TW201837030A - 氟取代的吲唑類化合物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及一種氟取代的吲唑類化合物及其用途，進一步涉及包含所述化合物的藥物組合物。本發明所述化合物或所述藥物組合物可以用作可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑。

Description

氟取代的吲唑類化合物及其用途
本發明屬於醫藥技術領域，具體涉及氟取代的吲唑類化合物及其用途，進一步涉及包含所述化合物的藥物組合物。所述化合物或所述藥物組合物可以用作可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑。
環磷酸鳥苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)是一種具有細胞內資訊傳遞作用的第二信使(second messenger)；其與從內皮組織釋放出來並傳輸激素與機械信號的一氧化氮(NO)一起，形成了NO/cGMP系統。鳥苷酸環化酶催化三磷酸鳥苷(GTP)生物合成cGMP。此族類目前已知的代表可以根據結構特徵和配位元體類型分為兩組：可被利鈉肽啟動的粒狀鳥苷酸環化酶、和可被NO啟動的可溶性鳥苷酸環化酶。可溶性的鳥苷酸環化酶由兩個亞單元組成，並且每個異源二聚體非常可能包含一個血紅素，這是調節中心的一部分。NO能夠與血紅素的鐵原子結合，從而顯著地提高酶的活性。相反地，不含血紅素的酶則不能被NO啟動。一氧化碳(CO)也能夠附著到血紅素的中心鐵原子上，但是CO的啟動作用明顯低於NO。
通過形成cGMP、和由此所產生的對磷酸二酯酶、離子通道和蛋白激酶的調節，鳥苷酸環化酶在各種生理過程起著重要的作用，特別是在平滑肌細胞的鬆弛和增殖中、在血小板聚集和血小板黏附和在神經元信號傳輸中、以及在基於上述過程紊亂的疾病中。在病理生理學條件下，NO/cGMP系統可被抑制，這可導致例如高血壓、血小板啟動、細胞增生、內皮機能障礙、動脈硬化、心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、血栓形成、中 風和性功能障礙等疾病。
基於預期的更高有效性和更少副作用，通過不依賴於NO的途徑調節cGMP信號通路來治療這些疾病是非常有前途的。基於NO的化合物，如有機硝酸鹽類，對可溶性鳥苷酸環化酶進行治療性刺激是通過生物轉化形成的NO進攻血紅素的中心鐵原子啟動可溶性鳥苷酸環化酶。除了副作用，耐受性的產生也是此類治療方法的缺點之一。
可溶性鳥苷酸環化酶(soluble guanylate cyclase，sGC)廣泛存在於哺乳動物的細胞溶質內，在肺部和腦部的含量相對較高，是一氧化氮(NO)-sGC-環磷酸鳥苷(cGMP)信號通路中關鍵的信號轉導酶，sGC在體內被啟動後會催化GTP轉化為cGMP。cGMP是一種重要的二級信使分子，通過啟動其下游的多種效應分子，如磷酸二酯酶(PDE)、環核苷酸門控離子通道(CNG)和蛋白激酶G(PKG)等，進而引發下游一系列級聯反應，在胃腸系統、血液循環系統和神經系統中發揮重要的生理功能，如促進血管和平滑肌舒張，抑制血小板凝聚、血管重塑、細胞凋亡和炎症發生以及參與神經傳遞等。
sGC是NO的敏感器和受體，其含有α和β兩個亞基，每個亞基分別具有3個結構域，包括血紅素結構域、中心結構域和催化結構域，其中兩個亞基的血紅素結構域共用有一個血紅素。NO結合到sGC的血紅素後，啟動sGC，催化其底物GTP轉化為二級信號分子cGMP，開啟PKG信號通路，導致血管舒張。sGC作為NO的受體，在心血管系統和神經系統中扮演著重要的角色，NO信號發生紊亂會導致生理功能的失調，從而引發各種疾病。因此，sGC刺激劑作為可以直接啟動sGC的新型藥物，越來越受到人們的關注。
sGC刺激劑在體內對sGC具有雙重作用機制，當NO濃度較低時，可以直接啟動sGC；當NO具有一定水準時，又可以與NO協同作用，從而啟動sGC催化底物三磷酸鳥苷(GTP)轉化為二級信使分子環磷酸鳥苷(cGMP)，進而參與調節許多重要的生理過程，例如促進血管和平滑肌舒張；抑制血小板凝集、血管重塑等。sGC刺激劑啟動sGC還會介導TGF-β等其他信號通路，從而發揮抗纖維化、抗腫瘤等作用。因此，NO/sGC/cGMP 通路成為治療多種心血管疾病，如肺動脈高壓、急性心衰、心絞痛和心肌梗死誘發血管重構等的有效靶標。
多年來，眾多研究者以此開發了NO供體、磷酸二酯酶抑制劑和非NO依賴性sGC刺激劑等藥物，其中非NO依賴性sGC刺激劑能避免傳統的NO供體類藥物易出現耐受、作用特異性不強和持續時間短等缺點，受到了廣泛關注。
本發明提供一種新的作為sGC刺激劑(sGC simulator)的氟取代的吲唑類化合物及其藥物組合物、以及所述化合物或所述藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療和/或預防sGC介導的疾病，例如，心衰，硬化症，系統性硬化症，鐮狀細胞貧血，賁門弛緩不能，肺纖維化，特發性肺纖維化，囊性纖維化，肺動脈高壓等。
一方面，本發明涉及一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，L為-(CRaRb)t-、-(CRaRb)f-O-、-(CRaRb)f-S-、-(CRaRb)f-S(=O)-、-(CRaRb)f-S(=O)2-、-(CRaRb)f-N(Rc)-、-(CRaRb)f-C(=O)N(Rc)-、-C(=O)N(Rc)-(CRaRb)f-或-(CRaRb)f-C(=O)-；t為1、2、3或4；f為0、1、2、3或4；各Ra和Rb獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、鹵代C1-6烷氧基、醯基、磺醯基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜 芳基；或者，Ra和Rb共同形成羰基；或者，Ra、Rb和與它們相連的C原子一起形成3-8個原子組成的碳環或3-8個原子組成的雜環；Rc為H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基；環C1為C6-10芳基、C1-9雜芳基或C2-9雜環基；環C2為C6-10芳基、C3-10碳環基、C2-9雜環基或6-10個原子組成的雜芳基；各R1獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、醯基、磺醯基、-(CR10R11)u-C3-6環烷基、-(CR10R11)u-C2-5雜環基、-(CR10R11)u-C6-10芳基或-(CR10R11)u-C1-5雜芳基；其中，所述氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、醯基、磺醯基、-(CR10R11)u-C3-6環烷基、-(CR10R11)u-C2-5雜環基、-(CR10R11)u-C6-10芳基和-(CR10R11)u-C1-5雜芳基未被取代或獨立任選地被1、2、3或4個選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羥基、巰基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基和C1-5雜芳基的取代基所取代；各R2獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、羥基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、醯基、磺醯基或C1-6烷氧基；各R3獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、-(CR6aR6b)j-C3-10環烷基、-(CR6aR6b)j-C2-10雜環基、-(CR6aR6b)j-C6-10芳基、-(CRbaR6b)j-C1-9雜芳基、-(CR6aR6b)jNR5aR5b、-(CR6aR6b)jC(=O)(CR6aR6b)kNR5aR5b、-(CR6aR6b)jC(=O)(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jOR9、-(CR6aR6b)jS(=O)2(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jS(=O)2(CR6aR6b)kNR5aR5b、-(CR6aR6b)jN(R5)(CR6aR6b)pC(=O)(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jN(R5)C(=O)(CR6aR6b)kNR5aR5b、-(CR6aR6b)jN(R5)C(=O)R8、 -(CR6aR6b)jN(R5)S(=O)2R7、-(CR6aR6b)jS(=O)2R7、-(CR6aR6b)jOS(=O)2R7、-(CR6aR6b)jOC(=O)(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jOC(=O)R8或-(CR6aR6b)jC(=O)R8；各R3未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個Rx取代；或者，任意相鄰的兩個R3和與它們相連的C原子一起形成3-6個原子組成的碳環、雜環、芳環或雜芳環，所述3-6個原子組成的碳環、雜環、芳環和雜芳環未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個Rz取代；R4為D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、-(CR6cR6d)g-C3-6環烷基、-(CR6cR6d)g-C2-5雜環基、-(CR6cR6d)g-C6-10芳基、-(CR6cR6d)g-C1-5雜芳基、-(CR6cR6d)gNR5cR5d、-(CR6cR6d)gC(=O)(CR6cR6d)hNR5cR5d、-(CR6cR6d)gC(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gOR9a、-(CR6cR6d)gS(=O)2(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gS(=O)2(CR6cR6d)hNR5cR5d、-(CR6cR6d)gN(R5e)(CR6cR6d)iC(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gN(R5e)C(=O)R8a、-(CR6cR6d)gN(R5e)C(=O)(CR6cR6d)hNR5cR5d、-(CR6cR6d)gN(R5e)S(=O)2R7a、-(CR6cR6d)gS(=O)2R7a、-(CR6cR6d)gOS(=O)2R7a、-(CR6cR6d)gOC(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gOC(=O)R8a或-(CR6cR6d)gC(=O)R8a；R4未被取代或任選地被1、2、3或4個Ry取代；各R5和R5e獨立地為H、D、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環烷基C1-6烷基、C2-5雜環基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-5雜芳基C1-6烷基；各R5a、R5b、R5c和R5d獨立地為H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基醯基、C1-6烷基醯基、C1-6烷氨基醯基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環烷基醯基、C2-5雜環基醯基、C6-10芳基醯基、C1-5雜芳基醯基、C3-6環烷基C1-6烷基、C2-5雜環基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-5雜芳基C1-6烷基；或者，R5a、R5b與和它們相連的N原子一起形成3-10個原子組成的雜環或3-10個原子組成的雜芳環；或 者，R5c、R5d與和它們相連的N原子一起形成3-10個原子組成的雜環或3-10個原子組成的雜芳環；各R6a、R6b、R6c和R6d獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、醯基、磺醯基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基；各R7和R7a獨立地為H、D、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基；各R8和R8a獨立地為H、D、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基；各R9和R9a獨立地為H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、醯基、磺醯基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環烷基C1-6烷基、C2-5雜環基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-5雜芳基C1-6烷基；各R10和R11獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、醯基、磺醯基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基；或者，R10和R11共同形成羰基；或者，R10、R11和與它們相連的C原子一起形成3-8個原子組成的碳環或3-8個原子組成的雜環；各Rx獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、醯基、磺醯基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基醯氨基、C1-6烷基磺醯氨基、C1-6烷氧基醯氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基；各Ry獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、 鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、醯基、磺醯基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基醯氨基、C1-6烷基磺醯氨基、C1-6烷氧基醯氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基；各Rz獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、醯基、磺醯基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基醯氨基、C1-6烷基磺醯氨基、C1-6烷氧基醯氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基；n為0、1、2、3或4；m為0、1、2或3；r為0、1、2、3、4、5或6；各u、j和g獨立地為0、1、2、3或4；各h、i、k和p獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施方案中，環C1為如下子結構式：、、或，其中，是環C1與L相連接的鍵；環C2為如下子結構式： 或，其中，是環C2與吲唑環相連接的鍵；其中，各X1、X2、X3、X4和X5獨立地為N或CH； Y1為CH2、C(=O)、NH、S、S(=O)、S(=O)2或O；各X6、X7、X8、X9、X10和X11獨立地為N或CH；各Y6、Y7和Y8獨立地為CH2、C(=O)、NH、S、S(=O)、S(=O)2或O；Y5為CH2、NH、S或O；e為0、1、2、3或4。
在另一些實施方案中，環C1為：、、、 或，其中，是環C1與L相連接的鍵；環C2為、、、、、、、、 、或，其中，是環C2與吲唑環相連接的 鍵。
在一些實施方案中，本發明所述的式(I)化合物為式(II)或式(IIa)或式(IIb)或式(IIc)所示化合物或式(II)或式(IIa)或式(IIb)或式(IIc)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥， 或或 其中，各X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7獨立地為N或CH。
在一些實施方案中，各R1獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羥基、巰基、氧代、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、呱啶基、嗎啉基、呱嗪基、環氧丙基、氮雜環丁基、苯基、吡啶基或嘧啶基；其中，所述甲基、乙基、丙基、丁基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、甲氨基、二甲氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、呱啶基、嗎啉基、呱嗪基、環氧丙基、氮雜環丁基、苯基、吡啶基和嘧啶基未被取代或獨立任選地被1、2、3或4個選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羥基、巰基、氧代、甲基、乙基、丙基、丁基、C2-4烯基、C2-4炔基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、C1-3烷氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、C2-5雜環基、苯基和C1-5雜芳基的取代基 所取代。
在一些實施方案中，本發明所述的式(I)化合物為式(IV)或式(IVa)或式(IVb)或式(IVc)所示化合物或式(IV)或式(IVa)或式(IVb)或式(IVc)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥， 或或
在一些實施方案中，R4為D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、巰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、-NR5cR5d、-C(=O)NR5cR5d、-OR9a、-S(=O)2OR9a、-S(=O)2NR5cR5d、-N(R5e)C(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-N(R5e)C(=O)R8a、-N(R5e)C(=O)NR5cR5d、-N(R5e)S(=O)2R7a、-S(=O)2R7a、-OS(=O)2R7a、-OC(=O)OR9a、-OC(=O)R8a或-C(=O)R8a；R4未被取代或任選地被1、2、3或4個Ry取代。
在另一些實施方案中，R4為D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、嗎啉基、呱啶基、呱嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、氧代嗎啉基、硫代嗎啉基、4,4- 二氧代硫代嗎啉基、噁唑烷基、噻唑烷基、1,1-二氧代異噻唑烷基、氧代-1,3-噁嗪烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、-NR5cR5d、-C(=O)NR5cR5d、-OR9a、-S(=O)2OR9a、-S(=O)2NR5cR5d、-N(R5e)C(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-N(R5e)C(=O)R8a、-N(R5e)C(=O)NR5cR5d、-N(R5e)S(=O)2R7a、-S(=O)2R7a、-OS(=O)2R7a、-OC(=O)OR9a、-OC(=O)R8a或-C(=O)R8a；R4未被取代或任選地被1、2、3或4個Ry取代。
在一些實施方案中，各R2獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羥基、巰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基或C1-4烷氧基；各R3獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、巰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、-NR5aR5b、-C(=O)NR5aR5b、-C(=O)OR9、-OR9、-S(=O)2OR9、-S(=O)2NR5aR5b、-N(R5)C(=O)(CR6aR6b)kOR9、-N(R5)C(=O)NR5aR5b、-N(R5)C(=O)R8、-N(R5)S(=O)2R7、-S(=O)2R7、-OS(=O)2R7、-OC(=O)OR9、-OC(=O)R8或-C(=O)R8；各R3未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個Rx取代；或者，任意相鄰的兩個R3和與它們相連的C原子一起形成3-6個原子組成的雜環或雜芳環，所述3-6個原子組成的雜環和雜芳環未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個Rz取代。
在另一些實施方案中，各R2獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、羥基甲基、羥基乙基、氰基甲基、氰基乙基、氨基甲基、氨基乙基、羥基甲氧基、羥基乙氧基、氨基C1-3烷氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；各R3獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基吡咯烷基、吡唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氧代嗎啉基、 硫代嗎啉基、4,4-二氧代硫代嗎啉基、四氫呋喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、1,1-二氧代異噻唑烷基、氧代-1,3-噁嗪烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、-NR5aR5b、-C(=O)NR5aR5b、-C(=O)OR9、-OR9、-S(=O)2OR9、-S(=O)2NR5aR5b、-N(R5)C(=O)OR9、-N(R5)C(=O)NR5aR5b、-N(R5)C(=O)R8、-N(R5)S(=O)2R7、-S(=O)2R7、-OS(=O)2R7、-OC(=O)OR9、-OC(=O)R8或-C(=O)R8；各R3未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個Rx取代；或者，任意相鄰的兩個R3和與它們相連的C原子一起形成3-6個原子組成的雜環或雜芳環，所述3-6個原子組成的雜環和雜芳環未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個Rz取代。
在一些實施方案中，各R5a、R5b、R5c和R5d獨立地為H、D、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羥基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基醯基、C1-4烷基醯基、C1-4烷氨基醯基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環烷基醯基、C2-5雜環基醯基、C6-10芳基醯基、C1-5雜芳基醯基、C3-6環烷基C1-3烷基、C2-5雜環基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基或C1-5雜芳基C1-3烷基；或者，R5a、R5b和與它們相連的N原子一起形成3-6個原子組成的雜環或3-6個原子組成的雜芳環；或者，R5c、R5d和與它們相連的N原子一起形成3-6個原子組成的雜環或3-6個原子組成的雜芳環；各R9和R9a獨立地為H、D、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-4烷基、醯基、磺醯基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環烷基C1-3烷基、C2-5雜環基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基或C1-5雜芳基C1-3烷基。
在另一些實施方案中，各R5a、R5b、R5c和R5d獨立地為H、D、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、三氟甲氧基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基醯基、乙氧基醯基、丙氧基醯基、甲基醯基、乙基醯基、甲氨基醯基、乙氨基醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、 四氫吡喃基、嗎啉基、呱啶基、呱嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基、環丙基醯基、環戊基醯基、環己基醯基、環丙氧基醯基、四氫呋喃基醯基、四氫吡喃基醯基、呱啶基醯基、呱嗪基醯基、嗎啉基醯基、四氫噻吩基醯基、吡咯烷基醯基、苯基醯基、吡啶基醯基、嘧啶基醯基、吡咯基醯基、咪唑基醯基、吡唑基醯基、噻吩基醯基、呋喃基醯基、環丙基甲基、環丁基甲基、四氫吡喃基甲基、四氫吡喃基乙基、四氫呋喃基甲基、四氫呋喃基乙基、苯基甲基、苯基乙基、吡啶基甲基、吡唑甲基、吡唑乙基、吡啶基乙基或C2-5雜環基C1-3烷基；或者，R5a、R5b和與它們相連的N原子一起形成氮雜環丁烷、吡咯烷、噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、呱啶、嗎啉、呱嗪、硫代嗎啉、1,3-噁嗪烷、吡咯、吡唑、咪唑或三唑基；或者，R5c、R5d和與它們相連的N原子一起形成氮雜環丁烷、吡咯烷、噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、呱啶、嗎啉、呱嗪、硫代嗎啉、1,3-噁嗪烷、吡咯、吡唑、咪唑或三唑基；各R9和R9a獨立地為H、D、甲基、乙基、丙基、丁基、C2-4烯基、C2-4炔基、三氟甲基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、呱啶基、呱嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基、環丙基甲基、環丁基甲基、苯基甲基、苯基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基或C2-5雜環基C1-3烷基。
在一些實施方案中，各R5和R5e獨立地為H、D、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基；各R6a、R6b、R6c和R6d獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基；各R8和R8a獨立地為H、D、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、嗎啉基、呱啶基、呱嗪基、硫代嗎啉基、1,1-二氧代硫代 嗎啉基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基；各Rx獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、C2-4烯基、C2-4炔基、羥基甲基、羥基乙基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、三氟甲基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基、C1-3烷基醯基、C1-3烷基磺醯基、C1-3烷基醯氨基、C1-3烷基磺醯氨基、甲氧基甲醯氨基、C2-3烷氧基醯氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、C2-5雜環基、苯基或C1-5雜芳基；各Ry獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、C2-4烯基、C2-4炔基、羥基甲基、羥基乙基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、三氟甲基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基、C1-3烷基醯基、C1-3烷基磺醯基、C1-3烷基醯氨基、C1-3烷基磺醯氨基、甲氧基甲醯氨基、C2-3烷氧基醯氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、C2-5雜環基、苯基或C1-5雜芳基。
另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，其包含本發明所述的化合物。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物，其進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑和媒介物的至少一種。
一方面，本發明涉及本發明所述的化合物或本發明所述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防下述疾病的藥物中的用途：心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血症、血管疾病、腎病、血栓栓塞疾病、男性性功能障礙、系統性硬化症、鐮狀細胞貧血、賁門弛緩不能、纖維化疾病和/或動脈硬化。
另一方面，本發明涉及本發明所述的化合物或本發明所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用作可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑。
定義和一般術語
現在詳細描述本發明的某些實施方案，其實例由隨附的結構式和化學式說明。本發明意圖涵蓋所有的替代、修改和等同技術方案，它們均包括在如申請專利範圍定義的本發明範圍內。本領域技術人員應認識到，許多與本文所述類似或等同的方法和材料能夠用於實踐本發明。本發明絕不限於本文所述的方法和材料。在所結合的文獻、專利和類似材料的一篇或多篇與本申請不同或相矛盾的情況下(包括但不限於所定義的術語、術語應用、所描述的技術，等等)，以本申請為準。
應進一步認識到，本發明的某些特徵，為清楚可見，在多個獨立的實施方案中進行了描述，但也可以在單個實施例中以組合形式提供。反之，本發明的各種特徵，為簡潔起見，在單個實施方案中進行了描述，但也可以單獨或以任意適合的子組合提供。
除非另外說明，本發明所使用的所有科技術語具有與本發明所屬領域技術人員的通常理解相同的含義。本發明涉及的所有專利和公開出版物通過引用方式整體併入本發明。
除非另外說明，應當應用本文所使用的下列定義。出於本發明的目的，化學元素與元素週期表CAS版，和《化學和物理手冊》，第75版，1994一致。此外，有機化學一般原理可參考"Organic Chemistry",Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito：1999，和"March's Advanced Organic Chemistry”by Michael B.Smith and Jerry March,John Wiley & Sons,New York：2007中的描述，其全部內容通過引用併入本文中。
除非另有說明或者上下文中有明顯的衝突，本文所使用的冠詞“一”、“一個(種)”和“所述”旨在包括“至少一個”或“一個或多個”。因此，本文所使用的這些冠詞是指一個或多於一個(即至少一個)賓語的冠詞。例如，“一組分”指一個或多個組分，即可能有多於一個的組分被考慮在所述實施方案的實施方式中採用或使用。
本發明所使用的術語“患者”是指人(包括成人和兒童)或者其他動物。在一些實施方案中，“患者”是指人。
術語“包含”為開放式表達，即包括本發明所指明的內容，但並不排除其他方面的內容。
“立體異構體”是指具有相同化學構造，但原子或基團在空間上排列方式不同的化合物。立體異構體包括對映異構體、非對映異構體、構象異構體(旋轉異構體)、幾何異構體(順/反)異構體、阻轉異構體，等等。
“對映異構體”是指一個化合物的兩個不能重疊但互成鏡像關係的異構體。
“非對映異構體”是指有兩個或多個手性中心並且其分子不互為鏡像的立體異構體。非對映異構體具有不同的物理性質，如熔點、沸點、光譜性質和反應性。非對映異構體混合物可通過高分辨分析操作如電泳和色譜，例如HPLC來分離。
本發明所使用的立體化學定義和規則一般遵循S.P.Parker，Ed.，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hill Book Company，New York；and Eliel，E.and Wilen，S.，“Stereochemistry of Organic Compounds”，John Wiley & Sons，Inc.，New York，1994。
本發明揭露之化合物的任何不對稱原子(例如，碳等)都可以以外消旋或對映體富集的形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-構型形式存在。在某些實施方案中，各不對稱原子在(R)-或(S)-構型方面具有至少50%對映體過量，至少60%對映體過量，至少70%對映體過量，至少80%對映體過量，至少90%對映體過量，至少95%對映體過量，或至少99%對映體過量。
所得到的任何立體異構體的混合物可以依據組分物理化學性質上的差異被分離成純的或基本純的幾何異構體，對映異構體，非對映異構體，例如，通過色譜法和/或分步結晶法。
術語“互變異構體”或“互變異構形式”是指具有不同能量的可通過低能障(low energy barrier)互相轉化的結構異構體。若互變異構是可能的(如在溶液中)，則可以達到互變異構體的化學平衡。例如，質子互變異構體(protontautomer)(也稱為質子轉移互變異構體(prototropic tautomer))包括通過質子遷移來進行的互相轉化，如酮-烯醇異構化和亞胺-烯胺異構化。價鍵互變異構體(valence tautomer)包括通過一些成鍵電子的重組來進行的互相轉化。酮-烯醇互變異構的具體實例是戊烷-2,4-二酮和4-羥基戊-3-烯-2-酮互變異構體的互變。互變異構的另一個實例是酚-酮互變異構。酚-酮互變異構的一個具體實例是吡啶-4-醇和吡啶-4(1H)-酮互變異構體的互變。除非另外指出，本發明化合物的所有互變異構體形式都在本發明的範圍之內。
像本發明所描述的，本發明的化合物可以任選地被一個或多個取代基所取代，如上面的通式化合物，或者像實施例裡面特殊的例子，子類，和本發明所包含的一類化合物。
應瞭解“任選取代的”這個術語與“取代或非取代的”這個術語可以交換使用。一般而言，術語“取代的”表示所給結構中的一個或多個氫原子被具體取代基所取代。“任選取代的”是指所給結構或基團未被取代，或所給結構或基團被一個或多個具體取代基所取代。除非其他方面表明，一個任選的取代基團可以在被取代基團的各個可取代的位置進行取代。當所給出的結構式中不止一個位置能被選自具體基團的一個或多個取代基所取代，那麼取代基可以相同或不同地在各個位置取代。其中所述的取代基可以是，但並不限於，氧代(=O)、氫、氘、氰基、硝基、鹵素、羥基、巰基、氨基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、氰基烷基、氨基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、醯基、醯氧基、磺醯基、亞磺醯基、羧基、環烷基、環烷基烷基、環烷基氧基、雜環基、雜環基烷基、雜環基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、雜芳基、雜芳基烷基、雜芳基氧基等。
另外，需要說明的是，除非以其他方式明確指出，在本發明中所採用的描述方式“各…獨立地為”與“…各自獨立地為”和“…獨立地為”可以互換，均應做廣義理解，其既可以是指在不同基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響，也可以表示在相同的基團中，相同符號之間所表達的具體選項之間互相不影響。同樣的，對於描述方式“…獨立任選地”中的“獨立”，也應做上述廣義理解。
術語“任選”或“任選地”是指隨後描述的事件或情形可以但 不一定出現，即，該描述包括其中所述事件或情形出現的情況以及不出現的情況。例如，“任選地被1、2、3或4個獨立的選自…的取代基所取代”包括該基團被1個、或2個、或3個、或4個所述的取代基所取代的情況，以及該基團不被所述取代基取代的情況。進一步地，當該基團被1個以上所述取代基取代時，所述取代基之間是相互獨立，即，所述的1個以上的取代基可以是互不相同的，也可以是相同的。
在本說明書的各部分，本發明揭露化合物的取代基按照基團種類或範圍公開。特別指出，本發明包括這些基團種類和範圍的各個成員的每一個獨立的次級組合。例如，術語“C1-C6烷基”或“C1-6烷基”特別指獨立公開的甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基；“C1-4烷基”特指獨立公開的C1烷基(即甲基)、C2烷基(即乙基)、C3烷基(即丙基，包括正丙基和異丙基)、C4烷基(即丁基，包括正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基)。
在本發明的各部分，描述了連接取代基。當該結構清楚地需要連接基團時，針對該基團所列舉的馬庫西變數應理解為連接基團。例如，如果該結構需要連接基團並且針對該變數的馬庫西基團定義列舉了“烷基”或“芳基”，則應該理解，該“烷基”或“芳基”分別代表連接的亞烷基基團或亞芳基基團。
本發明使用的術語“烷基”或“烷基基團”，表示含有1至20個碳原子，飽和的直鏈或支鏈的一價烴基基團，其中，所述烷基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。在一些實施方案中，烷基基團含有1-12個碳原子；在另一些實施方案中，烷基基團含有1-6個碳原子，即，C1-6烷基；在又一些實施方案中，烷基基團含有1-4個碳原子，即C1-4烷基；還在一些實施方案中，烷基基團含有1-3個碳原子，即C1-3烷基。在一些實施例中，本發明中所述的C1-6烷基可以為C1-4烷基；在另一些實施例中，本發明中所述的C1-6烷基可以為C1-3烷基。
烷基基團的實例包含，但並不限於，甲基，乙基，丙基(包括正丙基和異丙基)，丁基(包括正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基)，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基-2-丁基，3-甲基-2-丁基，3-甲基-1-丁基，2- 甲基-1-丁基，正己基，2-己基，3-己基，2-甲基-2-戊基，3-甲基-2-戊基，4-甲基-2-戊基，3-甲基-3-戊基，2-甲基-3-戊基，2,3-二甲基-2-丁基，3,3-二甲基-2-丁基，正庚基，正辛基，等等。
在一些具體的結構中，當烷基基團清楚地表示為連接基團時，則該烷基基團代表連接的亞烷基基團，例如，基團“C3-10環烷基C1-6烷基”中的C1-6烷基應當理解為C1-6亞烷基。
術語“亞烷基”表示從飽和的直鏈或支鏈烴基中去掉兩個氫原子所得到的飽和的二價烴基基團。除非另外詳細說明，亞烷基基團含有1-12個碳原子。在一些實施方案中，亞烷基基團含有1-6個碳原子；在另一些實施方案中，亞烷基基團含有1-4個碳原子；在又一些實施方案中，亞烷基基團含有1-3個碳原子；還在一些實施方案中，亞烷基基團含有1-2個碳原子。這樣的實例包括亞甲基(-CH2-)，亞乙基(包括-CH2CH2-或-CH(CH3)-)，亞異丙基(包括-CH(CH3)CH2-或-C(CH3)2-)等等。其中，所述亞烷基可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。
術語“烯基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個碳-碳sp2雙鍵，其中，所述烯基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代，其包括“cis”和“tans”的定位，或者"E"和"Z"的定位。在一些實施方案中，烯基基團包含2-8個碳原子；在另一些實施方案中，烯基基團包含2-6個碳原子；在又一些實施方案中，烯基基團包含2-4個碳原子。烯基基團的實例包括，但並不限於，乙烯基(-CH=CH2)、烯丙基(-CH2CH=CH2)等等。
術語“炔基”表示含有2-12個碳原子的直鏈或支鏈一價烴基，其中至少有一個碳-碳sp三鍵，其中，所述炔基基團可以任選地被一個或多個本發明所描述的取代基所取代。在一實施方案中，炔基基團包含2-8個碳原子；在另一實施方案中，炔基基團包含2-6個碳原子；在又一實施方案中，炔基基團包含2-4個碳原子。炔基基團的實例包括，但並不限於，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)、1-丙炔基(-C≡C-CH3)等等。
術語“烷氧基”表示烷基基團通過氧原子與分子其餘部分相連，其中烷基基團具有如本發明所述的含義。烷氧基基團的實例包括，但 並不限於，甲氧基，乙氧基，1-丙氧基，2-丙氧基，1-丁氧基等等。
術語“鹵代烷基”或“鹵代烷氧基”表示烷基或烷氧基基團被一個或多個鹵素原子所取代，這樣的實例包含，但並不限於，三氟甲基、三氟甲氧基、氯乙基(例如，2-氯乙基)、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基等。
術語“氨基”表示基團-NH2。術語“羧基”表示基團-COOH。
術語“羥基”、“氰基”、“硝基”、“巰基”分別表示基團-OH、-CN、-NO2、-SH。術語“氧代”代表基團=O。
術語“烷氨基”表示基團-NH2被一個或兩個烷基所取代，其中所述烷基具有如本發明所述的含義。烷氨基基團的實例包括，但並不限於，甲氨基，二甲氨基等。
術語“羥基烷基”、“氰基烷基”、“氨基烷基”分別代表被一個或多個羥基(-OH)、氰基(-CN)或氨基(-NH2)所取代的烷基，所述烷基具有本發明所描述的含義。在一些實施例中，本發明所述的“羥基烷基”、“氰基烷基”、“氨基烷基”分別為“羥基C1-6烷基”、“氰基C1-6烷基”、“氨基C1-6烷基”，即，被一個或多個羥基(-OH)、氰基(-CN)或氨基(-NH2)所取代的C1-6烷基。在另一些實施例中，“羥基C1-6烷基”、“氰基C1-6烷基”、“氨基C1-6烷基”各自獨立為“羥基C1-4烷基”、“氰基C1-4烷基”或“氨基C1-4烷基”。這樣的實例包括，但不限於，羥基甲基、羥基乙基(例如，2-羥基乙基)、氨基甲基、氨基乙基(例如，2-氨基乙基)、氰基甲基、氰基乙基(例如，2-氰基乙基)等。
術語“羥基烷氧基”、“氰基烷氧基”、“氨基烷氧基”分別代表被一個或多個羥基(-OH)、氰基(-CN)或氨基(-NH2)所取代的烷氧基，所述烷氧基具有本發明所描述的含義。這樣的示例包括，但不限於，羥基甲氧基、羥基乙氧基、氰基甲氧基、氨基甲氧基等。
術語“烷氧基烷基”、“烷氨基烷基”分別代表被一個或多個烷氧基或烷氨基所取代的烷基，所述烷基、烷氧基、烷氨基均具有本發明所描述的含義。這樣的示例包括但不限於，甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氨基甲基、甲氨基乙基等。
術語“碳環基”或“碳環”表示含有3-12個環碳原子的，單價或多價的飽和或部分不飽和單環、雙環或三環體系；其中，所述碳環基是非芳香性的，且不包含任何芳香環。在一些實施方案中，碳環基包含3-10個環碳原子，例如C3-10碳環基；在另一些實施方案中，碳環基包含3-8個環碳原子，例如C3-8碳環基；在又一些實施方案中，碳環基包含3-6個環碳原子，例如C3-6碳環基。碳環基基團的實例包括，但並不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，等等；其中，所述的C3-6碳環基包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基和環己基。所述碳環基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。
術語“環烷基”表示含有3-12個環碳原子的飽和單環、雙環或三環體系。在一些實施方案中，環烷基包含3-10個環碳原子，例如C3-10環烷基；在另一些實施方案中，環烷基包含3-8個環碳原子，例如C3-8環烷基；在又一些實施方案中，環烷基包含3-6個環碳原子，例如C3-6環烷基。環烷基基團的實例包括，但並不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基，等等；其中，所述的C3-6環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基和環己基。所述環烷基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。
