為0.5~1000mPa·s)。
沾黏防止劑適宜之另一實施形態可舉：一種沾黏防止劑，係含有經陰離子化之奈米材料及液態介質(尤為水性液態介質)的水性分散液，其中經陰離子化之奈米材料係硫酸酯基濃度為0.1~2.5mmol/g的經硫酸酯化之奈米纖維素(尤為硫酸酯化CNC)，沾黏防止劑所含硫酸酯化之奈米纖維素的濃度為0.3~2重量%(wt%)，沾黏防止劑所含總固體成分中經陰離子化之奈米材料的含量為30~100重量%，且溫度在25~37℃(尤為37℃附近)時的黏度為0.5~2000mPa·s(尤為0.5~1000mPa·s)。
沾黏防止劑適宜之另一實施形態可舉：一種沾黏防止劑，係含有經陰離子化之奈米材料及液態介質(尤為水性液態介質)的水性分散液，其中經陰離子化之奈米材料係磷酸酯基濃度為0.1~2.5mmol/g的經磷酸酯化之奈米纖維素(尤為磷酸酯化CNC)，沾黏防止劑所含磷酸酯化之奈米纖維素的濃度為0.3~2重量%(wt%)，沾黏防止劑所含總固體成分中經陰離子化之奈米材料的含量為30~100重量%，且溫度在25~37℃(尤為37℃附近)時的黏度為0.5~2000mPa·s(尤為0.5~1000mPa·s)。
沾黏防止劑適宜之另一實施形態可舉：一種沾黏防止劑，係含有經陰離子化之奈米材料及液態介質(尤為水性液態介質)的水性分散液，其中經陰離子化之奈米材料係羧甲基濃度為0.06~3.82mmol/g的經羧甲基化之奈米纖維素(尤為羧甲基化CNC)，沾黏防止劑所含羧甲基化之奈米纖維素的濃度為0.3~2重量%(wt%)，沾黏防止劑所含總固體成分中經陰離子化之奈米材料的含量為30~100重量%，且溫度在25~37℃(尤為37℃附近)時的黏度為0.5~2000mPa·s(尤為0.5~1000mPa·s)。
沾黏防止劑適宜之另一實施形態可舉：一種沾黏防止劑，係含有經陰離子化之奈米材料及液態介質(尤為水性液態介質)的水性分散液，其中經陰離子化之奈米材料係羧基濃度為0.1~2.5mmol/g的經羧基化之奈米幾丁質(尤為羧基化幾丁質NC)，沾黏防止劑所含羧基化之奈米幾丁質的濃度為0.3~2重量%(wt%)，沾黏防止劑所含總固體成分中經陰離子化之奈米材料的含量為30~100重量%，且溫度在25~37℃(尤為37℃附近)時的黏度為0.5~2000mPa·s(尤為0.5~1000mPa·s)。
2. 沾黏防止劑的調製 本發明之沾黏防止劑宜含有經陰離子化之奈米材料及液態介質，且亦可在可發揮本發明之沾黏防止效果的範圍內視需要進一步添加其他成分。沾黏防止劑通常可將經陰離子化之奈米材料與液態介質混合來進行調製。具體而言，可藉由使經陰離子化之奈米材料均勻分散在液態介質中來調製。分散方法可藉由使用超音波分散法、攪拌法(譬如均質攪拌機等)等使其均勻分散來調製。
本發明之沾黏防止劑由於可施用於腹腔內之臟器、組織等，故宜經滅菌處理。滅菌處理可採用高壓蒸氣滅菌、過濾滅菌、電子束滅菌等公知方法。
3. 沾黏防止劑的使用方法 本發明之沾黏防止劑可藉由使用(施用)在欲防止沾黏的部位而有效地防止沾黏。
作為防止沾黏的部位，可舉例如人或動物的臟器、組織等中的炎症部位或損傷部位。尤其可舉手術之切開部位、因手術中之處置而人為產生之損傷部位、體內之內因性或外因性之炎症部位等。臟器可舉例如胃、小腸、大腸、十二指腸、腸繫膜、腹膜、盲腸、肝臟、心臟、心包、肺、腦、卵巢、子宮、脾臟、網膜、眼球等，組織可舉例如骨、脊椎、神經、軟骨、韌帶、腱、皮膚、管(血管、輸卵管等)、脂肪等。
本發明之沾黏防止劑係做成黏度小且具有適度流動性之液狀分散體(例如水性分散液)的劑型，藉此不僅是明確預測會發生沾黏之上述腹壁切創下或損傷部，連沾黏發生部位難以預測之腸道(特別是小腸)的遍及腹腔內大範圍的組織表面整體都能使有效成分接觸或附著而防止沾黏。
本發明之沾黏防止劑可做成液態分散體(例如水性分散液)的劑型，且通常可製劑化為液劑、噴霧劑(氣溶膠劑、泵式噴劑等)、塗佈劑、注射劑等。可在要防止沾黏的部位表面進行滴下、暴露、噴霧、塗佈等來投予該製劑。
沾黏防止劑的使用量只要是可發揮該沾黏防止效果的量即可，並無特別限定。沾黏防止劑(液態分散體)可用讓要防止沾黏之部位被沾黏防止劑所被覆的方式來施用。
本發明之沾黏防止劑可直接施用於要防止沾黏的部位，毋需經過如2液劑型沾黏防止劑必須進行的使用前調合、或如片狀沾黏防止材必須進行的形狀或尺寸之調整等複雜的前處理，因此處理性佳。因此，尤其適合用在微創內視鏡手術上。
