KR20240001121A - 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제 - Google Patents

그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제 Download PDF

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도레이 카부시키가이샤
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Abstract

그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제를 제공하는 것을 과제로 한다. 본 발명은 하기 화합물에 대표되는 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제를 제공한다.

Description

그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제
본 발명은 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제에 관한 것이다.
악액질이란, 기초 질환에 관련되어서 생기는 복합적 대사 이상의 증후군을 말하고, 지방량의 감소의 유무에 상관없이 근육량의 감소를 특징으로 하는 것으로 정의되어 있다. 악액질이 발증하는 기초 질환으로서는 악성 종양, 결핵, 당뇨병, 혈액 질환, 내분비 질환, 감염증, 후천성 면역부전 증후군 등의 만성 질환이 열거되고, 그 증상으로서는, 체중 감소, 빈혈, 부종, 식욕 부진, 전신 쇠약, 권태감 등을 주증상으로 하는 현저한 전신성의 증후군인 것이 알려져 있다(비특허문헌 1).
지금까지, 악액질의 증상을 개선하기 위해서, 그렐린(ghrelin)의 투여에 의한 검토가 행해져 왔다. 그렐린은 성장 호르몬 분비 촉진 인자 수용체(Growth Hormone Secretagogue Receptor; GHSR)의 내인성 리간드(GHSR 아고니스트)로서 발견된 펩티드 호르몬이다. 그렐린은 GHSR을 통해서 인간 및 동물에 있어서 주로 위에서 생산되어 성장 호르몬 분비를 항진시킨다(비특허문헌 2). 그 외, 그렐린에는, 섭식 항진 작용(섭식 장해 개선 작용), 위산 분비·위연동 항진 작용, 골격근량 증가 작용 등, 여러가지 작용이 있는 것이 보고되고 있다(비특허문헌 2).
일본에서의 악액질에 관한 치료약으로서는, 그렐린 유도체이고, GHSR 아고니스트인 아나모렐린 염산염이 비소세포 폐암, 위암, 췌장암, 대장암에 있어서의 악액질의 치료약으로서 유일하게 알려져 있다(특허문헌 1).
한편, 병의 용태가 진행된 악액질의 환자에 있어서는, 혈중 그렐린 농도가 증가하고 있고, 그렐린 반응성의 저하, 즉, 그렐린 저항성이 발생하고 있는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3).
악액질의 하나로서, 암 악액질이라고 불리는 악성 종양을 기초 질환으로 하는 악액질이 있다. 통상의 암 환자와 비교하면 암 악액질 환자에서는, 혈중 그렐린 농도의 증가, 그렐린 반응성의 저하가 생기고 있는 것이 보고되고 있다(비특허문헌 4). 또한, 암 환자의 악액질 병태의 진행에 따라서 혈중 그렐린 농도가 증가하는 것도 보고되어 있다(비특허문헌 4).
암 환자의 절반 이상이 암 악액질을 앓고 있기 때문에, 그 환자수는 많고, 악성 종양사인의 약 20%를 차지한다고 말해지고 있다. 암 악액질의 환자는, 증상의 진행에 따라서 체력이 현저하게 감약되기 때문에, 항종양제에 의한 치료를 지속할 수 없게 될뿐만 아니라 항종양제에 대한 반응성 저하가 발생한다.
이와 같이, 암 악액질은 복합적인 대사 이상을 초래하기 때문에, 환자의 영양 상태를 개선하기 위해서, 단지 영양 보급을 행해도, 반드시 그 병태는 개선되지 않고, 도리어 악성 종양의 악화를 가속시키는 것으로 이어진다. 또한, 암 악액질이 진행하면, 환자의 체력이 현저하게 감약되기 때문에, 일반적으로 독성이 강한 항종양제에 의한 치료를 행할 수 없어 암 악액질의 발증은 악성 종양의 치료에 중대한 지장을 초래하고 있다. 만일, 환자에게 체력이 있고, 항종양제의 투여가 가능했다고 하여도, 통상은 항종양제에 의한 골수 독성 등의 부작용이 생겨 암 악액질의 증상은 개선되지 않는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 5).
상술한 바와 같이, 병태가 진행된 악액질의 환자에 있어서는 그렐린 저항성이 발현되고 있는 경우가 있기 때문에, GHSR 아고니스트(아나모렐린염산염 등)가 효과를 나타내기 어려운 환자의 존재가 상정된다. 이들 환자에 대하여, 예를 들면, 한방약인 육군자탕이 암 악액질 환자의 그렐린 저항성을 부분적으로 개선하고, 암 악액질을 치료할 수 있을 가능성이 시사되어 있다(비특허문헌 6).
한편, 모르피난 골격을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가 염에 대해서는, 오피오이드 κ 수용체 작동성을 갖는 것, 그리고 진통약 및 이뇨약으로서의 용도가 개시되어 있다(특허문헌 2). 또한, 악액질 치료약(특허문헌 3)으로서의 용도도 개시되어 있다.
