CN117177772A - 伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂 - Google Patents

伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂 Download PDF

Info

Publication number
CN117177772A
CN117177772A CN202280029314.7A CN202280029314A CN117177772A CN 117177772 A CN117177772 A CN 117177772A CN 202280029314 A CN202280029314 A CN 202280029314A CN 117177772 A CN117177772 A CN 117177772A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cachexia
ghrelin
therapeutic
compound
prophylactic agent
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202280029314.7A
Other languages
English (en)
Inventor
内田将史
大森优
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Toray Industries Inc
Original Assignee
Toray Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Toray Industries Inc filed Critical Toray Industries Inc
Publication of CN117177772A publication Critical patent/CN117177772A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

课题在于，提供伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂。本发明提供伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂，其含有下述化合物所代表的阿片κ受体激动性化合物作为有效成分。

Description

伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂
技术领域
本发明涉及伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂。
背景技术
恶病质是指与基础疾病关联产生的复合代谢异常的综合征，被定义为特征在于肌肉量减少而无论有无脂肪量的减少。作为恶病质发病的基础疾病，可以举出恶性肿瘤、结核、糖尿病、血液疾病、内分泌疾病、感染症、获得性免疫缺陷综合征等慢性疾病，作为其症状，已知以体重减少、贫血、浮肿、食欲不振、全身衰弱、疲倦感等为主要症状的显著全身性的综合征(非专利文献1)。
迄今为止，为了改善恶病质的症状，进行了基于饥饿素(ghrelin)的施与的研究。饥饿素是作为生长激素促分泌素受体(Growth Hormone Secretagogue Receptor；GHSR)的内源性配体(GHSR激动剂)而发现的肽激素。饥饿素经由GHSR而使人和动物的主要由胃产生的生长激素分泌亢进(非专利文献2)。除此之外，还报告了饥饿素具有摄食亢进作用(摄食障碍改善作用)、胃酸分泌·胃蠕动亢进作用、骨骼肌量增加作用等多种多样的作用(非专利文献2)。
作为在日本的与恶病质相关的治疗药，为饥饿素衍生物且为GHSR激动剂的阿那莫林盐酸盐是唯一已知的非小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌中的恶病质的治疗药(专利文献1)。
另一方面，报告了病况进展的恶病质的患者中，血中的饥饿素浓度增加，发生饥饿素响应性的降低、即饥饿素抵抗性(非专利文献3)。
作为恶病质之一，有被称为癌症恶病质的以恶性肿瘤为基础疾病的恶病质。报告了与通常的癌患者相比，癌症恶病质患者中发生血中的饥饿素浓度的增加、饥饿素响应性的降低(非专利文献4)。此外，也报告了随着癌患者的恶病质病况的进展，血中的饥饿素浓度增加(非专利文献4)。
癌患者的半数以上患有癌症恶病质，因此其患者数多，据称占到恶性肿瘤死因的约20％。癌症恶病质的患者中，随着症状的进展体力显著减弱，因此不仅无法持续基于抗肿瘤剂的治疗，而且对抗肿瘤剂的响应性也降低。
像这样，癌症恶病质具有复合的代谢异常，因此即使为了改善患者的营养状态而单独进行营养补给，也未必改善其病况，反而使恶性肿瘤的恶化加速。此外，如果癌症恶病质进展，则患者的体力显著减弱，因此一般而言无法进行基于毒性强的抗肿瘤剂的治疗，癌症恶病质的发病对恶性肿瘤的治疗造成重大的障碍。假如患者有体力，能够施与抗肿瘤剂，但通常报告因抗肿瘤剂而导致发生骨髄毒性等副作用，不改善癌症恶病质的症状(非专利文献5)。