在本說明書中所使用的用語「包含」、「含有」或「具有」中，係解讀為涵蓋「基本上由…構成」及「僅由…構成」的概念。 [實施例]
以下，以實施例具體說明本發明，惟本發明不受其等之限定。
針對實施例及比較例所用材料進行說明。此外，以下實施例及比較例所用縮寫之意義如下。 CNF：纖維素奈米纖維 CNC：纖維素奈米晶體 CMC：羧甲基纖維素 幾丁質NC：幾丁質奈米晶體 幾丁質NF：幾丁質奈米纖維 幾丁聚醣NF：幾丁聚醣奈米纖維 TEMPO：2, 2, 6, 6-四甲基哌啶1-氧基 DMSO：二甲基亞碸
實施例及比較例中所得分散液之性質係依以下方式測定。
[固體成分濃度的測定] 固體成分濃度係使用水分計(MOC63u，島津製作所股份公司製造)來測定。以標準乾燥自動停止模式(乾燥溫度：105℃、結束條件：30秒之水分變化率為0.05%以下)來測定分散液之固體成分濃度。
[形狀(纖維長度、纖維徑)的測定] 使用掃描型探針顯微鏡測定纖維形狀。將經超純水稀釋成0.005重量%(wt%)的分散液10µL滴下至雲母基板，於室溫下使其乾燥，作為觀察用試料。將試料設置於掃描型探針顯微鏡(環境控制型單元E-sweep，Hitachi High-Tech Science Co.製)，使用微懸臂SI-DF40(Hitachi High-Tech Science Co.製)，以DFM模式取得纖維影像(圖1(a)、圖1(b)及圖1(c))。 從影像中隨機選擇50個纖維，使用影像解析軟體(FGwyddion、http：//gwyddion.net/)測定1條1條的纖維長度及纖維徑，各別以最小及最大之數值範圍來表示。又，以算術平均求出纖維長度及纖維徑之平均。另，纖維的纖維長度最大值，因為正確測定較困難，所以表示為大致之值。
[導入官能基含量之測定1](羧基之濃度) 藉由電導滴定法測定羧基濃度。具體而言，係將奈米纖維素分散液或奈米幾丁質分散液調整成0.3wt%後，以0.1N鹽酸水溶液將pH調整至約2.0。使用電位差自動滴定裝置(AT-510，京都電子工業股份公司製)，滴下0.05N氫氧化鈉水溶液，並測定導電度直到pH成為11為止。由導電度變化為和緩之弱酸中和階段當中所消耗之氫氧化鈉量(V)，依照下式求出羧基濃度。 羧基濃度(mmol/g)=V(mL)×0.05/奈米纖維素重量(g) 羧基濃度(mmol/g)=V(mL)×0.05/奈米幾丁質重量(g)
[導入官能基含量之測定2](磷酸酯基或硫酸酯基之濃度) 參考先前文獻(日本專利特開2017-25468號)測定磷酸酯基或硫酸酯基濃度。具體而言，係將磷酸酯化CNF分散液或硫酸酯化CNF分散液調整成0.2wt%，並進行利用強酸性離子交換樹脂的處理後，滴下0.1N氫氧化鈉水溶液並測定導電度。由強酸之中和階段當中所消耗之氫氧化鈉量(V)，依照下式求出磷酸酯基或硫酸酯基濃度。 磷酸酯基濃度(mmol/g)=V(mL)×0.1/奈米纖維素重量(g) 硫酸酯基濃度(mmol/g)=V(mL)×0.1/奈米纖維素重量(g)
[黏度的測定] 使用旋轉式黏度計(HAAKE RS-6000，Thermo Fisher Scientific Inc.製)測定黏度。實際上係於Rot模式(旋轉黏度測定)下，將各分散液盛載於下板(Lower Plate TMP60)，使用感測器(Cone C60/1° Ti L)來測定(Rot時間相依性；模式：CR，剪切速度：100 1/秒，縫隙0.052mm，溫度：25℃及37℃)，計測至測定開始5分鐘後為止之黏度平均值。此外，純水之黏度在25℃下為0.83mPa·s，在37℃為0.70mPa·s。
