TW201912162A - Cyp17抑制劑的藥物組合物及其製備方法 - Google Patents
Cyp17抑制劑的藥物組合物及其製備方法 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201912162A TW201912162A TW107129767A TW107129767A TW201912162A TW 201912162 A TW201912162 A TW 201912162A TW 107129767 A TW107129767 A TW 107129767A TW 107129767 A TW107129767 A TW 107129767A TW 201912162 A TW201912162 A TW 201912162A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- cyclodextrin
- acid
- cellulose
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 65
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 229940124766 Cyp17 inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims abstract description 30
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N alpha-ethylcaproic acid Natural products CCCCC(CC)C(O)=O OBETXYAYXDNJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 66
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 56
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 55
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 38
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 claims description 38
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 34
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 33
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 30
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 29
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 28
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 28
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 28
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 28
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 28
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 27
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 24
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 22
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 21
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 claims description 19
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 19
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 claims description 18
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 claims description 18
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 18
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 18
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 17
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 15
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 claims description 15
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 claims description 15
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 14
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 14
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 13
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 13
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 13
- 229940032147 starch Drugs 0.000 claims description 13
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 13
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 claims description 12
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 12
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 11
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 11
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 11
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 10
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 10
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 10
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 claims description 10
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 10
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 229940117841 methacrylic acid copolymer Drugs 0.000 claims description 9
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 8
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 7
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 7
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 7
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 7
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 229940067631 phospholipid Drugs 0.000 claims description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 8-[(5-chloro-2-hydroxybenzoyl)amino]octanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1O XRTHAPZDZPADIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 claims description 5
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 claims description 5
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 5
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 5
- 229920000578 graft copolymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 5
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 5
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 5
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 5
- CUJVBAPGYBSBHJ-YWBSARSQSA-N 2-[[(1R,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31R,33R,35R,36R,37R,38R,39R,40R,41R,42R,43R,44R,45R,46R,47R,48R,49R)-36,38,40,42-tetrakis(carboxymethoxy)-10,15-bis(carboxymethoxymethyl)-37,39,41,43,44,45,46,47,48,49-decahydroxy-20,25,30,35-tetrakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontan-5-yl]methoxy]acetic acid Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H]2O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCC(O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCC(O)=O)O[C@H]3[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3COCC(O)=O)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]4[C@@H](CO)O[C@H](O[C@@H]5[C@@H](CO)O[C@H](O[C@H]1[C@H](OCC(O)=O)[C@H]2O)[C@H](O)[C@H]5OCC(O)=O)[C@H](O)[C@H]4OCC(O)=O)[C@H](O)[C@H]3OCC(O)=O CUJVBAPGYBSBHJ-YWBSARSQSA-N 0.000 claims description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 4
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 229920001531 copovidone Polymers 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 4
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 4
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims description 4
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 claims description 4
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 claims description 4
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 claims description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 3
- FUJLYHJROOYKRA-QGZVFWFLSA-N O-lauroyl-L-carnitine Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)O[C@H](CC([O-])=O)C[N+](C)(C)C FUJLYHJROOYKRA-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 3
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 claims description 3
- 229920003144 amino alkyl methacrylate copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 3
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 claims description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 3
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 3
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 3
- 235000010409 propane-1,2-diol alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 3
- PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N (1S,3R,5R,6S,8R,10R,11S,13R,15R,16S,18R,20R,21S,23R,25R,26S,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-37,39,41,43,45,47,49-heptakis(2-hydroxyethoxy)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38,40,42,44,46,48-heptol Chemical compound OCCO[C@H]1[C@H](O)[C@@H]2O[C@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]4O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]5O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]6O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]7O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]8O[C@H](CO)[C@@H](O[C@H]1O[C@@H]2CO)[C@@H](O)[C@@H]8OCCO)[C@@H](O)[C@@H]7OCCO)[C@@H](O)[C@@H]6OCCO)[C@@H](O)[C@@H]5OCCO)[C@@H](O)[C@@H]4OCCO)[C@@H](O)[C@@H]3OCCO PCWPQSDFNIFUPO-VDQKLNDWSA-N 0.000 claims description 2
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 claims description 2
- YFIGRAHNUSRVKC-UHFFFAOYSA-N (3,4-dimethylphenyl)methyl carbamate Chemical compound CC1=CC=C(COC(N)=O)C=C1C YFIGRAHNUSRVKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 claims description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 claims description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 2
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol alginate Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(C(O)=O)C1OC1C(O)C(O)C(C)C(C(=O)OCC(C)O)O1 HDSBZMRLPLPFLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 claims description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 229940090044 injection Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 claims description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 claims description 2
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 claims description 2
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- QDIGBJJRWUZARS-UHFFFAOYSA-M potassium;decanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCCCC([O-])=O QDIGBJJRWUZARS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- RLEFZEWKMQQZOA-UHFFFAOYSA-M potassium;octanoate Chemical compound [K+].CCCCCCCC([O-])=O RLEFZEWKMQQZOA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000000770 propane-1,2-diol alginate Substances 0.000 claims description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000001744 Sodium fumarate Substances 0.000 claims 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M decanoate Chemical compound CCCCCCCCCC([O-])=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L disodium fumarate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O MSJMDZAOKORVFC-SEPHDYHBSA-L 0.000 claims 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 claims 1
