JP2000191546A - 抗腫瘍剤 - Google Patents
抗腫瘍剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗腫瘍作用を示す化合物を組み合わせて用
いることによる、非常に効果の優れた抗腫瘍剤の提供。 【解決手段】 本発明は、（ａ）ドラスタチン１０又は
その類縁体を有効成分とする、（ｂ）５−フルオロウラ
シル、ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、
サイクロホスファミド、エトポシド及びパクリタキセル
からなる群より選ばれる１又は２種の化合物を有効成分
とする抗腫瘍剤と組み合わせて使用するための抗腫瘍剤
に関する。
いることによる、非常に効果の優れた抗腫瘍剤の提供。 【解決手段】 本発明は、（ａ）ドラスタチン１０又は
その類縁体を有効成分とする、（ｂ）５−フルオロウラ
シル、ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、
サイクロホスファミド、エトポシド及びパクリタキセル
からなる群より選ばれる１又は２種の化合物を有効成分
とする抗腫瘍剤と組み合わせて使用するための抗腫瘍剤
に関する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、（ａ）ドラスタチ
ン１０又はその類縁体（以下「Ａ成分」ということがあ
る）を有効成分とする、（ｂ）５−フルオロウラシル、
ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、サイク
ロホスファミド、エトポシド及びパクリタキセルからな
る群より選ばれる１又は２種の化合物（以下「Ｂ成分」
ということがある）を有効成分とする抗腫瘍剤と組み合
わせて使用するための抗腫瘍剤、これらのＡ成分とＢ成
分の抗腫瘍剤の組み合わせ、及びそれらを組み合わせて
使用することが記載された表示又は文書を包装材料上又
は包装材料内に有する医薬製品に関する。
ン１０又はその類縁体（以下「Ａ成分」ということがあ
る）を有効成分とする、（ｂ）５−フルオロウラシル、
ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、サイク
ロホスファミド、エトポシド及びパクリタキセルからな
る群より選ばれる１又は２種の化合物（以下「Ｂ成分」
ということがある）を有効成分とする抗腫瘍剤と組み合
わせて使用するための抗腫瘍剤、これらのＡ成分とＢ成
分の抗腫瘍剤の組み合わせ、及びそれらを組み合わせて
使用することが記載された表示又は文書を包装材料上又
は包装材料内に有する医薬製品に関する。
【０００２】
【従来の技術】ドラスタチン１０は、ペチット（Ｐｅｔ
ｔｉｔ）等によりインド洋産のタツナミガイから抽出さ
れたペンタペプチドであり、非常に強い細胞増殖抑制作
用（抗腫瘍作用）を有する化合物として知られている
（特開平２−１６７２７８号公報参照）。また、その類
縁化合物も種々合成されており、それらもまたドラスタ
チン１０と同様に優れた抗腫瘍作用を有することが知ら
れている（例えば、国際公開ＷＯ９３／０３０５４号パ
ンフレット参照）。
ｔｉｔ）等によりインド洋産のタツナミガイから抽出さ
れたペンタペプチドであり、非常に強い細胞増殖抑制作
用（抗腫瘍作用）を有する化合物として知られている
（特開平２−１６７２７８号公報参照）。また、その類
縁化合物も種々合成されており、それらもまたドラスタ
チン１０と同様に優れた抗腫瘍作用を有することが知ら
れている（例えば、国際公開ＷＯ９３／０３０５４号パ
ンフレット参照）。
【０００３】一方、Ｂ成分の５−フルオロウラシル、ド
キソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、サイクロ
ホスファミド、エトポシド又はパクリタキセルも抗腫瘍
作用を示す化合物として公知であり、それらの化合物は
既に抗腫瘍剤として上市されている。
キソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、サイクロ
ホスファミド、エトポシド又はパクリタキセルも抗腫瘍
作用を示す化合物として公知であり、それらの化合物は
既に抗腫瘍剤として上市されている。
【０００４】しかしながら、抗腫瘍作用を示す化合物