[導入有羧基之CNF的製造例] 參考先前文獻(日本專利特開2013-249448號、纖維素纖維B6的製造)，製造出導入有羧基之CNF。 具體而言，係於針葉樹紙漿2g中加入水150mL、溴化鈉0.25g、TEMPO試劑0.025g，並以成為24.0mmol/g的方式加入13wt%之次氯酸鈉水溶液(共氧化劑)，開始進行反應。反應中，一邊滴下0.5N氫氧化鈉一邊將分散液之pH保持在10~11，使其反應至無法觀察到pH變化為止(反應時間為120分鐘)。 反應結束後，添加0.1N鹽酸進行中和，並反覆過濾與水洗進行純化後，獲得微纖絲表面經氧化的纖維素纖維。以離心分離機進行固液分離後，加入純水調整成固體成分濃度4wt%。 以24%氫氧化鈉水溶液將漿料之pH調整成10，將漿料溫度設為30℃，並相對於纖維素纖維加入硼氫化鈉0.2mmol/g，使其反應2小時藉此進行還原處理。反應後，添加0.1N鹽酸進行中和，並反覆過濾與水洗進行純化後，獲得纖維素纖維。 對其加入純水稀釋成1wt%，並使用高壓均質機(Sanwa Engineering Inc.製、H11)在壓力100MPa下處理1次，而製造出導入有羧基之CNF。
[實施例1~4](調製羧基化CNF分散液) 對上述導入有羧基之CNF，以固體成分濃度成為0.2wt%(實施例1)、0.4wt%(實施例2)、0.8wt%(實施例3)及1.2wt%(實施例4)之方式加入蒸餾水(大塚蒸餾水、大塚製藥廠股份公司製)後，進行高速旋轉混合器(Polytron均質機、Central Scientific Commerce, Inc.製)處理，藉此獲得均勻的羧基化CNF分散液。所得分散液係進行121℃、20分鐘的高壓蒸氣滅菌處理。
[導入有磷酸酯基之CNF的製造例] 參考先前文獻(日本專利特開2017-25468號、比較例2)，製造出導入有磷酸酯基之CNF。 具體而言係使脲30.0g、磷酸二氫鈉二水合物16.6g、磷酸氫二鈉12.4g溶解於純水32.8g中，調製出磷酸化試劑。將針葉樹牛皮紙漿的片材以切磨機及角柱式粉碎機進行處理，製成綿狀纖維後，以絕對乾重計取該纖維30g，並均勻噴吹磷酸化試劑而獲得藥液浸潤紙漿。 接著，將藥液浸潤紙漿在已加熱至140℃之附調節風門之送風乾燥機進行120分鐘加熱處理，而獲得磷酸酯化紙漿。以紙漿質量計將其分取3g，加入離子交換水300mL並進行攪拌使其分散均勻後，進行過濾脫水而獲得脫水片材，重覆此步驟2次。接著，將所得脫水片材以離子交換水300mL稀釋，一邊攪拌一邊滴下1N氫氧化鈉並加入離子交換水300mL，而獲得pH12~13的紙漿漿料。將該紙漿漿料脫水獲得脫水片材後，加入離子交換水300mL並進行攪拌使其均勻分散後，進行過濾脫水而獲得脫水片材，重覆此步驟2次。 對洗淨脫水後所得磷酸酯化紙漿之脫水片材加入離子交換水並攪拌，做成0.5wt%之漿料。將此漿料使用解纖處理裝置(M Technique Co.製，CLEARMIX-2.2S)，以21500轉/分鐘進行30分鐘處理，製造出導入有磷酸酯基之CNF。
[實施例5~6](調製磷酸酯化CNF分散液) 對上述導入有磷酸酯基之CNF，以固體成分濃度成為0.8wt%(實施例5)及1.2wt%(實施例6)之方式加入蒸餾水後，進行高速旋轉混合器處理，藉此獲得均勻的磷酸酯化CNF分散液。所得分散液係進行121℃、20分鐘的高壓蒸氣滅菌處理。
[導入有硫酸酯基之CNF的製造例] 參考先前文獻(國際公開第2018/131721號、實施例14)，製造出導入有硫酸酯基之CNF。 具體而言，係將DMSO 18g、乙酸酐2g(解纖溶液中之濃度為9.8wt%)與硫酸0.5g(解纖溶液中之濃度為2.4wt%)添放50mL之樣本瓶中，充分攪拌後調製出解纖溶液。於該解纖溶液加入纖維素紙漿0.6g，於室溫(23℃)下攪拌80分鐘。接著，加入0.75wt%碳酸氫鈉水溶液400mL，在室溫(23℃)下混合10分鐘後，藉由離心分離去除上清液。於殘留的沉澱物(纖維素纖維)加入純水400mL並攪拌至均勻分散為止，利用離心分離去除上清液，重複4次相同的操作。 於藉由離心分離獲得之沉澱物中加入純水，稀釋至整體重量成為150g為止。使用高速旋轉混合器(Polytron均質機、Central Scientific Commerce, Inc.製)將其攪拌3分鐘，藉此製造出導入有硫酸酯基的CNF。
[實施例7](調製硫酸酯化CNF分散液) 於上述導入有硫酸酯基之CNF中，以固體成分濃度成為0.8wt%(實施例7)之方式加入蒸餾水後，進行高速旋轉混合器處理，藉此獲得均勻的硫酸酯化CNF分散液。
[比較例1](調製未修飾CNF分散液) 作為纖維素微纖絲表面未施以化學修飾的未修飾CNF，係使用市售之BiNFi-s(註冊商標)、WMa-10002(Sugino Machine Limited製、固體成分濃度2.0wt%)。以固體成分濃度成為0.8wt%(比較例1)之方式加入蒸餾水後，進行高速旋轉混合器處理，藉此獲得未修飾CNF分散液。所得分散液係進行121℃、20分鐘的高壓蒸氣滅菌處理。
