TW202202599A - 聚合物、檢測試劑、分析物濃度測定法、及分析物濃度測定裝置 - Google Patents

聚合物、檢測試劑、分析物濃度測定法、及分析物濃度測定裝置 Download PDF

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Abstract

本發明之目的在於提供一種可抑制背景螢光、且能夠以良好之檢測感度對分析物進行測定之聚合物。又，本發明之目的在於提供一種含有該聚合物之檢測試劑、使用該聚合物之分析物濃度測定法、及用於該分析物濃度測定法之分析物濃度測定裝置。 本發明係一種聚合物，其於聚合物骨架上具有聚集誘導發光性基，且於該聚合物骨架上具有可與分析物結合之結合夥伴。

Description

聚合物、檢測試劑、分析物濃度測定法、及分析物濃度測定裝置
本發明係關於一種可抑制背景螢光、且能夠以良好之檢測感度對分析物進行測定之聚合物。又，本發明係關於一種含有該聚合物之檢測試劑、使用該聚合物之分析物濃度測定法、及用於該分析物濃度測定法之分析物濃度測定裝置。
檢測螢光而對試樣中之測定目標物質進行測定之方法（螢光法）可實現簡便且高感度之測定，且可使用免疫板讀板儀（immunoplate reader）等分析裝置而實現自動化，因此用於以臨床檢測為首之眾多領域中。螢光法於高效率、簡便性等方面極其優異。
然而，於螢光法中，存在產生並非由測定目標物質引起的所謂之背景螢光之現象。背景螢光有時因試樣中除測定目標物質以外之內源性物質具有自體螢光而產生，有時由非特異性地附著於試樣中之蛋白質等之螢光色素所產生，有時由注入有測定目標物質之容器（板等）所產生，等等。無論何種情形時，背景螢光均會對感度、特異性產生影響，因此背景螢光係螢光法共通之問題，故而要求一種抑制背景螢光之影響而進行測定之方法。
於專利文獻1、2中揭示一種以受檢體色素複合體作為抗原之抗體，該受檢體色素複合體係受檢體具有實質上非螢光性之色素者。然而，此種抗體僅與特定之抗原對應，存在受到檢體中所含之複數種蛋白質之影響而導致背景螢光不變小之情形。
於專利文獻3中揭示一種含有聚集螢光材料之粒子，其具備核心粒子、設置於核心粒子上且與分析物結合之結合夥伴、及分析物若與結合夥伴結合則發生聚集螢光之聚集螢光材料。若使用此種含有聚集螢光材料之粒子，則可抑制背景螢光，且能夠以某種程度上良好之檢測感度進行分析物之測定。然而，要求一種抑制背景螢光之效果、及分析物之檢測感度更優異之測定方法。
又，於核能發電中，產生鈾或鈽之核分裂反應時，存在生成放射性同位素銫137（137Cs）或銫134（134Cs）等之情形。以往，於放射性物質之測定中需要如專利文獻4揭示之鍺半導體檢測器、或NaI（Tl）閃爍光譜儀等，然而，該等裝置價格高昂，操作亦繁雜，且需要大量的勞動力去測定。由此，要求一種可低成本且簡易地測定放射性物質之方法。 先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：日本特開平9-5324號公報 專利文獻2：日本特開2007-171213號公報 專利文獻3：國際公開第2018/043688號 專利文獻4：日本特開2013-246049號公報
[發明所欲解決之課題]
本發明之目的在於提供一種可抑制背景螢光、且能夠以良好之檢測感度對分析物進行測定之聚合物。又，本發明之目的在於提供一種含有該聚合物之檢測試劑、使用該聚合物之分析物濃度測定法、及用於該分析物濃度測定法之分析物濃度測定裝置。 [解決課題之技術手段]
本發明係一種聚合物，其於聚合物骨架上具有聚集誘導發光性基、且於該聚合物骨架上具有可與分析物結合之結合夥伴。 以下，對本發明加以詳述。
如專利文獻3揭示之含有聚集螢光材料之粒子存在如下問題：由粒子之運動所引起之散射光對背景產生影響、即背景螢光容易變大。又，存在如下問題：作為載體之粒子會吸收或散射聚集激發而產生之螢光，因此檢測感度變低，特別是分析物之濃度較低之情形時，有時無法檢測到分析物。 對此，本發明人等研究使用於聚合物骨架上具有聚集誘導發光性基、且於該聚合物骨架上具有可與分析物結合之結合夥伴之聚合物。其結果，發現可獲得可抑制背景螢光、且能夠以良好之檢測感度對分析物進行測定之聚合物，從而完成本發明。 本發明之聚合物幾乎不產生使用含有聚集螢光材料之粒子之情形時之散射光之問題，故而抑制背景螢光之效果優異。又，由於隨著可參與反應之部分空間上較大之聚合物之交纏，聚集誘導發光性基近接而產生螢光，故而可呈現較使用含有聚集螢光材料之粒子之情形時更高之檢測感度。
本發明之聚合物於聚合物骨架上具有聚集誘導發光性基，且於該聚合物骨架上具有可與分析物結合之結合夥伴。 再者，於本說明書中，「於聚合物骨架上具有聚集誘導發光性基，且於該聚合物骨架上具有可與分析物結合之結合夥伴」不僅包括上述聚集誘導發光性基、及上述結合夥伴化學鍵結於聚合物骨架上之情形，亦包括具有該等之化合物與聚合物骨架物理性相接之情形。較佳為化學鍵結之情形。又，關於「於聚合物骨架上具有……」，可為於聚合物之主鏈上具有……之情形及於聚合物之側鏈上具有……之情形之任一者。進而，「與聚合物骨架物理性相接」係指藉由疏水性相互作用或π-π相互作用、C-H相互作用等而近接之狀態。