如先前所述，病况进展的恶病质的患者中有时表现出饥饿素抵抗性，因此预想存在GHSR激动剂(阿那莫林盐酸盐等)难以示出效果的患者。对这些患者，例如作为中药的六君子汤部分改善癌症恶病质患者的饥饿素抵抗性，示出能够治疗癌症恶病质的可能性(非专利文献6)。
另一方面，针对具有吗啡喃骨架的化合物或其药理学可接受的酸加成盐，公开了具有阿片κ受体激动性、以及作为镇痛药和利尿药的用途(专利文献2)。此外，还公开了作为恶病质治疗药(专利文献3)的用途。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第05/097261号
专利文献2：国际公开第93/015081号
专利文献3：国际公开第12/105475号
非专利文献
非专利文献1：Kern等人，Journal of Parenteral and Enteral Nutrition,1988年，第12卷，p.286-298
非专利文献2：Kojima，Kangawa，Physiological Reviews，2005年，第85卷，p.495-522
非专利文献3：Nakazato等人，Nature，2001年，第409卷，p.194-198
非专利文献4：Shimizu等人，Clin Cancer Res，2003，第9卷，p.774-778
非专利文献5：Nelson等人，Journal of Clinical Oncology，1994年，第12卷，p.213-225
非专利文献6：Terawaki等人，PLos One，2017年，第12卷，p.e0173113
非专利文献7：纳呋拉啡盐酸盐医药品制造销售上市许可申请书附件(医薬品製造販売承認申請書添付資料)，https://www.pmda.go.jp/drugs/2014/P201400168/
发明内容
发明要解决的课题
作为癌症恶病质治疗药的阿那莫林盐酸盐在后述的实施例中，确认在血中的饥饿素浓度增加的饥饿素抵抗性的动物模型中未表现其药效。除此之外，有部分改善饥饿素抵抗性的可能性的六君子汤是中药，因此为了用作一线疗法药物，在与医药品相比需要更详细的治疗证据的方面、基于使用方法困难的考虑而充实医学教育等方面存在较多课题。
迄今为止，没有提及具有阿片κ受体激动性的化合物在伴有对饥饿素的抵抗性的恶病质中示出治疗或预防效果的报告例。此外，针对具有吗啡喃骨架的化合物或其药理学可接受的酸加成盐，也未暗示在伴有饥饿素抵抗性的恶病质中的治疗或预防效果。
恶病质治疗那样的姑息疗法中，存在机理不同的多种治疗药，期望对每个患者设定适当的治疗方法，继而需要基于新机理的治疗药的研发。
因此，本发明的目的在于，提供对伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂。
用于解决课题的手段
为了解决上述课题而反复深入研究的结果是，本发明人等发现，具有阿片κ受体激动性的化合物、优选具有吗啡喃骨架的特定的化合物具有对伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗效果或预防效果，从而完成了本发明。
即，本发明提供伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂，其含有阿片κ受体激动性化合物作为有效成分。
上述阿片κ受体激动性化合物优选为下述通式(I)所示的化合物或其药理学可接受的酸加成盐。
[化1]
[式中，虚线和实线组成的双线表示双键或单键，R1表示碳原子数4至7的环烷基烷基，R2表示碳原子数1至5的直链或支链烷基，且B表示-CH＝CH-。]
上述通式(I)所示的化合物优选R1为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，且R2为甲基、乙基或丙基；更优选R1为环丙基甲基，R2为甲基，且B为反式型的-CH＝CH-。
上述通式(I)所示的化合物进一步优选为以下例示的(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃。
[化2]
该情况下，能够期待对伴有饥饿素抵抗性的恶病质的优异治疗效果或预防效果。
此外，上述阿片κ受体激动性化合物优选为下述式(II)所示的化合物或药理学可接受的酸加成盐。
[化3]
上述的伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂优选为伴有饥饿素抵抗性的癌症恶病质的治疗剂或预防剂。
作为上述的伴有饥饿素抵抗性的恶病质，可以举出例如阿那莫林盐酸盐等GHSR激动剂不起效状态的恶病质。即，作为本发明的一个方式，提供阿那莫林盐酸盐等GHSR激动剂不起效的恶病质的治疗剂或预防剂，其含有阿片κ受体激动性化合物作为有效成分。与上述阿片κ受体激动性化合物相关的上述的优选方式也适用于上述方式。
此外，作为另一个方式，本发明提供用于治疗或预防伴有饥饿素抵抗性的恶病质的医药组合物，其含有上述阿片κ受体激动性化合物和药理学可接受的载体。与上述阿片κ受体激动性化合物相关的上述的优选方式也适用于本方式。
进一步，作为另一个方式，本发明提供上述阿片κ受体激动性化合物用于治疗或预防伴有饥饿素抵抗性的恶病质的用途。与上述阿片κ受体激动性化合物相关的上述的优选方式也适用于本方式。