[比較例2~3](調製CMC溶液) 作為不具有微纖絲的纖維素，係使用市售之羧甲基纖維素鈉(Cellogen AG-Gum M局方、醚化度0.82、第一工業製藥股份公司製)。以固體成分濃度成為0.8wt%(比較例2)及1.5wt%(比較例3)之方式使其溶解於蒸餾水中後，進行121℃、20分鐘之高壓蒸氣滅菌處理。
[實施例8~13](調製羧基化CNC分散液) 作為在纖維素微纖絲表面之葡萄糖6位導入有羧基的CNC，係使用市售之羧基化CNC(Cellulose Lab公司製、TEMPO氧化產品、官能基濃度1.2或2.0mmol/g、固體成分濃度2.0wt%)。以固體成分濃度成為0.1wt%(實施例8)、0.5wt%(實施例9)、1.0wt%(實施例10)、1.5wt%(實施例11)及2.0wt%(實施例12)、1.2wt%(實施例13)之方式加入蒸餾水後，進行高速旋轉混合器處理，藉此獲得均勻的羧基化CNC分散液。所得分散液係進行121℃、20分鐘的高壓蒸氣滅菌處理。
[導入有羧基之CNC的製造例] 參考先前文獻(國際公開第2018/230354號、ACS Sustainable Chem Eng 2020, 8, 17800-17806)，製造出在纖維素微纖絲表面之葡萄糖2位及3位導入有羧基的CNC。 具體而言，係於次氯酸五水合物(富士軟片和光純藥股份公司製)42.8g中加入水、6M鹽酸、未修飾CNC(固體成分量1g)進行攪拌，做成濃度22%且pH11.0的水溶液。將前述水溶液保溫於30℃並同時添加5M氫氧化鈉以維持pH11.0，以攪拌器攪拌2小時。於所得液體中加入亞硫酸鈉直到氧化還原電位成為-100mV以下為止，將殘留的次氯酸鈉還原而結束反應。放入透析管(材質：再生纖維素，截留分子量：3, 500，Fisher Scientific公司製)進行1週的透析。使用超音波均質機(LUH300，雅馬拓科學股份公司製)，以固定振幅控制模式(輸出振幅設定值：55%)進行3分鐘的間歇運轉(1分鐘ON→1分鐘OFF)，將懸浮液超音波破碎。將破碎處理後的懸浮液離心分離，回收上清液，製造出導入有羧基之CNC。
[實施例14](調製羧基化CNC分散液) 於上述導入有羧基之CNC中，以固體成分濃度成為1.0wt%(實施例14)之方式加入蒸餾水(大塚蒸餾水、大塚製藥廠股份公司製)，獲得羧基化CNC分散液。所得分散液係進行121℃、20分鐘的高壓蒸氣滅菌處理。
[導入有硫酸酯基之CNC的製造例] 參考先前文獻(Cellulose Commun, 2016, 23, 193-199)，製造出導入有硫酸酯基之CNC。 具體而言，係將源自木材之微結晶纖維素(Nacalai Tesque股份公司)10g懸浮於65%硫酸100mL中，並在45℃下攪拌60分鐘。加入蒸餾水200mL，使反應停止。將反應液進行離心分離，並以傾析將上清液移除，於沉澱物中加入適量蒸餾水，藉由激烈振盪來完全懸浮後，再次進行離心分離。離心分離後之上清液呈透明的期間，反覆進行此洗淨步驟。離心分離後上清液變成混濁狀態後，回收上清液。在上清液混濁的期間繼續回收步驟，在混濁消失的時間點結束回收。將回收之CNC懸浮液置入透析模(MWCO14000)中，進行透析直到透析外液成為中性為止。將CNC懸浮液以置於透析膜中的狀態直接浸漬於10%濃度之聚乙二醇(分子量20000)溶液中，進行濃縮直到固體成分濃度成為2%左右為止。
[實施例15](調製硫酸酯化CNC分散液) 於上述導入有硫酸酯基之CNC中，以固體成分濃度成為1.0wt%(實施例15)之方式加入蒸餾水(大塚蒸餾水、大塚製藥廠股份公司製)，獲得硫酸酯化CNC分散液。所得分散液係進行121℃、20分鐘的高壓蒸氣滅菌處理。
[導入有羧甲基之CNC的製造例] 參考先前文獻(LWT-Food Science and Technology, 2017, 86, 318-326)，製造出導入有羧甲基之CNC。 具體來說，係將CNC粉末(Cellulose Lab公司製) 1g懸浮於異丙醇100mL中，並予以攪拌。滴下12N氫氧化鈉水溶液1mL並持續攪拌。使氯乙酸1.42g溶解於異丙醇15mL中，作為溶液滴下並在50℃下攪拌50分鐘。滴下12N氫氧化鈉水溶液1mL，在60℃下進一步攪拌1小時。滴下90%乙酸水溶液0.5mL，使其為中性。將反應液靜置至下降到室溫為止。以桐山漏斗過濾並以80%甲醇75mL洗淨殘渣2次後，以甲醇50mL洗淨1次。在45℃下使其乾燥24小時，獲得粉末狀之導入有羧甲基之CNC。