국제공개 제05/097261호 국제공개 제93/015081호 국제공개 제12/105475호
Kern 등, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 1988년, 제12권, p.286-298 Kojima, Kangawa, Physiological Reviews, 2005년, 제85권, p.495-522 Nakazato 등, Nature, 2001년, 제409권, p.194-198 Shimizu 등, Clin Cancer Res, 2003, 제9권, p.774-778 Nelson 등, Journal of Clinical Oncology, 1994년, 제12권, p.213-225 Terawaki 등, PLos One, 2017년, 제12권, p．e0173113 날푸라핀 염산염 의약품 제조 판매 승인 신청서 첨부 자료, https://www.pmda.go.jp/drugs/2014/P201400168/
암 악액질 치료약인 아나모렐린 염산염은 후술의 실시예에 있어서, 혈중 그렐린 농도가 증가한 그렐린 저항성의 동물 모델에서 그 약효를 발현하지 않는 것을 확인하고 있다. 게다가, 그렐린 저항성을 부분적으로 개선할 가능성이 있는 육군자탕은 한방약이기 때문에, 제 1 선택약으로서 사용하기 위해서는, 의약품보다 더욱 상세한 치료 에비던스(evidence)가 필요한 점이나, 사용 방법이 어렵다라는 생각에 근거한 의학 교육의 충실 등, 많은 과제가 존재한다.
지금까지, 오피오이드 κ수용체 작동성을 갖는 화합물이, 그렐린에 대한 저항성을 수반하는 악액질에의 치료 또는 예방 효과를 나타내는 것으로 언급되어 있는 보고예는 없다. 또한, 모르피난 골격을 갖는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염에 대해서도, 그렐린 저항성을 수반하는 악액질에의 치료 또는 예방 효과에 대해서 시사되어 있지 않다.
악액질 치료와 같은 완화 의료에 있어서는, 메커니즘이 상이한 많은 치료약이 존재하고, 환자마다 적절한 치료법을 설정하는 것이 바람직하다고 되어 있고, 계속해서 새로운 메커니즘에 근거한 치료약의 창출이 필요로 되고 있다.
그래서, 본 발명은 그렐린 저항성을 수반하는 악액질에 대한 치료제 또는 예방제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 거듭한 결과, 본 발명자들은 오피오이드 κ수용체 작동성을 갖는 화합물, 바람직하게는 모르피난 골격을 갖는 특정한 화합물이 그렐린 저항성을 수반하는 악액질에 대한 치료 효과 또는 예방 효과를 갖는 것을 찾아내고, 본 발명을 완성하는데 이르렀다.
즉, 본 발명은 오피오이드 κ 수용체 작동성 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제를 제공한다.
상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물은 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염인 것이 바람직하다.
[식 중, 점선과 실선의 이중선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고, R1은 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬을 나타내고, R2는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타내고, 또한 B는 -CH=CH-을 나타낸다.]
상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 R1이 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이고, 또한 R2가 메틸, 에틸 또는 프로필인 것이 바람직하고, R1이 시클로프로필메틸이고, R2가 메틸이고, 또한 B가 트랜스형의 -CH=CH-인 것이 보다 바람직하다.
상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 이하에 있어서 예시하는 (-)-17- (시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난인 것이 더욱 바람직하다.
이 경우에는, 그렐린 저항성을 수반하는 악액질에 대한 뛰어난 치료 효과 또는 예방 효과를 기대할 수 있다.
또한, 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물은 하기 식(II)으로 나타내어지는 화합물 또는 약리학적으로 허용되는 산부가염인 것이 바람직하다.
상기의 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제는, 그렐린 저항성을 수반하는 암 악액질의 치료제 또는 예방제인 것이 바람직하다.
상기의 그렐린 저항성을 수반하는 악액질로서는, 예를 들면, 아나모렐린염산염 등의 GHSR 아고니스트가 작용하지 않는 상태인 악액질이 열거된다. 즉, 본 발명의 일형태로서, 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물을 유효 성분으로서 함유하는, 아나모렐린염산염 등의 GHSR 아고니스트가 작용하지 않는 악액질의 치료제 또는 예방제를 제공한다. 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물에 관한 상기의 바람직한 형태는, 상기 형태에도 적용된다.
또한, 다른 일형태로서, 본 발명은 그렐린 저항성을 수반하는 악액질을 치료 또는 예방하기 위한, 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물 및 약리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물을 제공한다. 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물에 관한 상기의 바람직한 형태는, 본 형태에도 적용된다.
또한, 다른 일형태로서, 본 발명은 그렐린 저항성을 수반하는 악액질을 치료 또는 예방하기 위한 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물의 사용을 제공한다. 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물에 관한 상기의 바람직한 형태는, 본 형태에도 적용된다.
또한, 다른 일형태로서, 본 발명은 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물을 제공한다. 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물에 관한 상기의 바람직한 형태는 본 형태에도 적용된다.
또한, 다른 일형태로서, 본 발명은 그렐린 저항성을 수반하는 악액질을 치료 또는 예방하기 위한 의약(예를 들면, 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제)의 제조에 있어서의 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물의 사용을 제공한다. 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물에 관한 상기의 바람직한 형태는, 본 형태에도 적용된다.
또한, 다른 일형태로서, 본 발명은 그렐린 저항성을 수반하는 악액질을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물을 투여하는 공정을 포함하는 방법을 제공한다. 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물에 관한 상기의 바람직한 형태는, 본 형태에도 적용된다.
