TW202021971A

TW202021971A - 雙環雜芳香環衍生物

Info

Publication number: TW202021971A
Application number: TW108129669A
Authority: TW
Inventors: 杵渕政彦; 近藤丈和; 落合貢司; 西谷洋輔
Original assignee: 日商杏林製藥股份有限公司
Priority date: 2018-08-21
Filing date: 2019-08-20
Publication date: 2020-06-16
Also published as: SA520420914B1; PH12020551991A1; TWI811428B; AU2019324089A1; US11952387B2; EP3842439A4; JP7309725B2; US20220332730A1; BR112021002515A2; KR20210046649A; EP3842439A1; CN112752761B; JPWO2020040104A1; MX2020013039A; IL278885A; CN118084937A; CN112752761A; CO2021000512A2; SG11202012616RA; WO2020040104A1

Abstract

本發明之課題在於提供對屬於微小核糖核酸病毒科之病毒、尤其是鼻病毒具有抗病毒作用的化合物。

本發明之解決手段為一般式(1)所示化合物、其藥理學上所容許之鹽、或其等之水合物。

Description

雙環雜芳香環衍生物

本發明係關於具有抗微小核糖核酸病毒作用的雙環雜芳香環衍生物、或含有其之醫藥組成物及醫藥用途。

微小核糖核酸病毒(Picornaviruses)係屬於微小核糖核酸病毒科(Family Picornaviridae)之具有一條正股RNA作為基因組的RNA病毒科之一。由微小(pico-)之RNA核糖核酸(rna)及正20面體之殼體蛋白質所構成。微小核糖核酸病毒科分為腸病毒(Enterovirus)屬、肝病毒(Hepatovirus)屬、副腸孤病毒(Parechovirus)屬、庫布病毒(Kobuvirus)、心病毒(Cardiovirus)屬等，此等所涵括之許多病毒係與人類疾病有關。

腸病毒屬之病毒感染症中，例如因腸病毒對幼兒之感染，將引起急性氣管炎、腸胃炎、皰疹性咽峽炎、手足口病、病毒性發疹症、無菌性腦膜炎、急性腦脊髓炎、急性脊髓灰質炎(polio)、心肌炎、出血性結膜炎等。又，鼻病毒(Rhinovirus)係使感冒(感冒症候群)或氣喘及COPD(慢性閉塞性肺疾病)之惡化等發病。肝病毒屬之病毒感染症中，已知有因A型肝炎病毒所引起之A型肝炎感染症。副腸孤病毒屬之人類副腸孤病毒感染症中，大多有腸胃炎(腹瀉、嘔吐)之症狀，其次亦發生感冒症狀(咳、鼻)。已知少數引起心肌炎、無菌性腦膜炎。分類為微小核糖核酸病毒科之庫布病毒屬的愛知病毒，已知為腸胃炎原因之病毒。

如此，屬於微小核糖核酸病毒科之病毒已知為引起對應其病毒種類之各種疾病的病原體。

另一方面，目前尚未開發出對於屬於微小核糖核酸病毒科之病毒感染症的治療藥。作為具有抗微小核糖核酸病毒作用的化合物，已報告有普利康那利(Pleconaril，3-(3,5-二甲基-4-(3-(3-甲基異

唑-5-基)丙氧基)苯基)-5-(三氟甲基)-1,2,4-

唑)(專利文獻1)及恩韋肟(Enviroxime，2-胺基-1-(異丙基磺醯基)-6-苯并咪唑苯基酮肟)(專利文獻2)。然而，此等化合物並未於臨床上使用，並與本發明化合物之構造相異。

進而迄今作為含有雙環雜芳香環骨架的抗病毒藥，已知有例如咪唑并吡

類(非專利文獻1)等，但其與本發明化合物之構造相異。

[先前技術文獻] [專利文獻]

[專利文獻1]日本專利特開平06-49066號公報

[專利文獻2]美國專利4118742號公報

[非專利文獻]

[非專利文獻1]ACS Med. Chem. Lett., 2013, 4, 585

目前，如上述般尚未開發出對於屬於微小核糖核酸病毒科之病毒感染症的治療藥。本發明之目的在於提供對屬於微小核糖核酸病毒科之病毒、尤其是鼻病毒具有抗病毒作用的化合物。

本案發明人等經潛心研究，結果發現下述一般式(1)所示雙環雜芳香環化合物(以下有時亦稱為化合物(1))具有強力之抗微小核糖核酸病毒之作用，充分滿足作為醫藥之要求，遂完成本發明。

亦即，本發明係如下述。

[1]一種一般式(1)所示化合物；

[化1]

[式(1)中，

X表示N或CH；

Q¹表示N或CH；

Q²表示N或CR³；

L表示-SO₂-、-SO₂C(R⁸)₂-或-SO₂NR⁸-；

R¹表示H、C₁~C₆烷基(該烷基亦可由選自由鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、羧基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、C₃~C₁₀環烷氧基、3~10員雜環烷氧基、-C(O)R⁹及-C(O)NR¹⁰R¹¹所構成之群中之取代基之一個或複數個所取代)、C₃~C₆環烷基(該環烷基亦可由選自由鹵C₁~C₆烷基、C₁~C₆ 烷氧基、羥基、及氰基所構成之群中之取代基之一個或複數個所取代)或C₂~C₆烯基(該烯基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷氧基、氰基、羧基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、C₃~C₁₀環烷氧基、3~10員雜環烷氧基、-C(O)R⁹及-C(O)NR¹⁰R¹¹所構成之群中之取代基之一個或複數個所取代)；

R²表示C₁~C₆烷基；

R³表示H、C₁~C₆烷基(該烷基亦可由選自由鹵原子、羥基、C₁~C₆烷氧基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、C₃~C₁₀環烷氧基、3~10員雜環烷氧基、-C(O)R⁹及-C(O)NR¹⁰R¹¹所構成之群中之取代基之一個或複數個所取代)、羥基、C₁~C₆烷氧基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、C₃~C₁₀環烷氧基、3~10員雜環烷氧基、-C(O)R⁹及-C(O)NR¹⁰R¹¹或鹵原子；

R⁴表示H、鹵原子、C₁~C₆烷氧基、氘化C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷基、鹵C₁~C₆烷基、鹵C₁~C₆烷氧基、羥基C₁~C₆烷基、羥基、氰基、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹或NR¹⁰R¹¹；

Q²為CR³時，R³及R⁴亦可彼此鍵結形成環；

G表示-R⁵-R⁶-R⁷、羥基C₁~C₆烷基(該羥基C₁~C₆烷基亦可由W¹及W²所取代；W¹及W²分別獨立為選自由H、C₁~C₆烷基、氘化C₁~C₆烷基、鹵C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基所構成之群，W¹及W²亦可彼此鍵結形成環；在W¹及W²形成環的情況，環上亦可由鹵原子之一個或複數個所取代)、C₃~C₆環烷基(該C₃~C₆環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、 C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及側氧基所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、C₅~C₈雙環烷基(該C₅~C₈雙環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及側氧基所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、3~10員雜環烷基(該3~10員雜環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²、-C(O)N(R¹³)₂及側氧基所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、C₁~C₆烷基(該C₁~C₆烷基亦可由W⁵及W⁶所取代，W⁵及W⁶分別獨立為選自由H、氰基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基羰基、羧基及-C(O)N(R¹³)₂所構成之群，W⁵及W⁶亦可彼此鍵結形成環)、苯基(該苯基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羧基、羥基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及C₁~C₆烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)或雜芳基(該雜芳基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羧基、羥基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及C₁~C₆烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)；

R⁵表示羥基C₁~C₆伸烷基(該羥基C₁~C₆伸烷基亦可由W¹及W²所取代；W¹及W²分別獨立為選自由H、C₁~C₆烷基、氘化C₁~C₆烷基、鹵C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基所構成之群，W¹及W²亦可彼此鍵結形成環；在W¹及W²形成環的情況，環上亦可由鹵原子之一個或複數個所取代)、C₃~C₆伸環烷基(該C₃~C₆伸環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及側氧基所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、C₅~C₈伸雙環烷基(該C₅~C₈伸雙環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及側氧基所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、3~10員伸雜環烷基(該3~10員伸雜環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₃~C₁₀環烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²、-C(O)N(R¹³)₂及側氧基所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、C₁~C₆伸烷基(該C₁~C₆伸烷基亦可由W⁵及W⁶所取代，W⁵及W⁶分別獨立為選自由H、氰基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基羰基、羧基及-C(O)N(R¹³)₂所構成之群，W⁵及W⁶亦可彼此鍵結形成環)、伸苯基(該伸苯基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羧基、羥基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及C₁~C₆烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)或伸雜芳基(該伸雜芳基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羧基、羥基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、C₁~C₆ 烷氧基羰基、-SO₂R¹²及C₁~C₆烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)；

R₆表示鍵結或C₃~C₆伸環烷基；

R₇表示H或羥基；

R⁸分別獨立表示H或C₁~C₆烷基；

R⁹表示H、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基或C₃~C₆環烷氧基；

R¹⁰表示H或C₁~C₆烷基；

R¹¹表示H或C₁~C₆烷基；

R¹²表示H或C₁~C₆烷基；

R¹³分別獨立表示H、C₁~C₆烷基或羥基C₁~C₆烷基。]

[2]如[1]之化合物，其中，一般式(1)中，Q¹為CH，Q²為CR³，R³為H。

[3]如[1]之化合物，其中，一般式(1)中，X為N。

[4]如[1]~[3]之化合物，其中，一般式(1)中，R²為甲基。

[5]如[1]~[4]之化合物，其中，一般式(1)中，

X表示N；

Q¹表示CH；

Q²表示CR³；

L表示-SO₂-；

R¹表示C₁~C₆烷基(該烷基亦可由選自由鹵原子、羥基、C₁~C₆烷氧基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、3~10員雜環烷氧基、-C(O)R⁹及-C(O)NR¹⁰R¹¹所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)；

R²表示甲基；

R³表示H；

R⁴表示C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷基或鹵C₁~C₆烷基；

G表示羥基C₁~C₆烷基(該羥基C₁~C₆烷基亦可由W¹及W²所取代；W¹及W²分別獨立為H或C₁~C₆烷基，W¹及W²亦可彼此鍵結形成環；在W¹及W²形成環的情況，環上亦可由鹵原子之一個或複數個所取代)。

[6]如[5]之化合物，其中，一般式(1)中，R⁴為C₁~C₆烷氧基。

[7]如[1]~[4]之化合物，其中，一般式(1)中，

X表示N；

Q¹表示CH；

Q²表示CR³；

L表示-SO₂-、-SO₂NR⁸-或-SO₂C(R⁸)₂-；

R¹表示C₁~C₆烷基(該烷基亦可由羥基或C₁~C₆烷氧基之一個或複數個所取代)；

R²表示甲基；

R³表示H或鹵原子；

R⁴表示C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷基、鹵C₁~C₆烷基或鹵C₁~C₆烷氧基；

G表示羥基C₁~C₆烷基(該羥基C₁~C₆烷基亦可由W¹及W²所取代；W¹及W²分別獨立為選自由H或C₁~C₆烷基，W¹及W²亦可彼此鍵結形成環；在W¹及W²形成環的情況，環上亦可由鹵原子之一個或複數個所取代)、C₃~C₆環烷基(該C₃~C₆環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、3~10員雜環烷基(該3~10員雜環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²、-C(O)N(R¹³)₂所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、C₁~C₆烷基(該C₁~C₆烷基亦可由W⁵及W⁶所取代，W⁵及W⁶分別獨立為選自由H、氰基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基羰基、羧基及-C(O)N(R¹³)₂所構成之群，W⁵及W⁶亦可彼此鍵結形成環)或雜芳基(該雜芳基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羧基、羥基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及C₁~C₆烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)。

[8]如[1]之化合物，其中，一般式(1)中，

X表示CH；

Q¹表示N或CH；

Q²表示N或CR³；

L表示-SO₂-、-SO₂NR⁸-或-SO₂C(R⁸)₂-；

R¹表示H、C₁~C₆烷基(該烷基亦可由選自由鹵原子、羥基、C₁~C₆烷氧基及3~10員雜環烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)、C₃~C₆環烷基(該環烷基亦可由選自由C₁~C₆烷氧基及羥基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)或C₂~C₆烯基；

R²表示C₁~C₆烷基；

R³表示H或鹵原子；

R⁴表示鹵原子、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷基、鹵C₁~C₆烷基、鹵C₁~C₆烷氧基、氰基、或NR¹⁰R¹¹；

G表示羥基C₁~C₆烷基(該羥基C₁~C₆烷基亦可由W¹及W²所取代；W¹及W²分別獨立為選自由H或C₁~C₆烷基，W¹及W²亦可彼此鍵結形成環；在W¹及W²形成環的情況，環上亦可由鹵原子之一個或複數個所取代)、C₃~C₆環烷基(該C₃~C₆環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、羥基、或C₁~C₆烷氧基，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、3~10員雜環烷基、苯基(該苯基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羧基、羥基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及C₁~C₆烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)或雜芳基(該雜芳基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羧基、羥基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及C₁~C₆烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)；

R⁸表示H或C₁~C₆烷基；

R¹⁰表示H或C₁~C₆烷基；

R¹¹表示H或C₁~C₆烷基。

[9]如[8]之化合物，其中，一般式(1)中，Q¹為CH，Q²為N。

[10]如[1]之化合物，其中，上述一般式(1)所示化合物係表1~11記載之化合物中之任一者；

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]

[11]一種[1]~[10]中任一項之化合物於藥理上所容許之鹽、或[1]~[10]中任一項之化合物於藥理上所容許之鹽的水合物。

[12]一種醫藥，係含有[1]至[11]中任一項之化合物作為有效成分。

[13]一種針對屬於微小核糖核酸病毒科之病毒的抗病毒藥，係含有[1]至[11]中任一項之化合物作為有效成分。

[14]一種因腸病毒、鼻病毒或克沙奇病毒所引起之病毒感染症的治療或預防方法，係投予[1]至[11]中任一項之化合物。

[15]一種[1]至[11]中任一項之化合物之使用，係用於製造因腸病毒、鼻病毒或克沙奇病毒所引起之病毒感染症的治療或預防用醫藥。

[16]一種醫藥組成物，係含有[1]~[11]中任一項之化合物及其藥學上可容許之載體，其係用於因腸病毒、鼻病毒或克沙奇病毒所引起之病毒感染症的治療或預防。

[17]一種氣喘或COPD惡化之治療或預防方法，係投予[1]~[11]中任一項之化合物。

[18]一種[1]至[11]中任一項之化合物之使用，係用於製造氣喘或COPD惡化的治療或預防用醫藥。

[19]一種醫藥組成物，係含有[1]~[11]中任一項之化合物及其藥學上可容許之載體，其係用於氣喘或COPD惡化的治療或預防。

根據本發明，可提供具有對屬於微小核糖核酸病毒科之病毒、尤其是鼻病毒之抗病毒作用的化合物。

以下說明本發明說明書中之用語。

本說明書中所示「C_n~C_m」意指碳數n~m個；n及m分別為獨立之自然數，m為大於n之數字。例如「C₁~C₆」意指碳數1~6個。

本說明書中所示「鹵原子」意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。較佳為氟原子或氯原子。

本說明書中所示「烷基」意指由直鏈或分枝鏈之脂肪族飽和烴去除了一個氫原子的基。作為烷基，可舉例如甲基、乙基、1-丙基、異丙基、1-丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、1-戊基、異戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1,2-二甲基丙基、1-己基、異己基等。

本說明書中所示「氘化C₁~C₆烷基」意指上述「烷基」中由碳數1~6個之烷基進一步使任意氫原子之一個或複數個被氘原子取代的基。

本說明書中所示「伸烷基」表示由上述「烷基」進一步去除了一個任意氫原子而衍生的二價基。作為其具體例，可舉例如甲烷二基、1,1-乙烷二基、1,2-乙烷二基、1,1-丙烷二基、1,2-丙烷二基、1,3-丙烷二基、2,2-丙烷二基、1,4-丁烷二基、2-甲基-1,1-丙烷二基、2-甲基-1,2-丙烷二基、1,5-戊烷二基、3-甲基-1,3-丁烷二基、1,6-己烷二基等。

本說明書中所示「羥基C₁~C₆烷基」意指碳數1~6個之烷基之一個氫原子被羥基取代的上述烷基。作為羥基C₁~C₆烷基，可舉例如羥基甲基、1-羥基乙基、1-羥基-1,1-二甲基甲基、2-羥基乙基、2-羥基-2-甲基丙基、3-羥基丙基等。

本說明書中所示「羥基C₁~C₆伸烷基」意指由上述「羥基C₁~C₆烷基」進一步去除了一個任意氫原子所衍生的二價基。作為羥基C₁~C₆伸烷基可舉例如羥基亞甲基、1-羥基伸乙基、1-羥基-1,1-二甲基亞甲基、2-羥基伸乙基、2-羥基-2-甲基伸丙基、3-羥基伸丙基等。

本說明書中所示「烷氧基」意指直鏈或分枝鏈之烷基鍵結於氧原子的基。作為烷氧基可舉例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、異丙氧基、異丁氧基、1-丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、1-戊氧基、1-己氧基等。

本說明書中所示「氘化C₁~C₆烷氧基」意指上述「烷氧基」中由碳數1~6個之烷氧基進一步使任意氫原子之一個或複數個被氘原子取代的基。

本說明書中所示「環烷基」意指單環式或二環式之飽和脂環式烴基。作為環烷基可舉例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、螺庚基、螺辛基、八氫并環戊二烯基(octahydro pentalenyl)等。

本說明書中所示「環烷氧基」意指上述「環烷基」鍵結於氧原子的基，可舉例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基、環己氧基等。

本說明書中所示「伸環烷基」意指由上述「環烷基」進一步去除了一個任意氫原子所衍生的二價基，可舉例如伸環丙基、伸環丁基、伸環戊基、伸環己基等。

本說明書中所示「烯基」意指含有不飽和鍵之直鏈或分枝鏈的烴基。可舉例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。

本說明書中所示「醯基」意指由直鏈或分枝鏈之脂肪族羧酸所衍生之醯基。可舉例如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、戊醯基、己醯基等。

本說明書中所示「烷氧基羰基」意指直鏈或分枝鏈之烷氧基羰基。作為烷氧基羰基，可舉例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、1-丙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基、1-丁氧基羰基、第二丁氧基羰基、第三丁氧基羰基、1-戊氧基羰基、1-己氧基羰基等。

本說明書中所示「雙環烷基」意指使環烷基之未相鄰接之2個碳原子藉由C₁或C₂經交聯的碳數5~8個之飽和脂環式烴基。可舉例如雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基等。

本說明書中所示「雙環伸烷基」意指由上述「雙環烷基」進一步去除了一個任意氫原子所衍生的二價基。具體例可舉例如雙環[1.1.1]伸戊基、雙環[2.1.1]伸己基、雙環[2.2.1]伸庚基、雙環[2.2.2]伸辛基等。

本說明書中所示「3~10員雜環烷基」意指獨立含有選自由N、N-氧化物、O、S、SO及SO₂所構成之群之1~4個之環內雜原子的單環式、二環式、或三環式之具有3、4、5、6、7、8、9或10員之員環的飽和雜環烷基。可舉例如吖

基、環氧乙烷基、吖呾基、氧呾基、吡咯烷基、哌啶基、哌

基、

啉基、硫

啉基、硫氮

基(thiazepanyl)、二氮

基、

唑啉基、八氫吲哚基、十氫喹啉基、氮螺庚基(azaspiroheptyl)、氧氮螺庚基(oxazaspiroheptyl)、氧氮螺辛基、氧氮螺壬基等。

本說明書中所示「3~10員雜環烷氧基」意指上述「3~10員雜環烷基」鍵結於氧原子的基，可舉例如吖

氧基、吖呾氧基等。

本說明書中所示「伸苯基」意指由苯基進一步去除了一個任意氫原子所衍生的二價基。

本說明書中所示「雜芳基」意指部分不飽和或完全不飽和，並含有碳原子與由N、O及S所構成之群中獨立選擇之1、2、3或4個雜原子，穩定的5~14員雜芳基；氮及硫原子亦可視所需而經氧化。亦即，N→O及S(O)p，於此p為1或2。氮原子亦可經取代。亦即，為N或NR，若加以定義此R，則可為H、-C(O)R⁹、 -C(O)NR¹⁰R¹¹或C₁~C₆烷基(該烷基亦可由選自由鹵原子、羥基、C₁~C₆烷氧基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、C₃~C₁₀環烷氧基、3~10員雜環烷氧基、-C(O)R⁹及-C(O)NR¹⁰R¹¹所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)。作為雜芳基之例，可舉例如以下但並不限定於此：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻呋喃基、苯并苯硫基、苯并

唑基、苯并

唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異

唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、呋喃基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、咪唑并吡啶基、假吲哚基(indolenyl)、吲哚啉基、吲

基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異

唑基、異

唑并吡啶基、

啶基、

二唑基、1,2,3-

二唑基、1,2,4-

二唑基、1,2,5-

二唑基、1,3,4-

二唑基、

唑啶基、

唑基、

唑并吡啶基、

唑啶基

啶基、氧吲哚基、嘧啶基、吡

基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、嗒

基、吡啶并

唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹

基、喹

啉基、

啶基、四唑基、6H-1,2,5-噻二

基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并

唑基、噻吩并咪唑基、硫苯基、三

基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基及1,3,4-三唑基。

本說明書中所示「伸雜芳基」意指由雜芳基進一步去除一個任意氫原子所衍生的二價基。

本說明書中所示「3~10員伸雜環烷基」意指由上述「3~10員雜環烷基」進一步去除一個任意氫原子所衍生的二價基。

本說明書中所示「3~10員雜環烷氧基」意指上述「3~10員雜環烷基」鍵結於氧原子的基，可舉例如以下之官能基。

[化2]

本說明書中所示「鹵C₁~C₆烷基」意指碳數1~6個之烷基之氫原子經1~8個同種或異種之鹵原子取代的上述烷基。作為鹵C₁~C₆烷基可舉例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氟乙基、2-氯乙基、2,2-二氟乙基、1,1-二氟乙基、1,2-二氟乙基、1-氯-2-氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2,2-五氟乙基、2,2,2-三氯乙基、3-氟丙基、2-氟丙基、1-氟丙基、3,3-二氟丙基、2,2-二氟丙基、1,1-二氟丙基、4-氟丁基、5-氟戊基、6-氟己基等。