[實施例16](調製羧甲基化CNC分散液) 使上述導入有羧甲基之CNC以固體成分濃度成為1.0wt%(實施例16)之方式溶解至蒸餾水(大塚蒸餾水、大塚製藥廠股份公司製)中後，進行121℃及20分鐘之高壓蒸氣滅菌處理。
[比較例4](調製未修飾CNC分散液) 作為纖維素微纖絲表面未施以化學修飾的未修飾CNC，係使用市售之CNC(Cellulose Lab公司製、去硫酸產品、固體成分濃度2.0wt%)。以固體成分濃度成為1.5wt%(比較例4)之方式加入蒸餾水後，進行高速旋轉混合器處理，藉此獲得均勻的未修飾CNC分散液。所得分散液係進行121℃、20分鐘的高壓蒸氣滅菌處理。
[比較例5](調製4級銨化CNC分散液) 作為在纖維素微纖絲表面導入有4級銨基之CNC，係使用市售之4級銨化CNC(Cellulose Lab公司製，固體成分濃度1.5wt%)(比較例5)。在高速旋轉混合機處理後，進行121℃、20分鐘之高壓蒸氣滅菌處理。
[導入有羧基之幾丁質NC的製造例] 參考Fan等人之方法(Biomacromolecules 2008, 9, 192-198)，製造出羧基化幾丁質NC。 具體而言，係於幾丁質粉末(富士軟片和光純藥股份公司製)3g中加入水300mL、溴化鈉0.3g、TEMPO試劑0.048g，並添加次氯酸鈉五水合物(有效氯39%以上)10.1g，在室溫下使反應開始。反應中，一邊滴下0.5N氫氧化鈉水溶液一邊將分散液之pH保持在10，使其反應45分鐘後，添加乙醇(99.5)10mL，使氧化反應停止。以0.5N氫氧化鈉水溶液將反應液之pH調整至7.0附近後，利用離心分離去除上清液。於殘留的沉澱物中加入超純水並攪拌至均勻分散為止，利用離心分離去除上清液之外，重複3次相同的操作。 於藉由離心分離所得沉澱物中加入超純水50mL，懸浮後放入透析管(材質：再生纖維素，截留分子量：3,500，Fisher Scientific公司製)進行5天的透析。使用超音波均質機(LUH300，雅馬拓科學股份公司製)，以固定振幅控制模式(輸出振幅設定值：55%)進行60分鐘的間歇運轉(1分鐘ON→1分鐘OFF)，將懸浮液超音波破碎。將破碎處理後的懸浮液離心分離，回收上清液，製造出導入有羧基之幾丁質NC。
[實施例17](調製羧基化幾丁質NC) 於上述導入有羧基之幾丁質NC中，以固體成分濃度成為1.0wt%(實施例17)之方式加入蒸餾水後，進行高速旋轉混合器處理，藉此獲得均勻的羧基化幾丁質NC分散液。
[比較例6](調製未修飾幾丁質NF分散液) 作為幾丁質微纖絲表面未施以化學修飾的未修飾幾丁質NF，係使用市售之幾丁質NF(BiNFi-s(註冊商標)、SFo-20002、Sugino Machine Limited製、固體成分濃度2.0wt%)。以固體成分濃度成為1.0wt%(比較例6)之方式加入蒸餾水後，進行高速旋轉混合器處理，藉此獲得均勻的未修飾幾丁質NF分散液。所得分散液係進行121℃、20分鐘的高壓蒸氣滅菌處理。
[比較例7](調製幾丁聚醣分散液) 作為幾丁聚醣微纖絲表面未施以化學修飾的幾丁聚醣NF，係使用市售之幾丁聚醣NF(BiNFi-s(註冊商標)、EFo-20002，Sugino Machine Limited製，固體成分濃度2.0wt%)。以固體成分濃度成為1.0wt%(比較例7)之方式加入蒸餾水後，進行高速旋轉混合器處理，藉此獲得均勻的未修飾幾丁聚醣NF分散液。所得分散液係進行121℃、20分鐘的高壓蒸氣滅菌處理。
表1顯示實施例1~17及比較例1~7之分散液的性質(形狀、官能基、分散液之黏度)之測定結果。 [表1]
Figure 02_image001