상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물은 그렐린 저항성을 수반하는 악액질 증상을 개선할 수 있다.
본 명세서는, 본원의 우선권의 기초인 일본국 특허출원 제2021-73026호의 명세서 및/또는 도면에 기재되는 내용을 포함한다.
도 1은 마우스 담암 모델(그렐린 저항성을 수반하는 비소세포 폐암 모델)에 있어서의 화합물 1에 의한 누적 섭이량(攝餌量) 증가 작용을 나타내는 도면이다.
도 2는 마우스 담암 모델(그렐린 저항성을 수반하는 비소세포 폐암 모델)에 있어서의 화합물 1에 의한 체중 증가 작용을 나타내는 도면이다.
도 3은 마우스 담암 모델(그렐린 저항성을 수반하는 비소세포 폐암 모델)에 있어서의 화합물 2에 의한 누적 섭이량 증가 작용을 나타내는 도면이다.
도 4는 마우스 담암 모델(그렐린 저항성을 수반하는 비소세포 폐암 모델)에 있어서의 화합물 2에 의한 체중 증가 작용을 나타내는 도면이다.
본 발명의 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제는, 유효성분으로서 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물을 함유하는 것을 특징으로 하고 있다.
오피오이드 수용체에는, μ수용체, δ수용체 및 κ수용체의 존재가 알려져 있어, 각각을 선택적으로 자극하는 내인성 물질 및 합성된 화합물이 알려져 있다. 본 발명에서 말하는 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물은 오피오이드 κ수용체에 작동성을 나타내는 것이면, 그 화학 구조적 특성에 한정되는 것은 아니지만 선택적오피오이드 κ수용체 작동성 화합물인 것이 바람직하다. 선택적 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물이란 μ수용체 및 δ수용체에 대하여 κ수용체에 선택적인 화합물을 말한다. κ수용체에 선택적이다란, μ수용체 및 δ수용체에의 작동성에 비해서 κ수용체에의 작동성이 높은 것을 말하고, 바람직하게는, 인간 μ수용체 및 인간 δ수용체에의 작동성에 비해서 인간 κ수용체에의 작동성이 2배 이상이고, 보다 바람직하게는 10배 이상이고, 더욱 바람직하게는 100배 이상이며, 가장 바람직하게는 200배 이상이다(비특허문헌 7).
실시형태에 있어서, 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물은 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염인 것이 바람직하다.
[식 중, 점선과 실선의 이중선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고, R1은 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬을 나타내고, R2는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타내고, 또한 B는 -CH=CH-를 나타낸다.]
상기 일반식(I)에 있어서, R1은 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸인 것이 바람직하고, 시클로프로필메틸인 것이 보다 바람직하다.
R2는 메틸, 에틸 또는 프로필인 것이 바람직하고, 메틸인 것이 보다 바람직하다.
B는 트랜스형의 -CH=CH-인 것이 바람직하다.
일반식(I)으로 나타내어지는 화합물로서는, 점선과 실선의 이중선이 단일 결합이고, R1이 시클로프로필메틸이고, R2가 메틸이고, B가 트랜스형의 -CH=CH-이고, 또한 (-)체인 화합물, 즉, 이하의 구조식으로 나타내어지는 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난인 것이 더욱 바람직하다.
바람직한 실시형태에서는, 상기 일반식(I)으로 나타내지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염은 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염이어도 되고, 상기 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 일실시형태로서는, (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난염산염이 열거된다.
다른 일실시형태에 있어서, 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물은 하기식(II) 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 나타내어지는 화합물인 것이 바람직하다.
바람직한 실시형태에서는, 상기 식(II) 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염은 디페리케팔린(4-아미노-1-[(2R)-6-아미노-2-[(2R)-2-[(2R)-2-[(2R)-2-아미노-3-페닐프로판아미드]-3-페닐프로판아미드]-4-메틸펜탄아미드]헥사노일]피페리딘-4-카르복실산) 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염이어도 되고, 상기 디페리케팔린 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 일실시형태로서는, 디페리케팔린아세트산염이 열거된다.
본 명세서에서 사용하는 다음 용어는, 특별히 언급하지 않는 한, 하기에 정의한 바와 같다.
상기의 일반식(I) 및 (II)으로 나타내어지는 화합물의 「약리학적으로 허용되는 산부가염」으로서는 예를 들면, 무기산과의 염 또는 유기산과의 염이 열거된다. 무기산과의 염으로서는, 예를 들면, 염산염, 황산염, 질산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염 또는 인산염이 열거되고, 유기산과의 염으로서는, 예를 들면, 옥살산염, 말론산염, 시트르산염, 푸말산염, 락트산염, 말산염, 숙신산염, 주석산염, 아세트산염, 트리플루오로아세트산염, 말레산염, 글루콘산염, 벤조산염, 아스코르브산염, 글루타르산염, 만델산염, 프탈산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 캠퍼 술폰산염, 아스파르트산염, 글루탐산염 또는 신남산염이 열거된다. 그 중에서도, 염산염, 브롬화 수소산염, 인산염, 주석산염, 메탄술폰산염 등이 바람직하게 사용된다.