本說明書中所示「鹵C₁~C₆烷氧基」意指碳數1~6個之烷基之氫原子經1~8個同種或異種之鹵原子取代的上述烷氧基。作為鹵C₁~C₆烷氧基可舉例如單氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氯乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、1,1-二氟乙氧基、1,2-二氟乙氧基、1-氯-2-氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2,2-五氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基、3-氟丙氧基、2-氟丙氧基、1-氟丙氧基、3,3-二氟丙氧基、2,2-二氟丙氧基、1,1-二氟丙氧基、4-氟丁氧基、5-氟戊氧基、6-氟己氧基等。

本說明書中所示「苯基甲基」意指於亞甲基直接鍵結了苯基的基。

本說明書中所示「雜芳基甲基」意指甲基之一個氫原子由上述定義之雜芳基所取代的基。

本說明書中所示「亦可具有取代基之苯基甲基」、「亦可具有取代基之雜芳基甲基」、「亦可具有取代基之苯基」、「亦可具有取代基之雜芳基」、「亦可具有取代基之C₁~C₆烷基」、「亦可具有取代基之氘化C₁~C₆烷基」、「亦可具有取代基之C₂~C₆烯基」、「亦可具有取代基之C₃~C₆環烷基」、「亦可具有取代基之C₅~C₈雙環烷基」、「亦可具有取代基之3~10員雜環烷基」、「亦可具有取代基之羥基C₁~C₆烷基」、「亦可具有取代基之C₃~C₅伸環烷基」中，容許作為「取代基」的基若為通常已知之取代基則無特別限制。取代基可具有1個或複數個，作為該取代基可舉例如鹵原子、胺基、羥基、氰基、硝基、羧基、C₁~C₆醯基、C₁~C₆烷基、鹵C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、鹵C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、C₃~C₆環烷基、3~10員雜環烷基、苯基、雜芳基、第三丁基二甲基矽氧基、側氧基等。

本說明書中所示「彼此鍵結形成環」意指由形成環之2個取代基進一步分別去除任意氫原子各一個、並使去除了氫原子之部位彼此鍵結。例如，於亞甲基具有2個取代基的情況，形成環之2個取代基為甲基與1-羥基乙基的情況下，可舉例如以下之環狀構造。

[化3]

以下更詳細地說明本實施形態。

以下針對一般式所具有之官能基的定義，係引用已記載之定義而省略說明。所引用之定義係指以下記載之實施形態之說明中所記載的定義。

又，關於一般式所具有之官能基的定義，在未特別提及之前提下，同一符號所示之定義係於包含此符號之各一般式之間為共通。

本實施形態係關於下述一般式(1)所示化合物、其藥理學上所容許之鹽、或其等之水合物。有時亦將此等總稱為本實施形態之化合物。

[化4]

[式(1)中，

X表示N或CH；

Q¹表示N或CH；

Q²表示N或CR³；

L表示-SO₂-、-SO₂C(R⁸)₂-或-SO₂NR⁸-；

R¹表示H、C₁~C₆烷基(該烷基亦可由選自由鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、羧基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、C₃~C₁₀環烷氧基、3~10員雜環烷氧基、 -C(O)R⁹及-C(O)NR¹⁰R¹¹所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)、C₃~C₆環烷基(該環烷基亦可由選自由鹵C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、羥基、及氰基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)或C₂~C₆烯基(該烯基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷氧基、氰基、羧基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、C₃~C₁₀環烷氧基、3~10員雜環烷氧基、-C(O)R⁹及-C(O)NR¹⁰R¹¹所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)；

R²表示C₁~C₆烷基；

R³表示H、C₁~C₆烷基(該烷基亦可由選自由鹵原子、羥基、C₁~C₆烷氧基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、C₃~C₁₀環烷氧基、3~10員雜環烷氧基、-C(O)R⁹及-C(O)NR¹⁰R¹¹所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)、羥基、C₁~C₆烷氧基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、C₃~C₁₀環烷氧基、3~10員雜環烷氧基、-C(O)R⁹及-C(O)NR¹⁰R¹¹或鹵原子；

Q²為CR³時，R³及R⁴亦可彼此鍵結形成環；

G表示-R⁵-R⁶-R⁷、羥基C₁~C₆烷基(該羥基C₁~C₆烷基亦可由W¹及W²所取代；W¹及W²分別獨立為選自由H、C₁~C₆烷基、氘化C₁~C₆烷基、鹵C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基所構成之群，W¹及W²亦可彼此鍵結形成環；在W¹及W²形成環的情況，環上亦可由鹵原子之一個或複數個所取代)、C₃~C₆環烷基(該C₃~C₆環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及側氧基所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、C₅~C₈雙環烷基(該C₅~C₈雙環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及側氧基所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、3~10員雜環烷基(該3~10員雜環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²、-C(O)N(R¹³)₂及側氧基所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、C₁~C₆烷基(該C₁~C₆烷基亦可由W⁵及W⁶所取代，W⁵及W⁶分別獨立為選自由H、氰基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基羰基、羧基及-C(O)N(R¹³)₂所構成之群，W⁵及W⁶亦可彼此鍵結形成環)、苯基(該苯基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羧基、羥基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及C₁~C₆烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)或雜芳基(該雜芳基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羧基、羥基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及C₁~C₆烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)；

R⁵表示羥基C₁~C₆伸烷基(該羥基C₁~C₆伸烷基亦可由W¹及 W²所取代；W¹及W²分別獨立為選自由H、C₁~C₆烷基、氘化C₁~C₆烷基、鹵C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基所構成之群，W¹及W²亦可彼此鍵結形成環；在W¹及W²形成環的情況，環上亦可由鹵原子之一個或複數個所取代)、C₃~C₆伸環烷基(該C₃~C₆伸環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及側氧基所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、C₅~C₈伸雙環烷基(該C₅~C₈伸雙環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及側氧基所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、3~10員伸雜環烷基(該3~10員伸雜環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₃~C₁₀環烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²、-C(O)N(R¹³)₂及側氧基所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、C₁~C₆伸烷基(該C₁~C₆伸烷基亦可由W⁵及W⁶所取代，W⁵及W⁶分別獨立為選自由H、氰基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基羰基、羧基及-C(O)N(R¹³)₂所構成之群，W⁵及W⁶亦可彼此鍵結形成環)、伸苯基(該伸苯基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羧基、羥基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及C₁~C₆烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)或伸雜芳基(該伸雜芳基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羧基、羥基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及C₁~C₆烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)；

R⁶表示鍵結或C₃~C₆伸環烷基；

R⁷表示H或羥基；

R⁸分別獨立表示H或C₁~C₆烷基；

R¹⁰表示H或C₁~C₆烷基；

R¹¹表示H或C₁~C₆烷基；

R¹²表示H或C₁~C₆烷基；

R¹³分別獨立表示H、C₁~C₆烷基或羥基C₁~C₆烷基。]

作為本實施形態之較佳化合物，可舉例如以下表12~22之化合物。

[表12]

[表13]

[表14]

[表15]

[表16]

[表17]

[表18]

[表19]

[表20]

[表21]

[表22]

本實施形態之化合物係包含化合物(1)或其藥理學上所容許之鹽、水合物或溶媒合物之任一者。

上述化合物(1)可視需要而依常法作成為其藥理學上所容許之鹽。所謂藥理學上所容許之鹽，意指與藥學上所容許之非毒性鹼或酸(例如無機或有機鹼及無機或有機酸)的鹽。

作為由藥學上所容許之非毒性鹼所衍生的鹽，可舉例如與鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽等之無機鹼的鹽，與哌啶、

啉、吡咯啶、精胺酸、離胺酸等之有機鹼的鹽。

作為由藥學上所容許之非毒性酸所衍生之鹽，可舉例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸等之礦物酸的酸加成鹽，甲酸、醋酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、軟脂酸等之有機酸的酸加成鹽。

本實施形態之化合物係除了外消旋物之外，尚包含光學活性體、立體異構物或旋轉異構物。

在本實施形態之化合物為具有1個以上不對稱碳原子的光學異構物時，本實施形態之化合物中各不對稱碳原子之立體配置可為R配置或S配置之任一種立體配置。又，任一光學異構物均涵括於本發明中，亦包括其等之光學異構物之混合物。再者，光學活性體之混合物中，由等量之各光學異構物所構成的外消旋體亦涵括於本發明範圍中。在本實施形態之化合物(1)為外消旋體之固體或結晶的情況，外消旋體、外消旋混合物及外消旋固溶體均涵括於本發明範圍中。

於本實施形態之化合物中，在存在幾何異構物的情況，本發明亦包含其幾何異構物的任一者。

於本實施形態之化合物中，在存在互變異構物的情況，本發明亦包含其互變異構物的任一者。

本實施形態之化合物亦可為藉同位素(例如³H、¹⁴C、³⁵S)等標記的化合物。該化合物亦涵括於本發明中。

再者，本實施形態之化合物亦可為將¹H轉換為²H(D)的氫轉換體。該化合物亦涵括於本發明中。

本實施形態之化合物之製造方法

本實施形態之化合物可依照例如以下合成路徑A所詳述之方法或根據其之方法、或者其他文獻記載之方法或根據其等之方法而進行製造。

[合成路徑A]

[化5]

式中，

Y表示R¹或-C(O)R⁹；

R¹⁴分別獨立表示溴原子、碘原子或氯原子；

M表示-B(OH)₂、三C₁~C₆烷基錫基、或

[化6]

R¹、R²、R⁴、R⁹、G、Q¹、Q²、X及L係與上述一般式(1)所記載定義相同。

[步驟A-1]

一般式(3)所示化合物可藉由將一般式(2)所示化合物之R¹⁴轉換為M而製造。

在化合物(3)之M為-B(OH)₂、或以下構造之官能基時，可於1,4-二

烷或二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、苯等溶媒中，於[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(PdCl₂(dppf))、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(PdCl₂(dppf)‧ CH₂Cl₂)、肆(三苯基膦)鈀(Pd(Ph₃P)₄)、醋酸鈀(Pd(OAc)₂)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd₂(dba)₃)、(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯)胺基聯苯氯化鈀(XPhos Pd G3)等之鈀觸媒存在下，加入醋酸鉀或三乙基胺、N,N-二異丙基乙基胺等之鹼與硼化劑，於室溫~加熱迴流下進行。作為硼化劑，可加入雙聯頻哪醇硼酸酯或頻哪醇硼酸酯等。

[化7]

在化合物(3)之M為三C₁~C₆烷基錫基時，作為反應條件，可於1,4-二

烷或四氫呋喃、乙腈、甲苯、苯等溶媒中，於[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(PdCl₂(dppf))、肆(三苯基膦)鈀(Pd(Ph₃P)₄)、醋酸鈀(Pd(OAc)₂)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd₂(dba)₃)等之鈀觸媒存在下，加入雙(三甲基錫)或雙(三丁基錫)等之錫化劑，於室溫~加熱迴流下進行。

[步驟A-2]

一般式(1)所示化合物可藉由使一般式(4)所示化合物與一般式(3)所示化合物進行偶合反應而製造。

在化合物(3)之M為-B(OH)₂、或以下構造之官能基時，可應用一般之鈴木-宮浦偶合反應之條件。例如於二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二

烷、甲苯、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇、水等或此等之混合溶媒中，加入碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鉀、氟化銫、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼，使用雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(PdCl₂(PPh₃)₂)、 [1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷錯合物(PdCl₂(dppf)‧CH₂Cl₂)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)(PdCl₂(dppf))、肆(三苯基膦)鈀(Pd(Ph₃P)₄)、醋酸鈀(Pd(OAc)₂)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd₂(dba)₃)、(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯)胺基聯苯氯化鈀(XPhos Pd G3)等之鈀作為觸媒，於室溫~加熱迴流下進行。

[化8]

在化合物(3)之M為三C₁~C₆烷基錫基時，可應用一般之右田‧小杉‧施蒂勒交叉偶合反應之條件。例如於1,4-二

烷或四氫呋喃、乙腈、甲苯等溶媒中，較佳添加碘化銅(I)作為反應促進劑，使用肆(三苯基膦)鈀(Pd(Ph₃P)₄)、醋酸鈀(Pd(OAc)₂)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(Pd₂(dba)₃)等之鈀作為觸媒，於室溫~加熱迴流下進行。視情況亦可添加氯化鋰作為反應促進劑。

上述化合物(4)由化合物(4a)或(4c)表示時，可依照合成路徑B所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑B]

[化9]

式中，

Z表示氟原子、氯原子、溴原子、碘原子；

R¹⁵分別獨立表示C₁~C₆烷基、氘化C₁~C₆烷基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基，R¹⁵亦可彼此鍵結形成環；

R¹⁶表示C₁~C₆烷基、氘化C₁~C₆烷基、C₃~C₆環烷基、3~10員雜環烷基；

R¹⁷表示氯原子、溴原子、碘原子、對甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯；

R¹⁴、R²及X係與上述一般式(4)記載之定義相同。

[步驟B-1]

一般式(4a)所示化合物可藉由將一般式(4b)所示化合物之羥基使用R¹⁶-R¹⁷進行烷基化而製造。

作為反應條件，可應用一般之SN2反應之條件，例如於二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,4-二

烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等溶媒中，加入碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鉀、氟化銫、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼，使用R¹⁶-R¹⁷所示之碘化烷、溴化烷、氯化烷、烷基對甲苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯、烷基三氟甲磺酸酯等之烷基化劑，例如碘化甲基、2-溴乙醇、溴醋酸甲酯等，於0℃~加熱迴流下進行。視情況亦可添加碘化鈉、碘化鉀、四正丁基碘化銨、溴化鈉、溴化鉀、四正丁基溴化銨等之反應促進劑。

又，在R¹⁵為三氟甲基等之情況，除了上述反應條件之外，可藉由將一般式(4b)所示化合物之羥基使用R¹⁶-OH進行烷基化而製造。

作為反應條件，可使用一般之光延反應條件，例如於四氫呋喃、1,4-二

烷、甲苯、苯等溶媒中、或無溶媒條件下，使用三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦等之磷試藥與偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD)、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、1,1’-偶氮雙(N,N-二甲基甲醯胺)等重氮化合物，加入R¹⁶-OH、例如甲醇等，於0℃~加熱迴流下進行。

[步驟B-2]

一般式(4c)所示化合物可藉由將一般式(4b)所示化合物之羥基進行鹵化、較佳為氟化而製造。

作為反應條件，可於二氯甲烷或氯仿、四氫呋喃、1,4-二

烷等溶媒中，加入鹵化試藥，依-78℃~加熱回流進行。在化合物(4c)之Z為氟原子的情況，可使用三氟化N,N-二乙基胺基硫(DAST)、雙(2-甲氧基乙基)胺基硫酸酯三氟化物等作為鹵化試藥。

[步驟B-3]

一般式(4a)所示化合物可藉由對一般式(4c)所示化合物使R¹⁶-OH所示醇作用而製造。

作為反應條件，可於無溶媒、或四氫呋喃、1,4-二

烷、乙腈、甲苯、苯等之溶媒中，加入R¹⁶-OH所示之醇、例如3-氧環丁醇等，依室溫~加熱回流進行。視情況亦可添加鹽酸、氫溴酸、醋酸、三氟醋酸、硫酸等之酸，或碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鉀、氟化銫、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼。

上述化合物(4)可依照合成路徑C所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑C]

[化10]

式中，

R¹⁴、Y係與上述合成路徑A記載之定義相同；

R²及X係與上述一般式(1)記載之定義相同。

[步驟C-1]

一般式(4)所示化合物可藉由將一般式(5)所示化合物進行鹵化、較佳為碘化而製造。

反應可於乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、醋酸、水等溶媒中，加入鹵化劑，依0℃~室溫進行。在化合物(4)之R¹⁴為碘的情況，可加入N-碘琥珀醯亞胺、1,3-二碘-5,5-二甲基乙內醯脲、或碘等之碘化劑。於R¹⁴為溴的情況，可加入N-溴琥珀醯亞胺、1,3-二溴-5,5-二甲基乙內醯脲、或溴等之溴化劑。視情況亦可添加醋酸、三氟醋酸、硫酸、氯化鐵(III)、氯化鋁等之酸，或碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等之鹼。

上述化合物(5)為化合物(5a)、(5c)、(5d)、(5e)時可依照合成路徑D所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑D]

[化11]

式中，M’表示-MgBr、-MgCl、-MgI、鋰；

A¹分別獨立表示C₁~C₆伸烷基、氘化C₁~C₆伸烷基、C₃~C₆伸環烷基；

R¹⁸、R¹⁹分別獨立表示C₁~C₆烷基、C₃~C₁₀環烷基、氘化C₁~C₆烷基；

X、R²、R¹⁶及R¹⁷係與上述合成路徑B記載之定義相同。

[步驟D-1]

一般式(5c)所示化合物可藉由將一般式(5b)所示化合物之酯部位使用R¹⁹-M’進行烷基化而製造。

作為反應條件，可於四氫呋喃、二乙基醚、第三丁基甲基醚、甲苯、己烷等溶媒中，加入R¹⁹-M’所示之溴化烷基鎂、氯化烷基鎂、烷基鋰等之烷基化劑，例如溴化甲基鎂、氯化甲基鎂、溴化環丙基鎂等，依-78℃~加熱回流進行。視情況，作為烷基化劑，亦可使用利用鹵化烷基依使用時才調製的烷基鋰或鹵化烷基鎂。

[步驟D-2]

一般式(5a)所示化合物可藉由將一般式(5c)所示化合物之羥基使用R¹⁶-R¹⁷依與步驟B-1相同的方法進行烷基化而製造。

[步驟D-3]

一般式(5d)所示化合物可藉由將一般式(5b)所示化合物之酯部位使用庫林科維奇反應條件(Kulinkovich Reaction)而製造。作為反應條件，可使用一般之庫林科維奇反應條件，例如於二乙基醚、四氫呋喃或1,4-二

烷等溶媒中，加入四烷氧基鈦、較佳為異丙氧化鈦及鹵化乙基鎂、較佳為溴化乙基鎂，依-78℃~加熱回流進行。

[步驟D-4]

藉由合成路徑D，一般式(5e)所示化合物可藉由將一般式(5b)所示化合物之酯使用M’-A¹-A¹-M’進行環化而製造。

作為反應條件，可於四氫呋喃、二乙基醚、第三丁基甲基醚、甲苯、己烷等溶媒中，加入M’-A¹-A¹-M’所示環化劑，依-78℃~加熱回流進行。視情況，作為環化劑，亦可使用藉由二鹵化烷依使用時才調製之伸烷基二鋰或二鹵化伸烷基二鎂。例如，相對於1,4-二溴丁烷，可使用藉由使金屬鎂作用而產生之於使用時才調製之二溴化(丁烷-1,4-二基)二鎂。

上述化合物(5)為化合物(5f)、(5g)、(5h)時可依照合成路徑E所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑E]

[化12]

式中，

R²⁰表示C₁~C₆烷基、氘化C₁~C₆烷基、C₃~C₆環烷基；

R²¹表示C₁~C₆烷基、氘化C₁~C₆烷基、C₃~C₆環烷基；

R²²表示氯原子、溴原子、碘原子、對甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯；

A²分別獨立表示C₁~C₆伸烷基、氘化C₁~C₆伸烷基；

R²及X係與上述合成路徑D所記載之定義相同。

[步驟E-1]

一般式(5g)所示化合物可藉由將一般式(6)所示化合物使用R²¹-R²²進行烷基化而製造。

作為反應條件，可於二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,4-二

烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等溶媒中，加入氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鉀、氟化銫、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼，使用R²¹-R²²所示之碘化烷、溴化烷、氯化烷、烷基對甲苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯、烷基三氟甲磺酸酯等之烷基化劑，例如碘化甲基、1,2-二溴乙醇等，於0℃~加熱迴流下進行。視情況亦可添加碘化鈉、碘化鉀、四正丁基碘化銨、溴化鈉、溴化鉀、四正丁基溴化銨等之反應促進劑。

[步驟E-2]

一般式(7)所示化合物可藉由將一般式(5g)所示化合物進行一級醯胺化而製造。

作為反應條件，可於無溶媒或甲醇、乙醇、二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二

烷、四氫呋喃、水等溶媒中，使用氨或含有氨之甲醇、乙醇、1,4-二

烷、水等溶液、氯化銨、醋酸銨、甲酸銨等，依0℃~加熱回流進行。視情況，亦可添加碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鉀、氟化銫、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼。

[步驟E-3]

一般式(5f)所示化合物可藉由對一般式(7)所示化合物之一級醯胺進行脫水反應、轉換為氰基而製造。

作為反應條件，可於二氯甲烷、1,4-二

烷、四氫呋喃、乙腈等之溶媒中，添加碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、磷酸三鉀、氟化銫、吡啶、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼，使用三氟醋酸酐、醋酸酐、三氟甲烷磺酸酐、對甲苯磺醯氯、甲磺醯氯等，依0℃~加熱回流進行。

[步驟E-4]

一般式(5h)所示化合物可藉由將一般式(6)所示化合物使用R²²-A²-A²-R²²進行環烷基化而製造。

烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等溶媒中，加入氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鉀、氟化銫、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼，使用R²²-A²-A²-R²²所示之環烷基化劑，例如1,2-二溴乙醇等，於0℃~加熱迴流下進行。視情況亦可添加碘化鈉、碘化鉀、四正丁基碘化銨、溴化鈉、溴化鉀、四正丁基溴化銨等之反應促進劑。

上述化合物(5)可依照合成路徑F所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑F]

[化13]

式中，

Y係與上述合成路徑A所記載之定義相同；

R²及X係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟F-1]

一般式(5)所示化合物可藉由將一般式(8)所示化合物與對應之α-鹵化羰基化合物共同混合而製造。

作為反應條件，在R²為甲基時，可使用溴丙酮或氯丙酮作為α-鹵化羰基化合物，於乙醇、2-丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、乙基甲基酮、丙酮、甲苯、苯等溶媒中，於室溫~加熱回流下進行。視情況可添加鹽酸、氫溴酸、醋酸、三氟醋酸、硫酸等之酸，或碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鉀、氟化銫、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼作為反應促進劑。視需要可添加碘化鈉、碘化鉀、四正丁基碘化銨、溴化鈉、溴化鉀、四正丁基溴化銨等。