術語“環烷基烷基”表示環烷基基團通過烷基基團與分子其餘部分相連，其中，環烷基和烷基具有本發明所述的含義。本發明中，描述方式“C3-10環烷基C1-6烷基”或“C3-10環烷基C1-4烷基”等，表示C3-10環烷基通過C1-6烷基或C1-4烷基基團與分子其餘部分相連。所述的環烷基烷基可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。這樣的實例包括，但並不限於，環丙基甲基、環丙基乙基、環戊基甲基、環己基甲基、環己基乙基等。
術語“雜環基”或“雜環”是指包含3-12個環原子的、飽和或部分不飽和的單環、雙環或三環體系，其中至少一個環原子選自氮、硫和氧原子；其中，所述雜環基是非芳香性的，且不包含任何芳香環。除非另外說明，雜環基可以是碳基或氮基，且-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物。環的氮原子可以任選地被 氧化成N-氧化物。所述雜環基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。
在一些實施方案中，雜環基為C2-9雜環基，表示雜環基含有2-9個環碳原子和至少一個選自O、S和N的環雜原子；在另一些實施方案中，雜環基為C2-7雜環基，表示雜環基含有2-7個環碳原子和至少一個選自O、S和N的環雜原子；在另一些實施方案中，雜環基為C2-5雜環基，表示雜環基含有2-5個環碳原子和至少一個選自O、S和N的環雜原子。雜環基 的實例包括，但不限於：，，，環氧乙烷基，硫雜環丁基，氮雜環丁基，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑烷基，咪唑啉基，咪唑烷基，噁唑烷基，四氫呋喃基，二氫噻吩基，二氫吡喃基，呱啶基，嗎啉基，四氫嘧啶基，惡嗪烷基，硫代嗎啉基和呱嗪基等。雜環基中-CH2-基團被-C(=O)-取代的實例包括，但不限於，2-氧代吡咯烷基、2-呱啶酮基、3-嗎啉酮基、3-硫代嗎啉酮基和氧代四氫嘧啶基等。在一些實施例中，本發明所述C2-5雜環基的實例包括但不限於：氮雜環丁基、吡咯烷基(即，四氫吡咯基)、吡唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氧代嗎啉基、硫代嗎啉基、4,4-二氧代硫代嗎啉基、四氫呋喃基、噁唑烷基(即，四氫噁唑基)、 噻唑烷基(即，四氫噻唑基)、1,1-二氧代異噻唑烷基(例如，)、氧 代-1,3-噁嗪烷基(例如，)、噁嗪烷基(例如，)、二氫吡啶 (例如，1,2-二氫吡啶)、二氫嘧啶(例如，1,6-二氫嘧啶)、 二氫吡嗪(例如，1,2-二氫吡嗪)、四氫吡啶、四氫嘧啶或四氫吡嗪等。
術語“雜環基烷基”表示雜環基基團通過烷基基團與分子其 餘部分相連，其中，雜環基和烷基具有本發明所述的含義。本發明中，基團“C2-9雜環基C1-6烷基”等，表示C2-9環烷基通過C1-6烷基基團與分子其餘部分相連。所述的雜環基烷基可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。這樣的實例包括，但並不限於，四氫吡喃基甲基、四氫吡喃基乙基、四氫呋喃基甲基、四氫呋喃基乙基、吡咯烷基甲基、呱啶基甲基、呱啶基乙基、嗎啉基甲基、嗎啉基乙基等。
術語“鹵素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。
術語“芳基”表示含有6-14個環原子，或6-12個環原子，或6-10個環原子的單環、雙環和三環的碳環體系，其中，至少一個環是芳香族的，且有一個或多個附著點與分子的其餘部分相連。術語“芳基”可以和術語“芳香環”或“芳環”交換使用。芳基基團的實例可以包括苯基、2,3-二氫-1H-茚基、萘基和蒽基。所述芳基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。除非另外說明，基團“C6-14芳基”表示含有6-14個環碳原子的芳基基團。
術語“芳基烷基”表示芳基基團通過烷基基團與分子其餘部分相連，其中，芳基和烷基具有本發明所述的含義。例如，基團“C6-14芳基C1-6烷基”表示C6-14芳基通過C1-6烷基基團與分子其餘部分相連。所述的芳基烷基可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。這樣的實例包括，但並不限於，苄基、苯基乙基、萘基甲基等。
術語“雜芳基”表示含有5-12個環原子，或5-10個環原子，或5-6個環原子的單環、雙環和三環體系，其中至少一個環是芳香族的，且至少一個環包含一個或多個選自氮、氧、硫的環雜原子，同時，所述雜芳基有一個或多個附著點與分子其餘部分相連。當雜芳基基團中存在-CH2-基團時，所述的-CH2-基團可以任選地被-C(=O)-替代。除非另外說明，所述的雜芳基基團可以通過任何合理的位點(可以為CH中的C，或者NH中N)連接到分子其餘部分(例如通式中的主體結構)上。術語“雜芳基”可以與術語“雜芳環”或“雜芳族化合物”交換使用。在一些實施方案中，雜芳基為C1-9雜芳基，表示雜芳基含有1-9個環碳原子和至少一個選自O、S和N的環雜原子；在另一些實施方案中，雜芳基為C1-7雜芳基，表示雜芳基含有1-7個 環碳原子和至少一個選自O、S和N的環雜原子；在另一些實施方案中，雜芳基為C1-6雜芳基，表示雜芳基含有1-6個環碳原子和至少一個選自O、S和N的環雜原子；在另一些實施方案中，雜芳基為C1-5雜芳基，表示雜芳基含有1-5個環碳原子和至少一個選自O、S和N的環雜原子；在另一些實施方案中，雜芳基為C1-4雜芳基，表示雜芳基含有1-4個環碳原子和至少一個選自O、S和N的環雜原子；在另一些實施方案中，雜芳基為C1-3雜芳基，表示雜芳基含有1-3個環碳原子和至少一個選自O、S和N的環雜原子。在一些實施方案中，“6-10個原子組成的雜芳基”表示所述雜芳基由6-10個環原子組成，其中至少一個環原子為選自O、N、S的雜原子。這樣的實例包括，但並不限於，呋喃基、咪唑基、異噁唑基、噁唑基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、噻唑基等；也包括以下的雙環，但絕不限於這些雙環：苯並咪唑基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、吲哚基、氧代吲哚基、二氫吲哚基、咪唑並吡啶基、吡唑並吡啶基、吡唑並嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基等等。所述雜芳基基團可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。
術語“雜芳基烷基”表示雜芳基基團通過烷基基團與分子其餘部分相連，其中，雜芳基和烷基具有本發明所述的含義。所述的雜芳基烷基可以任選地被一個或多個本發明描述的取代基所取代。這樣的實例包括，但並不限於，吡啶基甲基、吡咯基乙基、喹啉基甲基等。
術語“x-y個原子組成的”(x、y分別為任意非0的自然數，且y>x)表示所述環狀基團由x-y個環原子所組成，所述的環原子包括碳原子和/或O、N、S、P等雜原子，其中“x-y”包括x、y和x至y之間任意的自然數。例如，“3-8個原子組成的”、“3-10個原子組成的”、“3-6個原子組成的”或“6-10個原子組成的”表示所述環狀基團由3-8、3-10、3-6或6-10個環原子所組成，所述的環原子包括碳原子和/或O、N、S、P等雜原子。又如，“6-10個原子組成的雜芳基”代表其包括6、7、8、9或10個原子組成的雜芳基。
術語“醯基”表示-C(=O)-R，其中，取代基R通過羰基(-C(=O)-)與分子其餘部分相連，其中，R為本發明所描述的取代基，包括 但不限於，烷基、烷氧基、羥基、氨基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基等。其中，烷基、烷氧基、羥基、氨基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，乙醯基(-C(=O)CH3)、羧基(-C(=O)OH)、甲氧基醯基(-C(=O)OCH3)、氨基甲醯基(-C(=O)NH2)、苯基甲醯基等等。術語“磺醯基”表示-S(=O)2-R，其中，取代基R通過磺醯基(-S(=O)2-)與分子其餘部分相連，其中，R為本發明所描述的取代基，包括但不限於，烷基、烷氧基、羥基、氨基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基等。其中，烷基、烷氧基、羥基、氨基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，磺酸基(-S(=O)2OH)、甲基磺醯基(-S(=O)2CH3)、甲氧基磺醯基(-S(=O)2OCH3)、氨基磺醯基(-S(=O)2NH2)、苯基磺醯基等等。
術語“亞磺醯基”表示-S(=O)-R，其中，取代基R通過亞磺醯基(-S(=O)-)與分子其餘部分相連，其中，R為本發明所描述的取代基，包括但不限於，烷基、烷氧基、羥基、氨基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基等。其中，烷基、烷氧基、羥基、氨基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基具有如本發明所述的含義，這樣的實例包括，但並不限於，亞磺酸基(-S(=O)OH)、甲基亞磺醯基(-S(=O)CH3)、苯基亞磺醯基等等。
術語“烷基醯基”、“烷基磺醯基”分別表示基團-C(=O)-烷基和-S(=O)2-烷基，其中，所述烷基具有本發明所述的含義。這樣的實例包括，但並不限於，乙醯基(-C(=O)CH3)、甲基磺醯基(-S(=O)2CH3)等。
術語“烷基醯氨基”、“烷基磺醯氨基”、“烷氧基醯氨基”分別表示基團-NH-C(=O)-烷基、-NH-S(=O)2-烷基和-NH-C(=O)-烷氧基(即，-NH-C(=O)-O-烷基)，其中，所述烷基、烷氧基均具有本發明所描述的含義。這樣的實例包括，但並不限於，甲基醯氨基(-NH-C(=O)CH3)、甲基磺醯氨基(-NH-S(=O)2CH3)、甲氧基醯氨基(-NH-C(=O)-O-CH3)等。
術語“烷氧基醯基”、“烷氨基醯基”、“環烷基醯基”、“雜環基醯基”、“芳基醯基”、“雜芳基醯基”分別表示基團-C(=O)-烷氧基、-C(=O)-烷氨基、-C(=O)-環烷基、-C(=O)-雜環基、-C(=O)-芳基、-C(=O)-雜芳基，其中，所述烷氧基、烷氨基、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基均具有本發 明所描述的含義。這樣的實例包括，但不限於，甲氧基醯基、乙氧基醯基、丙氧基醯基、甲氨基醯基、乙氨基醯基、環丙基醯基、環戊基醯基、環己基醯基、環丙氧基醯基、四氫呋喃基醯基、四氫吡喃基醯基、呱啶基醯基、呱嗪基醯基、嗎啉基醯基、四氫噻吩基醯基、吡咯烷基醯基、苯基醯基、吡啶基醯基、嘧啶基醯基、吡咯基醯基、咪唑基醯基、吡唑基醯基、噻吩基醯基或呋喃基醯基等。
如本發明所描述，取代基(R)n1由一個鍵連接到中心的環上形成的環體系代表n1個取代基R可以在所在的環上任何可取代的位置進行取代。例如，式a代表C2環上任何可能被取代的位置均可被R4所取代，進一步地，C2環還可以任選的被r個R3取代。當C2環為雙環結構時，R4或R3可以在任意一個環上的任何可取代的位置上進行取代。
如本發明所描述的，一個鍵連接到環的中心上形成的環體系代表此連接鍵可以在環體系上任何可連接的位置與分子其餘部分相連。例如，式c代表環C1可以通過環上任何可能連接的位置與分子其餘部分相連，當環C1為雙環結構時，環C1可以通過任意一個環上任何可能連接的位置與分子其餘部分相連。
如本發明所描述，基團“-(CRaRb)f-O-”上有兩個連接位點可與分子其餘部分相連，兩個連接位元點的連接方式可以互換。例如，本發明所描述的L為式b中的基團時，L(即-(CRaRb)f-O-)可以通過E端或E’端與分子其餘部分(例如，式(I)中的吲唑結構)相連。
如本發明所描述，“任意相鄰的兩個R3和與它們相連的C 原子一起形成3-6個原子組成的碳環、雜環、芳環或雜芳環”表示所述任意相鄰的兩個R3和與它們相連的C原子一起可以形成3-6個原子組成的碳環、3-6個原子組成的雜環、3-6個原子組成的芳環或3-6個原子組成的雜芳環，其中所述碳環、雜環、芳環和雜芳環均具有本發明所描述的含義。其中，所述3-6個原子組成的芳環包含6個原子組成的芳環；所述3-6個原子組成的雜芳環包含5-6個原子組成的雜芳環；所述的3-6個原子組成的碳環和3-6個原子組成的雜環包括飽和或部分不飽和的碳環或雜環，且其中的-CH2-可以被-C(=O)-所替代；所述雜環的硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物，氮原子可以任選地被氧化成N-氧化物。當環C2為芳基或雜芳基時，所述的3-6個原子組成的碳環和3-6個原子組成的雜環為不飽和的碳環或雜環，具體的實例包括但不限於，、、、或等；所述的3-6個原子組成的芳環和3-6個原子組成的雜芳環的實例包括但不限於，、、、等。進一步地，所述的3-6個原子組成的碳環、3-6個原子組成的雜環、6個原子組成的芳環和5-6個原子組成的雜芳環未被取代或任選的被1、2、3或4個本發明所述的Rz所取代。
如本發明所描述，“R5a、R5b和與它們相連的N原子一起形成3-6個原子組成的雜環或5-6個原子組成的雜芳環”，或“R5c、R5d和與它們相連的N原子一起形成3-6個原子組成的雜環或5-6個原子組成的雜芳環”意味著R5a、R5b和與它們相連的N原子一起、或者R5c、R5d和與它們相連的N原子一起，可以形成3-6個原子組成的雜環或3-6個原子組成的雜芳環，其中所述的雜環和雜芳環均具有本發明所描述的含義。其中，所述3-6個原子組成的雜芳環包含5-6個原子組成的雜芳環；所述的3-6個原子組成的雜環或3-6個原子組成的雜芳環包括但不限於如下環狀基團：氮雜環丁烷、吡咯烷(即，)、噁唑烷(即，)、噻唑烷(即，)、 異噻唑烷(即，)、呱啶(即，)、嗎啉(即，)、呱嗪(即，)、硫代嗎啉(即，)、1,3-噁嗪烷(即，)、吡咯(即，)、吡唑(即，)、咪唑(即，)、三唑(包括但不限於)、四唑(包括但不限於)、二氫吡啶(例如，1,2-二氫吡啶)、二氫嘧啶(例如，1,6-二氫嘧啶)、二氫吡嗪(例如，1,2-二氫吡嗪)、四氫吡啶、四氫嘧啶或四氫吡嗪等。進一步地，所述“3-6個原子組成的雜環”中的-CH2-可以被-C(=O)-所替代，硫原子可以任選地被氧化成S-氧化物，氮原子可以任選地被氧化成N-氧化物。這樣的實例包括但不限於，二氧代異噻唑烷(即，)等。
術語“藥學上可接受的”是指當給人施用時生理上可耐受的並且一般不產生過敏或類似不適當的反應，例如腸胃不適、眩暈等的分子實體和組合物。較佳地，本文所用的術語“藥學上可接受的”是指聯邦監管機構或國家政府核准的或美國藥典或其他一般認可的藥典上列舉的在動物中、特別是在人體中使用的。
術語“載體”指與所述化合物一同施用的稀釋劑、輔劑、賦形劑或基質。這些藥物載體可以是無菌液體，例如水和油類，包括石油、動物、植物或合成來源的，例如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。水和水性溶液(例如，鹽水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液)較佳用作載體、特別是可注射溶液。適宜的藥物載體描述於E.W.Martin的“Remington’s Pharmaceutical Sciences”中。
術語“sGC刺激劑(sGC stimulator)”是指對可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)具有刺激作用的化合物或藥劑。在一些實施方案中，“刺激劑”與“激動劑”可以替換使用。
本發明所使用的術語“前藥”，代表一個化合物在體內轉化為本發明所述化合物(即，式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)或式(II)或式(IIa)或式(IIb)或式(IIc)或式(IId)或式(III)或式(IV)或式(IVa)或式(IVb)或式(IVc)或式(Va)或式(Vb)或式(Vc)或式(Vd)所示化合物)。這樣的轉化受前體藥物在血液中水解或在血液或組織中經酶轉化為母體結構的影響。本發明前體藥物類化合物可以是酯，在現有的發明中酯可以作為前體藥物的有苯酯類，脂肪族(C1-24)酯類，醯氧基甲基酯類，碳酸酯，氨基甲酸酯類和氨基酸酯類。例如本發明裡的一個化合物包含羥基，即可以將其醯化得到前體藥物形式的化合物。其他的前體藥物形式包括磷酸酯，如這些磷酸酯類化合物是經母體上的羥基磷酸化得到的。關於前體藥物完整的討論可以參考以下文獻：T.Higuchi and V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series,Edward B.Roche,ed.,Bioreversible Carriers in Drug Design,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987,J.Rautio et al.,Prodrugs：Design and Clinical Applications,Nature Review Drug Discovery,2008,7,255-270,and S.J.Hecker et al.,Prodrugs of Phosphates and Phosphonates,Journal of Medicinal Chemistry,2008,51,2328-2345。
“代謝產物”是指具體的化合物或其鹽在體內通過代謝作用所得到的產物。一個化合物的代謝產物可以通過所屬領域公知的技術來進行鑒定，其活性可以通過如本發明所描述的那樣採用試驗的方法進行表徵。這樣的產物可以是通過給藥化合物經過氧化，還原，水解，醯氨化，脫醯氨作用，酯化，脫脂作用，酶裂解等等方法得到。相應地，本發明包括化合物的代謝產物，包括將本發明的化合物與哺乳動物充分接觸一段時間所產生的代謝產物。
本發明所使用的“藥學上可接受的鹽”是指本發明化合物的有機鹽和無機鹽。藥學上可接受的鹽在所屬領域是為我們所熟知的，如文 獻：S.M.Berge et al.,describe pharmaceutically acceptable salts in detail in J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19.所記載的。藥學上可接受的無毒的酸形成的鹽包括，但並不限於，無機酸鹽，如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽；有機酸鹽，如乙酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽；或通過書籍文獻上所記載的其他方法如離子交換法來得到這些鹽。其他藥學上可接受的鹽包括，己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，撲酸鹽，果膠酸鹽，過硫酸鹽，3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過與適當的堿反應得到的鹽包括鹼金屬，鹼土金屬，銨和N+(C1-4烷基)4的鹽。本發明也擬構思了任何包含N的基團的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產物可以通過季銨化作用得到。可以形成鹽的鹼金屬或鹼土金屬包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學上可接受的鹽進一步包括適當的、無毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1-8磺酸化物和芳香磺酸化物。
本發明的“溶劑化物”是指一個或多個溶劑分子與本發明的化合物所形成的締合物。形成溶劑化物的溶劑包括，但並不限於，水，異丙醇，乙醇，甲醇，二甲亞碸，乙酸乙酯，乙酸和氨基乙醇。術語“水合物”是指溶劑分子是水所形成的締合物。
本發明的“酯”是指含有羥基或羧基的化合物形成的體內可水解的酯。這樣的酯是，例如在人或動物體內水解產生母體醇或酸的藥學上可接受的酯。本發明所述化合物(即，式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)或式(II)或式(IIa)或式(IIb)或式(IIc)或式(IId)或式(III)或式(IV)或式(IVa)或式(IVb)或式(IVc)或式(Va)或式(Vb)或式(Vc)或式 (Vd)所示化合物)含有羧基，可以與適當的基團形成體內可水解的酯，這樣的基團包括，但不限於，烷基、芳基烷基等。
本發明的“氮氧化物”是指當化合物含幾個胺官能團時，可將1個或大於1個的氮原子氧化形成N-氧化物。N-氧化物的特殊實例是叔胺的N-氧化物或含氮雜環氮原子的N-氧化物。可用氧化劑例如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應的胺形成N-氧化物(參見Advanced Organic Chemistry,Wiley Interscience，第4版，Jerry March,pages)。尤其是，N-氧化物可用L.W.Deady的方法製備(Syn.Comm.1977,7,509-514)，其中例如在惰性溶劑例如二氯甲烷中，使胺化合物與間-氯過氧苯甲酸(MCPBA)反應。
本發明中所使用的“本發明的化合物”、“本發明所描述的化合物”、“本發明所述化合物”或類似的表述，均指代本發明所述的任意一個通式結構所代表的化合物，即指代本發明中式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)或式(II)或式(IIa)或式(IIb)或式(IIc)或式(IId)或式(III)或式(IV)或式(IVa)或式(IVb)或式(IVc)或式(Va)或式(Vb)或式(Vc)或式(Vd)所代表的化合物。
如本發明所使用的術語“治療”任何疾病或病症，在其中一些實施方案中指改善疾病或病症(即減緩或阻止或減輕疾病或其至少一種臨床症狀的發展)。在另一些實施方案中，“治療”指緩和或改善至少一種身體參數，包括可能不為患者所察覺的身體參數。在另一些實施方案中，“治療”指從身體上(例如穩定可察覺的症狀)或生理學上(例如穩定身體的參數)或上述兩方面調節疾病或病症。在另一些實施方案中，“治療”指預防或延遲疾病或病症的發作、發生或惡化。
本發明給出的任何結構式也意欲表示這些化合物未被同位素富集的形式以及同位素富集的形式。同位素富集的化合物具有本發明給出的通式描繪的結構，除了一個或多個原子被具有所選擇原子量或質量數的原子替換。可引入本發明化合物中的示例性同位素包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，如2H，3H，11C，13C，14C，15N，17O，18O，18F，31P，32P，35S，36Cl和125I。
另一方面，本發明所述化合物包括同位素富集的本發明所定義的化合物，例如，其中存在放射性同位素，如3H，14C和18F的那些化合物，或者其中存在非放射性同位素，如2H和13C。該類同位素富集的化合物可用於代謝研究(使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)、檢測或成像技術，如正電子發射斷層掃描術(PET)或包括藥物或底物組織分佈測定的單光子發射電腦斷層成像術(SPECT)，或可用於患者的放療中。18F富集的化合物對PET或SPECT研究而言是特別理想的。同位素富集的本發明所述化合物可以通過本領域技術人員熟悉的常規技術或本發明中的實施例和製備過程所描述使用合適的同位素標記試劑替代原來使用過的未標記試劑來製備。
此外，較重同位素特別是氘(即，2H或D)的取代可提供某些治療優點，這些優點是由代謝穩定性更高帶來的。例如，體內半衰期增加或劑量需求降低或治療指數得到改善帶來的。應當理解，本發明中的氘被看作本發明所述化合物的取代基。可以用同位素富集因數來定義該類較重同位素特別是氘的濃度。本發明所使用的術語“同位素富集因數”是指所指定同位素的同位素豐度和天然豐度之間的比例。如果本發明化合物的取代基被指定為氘，該化合物對各指定的氘原子而言具有至少3500(各指定氘原子處52.5%的氘摻入)、至少4000(60%的氘摻入)、至少4500(67.5%的氘摻入)，至少5000(75%的氘摻入)，至少5500(82.5%的氘摻入)、至少6000(90%的氘摻入)、至少6333.3(95%的氘摻入)、至少6466.7(97%的氘摻入)、至少6600(99%的氘摻入)或至少6633.3(99.5%的氘摻入)的同位素富集因數。本發明可藥用的溶劑化物包括其中結晶溶劑可以是同位素取代的例如D2O、丙酮-d 6 、DMSO-d 6 的那些溶劑化物。
除非其他方面表明，本發明的化合物的所有互變異構形式都包含在本發明的範圍之內。另外，除非其他方面表明，本發明所描述的化合物的結構式包括一個或多個不同的原子的富集同位素。
本發明所使用的任何保護基團、氨基酸和其它化合物的縮寫，除非另有說明，都以它們通常使用的、公認的縮寫為準，或參照IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature(參見Biochem.1972, 11：942-944)。
本發明化合物的描述
本發明提供一種新的可用作sGC刺激劑的氟取代的吲唑類化合物及其藥物組合物，以及所述化合物或所述藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用於治療和/或預防sGC介導的疾病，例如心衰，硬化症，系統性硬化症，鐮狀細胞貧血，賁門弛緩不能，肺纖維化，特發性肺纖維化，囊性纖維化，肺動脈高壓等。
一方面，本發明涉及一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，環C1為芳基、雜芳基、碳環基或雜環基；環C2為芳基、雜芳基、碳環基或雜環基；L、R1、R2、R3、R4、m、n和r均具有本發明所描述的含義。
在一些實施方案中，本發明涉及一種化合物，其為式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)所示的化合物或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，L、C1、C2、R1、R2、R3、R4、m、n和r均具有本發明所描述的含義。
在一些實施方案中，L為-(CRaRb)t-、-(CRaRb)f-O-、-(CRaRb)f-S-、-(CRaRb)f-S(=O)-、-(CRaRb)f-S(=O)2-、-(CRaRb)f-N(Rc)-、-(CRaRb)f-C(=O)N(Rc)-、-C(=O)N(Rc)-(CRaRb)f-或-(CRaRb)f-C(=O)-；t為1、2、3或4；f為0、1、2、3或4。
在一些實施方案中，各Ra和Rb獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、鹵代C1-6烷氧基、醯基、磺醯基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基；或者，Ra和Rb共同形成羰基；或者，Ra、Rb和與它們相連的C原子一起形成3-8個原子組成的碳環或3-8個原子組成的雜環；Rc為H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、醯基、磺醯基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基。
在一些實施方案中，各Ra和Rb獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、鹵代C1-4烷氧基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、苯基或C1-5雜芳基；或者，Ra和Rb共同形成羰基；或者，Ra、Rb和與它們相連的C原子一起形成3-6個原子組成的碳環或3-6個原子組成的雜環；Rc為H、D、甲基、乙基、丙基、丁基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、苯基或C1-5雜芳基。
在一些實施方案中，L為-CH2-、-CH(CH3)-、-(CH2)2-、 -(CH2)3-、、、、、、、、-O-、-S-、-NH-、或。
在一些實施方案中，環C1為C6-10芳基、C1-9雜芳基、C3-10碳環基或C2-9雜環基。
在一些實施方案中，環C2為C6-10芳基、C3-10碳環基、C2-9雜環基或6-10個原子組成的雜芳基。
在一些實施方案中，環C1為C6-10芳基、C1-9雜芳基、C3-10碳環基或C2-9雜環基；環C2為C6-10芳基、C3-10碳環基、C2-9雜環基或6-10個原子組成的雜芳基。
在一些實施方案中，環C1為如下子結構式： 各X1、X2、X3、X4和X5獨立地為N或CH；各Y1、Y2、Y3和Y4獨立地為CH2、C(=O)、NH、S、S(=O)、S(=O)2或O；d為0、1、2、3或4；其中，是環C1與L相連接的鍵。
在一些實施方案中，環C1為如下子結構式： 其中，各X1、X2、X3和X5獨立地為N或CH；Y1a為CH2、NH、S或O；Y2為CH2、C(=O)、NH、S、S(=O)、S(=O)2或O； d為0、1、2、3或4；其中，是環C1與L相連接的鍵。
在一些實施方案中，環C1為、、、 ；其中，是環C1與L相連接的鍵。
在一些實施方案中，環C2為如下子結構式： 各X6、X7、X8、X9、X10和X11獨立地為N或CH；各Y6、Y7和Y8獨立地為CH2、C(=O)、NH、S、S(=O)、S(=O)2或O；Y5為CH2、NH、S或O；e為0、1、2、3或4；其中，是環C2與吲唑環相連接的鍵。
在一些實施方案中，環C2為、、、 或；其中，是環C2與吲唑環相連接的鍵。
在一些實施例中，環C2為如下子結構式： 其中，各X6、X7、X8、X9和X10獨立地為N或CH；Y9為CH2、NH、O或S；其中，是環C2與吲唑環相連接的鍵。
在一些實施方案中，環C2為、、、 、或；其中，是環C2與吲唑環相連接的鍵。
在一些實施方案中，本發明所述的化合物，其為式(II)所示化合物或式(II)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、m、n、r、X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7均具有本發明所描述的含義。
在一些實施方案中，本發明所述的化合物，其為式(IIa)或式(IIb)或式(IIc)所示化合物或式(IIa)或式(IIb)或式(IIc)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，R1、R2、R3、R4、m、n、r、X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7均具有本發明所描述的含義。
在一些實施方案中，本發明所述的化合物，其為式(IId)所示化合物或式(IId)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，m1為0、1或2，R1、R2、R3、R4、n、r、X1、X2、X3、X4、X5、X6和X7均具有本發明所描述的含義。
在一些實施方案中，R4為D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、-(CR6cR6d)g-C3-6環烷基、-(CR6cR6d)g-C2-5雜環基、-(CR6cR6d)g-C6-10芳基、-(CR6cR6d)g-C1-5雜芳基、-(CR6cR6d)gNR5cR5d、-(CR6cR6d)gC(=O)(CR6cR6d)hNR5cR5d、-(CR6cR6d)gC(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gOR9a、-(CR6cR6d)gS(=O)2(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gS(=O)2(CR6cR6d)hNR5cR5d、-(CR6cR6d)gN(R5e)(CR6cR6d)iC(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gN(R5e)C(=O)(CR6cR6d)hNR5cR5d、-(CR6cR6d)gN(R5e)C(=O)R8a、-(CR6cR6d)gN(R5e)S(=O)2R7a、-(CR6cR6d)gS(=O)2R7a、-(CR6cR6d)gOS(=O)2R7a、-(CR6cR6d)gOC(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-(CR6cR6d)gOC(=O)R8a或-(CR6cR6d)gC(=O)R8a；R4未被取代或任選地被1、2、3或4個Ry取代；其中，所述R6c、R6d、R5c、R5d、R5e、R7a、R8a、R9a、Ry、g、h和i均具有 本發明所描述的含義。
在一些實施方案中，R4為D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、巰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、-NR5cR5d、-C(=O)NR5cR5d、-OR9a、-S(=O)2OR9a、-S(=O)2NR5cR5d、-N(R5e)C(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-N(R5e)C(=O)R8a、-N(R5e)C(=O)NR5cR5d、-N(R5e)S(=O)2R7a、-S(=O)2R7a、-OS(=O)2R7a、-OC(=O)OR9a、-OC(=O)R8a或-C(=O)R8a；R4未被取代或任選地被1、2、3或4個Ry取代；其中，所述R6c、R6d、R5c、R5d、R5e、R7a、R8a、R9a、Ry和h均具有本發明所描述的含義。
在一些實施方案中，R4為D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、氯乙基(包括但不限於，2-氯乙基)、2,2,2-三氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫吡咯基、四氫呋喃基、嗎啉基、呱啶基、呱嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、氧代嗎啉基、硫代嗎啉基、4,4-二氧代硫代嗎啉基、噁唑烷基、噻唑烷基、1,1-二氧代異噻唑烷基()、氧代-1,3-噁嗪烷基()、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、-NR5cR5d、-C(=O)NR5cR5d、-OR9a、-S(=O)2OR9a、-S(=O)2NR5cR5d、-N(R5e)C(=O)(CR6cR6d)hOR9a、-N(R5e)C(=O)R8a、-N(R5e)C(=O)NR5cR5d、-N(R5e)S(=O)2R7a、-S(=O)2R7a、-OS(=O)2R7a、-OC(=O)OR9a、-OC(=O)R8a或-C(=O)R8a；R4未被取代或任選地被1、2、3或4個Ry取代；其中，所述R6c、R6d、R5c、R5d、R5e、R7a、R8a、R9a、Ry和h均具有本發明所描述的含義。
在一些實施方案中，本發明所述的化合物，其為式(III)所示化合物或式(III)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，R1、R2、R3、R4、m、n和r均具有本發明所描述的含義。
在一些實施方案中，R1為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羥基、巰基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、醯基、磺醯基、-(CR10R11)u-C3-6環烷基、-(CR10R11)u-C2-5雜環基、-(CR10R11)u-C6-10芳基或-(CR10R11)u-C1-5雜芳基；其中，所述氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、醯基、磺醯基、-(CR10R11)u-C3-6環烷基、-(CR10R11)u-C2-5雜環基、-(CR10R11)u-C6-10芳基和-(CR10R11)u-C1-5雜芳基未被取代或獨立任選地被1、2、3或4個選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羥基、巰基、氧代、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基和C1-5雜芳基的取代基所取代；其中，R10、R11、u具有本發明所描述的含義。
在一些實施方案中，R1為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羥基、巰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基；其中，所述C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基和C1-5雜芳基未被取代或獨立任選地被1、2、3或4個選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羥基、巰基、氧代(=O)、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基和C1-5雜芳基的取代基所取代。
在一些實施方案中，R1為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、呱啶基、嗎啉基、呱嗪基、環氧丙基、氮雜環丁基、苯基、吡啶基或嘧啶基；其中，所述甲基、乙基、丙基、丁基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、甲氨基、二甲氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、呱啶基、嗎啉基、呱嗪基、環氧丙基、氮雜環丁基、苯基、吡啶基和嘧啶基未被取代或獨立任選地被1、2、3或4個選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羥基、巰基、氧代(=O)、甲基、乙基、丙基、丁基、C2-4烯基、C2-4炔基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、C1-3烷氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、C2-5雜環基、苯基和C1-5雜芳基的取代基所取代。
在一些實施方案中，本發明所述的化合物，其為式(IV)或式(IVa)所示化合物或式(IV)或式(IVa)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥，或或 其中，R2、R3、R4、m和r均具有本發明所描述的含義。
在一些實施方案中，本發明所述的化合物，其為式(Va)或式(Vb)或式(Vc)所示化合物或式(Va)或式(Vb)或式(Vc)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，R2、R3a、R3b、R4和m均具有本發明所描述的含義。
在一些實施方案中，本發明所述的化合物，其為式(Vd)所示化合物或式(Vd)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，R3a、R3b和R4均具有本發明所描述的含義。
在一些實施方案中，各R2獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、羥基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、羥基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、醯基、磺醯基或C1-6烷氧基。
在一些實施方案中，各R2獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羥基、巰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-4烷基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、羥基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、羥基C1-4烷氧基、氨基C1-4烷氧基或C1-4烷氧基。
在一些實施方案中，各R2獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、羥基甲基、羥基乙基、氰基甲基、氰基乙基、氨基甲基、氨基乙基、羥基甲氧基、羥基乙氧基、氨基C1-3烷氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在一些實施方案中，各R3、R3a和R3b獨立地為氧代(=O)、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、-(CR6aR6b)j-C3-10環烷基、-(CR6aR6b)j-C2-10雜環基、-(CR6aR6b)j-C6-10芳基、-(CR6aR6b)j-C1-9雜芳基、-N=NR5、-N=CR6R6e、-(CR6aR6b)jNR5aR5b、-(CR6aR6b)jC(=O)(CR6aR6b)kNR5aR5b、-(CR6aR6b)jC(=O)(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jOR9、-(CR6aR6b)jS(=O)2(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jS(=O)2(CR6aR6b)kNR5aR5b、-(CR6aR6b)jN(R5)(CR6aR6b)pC(=O)(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jN(R5)C(=O)(CR6aR6b)kNR5aR5b、-(CR6aR6b)jN(R5)C(=O)R8、-(CR6aR6b)jN(R5)S(=O)2R7、-(CR6aR6b)jS(=O)2R7、-(CR6aR6b)jOS(=O)2R7、-(CR6aR6b)jOC(=O)(CR6aR6b)kOR9、-(CR6aR6b)jOC(=O)R8或-(CR6aR6b)jC(=O)R8；各R3、R3a和R3b未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個Rx取代；或者，任意相鄰的兩個R3和與它們相連的C原子一起形成3-6個原子組成的碳環、雜環、芳環或雜芳環，所述3-6個原子組成的碳環、雜環、芳環和雜芳環未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個Rz取代；其中，所述“3-6個 原子組成的碳環、雜環、芳環或雜芳環”包含3-6個原子組成的碳環、3-6個原子組成的雜環、3-6個原子組成的芳環或3-6個原子組成的雜芳環；進一步地，所述的“3-6個原子組成的芳環”包含6個原子組成的芳環，所述“3-6個原子組成的雜芳環”包含5-6個原子組成的雜芳環；即，任意相鄰的兩個R3和與它們相連的C原子一起可以形成3-6個原子組成的碳環、3-6個原子組成的雜環、6個原子組成的芳環或5-6個原子組成的雜芳環，所述3-6個原子組成的碳環、3-6個原子組成的雜環、6個原子組成的芳環或5-6個原子組成的雜芳環未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個Rz取代；其中，所述R6a、R6b、R6、R6e、R5、R5a、R5b、R7、R8、R9、Rx、Rz、j、k和p均具有本發明所描述的含義。
在一些實施方案中，各R3、R3a和R3b獨立地為氧代(=O)、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、巰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-4烷基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、-NR5aR5b、-C(=O)NR5aR5b、-C(=O)OR9、-OR9、-S(=O)2OR9、-S(=O)2NR5aR5b、-N(R5)C(=O)(CR6aR6b)kOR9、-N(R5)C(=O)NR5aR5b、-N(R5)C(=O)R8、-N(R5)S(=O)2R7、-S(=O)2R7、-OS(=O)2R7、-OC(=O)OR9、-OC(=O)R8或-C(=O)R8；各R3、R3a和R3b未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個Rx取代；或者，任意相鄰的兩個R3和與它們相連的C原子一起形成3-6個原子組成的雜環或雜芳環，所述3-6個原子組成的雜環和雜芳環未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個Rz取代；其中，所述“3-6個原子組成的雜環或雜芳環”包含3-6個原子組成的雜環或3-6個原子組成的雜芳環；進一步地，所述的所述“3-6個原子組成的雜芳環”包含5-6個原子組成的雜芳環；即，任意相鄰的兩個R3和與它們相連的C原子一起可以形成3-6個原子組成的雜環或5-6個原子組成的雜芳環，所述3-6個原子組成的雜環和5-6個原子組成的雜芳環未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個Rz取代；其中，所述R6a、R6b、R5、R5a、R5b、R7、R8、R9、Rx、Rz和k均具有本發明所描述的含義。