- 229940117927 ethylene oxide Drugs 0.000 claims 1
- 229940044170 formate Drugs 0.000 claims 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims 1
- 229940005573 sodium fumarate Drugs 0.000 claims 1
- 235000019294 sodium fumarate Nutrition 0.000 claims 1
- 229940023144 sodium glycolate Drugs 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N tris(1,1,3-tribromo-2,2-dimethylpropyl) phosphate Chemical compound BrCC(C)(C)C(Br)(Br)OP(=O)(OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr)OC(Br)(Br)C(C)(C)CBr JEJAMASKDTUEBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 claims 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 91
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 68
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 28
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 25
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 16
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 16
- 229940085942 formulation r Drugs 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N abiraterone acetate Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CC[C@@H](CC4=CC[C@H]31)OC(=O)C)C=C2C1=CC=CN=C1 UVIQSJCZCSLXRZ-UBUQANBQSA-N 0.000 description 9
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M sodium;8-[(2-hydroxybenzoyl)amino]octanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCC([O-])=O UOENJXXSKABLJL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 229940051084 zytiga Drugs 0.000 description 9
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 8
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid;methanol;propane-1,2-diol Chemical compound OC.CC(O)=O.CC(O)CO.OC(=O)CCC(O)=O ZUAAPNNKRHMPKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007922 dissolution test Methods 0.000 description 7
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N ammonium bromide Chemical compound [NH4+].[Br-] SWLVFNYSXGMGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 6
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- QVHPTAJAHUONLV-DYKIIFRCSA-N (3s,8s,9s,10r,13r,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-ol Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 QVHPTAJAHUONLV-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 5
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 5
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 5
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000003868 ammonium compounds Chemical group 0.000 description 4
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- XUHVCHNJCBBXMP-UHFFFAOYSA-M sodium;10-[(2-hydroxybenzoyl)amino]decanoate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C(=O)NCCCCCCCCCC([O-])=O XUHVCHNJCBBXMP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910016860 FaSSIF Inorganic materials 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 3
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M dimethyldioctadecylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC REZZEXDLIUJMMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M dodecyl(trimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C DDXLVDQZPFLQMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 3
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 3
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 3
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 3
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 3
- FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N (z)-1-[(z)-octadec-9-enoxy]octadec-9-ene Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC FFJCNSLCJOQHKM-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 2
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 description 2
- MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-phenylpyridine-3-carboxamide Chemical compound ClC1=NC=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 MPNXSZJPSVBLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJHSJERLYWNLQL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.CN(C)CCO YJHSJERLYWNLQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCFOTEBXVNFUPE-UHFFFAOYSA-N 8-[(5-chloro-2-hydroxyphenyl)methylamino]octanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCNCC1=CC(Cl)=CC=C1O KCFOTEBXVNFUPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 2
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 2
- CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M Cetrimide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C CXRFDZFCGOPDTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 2
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 2
- 229920003072 Plasdone™ povidone Polymers 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M Stearyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VBIIFPGSPJYLRR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N Zirconium dioxide Chemical compound O=[Zr]=O MCMNRKCIXSYSNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 229940076134 benzene Drugs 0.000 description 2
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 2
- JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M benzododecinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FWLORMQUOWCQPO-UHFFFAOYSA-N benzyl-dimethyl-octadecylazanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 FWLORMQUOWCQPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXJNQQZSGLEFSR-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-tetradecylazanium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 FXJNQQZSGLEFSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940107161 cholesterol Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 2
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 2
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 2
- 239000004664 distearyldimethylammonium chloride (DHTDMAC) Substances 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N hexamethylenetetramine Chemical compound C1N(C2)CN3CN1CN2C3 VKYKSIONXSXAKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 238000009474 hot melt extrusion Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M methyltrioctylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCC)CCCCCCCC XKBGEWXEAPTVCK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006070 nanosuspension Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940055076 parasympathomimetics choline ester Drugs 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 2
- NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M sodium cholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 NRHMKIHPTBHXPF-TUJRSCDTSA-M 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YCYOWIYHCRGAAH-UHFFFAOYSA-M trimethyl(naphthalen-1-yl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C([N+](C)(C)C)=CC=CC2=C1 YCYOWIYHCRGAAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229920003176 water-insoluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L (2-dodecoxy-2-oxoethyl)-[6-[(2-dodecoxy-2-oxoethyl)-dimethylazaniumyl]hexyl]-dimethylazanium;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].CCCCCCCCCCCCOC(=O)C[N+](C)(C)CCCCCC[N+](C)(C)CC(=O)OCCCCCCCCCCCC XINQFOMFQFGGCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(methylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol;hydrochloride Chemical compound Cl.CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO PKPZZAVJXDZHDW-LJTMIZJLSA-N 0.000 description 1
- OYKYZVQIKKYIKC-HHHGZCDHSA-N (3R,4R,5S,6R)-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)-2-octyloxane-2,4,5-triol Chemical compound C(CCCCCCC)C1(O)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO OYKYZVQIKKYIKC-HHHGZCDHSA-N 0.000 description 1
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDHIWBNJNHUBJL-VMXHOPILSA-N (8s,9s,10r,13r,14s)-10,13-dimethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CCC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C=CC4)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 MDHIWBNJNHUBJL-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHINPLBOVJEQCT-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloro-2-methylpropane hydrochloride Chemical compound Cl.CC(CCl)(Cl)C JHINPLBOVJEQCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHUWZNTUIIFHAS-DSSVUWSHSA-N 1,2-dioleoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC MHUWZNTUIIFHAS-DSSVUWSHSA-N 0.000 description 1
- IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethoxy)hexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOC IQXJCCZJOIKIAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-hydroxy-4-methyl-6-oxopyridine-3-carboxamide Chemical compound CCN1C(O)=C(C(N)=O)C(C)=CC1=O QAQSNXHKHKONNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 2,2-diethoxyethanamine Chemical class CCOC(CN)OCC HJKLEAOXCZIMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000263 2,3-dihydroxypropyl (Z)-octadec-9-enoate Substances 0.000 description 1