[實施例18](使用了小鼠沾黏模型之羧基化CNF分散液的沾黏防止效果─未修飾CNF分散液與CMC溶液的比較) (試驗方法) 使用6~7週齡的BALB/cA Jcl系雄性小鼠(CLEA Japan, Inc.製)，在氯胺酮/賽拉嗪混合麻醉下進行開腹後，將盲腸露出。將盲腸之腸繫膜相反側之1處使用雙極電凝鑷子(E4052-CT、Covidien Japan Co., Ltd.製)以5W之輸出(SurgiStat、Covidien Japan Co., Ltd.製)進行1秒鐘燒灼。之後，以0.25mL/body在腹腔內滴下投予羧基化CNF分散液(實施例3)、未修飾CNF分散液(比較例1)或CMC溶液(比較例2)並閉合腹部。對照組設為同量之生理食鹽液。再者，本試驗方法是參考Kosaka等人之方法(Nature Medicine 2008, Vol.14, No.4, 437-441)。在手術後第7天於隱匿試驗組的狀態下，依下述6階段評分就盲腸燒灼部與其他臟器的沾黏進行評價。按各組算出沾黏評分之平均值±標準誤差。 評分0：無沾黏 評分1：1處薄膜狀沾黏 評分2：2處以上薄膜狀沾黏 評分3：局部性厚沾黏 評分4：播種狀附著之厚沾黏或2處以上局部性厚沾黏 評分5：極厚且觀察到新生血管的沾黏或2處以上播種狀附著之厚沾黏 (試驗結果) 沾黏評價的結果顯示於圖2。相較於對照組，羧基化CNF分散液明顯減低了沾黏評分。另一方面，未修飾CNF分散液及CMC溶液並未減低沾黏評分。 從該等結果可知，分散液中之纖維素為具有微纖絲結構(纖維素分子鏈之集合體)的纖維狀，並且藉由讓其表面被羧基修飾而可獲得沾黏防止作用。
[實施例19](使用了小鼠沾黏模型之羧基化CNC分散液的沾黏防止效果─未修飾CNC分散液、4級銨化CNC分散液及CMC溶液的比較) (試驗方法) 以與實施例18同樣的方法及條件進行試驗。以0.25mL/body投予羧基化CNC分散液(實施例11)、未修飾CNC分散液(比較例4)、4級銨化CNC分散液(比較例5)或CMC溶液(比較例3)。對照組設為同量之生理食鹽液。 (試驗結果) 沾黏評價的結果顯示於圖3。相較於對照組，羧基化CNC分散液明顯減低了沾黏評分。另一方面，未修飾CNC分散液、4級銨化CNC分散液及CMC溶液未減低沾黏評分。 由該等結果得知，分散液中纖維素為具有微纖絲結構的晶體狀，且藉由讓其表面被羧基修飾而可獲得沾黏防止作用。另一方面，經4級銨化之CNC分散液就未觀察到沾黏防止效果，故推測將微纖絲表面之修飾官能基設為陰離子性而非陽離子性相當重要。
[實施例20](使用了大鼠小腸沾黏模型之陰離子化CNF分散液的沾黏防止效果─與未修飾CNF分散液的比較) (試驗方法) 使用7~8週齡的Crl：CD(SD)系膜雄性大鼠(日本Charles River股份公司)，在氯胺酮/賽拉𠯤混合麻醉下進行開腹，切除副睪周圍脂肪。使回盲部露出至體外，並以纏繞於手指的乾燥紗布可確認到溢血的程度磨擦自盲腸起10cm範圍的小腸。將臟器回歸腹腔內，使用生理食鹽液10mL將腹腔內洗淨。將洗淨後之殘液盡可能吸引去除。然後，將羧基化CNF分散液(實施例3)、磷酸酯化CNF分散液(實施例5)、硫酸酯化CNF分散液(實施例7)或未修飾CNF分散液(比較例1)以2mL/body在腹腔內滴下投予，並閉合腹部。對照組設為同量之生理食鹽液。再者，本試驗方法是參考山內等人之方法(日本專利特開平7-101866號)。在手術後第7天於隱匿試驗組的狀態下，測定在包含腸道之腹腔內大範圍中所形成之沾黏的長度。按各組算出沾黏長度(mm)的平均值±標準誤差。 (試驗結果) 沾黏評價的結果顯示於圖4。相較於對照組，羧基化CNF分散液、磷酸酯化CNF分散液及硫酸酯化CNF分散液皆明顯減低了沾黏長度。另一方面，未修飾CNF分散液並未減低沾黏長度。 從該等結果得知，纖維素奈米纖維之微纖絲表面的化學修飾不限於羧基，藉由取代成磷酸酯基及硫酸酯基等陰離子性官能基可獲得沾黏防止作用。
[實施例21]與使用有(使用了大鼠小腸沾黏模型之各種陰離子化CNC分散液的沾黏防止效果─與生理食鹽液之比較) (試驗方法) 以與實施例20同樣的方法及條件進行試驗。以2mL/body投予羧基化CNC分散液(實施例14、葡萄糖之2位及3位羥基修飾成羧基)、硫酸酯化CNC分散液(實施例15)或羧甲基化CNC分散液(實施例16)。對照組分別設為同量之生理食鹽液。 (試驗結果) 沾黏評價的結果顯示於圖5。相較於對照組，羧基化CNC分散液、硫酸酯化CNC分散液及羧甲基化CNC分散液皆減低了沾黏長度。 從該等結果得知，纖維素奈米晶體之微纖絲表面的化學修飾不限於羧基，藉由取代成硫酸酯基或羧甲基等陰離子性官能基可獲得沾黏防止作用。再者，葡萄糖之2位及3位羥基經修飾成羧基的CNC(實施例14)及如後述實施例23所示葡萄糖之6位羥基經修飾成羧基的CNC(實施例10)皆減低了沾黏長度，因此可知就沾黏防止作用而言，在羧基之修飾位置上並無選擇性。