は、一般に、細胞毒性物質であるために正常細胞に対し
ても増殖抑制等の毒性を示し、このため抗腫瘍剤の使用
に際しては、なるべく少ない投与量で用いることが望ま
れている。そのため、実際の医療の現場においては、化
学療法と免疫療法、放射線療法、温熱療法、ホルモン療
法等を組み合わせて抗腫瘍剤の投与量を減らす試みや、
作用機序の異なる抗腫瘍剤を併用することにより、全体
として、投与された抗腫瘍剤の副作用を軽減しようとす
る試み等、種々の試みがなされているが、抗腫瘍剤の併
用による化学療法において、未だ十分に満足できるよう
な薬剤の組み合わせは確立されていない。
は、一般に、細胞毒性物質であるために正常細胞に対し
ても増殖抑制等の毒性を示し、このため抗腫瘍剤の使用
に際しては、なるべく少ない投与量で用いることが望ま
れている。そのため、実際の医療の現場においては、化
学療法と免疫療法、放射線療法、温熱療法、ホルモン療
法等を組み合わせて抗腫瘍剤の投与量を減らす試みや、
作用機序の異なる抗腫瘍剤を併用することにより、全体
として、投与された抗腫瘍剤の副作用を軽減しようとす
る試み等、種々の試みがなされているが、抗腫瘍剤の併
用による化学療法において、未だ十分に満足できるよう
な薬剤の組み合わせは確立されていない。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、
（ａ）ドラスタチン１０又はその類縁体（Ａ成分）を、
（ｂ）５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、イリノ
テカン、シスプラチン、サイクロホスファミド、エトポ
シド及びパクリタキセルからなる群より選ばれる１又は
２種の化合物（Ｂ成分）と組み合わせて使用することに
よる、癌の処置のための非常に効果の優れた抗腫瘍剤を
提供することである。
（ａ）ドラスタチン１０又はその類縁体（Ａ成分）を、
（ｂ）５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、イリノ
テカン、シスプラチン、サイクロホスファミド、エトポ
シド及びパクリタキセルからなる群より選ばれる１又は
２種の化合物（Ｂ成分）と組み合わせて使用することに
よる、癌の処置のための非常に効果の優れた抗腫瘍剤を
提供することである。
【０００６】また、本発明の別の目的は、これらのＡ成
分とＢ成分の抗腫瘍剤の組み合わせ、及び包装材料上又
は包装材料内にそれらを組み合わせて使用することが記
載された表示又は文書を有する医薬製品を提供すること
である。
分とＢ成分の抗腫瘍剤の組み合わせ、及び包装材料上又
は包装材料内にそれらを組み合わせて使用することが記
載された表示又は文書を有する医薬製品を提供すること
である。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、ドラスタ
チン１０及びその類縁化合物の抗腫瘍作用について種々
研究を重ねた結果、意外にも、ドラスタチン１０又はそ
の類縁体に、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、
イリノテカン、シスプラチン、サイクロホスファミド、
エトポシド及びパクリタキセルからなる群より選ばれる
１又は２種の化合物を組み合わせて使用することによ
り、ドラスタチン１０又はその類縁体の抗腫瘍作用が著
しく増強されることを見出した。
チン１０及びその類縁化合物の抗腫瘍作用について種々
研究を重ねた結果、意外にも、ドラスタチン１０又はそ
の類縁体に、５−フルオロウラシル、ドキソルビシン、
イリノテカン、シスプラチン、サイクロホスファミド、
エトポシド及びパクリタキセルからなる群より選ばれる
１又は２種の化合物を組み合わせて使用することによ
り、ドラスタチン１０又はその類縁体の抗腫瘍作用が著
しく増強されることを見出した。
【０００８】
【発明の実施の形態】しかして、本発明によれば、
（ａ）ドラスタチン１０又はその類縁体（Ａ成分）を有
効成分とする、（ｂ）５−フルオロウラシル、ドキソル
ビシン、イリノテカン、シスプラチン、サイクロホスフ
ァミド、エトポシド及びパクリタキセルからなる群より
選ばれる１又は２種の化合物（Ｂ成分）を有効成分とす
る抗腫瘍剤と組み合わせて使用するための抗腫瘍剤が提
供される。