进一步，作为另一个方式，本发明提供用于伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗或预防的上述阿片κ受体激动性化合物。与上述阿片κ受体激动性化合物相关的上述的优选方式也适用于本方式。
进一步，作为另一个方式，本发明提供上述阿片κ受体激动性化合物用于制造用于治疗或预防伴有饥饿素抵抗性的恶病质的药物(例如伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂)的用途。与上述阿片κ受体激动性化合物相关的上述的优选方式也适用于本方式。
进一步，作为另一个方式，本发明提供治疗或预防伴有饥饿素抵抗性的恶病质的方法，其包括对需要伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗或预防的患者施与上述阿片κ受体激动性化合物的步骤。与上述阿片κ受体激动性化合物相关的上述的优选方式也适用于本方式。
发明效果
上述阿片κ受体激动性化合物能够改善伴有饥饿素抵抗性的恶病质症状。
本说明书包括作为本申请的优先权基础的日本专利申请第2021-73026号的说明书和/或附图中记载的内容。
附图说明
图1是示出小鼠荷瘤模型(伴有饥饿素抵抗性的非小细胞肺癌模型)中的由化合物1产生的的累积摄饵量增加作用的图。
图2是示出小鼠荷瘤模型(伴有饥饿素抵抗性的非小细胞肺癌模型)中的由化合物1产生的的体重增加作用的图。
图3是示出小鼠荷瘤模型(伴有饥饿素抵抗性的非小细胞肺癌模型)中的由化合物2产生的累积摄饵量增加作用的图。
图4是示出小鼠荷瘤模型(伴有饥饿素抵抗性的非小细胞肺癌模型)中的由化合物2产生的体重增加作用的图。
具体实施方式
本发明的伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂的特征在于，含有阿片κ受体激动性化合物作为有效成分。
阿片受体中，已知存在μ受体、δ受体和κ受体，已知对各受体进行选择性刺激的内源性物质和合成的化合物。本发明中所称的阿片κ受体激动性化合物只要对阿片κ受体示出激动性，则对其化学结构的特性没有限定，优选为选择性阿片κ受体激动性化合物。选择性阿片κ受体激动性化合物是指相对于μ受体和δ受体而言对κ受体为选择性的化合物。对κ受体为选择性是指相比于对μ受体和δ受体的激动性而言对κ受体的激动性高，优选相比于对人μ受体和人δ受体的激动性而言对人κ受体的激动性为2倍以上、更优选为10倍以上、进一步优选为100倍以上、最优选为200倍以上(非专利文献7)。
一个实施方式中，上述阿片κ受体激动性化合物优选为下述通式(I)所示的化合物或其药理学可接受的酸加成盐。
[化4]
[式中，虚线和实线组成的双线表示双键或单键，R1表示碳原子数4至7的环烷基烷基，R2表示碳原子数1至5的直链或支链烷基，且B表示-CH＝CH-。]
上述的通式(I)中，R1优选为环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，更优选为环丙基甲基。
R2优选为甲基、乙基或丙基，更优选为甲基。
B优选为反式型的-CH＝CH-。
作为通式(I)所示的化合物，进一步优选虚线和实线组成的双线为单键，R1为环丙基甲基，R2为甲基，B为反式型的-CH＝CH-，且为(-)体的化合物，即以下的结构式所示的(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃。
[化5]
优选的实施方式中，上述通式(I)所示的化合物或其药理学可接受的酸加成盐可以为(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃或其药理学可接受的酸加成盐，作为该(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃或其药理学可接受的酸加成盐的一个实施方式，可以举出(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃盐酸盐。
另一个实施方式中，上述阿片κ受体激动性化合物优选为下述式(II)或其药理学可接受的酸加成盐所示的化合物。
[化6]
优选的实施方式中，上述式(II)或其药理学可接受的酸加成盐可以为地非法林(4-氨基-1-[(2R)-6-氨基-2-[(2R)-2-[(2R)-2-[(2R)-2-氨基-3-苯基丙酰胺]-3-苯基丙酰胺]-4-甲基戊酰胺]己酰基]哌啶-4-羧酸)或其药理学可接受的酸加成盐，作为该地非法林或其药理学可接受的酸加成盐的一个实施方式，可以举出地非法林乙酸盐。
本说明书中使用的下述术语在没有特别说明的情况下定义如下。
作为上述的通式(I)和(II)所示的化合物的“药理学可接受的酸加成盐”，可以举出例如与无机酸的盐或与有机酸的盐。作为与无机酸的盐，可以举出例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐或磷酸盐，作为与有机酸的盐，可以举出例如草酸盐、丙二酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、葡糖酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、戊二酸盐、扁桃酸盐、邻苯二甲酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐或肉桂酸盐。其中，优选使用盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。