[實施例22](使用了大鼠小腸沾黏模型之羧基化CNF分散液的沾黏防止效果─濃度依存性) (試驗方法) 以與實施例20同樣的方法及條件進行試驗。以2mL/body投予0.2wt%(實施例1)、0.4wt%(實施例2)及0.8wt%(實施例3)之羧基化CNF分散液。對照組設為同量之生理食鹽液。 (試驗結果) 沾黏評價的結果顯示於圖6。與對照組相較，於0.2wt%、0.4wt%及0.8wt%的濃度時減低了沾黏長度。進一步於0.4wt%及0.8wt%的濃度時顯著減低了沾黏長度。
[實施例23](使用了大鼠小腸沾黏模型之羧基化CNC分散液的沾黏防止效果─濃度依存性) (試驗方法) 以與實施例20同樣的方法及條件進行試驗。以2mL/body投予0.1wt%(實施例8)、0.5wt%(實施例9)、1.0wt%(實施例10)、1.5wt%(實施例11)及2.0wt%(實施例12)之羧基化CNC分散液。對照組設為同量之生理食鹽液。 (試驗結果) 沾黏評價的結果顯示於圖7。與對照組相較，以0.1~2.0wt%中任一者的濃度皆減低了沾黏長度。進一步於1.5及2.0wt%時顯著減低了沾黏長度。
[實施例24](使用了大鼠小腸沾黏模型之羧基化CNF分散液與羧基化CNC分散液的沾黏防止效果之比較) (試驗方法) 以與實施例20同樣的方法及條件進行試驗。以2mL/body投予1.2wt%羧基化CNF分散液(實施例4)與1.2wt%羧基化CNC(實施例13)分散液。對照組設為同量之生理食鹽液。 (試驗結果) 沾黏評價的結果顯示於圖8。相較於對照組，羧基化CNF分散液及羧基化CNC分散液皆減低了沾黏長度，而相對於羧基化CNF分散液來說，羧基化CNC分散液係顯著減低了沾黏長度。 從該等結果可知，從更加提升沾黏防止效果之觀點來看，羧基化CNC較羧基化CNF更佳。
[實施例25](使用了大鼠小腸沾黏模型之羧基化幾丁質NC分散液的沾黏防止效果─與未修飾幾丁質NF分散液、幾丁聚醣NF分散液的比較) (試驗方法) 以與實施例20同樣的方法及條件進行試驗。以2mL/body投予羧基化幾丁質NC分散液(實施例17)、未修飾幾丁質NF分散液(比較例6)或幾丁聚醣NF分散液(比較例7)。對照組設為同量之生理食鹽液。 (試驗結果) 沾黏評價的結果顯示於圖9。相較於對照組，羧基化幾丁質NC分散液明顯減低了沾黏長度。另一方面，未修飾幾丁質NF分散液並未減低沾黏長度。陽離子性幾丁聚醣NF分散液，則觀察到明顯的沾黏惡化(10例中有6例形成了與多個臟器糾纏之塊狀沾黏，故無法正確地測定沾黏長度。因此，無以求得沾黏長度之平均)。 由該等結果得知，與纖維素相同，藉由讓幾丁質之微纖絲表面被羧基修飾可獲得沾黏防止作用。
[實施例26](使用了兔子阿基里斯腱沾黏模型之陰離子化CNF分散液的沾黏防止效果) (試驗方法) 使用11週齡之Kbl：JW系雄性兔(Kitayama Labes Co.Ltd.製)，在氯胺酮/賽拉𠯤混合麻醉下將阿基里斯腱(比目魚肌腱)周圍的皮膚剔毛後，使用專用矯具與石膏(3M日本股份公司製)將膝關節固定在90°、腳踝關節固定在180°。將動物固定於俯臥位並將腳踝周圍的皮膚以優碘(Meiji Seika Pharma Co., Ltd.製)及消毒用乙醇(富士軟片和光純藥股份公司)交互地清潔擦拭充分消毒。將處置部之皮膚切開2.5cm，將2cm之周圍組織切除，單離比目魚肌腱。以手術刀切斷肌腱後，使用5-0縫線以單結及Modified-Kessler法進行縫合。確認沒有出血後，以生理食鹽液洗淨手術部位。以0.30mL/body於手術部位滴下投予羧基化CNF分散液(實施例4)或磷酸酯化CNF分散液(實施例6)並閉合創口。對照組設為同量之生理食鹽液。以3-0尼龍線縫合皮膚。在創口閉合部放置醫療脫脂棉(Curelet、川本産業股份公司製)，再以石膏用繃帶(Oltex、村中醫療器材股份公司製)覆蓋。將大腿部至指尖以石膏固定，並使用彈性繃帶(Elastopore、Nichiban Co., Ltd.