- YVJCCFYYZBHAMK-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethane-1,1-diol;hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]CC(O)O YVJCCFYYZBHAMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVEWVVDBRQZLSJ-QTWKXRMISA-N 2-hydroxyethyl-dimethyl-[3-[[(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoyl]amino]propyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].OCC[N+](C)(C)CCCNC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FVEWVVDBRQZLSJ-QTWKXRMISA-N 0.000 description 1
- KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 2-vinylpyridine Chemical class C=CC1=CC=CC=N1 KGIGUEBEKRSTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- BSENIZCJJAZGSB-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-3-[(trimethylazaniumyl)methyl]tridecanoate Chemical compound C(CCCCCCCCC)C(O)(C[N+](C)(C)C)CC([O-])=O BSENIZCJJAZGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 3-oleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-GDCKJWNLSA-N 0.000 description 1
- ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 4-tert-Octylphenol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 ISAVYTVYFVQUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDLCEXUWGSXKQI-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-hydroxyphenyl)methylamino]octanoic acid Chemical compound OC1=C(CNCCCCCCCC(=O)O)C=CC=C1 XDLCEXUWGSXKQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical group NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- CLMXZAFYIMLMKO-RQICVUQASA-N C(CCCCCC)C1(O)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO Chemical compound C(CCCCCC)C1(O)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO CLMXZAFYIMLMKO-RQICVUQASA-N 0.000 description 1
- OLDNBSIYJHGLDR-UHFFFAOYSA-N C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(CC(O)(O)O)CC Chemical compound C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)C(CC(O)(O)O)CC OLDNBSIYJHGLDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFFFNABBKNWJIC-UHFFFAOYSA-N C1=CC=CC=C1.C(=O)O.C(=O)O Chemical compound C1=CC=CC=C1.C(=O)O.C(=O)O HFFFNABBKNWJIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRMPKOFEUHIBNM-UHFFFAOYSA-N CC1CCC(C)CC1 Chemical compound CC1CCC(C)CC1 QRMPKOFEUHIBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQXAPVOKLYINEI-UHFFFAOYSA-N CCC1CC(C)CC1 Chemical compound CCC1CC(C)CC1 PQXAPVOKLYINEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRDFZGBCNMNPJX-UHFFFAOYSA-N CCCCCCCCCCC(C(C)(C)O)Cl.N Chemical compound CCCCCCCCCCC(C(C)(C)O)Cl.N NRDFZGBCNMNPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTZRDKVFLPLTPU-UHFFFAOYSA-N CC[Na] Chemical compound CC[Na] NTZRDKVFLPLTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEUVKYKJYPNFBB-UHFFFAOYSA-N ClCCC(CCCl)(CC1=CC=CC=C1)CBr.N Chemical compound ClCCC(CCCl)(CC1=CC=CC=C1)CBr.N XEUVKYKJYPNFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000303965 Cyamopsis psoralioides Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- RUPBZQFQVRMKDG-UHFFFAOYSA-M Didecyldimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCC RUPBZQFQVRMKDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920000209 Hexadimethrine bromide Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical group ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014647 Lens culinaris subsp culinaris Nutrition 0.000 description 1
- 244000043158 Lens esculenta Species 0.000 description 1
- 240000006240 Linum usitatissimum Species 0.000 description 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHIFJAIIHUYGLQ-VZUYHUTRSA-N P(=O)(O)(O)OC[C@@H](COC=CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OC=CCCCCCCCCCCCCCCCCCC Chemical compound P(=O)(O)(O)OC[C@@H](COC=CCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OC=CCCCCCCCCCCCCCCCCCC BHIFJAIIHUYGLQ-VZUYHUTRSA-N 0.000 description 1
- VVOFCBJIIGXUTM-HHHXNRCGSA-N P(=O)(O)(O)OC[C@@H](COCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCCCC Chemical compound P(=O)(O)(O)OC[C@@H](COCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCCCC VVOFCBJIIGXUTM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- ZQOSWOIYBODLDA-VZUYHUTRSA-N P(=O)(O)(O)OC[C@@H](COCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC Chemical compound P(=O)(O)(O)OC[C@@H](COCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC ZQOSWOIYBODLDA-VZUYHUTRSA-N 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N Procaine hydrochloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 HCBIBCJNVBAKAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N Trioleoylglycerol Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSSICCENMLTKO-HRCBOCMUSA-N [(1r,2s,4r,5r)-3-hydroxy-4-(4-methylphenyl)sulfonyloxy-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-2-yl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1C(O)[C@@H](OS(=O)(=O)C=2C=CC(C)=CC=2)[C@@H]2OC[C@H]1O2 NJSSICCENMLTKO-HRCBOCMUSA-N 0.000 description 1
- FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N [(2r,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-(octadecanoyloxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@@H]1O[C@@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 FOLJTMYCYXSPFQ-CJKAUBRRSA-N 0.000 description 1
- SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N [(2s,3s,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxolan-2-yl]methyl octadecanoate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@]1(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O SZYSLWCAWVWFLT-UTGHZIEOSA-N 0.000 description 1
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006243 acrylic copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002156 adsorbate Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005211 alkyl trimethyl ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 229940051881 anilide analgesics and antipyretics Drugs 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N azane;dihydrochloride Chemical compound N.Cl.Cl SJSWRKNSCWKNIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZEMSIKSCALWJZ-UHFFFAOYSA-N azane;ethanol Chemical compound N.CCO.CCO WZEMSIKSCALWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000498 ball milling Methods 0.000 description 1
- 231100001127 band 4 compound Toxicity 0.000 description 1
- YSJGOMATDFSEED-UHFFFAOYSA-M behentrimonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C YSJGOMATDFSEED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M benzyl(trimethyl)azanium;bromide Chemical compound [Br-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UUZYBYIOAZTMGC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YYMVPVZYUYQSJE-UHFFFAOYSA-N benzyl-[2-(2,6-dimethylanilino)-2-oxoethyl]-diethylazanium;benzoate;hydrate Chemical compound O.[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C[N+](CC)(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C YYMVPVZYUYQSJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMLFGKCFDKMAKB-UHFFFAOYSA-M benzyl-diethyl-tetradecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 WMLFGKCFDKMAKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OCBHHZMJRVXXQK-UHFFFAOYSA-M benzyl-dimethyl-tetradecylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 OCBHHZMJRVXXQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000005626 carbonium group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229940084030 carboxymethylcellulose calcium Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 229950008138 carmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000678 carnitine chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- QDYLMAYUEZBUFO-UHFFFAOYSA-N cetalkonium chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 QDYLMAYUEZBUFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000228 cetalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229950009789 cetomacrogol 1000 Drugs 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M cetyltrimethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C WOWHHFRSBJGXCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- YZWQUQVFVLJWCS-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O YZWQUQVFVLJWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDJGWBCMWHSUHR-UHFFFAOYSA-M decyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCC[N+](CC)(CC)CC CDJGWBCMWHSUHR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M decyltrimethylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCC[N+](C)(C)C PLMFYJJFUUUCRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001610 denatonium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 229960004670 didecyldimethylammonium chloride Drugs 0.000 description 1
- CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N diethylamino acetate Chemical compound CCN(CC)OC(C)=O CRVGKGJPQYZRPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- NAPSCFZYZVSQHF-UHFFFAOYSA-N dimantine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN(C)C NAPSCFZYZVSQHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWABLUYIOFEZOY-UHFFFAOYSA-N dioctyl butanedioate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCC(=O)OCCCCCCCC KWABLUYIOFEZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHDIFQKZWSOIBB-UHFFFAOYSA-M dodecyl-[(4-ethylphenyl)methyl]-dimethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=C(CC)C=C1 IHDIFQKZWSOIBB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HBRNMIYLJIXXEE-UHFFFAOYSA-N dodecylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCN HBRNMIYLJIXXEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000374 eutectic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 235000021323 fish oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- SFYLVTNFLRJWTA-UHFFFAOYSA-N fluoren-1-imine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC(=N)C3=CC2=C1 SFYLVTNFLRJWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L hectorite Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[Na+].[Mg+2].O1[Si]2([O-])O[Si]1([O-])O[Si]([O-])(O1)O[Si]1([O-])O2 KWLMIXQRALPRBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000271 hectorite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004312 hexamethylene tetramine Substances 0.000 description 1
- 235000010299 hexamethylene tetramine Nutrition 0.000 description 1
- 238000009478 high shear granulation Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000005027 intestinal barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004673 intestinal mucosal barrier function Effects 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000944 linseed oil Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 229960002160 maltose Drugs 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 229940057917 medium chain triglycerides Drugs 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- VXBSKVAMQMBCCA-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate;trimethyl(tetradecyl)azanium Chemical compound COS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C VXBSKVAMQMBCCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N monoelaidin Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000003136 n-heptyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N n-octadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- UPHWVVKYDQHTCF-UHFFFAOYSA-N octadecylazanium;acetate Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCN UPHWVVKYDQHTCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 230000009057 passive transport Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003018 phosphorus compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000006069 physical mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002006 poly(N-vinylimidazole) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000371 poly(diallyldimethylammonium chloride) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000768 polyamine Polymers 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229960001309 procaine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N pyridoxine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O ZUFQODAHGAHPFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940089970 quaternium-14 Drugs 0.000 description 1
- 229940096792 quaternium-15 Drugs 0.000 description 1
- UKHVLWKBNNSRRR-TYYBGVCCSA-M quaternium-15 Chemical compound [Cl-].C1N(C2)CN3CN2C[N+]1(C/C=C/Cl)C3 UKHVLWKBNNSRRR-TYYBGVCCSA-M 0.000 description 1
- 229940101631 quaternium-18 hectorite Drugs 0.000 description 1
- 229940097319 quaternium-22 Drugs 0.000 description 1
- LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N rac-1-monodecanoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO LKUNXBRZDFMZOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 1
- BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M sodium octanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC([O-])=O BYKRNSHANADUFY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- FGCSIJPPCNCQJB-FAOVPRGRSA-M sodium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O FGCSIJPPCNCQJB-FAOVPRGRSA-M 0.000 description 1
- FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M sodium;decanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCC([O-])=O FIWQZURFGYXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 1
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940057981 stearalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 150000003611 tocopherol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAGMGMRSURYROS-UHFFFAOYSA-M trihexadecyl(methyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(CCCCCCCCCCCCCCCC)CCCCCCCCCCCCCCCC FAGMGMRSURYROS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 description 1
- HVLUSYMLLVVXGI-USGGBSEESA-M trimethyl-[(z)-octadec-9-enyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC[N+](C)(C)C HVLUSYMLLVVXGI-USGGBSEESA-M 0.000 description 1
- AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N trimethylazanium;bromide Chemical compound Br.CN(C)C AISMNBXOJRHCIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 239000002383 tung oil Substances 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001664 tyloxapol Polymers 0.000 description 1
- 229960004224 tyloxapol Drugs 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N xylylcarb Chemical compound CNC(=O)OC1=CC=C(C)C(C)=C1 WCJYTPVNMWIZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N zirconium(iv) silicate Chemical compound [Zr+4].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] GFQYVLUOOAAOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本發明公開了一種CYP17抑制劑的藥物組合物及其製備方法。具體而言,本發明公開了一種含有17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇或其衍生物,和吸收促進劑如N
-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)鹽的藥物組合物,藥物組合物相對於市售製劑提高生物利用度,改善給藥患者個體差異性等。
Description
本申請要求申請日為2017年8月28日的中國專利申請CN201710750827.8的優先權。本申請要求申請日為2017年8月29日的中國專利申請CN201710758825.3的優先權。本申請要求申請日為2018年3月13日的中國專利申請CN201810205415.0的優先權。本申請引用上述中國專利申請的全文。
本發明屬於藥物製劑領域,具體關於一種CYP17抑制劑的藥物組合物及其製備方法。
前列腺癌是一種常見的惡性致死性癌症,是排在肺癌之後的與癌症相關的男性死亡的第二致病因,近些年市場需求快速增長。17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯是一種CYP17抑制劑,已於2011年美國批准上市,適用於前列腺癌患者的治療。
而市場上銷售的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯普通片劑(商品名澤珂,Zytiga®
)在實際的臨床療效上展現較差的生物利用度和較大程度的個體間差異。據報告,餐後生物利用度可比空腹高8倍以上;即使在空腹給藥的情況下,個體差異也非常高。因此為了降低市售製劑高劑量和高個體差異帶來的臨床風險,藥物製劑研究人員急需開發更高生物利用度和更低個體差異的藥物製劑。
17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯的溶解性和滲透性都很差,屬於典型的BCS IV類藥物。該藥物是前體藥物,在腸道中脂酶的作用下會水解為17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇,該轉化會形成局部的、暫時的高於17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇溶解度的濃度。而17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯的滲透過程為被動運輸,藥物的滲透速率與藥物在腸道中的局部濃度呈現正比關係。
目前,提高藥物口服生物利用度的途徑主要有兩個,一是改變藥物物理化學性質,提高其透膜能力或改善其溶解特性,如微粉化技術、固體分散體技術、包合技術等,例如CN103813794A將17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯類似物分散於水溶性聚合物載體材料中,製成固體分散體,以解決成藥後的溶出度問題;CN103070828B則公開以聚維酮為載體材料製備固體分散體,解決相似問題。另一途徑是改善膜的特性以提高藥物的膜滲透性,或外排泵的抑制,以阻止機體對吸收藥物的外排,即口服吸收促進劑的使用。例如,CN102123697A通過添加吸收促進劑N
-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸鈉(SNAC)或N
-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)葵酸鈉(SNAD)或其組合增強蛋白質、蛋白酶抑制劑通過腸黏膜屏障的被吸收,以解決組合物中GLP-1類似物生物利用率問題。
另外,利用吸收促進劑解決小分子化合物生物利用度和使用吸收促進劑來改善一種藥物在不同患者中表現出的個體差異性尚無文獻報導。
本發明提供了一種藥物組合物,該藥物組合物含有活性成分17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇或其衍生物,和吸收促進劑。
所述的吸收促進劑為一類能夠提高藥物在腸道的吸收的不同理化性質的天然或合成的輔料,包括但不限於生物黏附性高分子、脂肪酸或其可藥用鹽、表面活性劑等。生物黏附性高分子包括但不限於殼聚糖(chitosan)及其衍生物、卡波姆等;脂肪酸或其可藥用鹽可以為具有4-20個碳原子的碳鏈長度的中鏈脂肪酸或其可藥用鹽。在一些實施方案中,碳鏈長度是8-14個碳原子。在一些實施方案中,碳鏈長度是6-20個碳原子。在一些實施方案中,具有4-20個碳原子的碳鏈長度的中鏈脂肪酸或其可藥用鹽選自但不限於癸酸及癸酸鹽類如癸酸或其可藥用鹽(不限於鈉或鉀鹽)、N
-(10-[2-羥基苯甲醯基]胺基)癸酸(SNAD)或其可藥用鹽(不限於鈉或鉀鹽)、辛酸及辛酸鹽類如辛酸或其可藥用鹽(不限於鈉或鉀鹽)、N
-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)或其可藥用鹽(不限於鈉或鉀鹽如N
-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸鈉的無水物、一水合物、二水合物、三水合物或三分之一水合物以及它們的組合),N
-(5-氯水楊醯基)-8-胺基辛酸(5-CNAC)或其可藥用鹽(不限於鈉或鉀鹽)、8-(水楊醯胺基)辛酸或其可藥用鹽(不限於鈉或鉀鹽,如8-(水楊醯胺基)辛酸鈉以及它們的單鈉和二鈉鹽、其鹽的溶劑(如乙醇)化物或水合物及它們的任意組合)。表面活性劑類分為非離子表面活性劑如吐溫(吐溫-20、吐溫-80)、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油,陰離子表面活性劑如十二烷基硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、維生素E聚乙二醇1000琥珀酸或其可藥用鹽(不限於鈉或鉀鹽)、月桂醯肉鹼如月桂醯肉鹼-D
-氯化物、月桂醯肉鹼-L
-氯化物(又稱為L
-月桂醯基氯化肉鹼)、癸醯肉鹼如L
-癸醯氯化肉鹼等中的至少一種。
在一些實施方案中,吸收促進劑選自殼聚糖、卡波姆、癸酸、癸酸鈉或鉀、N
-(10-[2-羥基苯甲醯基]胺基)癸酸(SNAD)、辛酸、辛酸鈉或鉀、N
-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)、N
-(5-氯水楊醯基)-8-胺基辛酸(5-CNAC)、8-(水楊醯胺基)辛酸鈉(SNAC)、維生素E聚乙二醇1000琥珀酸鹽(鈉或鉀)、月桂醯肉鹼-D
-氯化物、月桂醯肉鹼-L
-氯化物、L
-癸醯氯化肉鹼、吐溫-20、吐溫-80中的至少一種。在優選實施方案中,吸收促進劑選自N
-(10-[2-羥基苯甲醯基]胺基)癸酸(SNAD)、N
-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸(NAC)、N-(5-氯水楊醯基)-8-胺基辛酸(5-CNAC)、8-(水楊醯胺基)辛酸、8-(水楊醯胺基)辛酸鈉(SNAC)中的至少一種。
進一步地,所述吸收促進劑與活性成分的重量比不小於1:100。
在非限制性實施例中,所述活性成分與吸收促進劑的重量比約為1:100至100:1,可以約為1:100、1:99、1:98、1:97、1: 96、1:95、1:94、1:93、1:92、1:91、1:90、1:89、1:88、1:87、1:86、1:85、1:84、 1:83、1:82、1:81、1:80、1:79、1:78、1:77、1:76、1:75、1:74、1:73、1:72、1: 71、1:70、1:69、1:68、1:67、1:66、1:65、1:64、1:63、1:62、1:61、1:60、1:59、 1:58、1:57、1:56、1:55、1:54、1:53、1:52、1:51、1:50、1:49、1:48、1:47、1: 46、1:45、1:44、1:43、1:42、1:41、1:40、1:39、1:38、1:37、1:36、1:35、1:34、 1:33、1:32、1:31、1:30、1:29、1:28、1:27、1:26、1:25、1:24、1:23、1:22、1: 21、1:20、1:19、1:18、1:17、1:16、1:15、1:14、1:13、1:12、1:11、1:10、1:9、 1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6: 1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、 19:1、20:1、21:1、22:1、23:1、24:1、25:1、26:1、27:1、28:1、29:1、30:1、3 1:1、32:1、33:1、34:1、35:1、36:1、37:1、38:1、39:1、40:1、41:1、42:1、43: 1、44:1、45:1、46:1、47:1、48:1、49:1、50:1、51:1、52:1、53:1、54:1、55:1、 56:1、57:1、58:1、59:1、60:1、61:1、62:1、63:1、64:1、65:1、66:1、67:1、68: 1、69:1、70:1、71:1、72:1、73:1、74:1、75:1、76:1、77:1、78:1、79:1、80:1、 81:1、82:1、83:1、84:1、85:1、86:1、87:1、88:1、89:1、90:1、91:1、92:1、93: 1、94:1、95:1、96:1、97:1、98:1、99:1、100:1,進一步地,優選為1:10至20:1,更優選為1:10至10:1。