上述的通式(I)和(II)所示的化合物或其药理学可接受的酸加成盐可以为无水物，也可以形成溶剂化物或多晶型。在此作为溶剂化物，可以为水合物或非水合物中任一种，优选为药理学可接受的溶剂化物。
上述的通式(I)所示的化合物或其药理学可接受的酸加成盐可以按照例如公知的合成方法(国际公开第93/015081号)制造。
上述的式(II)所示的化合物可以按照例如公知的合成方法(国际公开第08/057608号)制造。
本发明中的“恶病质”包括在恶性肿瘤、结核、糖尿病、血液疾病、内分泌疾病、感染症、获得性免疫缺陷综合征等慢性疾病中，以体重减少、贫血、浮肿、食欲不振、全身衰弱、疲倦感等为主要症状的显著全身性的综合征。例如，可以举出癌症恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、血液疾病性恶病质、内分泌疾病性恶病质、感染症性恶病质、获得性免疫缺陷综合征所导致的恶病质。上述的伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂在恶病质之中，优选用于因恶性肿瘤而导致的恶病质(以下也称为癌症恶病质)。
上述的恶性肿瘤(也称为癌、恶性新生物)包括源自上皮组织、源自非上皮性组织和源自造血器官的恶性肿瘤。例如，可以举出恶性黑色素瘤、恶性骨肿瘤、胃癌、肝细胞癌、急性骨髄性白血病、急性淋巴性白血病、宫颈癌、子宫癌、食道癌、胰腺癌、前列腺癌、大肠癌、乳癌、肺癌、膀胱癌或卵巢癌。
上述的伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂具有改善例如在恶性肿瘤、结核、糖尿病、血液疾病、内分泌疾病、感染症、获得性免疫缺陷综合征等慢性疾病中表现的、伴有饥饿素响应性降低的、以体重减少、贫血、浮肿、食欲不振、全身衰弱、疲倦感等为主要症状的显著全身性的综合征的症状的作用。其结果是，能够改善伴有饥饿素抵抗性的恶病质的症状。特别是，已知体重减少是在恶病质病况进展中先行引起的最重要终点(用于表示治疗行为的有效性的评价项目)(Asia-Aacific Journal ofOncology Nursing，2019年，第6卷，p.227-233)，实际上，对于阿那莫林盐酸盐，以缓慢脂肪体重的增加和食欲的增加各自作为主要评价项目和次要评价项目而被批准。
上述的伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂中，上述阿片κ受体激动性化合物优选以不发生依赖性、厌恶性等副作用的用法用量而使用。在此所称的不发生副作用的用法用量是指更优选不发生依赖性的用法用量，进一步优选不发生依赖性和厌恶性的用法用量(非专利文献7)。
本说明书中，饥饿素抵抗性是指饥饿素响应性降低。此外，本说明书中，饥饿素是指GHSR激动剂，只要具有GHSR激动剂作用，则没有限定，优选为饥饿素衍生物，更优选为阿那莫林盐酸盐。饥饿素响应性降低是指饥饿素不显示出期望的药理作用的状态，优选为饥饿素衍生物不显示出期望的药效的状态，更优选为阿那莫林盐酸盐不显示出期望的药效的状态，进一步优选为阿那莫林盐酸盐以规定的用法用量不显示出期望的药效的状态。例如，在临床上，饥饿素抵抗性的患者确认血中的饥饿素浓度的上升。因此，饥饿素抵抗性还优选血中的饥饿素浓度增加的状态。
上述阿片κ受体激动性化合物对伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗或预防有效能够以例如施与化合物具有体重增加作用、摄饵量增加作用作为指标进行评价。此外，所使用的动物模型伴有饥饿素抵抗性可以通过确认适当的用量的GHSR激动剂、即阿那莫林盐酸盐对上述指标不显示效果而明确。应予说明，作为阿那莫林盐酸盐的适当用量，不仅在对腹部皮下移植A549细胞的非小细胞肺癌的模型中通过使用30mg/kg的用量而使体重增加，在正常动物中通过使用30mg/kg的用量也使体重增加，因此在30mg/kg下不显示效果的情况下，判断为伴有饥饿素抵抗性的模型(Support Care Cancer、2013、第21卷、p2409-2415、Journal of Cachexia,Sarcopenia and Muscle、2014、第5卷、p329-337)。
上述的伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂可以用作哺乳动物(例如人、小鼠、大鼠、兔子、狗、猫、牛、马、猪、猴等)中的恶病质的治疗剂或预防剂。
在将上述阿片κ受体激动性化合物在临床上用作伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂时，可以直接使用上述阿片κ受体激动性化合物，可以适当混合赋形剂、胶囊覆膜、稳定剂、保存剂、缓冲剂、助溶剂、乳化剂、稀释剂、等张剂、崩解剂、润滑剂、包衣剂、增塑剂或着色剂等添加剂等作为药理学可接受的载体，经口或非经口地施与。