（ａ）ドラスタチン１０又はその類縁体（Ａ成分）を有
効成分とする、（ｂ）５−フルオロウラシル、ドキソル
ビシン、イリノテカン、シスプラチン、サイクロホスフ
ァミド、エトポシド及びパクリタキセルからなる群より
選ばれる１又は２種の化合物（Ｂ成分）を有効成分とす
る抗腫瘍剤と組み合わせて使用するための抗腫瘍剤が提
供される。
【０００９】また、本発明によれば、Ａ成分とＢ成分を
一緒に又は別々に投与して腫瘍を処置するためのＡ成分
とＢ成分からなる抗腫瘍剤の組み合わせ、及びそれらを
組み合わせて使用することが記載された表示又は文書を
包装材料上又は包装材料内に有する医薬製品が提供され
る。
一緒に又は別々に投与して腫瘍を処置するためのＡ成分
とＢ成分からなる抗腫瘍剤の組み合わせ、及びそれらを
組み合わせて使用することが記載された表示又は文書を
包装材料上又は包装材料内に有する医薬製品が提供され
る。
【００１０】本明細書において、「ドラスタチン１０類
縁体」なる語は、ペンタペプチドであるドラスタチン１
０の構成アミノ酸又はペプチドの一部が他のアミノ酸又
はペプチドで置換されている化合物、その構成アミノ酸
又はペプチドの一部が欠失している化合物、そのペンタ
ペプチドに他のアミノ酸又はペプチドが付加されている
化合物、そのペンタペプチドが置換基で修飾されている
化合物等であってドラスタチン１０と同種の抗腫瘍作用
を発現する化合物を全て包含する意味で用いる。これら
のドラスタチン１０又はその類縁体の具体例としては、
前記した特開平２−１６７２７８号公報及び国際公開Ｗ
Ｏ９３／０３０５４号パンフレットの他に、例えば、国
際公開ＷＯ９５／０９８６４号パンフレット、国際公開
ＷＯ９６／３３２１２号パンフレット、特開平６−２９
３７９５号公報、特開平７−７０１７３号公報、特開平
８−５９６９３号公報、特開平８−８１４９３号公報、
特開平８−１１９９９０号公報、特開平８−１８８５９
４号公報、特開平９−７７７９１号公報、特表平７−５
０６５８０号公報、特表平８−５０４４１５号公報等の
文献に記載されているものが挙げられる。このなかで特
に好ましい化合物としては、下記式
縁体」なる語は、ペンタペプチドであるドラスタチン１
０の構成アミノ酸又はペプチドの一部が他のアミノ酸又
はペプチドで置換されている化合物、その構成アミノ酸
又はペプチドの一部が欠失している化合物、そのペンタ
ペプチドに他のアミノ酸又はペプチドが付加されている
化合物、そのペンタペプチドが置換基で修飾されている
化合物等であってドラスタチン１０と同種の抗腫瘍作用
を発現する化合物を全て包含する意味で用いる。これら
のドラスタチン１０又はその類縁体の具体例としては、
前記した特開平２−１６７２７８号公報及び国際公開Ｗ
Ｏ９３／０３０５４号パンフレットの他に、例えば、国
際公開ＷＯ９５／０９８６４号パンフレット、国際公開
ＷＯ９６／３３２１２号パンフレット、特開平６−２９
３７９５号公報、特開平７−７０１７３号公報、特開平
８−５９６９３号公報、特開平８−８１４９３号公報、
特開平８−１１９９９０号公報、特開平８−１８８５９
４号公報、特開平９−７７７９１号公報、特表平７−５
０６５８０号公報、特表平８−５０４４１５号公報等の
文献に記載されているものが挙げられる。このなかで特
に好ましい化合物としては、下記式
【００１１】
【化２】 で示される化合物（以下「ＴＺＴ−１０２７」という）
を挙げることができる。
を挙げることができる。
【００１２】一方、Ａ成分と組み合わせて使用されるも
う一方の抗腫瘍剤であるＢ成分は、いずれも公知のもの
であり、例えば、メルク インデックス（THE MERCK IN
DEX12th EDITION）の以下のモノグラフナンバーの項に
記載されている：５−フルオロウラシル（No.4219）、
ドキソルビシン（No.3495）、イリノテカン（No.510
4）、シスプラチン（No.2378）、サイクロホスファミド
（No.2816）、エトポシド（No.3931）、パクリタキセル
（No.7117）。
う一方の抗腫瘍剤であるＢ成分は、いずれも公知のもの
であり、例えば、メルク インデックス（THE MERCK IN
DEX12th EDITION）の以下のモノグラフナンバーの項に
記載されている：５−フルオロウラシル（No.4219）、
ドキソルビシン（No.3495）、イリノテカン（No.510