上述聚合物骨架較佳為鏈狀或網狀，為了使聚合物彼此易於交纏且可呈現更高之檢測感度，更佳為鏈狀。再者，於本說明書中，「鏈狀」意指聚合物主鏈並未二維地交聯之無分支結構之結構。 作為上述聚合物骨架之來源的聚合性單體例如可例舉具有乙烯性不飽和基之聚合性單體等。 作為上述具有乙烯性不飽和基之聚合性單體，例如，可例舉含羧基之單官能單體、含羥基之單官能單體、含羥基之多官能單體、含胺基之單官能單體、含胺基之多官能單體、含醯胺基之單官能單體、含醯胺基之多官能單體、含磺酸基之單官能單體等。 作為上述含羧基之單官能單體，例如，可例舉(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸β-羧基乙酯、2-(甲基)丙烯醯氧基乙基琥珀酸等。 作為上述含羥基之單官能單體，例如，可例舉(甲基)丙烯酸2-羥基乙酯、(甲基)丙烯酸2-羥基丙酯、(甲基)丙烯酸4-羥基丁酯等。 作為上述含羥基之多官能單體，例如，可例舉甘油二(甲基)丙烯酸酯等。 作為上述含胺基之單官能單體，例如，可例舉(甲基)丙烯酸二甲胺基乙酯、(甲基)丙烯酸二甲胺基丙酯、(甲基)丙烯酸二乙胺基乙酯等。 作為上述含胺基之多官能單體，例如，可例舉PEG-NH2 、PEG-NHS等。 作為上述含醯胺基之單官能單體，例如，可例舉(甲基)丙烯醯胺、N-羥甲基(甲基)丙烯醯胺、異丙基(甲基)丙烯醯胺、Fuji Film公司製造之磺基甜菜鹼單體FAM-101等。 作為上述含醯胺基之多官能單體，例如，可例舉N,N'-亞甲基雙(甲基)丙烯醯胺、Fuji Film公司製造之多官能丙烯醯胺單體FAM-401、301、201、402等。 作為上述含磺酸基之單官能單體，例如，可例舉2-(甲基)丙烯醯胺-2-甲基丙磺酸、磷酸2-(甲基)丙烯醯氧基乙酯、對苯乙烯磺酸鹽等。 該等可單獨使用，亦可將2種以上組合使用。 又，本發明之聚合物中之交聯體結構除可藉由使作為上述具有乙烯性不飽和基之聚合性單體所例舉之多官能單體共聚而獲得以外，亦可藉由使用羧基或羥基之分子內交聯（脫水縮合）而獲得。 其中，較佳為(甲基)丙烯酸、(甲基)丙烯酸2-羥基乙酯、(甲基)丙烯醯胺、N-羥甲基(甲基)丙烯醯胺、N,N'-亞甲基雙(甲基)丙烯醯胺。 又，亦可視需要共聚苯乙烯、(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸環氧丙酯等其他單體。於共聚上述其他單體之情形時，該等其他單體之使用比率之較佳之上限為50重量%，更佳之上限為30重量%，進而較佳之上限為10重量%。 於本說明書中，上述「(甲基)丙烯醯基」意指丙烯醯基或甲基丙烯醯基，上述「(甲基)丙烯酸酯」意指丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯。
上述聚合物骨架較佳為包含親水性基。藉由上述聚合物骨架包含親水性基，所得之聚合物於水中之溶解性優異，由於背景螢光減少、及分析物與結合夥伴之碰撞頻度增加，聚合物容易發生聚集，因上述聚集誘導發光性基而產生之螢光強度更高。
作為上述聚合物骨架包含親水性基之情形時之該親水性基，較佳為選自由羥基、羧基、胺基、醯胺基、及磺酸基所組成之群中之至少1種基，更佳為選自由羥基、羧基、及胺基所組成之群中之至少1種基。
上述聚集誘導發光性基係「於該基之分子運動未受到抑制之狀態下為非發光性，然而，該基之分子運動由於該基部分之聚集、空間限制、及與周圍分子之相互作用等而大幅受到抑制，非輻射失活路徑受到阻礙，因此發出螢光」之基。
上述聚集誘導發光性基較佳為包含親水性基者。藉由上述聚集誘導發光性基包含親水性基，所得之聚合物於水中之溶解性優異，由於背景螢光減少、及分析物與結合夥伴之碰撞頻度增加，聚合物容易發生聚集，因上述聚集誘導發光性基而產生之螢光強度更高。
作為上述聚集誘導發光性基包含親水性基之情形時之該親水性基，較佳為選自由羥基、羧基、胺基、醯胺基、及磺酸基所組成之群中之至少1種基，更佳為選自由羥基、羧基、及胺基所組成之群中之至少1種基。
上述聚集誘導發光性基具體而言較佳為下述式（1）所表示之基或下述式（2）所表示之基。
Figure 02_image001
式（1）中，E表示矽原子或鍺原子，R1 及R2 可相同亦可不同，表示可具有取代基之碳數1～6之飽和或不飽和烴基、可具有取代基之苯基、氫原子、羥基、鹵素原子、胺基、羧基、或硝基。R3 ～R6 之任一者為鍵結鍵，R3 ～R6 中不為鍵結鍵者可相同亦可不同，表示可具有取代基之芳香族烴基、或可具有取代基之芳香族雜環式基。
Figure 02_image003