作为上述的赋形剂，可以举出例如D-甘露醇、赤藓糖醇、乳糖、聚乙二醇等。作为上述的胶囊覆膜，可以举出明胶、琥珀酰化明胶等。作为上述的稳定剂，可以举出例如硫代硫酸钠水合物等。作为上述的崩解剂，可以举出例如交聚维酮、低取代度羟基丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧基甲基淀粉钠等。作为上述的润滑剂，可以举出例如硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、蔗糖脂肪酸酯等。作为上述的包衣剂，可以举出例如羟基丙基甲基纤维素、聚乙烯醇等。作为上述的增塑剂，可以举出例如浓丙三醇、聚乙二醇400等。作为上述的着色剂，可以举出例如氧化钛、三氧化二铁、黄色三氧化二铁、滑石等。
此外，上述的伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂可以适当使用上述的载体，通过通常的方法制造。针对含有上述阿片κ受体激动性化合物和药理学可接受的载体的医药组合物，也可以同样制造。
作为将上述阿片κ受体激动性化合物作为伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂而经口施与的情况的剂型，可以举出例如片剂、胶囊剂、口腔内崩解剂、散剂或颗粒剂等，作为非经口施与，可以举出例如静脉内快速注入、静脉内持续注入、肌肉内注射、皮下注射、皮内注射、吸入剂、栓剂、润膏剂、霜剂或贴剂等。此外，也可以为公知的缓释型制剂。
上述的伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂中的上述阿片κ受体激动性化合物的含量没有特别限制，可以以每次服用通常含有0.1μg至100mg的方式制备。此外，施与量可以根据患者的症状、年龄、性别、体重或施与方法等而适当选择，通常成人每一日以上述阿片κ受体激动性化合物的量计，优选为0.1μg至20mg、更优选为1μg至10mg。对于上述通式(I)所示的化合物或其药理学可接受的酸加成盐的情况的施与量，成人每一日以该化合物或其药理学可接受的酸加成盐的量计，优选为1μg至100μg。对于上述式(II)所示的化合物或其药理学可接受的酸加成盐的情况的施与量，成人每一日以该化合物或其药理学可接受的酸加成盐的量计，优选为10μg至1mg。任一情况下，均可以将上述的施与量各自分为1次或数次施与。
上述的伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂为了补充或增强其改善效果或预防效果、或者减少施与量，可以与针对伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗、预防、症状的减少或抑制而使用的进一步其他的一种或以上的药剂组合施与。组合的药剂可以为低分子化合物，此外可以为高分子的蛋白、多肽、抗体或疫苗等。此时，也可以与组合药剂同时或隔有时间差施与。应予说明，组合方法只要组合使用各自的药剂即可，也可以制成合剂。组合药剂的施与量可以以各自临床上使用的用量为基准而适当选择。此外，上述的伴有饥饿素抵抗性的恶病质症状的治疗剂或预防剂与组合药剂的配合比可以根据施与对象、施与对象的年龄、体重、症状、施与时间、剂型或施与方法等而适当选择。
上述的伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂可以优选用作伴有饥饿素抵抗性的癌症恶病质(例如恶性黑色素瘤、恶性骨肿瘤、胃癌、肝细胞癌、急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、宫颈癌、子宫癌、食道癌、胰腺癌、前列腺癌、大肠癌、乳癌、肺癌、膀胱癌或卵巢癌导致的恶病质)的治疗剂或预防剂。
作为上述的伴有饥饿素抵抗性的癌症恶病质的治疗剂或预防剂，也可以适合用作例如阿那莫林等GHSR激动剂不起效的癌症恶病质的治疗剂或预防剂。
作为本发明的一个方式的治疗或预防伴有饥饿素抵抗性的恶病质的方法中，上述阿片κ受体激动性化合物被施与至需要伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗或预防的患者。作为需要伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗的患者，可以举出例如患有上述例示的伴有饥饿素抵抗性的恶病质的患者，优选为患有阿那莫林盐酸盐等GHSR激动剂不起效的上述例示的恶病质的患者，更优选为血中的饥饿素浓度增加的状态、且患有阿那莫林盐酸盐等GHSR激动剂不起效的上述例示的恶病质的患者。作为需要伴有饥饿素抵抗性的恶病质的预防的患者，可以举出例如患有上述例示的伴有饥饿素抵抗性的恶病质可能发病的基础疾病的患者，优选为患有恶性肿瘤、结核、糖尿病、血液疾病、内分泌疾病、感染症、获得性免疫缺陷综合征等慢性疾病的患者，更优选为血中的饥饿素浓度增加的状态、且患有上述例示的慢性疾病的患者。
实施例
以下，示出实施例而具体详细描述本发明，但本发明不限于此。