4）、シスプラチン（No.2378）、サイクロホスファミド
（No.2816）、エトポシド（No.3931）、パクリタキセル
（No.7117）。
【００１３】本発明のＡ成分及びＢ成分は、必要に応じ
て、無機酸もしくは有機酸又は無機塩基もしくは有機塩
基と製薬学的に許容しうる塩を形成させて用いることが
できる。塩を形成させるのに用られる無機酸としては、
例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙
げられ、有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン
酸、蓚酸、マロン酸、こはく酸、乳酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸等が挙げら
れる。一方、塩を形成させるのに用いられる無機塩基と
しては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシ
ウム等が挙げられ、有機塩基としては、例えば、メチル
アミン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、エタ
ノールアミン、モルホリン等を挙げることができる。
て、無機酸もしくは有機酸又は無機塩基もしくは有機塩
基と製薬学的に許容しうる塩を形成させて用いることが
できる。塩を形成させるのに用られる無機酸としては、
例えば、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等が挙
げられ、有機酸としては、例えば、酢酸、プロピオン
酸、蓚酸、マロン酸、こはく酸、乳酸、リンゴ酸、酒石
酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸等が挙げら
れる。一方、塩を形成させるのに用いられる無機塩基と
しては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カルシ
ウム等が挙げられ、有機塩基としては、例えば、メチル
アミン、ジエチルアミン、シクロヘキシルアミン、エタ
ノールアミン、モルホリン等を挙げることができる。
【００１４】本発明の抗腫瘍剤は、固体形態（例えば、
錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細
粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば、
坐剤、軟膏など）又は液体形態（例えば、注射剤、乳
剤、懸濁液、エリキシル剤、ローション、スプレーな
ど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができ
る。かかる製剤の製造の際に使用しうる添加物として
は、例えば、でん粉、ブドウ糖、白糖、乳糖、果糖、マ
ルトース、マンニット、ソルビット、シクロデキストリ
ン、ケイ酸誘導体、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース又はその塩、アルギン酸塩、ゼラチン、ポ
リビニルピロリドン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、セチルアルコー
ル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワ
セリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウ
ム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸、
乳酸、水酸化ナトリウム、ポリ乳酸、ポリ乳酸−グリコ
ール酸等が挙げられる。
錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細
粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば、
坐剤、軟膏など）又は液体形態（例えば、注射剤、乳
剤、懸濁液、エリキシル剤、ローション、スプレーな
ど）のいずれかの製剤形態に調製して用いることができ
る。かかる製剤の製造の際に使用しうる添加物として
は、例えば、でん粉、ブドウ糖、白糖、乳糖、果糖、マ