在可選實施方案中,基於藥物組合物重量計,本發明所述活性成分的含量約0.5至80wt%,可以為0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9、6.0、6.1、6.2、6.3、6.4、6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9、8.0、8.1、8.2、8.3、8.4、8.5、8.6、8.7、8.8、8.9、9.0、9.1、9.2、9.3、9.4、9.5、9.6、9.7、9.8、9.9、10.0、10.1、10.2、10.3、10.4、10.5、10.6、10.7、10.8、10.9、11.0、11.1、11.2、11.3、11.4、11.5、11.6、11.7、11.8、11.9、12.0、12.1、12.2、12.3、12.4、12.5、12.6、12.7、12.8、12.9、13.0、13.1、13.2、13.3、13.4、13.5、13.6、13.7、13.8、13.9、14.0、14.1、14.2、14.3、14.4、14.5、14.6、14.7、14.8、14.9、15.0、15.1、15.2、15.3、15.4、15.5、15.6、15.7、15.8、15.9、16.0、16.1、16.2、16.3、16.4、16.5、16.6、16.7、16.8、16.9、17.0、17.1、17.2、17.3、17.4、17.5、17.6、17.7、17.8、17.9、18.0、18.1、18.2、18.3、18.4、18.5、18.6、18.7、18.8、18.9、19.0、19.1、19.2、19.3、19.4、19.5、19.6、19.7、19.8、19.9、20.0、20.1、20.2、20.3、20.4、20.5、20.6、20.7、20.8、20.9、21.0、21.1、21.2、21.3、21.4、21.5、21.6、21.7、21.8、21.9、22.0、22.1、22.2、22.3、22.4、22.5、22.6、22.7、22.8、22.9、23.0、23.1、23.2、23.3、23.4、23.5、23.6、23.7、23.8、23.9、24.0、24.1、24.2、24.3、24.4、24.5、24.6、24.7、24.8、24.9、25.0、25.1、25.2、25.3、25.4、25.5、25.6、25.7、25.8、25.9、26.0、26.1、26.2、26.3、26.4、26.5、26.6、26.7、26.8、26.9、27.0、27.1、27.2、27.3、27.4、27.5、27.6、27.7、27.8、27.9、28.0、28.1、28.2、28.3、28.4、28.5、28.6、28.7、28.8、28.9、29.0、29.1、29.2、29.3、29.4、29.5、29.6、29.7、29.8、29.9、30.0、30.1、30.2、30.3、30.4、30.5、30.6、30.7、30.8、30.9、31.0、31.1、31.2、31.3、31.4、31.5、31.6、31.7、31.8、31.9、32.0、32.1、32.2、32.3、32.4、32.5、32.6、32.7、32.8、32.9、33.0、33.1、33.2、33.3、33.4、33.5、33.6、33.7、33.8、33.9、34.0、34.1、34.2、34.3、34.4、34.5、34.6、34.7、34.8、34.9、35.0、35.1、35.2、35.3、35.4、35.5、35.6、35.7、35.8、35.9、36.0、36.1、36.2、36.3、36.4、36.5、36.6、36.7、36.8、36.9、37.0、37.1、37.2、37.3、37.4、37.5、37.6、37.7、37.8、37.9、38.0、38.1、38.2、38.3、38.4、38.5、38.6、38.7、38.8、38.9、39.0、39.1、39.2、39.3、39.4、39.5、39.6、39.7、39.8、39.9、40.0、40.1、40.2、40.3、40.4、40.5、40.6、40.7、40.8、40.9、41.0、41.1、41.2、41.3、41.4、41.5、41.6、41.7、41.8、41.9、42.0、42.1、42.2、42.3、42.4、42.5、42.6、42.7、42.8、42.9、43.0、43.1、43.2、43.3、43.4、43.5、43.6、43.7、43.8、43.9、44.0、44.1、44.2、44.3、44.4、44.5、44.6、44.7、44.8、44.9、45.0、45.1、45.2、45.3、45.4、45.5、45.6、45.7、45.8、45.9、46.0、46.1、46.2、46.3、46.4、46.5、46.6、46.7、46.8、46.9、47.0、47.1、47.2、47.3、47.4、47.5、47.6、47.7、47.8、47.9、48.0、48.1、48.2、48.3、48.4、48.5、48.6、48.7、48.8、48.9、49.0、49.1、49.2、49.3、49.4、49.5、49.6、49.7、49.8、49.9、50.0、50.1、50.2、50.3、50.4、50.5、50.6、50.7、50.8、50.9、51.0、51.1、51.2、51.3、51.4、51.5、51.6、51.7、51.8、51.9、52.0、52.1、52.2、52.3、52.4、52.5、52.6、52.7、52.8、52.9、53.0、53.1、53.2、53.3、53.4、53.5、53.6、53.7、53.8、53.9、54.0、54.1、54.2、54.3、54.4、54.5、54.6、54.7、54.8、54.9、55.0、55.1、55.2、55.3、55.4、55.5、55.6、55.7、55.8、55.9、56.0、56.1、56.2、56.3、56.4、56.5、56.6、56.7、56.8、56.9、57.0、57.1、57.2、57.3、57.4、57.5、57.6、57.7、57.8、57.9、58.0、58.1、58.2、58.3、58.4、58.5、58.6、58.7、58.8、58.9、59.0、59.1、59.2、59.3、59.4、59.5、59.6、59.7、59.8、59.9、60.0、60.1、60.2、60.3、60.4、60.5、60.6、60.7、60.8、60.9、61.0、61.1、61.2、61.3、61.4、61.5、61.6、61.7、61.8、61.9、62.0、62.1、62.2、62.3、62.4、62.5、62.6、62.7、62.8、62.9、63.0、63.1、63.2、63.3、63.4、63.5、63.6、63.7、63.8、63.9、64.0、64.1、64.2、64.3、64.4、64.5、64.6、64.7、64.8、64.9、65.0、65.1、65.2、65.3、65.4、65.5、65.6、65.7、65.8、65.9、66.0、66.1、66.2、66.3、66.4、66.5、66.6、66.7、66.8、66.9、67.0、67.1、67.2、67.3、67.4、67.5、67.6、67.7、67.8、67.9、68.0、68.1、68.2、68.3、68.4、68.5、68.6、68.7、68.8、68.9、69.0、69.1、69.2、69.3、69.4、69.5、69.6、69.7、69.8、69.9、70.0、70.1、70.2、70.3、70.4、70.5、70.6、70.7、70.8、70.9、71.0、71.1、71.2、71.3、71.4、71.5、71.6、71.7、71.8、71.9、72.0、72.1、72.2、72.3、72.4、72.5、72.6、72.7、72.8、72.9、73.0、73.1、73.2、73.3、73.4、73.5、73.6、73.7、73.8、73.9、74.0、74.1、74.2、74.3、74.4、74.5、74.6、74.7、74.8、74.9、75.0、75.1、75.2、75.3、75.4、75.5、75.6、75.7、75.8、75.9、76.0、76.1、76.2、76.3、76.4、76.5、76.6、76.7、76.8、76.9、77.0、77.1、77.2、77.3、77.4、77.5、77.6、77.7、77.8、77.9、78.0、78.1、78.2、78.3、78.4、78.5、78.6、78.7、78.8、78.9、79.0、79.1、79.2、79.3、79.4、79.5、79.6、79.7、79.8、79.9、80.0wt%,優選約為10.0至40.0wt%,更優選約為15.0至25.0wt%。
在一些實施方案中,藥物組合物中活性成分以增加生物利用度的形式存在。如通過增加表面積以增加生物利用度(即,降低顆粒大小),如US4107288中描述了一種藥物製劑,該製劑所具有的顆粒大小範圍為10-1000nm,其中的活性物質被支撐在交聯的大分子基質上。US5145684中描述了一種藥物製劑的生產,在表面穩定劑的存在下,將其中活性成分研磨成奈米顆粒(平均顆粒大小為400nm),隨後將其分散在液體介質中以得到顯示出明顯高的生物利用度的藥物製劑;自乳化藥物遞送系統(SEDDS)為油和表面活性劑的混合物,也可以用於增加生物利用度;通過使用環糊精製成包合物增加生物利用度;將活性成分分散於載體材料中形成固體分散體增加生物利用度等等。
進一步地,本發明所述藥物組合物還含有至少一種賦形劑。
在非限制實施例中,本發明所述的藥物組合物可作為中間製劑進一步製備成注射液或固體製劑,所述固體製劑選自但不限於片劑、丸劑、顆粒劑、凍乾粉針劑或膠囊劑。
進一步地,所述固體製劑中賦形劑為本領域技術人員所熟知或可以確定的,選自但不限於崩解劑、填充劑、黏合劑、潤滑劑中的至少一種;所述注射液賦形劑選自但不限於無毒性的生理學可接受的液體載體,如生理鹽水、注射用水、5%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液,pH調節劑或防腐劑中的至少一種。
填充劑提供體積,將片劑製成可加工處理的實際大小,也可能有助於加工處理,改善固體製劑的物理性質如流動性、可壓縮性和固體製劑的硬度。本發明所述填充劑為本領域技術人員所知或可確定的,選自但不限於糊精、乳糖、蔗糖、磷酸氫鈣、硫酸鈣、澱粉、無水磷酸氫鈣、磷酸氫鈣、微晶纖維素、甘露醇中至少一種;優選地,所述填充劑的用量佔固體製劑重量的1至90%,在實施例方案中可以為1、2、3、4、5、6、7 、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32 、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57 、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、81、82 、83、84、85、86、87、88、89、90%,更優選為25至75%,以固體製劑重量計。
本發明所述崩解劑為本領域技術人員所知或可以確認的,選自但不限於交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉、海藻酸中的至少一種;優選地,所述崩解劑的用量佔固體製劑重量的0.5至20%,實施方案中可以為0.5、06、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.3、1.5、1.7、1.9、2.1、2.3、2.5、2.7、2.9、3.1、3.3、3.5、3.7、3.9、4.1、4.3、4.5、4.7、 4.9、5.1、5.3、5.5、5.7、5.9、6.1、6.3、6.5、6.7、6.9、7.1、7.3、7.5、7.7、7.9、8.1、8.3、8.5、8.7、8.9、9.1、9.3、9.5、9.7、 9.9、10.1、10.3、10.5、10.7、10.9、11.1、11.3、11.5、11.7、11.9、12.1、12.3、12.5、12.7、12.9、13.1、13.3、13.5、13.7、13.9、14.1、14.3、14.5、14.7、 14.9、15.1、15.3、15.5、15.7、15.9、16.1、16.3、16.5、16.7、16.9、17.1、17.3、17.5、17.7、17.9、18.1、18.3、18.5、18.7、18.9、19.1、19.3 、19.5、19.7、19.9、20%,優選為2至10%,以固體製劑重量計。
本發明所述黏合劑為本領域技術人員所知或可以確認的,選自但不限於聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、甲基纖維素、羧基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鹽中的至少一種,優選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基纖維素中的至少一種,更優選所述黏合劑的用量佔固體製劑重量的0.5至10%,實施方案中可以為0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.3、1.5、1.7、1.9、2.1、2.3、2.5、2.7、2.9、3.1、3.3、3.5、3.7、3.9、4.1、4.3、4.5、4.7、 4.9、5.1、5.3、5.5、5.7、5.9、6.1、6.3、6.5、6.7、6.9、7.1、7.3、7.5、7.7、7.9、8.1、8.3、8.5、8.7、8.9、9.1、9.3、9.5、9.7、 9.9、10.0%,以固體製劑重量計。
本發明所述潤滑劑為本領域技術人員所知或可以確認的,選自但不限於硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石粉、膠態二氧化矽、巴西棕櫚蠟、硬脂富馬酸鈉中的至少一種;優選地,本發明所述潤滑劑的用量佔固體製劑重量的0.1至5%,實施方案中可以為0.1、0.2、0.3、0.4、0.5 、0.6、0.7、0.8、0.9、1、1.1、1.3、1.5、1.7、1.9、2.1、2.3、2.5、2.7、2.9、3.1、3.3、3.5、3.7、3.9、4.1、4.3、4.5、4.7、4.9 、5.0%,優選為0.1至2.0%,以固體製劑重量計。
根據需要,本發明所述固體製劑還可以進一步包衣(coating),選自但不限於水溶性高分子、水不溶性高分子、胃溶性高分子、腸溶性高分子。水溶性高分子,如,阿拉伯膠粉末、明膠、支鏈澱粉、糊精、羧甲基澱粉鈉、藻酸鈉等天然高分子類或多糖類及它們的衍生物,羧甲醚纖維素(carmellose)、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素(carboxymethylcellulose)等纖維素衍生物,聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等水溶性乙烯基衍生物;水不溶性高分子,如,乙基纖維素(乙基纖維素水分散液(例如,商品名:AQUACOAT、FMC公司製))、乙酸乙烯酯聚合物(例如,商品名:Kollicoat SR30D、BASF公司製)、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物(特別是其水分散液(AmmonioMethacrylateCopolymerDispersion)(例如,商品名:EUDRAGITRL30D、EUDRAGITRS30D、EVONIC社製)、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散液(例如,商品名:EUDRAGITNE30D、EVONIC社製);胃溶性高分子,如聚乙烯醇縮醛-二乙基胺基乙酸酯(例如,商品名:AEA、Mitsubishi-KagakuFoods Corporation製)等胺基縮醛類化合物,甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物 E(例如,商品名:EUDRAGITE、EVONIC社製),它們的混合物。腸溶性高分子,如,纖維素乙酸酯丙酸酯、羥丙甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙甲基纖維素苯二甲酸酯(hypromellose苯二甲酸酯)、羥甲基乙基纖維素苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯、苯二甲酸酯等腸溶性纖維素酯類,甲基丙烯酸共聚物LD(例如,商品名:EUDRAGITL30D-55、EVONIC社製;商品名:POLYQUIDPA30、三洋化成社製;商品名:KollicoatMAE30DP、BASF公司製;商品名:Acryl-Eze(雅克宜,批號93O18508),卡樂康公司)、甲基丙烯酸共聚物L(例如,商品名:EUDRAGITL、EVONIC社製)、甲基丙烯酸共聚物S(例如,商品名:EUDRAGITS100、EUDRAGITFS30D、EVONIC 社製)等腸溶性丙烯酸類共聚物。
在一些實施方案中,所述包衣為腸溶包衣,選自纖維素乙酸酯丙酸酯、羥丙甲基纖維素乙酸酯琥珀酸酯、羥丙甲基纖維素(hypromellose)苯二甲酸酯、羥甲基乙基纖維素苯二甲酸酯、羧甲基乙基纖維素、纖維素乙酸酯、甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、Acryl-Eze。
在優選實施方案中,本發明固體製劑中包衣層為至少一層,可以為一層、兩層、三層,甚至四層包衣。
本發明還提供製備前述藥物組合物的方法,包括:將活性成分與吸收促進劑互相混合的步驟。
在非限制實施例中,本發明所述藥物組合物還含有至少一種載體材料,所述活性成分分散於載體材料中形成固體分散體。所述載體材料選自但不限於3,4-二甲基-苯甲基胺基甲酸酯(MPMC)、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素(HPMCP)、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚(甲基)丙烯酸酯(Eudragit)、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、聚維酮、共聚維酮(Plasdone)、羧甲基乙基纖維素(CMEC)、鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)、甲基丙烯酸共聚物LD(L30D55)、甲基丙烯酸共聚物S(S-100)、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E(胃包衣基料)、聚(乙烯基乙縮醛)二乙基胺基乙酸酯(AEA)、聚乙烯吡咯烷酮(K-25、5030、90;PVP) 、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(PVP-VA)、乙基纖維素(EC)、甲基丙烯酸共聚物RS(RS30D)、聚乙烯醇(PVA)、甲基纖維素(MC)、羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、HPMC2208(Metolose90SH)、HPMC2906(Metolose 65SH)、HPMC(Metolose60SH)、羧甲基纖維素鈉(羥乙酸纖維素鈉)、糊精、支鏈澱粉、阿拉伯膠、黃膠、藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、瓊脂粉、明膠、澱粉、加工澱粉、磷脂、卵磷脂、葡甘露聚醣、環氧乙烷與環氧丙烷的嵌段共聚物(PEO/PPO)、聚乙二醇(PEG)偏苯三酸醋酸纖維素(CAT)、偏苯三酸醋酸羥丙甲基纖維素(HPMCAT)和醋酸丁酸羧甲基纖維素(CMCAB)或N-乙烯基-2-吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的無規共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物或聚乙二醇、聚乙烯基已內醯胺和聚乙酸乙酯的接枝共聚物如Soluplus。
進一步地,所述載體材料選自醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、鄰苯二甲酸羥丙基纖維素(HPMCP)、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯(PVP-VA)、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物或聚乙二醇、聚乙烯基已內醯胺和聚乙酸乙酯的接枝共聚物。