(实施例1)小鼠荷瘤模型(伴有饥饿素抵抗性的非小细胞肺癌模型)中的(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃盐酸盐(以下称为化合物1)的效果：
使用将作为人肺泡基底上皮腺癌细胞的A549细胞移植于裸小鼠得到的荷瘤模型动物，研究化合物1对摄饵量和体重的药效。
A549细胞的传代使用含有10％FBS的RPMI1640培养基进行。药效评价中，购买6周龄的雌性BALB/C slc/nu/nu小鼠(日本SLC)，驯化1周后使用。荷瘤模型动物的制作如下所述进行。即，将A549细胞向小鼠的右侧腹部以每只2.5×107个皮下施与而移植。细胞移植后第43天，以各组肿瘤体积的平均达到均等的方式进行分组。
对摄饵量和体重的各种化合物的效果的研究如下所述进行。即，细胞移植第44天至第48天的5天中，每日经口施与各种化合物，同时测定饲料重量和体重。化合物1使用0.25mg/kg(6例)、0.5mg/kg(6例)、1mg/kg(6例)。为了确认模型动物为饥饿素抵抗性状态，使用阿那莫林盐酸盐(MedCemExpress公司)30mg/kg(6例)。应予说明，摄饵量通过测定日的饲料重量减去前一日测定时的饲料重量而算出。
其结果示于图1和图2。图1的纵轴表示各种化合物施与期间(施与开始至最终施与日的第二天为止)的累积摄饵量。图2的纵轴表示各种化合物施与开始后第6天(最终施与日的第二天)(5天施与后)的体重的变化率(即将进行初次的化合物施与前测定的体重记作100％的相对值)。图1和图2的横轴的“蒸馏水”表示蒸馏水施与组，“化合物10.25”表示化合物1的0.25mg/kg施与组，“化合物10.5”表示化合物1的0.5mg/kg施与组，“化合物11”表示化合物1的1mg/kg施与组，“阿那莫林”表示阿那莫林盐酸盐的30mg/kg施与组。图1和图2的*标记表示与溶剂施与组相比(Dunnet多重检验)在统计学上显著(*：P＜0.05)。
化合物施与期间的累积摄饵量中，化合物1在所使用的全部组中，与蒸馏水施与组相比示出在统计学上显著的摄饵量增加作用。并且，在施与5天化合物后的体重方面，化合物1也从0.25mg/kg起示出增加倾向，化合物1的0.5mg/kg施与组和化合物1的1mg/kg施与组中，与蒸馏水施与相比显示出在统计学上显著的体重增加作用。另一方面，阿那莫林盐酸盐施与组中，与蒸馏水施与组相比未确认到在统计学上显著的摄饵量增加作用或体重增加作用。
应予说明，上述结果表明，阿那莫林盐酸盐(30mg/kg施与)对累积摄饵量和体重不显示有效性，因此本荷瘤模型动物伴有饥饿素抵抗性。因此，示出化合物1在伴有饥饿素抵抗性的癌症恶病质中具有摄饵量增加作用和体重增加作用。
(实施例2)小鼠荷瘤模型(伴有饥饿素抵抗性的非小细胞肺癌模型)中的上述式(II)所示的化合物(以下称为化合物2)的效果：
使用将作为人肺泡基底上皮腺癌细胞的A549细胞移植于裸小鼠得到的荷瘤模型动物，研究化合物1和化合物2对摄饵量和体重的药效。
A549细胞的传代使用含有10％FBS的RPMI1640培养基进行。药效评价中，购买7周龄的雌性BALB/C slc/nu/nu小鼠(日本SLC)，驯化1周后使用。荷瘤模型动物的制作如下所述进行。即，将A549细胞向小鼠的右侧腹部以每只2.5×107个皮下施与而移植。细胞移植后第43天，以各组肿瘤体积的平均达到均等的方式进行分组。
对摄饵量和体重的各种化合物的效果的研究如下所述进行。即，细胞移植第44天至第48天的5天中，每日腹腔内施与化合物2，经口施与化合物1和阿那莫林盐酸盐，同时测定饲料重量和体重。化合物2使用1mg/kg(9例)，化合物1使用确认了药效的最低用量、即0.25mg/kg(9例)。本研究中，为了确认模型动物为饥饿素抵抗性状态，使用阿那莫林盐酸盐(MedCemExpress公司)30mg/kg(9例)。应予说明，摄饵量通过测定日的饲料重量减去前一日测定时的饲料重量而算出。
其结果示于图3和图4。图3的纵轴表示各种化合物施与期间(施与开始至最终施与日的第二天为止)的累积摄饵量。图4的纵轴表示各种化合物施与开始后第6天(最终施与日的第二天)(5天施与后)的体重的变化率(即将进行初次的化合物施与前测定的体重记作100％的相对值)。图3和图4的横轴的“生理食盐水”表示生理食盐水腹腔内施与组，“化合物2”表示化合物2的1mg/kg腹腔内施与组，“化合物1”表示化合物1的0.25mg/kg经口施与组，“阿那莫林”表示阿那莫林盐酸盐的30mg/kg经口施与组。图3和图4的*标记表示与生理食盐水施与组相比(Dunnet多重检验)在统计学上显著(*：P＜0.05)。
化合物施与期间的累积摄饵量方面，化合物2与生理食盐水施与组相比示出在统计学上显著的摄饵量增加作用。并且，在施与5天化合物2后的体重方面，与生理食盐水施与组相比也显示出在统计学上显著的体重增加作用。另一方面，由化合物1产生的的摄饵量、体重增加作用示出高于化合物2的值。
根据以上的结果可知，上述阿片κ受体激动性化合物对伴有饥饿素抵抗性的恶病质示出显著治疗效果。
实施例2中，化合物2施与不会发生与阿片κ受体激动相伴的副作用(镇静等)的最大用量，无法期待其以上的用量增加和治疗效果。因此可知，上述通式(I)所示的化合物或其药理学可接受的酸加成盐与上述式(II)所示的化合物或其药理学可接受的酸加成盐相比，对伴有饥饿素抵抗性的恶病质示出更强的治疗效果。