式（2）中，R7 ～R10 之任一者為鍵結鍵，R7 ～R10 中不為鍵結鍵者可相同亦可不同，表示可具有取代基之碳數1～6之飽和或不飽和烴基、氫原子、羥基、鹵素原子、胺基、羧基、或硝基。
上述聚集誘導發光性基可藉由以下方法導入至上述聚合物骨架上：使用含有聚集誘導發光性化合物之聚合性單體或具有聚合性官能基之聚集誘導發光性化合物進行聚合之方法，或藉由側鏈反應導入至聚合物骨架之方法。 上述聚集誘導發光性化合物可共聚於上述聚合物骨架上，可經由羧基、羥基、胺基、醯胺基、環氧基等官能基而化學鍵結。 又，上述聚集誘導發光性基亦可藉由設為上述聚集誘導發光性化合物與聚合物骨架物理性相接之狀態而導入至上述聚合物骨架上。
作為上述聚集誘導發光性化合物，例如，可例舉四苯基乙烯衍生物、六苯基苯衍生物、三苯胺衍生物、酮亞胺硼錯合物衍生物、二亞胺硼錯合物衍生物、胺基順丁烯二醯亞胺衍生物、胺基苯并吡喃并𠮿
Figure 110111163-0000-3
（aminobenzopyroxanthene）衍生物、四苯基噻咯（tetraphenylsilole）衍生物、五苯基噻咯衍生物、六苯基噻咯衍生物等。其中，就易於獲得性等觀點而言，較佳為四苯基乙烯衍生物、六苯基苯衍生物、三苯胺衍生物、四苯基噻咯衍生物、五苯基噻咯衍生物、六苯基噻咯衍生物，更佳為四苯基乙烯衍生物、四苯基噻咯衍生物、五苯基噻咯衍生物、六苯基噻咯衍生物。特佳為四苯基乙烯衍生物。
作為上述四苯基乙烯衍生物，可例舉可於苯基上取代有官能基之四苯基乙烯。具體而言，例如，可例舉四苯基乙烯、(甲基)丙烯酸4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯酯、對羥基四苯基乙烯(甲基)丙烯酸酯、對羧基四苯基乙烯(甲基)丙烯酸酯及其鹽、1-(4-溴苯基)-1,2,2-三苯基乙烯、四(4-羥基苯基)乙烯、1,2-雙[4-(疊氮基甲基)苯基]-1,2-二苯乙烯、1,2-雙[4-(溴甲基)苯基]-1,2-二苯乙烯、1,2-雙(4-甲氧基苯基)-1,2-二苯乙烯、4,4'-雙(1,2,2-三苯基乙烯基)-1,1'-聯苯、[(1,2-二苯乙烯-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基)]二硼酸、4,4'-(1,2-二苯乙烯-1,2-二基)二苯甲酸、2,2'-[(1,2-二苯基-1,2-乙烯二基)二-4,1-伸苯基]雙[4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環（dioxaborolane）]、1-{4-[1,2-二苯基-2-(對甲苯基)乙烯基]苯基}-1H-吡咯-2,5-二酮、1-乙炔基-4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯、3,3'-{[(1,2-二苯乙烯-1,2-二基)雙(4,1-伸苯基)]雙(氧基)}雙(丙烷-1-磺酸)鈉、4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯甲醛、B-[4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯基]硼酸等。 作為上述對羥基四苯基乙烯(甲基)丙烯酸酯中羥基為1個者，可例舉(甲基)丙烯酸4-((4-羥基苯基)二苯基乙烯基)苯酯（再者，4-羥基可存在於該化合物之苯基上4位之任一者）。 作為上述對羥基四苯基乙烯(甲基)丙烯酸酯中羥基為2個者，可例舉(甲基)丙烯酸4-(雙(4-羥基苯基)苯基乙烯基)苯酯（再者，2個4-羥基可存在於該化合物之苯基上4位之任一者）。 作為上述對羥基四苯基乙烯(甲基)丙烯酸酯中羥基為3個者，可例舉(甲基)丙烯酸4-(1,2,2-三(4-羥基苯基)乙烯基)苯酯。 作為上述對羧基四苯基乙烯(甲基)丙烯酸酯中羧基為1個者，可例舉(甲基)丙烯酸4-((4-羧基苯基)二苯基乙烯基)苯酯（再者，4-羧基可存在於該化合物之苯基上4位之任一者）。 作為上述對羧基四苯基乙烯(甲基)丙烯酸酯中羧基為2個者，可例舉(甲基)丙烯酸4-(雙(4-羧基苯基)苯基乙烯基)苯酯（再者，2個4-羧基可存在於該化合物之苯基上4位之任一者）。 作為上述對羧基四苯基乙烯(甲基)丙烯酸酯中羧基為3個者，可例舉(甲基)丙烯酸4-(1,2,2-三(4-羧基苯基)乙烯基)苯酯。 其中，較佳為四苯基乙烯(甲基)丙烯酸酯、對羥基四苯基乙烯(甲基)丙烯酸酯、對羧基四苯基乙烯(甲基)丙烯酸酯及其鹽、四(4-羥基苯基)乙烯、4,4'-(1,2-二苯乙烯-1,2-二基)二苯甲酸、4,4'-(1,2-二苯乙烯-1,2-二基)二酚。
作為上述四苯基噻咯衍生物或上述六苯基噻咯衍生物，例如，可例舉可於苯基上取代有1～5個官能基之1,1,2,3,4,5-六苯基噻咯、可於苯基上取代有1～5個官能基之2,3,4,5-四苯基-1,1-二甲基噻咯、可於苯基上取代有1～5個官能基之2,3,4,5-四苯基-1,1-二烯丙基噻咯、可於苯基上取代有1～5個官能基之1-甲基-1,2,3,4,5-五苯基噻咯等。