製)來保護石膏。在手術後第14天於隱匿試驗組的狀態下，將比目魚肌腱的處置範圍2cm分成5個區域，依下述5階段評分就各個區域之沾黏進行評價。將5個區域之合計設為個體代表值，並按各組算出沾黏評分之平均值±標準誤差。 評分0：無沾黏 評分1：可輕易地鈍性剝離 評分2：可鈍性剝離 評分3：部分需要銳性剝離 評分4：全部需要銳性剝離 (試驗結果) 沾黏評價的結果顯示於圖10。相較於對照組，羧基化CNF分散液及磷酸酯化CNF分散液減低了沾黏評分。 從該等結果得知，陰離子化CNF不限於腹部臟器之沾黏防止，對於手足肌腱亦發揮沾黏防止作用。 產業上之可利用性
本發明之沾黏防止劑可藉由施用於要防止沾黏的部位而有效地防止沾黏。
圖1是經陰離子化之奈米材料的顯微鏡照片。(a)羧基化CNF，(b)羧基化CNC，(c)羧基化幾丁質NC 圖2是顯示實施例18所示沾黏防止試驗之結果的圖表。 圖3是顯示實施例19所示沾黏防止試驗之結果的圖表。 圖4是顯示實施例20所示沾黏防止試驗之結果的圖表。 圖5是顯示實施例21所示沾黏防止試驗之結果的圖表。 圖6是顯示實施例22所示沾黏防止試驗之結果的圖表。 圖7是顯示實施例23所示沾黏防止試驗之結果的圖表。 圖8是顯示實施例24所示沾黏防止試驗之結果的圖表。 圖9是顯示實施例25所示沾黏防止試驗之結果的圖表。 圖10是顯示實施例26所示沾黏防止試驗之結果的圖表。
(無)

Claims (18)

  1. 一種沾黏防止劑，包含經陰離子化之奈米材料作為有效成分，其係選自於由經陰離子化之奈米纖維素及經陰離子化之奈米幾丁質所構成群組中之至少1種。
  2. 如請求項1之沾黏防止劑，其中經陰離子化之奈米材料為經陰離子化之奈米纖維素。
  3. 如請求項2之沾黏防止劑，其中經陰離子化之奈米纖維素係選自於由經陰離子化之纖維素奈米纖維及纖維素奈米晶體所構成群組中之至少1種。
  4. 如請求項2或3之沾黏防止劑，其中經陰離子化之奈米纖維素所含陰離子性基為選自於由羧基、羧甲基、磷酸酯基及硫酸酯基所構成群組中之至少1種。
  5. 如請求項1之沾黏防止劑，其中經陰離子化之奈米材料為經陰離子化之奈米幾丁質。
  6. 如請求項5之沾黏防止劑，其中經陰離子化之奈米幾丁質係選自於由經陰離子化之幾丁質奈米纖維及經陰離子化之幾丁質奈米晶體所構成群組中之至少1種。
  7. 如請求項5或6之沾黏防止劑，其中經陰離子化之奈米幾丁質所含陰離子性基為選自於由羧基、羧甲基、磷酸酯基及硫酸酯基所構成群組中之至少1種。
  8. 如請求項1至7中任一項之沾黏防止劑，其更含有液態介質，且經陰離子化之奈米材料係呈分散於液態介質中。
  9. 如請求項8之沾黏防止劑，其中液態介質為含水之介質。
  10. 如請求項8或9之沾黏防止劑，其中經陰離子化之奈米材料在沾黏防止劑中的濃度為0.1~10重量%。
  11. 如請求項8至10中任一項之沾黏防止劑，其中沾黏防止劑的黏度(37℃)為0.5~2000mPa·s。
  12. 如請求項8至11中任一項之沾黏防止劑，其中沾黏防止劑所含總固體成分中經陰離子化之奈米材料的含量為25重量%以上。
  13. 如請求項1至12中任一項之沾黏防止劑，其係用以施用於腹腔內之臟器或組織。
  14. 一種經陰離子化之奈米材料，其係用以使用在防止腹腔內之臟器或組織的沾黏上，且係選自於由經陰離子化之奈米纖維素及經陰離子化之奈米幾丁質所構成群組中之至少1種。
  15. 一種經陰離子化之奈米材料用以製造沾黏防止劑的用途，其中該經陰離子化之奈米材料係選自於由經陰離子化之奈米纖維素及經陰離子化之奈米幾丁質所構成群組中之至少1種。
  16. 一種經陰離子化之奈米材料，其係用以作為沾黏防止劑使用，且係選自於由經陰離子化之奈米纖維素及經陰離子化之奈米幾丁質所構成群組中之至少1種。
  17. 一種沾黏防止方法，包含：將如請求項1至13中任一項之沾黏防止劑施用於腹腔內之臟器或組織。
  18. 一種沾黏防止劑之製造方法，包含將作為有效成分之經陰離子化之奈米材料與液態介質混合的步驟，前述經陰離子化之奈米材料係選自於由經陰離子化之奈米纖維素及經陰離子化之奈米幾丁質所構成群組中之至少1種。
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