(实施例3)小鼠荷瘤模型中的血中饥饿素(酰化饥饿素)浓度测定：
使用与实施例1和2同样的荷瘤模型动物，测定血浆中的饥饿素浓度。
荷瘤模型动物的制作按照实施例2。应予说明，本荷瘤模型从细胞移植第23天起施与阿那莫林盐酸盐时，报告恶病质的治疗作用(Support Care Cancer、2013年、第21卷、p.2409-2415)。另一方面，如实施例1和2中所示那样，从细胞移植第44天施与阿那莫林盐酸盐时，未确认恶病质的治疗作用。因此，可以认为本荷瘤模型在细胞移植第23天未发生饥饿素抵抗性，在细胞移植第44天发生饥饿素抵抗性。即，发生饥饿素抵抗性的细胞移植第44天的血浆中饥饿素浓度推测与未发生饥饿素抵抗性的细胞移植第23天为止的血浆中饥饿素浓度相比变高。因此，本研究中，使用同一个体，测定细胞移植第20天和第44天的2个时间点的血浆中饥饿素浓度。血浆从颈静脉采血后，通过离心分离得到。饥饿素浓度通过市售的测定试剂盒(Bertin Bioreagent公司)测定。此外，采血使用蛋白酶抑制药，在取得血浆后添加盐酸进行稳定化处理。
结果，血浆中的饥饿素浓度在细胞移植第20天为74.5pg/mL，第43天为195pg/mL，发生饥饿素抵抗性的模型(细胞移植后的期间)中血中饥饿素浓度变高。
根据以上结果，确认在上述实施例1和2的评价中使用的饥饿素抵抗性模型中，与人中的报告同样，血中饥饿素浓度高。
工业实用性
本发明的伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂对伴有饥饿素抵抗性的恶病质具有高治疗效果等，因此在医药领域中是有用的。
本说明书中引用的全部出版物、专利和专利申请直接以参考的方式并入本说明书。

Claims (6)

1.伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂，其含有阿片κ受体激动性化合物作为有效成分。
2.根据权利要求1所述的治疗剂或预防剂，其中，前述阿片κ受体激动性化合物是下述通式(I)所示的化合物或其药理学可接受的酸加成盐，
[化1]
式中，虚线和实线组成的双线表示双键或单键，R1表示碳原子数4至7的环烷基烷基，R2表示碳原子数1至5的直链或支链烷基，且B表示-CH＝CH-。
3.根据权利要求2所述的治疗剂或预防剂，其中，R1是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基或环己基甲基，且R2是甲基、乙基或丙基。
4.根据权利要求2所述的治疗剂或预防剂，其中，R1是环丙基甲基，R2是甲基，且B是反式型的-CH＝CH-。
5.根据权利要求2所述的治疗剂或预防剂，其中，上述通式(I)所示的化合物是以下的结构式所示的(-)-17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧-6β-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃，
[化2]
6.根据权利要求1～5中任一项所述的治疗剂或预防剂，其中，前述恶病质是癌症恶病质。
CN202280029314.7A 2021-04-23 2022-04-22 伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂 Pending CN117177772A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021-073026 2021-04-23
JP2021073026 2021-04-23
PCT/JP2022/018548 WO2022225045A1 (ja) 2021-04-23 2022-04-22 グレリン抵抗性を伴う悪液質の治療剤又は予防剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117177772A true CN117177772A (zh) 2023-12-05

Family

ID=83723078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202280029314.7A Pending CN117177772A (zh) 2021-04-23 2022-04-22 伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20240197718A1 (zh)
EP (1) EP4327825A1 (zh)
JP (1) JPWO2022225045A1 (zh)
KR (1) KR20240001121A (zh)
CN (1) CN117177772A (zh)
AU (1) AU2022260191A1 (zh)
CA (1) CA3216667A1 (zh)
TW (1) TW202308627A (zh)
WO (1) WO2022225045A1 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP4049658A4 (en) * 2019-10-24 2023-11-22 Toray Industries, Inc. THERAPEUTIC OR PROPHYLACTIC AGENT AGAINST CACHEXIA