作為上述六苯基苯衍生物，例如，可例舉被4個以上苯基或苯基衍生物取代之苯衍生物等。具體而言，例如可例舉六苯基噻咯、六苯基苯等。
作為上述三苯胺衍生物，例如，可例舉4-(二-對甲苯基胺基)苯甲醛等。
特別是上述聚集誘導發光性化合物較佳為下述式（3）所表示之化合物或下述式（4）所表示之化合物。
Figure 02_image005
式（3）中，E表示矽原子或鍺原子。R11 及R12 可相同亦可不同，表示可具有取代基之碳數1～6之飽和或不飽和烴基、可具有取代基之苯基、氫原子、羥基、鹵素原子、胺基、羧基、或硝基。R13 ～R16 可相同亦可不同，表示可具有取代基之芳香族烴基、或可具有取代基之芳香族雜環式基。
Figure 02_image007
式（4）中，R17 ～R20 可相同亦可不同，表示可具有取代基之碳數1～6之飽和或不飽和烴基、氫原子、羥基、鹵素原子、胺基、羧基、或硝基。
上述可與分析物結合之結合夥伴可藉由使具有該結合夥伴之化合物與導入有聚集誘導發光性基之聚合物反應而導入至上述聚合物骨架上。 上述結合夥伴可共聚於上述聚合物骨架上，可經由羧基、羥基、胺基、醯胺基、環氧基、甲苯磺醯基等官能基而化學鍵結。 於經由上述官能基而化學鍵結之情形時，可使用縮合劑作為偶合劑。 作為上述縮合劑，例如，可例舉碳二亞胺系縮合劑、咪唑系縮合劑、三
Figure 110111163-A0304-12-0000-4
系縮合劑、鏻系縮合劑、脲鎓（uronium）系縮合劑、鹵脲鎓系縮合劑等。 作為上述碳二亞胺系縮合劑，例如，可例舉1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽（EDC・HCl）、N,N'-二環己基碳二亞胺（DCC）、N,N'-二異丙基碳二亞胺（DIC）等。 作為上述咪唑系縮合劑，例如，可例舉N,N'-羰基二咪唑等。 作為上述三
Figure 110111163-A0304-12-0000-4
系縮合劑，例如，可例舉4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三
Figure 110111163-A0304-12-0000-4
-2-基)-4-甲基嗎福林鎓（morpholinium）=鹽酸鹽n水合物（DMT-MM）等。 作為上述鏻系縮合劑，例如，可例舉1H-苯并三唑-1-基氧基三(二甲胺基)鏻六氟磷酸鹽（BOP）、1H-苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶基鏻六氟磷酸鹽（PyBOP）等。 作為上述脲鎓系縮合劑，例如，可例舉O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HBTU）、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽（HATU）、{{[(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基)胺基]氧基}-4-嗎福林基亞甲基}二甲基銨六氟磷酸鹽（COMU）等。 作為上述鹵脲鎓系縮合劑，例如，可例舉1-(氯-1-吡咯啶基亞甲基)吡咯啶鎓（pyrrolidinium）六氟磷酸鹽（PyCIU）等。 又，除上述縮合劑以外，亦可使用反應促進劑。 作為上述反應促進劑，可例舉1-羥基苯并三唑（HOBt）、1-羥基-7-氮雜苯并三唑（HOAt）、N-羥基琥珀醯亞胺（HOSu）、N,N'-二丁二醯亞胺基碳酸酯（DSC）等。 又，上述結合夥伴亦可藉由設為具有該結合夥伴之化合物與聚合物骨架物理性相接之狀態而導入至上述聚合物骨架上。
上述分析物並無特別限定，例如，可例舉蛋白質、肽、胺基酸、脂質、醣、核酸、半抗原等理論上可藉由測定法進行測定之分子。具體而言，例如，可例舉CRP（C反應性蛋白質）、Lp（a）（脂蛋白（a））、MMP3（基質金屬蛋白酶3）、抗CCP（環狀瓜胺酸化肽）抗體、抗磷脂質抗體、抗梅毒抗原抗體、RPR、IV型膠原蛋白、PSA、AFP、CEA、BNP（腦利尿鈉肽）、NT-proBNP、胰島素、微白蛋白、胱抑素C（cystatin C）、RF（類風濕因子）、CA-RF、KL-6、PIVKA-II、FDP、D二聚物、SF（可溶性血纖維蛋白）、TAT（凝血酶-抗凝血酶III複合體）、PIC、PAI、XIII因子、胃蛋白酶原I、胃蛋白酶原II、苯妥英、苯巴比妥、卡巴氮平（carbamazepin）、丙戊酸、茶鹼等。
又，本發明之聚合物亦可適當地用於作為上述分析物之放射性物質之測定。 作為上述放射性物質，例如，可例舉鈷60（60Co）、鍶90（90Sr）、放射性鋯、鎝99（99Tc）、釕106（106Ru）、放射性碘、放射性銫、放射性釷、放射性鈾、放射性鈽、放射性鋂、放射性鋦等。 作為上述放射性鋯，例如，可例舉鋯93（93Zr）、鋯95（95Zr）等。 作為上述放射性碘，例如，可例舉碘129（129I）、碘131（131I）等。 作為上述放射性銫，例如，可例舉銫137（137Cs）或銫134（134Cs）等。 作為上述放射性釷，例如，可例舉釷230（230Th）等。 作為上述放射性鈾，例如，可例舉鈾235（235U）或鈾238（238U）等。 作為上述放射性鈽，例如，可例舉鈽240（240Pu）等。 作為上述放射性鋂，例如，可例舉鋂242（242Am）等。 作為上述放射性鋦，例如，可例舉鋦244（244Cm）等。
上述結合夥伴可根據上述分析物之種類而適當選擇，可例舉來源於蛋白質、肽、胺基酸、脂質、核酸、半抗原等之基。
又，於上述分析物為上述放射性物質之情形時，上述結合夥伴較佳為來源於選自由直鏈狀聚醚類、環狀醚類、杯芳烴類、巨環雜環化合物類、環糊精類、四苯基硼酸類、及該等之衍生物所組成之群中之至少一種化合物之基，更佳為來源於下述式（5）所表示之化合物之基。於來源於下述式（5）所表示之化合物之基中，鍵結鍵較佳為存在於苯環上之任一位置、或與羰基鍵結之甲基上之任一位置。
Figure 02_image009
特別是為了使本發明之聚合物可適當地用於臨床檢測試劑，上述結合夥伴較佳為抗體或抗原。
本發明之聚合物存在醣鏈意外地與檢體中之物質相互作用之情形，因此較佳為於聚合物主鏈不具有醣鏈，更佳為不具有醣鏈。
本發明之聚合物較佳為親水性。具體而言，本發明之聚合物較佳為溶解於（即溶劑合而均一分散於）溶解性參數為12～25（cal/cc）1/2 之液體中者。藉由使上述聚合物溶解於上述溶解性參數為12～25（cal/cc）1/2 之液體中，沈澱或背景螢光受到抑制，分析物之檢測感度更加優異。
本發明之聚合物可為低聚物，亦可為聚合物。 又，本發明之聚合物較佳為滿足數量平均聚合度為20以上7萬以下、及數量平均分子量為2000以上500萬以下之至少任一者。藉由使上述數量平均聚合度及上述數量平均分子量之至少任一者處於上述範圍內，沈澱或背景螢光受到抑制，分析物之檢測感度更加優異。 上述數量平均聚合度之更佳之下限為125，更佳之上限為14000。 上述數量平均分子量之更佳之下限為1萬，更佳之上限為100萬。 再者，於本說明書中，上述數量平均聚合度及上述數量平均分子量係藉由尺寸排除層析法（SEC）並使用150 mM磷酸緩衝液（pH7.0）作為溶劑而進行測定，根據校準標準（卵白蛋白、肌紅蛋白、抑肽酶（aprotinin）、神經調壓素、血管緊張素II）之測定結果求出之值。作為藉由SEC對上述數量平均分子量進行測定時之管柱，例如，可例舉AdvanceBio SEC（Agilent Technologies公司製造）等。
作為製造本發明之聚合物之方法，例如，可例舉以下方法等。 即，首先，使上述聚合性單體、上述聚集誘導發光性化合物、及聚合起始劑溶解於溶劑中。其次，一面對所得之溶液進行加熱，一面進行攪拌，藉此獲得導入有聚集誘導發光性基之聚合物。接著，於所得之導入有聚集誘導發光性基之聚合物之水分散液中，添加具有與分析物之種類相應之結合夥伴之化合物而使其等反應，藉此可獲得本發明之聚合物。添加上述具有結合夥伴之化合物並使其等反應時，可使用上述縮合劑及上述反應促進劑。
作為上述溶劑，例如，可例舉N,N-二甲基甲醯胺、乙酸乙酯、四氫呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、水等。
作為上述聚合起始劑，例如，可例舉：偶氮二異丁腈、過氧化苯甲醯等油溶性起始劑；過硫酸鉀、過硫酸銨等水溶性起始劑；等。
本發明之聚合物可較佳地用於檢測試劑。含有本發明之聚合物之檢測試劑亦為本發明之一。
本發明之檢測試劑可作為臨床檢測試劑而適當地用於利用抗原抗體反應之酵素免疫測定法、螢光免疫測定法、免疫層析法等利用生物學反應之各種方法中。 又，本發明之檢測試劑亦可適當地用於放射性物質之測定。若使用本發明之檢測試劑，則可低成本且簡易地測定放射性物質。
分析物濃度測定法亦為本發明之一，其具有以下步驟：將含有分析物之試樣溶液與含有本發明之聚合物之溶液混合而製備混合液；對由上述混合液中之上述聚合物產生之螢光強度進行測定；及將螢光強度相對於分析物濃度之校準曲線與由上述聚合物產生之螢光強度進行比對，從而將由上述聚合物產生之螢光強度與上述混合液中之分析物濃度建立關聯。
於對由上述混合液中之上述聚合物產生之螢光強度進行測定之步驟中，較佳為進行對混合液照射激發光之步驟、及對混合液發出之螢光或磷光等之發光強度之變化量進行測定之步驟。
用於本發明之分析物濃度測定法之分析物濃度測定裝置亦為本發明之一。 作為本發明之分析物濃度測定裝置，適宜使用可迅速且簡便地進行測定之自動分析裝置，較佳為可測定螢光或磷光等之發光強度之自動分析裝置。
上述對混合液照射激發光之步驟中所使用之光源並無特別限定。又，作為於上述對混合液照射激發光之步驟中所照射之光之波長，紫外線光區域之波長適宜，特別是10 nm～400 nm之波長較佳。 於上述自動分析裝置中，可對自將含有分析物之試樣溶液與含有本發明之聚合物之溶液剛混合後至最大1000秒之任意2個時間點之螢光強度之變化量進行測定。特別是藉由對剛混合後300秒以內之2個時間點之螢光強度之變化量進行測定，可使每個試樣之總測定時間在10分鐘以內，可享受市售之各種自動分析裝置之最大檢體處理速度之利益。
作為上述對混合液照射激發光之步驟中之光之照射角度，較佳為15度～35度。藉由將上述照射角度設為該範圍，於用於檢測螢光之光接收部中不受透射光之強烈影響，又，對接收螢光之能力亦有利。上述照射角度更佳為20度～30度。
上述螢光強度之變化量並無特別限制，為2個時間點間之差或比、每單位時間之換算值等可應用之算出法即可。
於將由上述聚合物產生之螢光強度與上述混合液中之分析物濃度建立關聯之步驟中，較佳為使用含有既知濃度之分析物之試樣繪製的螢光強度之校準曲線。於動態範圍較廣之螢光強度之測定中，較佳為以更廣之濃度範圍繪製校準曲線。 再者，於本發明之分析物濃度測定法中，低濃度之分析物測定值之準確性或再現性良好成為高感度之指標。 又，上述「動態範圍」意指直到可測定之最大分析物量之範圍。本發明之分析物濃度測定法之動態範圍為可檢測與分析物濃度成比例之光量變化之範圍。 [發明之效果]
根據本發明，可提供一種可抑制背景螢光、且能夠以良好之檢測感度對分析物進行測定之聚合物。又，根據本發明，可提供一種含有該聚合物之檢測試劑、使用該聚合物之分析物濃度測定法、及用於該分析物濃度測定法之分析物濃度測定裝置。
以下，例舉實施例對本發明更詳細地加以說明，然而，本發明並不僅限定於該等實施例。
（合成例1） 將丙烯酸4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯酯1重量份、丙烯酸99重量份、偶氮二異丁腈5重量份、及N,N'-二甲基甲醯胺100重量份投入至茄形燒瓶中並攪拌均勻。其後，開始加熱，於60℃反應18小時，獲得導入有聚集誘導發光性基之聚合物。 於使所得之導入有聚集誘導發光性基之聚合物分散於水中而得之分散液中，添加含有唾液酸化醣鏈抗原KL-6（sialylated carbohydrate antigen KL-6，以下亦僅稱為「KL-6」）抗體之PBS溶液（KL-6抗體濃度為0.75 mg/mL）2重量份。其次，於25℃攪拌24小時，藉此獲得聚合物A。 藉由1 H-NMR及FT-IR測定，確認所得之聚合物A為於鏈狀之聚丙烯酸骨架上具有上述式（2）所表示之基（R7 係鍵結鍵，R8 ～R10 係氫原子）作為聚集誘導發光性基、且具有來源於KL-6抗體之基作為結合夥伴之聚合物。 又，對於所得之聚合物A，藉由SEC並使用150 mM磷酸緩衝液（pH7.0）作為溶劑進行測定，根據校準標準之測定結果求出之數量平均聚合度為350，數量平均分子量為25000。
（合成例2） 除將偶氮二異丁腈之添加量變更為1重量份以外，與合成例1同樣地進行而獲得聚合物B。 藉由1 H-NMR及FT-IR測定，確認所得之聚合物B為於鏈狀之聚丙烯酸骨架上具有上述式（2）所表示之基（R7 係鍵結鍵，R8 ～R10 係氫原子）作為聚集誘導發光性基、且具有來源於KL-6抗體之基作為結合夥伴之聚合物。 又，對於所得之聚合物B，藉由SEC並使用150 mM磷酸緩衝液（pH7.0）作為溶劑進行測定，根據校準標準之測定結果求出之數量平均聚合度為1400，數量平均分子量為10萬。
（合成例3） 除將偶氮二異丁腈之添加量變更為0.001重量份以外，與合成例1同樣地進行而獲得聚合物C。 藉由1 H-NMR及FT-IR測定，確認所得之聚合物C為於鏈狀之聚丙烯酸骨架上具有上述式（2）所表示之基（R7 係鍵結鍵，R8 ～R10 係氫原子）作為聚集誘導發光性基、且具有來源於KL-6抗體之基作為結合夥伴之聚合物。 又，對於所得之聚合物C，藉由SEC並使用150 mM磷酸緩衝液（pH7.0）作為溶劑進行測定，根據校準標準之測定結果求出之數量平均聚合度為55000，數量平均分子量為400萬。
（合成例4） 除使用丙烯酸4-(1,2,2-三(4-羥基苯基)乙烯基)苯酯1重量份代替丙烯酸4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯酯1重量份以外，與合成例1同樣地進行而獲得聚合物D。 藉由1 H-NMR及FT-IR測定，確認所得之聚合物D為於鏈狀之聚丙烯酸骨架上具有上述式（2）所表示之基（R7 係鍵結鍵，R8 ～R10 係羥基）作為聚集誘導發光性基、且具有來源於KL-6抗體之基作為結合夥伴之聚合物。 又，對於所得之聚合物D，藉由SEC並使用150 mM磷酸緩衝液（pH7.0）作為溶劑進行測定，根據校準標準之測定結果求出之數量平均聚合度為1350，數量平均分子量為10萬。
（合成例5） 除使用丙烯酸4-(1,2-雙(4-羧基苯基)2-苯基乙烯基)苯酯1重量份代替丙烯酸4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯酯1重量份以外，與合成例1同樣地進行而獲得聚合物E。 藉由1 H-NMR及FT-IR測定，確認所得之聚合物E為於鏈狀之聚丙烯酸骨架上具有上述式（2）所表示之基（R7 係鍵結鍵，R8 及R9 係羧基，R10 係氫原子）作為聚集誘導發光性基、且具有來源於KL-6抗體之基作為結合夥伴之聚合物。 又，對於所得之聚合物E，藉由SEC並使用150 mM磷酸緩衝液（pH7.0）作為溶劑進行測定，根據校準標準之測定結果求出之數量平均聚合度為1330，數量平均分子量為10萬。
（合成例6） 將丙烯酸4-(1,2,2-三(4-羥基苯基)乙烯基)苯酯之添加量變更為5重量份，將丙烯酸之添加量變更為95重量份，除此以外，與合成例4同樣地進行而獲得聚合物F。 藉由1 H-NMR及FT-IR測定，確認所得之聚合物F為於鏈狀之聚丙烯酸骨架上具有上述式（2）所表示之基（R7 係鍵結鍵，R8 ～R10 係羥基）作為聚集誘導發光性基、且具有來源於KL-6抗體之基作為結合夥伴之聚合物。 又，對於所得之聚合物F，藉由SEC並使用150 mM磷酸緩衝液（pH7.0）作為溶劑進行測定，根據校準標準之測定結果求出之數量平均聚合度為1300，數量平均分子量為10萬。
（合成例7） 除將丙烯酸95重量份變更為丙烯酸94重量份及乙二醇二丙烯酸酯（EGDA）1重量份以外，與合成例6同樣地進行而獲得聚合物G。 藉由1 H-NMR及FT-IR測定，確認所得之聚合物G為於網狀之丙烯酸/EGDA共聚物骨架上具有上述式（2）所表示之基（R7 係鍵結鍵，R8 ～R10 係羥基）作為聚集誘導發光性基、且具有來源於KL-6抗體之基作為結合夥伴之聚合物。 又，對於所得之聚合物G，藉由SEC並使用150 mM磷酸緩衝液（pH7.0）作為溶劑進行測定，根據校準標準之測定結果求出之數量平均聚合度為1350，數量平均分子量為10萬。
（合成例8） 將與合成例6同樣地進行所得之導入有聚集誘導發光性基之聚合物作為聚合物H。 藉由1 H-NMR及FT-IR測定，確認所得之聚合物H為於鏈狀之聚丙烯酸骨架上具有上述式（2）所表示之基（R7 係鍵結鍵，R8 ～R10 係羥基）作為聚集誘導發光性基、不具有可與KL-6抗原結合之結合夥伴之聚合物。 又，對於所得之聚合物H，藉由SEC並使用150 mM磷酸緩衝液（pH7.0）作為溶劑進行測定，根據校準標準之測定結果求出之數量平均聚合度為1300，數量平均分子量為10萬。
（合成例9） 於水100重量份中混合苯乙烯3.6重量份、及作為聚合起始劑之V-50（富士膠片和光純藥公司製造）0.136重量份。將所得之混合液於60℃攪拌4小時後，添加甲基丙烯酸2-氯丙醯氧基乙酯0.375重量份，進而於60℃攪拌6小時。對所得之溶液進行過濾後，藉由離心分離進行純化，獲得核心粒子。 使所得之核心粒子以含有比率成為1.0重量%之方式分散於水中而獲得分散液。於所得之分散液30重量份中，於作為金屬錯合物之氯化銅（I）/三[2-(二甲胺基)乙基]胺之存在下，添加甲基丙烯酸0.517重量份、及作為還原劑之抗壞血酸21.1重量份，於30℃攪拌2小時。藉由離心分離對所得之溶液進行純化，對核心粒子之表面賦予有機接枝鏈。 使所得之粒子1.0重量份分散於乙二醇中，添加4-(1,2,2-三苯基乙烯基)苯酚0.578重量份、及1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽0.28重量份，於室溫下攪拌6小時。藉由離心分離對所得之分散液進行純化，將聚集誘導發光性基導入至有機接枝鏈上。 使所得之有機接枝鏈上導入有聚集誘導發光性基之粒子以含有比率成為0.5重量%之方式分散於水中而獲得分散液。於所得之分散液10重量份中添加含有KL-6抗體之PBS溶液（KL-6抗體濃度為0.75 mg/mL）20重量份，於室溫下攪拌24小時。藉由離心分離對所得之溶液進行純化，獲得表面具有聚集發光性材料之含有聚集發光性材料之粒子。
（合成例10） 準備平均粒徑為0.15 μm之聚苯乙烯粒子作為種粒子。將作為聚集誘導發光性化合物之四苯基乙烯0.5重量份、乙酸乙酯5重量份、苯乙烯磺酸鈉0.1重量份、及離子交換水10重量份加以混合而製備乳化液。於上述種粒子1重量份之分散液中添加上述乳化液，於室溫下攪拌24小時，獲得吸收了四苯基乙烯及乙酸乙酯之種粒子的膨潤粒子液滴之分散液。 將所得之膨潤粒子液滴之分散液於65℃攪拌24小時，藉此使乙酸乙酯乾燥，獲得含有聚集發光性材料之粒子。
（合成例11） 使用含有十二烷基硫酸鈉（SDS）及KL-6抗體之PBS溶液（KL-6抗體濃度為0.75 mg/mL），製備SDS濃度為1.0×10-2 mol/L之PBS溶液（以下亦稱為「SDS溶液」）。又，使用2,3,4,5-四苯基-1,1-二甲基噻咯（TPS）及甲醇，製備TPS濃度為1.0×10-3 mol/L之甲醇溶液（以下亦稱為「TPS溶液」）。 於SDS溶液10 mL中添加TPS溶液0.1 mL，攪拌1小時後，於陰暗處靜置一晩，藉此獲得內包聚集發光性材料之微胞。
（實施例1～7、比較例1～4） 獲得分別以表1所示之濃度含有合成例1～8中所得之聚合物A～H、合成例9、10中所得之含有聚集發光性材料之粒子、合成例11中所得之內包聚集發光性材料之微胞的水溶液或水分散液。
＜評價＞ 對實施例及比較例中所得之各水溶液或水分散液進行以下評價。將結果示於表1中。
（螢光強度） 於含有牛血清白蛋白之緩衝液中添加KL-6抗原作為分析物並進行攪拌，製備含有分析物之試樣溶液（分析物濃度為100 U/mL）。將所得之含有分析物之試樣溶液1重量份、及實施例及比較例中所得之各水溶液或水分散液10重量份混合而獲得混合液。藉由波轉子（wave rotor）使所得之混合液振盪1分鐘。 將振盪前之混合液（剛混合後）之螢光強度作為抗原抗體反應前之螢光強度，將振盪後之混合液之螢光強度作為抗原抗體反應後之螢光強度，使用F-2700（Hitachi High-Tech Science公司製造）對各者之螢光強度進行測定。
[表1]
   水溶液或水分散液 評價
聚合物、粒子、或微胞之種類 聚合物、粒子、或微胞之濃度（mg/mL） 抗原抗體反應前之螢光強度（a.u.） 抗原抗體反應後之螢光強度（a.u.）
實施例1 合成例1中所得之聚合物A 1 0 10
實施例2 合成例2中所得之聚合物B 1 0 20
實施例3 合成例3中所得之聚合物C 1 1 50
實施例4 合成例4中所得之聚合物D 5 0 100
實施例5 合成例5中所得之聚合物E 5 0 100
實施例6 合成例6中所得之聚合物F 5 0 300
實施例7 合成例7中所得之聚合物G 5 0 300
比較例1 合成例8中所得之聚合物H 5 0 0
比較例2 合成例9中所得之含有聚集發光性材料之粒子 1 10 20
比較例3 合成例10中所得之含有聚集發光性材料之粒子 1 20 25
比較例4 合成例11中所得之內包聚集發光性材料之微胞 1 3 5
根據實施例4～6可知：藉由使四苯基乙烯上之官能基為親水性基，可將背景螢光保持於較低而提高聚合物於水中之溶解度，其結果分析物與結合夥伴相互作用之頻度增加，更多之聚合物聚集，因此抗原抗體反應後之螢光強度增大。 [產業上之可利用性]
根據本發明，可提供一種可抑制背景螢光、且能夠以良好之檢測感度對分析物進行測定之聚合物。又，根據本發明，可提供一種含有該聚合物之檢測試劑、使用該聚合物之分析物濃度測定法、及用於該分析物濃度測定法之分析物濃度測定裝置。
無
無

Claims (10)

  1. 一種聚合物，其於聚合物骨架上具有聚集誘導發光性基，且於該聚合物骨架上具有可與分析物結合之結合夥伴。
  2. 如請求項1之聚合物，其中，上述聚合物骨架為鏈狀。
  3. 如請求項1或2之聚合物，其滿足數量平均聚合度為20以上7萬以下、及數量平均分子量為2000以上500萬以下之至少任一者。
  4. 2或3之聚合物，其於聚合物主鏈不具有醣鏈。
  5. 如請求項4之聚合物，其不具有醣鏈。
  6. 2、3、4或5之聚合物，其中，上述結合夥伴係抗體或抗原。
  7. 2、3、4、5或6之聚合物，其中，上述聚集誘導發光性基係下述式（1）所表示之基或下述式（2）所表示之基，
    Figure 03_image011
    式（1）中，E表示矽原子或鍺原子，R1 及R2 可相同亦可不同，表示可具有取代基之碳數1～6之飽和或不飽和烴基、可具有取代基之苯基、氫原子、羥基、鹵素原子、胺基、羧基、或硝基，R3 ～R6 之任一者為鍵結鍵，R3 ～R6 中不為鍵結鍵者可相同亦可不同，表示可具有取代基之芳香族烴基、或可具有取代基之芳香族雜環式基，
    Figure 03_image013
    式（2）中，R7 ～R10 之任一者為鍵結鍵，R7 ～R10 中不為鍵結鍵者可相同亦可不同，表示可具有取代基之碳數1～6之飽和或不飽和烴基、氫原子、羥基、鹵素原子、胺基、羧基、或硝基。
  8. 一種檢測試劑，其含有請求項1、2、3、4、5、6或7之聚合物。
  9. 一種分析物濃度測定法，其具有以下步驟： 將含有分析物之試樣溶液、與含有請求項1、2、3、4、5、6或7之聚合物之溶液混合而製備混合液； 對由上述混合液中之上述聚合物產生之螢光強度進行測定；及 將螢光強度相對於分析物濃度之校準曲線與由上述聚合物產生之螢光強度進行比對，從而將由上述聚合物產生之螢光強度與上述混合液中之分析物濃度建立關聯。
  10. 一種分析物濃度測定裝置，其用於請求項9之分析物濃度測定法。
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