상기의 일반식(I) 및 (II)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염은 무수물이어도 되고, 용매화물 또는 결정다형을 형성해도 된다. 여기서 용매화물로서는, 수화물 또는 비수화물 중 어느 하나이어도 상관없지만, 약리학적으로 허용되는 용매화물이 바람직하다.
상기의 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염은 예를 들면, 공지의 합성 방법(국제공개 제93/015081호)을 따라서 제조할 수 있다.
상기의 식(II)으로 나타내어지는 화합물은 예를 들면, 공지의 합성 방법(국제공개 제08/057608호)을 따라서 제조할 수 있다.
본 발명에 있어서의 「악액질」은 악성 종양, 결핵, 당뇨병, 혈액 질환, 내분비 질환, 감염증, 후천성 면역부전 증후군 등의 만성 질환에 있어서, 체중 감소, 빈혈, 부종, 식욕 부진, 전신 쇠약, 권태감 등을 주증상으로 하는 현저한 전신성의 증후군을 포함한다. 예를 들면, 암 악액질, 결핵성 악액질, 당뇨병성 악액질, 혈액질환성 악액질, 내분비 질환성 악액질, 감염증성 악액질, 후천성 면역부전 증후군에 의한 악액질이 열거된다. 상기의 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제는, 악액질 중에서도, 악성 종양에 의한 악액질(이하, 암 악액질이라고도 한다.)에 바람직하게 사용된다.
상기의 악성 종양(암, 악성 신생물이라고도 불린다)은 상피 조직 유래, 비상피성 조직 유래 및 조혈기 유래의 것을 포함한다. 예를 들면, 악성 흑색종, 악성 골종양, 위암, 간세포 암, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 자궁경부암, 자궁체암, 식도암, 췌장암, 전립선암, 대장암, 유방암, 폐암, 방광암 또는 난소암이 열거된다.
상기의 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제는, 예를 들면, 악성 종양, 결핵, 당뇨병, 혈액 질환, 내분비 질환, 감염증, 후천성 면역부전증후군 등의 만성 질환에 있어서 발현되는 그렐린 반응성 저하를 수반하는, 체중감소, 빈혈, 부종, 식욕 부진, 전신 쇠약, 권태감 등을 주증상으로 하는 현저한 전신성의 증후군의 증상을 개선하는 작용을 갖는다. 그 결과, 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 증상을 개선할 수 있다. 특히, 체중 감소는 악액질 병태 진행에 있어서 선행하여 일어나는 가장 중요한 엔드포인트(치료 행위의 유효성을 나타내기 위한 평가 항목)인 것이 알려져 있고(Asia-Aacific Journal of Oncology Nursing, 2019년, 제6권, p.227-233), 실제, 아나모렐린염산염은 서지방 체중의 증가 및 식욕의 증가를 각각 주요 평가 항목 및 부차 평가 항목으로서 승인되어 있다.
상기의 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제에서는, 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물이 의존성이나 혐오성 등의 부작용이 생기지 않는 용법 용량으로 사용되는 것이 바람직하다. 여기서 말하는 부작용이 생기지 않는 용법 용량이란 의존성을 발생하지 않는 용법 용량인 것이 보다 바람직하고, 의존성 및 혐오성을 발생하지 않는 용법 용량인 것이 더욱 바람직하다(비특허문헌 7).
본 명세서에 있어서, 그렐린 저항성이란 그렐린 반응성 저하를 의미한다. 또한, 본 명세서에 있어서, 그렐린은 GHSR 아고니스트를 의미하고, GHSR 아고니스트작용을 갖는 것이면 한정되지 않지만, 바람직하게는 그렐린 유도체이고, 보다 바람직하게는 아나모렐린염산염이다. 그렐린 반응성 저하란, 그렐린이 요구되는 약리 작용을 나타내지 않는 상태이고, 바람직하게는, 그렐린 유도체가 요구되는 약효를 나타내지 않는 상태이고, 보다 바람직하게는, 아나모렐린염산염이 요구되는 약효를 나타내지 않는 상태이며, 더욱 바람직하게는, 아나모렐린염산염이 정해진 용법 용량에 있어서 요구되는 약효를 나타내지 않는 상태이다. 예를 들면, 임상에 있어서, 그렐린 저항성의 환자는, 혈중 그렐린 농도의 상승이 확인된다. 따라서, 그렐린 저항성이란 혈중 그렐린 농도가 증가하고 있는 상태인 것도 바람직하다.
상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물이, 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료 또는 예방에 유효한 것은 예를 들면, 투여 화합물에 체중 증가 작용이나 섭이량 증가 작용이 있는 것을 지표로 평가할 수 있다. 또한, 사용한 동물 모델이 그렐린 저항성을 수반하는 것은, 적절한 용량의 GHSR 아고니스트인 아나모렐린염산염이 상기 지표에 대하여 효과를 나타내지 않는 것을 확인하면 알 수 있다. 또한, 아나모렐린염산염의 적절한 용량으로서는, A549 세포를 복부 피하에 이식하는 비소세포 폐암의 모델뿐만 아니라 정상 동물에 있어서도, 30㎎/kg의 용량을 사용함으로써 체중을 증가시키는 점으로부터, 30㎎/kg에 있어서 효과를 나타내지 않는 경우, 그렐린 저항성을 수반하는 모델이라고 판단된다(Support Care Cancer, 2013, 제21권, p2409-2415, Journal of Cachexia， Sarcopenia and Muscle, 2014, 제5권, p329-337).
상기의 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제는, 포유 동물(예를 들면, 인간, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 원숭이 등)에 있어서의 악액질의 치료제 또는 예방제로서 사용할 수 있다.
상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물을, 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제로서 임상에 사용할 때는, 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물을 그대로 사용해도 되고, 부형제, 캡슐피막, 안정화제, 보존제, 완충제, 용해 보조제, 유화제, 희석제, 등장화제, 붕괴제, 활택제, 코팅제, 가소제 또는 착색제 등의 첨가제 등을 약리학적으로 허용되는 담체로서 적당히 혼합하고, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다.
상기의 부형제로서는, 예를 들면, D-만니톨, 에리스리톨, 유당, 매크로골 등이 열거된다. 상기의 캡슐 피막으로서는, 젤라틴이나 숙신화 젤라틴 등이 열거된다. 상기의 안정화제로서는, 예를 들면, 티오황산 나트륨 수화물 등이 열거된다. 상기의 붕괴제로서는, 예를 들면, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨 등이 열거된다. 상기의 활택제로서는, 예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 푸말산 스테아릴 나트륨, 수크로오스지방산 에스테르 등이 열거된다. 상기의 코팅제로서는, 예를 들면, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐알콜 등이 열거된다. 상기의 가소제로서는, 예를 들면, 농 글리세린이나 매크로골 400 등이 열거된다. 상기의 착색제로서는, 예를 들면, 산화 티타늄이나 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 탤크 등이 열거된다.
또한, 상기의 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제는, 상기의 담체를 적당히 사용하고, 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물, 및 약리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물에 대해서도, 마찬가지로 제조할 수 있다.
상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물을, 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제로서 경구 투여할 경우의 제형으로서는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 구강내 붕괴제, 산제 또는 과립제 등이 열거되고, 비경구적인 투여로서는, 예를 들면, 정맥내 급속 주입, 정맥내 지속 주입, 근육내 주사, 피하 주사, 피내 주사, 흡입제, 좌제, 연고제, 크림제 또는 첩부제 등이 열거된다. 또한, 공지의 지속형 제제로 하여도 상관없다.
상기의 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제 중의 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물의 함량은 특별히 제한되지 않지만, 1회 복용량당, 통상 0.1㎍~100㎎을 함유하도록 조제될 수 있다. 또한, 투여량은 환자의 증상, 연령, 성별, 체중 또는 투여 방법 등에 따라서 적당히 선택할 수 있지만, 통상, 성인 1일당, 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물의 양으로서, 0.1㎍~20㎎이 바람직하고, 1㎍~10㎎이 보다 바람직하다. 상기 일반식(I)으로 나타내지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 경우의 투여량은 성인 1일당, 상기 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 양으로서, 1㎍~100㎍이 바람직하다. 상기 식(II)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 경우의 투여량은 성인 1일당, 상기 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염의 양으로서, 10㎍~1㎎이 바람직하다. 어느 쪽의 경우도, 상기의 투여량을 각각 1회 또는 수회로 나누어서 투여할 수 있다.
상기의 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제는, 그 개선 효과 또는 예방 효과의 보완 또는 증강 또는 투여량 저감을 위해, 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료, 예방, 증상의 감소 또는 억제에 대하여 사용되는 또 다른 1종류 또는 그 이상의 약제와 조합시켜서 투여할 수 있다. 조합시키는 약제는, 저분자 화합물이어도 되고, 또한 고분자의 단백, 폴리펩티드, 항체 또는 백신 등이어도 된다. 이 때, 조합시키는 약제와 동시 또는 시간차를 두고 투여할 수도 있다. 또한, 조합시키는 방법은 각각의 약제를 병용하면 되고, 합제로 하는 것도 가능하다. 조합시키는 약제의 투여량은 각각 임상 상 사용되는 용량을 기준으로서 적당히 선택할 수 있다. 또한, 상기의 그렐린 저항성을 수반하는 악액질 증상의 치료제 또는 예방제와 조합시키는 약제의 배합비는, 투여 대상, 투여 대상의 연령, 체중, 증상, 투여 시간, 제형 또는 투여 방법 등에 의해 적당히 선택할 수 있다.
상기의 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제는, 바람직하게는 그렐린 저항성을 수반하는 암 악액질(예를 들면, 악성 흑색종, 악성 골종상, 위암, 간세포암, 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 자궁경부암, 자궁체 암, 식도암, 췌장암, 전립선암, 대장암, 유방암, 폐암, 방광암 또는 난소암에 의한 악액질)의 치료제 또는 예방제에 사용할 수 있다.
상기의 그렐린 저항성을 수반하는 암 악액질의 치료제 또는 예방제로서는, 예를 들면, 아나모렐린 등의 GHSR 아고니스트가 작용하지 않는 암 악액질의 치료제 또는 예방제로서도 바람직하게 사용할 수 있다.
본 발명의 일형태인 그렐린 저항성을 수반하는 악액질을 치료 또는 예방하는 방법에 있어서, 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물은 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료 또는 예방이 필요한 환자에게 투여된다. 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료가 필요한 환자로서는, 예를 들면, 상기에서 예시한 그렐린 저항성을 수반하는 악액질을 갖는 환자를 들 수 있고 아나모렐린염산염 등의 GHSR 아고니스트가 작용하지 않는 상기에서 예시한 악액질을 갖는 환자인 것이 바람직하고, 혈중 그렐린 농도가 증가하고 있는 상태이고 또한 아나모렐린염산염 등의 GHSR 아고니스트가 작용하지 않는 상기에서 예시한 악액질을 갖는 환자인 것이 보다 바람직하다. 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 예방이 필요한 환자로서는, 예를 들면, 상기에서 예시한 그렐린 저항성을 수반하는 악액질을 발증할 수 있는 기초 질환을 갖는 환자를 들 수 있고, 악성 종양, 결핵, 당뇨병, 혈액 질환, 내분비 질환, 감염증, 후천성 면역부전 증후군 등의 만성 질환을 갖는 환자인 것이 바람직하고, 혈중 그렐린 농도가 증가하고 있는 상태이며 또한 상기에서 예시한 만성 질환을 갖는 환자인 것이 보다 바람직하다.
실시예
이하, 실시예를 나타내서 본 발명을 구체적으로 상술하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.
(실시예 1) 마우스 담암 모델(그렐린 저항성을 수반하는 비소세포 폐암 모델)에 있어서의 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β- [N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난염산염(이하, 화합물 1)의 효과:
인간 폐포 기저 상피선암 세포인 A549 세포를 누드 마우스에 이식한 담암 모델 동물을 사용하고, 화합물 1의 섭이량 및 체중에 대한 약효를 검토했다.
A549 세포의 계대는 10% FBS 함유 RPMI 1640 배지를 사용해 행했다. 약효 평가에는, 6주령의 자성(雌性) BALB/C slc/nu/nu 마우스(JAPAN SLC. Inc.)를 구입하고, 1주일의 순화 후에 사용했다. 담암 모델 동물의 제작은 이하와 같이 해서 행했다. 즉, A549 세포를 마우스의 우측 복부로 1마리당 2.5×107개씩 피하 투여해서 이식했다. 세포 이식으로부터 43일째에 있어서, 각 군 종양 체적의 평균이 균등해지도록 군을 나누었다.
섭이량 및 체중에 대한 각종 화합물의 효과의 검토는, 이하와 같이 해서 행했다. 즉, 세포이식 44일째부터 48일째까지, 5일간, 매일, 각종 화합물을 경구 투여하고, 동시에, 먹이 중량 및 체중을 측정했다. 화합물 1은 0.25㎎/kg(6예), 0.5㎎/kg(6예), 1㎎/kg(6예)을 사용했다. 모델 동물이 그렐린 저항성 상태인 것을 확인하기 위해서, 아나모렐린염산염(MedCemExpress사) 30㎎/kg(6예)을 사용했다. 또한, 섭이량은 측정일의 먹이 중량으로부터 전일 측정 시의 먹이 중량을 빼는 것으로 산출했다.
그 결과를 도 1 및 도 2에 나타낸다. 도 1의 종축은 각종 화합물 투여 기간 동안(투여 개시부터 최종 투여일의 익일까지)의 누적 섭이량을 나타낸다. 도 2의 종축은 각종 화합물 투여 개시 후 6일째(최종 투여일의 익일)(5일간 투여 후)의 체중의 변화율(초회의 화합물 투여 직전에 측정한 체중을 100%로 한 상대값)를 나타낸다. 도 1 및 도 2의 횡축의 「증류수」는, 증류수 투여군을 나타내고, 「화합물 1 0.25」은 화합물 1의 0.25㎎/kg 투여군을 나타내고, 「화합물 1 0.5」는 화합물 1의 0.5㎎/kg 투여군을 나타내고, 「화합물 1 1」은 화합물 1의 1㎎/kg 투여군을 나타내고, 「아나모렐린」은 아나모렐린염산염의 30㎎/kg 투여군을 나타낸다. 도 1 및 도 2의 ＊표시는 용매 투여군과의 비교(Dunnet 다중 검정)에서 통계학적으로 유의한 것을 나타낸다(＊：P<0.05).
화합물 투여 기간 동안의 누적 섭이량에 있어서, 화합물 1은 사용한 모든 군에 있어서, 증류수 투여군과 비교해서 통계학적으로 유의한 섭이량 증가 작용을 나타냈다. 그리고, 화합물을 5일간 투여한 후의 체중에 있어서도, 화합물 1은 0.25㎎/kg으로부터 증가 경향을 나타내고, 화합물 1의 0.5㎎/kg 투여군 및 화합물 1의 1㎎/kg 투여군에 있어서, 증류수 투여와 비교해서 통계학적으로 유의한 체중 증가 작용을 나타냈다. 한편, 아나모렐린염산염 투여군에서는, 증류수 투여군과 비교해서 통계학적으로 유의한 섭이량 증가 작용도 체중 증가 작용도 확인되지 않았다.
또한, 상기의 결과로부터, 아나모렐린염산염(30㎎/kg 투여)은 누적 섭이량 및 체중에 대하여 유효성을 나타내지 않은 점으로부터, 본 담암 모델 동물은 그렐린 저항성을 수반하고 있는 것이 시사된다. 따라서, 화합물 1은 그렐린 저항성을 수반하는 암 악액질에 있어서 섭이량 증가 작용 및 체중 증가 작용을 갖는 것이 나타내어졌다.