本發明所述藥物組合物,所含載體材料與活性成分或其衍生物的重量比範圍較大,最低可為0.5:1。本發明中載體材料的含量越高,相應的固體分散體的生物利用度也越高。考慮到載藥量與生物利用度之間的平衡,本發明中載體材料與活性成分的重量比可以為0.5:1至5:1,優選為1:1至4:1,在一些實施方案中可以為1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2.0:1、2.1:1、 2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1、2.6:1、2.7:1、2.8:1、2.9:1、3.0:1、3.1:1、3.2:1、3.3:1、3.4: 1、3.5:1、3.6:1、3.7:1、3.8:1、3.9:1、4.0:1。
本發明還提供製備前述固體分散體的方法,包括將活性成分分散於製備固體分散體所需的載體材料中的步驟。進一步地,所得固體分散體再與吸收促進劑互相混合。
在非限制性實施例中,製備該固體分散體的方式有如熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法。其它尚有利用共溶原理,用研磨法形成低共熔混合物,以及藥物溶於有機溶劑分散吸附於惰性材料形成固體表面吸附物。
所述溶劑法(也稱共沉澱法)為將藥物和載體共同溶於有機溶劑中或溶於溶劑中後混合均勻,或將載體材料混懸分散在活性成分或其可藥用鹽的有機溶劑中,而後除去溶劑。所述除去溶劑的方法為本領域技術人員所知或可以確定的,可以為將大極性有機溶劑滴加至低極性溶劑析出固體的方式;也可以為噴霧乾燥的方式或減壓乾燥的方式。
所述熔融法是將藥物與載體混勻,加熱至熔融,也可將載體加熱熔融後,再加入藥物攪溶,然後將熔融物在劇烈攪拌下,迅速冷卻成固體或直接灌注膠囊中後冷卻。
所述溶劑-熔融法為將藥物用少量有機溶劑溶解後與融化了的載體混合均勻,蒸去有機溶劑,冷卻固化而得。
在可選實施方案中,所述固體分散體製劑可採用熔融法制得,又稱為熱熔擠出法,即將藥物與載體混勻,加熱至熔融,也可將載體加熱熔融後,再加入藥物攪溶,然後將熔融物在劇烈攪拌下,迅速冷卻成固體或直接灌注膠囊中後冷卻得固體分散體。
隨後固體分散體進一步地與吸收促進劑、固體製劑成型所需的填充劑和/或崩解劑等賦形劑混合均勻,濕法製粒或乾法製粒後,製備丸劑或顆粒劑或壓片或裝膠囊;根據需要,所得顆粒劑或素片還可以進一步包衣等。
在可選實施方案中,本發明所述固體分散體可採用溶劑法(或稱為共沉澱法),即將載體材料與活性成分或其可藥用鹽共同溶解於有機溶劑中,或將載體材料混懸分散在活性成分或其可藥用鹽的有機溶劑中,而後除去有機溶劑後製得固體分散體。
隨後固體分散體進一步地與固體製劑成型所需的填充劑和/或崩解劑等賦形劑混合均勻,加入黏合劑濕法製粒,或乾法製粒,製備的顆粒乾燥過篩整粒後與潤滑劑混合均勻,製備丸劑或顆粒劑或壓片或裝膠囊;根據需要,所得顆粒劑或素片或膠囊還可以進一步包衣等。
根據藥劑學Noyes-Whitney方程,粉碎減小藥物的粒徑來增加藥物溶出面積是改善難溶性藥物溶出特性的有效方法,即通常所稱的微粉化技術。在一些可選實施方案中,本發明所述的藥物組合物中活性成分在成藥前需要經過微粉化,以達到期待顆粒粒徑。
在非限制實施例中,經微粉化的活性成分中90%顆粒的粒徑不小於10µm(可表述為D90或d(0.9))。
依據物料性質,達到微粉化的目的可以但不限於通過球磨機研磨或氣流粉碎予以實現。
另一可選實施方案中,本發明所述藥物組合物中活性成分以奈米級粒徑存在,所述活性成分粒徑D90值小於於約10μm,可選自小於約10μm,小於約9μm,小於約8μm,小於約7μm,小於約6μm,小於約5μm,小於約4μm,小於約3μm,小於約2μm,小於約1μm,小於約5000nm,小於約4800nm,小於約4500nm,小於約4200nm,小於約4000nm,小於約3800nm,小於約3500nm,小於約3200nm,小於約3000nm,小於約2800nm,小於約2500nm,小於約2200nm,小於約2000nm,小於約1900nm,小於約1800nm,小於約1700nm,小於約1600nm,小於約1500nm,小於約1400nm,小於約1300nm,小於約1200nm,小於約1100nm,小於約1000nm,小於約900nm,小於約800nm,小於約700nm,小於約600nm,小於約500nm,小於約400nm,小於約300nm,小於約200nm,小於約100nm,小於約50nm或更小,優選小於約5000nm,更優選小於約3000nm,最優選小於約2000nm。
進一步地,本發明藥物組合物中活性成分的粒徑D50值小於約1μm,所述D50值優選自小於約1μm,小於約900nm、小於約800nm,小於約700nm,小於約600nm,小於約500nm,小於約450nm,小於約400nm,小於約350nm,小於約300nm,小於約250nm,小於約200nm,小於約150nm,小於約100nm或更小,優選小於約800nm,更優選小於約700nm,最優選小於約600nm。
更進一步地,本發明藥物組合物中活性成分的粒徑D10值小於約300nm,所述D50值優選自小於約300nm,小於約280nm,小於約250nm,小於約220nm,小於約200nm,小於約180nm ,小於約150nm,小於約120nm,小於約100nm,小於約90nm,小於約80nm,小於約70nm,小於約60nm,小於約50nm,小於約40nm,小於約30nm,小於約20nm,小於約10nm,小於約5nm或更小,優選小於約200nm,最優選小於100nm。
進一步地,本發明所述藥物組合物還含有至少一種表面穩定劑。
本發明所述表面穩定劑是那些通過物理作用吸附在活性成分的表面,但不與活性成分形成化學鍵結合的物質。表面穩定劑包括非離子型、陰離子型、陽離子型、離子型和兩性離子型表面穩定劑。
表面穩定劑的代表性實例包括但是不局限於羥丙基甲基纖維素(現稱為「羥丙甲纖維素」)、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、十二烷基硫酸鈉、磺基琥珀酸二辛酯、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、阿拉伯樹膠、多庫脂鈉、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、膽固醇、黃蓍膠、硬脂酸、苯紮氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇乳化蠟、失水山梨糖醇酯、聚氧乙稀烷基醚(例如,聚乙二醇醚如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙稀失水山梨糖醇脂肪酸酯(例如,市售可得的Tween®
,例如,Tween 20®
和Tween 80®
,聚乙二醇(例如,Carbowaxes 3550®
和934®
、聚氧乙稀硬脂酸酯、膠體二氧化矽、磷酸鹽/酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、D-Α琥珀酸生育酚聚乙二醇酯(TPGS)、非晶纖維素、矽酸鋁鎂、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯酚與環氧乙烷和甲醛的聚合物(亦稱泰洛沙泊、四丁紛醛和triton)、泊洛沙姆(例如,PluronicsF68®
和F108®
,其是環氧乙烷和環氧丙烷的嵌段共聚物);poloxamines(例如,Tetromc 908®
,亦稱Poloxamine 908®
,它是由環氧丙烷和環氧乙烷順序加成到乙二胺而衍生形成的四官能嵌段共聚物(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.));Tetronic 1508®
(T-l508) (BASF Wyandotte Corporation),TritonX-200®
(一種烷基芳基聚酸磺酸酯,Rohn and Haas);Crodestas F-110®
(蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物,Croda Inc.);對異壬基苯氧基聚(縮水甘油),也稱作Olin-IOG®
或Surfactant 10-G®
(Olin Chemicals,Stamford,CT);Crodestas SL-40®
(Croda,Inc.);和SA9OHCO(C18
H37
CH2
(CON(CH3
)-CH2
(CHOH)4
(CH2
OH)2
,Eastman Kodak Co.);癸醯-N-甲基葡糖醯胺(glucamide);正癸基(-D_吡喃葡糖苷;正癸基(-D-吡喃麥芽糖苷;正十二烷基(-D-吡喃葡糖苷;正十二烷基(-D-麥芽糖苷;庚醯-N-甲基葡糖醯胺;正庚基-(-D-吡喃葡糖苷;正庚基(-D-硫代葡糖苷;正己基(-D-吡喃葡糖苷;壬醯-N-甲基葡糖醯胺;正壬醯(-D-吡喃葡糖苷;辛醯-N-甲基葡糖醯胺;正辛基-(-D-吡喃葡糖苷;辛基(-D-硫代吡喃葡糖苷;PEG-磷脂,PEG-膽固醇,PEG-膽固醇衍生物、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS);PEG-維生素A,PEG-維生素E,溶菌酶,Soluplus(聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物),乙稀基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的無規共聚物等。
有用的陽離子型表面穩定劑的實例包括但不局限於聚合物、生物聚合物、多糖、纖維素質(cellulosics)、藻酸鹽、磷脂和非聚合的化合物,諸如兩性離子型穩定劑、聚-n-甲基吡啶鎓、氯化anthryulpltp吡啶鎓、陽離子型磷脂、殼聚糖、聚賴胺酸、聚乙烯基咪唑、polybrene、溴化聚甲基丙烯酸甲酯三甲基溴化銨(PMMTMABr)、己基二苯乙酮基三甲基溴化銨(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲胺基乙基異丁烯酸酯硫酸二甲酯。其他有用的陽離子型穩定劑包括但不局限於,陽離子型脂質、鋶、鏻和季銨化合物,諸如硬脂基三甲基氯化銨、苄基二(2-氯乙基)乙基溴化銨、椰油三甲基氯化銨或溴化銨、椰油甲基二羥乙基氯化銨或溴化銨、癸基三乙基氯化銨、癸基二甲基羥乙基氯化銨或溴化銨、C12-15
二甲基羥乙基氯化銨或溴化銨、椰油二甲基羥乙基氯化銨或溴化銨、十四烷基三甲基甲硫酸銨、月桂基二甲基苄基氯化銨或溴化銨、月桂基二甲基(氧乙烯基)4氯化銨或溴化銨、N-烷基(C12-18
)二甲基苄基氯化銨、N-烷基(C14-18
)二甲基苄基氯化銨、N-十四烷基二甲基苄基氯化銨一水合物、二甲基二癸基氯化銨、N-烷基和(C12-14
)二甲基1-萘基甲基氯化銨、三甲基鹵化銨、烷基三甲基銨鹽和二烷基二甲基銨鹽、月桂基三甲基氯化銨、乙氧基化烷醯胺基烷基二烷基銨鹽和/或乙氧基化三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基氯化銨、N-二癸基二甲基氯化銨、N-十四烷基二甲基苄基氯化銨一水合物、N-烷基(C12-14
)二甲基1-萘基甲基氯化銨和十二烷基二甲基苄基氯化銨、二烷基苯烷基氯化銨、月桂基三甲基氯化銨、烷基千基甲基氯化銨、烷基苄基二甲基溴化銨、C12
,C15
,C17
-三甲基溴化銨、十二烷基苄基三乙基氯化銨、聚二烯丙基二甲基氯化銨(DADMAC)、二甲基氯化銨、烷基二甲基鹵化銨、三(十六烷基)甲基氯化銨、癸基三甲基溴化銨、十二烷基三乙基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、甲基三辛基氯化銨(ALIQUAT 336)、POLYQUAT、四丁基溴化銨、苄基三甲基溴化銨、膽鹼酯(諸如脂肪酸的膽鹼酯)、苯紮氯銨、司拉氯銨(stearalkonium chloride)類化合物(諸如硬脂基三甲基氯化銨和二硬脂基二甲基氯化銨)、十六烷基溴化吡啶鎓或氯化吡啶鎓、季銨化的聚氧乙基烷基胺的鹵化物鹽、MIRAPOL和ALKAQUAT(Alkaril Chemical Company)、烷基吡啶鎓鹽;胺,諸如烷基胺、二烷基胺、鏈烷醇胺、聚乙烯多胺、N,N-二烷基胺基烷基丙烯酸酯和乙烯基吡啶,胺鹽,諸如十二烷基胺乙酸鹽、十八烷基胺乙酸鹽、烷基吡啶鎓鹽和烷基咪唑鎓鹽,和氧化胺;醯亞胺p比咯鎓(imideazolinium)鹽;質子化的季型丙烯醯胺;甲基化的季型聚合物如聚[二烯丙基二甲基氯化銨]和聚[N-甲基乙烯基氯化吡啶鎓];和陽離子型瓜爾膠。示例性的陽離子型表面穩定劑和其它有用的陽離子型表面穩定劑描述於以下文獻中:J. Cross and E. Singer,Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor),Cationic Surfactants: Physical Chemistry(Marcel Dekker,1991); and J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990)。
非聚合的表面穩定劑是任何非聚合的化合物,如苯扎氯銨、碳鎓化合物、錡化合物、氧鎓化合物、鹵鎓化合物、陽離子型有機金屬化合物、季磷化合物、吡啶鎓化合物、苯胺鎓化合物、銨化合物、羥基銨化合物、伯銨化合物、仲銨化合物、叔銨化合物和通式NR1
R2
R3
R4
(+)的季銨化合物。
這些非聚合的化合物包括但不限於:二十二烷基千基二甲基氯化銨、氯化benzethonium、十六烷基氯化吡啶鎓、二十二烷基三甲基氯化銨、十二烷基苄基二甲基氯化銨、十六烷基苄基二甲基氯化銨、十六烷基三甲基溴化銨、十六烷基三甲基氯化銨、十六烷基氫氟胺、氯化氯烯丙基六亞甲基四胺(Quaternium-15)、二硬脂基二甲基氯化銨(Quaternium-5)、十二烷基二甲基乙基千基氯化銨(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18鋰蒙脫石、二甲氯乙基氯鹽酸鹽、半耽胺酸鹽酸鹽、二乙醇銨POE(10)油基醚磷酸鹽、二乙醇銨POE(3)油基醚磷酸鹽、牛脂基苄基二甲基氯化銨、二甲基—(十八烷基)銨衫潤土、司拉氯銨、溴化杜滅芬、地那銨苯甲酸鹽、十四烷基苄基二甲基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、乙二胺二鹽酸鹽、鹽酸胍、鹽酸吡哆醇、鹽酸碘非他胺、鹽酸葡甲胺、甲苄索氯銨、十四烷基三甲基溴化銨、油基三甲基氯化銨、Polyquaternium-l、鹽酸普魯卡因、椰油基甜菜鹼、硬脂基苄基二甲基銨膨潤土、硬脂基苄基二甲基銨鋰蒙脫石、十八烷基三羥基乙基丙二胺二氫氟酸鹽、牛脂基三甲基氯化銨和十六烷基三甲基溴化銨。這些表面穩定劑的大多數是已知的藥物賦形劑,在The American Pharmaceutical Association和The Pharmaceutical Society of Great Britain聯合出版的Handbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)中有詳細說明,特別引入本文作為參考。
進一步地,所述表面穩定劑選自聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、多庫脂鈉、膽酸鈉、脫氧膽酸鈉、泊洛沙姆、吐溫、十二烷基硫酸鈉、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡洛烷酮(PVP)、甲基纖維素、D-Α琥珀酸生育酚聚乙二醇酯(TPGS)、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)、Soluplus(聚乙烯己內醯胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物)、羥乙基纖維素中至少一種。本發明所述的藥物組合物可以同時包含1至10種表面穩定劑,優選2至5種表面穩定。在可選實施例中,本發明所述的藥物組合物含有至少兩種或三種表面。
在非限制實施例中,本發明所述的藥物組合物含有表面穩定劑組合包括但不限於十二烷基硫酸鈉與羥丙甲基纖維素,十二烷基硫酸鈉與羥丙基纖維素,十二烷基硫酸鈉與聚乙烯醇(PVA),十二烷基硫酸鈉與聚乙烯吡洛烷酮(PVP,Plasdone),羥丙甲基纖維素(HPMC)與多庫脂鈉,泊洛沙姆與共聚維酮,聚乙烯吡洛烷酮(PVP)與多庫脂鈉,共聚維酮與多庫脂鈉,D-Α琥珀酸生育酚聚乙二醇酯(TPGS)與羥丙甲基纖維素,泊洛沙姆與吐溫-80(Tween80),吐溫-20與十二烷基硫酸鈉(SDS)、羥丙基纖維素(HPC)等。
在可選實施例中,基於活性成分和表面穩定劑的總乾重,本發明藥物組合物中所述表面穩定劑的含量約為0.1至99.9wt%,優選約為1.0至75.0wt%,可以約為1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5、14、14.5、15、15.5、16、16.5、17、17.5、18、18.5、19.5、20.5、21、21.5、22、22.5、23、23.5、24、24.5、25、25.5、26、26.5、27、27.5、28、28.5、29、29.5、30、30.5、31、31.5、32、32.5、33、33.5、34、34.5、35、35.5、36、36.5、37、37.5、38、38.5、39、39.5、40、40.5、41、41.5、42、42.5、43.4、44、44.5、45、45.5、46、46.5、47、47.5、48、48.5、49.5、50、50.5、51、51.5、52、52.5、53.4、54、54.5、55、55.5、56、56.5、57、57.5、58、58.5、59.5、60、60.5、61、61.5、62、62.5、63.6、66、66.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69.5、70、70.5、71、71.5、72、72.5、73.5、74、74.5、75wt%,更優選為2.5至35.0wt%。
本發明還提供製備前述奈米製劑的方法,包括將活性成分與至少一種表面穩定劑接觸的步驟,所述接觸包括研磨、濕磨、均化、沉澱或超臨界流體顆粒生成技術。進一步地,再與吸收促進劑相混合。
在可選實施方案中,所述奈米製劑採用濕磨方式獲得,隨後所得奈米顆粒進一步的與吸收促進劑、固體製劑成型所需的填充劑等賦形劑混合均勻後,濕法製粒或乾法製粒後,製備丸劑或顆粒劑或壓片或裝膠囊;根據需要,所得顆粒劑或素片還可以進一步包衣等。
本發明所用活性成分原料藥顆粒粒徑用篩檢法測量,最好(但不是必須)小於約100μm。如果活性成分原料藥顆粒粒徑大於約100μm,那麼最好用常規的研磨方法如空氣噴射磨或破碎磨將其粒徑減小至以下100μm以下。
然後,可以把所選用活性成分原料藥加入對它基本上不溶解的液體介質中,優選如水,形成初混物。活性成分在液體介質中的濃度為0.1至60%(W/W),優選5至30%(W/W),可以為5、6、7、8、9、10、11、12、13、 14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30%(W/W)。最好表面改良劑存在於初混物中,但非必須如此。初混物混懸液的表觀黏度最好小於約2000厘泊。
初混物可以直接用機械手段將其平均粒徑在分散相中減小至5000nrn以下。當用球磨機研磨時最好直接應用初混物。另一種方法,將活性成分和任意的表面穩定劑,用適當的方法分散在液體介質中,如用輥筒式磨或Cowles型混合器,直到形成,肉眼觀察不到大團塊的均勻的分散體係為止。如果用循環式介質磨研磨時最好將初混物經過此預磨分散步驟。
用於製備活性成分奈米級粒徑慣用的機械手段可以採用分散磨形適宜的分散磨包括球磨機、擦碎機、振動磨、行星磨、介質磨(如砂磨機和珠磨機)。
用於研磨顆粒步驟的研磨介質可以選自剛性介質,優選球形或顆粒狀,其平均粒徑小於約3mm,更好的小於約1mm。這種介質具有較短的加工時間和對研磨設備的磨損較輕,同時能提供本發明的顆粒。研磨介質的原料選擇並不重要。如氧化鋯,以鎂穩定的95% ZrO、矽酸鋯、玻璃研磨介質能提供在製備藥用組合物所允許的雜質含量範圍內的顆粒。再者,其它介質如不銹鋼、二氧化鈦、氧化鋁也能應用。優選介質的比重要大於2.5g/cm3
。
研磨的時間變化很大,主要取決於特定的機械方法和加工條件。對於球磨機,加工時間可以需要1天或更長。另一方面,用高剪切介質磨小於一天的加工時間(保留時間從一分鐘至幾個小時)已提供了期望的結果。
粉碎顆粒的過程必須在對活性成分無明顯降解的溫度下進行。通常優選在低於50℃的溫度下加工。如果需要,加工設備可以用常規冷卻設備冷卻。這些顆粒生成技術為本領域技術人員所熟知,詳細地研磨、濕磨、均化、沉澱或超臨界流體顆粒生成技術等內容可參見CN1063630C、CN101175481A或CN1515244A中所述,並特別將相關內容引入本申請中。