ルトース、マンニット、ソルビット、シクロデキストリ
ン、ケイ酸誘導体、メチルセルロース、カルボキシメチ
ルセルロース又はその塩、アルギン酸塩、ゼラチン、ポ
リビニルピロリドン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸マグネシウム、タルク、ステアリン酸マグネ
シウム、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ−
ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、セチルアルコー
ル、シロップ、エタノール、プロピレングリコール、ワ
セリン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウ
ム、亜硫酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸、
乳酸、水酸化ナトリウム、ポリ乳酸、ポリ乳酸−グリコ
ール酸等が挙げられる。
【００１５】なお、上記製剤は、有効成分であるＡ成分
とＢ成分を一つの製剤中に両方とも含有する製剤として
調製してもよく、また、Ａ成分とＢ成分とをそれぞれ別
々の製剤として調製することもできる。
とＢ成分を一つの製剤中に両方とも含有する製剤として
調製してもよく、また、Ａ成分とＢ成分とをそれぞれ別
々の製剤として調製することもできる。
【００１６】本発明の抗腫瘍剤は、Ａ成分とＢ成分を組
み合わせて使用しさえすれば、それらを一緒に投与する
こと又は所定の時間間隔で別々に投与することのいずれ
も可能であり、医師の判断や患者の症状等に応じて、こ
れらの投与方法を適宜選択することができる。なお、別
々に投与する場合、Ａ成分とＢ成分はいずれを先に投与
してもよい。
み合わせて使用しさえすれば、それらを一緒に投与する
こと又は所定の時間間隔で別々に投与することのいずれ
も可能であり、医師の判断や患者の症状等に応じて、こ
れらの投与方法を適宜選択することができる。なお、別
々に投与する場合、Ａ成分とＢ成分はいずれを先に投与
してもよい。
【００１７】また、本発明の抗腫瘍剤において、Ａ成分
及び／又はＢ成分を含む医薬製品の包装材料上又は包装
材料内には、Ａ成分とＢ成分の組み合わせに関するこれ
らの使用法が記載された表示又は文書が存在しているこ
とが好ましい。
及び／又はＢ成分を含む医薬製品の包装材料上又は包装
材料内には、Ａ成分とＢ成分の組み合わせに関するこれ
らの使用法が記載された表示又は文書が存在しているこ
とが好ましい。
【００１８】本発明の製剤中におけるＡ成分及びＢ成分
の含有量はその剤形等に応じて変えることができるが、
一般に、固体及び半固体形態の場合には０．１〜５０重
量％の範囲内の濃度で、そして液体形態の場合には０．
０５〜１０重量％の範囲内の濃度で抗腫瘍剤を含有する
ことが望ましい。
の含有量はその剤形等に応じて変えることができるが、
一般に、固体及び半固体形態の場合には０．１〜５０重
量％の範囲内の濃度で、そして液体形態の場合には０．
０５〜１０重量％の範囲内の濃度で抗腫瘍剤を含有する
ことが望ましい。
【００１９】本発明に従う抗腫瘍剤の投与量は、投与経
路、症状の種類及びその軽重、医者の診断等により広範
に変えることができるが、Ａ成分については、一般に許
容される有効な用量は約０．１〜約１０ｍｇ／回であ
り、好適には約０.２〜約５ｍｇ／回とすることができ
る。また、Ｂ成分については、その種類によりそれぞれ
投与量は異なり、一般に、５−フルオロウラシルについ
ては約５〜約２０ｍｇ／回、ドキソルビシンについては
約１０〜約３０ｍｇ／回、イリノテカンについては約５
０〜約２５０ｍｇ／回、シスプラチンについては約２０
〜約１２０ｍｇ／回、サイクロホスファミドについては
約１００〜約１０００ｍｇ／回、エトポシドについては
約８０〜約２００ｍｇ／回、パクリタキセルについては
約１００〜約３５０ｍｇ／回とすることができる。
路、症状の種類及びその軽重、医者の診断等により広範
に変えることができるが、Ａ成分については、一般に許
容される有効な用量は約０．１〜約１０ｍｇ／回であ
り、好適には約０.２〜約５ｍｇ／回とすることができ
る。また、Ｂ成分については、その種類によりそれぞれ
投与量は異なり、一般に、５−フルオロウラシルについ
ては約５〜約２０ｍｇ／回、ドキソルビシンについては
約１０〜約３０ｍｇ／回、イリノテカンについては約５
０〜約２５０ｍｇ／回、シスプラチンについては約２０
〜約１２０ｍｇ／回、サイクロホスファミドについては
約１００〜約１０００ｍｇ／回、エトポシドについては
約８０〜約２００ｍｇ／回、パクリタキセルについては
約１００〜約３５０ｍｇ／回とすることができる。
【００２０】しかし、上記の如く患者の症状の種類及び
その軽重、医師の診断に応じて上記範囲の下限よりも少
ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん
可能である。上記投与量の薬剤は数時間乃至１ヶ月に１
回投与することができる。
その軽重、医師の診断に応じて上記範囲の下限よりも少
ない量又は上限よりも多い量を投与することはもちろん
可能である。上記投与量の薬剤は数時間乃至１ヶ月に１
回投与することができる。
【００２１】
【実施例】以下、試験例及び実施例により本発明を更に
具体的に説明する。
具体的に説明する。
【００２２】試験例 ７週齢のＣＤＦ１マウス（１群６匹、なお対照群は１２
匹）の腹腔内に、マウス白血病Ｌ１２１０細胞を０.１
ｍｌ（１０6 cells ／マウス）づつ移植し、移植第一日
目（移植翌日）及び第五日目に薬物を静脈内に投与し
た。また別々に、７週齢のＣＤＦ１マウス（１群６匹）
の皮下に、マウス肺癌細胞Ｍ１０９を０.１ｍｌ（２％
ホモジネート／マウス）づつ移植し、移植第一日目（移
植翌日）第五日目及び第九日目に薬物を静脈内に投与し
た。
匹）の腹腔内に、マウス白血病Ｌ１２１０細胞を０.１
ｍｌ（１０6 cells ／マウス）づつ移植し、移植第一日
目（移植翌日）及び第五日目に薬物を静脈内に投与し
た。また別々に、７週齢のＣＤＦ１マウス（１群６匹）
の皮下に、マウス肺癌細胞Ｍ１０９を０.１ｍｌ（２％
ホモジネート／マウス）づつ移植し、移植第一日目（移
植翌日）第五日目及び第九日目に薬物を静脈内に投与し
た。
【００２３】抗腫瘍作用は、マウスの生死を６０日間観
察した結果から下記式により延命率（ＩＬＳ,％）を求
め評価した。なお、下記式中、Ｔは薬物投与群のメディ
アン生存日数、Ｃはコントロール群のメディアン生存日
数を意味する。
察した結果から下記式により延命率（ＩＬＳ,％）を求
め評価した。なお、下記式中、Ｔは薬物投与群のメディ
アン生存日数、Ｃはコントロール群のメディアン生存日
数を意味する。
【００２４】延命率＝［（Ｔ−Ｃ）／Ｃ］Ｘ１００ マウス白血病Ｌ１２１０細胞に対する薬物投与群の延命
率を下記表１に、マウス肺癌細胞Ｍ１０９に対する薬物
投与群の延命率を下記表２に示す。
率を下記表１に、マウス肺癌細胞Ｍ１０９に対する薬物
投与群の延命率を下記表２に示す。
【００２５】 表 １（マウス白血病Ｌ１２１０細胞） Ａ成分 Ｂ成分 延命率（％） TZT-1027(0.75mg/kg) なし ６２ なし ５−フルオロウラシル(37.5mg/kg) ５４ TZT-1027(0.75mg/kg) ５−フルオロウラシル(37.5mg/kg) ９５ なし ドキソルビシン(7.5mg/kg) ７０TZT-1027(0.75mg/kg) ドキソルビシン(7.5mg/kg) ９８ なし イリノテカン(25mg/kg) ７８TZT-1027(0.75mg/kg) イリノテカン(25mg/kg) １２１ なし シスプラチン(3.75mg/kg) ５４TZT-1027(0.75mg/kg) シスプラチン(3.75mg/kg) １１１ なし サイクロホスファミド(75mg/kg) ６６TZT-1027(0.75mg/kg) サイクロホスファミド(75mg/kg) ９６ 表 ２（マウス肺癌細胞Ｍ１０９） Ａ成分 Ｂ成分 延命率（％） TZT-1027(0.5mg/kg) なし ４０ なし イリノテカン(50mg/kg) ２８TZT-1027(0.5mg/kg) イリノテカン(50mg/kg) ６０ なし エトポシド(30mg/kg) ２４ TZT-1027(0.5mg/kg) エトポシド(30mg/kg) ８２ なし パクリタキセル(40mg/kg) ６５ TZT-1027(0.5mg/kg) パクリタキセル(40mg/kg) １０６ 実施例１ Ａ成分とＢ成分が別々の製剤である例 Ａ成分注射剤： ｍｇ／アンプル 主 薬 ＴＺＴ−１０２７ ０．２ 等張化剤 塩化ナトリウム ７３．０ ｐＨ調整剤 乳酸 適 量 ｐＨ調整剤 水酸化ナトリウム 適 量溶 剤 注射用水 適 量 １ｍｌ Ｂ成分注射剤： ｍｇ／アンプル 主 薬 イリノテカン ２０．０ 等張化剤 塩化ナトリウム ７３．０ ｐＨ調整剤 乳酸 適 量 ｐＨ調整剤 水酸化ナトリウム 適 量溶 剤 注射用水 適 量 １ｍｌ 注射用水に塩化ナトリウム及び乳酸を溶かし、その溶液
に主薬を溶解する。水酸化ナトリウムでｐＨを４〜５に
調整後、注射用水を加え、規定量にする。 実施例２ Ａ成分とＢ成分が１つの製剤中に同時に含まれている例 注射剤： ｍｇ／アンプル 主 薬 ＴＺＴ−１０２７ ０．１ 主 薬 イリノテカン １０．０ 等張化剤 塩化ナトリウム ７３．０ ｐＨ調整剤 乳酸 適 量 ｐＨ調整剤 水酸化ナトリウム 適 量溶 剤 注射用水 適 量 １ｍｌ 実施例３ （Ａ成分とＢ成分が１つの製剤中に同時に含
まれている例） 徐放性注射剤：ＴＺＴ−１０２７ ２ｍｇ、シスプラチ
ン２０ｍｇ及び乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸：グ
リコール酸＝５０：５０、分子量約５０００；商品名
「ＰＬＧＡ５００５」、和光純薬工業株式会社製）６０
０ｍｇを塩化メチレン１ｍｌに溶解し、０．５％ポリビ
ニルアルコール水溶液１５０ｍｌ中に小型ホモジナイザ
ーで乳化分散後、約２時間撹拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を
行って、油相を固化させた。生成したマイクロスフェア
を遠心分離で捕集し、精製水で洗浄後、水に再分散して
凍結乾燥しマイクロスフェアを得た。得られたマイクロ
スフェアは、使用時に、Ｄ−マンニトール ５０ｍｇ／
ｍｌ、カルボキシメチルセルロースナトリウム ５ｍｇ
／ｍｌ及びポリソルベート８０ １ｍｇ／ｍｌを含有す
る懸濁液に懸濁させる。
に主薬を溶解する。水酸化ナトリウムでｐＨを４〜５に
調整後、注射用水を加え、規定量にする。 実施例２ Ａ成分とＢ成分が１つの製剤中に同時に含まれている例 注射剤： ｍｇ／アンプル 主 薬 ＴＺＴ−１０２７ ０．１ 主 薬 イリノテカン １０．０ 等張化剤 塩化ナトリウム ７３．０ ｐＨ調整剤 乳酸 適 量 ｐＨ調整剤 水酸化ナトリウム 適 量溶 剤 注射用水 適 量 １ｍｌ 実施例３ （Ａ成分とＢ成分が１つの製剤中に同時に含
まれている例） 徐放性注射剤：ＴＺＴ−１０２７ ２ｍｇ、シスプラチ
ン２０ｍｇ及び乳酸−グリコール酸共重合体（乳酸：グ
リコール酸＝５０：５０、分子量約５０００；商品名
「ＰＬＧＡ５００５」、和光純薬工業株式会社製）６０
０ｍｇを塩化メチレン１ｍｌに溶解し、０．５％ポリビ
ニルアルコール水溶液１５０ｍｌ中に小型ホモジナイザ
ーで乳化分散後、約２時間撹拌してＯ／Ｗ型液中乾燥を
行って、油相を固化させた。生成したマイクロスフェア
を遠心分離で捕集し、精製水で洗浄後、水に再分散して
凍結乾燥しマイクロスフェアを得た。得られたマイクロ
スフェアは、使用時に、Ｄ−マンニトール ５０ｍｇ／
ｍｌ、カルボキシメチルセルロースナトリウム ５ｍｇ
／ｍｌ及びポリソルベート８０ １ｍｇ／ｍｌを含有す
る懸濁液に懸濁させる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/704 Ａ６１Ｋ 31/70 ６１１ 31/7048 ６１３ 33/24 33/24 (72)発明者 渡辺 順一 神奈川県川崎市宮前区小台１−11−20 (72)発明者 宮崎 宏一 神奈川県海老名市国分北１−２−６−406 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA03 BA01 BA10 BA14 CA47 MA02 MA13 MA17 MA22 MA23 MA28 MA35 MA37 MA52 MA66 NA05 NA06 ZB262 4C086 AA01 AA02 BA02 BC43 CB22 DA32 DA35 EA10 EA11 MA02 MA10 NA05 NA06 ZB26
Claims (4)
- 【請求項１】 （ａ）ドラスタチン１０又はその類縁体
を有効成分とする、（ｂ）５−フルオロウラシル、ドキ
ソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、サイクロホ
スファミド、エトポシド及びパクリタキセルからなる群
より選ばれる１又は２種の化合物を有効成分とする抗腫
瘍剤と組み合わせて使用するための抗腫瘍剤。 - 【請求項２】 ドラスタチン１０又はその類縁体（ａ）
が下記式 【化１】 で表わされる化合物である請求項１に記載の抗腫瘍剤 - 【請求項３】 （ａ）ドラスタチン１０又はその類縁体
を有効成分とする抗腫瘍剤を、（ｂ）５−フルオロウラ
シル、ドキソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、
サイクロホスファミド、エトポシド及びパクリタキセル
からなる群より選ばれる１又は２種の化合物を有効成分
とする抗腫瘍剤と、一緒に又は別々に投与して腫瘍を処
置するための上記（ａ）と（ｂ）の抗腫瘍剤の組み合わ
せ。 - 【請求項４】 （ａ）ドラスタチン１０又はその類縁体
を有効成分とする、（ｂ）５−フルオロウラシル、ドキ
ソルビシン、イリノテカン、シスプラチン、サイクロホ
スファミド、エトポシド及びパクリタキセルからなる群
より選ばれる１又は２種の化合物を有効成分とする抗腫
瘍剤と組み合わせて使用するための抗腫瘍剤、及びそれ
らを組み合わせて使用することが記載された表示又は文
書を包装材料上又は包装材料内に有することを特徴とす
る医薬製品。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP37347598A JP4287523B2 (ja) | 1998-12-28 | 1998-12-28 | 抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP37347598A JP4287523B2 (ja) | 1998-12-28 | 1998-12-28 | 抗腫瘍剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2000191546A true JP2000191546A (ja) | 2000-07-11 |
| JP4287523B2 JP4287523B2 (ja) | 2009-07-01 |
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ID=18502228
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP37347598A Expired - Fee Related JP4287523B2 (ja) | 1998-12-28 | 1998-12-28 | 抗腫瘍剤 |
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|---|---|
| JP (1) | JP4287523B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008523002A (ja) * | 2004-12-13 | 2008-07-03 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 少なくとも１つのドラスタチン１０誘導体を含有する新規な医薬組成物 |
| JP2013224307A (ja) * | 2006-04-10 | 2013-10-31 | Fusion Antibodies Ltd | 治療法 |
-
1998
- 1998-12-28 JP JP37347598A patent/JP4287523B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2008523002A (ja) * | 2004-12-13 | 2008-07-03 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | 少なくとも１つのドラスタチン１０誘導体を含有する新規な医薬組成物 |
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| JP4287523B2 (ja) | 2009-07-01 |
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