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2121988T3 (es) 1992-01-23 1998-12-16 Toray Industries Derivado de morfinano y uso medicinal.
US20050261201A1 (en) 2004-03-30 2005-11-24 Rejuvenon Corporation Method of reducing C-reactive protein using growth hormone secretagogues
BRPI0718651B8 (pt) 2006-11-10 2021-05-25 Cara Therapeutics Inc amidas peptídicas sintéticas
CN103327977B (zh) 2011-01-31 2016-05-04 东丽株式会社 恶液质的治疗或预防剂
JP6960217B2 (ja) * 2016-10-14 2021-11-05 クラシエ製薬株式会社 グレリンシグナル増強剤およびグレリンシグナル増強用食品組成物
EP4049658A4 (en) * 2019-10-24 2023-11-22 Toray Industries, Inc. THERAPEUTIC OR PROPHYLACTIC AGENT AGAINST CACHEXIA
JP2021073026A (ja) 2021-02-10 2021-05-13 株式会社三洋物産 遊技機

Also Published As

Publication number Publication date
TW202308627A (zh) 2023-03-01
US20240197718A1 (en) 2024-06-20
JPWO2022225045A1 (zh) 2022-10-27
CA3216667A1 (en) 2022-10-27
AU2022260191A1 (en) 2023-10-26
EP4327825A1 (en) 2024-02-28
WO2022225045A1 (ja) 2022-10-27
KR20240001121A (ko) 2024-01-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI399206B (zh) 抗腫瘤劑
CN109641009B (zh) 抗肿瘤剂、抗肿瘤效果增强剂及抗肿瘤用试剂盒
MX2013008749A (es) Agente terapeutico o profilactico para caquexia.
TW201717957A (zh) 使用阿吡莫德治療癌症之方法
WO2019094053A1 (en) Disulfiram and copper salt dosing regimen
CN117177772A (zh) 伴有饥饿素抵抗性的恶病质的治疗剂或预防剂
US11141421B2 (en) Antitumor agent for biliary tract cancer and method for treating biliary tract cancer
JP4672257B2 (ja) エポチロンを含む組成物およびカルチノイド症候群の治療のためのそれらの使用
WO2021079978A1 (ja) 悪液質の治療剤又は予防剤
TW202320758A (zh) 組合
CN115135326B (zh) 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的联用药物组合物及其用途
KR20220124739A (ko) 암의 치료를 위한 병용 요법
WO2019151409A1 (ja) 鎮痛剤及び鎮静剤
WO2019176985A1 (ja) 抗腫瘍剤、抗腫瘍効果増強剤及び抗腫瘍用キット
EP0900796B1 (en) Preventives and remedies for ischemic intestinal lesion and ileus
CN115768430A (zh) 伴随代谢异常的疾病或综合征中的肌力下降症状的改善剂或预防剂
EP1485090B1 (en) Combinations comprising an epothilone derivative and an imidazotetrazinone
TWI662967B (zh) 食後期之胃運動亢進劑
JP2024538117A (ja) Ｗｅｅ１阻害剤と抗ｃｄ４７抗体との組み合わせ。
JP2000191546A (ja) 抗腫瘍剤
WO2006105317A2 (en) Antitumorigemic drug combination comprising a vegf-inhibitor and a thrombospondin-1 peptidomimetic

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination