TW202114773A - 微過濾器、製法及微過濾單元 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關一種微過濾器，其製法及一固持該微過濾器的微過濾單元。該微過濾器包括：一非環氧基微孔膜；以及多個微孔，其被置於該非環氧基微孔膜之表面上且利用雷射燒蝕而穿透於其間，其中，該微孔膜之表面係圖樣化分成預定區域以定位分離之目標物及快速計數。

Description

微過濾器、製法及微過濾單元
本發明涉及一種微過濾器(microfilter)，其特徵在於，該微過濾器是一微孔膜(microfilm)，該微孔膜是由非環氧基材料(non-epoxy-based materials)所製成，並且該微孔膜上具有多孔以形成具有圖案的微孔陣列(patterned array of microholes)。
該微過濾器結構可以是具有微孔結構的固體膜，以使其成為半透性介質。該微過濾器結構已被廣泛應用於實現複雜樣本中微小物體的分離。
根據應用領域的不同，各種各樣的材料被用於製造聚合物、金屬或複合材料等微過濾器。例如，環氧基微孔膜(epoxy based microfilms)已廣泛應用於生物分子的分離。鋼基微過濾器(steel based microfilters)在噴墨噴嘴(inkjet nozzle)中很常見。環氧基微過濾器(epoxy based microfilter)易於使用光刻方法進行加工。然而，環氧基薄膜脆性大，製備難度大。
微過濾器結構已廣泛應用於電子、化工、食品和生物技術等領域。微過濾器應用的一個例子包括使用微篩(microsieve)，在生物醫學過濾或精煉過程中從液體中分離出的微粒，將固體物體在微型和大分子之間進行尺寸分類，均勻分佈的液體或氣體入口，用於在印刷或藥物輸送中產 生微噴霧，以及利用沉積掩模製造MEMS結構。
細菌、病毒、細胞、囊泡等生物分子具有結構上的靈活性。對於特定的目標物，需要一個精密的微過濾器來優化膜壓力。均勻排列的圓柱形微孔可以有效地過濾出液體，使生物分子從唾液、血液、尿液、透析液等各種體液中順利分離出來。
研究了微過濾器的製備方法，如軌跡刻蝕(track-etching)、雷射打孔(laser drilling)、光刻(photolithography)等。通常採用軌跡刻蝕法在微孔膜上生成圓柱孔，但其存在微孔不均勻性和圖案重複性的局限性。光刻方法有利於均勻的微孔圖案生成，但可以應用於有限數量的材料。相對而言，雷射打孔方法適用於大批量、均勻性好的材料，但微孔的尺寸範圍受雷射光斑直徑的限制。
本發明公開了一種具有微孔圖案的非環氧基透明微過濾器、製造該微過濾器的方法以及用於進行過濾過程的微過濾單元(microfiltration unit)或微過濾固持單元(microfilter holder unit)。
首先，本發明提供了一種微過濾器(microfilter)，其包括一種非環氧基微孔膜(non-epoxy-based microfilm)；以及多個微孔，其被置於該非環氧基微孔膜之表面上且利用雷射燒蝕而穿透於其間，其中該非環氧基微孔膜的表面係圖樣化分為預定區域(predetermined sections)，其用以定位該非環氧基微孔膜的表面上被分離的目標物和計算該目標物的數量。在一實施例中，該雷射為紫外光雷射。
在一個實施例中，該非環氧基微孔膜由無環氧鏈的透明聚合物構成。在一較佳的實施例中，該非環氧基微孔膜的材料是透明塑膠材料。該非環氧基微孔膜之聚合物材料之實施例可包括任何熱塑性材料，例如聚碳酸酯(poly carbonate)、聚乙烯(polyethylene,)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(polyethylene terephthalate)、聚萘二甲酸乙二酯(polyethylene naphthalate)、聚甲基丙烯酸甲酯(poly methyl methacrylate)及聚苯乙烯(poly styrene)等。在某一實施例中，該非環氧基微孔膜的材料在紫外光區域具有非螢光或低螢光特性。如果用螢光顯微鏡研究，該微孔膜的螢光特性會對分離成分的分析產生干擾。
在某一實施例中，該非環氧基微孔膜具有平坦的表面，沒有任何不均勻的部分。在另一實施例中，該非環氧基微孔膜進一步塗覆一薄膜以促進過濾過程。在一實施例中，該非環氧基微孔膜的頂面具有一薄膜。在一較佳實施例中，該薄膜為一金屬膜或一金屬氧化物膜。在這樣的實施例中，該微過濾器的表面改變目標物和過濾表面之間的相互作用。例如，可塗覆金屬或金屬氧化物的薄膜以改善微過濾器表面的親水性。
在一實施例中，該微孔是圓形微孔。該微孔的直徑設計取決於要篩選的目標物的尺寸大小。在另一實施例中，每個微孔的平均直徑小於或等於10μm。在一較佳實施例中，該微孔的直徑範圍為5至9μm。在一更佳的實施例中，該微孔的直徑範圍為6至8μm。在一替代方案中，該非環氧基微孔膜上會圖樣化有多個直徑約為7μm的圓形微孔。
在一實施例中，該微孔具有圓柱形壁，其穿過該非環氧基微 孔膜，即該微孔的頂面和底面的直徑相同。在另一個實施例中，該微孔具有錐形壁，其穿過該非環氧基微孔膜，其中該微孔的頂面和底面直徑不同，其壁面呈錐形。在一替代實施例中，該微孔的形狀可以是矩形或六邊形，這取決於篩選的目標物。在另一個實施例中，該微孔以直線、交錯或六邊形幾何形狀的均勻陣列圖樣化在該微孔膜上。
在某一實施例中，該非環氧基微孔膜的厚度小於或等於25μm。在一較佳實施例中，該非環氧基微孔膜的厚度在5到25μm之間。該微過濾器具有良好的强度和靈活性，以在過濾期間維持壓力。在本發明的另一方面，選擇該非環氧基微孔膜的厚度以保持該微孔的最小高寬比(aspect ratio)。在某一實施例中，該微孔膜的厚度可等於該微孔的直徑。在一替代實施例中，該微孔膜的厚度與該微孔直徑的縱橫比不應大於3μm。隨著該微孔膜的厚度增加，該微孔的錐角可能也會增大。
在某一實施例中，設計該微孔的數量以優化過濾壓力並避免過濾過程中的膜應力(membrane stress)。對亞微米(submicron)的物體進行優化的該微孔的數量在過濾區域上至少為50,000個。在一替代實施例中，該微孔的數量可增加以減少過濾時間。在某一實施例中，相鄰的微孔之間的間隙會優化為約20μm。在一替代實施例中，該相鄰的微孔之間的間隙大小可取决於篩選目標物或應用領域。在一實施例中，該相鄰的微孔之間的間隙為1-100μm。在一較佳實施例中，該相鄰的微孔之間的間隙為2-50μm。在一實施例中，該相鄰的微孔之間的間隙為5-25μm。
該非環氧基微孔膜的表面上可以劃分成不同的區域。該微孔 的數量分佈在不同的區域中。在某一實施例中，將該非環氧基微孔膜的表面被圖樣化分為預定區域，例如16個區域，以定位分離的目標物並快速計算該分離的目標物的數量。在另一個實施例中，該非環氧基微孔膜的該過濾區域可被劃分成更區域以精確定位目標物。在不同的區域裡可以精確地計算所分離出的目標物的數量。在一實施例中，該非環氧基微孔膜的表面劃分為1-50個區域。在一較佳實施例中，該非環氧基微孔膜的表面劃分為5-30個區域。在一實施例中，該非環氧基微孔膜的表面劃分為10-20個區域。
本發明的另一方面涉及微過濾器的製造方法，其包含使用紫外光雷射對一非環氧基微孔膜上形成預定圖案的微孔，且將該非環氧基微孔膜的表面圖樣化分成預定區域。在某一實施例中，使用紫外光雷射來製造穿過該非環氧基微孔膜的微孔。該紫外光雷射波長較短，可在該非環氧基微孔膜產生較好的孔洞。准分子雷射(excimer laser)(紫外光雷射)在該非環氧基微孔膜中具有高精度、低熱積累的優點。對於特定的聚合物所形成的該非環氧基微孔膜膜，需要對雷射的能量和脈衝進行優化。在一替代實施例中，可使用不同種類的雷射，例如CO2、Nd：YAG等來產生微孔。
在一實施例中，該非環氧基微孔膜由無環氧鏈的透明聚合物構成。在一較佳的實施例中，該非環氧基微縮微孔膜的材料是透明塑膠材料。