上述化合物(8)為化合物(8a)時可依照合成路徑G所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑G]

[化14]

式中，R¹⁸、R¹⁹、M’及X係與上述合成路徑D所記載之定義相同。

[步驟G-1]

一般式(8a)所示化合物可藉由將一般式(8b)所示化合物之酯部位使用R¹⁹-M’進行烷基化而製造。

作為反應條件，可依與步驟D-1相同之方法進行。

上述化合物(2)為化合物(2a)、(2c)、(2d)、(2e)、(2f)、(2g)時可依照合成路徑H所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑H]

[化15]

式中，

W⁷表示溴原子、碘原子、氯原子、三氟甲磺酸酯或

[化16]

R¹⁸、R¹⁹、M’及X係與上述合成路徑D所記載之定義相同，R¹、R²、Q¹、Q²、L、R⁴、R⁵、R¹³係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟H-1]

一般式(2a)所示化合物可藉由將一般式(2b)所示化合物之酯部位使用R¹⁹-M’進行烷基化而製造。

作為反應條件，可依與步驟D-1相同之方法進行。

[步驟H-2]

一般式(2c)所示化合物可藉由將一般式(2b)所示化合物之酯部位進行還原而製造。

作為反應條件，可於甲醇、乙醇、四氫呋喃、二乙基醚、二氯甲烷、甲苯、苯、己烷等、或此等之混合溶媒中，使用氫化二異丁基鋁、氫化鋰鋁、氫化硼鋰、氫化硼鈉、氫化雙(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉(Red-Al)、氫化三(第二丁基)硼鋰等之氫化物還原劑，依-78℃~加熱回流進行。

[步驟H-3]

一般式(2f)所示化合物可藉由將一般式(2b)所示化合物之酯部位進行水解而製造。

作為反應條件，可於水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、四氫呋喃、1,4-二

烷、或此等之含水混合溶媒中，使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等之鹼金屬鹽，依-78℃~加熱回流進行。

[步驟H-4]

一般式(2e)所示化合物可藉由將一般式(2f)所示化合物之羧酸進行一級醯胺化而製造。

作為反應條件，可於N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯酮、二氯甲烷、乙腈、甲苯、苯、1,4-二

烷、四氫呋喃等之溶媒中，使用1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑 [4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸酯(HATU)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺(EDCI)、N,N’-二環己基碳二醯亞胺(DCC)等之縮合劑，並添加氯化銨或含有氨之甲醇、乙醇、1,4-二

烷、水等之溶媒等作為氨源，於0℃~室溫、視情況進行加熱回流而進行。視需要亦可添加三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼。又，視需要亦可添加N,N-二甲基胺吡啶、吡啶、1-羥基苯并三唑(HOBT)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)等作為反應促進劑。

[步驟H-5]

一般式(2d)所示化合物可藉由將一般式(2e)所示化合物之一級醯胺進行脫水反應、轉換為氰基而製造。

作為反應條件，可依與步驟E-3相同之方法進行。

[步驟H-6]

於合成路徑H，一般式(2g)所示化合物可藉由將一般式(2f)所示化合物之羧酸使用R¹³-NH-R¹³進行醯胺化而製造。

作為反應條件，係取代氨源，使用R¹³-NH-R¹³所示之一級胺、二級胺或其等之鹽，例如甲基胺、二甲基胺或含有其等之四氫呋喃溶媒，或1-胺基-2-甲基-2-丙醇等，依與步驟H-4相同之方法進行。

上述化合物(2)為化合物(2h)、(2i)、(2j)、(2k)、(2l)、(2m)時可依照合成路徑I所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑I]

[化17]

式中，

R²³、R²⁴分別表示C₁~C₆烷基、氘化C₁~C₆烷基、C₃~C₆環烷基；

R²⁵、R²⁶分別表示H、C₁~C₆烷基、氘化C₁~C₆烷基、C₃~C₆環烷基、羥基C₁~C₆烷基；

R¹⁶及R¹⁷係與上述合成路徑B所記載之定義相同，W⁷係與上述合成路徑H所記載之定義相同，Q¹、Q²、R⁴係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟I-1]

一般式(2m)所示化合物可藉由將一般式(2n)所示化合物之第三丁氧基羰基去除而製造。

作為反應條件，可於二氯甲烷、氯仿、1,4-二

烷、四氫呋喃、甲苯、苯、水等之溶媒中，添加三氟醋酸、對甲苯磺酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、三氟化硼二乙基醚錯合物、三溴化硼、氯化鋁等之酸，依-78℃~室溫、視情況於加熱回流下進行。

[步驟I-2]

一般式(2h)所示化合物可藉由對一般式(2m)所示化合物之R¹⁶-R¹⁷作用而製造。

作為反應條件，可依使用R¹⁶-R¹⁷之步驟B-1相同之方法進行。

[步驟I-3]

一般式(2i)所示化合物可藉由對一般式(2m)所示化合物使用R²³-SO₂Cl進行磺醯化而製造。

作為反應條件，可於二氯甲烷、氯仿、1,4-二

烷、四氫呋喃、甲苯、苯、水等或此等之混合溶媒中，較佳為加入碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鉀、氟化銫、吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、N-甲基咪唑、三乙基胺、或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼，添加R²³-SO₂Cl所示之磺醯氯等之磺醯化劑、例如甲磺醯氯等，依-78℃~室溫、視情況於加熱回流下進行。

[步驟I-4]

一般式(2j)所示化合物可藉由對一般式(2m)所示化合物使用(R²⁴-CO)₂O或R²⁴-C(O)Cl進行醯化而製造。

作為反應條件，可於二氯甲烷、氯仿、1,4-二

烷、四氫呋喃、甲苯、苯、水等溶媒中，較佳為加入碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鉀、氟化銫、吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、N-甲基咪唑、三乙基胺、或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼，添加(R²⁴-CO)₂O或R²⁴-C(O)Cl等所示之醯氯、羧酸酐等之醯化劑、例如醋酸酐等，依-78℃~室溫、視情況於加熱回流下進行。

[步驟I-5]

一般式(2k)所示化合物可藉由對一般式(2m)所示化合物進行脲化而製造。

作為反應條件，可於二氯甲烷、氯仿、1,4-二

烷、四氫呋喃、甲苯、苯、水等溶媒中，添加三甲基矽基異氰酸酯等之脲化劑，依0℃~室溫、視情況於加熱回流下進行。視情況亦可加入碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鉀、氟化銫、吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、N-甲基咪唑、三乙基胺、或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼。

[步驟I-6]

一般式(2l)所示化合物可藉由對一般式(2m)所示化合物使用R²⁵C(O)R²⁶進行還原性烷基化而製造。

作為反應條件，可於二氯甲烷、氯仿、1,4-二

烷、四氫呋喃、甲苯、苯、甲醇、乙醇等之溶媒中，加入R²⁵C(O)R²⁶所示醛、酮、或依據其之化合物、例如甲醛水溶液或乙醇醛二聚物，添加氫化三乙醯氧基硼鈉、氫化氰基硼鈉、氫化硼鈉、氫化硼鋰、硼烷-二甲硫錯合物、氫化鋰鋁等之還原劑，依-78℃~室溫、視情況於加熱回流下進行。視需要亦可添加三氟醋酸、對甲苯磺酸、三氟硼二乙基醚錯合物、三溴化硼、氯化鋁、氯三甲基矽烷等之酸、或四烷氧基鈦等之反應促進劑。

上述化合物(2)為化合物(2o)、(2p)、(2q)、(2r)時可依照合成路徑J所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑J]

[化18]

式中，

W⁸、W⁸’分別獨立表示C₁~C₆伸烷基；

R²⁷及R²⁸分別獨立表示選自H、C₁~C₆烷基、氘化C₁~C₆烷基及C₃~C₆環烷基所構成之群，R²⁷及R²⁸亦可彼此鍵結形成環；

R¹⁹及M’係與上述合成路徑D所記載之定義相同，W⁷係與上述合成路徑H所記載之定義相同，Q¹、Q²、R⁴係與上述一般式(1) 所記載之定義相同。

[步驟J-1]

一般式(2r)所示化合物可藉由使一般式(2s)所示化合物之縮醛轉換為酮而製造。

作為反應條件，可於水、丙酮、二氯甲烷、氯仿、1,4-二

烷、四氫呋喃、甲苯、苯、甲醇、乙醇等之溶媒中，添加三氟醋酸、對甲苯磺酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、三氟化硼二乙基醚錯合物、三溴化硼、氯化鋁等之酸，依-78℃~加熱回流進行。

[步驟J-2]

一般式(2q)所示化合物可藉由對一般式(2r)所示化合物之酮進行還原而製造。

作為反應條件，可依與步驟H-2相同之方法進行。

[步驟J-3]

一般式(2o)所示化合物可藉由對一般式(2q)所示化合物之羥基使用光延反應使立體化學反轉而製造。亦即，於第一階段藉由一般之光延反應導入0-醯基後，於第二階段將導入之醯基去除而可進行。

於第一階段之光延反應，作為反應條件，於四氫呋喃、1,4-二

烷、甲苯、苯等溶媒中、或無溶媒條件下，使用三苯基膦、三丁基膦、三甲基膦等之磷試藥與偶氮二羧酸二異丙基酯(DIAD)、偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、1,1’-偶氮雙(N,N-二甲基甲醯胺)等重氮化合物，加入例如醋酸、對硝苯甲酸等之羧酸，於0℃~加熱迴流下進行。

於第二階段之醯基去除，作為反應條件，於水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、四氫呋喃、1,4-二

烷、其等之混合溶媒中，使用碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼金屬鹽，依0℃~加熱回流下進行。

[步驟J-4]

一般式(2p)所示化合物可藉由對一般式(2r)所示化合物之酮使用R¹⁹-M’進行烷基化而製造。

作為反應條件，可依與步驟D-1相同之方法進行。

於此，上述化合物(2)為化合物(2t)時可依照合成路徑K所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑K]

[化19]

式中，

W⁹表示C₁~C₆伸烷基；

R²⁹、R³⁰及R³¹分別獨立選自H、C₁~C₆烷基、氘化C₁~C₆烷基、C₃~C₆環烷基；

W⁷係與上述合成路徑H所記載之定義相同，Q¹、Q²、R⁴係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

一般式(2t)所示化合物可藉由對一般式(2u)所示化合物之雙鍵進行二醇化而製造。

作為反應條件，可於水、四氫呋喃、丙酮、第三丁醇、1,4-二

烷或此等之混合溶媒中，加入四氧化鋨、四氧化釕等之氧化劑，較佳係使N-甲基

啉-N-氧化物、三甲基胺-N-氧化物、第三丁基過氧化氫等之再氧化劑共存，依0℃~室溫、視情況於加熱回流下進行。視情況可添加吡啶、2,6-二甲吡啶、甲磺醯胺等反應促進劑。

上述化合物(2)為化合物(2v)、(2w)、(2x)時可依照合成路徑L所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑L]

[化20]

式中，

R³²表示C₁~C₆烷基、氘化C₁~C₆烷基、C₂~C₆烯基、C₃~C₆環烷基、C₁~C₆烷氧基羰基；

R²¹、R²²及A²係與上述合成路徑E所記載之定義相同，W⁷係與上述合成路徑H所記載之定義相同，Q¹、Q²、R⁴係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟L-1]

一般式(2w)所示化合物可藉由對一般式(2z)所示化合物，使用R³²-R²²進行烷基化而製造。

作為反應條件，可於四氫呋喃、二乙基醚、第三丁基甲基醚、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、己烷等之溶媒中，加入二異丙基醯胺鋰、二(三甲基矽基)氨基鋰、二(三甲基矽基)氨基鈉、二(三甲基矽基)氨基鉀、正丁基鋰、第二丁基艃、第三丁基鋰、苯基鋰、第三丁氧鉀、氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀等之鹼，使用R³²-R²²所示碘化烷、溴化烷、氯化烷、烷基對甲苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯、烷基三氟甲磺酸酯、氯甲酸酯等之烷基化劑或烷氧基羰基化劑、例如碘化甲烷或1-溴-3-甲基-2-丁烯等，依-78℃~室溫、視情況於加熱回流下進行。

[步驟L-2]

一般式(2x)所示化合物可藉由對一般式(2w)所示化合物，使用R²¹-R²²進行烷基化而製造。

作為反應條件，例如可使用碘化甲烷，依與步驟L-1相同之方法進行。

[步驟L-3]

一般式(2x)所示化合物可藉由對一般式(2y)所示化合物，使用R³²-R²²進行烷基化而製造。

[步驟L-4]

一般式(2v)所示化合物可藉由對一般式(2w)所示化合物，使用R²²-A²-A²-R²²進行環烷基化而製造。

作為反應條件，例如可使用1,2-二溴乙烷等，依與步驟E-4相同之方法進行。

於此，上述化合物(2)為化合物(2aa)時可依照合成路徑M所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑M]

[化21]

式中，

R³³及R³⁴分別獨立表示C₁~C₆烷基、氘化C₁~C₆烷基、C₂~C₆烯基、C₃~C₆環烷基；

[步驟M-1]

一般式(9)所示化合物可藉由對一般式(10)所示化合物之雙鍵進行環氧基化而製造。

作為反應條件，可於二氯甲烷、氯仿、N,N-二甲基甲醯胺、1,4-二

烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、水等之溶媒中，加入3-氯過氧苯甲酸、過氧化氫水、二甲基二氧環丙烷等之氧化劑，依-20℃~加熱回流進行。視情況亦可添加碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼。

[步驟M-2]

一般式(2aa)所示化合物可藉由一般式(9)所示化合物之分子內之環丙烷化進行製造。

作為反應條件，可於四氫呋喃、二乙基醚、第三丁基甲基醚、甲苯、己烷等之溶媒中，加入二異丙基醯胺鋰、二(三甲基矽基)氨基鋰、二(三甲基矽基)氨基鈉、二(三甲基矽基)氨基鉀、正丁基鋰、第二丁基艃、第三丁基鋰、苯基鋰、氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀等之鹼，依-78℃~室溫、視情況於加熱回流下進行。

上述化合物(2)為化合物(2ab)時可依照合成路徑N所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑N]

[化22]

式中，W⁷係與上述合成路徑H所記載之定義相同，Q¹、Q²、R⁴係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟N-1]

一般式(2ab)所示化合物可藉由對一般式(11)或(11’)所示化合物使2-環戊烯-1-酮作用而製造。

作為反應條件，可於四氫呋喃、1,4-二

烷、乙腈、甲苯、二氯甲烷、氯仿、水或此等之混合溶媒中，加入鹽酸、醋酸、三氟醋酸、硫酸、氫溴酸、三氟化硼二乙基醚錯合物、氯化鋁、氯化三甲基矽烷等之酸，使2-環戊烯-1-酮作用，依室溫~加熱回流進行。

上述化合物(2)為化合物(2ac)時可依照合成路徑O所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑O]

[化23]

式中，

R³⁵表示G、亦可具有取代基之羥基C₁~C₆烷基、亦可具有取代基之C₁~C₆烷基、亦可具有取代基之氘化C₁~C₆烷基、亦可具有取代基之C₂~C₆烯基、亦可具有取代基之C₃~C₆環烷基、亦可具有取代基之羥基C₅~C₈雙環烷基、亦可具有取代基之3~10員雜環烷基、亦可具有取代基之苯基、亦可具有取代基之雜芳基、亦可具有取代基之苯基甲基、亦可具有取代基之雜芳基甲基；

R³⁶表示氯原子、溴原子、碘原子、對甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯；

W⁷係與上述合成路徑H所記載之定義相同，Q¹、Q²、R⁴、G係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟O-1]

一般式(2ac)所示化合物可藉由將一般式(11)或(11’)所示化合物使用R³⁵-R³⁶進行烷基化而製造。

烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等溶媒中，視需要加入氫化鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鉀、氟化銫、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼，使用R³⁵-R³⁶所示之碘化烷、溴化烷、氯化烷、烷基對甲苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯、烷基三氟甲磺酸酯等之烷基化劑，例如碘化甲烷或溴醋酸甲酯等，於0℃~加熱迴流下進行。視情況亦可添加碘化鈉、碘化鉀、四正丁基碘化銨、溴化鈉、溴化鉀、四正丁基溴化銨等之反應促進劑。

[步驟O-2]

一般式(2ac)所示化合物可藉由對一般式(12)所示化合物之硫(sulfide)進行氧化而製造。

烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、水等之溶媒中，加入3-氯過苯甲酸、單過氧酞酸鎂六水合物、過氧化氫水、次氯酸鈉等之氧化劑，依-20℃~加熱回流進行。視情況亦可添加碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等之鹼。

上述化合物(12)為化合物(12a)、(12c)、(12d)時可依照合成路徑I所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑P]

[化24]

式中，W⁸、W^8’、R¹⁹、M’係與上述合成路徑J所記載之定義相同，W⁷係與上述合成路徑H所記載之定義相同，Q¹、Q²、R⁴係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟P-1]

一般式(12c)所示化合物可藉由對一般式(12b)所示化合物進行還原而製造。

作為反應條件，可依與步驟H-2相同之方法進行。

[步驟P-2]

一般式(12a)所示化合物可藉由對一般式(12c)所示化合物之羥基之立體化學使用光延反應將立體化學進行反轉而製造。

作為反應條件，可依與步驟J-3相同之方法進行。

[步驟P-3]

一般式(12d)所示化合物可藉由對一般式(12b)所示化合物之酮使用R¹⁹-M’進行烷基化而製造。

作為反應條件，可依與步驟D-1相同之方法進行。

上述化合物(12)可依照合成路徑Q所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑Q]

[化25]

式中，

R³⁷表示氟原子或氯原子；

R³⁵及R³⁶係與上述合成路徑O所記載之定義相同，W⁷係與上述合成路徑H所記載之定義相同，Q¹、Q²、R⁴係與上述一般式(1)所記載之定義相同。又，步驟Q-1所得一般式(13)所示化合物係不精製、使用步驟Q-2而可製造一般式(12)。

[步驟Q-1]

一般式(13)所示化合物可藉由對一般式(14)所示化合物進行硫醇化而製造。

作為反應條件，可於N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯酮、二氯甲烷、1,4-二

烷、四氫呋喃等之溶媒中，添加硫化氫鈉、或硫化鈉等，依0℃~室溫、視情況於加熱回流下進行。視需要亦可添加碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙基胺、或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼。於此，亦可取代上述所示硫化氫鈉、硫化鈉等，而使用硫代醋酸或硫尿素等。此時，於反應後，有時需要進行下述追加操作：於水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、四氫呋喃、1,4-二

烷、此等之混合溶媒中，使用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等之鹼金屬鹽，依0℃~加熱回流進行。

[步驟Q-2]

一般式(12)所示化合物可藉由對一般式(13)所示化合物使用R³⁵-R³⁶進行烷基化而製造。

作為反應條件，可依與步驟O-1相同之方法進行。

上述化合物(11)或(11’)或一般式(20)所示化合物可依照合成路徑R所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑R]

[化26]

式中，

W¹⁰表示溴原子、碘原子、氯原子、三氟甲磺酸酯或

[化27]

R³⁸表示R¹或-C(O)R⁹；

R³⁵、R³⁷係與上述合成路徑Q所記載之定義相同，Q¹、Q²、X、R¹、R²、R⁴、R⁹與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟R-1]

一般式(18)所示化合物可藉由將一般式(19)所示化合物之進行硫化而製造。

作為反應條件，可於N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯酮、二氯甲烷、1,4-二

烷、四氫呋喃等溶媒中，添加對應之硫化劑、例如苄基巰、硫二醇酸酯等，於0℃~室溫、視情況於加熱迴流下進行。視需要亦可添加氫化鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙基胺、或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼。

[步驟R-2]

在一般式(15)所示化合物為一般式(18)所示化合物之R³⁵為苄基時，可藉由將硫苄基轉換為氯化磺醯基而製造。

作為反應條件，可於二氯甲烷、氯仿、乙腈、1,4-二

烷、四氫呋喃、水、醋酸、硫酸等、或此等之混合溶媒中，加入N-氯琥珀醯亞胺、1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑啶-2,4-二酮、磺醯氯、氯等，依-78℃~加熱回流進行。

[步驟R-3]

在一般式(16)所示化合物為一般式(18)所示化合物之R³⁵為苄基時，可藉由將硫苄基轉換為磺酸而製造。

作為反應條件，可依與步驟R-2相同之方法進行。

[步驟R-4]

一般式(15)所示化合物可藉由對一般式(17)所示化合物進行磺醯基化而製造。

作為反應條件，可於二氯甲烷、氯仿等之溶媒中，或無溶媒條件下，加入氯硫酸等之磺醯氯化試藥，依-78℃~加熱回流進行。

[步驟R-5]

於合成路徑R，一般式(15)所示化合物可藉由將一般式(16)所示化合物之磺酸部位轉換為磺醯氯而製造。

作為反應條件，可於二氯甲烷、氯仿、乙腈、1,4-二

烷、四氫呋喃等之溶媒中，加入亞硫醯氯、草醯氯、三氯氧磷、三光氣、五氯化磷等，依-78℃~加熱回流進行。視需要亦可添加N,N-二甲基甲醯胺作為反應促進劑。

[步驟R-6]

一般式(11)或(11’)所示化合物可藉由將一般式(15)所示化合物之磺醯氯部位轉換為亞磺酸或其鹽而製造。

作為反應條件，可於水或N,N-二甲基甲醯胺、四氫呋喃、1,4-二

烷、二乙基醚、甲苯、苯等之溶媒中，加入碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等之鹼，與還原劑一起依室溫~加熱回流進行。作為還原劑，可使用亞硫酸鈉、鋅、氯化錫(II)、氫化硼鈉、氫化鋰鋁、碘化鈉、碘化鉀等。

[步驟R-7]

一般式(20)所示化合物可藉由對一般式(15)所示化合物，使R³⁵-NH₂所示之胺或其鹽酸鹽作用而製造。

作為反應條件，可於二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、1,4-二

烷、乙腈、水、吡啶等或此等之混合溶媒中，視需要加入碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、吡啶、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼，依-78℃~加熱回流進行。作為R³⁵-NH₂所示胺或其鹽酸鹽，可舉例如順-4-胺基環己醇鹽酸鹽、對胺基酚等。

於此，化合物(2)為化合物(2ad)時可依照合成路徑S所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑S]

[化28]

式中，

L’表示-O-或-NR⁴¹-；

R³⁹表示氟原子或氯原子；

R⁴⁰及R⁴¹分別獨立表示C₁~C₆烷基、氘化C₁~C₆烷基；

M”表示鋰、鈉或鉀；

W⁷係與上述合成路徑H所記載之定義相同，Q¹、Q²、G、L係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟S-1]

一般式(2ad)所示化合物可藉由對一般式(2ae)所示化合物，將-L’-R⁴⁰取代而製造。

作為反應條件，可應用一般之芳香族求核取代反應之條件，例如於二甲基亞碸、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,4-二

烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、二氯甲烷、甲醇等之溶媒中，視需要加入碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鉀、氟化銫、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼，使用R⁴⁰-L’-H或R⁴⁰-L’-M’所示試劑，例如於烷氧基的情況為甲醇、乙醇、甲氧化鈉、乙氧化鈉等，例如為胺基的情況為氨、甲基胺、二甲基胺或此等之鹽，或含有其等的甲醇、乙醇、1,4-二

烷、四氫呋喃、水等之溶液，依0℃~加熱回流、視需要於微波照射下進行。視情況亦可添加四正丁基氟化銨、鹽酸、醋酸、三氟醋酸、硫酸、對甲苯磺酸、氫溴酸、三氟化硼二乙基醚錯合物、氯化鋁等之反應促進劑。

上述化合物(2)為化合物(2af)時可依照合成路徑T所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑T]

[化29]

式中，R³⁶係與上述合成路徑O所記載之定義相同，R⁴⁰係與上述合成路徑S所記載之定義相同，W⁷係與上述合成路徑H所記載之定義相同，Q¹、Q²、G、L係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟T-1]

一般式(2af)所示化合物可藉由對一般式(2ag)所示化合物之羥基使用R⁴⁰-OH或R⁴⁰-R³⁶進行烷基化而製造。

作為反應條件，可依與步驟B-1相同之方法進行，亦可藉由上述SN2反應、光延反應之任一者進行。

於此，上述化合物(1)為化合物(1a)、(1b)時可依照合成路徑U所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑U]

[化30]

式中，R¹⁸及R¹⁹、M’係與上述合成路徑D所記載之定義相同，R³⁵係與上述合成路徑Q所記載之定義相同，Q¹、Q²、R²、R⁴、X係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟U-1]

一般式(22)所示化合物可藉由對一般式(21)所示化合物進行溴化而製造。

作為反應條件，可於二乙基醚、四氫呋喃、苯、1,4-二

烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、醋酸等之溶媒中，加入溴、N-溴琥珀醯亞胺、三甲基苯基三溴化銨、過溴化吡啶鎓等之溴化劑，依-78℃~加熱回流進行。

[步驟U-2]

一般式(24)所示化合物可藉由對一般式(22)所示化合物使一般式(23)所示化合物作用而製造。

反應可於乙醇、2-丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、乙基甲基酮、或丙酮等之溶媒中，於室溫~加熱回流下進行。視情況亦可添加鹽酸、氫溴酸、醋酸、三氟醋酸、硫酸等之酸，或碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鉀、氟化銫、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼作為反應促進劑。

[步驟U-3]

一般式(25)所示化合物可藉由對一般式(24)所示化合物進行磺醯氯化而製造。

作為反應條件，可依與步驟R-4相同之方法進行。

[步驟U-4]

一般式(26)所示化合物可藉由對一般式(25)所示化合物使R³⁵-NH₂所示胺或其鹽酸鹽作用而製造。

作為反應條件，可依與步驟R-7相同之方法進行。

[步驟U-5]

一般式(1a)所示化合物可藉由對一般式(26)所示化合物之酯使用R¹⁹-M’進行烷基化而製造。

作為反應條件，可依與步驟D-1相同之方法進行。

[步驟U-6]

一般式(1b)所示化合物可藉由使一般式(26)所示化合物之酯進行庫林科維奇反應條件而製造。

作為反應條件，可依與步驟D-3相同之方法進行。

上述化合物(1)為化合物(1c)時可依照合成路徑V所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑V]

[化31]

式中，Q¹、Q²、R¹、R²、G、L、X係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟V-1]

一般式(1c)所示化合物可藉由將一般式(27)所示化合物之對甲氧基苄基去除而製造。

作為反應條件，可於二氯甲烷、氯仿、1,4-二

烷、四氫呋喃、甲苯、苯、水等之溶媒中，添加三氟醋酸、對甲苯磺酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、三氟化硼二乙基醚錯合物、三溴化硼、氯化鋁等之酸，依-78℃~室溫、視情況於加熱回流下進行。視需要亦可添加苯甲醚、五甲基苯、二甲基硫等。

上述化合物(1)為化合物(1e)時可依照合成路徑W所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑W]

[化32]

[步驟W-1]

一般式(28)所示化合物可藉由將一般式(1d)所示化合物之氰基還原為醛而製造。

作為反應條件，可於四氫呋喃、二乙基醚、二氯甲烷、甲苯、苯、己烷等之溶媒中，使用氫化二異丙基鋁、氫化鋰鋁、氫化雙(2- 甲氧基乙氧基)鋁鈉(Red-Al)、氫化三(第二丁基)硼鋰等之氫化物還原劑，依-78℃~室溫、視情況於加熱回流下進行。

[步驟W-2]

一般式(1e)所示化合物可藉由將一般式(28)所示化合物之醛還原為羥甲基而製造。

作為反應條件，可依與步驟H-2相同之方法進行。

上述化合物(1)為化合物(1g)、(1h)、(1i)時可依照合成路徑X所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑X]

[化33]

式中，

R⁴²分別獨立表示H、C₁~C₅烷基；

R¹⁸係與上述合成路徑D所記載之定義相同，Q¹、Q²、R²、R⁴、 G、R¹⁰、R¹¹、L、X係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟X-1]

一般式(1g)所示化合物可藉由將一般式(1f)所示化合物之酯部位進行水解而製造。

作為反應條件，可依與步驟H-3相同之方法進行。

[步驟X-2]

一般式(1h)所示化合物可藉由將一般式(1g)所示化合物之羧酸使用R¹⁰-NH-R¹¹進行醯胺化而製造。

作為反應條件，除了步驟H-4所示氨源之外，可使用R¹⁰-NH-R¹¹所示一級胺、二級胺、或其等之鹽、例如含二甲基胺之四氫呋喃溶液等，依與步驟H-4相同之方法進行。

[步驟X-3]

一般式(1i)所示化合物可藉由將一般式(1f)所示化合物之酯部位進行還原而製造。

作為反應條件，可依與步驟H-2相同之方法進行。

上述化合物(1)為化合物(1k)時可依照合成路徑Y所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑Y]

[化34]

式中，

R⁴³表示C₁~C₅伸烷基、亦可具有取代基之C₃~C₅伸環烷基；

R¹⁸、R¹⁹、M’係與上述合成路徑D所記載之定義相同，R¹⁸可分別獨立選擇；R⁴、Q¹、Q²、R²、L、X係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟Y-1]

一般式(1k)所示化合物可藉由將一般式(1j)所示化合物之二個酯使用R¹⁹-M’進行烷基化而製造。

作為反應條件，可依與步驟D-1相同之方法進行。

上述化合物(1)或(2)為化合物(1l)或(2ah)時可依照合成路徑Z所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑Z]

[化35]

式中，W⁷係與上述合成路徑H所記載之定義相同，Q¹、Q²、R¹、R²、R⁴、G、X係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟Z-1]

一般式(1l)所示化合物可藉由將一般式(1m)所示化合物進行N-甲基化而製造。

作為反應條件，可使用碘化甲烷，依與步驟B-1相同之方法進行。

[步驟Z-2]

一般式(2ah)所示化合物可藉由將一般式(2ai)所示化合物進行N-甲基化而製造。

於此，本製造方法記載之碘化烷、溴化烷、氯化烷、烷基對甲苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯、烷基三氟甲磺酸酯等之烷基化劑，除了可容易取得的試劑之外，可依照文獻記載之方法或根據其之方法進行製造。例如，下述一般式(33)所示化合物可依照合成路徑AA進行製造。

[合成路徑AA]

[化36]

(式中，

R⁴⁴表示C₁~C₆烷基、亦可具有取代基之苯基；

R¹⁹、M’係與上述合成路徑D所記載之定義相同。)

[步驟AA-1]

一般式(30)所示化合物可藉由將一般式(29)所示化合物之羥基進行第三丁基二甲基矽基化而製造。

作為反應條件，可應用一般之矽基化反應的條件，例如於N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、1,4-二

烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷等之溶媒中，加入碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鉀、氟化銫、咪唑、吡啶、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼，使用第三丁基二甲基氯矽烷(TBSCl)，依0℃~加熱回流進行。視情況亦可添加碘化鈉、碘化鉀、四正丁基碘化銨、溴化鈉、溴化鉀、四正丁基溴化銨、硝酸銀等之反應促進劑。

[步驟AA-2]

一般式(31)所示化合物可藉由將一般式(30)所示化合物之酮使用R¹⁹-M’進行烷基化而製造。

作為反應條件，可依與步驟D-1相同之方法進行。

[步驟AA-3]

一般式(32)所示化合物可藉由將一般式(31)所示化合物之第三丁基二甲基矽基去除而製造。

作為反應條件，可於水、丙酮、二氯甲烷、氯仿、1,4-二

烷、四氫呋喃、甲苯、苯、甲醇、乙醇等或此等之混合溶媒中，添加氟化四正丁基銨、氟化銫、二氟三甲基矽酸參(二甲基胺基)鏻(TASF)、三氟醋酸、對甲苯磺酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、三氟化硼二乙基醚錯合物、三溴化硼、氯化鋁等之酸，依-78℃~加熱回流進行。

[步驟AA-4]

一般式(33)所示化合物可藉由將一般式(32)所示化合物之羥基使用R⁴⁴-SO₂Cl進行磺醯化而製造。

作為反應條件，可於二氯甲烷、氯仿、1,4-二

烷、四氫呋喃、甲苯、苯、水等之溶媒中，添加碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鉀、氟化銫、吡啶、N,N-二甲基-4-胺基吡啶、N-甲基咪唑、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼，添加 R⁴⁴-SO₂Cl所示之烷磺醯氯、烷基磺酸酐等之磺醯化劑、例如對甲苯磺醯氯，依-78℃~加熱回流進行。

上述化合物(12)為化合物(12e)時可依照合成路徑AB所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑AB]

[化37]

式中，

R¹⁸、R¹⁹、M’係與上述合成路徑D所記載之定義相同，W⁷係與上述合成路徑H所記載之定義相同，R⁴³係與上述合成路徑Y所記載之定義相同。R⁴、Q¹、Q²係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟AB-1]

一般式(12e)所示化合物可藉由將一般式(12f)所示化合物之酯使用R¹⁹-M’進行烷基化而製造。

作為反應條件，可依與步驟D-1相同之方法進行。

上述化合物(1)為化合物(1n)時可依照合成路徑AC所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑AC]

[化38]

式中，

R⁴⁵表示C₁~C₆烷基；

M係與上述合成路徑A所記載之定義相同，R¹⁴、Z係與上述合成路徑B所記載之定義相同，L、X、Q¹、Q²、R²、R⁴、G係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟AC-1]

一般式(1n)所示化合物可藉由將一般式(3)所示化合物與一般式(34)所示化合物進行偶合反應而製造。

作為反應條件，可依與步驟A-2相同之方法進行。

上述化合物(2)為化合物(2ak)時可依照合成路徑AD所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑AD]

[化39]

式中，W⁷係與上述合成路徑H所記載之定義相同，

W⁸係與上述合成路徑J所記載之定義相同，Q¹、Q²、R⁴係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟AD-1]

一般式(2ak)所示化合物可藉由將一般式(2aj)所示化合物之第三丁基二甲基矽基去除而製造。

作為反應條件，可依與步驟AA-3相同之方法進行。

於此，本製造方法記載之碘化烷、溴化烷、氯化烷、烷基對甲苯磺酸酯、烷基甲磺酸酯、烷基三氟甲磺酸酯等之烷基化劑，除了可容易取得的試劑之外，可依照文獻記載之方法或根據其之方法進行製造。例如，下述一般式(35)所示化合物可依照合成路徑AE進行製造。

[合成路徑AE]

[化40]

式中，

W¹¹分別獨立表示C₁~C₆伸烷基；

W¹²及W¹³分別獨立表示選自H、鹵原子、C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、第三丁基二甲基矽氧基，W¹²及W¹³亦可彼此鍵結形成環。其中，存在於環內之2個W¹¹不同時選擇鍵結。

[步驟AE-1]

一般式(35)所示化合物可藉由將一般式(36)所示化合物之羥基使用對甲苯磺醯氯進行磺醯化而製造。

作為反應條件，可依與步驟AA-4相同之方法進行。

上述化合物(5g)為化合物(5i)時可依照合成路徑AF所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑AF]

[化41]

式中，

R⁴⁶表示C₁~C₅烷基；

R²¹係與上述合成路徑E所記載之定義相同，R²、X係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟AF-1]

一般式(5i)所示化合物可藉由將一般式(5j)所示化合物之酯進行甲基酯化而製造。

作為反應條件，可於無溶媒下、或於甲醇、二氯甲烷、1,4-二

烷、四氫呋喃、甲苯、苯、水等之溶媒中，添加氨‧甲醇溶液，依0℃~加熱回流進行。又，於使用甲醇作為溶媒時，亦可添加三氟醋酸、對甲苯磺酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、三氟化硼二乙基醚錯合物、三溴化硼、氯化鋁等之酸，依-78℃~加熱回流進行。

於此，上述化合物(2)為化合物(2al)時可依照合成路徑AG所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑AG]

[化42]

式中，

W¹⁴表示C₁~C₄伸烷基；

Z係與上述合成路徑B所記載之定義相同，W⁷係與上述合成路徑H所記載之定義相同，Q¹、Q²、R⁴係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟AG-1]

於合成路徑AG，一般式(2al)所示化合物可藉由將一般式(36)所示化合物於分子內進行烷基化而製造。

作為反應條件，可依與步驟M-2相同之方法進行。

上述化合物(2)為化合物(2am)時可依照合成路徑AH所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑AH]

[化43]

(式中，

R⁴⁷表示C₁~C₅烷基、C₃~C₆環烷基；

W⁷係與上述合成路徑H所記載之定義相同，Q¹、Q²、R⁴係與上述一般式(1)所記載之定義相同。)

[步驟AH-1]

一般式(2am)所示化合物可藉由對一般式(2an)所示化合物使表氯醇作用而製造。

作為反應條件，可使用表氯醇、依與步驟M-2相同之方法進行。

上述化合物(2)為化合物(2ao)時可依照合成路徑AI所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑AI]

[化44]

式中，

R⁴⁸分別獨立表示H、亦可具有取代基之C₁~C₆烷基、亦可具有取代基之羥基C₁~C₆烷基、亦可具有取代基之C₃~C₆環烷基，R⁴⁸亦可彼此鍵結形成環；

R⁴⁹、R⁵⁰分別獨立表示H、亦可具有取代基之C₁~C₆烷基、氘化C₁~C₆烷基、鹵C₁~C₆烷基、亦可具有取代基之羥基C₁~C₆烷基，R⁴⁹及R⁵⁰亦可彼此鍵結形成環；

[步驟AI-1]

一般式(2ao)所示化合物可藉由將一般式(2ap)所示化合物使用R⁴⁹C(O)R⁵⁰進行羥基烷基化而製造。

作為反應條件，可於四氫呋喃、二乙基醚、第三丁基甲基醚、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、己烷等之溶媒中，加入二異丙基醯胺鋰、二(三甲基矽基)氨基鋰、二(三甲基矽基)氨基鈉、二(三甲基矽基) 氨基鉀、正丁基鋰、第二丁基艃、第三丁基鋰、苯基鋰、第三丁氧鉀、氫化鈉、氫化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、磷酸三鉀等之鹼，使用R⁴⁹C(O)R⁵⁰所示醛或酮、例如丙酮或環丁酮、4,4-二氟環己酮、3-氧環丁酮、氘代丙酮等，依-78℃~室溫、視情況於加熱回流下進行。

上述化合物(2)為化合物(2aq)時可依照合成路徑AJ所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑AJ]

[化45]

式中，

X’分別獨立表示N或CH；

Q¹、Q²、R⁴、L係與上述一般式(1)所記載之定義相同。

[步驟AJ-1]

一般式(2aq)所示化合物可藉由對一般式(2ar)所示化合物，使硝基還原為胺基而製造。

作為反應條件，可應用一般之硝基之還原條件，例如於甲醇、乙醇、異丙醇、1,4-二

烷、1,2-二甲氧基乙烷、醋酸、醋酸乙酯、水、四氫呋喃、二乙基醚、第三丁基甲基醚、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、己烷、或此等之溶合溶媒等之溶媒中，使用鐵粉、鋅粉、氯化錫(II)、金屬錫、金屬銦、金屬釤、雷氏鎳、甲酸、氫化硼鈉、氫化硼鎳、氫化硼鈷、氫化鋰鋁、二硫亞磺酸鈉、硫化鈉、硫化氫鈉、聯胺等，依0℃~室溫、視情況於加熱回流下進行。視情況亦可加入氯化銨、鹽酸、醋酸、三氟醋酸、硫酸等之酸，或碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸三鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、吡啶、三乙基胺或N,N-二異丙基乙基胺等之鹼。或者亦可於甲醇、乙醇、異丙醇、1,4-二

烷、1,2-二甲氧基乙烷、醋酸、醋酸乙酯、水、四氫呋喃、第三丁基甲基醚、N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、或此等之混合溶媒等之溶媒中，於氫環境下，添加鈀碳、銠碳、鉑碳、氧化鉑等觸媒進行還原。

本實施形態之化合物為化合物(1-salt)時可依照合成路徑AK所示方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。

[合成路徑AK]

[化46]

式中，

R¹、R²、Q¹、Q²、R⁴、L、G及X係與上述一般式(1)所記載之定義相同。又，H-Y表示氯化氫、溴化氫、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、醋酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、軟脂酸，n表示1/3至3。

[步驟AK-1]

一般式(1-salt)所示化合物可藉由將一般式(1)所示化合物作成對應之鹽而製造。

作為反應條件，可使用一般之鹽化手法，例如於甲醇、乙醇、2-丙醇、水、乙腈、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二

烷、1,2-二甲氧基乙烷、醋酸乙酯、乙基甲基酮、丙酮、甲苯、苯等之溶媒或無溶媒中，將鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲基、醋酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、琥珀酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸、硬脂酸、軟脂酸與一般式(1)混合，依0℃~加熱回流進行。又，亦可取代鹽酸或氫溴酸，使用氯化氫或溴化氫氣體、或含有氯化氫或溴化氫之醋酸乙酯、1,4-二

烷、甲醇、乙醇、2-丙醇、二乙基醚、醋酸等之溶液。

上述所示合成路徑為用於製造本實施形態之化合物的方法的例示，本實施形態之化合物可依照上述方法或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行製造。此等製造方法可進行各種變更成為從業者能輕易理解之流程。

又，視官能基種類而需要保護基的情況，可依常法適當地組合實施導入及脫離之操作。保護基之種類、導入、脫離可舉例如Theodra W.Green & Peter G.M.Wuts著編「Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis」、fourth edition、Wiley-Interscience、2006年記載之方法。

用於製造本實施形態之化合物的中間體，可視需要藉由所屬技術領域中具有通常知識者所周知之屬於單離‧精製手段的溶媒萃取、晶析、再結晶、層析、高效液層析等進行單離‧精製。又，亦有不進行單離‧精製，將粗製生成物直接使用於下一反應。

本實施形態中所謂「抗病毒作用」意指抑制病毒之增殖。本實施形態中所謂「抗微小核糖核酸病毒作用」意指抑制屬於微小核糖核酸病毒科之病毒的增殖。

屬於微小核糖核酸病毒科之病毒為一股RNA病毒，利用宿主細胞之蛋白質合成機能合成病毒蛋白質。

屬於微小核糖核酸病毒科之病毒可進一步分類為腸病毒屬、肝病毒屬、副腸孤病毒屬、庫布病毒、心病毒、口蹄疫病毒、艾誇瑪病毒屬(Aquamavirus)、禽肝炎病毒屬(Avihepatovirus)、科薩病毒屬(Cosavirus)、地西匹病毒屬(Dicipivirus)、馬鼻病毒屬(Erbovirus)、薩利病毒屬(Salivirus)、薩佩洛病毒屬(Sapelovirus)、塞尼卡病毒屬(Senecavirus)、捷申病毒屬(Teschovirus)、震顫病毒屬(Tremovirus)等。

作為腸病毒屬所包含的病毒，可舉例如腸病毒、鼻病毒、克沙奇病毒等。

作為肝病毒屬所包含之病毒，可舉例如A型肝炎病毒。

本實施形態之化合物尤其對於腸病毒屬所包含之病毒顯示較強抗病毒作用。

本實施形態之化合物尤其對於腸病毒、克沙奇病毒或鼻病毒顯示較強抗病毒作用。

本實施形態之化合物係例如強力抑制微小核糖核酸病毒之增殖。其結果，本實施形態之化合物可用於作為微小核糖核酸病毒之感染、尤其是腸病毒、克沙奇病毒、鼻病毒等之病毒感染症的治療藥或其預防藥。更佳可用於作為鼻病毒感染症的治療藥或其預防藥。

又，含有本實施形態之化合物作為有效成分的醫藥，例如可使用作為由呼吸器官病毒之感染所引起的氣喘或COPD惡化的預防或治療劑。

含有本實施形態之化合物作為有效成分的醫藥，可配合用法作成各種劑形。作為此種劑形，可舉例如散劑、顆粒劑、細粒劑、乾糖漿劑、錠劑、膠囊劑、注射劑、液劑、軟膏劑、栓劑、貼附劑、舌下劑等。

此等醫藥可配合其劑形而藉由公知手法，構成為含有作為有效成分之本實施形態之化合物、與藥學上所容許之添加物的醫藥組成物。作為該醫藥組成物所含有之添加劑，可舉例如賦形劑、崩解劑、結合劑、潤滑劑、稀釋劑、緩衝劑、等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、穩定化劑、溶解輔助劑等。該醫藥組成物可藉由本實施形態之化合物與添加物的適當混合、或利用添加物將化合物稀釋‧溶解而進行調劑。

本實施形態之醫藥可對全身或局部藉由經口或非經口(經鼻、經肺、靜脈內、直腸內、皮下、肌肉、經皮等)進行投藥。

[實施例]

以下，根據試驗例、實施例及參考例更詳細說明本發明。又，由於化合物(1)之製造中所使用的原料化合物中亦包含新穎化合物，故有關原料化合物之製造例亦依參考例之形式進行說明。本發明並不限定於下述實施例記載之化合物，可於不脫離本發明範圍之範圍內進行變更。

各參考例、各實施例、各表中所使用之記號中，1H-NMR意指藉由質子核磁共振分光法所測定的光譜。CDCl₃意指氯仿-d，DMSO-d₆意指二甲基亞碸-d₆。MS(ESI⁺)及MS(ESI^-)意指電噴灑游離法，MS(FI⁺)意指電場離子化法，MS(FD⁺)意指場脫附離子化法，MS(EI⁺)意指電子離子化法，MS(Cl⁺)意指化學離子化法所測定的質子分析光譜數據。室溫係指1~30℃。

<參考例1-1>

[化47]

於氬環境下，將苄基巰(2.41mL)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(40mL)，於冰冷下，加入55%氫化鈉(943mg)，以0℃攪拌10分鐘後，升溫，於室溫攪拌10分鐘(反應液1)。接著，將4-溴-2-氟-1-三氟甲基苯(5.00g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(53mL)，進行冰冷(反應液2)。於冰冷下，將反應液1緩慢滴下至反應液2中，依同溫度攪拌30分鐘後，加入飽和氯化銨水溶液(100mL)及水 (100mL)，藉醋酸乙酯(200mL)萃取。將有機層以飽和食鹽水(100mL)洗淨，藉無水硫酸鈉乾燥後，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒後，溶解於己烷：二氯甲烷=2：1之混合液(30mL)，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=98：2~90：10)進行精製，得到標題化合物(6.11g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：4.16(2H,s),7.25-7.34(5H,m),7.36-7.41(1H,m),7.46-7.51(2H,m).MS(ESI^-)：345[M-H]^-.

<參考例1-2~1-5>

使用對應之一般式(19)之化合物，依與參考例1-1相同之方法、步驟R-1所示方法、或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行反應，得到以下參考例1-2~1-5。

[表23]

<參考例2>

[化48]

將參考例1-1所得化合物(6.11g)懸浮於醋酸(43.5mL)及水(14.5mL)後，於冰冷下，加入N-氯琥珀醯亞胺(7.05g)。於室溫攪拌2小時後，加入水(100mL)，藉醋酸乙酯(100mL)萃取。將有機層以飽和食鹽水(100mL)洗淨，藉無水硫酸鈉乾燥後，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒後，溶解於己烷：二氯甲烷=1：1之混合液(30mL)，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=98：2~80：20)進行精製，得到標題化合物(4.96g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.84(1H,d,J=8.5Hz),7.98-8.03(1H,m),8.48(1H,d,J=1.8Hz).

<參考例3>

[化49]

將參考例1-5所得化合物(213mg)懸浮於醋酸(4.6mL)及水(1.8mL)後，於冰冷下，加入N-氯琥珀醯亞胺(245mg，1.84mmol)。於室溫攪拌1小時後，以50℃攪拌1小時。於室溫加入水(10mL)後靜置。於減壓下餾除溶媒後，溶解於水(8mL)，藉由逆相矽膠管柱層析法(水：乙腈=80：20)進行精製，得到標題化合物(138.4mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：8.53(1H,d,J=2.1Hz),8.84(1H,d,J=2.1Hz).MS(ESI^-)：304[M-H]^-.

<參考例4-1>

[化50]

於氯硫酸(13.0mL)溶解1-溴-4-(三氟甲氧基)苯(2.0mL)，於室溫攪拌2.5小時。於室溫，將反應液緩慢注入至冰(100g)中，將容器藉水(20mL)洗淨。加入水(20mL)，藉二氯甲烷(100mL)萃取。將有機層以飽和食鹽水(75mL)洗淨後，藉無水硫酸鈉乾燥，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒，得到標題化合物(2.91g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：7.39-7.43(1H,m),7.88-7.93(1H,m),8.23(1H,d,J=2.4Hz).

<參考例4-2~4-3>

使用對應之一般式(17)之化合物，依與參考例4-1相同之方法、步驟R-4所示方法、或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行反應，得到以下參考例4-2~4-3。

[表24]

<參考例5-1>

[化51]

將亞硫酸鈉(1.42g)、碳酸氫鈉(948mg)溶解於水(17.0mL)，依70℃加熱攪拌。將5-溴-2-甲氧基苯磺醯氯(2.00g)之1,4-二

烷(17.0mL)溶液歷時10分鐘滴下，依70℃攪拌2.5小時。於減壓下餾除溶媒等後，將殘渣溶解於水(15mL)，藉由逆相矽膠管柱層析法(水：乙腈=100：0~80：20)進行精製，得到標題化合物 (1.89g)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：3.72(3H,s),6.82(1H,d,J=8.5Hz),7.30(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),7.60(1H,t,J=2.4Hz).MS(ESI^-)：249[M-H]^-.

<參考例5-2~5-4>

使用對應之一般式(15)之化合物，依與參考例5-1相同之方法、步驟R-6所示方法、或根據其之方法、其他文獻記載之方法或根據其等之方法進行反應，得到以下參考例5-2~5-4。

[表25]

<參考例6-1>

[化52]

將4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-醇鹽酸鹽(100mg)懸浮於四氫呋喃(2.3mL)，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.705mL)、參考例2所得化合物(152mg)，依室溫攪拌1小時。於反應液中加入1mol/L鹽酸(1.41mL)及水(10mL)，藉醋酸乙酯(10mL)萃取。將有機層以飽和食鹽水(10mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒後，溶解於二氯甲烷，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=84：16~0：100)進行精製，得到標題化合物(108mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.16(1H,s),1.67-1.75(6H,m),1.84-1.93(6H,m),4.60(1H,s),7.69(1H,d,J=8.5Hz),7.79-7.83(1H,m),8.41(1H,d,J=1.8Hz).MS(ESI^-)：426[M-H]^-.

<參考例6-2~6-43>

使用對應之胺衍生物、與對應之一般式(15)之化合物，依與參考例6-1相同之方法、步驟R-7所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下參考例6-2~6-43。

[表26]

[表27]

[表28]

[表29]

[表30]

[表31]

[表32]

<參考例7>

[化53]

於氬環境下，將參考例3所得化合物(123mg)溶解於二氯甲烷(2.0mL)，加入草醯氯(0.103mL)、N,N-二甲基甲醯胺(0.020mL)，於室溫攪拌5小時。再次加入草醯氯(0.0515mL)，攪拌15分鐘後，於減壓下餾除溶媒。加入甲苯(2mL)後，於減壓下餾除溶媒。不將所得殘渣精製而直接使用於下一步驟。

將反-4-胺基環己醇(69.2mg)溶解於二氯甲烷(2.0mL)後，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.136mL)後，將先前所得殘渣之二氯甲烷(2.0mL)溶液緩慢滴下。攪拌5分鐘後，加入水(20mL)，藉醋酸乙酯(20mL)萃取2次。將合併之有機層以飽和食鹽水(10mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒後，溶解於二氯甲烷(4mL)，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=92：8~0：100)進行精製，得到標題化合物(65.6mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.23-1.39(4H,m),1.41(1H,d,J=4.2Hz),1.84-1.98(4H,m),3.20-3.33(1H,m),3.55-3.65(1H,m),4.72(1H,d,J=7.6Hz),8.70(1H,d,J=1.8Hz),8.90(1H,d,J=1.8Hz).MS(ESI^-)：401[M-H]^-.

<參考例8-1>

[化54]

於氬環境下，將參考例5-1所得化合物(1.00g)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(12.2mL)，加入溴醋酸甲酯(0.675mL)，於室溫攪拌8.5小時後，靜置14.5小時。再次攪拌3小時後，加入水(20mL)，藉醋酸乙酯(20mL)萃取。將有機層以飽和食鹽水(10mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒後，溶解於二氯甲烷(8mL)，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=84：16~0：100)進行精製，得到標題化合物(871mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：3.70(3H,s),4.00(3H,s),4.38(2H,s),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.06(1H,d,J=2.7Hz).MS(ESI⁺)：323[M+H]⁺.

<參考例8-2~8-16>

使用對應之一般式(11)或(11’)之化合物，依與參考例8-1相同之方法、步驟O-1所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下參考例8-2~8-16。

[表33]

[表34]

<參考例9-1>

[化55]

於氬環境下，將參考例8-2所得化合物(286mg)溶解於四氫呋喃(5.1mL)，冷卻至0℃後，加入1.08mol/L二異丙基醯胺鋰-四氫呋喃-己烷溶液(1.12mL)，攪拌30分鐘後，加入丙酮(0.112mL)，依同溫度攪拌1小時。加入飽和氯化銨水溶液(6mL)及水(6mL)後，藉醋酸乙酯(10mL)萃取。將有機層以飽和食鹽水(10mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒後，溶解於二氯甲烷(3mL)，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=95：5~60：40)進行精製，得到標題化合物(220mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.42(6H,s),3.42(1H,s),3.58(2H,s),4.08(3H,d,J=1.8Hz),7.54(1H,dd,J=10.4,2.3Hz),7.86(1H,dd,J=2.3,1.5Hz).MS(ESI⁺)：341[M+H]⁺.

<參考例9-2~9-15>

使用對應之一般式(2ap)之化合物，依與參考例9-1相同之方法、步驟AI-1所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下參考例9-2~9-15。

[表35]

[表36]

[表37]

<參考例10>

[化56]

於4-溴-2-氟苯腈(1.07g)之N,N-二甲基甲醯胺(5.4mL)溶液，依0℃添加硫化氫鈉‧n水合物(純度65%，461mg)，於氬環境下依室溫攪拌17小時。於反應液中依0℃添加1mol/L鹽酸後，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=4：1)進行精製，得到標題化合物(467mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：4.13(1H,s),7.37(1H,dd,J=7.9,1.8 Hz),7.45(1H,d,J=7.9Hz),7.59(1H,d,J=1.8Hz).MS(EI⁺)：213[M]⁺.

<參考例11-1>

[化57]

於參考例10所得化合物(467mg)及1-氯-2-甲基-2-丙醇(0.335ml)之N,N-二甲基甲醯胺(44mL)溶液，依0℃添加碳酸鉀(602mg)，於氬環境下依室溫攪拌6小時。將反應液藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=2：1)進行精製，得到標題化合物(557mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.38(6H,s),1.94(1H,s),3.19(2H,s),7.40(1H,dd,J=8.5,1.8Hz),7.46(1H,d,J=8.5Hz),7.68(1H,d,J=1.8Hz).MS(ESI⁺)：268[M-OH]⁺.

<參考例11-2~11-18>

使用對應之一般式(13)之化合物，依與參考例11-1相同之方法、步驟Q-2所示方法、或根據其之方法進行反應，得到以下參考例11-2~11-8。

[表38]

[表39]

[表40]

<參考例12-1~12-12>

使用對應之一般式(14)之化合物，依與參考例10相同之方法、步驟Q-1所示方法、或根據其等之方法進行反應，將所合成之對應之一般式(13)依粗製生成物直接使用，依與參考例11-1相同之方法、步驟Q-2所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下參考例12-1~12-12。

[表41]

[表42]

<參考例13-1>

[化58]

於氬環境下，將參考例11-16所得化合物(178mg)溶解於二氯甲烷(3.4mL)，加入3-氯過苯甲酸(423mg)，於室溫攪拌1.5小時。加入飽和硫代硫酸鈉水溶液(10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)及水(5mL)後，藉醋酸乙酯(20mL)萃取。將有機層以飽和食鹽水(10mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒後，溶解於二氯甲烷(6mL)，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=84：16~0：100)進行精製，得到標題化合物(183.3mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)：δ 2.64(1H,t,J=6.5Hz),3.58-3.62(2H,m),3.98(3H,s),3.99-4.04(2H,m),6.96(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),8.09(1H,d,J=2.7Hz).MS(ESI⁺)：295[M+H]⁺.

<參考例13-2~13-34>

使用對應之一般式(12)之化合物，依與參考例13-1相同之方法、步驟O-2所示方法、或根據其之方法進行反應，得到以下參考例13-2~13-34。

[表43]

[表44]

[表45]

[表46]

[表47]

[表48]

<參考例14-1>

[化59]

於參考例12-10所得化合物(590mg)之甲醇(9mL)溶液中，依0℃添加氫化硼鈉(68.6mg)，於氬環境下依室溫攪拌1小時。於反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=2：1)進行精製，得到標題化合物(539mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.90(1H,d,J=6.7Hz),2.06-2.14(2H,m),2.93-2.99(2H,m),3.33-3.41(1H,m),4.25-4.34(1H,m),7.37(1H,d,J=8.6Hz),7.40(1H,s),7.47(1H,d,J=8.6Hz).MS(EI⁺)：326[M]⁺.

<參考例14-2>

使用對應之一般式(12b)之化合物，依與參考例14-1相同之方法、步驟P-1所示方法、或根據其之方法進行反應，得到以下參考例14-2。

[表49]

<參考例15-1>

[化60]

於參考例14-1所得化合物(285mg)、4-硝基苯甲酸(174mg)、三苯基膦(275mg)的四氫呋喃(4.4mL)溶液中，依0℃添加偶氮二羧酸二異丙醇(0.175mL)，於氬環境下依室溫攪拌0.5小時。將反應液之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=4：1)進行精製，將所得殘渣溶解於甲醇(8.7mL)。於反應液中依室溫添加碳酸鉀(361mg)，依室溫攪拌1小時。依0℃於反應液中添加飽和氯化銨水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=3：1)進行精製，得到標題化合物(250mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.89(1H,d,J=4.9Hz),2.40-2.46(2H,m),2.52-2.60(2H,m),3.91-3.96(1H,m),4.67-4.71(1H,m),7.29(1H,s),7.36(1H,d,J=8.3Hz),7.47(1H,d,J=8.3Hz).MS(EI⁺)：326[M]⁺.

<參考例15-2>

使用對應之一般式(12c)之化合物，依與參考例15-1相同之方法、步驟P-2所示方法、或根據其之方法進行反應，得到以下參考例15-2。

[表50]

<參考例16-1>

[化61]

於參考例12-10所得化合物(543mg)之四氫呋喃(9.0mL)溶液中，依-78℃添加溴化甲基鎂(0.95mol/L二乙基醚溶液，2.1mL)，於氬環境下依同溫度攪拌1小時，並依0℃攪拌1小時後，對反應液添加飽和氯化銨水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=4：1)進行精製，得到標題化合物(220mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.46(3H,s),1.91(1H,s),2.24(2H,t,J=10.7Hz),2.68-2.73(2H,m),3.40-3.48(1H,m),7.36-7.38(2H,m),7.47(1H,d,J=9.2Hz).MS(EI⁺)：340[M]⁺.

<參考例16-2>

使用對應之一般式(12b)之化合物，依與參考例16-1相同之方法、步驟P-3所示方法、或根據其之方法進行反應，得到以下參考例16-2。

[表51]

<參考例17>

[化62]

於參考例8-6所得化合物(111mg)之四氫呋喃(4.2mL)溶液中，依0℃添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.0mol/L四氫呋喃溶液，0.545mL)，於氬環境下依0℃攪拌5小時。於反應液中依0℃添加1-溴-3-甲基-2-丁烯(0.0580mL)，進而依0℃攪拌3小時。對反應液添加飽和氯化銨水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=3：1)進行精製，得到標題化合物(53.6mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.55(3H,s),1.60(3H,s),2.38(2H,q,J=7.7Hz),3.33-3.36(2H,m),3.97(3H,s),4.93-4.98(1H,m),6.93(1H,d,J=8.8Hz),7.67(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.06(1H,d,J=2.4Hz).

<參考例18-1>

[化63]

於氬環境下，將參考例8-1所得化合物(500mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(7.7mL)，加入碘甲烷(0.482mL)、碳酸鉀(855mg)，依60℃攪拌6.5小時後，於室溫靜置16小時40分鐘。依室溫將反應液注入至飽和氯化銨水溶液(20mL)及水(10mL)後，藉醋酸乙酯(20mL)及水(10mL)洗淨容器。追加醋酸乙酯(20mL)，萃取有機層。將有機層以飽和食鹽水(20mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒後，溶解於二氯甲烷(6mL)，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=88：12~0：100)進行精製，得到標題化合物(535.1mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.64(6H,s),3.72(3H,s),3.89(3H,s),6.92(1H,d,J=8.9Hz),7.69(1H,dd,J=8.9,2.4Hz),7.99(1H,d,J=2.4Hz).MS(ESI⁺)：351[M+H]⁺

<參考例18-2~18-3>

使用對應之一般式(2w)之化合物，依與參考例18-1相同之方法、步驟L-2所示方法、或根據其之方法進行反應，得到以下參考例18-2~18-3。

[表52]

<參考例19>

[化64]

於氬環境下，將參考例13-34所得化合物(100mg)溶解於四氫呋喃(3.4mL)，於冰冷下，滴下1.13mol/L二異丙基醯胺鋰-四氫呋喃溶液(0.362mL)，攪拌20分鐘。加入碘甲烷(0.0319mL)，依同溫度攪拌10分鐘後，加入飽和氫化銨水溶液(5mL)及水 (5mL)，藉醋酸乙酯(10mL)萃取。將有機層以飽和食鹽水(10mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒後，溶解於二氯甲烷(3mL)藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=92：8~34：66)進行精製，得到標題化合物(83.0mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.37(9H,s),3.91(3H,s),6.94(1H,d,J=9.0Hz),7.68(1H,dd,J=9.0,2.7Hz),8.02(1H,d,J=2.7Hz).MS(ESI⁺)：307[M+H]⁺.

<參考例20-1>

[化65]

於參考例13-16所得化合物(215mg)及1,2-二溴乙烷(0.0593mL)之N,N-二甲基甲醯胺(11mL)溶液，依0℃添加碳酸鉀(238mg)，於氬環境下依室溫攪拌2.5小時，並依60℃攪拌9.5小時。依0℃對反應液加入飽和氯化銨水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=4：1)進行精製，得到標題化合物(206mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.03(3H,t,J=7.0Hz),1.86(2H,q,J=4.5Hz),2.11(2H,q,J=4.5Hz),4.04(2H,q,J=7.1Hz),7.74(1H,d,J=8.6Hz),7.88(1H,dd,J=7.6,1.5Hz),8.61(1H,d,J=1.8Hz).

<參考例20-2>

使用對應之一般式(2w)之化合物，依與參考例20-1相同之方法、步驟L-4所示方法、或根據其之方法進行反應，得到以下參考例20-2。

[表53]

<參考例21-1>

[化66]

於5-異丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺(600mg)之乙醇(4.2mL)溶液中，依室溫添加溴丙酮(0.352mL)，於氬環境下加熱回流8小時。將反應液之溶媒減壓餾除後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=9：1)進行精製，得到標題化合物(659mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.42(6H,d,J=6.7Hz),2.35(3H,d,J=1.2Hz),3.23-3.30(1H,m),7.40-7.41(1H,m).MS(EI⁺)：181[M]⁺.

<參考例21-2~21-14>

使用對應之一般式(8)之化合物，依與參考例21-1相同之方法、步驟F-1所示方法、或根據其之方法進行反應，得到以下參考例21-2~21-14。

[表54]

<參考例22-1>

[化67]

於參考例21-5所得化合物(116mg)之四氫呋喃(5.5mL)溶液中，於冰冷下滴下甲基氯化銨(3.0mol/L四氫呋喃溶液，0.552mL)，於氬環境下依室溫攪拌8小時。於冰冷下，對反應液添加飽和氯化銨水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)進行精製，得到標題化合物(57.7mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.65(6H,s),2.15(1H,s),2.33(3H,s),7.08(1H,s),7.22(1H,s).MS(ESI⁺)：197[M+H]⁺.

<參考例22-2>

使用對應之一般式(5b)之化合物，依與參考例22-1相同之方法、步驟D-1所示方法、或根據其之方法進行反應，得到以下參考例22-2。

[表55]

<參考例23>

[化68]

於參考例22-1所得化合物(18.0mg)及碘甲烷(0.00860mL)之N,N-二甲基甲醯胺(0.4mL)溶液中，於冰冷下添加60%氫化鈉(4.4mg)，於氬環境下依室溫攪拌1小時。對反應液添加飽和氯化銨水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=1：4)進行精製，得到標題化合物(16.7mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.58(6H,s),2.33(3H,s),3.18(3H,s),7.09(1H,s),7.17(1H,s).

<參考例24>

[化69]

於參考例21-5所得化合物(500mg)之四氫呋喃(12mL)溶液中，於冰冷下滴下鄰鈦酸四異丙酯(0.418mL)，於氬環境下依同溫度攪拌30分鐘，並於室溫攪拌10分鐘。依室溫對反應液將乙基溴化鎂(1.0mol/L四氫呋喃溶液，7.14mL)歷時1小時滴下，於氬環境下依室溫攪拌3日。對反應液添加飽和氯化銨水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法 (己烷：醋酸乙酯=1：1)進行精製，得到標題化合物(61.0mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.05(2H,dd,J=7.6,5.8Hz),1.30(2H,dd,J=7.9,5.4Hz),2.33(3H,t,J=1.8Hz),2.87(1H,s),7.08(1H,d,J=1.2Hz),7.23(1H,s).

<參考例25>

[化70]

於鎂(線，77.5mg)之四氫呋喃(3.4mL)懸浮液中，於冰冷下滴下1,4-二溴丁烷(0.197mL)，於氬環境下依室溫攪拌1小時。對反應液於冰冷下添加參考例21-5所得化合物(100mg)，於氬環境下，依0℃攪拌40分鐘，依室溫攪拌10分鐘。依0℃對反應液添加飽和氯化銨水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)進行精製，得到標題化合物(98.3mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.80-2.05(9H,m),2.33(3H,s),7.08(1H,d,J=1.2Hz),7.26(1H,s).MS(ESI⁺)：223[M+H]⁺.

<參考例26-1>

[化71]

對參考例23所得化合物(63.9mg)之乙腈(1.5mL)溶液，於冰冷下添加N-碘琥珀醯亞胺(68.4mg)，於氬環境下依室溫攪拌30分鐘。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=2：1)進行精製，得到標題化合物(83.8mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.60(6H,s),2.33(3H,s),3.19(3H,s),7.09(1H,s).MS(ESI⁺)：337[M+H]⁺.

<參考例26-2~26-21>

使用對應之一般式(5)之化合物，依與參考例26-1相同之方法、步驟C-1所示方法、或根據其之方法進行反應，得到以下參考例26-2~26-21。

[表56]

[表57]

<參考例27-1>

[化72]

於氬環境下，將參考例26-18所得化合物(300mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3.1mL)，加入碘甲烷(0.0867mL)，於冰冷下，加入55%氫化鈉(48.6mg)，依同溫度攪拌40分鐘。添加飽和氯化銨水溶液(5mL)及水(10mL)，攪拌35分鐘後，濾取所生成之生成物，以水洗淨，於減壓下依70℃乾燥，得到標題化合物(309.8mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.67(6H,s),2.36(3H,s),3.28(3H,s).MS(ESI⁺)：338[M+H]⁺.

<參考例27-2~27-3>

使用對應之一般式(4b)之化合物，依與參考例27-1相同之方法、步驟B-1所示方法、或根據其之方法進行反應，得到以下參考例27-2~27-3。

[表58]

<參考例28>

[化73]

於參考例26-15所得化合物(35.4mg)、三苯基膦(25.9mg)、甲醇(0.0132mL)之四氫呋喃(0.4ml)溶液中，於冰冷下添加偶氮二羧酸二異丙基酯(0.0194mL)，於氬環境下依室溫攪拌2小時。將反應液之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=2：1)進行精製，得到標題化合物(21.4mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：2.36(3H,s),3.69(3H,s),7.46(1H,s).MS(EI⁺)：444[M]⁺.

<參考例29>

[化74]

於參考例26-17所得化合物(61.0mg)之二氯甲烷(0.9mL)溶液中，於冰冷下添加(二乙基胺基)三氟化硫(0.0297mL)，於氬環境下依室溫攪拌2小時。對反應液於冰冷下添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉二氯甲烷萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=4：1)進行精製，得到標題化合物(44.2mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.77(3H,s),1.83(3H,s),2.34(3H,s),7.23(1H,d,J=1.8Hz).MS(ESI⁺)：325[M+H]⁺.

<參考例30>

[化75]

於參考例29所得化合物(56.7mg)之1,4-二

烷(0.1mL)溶液中，依室溫添加3-氧環丁醇(64.8mg)，於氬環境下依80℃攪拌1小時，並依110℃攪拌1小時。將反應液藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=1：1)進行精製，得到標題化合物(17.1mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.56(6H,s),2.33(3H,s),4.59-4.69(5H,m),7.08(1H,s).MS(ESI⁺)：379[M+H]⁺.

<參考例31-1>

[化76]

於4-溴-2-(甲基磺醯基)酚(51.5mg)及碘甲烷(0.0197mL)之N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL)溶液中，依0℃添加碳酸鉀(42.4mg)，於氬環境下依室溫攪拌4小時。將反應液藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=2：1)進行精製，得到標題化合物(38.2mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.52(3H,t,J=7.0Hz),3.23(3H,s),4.21(2H,q,J=6.9Hz),6.92(1H,d,J=8.5Hz),7.66(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),8.09(1H,d,J=2.4Hz).

<參考例31-2>

使用對應之一般式(2ag)之化合物，依與參考例31-1相同之方法、步驟T-1所示方法、或根據其之方法進行反應，得到以下參考例31-2。

[表59]

<參考例32>

[化77]

於3-羥基環丁烷-1-酮(220mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.6mL)溶液中，依0℃添加咪唑(261mg)及第三丁基二甲基氯矽烷(463mg)，於氬環境下依室溫攪拌18小時。對反應液添加甲醇(0.5mL)依室溫攪拌30分鐘。將反應液，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=4：1)進行精製，得到標題化合物(428mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：0.09(6H,s),0.91(9H,s),3.04-3.12(2H,m),3.20-3.28(2H,m),4.58-4.63(1H,m).MS(ESI⁺)：201[M+H]⁺.

<參考例33>

[化78]

於參考例32所得化合物(428mg)之四氫呋喃(11mL)溶液，依-78℃添加甲基氯化鎂(3mol/L四氫呋喃溶液，0.853mL)，於氬環境下依同溫度攪拌40分鐘。加入甲基氯化鎂(3mol/L四氫呋喃溶液，0.213mL)，徐緩升溫至-20℃，依同溫度攪拌10分鐘。依-20℃，對反應液添加飽和氯化銨水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，於殘渣之二氯甲烷(10ml)溶液，依0℃添加對甲苯磺酸一水合物(81.0mg)，於氬環境下依室溫攪拌2小時。依室溫對反應液添加對甲苯磺酸一水合物(81.0mg)並依同溫度攪拌16小時。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉氯仿-甲醇(5：1)萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=9：1)進行精製，得到標題化合物(139mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.32(3H,s),1.71(1H,d,J=5.4Hz),1.74(1H,s),2.02-2.06(2H,m),2.48-2.55(2H,m),3.96-4.04(1H,m).MS(FI⁺)：103[M+H]⁺.

<參考例34>

[化79]

於參考例33所得化合物(139mg)之二氯甲烷(3.4mL)溶液，依室溫添加吡啶(0.215mL)及對甲苯磺醯氯(259mg)，於氬環境下依0℃攪拌1.5小時，並依室溫攪拌21小時。將反應液之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=1：1)進行精製，得到標題化合物(283mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.29(3H,s),1.72(1H,s),2.23-2.28(2H,m),2.40-2.44(2H,m),2.45(3H,s),4.47-4.54(1H,m),7.34(2H,d,J=7.9Hz),7.78(2H,d,J=7.9Hz).MS(FI⁺)：257[M+H]⁺.

<參考例35>

[化80]

於5-溴-2-甲氧基苯亞磺酸(107mg)之水(0.22mL)懸浮液中，依室溫添加環戊酮(35.0mg)及1mol/L鹽酸(0.43mL)，於氬環境下依室溫攪拌7小時。對反應液添加水10mL，濾取生成物，獲得標題化合物(129mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：2.27-2.70(6H,m),3.99(3H,s),4.25-4.33(1H,m),6.97(1H,d,J=9.1Hz),7.72(1H,dd,J=9.1,2.4Hz),8.07(1H,d,J=2.4Hz).

<參考例36>

[化81]

於參考例21-4所得化合物(345mg)及碘甲烷(0.286mL) 之N,N-二甲基甲醯胺(3mL)溶液中，依0℃添加60%氫化鈉(153mg)，於氬環境下依室溫攪拌2小時。依0℃對反應液添加飽和氯化銨水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=3：1)進行精製，得到標題化合物(229mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.71(6H,s),2.36(3H,d,J=1.2Hz),4.21(2H,q,J=7.1Hz),7.44(1H,s).MS(ESI⁺)：254[M+H]⁺.

<參考例37-1>

[化82]

於耐壓容器中加入參考例36所得化合物(141mg)，依室溫添加氨(7.0mol/L甲醇溶液，1mL)後密閉，依70℃攪拌5.5小時，並依110℃攪拌3小時。將反應液之溶媒減壓餾除後，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)進行精製，得到標題化合物(55.5mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.74(6H,s),2.36(3H,d,J=1.2Hz),5.36(1H,br s),6.03(1H,br s),7.45(1H,d,J=1.2Hz).MS(ESI⁺)：225[M+H]⁺.

<參考例37-2>

使用對應之一般式(5g)之化合物，依與參考例37-1相同之方法、步驟E-2所示方法、或根據其之方法進行反應，得到表51之參考例37-2。

[表60]

<參考例38-1>

[化83]

於參考例37-1所得化合物(55.5mg)之二氯甲烷(2.5mL)溶液中，依0℃添加N,N-二異丙基乙基胺(0.210mL)及三氟醋酸酐(0.0865mL)，於氬環境下依0℃攪拌1小時，並依室溫攪拌1小時。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=2：1)進行精製，得到標題化合物(39.8mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.89(6H,s),2.37(3H,d,J=1.2Hz),7.49(1H,s).MS(ESI⁺)：207[M+H]⁺.

<參考例38-2>

使用對應之一般式(7)之化合物，依與參考例38-1相同之方法、步驟E-3所示方法、或根據其之方法進行反應，得到表52之參考例38-2。

[表61]

<參考例39>

[化84]

於參考例21-4所得化合物(3.50g)及1,2-二溴乙烷(1.60mL)之N,N-二甲基甲醯胺(31mL)溶液中，依0℃添加60%氫化鈉(1.49g)，於氬環境下依室溫攪拌4小時。依0℃加入1,2-二溴乙烷(0.543mL)及60%氫化鈉(496mg)，依室溫攪拌1.5小時。依0℃對反應液添加飽和氯化銨水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，對殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=2：1)進行精製，得到標題化合物(645mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.29(3H,t,J=7.2Hz),1.78-1.81(2H,m),1.88-1.91(2H,m),2.35(3H,d,J=1.2Hz),4.25(2H,q,J=7.2 Hz),7.36(1H,d,J=1.2Hz).MS(ESI⁺)：252[M+H]⁺.

<參考例40>

[化85]

於參考例8-8所得化合物(132mg)之四氫呋喃(3mL)與水(1mL)之混合溶液，依室溫添加N-甲基

啉N-氧化物(76.1mg)及四氧化鋨(2.5%2-甲基-2-丙醇溶液，0.0881mL)，依室溫攪拌19小時。於反應液依0℃添加飽和碳酸氫鈉水溶液及10%硫酸鈉水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)進行精製，得到標題化合物(160mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.41(3H,s),2.52-2.58(1H,m),3.53(1H,d,J=14.5Hz),3.58-3.66(2H,m),3.71(1H,d,J=14.5Hz),3.73(1H,s),3.99(3H,s),6.96(1H,d,J=9.0Hz),7.71(1H,dd,J=9.0,2.6Hz),8.05(1H,d,J=2.6Hz).MS(ESI⁺)：339[M+H]⁺.

<參考例41>

[化86]

於參考例17所得化合物(53.6mg)之二氯甲烷(1.6mL)溶液，依0℃添加3-氯過苯甲酸(純度70%，43.7mg)，於氬環境下依室溫攪拌1小時。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和硫代硫酸鈉水溶液，藉二氯甲烷萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=1：1)進行精製，得到標題化合物(45.9mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.25(3H,s),1.30(3H,s),1.80-1.89(1H,m),2.04-2.13(1H,m),2.79(1H,dd,J=7.9,4.8Hz),3.42-3.59(2H,m),3.98(3H,s),6.95(1H,d,J=9.0Hz),7.70(1H,dd,J=9.0,2.6Hz),8.08(1H,d,J=2.6Hz).MS(FI⁺)：348[M]⁺.

<參考例42>

[化87]

於參考例41所得化合物(45.9mg)之四氫呋喃(1.3mL)溶液中，依0℃添加雙(三甲基矽基)醯胺鋰(1.0mol/L四氫呋喃溶液，0.157mL)，於氬環境下依0℃攪拌40分鐘。對反應液添加飽和氯化銨水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)進行精製，得到標題化合物(39.0mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.10(1H,s),1.14-1.19(4H,m),1.26(3H,s),1.36-1.41(1H,m),1.74-1.79(1H,m),2.98-3.03(1H,m),3.99(3H,s),6.94(1H,d,J=9.0Hz),7.66(1H,dd,J=9.0,2.6Hz),7.98(1H,d,J=2.6Hz).MS(FI⁺)：348[M]⁺.

<參考例43-1>

[化88]

將參考例6-17所得化合物(50.0mg)溶解於2mol/L二甲基胺-四氫呋喃溶液(1.4mL)，於微波照射下，依150℃攪拌1小時。於減壓下餾除溶媒後，溶解於二氯甲烷(2mL)，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=84：16~0：100)進行精製，得到標題化合物(48.3mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.22(1H,d,J=3.0Hz),1.45-1.70(8H,m),2.77(6H,s),3.14-3.26(1H,m),3.79-3.88(1H,m),6.03(1H,d,J=7.0Hz),7.28(1H,d,J=8.5Hz),7.65(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),8.12(1H,d,J=2.4Hz).MS(ESI⁺)：377[M+H]⁺.

<參考例43-2~43-3>

使用對應之一般式(15)，依與參考例6-1相同之方法、步驟R-7所記載之方法、或根據其等之方法進行，對所得之對應之一般式(20)的化合物，依與參考例43-1相同之方法、步驟S-1所示方法、或根據其之方法進行反應，得到以下之參考例43-2~43-3。

[表62]

<參考例44>

[化89]

將參考例13-33所得化合物(603mg)溶解於2mol/L氯化氫-乙醇溶液(4.2mL)，依室溫攪拌5小時。將反應液注入至混合了飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)與水(10mL)的液中，藉醋酸乙酯(20mL)萃取。將有機層藉飽和食鹽水(10mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒後，溶解於二氯甲烷(4mL)，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=84：16~0：100)進行精製，得到標題化合物(422.7mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.21-1.30(1H,m),1.49-1.68(8H,m),2.06-2.15(1H,m),3.30(2H,d,J=6.1Hz),3.93-4.02(4H,m),6.94(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.08(1H,d,J=2.4Hz).MS(ESI⁺)：363[M+H]⁺.

<參考例45-1>

[化90]

將順-4-(第三丁基二甲基矽氧基)環己烷甲醇(500mg)溶解於二氯甲烷(6.8mL)，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.428mL)、對甲苯磺醯氯(409mg)，依室溫攪拌3小時。加入N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(0.0308mL)，攪拌4小時後，靜置15小時。再次攪拌2.5小時後，加入N,N,N’,N’-四甲基乙二胺(0.0308mL)、二異丙基乙基胺 (0.285mL)、對甲苯磺醯氯(175mg)，攪拌4.5小時，對反應液加水(5mL)，攪拌1小時後，添加飽和氯化銨水溶液(5mL)、水(10mL)，藉醋酸乙酯(20mL)萃取。將有機層藉飽和食鹽水(20mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒後，溶解於二氯甲烷(6mL)，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=95：5~60：40)進行精製，得到標題化合物(806mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：0.00(6H,s),0.85(9H,s),1.32-1.46(6H,m),1.56-1.72(3H,m),2.45(3H,s),3.84(2H,d,J=7.0Hz),3.89-3.94(1H,m),7.34(2H,d,J=8.2Hz),7.79(2H,d,J=8.2Hz).MS(ESI⁺)：399[M+H]⁺.

<參考例45-2~45-4>

使用對應之一般式(36)之化合物，依與參考例45-1相同之方法、步驟AE-1所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下參考例45-2~45-4。

[表63]

<參考例46>

[化91]

於耐壓容器中加入參考例36所得化合物(141mg)，依室溫添加氨(7.0mol/L甲醇溶液，1mL)後密閉，依70℃加熱5.5小時，並依110℃加熱3小時。將反應液之溶媒減壓餾除後，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)進行精製，得到標題化合物(72.9mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.75(6H,s),2.38(3H,s),3.78(3H,s), 7.46(1H,s).MS(FI⁺)：239[M]⁺.

<參考例47>

[化92]

於氬環境下，於參考例8-7所得化合物(221mg)溶解於四氫呋喃(6.7mL)後，冷卻至-78℃，將1mol/L六甲基二矽胺化鉀-四氫呋喃溶液(1.01mL)滴下，攪拌1小時。使其成為0℃後，加入飽和氯化銨水溶液(10mL)及水(10mL)，藉醋酸乙酯(10mL)萃取。將有機層藉飽和食鹽水(10mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒後，溶解於二氯甲烷(6mL)，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=88：12~0：100)進行精製，得到標題化合物(178mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：0.98-1.04(2H,m),1.29-1.35(2H,m),2.92-3.00(1H,m),3.99(3H,s),6.95(1H,d,J=8.8Hz),7.66(1H,dd,J=8.8,2.7Hz),7.99(1H,d,J=2.7Hz).MS(ESI⁺)：291[M+H]⁺.

<參考例48-1>

[化93]

於參考例1-4所得化合物(1.15g)之四氫呋喃(18mL)，依0℃添加溴化甲基鎂(0.98mol/L二乙基醚溶液，10.8mL)，於氬環境且室溫下攪拌1小時。對反應液添加飽和氯化銨水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=4：1)進行精製，得到標題化合物(601mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.34(6H,s),2.01(1H,s),3.11(2H,s),7.06(1H,t,J=55.0Hz),7.44-7.50(2H,m),7.69(1H,d,J=1.2Hz).

<參考例48-2~48-4>

使用對應之一般式(12f)之化合物，依與參考例48-1相同之方法、步驟AB-1所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下參考例48-2~48-4。

[表64]

<參考例49-1>

[化94]

於參考例8-3所得化合物(81.3mg)之四氫呋喃(2.5mL)溶液中，依-78℃添加二異丙基醯胺鋰(1.1mol/L己烷-四氫呋喃溶液，0.635mL)，於氬環境下依-78℃攪拌5分鐘。對反應液依-78℃ 添加表氯醇(0.0350mL)，歷時2小時升溫至室溫後，再依室溫攪拌26小時。依0℃對反應液添加飽和氯化銨水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=1：2)進行精製，得到標題化合物(69.0mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.31(3H,s),2.20(1H,d,J=8.6Hz),2.39-2.44(2H,m),2.86-2.91(2H,m),3.90(3H,s),4.28-4.37(1H,m),6.90(1H,d,J=8.6Hz),7.67(1H,dd,J=8.9,2.8Hz),8.06(1H,d,J=2.4Hz).MS(FI⁺)：334[M]⁺.

<參考例49-2>

使用對應之一般式(2an)之化合物，依與參考例49-1相同之方法、步驟AH-1所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下參考例49-2。

[表65]

<參考例50-1>

[化95]

於氬環境下，將參考例6-3所得化合物(500mg)、雙聯頻哪醇硼酸酯(418mg)、醋酸鉀(404mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(112mg)溶解於1,4-二

烷(6.9mL)中，脫氣後，依90℃攪拌2.5小時。依室溫藉醋酸乙酯(10mL)稀釋後，使用矽藻土濾除不溶物，藉醋酸乙酯(30mL)洗淨。於減壓下餾除溶媒後，將殘渣溶解於二氯甲烷(8mL)，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=25：75~0：100)進行精製，得到標題化合物(535mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.19-1.30(4H,m),1.35(12H,s),1.78-1.93(4H,m),3.04-3.15(1H,m),3.51-3.62(1H,m),4.00(3H,s),4.73(1H,d,J=7.0Hz),7.01(1H,d,J=8.3Hz),7.97(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),8.36(1H,d,J=1.5Hz).

<參考例50-2~50-7>

使用對應之一般式(2)之化合物，依與參考例50-1相同之方法、步驟A-1所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下參考例50-2~50-7。

[表66]

<實施例1-1>

[化96]

於氬環境下，將參考例26-18所得化合物(50.0mg)、參考例50-1所得化合物(76.4mg)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(12.6mg)溶解於二甲基亞碸(1.6mL)後，加入2mol/L碳酸鈉水溶液(0.232mL)，脫氣後，依80℃攪拌1小時。依室溫添加飽和氯化銨水溶液(5mL)及水(5mL)後，藉醋酸乙酯(10mL)萃取。將有機層藉飽和食鹽水(10mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒後，溶解於二氯甲烷(2mL)，藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=98：2~80：20)進行精製，得到標題化合物(42.5mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：0.98-1.10(2H,m),1.17-1.29(2H,m),1.55-1.62(8H,m),1.67-1.75(2H,m),2.40(3H,s),2.92-3.02(1H,m),3.22-3.32(1H,m),3.95(3H,s),4.48(1H,d,J=4.3Hz),6.47(1H,s),7.31(1H,d,J=6.4Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.89(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.10(1H,d,J=2.4Hz).MS(ESI⁺)：481[M+H]⁺.

<實施例1-2~1-53>

使用對應之一般式(3)與一般式(4)之化合物，依與實施例1-1相同之方法、步驟A-2所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下實施例1-2~1-53。

[表67]

[表68]

[表69]

[表70]

[表71]

[表72]

[表73]

[表74]

[表75]

<參考例51-1~51-3>

使用對應之一般式(4)、與對應之一般式(3)之化合物，依與實施例1-1相同之方法、步驟A-2所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下參考例51-1~51-3。

[表76]

<實施例2-1>

[化97]

將參考例6-38所得化合物(79.6mg)、六甲基二錫烷(107mg)及肆(三苯基膦)鈀(0)(25.2mg)懸浮於1,4-二

烷(2mL)，於氬環境下，於加熱回流下攪拌2小時。將反應液使用矽藻士進行過濾，將濾液之溶媒減壓餾除。使殘渣溶解於1,4-二

烷(1mL)，加入參考例26-18所得化合物(56.4mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(25.2mg)及碘化銅(I)(8.3mg)，於氬環境下，於加熱回流下攪拌3.5小時。將反應液之溶媒減壓餾除後，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=20：1)進行精製，得到標題化合物(40.2mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.27-1.30(1H,m),1.58-1.67(8H,m),1.80(6H,s),2.56(1H,s),2.74(3H,s),3.29-3.36(1H,m),3.82-3.87(1H,m),4.14(3H,s),4.94(1H,d,J=7.9Hz),8.56(1H,s),8.70(1H,s).MS(ESI⁺)：482[M+H]⁺.

<實施例2-2~2-98>

使用對應之一般式(2)之化合物，依與參考例50-1相同之方法、步驟A-1所示方法、或根據其等之方法進行反應，將所合成之對應之一般式(3)之化合物依粗製生成物直接使用，依與實施例1-1或實施例2-1相同之方法、步驟A-2所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下實施例2-2~2-98。

[表77]

[表78]

[表79]

[表80]

[表81]

[表82]

[表83]

[表84]

[表85]

[表86]

[表87]

[表88]

[表89]

[表90]

[表91]

[表92]

<參考例52-1~52-14>

使用對應之一般式(2)之化合物，依與參考例50-1相同之方法、步驟A-1所示方法、或根據其等之方法進行反應，將所合成之對應之一般式(3)之化合物依粗製生成物直接使用，依與實施例1-1或實施例2-1相同之方法、步驟A-2所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下參考例52-1~52-14。

[表93]

[表94]

[表95]

<實施例3-1>

[化98]

於氬環境下，將參考例52-10所得化合物(32.7mg)溶解於四氫呋喃(0.60mL)，冷卻至0℃後，滴下0.95mol/L甲基溴化鎂-四氫呋喃溶液(0.316mL)，依同溫度攪拌1.5小時後，依室溫攪拌3.5小時。對反應液添加飽和氯化銨水溶液(5mL)及水(5mL)，藉醋酸乙酯(10mL)萃取。將有機層藉飽和食鹽水(10mL)洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒後，溶解於二氯甲烷(3mL)，藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=99：1~90：10)進行精製，得到標題化合物(12.5mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：0.92(6H,s),1.61(6H,s),1.63(6H,s),2.54(3H,s),4.07(1H,s),6.55(1H,s),8.08(1H,d,J=8.5Hz), 8.14-8.15(1H,m),8.62(1H,d,J=1.5Hz),8.94(1H,br s).MS(ESI⁺)：545[M+H]⁺.

<實施例3-2~3-3>

使用對應之一般式(2b)之化合物，依與實施例3-1相同之方法、步驟H-1所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下實施例3-2~3-3。

[表96]

<實施例4-1>

[化99]

於氬環境下，將實施例1-41(18.8mg)溶解於四氫呋喃(0.400mL)，加入1.01mol/L氫化二異丁基鋁-甲苯溶液(0.199mL)，依室溫攪拌5小時後，靜置14小時。藉四氫呋喃(0.400mL)稀釋後，依室溫加入水(5mL)及(+)-酒石酸鉀鈉(100mg)、醋酸乙酯(5mL)，依室溫攪拌2小時。加入水(15mL)及醋酸乙酯(15ml)，進行萃取。將有機層藉飽和食鹽水(10mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒後，溶解於二氯甲烷(3mL)，藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=99：1~90：10)進行精製，得到標題化合物(14.3mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.25(6H,s),1.57(6H,s),2.41(3H,s),3.57(2H,d,J=5.5Hz),3.93(3H,s),4.94(1H,t,J=5.5Hz),6.47(1H,s),7.43(1H,d,J=8.7Hz),7.97(1H,dd,J=8.7,2.1Hz),8.10(1H,d,J=2.1Hz).MS(ESI⁺)：440[M+H]⁺.

<實施例4-2~4-5>

使用對應之一般式(2b)之化合物，依與實施例4-1相同之方法、步驟H-2所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下實施例4-2~4-5。

[表97]

<參考例53-1>

[化100]

將實施例1-41所得化合物(199mg)懸浮於甲醇(2.1mL)，加入2mol/L氫氧化鈉水溶液(0.640mL)，依50℃攪拌2 小時。於減壓下餾除溶媒等後，加入水(2mL)，加入1mol/L鹽酸(1.28mL)，並加入水(6mL)後，進行濾取，於減壓下依70℃乾燥，得到標題化合物(180.9mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.50(6H,s),1.58(6H,s),2.41(3H,s),3.89(3H,s),6.46(1H,s),7.41(1H,d,J=8.7Hz),8.00(1H,dd,J=8.7,2.3Hz),8.09(1H,d,J=2.3Hz),13.21(1H,s).MS(ESI⁺)：454[M+H]⁺.

<參考例53-2~53-3>

使用對應之一般式(2b)之化合物，依與參考例53-1相同之方法、步驟H-3所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下參考例53-2~53-3。

[表98]

<實施例5>

使用對應之一般式(2b)之化合物，依與參考例53-1相同之方法、步驟H-3所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下實施例5。

[表99]

<實施例6-1>

[化101]

將參考例53-1所得化合物(50.0mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(1.1mL)，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.0576mL)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸酯(HATU)(62.9mg)、氯化銨(8.8mg)，依室溫攪拌7.5小時後，靜置15.5小時。再開始攪拌後，加入水(10mL)，攪拌1小時後進行濾取，於減壓下依50℃乾燥，得到標題化合物(42.9mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.48(6H,s),1.58(6H,s),2.41(3H,s),3.89(3H,s),6.46(1H,s),7.33(1H,s),7.41(1H,d,J=9.0Hz), 7.44(1H,s),7.99(1H,dd,J=9.0,2.4Hz),8.05(1H,d,J=2.4Hz).MS(ESI⁺)：453[M+H]⁺.

<實施例6-2~6-4>

使用對應之一般式(2f)之化合物，依與實施例6-1相同之方法、步驟H-4所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下實施例6-2~6-4。

[表100]

<實施例7-1>

[化102]

於氬環境下，將實施例6-1所得化合物(33.9mg)懸浮於二氯甲烷(0.750mL)，加入吡啶(0.0302mL)、三氟醋酸酐(0.0315mL)，依室溫攪拌7小時30分鐘後，靜置15小時。加入二氯甲烷(0.750mL)，攪拌1小時30分鐘。加入吡啶(0.0302mL)、三氟醋酸酐(0.0315mL)，依室溫攪拌5小時30分鐘後，靜置17小時。再次攪拌3小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(5mL)及水(10mL)，藉醋酸乙酯(15ml)萃取。將有機層藉飽和食鹽水(10mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒後，溶解於二氯甲烷(4mL)，藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=99：1~90：10)進行精製，得到標題化合物(14.4mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.58(6H,s),1.70(6H,s),2.43(3H,s),3.97(3H,s),6.47(1H,s),7.54(1H,d,J=9.0Hz),8.12(1H,dd,J=9.0,2.3Hz),8.21(1H,d,J=2.3Hz).MS(ESI⁺)：435[M+H]⁺.

<實施例7-2>

使用對應之一般式(2e)之化合物，依與實施例7-1相同之方法、步驟H-5所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下實施例7-2。

[表101]

<實施例8-1>

[化103]

將參考例53-1所得化合物(26.0mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.3mL)，添加N,N-二異丙基乙基胺(0.0146mL)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸酯(HATU)(23.2mg，0.0688mmol)及甲基胺(2.0mol/L四氫呋喃溶液，0.0573mL)，於室溫攪拌1小時。將反應液之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=20：1)進行精製，得到標題化合物(15.6mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.60(6H,s),1.73(6H,s),2.50(3H,s),2.60(1H,s),2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.94(3H,s),7.01(1H,d,J=4.3Hz),7.13(1H,d,J=9.1Hz),7.91(1H,dd,J=9.1,2.1Hz),8.26(1H,d,J=2.1Hz).MS(ESI⁺)：467[M+H]⁺.

<實施例8-2~8-4>

使用對應之一般式(2f)之化合物，依與實施例8-1相同之方法、步驟H-6所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下實施例8-2~8-4。

[表102]

<參考例54-1>

[化104]

於實施例2-36所得化合物(26.9mg)之二氯甲烷(1mL)溶液，依0℃添加三氟醋酸(0.5mL)，依0℃攪拌1小時，並依室溫攪拌1小時。將反應液之溶媒減壓餾除後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉氯仿-甲醇(10：1)進行萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=9：1)進行精製，得到標題化合物(12.9mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.77(6H,s),2.62(3H,s),3.80(2H,t,J=8.9Hz),4.20(2H,dd,J=9.2,6.7Hz),4.49-4.57(1H,m),8.00(1H,d,J=8.6Hz),8.09(1H,d,J=8.6Hz),8.76(1H,d,J=1.2Hz).MS(ESI⁺)：461[M+H]⁺.

<參考例54-2~54-3>

使用對應之一般式(2n)之化合物，依與參考例54-1相同之方法、步驟I-1所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下參考例54-2~54-3。

[表103]

<實施例9-1>

[化105]

於參考例54-1所得化合物(44.6mg)及N,N-二異丙基乙基胺(0.0329mL)之二氯甲烷(1mL)溶液中，依0℃添加甲磺醯氯(0.00750mL)，依室溫攪拌1小時。依0℃對反應液添加2mol/L碳酸鈉水溶液及氯仿-甲醇(10：1)，攪拌5分鐘。濾取所產生之不溶物，得到標題化合物(28.8mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.61(6H,s),2.54(3H,s),3.08(3H,s),4.18-4.25(4H,m),4.62-4.69(1H,m),6.55(1H,s),8.20(1H,d,J=9.2Hz),8.25(1H,d,J=9.2Hz).8.74(1H,d,J=1.8Hz).MS (ESI⁺)：539[M+H]⁺.

<實施例9-2~9-3>

使用對應之一般式(2m)之化合物，依與實施例9-1相同之方法、步驟I-3所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下實施例9-2~9-3。

[表104]

<實施例10-1>

[化106]

於參考例54-1所得化合物(37.4mL)及N,N-二異丙基乙基胺(0.0329mL)之二氯甲烷(0.8mL)溶液，依0℃添加醋酸酐(0.00920mL)，依室溫攪拌1小時。對反應液添加2mol/L碳酸鈉水溶液，藉氯仿-甲醇(10：1)進行萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=20：1)進行精製，得到標題化合物(30.5mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.75(3H,s),1.79(3H,s),1.93(3H,s),2.61(3H,d,J=1.2Hz),3.81(1H,s),4.08-4.13(1H,m),4.28-4.33(1H,m),4.40-4.47(2H,m),4.67-4.70(1H,m),8.01(2H,s),8.85(1H,s).MS(ESI⁺)：503[M+H]⁺.

<實施例10-2~10-3>

使用對應之一般式(2m)之化合物，依與實施例10-1相同之方法、步驟I-4所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下實施例10-2~10-3。

[表105]

<實施例11>

[化107]

於參考例54-1所得化合物(20.0mg)之二氯甲烷(0.8mL)溶液，依0℃添加異氰酸酯三甲基矽烷(10.0mg)，依室溫攪拌2.5小時。對反應液添加水(1mL)，濾取所生成之不溶物，得到標題化合物(16.3mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.62(6H,s),2.55(3H,s),4.04-4.05(4H,m),4.50-4.57(1H,m),6.08(2H,s),6.54(1H,s),8.20(1H,d,J=9.1Hz),8.26(1H,d,J=9.1Hz),8.71(1H,d,J=1.8Hz).MS(ESI⁺)： 504[M+H]⁺.

<實施例12-1>

[化108]

於參考例54-1所得化合物(25.2mg)之二氯甲烷(0.27mL)及甲醇(0.27mL)溶液中，依0℃添加甲醛水溶液(37%，0.00670mL)及氫化三乙醯氧基硼鈉(17.4mg)，於室溫攪拌1.5小時。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉二氯甲烷萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)進行精製，得到標題化合物(15.3mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.78(6H,s),2.38(3H,s),2.62(3H,s),2.87(1H,s),3.56-3.63(4H,m),4.25-4.32(1H,m),7.99(1H,d,J=8.6Hz),8.07(1H,d,J=8.6Hz),8.75(1H,d,J=1.8Hz).MS(ESI⁺)：475[M+H]⁺.

<實施例12-2>

使用對應之一般式(2m)之化合物，依與實施例12-1相同之方法、步驟I-6所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下實施例12-2。

[表106]

<實施例13>

[化109]

於實施例2-68所得化合物(138mg)之丙酮(4mL)溶液，依0℃添加3mol/L鹽酸(2mL)，於氬環境下依室溫攪拌5小時。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉氯仿-甲醇(10：1)進行萃取。將有機層減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=20：1)進行精製，得到標題化合物(126mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.74(6H,s),2.12-2.23(2H,m),2.28-2.41(4H,m),2.45(1H,s),2.52(3H,s),2.60-2.68(2H,m),3.83-3.91(1H,m),4.07(3H,s),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.94(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.36(1H,d,J=2.4Hz).MS(ESI⁺)：464[M+H]⁺.

<參考例55>

[化110]

於參考例35所得化合物(123mg)之甲醇-四氫呋喃(1：1，4.2mL)溶液中，於0℃添加硼氫化鈉(15.9mg，0.420mmol)，於氬環境下依室溫攪拌30分鐘。對反應液添加飽和碳酸氫鈉水溶液及丙酮，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)進行精製，得到標題化合物(128mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.73-1.82(1H,m),1.91-1.98(2H,m),2.16-2.23(3H,m),2.87-2.92(1H,m),3.97(3H,s),4.09-4.19(1H,m),4.33(1H,s),6.96(1H,d,J=9.1Hz),7.68-7.71(1H,m),8.08-8.09(1H,m).MS(ESI⁺)：335[M+H]⁺.

<實施例14>

使用對應之一般式(2r)之化合物，依與參考例55相同之方法、步驟J-2所示方法、或根據其等之方法進行反應，依順式物與反式物之混合物得到以下實施例14。

[表107]

<參考例56>

[化111]

於參考例55所得化合物(78.7mg)、4-硝基苯甲酸(47.1mg)、三苯基膦(92.5mg)之四氫呋喃(1.2mL)溶液，依0℃添加偶氮二羧酸二異丙酯(0.0694mL)，於氬環境下依室溫攪拌3小時。將反應液之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=1：1)進行精製，將所得殘渣溶解於甲醇(2.4mL)。對反應液依室溫添加碳酸鉀(97.3mg)，依室溫攪拌16小時。對反應液添加醋酸乙酯，使用矽藻土進行過濾。將濾液之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)進行精製，得到標題化合物(63.4mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.43(1H,s),1.71-1.77(1H,m),1.90-2.05(2H,m),2.09-2.15(2H,m),2.19-2.26(1H,m),3.97(3H,s),4.24-4.32(1H,m),4.54(1H,s),6.94(1H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,dd, J=8.6,2.4Hz),8.06(1H,d,J=2.4Hz).MS(CI⁺)：335[M+H]⁺.

<參考例57>

[化112]

於參考例35所得化合物(72.0mg)之四氫呋喃(2.2mL)溶液，依0℃添加溴化甲基鎂(0.98mol/L四氫呋喃溶液，0.331mL)，於氬環境下依0℃攪拌20分鐘，依室溫攪拌17小時。對反應液添加飽和氯化銨水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)進行精製，得到標題化合物(9.9mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.37(3H,s),1.61-1.69(1H,m),1.92-2.05(3H,m),2.17-2.31(2H,m),3.27(1H,s),3.97(3H,s),4.17-4.25(1H,m),6.95(1H,d,J=8.8Hz),7.70(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),8.10(1H,d,J=2.4Hz).

<實施例15-1~15-2>

使用對應之一般式(2r)之化合物，依與參考例57相同之方法、步驟J-4所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下實施例15-1~15-2。

[表108]

<實施例16>

[化113]

於參考例52-6所得化合物(44.1mg)之二氯甲烷(0.8mL)溶液中，依0℃添加三氟醋酸(0.4mL)及苯甲醚(0.0437mL)，於氬環境下依室溫攪拌0.5小時。將反應液之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=20：1)進行精製，得到標題化合物(30.9mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.44(6H,s),1.69(6H,s),2.48(3H,s),3.61(2H,s),7.12(1H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,dd,J=8.5,2.4Hz), 8.17(1H,d,J=2.4Hz).MS(ESI⁺)：426[M+H]⁺.

<實施例17>

[化114]

於參考例52-5所得化合物(53.7mg)之二氯甲烷(1.2mL)溶液，於冰冷下添加氫化二異丁基鋁(1.0mol/L己烷溶液，0.494mL)，於氬環境下依室溫攪拌2小時。對反應液於冰冷下添加10%酒石酸水溶液並攪拌後，藉氯仿：甲醇(10：1)進行萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，使殘渣通過矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)，依含有雜質之狀態直接使用於下一步驟。於殘渣之一部分(7.3mg)之甲醇(0.2mL)及二氯甲烷(0.4mL)溶液中依0℃添加四氫硼酸鈉(0.63mg)，於氬環境下依室溫攪拌7小時。對反應液依0℃添加飽和碳酸氫鈉水溶液，藉氯仿：甲醇(10：1)進行萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)進行精製，得到標題化合物(3.2mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.49(6H,s),1.75(6H,s),2.57(3H,s),2.77(1H,s),3.02-3.07(1H,m),3.52(2H,s),3.61(1H,s),5.01(2H,d,J=6.1Hz),7.67(1H,d,J=8.1Hz),7.96(1H,dd,J=8.1,2.0Hz),8.51(1H,d,J=2.0Hz).MS(ESI⁺)：440[M+H]⁺.

<實施例18-1>

[化115]

於實施例1-22所得化合物(44.7mg)之四氫呋喃(0.3mL)及乙醇(0.3mL)溶液中，加入氫氧化鈉水溶液(2.0mol/L，0.3mL)，於氬環境下依50℃攪拌1小時。將反應液之溶媒減壓餾除，依0℃對殘渣添加10%檸檬酸水溶液，濾取所生成之固體並以水洗淨，得到標題化合物(33.2mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.27-1.35(4H,m),1.51-1.61(4H,m),1.65(6H,s),2.42(3H,s),3.04(1H,br),3.58(1H,br),3.96(3H,s),4.31(1H,br),7.29(1H,d,J=7.3Hz),7.37(1H,d,J=9.1Hz),7.90(1H,dd,J=8.8,2.1Hz),8.14(1H,d,J=2.4Hz).MS(ESI⁺)：509[M+H]⁺.

<實施例18-2>

使用對應之一般式(1f)之化合物，依與實施例18-1相同之方法、步驟X-1所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下實施例18-2。

[表109]

<實施例19>

[化116]

將實施例18-1所得化合物(19.2mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(0.2mL)，依0℃添加N,N-二異丙基乙基胺(0.00950ml)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化六氟磷酸酯(HATU)(17.2mg)及二甲基胺(2.0mol/L四氫呋喃溶液，0.0283mL)，依室溫攪拌1小時。將反應液之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=9：1)進行精製，得到標題化合物(6.5mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.44-1.65(9H,m),1.73(6H,s),2.53(3H,s),2.83-3.02(6H,m),3.29(1H,br),3.82(1H,br),4.05(3H,s),4.94(1H,d,J=7.3Hz),7.15(1H,d,J=8.6Hz),7.83(1H,dd,J=8.9, 2.1Hz),8.27(1H,d,J=1.8Hz).MS(ESI⁺)：536[M+H]⁺.

<實施例20-1>

[化117]

將實施例1-22所得化合物(30.2mg)溶解於二氯甲烷(0.6mL)，依0℃加入氫化二異丁基鋁(1.0mol/L己烷溶液，0.282mL)，於氬環境下，依同溫度攪拌1小時。對反應液添加水(0.5mL)，依室溫攪拌20分鐘。對反應液添加醋酸乙酯及無水硫酸鈉，進而依室溫攪拌30分鐘。將反應液使用矽藻土進行過濾，將濾液之溶媒減壓餾除。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=10：1)進行精製，得到標題化合物(21.2mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.28(1H,d,J=2.4Hz),1.47(6H,s),1.54-1.67(8H,m),2.31(1H,t,J=6.4Hz),2.52(3H,s),3.28(1H,br),3.79-3.83(3H,m),4.05(3H,s),4.93(1H,d,J=7.3Hz),7.14(1H,d,J=8.5Hz),7.85(1H,dd,J=8.5,2.4Hz),8.35(1H,d,J=1.8Hz).MS(ESI⁺)：495[M+H]⁺.

<實施例20-2>

使用對應之一般式(1f)之化合物，依與實施例20-1相同之方法、步驟X-3所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下實施例20-2。

[表110]

<參考例58>

[化118]

對1-溴-1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-酮(7.12g)之乙基甲基酮(60mL)溶液，依0℃添加5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯(5.07g)，於氬環境下依室溫攪拌1小時，加熱回流15小時。將反應液冷卻至室溫後，濾除不溶物，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，將溶液之pH調整為10，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=2：1)進行精製，得到標題化合物(965mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.45(3H,t,J=7.1Hz),2.52(3H,s),3.87(3H,s),4.51(2H,q,J=7.1Hz),7.04(2H,d,J=8.5Hz),7.61(2H,d,J=8.5Hz).MS(ESI⁺)：318[M+H]⁺.

<參考例59-1>

[化119]

將參考例58所得化合物(965mg)之二氯甲烷(15mL)溶液，依-10℃滴下氯硫酸(5mL)，於氬環境下依同溫度攪拌1小時。將反應液滴下至冰水(30mL)，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除而得的殘渣(1.22g)之一部分(126mg)的二氯甲烷溶液(1mL)，對順-3-(胺基甲基)環丁烷-1-酮鹽酸鹽(62.7mg)及碳酸鈉水溶液(2.0mol/L，1.0mL)之混合物，依0℃進行滴下。將反應液依室溫攪拌17小時後，將二氯甲烷層藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)進行精製，得到標題化合物(101mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.46(3H,t,J=7.3Hz),1.50-1.55(2H,m),1.77(1H,d,J=6.1Hz),1.91-1.95(1H,m),2.35-2.42(2H,m),2.54(3H,s),2.98(2H,t,J=6.4Hz),4.05(3H,s),4.10-4.16(1H,m),4.52(2H,q,J=7.3Hz),4.91(1H,t,J=6.1Hz),7.20(1H,d,J=9.0Hz),7.94(1H,dd,J=9.0,2.0Hz),8.16(1H,d,J=2.0Hz).MS (ESI⁺)：481[M+H]⁺.

<參考例59-2~59-16>

使用對應之一般式(24)之化合物，依與參考例59-1相同之方法、步驟U-3與步驟U-4所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下參考例59-2~59-16。

[表111]

[表112]

[表113]

<實施例21-1>

[化120]

於參考例51-1所得化合物(43.0mg)之四氫呋喃(0.4mL)溶液，依0℃添加溴化甲基鎂(0.98mol/L四氫呋喃溶液，0.53mL)，依0℃攪拌5小時。依0℃對反應液添加飽和氯化銨水溶液，藉氯仿-甲醇(10：1)混合溶媒進行萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=9：1)進行精製，得到標題化合物(16.6mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.31(1H,d,J=3.1Hz),1.51-1.62(8H,m),1.66(6H,s),2.14(1H,s),2.39(3H,s),3.29(1H,br),3.83(1H,br),4.05(3H,s),4.95(1H,d,J=7.3Hz),7.15(1H,d,J=8.6Hz),7.26(1H,s),7.57(1H,d,J=8.6Hz),7.98(1H,s).MS(ESI⁺)：480[M+H]⁺.

<實施例21-2~21-20>

使用對應之一般式(26)之化合物，依與實施例21-1相同之方法、步驟U-5所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下實施例21-2~21-20。

[表114]

[表115]

[表116]

[表117]

<實施例22>

[化121]

於參考例51-1所得化合物(232mg)之四氫呋喃(9.4mL)溶液中，依0℃滴下鄰鈦酸四異丙基酯(0.209mL)，於氬環境下由0 ℃緩慢升溫至室溫，攪拌20分鐘。對反應液依0℃將乙基溴化鎂(1.0mol/L四氫呋喃溶液，2.82mL)歷時2小時滴下，於氬環境下由0℃緩慢升溫至室溫，攪拌16小時。對反應液添加飽和氯化銨水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=20：1)進行精製，得到標題化合物(26.5mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.04-1.07(2H,m),1.30-1.33(3H,m),1.53-1.66(8H,m),2.39(3H,s),2.92(1H,br),3.29(1H,br),3.83(1H,br),4.05(3H,s),4.95(1H,d,J=7.3Hz),7.15(1H,d,J=8.5Hz),7.26(1H,s),7.55(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),7.96(1H,d,J=2.4Hz).MS(ESI⁺)：478[M+H]⁺.

<實施例23>

[化122]

於參考例59-13所得化合物(116mg)之四氫呋喃(2.4m1)溶液，依0℃添加溴化甲基鎂(0.95mol/L四氫呋喃溶液，2.4mL)，於氬環境下依室溫攪拌9小時。對反應液添加飽和氯化銨水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將有機層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=20：1)進行精製，得到標題化合物(48.4mg)。 ¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：0.68(2H,dd,J=6.9,5.7Hz),0.88(2H,dd,J=6.9,5.7Hz),1.23(6H,s),1.74(6H,s),2.51(1H,s),2.52(3H,s),2.70(1H,s),4.03(3H,s),5.42(1H,s),7.13(1H,d,J=8.6Hz),7.84(1H,dd,J=8.6,2.4Hz),8.27(1H,d,J=2.4Hz).MS(ESI⁺)：481[M+H]⁺.

<參考例60>

[化123]

於氬環境下，將參考例6-19所得化合物(80.0mg)、碳酸鉀(35.7mg)懸浮於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)，加入碘甲烷(0.0186mL)，依室溫攪拌1.5小時。加入水(10mL)，藉醋酸乙酯(10mL)萃取。將有機層藉飽和食鹽水(10mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒後，溶解於二氯甲烷(4mL)，藉由矽膠管柱層析法(己烷：醋酸乙酯=84：16~0：100)進行精製，得到標題化合物(80.3mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.34-1.47(3H,m),1.50-1.63(2H,m),1.66-1.75(2H,m),1.99-2.07(2H,m),2.77(3H,s),3.48-3.57(1H,m),3.75-3.84(1H,m),7.73(1H,d,J=8.5Hz),7.79-7.83(1H,m),8.29(1H,d,J=1.8Hz).MS(ESI⁺)：416[M+H]⁺.

<實施例24>

使用對應之一般式(1m)之化合物，依與參考例60相同之方法、步驟Z-1所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下實施例24。

[表118]

<實施例25>

[化124]

使參考例29所得化合物(41.2mg)溶解於二甲基亞碸(0.6mL)，加入參考例50-2所得化合物(57.5mg)、(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基聯苯)胺基聯苯氯化鈀(10.7mg)及碳酸鉀水溶液 (2.0mol/L，0.19mL)，於氬環境下依90℃加熱攪拌1小時。對反應液添加醋酸乙酯，使用矽藻土及無水硫酸鈉進行過濾，將濾液之溶媒減壓餾除。將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=20：1)進行精製，進而藉由逆相矽膠管柱層析法(甲醇：水=4：1)進行精製，得到標題化合物(5.9mg)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：1.29(1H,s),1.56-1.66(8H,m),2.09(3H,s),2.39(3H,s),3.26-3.32(1H,s),3.83(1H,s),4.06(3H,s),4.95(1H,d,J=7.3Hz),5.09(1H,d,J=1.8Hz),5.26(1H,s),7.17(1H,d,J=8.8Hz),7.24(1H,s),7.58(1H,dd,J=8.8,2.4Hz),7.99(1H,d,J=2.4Hz).MS(ESI⁺)：462[M+H]⁺.

<實施例26>

[化125]

將參考例52-13所得化合物(20.0mg)懸浮於乙醇(0.2mL)及水(0.2mL)，添加飽和氯化銨水溶液(0.2ml)及還原鐵(11.1mg)，依50℃攪拌10分鐘。加入四氫呋喃(0.2mL)，依50℃攪拌1小時後，於室溫靜置17小時。再次依50℃攪拌1小時後，於室溫藉四氫呋喃(2mL)稀釋。使用粉末濾紙，濾除不溶物，藉四氫呋喃洗淨。於濾液中加水，藉醋酸乙酯萃取。將有機層藉飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，濾除不溶物。於減壓下餾除溶媒後，溶解於二氯甲烷，藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=99：1~90：10)進行精製，得到標題化合物(5.9mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.56(6H,s),2.29(3H,s),4.07(3H,s),4.50(2H,s),5.12(2H,s),6.38(2H,d,J=8.5Hz),6.44(1H,s),6.80(2H,d,J=8.5Hz),7.44(1H,d,J=8.5Hz),7.83(1H,d,J=2.4Hz),7.95(1H,dd,J=8.5,2.4Hz).MS(ESI⁺)：473[M+H]⁺.

<實施例27-1>

[化126]

將實施例1-38所得化合物(100.0mg)懸浮於醋酸乙酯(1.5mL)，加入1mol/L氯化氫-醋酸乙酯(0.30ml)。依室溫攪拌10分鐘後，進行濾取，藉醋酸乙酯(1mL)洗淨。將所得生成物於減壓下依50℃乾燥，得到標題化合物(90.4mg)。

¹H-NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ：1.24(6H,s),1.59(6H,s),2.45(3H,s),3.57(2H,s),4.02(3H,s),7.46(1H,d,J=8.8Hz),7.98(1H,dd,J=8.8,2.3Hz),8.17(1H,d,J=2.3Hz).

<實施例27-2~27-10>

使用對應之一般式(1)之化合物，依與實施例27-1相同之方法、步驟AK-1所示方法、或根據其等之方法進行反應，得到以下實施例27-2~27-10。

[表119]

[表120]

<參考例61>

[化127]

於5-胺基-1,3,4-噻二唑-2-羧酸乙酯(2.62g)之四氫呋喃(100mL)溶液，依0℃添加溴化環丙基鎂(0.5mol/L四氫呋喃溶液，100mL)，於氬環境下依0℃攪拌4.5小時。對反應液添加飽和氯化銨水溶液，藉醋酸乙酯萃取。將萃取層之溶媒減壓餾除，將殘渣藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯)進行精製，得到標題化合物(1.24g)。

¹H-NMR(400MHz,CDCl₃)δ：0.40-0.46(2H,m),0.50-0.67(6H,m),1.22-1.29(2H,m),2.80(1H,s),5.07(1H,s),5.78(1H,s).MS(ESI⁺)：212[M+H]⁺.

<試驗例1> 微小核糖核酸病毒感染增殖之抑制活性評價(即時定量PCR法)

秤量必要量之被驗化合物，使用二甲基亞碸(DMSO)溶解成為10mmol/L。接著，藉由病毒感染用培養基(2%牛胎兒血清，5%胰蛋白示磷酸肉湯，含30mmol/L MgCl₂之最低必須培養基(Minimum Essential Medium(MEM)))調製100nmol/L與1000nmol/L濃度之被驗化合物溶液。使用細胞培養基(含10%牛胎兒血清之MEM)，將懸浮為3萬個細胞/mL之MRC-5(人類胎兒肺纖維母細胞：ATCC)於24孔培養盤對每1孔播種625μL，於37℃、5%CO₂條件下進行培養。72小時後，確認到80%匯合並藉625μL之磷酸緩衝生理食鹽水(不含Ca、Mg；PBS-)洗淨1次，立即加入使用時才調製之625μL被驗化合物溶液。30分鐘後，去除培養基，添加依HRV14(ATCC)成為病毒感染劑量(multiplicity of infection：MOI)=0.2之方式所調製的被驗化合物溶液187.5μL，於35℃、5%CO₂條件下進行培養。進而2小時後，加入使用時才調製之625μL之被驗化合物溶液，於 35℃、5%CO₂條件下進行培養。48小時後，藉625μL之PBS-洗淨1次，使用RNeasy(註冊商標)plus kit(Qiagen公司)，依照製造者說明書萃取細胞之總RNA。進而藉由High-Capacity cDNA Reverse Transcription Kit(Thermo Fisher Scientific公司)合成cDNA。最後，使用7500 Fast Real-time PCR system(Life technologies公司)藉由即時定量PCR測定HRV14與18s rRNA。測定係依於95℃ 20秒之最初之變性、40周期之95℃ 3秒之變性、與60℃ 30秒之貼合/伸長反應的條件下進行。引子係使用序列編號1所示HRV14前置引子、與序列編號2所示HRV14反置引子，探針係使用序列編號3所示探針。

18s rRNA之測定係使用Eukaryotic 18S rRNA Endogenous Control(Applied Biosystems公司)進行。依照計算式1，使用18s核糖體RNA作為內部標準而將HRV14感染量標準化。

(計算式1)HRV14感染量=病毒感染細胞之HRV14量/病毒感染細胞之18s rRNA量被驗化合物之抑制活性係依照計算式2算出抑制率(%)。

(計算式2)抑制率(%)=[不含被驗化合物之病毒感染細胞之HRV感染量-含有被驗化合物之病毒感染細胞HRV感染量]/[不含被驗化合物之病毒感染細胞之HRV感染量]×100

將100nmol/L之結果依各實施例表示於下表。又，表中，將抑制率>80%表記為+++，將80%≧抑制率>50%表記為++，將50%≧抑制率表記為+。

[表121]

[表122]

[表123]

[表124]

[表125]

(產業上之可利用性)

本發明之化合物可用於作為微小核糖核酸病毒感染症、尤其是鼻病毒感染症之治療藥或其預防藥。

[序列表自由文本]

<序列表1>

序列表1為辨識HRV14之RNA之互補性DNA序列的前置引子的序列。

<序列表2>

序列表2為辨識HRV14之RNA之互補性DNA序列的反置引子的序列。

<序列表3>

序列表3為於5’末端附加了螢光色素FAM序列的探針的序列。

<110> KYORIN PHARMACEUTICAL CO.,LTD.

<120> Bicyclic heteroaromatic ring derivative

<130> 201803

<160> 3

<170> PatentIn version 3.1

<210> 1

<211> 14

<212> DNA

<213> Artificial Sequence

<220>

<223> forward primer

<4400> 1

<210> 2

<211> 21

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> reverse primer

<400> 2

<210> 3

<211> 22

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> probe

<400> 3

Claims

一種一般式(1)所示化合物；

[化1]

[式(1)中，

X表示N或CH；

Q¹表示N或CH；

Q²表示N或CR³；

L表示-SO₂-、-SO₂C(R⁸)₂-或-SO₂NR⁸-；

R¹表示H、C₁~C₆烷基(該烷基亦可由選自由鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、羧基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、C₃~C₁₀環烷氧基、3~10員雜環烷氧基、-C(O)R⁹及-C(O)NR¹⁰R¹¹所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)、C₃~C₆環烷基(該環烷基亦可由選自由鹵C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、羥基及氰基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)或C₂~C₆烯基(該烯基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷氧基、氰基、羧基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、C₃~C₁₀環烷氧基、3~10員雜環烷氧基、-C(O)R⁹及-C(O)NR¹⁰R¹¹所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)；

R²表示C₁~C₆烷基；

R³表示H、C₁~C₆烷基(該烷基亦可由選自由鹵原子、羥基、C₁~C₆ 烷氧基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、C₃~C₁₀環烷氧基、3~10員雜環烷氧基、-C(O)R⁹及-C(O)NR¹⁰R¹¹所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)、羥基、C₁~C₆烷氧基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、C₃~C₁₀環烷氧基、3~10員雜環烷氧基、-C(O)R⁹及-C(O)NR¹⁰R¹¹或鹵原子；

R⁴表示H、鹵原子、C₁~C₆烷氧基、氘化C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷基、鹵C₁~C₆烷基、鹵C₁~C₆烷氧基、羥基C₁~C₆烷基、羥基、氰基、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹或NR¹⁰R¹¹；

Q²為CR³時，R³及R⁴亦可彼此鍵結形成環；

G表示-R⁵-R⁶-R⁷、羥基C₁~C₆烷基(該羥基C₁~C₆烷基亦可由W¹及W²所取代；W¹及W²分別獨立為選自由氫、C₁~C₆烷基、氘化C₁~C₆烷基、鹵C₁~C₆烷基及羥基C₁~C₆烷基所構成之群，W¹及W²亦可彼此鍵結形成環；在W¹及W²形成環的情況，環上亦可由鹵原子之一個或複數個所取代)、C₃~C₆環烷基(該C₃~C₆環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由氫、鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及側氧基所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、C₅~C₈雙環烷基(該C₅~C₈雙環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由氫、鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及側氧基所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、3~10員雜環烷基(該3~10員雜環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由氫、鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²、 -C(O)N(R¹³)₂及側氧基所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、C₁~C₆烷基(該C₁~C₆烷基亦可由W⁵及W⁶所取代，W⁵及W⁶分別獨立為選自由H、氰基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基羰基、羧基及-C(O)N(R¹³)₂所構成之群，W⁵及W⁶亦可彼此鍵結形成環)、苯基(該苯基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羧基、羥基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及C₁~C₆烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)或雜芳基(該雜芳基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羧基、羥基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及C₁~C₆烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)；

R⁵表示羥基C₁~C₆伸烷基(該羥基C₁~C₆伸烷基亦可由W¹及W²所取代；W¹及W²分別獨立為選自由H、C₁~C₆烷基、氘化C₁~C₆烷基、鹵C₁~C₆烷基及羥基C₁~C₆烷基所構成之群，W¹及W²亦可彼此鍵結形成環；在W¹及W²形成環的情況，環上亦可由鹵原子之一個或複數個所取代)、C₃~C₆伸環烷基(該C₃~C₆伸環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及側氧基所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、C₅~C₈伸雙環烷基(該C₅~C₈伸雙環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及側氧基所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、3~10員伸雜環烷基(該3~10員伸雜環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、鹵原子、羥基、C₁~C₆烷基、C₃~C₁₀環烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²、-C(O)N(R¹³)₂及側氧基所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、C₁~C₆伸烷基(該C₁~C₆伸烷基亦可由W⁵及W⁶所取代，W⁵及W⁶分別獨立為選自由H、氰基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基羰基、羧基及-C(O)N(R¹³)₂所構成之群，W⁵及W⁶亦可彼此鍵結形成環)、伸苯基(該伸苯基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羧基、羥基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及C₁~C₆烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)或伸雜芳基(該伸雜芳基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羧基、羥基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及C₁~C₆烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)；

R⁶表示鍵結或C₃~C₆伸環烷基；

R⁷表示H或羥基；

R⁸分別獨立表示H或C₁~C₆烷基；

R⁹表示H、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基或C₃~C₆環烷氧基；

R¹⁰表示H或C₁~C₆烷基；

R¹¹表示H或C₁~C₆烷基；

R¹²表示H或C₁~C₆烷基；

R¹³分別獨立表示H、C₁~C₆烷基或羥基C₁~C₆烷基]。
如請求項1之化合物，其中，一般式(1)中，Q¹為CH，Q²為CR³，R³為H。
如請求項1之化合物，其中，一般式(1)中，X為N。
如請求項1至3中任一項之化合物，其中，一般式(1)中，R²為甲基。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中，一般式(1)中，

X表示N；

Q¹表示CH；

Q²表示CR³；

L表示-SO₂-；

R¹表示C₁~C₆烷基(該烷基亦可由選自由鹵原子、羥基、C₁~C₆烷氧基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、3~10員雜環烷氧基、-C(O)R⁹及-C(O)NR¹⁰R¹¹所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)；

R²表示甲基；

R³表示H；

R⁴表示C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷基或鹵C₁~C₆烷基；

G表示羥基C₁~C₆烷基(該羥基C₁~C₆烷基亦可由W¹及W²所取代；W¹及W²分別獨立為H或C₁~C₆烷基，W¹及W²亦可彼此鍵結形成環；在W¹及W²形成環的情況，環上亦可由鹵原子之一個或複數個所取代)。
如請求項5之化合物，其中，一般式(1)中，R⁴為C₁~C₆烷氧基。
如請求項1至4中任一項之化合物，其中，一般式(1)中，

X表示N；

Q¹表示CH；

Q²表示CR³；

L表示-SO₂-、-SO₂NR⁸-或-SO₂C(R⁸)₂-；

R¹表示C₁~C₆烷基(該烷基亦可由羥基或C₁~C₆烷氧基之一個或複數個所取代)；

R²表示甲基；

R³表示H或鹵原子；

R⁴表示C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷基、鹵C₁~C₆烷基或鹵C₁~C₆烷氧基；

G表示羥基C₁~C₆烷基(該羥基C₁~C₆烷基亦可由W¹及W²所取代；W¹及W²分別獨立為H或C₁~C₆烷基，W¹及W²亦可彼此鍵結形成環；在W¹及W²形成環的情況，環上亦可由鹵原子之一個或複數個所取代)、C₃~C₆環烷基(該C₃~C₆環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基羰基及-SO₂R¹²所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、3~10員雜環烷基(該3~10員雜環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為選自由H、羥基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及-C(O)N(R¹³)₂所構成之群，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、C₁~C₆烷基(該C₁~C₆烷基亦可由W⁵及W⁶所取代，W⁵及W⁶分別獨立為選自由H、氰基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷基、C₁~C₆烷氧基羰基、羧基及-C(O)N(R¹³)₂所構成之群，W⁵及W⁶亦可彼此鍵結形成環)或雜芳基(該雜芳基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羧基、羥基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及C₁~C₆烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)。
如請求項1之化合物，其中，一般式(1)中，

X表示CH；

Q¹表示N或CH；

Q²表示N或CR³；

L表示-SO₂-、-SO₂NR⁸-或-SO₂C(R⁸)₂-；

R¹表示H、C₁~C₆烷基(該烷基亦可由選自由鹵原子、羥基、C₁~C₆烷氧基及3~10員雜環烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)、C₃~C₆環烷基(該環烷基亦可由選自由C₁~C₆烷氧基及羥基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)或C₂~C₆烯基；

R²表示C₁~C₆烷基；

R³表示H或鹵原子；

R⁴表示鹵原子、C₁~C₆烷氧基、C₁~C₆烷基、鹵C₁~C₆烷基、鹵C₁~C₆烷氧基、氰基或NR¹⁰R¹¹；

G表示羥基C₁~C₆烷基(該羥基C₁~C₆烷基亦可由W¹及W²所取代；W¹及W²分別獨立為H或C₁~C₆烷基，W¹及W²亦可彼此鍵結形成環；在W¹及W²形成環的情況，環上亦可由鹵原子之一個或複數個所取代)、C₃~C₆環烷基(該C₃~C₆環烷基亦可由W³及W⁴所取代，W³及W⁴分別獨立為氫、羥基或C₁~C₆烷氧基，W³及W⁴亦可彼此鍵結形成環)、3~10員雜環烷基、苯基(該苯基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羧基、羥基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及C₁~C₆烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)或雜芳基(該雜芳基亦可由選自由鹵原子、C₁~C₆烷基、羥基C₁~C₆烷基、C₁~C₆醯基、羧基、羥基、鹵C₁~C₆烷基、氰基、C₃~C₁₀環烷基、3~10員雜環烷基、-NR¹⁰R¹¹、-C(O)R⁹、-C(O)NR¹⁰R¹¹、C₁~C₆烷氧基羰基、-SO₂R¹²及C₁~C₆烷氧基所構成之群之取代基之一個或複數個所取代)；

R⁸表示H或C₁~C₆烷基；

R¹⁰表示H或C₁~C₆烷基；

R¹¹表示H或C₁~C₆烷基。
如請求項8之化合物，其中，一般式(1)中，Q¹為CH，Q²為N。
如請求項1之化合物，其中，上述一般式(1)所示化合物係表1~11記載之化合物中之任一者；

[表1]

[表2]

[表3]

[表4]

[表5]

[表6]

[表7]

[表8]

[表9]

[表10]

[表11]
一種請求項1至10中任一項之化合物於藥理上所容許之鹽、或請求項1至10中任一項之化合物於藥理上所容許之鹽的水合物。
一種醫藥，係含有請求項1至11中任一項之化合物作為有效成分。
一種對於屬於微小核糖核酸病毒科之病毒的抗病毒藥，係含有請求項1至11中任一項之化合物作為有效成分。
一種因腸病毒、鼻病毒或克沙奇病毒所引起之病毒感染症的治療或預防方法，係投予請求項1至12中任一項之化合物。
一種請求項1至11中任一項之化合物之使用，係用於製造因腸病毒、鼻病毒或克沙奇病毒所引起之病毒感染症的治療或預防用醫藥。
一種醫藥組成物，係含有請求項1至11中任一項之化合物及其藥學上可容許之載體，其係用於因腸病毒、鼻病毒或克沙奇病毒所引起之病毒感染症的治療或預防。
一種氣喘或COPD惡化之治療或預防方法，係投予請求項1至11中任一項之化合物。
一種請求項1至11中任一項之化合物之使用，係用於製造氣喘或COPD惡化的治療或預防用醫藥。
一種醫藥組成物，係含有請求項1至11中任一項之化合物及其藥學上可容許之載體，其係用於氣喘或COPD惡化的治療或預防。