在一些實施方案中，各R3、R3a和R3b獨立地為氧代(=O)、 H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO2、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氧代嗎啉基、硫代嗎啉基、4,4-二氧代硫代嗎啉基、四氫呋喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、1,1-二氧代異噻唑烷基(即)、氧代-1,3-噁嗪烷基(即)、、、、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、-NR5aR5b、-C(=O)NR5aR5b、-C(=O)OR9、-OR9、-S(=O)2OR9、-S(=O)2NR5aR5b、-N(R5)C(=O)OR9、-N(R5)C(=O)NR5aR5b、-N(R5)C(=O)R8、-N(R5)S(=O)2R7、-S(=O)2R7、-OS(=O)2R7、-OC(=O)OR9、-OC(=O)R8或-C(=O)R8；各R3、R3a和R3b未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個Rx取代；或者，任意相鄰的兩個R3和與它們相連的C原子一起形成3-6個原子組成的雜環或雜芳環，所述3-6個原子組成的雜環和雜芳環未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個Rz取代；其中，所述“3-6個原子組成的雜環或雜芳環”包含3-6個原子組成的雜環或3-6個原子組成的雜芳環；進一步地，所述的所述“3-6個原子組成的雜芳環”包含5-6個原子組成的雜芳環；即，任意相鄰的兩個R3和與它們相連的C原子一起可以形成3-6個原子組成的雜環或5-6個原子組成的雜芳環，所述3-6個原子組成的雜環和5-6個原子組成的雜芳環未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個Rz取代；其中，所述R5、R5a、R5b、R7、R8、R9、Rx和Rz均具有本發明所描述的含義。
在一些實施方案中，各R5和R5e獨立地為H、D、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環烷基C1-6烷基、C2-5雜環基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-5雜芳基C1-6烷基。
在一些實施方案中，各R5和R5e獨立地為H、D、C1-4烷基、羥基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C3-4環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環烷基C1-6烷基、C2-5雜環基C1-4烷基、C6-10芳基C1-4烷基或C1-5雜芳基C1-4烷基。
在一些實施方案中，各R5和R5e獨立地為H、D、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基。
在一些實施方案中，各R5和R5e獨立地為H、D、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基甲基、羥基乙基、氨基甲基、氰基甲基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、甲氧基甲基、環丙基、環丙氧基、苯基、吡啶基、嘧啶基、環丙烷甲基、呱啶甲基、苄基、吡啶基甲基或嘧啶基甲基。
在一些實施方案中，各R5a、R5b、R5c和R5d獨立地為H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基醯基、C1-6烷基醯基、C1-6烷氨基醯基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環烷基醯基、C2-5雜環基醯基、C6-10芳基醯基、C1-5雜芳基醯基、C3-6環烷基C1-6烷醯基、C2-5雜環基C1-6烷醯基、C6-10芳基C1-6烷醯基、C1-5雜芳基C1-6烷醯基、C3-6環烷基C1-6烷基、C2-5雜環基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-5雜芳基C1-6烷基；或者，R5a、R5b和與它們相連的N原子一起形成3-10個原子組成的雜環或5-10個原子組成的雜芳環；或者，R5c、R5d和與它們相連的N原子一起形成3-10個原子組成的雜環或5-10個原子組成的雜芳環；其中，所述3-10個原子組成的雜芳環包含5-10個原子組成的雜芳環。
在一些實施方案中，各R5a、R5b、R5c和R5d獨立地為H、D、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羥基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷氧基醯基、C1-4烷基醯基、C1-4烷氨基醯基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環烷基醯基、C2-5雜環基醯基、C6-10芳基醯基、C1-5雜芳基醯基、C3-6環烷基C1-3烷基、C2-5雜環基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基或C1-5雜芳基C1-3 烷基；或者，R5a、R5b和與它們相連的N原子一起形成3-6個原子組成的雜環或5-6個原子組成的雜芳環；或者，R5c、R5d和與它們相連的N原子一起形成3-6個原子組成的雜環或5-6個原子組成的雜芳環；其中，所述3-6個原子組成的雜芳環包含5-6個原子組成的雜芳環。
在一些實施方案中，各R5a、R5b、R5c和R5d獨立地為H、D、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基甲基、羥基乙基(包括2-羥基乙基和1-羥基乙基)、羥基丙基、羥基丁基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、三氟甲氧基、氯乙基(包括2-氯乙基和1-氯乙基)、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基醯基、乙氧基醯基、丙氧基醯基、甲基醯基、乙基醯基、甲氨基醯基、乙氨基醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、呱啶基、呱嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基、環丙基醯基、環戊基醯基、環己基醯基、環丙氧基醯基、四氫呋喃基醯基、四氫吡喃基醯基、呱啶基醯基、呱嗪基醯基、嗎啉基醯基、四氫噻吩基醯基、吡咯烷基醯基、苯基醯基、吡啶基醯基、嘧啶基醯基、吡咯基醯基、咪唑基醯基、吡唑基醯基、噻吩基醯基、呋喃基醯基、環丙基甲基、環丁基甲基、四氫吡喃基甲基、四氫吡喃基乙基、四氫呋喃基甲基、四氫呋喃基乙基、苯基甲基、苯基乙基、吡啶基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、吡啶基乙基或C2-5雜環基C1-3烷基；或者，R5a、R5b和與它們相連的N原子一起形成氮雜環丁烷、吡咯烷、噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、氧代異噻唑烷(例如，二氧代異噻唑烷)、呱啶、嗎啉、呱嗪、硫代嗎啉、1,3-噁嗪烷、吡咯、吡唑、咪唑或三唑基；或者，R5c、R5d和與它們相連的N原子一起形成氮雜環丁烷、吡咯烷、噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、氧代異噻唑烷(例如，二氧代異噻唑烷)、呱啶、嗎啉、呱嗪、硫代嗎啉、1,3-噁嗪烷、吡咯、吡唑、咪唑或三唑基。
在一些實施方案中，各R6、R6a、R6b、R6c、R6d和R6e獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、醯基、磺醯基、C3-6環烷基、 C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基。
在一些實施方案中，各R6、R6a、R6b、R6c、R6d和R6e獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羥基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、醯基、磺醯基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基。
在一些實施方案中，各R6、R6a、R6b、R6c、R6d和R6e獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基。
在一些實施方案中，各R6、R6a、R6b、R6c、R6d和R6e獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、羥基甲基、羥基乙基、氨基甲基、氨基乙基、氰基甲基、氰基乙基、三氟甲基、二氟甲基、一氟甲基、氯乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基或二氟甲氧基。
在一些實施方案中，各R7和R7a獨立地為H、D、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基。
在一些實施方案中，各R7和R7a獨立地為H、D、氨基、羥基、巰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基。
在一些實施方案中，各R7和R7a獨立地為H、D、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基或三氟甲基。
在一些實施方案中，各R8和R8a獨立地為H、D、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基。
在一些實施方案中，各R8和R8a獨立地為H、D、氨基、羥 基、巰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基。
在一些實施方案中，各R8和R8a獨立地為H、D、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、嗎啉基、呱啶基、呱嗪基、硫代嗎啉基、1,1-二氧代硫代嗎啉基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或嘧啶基。
在一些實施方案中，各R9和R9a獨立地為H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、鹵代C1-6烷基、醯基、磺醯基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環烷基C1-6烷基、C2-5雜環基C1-6烷基、C6-10芳基C1-6烷基或C1-5雜芳基C1-6烷基。
在一些實施方案中，各R9和R9a獨立地為H、D、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、鹵代C1-4烷基、醯基、磺醯基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基、C1-5雜芳基、C3-6環烷基C1-3烷基、C2-5雜環基C1-3烷基、C6-10芳基C1-3烷基或C1-5雜芳基C1-3烷基。
在一些實施方案中，各R9和R9a獨立地為H、D、甲基、乙基、丙基、丁基、C2-4烯基、C2-4炔基、三氟甲基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、呱啶基、呱嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基、環丙基甲基、環丁基甲基、苯基甲基、苯基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基或C2-5雜環基C1-3烷基。
在一些實施方案中，各R10和R11獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、醯基、磺醯基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基；或者，R10和R11共同形成羰基；或者，R10、R11和與它 們相連的C原子一起形成3-8個原子組成的碳環或3-8個原子組成的雜環。
在一些實施方案中，各Rx獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、醯基、磺醯基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基醯氨基、C1-6烷基磺醯氨基、C1-6烷氧基醯氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基。
在一些實施方案中，各Rx獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羥基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、醯基、磺醯基、C1-4烷基醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基醯氨基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷氧基醯氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基。
在一些實施方案中，各Rx獨立地為氧代(=O)、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、C2-4烯基、C2-4炔基、羥基甲基、羥基乙基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、三氟甲基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基、C1-3烷基醯基、C1-3烷基磺醯基、C1-3烷基醯氨基、C1-3烷基磺醯氨基、甲氧基甲醯氨基、C2-3烷氧基醯氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、C2-5雜環基、苯基或C1-5雜芳基。
在一些實施方案中，各Ry獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、醯基、磺醯基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基醯氨基、C1-6烷基磺醯氨基、C1-6烷氧基醯氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基。
在一些實施方案中，各Ry獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羥基C1-4 烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、醯基、磺醯基、C1-4烷基醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基醯氨基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷氧基醯氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基。
在一些實施方案中，各Ry獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、C2-4烯基、C2-4炔基、羥基甲基、羥基乙基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、三氟甲基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基、C1-3烷基醯基、C1-3烷基磺醯基、C1-3烷基醯氨基、C1-3烷基磺醯氨基、甲氧基甲醯氨基、C2-3烷氧基醯氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、C2-5雜環基、苯基或C1-5雜芳基。
在一些實施方案中，各Rz獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、氰基C1-6烷基、鹵代C1-6烷基、C1-6烷氧基、鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、醯基、磺醯基、C1-6烷基醯基、C1-6烷基磺醯基、C1-6烷基醯氨基、C1-6烷基磺醯氨基、C1-6烷氧基醯氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基。
在一些實施方案中，各Rz獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、羥基C1-4烷基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、鹵代C1-4烷基、C1-4烷氧基、鹵代C1-4烷氧基、C1-4烷氨基、醯基、磺醯基、C1-4烷基醯基、C1-4烷基磺醯基、C1-4烷基醯氨基、C1-4烷基磺醯氨基、C1-4烷氧基醯氨基、C3-6環烷基、C2-5雜環基、C6-10芳基或C1-5雜芳基。
在一些實施方案中，各Rz獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、C2-4烯基、C2-4炔基、羥基甲基、羥基乙基、氨基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、三氟甲基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基、C1-3烷基醯基、C1-3烷基磺醯基、C1-3烷基醯氨基、C1-3烷基磺醯氨基、甲氧基甲醯氨基、C2-3烷氧基醯 氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、C2-5雜環基、苯基或C1-5雜芳基。
在一些實施方案中，n為0、1、2、3或4。
在一些實施方案中，m為0、1、2或3。
在一些實施方案中，r為0、1、2、3、4、5或6。
在一些實施方案中，各u、j和g獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施方案中，各h、i、k和p獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施方案中，本發明所述的化合物，其包含以下其中之一的結構或所示結構的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥：
另一方面，本發明涉及一種藥物組合物，其包含本發明任一所述的化合物。
在一些實施方案中，本發明所述的藥物組合物，其進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑和媒介物的至少一種。
一方面，本發明涉及本發明所述的化合物或本發明所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述的藥物用於治療和/或預防下述疾病的藥物中的用途：心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血症、血管疾病、腎病、血栓栓塞疾病、男性性功能障礙、系統性硬化症、鐮狀細胞貧血、賁門弛緩不能、纖維化疾病和/或動脈硬化等。
另一方面，本發明涉及本發明所述的化合物或本發明所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，其中，所述藥物用作可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑。
本發明包含本發明化合物及其藥學上可接受的鹽的應用，用於生產醫藥產品治療患者sGC介導的疾病，包括那些本發明所描述的疾病。本發明包含藥物組合物，該藥物組合物包括本發明任意一個通式結構所代表的化合物與至少一種藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物的結合所需的有效治療量。
一方面，本發明涉及治療和/或預防下述疾病的方法：心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血症、血管疾病、腎病、血栓栓塞疾病、男性性功能障礙、系統性硬化症、鐮狀細胞貧血、賁門弛緩不能、纖維化疾病和/或動脈硬化等，所述方法包括使用本發明所述的化合物或藥物組合物的治療有效劑量對患者進行治療。
另一方面，本發明涉及刺激和/或啟動可溶性鳥苷酸環化酶的方法，所述方法包括使用本發明所述的化合物或藥物組合物的有效劑量與生物體(包括體內或體外)接觸。
一方面，本發明涉及使用所述化合物或藥物組合物來治療和/或預防下述疾病：心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血症、血管疾病、腎病、血栓栓塞疾病、男性性功能障礙、系統性硬化症、鐮狀細胞貧血、賁門弛緩不能、纖維化疾病和/或動脈硬化等。
另一方面，本發明涉及使用所述化合物或藥物組合物來刺激和/或啟動可溶性鳥苷酸環化酶。
本發明同樣包含治療或減輕患者的sGC介導的疾病，或對這些病症敏感的方法，該方法包含使用本發明化合物的治療有效量對患者進行治療。
除非其他方面表明，本發明的化合物所有的水合物、溶劑化物和藥學上可接受的鹽都屬於本發明的範圍。
具體地說，鹽是藥學上可接受的鹽。術語“藥學上可接受的”包括物質或組合物必須是適合化學或毒理學的，與組成製劑的其他組分和 用於治療的哺乳動物有關。
本發明的化合物的鹽還包括用於製備或純化本發明化合物的中間體或本發明化合物分離的對映異構體的鹽，但不一定是藥學上可接受的鹽。
本發明的化合物的鹽可以通過文獻上提供的任何合適的方法製備得到，例如，使用無機酸，如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸和磷酸等等。或者使用有機酸，如乙酸，馬來酸，琥珀酸，扁桃酸，富馬酸，丙二酸，丙酮酸，草酸，羥乙酸和水楊酸；吡喃糖酸，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸；α-羥酸，如檸檬酸和酒石酸；氨基酸，如天門冬氨酸和谷氨酸；芳香族酸，如苯甲酸和肉桂酸；磺酸，如對甲苯磺酸，乙磺酸，等等。
本發明化合物的生物活性可通過使用任何常規已知方法評定。適當的檢測方法是本領域眾所周知的。例如，可以通過適當的常規方法檢測本發明化合物的sGC啟動活性、藥代動力學活性和/或肝微粒體穩定性等。本發明提供的檢測方法僅作為實例呈現且不限制本發明。本發明化合物在至少一種本發明提供的檢測方法中具有活性。例如，本發明化合物對重組鳥苷酸環化酶報告細胞系具有啟動作用，例如，本發明化合物可以有效的啟動CHO-K1-Rat sGC單克隆細胞株的活性，即，本發明化合物具有較好的sGC啟動活性。又如，本發明化合物具有較好的體內藥代動力學性質，有較好的吸收和暴露量，生物利用度較高。
本發明化合物的藥物組合物、製劑、給藥和用途
根據另一方面，本發明的藥物組合物的特點包括本發明所述的氟取代的吲唑類化合物，本發明所列出的化合物，或實施例1-63的化合物，和藥學上可接受的載體，輔劑，或賦形劑。本發明的組合物中化合物的量能有效地治療或減輕患者的與sGC相關的疾病。
像本發明所描述的，本發明藥學上可接受的組合物進一步包含藥學上可接受的載體，輔劑，或賦形劑，這些像本發明所應用的，包括任何溶劑，稀釋劑，或其他液體賦形劑，分散劑或懸浮劑，表面活性劑，等滲劑，增稠劑，乳化劑，防腐劑，固體黏合劑或潤滑劑，等等，適合於 特有的目標劑型。如以下文獻所描述的：In Remington：The Science and Practice of Pharmacy,21st edition,2005,ed.D,B.Troy,Lippincott Williams& Wilkins,Philadelphia,and Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,eds.J.Swarbrick and J.C.Boylan,1988-1999,Marcel Dekker,New York，綜合此處文獻的內容，表明不同的載體可應用於藥學上可接受的組合物的製劑和它們公知的製備方法。除了任何常規的載體媒介與本發明的化合物不相容的範圍，例如所產生的任何不良的生物效應或與藥學上可接受的組合物的任何其他組分以有害的方式產生的相互作用，它們的用途也是本發明所考慮的範圍。
可作為藥學上可接受載體的物質包括，但並不限於，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩衝物質如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質，如硫酸魚精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體矽，三矽酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛脂，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；澱粉如玉米澱粉和土豆澱粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可哥豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩衝劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩衝溶液，和其他無毒的合適的潤滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。
本發明的藥物組合物可直接給藥或隨同合適的載體或賦形劑以醫藥組合物或藥物形式給藥，這是本領域所熟知的。本發明的治療方法可包含向有需要的個體施以有效的本發明化合物。在一些實施方案中，所述個體是哺乳動物個體，並且在一些較佳實施方案中，所述個體是人類個體。
本發明所述化合物、藥物組合物或藥物的有效量可通過常規 實驗容易的測定，最有效和方便的給藥途徑以及最適當的製劑也可通過常規實驗測定。
本發明的化合物的醫藥劑型可以以速釋、控釋、緩釋或靶藥物釋放系統形式提供。例如，常用劑型包括溶液和懸浮液、(微)乳液、軟膏、凝膠和貼片、脂質體、片劑、糖衣藥丸、軟殼或硬殼膠囊、栓劑、胚珠、植入物、非晶形或結晶粉末、氣溶膠和凍乾製劑。視所用的給藥途徑而定，可能需要特殊裝置來施用或給予藥物，例如注射器和針、吸入器、泵、注射筆、塗藥器或專用瓶(Special flask)。藥物劑型常常由藥物、賦形劑和容器/密封系統組成。可將一種或多種賦形劑(又稱為非活性成分)添加到本發明的化合物中來改善或促進藥物的製造、穩定性、給藥和安全性，並且可提供獲得所需藥物釋放曲線的方法。因此，添加到藥物中的賦形劑類型可視各種因素而定，例如藥物的物理和化學特性、給藥途徑和製備步驟。在該領域中存在藥用賦形劑並且包括各種藥典中所列的那些。(參見美國藥典(U.S.Pharmacopeia,USP)、日本藥典(Japanese Pharmacopoeia,JP)、歐洲藥典(European Pharmacopoeia,EP)和英國藥典(British pharmacopoeia,BP)；美國食品與藥品管理局(the U.S.Food and Drug Administration,www.fda.gov)藥物評價與研究中心(Center for Drug Evaluation and Research,CEDR)出版物，例如《非活性組分指南》(Inactive Ingredient Guide,1996)；Ash和Ash編寫的《藥物添加劑手冊》(Handbook of Pharmaceutical Additives,2002，聯合資訊資源公司(Synapse Information Resources,Inc.,Endicott NY；etc.)。
本發明化合物的藥物劑型可通過本領域中熟知的任一種方法來製造，例如通過常規混合、篩分、溶解、熔化、造粒、製造糖衣藥丸、壓片、懸浮、擠壓、噴霧乾燥、研磨、乳化、(奈米/微米級)囊封、包理或凍乾工藝。如上文所述，本發明的組合物可包括一種或一種以上生理學上可接受的非活性成分，這些非活性成分會促進活性分子被加工成用於醫藥用途的製劑。
適當的製劑視所需的給藥途徑而定。例如，對於靜脈注射來說，組合物可配製於水溶液中，必要時使用生理上相容的緩衝劑，包括例 如用於調整製劑pH值的磷酸鹽、組氨酸或檸檬酸鹽，以及諸如氯化鈉或右旋糖的張度劑。對於經黏膜或鼻給藥來說，可首選半固體、液體製劑或者貼片、可能含有滲透增強劑；所述滲透劑通常為本領域所已知。對於口服給藥來說，化合物可配製成液體或固體劑型並作為速釋或控釋/緩釋製劑。用於個體口服攝取的合適劑型包括片劑、藥丸、糖衣藥丸、硬殼和軟殼膠囊、液體、凝膠、糖漿、膏劑、懸浮液和乳液。化合物也可以被配製在直腸組合物中，諸如栓劑或保留灌腸劑，例如含有常規的栓劑基質如可哥脂或其它甘油酯。
固體口服劑型可使用賦形劑獲得，所述賦形劑包括填充劑、崩解劑、黏合劑(乾和濕)、溶解延緩劑、潤滑劑、助流劑、抗黏劑、陽離子性交換樹脂、濕潤劑、抗氧化劑、防腐劑、著色劑和調味劑。這些賦形劑可為合成或天然來源。所述賦形劑的實例包括纖維素衍生物、檸檬酸、磷酸二鈣、明膠、碳酸鎂、月桂基硫酸鎂/月桂基硫酸鈉、甘露糖醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、矽酸鹽、二氧化矽、苯甲酸鈉、山梨糖醇、澱粉、硬脂酸或其鹽、糖(即右旋糖、蔗糖、乳糖等)、滑石、西黃蓍膠漿(tragacanth mucilage)、植物油(氫化)和蠟。乙醇和水可用作造粒助劑。在某些情況下，需要用例如掩味膜、抗胃酸膜或延緩釋放膜來塗覆片劑。常常將天然和合成的聚合物與著色劑、糖和有機溶劑或水組合用於塗覆片劑，從而產生糖衣藥丸。當膠囊優於片劑時，可以用相容的硬殼或軟殼膠囊形式遞送其藥物粉末、懸浮液或溶液。
在一些實施方案中，本發明的化合物可局部給藥，例如通過皮膚貼片、半固體或液體製劑，如凝膠、(微)乳液、軟膏、溶液、(奈米/微米級)懸浮液或泡沫。藥物的皮膚和下層組織滲透可通過以下方式來調節：例如使用滲透增強劑；使用親脂性、親水性和兩親性賦形劑的適當選擇和組合，包括水、有機溶劑、蠟、油、合成和天然的聚合物、表面活性劑、乳化劑；通過調整pH值；和使用絡合劑。例如離子電滲療法(iontophoresi)的其它技術也可以用於調節本發明的化合物的皮膚滲透。例如在需要以最小全身性暴露局部給藥的情形下，將首選透皮或局部給藥。
對於通過吸入給藥或鼻給藥來說，根據本發明使用的化合物 以溶液、懸浮液、乳液或半固體氣溶膠的形式從加壓包或噴霧器中方便地給藥，通常借助於推進劑，例如衍生自甲烷和乙烷的鹵化碳、二氧化碳或任何其它合適的氣體。對於局部氣溶膠來說，如丁烷、異丁烯和戊烷等烴是適用的。在加壓氣溶膠的情況下，適當的劑量單位可通過提供閥門傳遞計量來測定。可配製用於吸入器或吹入器中的具有例如明膠的膠囊和藥筒。這些通常含有化合物與合適粉末基質(如乳糖或澱粉)的粉末混合物。
用於通過注射非經腸給藥而配製的組合物通常是無菌的並且可以用單位劑型提供，例如安瓿瓶、注射器、注射筆、或多劑量容器，後者通常含有防腐劑。組合物可採用在油性或水性載體中的懸浮液、溶液或乳液等形式，並且可含有配製試劑，例如緩衝劑、張度劑、黏度增強劑、表面活性劑、懸浮劑和分散劑、抗氧化劑、生物相容性聚合物、鼇合劑和防腐劑。視注射部位而定，所述載體可含有水、合成或植物油和/或有機共溶劑。在某些情況下，例如對於凍乾產物或濃縮物，會在給藥之前將非經腸製劑重組或加以稀釋。提供本發明的化合物的控釋或緩釋的貯庫製劑(depot formulation)可包括奈米/微米級微粒或者奈米/微米級或非微細化晶體的可注射懸浮液。本領域其它熟知的基質，聚(乳酸)、聚(乙醇酸)或其共聚物等聚合物可被用作控釋/緩釋基質。可以以需要切口的植入物和泵的形式提供其它的貯庫型(depot)給藥系統。
用於靜脈注射的本發明化合物的合適的載體為本領域所熟知並且包括含有鹼(如氫氧化鈉)的水基溶液，用於形成離子化合物；作為張度劑的蔗糖或氯化鈉；例如含有磷酸鹽或組氨酸的緩衝劑。可添加如聚乙二醇的共溶劑。這些水基體系能有效溶解本發明的化合物並且在全身性給藥後產生低毒性。在不破壞溶解性和毒性特徵的情況下，可大大改變溶液體系的組分的比例。此外，可改變組分的特性。舉例來說，可使用諸如聚山梨醇酯或泊洛沙姆(poloxamer)的低毒性表面活性劑，也可使用聚乙二醇或其它共溶劑，可添加諸如聚乙烯吡咯烷酮的生物相容性聚合物，並且可用其它糖和多元醇來替代右旋糖。
本發明化合物可全身和/或局部作用。它們可以以適合的方式給藥，例如，通過口服給藥、經腸胃給藥、經肺給藥、經鼻給藥、舌下 給藥、經舌給藥、含服、直腸給藥、真皮給藥、經皮給藥、結膜給藥、耳道給藥或作為移植片或支架給藥。本發明化合物較佳地經口服給藥或非經腸給藥。
口服給藥的適合給藥方式如下：根據現有技術工作的方式，迅速釋放和/或以改良的方法釋放本發明的化合物的給藥方式，它們包含結晶和/或無定形和/或溶解的形式的本發明的化合物，例如片劑(未包衣片劑或例如用控制本發明的化合物釋放的胃液耐受的或延遲溶解的或不溶性的包衣進行包衣的片劑)、在口腔中迅速碎裂的片劑或薄膜/薄片、薄膜/凍乾體、膠囊(例如硬膠囊或軟膠囊)、糖衣片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、乳劑、混懸劑、氣溶膠或溶液。
非經腸給藥可以繞過吸收步驟(例如靜脈內、動脈內、賁門內、脊柱內或腰內)或包括吸收(例如：肌內吸收、皮下吸收、皮內吸收、經皮吸收或腹膜內吸收)。適合於非經腸給藥的給藥形式包括溶液、混懸液、乳液、凍乾體或無菌粉體形式的用於注射和輸注的製劑。
對於其它給藥途徑，適合的例子是吸入的藥物形式(包括粉體吸入器、噴霧器)、滴鼻劑、溶液或噴霧劑、用於舌、舌下或含服給藥的片劑、薄膜/薄片或膠囊、栓劑、耳或眼製劑、陰道膠囊、水混懸液(洗劑、震盪合劑)、親脂性混懸劑、軟膏、霜劑、經皮治療體系(例如貼片)、乳劑(Milch)、糊劑、泡沫、噴灑粉劑、植入物或支架。
本發明化合物的治療有效量應當是以整個混合物約0.1至99.5%，較佳約0.5至95%重量的濃度存在於上述藥物製劑中。
除本發明化合物外，上述藥物製劑還可以包含其它藥物活性成分。
治療有效劑量可首先使用本領域中熟知的各種方法來估算。用於動物研究的初始劑量可基於細胞培養測定中所確立的有效濃度。適合於人個體的劑量範圍例如可使用從動物研究和細胞培養測定所獲得的資料來確定。在某些實施方案中，可以將本發明的化合物製備為用於口服的藥劑。本發明的化合物在用於口服的藥劑中的示例性的劑量是從約0.01至約100mg/kg(其中kg表示受試者的體重)。在一些實施方案中，藥劑包 括從約0.01至約20mg/kg(其中kg表示受試者的體重)，或者任選地從約0.01至約10mg/kg(其中kg表示受試者的體重)，或者任選地從約0.01至約5.0mg/kg(其中kg表示受試者的體重)。在某些實施例中，本發明化合物經腸胃給藥，其有效給藥劑量為大約0.001-1mg/kg、較佳大約0.01-0.5mg/kg(其中kg表示受試者的體重)。
通常用於口服施用的藥劑的給藥方案是每週三次、每週兩次、每週一次、每日三次、每日兩次或者每日一次。在某些實施例中，本發明化合物作為活性成分以每24小時約0.001至約50、較佳0.001至10mg/kg體重的總量進行給藥，為了獲得所需的結果，任選可以採用多個單劑量的形式來進行給藥。一個單劑量較佳地可以包含用量為約0.001至約30、特別是0.001至3mg/kg體重的本發明化合物。
藥劑(例如本發明的化合物)的有效量或治療有效量或劑量指的是引起個體症狀改善或存活延長的藥劑或化合物的量。所述分子的毒性和治療功效可在細胞培養物或實驗動物中通過標準醫藥程式來測定，例如通過測定LD50(使群體的50%致死的劑量)和ED50(對群體的50%治療有效的劑量)。毒性作用與治療作用的劑量比是治療指數，可表示為LD50/ED50。較佳顯示高治療指數的藥劑。
有效量或治療有效量是將會引發研究人員、獸醫、醫生或其它臨床醫生所探求的組織、系統、動物或人類的生物或醫學反應的化合物或醫藥組合物的量。劑量較佳在包括極小毒性或無毒性的ED50的迴圈濃度的範圍內。劑量可在這個範圍內變化，視所用的劑型和/或所用的給藥途徑而定。應根據本領域中已知的方法，考慮個體狀況的特殊性來選擇正確的製劑、給藥途徑、劑量和給藥間隔時間。
劑量和間隔時間可個別地加以調整以提供足以獲得所需效果的活性部分的血漿水準；即最小有效濃度(minimal effective concentration,MEC)。各化合物的MEC將有所不同，但可以例如從體外(in vitro)資料和動物實驗估算。獲得MEC所必需的劑量將視個體特徵和給藥途徑而定。在局部給藥或選擇性攝取的情況下，藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無關。
所施予的藥劑或組合物的量可視各種因素而定，包括所治療個體的性別、年齡和體重、病痛的嚴重性、給藥方式和處方醫師的判斷。
在需要時，本發明的組合物可以用含有一個或一個以上單位劑型(含有活性成分)的包裝或分配裝置提供。舉例來說，所述包裝或裝置可包含金屬或塑膠箔(如發泡包裝)或玻璃和橡皮塞。所述包裝或分配裝置可附有用藥說明書。也可以製備包含在相容性醫藥載體中配製的本發明化合物的組合物，將其置於適當容器中，並且加上用於治療指定病狀的標籤。
本發明的化合物可以單獨或者，如需要，與其它的活性化合物結合使用。本發明還提供了包括至少一種本發明的化合物和一種或多種進一步的活性物質，特別是用於治療和/或預防本發明所述的疾病的藥物的聯合使用。
本發明化合物可用作可溶性鳥苷酸環化酶的刺激劑，並且與現有技術已知的化合物相比具有相同或者改善的治療性能，例如，具有相同或改善的體內性能、藥物代謝動力學和藥效學行為和/或劑量-活性關係和/或安全性能。它們適用於治療和/或預防人和動物的疾病。
本發明化合物可以引起血管舒張、抑制血小板聚集和降低血壓、以及增加冠狀動脈血流量。這些效果通過可溶性鳥苷酸環化酶的直接刺激和細胞內cGMP增加進行調節。另外，本發明的化合物提高了增加cGMP水準的物質的效果，所述物質包括EDRF(內皮細胞衍生舒張因數)、NO供體、原卟啉IX、花生四烯酸或苯肼衍生物等。
本發明的化合物適用於治療和/或預防心血管、肺、血栓栓塞和纖維化方面的疾病。
本發明的化合物可以用作治療和/或預防如下疾病的藥物：心血管疾病，例如高血壓、急性和慢性心力衰竭、冠心病、穩定型和不穩定型心絞痛、外周血管和心血管疾病、心律失常、房性和室性心律失常及受損傳導(例如，I-III度房室性傳導阻滯(AB阻滯I-III))、室上性快速型心律失常、心房顫動、心房撲動、心室顫動、心室撲動、室性快速型心律失常、扭轉型室性心動過速、房性和室性早搏、AV-結合性早搏、病竇綜合症、暈厥、AV-結節複返心動過速、沃-帕-懷氏綜合症；急性冠狀動脈綜合症 (ACS)、自身免疫心臟疾患(心包炎、心內膜炎、Valvolitis、主動脈炎、心肌病)、休克如心源性休克、感染性休克和過敏性休克、動脈瘤、拳擊者心肌病(心室早發性收縮(PVC))；血栓栓塞疾病和缺血症，例如心肌缺血、心肌梗塞、中風、心臟肥厚、暫時性和缺血性發作、先兆子癇、炎症性心血管疾病、冠狀動脈和外周動脈痙攣、水腫形成(例如肺水腫、腦水腫、腎水腫或心力衰竭引起的水腫)、末梢迴圈紊亂、再灌注損傷、動脈和靜脈血栓形成、微白蛋白尿、心肌機能不全、內皮機能失常；預防例如在血栓溶解療法、經皮的腔間血管成形術(PTA)、經腔冠狀動脈血管成形術(PTCA)、心臟移植和分流手術之後的再狹窄，以及微血管和大血管損傷(血管炎)、纖維素蛋白原和低密度脂蛋白(LDL)水準增高和血纖維蛋白溶酶原活性劑抑制劑1(PAI-1)的濃度增加；勃起機能障礙和女性性功能障礙。
在本發明的範圍內，術語心力衰竭也包括更特殊或相關的疾病類型，如急性代償失調性心力衰竭、右心衰竭、左心衰竭、整體衰竭、缺血性心肌病、擴張性心肌病、肥厚型心肌病、自發性心肌病、先天性心臟缺損、心瓣膜缺損、心瓣膜缺損伴隨的心力衰竭、二尖瓣狹窄、二尖瓣關閉不全、主動脈狹窄、主動脈瓣關閉不全、三尖瓣狹窄、三尖瓣關閉不全、肺動脈瓣狹窄、肺動脈瓣關閉不全、組合性心瓣膜缺損、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精中毒性心肌病、心臟存儲疾病和舒張與收縮性心力衰竭。
另外，本發明的化合物也可用於治療和/或預防動脈硬化、損傷性脂類代謝血症、血脂蛋白過少症、血脂障礙、高甘油三酯血症、高脂血症、高膽固醇血症、無β脂蛋白血症、穀固醇血症、黃瘤症、坦吉爾病、肥胖症、多脂症以及治療和/或預防組合性高脂血症和代謝綜合症。
本發明的化合物還可用於治療和/或預防原發性和繼發性雷諾現象、微循環功能損傷、跛腳、末梢和自主神經病、糖尿病性微血管病、糖尿病性視網膜病、四肢糖尿病性潰瘍、壞疽、CREST綜合症、紅斑病(Erythemitose)、甲癬、風濕病和用於促進創傷癒合。
本發明的化合物另外還適合於治療如下疾病：泌尿外科疾病，例如良性前列腺綜合症(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺 增大(BPE)、膀胱出口阻塞(BOO)、下泌尿道綜合症(LUTS，包括貓尿路綜合症(FUS))；泌尿生殖系統疾病，包括膀胱神經性活動過度(OAB)和(IC)、失禁(UI)(例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、應激性尿失禁或溢出性尿失禁(MUI,UUI,SUI,OUI))、骨盆痛、男性和女性泌尿生殖系統器官的良性和惡性疾病。
本發明的化合物另外還適合於治療和/或預防腎病，特別是急性和慢性腎機能不全以及急性和慢性腎衰竭。在本發明的範圍內，術語腎機能不全包括其急性和慢性症狀以及基本的或相關的腎臟疾病，例如：腎臟血流灌注不足、透析性低血壓、阻塞性尿路病、腎小球病、腎小球腎炎、急性腎小球腎炎、腎小球硬化症、小管間質性病、腎病(如原發性和先天性腎臟疾病)、腎炎、免疫性腎臟疾病(如腎臟移植物排斥和免疫複合物誘發的腎臟疾病)、毒性物質誘發的腎病、造影劑誘發的腎病、糖尿病性和非糖尿病性腎病、腎盂腎炎、腎囊腫、腎硬變、高血壓腎硬變和腎病變綜合症，所述疾病在診斷上可具有如下特徵：異常減少的肌酸酐和/或水排泄、異常增高的尿、氮、鉀和/或肌酸酐血濃度、改變的腎酶活性(例如谷氨酸合成酶)、改變的尿滲透性或尿量、增加的微白蛋白尿、大蛋白尿、腎小球和微動脈上的損傷、腎小管擴張、高磷酸酯酶血症和/或透析需要。本發明還包括本發明的化合物用於治療和/或預防腎機能不全後遺症的用途，例如肺水腫、心力衰竭、尿毒癥、貧血、電解質紊亂(例如高鈣血症、低鈉血症)以及骨病和碳水化合物代謝紊亂。
另外，本發明的化合物還適合於治療和/或預防哮喘病、肺動脈壓過高(PAH)和肺動脈高壓(PH)的其它形式(包括左心疾病、HIV、鐮狀細胞貧血、血栓栓塞(CTEPH)、Sarkoidose、COPD或肺纖維化伴隨的肺動脈高壓)、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫綜合症(ARDS)、急性肺損傷(ALI)、α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、肺纖維化、肺氣腫(例如抽煙誘發的肺氣腫)和囊性纖維化(CF)。
本發明描述的化合物還可以用於控制以NO/cGMP系統紊亂為特徵的中樞神經系統疾病。它們特別適合在認知缺損後用於提高知覺、注意力、學習或記憶力，所述認知缺損包括伴隨著情景/疾病/綜合症發 生的認知缺損，例如輕度認知缺損、伴隨年老而來的學習和記憶力減退、伴隨年老而來的記憶喪失、血管性癡呆、顱腦創傷、中風、中風後發生的癡呆(中風後癡呆)、創傷後顱腦創傷、一般性注意集中障礙、兒童學習和記憶力問題方面的注意集中障礙、阿爾茨海默病、路易體癡呆、額葉退化癡呆(包括皮克斯綜合症、帕金森病、漸進性核麻痹)、皮質延髓退化癡呆、肌萎縮側索硬化症(ALS)、亨廷頓舞蹈病、脫髓鞘症、多發性硬化症、丘腦退化、克-雅病癡呆、HIV癡呆、伴有癡呆的精神分裂或柯薩可夫精神病。它們也適合於治療和/或預防中樞神經系統障礙，如焦慮狀態、緊張和抑鬱、中樞神經相關的性功能障礙和睡眠障礙、和用於控制食物、興奮劑和上癮性物質攝取的病理障礙。
本發明的化合物另外還適合於控制腦血流量，從而可用作控制偏頭疼的有效試劑。它們也適合於預防和控制大腦梗死後遺症，如中風、大腦缺血和顱腦創傷。本發明的化合物同樣可用於控制疼痛和耳鳴狀況。
另外，本發明的化合物有抗炎作用，因此可作為抗炎劑用於治療和/或預防膿毒症(SIRS)、多器官衰竭(MODS,MOF)、腎臟的炎症性障礙、慢性腸炎(IBD、克羅恩病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、類風濕病、炎症性皮膚病和炎症性眼病。
此外，本發明的化合物也可用於自身免疫疾病的治療和/或預防。
本發明的化合物還適合於治療和/或預防內臟器官如肺、心、腎、骨髓的纖維化疾病並特別是肝的纖維化疾病，以及皮膚纖維化和纖維化眼病。在本發明的範圍內，術語纖維化疾病特別包括下面的術語：肝纖維化、肝硬化、肺纖維化、心肌心內膜纖維化、腎病、腎小球腎炎、間質性腎纖維化、糖尿病引起的纖維化損害、骨髓纖維化和類似的纖維化疾病、硬皮病(又稱系統性硬化症)、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚型疤痕(以及手術操作之後)、痣、糖尿病性視網膜病、增殖性玻璃體視網膜病變和結締組織疾病(例如結節病)。
本發明的化合物還適合於控制例如由於青光眼手術造成的術後疤痕。本發明的化合物也可在老化和角質化皮膚情況下美容性應用。
另外，本發明的化合物適合於治療和/或預防肝炎、贅生物、骨質疏鬆、青光眼和胃輕癱。
本發明的化合物還適合於治療和/或預防胃腸道疾病，例如，胃腸道炎症、胃腸道癌症、胃腸功能紊亂等；和食管動力障礙性疾病。胃腸道紊亂包括，例如，過敏性腸綜合症(IBS)、非潰瘍性消化不良、慢性腸假性梗阻、機能性消化不良、結腸假性梗阻、十二指腸反流、胃食管反流疾病(GERD)、腸梗阻發炎(例如，手術後腸梗阻)、胃輕癱、胃灼熱(在胃腸道中出現高酸性)、便秘(例如，與使用藥物有關的便秘，所述藥物例如鴉片樣物質、骨關節炎藥、骨質疏鬆症藥；手術後便秘；與神經性紊亂有關的便秘)。食管動力障礙性疾病包括例如賁門弛緩不能(又稱賁門失弛緩症)、彌漫性食管痙攣以及胡桃夾食管等。
本發明進一步提供本發明的化合物在用於治療和/或預防疾病特別是上述疾病中的用途。
本發明進一步提供本發明的化合物用於治療和/或預防如下疾病的用途：心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血症、血管疾病、腎病、血栓栓塞疾病、男性性功能障礙、系統性硬化症、鐮狀細胞貧血、賁門弛緩不能、纖維化疾病和/或動脈硬化。
本發明進一步提供本發明的化合物在製備用於治療和/或預防疾病特別是上述疾病的藥物中的用途。
本發明進一步提供本發明的化合物在製備用於治療和/或預防如下疾病的藥物中的用途：心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血症、血管疾病、腎病、血栓栓塞疾病、男性性功能障礙、系統性硬化症、鐮狀細胞貧血、賁門弛緩不能、纖維化疾病和/或動脈硬化。
本發明進一步提供一種用有效量的至少一種本發明的化合物來治療和/或預防疾病、特別是上述疾病的方法。
本發明進一步提供一種用有效量的至少一種本發明的化合物治療和/或預防如下疾病的方法：心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血症、血管疾病、腎病、血栓栓塞疾病、男性性功能障礙、系統性硬化症、鐮狀細胞貧血、賁門弛緩不能、纖維化疾病和/或動脈硬化。
本發明的化合物可單獨使用，或者，如需要的話，與其它活性物質結合使用。本發明進一步提供尤其是用於治療和/或預防上述疾病的藥物，所述藥物包含至少一種本發明的化合物和一種或多種另外的活性物質。適合的活性物質組合較佳的例子包括：(1)有機的硝酸鹽和NO供體，例如，硝普鈉、硝化甘油、單硝酸異山梨酯、二硝酸異山梨酯、嗎多明或SIN-1、和吸入性NO；(2)抑制環磷酸鳥苷(cGMP)分裂的化合物，例如，磷酸二酯酶(PDE)1,2和/或5抑制劑，特別是PDE5抑制劑，如昔多芬、伐地那非和他達拉非；(3)具有抗凝血作用的試劑，例如，較佳選自血小板凝集抑制劑組、抗凝血劑組或血纖維蛋白溶酶原物質組的試劑；(4)降低血壓的活性物質，例如，較佳選自下組的活性物質：鈣拮抗劑、血管緊張素II拮抗劑、ACE抑制劑、內皮素拮抗劑、腎素抑制劑、α-受體阻滯劑、β-受體阻滯劑、礦質皮質激素受體拮抗劑、和利尿劑組；(5)改變脂類代謝的活性物質，例如，較佳選自甲狀腺受體激動劑、膽固醇合成抑制劑(例如，較佳HMG-CoA還原酶抑制劑或角鯊烯合成抑制劑組的抑制劑)、ACAT抑制劑、CETP抑制劑、MTP抑制劑、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激動劑、膽固醇吸收抑制劑、脂肪酶抑制劑、多聚膽汁酸吸附劑、膽汁酸重吸收抑制劑和脂蛋白(a)拮抗劑組的活性物質；和/或(6)具有抗血栓形成活性的試劑，較佳指的是選自血小板凝集抑制劑組、抗凝血劑組或血纖維蛋白溶酶原物質組的化合物。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與血小板凝集抑制劑(例如，阿司匹林、氯吡格雷、噻氯吡啶、利伐沙班或雙嘧達莫)結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與凝血酶抑制劑(例如，希美加群、達比加群、美拉加群、比伐盧定或克賽)結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與GPIIb/IIIa受體拮抗劑(例如，替羅非班或阿昔單抗)結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與Xa因數抑制劑結合給藥：所述Xa因數抑制劑較佳為利伐沙班、DU-176b、阿呱沙班、 奧米沙班、非地沙班、雷紮沙班、磺達肝癸鈉、艾卓肝素、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX9065a、DPC906、JTV803、SSR-126512或SSR-128428。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與肝素或與低分子量(LMW)肝素衍生物結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與維他命K拮抗劑(例如，香豆素)結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與鈣拮抗劑(例如，硝苯地平、氨氯地平、維拉帕米或地爾硫卓)結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與α-1受體阻滯劑(例如，呱唑嗪)結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與β受體阻滯劑結合給藥，所述β受體阻滯劑較佳為普萘洛爾、阿替洛爾、噻嗎洛爾、吲哚洛爾、烯丙洛爾、氧烯洛爾、噴布洛爾、布拉洛爾、美替洛爾、納多洛爾、甲吲洛爾、卡拉洛爾、索他洛爾、美托洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾、比索洛爾、卡替洛爾、艾司洛爾、拉貝洛爾、卡維洛爾、阿達洛爾、蘭地洛爾、奈比洛爾、依泮洛爾或布新洛爾。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與血管緊張素II拮抗劑(例如，氯沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、替米沙坦或恩布沙坦)結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與ACE抑制劑結合給藥，所述ACE抑制劑較佳為依那普利、卡托普利、賴諾普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、奎諾普利、培哚普利或川多普利。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與內皮素拮抗劑(例如，波生坦、達盧生坦、安立生坦或西他生坦)結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與腎素抑制劑(例如，阿利吉侖、SPP-600或SPP-800)結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與礦質皮質激素受體拮抗劑(例如，螺內酯或依普利酮)結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與如下物質結合給藥：袢利尿劑(例如，呋塞米、托拉塞米、布美他尼和吡咯他尼)，保鉀利尿劑(例如，阿米洛利和氨苯蝶啶)，醛固酮拮抗劑(例如，螺內酯、烯睾丙酸鉀和依普利酮)以及噻嗪類利尿劑(例如，氫氯噻嗪、氯噻酮、烯帕胺和吲達帕胺)。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與CETP抑制劑(例如，達塞曲匹、BAY60-5521、安塞曲匹或CETP疫苗(CETi-1))結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與甲狀腺受體激動劑(例如，D-甲狀腺素、3,5,3'-碘塞羅寧(T3)、CGS23425或阿昔替羅(CGS26214))結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與選自他汀類的HMG-CoA還原酶抑制劑結合給藥，所述他汀類較佳為洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、羅蘇伐他汀或匹伐他汀。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與角鯊烯合成抑制劑(例如，BMS-188494或TAK-475)結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與ACAT抑制劑(例如，阿伐麥布、甲亞油醯胺、帕替麥布、依魯麥布或SMP-797)結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與MTP抑制劑(例如，英普他牌、BMS-201038,R-103757或JTT-130)結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與PPAR-γ激動劑(例如，匹格列酮或羅西格列酮)結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與PPAR-δ激動劑(例如，GW501516或BAY68-5042)結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與膽固醇吸收抑制劑(例如，依澤替米貝、替奎安或帕馬苷)結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與脂肪酶抑制劑結合給藥，所述脂肪酶抑制劑較佳的例子是奧利司他。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與多聚膽汁酸吸收劑(例如，考來烯胺、考來替泊、考來索文(Colesolvam)、考來膠或考來替麥(Colestimid))結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與膽汁酸重吸收抑制劑(例如，ASBT(=IBAT)抑制劑，如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635)結合給藥。
在本發明的一些實施方案中，本發明的化合物與脂蛋白酯拮抗劑(例如，Gemcabenecalcium(CI-1027)或煙酸)結合給藥。
一般合成過程
在本說明書中，如果在化學名稱和化學結構間存在任何差異，結構是占優勢的。
一般地，本發明的化合物可以通過本發明所描述的方法製備得到，除非有進一步的說明，其中取代基的定義如式(I)或式(Ia)或式(Ib)或式(Ic)或式(II)或式(IIa)或式(IIb)或式(IIc)或式(IId)或式(III)或式(IV)或式(IVa)或式(IVb)或式(IVc)或式(Va)或式(Vb)或式(Vc)或式(Vd)所示。下面的反應方案和實施例用於進一步舉例說明本發明的內容。
所屬領域的技術人員將認識到：本發明所描述的化學反應可以用來合適地製備本發明的其他化合物，且用於製備本發明的化合物的其它方法都被認為是在本發明的範圍之內。例如，根據本發明那些非例證的化合物的合成可以成功地被所屬領域的技術人員通過修飾方法完成，如適當的保護干擾基團，通過利用其他已知的試劑除了本發明所描述的，或將反應條件做一些常規的修改。另外，本發明所揭露的反應或已知的反應條件也公認地適用於本發明其他化合物的製備。
下面所描述的實施例，除非其他方面表明，所有的溫度定為攝氏度。除非其他方面表明，試劑購買於商品供應商如Aldrich Chemical Company,Arco Chemical Company and Alfa Chemical Company，使用時都沒有經過進一步純化；一般的試劑從汕頭西隴化工廠，廣東光華化學試劑廠， 廣州化學試劑廠，天津好寓宇化學品有限公司，青島騰龍化學試劑有限公司，和青島海洋化工廠購買得到。
無水四氫呋喃，二氧六環，甲苯，乙醚是經過金屬鈉回流乾燥得到。無水二氯甲烷和氯仿是經過氫化鈣回流乾燥得到。乙酸乙酯，石油醚，正己烷，N,N-二甲基乙醯胺和N,N-二甲基甲醯胺是經無水硫酸鈉事先乾燥使用。
以下反應一般是在氮氣或氬氣正壓下或在無水溶劑上套一乾燥管(除非其他方面表明)，反應瓶都塞上合適的橡皮塞，底物通過注射器打入。玻璃器皿均是經過乾燥的。
色譜柱是使用矽膠柱。矽膠(300-400目)購於青島海洋化工廠。核磁共振光譜資料通過Bruker Avance 400核磁共振譜儀或Bruker Avance III HD 600核磁共振譜儀來測定，以CDCl3,DMSO-d 6 ,CD3OD或Acetone-d 6 為溶劑(報導以ppm為單位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作為參照標準。當出現多重峰的時候，將使用下面的縮寫：s(singlet，單峰),d(doublet，雙峰),t(triplet，三重峰),m(multiplet，多重峰),q(quartet，四重峰),br(broadened，寬峰),dd(doublet of doublets，雙二重峰),dt(doublet of triplets，雙三重峰),dq(doublet of quartets，雙四重峰),ddd(doublet of doublet of doublets，雙雙二重峰),ddt(doublet of doublet of triplets，雙雙三重峰),dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，雙雙雙二重峰)。偶合常數，用赫茲(Hz)表示。
低解析度質譜(MS)資料通過配備G1312A二元泵和a G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6320系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和GI315B DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
低解析度質譜(MS)資料通過配備G1311A四元泵和G1316A TCC(柱溫保持在30℃)的Agilent 6120系列LC-MS的光譜儀來測定的，G1329A自動採樣器和G1315D DAD檢測器應用於分析，ESI源應用於LC-MS光譜儀。
以上兩種光譜儀都配備了Agilent Zorbax SB-C18柱，規格 為2.1×30mm，5μm。注射體積是通過樣品濃度來確定；流速為0.6mL/min；HPLC的峰值是通過在210nm和254nm處的UV-Vis波長來記錄讀取的。流動相為0.1%的甲酸乙腈溶液(相A)和0.1%的甲酸超純水溶液(相B)。梯度洗脫條件如表1所示：
下面簡寫詞的使用貫穿本發明：CDCl3 氘代氯仿
DMSO-d 6 氘代二甲基亞碸
DMSO 二甲基亞碸
g 克
mg 毫克
mol 摩爾
mmol 毫摩爾
h 小時
min 分鐘
mL 毫升
μL 微升
下列反應方案描述了製備本發明公開化合物的步驟。其中，除非另外說明，L1為F、Cl、Br、I或其他合適的離去基團，L2為H或Cl、Br等離去基團，L3為Cl、Br等離去基團；各L、環C1、R1、R2、R5c、R5d、R5e、R8a、m和n具有如本發明所述的含義。
反應方案
化合物S6可以按照反應方案1所描述的方法製備得到，其反應過程如下：化合物S1與水合肼反應得到化合物S2；化合物S2與合適的試劑(例如，三氟化硼乙醚和亞硝酸異戊酯)發生重氮化反應後再與含碘試劑(如碘化鈉等)反應得到化合物S3；化合物S3與化合物S7經取代反應得到化合物S4，再經氰基化反應得到氰基取代的吲唑化合物S5，最後在合適試劑的作用下發生加成反應得到甲脒化合物S6。
化合物S9可以通過反應方案2描述的方法製備得到，其過程如下：化合物S6與苯基偶氮丙二腈反應得到化合物S8，再在金屬鈀催化劑的作用下發生氫化還原反應得到化合物S9。
反應方案3
化合物S10可以通過反應方案3所描述的方法製備得到，其過程如下：化合物S6與化合物S11反應得到化合物S10。
化合物S14可以按照反應方案4所描述的方法製備得到，其過程如下：化合物S6與乙氧甲叉氰乙酸乙酯直接反應得到化合物S12，然後在堿(例如，氫氧化鈉等)的作用下水解得到化合物S13，最後與化合物NHR5cR5d在縮合試劑的作用下縮合得到化合物S14。
化合物S15可以按照反應方案5描述的方法製備得到：化合物S9與合適的試劑反應可以得到化合物S15。例如，當R5c為四氫吡喃 基乙基()時，所述化合物S15可以由化合物S9與四氫吡喃乙酮()在乙酸和氰基硼氫化鈉的作用下反應得到。
化合物S16和S17可以按照反應方案6所描述的方法製備得到，其過程如下：化合物S9與化合物S-a在合適試劑(縮合試劑或堿)的作用下發生縮合反應得到化合物S16，然後與化合物R5e-L3反應得到化合物S17。
下面的實施例可以對本發明做進一步的描述，然而，這些實施例不應作為對本發明的範圍的限制。
實施例 實施例1 (4,6-二氨基-2-(5,7-二氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
步驟1) 5,7-二氟-1H-吲唑-3-胺
將2,3,5-三氟苯腈(14.0g,89.1mmol)溶於正丁醇(200mL)中，氮氣保護下加入水合肼(75mL,1540mmol)，完畢後升溫至150℃回流攪拌過夜。反應完畢，冷卻至室溫，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，有機相經水(100mL×3)和飽和食鹽水(50mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)，得到黃色固體(9.8g,65%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：170.1(M+1)。
步驟2) 5,7-二氟-3-碘-1H-吲唑
將5,7-二氟-1H-吲唑-3-胺(10.0g,59.1mmol)溶於無水四氫呋喃(100mL)中，冰浴條件下緩慢滴加三氟化硼乙醚(15.0mL,118mmol)，滴加完畢後將反應瓶移至-10℃下，緩慢滴加溶有亞硝酸異戊酯(10.3mL,76.7mmol)的四氫呋喃(35mL)溶液，滴加完畢後繼續攪拌30分鐘。加入乙醚(200mL)使產物析出，抽濾得到黑褐色固體。將所得的固體溶於丙酮(250mL)中，在冰浴條件下加入碘化鈉(11.5g,76.7mmol)，然後移至室溫下攪拌30分鐘。反應體系用乙酸乙酯(250mL×3)萃取，有機相經水(250mL×2)和飽和食鹽水(150mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥後，減壓蒸去溶劑，得到黑色油狀物(16.5g,99.7%)。
步驟3) 5,7-二氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吲唑
將5,7-二氟-3-碘-1H-吲唑(16.5g,58.9mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中，然後加入2-氟溴苄(12.3g,64.8mmol)和碳酸銫(21.1g,64.8mmol)，室溫下攪拌2小時。反應體系用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有機相經水(150mL×3)和飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，得到褐色油狀物(22.9g,99.9%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：389.25(M+1)。
步驟4) 5,7-二氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-腈
將5,7-二氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吲唑(22.9g,59.0mmol)溶於二甲亞碸(300mL)中，加入氰化亞銅(5.81g,64.9mmol)，然後加熱至150℃反應3小時。冷卻至室溫，將反應液倒入濃氨水(100mL)和水 (500mL)的混合溶液中，然後用石油醚和乙酸乙酯(v/v=10/1)的混合溶劑萃取(200mL×3)，合併有機相，再依次用水(100mL×3)和飽和食鹽水(100mL×2)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，粗產品經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/石油醚(v/v)=1/100)，得到黃色固體(3.2g,19.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：288.3(M+1)。
步驟5) 5,7-二氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲脒
將5,7-二氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-腈(3.20g,11.0mmol)加入到溶有甲醇鈉(0.60g,10.0mmol)的甲醇(150mL)溶液中，室溫下攪拌2小時。然後再加入氯化銨(0.72g,13.0mmol)和冰醋酸(2.5mL,130mmol)，反應體系加熱至75℃回流4小時。反應完畢，冷卻至室溫，減壓蒸去溶劑，加入水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)，再用2mol/L的氫氧化鈉水溶液調至pH=10，該混合體系在室溫下攪拌1小時。分出有機相，水相再用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合併有機相並用水(100mL×2)和飽和食鹽水(100mL×2)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，得到黃色固體(2.7g,80.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：305.3(M+1)。
步驟6) 2-(5,7-二氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-(苯基偶氮基)嘧啶-4,6-二胺
將5,7-二氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲脒(2.6g,8.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，加入三乙胺(1.5mL,11mmol)，升溫至85℃，緩慢滴加溶有苯基偶氮丙二腈(1.8g,11mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(50mL)溶液，滴加完畢後升溫至100℃反應4小時。然後將該反應移至室溫下攪拌過夜。加入水(300mL)，室溫下攪拌1小時，析出固體，用布氏漏斗抽濾，濾餅用水(50mL×2)和甲醇(50mL×2)洗滌，得到黃色固體(4.0g,98.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：475.4(M+1)。
步驟7) 2-(5,7-二氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺
將2-(5,7-二氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-(苯基偶氮基)嘧啶-4,6-二胺(4.0g,8.4mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中，再加 入10%鈀碳(1.0g)，氫氣氛圍下室溫攪拌過夜。反應液經矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(30mL×3)，濾液經減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯)，得到黃色固體(1.2g,37.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：386.05(M+1)。
步驟8) (4,6-二氨基-2-(5,7-二氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
將2-(5,7-二氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(200mg,0.52mmol)溶於二氯甲烷(30mL)中，冰浴條件下滴加吡啶(0.1mL,1mmol)和氯甲酸甲酯(0.1mL,1.0mmol)，滴加完畢後繼續反應2小時。減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯)，得到淡黃色固體(46mg,19.1%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：444.0(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.38(d,J=9.1Hz,1H),8.00和7.70(2br s,1H),7.44-7.31(m,2H),7.30-7.18(m,1H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),6.99(t,J=7.4Hz,1H),6.20(s,4H),5.82(s,2H),3.63(s,3H)。
實施例2 (4,6-二氨基-2-(5,7-二氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸甲酯
將(4,6-二氨基-2-(5,7-二氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯(550mg,1.24mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，在0℃下，加入60%的氫化鈉(75mg,1.88mmol)，在此溫度下攪拌20分鐘後，加入碘甲烷(85μL,1.37mmol)，繼續攪拌30分鐘後移至室溫下攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取。合併有機相，依次用水(40mL)和飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)，得到白色固體(260mg,45.8%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：458.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.37(dd,J=9.2,1.7Hz,1H),7.46-7.30(m,2H),7.29-7.18(m,1H),7.13(t,J=7.5Hz,1H),6.96(t,J=7.0Hz,1H),6.42(s,4H),5.82(s,2H),3.66和3.54(2 s,3H),3.01(s,3H)。
實施例3 (4,6-二氨基-2-(5,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
步驟1) 5,7-二氟-3-碘-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑
將5,7-二氟-3-碘-1H-吲唑(3.0g,10.7mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中，然後加入3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽(3.0g,12.0mmol)和碳酸銫(7.3g,22.0mmol)，室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，依次用水(50mL)、飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，得到黃色固體(3.50g,88.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：372.1(M+1)。
步驟2) 5,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-腈
氮氣保護下，將氰化亞銅(845mg,9.44mmol)溶於二甲亞碸(20mL)中，加熱至150℃，滴加5,7-二氟-3-碘-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑(3.50g,9.43mmol)的二甲亞碸(25mL)溶液，滴加完畢，繼續在150℃下攪拌2.5小時。冷至室溫，加入氨水(15mL)和水(30mL)淬滅反應，攪拌10分鐘後用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，依次用水(50 mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)，得到白色固體(1.23g,48.3%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：271.2(M+1)。
步驟3) 5,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-甲脒
將甲醇鈉(250mg,4.63mmol)加入到100毫升兩口瓶中，向其中加入甲醇(25mL)和5,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-腈(1.03g,3.81mmol)，室溫下攪拌2小時；然後加入氯化銨(265mg,4.95mmol)和冰乙酸(0.90mL,16mmol)，升溫至回流反應過夜。冷至室溫，旋轉蒸發除去溶劑。加入水(100mL)和乙酸乙酯(20mL)，用2mol/L的氫氧化鈉水溶液調pH=10，在室溫下攪拌10分鐘。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，依次用水(20mL×2)和飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，得到黃色固體(1.0g,91.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：288.2(M+1)。
步驟4) 2-(5,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-(苯基偶氮基)嘧啶-4,6-二胺
將5,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-甲脒(1.0g,3.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，加入三乙胺(0.80mL,5.8mmol)，氮氣保護下加熱至85℃，然後加入苯基偶氮丙二腈(900mg,5.30mmol)，加畢，升溫至100℃攪拌5小時。冷至室溫，反應混合溶液未經純化，直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：458.1(M+1)。
步驟5) 2-(5,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺
向上一步反應液中加入10%鈀碳(100mg)，在氫氣氛圍下攪拌過夜。反應液經矽藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌(20mL×2)，收集濾液。減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=15/1)，得到棕色固體(902mg,97.4%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：369.1(M+1)。
步驟6) (4,6-二氨基-2-(5,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基) 氨基甲酸甲酯
將2-(5,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(900mg,2.44mmol)溶於二氯甲烷(15mL)中，在0℃下加入吡啶(10mL,124mmol)和氯甲酸甲酯(0.60mL,7.8mmol)，繼續在0℃下攪拌2小時，然後升至室溫攪拌過夜。減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=8/1)，得到淡黃色固體(620mg,59.5%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：427.3(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.50(d,J=2.4Hz,2H),8.39(d,J=9.1Hz,IH),8.05和7.72(2br s,1H),7.54(d,J=7.8Hz,1H),7.47-7.27(m,2H),6.25(s,4H),5.82(s,2H),3.63(s,3H)。
實施例4 (4,6-二氨基-2-(5,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸甲酯
將(4,6-二氨基-2-(5,7-二氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯(180mg,0.422mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，在0℃下，加入60%的氫化鈉(30mg,0.75mmol)，攪拌20分鐘後，加入碘甲烷(55μL,0.88mmol)，繼續在0℃下攪拌30分鐘後移至室溫下攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液(20mL)淬滅反應，然後用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，依次用水(40mL)和飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)，得到黃色固體(50mg,26.9%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：441.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.50(dd,J=4.7,1.5Hz,2H),8.37(dd, J=9.2,2.2Hz,1H),7.51(dd,J=6.1,1.9Hz,1H),7.43-7.30(m,2H),6.41(d,J=7.6Hz,4H),5.80(s,2H),3.66和3.54(2 s,3H),3.01(s,3H)。
實施例5 (4,6-二氨基-2-(6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
步驟1) 6-氟-1H-吲唑-3-胺
將2,4-二氟苯腈(10.00g,71.89mmol)加入到500毫升兩口燒瓶中，加入正丁醇(200mL)，然後在氮氣保護下滴加水合肼(70.0mL,1443mmol)，滴完後升溫至150℃反應17小時。反應完畢，冷卻至室溫，用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，有機相用水(200mL×2)和飽和食鹽水(200mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，殘餘物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/2)，得到產物黃色液體(4.85g,44.7%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：152.2(M+1)。
步驟2) 6-氟-3-碘-1H-吲唑
將6-氟-1H-吲唑-3-胺(4.85g,32.1mmol)溶於四氫呋喃(50mL)中，冰浴條件下緩慢滴加三氟化硼乙醚(8.0mL,64.8mmol)，滴加完畢後將反應瓶移至-10℃下，緩慢滴加亞硝酸異戊酯(5.6mL,42.0mmol)的四氫呋喃(20mL)溶液，滴加完畢後繼續攪拌30分鐘。向反應瓶中加入乙醚(100mL)使固體產物析出，抽濾，得到黑褐色固體。將所得的固體溶於丙酮(120mL)中，冰浴下加入碘化鈉(6.25g,41.7mmol)，然後移至室溫下攪拌30分鐘。乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有機相經水(200mL×2)和飽和食鹽水(150mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，得到棕黑色固體，所得的產物未經進一步純化，直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：263.0(M+1)。
步驟3) 6-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吲唑
將6-氟-3-碘-1H-吲唑(500mg,1.91mmol)加入50毫升燒瓶中，向其中加入N,N-二甲基甲醯胺(10mL)、2-氟溴苄(399mg,2.11mmol)和碳酸銫(688mg,2.11mmol)，然後室溫下反應2小時。乙酸乙酯萃取(60mL×3)，有機相經水(100mL×3)和飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，旋乾，得到棕黑色油狀物(0.706g,99.9%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：371.0(M+1)。
步驟4) 6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-腈
將6-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吲唑(1.5g,4.1mmol)加入50毫升燒瓶中，向其中加入二甲亞碸(20mL)和氰化亞銅(0.44g,4.9mmol)，加熱至150℃反應3小時。冷卻至室溫，向反應瓶中加入濃氨水(20mL)和水(100mL)淬滅反應，然後用石油醚和乙酸乙酯(v/v=10/1)的混合溶劑萃取(50mL×3)，合併有機相，再經水(100mL×3)和飽和食鹽水(100mL×2)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘餘物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，得到淡黃色固體(589mg,54.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：270.2(M+1)。
步驟5) 6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲脒
將6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-腈(589mg,2.19mmol)加入到溶有甲醇鈉(122mg,2.26mmol)的甲醇(15mL)溶液中，室溫條件下反應2小時。向反應瓶中加入氯化銨(144mg,2.70mmol)和冰醋酸(0.25mL,4.4mmol)，將反應瓶移至75℃回流反應4小時。減壓蒸發除去溶劑，加入水(50mL)和乙酸乙酯(50mL)，再用2mol/L的氫氧化鈉水溶液調節溶液pH=10，該混合體系在室溫下攪拌20分鐘。分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相並用水(100mL×2)和飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸去溶劑，得到橘黃色油狀物(602mg,96.2%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：287.2(M+1)。
步驟6) 2-(6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-(苯基偶氮基)嘧啶-4,6-二胺
將6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲脒(602mg,2.10mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中，再加入三乙胺(0.35mL,2.5mmol)，升溫至85℃，向反應瓶中緩慢滴加苯基偶氮丙二腈(447.7mg,2.63mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)溶液，完畢後升溫至100℃反應4小時，然後將反應瓶移至室溫下反應過夜。反應液未經純化直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：457.3(M+1)。
步驟7) 2-(6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺
向上一步反應液中加入10%鈀碳(227mg)，在氫氣氛圍下室溫反應過夜。反應液經矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(60mL×3)，濾液濃縮，殘留物經矽膠柱層析分離(乙酸乙酯)，得到棕黑色泡沫狀固體(0.717g,93.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：368.2(M+1)。
步驟8) (4,6-二氨基-2-(6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
將2-(6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(700mg,1.91mmol)加入50毫升燒瓶中，冰浴下向其中加入吡啶(10mL)和氯甲酸甲酯(0.44mL,5.6mmol)，然後在冰浴下反應10小時。加入乙酸乙酯(100mL)，有機相再分別用水(100mL×2)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘留物經矽膠柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)=5/1)，得到淡黃色固體(0.758g,,93.5%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：426.2(M+1)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.61(dd,J=8.8,5.3Hz,1H),8.38(s,1H),8.07(s,1H),7.82(d,J=8.9Hz,1H),7.74(s,2H),7.38(d,J=5.6Hz,1H),7.32(t,J=9.0Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),7.21-7.10(m,2H),5.88(s,2H),3.65(s,3H)。
實施例6 (4,6-二氨基-2-(6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸甲酯
將(4,6-二氨基-2-(6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯(0.95g,2.2mmol)加入N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，冰浴條件下加60%的入氫化鈉(119mg,4.94mmol)和碘甲烷(0.15mL,2.4mmol)，然後升至室溫反應3小時。反應液直接旋乾，殘留物經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯)，得到淡黃色固體(0.385g,39.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：440.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.72(t,J=4.0Hz,1H),7.60(d,J=9.3Hz,1H),7.34(s,1H),7.22(t,J=9.0Hz,1H),7.09(dd,J=19.9,7.5Hz,3H),6.32(br s,4H),5.73(s,2H),3.65和3.53(2 s,3H),3.00(s,3H)。
實施例7 (4,6-二氨基-2-(6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
步驟1) 6-氟-3-碘-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑
在250mL的兩口瓶中加入6-氟-3-碘-1H-吲唑(7.51g,28.7mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(113mL)、碳酸銫(19.7g,60.5mmol)和3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽(7.94g,31.4mmol)，在室溫下攪拌2小時。將反應液倒入冰水(500mL)中，用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，有機相依次用水(200 mL×2)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到黃色固體(7.07g,69.9%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：354.05(M+1)。
步驟2) 6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-腈
在500mL的兩口瓶中加入6-氟-3-碘-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑(7.07g,20.0mmol)、二甲基亞碸(100mL)和氰化亞銅(2.21g,24.7mmol)，升溫至150℃反應2小時。冷至室溫，緩慢加入氨水(70mL)和水(300mL)淬滅反應，攪拌10分鐘後，用乙酸乙酯(300mL×5)萃取，合併有機相，減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，得到黃色固體(1.41g,27.9%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：253.20(M+1)。
步驟3) 6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-甲脒
將甲醇鈉(1.21g,22.4mmol)加入甲醇(50mL)中，再加入6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-腈(1.41g,5.59mmol)，室溫下攪拌3小時，加入氯化銨(360mg,6.73mmol)和冰乙酸(1.3mL,23mmol)，升溫至回流反應過夜。冷至室溫，減壓蒸發除去溶劑。加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)，用2mol/L的氫氧化鈉水溶液調節pH=10。用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到棕色固體(1.45g,96.3%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：270.0(M+1)。
步驟4) 2-(6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-(苯基偶氮基)嘧啶-4,6-二胺
將6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-甲脒(1.40g,5.20mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入三乙胺(1.1mL,7.9mmol)，氮氣保護下加熱至85℃，然後加入苯基偶氮丙二腈(1.2g,7.1mmol)，繼續升溫至100℃攪拌5小時。冷至室溫，加入水(20mL)，在室溫下攪拌1小時。有黃色固體析出，抽濾，用水(50mL×2)和乙醇(50mL×2)洗滌濾餅，濾餅烘乾，得到棕黃色固體(1.10g,48.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：440.1(M+1)。
步驟5) 2-(6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺
將2-(6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-(苯基偶氮基)嘧啶-4,6-二胺(1.1g,2.5mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，然後加入10%鈀碳(110mg)，在氫氣氛圍下攪拌過夜。反應液經矽藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌(30mL×3)，收集濾液，減壓蒸去溶劑，得到棕色固體(800mg,91.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：351.2(M+1)。
步驟6) (4,6-二氨基-2-(6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
將2-(6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(500mg,1.43mmol)溶於二氯甲烷(5mL)中，在0℃下加入吡啶(8mL,99.4mmol)和氯甲酸甲酯(0.25mL,3.2mmol)，繼續在0℃下攪拌2小時後，升至室溫攪拌過夜。反應液中有較多固體析出。抽濾，所得的固體經製備色譜純化，得到白色固體(165mg,28.3%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：409.3(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.88-8.58(m,3H),8.34和8.05(2br s,1H),8.03-7.45(m,7H),7.34(t,J=9.0Hz,1H),5.95(s,2H),3.66(s,3H)。
實施例8 (4,6-二氨基-2-(6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸甲酯
將(4,6-二氨基-2-(6-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯(35mg,0.086mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，在0℃下，加入60%的氫化鈉(6.0mg,0.15mmol)，攪拌20分鐘後，加入碘甲烷(8.0μL,0.13mmol)，繼續在0℃下攪拌30分鐘後移至室 溫下攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液(10mL)淬滅反應。減壓蒸去溶劑，殘留物經矽膠柱層析純化(甲醇/乙酸乙酯(v/v)=1/10)，得到白色固體(30.0mg,82.9%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：423.3(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.73(dd,J=8.8,5.6Hz,1H),8.60(s,1H),8.48(d,J=4.4Hz,1H),7.68(dd,J=24.6,8.7Hz,2H),7.34(dd,J=7.7,4.9Hz,1H),7.09(t,J=9.0Hz,1H),6.43(d,J=10.8Hz,4H),5.80(s,2H),3.66和3.53(2s,3H),3.01(s,3H)。
實施例9 2-(6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-N 5 -(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺
向50mL雙口瓶中加入2-(6-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(0.12g,0.33mmol)、二氫呋喃-3(2H)-酮(0.042g,0.49mmol)和甲醇(10mL)，冰浴下加入乙酸(0.16mL,2.8mmol)，升至室溫攪拌1小時後再加入氰基硼氫化鈉(0.10g,1.6mmol)，然後在室溫下攪拌過夜。減壓蒸發除去溶劑，加入飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)，然後用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有機相依次用水(30mL)和飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1)，得到淡黃色固體(0.091g,64.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：438.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.72(dd,J=8.9,5.7Hz,1H),7.61(dd,J=9.8,1.8Hz,1H),7.41-7.32(m,1H),7.29-7.20(m,1H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),7.14-7.06(m,2H),6.07(s,4H),5.72(s,2H),3.93(q,J=7.5Hz,1H), 3.79-3.72(m,1H),3.70-3.66(m,1H),3.63(dd,J=8.8,5.4Hz,1H),3.53(dd,J=8.8,3.4Hz,1H),3.45(d,J=6.8Hz,1H),1.95-1.86(m,1H),1.81-1.75(m,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)-115.21(s),-117.65(s)。
實施例10 (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
步驟1) 7-氟-1H-吲唑-3-胺
將2,3-二氟苯腈(10.0g,71.9mmol)溶於正丁醇(200mL)中，然後在氮氣保護下滴加水合肼(70.0mL,1440mmol)，滴加完畢後升至150℃回流，攪拌10小時。冷卻至室溫，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有機相經水(200mL×3)和飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，得到黃色固體(10.8g,99.4%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：152.1(M+1)。
步驟2) 7-氟-3-碘-1H-吲唑
在500毫升反應瓶中，將7-氟-1H-吲唑-3-胺(10.0g,66.2mmol)溶於無水四氫呋喃(100mL)，移至0℃，氮氣保護下緩慢滴加三氟化硼乙醚(16.8mL,133mmol)，滴加完畢後將裝置移至-10℃下，緩慢滴加溶有亞硝酸異戊酯(11.6mL,86.3mmol)的四氫呋喃(35mL)溶液，滴加完畢後繼續攪拌30分鐘。加入乙醚(200mL)使產物析出，抽濾，得到黑褐色固體。將濾餅溶於丙酮(250mL)中，在冰浴下加入碘化鈉(13.0g,86.7mmol)，移至室溫下攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯(250mL×3)萃取，有機相經水(250mL×2)和飽和食鹽水(150mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥， 減壓蒸去溶劑，得到黑色油狀物，粗產品未經進一步純化直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：262.9(M+1)。
步驟3) 7-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吲唑
在250mL單口瓶中，將7-氟-3-碘-1H-吲唑(17.4g,66.4mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(120mL)中，加入2-氟溴苄(8.81mL,73.0mmol)和碳酸銫(23.8g,73.0mmol)，室溫下攪拌2小時。加入乙酸乙酯(200mL×3)萃取，有機相經水(150mL×3)和飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，粗產品經矽膠柱層析純化(石油醚)，得到淡黃色透明油狀物(11.0g,44.8%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：370.9(M+1)。
步驟4) 7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-腈
在500mL單口瓶中，將7-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吲唑(11.0g,29.7mmol)溶於二甲基亞碸(200mL)中，加入氰化亞銅(3.00g,33.5mmol)，氮氣保護下升溫至150℃攪拌3小時。冷卻至室溫，將反應液倒入濃氨水(100mL)和水(500mL)的混合溶液中淬滅，用乙酸乙酯和石油醚(v/v=1/10)的混合溶劑萃取，合併有機相，再經水(100mL×3)和飽和食鹽水(100mL×2)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，減壓蒸去溶劑，得到棕色固體(8.0g,99.9%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：270.4(M+1)。
步驟5) 7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲脒
將7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-腈(7.0g,26mmol)加入到溶有甲醇鈉(1.4g,26mmol)的甲醇(150mL)溶液中，室溫下攪拌2小時。加入氯化銨(1.7g,32mmol)和乙酸(3mL)，加熱至75℃回流5小時。冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，加入水(150mL)和乙酸乙酯(150mL)，用2mol/L的氫氧化鈉水溶液調至pH=10，該混合體系在室溫下攪拌1小時。經矽藻土過濾，濾液用乙酸乙酯(200mL×2)萃取，合併有機相，依次用水(100mL×2)和飽和食鹽水(100mL×2)洗滌。經無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸去溶劑，得到黃褐色油狀物(7.5g,100%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：287.1(M+1)。
步驟6) 2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-(苯基偶氮基)嘧啶-4,6-二胺
將7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲脒(6.8g,24mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，再加入三乙胺(4.1mL,29mmol)，升溫至85℃，緩慢滴加溶有苯基偶氮丙二腈(5.1g,30mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(15mL)溶液，滴加完畢後升溫至100℃攪拌4小時，然後將該反應移至室溫下攪拌過夜。加入水(1.0L)，室溫下繼續攪拌1小時，用布氏漏斗抽濾，濾餅用水(100mL×2)和甲醇(50mL×2)洗滌，乾燥，得到黃色固體(10.5g,96.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：457(M+1)。
步驟7) 2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺
將2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-(苯基偶氮基)嘧啶-4,6-二胺(10.0g,21.9mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中，再加入10%鈀碳(2.76g)，然後在氫氣氛圍下室溫攪拌過夜。反應液經矽藻土過濾，濾液減壓蒸去溶劑得到粗產品，再經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯)，得到黃色固體(2.2g,27.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：368.1(M+1)。
步驟8) (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
將2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(500mg,1.36mmol)溶於二氯甲烷(30.0mL)中，冷卻至0℃，氮氣保護下滴加吡啶(0.16mL,2.0mmol)和氯甲酸甲酯(0.125mL,1.62mmol)，滴加完畢後，繼續攪拌1小時。減壓蒸去溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)=1/1)，得到淡黃色固體(208mg,35.2%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：426.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.56(d,J=8.0Hz,1H),8.01和7.69(2br s,1H),7.35(dd,J=13.5,6.4Hz,1H),7.30-7.07(m,4H),6.96(t,J=7.6Hz,1H),6.17(s,4H),5.84(s,2H),3.63(s,3H)。
實施例11 (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸甲酯
在50mL雙口瓶中加入(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯(0.10g,0.24mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，在0℃下加入60%的氫化鈉(0.014g,0.35mmol)，保持0℃反應30分鐘，加入碘甲烷(0.018mL,0.29mmol)，升至室溫攪拌4小時。加水淬滅，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有機相依次用水(50mL)和飽和食鹽水洗(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=80/1，0.5%三乙胺)，得到白色固體(58mg,56.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：440.0(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.55(d,J=8.0Hz,1H),7.35(dd,J=13.2,6.2Hz,1H),7.27-7.20(m,2H),7.20-7.15(m,1H),7.12(t,J=7.6Hz,1H),6.93(t,J=6.9Hz,1H),6.35(s,4H),5.83和3.66(2s,3H),3.66(s,0.85H),3.54(s,2.15H),3.01(s,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)-118.77(d,J=6.9Hz),-134.38(d,J=6.9Hz)。
實施例12 2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-N 5 -(四氫呋喃-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺
在50mL雙口瓶中加入2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(0.12g,0.33mmol)、二氫呋喃-3(2H)-酮(0.042g,0.49mmol)和甲醇(10.0mL)，冰浴下加入醋酸(0.19mL,3.3mmol)，室溫攪拌1小時後再加入氰基硼氫化鈉(0.10g,1.6mmol)，室溫攪拌過夜。減壓蒸除溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)，然後用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有機相依次用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1)，得到淡黃色固體(0.055g,38.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：438.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.55(d,J=8.0Hz,1H),7.35(dd,J=13.5,6.3Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.20-7.09(m,2H),6.96(t,J=7.5Hz,1H),6.09(s,4H),5.82(s,2H),3.94(q,J=7.6Hz,1H),3.75(s,1H),3.73-3.60(m,2H),3.54(dd,J=8.7,3.3Hz,1H),3.47(d,J=6.9Hz,1H),1.92(td,J=14.6,7.5Hz,1H),1.78(ddd,J=16.1,7.5,4.5Hz,1H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)-118.76(d,J=7.1Hz),-134.44(d,J=7.1Hz)。
實施例13 2-(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)異噻唑烷1,1-二氧化物
步驟1) 3-氯-N-(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)丙烷-1-磺醯胺
在50mL雙口瓶中加入2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(0.050g,0.14mmol)和二氯甲烷(5mL)，在0℃下加入吡啶(0.22mL,2.7mmol)和3-氯丙烷磺醯氯(0.020mL,0.16mmol)，然後在室溫下攪拌過夜。加入二氯甲烷(30mL)，再依次用水(30mL)和飽和食鹽水(30mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60/1，0.5%三乙胺)，得到淡黃色固體(0.046g,67.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：508.1(M+1)。
步驟2) 2-(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)異噻唑烷1,1-二氧化物
在50mL單口瓶中加入3-氯-N-(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)丙烷-1-磺醯胺(0.11g,0.22mmol)、碳酸鉀(0.060g,0.43mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)，加熱至80℃反應過夜。冷卻至室溫，加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有機相依次用水(30mL)和飽和食鹽水(10mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=80/1，0.5%三乙胺)，得到淡黃色固體(0.081g,79.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：472.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.55(d,J=8.0Hz,1H),7.35(dd,J=13.5,5.9Hz,1H),7.22(ddt,J=12.4,7.8,6.0Hz,3H),7.13(t,J=7.5Hz,1H), 6.97(t,J=7.6Hz,1H),6.49(s,4H),5.84(s,2H),3.49(q,J=7.1Hz,4H),2.50-2.41(m,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)-118.72(d,J=7.2Hz),-134.13(d,J=7.2Hz)。
實施例14 2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-嗎啉基嘧啶-4,6-二胺
步驟1) 2-嗎啉基丙二腈
在100mL單口瓶中加入嗎啉-4-甲醛(3.00g,26.1mmol)和正庚烷(30.0mL)，然後加入三氟甲烷磺酸銅(0.94g,2.6mmol)和三甲基氰矽烷(4.89mL,39.1mmol)，氮氣保護下，加熱至80℃反應8小時。冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，加入乙酸乙酯(80mL)，用水(80mL)和飽和食鹽水(80mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥，抽濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=7/1)，得到白色固體(1.82g,46.2%)。
MS(ESI,neg.ion)m/z：150.1(M-1)；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.66(s,1H),3.85-3.79(m,4H),2.78-2.72(m,4H)。
步驟2) 2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-嗎啉基嘧啶-4,6-二胺
在50mL單口瓶中加入2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(0.20g,0.54mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)和三乙胺(0.11mL,0.79mmol)，加熱到80℃，然後加入2-嗎啉基丙二腈(0.12g,0.79mmol)，再升溫至100℃反應過夜。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(80mL)，有機相依次用水(80mL)和飽和食鹽水(80mL)洗，無水硫酸鈉乾燥，抽 濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=200/1，0.5%三乙胺)，得到白色固體(16mg,7.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：438.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.56(d,J=8.0Hz,1H),7.35(dd,J=13.5,6.3Hz,1H),7.28-7.20(m,2H),7.20-7.09(m,2H),6.94(t,J=7.3Hz,1H),6.13(s,4H),5.82(s,2H),3.74(s,4H),2.94(s,4H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)-118.76(d,J=7.0Hz),-134.45(d,J=7.0Hz)。
實施例15 3-(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)噁唑烷-2-酮
步驟1) (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸2-氯乙基酯
將2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(150mg,0.408mmol)溶於二氯甲烷(20mL)中，加入吡啶(0.10mL,1.2mmol)和氯甲酸氯乙酯(0.050mL,0.48mmol)，在室溫下攪拌1小時。用二氯甲烷(70mL×2)萃取，合併有機相，依次用水(30mL)和飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，得到黃色固體(175mg,90.5%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：474.1(M+1)。
步驟2) 3-(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)噁唑烷-2-酮
在0℃下，將(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3- 基)嘧啶-5-基)氨基甲酸2-氯乙基酯(175mg,0.369mmol)溶於無水四氫呋喃(10mL)中，加入60%的氫化鈉(23mg,0.58mmol)，繼續在0℃下攪拌2小時。加入氯化銨水溶液(20mL)淬滅反應，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併有機相，依次用水(20mL)和飽和食鹽水(20mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，粗產品經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯)，得到白色固體(21mg,13.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：438.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.55(d,J=8.0Hz,1H),7.35(dd,J=13.2,6.3Hz,1H),7.29-7.09(m,4H),6.96(t,J=7.4Hz,1H),6.61(s,4H),5.84(s,2H),4.43(t,J=8.0Hz,2H),3.71-3.63(m,2H)。
實施例16 N-(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)四氫呋喃-2-甲醯胺
在50mL雙口瓶中加入2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(0.10g,0.27mmol)、四氫呋喃-2-甲酸(0.035g,0.30mmol)和N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，在0℃下加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.12g,0.32mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.13mL,0.79mmol)，冰浴下反應6小時。倒入水(30mL)中，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有機相依次用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=80/1，0.5%三乙胺)，得到白色固體(0.081g,64.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：466.1(M+1)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.70(s,1H),8.57(d,J=8.0Hz,1H),7.35(dd,J=14.0,6.8Hz,1H),7.29-7.10(m,4H),6.98(t,J=7.5Hz,1H),6.00(s,4H),5.84(s,2H),4.46(dd,J=7.9,6.1Hz,1H),3.99(dd,J=14.5,7.0Hz,1H),3.82(dd,J=13.7,7.2Hz,1H),2.22-2.03(m,2H),1.98-1.79(m,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)-118.75(d,J=7.1Hz),-134.30(d,J=7.2Hz)。
實施例17 N-(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)四氫-2H-吡喃-2-甲醯胺
將2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(100mg,0.272mmol)、四氫-2H-吡喃-2-甲酸(53mg,0.41mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(155mg,0.408mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.20mL,1.2mmol)，在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，依次用水(40mL)和飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，粗產品經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/5)，得到黃色固體(40mg,30.7%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：480.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.57(d,J=9.0Hz,2H),7.35(dd,J=13.6,5.9Hz,1H),7.30-7.08(m,4H),6.97(t,J=7.1Hz,1H),6.00(s,4H),5.84(s,2H),4.05-3.95(m,2H),3.53-3.45(m,1H),1.96-1.81(m,2H), 1.69-1.48(m,4H)。
實施例18 N-(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)四氫-2H-吡喃-3-甲醯胺
將2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(120mg,0.327mmol)、四氫-2H-吡喃-3-甲酸(64mg,0.492mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，在0℃下加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(187mg,0.492mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.22mL,1.3mmol)，然後移至室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，依次用水(40mL)和飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，粗產品經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/5)，得到黃色固體(49mg,31.3%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：480.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.72(s,1H),8.56(d,J=7.6Hz,1H),7.42-7.09(m,5H),6.98(s,1H),6.03(s,4H),5.84(s,2H),4.10(d,J=9.7Hz,1H),3.80(d,J=9.4Hz,1H),2.67(s,1H),2.07(s,1H),1.64(dd,J=51.2,20.9Hz,4H),1.40(d,J=6.3Hz,1H)。
實施例19 (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
步驟1) 7-氟-3-碘-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑
秤取7-氟-3-碘-1H-吲唑(0.993g,3.79mmol)於100毫升燒瓶中，向其中加入N,N-二甲基甲醯胺(20mL)、3-溴甲基吡啶氫溴酸鹽(1.491g,5.72mmol)和碳酸銫(2.71g,8.32mmol)，在室溫下反應3小時。乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合併有機相並分別用水(200mL×3)和飽和食鹽水(200mL×2)洗滌，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，得到棕黑色油狀液體(781mg,58.4%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：354.0(M+1)。
步驟2) 7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-腈
秤取7-氟-3-碘-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑(5.76g,16.3mmol)於燒瓶中，向其中加入二甲基亞碸(80mL)和氰化亞銅(1.613g,18.01mmol)，150℃油浴中反應4小時。冷卻至室溫，將反應液倒入濃氨水(100mL)和水(500mL)的混合溶液中淬滅，用石油醚和乙酸乙酯(v/v=10/1)的混合溶劑萃取(150mL×3)，合併有機相並用水(100mL×3)和飽和食鹽水(100mL×2)洗滌。無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘留物經矽膠柱層析分離(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=5/1)，得到黃色固體(1.36g,33.1%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：253.2(M+1)。
步驟3) 7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-甲脒
秤取7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-腈(303mg,1.20mmol)加入到溶有甲醇鈉(70mg,1.30mmol)的甲醇(20mL)溶液中，室溫下反應2小時。向反應瓶中加入氯化銨(84mg,1.56mmol)和乙酸(0.14mL,2.4mmol)，將反應瓶移至75℃油浴中回流反應4小時。減壓旋蒸除去溶劑，加入水(100mL)和乙酸乙酯(50mL)，再用2mol/L的氫氧化鈉水 溶液調節pH=10，該混合體系在室溫下攪拌30分鐘。分出有機相，水相用乙酸乙酯萃取(30mL×3)，合併有機相並用水(100mL×2)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸去溶劑，得到深棕色油狀液體(248mg,76.8%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：270.1(M+1)。
步驟4) 2-(7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-(苯基偶氮基)嘧啶-4,6-二胺
秤取7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-甲脒(2.99g,11.1mmol)於250毫升燒瓶中，向其中加入N,N-二甲基甲醯胺(40mL)和三乙胺(1.9mL,14.0mmol)，升溫至85℃，向反應瓶中緩慢滴加苯基偶氮丙二腈(2.54g,14.9mmol)的N,N-二甲基甲醯胺(40mL)溶液，然後升溫至100℃反應4小時。將反應瓶移至室溫條件下反應過夜，終止反應，反應混合液不經處理直接進行下一步。
MS(ESI,pos.ion)m/z：440.1(M+1)。
步驟5) 2-(7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺
向上一步反應液中加入10%鈀碳(0.438g)，在氫氣氛圍下(4.5MPa)室溫反應過夜。反應液經矽藻土過濾，濾餅用乙酸乙酯洗滌(60mL×3)，濾液濃縮，殘留物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)，得到棕黑色泡沫狀固體(687mg,51.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：351.2(M+1)。
步驟6) (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
秤取2-(7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(491mg,1.40mmol)於50毫升燒瓶中，冰浴條件下向其中加入二氯甲烷(20mL)，吡啶(0.17mL,2.1mmol)和氯甲酸甲酯(0.13mL,1.7mmol)，然後在冰浴下反應2小時。用二氯甲烷萃取(80mL×3)，有機相再依次用水(100mL×2)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，旋乾，殘留物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=5/1)，得到黃色固體(500mg,87.4%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：409.2(M+1)1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.58(s,2H),8.44(d,J=7.8Hz,1H),8.34和8.05(2br s,1H),7.79(s,2H),7.67(d,J=7.9Hz,2H),7.53-7.32(m,4H),5.96(s,2H),3.66(s,3H)。
實施例20 (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-甲基)嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸甲酯
秤取(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯(302.6mg,0.7409mmol)於50毫升燒瓶中，向其中加入N,N-二甲基甲醯胺(10mL)，冰浴條件下向反應瓶中加入60%的氫化鈉(45mg,1.1mmol)和碘甲烷(50μL,0.80mmol)，然後升至室溫反應2小時。反應液直接旋乾，殘留物經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)，得到淡黃色固體(210mg,67.1%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：423.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.56(d,J=8.1Hz,1H),8.48(s,2H),7.54(d,J=7.7Hz,1H),7.34(dd,J=7.7,4.8Hz,1H),7.25(dd,J=12.0,7.7Hz,1H),7.18(dd,J=7.7,4.6Hz,1H),6.44(d,J=10.3Hz,4H),5.85(s,2H),3.66和3.53(2 s,3H),3.01(s,3H)。
實施例21 (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
步驟1) 7-氟-3-碘-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑
按照實施例19步驟1的方法，將7-氟-3-碘-1H-吲唑(10.1g,38.5mmol)、2-溴甲基吡啶氫溴酸鹽(10.0g,39.5mmol)和碳酸銫(26.5g,81.3mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中，反應製備得到題述目標產物為棕色油狀物(11.5g,84.5%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：354.1(M+1)。
步驟2) 7-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-腈
按照實施例19步驟2的方法，將7-氟-3-碘-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑(9.0g,25mmol)和氰化亞銅(2.3g,26mmol)溶於二甲基亞碸(45mL)中，反應製備得到目標產物，經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)，得到黃色固體(500mg,7.8%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：253.2(M+1)。
步驟3) 7-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-甲脒
按照實施例19步驟3的方法，將7-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-腈(700mg,2.78mmol)、甲醇鈉(225mg,4.16mmol)、氯化銨(225mg,4.21mmol)和冰乙酸(0.65mL,11mmol)於甲醇(60mL)中反應，製備得到目標產物為黃色固體(650mg,87.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：270.2(M+1)。
步驟4) 2-(7-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-(苯基偶氮基)嘧啶-4,6-二胺
將7-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-甲脒(650mg,2.41mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，加入三乙胺(0.50mL,3.6mmol)，氮氣保護下加熱至85℃，然後加入苯基偶氮丙二腈(620mg,3.64 mmol)，繼續升溫至100℃攪拌5小時。停止反應，反應液未經純化直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：440.1(M+1)。
步驟5) 2-(7-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺
向上一步反應液中加入10%鈀碳(300mg)，在氫氣氛圍下攪拌2天，反應液經矽藻土過濾，濾餅用甲醇洗滌，收集濾液，減壓蒸去溶劑，粗產品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)，得到棕黃色固體(410mg,51.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：351.1(M+1)。
步驟6) (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
將2-(7-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(600mg,1.71mmol)溶於吡啶(10mL)中，0℃下加入氯甲酸甲酯(0.6mL,8.0mmol)，繼續在0℃下攪拌半小時後，升至室溫下攪拌過夜。減壓蒸去溶劑，粗產品經矽膠柱層析純化(甲醇/二氯甲烷(v/v)=1/15)，得到淡黃色固體(310mg,44.3%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：409.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.56(d,J=7.9Hz,1H),8.48(d,J=4.4Hz,1H),8.01(s,1H),7.75(dd,J=10.9,4.4Hz,1H),7.33-7.27(m,1H),7.19(dq,J=12.4,7.6Hz,2H),7.02(d,J=7.8Hz,1H),6.16(s,4H),5.86(s,2H),3.62(s,3H)。
實施例22 (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸甲酯
將(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯(350mg,0.857mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，在0℃下，加入60%的氫化鈉(100mg,2.50mmol)，在此溫度下攪拌20分鐘後，加入碘甲烷(0.15mL,2.41mmol)，繼續攪拌30分鐘後移至室溫下攪拌1.5小時。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，依次用水(40mL)和飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸去溶劑，粗產品經矽膠柱層析純化(乙酸乙酯/甲醇(v/v)=15/1)，得到淡黃色固體(120mg,33.2%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：423.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.56(d,J=7.9Hz,1H),8.48(d,J=4.3Hz,1H),7.74(t,J=7.7Hz,1H),7.37-7.27(m,1H),7.25-7.11(m,2H),6.99(d,J=7.8Hz,1H),6.35(s,4H),5.86(s,2H),3.66和3.54(2 s,3H),3.02(s,3H)。
實施例23 (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
步驟1) 7-氟-3-碘-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑
按照實施例19步驟1的方法，將7-氟-3-碘-1H-吲唑(5.2g,20mmol)、4-溴甲基吡啶氫溴酸鹽(5.0g,20mmol)和碳酸銫(14g,42.97mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(150mL)中反應，製備得到目標產物為黃色固體(6.0g,86.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：354.1(M+1)。
步驟2) 7-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3-腈
氮氣保護下，將氰化亞銅(1.50g,16.7mmol)溶於二甲亞碸(20mL)中，加熱至150℃，滴加7-氟-3-碘-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑(6.0g,17mmol)的二甲亞碸(25mL)溶液，繼續在150℃下攪拌2.5小時。冷至室溫，加入氨水(25mL)和水(30mL)淬滅反應，攪拌10分鐘，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，依次用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓蒸去溶劑，粗產品經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)，得到黃色固體(1.71g,40.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：253.2(M+1)。
步驟3) 7-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲脒
按照實施例19步驟3的方法，將7-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3-腈(1.70g,6.70mmol)、甲醇鈉(550mg,10.2mmol)、氯化銨(540mg,10.1mmol)和冰乙酸(1.50mL,26.0mmol)於甲醇(100mL)中反應，製備得到目標產物為黃色固體(1.71g,94.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：270.1(M+1)。
步驟4) 2-(7-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-(苯基偶氮基)嘧啶-4,6-二胺
將7-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3-甲脒(1.71g,6.35mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中，加入三乙胺(1.32mL,9.50mmol)，氮氣保護下加熱至85℃，然後加入苯基偶氮丙二腈(1.62g,9.52mmol)，繼續升溫至100℃攪拌4小時，停止反應，反應液未經純化直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：440.3(M+1)。
步驟5) 2-(7-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺
向上一步反應液中加入10%鈀碳(300mg)，在氫氣氛圍下室溫攪拌過夜。反應液經矽藻土過濾，濾餅用甲醇(20mL)洗滌，收集濾液，減壓蒸去溶劑，粗產品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)，得到棕黃色固體(1.01g,45.4%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：351.1(M+1)。
步驟6) (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨 基甲酸甲酯
將2-(7-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(1.0g,2.9mmol)溶於吡啶(10mL)中，0℃下加入氯甲酸甲酯(1.0mL,13mmol)，繼續在0℃下攪拌0.5小時後，升至室溫下攪拌過夜。減壓蒸去溶劑，粗產品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)，得到米白色固體(220mg,19.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：409.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.58(d,J=7.9Hz,1H),8.51(d,J=5.9Hz,2H),8.02和7.70(2br s,1H),7.32-7.14(m,2H),7.07(d,J=5.6Hz,2H),6.18(s,4H),5.83(s,2H),3.63(s,3H)。
實施例24 (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸甲酯
按照實施例22的方法，將(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯(650mg,1.59mmol)、60%的氫化鈉(160mg,4.00mmol)和碘甲烷(0.250mL,4.02mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20.0mL)中反應，製備得到目標產物為白色固體(120mg,17.9%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：423.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.58(d,J=7.9Hz,1H),8.50(d,J=5.1Hz,2H),7.28-7.15(m,2H),7.05(d,J=4.4Hz,2H),6.37(s,4H),5.82(s,2H),3.67和3.55(2 s,3H),3.02(s,3H)。
實施例25 5-氟-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-醇
步驟1) 1-乙氧基-2-氟-1,3-二氧代丙烷-2-鈉鹽
秤取60%的氫化鈉(1.08g,27.0mmol)於100毫升燒瓶中，0℃條件下向反應瓶中加入四氫呋喃(20mL)和乙醇(0.13mL)，然後向反應瓶中逐滴滴加甲酸乙酯(2g,27.0mmol)和氟乙酸乙酯(2.62mL,27.0mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液，滴畢後移至室溫反應20小時。反應液旋乾，得到黃色固體(4.21g,100.0%)。
步驟2) 5-氟-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-醇
秤取7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲脒(0.905g,3.16mmol)、1-乙氧基-2-氟-1,3-二氧代丙烷-2-鈉鹽(1.225g,7.85mmol)於100毫升燒瓶中，向其中加入乙醇(30mL)，加熱至回流攪拌過夜。冷卻至室溫，反應液直接旋乾，殘留物經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=3/1)，得到白色絮狀固體(126mg,11.2%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：357.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.22(s,1H),8.16(d,J=7.6Hz,1H),7.33(dd,J=21.4,9.5Hz,3H),7.22(dd,J=19.3,10.2Hz,2H),7.14(t,J=7.2Hz,1H),5.88(s,2H)。
實施例26 1-((4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇
步驟1) 2-(苄氧基)-2-甲基丙醛
將2-(苄氧基)-2-甲基丙烷-1-醇(1.00g,5.55mmol)加到二氯甲烷(30mL)中，加入戴斯-馬丁氧化劑(3.53g,8.32mmol)，室溫攪拌1.5小時。倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)中，分液，水相再用二氯甲烷(40mL)萃取，合併有機相，依次用水(60mL)和飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=15/1)，得到無色油狀物(0.87g,88.0%)。
步驟2) N 5 -(2-(苄氧基)-2-甲基丙基)-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺
將2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(0.26g,0.71mmol)和2-(苄氧基)-2-甲基丙醛(0.15g,0.84mmol)加到甲醇(20mL)中，0℃下加入醋酸(0.20mL,3.5mmol)，在0℃下攪拌1小時後，加入氰基硼氫化鈉(0.22g,3.5mmol)，然後升至室溫攪拌過夜。蒸除溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，依次用水(60mL)和飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=200/1,0.5%三乙胺)，得到棕黃色固體(0.26g,69.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：530.1(M+1)。
步驟3) 1-((4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基)-2-甲基丙烷-2-醇
將N 5-(2-(苄氧基)-2-甲基丙基)-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(0.15g,0.28mmol)加到甲醇(20mL)中，再加入 10%鈀炭(0.20g)，氫氣氛圍下，加熱至50℃攪拌過夜。冷卻至室溫，抽濾，濾液旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1,0.5%三乙胺)，得到淡黃色固體(0.016g,13.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：440.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.54(d,J=8.0Hz,1H),7.35(dd,J=13.6,5.8Hz,1H),7.23(t,J=10.1Hz,2H),7.19-7.10(m,2H),6.97(t,J=7.1Hz,1H),6.16(s,4H),5.81(s,2H),4.69(s,1H),3.20(t,J=7.4Hz,1H),2.67(d,J=7.0Hz,2H),1.16(s,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)-118.76(d,J=7.1Hz),-134.46(d,J=6.8Hz)。
實施例27 N-(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)四氫呋喃-3-甲醯胺
將2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(0.10g,0.27mmol)和四氫呋喃-3-甲酸(0.035g,0.30mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，0℃下加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.12g,0.32mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.13mL,0.79mmol)，繼續在0℃下攪拌6小時。加水(50mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有機相用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1,0.5%三乙胺)，得到白色固體(0.046g,36.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：466.6(M+1)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.81(s,1H),8.56(d,J=8.0Hz,1H),7.35(dd,J=13.5,6.3Hz,1H),7.30-7.08(m,4H),6.98(t,J=7.5Hz,1H),6.16(d,J=59.0Hz,4H),5.84(s,2H),3.95(t,J=8.3Hz,1H),3.85-3.73(m,2H),3.69(q,J=7.4Hz,1H),3.28-3.15(m,1H),2.21-2.05(m,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)-118.72(d,J=7.1Hz),-134.24(d,J=7.1Hz)。
實施例28 2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-N 5 -(1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙基)嘧啶-4,5,6-三胺
將2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(0.20g,0.54mmol)和1-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酮(0.10g,0.78mmol)加到甲醇(15mL)中，在0℃下加入乙酸(0.16mL,2.8mmol)，升至室溫攪拌1小時，再降至0℃，加入氰基硼氫化鈉(0.17g,2.7mmol)，然後再升至室溫攪拌過夜。蒸掉溶劑，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(40mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，依次用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=200/1,0.5%三乙胺)，得到淡黃色固體(0.11g,42.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：480.7(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.56(d,J=8.0Hz,1H),7.38-7.30(m,1H),7.27-7.19(m,2H),7.19-7.09(m,2H),6.97(t,J=7.0Hz,1H),5.90(s,4H),5.81(s,2H),3.96-3.85(m,2H),3.31-3.21(m,3H),2.89-2.76(m,1H),1.82-1.74(m,1H),1.72-1.64(m,1H),1.64-1.51(m,1H),1.40-1.26 (m,2H),0.95(d,J=6.4Hz,3H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)-118.77(d,J=7.1Hz),-134.46(d,J=7.1Hz)。
實施例29 N-(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺
將2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(140mg,0.3811mmol)、四氫吡喃-4-甲酸(60mg,0.461mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(217mg,0.571mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.25mL,1.5mmol)，在室溫下攪拌過夜。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併有機相，依次用水(40mL)、飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，粗產品經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=1/5)，得到黃色固體(101mg,55.28%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：480.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.67(s,1H),8.57(d,J=8.0Hz,1H),7.35(dd,J=13.2,6.3Hz,1H),7.31-7.10(m,4H),6.98(t,J=7.5Hz,1H),6.02(s,4H),5.84(s,2H),3.91(d,J=8.5Hz,2H),3.31(s,4H),2.63(t,J=11.5Hz,1H),1.85(d,J=12.9Hz,2H),1.77-1.59(m,2H)。
實施例30 4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸
步驟1) 4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
將7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲脒(1.80g,6.29mmol)和乙氧甲叉氰乙酸乙酯(1.06g,6.27mmol)加入乙醇(50mL)中，反應加熱至回流過夜。冷卻至室溫，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷，0.5%三乙胺)，得到白色固體(0.72g,28.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：410.0(M+1)。
步驟2) 4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸
在100mL單口瓶中加入4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.75g,1.8mmol)、水(10mL)、甲醇(10mL)和四氫呋喃(10mL)，然後加入氫氧化鈉固體(0.11g,2.8mmol)，室溫攪拌過夜。蒸掉溶劑，殘渣加到水中(150mL)，用2mol/L鹽酸調節pH=4，然後抽濾，水洗，濾餅經真空乾燥得到淡黃色固體(0.62g,89.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：382.4(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.87(s,1H),8.53(d,J=7.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.91(s,1H),7.40-7.20(m,4H),7.15(t,J=7.4Hz,1H),7.06(t,J=7.2Hz,1H),5.89(s,2H)。
實施例31 4-氨基-N-環丙基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲醯胺
在50mL單口瓶中加入4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸(0.10g,0.26mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)和環丙胺(0.022mL,0.32mmol)，0℃下加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.12g,0.32mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.13mL,0.79mmol)，然後升至室溫攪拌過夜。倒入水中(50mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合併有機相，依次用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，濾液旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，得到白色固體(0.046g,42.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：421.6(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.73(s,1H),8.60(d,J=3.7Hz,1H),8.49(d,J=7.8Hz,1H),8.02(s,2H),7.40-7.20(m,4H),7.15(t,J=7.5Hz,1H),7.04(t,J=7.1Hz,1H),5.88(s,2H),2.79-2.87(m,1H),0.77-0.67(m,2H),0.65-0.52(m,2H)。
實施例32 4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺
在50mL單口瓶中加入4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲 唑-3-基)嘧啶-5-甲酸(0.15g,0.39mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(10mL)和甲胺的四氫呋喃溶液(0.24mL,0.48mmol,2mol/L)，0℃下加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.18g,0.47mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.19mL,1.2mmol)，然後室溫攪拌過夜。倒入水中(50mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合併有機相，依次用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，得到白色固體(0.031g,20%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：395.5(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.76(s,1H),8.61(d,J=4.5Hz,1H),8.50(d,J=7.8Hz,1H),8.04(s,2H),7.40-7.20(m,4H),7.15(t,J=7.4Hz,1H),7.04(t,J=7.5Hz,1H),5.88(s,2H),2.79(d,J=4.4Hz,3H)。
實施例33 (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
步驟1) 7-氟-3-碘-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲唑
將7-氟-3-碘-1H-吲唑(500mg,1.91mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中，然後加入5-(溴甲基)嘧啶氫溴酸鹽(490mg,1.93mmol)和碳酸銫(1.55g,4.76mmol)，在室溫下攪拌3小時。用乙酸乙酯(90mL×3)萃取，合併有機相，依次用水(40mL)和飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，得到黃色油狀物(610mg,90.27%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：355.4(M+1)。
步驟2) 7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲唑-3-腈
氮氣保護下，將氰化亞銅(1.8g,20mmol)和7-氟-3-碘-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲唑(5.8g,16mmol)溶於二甲亞碸(120mL)中，在150℃下攪拌3小時。冷至室溫，加入氨水淬滅反應，用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合併有機相，依次用水(100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，粗產品經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=2/1)，得到白色固體(3.61g,87.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：254.4(M+1)。
步驟3) 7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲唑-3-甲脒
秤取甲醇鈉(1.5g,28mmol)於50毫升兩口瓶中，向其中加入甲醇(30mL)和7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲唑-3-腈(1.8g,7.1mmol)，室溫下攪拌2小時。加入氯化銨(460mg,8.600mmol)和冰乙酸(1.6mL,28mmol)，升溫至回流反應4小時。旋轉蒸發除去溶劑，加入水(120mL)，用2mol/L氫氧化鈉水溶液調節pH=10。用乙酸乙酯(150mL×2)萃取，合併有機相，依次用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，得到淡黃色固體(1.72g,90.0%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：271.4(M+1)。
步驟4) 2-(7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-(苯基偶氮基)嘧啶-4,6-二胺
將7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲唑-3-甲脒(1.72g,6.36mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中，加入三乙胺(3.1mL,22mmol)。氮氣保護下加熱至85℃，然後加入偶氮苯基丙二腈(2.17g,12.8mmol)。繼續升溫至100℃攪拌5小時。冷至室溫，所得的混合物未經處理直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：441.1(M+1)。
步驟5) 2-(7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺
向上一步反應液中加入10%鈀碳(250mg)，在氫氣氛圍下室溫攪拌過夜。經矽藻土過濾，甲醇洗滌濾餅，收集濾液。減壓蒸去溶劑，粗產品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)，得到棕色固體(1.35g,63%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：352.5(M+1)。
步驟6) (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
將2-(7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(400mg,1.139mmol)溶於吡啶(3mL)中，0℃下加入氯甲酸甲酯(200μL,2.588mmol)。繼續在0℃下攪拌半小時後，升至室溫下攪拌4小時。向反應液中加入乙酸乙酯(5mL)，攪拌5分鐘，有大量固體析出，抽濾，收集濾餅，真空乾燥得到淺黃色固體(340mg,72.94%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：410.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)9.15(s,1H),8.85(s,2H),8.50-8.34(m,2H),7.85(s,4H),7.46-7.34(m,2H),5.95(s,2H),3.66(s,3H)。
實施例34 (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)(甲基)氨基甲酸甲酯
將(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯(280mg,0.684mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，0℃下加入60%的氫化鈉(55mg,1.375mmol)，在此溫度下攪拌20分鐘後，加入碘甲烷(65μL,1.04mmol)，然後繼續攪拌30分鐘後移至室溫下攪拌1小時。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合併有機相，依次用水(40mL)和飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，粗產品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=15/1)，得到白色固體(103mg,35.57%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：424.5(M+1)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)9.13(s,1H),8.67(d,J=3.5Hz,2H),8.55(d,J=8.1Hz,1H),7.26(dd,J=12.1,7.7Hz,1H),7.18(td,J=7.8,4.5Hz,1H),6.36(s,4H),5.85(s,2H),3.66和3.54(2 s,3H),3.01(s,3H)。
實施例35 N-(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)-3-氟吡咯烷-1-甲醯胺
步驟1) (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯
將2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(1.52g,4.14mmol)和吡啶(3.3mL,41mmol)加到二氯甲烷(30.00mL)中，在0℃滴加氯甲酸苯酯(0.78mL,6.2mmol)，加畢升至室溫攪拌過夜。加入二氯甲烷(80mL)，然後依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、水(100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，得到黃色固體(1.43g,70.9%)。
步驟2)N-(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)-3-氟吡咯烷-1-甲醯胺
將(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(0.30g,0.62mmol)、3-氟四氫吡咯鹽酸鹽(0.15g,1.2mmol)和三乙胺(0.86mL,6.2mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，然後加熱至50℃反應過夜。冷卻至室溫，倒入水(50mL)中，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，依次用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v) =30/1,0.5%三乙胺)，得到淡黃色固體(0.053g,18%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：483.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.57(d,J=8.0Hz,1H),7.35(dd,J=13.5,6.1Hz,1H),7.28-7.08(m,5H),6.98(t,J=7.3Hz,1H),6.07(s,4H),5.83(s,2H),5.37(d,J=53.6Hz,1H),3.78-3.46(m,4H),2.22-1.94(m,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)-118.74(d,J=7.2Hz),-134.32(d,J=7.2Hz),-175.08(s)。
實施例36 N-(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲醯胺
將(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(0.30g,0.62mmol)、3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.20g,1.8mmol)和三乙胺(0.86mL,6.2mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，然後加熱至50℃反應過夜。冷卻至室溫，倒入水(60mL)中，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，依次用水(60mL)和飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1,0.5%三乙胺)，得到淡黃色固體(0.052g,18%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：467.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.56(d,J=8.0Hz,1H),7.39-7.31(m,1H),7.30-7.08(m,4H),6.97(t,J=7.5Hz,1H),6.04(s,4H),5.83(s,2H),5.55(d,J=6.0Hz,1H),4.46-4.38(m,1H),4.12(t,J=7.6Hz,2H),3.77- 3.70(m,2H)。
實施例37 N-(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)-2-羥基乙醯胺
將2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(0.20g,0.54mmol)和2-羥基乙酸(0.05g,0.7mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(10.00mL)中，然後加入三乙胺(0.23mL,1.7mmol)和2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.27g,0.71mmol)，加畢升至80℃反應過夜。冷卻至室溫，倒入水(60mL)中，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，依次用水(60mL)和飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=40/1，0.5%三乙胺)，得到黃色固體(0.06g,30%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：426.3(M+1)。
實施例38 N-(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)-2-甲氧基乙醯胺
將2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(0.20 g,0.54mmol)和吡啶(0.44mL,5.5mmol)加到二氯甲烷(15mL)中，然後0℃下滴加2-甲氧基乙醯氯(0.055mL,0.60mmol)，加畢升至室溫反應過夜。倒入飽和碳酸氫鈉水中，二氯甲烷萃取(40mL×2)，合併有機相，依次用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60/1，0.5%三乙胺)，得到黃色固體(0.15g,63%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：440.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.63(s,1H),8.56(d,J=8.0Hz,1H),7.35(dd,J=13.3,6.6Hz,1H),7.31-7.08(m,4H),6.98(t,J=7.5Hz,1H),6.14(s,4H),5.83(s,2H),4.04(s,2H),3.39(s,3H)。
實施例39 N-(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)-2-環丙烷甲醯胺
將2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(0.35g,0.95mmol)和吡啶(1.5mL,19mmol)加到二氯甲烷(25mL)中，然後0℃下滴加環丙基甲醯氯(0.26mL,2.9mmol)，加畢室溫反應5小時。加入二氯甲烷(30mL)，依次用飽和碳酸氫鈉(50mL)、水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30/1,0.5%三乙胺)，得到淡黃色固體(0.15g,36%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：436.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)9.02(s,1H),8.56(d,J=8.0Hz,1H),7.40-7.30(m,1H),7.29-7.09(m,4H),6.98(t,J=7.5Hz,1H),6.01(s,4H), 5.83(s,2H),1.88-1.77(m,1H),0.86-0.72(m,4H)。
實施例40 1-環丙烷基-3-(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)脲
將(4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸苯酯(0.20g,0.41mmol)、環丙胺(0.15g,2.6mmol)和三乙胺(0.86mL,6.2mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中，然後加熱至50℃反應3小時。冷卻至室溫，倒入水(50mL)中，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，依次用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1,0.5%三乙胺)，得到淡黃色固體(0.032g,17%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：451.3(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.56(d,J=8.0Hz,1H),7.38-7.30(m,1H),7.28-7.09(m,4H),7.02-6.92(m,2H),6.32(s,1H),6.00(s,4H),5.83(s,2H),2.60-2.52(m,1H),0.64-0.55(m,2H),0.50-0.44(m,2H)。
實施例41 1-(3-((4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-基)乙酮
將2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(0.20g,0.54mmol)、1-乙醯基吡咯烷-3-酮(0.10g,0.79mmol)和醋酸(0.16mL,2.8mmol)加到甲醇(20mL)中，室溫反應1小時後加入氰基硼氫化鈉(0.17g,2.7mmol)，繼續反應過夜。蒸掉溶劑，加入乙酸乙酯(60mL)，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液(60mL)、水(60mL)和飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1,0.5%三乙胺)，得到淡黃色固體(0.082g,31%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：479.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.44(d,J=8.2Hz,1H),7.27-7.13(m,2H),7.11-7.01(m,2H),6.95(t,J=7.4Hz,1H),6.81(t,J=7.3Hz,1H),5.96(s,2H),5.15(d,J=11.5Hz,4H),4.03-3.36(m,6H),2.17-1.94(m,5H)。
實施例42 4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸
步驟1) 2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二羥基嘧啶-5-甲酸乙酯
將7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲脒(2.00g,6.99mmol)和甲烷三羧酸三乙酯(2.43g,10.48mmol)加到乙醇(30mL)中，然後加熱 至回流反應過夜。冷卻至室溫，抽濾，濾餅真空乾燥得到白色固體(2.23g,75%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：427.6(M+1)。
步驟2) 4,6-二氯-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
將2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-4,6-二羥基嘧啶-5-甲酸乙酯(2.00g,4.69mmol)加到三氯氧磷(10mL)中，然後加熱至回流反應過夜。蒸掉溶劑，加入二氯甲烷(100mL)，依次用飽和碳酸氫鈉(60mL)、水(60mL)和飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)=100)，得到淡黃色固體(1.37g,63%)。
步驟3) 4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
將4,6-二氯-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(1.00g,2.96mmol)加到氨的甲醇溶液(20mL,7mol/L)中，60℃下密閉反應24小時。冷卻室溫，抽濾，依次用水(30mL)和甲醇(30mL)洗滌，濾餅真空乾燥，得到淡黃色固體(1.01g,81%)。
步驟4) 4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸
將4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.51g,1.2mmol)加到甲醇(15mL)、水(8mL)和四氫呋喃(15mL)的混合溶劑中，然後加入氫氧化鈉固體(0.10g,2.5mmol)，室溫攪拌過夜。蒸掉溶劑，殘渣加水(100mL)，用1mol/L的鹽酸調節pH=5，抽濾，濾餅真空乾燥，然後用乙酸乙酯(50mL)打漿，得到淡黃色固體(0.32g,67%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：397.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.61(d,J=7.9Hz,1H),7.70(s,4H),7.42-7.33(m,1H),7.32-7.18(m,3H),7.14(t,J=7.4Hz,1H),6.99(t,J=7.1Hz,1H),5.86(s,2H)。
實施例43 (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
步驟1) 4-(溴甲基)-3-氟吡啶氫溴酸鹽
0℃下，將(3-氟吡啶-4-基)甲醇(500mg,3.933mmol)溶於氯仿(20mL)中，然後滴入三溴化磷(0.37mL,3.9mmol)。滴加完畢後移至室溫下攪拌過夜。過濾，用氯仿洗滌濾餅。真空乾燥得到黃色固體(927mg,86.97%)，粗產品未經進一步純化直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：190.2(M+1)。
步驟2) 7-氟-1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-3-碘-1H-吲唑
將7-氟-3-碘-1H-吲唑(870mg,3.32mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中，然後加入4-(溴甲基)-3-氟吡啶氫溴酸鹽(927mg,3.421mmol)和碳酸銫(2.72g,8.35mmol)，在室溫下攪拌2小時。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，依次用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，得到棕色油狀物(940mg,76.29%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：371.9(M+1)。
步驟3) 7-氟-1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-腈
氮氣保護下，將氰化亞銅(250mg,2.791mmol)和7-氟-1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-3-碘-1H-吲唑(940mg,2.533mmol)溶於二甲亞碸(80mL)中，在150℃下攪拌3.5小時。冷至室溫，加入氨水淬滅反應。用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併有機相，依次用水(60mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。過濾，減壓蒸去溶劑，粗產品經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=4/1)，得到白色固體(255mg,37.26%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：271.4(M+1)。
步驟4) 7-氟-1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲脒
秤取甲醇鈉(3.26g,60.3mmol)於250mL兩口瓶中，向其中加入甲醇(110mL)和7-氟-1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-腈(4.08g,15.1mmol)，室溫下攪拌2小時。加入氯化銨(1.05g,19.6mmol)和冰乙酸(3.5mL,61mmol)，升溫至回流反應過夜。冷至室溫，旋轉蒸發除去溶劑。加入水(120mL)，用2mol/L氫氧化鈉水溶液調節pH=10。抽濾，濾餅用水洗滌，真空乾燥得到灰白色固體(4.24g,97.7%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：288.1(M+1)。
步驟5) 2-(7-氟-1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)-5-(苯基偶氮基)嘧啶-4,6-二胺
將7-氟-1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-甲脒(2.0g,7.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中，加入三乙胺(3.5mL,25mmol)，氮氣保護下加熱至85℃，然後加入偶氮苯基丙二腈(2.4g,14mmol)，繼續升溫至100℃攪拌5小時。冷至室溫，所得的混合物未經純化直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：458.1(M+1)。
步驟6) 2-(7-氟-1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺
向上一步反應液中加入10%鈀碳(250mg)，在氫氣氛圍下室溫攪拌過夜。經矽藻土過濾，用甲醇洗滌，收集濾液。減壓蒸去溶劑，粗產品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1)，得到棕色固體(1.15g,46%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：369.5(M+1)。
步驟7) (4,6-二氨基-2-(7-氟-1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
將2-(7-氟-1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(400mg,1.09mmol)溶於吡啶(5mL,62.1mmol)中，0℃下加入氯甲酸甲酯(0.25mL,3.20mmol)，繼續在0℃下攪拌半小時後，升至室溫下攪拌3小時。減壓蒸去溶劑，粗產品經矽膠柱層析純化(甲醇/乙酸乙 酯(v/v)=1/15)，得到白色固體(150mg,32.39%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：427.6(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.63(s,1H),8.45(d,J=7.1Hz,1H),8.36和8.06(2br s,2H)7.80(s,4H),7.41(d,J=11.1Hz,2H),7.09(s,1H),6.03(s,2H),3.66(s,3H)。
實施例44 4,6-二氨基-N-環丙基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲醯胺
將4,6-二氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸(0.060g,0.15mmol)和環丙胺(0.026mL,0.38mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中，然後0℃下加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.086g,0.23mmol)和三乙胺(0.063mL,0.45mmol)，加畢，50℃下反應過夜。冷卻至室溫，加水(50mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×2)，有機相用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，抽濾，濾液旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1)，得到淡黃色固體(0.020g,30%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：436.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.58(d,J=8.0Hz,1H),8.08(d,J=3.4Hz,1H),7.36(dd,J=13.7,6.2Hz,1H),7.30-7.09(m,4H),6.98(t,J=7.3Hz,1H),6.65(s,4H),5.84(s,2H),2.80-2.72(m,1H),0.66-0.58(m,4H)。
實施例45 4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-N,N-二甲基嘧啶-5-甲醯胺
將4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸(0.10g,0.26mmol)和2mol/L的二甲胺四氫呋喃溶液(0.26mL,0.52mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，然後0℃下加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.12g,0.32mmol)和三乙胺(0.11mL,0.79mmol)，加畢，升至室溫反應過夜。加水(50mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合併有機相，依次用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，濾液旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1)，得到白色固體(0.078g,73%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：409.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.49(d,J=7.9Hz,1H),8.28(s,1H),7.41-7.11(m,7H),7.06(t,J=7.3Hz,1H),5.87(s,2H),2.98(s,6H)。
實施例46 (4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)(嗎啉基)甲酮
將4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸(0.10g,0.26mmol)和嗎啡啉(0.027mL,0.31mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，然後0℃下加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲 六氟磷酸酯(0.12g,0.32mmol)和三乙胺(0.11mL,0.79mmol)，加畢，升至室溫反應過夜。加水(50mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，依次用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，濾液旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1)，得到白色固體(0.11g,93%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：451.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.49(d,J=7.9Hz,1H),8.28(s,1H),7.45-7.18(m,6H),7.14(t,J=7.4Hz,1H),7.05(t,J=7.3Hz,1H),5.87(s,2H),3.68-3.58(m,4H),3.56-3.46(m,4H)。
實施例47 (4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)(吡咯-1-基)甲酮
將4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸(0.10g,0.26mmol)和吡咯烷(0.026mL,0.32mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，然後0℃下加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.12g,0.32mmol)和三乙胺(0.11mL,0.79mmol)，加畢，升至室溫反應過夜。加水(50mL)淬滅，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，有機相用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，濾液旋乾，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/乙酸乙酯(v/v)=200/1，0.5%三乙胺)，得到白色固體(0.026g,23%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：435.3(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.48(d,J=7.8Hz,1H),8.40(s,1H),7.45-7.17(m,6H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),7.05(t,J=7.1Hz,1H),5.86(s, 2H),3.50-3.45(m,4H),1.92-1.76(m,4H)。
實施例48 2-(4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲醯氨基)乙酸
步驟1) 2-(4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲醯氨基)乙酸苄酯
將4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸(0.050g,0.13mmol)和甘氨酸苄酯鹽酸鹽(0.11g,0.55mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，然後加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.075g,0.20mmol)和三乙胺(0.18mL,1.3mmol)，加畢，室溫反應過夜。倒入水中，乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合併有機相，依次用水(30mL)和飽和食鹽水(30mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=200/1,0.5%三乙胺)，得到白色固體(0.065g,94%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：529.2(M+1)。
步驟2) 2-(4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲醯氨基)乙酸
將2-(4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲醯氨基)乙酸苄酯(0.065g,0.12mmol)和10%鈀碳(0.050g)加到甲醇(10mL)中，氫氣氛圍下室溫反應過夜。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=10/1,0.5%三乙胺)，得到白色固體(0.035g,65%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：439.1(M+1)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.99(t,J=5.7Hz,1H),8.83(s,1H),8.51(d,J=7.7Hz,1H),8.02(s,2H),7.40-7.19(m,4H),7.15(t,J=7.4Hz,1H),7.05(t,J=7.2Hz,1H),5.88(s,2H),3.92(d,J=5.6Hz,2H)。
實施例49 4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-甲醯胺
步驟1) 4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲醯氯
將4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸(0.10g,0.26mmol)和二氯亞碸(2mL)加到二氯甲烷(10mL)中，然後回流過夜。蒸掉溶劑，得到淡黃色固體(0.10g,95%)。
步驟2) 4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-N-(2-羥乙基)嘧啶-5-甲醯胺
將乙醇胺(0.076g,1.2mmol)和三乙胺(0.10mL,0.72mmol)加到二氯甲烷(10mL)中，冰浴下滴加4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲醯氯(0.10g,0.25mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，加畢，升至室溫反應4小時。倒入水中，二氯甲烷萃取(30mL×2)，合併有機相，依次用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1,0.5%三乙胺)，得到白色固體(0.085g,80%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：425.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.81(s,1H),8.63(t,J=5.4Hz,1H),8.50(d,J=7.8Hz,1H),8.02(s,2H),7.41-7.21(m,4H),7.15(t,J=7.5Hz, 1H),7.04(t,J=7.3Hz,1H),5.89(s,2H),4.77(t,J=5.6Hz,1H),3.54(q,J=6.0Hz,2H),3.38-3.32(m,2H)。
實施例50 (4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)(呱嗪-1-基)甲酮
將4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸(0.080g,0.21mmol)和呱嗪(0.090g,1.0mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，然後加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.15g,0.39mmol)，加畢，室溫反應過夜。倒入水中(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，依次用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，減壓蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1,0.5%三乙胺)，得到白色固體(0.079g,84%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：450.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.50(d,J=7.9Hz,1H),8.25(s,1H),7.44-6.98(m,8H),5.87(s,2H),3.56-3.35(m,5H),2.78-2.64(m,4H)。
實施例51 (4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)(1,1-二氧硫代嗎啉基)甲酮
將4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸(0.10g,0.26mmol)和硫代嗎啉-1,1-二氧化物(0.046g,0.34mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，冰浴下加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.12g,0.32mmol)和三乙胺(0.11mL,0.79mmol)，加畢室溫反應過夜。加入乙酸乙酯(60mL)，然後依次用水(60mL)和飽和食鹽水(60mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1，0.5%三乙胺)，得到白色固體(0.096g,73%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：499.0(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.49(d,J=7.9Hz,1H),8.33(s,1H),7.72-6.97(m,8H),5.87(s,2H),3.89(s,4H),3.29(s,4H)。
實施例52 (4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)(4,4-二氟呱啶-1-基)甲酮
將4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸(0.10g,0.26mmol)和4,4-二氟呱啶鹽酸鹽(0.050g,0.32mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，然後冰浴下加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.12g,0.32mmol)和三乙胺(0.15mL,1.1mmol)，加畢，室溫反應過夜。加入乙酸乙酯(60mL)，依次用水(60mL)和飽和食鹽水(60mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=200/1，0.5%三乙胺)，得到白色固體(0.11g,87%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：485.3(M+1)； 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.49(d,J=7.9Hz,1H),8.30(s,1H),7.46-6.97(m,8H),5.87(s,2H),3.68-3.52(m,4H),2.16-2.00(m,4H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)-95.93(s),-118.61(d,J=7.5Hz),-133.67(d,J=7.5Hz)。
實施例53 (4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)(4-甲基呱嗪-1-基)甲酮
將4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸(0.10g,0.26mmol)和1-甲基呱嗪(0.038mL,0.34mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，然後冰浴下加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.12g,0.32mmol)和三乙胺(0.11mL,0.79mmol)，加畢，室溫反應過夜。加入乙酸乙酯(60mL)，依次用水(60mL)和飽和食鹽水(60mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1，0.5%三乙胺)，得到白色固體(0.086g,71%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：464.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.49(d,J=8.1Hz,1H),8.25(s,1H),7.60-6.90(m,8H),5.87(s,2H),3.50(s,4H),2.35(s,4H),2.20(s,3H)。
實施例54 (4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)甲酮
將4-氨基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸(0.050g,0.13mmol)和3-羥基氮雜環丁烷鹽酸鹽(0.029g,0.26mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中，然後加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.075g,0.20mmol)和三乙胺(0.091mL,0.65mmol)，加畢，室溫反應過夜。倒入水中，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，依次用水(50mL)和飽和食鹽水(50mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30/1)，得到白色固體(0.017g,30%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：437.3(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.53-8.46(m,2H),7.79(s,2H),7.42-7.20(m,4H),7.15(t,J=7.5Hz,1H),7.07(t,J=7.1Hz,1H),5.88(s,2H),5.80(d,J=5.9Hz,1H),4.61-4.46(m,2H),4.38-4.22(m,1H),4.19-4.00(m,1H),3.92-3.73(m,1H)。
實施例55 2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸
步驟1) 2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸乙酯
將7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲脒(1.20g,4.19mmol) 和2-甲醯基-3-氧代丙酸乙酯(0.73g,5.1mmol)加到乙醇(30mL)中，加熱至回流反應6小時。冷卻至室溫，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(石油醚/乙酸乙酯(v/v)=10/1)，得到淡黃色固體(0.65g,39%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：395.2(M+1)。
步驟2) 2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸
將2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸乙酯(0.71g,1.8mmol)加到水(10mL)、四氫呋喃(10mL)和甲醇(10mL)的混合溶液中，然後加入氫氧化鈉固體(0.11g,2.8mmol)，室溫攪拌3小時。蒸掉溶劑，殘渣加水(100mL)，二氯甲烷洗滌(60mL)，水相用1mol/L鹽酸調節pH=4，抽濾，水洗，濾餅真空乾燥，得到淡黃色固體(0.43g,65%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：367.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)9.28(s,2H),8.43(d,J=7.5Hz,1H),7.44-7.28(m,3H),7.29-7.21(m,1H),7.21-7.08(m,2H),5.93(s,2H)。
實施例56 2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺
步驟1) 2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲醯氯
將2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸(0.10g,0.27mmol)加到二氯甲烷(10mL)中，在0℃下加入一滴N,N-二甲基甲醯胺和草醯氯(0.33mL)，然後室溫攪拌過夜。蒸掉溶劑，得到淡黃色固體(0.11g,100%)。
步驟2) 2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-N-甲基嘧啶-5-甲醯胺
將2mol/L的甲胺四氫呋喃溶液(0.34mL,0.68mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.17mL,1.0mmol)加到二氯甲烷(10mL)中，0℃下 滴加2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲醯氯(0.13g,0.34mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，室溫攪拌過夜。加入二氯甲烷(100mL)，然後依次用飽和碳酸氫鈉溶液(80mL)、水(80mL)和飽和食鹽水(80mL)洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥。抽濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)=200/1,0.5%三乙胺)，得到淡黃色固體(0.075g,59%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：380.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)9.29(s,2H),8.86(d,J=4.4Hz,1H),8.41(d,J=8.1Hz,1H),7.42-7.29(m,3H),7.28-7.21(m,1H),7.19-7.09(m,2H),5.93(s,2H),2.86(d,J=4.5Hz,3H)。
實施例57 N-環丙基-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲醯胺
將環丙胺(0.040g,0.70mmol)和N,N-二異丙基乙胺(0.14mL,0.85mmol)加到二氯甲烷(10mL)中，0℃下滴加2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲醯氯(0.11g,0.29mmol)的二氯甲烷溶液(10mL)，室溫攪拌過夜。加入二氯甲烷(100mL)，然後依次用飽和碳酸氫鈉溶液(80mL)、水(80mL)和飽和食鹽水(80mL)洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，抽濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)=200/1,0.5%三乙胺)，得到淡黃色固體(0.065g,56%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：406.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)9.26(s,2H),8.86(d,J=3.9Hz,1H),8.45-8.37(m,1H),7.42-7.29(m,3H),7.29-7.21(m,1H),7.20-7.09(m,2H),5.93(s,2H),2.95-2.86(m,1H),0.80-0.73(m,2H),0.67-0.60(m,2H)。
實施例58 (2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)(嗎啉基)甲酮
將2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-甲酸(0.10g,0.27mmol)和嗎啡啉(0.036g,0.41mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，然後加入2-(7-偶氮苯並三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.16g,0.42mmol)，室溫反應過夜。倒入水中(50mL)，乙酸乙酯萃取(30mL×2)，合併有機相，依次用水(40mL)和飽和食鹽水(40mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1,0.5%三乙胺)，得到白色固體(0.076g,64%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：436.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)9.03(s,2H),8.40(d,J=7.7Hz,1H),7.42-7.20(m,4H),7.21-7.10(m,2H),5.92(s,2H),3.77-3.42(m,8H)。
實施例59 3-((5-氟-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙烷-1-醇
步驟1) 3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑
將5-氟-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-醇(1.21g,3.40mmol)加到三氯氧磷(30mL)中，回流3小時。蒸掉溶劑，加入冰水(60mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液調節pH=7，然後用二氯甲烷萃取(60 mL×2)，合併有機相，依次用水(80mL)和飽和食鹽水(80mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸除溶劑，殘渣經矽膠柱層析分離(二氯甲烷)，得到白色固體(1.03g,80.9%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：375.0(M+1)。
步驟2) 3-((5-氟-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)丙烷-1-醇
將3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑(0.20g,0.53mmol)、3-氨基-1-丙醇(0.20mL,2.6mmol)和三乙胺(0.22mL,1.6mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，100℃下反應2小時。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(80mL)，然後用水(80mL)和飽和食鹽水(80mL)洗滌，有機相無水硫酸鈉乾燥，抽濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)=60/1，0.5%三乙胺)，得到白色固體(0.13g,59%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：414.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.37(d,J=7.8Hz,1H),8.25(d,J=3.7Hz,1H),7.79(t,J=5.2Hz,1H),7.36(dd,J=13.6,5.8Hz,1H),7.32-7.19(m,3H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),7.04(t,J=7.0Hz,1H),5.86(s,2H),4.60(t,J=5.2Hz,1H),3.60(dd,J=13.0,6.6Hz,2H),3.54(dd,J=11.5,6.0Hz,2H),1.88-1.75(m,2H)。
實施例60 2-((5-氟-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙醇
將3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑(0.20g,0.53mmol)、2-氨基乙醇(0.089mL,1.6mmol)和三乙胺(0.21mL,1.6mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，80℃下反應3小時。冷卻至室 溫，倒入水中(50mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合併有機相，依次用水(60mL)和飽和食鹽水(60mL)洗，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1，0.5%三乙胺)，得到淡黃色固體(0.11g,52%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：400.10(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)δ 8.33(d,J=7.7Hz,1H),8.26(d,J=3.6Hz,1H),7.72(s,1H),7.41-7.19(m,4H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),7.03(t,J=7.3Hz,1H),5.87(s,2H),4.86(s,1H),3.63(dd,J=11.0,6.3Hz,4H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)-118.65(d,J=7.8Hz),-133.75(d,J=7.9Hz),-155.49(s)。
實施例61 2-((5-氟-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙酸
步驟1) 2-((5-氟-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙酸苄酯
將3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑(0.15g,0.40mmol)、甘氨酸苄酯鹽酸鹽(0.12g,0.60mmol)和三乙胺(0.16mL,1.2mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中，60℃下反應過夜。冷卻至室溫，倒入水中(50mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合併有機相，依次用水(60mL)和飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)=200/1，0.5%三乙胺)，得到淡黃色固體(0.12g,60%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：504.3(M+1)。
步驟2) 2-((5-氟-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙酸
將2-((5-氟-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-基)氨基)乙酸苄酯(0.11g,0.22mmol)和10%鈀碳(0.10g)加到甲醇(10mL)中，氫氣氛圍下室溫反應過夜。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=50/1,0.5%三乙胺)，得到白色固體(0.005g,6%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：414.2(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.32(d,J=7.6Hz,1H),8.27(d,J=3.5Hz,1H),7.51(s,1H),7.39-7.31(m,1H),7.30-7.20(m,3H),7.13(t,J=7.5Hz,1H),7.02(t,J=7.2Hz,1H),5.86(s,2H),3.96(s,2H)。