在某一實施例中，該準分子雷射可以使用聚焦透鏡直接投射到該非環氧基微孔膜上。使用聚焦透鏡可以控制該微孔形成錐角。利用該 非環氧基微孔膜的精確運動，將微孔設計轉化為微過濾器的製備。在一替代的實施例中，雷射遮罩(laser mask)可用於產生多個雷射光束於該非環氧基微孔膜上，並產生多個微孔的陣列。這種方法提供了該非環氧基微孔膜上微孔穿孔的高通量。
在某一實施例中，該微過濾器可用於從生物體液中來過濾生物分子。在一實施例中，該生物體液樣本可以是血液、尿液、透析液或唾液等。在一些實施例中，該微過濾器可用於從比該微孔的直徑更大的血液中篩選有核細胞，例如血液循環腫瘤細胞(circulating tumor cell，CTC)、集落形成细胞(colony-forming cell，CFC)、嗜中性白血球(neutrophils)等。在一實施例中，該樣本為生物體液，且該目標物為生物分子。
該非環氧基微孔膜的表面上可以圖樣化分成不同的區域。該微孔的數量分佈在不同的區域中。在某一實施例中，將該非環氧基微孔膜的表面圖樣化分為預定區域，例如16個區域，以定位分離的目標物並快速計算該分離的目標物的數量。
本發明另一方面涉及微過濾固持單元或微過濾單元。該微過濾單元由上部框架(upper frame)和下部框架(bottom frame)組成。兩個框架有圓柱形側壁。該上部框架與一側模組(side module)連接，該側模組允許將樣本入口孔從較寬的開口調節至較窄的開口。兩個框架透過一螺旋聯軸器(screw coupling)相互連接。該微過濾器夾在該微過濾單元的上部框架和下部框架之間。該微過濾器固持單元的設計管道是，它在該微過濾器的頂部和底部提供樣本的線性通道。樣本中比該微孔直徑大的分子將停 留在該微過濾器表面的頂部，而剩餘的較小的分子將通過該微過濾器過濾出去。
10:微過濾單元
11:上部框架
111:入口孔
112:上側壁
113:側模組
114:上墊片
1131:柔性條帶
1132:可轉換入口頭
12:下部框架
121:出口孔
122:圓柱形側壁
123:下墊片
圖1顯示一微過濾器的示意圖。圖1A顯示一個具有一直徑為13mm，過濾區域的直徑為9mm的微孔膜的微過濾器的結構。圖1B顯示出該微過濾器的局部放大圖，其顯示穿孔的微孔通過該微孔膜的設計。
圖2A為本發明的微濾單元的整體結構。圖2B為本發明的微濾單元的上部框架。圖2C為本發明的微過濾單元的下部框架。圖2D所示為該微過濾器單元的橫截面側視圖，顯示了上部框架和下部框架的組裝。圖2E所示為使用時本發明的整體微過濾單元的組裝。
本發明可以多種不同形式實現，並且不應被解釋為限於本文該的示例。所描述的示例不限於如權利要求該的本發明的範圍。
如圖1所示，本發明的微過濾器包含一微孔膜，其由無環氧鏈的透明聚合物構成。因此，該微孔膜是一非環氧基微孔膜，且該非環氧基微孔膜的材料是透明塑膠材料。圖1A顯示一個具有一直徑為13mm，過濾區域的直徑為9mm的微孔膜的微過濾器的結構。該微過濾器的該微孔膜的表面被圖樣化分為預定區域，例如16個區域(如圖1A所示)，以定位分離的目標物並快速計算該分離的目標物的數量。此外，該微孔膜可進一步塗覆一薄膜以促進過濾過程。該非環氧基微孔膜的厚度小於或等於25μm。
圖1B顯示出穿孔的微孔通過該微孔膜的設計。該穿孔的微孔是用於過濾或分離目標物。因此，該穿孔的微孔的直徑設計取決於要篩選的目標物的尺寸大小。該目標物會被分離在該微孔膜上。
在該微孔膜有上多個直徑約為7μm的圓形的該穿孔的微孔。此外，該穿孔的微孔的形狀可以是矩形或六邊形，這取決於篩選的目標物。該穿孔的微孔以直線、交錯或六邊形幾何形狀的均勻陣列圖樣化在該微孔膜上。該穿孔的微孔在該微孔膜內為圓柱形壁或是錐形壁。
該穿孔的微孔的數量至少為50,000個，且相鄰的穿孔的微孔之間的間隙會優化為約20μm。此外，該穿孔的微孔的數量分佈在不同的區域中。