在非限制實例中,本發明所述藥物組合物含有環糊精,所述活性成分包合於環糊精中。所述環糊精選自羥丙基-β環糊精、磺丁基-β環糊精、甲基化-β環糊精、羥乙基-β環糊精、葡萄糖基-β環糊精、二葡糖基-β環糊精、麥芽糖基-β環糊精、二麥芽糖基-β環糊精、羧甲基-β環糊精中的一種或幾種,優選羥丙基-β環糊精、磺丁基-β環糊精、二葡糖基-β環糊精、二麥芽糖基-β環糊精、羧甲基-β環糊精中的一種或幾種。
在非限制實施例中,藥物組合物中活性成分和環糊精質量比為1:20~1:3000,可以為1:20、1:30、1:40、1:50、1:60、1:70、1:80、1:90、1:100、1:150、1:170、1:190、1:210、1:230、1:250、1:270、1:290、1:310、1:330、1:350、1:370、1:390、1:410、1:430、1:450、1:470、1:490、1:510、1:530、1:550、1:570、1:590、1:610、1:630、1:650、1:670、1:690、1:710、1:730、1:750、1:770、1:790、1:810、1:830、1:850、1:870、1:890、1:910、1:930、1:950、1:970、1:990、1:1010、1:1030、1:1050、1:1070、1:1090、1:1110、1:1130、1:1150、1:1170、1:1190、1:1210、1:1230、1:1250、1:1270、1:1290、1:1310、1:1330、1:1350、1:1370、1:1390、1:1410、1:1430、1:1450、1:1470、1:1490、1:1510、1:1530、1:1550、1:1570、1:1590、1:1610、1:1630、1:1650、1:1670、1:1690、1:1710、1:1730、1:1750、1:1770、1:1790、1:1810、1:1830、1:1850、1:1870、1:1890、1:1910、1:1930、1:1950、1:1970、1:1990、1:2010、1:2030、1:2050、1:2070、1:2090、1:2110、1:2130、1:2150、1:2170、1:2190、1:2210、1:2230、1:2250、1:2270、1:2290、1:2310、1:2330、1:2350、1:2370、1:2390、1:2410、1:2430、1:2450、1:2470、1:2490、1:2510、1:2530、1:2550、1:2570、1:2590、1:2610、1:2630、1:2650、1:2670、1:2690、1:2710、1:2730、1:2750、1:2770、1:2790、1:2810、1:2830、1:2850、1:2870、1:2890、1:2910、1:2930、1:2950、1:2970、1:2990、1:3000,優選1:20~1:1500,更優選1:20~1:1200。
本發明所述活性成分的日劑量為50至800mg,可以為50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、110mg、120mg、130mg、140mg、150mg、160mg、170mg、180mg、190mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg,優選300至600mg,更優選400至550mg,最優選500mg。
本發明還提供製備前述包合物的方法,包括將活性成分與吸收促進劑互相混合的步驟。進一步地,需要在活性成分與吸收促進劑互相混合之前,將活性成分包合於環糊精以得活性成分的環糊精包合物。
進一步地,所述製備方法還包括環糊精包合物與吸收促進劑、藥學上可接受賦形劑互相混合後,製粒、壓片或灌裝膠囊、直接壓片或直接灌裝膠囊的步驟;根據需要,所得顆粒劑或素片還可以進一步包衣等。
本發明所述的製粒方式可為濕法製粒或乾法製粒,當選用濕法製粒方案時,可以採用流化床製粒或高剪切製粒。
當本發明所述的藥物組合物採用片劑時,可壓縮如上所述獲得的顆粒製備。可壓縮的壓力在適當範圍內確定。而且,片劑形狀無特殊限制,優選扁豆形、圓盤形、圓形、橢圓形(如囊片)、淚滴形或多角形(如三角形或菱形)。
在可選實施例中,本發明所述藥物組合物還含有乳化劑,以便將本發明藥物組合物製備成乳劑或(亞)乳劑。
進一步地,所述乳劑或(亞)乳劑中還有油或/和表面穩定劑。
本發明所述乳化劑選自1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼、1,2-二月桂醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼、1,2-二肉豆蔻醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼、1,2-二硬脂醯基-sn-甘油- 3-磷酸膽鹼、1,2-二花生醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼、1,2-二山嵛醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼、1,2-二棕櫚油醯基-sn-甘油-3-磷酸膽鹼、1,2-二(二十烯醯基)-sn-甘油-3-磷酸膽鹼、1,2-二芥醯-sn-甘油- 3-磷酸膽鹼、1,2-二棕櫚醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油、以及1,2-二油醯基-sn-甘油-3-磷酸甘油、甘油酯、乙二醇酯、生育酚酯、固醇酯、碳氫化合物、鯊烯、中鏈甘油三酸酯、油酸乙酯、油酸、單亞油酸甘油酯、丙二醇二辛酸癸酸酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月癸酸聚乙二醇甘油酯、油酸聚乙二醇甘油酯、亞油酸聚乙二醇甘油酯、單油酸甘油酯、硬脂酸聚乙二醇甘油酯中的至一種。
本發明中使用術語「油」指示一大類生理可接受性物質,可以是礦物油,植物油,動物油,精油,合成油,或其混合物。因此,此處使用術語「油」用以指一個寬範圍的具有十分不同化學性質的物質。在以類型或功能分類油時,如礦物油源自石油並包含脂肪或蠟基烴、芳香烴或混合的脂肪與芳香基烴。在礦物油類別中也包含石油衍生的油如精製石蠟油等。在植物油類別中,油主要來源於種子或堅果,並包含乾性油如亞麻子和桐油;半乾性油如紅花油和大豆油;不乾性油如蓖麻油、棉籽油、椰子油和棕櫚油。在動物油類別中,油通常來自牛羊脂、豬油。液狀動物油包含魚油、鯨蠟油等。優選為中鏈甘油三酸酯、油酸乙酯、油脂、長鏈脂肪酸甘油酯、中鏈脂肪酸甘油酯,及其混合物中的至少一種。
本發明還提供製備前述乳劑或亞乳劑的方法,包括:將活性成分均勻分散在油相和/或表面活性劑,形成均勻分散的混懸液的步驟。進一步地,所述混懸液再與吸收促進劑相混合。
本發明還提供前述藥物組合物在製備改善服用藥物的患者個體差異性的藥物中的用途,其所改善是相對於市售17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯普通片劑。
本發明還提供了一種改善服用藥物的患者個體差異性的方法,包括給予需要治療的患者前述藥物組合物,其所改善是相對於市售17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯普通片劑(澤珂,Zytiga®
)。
在一些實施方案中,本發明所述50-800mg 劑量的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯單位劑型與1000mg劑量的澤珂(Zytiga®
)製劑在受試者中生物等效。
在一些實施方案中,本發明所述50-800mg 劑量的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯單位劑型與1000mg劑量的澤珂(Zytiga®
)製劑在空腹狀態的健康男性受試者中生物等效。
在一些實施方案中,本發明所述250mg劑量的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯單位劑型與1000mg劑量的澤珂(Zytiga®
)製劑在空腹狀態的健康男性受試者中生物等效。
進一步地,在可選實施方案中,本發明所述250mg劑量的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯單位劑型與1000mg劑量的澤珂(Zytiga®
)製劑在空腹狀態的健康男性受試者中生物等效,同時具有減少受試患者的個體間差異的效果。
本發明還提供了一種單位劑型,其中250mg劑量的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇或其衍生物單位劑型與1000mg劑量的澤珂(Zytiga®
)在受試者中生物等效。
進一步地,在一些實施方案中,所述受試者為健康男性,優選為空腹狀態的。
在一些實施方案中個,所述17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇或其衍生物的粒徑D90小於約10um,優選小於約1um,更優選小於500nm。
在一些實施方案中,250mg劑量的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇或其衍生物可以是一個單位劑型,也可以是多個單位劑型。
本發明所述的「D10」是指一個樣品的累計粒度分佈百分數達到10%時所對應的粒徑。「D50」是指一個樣品的累計粒度分佈百分數達到50%時所對應的粒徑。「D90」是指一個樣品的累計粒度分佈百分數達到90%時所對應的粒徑。D[4,3]表示「四次矩/體積」平均直徑,也叫體積(或重量)平均直徑。
本發明所述的「以固體製劑的重量計」為不包含包衣的片芯重量計算活性成分或其他種類藥用輔料的使用量數值範圍。
如本文中使用的,「約」應該被本領域普通技術人員理解,並將隨其所用之處的上下文而有一定程度的變化。如果根據術語應用的上下文,對於本領域技術人員而言,其使用不是清楚的,那麼「約」意思是不超過所述特定術語的正負10%。
本發明所述參比製劑R為市售17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯普通片劑(商品名澤珂,Zytiga®
)。
本發明衍生物是由17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇與醯基、烷基等基團成酯或醚結構化合物,同時該衍生物在體內可代謝為17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇,選自但不限於17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯。
本發明所述藥物輔料或試劑均可來自商業途徑,如醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯可外購於Shin-Etsu公司;17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯可以參照CN101528308實施例所述方法製備獲得。
通過以下實施例和實驗例進一步詳細說明本發明。這些實驗例僅用於說明性目的,並不用於限製本發明的範圍。
實驗例1:固體分散體製劑(製劑A)
固體分散體1製備
以1:3重量比例稱取17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯(化合物A)原料藥與Soluplus,在Turbula T2F混料機中80rpm充分混勻,在已設定適當的區域溫度、螺桿轉速以及合適大小的口模條件下進行熱熔擠出,擠出物經SCALABLE LAB SYSTEM™ (SLS)粉碎機進行機械粉碎,得到無定形固體分散體粉末。
製備製劑A的過程
按照設計的處方量稱取500g固體分散體1、MCC(微晶纖維素)、PVPP(交聯聚乙烯吡咯烷酮)經濕法整粒及乾燥處理,然後進行乾整粒,加入硬脂酸鎂,混合均勻,壓製成製劑A。
實驗例2:固體分散體製劑(製劑B)
固體分散體2製備
以1:3重量比例稱取化合物A原料藥與HPMC AS MG,在Turbula T2F混料機中80rpm充分混勻,在已設定適當的區域溫度為、螺桿轉速以及合適大小的口模條件下進行熱熔擠出,擠出物經SCALABLE LAB SYSTEM™ (SLS)粉碎機進行機械粉碎,得到無定形固體分散體粉末。
製備製劑B的過程
按照設計的處方量稱取500g 固體分散體2、MCC(微晶纖維素)、PVPP(交聯聚乙烯吡咯烷酮)經濕法整粒及乾燥處理,然後進行乾整粒,加入硬脂酸鎂,混合均勻,壓製成製劑B。
體外溶出實驗 根據中國藥典2015版溶出度測定第二法(槳法),對製劑A、製劑B及參比製劑R(250mg)進行溶出度測定。在pH=1.6,300mL FaSSGF(模擬空腹胃液的介質)溶液中對本發明所述的藥物組合物進行溶出15min,再加入FaSSIF(模擬空腹腸液的介質)溶液至900mL(調節pH=6.5)進行,並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗,具體溶出數據見表1,溶出曲線見附圖2。 表1
結論:
從體外溶出數據來看,相對參比製劑R(250mg),固體分散體技術可以明顯提高藥物中活性成分的體外溶出度,尤其以HPMCAS MG為載體的固體分散體最優。
體內藥物代謝動力學(PK)實驗
方案:設三組,分別給予製劑A、B及參比製劑(市售,商品名澤珂):
R:參比製劑R(市售,商品名澤珂) 250mg
A:製劑A(實施例1) 125mg×2片;
B:製劑B(實施例2) 125mg×2片;
數據結果彙總見表2,藥時曲線見附圖3,利用DAS軟件計算化合物A在體內的藥代動力學參數,參數列表見表3。 表2
表3
註:SD 指標準差,RSD相對標準偏差,Mean平均數
結論:
固體分散體片劑A和片劑B,雖然較參比製劑R具有更好的體外藥物釋放度,尤其片劑B體外釋放比參比製劑R能夠維持較高的濃度相當長的時間,但是兩種無定型固體分散製劑的實際PK表現均不及市售參比製劑R。
實驗例3:固體分散體3製備
以1:3重量比例稱取17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯(化合物A)原料藥與HPMC AS LF,隨後溶於等質量比的二氯甲烷/甲醇的混合溶液中(固含量為6%),設置噴霧乾燥設備適當的出口溫度、進風溫度、風量及噴霧壓力,進行噴霧乾燥得到樣品,再經減壓真空乾燥即得無定形固分散粉末,其XRPD圖見附圖1。
實驗例4:製備製劑C
製備過程:
按照設計的處方量稱取固體分散體3、甘露醇、PVPP XL(交聯聚乙烯吡咯烷酮)、二氧化矽及硬脂酸鎂以粉末直壓的方式進行壓片得製劑C。
實驗例5:製備製劑D
製備過程:
按照設計的處方量稱取固體分散體3和SNAC,將物料直接物理混合均勻,灌裝在5粒膠囊中。
實驗例6:製備製劑E
製備過程:
按照設計的處方量稱取固體分散體3和癸酸鈉,將物料直接物理混合均勻,灌裝在4粒膠囊中。
實驗例7:製備製劑F
製備過程:
按照設計的處方量稱取固體分散體3和月桂醯肉鹼-L-氯化物,將物料直接物理混合均勻,灌裝在4粒膠囊中。
體外溶出實驗
根據中國藥典2015版溶出度測定第二法(槳法),對製劑C、製劑D、製劑E及製劑F進行溶出度測定。在pH=1.6,300mL FaSSGF(模擬空腹胃液的介質)溶液中對本發明所述的藥物組合物進行溶出15min,再加入FaSSIF(模擬空腹腸液的介質)溶液至900mL(調節pH=6.5)進行,並在37±0.5℃下以50rpm的槳速進行溶出試驗,具體溶出數據見表4,溶出曲線見附圖4。 表4
結論:
從體外溶出數據來看,未添加吸收促進劑的製劑C的釋放速率、釋放程度、以及高藥物濃度的維持時間,均優於添加吸收促進劑的製劑D、E、F。
體內藥物代謝動力學(PK)實驗
方案:設A、B、C及D四組,分別給予製劑C、D、E和F:
A:製劑C(實施例4) 125mg×2片;
B:製劑D(實施例5) 50mg×5粒;
C:製劑E(實施例6) 62.5mg×4粒;
D:製劑F(實施例7) 62.5mg×4粒。
數據結果彙總見表5,藥時曲線見附圖5,利用DAS軟件計算化合物A在體內的藥代動力學參數,參數列表見表6。 表5
表6
結論:
從體內數據可以看出,製劑C至F的AUC0-48h
數值均能與相同劑量的參比製劑R達到等量或者更好,其中製劑D的AUC0-48h
是參比製劑R的2.3倍,說明添加有吸收促進劑SNAC的製劑D的生物利用度有顯著的提高;
參比製劑R的Cmax的變異係數為74.6%,相比而言,未添加吸收促進劑的固體分散體製劑C雖然生物利用度有所提高,但是Cmax的變異係數卻較高(97.4%),另一方面,添加吸收促進劑的製劑D至F不僅生物利用度有所增加,而且變異係數分別下降為34.1%、29.6%、54.5%。為此,添加吸收促進劑不僅利於提高藥物組合物中活性成分如化合物A的生物利用度,而且能有效降低活性成分如化合物A的在給藥患者個體差異,增加活性成分如化合物A的治療安全性和有效性,具有意想不到的改善作用。
實驗例8:製備製劑G
製備過程:
按照設計的處方量稱取固體分散體3和SNAC,將物料直接物理混合均勻,灌裝在4粒膠囊中。
實驗例9:製備製劑H
製備過程:
按照設計的處方量稱取固體分散體3和SNAC,將物料直接物理混合均勻,灌裝在4粒膠囊中。
實驗例10:製備製劑I
製備過程:
按照設計的處方量稱取微粉化原料藥和SNAC,將物料直接物理混合均勻,灌裝在4粒膠囊中。
體內藥物代謝動力學(PK)實驗
方案:設三組,分別給予製劑G、H、I:
A:製劑G(實施例8) 62.5mg×4粒;
B:製劑H(實施例9) 62.5mg×4粒;
C:製劑I(實施例10) 62.5mg×4粒。
數據結果彙總見表7,藥時曲線見附圖6,利用DAS軟件計算化合物A在體內的藥代動力學參數,參數列表見表8。 表7
表8
結論:
相比於參比製劑R,製劑D、G及H都有較好的體內吸收度;同時,添加吸收促進劑的各製劑的Cmax的變異係數(RSD)較小,能改善用藥患者的個體差異。
實驗例11:製備製劑J
1)奈米顆粒製備
稱取15g原料藥17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯(化合物A),1.5g HPMC E5 LV,0.15g 十二烷基硫酸鈉(SDS) ,分散在150ml純化水中以備用;
採用500ml研磨罐,加入150ml上述溶液,300ml研磨珠,以450rpm轉速,研磨 60s停歇30s,研磨得化合物A奈米混懸液(D90約為500nm);
控制噴霧乾燥器(GB210,YAMATO)進口溫度130℃,進料速度為3ml/min,壓縮空氣壓力為0.05MPa,風量0.05m³/min,將化合物A奈米混懸液噴霧乾燥得粉末;
2)製劑J的製備
先將化合物A奈米顆粒、8-(水楊醯胺基)辛酸鈉(SNAC)、碳酸氫鈉、MCC、PVPP XL混合後,採用壓大片法進行乾法製粒,粉碎,過篩,再與MCC、PVPP XL混合;
將製粒顆粒與MCC、 PVPP XL充分混合後,加入硬脂酸鎂(MS)總混,壓片,通過盤式包衣機(pan coater)噴灑9wt%含量的雅克宜(批號93O92038)水分散體進行包衣,乾燥得製劑J。
體外溶出實驗
根據中國藥典2015版溶出度測定第二法(槳法),對製劑J(未包衣的素片)進行溶出度測定。採用900ml pH6.5含1.0%SDS溶液作為溶出介質,具體溶出釋放度數據見下表9,溶出曲線見圖7。 表9
根據中國藥典2015版溶出度測定第二法(槳法),對製劑J進行溶出度測定。先將片劑在300ml pH1.6的FaSSGF溶液中耐酸實驗45min,再將片劑轉入20ml pH6.5FaSSIF溶液的小杯中進行溶出實驗,具體溶出數據見表10。 表10
結論:
從體外溶出數據可以看出,製劑J在5min釋放65%,參比製劑不到10%,奈米製劑J在釋放速率上擁有明顯優勢;同時,奈米製劑J不僅可以耐酸,且在模擬腸液中腸溶衣可以快速破裂,藥物快速釋放。
體內藥物代謝動力學(PK)實驗
方案:設二組,分別給予參比製劑R(1000mg)、製劑J:
A:參比製劑R 250mg×4片;
B:製劑J(實施例11) 250mg×1片。
數據結果彙總見表11,藥時曲線見附圖8,利用DAS軟件計算化合物A在體內的藥代動力學參數,參數列表見表12。 表11
表12
結論:
從體內藥物代謝動力學數據來看,250mg的製劑J與1000mg的參比製劑R在AUC0-48
、AUC0- ∞
上基本相同,具有相等體內生物利用度,同時,製劑J的Cmax變異係數(RSD)為35.48%,優於參比製劑R(1000mg),能改善用藥患者的個體差異。
無
圖1:化合物A、羥丙基甲基纖維素(HMPC)AS LF、化合物A與羥丙基甲基纖維素(HMPC)AS LF物理混合物及實驗例3固體分散體的XRPD圖的對照。 圖2:製劑A、製劑B及參比製劑R(250mg)的溶出曲線。 圖3:製劑A、製劑B及參比製劑R(250mg)的藥時曲線。 圖4:製劑C、製劑D、製劑E及製劑F的溶出曲線。 圖5:製劑C、製劑D、製劑E及製劑F的藥時曲線。 圖6:製劑G、製劑H、製劑I的藥時曲線。 圖7:製劑J及參比製劑R(1000mg)的溶出曲線。 圖8:製劑J及參比製劑R(1000mg)的藥時曲線。
Claims (30)
- 一種藥物組合物,其含有活性成分17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇或其衍生物,和吸收促進劑。
- 如請求項1所述的藥物組合物,其中所述的吸收促進劑選自生物黏附性高分子、脂肪酸或其可藥用鹽、表面活性劑,優選自殼聚糖及其衍生物、卡波姆、具有4到20個碳原子的碳鏈長度的中鏈脂肪酸或其可藥用鹽、吐溫、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、十二烷基硫酸鈉、乙二胺四乙酸鈉、維生素E聚乙二醇1000琥珀酸或其可藥用鹽、月桂醯肉鹼、癸醯肉鹼中的至少一種,更優選自殼聚糖、卡波姆、癸酸或其可藥用鹽、N -(10-[2-羥基苯甲醯基]胺基)癸酸或其可藥用鹽、辛酸或其可藥用鹽、N -(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸或其可藥用鹽、N -(5-氯水楊醯基)-8-胺基辛酸或其可藥用鹽、8-(水楊醯胺基)辛酸或其可藥用鹽維生素E聚乙二醇1000琥珀酸鹽(鈉或鉀)、月桂醯肉鹼-D -氯化物、月桂醯肉鹼-L -氯化物、L -癸醯氯化肉鹼、吐溫-20、吐溫-80中的至少一種,最優選自癸酸、癸酸鈉或鉀、N -(10-[2-羥基苯甲醯基]胺基)癸酸、辛酸、辛酸鈉或鉀、N -(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸、N -(5-氯水楊醯基)-8-胺基辛酸、8-(水楊醯胺基)辛酸鈉。
- 如請求項1或2所述的藥物組合物,其中所述的吸收促進劑與活性成分的重量比不小於1:100。
- 如請求項1-3中任一項所述的藥物組合物,其中所述的吸收促進劑與活性成分的重量比為1:100至100:1,優選為1:10至20:1,更優選為1:10至10:1。
- 如請求項1-4中任一項所述的藥物組合物,其中所述的衍生物為17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-乙酸酯。
- 如請求項1-5中任一項所述的藥物組合物,還含有賦形劑。
- 如請求項1-6中任一項所述的藥物組合物,其中所述的藥物組合物選自固體製劑或注射液,所述的固體製劑優選自片劑、丸劑、顆粒劑或膠囊劑。
- 如請求項7所述的藥物組合物,其中所述的固體製劑中賦形劑選自崩解劑、填充劑、黏合劑、潤滑劑中至少一種。
- 如請求項8所述的藥物組合物,其中所述的崩解劑選自交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、羧甲基澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、低取代羥丙基纖維素、澱粉、預膠化澱粉、海藻酸中的至少一種,優選所述的崩解劑的用量佔固體製劑重量的0.5至20%。
- 如請求項8所述的藥物組合物,其中所述的填充劑選自糊精、乳糖、蔗糖、磷酸氫鈣、澱粉、無水磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、甘露醇中至少一種,優選所述的填充劑的用量佔固體製劑重量的1至90%,更優選為25至75%。
- 如請求項8所述的藥物組合物,其中所述的黏合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、澱粉、甲基纖維素、羧基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、海藻酸鹽中的至少一種,優選所述的黏合劑的用量占固體製劑重量的0.5至10%。
- 如請求項8所述的藥物組合物,其中所述的潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、棕櫚酸、硬脂酸鈣、滑石粉、膠態二氧化矽、巴西棕櫚蠟、硬脂富馬酸鈉中的至少一種,優選所述的潤滑劑的用量占固體製劑重量的0.1至5%。
- 如請求項1-12中任一項所述的藥物組合物,其中活性成分以增加生物利用度的形式存在。
- 如請求項1-13中任一項所述的藥物組合物,還含有載體材料,所述的活性成分分散於載體材料中形成固體分散體。
- 如請求項14所述的藥物組合物,其中所述的載體材料選自3,4-二甲基-苯甲基胺基甲酸酯、琥珀酸醋酸羥丙基甲基纖維素、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、聚(甲基)丙烯酸酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮的均聚物、聚維酮、共聚維酮、羧甲基乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S、甲基丙烯酸胺基烷基酯共聚物E、聚(乙烯基乙縮醛)二乙基胺基乙酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮乙酸乙烯酯、乙基纖維素、甲基丙烯酸共聚物RS、聚乙烯醇、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、HPMC2208、HPMC2906、HPMC、羧甲基纖維素鈉(羥乙酸纖維素鈉)、糊精、支鏈澱粉、阿拉伯膠、黃蓍膠、藻酸鈉、藻酸丙二醇酯、瓊脂粉、明膠、澱粉、加工澱粉、磷脂、卵磷脂、葡甘露聚醣、環氧乙烷與環氧丙烷的嵌段共聚物、聚乙二醇偏苯三酸醋酸纖維素、偏苯三酸醋酸羥丙甲基纖維素和醋酸丁酸羧甲基纖維素或N-乙烯基-2-吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的無規共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物或聚乙二醇、聚乙烯基已內醯胺和聚乙酸乙酯的接枝共聚物。
- 如請求項14或15所述的藥物組合物,其中載體材料與活性成分的重量比不小於0.5:1。
- 如請求項14-16中任一項所述的藥物組合物,其中所述的載體材料和活性成分的重量比為0.5:1至5:1,優選為0.8:1至4:1,更優選為1:1至2:1。
- 如請求項1-13中任一項所述的藥物組合物,其中所述的活性成分經微粉化。
- 如請求項1-13中任一項所述的藥物組合物,其中所述的活性成分粒徑D90值小於約10μm。
- 如請求項19所述的藥物組合物,還含有至少一種表面穩定劑,所述的表面穩定劑選自陰離子型表面穩定劑、陽離子型表面穩定劑、兩性表面穩定劑、非離子表面穩定劑。
- 如請求項1-13中任一項所述的藥物組合物,還含有環糊精,所述的活性成分包合於環糊精中。
- 如請求項21所述的藥物組合物,其中所述的環糊精選自羥丙基-β環糊精、磺丁基-β環糊精、甲基化-β環糊精、羥乙基-β環糊精、葡萄糖基-β環糊精、二葡糖基-β環糊精、麥芽糖基-β環糊精、二麥芽糖基-β環糊精、羧甲基-β環糊精中的一種或幾種,優選羥丙基-β環糊精、磺丁基-β環糊精、二葡糖基-β環糊精、二麥芽糖基-β環糊精、羧甲基-β環糊精中的一種或幾種。
- 如請求項1-7中任一項所述的藥物組合物,還含有乳化劑。
- 如請求項23所述的藥物組合物,還含有油和/或表面穩定劑。
- 一種製備如請求項1-24中任一項所述的藥物組合物的方法,包括:將活性成分與吸收促進劑相混合的步驟。
- 一種製備如請求項14-17中任一項所述的藥物組合物的方法,選自融熔法、溶劑法或溶劑-熔融法。
- 一種如請求項1-24中任一項所述的藥物組合物在製備改善服用藥物的患者個體差異性的藥物中的用途。
- 一種改善服用藥物的患者個體差異性的方法,包括給予需要治療的患者如請求項1-24中任一項所述的藥物組合物。
- 如請求項8-22中任一項所述的藥物組合物,還含有包衣,優選為腸溶包衣。
- 一種單位劑型,其中250mg劑量的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇或其衍生物單位劑型與1000mg劑量的澤珂在受試者中生物等效。
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201710750827.8 | 2017-08-28 | ||
??201710750827.8 | 2017-08-28 | ||
CN201710750827 | 2017-08-28 | ||
CN201710758825.3 | 2017-08-29 | ||
??201710758825.3 | 2017-08-29 | ||
CN201710758825 | 2017-08-29 | ||
CN201810205415.0 | 2018-03-13 | ||
??201810205415.0 | 2018-03-13 | ||
CN201810205415 | 2018-03-13 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201912162A true TW201912162A (zh) | 2019-04-01 |
TWI717629B TWI717629B (zh) | 2021-02-01 |
Family
ID=65524928
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW107129767A TWI717629B (zh) | 2017-08-28 | 2018-08-27 | Cyp17抑制劑的藥物組合物及其製備方法 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN110636837B (zh) |
TW (1) | TWI717629B (zh) |
WO (1) | WO2019042247A1 (zh) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN111617257A (zh) * | 2019-02-28 | 2020-09-04 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种阿比特龙或其衍生物药物组合物及其应用 |
CN111617258A (zh) * | 2019-02-28 | 2020-09-04 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种制备阿比特龙或其衍生物药物组合物的方法及其应用 |
US20220362264A1 (en) * | 2019-03-18 | 2022-11-17 | Dispersol Technologies, Llc. | Abiraterone-cyclic oligomer pharmaceutical formulations and methods of formation and administration thereof |
CN113384542B (zh) * | 2020-03-14 | 2024-03-29 | 鲁南制药集团股份有限公司 | 一种甾体cyp17抑制剂固体分散体的片剂及其制备方法 |
US20230172866A1 (en) * | 2020-03-18 | 2023-06-08 | Sichuan Haisco Pharmaceutical Co., Ltd. | Oral pharmaceutical composition |
CN113750032A (zh) * | 2020-06-01 | 2021-12-07 | 成都海博为药业有限公司 | 一种口服的阿比特龙药物组合物及其制备方法及用途 |
CN114099499A (zh) * | 2020-08-26 | 2022-03-01 | 上海博志研新药物技术有限公司 | 依达拉奉口服持续释放组合物、制备方法及应用 |
US11672761B2 (en) | 2020-11-16 | 2023-06-13 | Orcosa Inc. | Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans |
TW202333774A (zh) * | 2021-12-01 | 2023-09-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | Glp-1和gip受體雙重激動劑的醫藥組成物及其用途 |
CN115684514B (zh) * | 2022-11-24 | 2024-04-26 | 则正(济南)生物科技有限公司 | 评价仿制药和原研药生物利用度的方法及其应用 |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102123697B (zh) * | 2008-08-18 | 2015-06-10 | 安特拉贝欧有限公司 | 用于口服给予蛋白质的方法和组合物 |
AU2012284053A1 (en) * | 2011-07-18 | 2014-01-23 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Novel compositions and methods for treating prostate cancer |
CN103070828B (zh) * | 2011-10-26 | 2016-01-27 | 山东新时代药业有限公司 | 一种含醋酸阿比特龙的固体分散体、片剂及其制备方法 |
AU2012358219A1 (en) * | 2011-12-22 | 2014-07-10 | Tokai Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for combination therapy using P13K/mTOR inhibitors |
GB201207886D0 (en) * | 2012-05-04 | 2012-06-20 | Jagotec Ag | Improvements in or relating to organic compounds |
CN103446069A (zh) * | 2012-05-29 | 2013-12-18 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种阿比特龙的口服固体组合物及其制备方法 |
JP6356678B2 (ja) * | 2012-09-17 | 2018-07-11 | ファイザー・インク | 治療用ナノ粒子を製造する方法 |
WO2014046983A1 (en) * | 2012-09-21 | 2014-03-27 | Intensity Therapeutic | Method of treating cancer |
CN102961358B (zh) * | 2012-11-29 | 2017-08-04 | 重庆医药工业研究院有限责任公司 | 一种醋酸阿比特龙液体胶囊 |
CN104546745A (zh) * | 2013-10-14 | 2015-04-29 | 深圳海王药业有限公司 | 醋酸阿比特龙的片剂组合物及其制备工艺 |
CN105267224B (zh) * | 2014-07-06 | 2018-05-18 | 天津金耀集团有限公司 | 一种醋酸阿比特龙的药物组合物 |
WO2017037647A1 (en) * | 2015-09-02 | 2017-03-09 | Leiutis Pharmaceuticals Pvt Ltd | Stable pharmaceutical compositions of abiraterone |
CN106539765A (zh) * | 2015-09-18 | 2017-03-29 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种醋酸阿比特龙片及其制备方法 |
CN105535979B (zh) * | 2015-11-22 | 2019-06-25 | 李素华 | 一种提高难溶药物生物利用度的自微乳化载药系统及其应用 |
-
2018
- 2018-08-27 TW TW107129767A patent/TWI717629B/zh not_active IP Right Cessation
- 2018-08-27 WO PCT/CN2018/102492 patent/WO2019042247A1/zh active Application Filing
- 2018-08-27 CN CN201880032789.5A patent/CN110636837B/zh active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TWI717629B (zh) | 2021-02-01 |
CN110636837B (zh) | 2022-05-24 |
CN110636837A (zh) | 2019-12-31 |
WO2019042247A1 (zh) | 2019-03-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI717629B (zh) | Cyp17抑制劑的藥物組合物及其製備方法 | |
JP4611641B2 (ja) | Mapキナーゼ阻害剤のナノ粒子組成物 | |
JP2006514688A5 (zh) | ||
US20080102121A1 (en) | Compositions comprising nanoparticulate meloxicam and controlled release hydrocodone | |
JP2008531591A (ja) | ドセタキセルおよびそれらの類似体のナノ粒子製剤 | |
JP2010047599A (ja) | 即時放出および徐放特性を組み合わせて有する組成物 | |
KR20090023729A (ko) | 나노입자형 멜록시캄 및 조절 방출형 하이드로코돈을 포함하는 조성물 | |
BRPI0515815B1 (pt) | forma medicamentosa de multipartículas contendo substâncias ativas de ácido nucléico formuladas mucoadesivas, bem como seu processo de preparação | |
KR20090024284A (ko) | 나노입자형 나프록센 및 조절 방출형 하이드로코돈을 포함하는 조성물 | |
IL197701A (en) | A solid composition containing nanotubes and a process for making them | |
WO2018108157A1 (zh) | 一种瑞卡帕布口服缓控释药物组合物及其用途 | |
US20150342893A1 (en) | Celecoxib formulations useful for treating colorectal cancer | |
US20210251909A1 (en) | Taste masking drug formulations | |
KR20080047509A (ko) | 혈소판 응집 억제제를 함유하는 나노입자형 조절 방출조성물 | |
JP2009543803A (ja) | モダフィニルのナノ粒子製剤 | |
KR20110007095A (ko) | 이마티니브의 부위-특이적 전달을 위한 조성물 및 사용방법 | |
CN109394685B (zh) | 一种vegfr抑制剂的药物组合物及其制备方法 | |
KR20080024206A (ko) | 아릴-헤테로시클릭 화합물을 함유하는 나노입자형 조절방출 조성물 | |
CN111617258A (zh) | 一种制备阿比特龙或其衍生物药物组合物的方法及其应用 | |
US20080206348A1 (en) | Cilostazol-Containing Pharmaceutical Composition Based On Particles Of Less Than 50 Micrometers | |
CN111617257A (zh) | 一种阿比特龙或其衍生物药物组合物及其应用 | |
TWI597063B (zh) | 藥物組成物及其製備方法 | |
JP2008546781A (ja) | アリール−複素環式化合物を含んでなるナノ粒状及び制御放出の組成物 | |
WO2020126017A1 (en) | Dosage form containing abiraterone acetate |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees |