TW201936567A - 發炎性疾病或骨病之預防或治療劑及醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

含有下述式(1)〔式(1)中，X係表示氫原子、鹵素原子或可被替換的碳原子數1~10的烷基；R1係表示可被替換的碳原子數1~10的烷基、可被替換的碳原子數1~10的烯基或可被替換的碳原子數6~14的芳基；1以上的氫原子也可以與重氫原子替換。〕表示的化合物或其藥理學所容許的鹽作為有效成分的發炎性疾病或骨病的預防或治療劑，及發炎性疾病或骨病的預防或治療用醫藥組成物。

Description

發炎性疾病或骨病之預防或治療劑及醫藥組成物
本發明係有關於骨病的預防或治療劑，以及發炎性疾病或骨病的預防或治療用醫藥組成物。本申請係基於2018年2月15日於日本申請之特願2018-025170號，以及2018年6月27日於日本申請之特願2018-121858號主張優先權，將其內容援用於此。
發炎係許多慢性發炎性疾病的重要成因。又，長時間的發炎會造成組織的破壞、廣範圍的損傷以及最終會引起發炎器官的損害。
慢性發炎性疾病係與特定的組織或器官相關。例如，有關肌肉骨骼組織的慢性發炎性疾病係為風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎等的疾病之成因。又，有關消化管的慢性發炎性疾病係為克隆氏症、潰瘍性結腸炎等的疾病之成因。此外，有關胰臟β細胞中之慢性發炎性疾病則為胰島素依賴型糖尿病等疾病之成因。再者，有關副腎的慢性發炎性疾病係為愛迪生氏症等的疾病之成因。另外，有關腎臟的慢性發炎性疾病係為古巴士德氏症候群、A型免疫球蛋白腎病變(IgA nephropathy)、間質性腎炎等的疾病之成因。又，有關外分泌腺的慢性發炎性疾病係為薛格連氏症候群、自體免疫性胰臟炎等的疾病之成因。又，有關皮膚的慢性發炎性疾病係為乾癬、異位性 皮膚炎等的疾病之成因。又，有關呼吸器官的慢性發炎性疾病係為肺炎、慢性支氣管炎、氣喘等的疾病之成因。又，慢性發炎性疾病中，全身性紅斑性狼瘡(SLE)及厚皮病等與多器官相關的疾病亦是眾所皆知。
這些慢性疾病正於世界上增加中。然而，現狀是現行的治療法並不能完全地治療。
慢性發炎性疾病中，引起大腸及小腸黏膜的發炎或潰瘍的成因不明的疾病，總稱為炎症性腸病(Inflammatory Bowel Disease：IBD)。炎症性腸病主要被分類成潰瘍性結腸炎與克隆氏症，均被指定為難治性疾病(頑性疾病)。作為特徵的症狀，可以列舉血便、黏液性糞便、下痢或腹痛等；而症狀會反覆時好(緩解)時壞(惡化)為其特徵。
日本國內潰瘍性結腸炎的患者數，在平成25(西元2013)年度末為超過16萬人，即人口10萬人中占100人的程度。又，克隆氏症的患者數在平成25年度末係未達4萬人，即人口10萬人中占27人的程度。
伴隨著飲食習慣的歐美化，潰瘍性結腸炎與克隆氏症兩者每年都在增加。而關於歐美的單位人口之患者數，相比於日本為數倍~10倍的程度，這形成了巨大的社會問題。
炎症性腸病的痊癒是很困難的，現行治療的主要目的係導向於緩解，藉由維持長時間緩解而延長到外科治療為止的時間。基本上，就是進行藥物療法或細胞分離術療法(cytapheresis；CAP)，並進行相應必要的外科治療。
例如，在藥物療法中常被使用的類固醇，其抗發炎效果雖強，但由於副作用大的緣故，希望能避免長時間的服用，故而並不適於維 持炎症性腸病的緩解之目的。
另外，類固醇的長期給藥的結果，也有發展成類固醇抵抗性、類固醇依存性等的頑性結腸炎的情況。又，重症例與頑性例中，出現有因從治療開始便給予大量的類固醇而出現許多副作用之問題發生。
在減少類固醇使用量之目的下，作為替代藥雖使用有免疫調節劑的硫唑嘌呤與6-巰基嘌呤(6-MP)，但到這些藥劑發生效果為止約需要花2~3個月。
此外，關於炎症性腸病的藥物療法中，也有使用TNFα抗體(英夫利昔單抗(infliximab)、阿達木單抗(adalimumab)等)等的生物學製劑。然而，英夫利昔單抗(infliximab)被報告有因為免疫抑制作用而導致的結核菌感染或敗血症、肺炎等的感染症、肝病、發疹、白血球減少等的副作用。又，還有發生產生對這些抗體製劑的抗體，而造成效果減弱的報告。
另外，為了持續抗TNFα抗體製劑的效果，通常還會併用免疫調節劑(硫唑嘌呤與6-MP)，然而這些併用被指出具有使發生癌症的風險上升的問題。
又，5-氨基水楊酸劑在輕症到中等症狀的潰瘍性結腸炎或克隆氏症中被廣泛地使用，但有對重度患者的效果不彰的傾向。
另外，氯胺酮係作為丙烯基環己氨系的解離性麻醉劑而為人所知的化合物，係為R-氯胺酮及S-氯胺酮的等量混合物的消旋體。氯胺酮係為NMDA受器拮抗劑而廣知於世。氯胺酮相較於其他一般的麻醉劑，具有在低用量不會抑制呼吸這樣的巨大優點，也常常作為動物的麻醉而被 使用。
例如，非專利文獻1中，被報告氯胺酮在潰瘍性結腸炎小鼠模式下具有抗發炎作用。
而骨的恆定性係藉由破骨細胞破壞、吸收老的骨組織，成骨細胞形成新的骨組織這樣的再構築(骨再成型)來維持。這種骨的再成型會因為各種理由而崩解，骨破壞、吸收變得比骨形成更優位的話，就會引起骨質疏鬆症、溶解性骨骼轉移、柏哲德變形性骨炎等的骨病。
受到近年的超高齡化社會的到來，骨質疏鬆症等的骨病的患者術增加，推定在日本國內約有1300萬人的患者。例如，眾所皆知骨質疏鬆症係形成骨組織的鈣或鎂的不足、沒有能好好地平衡攝取對於鈣的吸收所必須的維他命D等的維他命、運動不足、老化、停經等的各種因素而發病，但其發病機制仍然未明。
又，因免疫異常造成發炎而產生的風濕性關節炎，其特徵係為以全身性自體免疫為背景的慢性(多發)滑膜炎及與其伴隨的骨破壞。風濕性關節炎有逐年增加的傾向，關於這類患者的骨量減少與骨破壞的成因調查與治療法之開發係重要之課題。
由成骨細胞所產生的Receptor activator of nuclear factor-κB ligand(RANKL)會促進破骨細胞的形成與機能等。因此，通過某種因素而使RANKL過剩地產生會與過剩的骨吸收相關。
風濕性關節炎患者的關節會發生被活性化的T細胞與B細胞浸潤或滑膜纖維母細胞的異常增殖，但這些細胞中因RANKL的高發現(high level expression)，被認為會促進破骨細胞的形成、機能、生存，而 誘發關節附近的骨破壞。
骨病治療藥的德奴單抗(Denosumab)係以RANKL為標的之智人用單株抗體製劑。此製劑係藉由與RANKL結合而阻礙RANKL的工作進而抑制源自於破骨細胞的骨吸收之促進，並藉由提高骨密度而顯示出改善骨病之作用。此外，通過阻礙RANKL的工作，抑制源自於關節位置的破骨細胞的骨吸收，而顯示出抑制關於風濕性關節炎患者的骨侵蝕之進展或關節的骨破壞(例如，參照專利文獻1)。
〔專利文獻〕
(專利文獻1)日本發明專利第4401613號公報。
〔非專利文獻〕
(非專利文獻1)Ashry E.E., et al., Protective Effect of Ketamine against Acetic Acid-Induced Ulcerative Colitis in Rats, Pharmacology & Pharmacy, 7, 9-18, 2016.
然而，記載氯胺酮具有抗發炎作用的非專利文獻1中，使用50mg/kg如此高用量之氯胺酮。這樣的給藥量係為麻酔用量，可以顯著地觀察到急性運動量的促進作用等的副作用。基於發炎性疾病之預防或治療之目的，而給予患者麻酔用量的氯胺酮並不現實。
又，德奴單抗(Denosumab)並不是骨病的根本治療藥。更甚者，對骨病的患者給予德奴單抗(Denosumab)的話，會產生低鈣血 症、頜骨壞死‧頜骨骨髓炎、過敏、股骨大轉子下以及股骨近端骨幹部的非典型骨折、皮膚感染等的嚴重的副作用的情況也是眾所皆知。
基於這樣的背景，本發明之目的係提供發炎性疾病或骨病的預防或治療劑及醫藥組成物。
本發明包含以下的態樣：
〔1〕一種發炎性疾病或骨病的預防或治療劑，含有下述式(1)中所表示的化合物或藥理學所容許的鹽作為有效成分。
〔式(1)中，X係表示氫原子、鹵素原子或可被替換的碳原子數1~10的烷基；R1係表示可被替換的碳原子數1~10的烷基、可被替換的碳原子數1~10的烯基或可被替換的碳原子數6~14的芳基；1以上的氫原子也可以與重氫原子替換。〕
〔2〕如〔1〕所記載之發炎性疾病或骨病的預防或治療劑，含有下述式(2)中所表示的化合物或藥理學所容許的鹽作為有效成分。
【化2】 〔式(2)中，也可以將1以上的氫原子替換為重氫原子。〕
〔3〕如〔1〕或〔2〕中記載的發炎性疾病或骨病的預防或治療劑，前述發炎性疾病係為潰瘍性結腸炎、克隆氏症、風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、胰島素依賴型糖尿病、愛迪生氏症、古巴士德氏症候群、A型免疫球蛋白腎病變、間質性腎炎、薛格連氏症候群、自體免疫性胰臟炎、乾癬、異位性皮膚炎、肺炎、慢性支氣管炎、氣喘、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、厚皮病或譫妄；前述骨病係為骨質疏鬆症、溶解性骨骼轉移或柏哲德變形性骨炎。
〔4〕如〔1〕~〔3〕的任一項中記載的發炎性疾病或骨病的預防或治療劑，實際上不含有下述式(3)表示的化合物及其藥理學所容許的鹽。
〔式(3)中，X係表示氫原子、鹵素原子或可被替換的碳原子數1~10的烷基；R1係表示可被替換的碳原子數1~10的烷基、可被替換的碳原子數1~10的烯基或可被替換的碳原子數6~14的芳基。〕
〔5〕如〔4〕中記載發炎性疾病或骨病的預防或治療劑，實際上不含有下 述式(4)表示的化合物及其藥理學所容許的鹽。
〔6〕一種發炎性疾病或骨病的預防或治療用醫藥組成物，含有〔1〕~〔5〕的任一項中記載的發炎性疾病或骨病的預防或治療劑與藥理學所容許的載體。
藉由本發明，能提供發炎性疾病或骨病的預防或治療劑及醫藥組成物。
圖1所示為說明實驗例1之實驗流程的模式圖。
圖2所示為顯示實驗例2之結果的圖表。
圖3所示為顯示實驗例3之結果的圖表。
圖4所示為顯示實驗例4之結果的圖表。
圖5中之(a)~(e)係顯示實驗例6之結果的圖表。
圖6所示為說明實驗例7之實驗流程的模式圖。
圖7所示為顯示實驗例8之結果的圖表。
圖8所示為顯示實驗例9之結果的圖表。
圖9所示為顯示實驗例10之結果的圖表。
圖10中之(a)係說明實驗例11之實驗流程的模式圖。(b)~(e)係顯示實驗例11的行動評價之結果的圖表。
圖11中之(a)~(e)係顯示蝕骨細胞抑制因子(OPG)、RANKL、骨橋蛋白(OPN)之測定結果的圖表。
圖12中之(a)~(d)係顯示實驗例11的骨密度之測定結果的圖表。
圖13中之(a)~(c)係顯示實驗例12的骨密度之測定結果的圖表。
圖14中之(a)~(d)係顯示實驗例13的骨密度之測定結果的圖表。
〔發炎性疾病之預防或治療劑〕
本發明的一實施型態係含有下述式(1)中所表示的化合物或其藥理學所容許的鹽作為有效成分，而提供發炎性疾病或骨病的預防或治療劑。關於骨病的預防或治療劑將於後述。本實施例如後所述，係藉由本實施型態的預防或治療劑以預防或治療發炎性疾病。
〔式(1)中，X係表示氫原子、鹵素原子或可被替換的碳原子數1~10的烷基；R1係表示可被替換的碳原子數1~10的烷基、可被替換的碳原子數1 ~10的烯基或可被替換的碳原子數6~14的芳基；1以上的氫原子也可以與重氫原子替換。〕
本說明書中「作為有效成分而含有」係指作為主要的活性成分而含有之意；若含有上述式(1)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽作為藥效成分之物，並無特別限定其含有量。
本實施型態的發炎性疾病的預防或治療劑中，作為「發炎性疾病」可以列舉潰瘍性結腸炎、克隆氏症等的炎症性腸病、風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、胰島素依賴型糖尿病、愛迪生氏症、古巴士德氏症候群、A型免疫球蛋白腎病變、間質性腎炎、薛格連氏症候群、自體免疫性胰臟炎、乾癬、異位性皮膚炎、肺炎、慢性支氣管炎、氣喘、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、厚皮病或譫妄等。本實施型態的預防或治療劑對其中的潰瘍性結腸炎、克隆氏症等的炎症性腸病具有效果，就如後述的實施例中，對於潰瘍性結腸炎特別有效。
發炎性疾病因為係長時間(年為單位)推進的慢性病，可以藉由早期開始治療而預防症狀的推進。又，對於如具有遺傳背景而容易罹患發炎性疾病之潛在性患者，藉由在發炎性疾病的症狀呈現之前給藥，也能對發炎性疾病的發病預防起作用。
本實施型態的預防或治療劑可以作為發炎性疾病的發病預防劑，還可以作為發炎性疾病的症狀推進預防劑。又，本實施型態的預防或治療劑，也可以作為治療劑以防止發炎性疾病的症狀之推進、症狀的緩和或改善。
上述式(1)中表示的化合物，X係表示氫原子、鹵素原子 或可被替換的碳原子數1~10的烷基。作為鹵素原子可以列舉F、Cl、Br或I。作為碳原子數1~10的烷基可以列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、三級丁基、環丁基、環丙基甲基、戊基、環戊基等。又，作為烷基的取代基例如可以列舉F、Cl、Br、I等的鹵素原子、羥基等。
又，上述式(1)表示的化合物，R1係表示可被替換的碳原子數1~10的烷基、可被替換的碳原子數1~10的烯基或可被替換的碳原子數6~14的芳基。
當R1為烷基時，烷基的碳原子數係為1~10，以1~6為佳。烷基可以是直鏈狀也可以是支鏈狀，亦可形成環狀。
作為烷基的取代基，例如可以列舉F、Cl、Br、I等的鹵素原子、羥基等。
碳原子數1~10的烷基，只要能發揮本實施型態的效果則不特別限定、例如可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、丁基、異丁基、三級丁基、環丁基、環丙基甲基、戊基、環戊基等。
烷基以直鏈烷基為佳，以碳原子數1~5的直鏈烷基較佳、具有甲基或乙基更佳，特別以甲基為佳。
當R1為烯基時，烯基的碳原子數為1~10，以1~6為佳。烯基可以是直鏈狀也可以是支鏈狀，亦可形成環狀。作為烯基的取代基，例如可列舉F、Cl、Br、I等的鹵素原子、羥基等。
作為烯基，係可以列舉在上述的烷基中導入1或2個的雙鍵的基，可以列舉乙烯基、烯丙基等。
當R1為芳基時，芳基的碳原子數為6~14，以6~10為佳。作為芳基的取代基，例如可列舉F、Cl、Br、I等的鹵素原子、羥基等。作為芳基，具體上可以列舉苯基等。
又，上述式(1)表示的化合物也可以做同位素標記。作為同位素並沒有特別的限定，例如可以列舉穩定同位素的13C或2H(D)等。藉由進行同位素標記，可以對同位素標記前的化合物或其藥理學所容許的鹽之體內動力做出改變。作為這樣的化合物，例如可列舉下述式(A)、(B)、(C)中表示的以重氫原子標記的化合物。
〔式(A)中，X係表示氫原子、鹵素原子或可被替換的碳原子數1~10的烷基；R1係表示可被替換的碳原子數1~10的烷基、可被替換的碳原子數1~10的烯基或可被替換的碳原子數6~14的芳基；D係表示重氫原子。〕
上述式(A)中的X及R1係與上述式(1)中的X及R1相同。
【化6】
〔式(B)中、X係表示氫原子、鹵素原子或可被替換的碳原子數1~10的烷基；R2係表示可被替換的碳原子數1~10的烷基、可被替換的碳原子數1~10的烯基或可被替換的碳原子數6~14的芳基。此處，X及R2表示的基中所含的氫原子，其中至少有1個為重氫原子。〕
上述式(B)中的X係與上述式(1)中的X相同；上述式(B)的R2係與上述式(1)中的R1相同。
〔式(C)中，X係表示氫原子、鹵素原子或可被替換的碳原子數1~10的烷基；R2係表示可被替換的碳原子數1~10的烷基、可被替換的碳原子數1~10的烯基或可被替換的碳原子數6~14的芳基。此處，X及R2表示的基中所含的氫原子，其中有0個以上為重氫原子。〕
上述式(C)中的X係與上述式(1)中的X相同；上述式(C)的R2係與上述式(1)中的R1相同。
本實施型態之發炎性疾病的預防或治療劑中，作為上述式 (1)表示的化合物的藥理學容許的鹽可以列舉鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、2-羥乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、戊二酸鹽、己二酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、延胡索酸鹽、蘋果酸鹽、杏仁酸鹽等，以鹽酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽為佳、以鹽酸鹽較佳。
本實施型態的預防或治療劑中，上述式(1)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽也可以是水合物，亦可以是水合物以外的溶劑合物。
本實施型態之發炎性疾病的預防或治療劑中，作為有效成分，也可以是含有具游離鹽基的上述式(1)，亦可以是含有上述式(1)表示之化合物的藥理學所容許的鹽，還可以是含有上述式(1)表示的化合物及上述式(1)表示之化合物的藥理學所容許的鹽兩者。
上述式(1)表示的化合物，係以下述式(2)表示的化合物為佳。亦即，本實施型態的預防或治療劑以含有下述式(2)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽作為有效成分為佳。實施例如後所述，下述式(2)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽對發炎性疾病具有良好的預防或治療效果。
〔化9〕 〔式(2)中、1以上的氫原子亦可替換成重氫原子。〕
上述式(2)表示的化合物係上述式(1)中的X為Cl、R1為甲基的化合物、被稱為R-氯胺酮的化合物。亦即，本實施型態之發炎性疾病的預防或治療劑係以含有R-氯胺酮或其藥理學所容許的鹽作為有效成分為佳。
又，如上所述，上述式(2)表示的化合物也可以做同位素標記。作為同位素，並沒有特別的限定，例如，可以列舉穩定同位素的13C或2H(D)等。藉由進行同位素標記，可以對同位素標記前的化合物或其藥理學所容許的鹽之體內動力做出改變。作為這樣的化合物，例如可以列舉下述式(D)、(E)、(F)中表示的以重氫原子標記的化合物。
〔式(D)中，D係表示重氫原子。〕
【化9】
〔式(E)中，D係表示重氫原子。〕
〔式(F)中，D係表示重氫原子。〕
上述式(2)表示的R-氯胺酮係為遊離塩基。作為R-氯胺酮之藥理學所容許的鹽係以鹽酸鹽為佳。R-氯胺酮鹽酸鹽的化學式揭示於下述式(5)。本實施型態之發炎性疾病的預防或治療劑中，R-氯胺酮或其藥理學所容許的鹽可為水合物、亦可為水合物以外的溶劑合物。
又，R-氯胺酮或其藥理學所容許的鹽也可以做同位素標記。作為同位素，並沒有特別的限定，例如，可以列舉穩定同位素的13C 或2H(D)等。藉由進行同位素標記，可以對同位素標記前的化合物或其藥理學所容許的鹽之體內動力做出改變。例如，可以期待下述式(6)表示之以重氫原子標記的R-氯胺酮鹽酸鹽的代謝變慢、持續時間變長。
〔式(6)中，D係表示重氫原子。〕
又，本實施型態之發炎性疾病的預防或治療劑係以實質上不含有下述式(3)表示的化合物與其藥理學所容許的鹽為佳。
〔式(3)中、X係表示氫原子、鹵素原子或可被替換的碳原子數1~10的烷基、R1係表示可被替換的碳原子數1~10的烷基、可被替換的碳原子數1~10的烯基或可被替換的碳原子數6~14的芳基。〕
本實施型態之發炎性疾病的預防或治療劑中，所謂「實質上不含上述式(3)表示的化合物及其藥理學所容許的鹽」係指：(i)完 全不含上述式(3)表示的化合物，並且亦完全不含上述式(3)表示的化合物之藥理學所容許的鹽；(ii)也可以含有「不發生上述式(3)表示的化合物或上述式(3)表示的化合物之藥理學所容許的鹽的副作用」的程度之量；或(iii)可以含有「製造上所不可避免的上述式(3)表示的化合物或上述式(3)表示的化合物之藥理學所容許的鹽」的程度之量的意思。
更具體來說，例如，本實施型態之發炎性疾病的預防或治療劑中，作為醫藥品的情況之原藥的上述式(1)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽也可以含有0.15莫耳百分比以下之上述式(3)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽。
上述式(3)表示的化合物及其藥理學所容許的鹽，也可以是下述式(4)表示的化合物及其藥理學所容許的鹽。亦即，本實施型態之發炎性疾病的預防或治療劑，亦可實質上不含有下述式(4)表示的化合物及其藥理學所容許的鹽。
上述式(4)表示的化合物係上述式(3)中，X為Cl、R1為甲基的化合物之稱為S-氯胺酮的化合物。亦即，本實施型態之發炎性疾病的預防或治療劑以不實質含有S-氯胺酮或其藥理學所容許的鹽為佳。
在實施例中，如後所述，以R-氯胺酮給藥的情況之發炎性疾病的預防或治療效果係高於以S-氯胺酮給藥的情況之預防或治療效果。又，R-氯胺酮及S-氯胺酮之等量混合物的RS-氯胺酮的副作用(引起精神疾病、解離症症狀、藥物依存等)，被認為主要是由S-氯胺酮所引起的。
因此，作為有效成分含有上述式(1)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽，且實質上不含有上述式(3)表示的化合物及其藥理學所容許的鹽的發炎性疾病的預防或治療劑之治療效果高、副作用少。
〔發炎性疾病的預防或治療用醫藥組成物〕
本發明的一實施型態係含有上述的發炎性疾病或骨病的預防或治療劑與藥理學所容許的載體，並提供炎症性腸病或骨病的預防或治療用醫藥組成物。關於骨病的預防或治療用醫藥組成物如後所述。
上述的發炎性疾病的預防或治療劑係做為醫藥組成物而被製劑化為佳。醫藥組成物可以是口服使用的劑型，也可以是非口服使用的劑型。
作為口服使用的劑型可以列舉丸劑、膠囊、包衣錠、口含錠、溶液或懸浮液等的液劑等。又，作為非口服使用的劑型可以列舉注射劑、粉劑、滴劑、噴霧器、乳膏劑、栓劑、貼片劑、擦劑、凝膠劑等。任一種這些劑型的製劑，都可以由製藥技術上從業者所公知之方法調製。
本實施型態的醫藥組成物作為注射用製劑調製的情況，以溶液劑或懸浮劑的製劑型態為佳。又，本實施型態的醫藥組成物作為經鼻腔或口腔等的經黏膜給藥用製剤調製的情況，以粉末、滴劑或氣化噴霧劑 的製劑之形態為佳。再者，本實施型態的醫藥組成物作為直腸給藥用製劑調製的情況，以乳膏劑或栓劑等的半固形劑之製劑形態為佳。
作為藥學容許的載體，並沒有特別的限定，可以使用通常使用於醫藥組成物之物。例如，可以列舉抗氧化劑、安定劑、防腐剤、調味劑、呈色劑、溶劑、增溶劑、界面活性劑、乳化劑、消泡劑、黏度調節劑、膠化劑、吸收促進劑、分散劑、賦形劑、pH調節劑等。
醫藥組成物更可以含有添加劑。作為添加劑可以列舉硬脂酸鎂等的潤滑劑；蔗糖、乳糖、糖精等的甜味劑；薄荷、紅珠樹油等的香味劑；苯甲醇、酚的安定劑；磷酸鹽、醋酸鈉等的緩衝劑；苯甲酸苄酯、苯甲醇等的助溶劑；氧化抑制劑；防腐剤等。
又，本實施型態的醫藥組成物，除了上述式(1)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽以外，亦可含有上述式(1)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽以外的具有抗發炎效果的其他之藥效成分。
注射用製劑係作為藥學所容許的載體，例如，也可以含有白蛋白等的來自於血漿之蛋白質、甘胺酸等的胺基酸、甘露糖醇等的糖等，也可以更含有緩衝劑、助溶劑、張力劑等。又，作為使用水溶製劑或冷凍乾燥製劑使用的情況，為了防止凝集，例如，可以含有Tween(商標名稱)80及Tween(商標名稱)20等的界面活性劑。
注射用製劑以外的非口服授與用製劑也可以含有作為藥學所容許的載體，例如，蒸餾水或生理食鹽水、聚乙二醇等的聚氧乙基甘油醚、植物油、氫化處理過的萘等。
例如，如栓劑的直腸給藥用製劑，作為賦形劑可以含有， 例如，聚亞烷基二醇、石油膠、可可油等。又，吸入用製劑亦可為固體，作為賦形劑，例如，也可以含有乳糖。又、經鼻腔授與用滴劑亦可為水溶液或油溶液。
本實施型態的醫藥組成物的正確之給藥量及給藥計畫係能依據每個別治療對象的需要量、治療方法、疾病或必要性之程度等為適宜之調整。又，給藥途徑係以經口授與、經鼻腔授與或藉由注射的靜脈注射、皮下注射或肌肉注射為佳。
治療對象並沒有特別的限定，但以哺乳動物為佳、較佳為智人。
給藥量具體來說，可配合年齡、體重、健康狀態、性別、膳食、投藥時間、給藥方法、排除速率、藥物組合、對象的症狀等來決定，更可以考慮其他的要素來決定。
當將本實施型態的醫藥組成物對患有發炎性疾病的患者進行給藥時，醫藥組成物的有效成分(上述式(1)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽)以含有對應各發炎性疾病的症狀為佳，較佳為含有有利於各發炎性疾病發炎減輕的有效的量。
上述式(1)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽的1日之給藥量係依患者的狀態或體重、化合物的種類、給藥途徑等而不同，但經口授與的情況，通常約0.01~1000mg/人/日、以0.1~500mg/人/日為佳；又，非經口授與的情況，通常約0.01~500mg/人/日，以0.1~100mg/人/日為佳。本實施型態的醫藥組成物係以1日1次，或分成數次 給藥較為適切。
本實施型態的醫藥組成物也可以藉由在發炎性疾病發病前給藥，而用於發炎性疾病之預防；亦可以藉由在發炎性疾病發病後給藥，而用於發炎性疾病之治療。
〔骨病的預防或治療劑〕
本發明的一實施型態中，係含有作為有效成分的下述式(1)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽，以提供骨病的預防或治療劑。實施例如後所述，藉由本實施型態的預防或治療劑，可以預防或治療骨病。
〔式(1)中、X係表示氫原子、鹵素原子或可被替換的碳原子數1~10的烷基；R1係表示可被替換的碳原子數1~10的烷基、可被替換的碳原子數1~10的烯基或可被替換的碳原子數6~14的芳基。〕
本實施型態的預防或治療劑，作為「骨病」可以列舉骨質疏鬆症、溶解性骨骼轉移、柏哲德變形性骨炎等。實施例如後所述，藉由本實施型態的預防或治療劑之給藥，可以將經由破骨細胞的骨吸收、經由成骨細胞的骨形成由平衡狀態變化為骨形成優位狀態。其結果可以預防或治療骨病。
上述式(1)表示的化合物中，X及R1可以與上述發炎性疾 病的預防或治療劑相同。又，上述式(1)表示的化合物的藥理學所容許的鹽可以與上述發炎性疾病的預防或治療劑相同。
本實施型態的骨病的預防或治療劑中，上述式(1)表示的化合物係以下述式(2)表示的化合物為佳。也就是說、本實施型態的骨病的預防或治療劑係以含有下述式(2)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽作為有效成分為佳。實施例如後所述，下述式(2)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽對骨病具有良好的預防或治療效果。
上述式(2)表示的化合物係上述式(1)中，X為Cl、R1為甲基的化合物-被稱為R-氯胺酮的化合物。也就是說，本實施型態的骨病的預防或治療劑係以含有R-氯胺酮或其藥理學所容許的鹽作為有效成分為佳。
上述式(2)表示的R-氯胺酮係遊離鹽基。作為R-氯胺酮的藥理學所容許的鹽以鹽酸鹽為佳。R-氯胺酮鹽酸鹽的化學式表示於下述式(5)。本實施型態的骨病的預防或治療劑中，R-氯胺酮或其藥理學所容許的鹽也可以是水合物，亦可以是水合物以外的溶劑合物。
【化17】
又，R-氯胺酮或其藥理學所容許的鹽，也可以做同位素標記。作為同位素，並沒有特別的限定，例如可列舉穩定同位素的13C或2H(D)等。藉由進行同位素標記，可以對同位素標記前的R-氯胺酮或其藥理學所容許的鹽之體內動力做出改變。例如，可以期待下述式(6)表示的，以重氫原子標記的R-氯胺酮鹽酸鹽的代謝變慢，持續時間變長。
〔式(6)中、D係表示重氫原子。〕
又，本實施型態的骨病之預防或治療劑以不實質含有下述式(3)表示的化合物及其藥理學所容許的鹽為佳。
〔式(3)中，X係表示氫原子、鹵素原子或可被替換的碳原子數1~10的烷基、R1係表示可被替換的碳原子數1~10的烷基、可被替換的碳原子數1~10的烯基或可被替換的碳原子數6~14的芳基。〕
本實施型態的骨病的預防或治療劑中，所謂「實質上不含上述式(3)表示的化合物及其藥理學所容許的鹽」係指：(i)完全不含上述式(3)表示的化合物，並且亦完全不含上述式(3)表示的化合物之藥理學所容許的鹽；(ii)也可以含有「不發生上述式(3)表示的化合物或上述式(3)表示的化合物之藥理學所容許的鹽的副作用」的程度之量；或(iii)可以含有「製造上所不可避免的上述式(3)表示的化合物或上述式(3)表示的化合物之藥理學所容許的鹽」的程度之量的意思。
更具體來說，例如，本實施型態之發炎性疾病的預防或治療劑，作為醫藥品的情況之原藥的上述式(1)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽也可以含有0.15莫耳百分比以下之上述式(3)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽。
上述式(3)表示的化合物及其藥理學所容許的鹽也可以是下述式(4)表示的化合物及其藥理學所容許的鹽。亦即，本實施型態之發炎性疾病的預防或治療劑，亦可實質上不含有下述式(4)表示的化合物及其藥理學所容許的鹽。
【化20】
上述式(4)表示的化合物係上述式(3)中，X為Cl、R1為甲基的化合物之稱為S-氯胺酮的化合物。亦即，本實施型態之骨病的預防或治療劑以不實質含有S-氯胺酮或其藥理學所容許的鹽為佳。
實施例如後所述，以R-氯胺酮給藥的情況之骨病的預防或治療效果係高於以S-氯胺酮給藥的情況之預防或治療效果。又，如上所述，R-氯胺酮及S-氯胺酮之等量混合物的RS-氯胺酮的副作用被認為主要是由S-氯胺酮所引起的。
由於骨病的預防或治療劑係為，作為有效成分含有上述式(1)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽、且實質上不含有上述式(3)表示的化合物及其藥理學所容許的鹽，因此治療效果高、副作用少。
〔骨病的預防或治療用醫藥組成物〕
本發明的一實施型態係含有上述的骨病的預防或治療劑與藥理學所容許的載體，並提供骨病的預防或治療用醫藥組成物。
上述的骨病的預防或治療劑係做為醫藥組成物而被製劑化為佳。醫藥組成物可以是口服使用的劑型，也可以是非口服使用的劑型。
本實施型態的骨病的預防或治療用醫藥組成物的劑型係與上述炎症性腸病的預防或治療用醫藥組成物相同。
又，本實施型態的醫藥組成物係除了上述式(1)表示的 化合物或其藥理學所容許的鹽之外，亦可含有上述式(1)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽以外的具有骨病的預防或治療效果的其他之藥效成分。作為這樣的成分，例如可列舉鈣、鎂、維他命D、抑鈣素、維他命K2、抗RANKL製劑、生物製劑(抗體醫藥品)等。
本實施型態的醫藥組成物的正確之給藥量及給藥計畫係能依據每個別治療對象的需要量、治療方法、疾病或必要性之程度等進行適當的調整。又，給藥途徑係以經口授與、經鼻腔授與或藉由注射的靜脈注射、皮下注射或肌肉注射為佳。
治療對象並沒有特別的限定，但以哺乳動物為佳、較佳為智人。
給藥量具體來說，可配合年齡、體重、健康狀態、性別、膳食、投藥時間、給藥方法、排除速率、藥物組合、對象的症狀等來決定，更可以考慮其他的要素來決定。
當將本實施型態的醫藥組成物對患有骨病的患者進行給藥時，醫藥組成物的有效成分(上述式(1)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽)以含有能有效減輕各骨病之症狀的量為佳。
上述式(1)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽的1日之給藥量係依患者的狀態或體重、化合物的種類、給藥途徑等而不同，但經口授與的情況，通常約0.01~1000mg/人/日、以0.1~500mg/人/日為佳；又，非經口授與的情況，通常約0.01~500mg/人/日，以0.1~100mg/人/日為佳。本實施型態的醫藥組成物係以1日1次，或分成數次給藥較為適切。
本實施型態的醫藥組成物也可以藉由在骨病發病前給藥，而用於發炎性疾病之預防；亦可以藉由在發炎性疾病發病後給藥，而用於發炎性疾病之治療。
〔其他的實施型態〕
本發明的一實施型態係將含有上述式(1)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽的有效量，對有治療必要的患者進行給藥，以提供發炎性疾病或骨病的預防或治療方法。
本發明的一實施型態係提供，為了預防或治療發炎性疾病或骨病之上述式(1)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽。
本發明的一實施型態係提供，為了製造「使用於發炎性疾病或骨病的預防或治療劑之上述式(1)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽」。
在此等各個實施型態中，關於上述式(1)表示的化合物、上述式(1)表示的化合物之藥理學所容許的鹽、發炎性疾病、骨病係與上述相同。上述式(1)表示的化合物或其藥理學所容許的鹽係以實質上不含有上述式(3)表示的化合物及其藥理學所容許的鹽為佳。
〔實施例〕
以下，係藉由實施例更具體說明本發明，但本發明並不限定於以下的實施例。又，在不偏離本發明技術思想的範圍內進行各種的變更是可能的。全部的實驗係在千葉大學動物實驗委員會的承諾下實施。
〔實驗例1〕
(發炎性疾病小鼠模式)
在發炎性疾病小鼠模式中以R-氯胺酮及S-氯胺酮進行給藥，並檢討治療效果。作為發炎性疾病小鼠模式，使用以葡聚糖硫酸鹽(DSS)給藥的潰瘍性結腸炎小鼠模式。
使用R-氯胺酮鹽酸鹽作為R-氯胺酮。又，使用S-氯胺酮鹽酸鹽作為S-氯胺酮。R-氯胺酮鹽酸鹽及S-氯胺酮鹽酸鹽係使用D-酒石酸或L-酒石酸，而由RS-氯胺酮(Ketalar(商標名稱)、氯胺酮鹽酸鹽、第一三共股份有限公司)，以美國專利第6040479號說明書中記載的方式調製而成。
各異構物的純度係藉由高效液相層析法(CHIRALPAK(商標名稱)IA、大賽璐股份有限公司、管柱尺寸：250×4.6mm、移動相：N-己烷/二氯甲烷/二乙胺(75/25/0.1)、S-氯胺酮的遲滯時間=6.99分、R-氯胺酮的遲滯時間=10.56分)確認。
其結果，調製的S-氯胺酮的純度為99%以上。又，R-氯胺酮的純度也是99%以上。
潰瘍性結腸炎小鼠模式的製作及藥劑的給藥係以下述方式進行。圖1係說明實驗流程的模式圖。作為小鼠，使用雄性的BALB/cCrS1c小鼠(6週齡、日本SLC股份有限公司)。小鼠的水及飼料係自由攝取。
小鼠到達7週齡開始實驗。伴隨實驗開始，給予添加了3%DSS的自來水作為飲用水。又，作為對照組，準備了給予不添加DSS的通常自來水作為飲用水的鼠群。
對給予添加了3%DSS自來水鼠群的小鼠，自實驗第1天開始，進行每天一次，共14天的生理食鹽水(10ml/kg體重)、S-氯胺酮 (10ml/kg體重)或R-氯胺酮(10ml/kg體重)腹腔注射。而對照組的小鼠，則自實驗第1天開始，進行每天一次，共14天的生理食鹽水(10ml/kg體重)的腹腔注射。
接著，自實驗開始第15天，將各鼠群的小鼠用5%異氟醚麻醉，進行心臟採血，得到血漿。血漿在進行後述發炎性細胞激素測定前，保管於-80℃冷凍庫中。又，採血結束後，各鼠群的小鼠在異氟醚麻醉下藉由放血死來安樂死。
〔實驗例2〕
(發炎性疾病小鼠模式的病理指數之評價)
以實驗例1的計畫飼養的各鼠群的小鼠中，自實驗開始第7天、第10天、第12天、第14天的病理指數而計算出。病理指數係對小鼠進行生理食鹽水、S-氯胺酮或R-氯胺酮之給藥前的評價。具體而言，將體重減少量的評價指數、糞便的評價指數及出血的評價指數藉由以下的評價標準所求得，再合計指數以作為病理指數。
《體重減少量之評價指數》
以生理食鹽水、S-氯胺酮或R-氯胺酮的給藥前之體重作為100%，將各鼠群的小鼠的體重減少量以下述表1中記載的評價標準評價進行評價。
《糞便之評價指數》
藉由下述表2中記載的評價標準，評價各鼠群的小鼠之糞便。
《出血之評價》
藉由下述表3中記載的評價標準，評價各鼠群的小鼠之出血。
《病理指數》
圖2係表示各鼠群的小鼠之病理指數的圖表。圖2中、「對照」係表示對照組的小鼠之結果，「DSS+生理食鹽水」係顯示以DSS及生理食鹽水給藥的鼠群的小鼠之結果，「DSS+S-氯胺酮」係顯示以DSS及S-氯胺酮給藥的鼠群的小鼠之結果，「DSS+R-氯胺酮」係顯示以DSS及R-氯胺酮給藥的鼠群的小鼠之結果。
圖2中，數據係以：平均±標準誤差(n=8~9小鼠/群)表示。統計分析係藉由進行單因子變異數分析(one-way ANOVA)及接著進行的費雪爾最小顯著差異法(Fisher LSD test)來實施。圖2中，「*」、「**」、「***」係各自與以DSS及生理食鹽水給藥的群比較，以「p<0.05」、「p<0.01」、「p<0.001」來表示被認為具有顯著差。
其結果，「DSS+生理食鹽水」鼠群的小鼠與「對照」鼠群的小鼠比較，被認為病理指數有顯著之惡化。又，「DSS+S-氯胺酮」鼠群中，病理指數被認為有改善傾向但並不顯著。另一方面，「DSS+R-氯胺酮」鼠群中，被認為病理指數有顯著的改善。
〔實驗例3〕
(發炎性疾病小鼠模式的大腸發炎指數之評價)
實驗例1中，對自實驗開始第15天被安樂死的各鼠群的小鼠，評價大腸發炎指數。
將被安樂死的各鼠群的小鼠從盲腸到肛門摘出之，測定從 盲腸之下到肛門為止的長度。接著，將大腸內腔以生理食鹽水洗淨，洗淨後沿縱向切開，再遵循以下評價標準求得大腸發炎指數。
圖3係表示各鼠群的小鼠之大腸發炎指數的圖表。圖3中、「對照」係表示對照組的小鼠之結果，「DSS+生理食鹽水」係顯示以DSS及生理食鹽水給藥的鼠群的小鼠之結果，「DSS+S-氯胺酮」係顯示以DSS及S-氯胺酮給藥的鼠群的小鼠之結果，「DSS+R-氯胺酮」係顯示以DSS及R-氯胺酮給藥的鼠群的小鼠之結果。
本數據係以：平均±標準誤差(n=8~9小鼠/群)表示。統計分析係藉由進行單因子變異數分析(one-wayANOVA)及接著進行的費雪爾最小顯著差異法(Fisher LSD test)來實施。圖3中，「*」、「***」係各自與以DSS及生理食鹽水給藥的群比較，以「p<0.05」、「p<0.001」來表示被認為具有顯著差。又，「+++」係與「DSS+S-氯胺酮」的鼠群相比較，以「p<0.001」來表示被認為具有顯著差。
其結果，「DSS+生理食鹽水」鼠群的小鼠與「對照」鼠群的小鼠比較，被認為大腸發炎指數有顯著之惡化。又，「DSS+R-氯胺酮」鼠群與「DSS+S-氯胺酮」鼠群相比較，被認為大腸發炎指數有顯著的改善。
〔實驗例4〕
(血液中的發炎性細胞激素之評價)
實驗例1中，定量自實驗開始第15天的各鼠群的小鼠採取的血漿中之發炎性細胞激素。作為發炎性細胞激素，定量介白素(IL)-6。IL-6的定量係藉由使用市售套件的ELISA法進行。
圖4係表示定量血液中IL-6的結果之圖表。圖4中、「對照」係表示對照組的小鼠之結果，「DSS+生理食鹽水」係顯示以DSS及生理食鹽水給藥的鼠群的小鼠之結果，「DSS+S-氯胺酮」係顯示以DSS及S-氯胺酮給藥的鼠群的小鼠之結果，「DSS+R-氯胺酮」係顯示以DSS及R-氯胺酮給藥的鼠群的小鼠之結果。
本數據係以：平均±標準誤差(n=8~9小鼠/群)表示。統計分析係藉由進行單因子變異數分析(one-way ANOVA)及接著進行的費雪爾最小顯著差異法(Fisher LSD test)來實施。圖4中，「**」、「***」係各自與以DSS及生理食鹽水給藥的群比較，以「p<0.01」、「p<0.001」來表示被認為具有顯著差。
其結果，「DSS+生理食鹽水」鼠群的小鼠與「對照」鼠群的小鼠比較，被認為血液中的IL-6濃度有顯著之增加。又，「DSS+R-氯胺酮」鼠群與「DSS+S-氯胺酮」鼠群，被認為血液中的IL-6濃度有顯著的 減少。再者，以R-氯胺酮給藥的血液中的IL-6的減少效果係明顯高於以S-氯胺酮給藥的情況。
由實驗例1~4的結果，顯示了10mg/kg用量的R-氯胺酮的腹腔注射，對潰瘍性結腸炎動物模式的DSS處理小鼠有明顯的治療效果。相對於此，10mg/kg用量的S-氯胺酮的腹腔注射顯示了對潰瘍性結腸炎動物模式的治療效果之傾向，但其效果係明顯弱於R-氯胺酮。
因氯胺酮的兩異構物的藥理動態相同，故不認為R-氯胺酮及S-氯胺酮治療效果之差異的起因係這些異構物的藥物動態不同。
又，在NMDA受器的親和性上，比起R-氯胺酮，S-氯胺酮更強。因此、潰瘍性結腸炎動物模式的DSS處理小鼠之R-氯胺酮治療效果推測為藉由NMDA受器遮断作用以外的機制。
〔實驗例5〕
(社交挫敗壓力小鼠模式之製作)
首先，藉由已知的方法製作被稱為「社交挫敗壓力」之給予壓力的小鼠模式。具體來說，將C57/B6雄性小鼠(7週齡，日本SLC股份有限公司)及ICR雄性小鼠(9週齡以上，日本SLC股份有限公司)各1隻同居10天。讓各小鼠自由攝取水及飼料。因為ICR小鼠較C57/B6小鼠體型更大、更具攻撃性，讓這些小鼠同居的話C57/B6會受到壓力。
接著，將給予社交挫敗壓力的C57/B6小鼠提供給社交相互作用試驗。其結果，約3/4的小鼠顯示出憂鬱症狀，剩下的是沒有顯示出憂鬱症狀的。然後，社交相互作用試驗的結果、選擇顯示憂鬱症狀的小鼠，進行尾部懸吊試驗(Tail Suspension Test，TST)、強迫游泳試驗(Forced swimming test，FST)、蔗糖喜食度試驗。其結果，也確認了於社交相互作用試驗顯示出憂鬱症状的小鼠也在TST、FST、蔗糖喜食度試驗結果中顯示出憂鬱症狀。
〔實施例6〕
(對社交挫敗壓力小鼠模式的R-氯胺酮給藥之影響的檢討)
於實施例6製作的，呈現憂鬱症狀的小鼠(以下，有稱為「社交挫敗壓力小鼠」的情況。)中，以R-氯胺酮及S-氯胺酮給藥，並檢討其影響。作為R-氯胺酮，係使用R-氯胺酮鹽酸鹽。又，作為S-氯胺酮，係使用S-氯胺酮鹽酸鹽。R-氯胺酮鹽酸鹽及S-氯胺酮鹽酸鹽係與實驗例1相同方式調製。
對社交挫敗壓力小鼠進行一次腹腔注射R-氯胺酮(10ml/kg體重)、S-氯胺酮(10ml/kg體重)或生理食鹽水(10ml/kg體重)。又，作為對照小鼠，使用沒有給予「社交挫敗壓力」的C57/B6雄性小鼠使用。對對照小鼠進行一次腹腔注射生理食鹽水(10ml/kg體重)。
於生理食鹽水、R-氯胺酮或S-氯胺酮給藥的4天後，以異氟醚將各小鼠進行吸入麻醉。接著，採取血液，直接進行離心分離而得到血漿。血漿在測定前保管於-80℃的冷凍庫。
接著，將各血漿中的蝕骨細胞抑制因子(Osteoprotegerin，以下稱為「OPG」。)、RANKL、骨橋蛋白(Osteopontin、以下稱為「OPN」。)之濃度使用ELISA套件(R&D SYSTEMS公司)分別進行測定。
圖5(a)~(e)係表示測定結果的圖表。圖5(a)係顯示 OPG的測定結果，圖5(b)係顯示RANKL的測定結果、圖5(c)係基於圖5(a)及(b)的結果算出的OPG/RANKL比。圖5(d)係顯示OPN的測定結果，圖5(e)係顯示基於圖5(b)及(d)的結果算出的OPN/RANKL比。圖5(a)~(e)中，數據係以平均±標準誤差(n=6小鼠/群)顯示，「CSDS小鼠」係顯示因社交挫敗壓力表現出憂鬱症狀的小鼠，「生理食鹽水」係顯示以生理食鹽水給藥的小鼠之結果，「S-氯胺酮」係顯示以S-氯胺酮給藥的小鼠之結果，「R-氯胺酮」係顯示以R-氯胺酮給藥的小鼠之結果。
統計分析係藉由進行單因子變異數分析及接著進行的最小顯著差異檢定來實施。圖5中，「*」係與以生理食鹽水給藥的社交挫敗壓力小鼠比較，以p<0.05來表示具有顯著差；「**」係與以生理食鹽水給藥的社交挫敗壓力小鼠比較，以p<0.01來表示具有顯著差。又，圖5(a)、(d)及(e)中，「N．S．」係表示沒有顯著差。
其結果，如圖5(b)所示，可以清楚了解社交挫敗壓力小鼠相較於對照小鼠，血漿中的RANKL濃度顯著較高。又，可以清楚了解將R-氯胺酮對社交挫敗壓力小鼠給藥的話，與社交挫敗壓力小鼠的生理食鹽水給藥之情況相比，血漿中的RANKL濃度顯著低下。
另一方面，即使將S-氯胺酮對社交挫敗壓力小鼠給藥，相較於將生理食鹽水對社交挫敗壓力小鼠給藥的情況，無法認為血漿中的RANKL濃度有顯著變化。
如上所述，骨的恆定性係藉由經由破骨細胞的骨吸收及經由成骨細胞的骨形成的微妙平衡所保持。OPG/RANKL比係作為骨形 成‧骨吸收的平衡之指標所使用的標記。如圖5(c)所示，可以清楚了解以生理食鹽水給藥的社交挫敗壓力小鼠的OPG/RANKL比，與對照小鼠相比較顯著低下。OPG/RANKL比低下係顯示骨破壞‧吸收較骨形成有更優位的傾向。
接著，對社交挫敗壓力小鼠以R-氯胺酮給藥與對社交挫敗壓力小鼠以生理食鹽水給藥的情況相比較，可以清楚了解OPG/RANKL比顯著上昇。另一方面，即使對社交挫敗壓力小鼠以S-氯胺酮給藥，與對社交挫敗壓力小鼠以生理食鹽水給藥的情況相比較，也無法認為OPG/RANKL比有顯著變化。
又，如圖5(d)及(e)所示，血漿中的OPN濃度、OPN/RANKL比不能認為有顯著的差異。
由以上的結果，清楚了解藉由R-氯胺酮的給藥，可以使RANKL由異常的高發現回到正常值。其結果顯示R-氯胺酮作為骨病的預防或治療劑是有用的。相對於此，S-氯胺酮不能認為有這樣的效果。
〔實施例7〕
(發炎性疾病小鼠模式)
發炎性疾病小鼠模式中，以生理食鹽水、潰瘍性結腸炎的標準藥物的5-氨基水楊酸(5-ASA)或R-氯胺酮分別給藥並檢討治療效果。作為發炎性疾病小鼠模式使用與實驗例1同樣的葡聚糖硫酸鹽(DSS)給藥之潰瘍性結腸炎小鼠模式。作為R-氯胺酮，使用與實驗例1相同調製的R-氯胺酮鹽酸鹽。
潰瘍性結腸炎小鼠模式的製作及藥劑的給藥如接下來的方 式進行。圖6係說明實驗流程的模式圖。作為小鼠，使用雄性的BALB/cCr Slc小鼠(6週齡、日本SLC股份有限公司)。小鼠的水及飼料係自由攝取。
小鼠到達7週齡開始實驗。伴隨實驗開始，給予添加了3%DSS的自來水作為飲用水。又，作為對照組，準備了給予不添加DSS的通常自來水作為飲用水的鼠群。
對給予添加了3%DSS自來水鼠群的小鼠，自實驗第1天開始，進行每天一次，共14天的生理食鹽水(10ml/kg體重)、5-ASA(50ml/kg體重)或R-氯胺酮(10ml/kg體重)腹腔注射。而對照組的小鼠，則自實驗第1天開始，每天一次，進行生理食鹽水(10ml/kg體重)的腹腔注射共14天。
接著，自實驗開始第15天，將各鼠群的小鼠用5%異氟醚麻醉，進行心臟採血，得到血漿。血漿在進行後述發炎性細胞激素測定前，保管於-80℃冷凍庫中。又，採血結束後，各鼠群的小鼠在異氟醚麻醉下藉由放血死來安樂死。
〔實施例8〕
(發炎性疾病小鼠模式的病理指數之評價)
以實驗例7的計畫飼養的各鼠群的小鼠中，自實驗開始第7天、第10天、第12天、的14天的病理指數而計算出。病理指數係對小鼠進行生理食鹽水、5-ASA或R-氯胺酮之給藥前的評價。具體而言，將體重減少量的評價指數、糞便的評價指數及出血的評價指數以與實驗例2相同的評價標準求得，再合計指數以作為病理指數。
圖7係表示各鼠群的小鼠之病理指數的圖表。圖2中，「Vehicle+Vehicle」係表示對照組的小鼠之結果，「DSS+Vehicle」係顯示以DSS及生理食鹽水給藥的鼠群的小鼠之結果，「DSS+5-ASA」係顯示以DSS及5-ASA給藥的鼠群的小鼠之結果，「DSS+R-氯胺酮」係顯示以DSS及R-氯胺酮給藥的鼠群的小鼠之結果。
圖7中，數據係以：平均±標準誤差(n=8~9小鼠/群)表示。統計分析係藉由進行單因子變異數分析(one-way ANOVA)及接著進行的費雪爾最小顯著差異法(Fisher LSD test)來實施。圖7中，「**」、「***」係各自與以DSS及生理食鹽水給藥的群比較，以「p<0.01」、「p<0.001」來表示被認為具有顯著差。
其結果，「DSS+生理食鹽水」鼠群的小鼠與「對照」鼠群的小鼠比較，被認為病理指數有顯著之惡化。又，「DSS+5-ASA」鼠群中，病理指數被認為有改善傾向但並不顯著。另一方面，「DSS+R-氯胺酮」鼠群中，被認為病理指數有顯著的改善。
〔實驗例9〕
(發炎性疾病小鼠模式的大腸發炎指數之評價)
實驗例7中，對自實驗開始第15天被安樂死的各鼠群的小鼠，評價大腸發炎指數。
將被安樂死的各鼠群的小鼠從盲腸到肛門摘出之，測定從盲腸之下到肛門為止的長度。接著，將大腸內腔以生理食鹽水洗淨，洗淨後沿縱向切開，再遵循與實驗例3相同的評價標準求得大腸發炎指數。
圖8係表示各鼠群的小鼠之大腸發炎指數的圖表。圖8中、 「Vehicle+Vehicle」係表示對照組的小鼠之結果，「DSS+Vehicle」係顯示以DSS及生理食鹽水給藥的鼠群的小鼠之結果，「DSS+5-ASA」係顯示以DSS及5-ASA給藥的鼠群的小鼠之結果，「DSS+R-氯胺酮」係顯示以DSS及R-氯胺酮給藥的鼠群的小鼠之結果。
數據係以：平均±標準誤差(n=8~9小鼠/群)表示。統計分析係藉由進行單因子變異數分析(one-way ANOVA)及接著進行的費雪爾最小顯著差異法(Fisher LSD test)來實施。圖8中，「*」、「***」係各自與以DSS及生理食鹽水給藥的鼠群比較，以「p<0.05」、「p<0.001」來表示被認為具有顯著差。
其結果，「DSS+生理食鹽水」鼠群的小鼠與「對照」鼠群的小鼠比較，被認為病理指數有顯著之惡化。又，「DSS+R-氯胺酮」鼠群與「DSS+5-ASA」鼠群相比較，被認為大腸發炎指數有顯著的改善。
〔實驗例10〕
(血液中的發炎性細胞激素之評價)
實驗例7中，定量自實驗開始第15天的各鼠群的小鼠採取的血漿中之發炎性細胞激素。作為發炎性細胞激素，定量IL-6。IL-6的定量係藉由使用市售套件的ELISA法進行。
圖9係表示定量血液中IL-6的結果之圖表。圖9中，「Vehicle+Vehicle」係表示對照組的小鼠之結果，「DSS+Vehicle」係顯示以DSS及生理食鹽水給藥的鼠群的小鼠之結果，「DSS+5-ASA」係顯示以DSS及5-ASA給藥的鼠群的小鼠之結果，「DSS+R-氯胺酮」係顯示以DSS及R-氯胺酮給藥的鼠群的小鼠之結果。
數據係以：平均±標準誤差(n=8~9小鼠/群)表示。統計分析係藉由進行單因子變異數分析(one-way ANOVA)及接著進行的費雪爾最小顯著差異法(Fisher LSD test)來實施。圖9中，「*」、「**」係各自與「DSS+生理食鹽水」的鼠群比較，以「p<0.05」、「p<0.01」來表示被認為具有顯著差。
其結果，「DSS+生理食鹽水」鼠群的小鼠與「對照」鼠群的小鼠比較，被認為血液中IL-6濃度有顯著之增加。又，「DSS+5-ASA」鼠群中，並不被認為血液中IL-6濃度有顯著之減少，另一方面，「DSS+R-氯胺酮」鼠群中，被認為血液中IL-6濃度有顯著之減少。
由實驗例7~10的結果，清楚顯示了10mg/kg用量的R-氯胺酮的腹腔注射，對潰瘍性結腸炎動物模式的DSS處理小鼠有顯著的治療效果。相對於此，50mg/kg用量的5-ASA的腹腔注射對潰瘍性結腸炎動物模式之治療效果非常弱。
〔實驗例11〕
(對社交挫敗壓力小鼠模式之R-氯胺酮及其代謝物的給藥影響之檢討)
對與實驗例5相同方式製作之呈現憂鬱症狀的小鼠(以下，有被稱為「社交挫敗壓力小鼠」的情況。)，以R-氯胺酮及R-氯胺酮的代謝物進行給藥並檢討其影響。作為R-氯胺酮使用與實驗例1相同調製的R-氯胺酮鹽酸鹽。又，做為R-氯胺酮的代謝物，使用R-氯胺酮的最終代謝物之2R,6R-去甲基氯胺酮的鹽酸鹽(2R,6R-HNK鹽酸鹽)。R-氯胺酮鹽酸鹽及2R,6R-HNK鹽酸鹽係溶解於生理食鹽水中使用。
圖10(a)係說明實驗流程的模式圖。以開始給予社交挫敗壓力作為第1天(D1)，並在第12天(D12)對社交挫敗壓力小鼠進行一次R-氯胺酮(10ml/kg體重)、2R，6R-HNK(10ml/kg體重)或生理食鹽水(10ml/kg體重)的腹腔注射。又，作為對照小鼠，使用不給與「社交挫敗壓力」的C57/B6雄性小鼠。而對照小鼠則進行一次生理食鹽水(10ml/kg體重)的腹腔注射。接著、同樣在第12天(D12)進行運動量之測定(LMT)及尾部懸吊試驗(TST)，同樣第13天(D13)進行強迫游泳試驗(FST)，同樣第14天(D14)進行蔗糖喜食度試驗(SPT)。
在以生理食鹽水、R-氯胺酮或2R，6R-HNK給藥3日後(D15)，以異氟醚將各小鼠進行吸入麻醉。接著，採取血液，直接進行離心分離而得到血漿。血漿在測定前保管於-80℃的冷凍庫。又，為了測定骨密度而採取大腿骨。
接著、將各血漿中之蝕骨細胞抑制因子(Osteoprotegerin，以下稱為「OPG」。)、RANKL、骨橋蛋白(osteopontin，以下稱為「OPN」。)的濃度使用ELISA套件(R&D SYSTEMS公司)個別測定之。
又，大腿骨的骨密度使用實驗動物用X光CT(日立醫療設備股份有限公司、Latheta LCT-200)測定之。
圖10(b)~(e)係顯示行動評價之結果的圖表。圖10(b)係運動量之測定結果。圖10(c)係尾部懸吊試驗之測定結果。圖10(d)係強迫游泳試驗之測定結果。圖10(e)係蔗糖喜食度試驗之測定結果。
圖10(b)~(e)中，數據係以平均±標準誤差(n=10小 鼠/群)顯示、「Control」係顯示對照小鼠之結果，「Susceptible」係顯示因社交挫敗壓力而顯示憂鬱症狀的小鼠之結果，「Vehicle」係顯示以生理食鹽水給藥的小鼠之結果，「R-氯胺酮」係顯示以R-氯胺酮給藥的小鼠之結果，「R-HNK」係顯示以2R,6R-HNK給藥的小鼠之結果。又，「*」、「**」係各自與生理食鹽水給藥的社交挫敗壓力小鼠比較，以「p<0.05」、「p<0.01」來表示被認為具有顯著差。又，「N．S．」係表示沒有顯著差。統計分析係藉由進行單因子變異數分析及接著進行的最小顯著差檢定來實施。
其結果，如圖10(c)~(e)所示，以R-氯胺酮對社交挫敗壓力小鼠給藥時，相較於以生理食鹽水對社交挫敗壓力小鼠給藥的情況，可以清楚顯示出顯著的高抗憂鬱之效果。另一方面，可以清楚了解即使以2R，6R-HNK對社交挫敗壓力小鼠給藥，也不能顯示出抗憂鬱的效果。
圖11(a)~(e)係顯示OPG、RANKL、OPN之測定結果的圖表。圖11(a)係顯示OPG之測定結果，圖11(b)係顯示RANKL之測定結果，圖11(c)係顯示基於圖11(a)及(b)之結果算出的OPG/RANKL比，圖11(d)係顯示OPN之測定結果、圖11(d)係顯示基於圖11(b)及(d)的結果算出的OPN/RANKL比。
圖11(a)~(e)中，數據係以平均±標準誤差(n=10小鼠/群)顯示、「Control」係顯示對照小鼠之結果，「Susceptible」係顯示因社交挫敗壓力而顯示憂鬱症狀的小鼠之結果，「Vehicle」係顯示以生理食鹽水給藥的小鼠之結果，「R-氯胺酮」係顯示以R-氯胺酮給藥的小鼠之 結果，「R-HNK」係顯示以2R,6R-HNK給藥的小鼠之結果。又，「*」、「***」係各自與生理食鹽水給藥的社交挫敗壓力小鼠比較，以「p<0.05」、「p<0.01」來表示被認為具有顯著差。又，「N．S．」係表示沒有顯著差。統計分析係藉由進行單因子變異數分析及接著進行的最小顯著差檢定來實施。
其結果，如圖11(b)所示，社交挫敗壓力小鼠與對照小鼠相比較，可以清楚了解血漿中RANKL濃度顯著提高。又，可以清楚了解以R-氯胺酮對社交挫敗壓力小鼠給藥時，相較於以生理食鹽水對社交挫敗壓力小鼠給藥的情況，血漿中RANKL濃度顯著低下。另一方面，即使以2R,6R-HNK對社交挫敗壓力小鼠給藥，相較於以生理食鹽水對社交挫敗壓力小鼠給藥的情況，並不能認為血漿中RANKL濃度有顯著的變化。如圖11(c)所示，以R-氯胺酮給藥的社交挫敗壓力小鼠之OPG/RANKL比顯著地増加，但以2R，6R-HNK給藥則並不能認為有顯著的變化。又，如圖11(d)及(e)所示，不能認為血漿中的OPN濃度、OPN/RANKL比有顯著的變化。
如上所述，骨的恆定性係藉由經由破骨細胞的骨吸收及經由成骨細胞的骨形成的微妙平衡所保持。OPG/RANKL比係作為骨形成‧骨吸收的平衡之指標所使用的標記。如圖11(c)所示，可以清楚了解以生理食鹽水給藥的社交挫敗壓力小鼠的OPG/RANKL比，與對照小鼠相比較顯著低下。OPG/RANKL比低下係顯示骨破壞‧吸收較骨形成有更優位的傾向。
接著，對社交挫敗壓力小鼠以R-氯胺酮給藥與對社交挫敗 壓力小鼠以生理食鹽水給藥的情況相比較，可以清楚了解OPG/RANKL比顯著上昇。另一方面，即使對社交挫敗壓力小鼠以R-氯胺酮的代謝物之2R,6R-HNK給藥，相較於與對社交挫敗壓力小鼠以生理食鹽水給藥的情況，也無法認為OPG/RANKL比有顯著變化。
由以上之結果，清楚了解藉由R-氯胺酮的給藥，可以使RANKL由異常的高發現回到正常值。另一方面，不能認為R-氯胺酮的代謝物之2R,6R-HNK有治療效果。其結果顯示R-氯胺酮作為骨病的預防或治療劑是有用的，並認為不是代謝物，而是R-氯胺酮本身的作用。
圖12(a)~(d)係顯示骨密度之測定結果的圖表。圖12(a)係顯示皮質骨密度之結果的圖表，圖12(b)係顯示海綿骨密度之結果的圖表，圖12(c)係顯示全骨密度之結果的圖表，圖12(d)係平面骨密度之結果的圖表。
其結果、如圖12(a)及(c)所示，可以清楚了解社交挫敗壓力小鼠的皮質骨密度及全骨密度相較於對照小鼠，有顯著的低下。又，可以清楚了解以R-氯胺酮對社交挫敗壓力小鼠給藥時，相較於以生理食鹽水對社交挫敗壓力小鼠給藥的情況，皮質骨密度及全骨密度顯著地増加。
另一方面，即使以2R,6R-HNK對社交挫敗壓力小鼠給藥，相較於以生理食鹽水對社交挫敗壓力小鼠給藥的情況，不能認為皮質骨密度及全骨密度有顯著的變化。又，如圖12(b)及(d)所示，海綿骨密度及平面骨密度係在4鼠群中都不能認為有差異。
〔實驗例12〕
(對骨質疏鬆症模式動物之R-氯胺酮給藥影響之檢討1)
從許多的研究中，有報告指出骨質疏鬆症患者的血液中RANKL的濃度高，且使用智人型抗RANKL單株抗體製劑(德奴單抗(Denosumab))作為治療藥。本實驗例作為骨質疏鬆症的模式動物，使用以sRANKL給藥的小鼠，檢討R-氯胺酮之效果。
藉由將sRANKL(可溶性RANKL，東方酵母工業股份有限公司，位於日本東京)對10週齡的雌性ddY小鼠(日本SLC公司，位於日本浜松)進行腹腔注射，製作骨量減少症模式，以檢討R-氯胺酮的效果。又，sRANKL係soluble RANKL的略稱。作為R-氯胺酮使用與實驗例1相同調製的R-氯胺酮鹽酸鹽，溶解於生理食鹽水中使用。又，作為對照小鼠，使用以生理食鹽水代替sRANKL給藥之小鼠。
R-氯胺酮(10mg/kg)係於sRANKL(1mg/kg)給藥的30分前與24小時後、48小時後進行腹腔注射。於最終給藥24時間後，將各小鼠以異氟醚進行吸入麻醉。接著，為了測定骨密度，採取大腿骨。大腿骨的骨密度係使用實驗動物用X光CT(日立醫療設備股份有限公司、Latheta.LCT-200)測定。統計分析係藉由進行單因子變異數分析及接著進行的最小顯著差異檢定來實施。
圖13(a)~(c)係顯示骨密度之測定結果的圖表。圖13(a)係顯示皮質骨密度之結果的圖表，圖13(b)係顯示海綿骨密度之結果的圖表，圖13(c)係顯示全骨密度之結果的圖表。圖13(a)~(c)中，「Saline」係顯示以生理食鹽水給藥的小鼠之結果，「sRANKL」係顯示以sRANKL給藥的小鼠之結果，「R-氯胺酮」係顯示以R-氯胺酮給藥的小鼠 之結果。又，「*」、「**」係各自與生理食鹽水給藥的小鼠比較，以「p<0.05」、「p<0.01」來表示被認為具有顯著差。
其結果，如圖13(a)及(c)所示，可以清楚了解，相較於對照小鼠，以sRANKL給藥的小鼠的皮質骨密度及全骨密度顯著的低下。又，可以清楚了解以R-氯胺酮對以sRANKL給藥的小鼠給藥的話，相較於以生理食鹽水給藥的情況，皮質骨密度及全骨密度顯著地増加。又，圖13(b)所示、以sRANKL給藥的小鼠的海綿骨密度係比以R-氯胺酮給藥的顯著地増加。
由以上的結果，可以清楚了解藉由R-氯胺酮的給藥，可以改善以sRANKL給藥的小鼠大腿骨之骨密度低下。此結果係顯示R-氯胺酮作為骨病之預防又治療藥係有用的。
〔實施例13〕
(對骨質疏鬆症模式動物之R-氯胺酮給藥影響之檢討2)
作為骨質疏鬆症的模式動物，使用實施了卵巢摘出了的小鼠，以檢討R-氯胺酮的效果。
將8週齡的雌性ddy小鼠(日本SLC公司、位於日本浜松)以異氟醚吸入麻醉後，施行偽手術或卵巢摘出手術(星期三)。第二天(星期四)，以生理食鹽水(10ml/kg)或R-氯胺酮(10mg/kg)進行腹腔注射。其後，反覆在星期一與星期四進行生理食鹽水或R-氯胺酮的給藥，手術施行6週後，將各小鼠以異氟醚吸入麻醉。接著，為了骨密度之測定，進行大腿骨採取。
大腿骨的骨密度係使用實驗動物用X光CT(日立醫療設備 股份有限公司，Latheta LCT-200)測定。統計分析係藉由進行單因子變異數分析及接著進行的最小顯著差異檢定來實施。
圖14(a)~(d)係顯示骨密度之測定結果的圖表。圖14(a)係顯示皮質骨密度之結果的圖表，圖14(b)係顯示海綿骨密度之結果的圖表，圖14(c)係顯示全骨密度之結果的圖表，圖14(c)係顯示平面骨密度之結果的圖表。
圖14(a)~(d)中，「Saline」係顯示以生理食鹽水給藥的小鼠之結果，「R-氯胺酮」係顯示以R-氯胺酮給藥的小鼠之結果。又，「*」、「**」係各自與以生理食鹽水給藥的施行了卵巢摘出手術的小鼠比較，以「p<0.05」、「p<0.01」來表示被認為具有顯著差。
其結果，如圖14(a)及(c)所示，可以清楚了解進行了卵巢摘出的小鼠的皮質骨密度、海綿骨密度、全骨密度及平面骨密度與偽手術小鼠相比較，顯著的低下。又，以R-氯胺酮對進行了卵巢摘出的小鼠給藥的話，與以生理食鹽水給藥的情況相比較，可以清楚了解皮質骨密度及全骨密度顯著地増加。又，如圖14(b)及(d)所示，以R-氯胺酮給藥對進行了卵巢摘出的小鼠給藥的話，海綿骨密度及平面骨密度顯示了增加傾向，但並無統計學的顯著差異。
由以上的結果、可以清楚了解藉由R-氯胺酮的給藥，可以改善進行了卵巢摘出小鼠大腿骨的骨密度低下。其結果，更支持了R-氯胺酮作為骨病的預防或治療薬是有用的。
藉由本發明可以提供發炎性疾病或骨病的預防或治療劑及醫藥組成物。

Claims (6)

  1. 一種發炎性疾病或骨病的預防或治療劑，其特徵在於，含有下述式(1)中所表示的化合物或藥理學所容許的鹽作為有效成分： 〔式(1)中，X係表示氫原子、鹵素原子或可被替換的碳原子數1~10的烷基；R1係表示可被替換的碳原子數1~10的烷基、可被替換的碳原子數1~10的烯基或可被替換的碳原子數6~14的芳基；1以上的氫原子也可以與重氫原子替換。〕。
  2. 如請求項1所記載之發炎性疾病或骨病的預防或治療劑，其中，更含有下述式(2)中所表示的化合物或藥理學所容許的鹽作為有效成分： 〔式(2)中，也可以將1以上的氫原子替換為重氫原子。〕。
  3. 如請求項1或2所記載之發炎性疾病或骨病的預防或治療劑，其中，前述該發炎性疾病係為潰瘍性結腸炎、克隆氏症、風濕性關節炎、關節黏連性脊椎炎、胰島素依賴型糖尿病、愛迪生氏症、古巴士德氏症候群、A型 免疫球蛋白腎病變、間質性腎炎、薛格連氏症候群、自體免疫性胰臟炎、乾癬、異位性皮膚炎、肺炎、慢性支氣管炎、氣喘、全身性紅斑性狼瘡(SLE)、厚皮病或譫妄；前述該骨病係為骨質疏鬆症、溶解性骨骼轉移或柏哲德變形性骨炎。
  4. 如請求項1~3的任一項所記載之發炎性疾病或骨病的預防或治療劑，其中，實際上不含有下述式(3)表示的化合物及其藥理學所容許的鹽： 〔式(3)中，X係表示氫原子、鹵素原子或可被替換的碳原子數1~10的烷基；R1係表示可被替換的碳原子數1~10的烷基、可被替換的碳原子數1~10的烯基或可被替換的碳原子數6~14的芳基。〕。
  5. 如請求項4所記載之發炎性疾病或骨病的預防或治療劑，其中，實際上不含有下述式(4)表示的化合物及其藥理學所容許的鹽。
  6. 一種發炎性疾病或骨病的預防或治療用醫藥組成物，其特徵在於，含有請求項1至5的任一項中記載的發炎性疾病或骨病的預防或治療劑，與藥 理學所容許的載體。
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