該微過濾單元透過在底部施加負壓來運作。由於壓力差，樣本會通過該微過濾單元的頂部入口到該微過濾單元的底部出口。該微過濾單元的內部有一微過濾器，其中該微過濾器為一具有多個穿孔的微孔的薄膜。樣本中比該微過濾器的微孔大的分子會在該微過濾器的表面被分離，而較小的分子則通過該微孔過濾到出口。可使用可控制的吸入泵(controlled suction pump)施加負壓。
利用紫外光、可見光和紅外光雷射等不同的雷射對一非環氧基微孔膜(non-epoxy-based microfilm)進行穿孔以製造該微過濾器。使用上述雷射都可以生成微孔，但是波長越短，可以獲得亞微米直徑的微孔。Krf、XeBr等準分子雷射可提供精細的圓柱形微孔結構。
該微過濾器可用於醫學診斷和預後。它能從血液中分離出較 大的有核細胞。有核細胞的計數和收集可以暗指疾病的狀態。分離出的細胞可進一步用於下游分析，如培養、免疫染色、PCR(聚合酶連鎖反應)、NGS(下一代定序)等。
該微過濾器可藉由識別血液循環腫瘤細胞(circulating tumor cell，CTC)用於非侵入式的腫瘤轉移診斷。腫瘤細胞比正常細胞大。腫瘤細胞可以藉由血液通過微過濾器以分離出來。透過免疫螢光染色和螢光顯微鏡下觀察，可以鑑別和計數該微過濾器的表面上所分離的CTC。
在本發明的另一個實施例中，透過從母體血液中收集集落形成细胞(colony-forming cell，CFC)，該微過濾單元可用於無侵入式的產前診斷。CFC細胞比正常血液成分大。分離出的CFC可以用FISH、NGS等進行遺傳分析。
在本發明的另一個實例中，該微過濾器可用於從血液中分離微聚集物(micro aggregates)。特別是，保存的血液在儲存期間可能會有微聚集物。該微過濾器可用於病人輸血前清除微聚集物。
請同時參考圖2A，2B，2C，2D和2E。一種微過濾單元10，包括：一上部框架11，包括一於其頂部的入口孔111、一上側壁112、及一側模組113，其包含一端與該上部框架之上側壁的下部連接並自其延伸的柔性條帶1131和一可轉換入口頭1132，如圖2E所示，其與該柔性條帶的另一端連接，該可轉換入口頭1132的一端覆蓋上部框架11的頂面並與之嚙合，另一端連接到一外部樣本入口注射器(未示出)的樣本入口孔，如圖2E所示；以及一下部框架12，包括一出口孔121和一圓柱形側壁122，其 中該上部框架和該下部框架通過螺旋聯接而相互連接，在該上部框架11和該下部框架12之間夾置有一個微過濾器(未示出)，且其中，該可轉換入口頭可更換為不同的入口頭，以相應地與帶有不同的一外部樣本入口注射器嚙合，從而提供該樣本從該外部樣本入口注射器注入、並流經上部框架的入口孔而流入到該下部框架的出口孔的一線性通道。該過濾器為一具有多個微孔的非環氧基微孔膜。
在本發明的微過濾單元中，該上部框架11的該側模組13可以將該樣本入口孔從較寬的開口調整為較窄的開口。
在本發明的微過濾單元中，該上部框架11還包括設置在其內周壁上的上墊片114，該下部框架12還包括設置在該內周壁上的下墊片123，該微過濾器夾在該兩個墊片之間。
本發明的微過濾單元還包括兩個墊片，分別放置在該微過濾器的下方和上方，以避免樣本洩漏，並將該微過濾器固定到位，墊片的材料為橡膠。
在本發明的微過濾單元中，該上部框架和該側模組(包括柔性條帶和可轉換入口頭)為一體成型。
在一個實施例中，該柔性條帶與該上側壁的下部可移除地接合，或可移除地接合於該可轉換入口頭，其中該啟動通過公/母對連接器(未示出)，例如魔術帶或其他可接合元件來執行。
在本發明的微過濾單元中，該微過濾器的直徑為13mm，過濾區域的直徑為9mm。
本發明的微濾裝置還包括一個可控制的吸入泵(未示出)，用於向出口孔施加負壓，使得樣本的線性通道由壓力差引導。

Claims (27)

  1. 一種微過濾器(microfilter)，其包括一種非環氧基微孔膜(non-epoxy-based microfilm)，以及多個微孔，其備置於該非環氧基微孔膜之表面上且利用雷射燒蝕而穿透於其間，其中，該微孔膜之表面係圖樣化分成預定區域以定位分離之目標物及計數。