(실시예 2) 마우스 담암 모델(그렐린 저항성을 수반하는 비소세포 폐암 모델)에 있어서의 상기 식(II)으로 나타내어지는 화합물(이하, 화합물 2)의 효과:
인간 폐포 기저 상피선암 세포인 A549 세포를 누드 마우스에 이식한 담암 모델 동물을 사용하고, 화합물 1 및 화합물 2의 섭이량 및 체중에 대한 약효를 검토했다.
A549 세포의 계대는 10% FBS 함유 RPMI 1640 배지를 사용해 행했다. 약효 평가에는, 7주령의 자성 BALB/C slc/nu/nu 마우스(APAN SLC. Inc. )를 구입하고, 1주일의 순화 후에 사용했다. 담암 모델 동물의 제작은 이하와 같이 행했다. 즉, A549 세포를 마우스의 우측 복부로 1마리당 2.5×107개씩 피하 투여해서 이식했다. 세포 이식으로부터 43일째에 있어서, 각 군 종양 체적의 평균이 균등해지도록 군을 나누었다.
섭이량 및 체중에 대한 각종 화합물의 효과의 검토는 이하와 같이 하여 행했다. 즉, 세포 이식 44일째부터 48일째까지, 5일간, 매일, 화합물 2는 복강내 투여, 화합물 1 및 아나모렐린염산염은 경구 투여하고, 동시에, 먹이 중량 및 체중을 측정했다. 화합물 2는 1㎎/kg(9예), 화합물 1은 약효가 확인되는 최저 용량인 0.25㎎/kg(9예)을 사용했다. 본 검토에 있어서도, 모델 동물이 그렐린 저항성 상태인 것을 확인하기 위해서, 아나모렐린염산염 30㎎/kg(9예)을 사용했다. 또한, 섭이량은 측정일의 먹이 중량으로부터 전일 측정 시의 먹이 중량을 빼는 것으로 산출했다.
그 결과를 도 3 및 도 4에 나타낸다. 도 3의 종축은 각종 화합물 투여 기간 동안(투여 개시부터 최종 투여일의 익일까지)의 누적 섭이량을 나타낸다. 도 4의 종축은 각종 화합물 투여 개시 후 6일째(최종 투여일의 익일)(5일간 투여 후)의 체중의 변화율(초회의 화합물 투여 직전에 측정한 체중을 100%로 한 상대값)을 나타낸다. 도 3 및 도 4의 횡축의 「생리 식염수」는, 생리 식염수 복강내 투여군을 나타내고, 「화합물 2」는 화합물 2의 1㎎/kg 복강내 투여군을 나타내고, 「화합물 1」은 화합물 1의 0.25㎎/kg 경구 투여군을 나타내고, 「아나모렐린」은 아나모렐린염산염의 30㎎/kg 경구 투여군을 나타낸다. 도 3 및 도 4의 ＊표시는, 생리식염수 투여군과의 비교(Dunnet 다중 검정)에서 통계학적으로 유의한 것을 나타낸다(＊：P<0.05).
화합물 투여 기간 동안의 누적 섭이량에 있어서, 화합물 2는 생리 식염수 투 군과 비교해서 통계학적으로 유의한 섭이량 증가 작용을 나타냈다. 그리고, 화합물 2를 5일간 투여한 후의 체중에 있어서도, 생리 식염수 투여군과 비교해서 통계학적으로 유의한 체중 증가 작용을 나타냈다. 한편, 화합물 1에 의한 섭이량, 체중 증가 작용은 화합물 2보다 높은 값을 나타냈다.
이상의 결과로부터, 상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물은 그렐린 저항성을 수반하는 악액질에 대하여 현저한 치료 효과를 나타내는 것이 명확하게 되었다.
실시예 2에 있어서, 화합물 2는 오피오이드 κ수용체 작동에 수반하는 부작용(진정 등)이 생길 수 없는 최대 용량을 투여하고 있고, 더 이상의 용량 증가 및 치료 효과는 기대할 수 없다. 따라서, 상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염은 상기 식(II)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염보다도, 그렐린 저항성을 수반하는 악액질에 대하여 보다 강한 치료 효과를 나타내는 것이 명확하게 되었다.
(실시예 3) 마우스 담암 모델에 있어서의 혈중 그렐린(아실화 그렐린) 농도 측정:
실시예 1 및 2와 동일한 담암 모델 동물을 사용하고, 혈장 중의 그렐린 농도를 측정했다.
담암 모델 동물의 제작은 실시예 2에 준했다. 또한, 본 담암 모델은 세포이식 23일째부터 아나모렐린염산염을 투여했을 때는, 악액질의 치료 작용이 보고되고 있다(Support Care Cancer, 2013년, 제21권, p.2409-2415). 한편, 실시예 1 및 2에 나타내는 바와 같이, 세포 이식 44일째부터 아나모렐린염산염을 투여했을 때에는, 악액질의 치료 작용이 확인되지 않는다. 따라서, 본 담암 모델은 세포 이식 23일째에 있어서는 그렐린 저항성이 발생하고 있지 않고, 세포 이식 44일째에 있어서는 그렐린 저항성이 발생하고 있다고 생각된다. 즉, 그렐린 저항성이 발생하고 있는 세포 이식 44일째에 있어서의 혈장 중 그렐린 농도는, 그렐린 저항성이 발생하고 있지 않는 세포 이식 23일째까지에 있어서의 혈장 중 그렐린 농도와 비교해서 높아진다고 추측된다. 그래서, 본 검토에 있어서는, 동일 개체를 사용하고, 세포 이식 20일째와 44일째의 2시점에 있어서의 혈장 중 그렐린 농도를 측정했다. 혈장은 경정맥으로부터 채혈 후, 원심 분리로 얻었다. 그렐린 농도는 시판의 측정 키트(Bertin Bioreagent사)에 의해 측정했다. 또한, 채혈에 있어서는 프로테아제 저해약을 사용하고, 혈장 취득 후에 염산을 첨가해서 안정화 처리를 행했다.
그 결과, 혈장 중의 그렐린 농도는, 세포 이식 20일째가 74.5pg/mL, 43일째가 195pg/mL이며, 그렐린 저항성이 발생하고 있는 모델(세포 이식 후의 기간)에서 혈중그렐린 농도가 높아졌다.
이상의 결과로부터, 상기 실시예 1 및 2의 평가에 있어서 사용한 그렐린 저항성 모델에 있어서는, 인간에서의 보고와 같이 혈중 그렐린 농도가 높은 것이 확인되었다.
본 발명의 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제는, 그렐린 저항성을 수반하는 악액질에 대한 높은 치료 효과 등을 갖기 때문에, 의약 분야에 유용하다.
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허출원을 그대로 참고로서 본 명세서에 포함하는 것으로 한다.

Claims (6)

  1. 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물을 유효 성분으로서 함유하는 그렐린 저항성을 수반하는 악액질의 치료제 또는 예방제.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 오피오이드 κ수용체 작동성 화합물이 하기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 산부가염인 치료제 또는 예방제.

    [식 중, 점선과 실선의 이중선은 이중 결합 또는 단일 결합을 나타내고, R1은 탄소수 4~7의 시클로알킬알킬을 나타내고, R2는 탄소수 1~5의 직쇄 또는 분기 알킬을 나타내고, 또한 B는 -CH=CH-을 나타낸다.]
  3. 제 2 항에 있어서,
    R1은 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 시클로헥실메틸이고, 또한 R2는 메틸, 에틸 또는 프로필인 치료제 또는 예방제.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R1은 시클로프로필메틸이고, R2는 메틸이고, 또한 B는 트랜스형의 -CH=CH-인 치료제 또는 예방제.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 일반식(I)으로 나타내어지는 화합물은 이하의 구조식으로 나타내어지는 (-)-17-(시클로프로필메틸)-3,14β-디히드록시-4,5α-에폭시-6β-[N-메틸-트랜스-3-(3-푸릴)아크릴아미드]모르피난인 치료제 또는 예방제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 악액질은 암 악액질인 치료제 또는 예방제.
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202128165A (zh) * 2019-10-24 2021-08-01 日商東麗股份有限公司 惡病質之治療劑或預防劑

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993015081A1 (fr) 1992-01-23 1993-08-05 Toray Industries, Inc. Derive de morphinane et utilisation en medicine
WO2005097261A1 (en) 2004-03-30 2005-10-20 Sapphire Therapeutics, Inc. Method of reducing c-reactive protein using growth hormone secretagogues
WO2012105475A1 (ja) 2011-01-31 2012-08-09 東レ株式会社 悪液質の治療又は予防剤

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008057608A2 (en) 2006-11-10 2008-05-15 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amides
JP6960217B2 (ja) * 2016-10-14 2021-11-05 クラシエ製薬株式会社 グレリンシグナル増強剤およびグレリンシグナル増強用食品組成物
TW202128165A (zh) * 2019-10-24 2021-08-01 日商東麗股份有限公司 惡病質之治療劑或預防劑
JP2021073026A (ja) 2021-02-10 2021-05-13 株式会社三洋物産 遊技機

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993015081A1 (fr) 1992-01-23 1993-08-05 Toray Industries, Inc. Derive de morphinane et utilisation en medicine
WO2005097261A1 (en) 2004-03-30 2005-10-20 Sapphire Therapeutics, Inc. Method of reducing c-reactive protein using growth hormone secretagogues
WO2012105475A1 (ja) 2011-01-31 2012-08-09 東レ株式会社 悪液質の治療又は予防剤

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kern 등, Journal of Parenteral and Enteral Nutrition, 1988년, 제12권, p.286-298
Kojima, Kangawa, Physiological Reviews, 2005년, 제85권, p.495-522
Nakazato 등, Nature, 2001년, 제409권, p.194-198
Nelson 등, Journal of Clinical Oncology, 1994년, 제12권, p.213-225
Shimizu 등, Clin Cancer Res, 2003, 제9권, p.774-778
Terawaki 등, PLos One, 2017년, 제12권, p．e0173113
날푸라핀 염산염 의약품 제조 판매 승인 신청서 첨부 자료, https://www.pmda.go.jp/drugs/2014/P201400168/

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