  2. 如請求項1的微過濾器，其中該非環氧基微孔膜的材料為透明塑膠材料。
  3. 如請求項2的微過濾器，其中該透明塑膠材料包括聚醯亞胺、聚碳酸酯、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二醇酯、聚萘甲酸乙二醇酯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚苯乙烯。
  4. 如請求項1的微過濾器，其中該非環氧基微孔膜的表面進一步包含一薄膜，其用以促進過濾功能。
  5. 如請求項1的微過濾器，其中該微孔為圓形微孔。
  6. 如請求項5項的微過濾器，其中每個微孔的平均直徑小於或等於10μm。
  7. 如請求項1的微過濾器，其中該微孔為矩形微孔或六角形微孔。
  8. 如請求項1的微過濾器，其中該微孔具有貫穿該非環氧基微孔膜的圓柱形壁。
  9. 如請求項1的微過濾器，其中該微孔具有貫穿該非環氧基微孔膜的錐形壁。
  10. 如請求項1的微過濾器，其中該非環氧基微孔膜的厚度範圍為5至25μm。
  11. 如請求項1的微過濾器，其中該非環氧基微孔膜上的微孔數量大於50000個。
  12. 如請求項1的微過濾器，其中該兩個微孔之間的距離至少為15μm。
  13. 如請求項1的微過濾器，其中在該非環氧基微孔膜的表面上被圖樣化分為預定區域的數量為16個區域。
  14. 一種製備穿孔的微過濾器的方法，其包括：使用雷射對一非環氧基微孔膜上形成預定圖案的微孔，且將該非環氧基微孔膜的表面圖樣化分成預定區域。
  15. 如請求項14的方法，其中該非環氧基微孔膜的材料是透明塑膠材料。
  16. 如請求項14的方法，其中該雷射為紫外光雷射。
  17. 如請求項14的方法，其中該非環氧基微孔膜是透過紫外光雷射曝光和穿孔。
  18. 如請求項14的方法，其中在該非環氧基微孔膜的表面上被圖樣化分為預定區域的數量為16個區域。
  19. 一種微過濾單元，包括：
    一上部框架，包括：一於其頂部的入口孔、一上側壁，及一側模組，其包含一端與該上部框架的上側壁的下部連接並自其延伸的柔性條帶和一個可轉換入口頭，其與該柔性條帶的另一端連接，該可轉換入口頭之一端與該上部框架的頂面嚙合，另一端連接到一外部樣本入口注射器的樣本入口孔；以及
    一下部框架，包括：一出口孔和一下圓柱形側壁，其中，該上部框架和該下部框架通過螺旋聯接相互連接，該上部框架和該下部框架之間夾置一多孔非環氧基微過濾器，且其中，該可轉換入口頭可替換為不同的入口頭，以相應地與具有不同樣本入口孔的一外部樣本入口注射器嚙合，從而提供該樣本從該外部樣本入口注射器注入、並流經該上部框架的入口孔而流入該下部框架的出水口之的一線性通道。
  20. 如請求項19的微過濾單元，其中該上側壁以及包括該柔性條帶和該可轉換入口頭的該側模組為一體成型。
  21. 如請求項19的微過濾單元，其中該柔性條帶與該上側壁的下部可移除地接合，或可移除地與該可轉換入口頭接合。
  22. 如請求項19的微過濾單元，其中該上部框架的該側模組可將該樣本入口孔從較寬的開口調整為較窄的開口。
  23. 如請求項19的微過濾單元，其中該上部框架進一步包括一設置在其一內周壁上的上墊片，該下部框架進一步包括一設置在其內周壁上的下墊片，且其中該微過濾器夾置在該兩個墊片之間。
  24. 如請求項19的微過濾單元，其進一步包括兩個墊片，分別位 於該微過濾器的下方和上方，以避免樣本洩漏，並將該微過濾器固定到位。
  25. 如請求項19的微過濾單元，其中該側模組與該樣本入口注射器為一體成型。
  26. 如請求項19的微過濾單元，其中該微過濾器的直徑為13mm，且該過濾區域之直徑為9mm。
  27. 如請求項19的微過濾單元，其進一步包括一可控制的吸入泵，用於向該出口孔施加一負壓，從而使該樣本的線性通道由壓力差引導。
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