實施例62 2-(4-(5-氟-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-基)呱嗪-1-基)乙醇
步驟1) 7-氟-3-(5-氟-4-(呱嗪-1-基)嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑
將3-(4-氯-5-氟嘧啶-2-基)-7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑(0.20g,0.53mmol)、呱嗪(0.14g,1.6mmol)和三乙胺(0.21mL,1.6mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中，80℃下反應3小時。冷卻至室溫，倒入水中(50mL)，乙酸乙酯萃取(40mL×2)，合併有機相，依次用水(60mL)和飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1，0.5%三乙胺)，得到淡黃色固體(0.21g,93%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：425.3(M+1)。
步驟2) 2-(4-(5-氟-2-(7-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4-基)呱嗪-1-基)乙醇
將7-氟-3-(5-氟-4-(呱嗪-1-基)嘧啶-2-基)-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑(0.25g,0.59mmol)、2-溴乙醇(0.063mL,0.89mmol)和碳酸銫(0.38g, 1.2mmol)加到乙腈(10mL)中，回流反應8小時。冷卻至室溫，加水(60mL)，乙酸乙酯萃取(50mL×2)，合併有機相，依次用水(60mL)和飽和食鹽水(60mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，旋乾，殘渣經矽膠柱層析分離(二氯甲烷/甲醇(v/v)=100/1，0.5%三乙胺)，得到白色固體(0.12g,43%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：469.1(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.40(d,J=6.7Hz,1H),8.25(d,J=7.3Hz,1H),7.40-7.20(m,4H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),7.02(t,J=7.6Hz,1H),5.87(s,2H),4.48(t,1H),3.82(t,4H),3.55(q,J=5.9Hz,2H),2.60(t,4H),2.46(t,J=6.0Hz,2H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)-118.62(d,J=7.5Hz),-133.58(d,J=7.5Hz),-145.32(s)。
實施例63 (4,6-二氨基-2-(5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
步驟1) 5-氟-3-碘-1H-吲唑
將5-氟-1H-吲唑(10.00g,73.46mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(80mL)中，冰浴下加入單質碘(28.0g,110mmol)和氫氧化鉀(6.20g,110mmol)，加畢，室溫反應1小時。將反應液倒入5%硫代硫酸鈉水溶液(300mL)中，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，依次用水(100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，旋乾，得到淡黃色固體(18.3g,95.1%)。
步驟2) 5-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吲唑
將5-氟-3-碘-1H-吲唑(14.8g,56.5mmol)和碳酸銫(20.2g,62.0mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(60mL)中，然後滴加2-氟溴苄(7.15mL,59.3mmol)，滴畢，繼續室溫反應1小時。倒入水中(100mL)，乙酸乙酯萃取(100mL×2)，合併有機相，依次用水(100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，粗品用異丙醇重結晶(10mL/1g)，抽濾，濾餅60℃真空乾燥，得到淡黃色固體(13.3g,63.6%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：371.1(M+1)。
步驟3) 5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-腈
將5-氟-1-(2-氟苄基)-3-碘-1H-吲唑(10.29g,27.80mmol)和氰化亞銅(2.71g,30.6mmol)加到二甲基亞碸(60mL)中，加畢，升溫至150℃反應過夜。冷卻至室溫，加入乙酸乙酯(80mL)，依次用氨水/水(1/1,100mL×2)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，得到淡黃色固體(6.18g,82.6%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：270.2(M+1)。
步驟4) 5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲脒
將5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-腈(6.10g,22.65mmol)和5mol/L的甲醇鈉甲醇溶液(6.80mL,33.98mmol)加到甲醇(60mL)中，室溫反應過夜。然後加入醋酸(1.94mL,33.98mmol)和氯化銨(1.82g,33.98mmol)，加畢，加熱至回流反應5小時。冷卻至室溫，蒸掉溶劑，殘渣用丙酮(20mL)打漿，抽濾，濾餅加到水中，用碳酸鉀固體調pH=10，然後用乙酸乙酯(80mL×2)萃取，合併有機相，依次用水(100mL)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，得到淡黃色固體(4.21g,65.0%)。
步驟5) 2-(5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-(苯基偶氮基)嘧啶-4,6-二胺
將5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-甲脒(3.14g,11.0mmol)和苯基偶氮丙二腈(2.24g,13.2mmol)加到N,N-二甲基甲醯胺(30.00mL)中，然後100℃下反應過夜。冷卻至室溫，將反應液旋乾，所得的粗產品未經進一步純化直接用於下一步反應。
MS(ESI,pos.ion)m/z：457.1(M+1)。
步驟6) 2-(5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺
將2-(5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)-5-(苯基偶氮基)嘧啶-4,6-二胺(5.00g,11.0mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(30.00mL)中，然後加入10%鈀碳(1.00g,9.40mmol)，加畢，在氫氣氛圍中、60℃下反應24小時。將反應液倒入水中(100mL)，用乙酸乙酯(100mL×2)萃取，合併有機相，依次用水(100mL×2)和飽和食鹽水(100mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30/1，0.5%三乙胺)，得到淡黃色固體(1.58g,39.3%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：368.3(M+1)。
步驟7) (4,6-二氨基-2-(5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-5-基)氨基甲酸甲酯
將2-(5-氟-1-(2-氟苄基)-1H-吲唑-3-基)嘧啶-4,5,6-三胺(1.58g,4.30mmol)和吡啶(3.46mL,43.0mmol)加入到二氯甲烷(30.00mL)中，然後在0℃下滴加氯甲酸甲酯(0.50mL,6.5mmol)，加畢，升至室溫反應24小時。抽濾，二氯甲烷(20mL)洗滌，將濾餅加入到乙酸乙酯(80mL)中，依次用飽和碳酸氫鈉(80mL)和飽和食鹽水(80mL)洗滌，有機相用無水硫酸鈉乾燥。抽濾，蒸掉溶劑，殘渣經矽膠柱層析純化(二氯甲烷/甲醇(v/v)=30/1,0.5%三乙胺)，得到淡黃色固體(1.21g,66.1%)。
MS(ESI,pos.ion)m/z：426.3(M+1)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ(ppm)8.45(dd,J=9.7,2.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.74(dd,J=9.1,4.2Hz,1H),7.40-7.28(m,2H),7.27-7.18(m,1H),7.13(t,J=7.4Hz,1H),7.06(t,J=7.2Hz,1H),6.20(s,4H),5.80(s,2H),3.62(s,3H)。
生物活性檢測 實施例A 本發明化合物對重組鳥苷酸環化酶報告細胞系的作用
構建可溶性鳥苷酸環化酶(Soluble Guanylate Cyclase,sGC)穩定高表達CHO-K1細胞系：合成Rat sGCα1和Rat sGCβ1基因，構建pcDNA3.1(+)-rat sGCα1和pcDNA3.1/Hygro(+)-rat sGCβ1質粒，並將該質粒 共轉染至CHO-K1細胞，利用Cisbio cGMP HTRF檢測試劑盒篩選出CHO-K1-Rat sGC穩定表達的陽性克隆細胞株。
化合物對CHO-K1-Rat sGC單克隆細胞株活性的測定：培養CHO-K1-Rat sGC單克隆細胞株至70%~90%融合度，TrypLE消化處理後將細胞重懸於完全培養基中，接種於384孔(low volume tissuse culture treated)細胞培養板中，接種密度為7.5千/孔(於25μL完全培養基中)，於37℃,5% CO2中培養20小時；利用DMSO溶解並稀釋待測化合物為10個濃度梯度(2X工作濃度)，取出384孔細胞培養板，將其200g,RT倒置離心3秒，吸棄培養基，然後按Cisbio cGMP HTRF檢測試劑盒檢測步驟向各細胞孔中加入各濃度梯度的待測化合物及相應試液，利用Envision HTRF detector採集資料並計算各化合物啟動可溶性鳥苷酸環化酶的EC50值。
實驗結論：
由表2數據可見，本發明化合物均能較好的啟動CHO-K1-Rat sGC單克隆細胞株的活性，即，本發明化合物對重組鳥苷酸環化酶報告細胞系具有啟動作用。
實施例B 本發明化合物的藥代動力學實驗
待測化合物溶液的配製：待測化合物用5%二甲亞碸、5% Solutol HS 15和90%生理鹽水配製成溶液，用於口服和靜脈注射給藥。
取190-250g雄性SD大鼠，隨機分為兩組，每組3隻，一組靜脈注射待測化合物，劑量為1.0mg/kg，另一組口服給予待測化合物，劑量為2.5或5.0mg/kg；給藥後按時間點0.0833,0.25,0.5,1.0,2.0,4.0,7.0和24小時採血。根據樣品濃度建立合適範圍的標準曲線，使用AB SCIEX API4000型LC-MS/MS，在MRM模式下測定血漿樣品中待測化合物的濃度。根據藥物濃度-時間曲線，採用WinNonLin 6.3軟體非房室模型法計算藥代動力學參數。
實驗結論：
由表3可知，本發明化合物具有較好的體內藥代動力學性質，例如，良好的暴露量、較長的半衰期和較高的生物利用度等。
實施例C 本發明化合物抑制hERG鉀通道實驗 1、化合物溶液配製：
秤取各化合物物分別溶解於DMSO中，並用DMSO稀釋成系列濃度溶液(30、10、3.3、1.1、0.37mM)，將以上系列濃度溶液用細胞外液稀釋1000倍配製成測試溶液(終濃度分別為30、10、3.3、1.1、0.37μM)。
2、穩轉細胞培養及準備：
將過表達hERG鉀離子通道的HEK293穩轉細胞於37℃、5% CO2培養箱中培養，培養基為：DMEM、15%胎牛血清和1%青黴素-鏈黴素。細胞密度達培養皿80%時，將細胞用胰蛋白酶/EDTA消化轉移到離心管中，1000轉/分鐘離心3分鐘，上清液倒掉，加入細胞培養基，輕輕吹打將細胞混勻，隨後將細胞滴入爬片待細胞貼壁用於實驗，細胞密度低於50%，培養過夜，備用。
3、電生理手動膜片鉗系統實驗
將爬片後的實驗用細胞轉移到一個嵌於倒置顯微鏡平臺的細胞浴槽中，灌流細胞外液，灌流速度為2.7mL/分鐘。穩定5分鐘細胞沉澱後即可開始實驗。採用HEKA EPC-10膜片鉗放大PATCHMASTER採集系統記錄膜電流(HEKA Instruments Inc.,D-67466 Lambrecht，Pfalz，Germany)。所有實驗均在室溫(22-24℃)下完成。實驗中使用P-97微電極拉制儀(Sutter Instrument Company，One Digital Drive，Novato，CA 94949)拉直電極(BF150-110-10)。電極內徑為1-1.5mm，充滿內液後的入水電阻為2-4MΩ。
hERG鉀通道的電生理刺激方案是首先將膜電壓鉗制在-80mV，給予細胞+20mV電壓刺激，持續2s，啟動hERG鉀通道，再複極化 至-50mV，持續5s，產生外向尾電流，刺激頻率每15s一次，電流值為尾電流的峰值。
實驗中採用全細胞記錄模式記錄通道電流。首先灌流細胞外液(大約每分鐘2毫升)並持續記錄，並等待電流穩定(5分鐘內電流衰減小於5%)，此時尾電流峰值即為對照電流值。接著灌流含待測化合物的細胞外液並持續記錄直到化合物對hERG電流的抑制作用到達穩定狀態，此時尾電流峰值即為加藥後電流值。達到穩定態勢以後如果以細胞外液灌流沖洗後hERG電流回復或接近加化合物之前的大小，則可以繼續灌流測試其它濃度或化合物。30μM Quinidine(奎尼丁)被用於實驗中作為陽性對照以保證所使用的細胞反應正常。
本研究通過測量對照組與化合物處理組的電流最大值，計算處理組最大電流值所占對照組最大電流值的比率，評估待測化合物在測試濃度下對hERG鉀離子通道的抑制作用。
實驗結論：
本發明所述化合物對hERG鉀通道無明顯抑制作用。
在本說明書的描述中，參考術語“一個實施例”、“一些實施例”、“示例”、“具體示例”、或“一些示例”等的描述意指結合該實施例或示例描述的具體特徵、結構、材料或者特點包含於本發明的至少一個實施例或示例中。在本說明書中，對上述術語的示意性表述不必須針對的是相同的實施例或示例。而且，描述的具體特徵、結構、材料或者特點可以在任一個或多個實施例或示例中以合適的方式結合。此外，在不相互矛盾的情況下，本領域的技術人員可以將本說明書中描述的不同實施例或示例以及不同實施例或示例的特徵進行結合和組合。
儘管上面已經示出和描述了本發明的實施例，可以理解的 是，上述實施例是示例性的，不能理解為對本發明的限制，本領域的普通技術人員在本發明的範圍內可以對上述實施例進行變化、修改、替換和變型。

Claims (17)

  1. 一種化合物，其為式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥， 其中，L為-(CR aR b) t-、-(CR aR b) f-O-、-(CR aR b) f-S-、-(CR aR b) f-S(=O)-、-(CR aR b) f-S(=O) 2-、-(CR aR b) f-N(R c)-、-(CR aR b) f-C(=O)N(R c)-、-C(=O)N(R c)-(CR aR b) f-或-(CR aR b) f-C(=O)-；t為1、2、3或4；f為0、1、2、3或4；各R a和R b獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、鹵代C 1-6烷氧基、醯基、磺醯基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 6-10芳基或C 1-5雜芳基；或者，R a和R b共同形成羰基；或者，R a、R b和與它們相連的C原子一起形成3-8個原子組成的碳環或3-8個原子組成的雜環；R c為H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵代C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 6-10芳基或C 1-5雜芳基；環C1為C 6-10芳基、C 1-9雜芳基或C 2-9雜環基；環C2為C 6-10芳基、C 3-10碳環基、C 2-9雜環基或6-10個原子組成的雜芳基；各R 1獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、氨基、羥基、巰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、醯基、磺醯基、-(CR 10R 11) u-C 3-6環烷基、-(CR 10R 11) u-C 2-5雜環基、-(CR 10R 11) u-C 6-10芳基或-(CR 10R 11) u-C 1-5雜芳基；其中，所述氨基、 羥基、巰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、醯基、磺醯基、-(CR 10R 11) u-C 3-6環烷基、-(CR 10R 11) u-C 2-5雜環基、-(CR 10R 11) u-C 6-10芳基和-(CR 10R 11) u-C 1-5雜芳基未被取代或獨立任選地被1、2、3或4個選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、氨基、羥基、巰基、氧代、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 6-10芳基和C 1-5雜芳基的取代基所取代；各R 2獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、氨基、羥基、巰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵代C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、羥基C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、羥基C 1-6烷氧基、氨基C 1-6烷氧基、醯基、磺醯基或C 1-6烷氧基；各R 3獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、巰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵代C 1-6烷基、-(CR 6aR 6b) j-C 3-10環烷基、-(CR 6aR 6b) j-C 2-10雜環基、-(CR 6aR 6b) j-C 6-10芳基、-(CR 6aR 6b) j-C 1-9雜芳基、-(CR 6aR 6b) jNR 5aR 5b、-(CR 6aR 6b) jC(=O)(CR 6aR 6b) kNR 5aR 5b、-(CR 6aR 6b) jC(=O)(CR 6aR 6b) kOR 9、-(CR 6aR 6b) jOR 9、-(CR 6aR 6b) jS(=O) 2(CR 6aR 6b) kOR 9、-(CR 6aR 6b) jS(=O) 2(CR 6aR 6b) kNR 5aR 5b、-(CR 6aR 6b) jN(R 5)(CR 6aR 6b) pC(=O)(CR 6aR 6b) kOR 9、-(CR 6aR 6b) jN(R 5)C(=O)(CR 6aR 6b) kNR 5aR 5b、-(CR 6aR 6b) jN(R 5)C(=O)R 8、-(CR 6aR 6b) jN(R 5)S(=O) 2R 7、-(CR 6aR 6b) jS(=O) 2R 7、-(CR 6aR 6b) jOS(=O) 2R 7、-(CR 6aR 6b) jOC(=O)(CR 6aR 6b) kOR 9、-(CR 6aR 6b) jOC(=O)R 8或-(CR 6aR 6b) jC(=O)R 8；各R 3未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個R x取代；或者，任意相鄰的兩個R 3和與它們相連的C原子一起形成3-6個原子組成的碳環、雜環、芳環或雜芳環，所述3-6個原子組成的碳環、雜環、芳環和雜芳環未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個R z取代；R 4為D、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、巰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵代C 1-6烷基、-(CR 6cR 6d) g-C 3-6環烷基、-(CR 6cR 6d) g-C 2-5雜環基、-(CR 6cR 6d) g-C 6-10芳基、-(CR 6cR 6d) g-C 1-5雜芳基、-(CR 6cR 6d) gNR 5cR 5d、-(CR 6cR 6d) gC(=O)(CR 6cR 6d) hNR 5cR 5d、-(CR 6cR 6d) gC(=O)(CR 6cR 6d) hOR 9a、 -(CR 6cR 6d) gOR 9a、-(CR 6cR 6d) gS(=O) 2(CR 6cR 6d) hOR 9a、-(CR 6cR 6d) gS(=O) 2(CR 6cR 6d) hNR 5cR 5d、-(CR 6cR 6d) gN(R 5e)(CR 6cR 6d) iC(=O)(CR 6cR 6d) hOR 9a、-(CR 6cR 6d) gN(R 5e)C(=O)R 8a、-(CR 6cR 6d) gN(R 5e)C(=O)(CR 6cR 6d) hNR 5cR 5d、-(CR 6cR 6d) gN(R 5e)S(=O) 2R 7a、-(CR 6cR 6d) gS(=O) 2R 7a、-(CR 6cR 6d) gOS(=O) 2R 7a、-(CR 6cR 6d) gOC(=O)(CR 6cR 6d) hOR 9a、-(CR 6cR 6d) gOC(=O)R 8a或-(CR 6cR 6d) gC(=O)R 8a；R 4未被取代或任選地被1、2、3或4個R y取代；各R 5和R 5e獨立地為H、D、C 1-6烷基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 6-10芳基、C 1-5雜芳基、C 3-6環烷基C 1-6烷基、C 2-5雜環基C 1-6烷基、C 6-10芳基C 1-6烷基或C 1-5雜芳基C 1-6烷基；各R 5a、R 5b、R 5c和R 5d獨立地為H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基醯基、C 1-6烷基醯基、C 1-6烷氨基醯基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 6-10芳基、C 1-5雜芳基、C 3-6環烷基醯基、C 2-5雜環基醯基、C 6-10芳基醯基、C 1-5雜芳基醯基、C 3-6環烷基C 1-6烷基、C 2-5雜環基C 1-6烷基、C 6-10芳基C 1-6烷基或C 1-5雜芳基C 1-6烷基；或者，R 5a、R 5b與和它們相連的N原子一起形成3-10個原子組成的雜環或3-10個原子組成的雜芳環；或者，R 5c、R 5d與和它們相連的N原子一起形成3-10個原子組成的雜環或3-10個原子組成的雜芳環；各R 6a、R 6b、R 6c和R 6d獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、醯基、磺醯基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 6-10芳基或C 1-5雜芳基；各R 7和R 7a獨立地為H、D、氨基、羥基、巰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 6-10芳基或C 1-5雜芳基；各R 8和R 8a獨立地為H、D、氨基、羥基、巰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、 C 2-6炔基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 6-10芳基或C 1-5雜芳基；各R 9和R 9a獨立地為H、D、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、鹵代C 1-6烷基、醯基、磺醯基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 6-10芳基、C 1-5雜芳基、C 3-6環烷基C 1-6烷基、C 2-5雜環基C 1-6烷基、C 6-10芳基C 1-6烷基或C 1-5雜芳基C 1-6烷基；各R 10和R 11獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、醯基、磺醯基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 6-10芳基或C 1-5雜芳基；或者，R 10和R 11共同形成羰基；或者，R 10、R 11和與它們相連的C原子一起形成3-8個原子組成的碳環或3-8個原子組成的雜環；各R x獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、醯基、磺醯基、C 1-6烷基醯基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基醯氨基、C 1-6烷基磺醯氨基、C 1-6烷氧基醯氨基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 6-10芳基或C 1-5雜芳基；各R y獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、醯基、磺醯基、C 1-6烷基醯基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基醯氨基、C 1-6烷基磺醯氨基、C 1-6烷氧基醯氨基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 6-10芳基或C 1-5雜芳基；各R z獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、羥基C 1-6烷基、氨基C 1-6烷基、氰基C 1-6烷基、鹵代C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、鹵代C 1-6烷氧基、C 1-6烷氨基、醯基、磺醯基、C 1-6烷基醯基、C 1-6烷基磺醯基、C 1-6烷基醯氨基、C 1-6烷基磺醯氨基、C 1-6烷氧基醯氨基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 6-10芳基或C 1-5雜芳基； n為0、1、2、3或4；m為0、1、2或3；r為0、1、2、3、4、5或6；各u、j和g獨立地為0、1、2、3或4；各h、i、k和p獨立地為0、1、2、3或4。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其中，環C1為如下子結構式： 、 、 或 ，其中， 是環C1與L相連接的鍵；環C2為如下子結構式： 或 ，其中， 是環C2與吲唑環相連接的鍵；其中，各X 1、X 2、X 3、X 4和X 5獨立地為N或CH；Y 1為CH 2、C(=O)、NH、S、S(=O)、S(=O) 2或O；各X 6、X 7、X 8、X 9、X 10和X 11獨立地為N或CH；各Y 6、Y 7和Y 8獨立地為CH 2、C(=O)、NH、S、S(=O)、S(=O) 2或O；Y 5為CH 2、NH、S或O；e為0、1、2、3或4。
  3. 如申請專利範圍第2項所述的化合物，其中，環C1為： 、 、 或 ，其中， 是環C1與L相連接的鍵；環C2為 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 或 ，其中， 是環C2與吲唑環相連接的鍵。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物，其為式(II)或式(IIa)或式(IIb)或式(IIc)所示化合物或式(II)或式(IIa)或式(IIb)或式(IIc)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥， 或 或 其中，各X 1、X 2、X 3、X 4、X 5、X 6和X 7獨立地為N或CH。
  5. 如申請專利範圍第1項或第4項所述的化合物，其中，各R 1獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、呱啶基、嗎啉基、呱嗪基、環氧丙基、氮雜環丁基、苯基、吡啶基或嘧啶基；其中，所述甲基、乙基、丙基、丁基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、甲氨基、二甲氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、呱啶基、嗎啉基、呱嗪基、環氧丙基、氮雜環丁基、苯基、吡啶基和嘧啶基未被取代或獨立任選地被1、2、3或4個選自D、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、氨基、羥基、巰基、氧代、甲基、乙基、丙基、丁基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、C 1-3烷氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、C 2-5雜環基、苯基和C 1-5雜芳基的取代基所取代。
  6. 如申請專利範圍第1項或第4項所述的化合物，其為式(IV)或式(IVa)或式(IVb)或式(IVc)所示化合物，或式(IV)或式(IVa)或式(IVb)或式(IVc)所示化合物的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧 化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥， 或 或
  7. 如申請專利範圍第1項、第4項或第6項所述的化合物，其中，R 4為D、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、巰基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、鹵代C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 6-10芳基、C 1-5雜芳基、-NR 5cR 5d、-C(=O)NR 5cR 5d、-OR 9a、-S(=O) 2OR 9a、-S(=O) 2NR 5cR 5d、-N(R 5e)C(=O)(CR 6cR 6d) hOR 9a、-N(R 5e)C(=O)R 8a、-N(R 5e)C(=O)NR 5cR 5d、-N(R 5e)S(=O) 2R 7a、-S(=O) 2R 7a、-OS(=O) 2R 7a、-OC(=O)OR 9a、-OC(=O)R 8a或-C(=O)R 8a；R 4未被取代或任選地被1、2、3或4個R y取代。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的化合物，其中，R 4為D、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、三氟甲基、二氟甲基、2,2-二氟乙基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、四氫呋喃基、嗎啉基、呱啶基、呱嗪基、吡咯烷基、吡唑烷基、氧代嗎啉基、硫代嗎啉基、4,4-二氧代硫代嗎啉基、噁唑烷基、噻唑烷基、1,1-二氧代異噻唑烷基、氧代-1,3-噁嗪烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、三唑基、四唑基、噻吩基、呋喃基、-NR 5cR 5d、-C(=O)NR 5cR 5d、-OR 9a、-S(=O) 2OR 9a、-S(=O) 2NR 5cR 5d、 -N(R 5e)C(=O)(CR 6cR 6d) hOR 9a、-N(R 5e)C(=O)R 8a、-N(R 5e)C(=O)NR 5cR 5d、-N(R 5e)S(=O) 2R 7a、-S(=O) 2R 7a、-OS(=O) 2R 7a、-OC(=O)OR 9a、-OC(=O)R 8a或-C(=O)R 8a；R 4未被取代或任選地被1、2、3或4個R y取代。
  9. 如申請專利範圍第1項、第4項或第6項所述的化合物，其中，各R 2獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、氨基、羥基、巰基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、鹵代C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷氧基、C 1-4烷氨基、羥基C 1-4烷基、氰基C 1-4烷基、氨基C 1-4烷基、羥基C 1-4烷氧基、氨基C 1-4烷氧基或C 1-4烷氧基；各R 3獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、巰基、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、鹵代C 1-4烷基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 6-10芳基、C 1-5雜芳基、-NR 5aR 5b、-C(=O)NR 5aR 5b、-C(=O)OR 9、-OR 9、-S(=O) 2OR 9、-S(=O) 2NR 5aR 5b、-N(R 5)C(=O)(CR 6aR 6b) kOR 9、-N(R 5)C(=O)NR 5aR 5b、-N(R 5)C(=O)R 8、-N(R 5)S(=O) 2R 7、-S(=O) 2R 7、-OS(=O) 2R 7、-OC(=O)OR 9、-OC(=O)R 8或-C(=O)R 8；各R 3未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個R x取代；或者，任意相鄰的兩個R 3和與它們相連的C原子一起形成3-6個原子組成的雜環或雜芳環，所述3-6個原子組成的雜環和雜芳環未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個R z取代。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的化合物，其中，各R 2獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、羥基甲基、羥基乙基、氰基甲基、氰基乙基、氨基甲基、氨基乙基、羥基甲氧基、羥基乙氧基、氨基C 1-3烷氧基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；各R 3獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、NO 2、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、2,2-二氟乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、呱啶基、呱嗪基、嗎啉基、氧代嗎啉基、硫代嗎啉基、4,4-二氧代硫代嗎啉基、四氫呋喃基、噁唑烷基、噻唑烷基、1,1-二氧代異噻唑烷基、氧代-1,3-噁嗪烷基、苯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、咪唑基、吡咯基、噻唑基、噁唑基、三唑基、四 唑基、噻吩基、呋喃基、-NR 5aR 5b、-C(=O)NR 5aR 5b、-C(=O)OR 9、-OR 9、-S(=O) 2OR 9、-S(=O) 2NR 5aR 5b、-N(R 5)C(=O)OR 9、-N(R 5)C(=O)NR 5aR 5b、-N(R 5)C(=O)R 8、-N(R 5)S(=O) 2R 7、-S(=O) 2R 7、-OS(=O) 2R 7、-OC(=O)OR 9、-OC(=O)R 8或-C(=O)R 8；各R 3未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個R x取代；或者，任意相鄰的兩個R 3和與它們相連的C原子一起形成3-6個原子組成的雜環或雜芳環，所述3-6個原子組成的雜環和雜芳環未被取代或任選獨立地被1、2、3或4個R z取代。
  11. 如申請專利範圍第1項、第4項或第6項所述的化合物，其中，各R 5a、R 5b、R 5c和R 5d獨立地為H、D、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、羥基C 1-4烷基、氨基C 1-4烷基、氰基C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基C 1-4烷基、C 1-4烷氧基醯基、C 1-4烷基醯基、C 1-4烷氨基醯基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 6-10芳基、C 1-5雜芳基、C 3-6環烷基醯基、C 2-5雜環基醯基、C 6-10芳基醯基、C 1-5雜芳基醯基、C 3-6環烷基C 1-3烷基、C 2-5雜環基C 1-3烷基、C 6-10芳基C 1-3烷基或C 1-5雜芳基C 1-3烷基；或者，R 5a、R 5b和與它們相連的N原子一起形成3-6個原子組成的雜環或3-6個原子組成的雜芳環；或者，R 5c、R 5d和與它們相連的N原子一起形成3-6個原子組成的雜環或3-6個原子組成的雜芳環；各R 9和R 9a獨立地為H、D、C 1-4烷基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、鹵代C 1-4烷基、醯基、磺醯基、C 3-6環烷基、C 2-5雜環基、C 6-10芳基、C 1-5雜芳基、C 3-6環烷基C 1-3烷基、C 2-5雜環基C 1-3烷基、C 6-10芳基C 1-3烷基或C 1-5雜芳基C 1-3烷基。
  12. 如申請專利範圍第11項所述的化合物，其中，各R 5a、R 5b、R 5c和R 5d獨立地為H、D、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基、羥基丁基、氨基C 1-4烷基、氰基C 1-4烷基、三氟甲氧基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基醯基、乙氧基醯基、丙氧基醯基、甲基醯基、乙基醯基、甲氨基醯基、乙氨基醯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、嗎啉基、呱啶基、呱 嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基、環丙基醯基、環戊基醯基、環己基醯基、環丙氧基醯基、四氫呋喃基醯基、四氫吡喃基醯基、呱啶基醯基、呱嗪基醯基、嗎啉基醯基、四氫噻吩基醯基、吡咯烷基醯基、苯基醯基、吡啶基醯基、嘧啶基醯基、吡咯基醯基、咪唑基醯基、吡唑基醯基、噻吩基醯基、呋喃基醯基、環丙基甲基、環丁基甲基、四氫吡喃基甲基、四氫吡喃基乙基、四氫呋喃基甲基、四氫呋喃基乙基、苯基甲基、苯基乙基、吡啶基甲基、吡唑基甲基、吡唑基乙基、吡啶基乙基或C 2-5雜環基C 1-3烷基；或者，R 5a、R 5b和與它們相連的N原子一起形成氮雜環丁烷、吡咯烷、噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、呱啶、嗎啉、呱嗪、硫代嗎啉、1,3-噁嗪烷、吡咯、吡唑、咪唑或三唑基；或者，R 5c、R 5d和與它們相連的N原子一起形成氮雜環丁烷、吡咯烷、噁唑烷、噻唑烷、異噻唑烷、呱啶、嗎啉、呱嗪、硫代嗎啉、1,3-噁嗪烷、吡咯、吡唑、咪唑或三唑基；各R 9和R 9a獨立地為H、D、甲基、乙基、丙基、丁基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、三氟甲基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、吡咯烷基、四氫呋喃基、嗎啉基、呱啶基、呱嗪基、苯基、吡啶基、嘧啶基、環丙基甲基、環丁基甲基、苯基甲基、苯基乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基或C 2-5雜環基C 1-3烷基。
  13. 如申請專利範圍第1項、第4項或第6項所述的化合物，其中，各R 5和R 5e獨立地為H、D、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基C 1-4烷基、氨基C 1-4烷基、氰基C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基C 1-4烷基；各R 6a、R 6b、R 6c和R 6d獨立地為H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、羥基C 1-4烷基、氨基C 1-4烷基、氰基C 1-4烷基、鹵代C 1-4烷基；各R 8和R 8a獨立地為H、D、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、三氟甲基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、氮雜環丁烷基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、嗎啉基、呱啶基、呱嗪基、硫代嗎啉基、1,1-二氧代硫代嗎啉基、苯基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡啶基或 嘧啶基；各R x獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、羥基甲基、羥基乙基、氨基C 1-4烷基、氰基C 1-4烷基、三氟甲基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基、C 1-3烷基醯基、C 1-3烷基磺醯基、C 1-3烷基醯氨基、C 1-3烷基磺醯氨基、甲氧基甲醯氨基、C 2-3烷氧基醯氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、C 2-5雜環基、苯基或C 1-5雜芳基；各R y獨立地為氧代、H、D、F、Cl、Br、I、CN、氨基、羥基、巰基、甲基、乙基、丙基、丁基、C 2-4烯基、C 2-4炔基、羥基甲基、羥基乙基、氨基C 1-4烷基、氰基C 1-4烷基、三氟甲基、氯乙基、2,2,2-三氟乙基、2,2-二氟乙基、2-氯-1-甲基乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、三氟甲氧基、甲基氨基、二甲氨基、C 1-3烷基醯基、C 1-3烷基磺醯基、C 1-3烷基醯氨基、C 1-3烷基磺醯氨基、甲氧基甲醯氨基、C 2-3烷氧基醯氨基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、C 2-5雜環基、苯基或C 1-5雜芳基。
  14. 如申請專利範圍第1項、第4項或第6項所述的化合物，其包含以下其中之一的結構或所示結構的立體異構體、幾何異構體、互變異構體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產物、酯、藥學上可接受的鹽或前藥：
  15. 一種藥物組合物，其包含如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的化合物，其進一步包含藥學上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑和媒介物的至少一種。
  16. 一種如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的化合物或申請專利範圍第15項所述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防下述疾病的藥物中的用途：心力衰竭、心絞痛、高血壓、肺動脈高壓、缺血症、血管疾病、腎病、血栓栓塞疾病、男性性功能障礙、系統性硬化症、鐮狀細胞貧血、賁門弛緩不能、纖維化疾病和/或動脈硬化。
  17. 一種如申請專利範圍第1項至第14項中任一項所述的化合物或申請專利 範圍第15項所述的藥物組合物在製備藥物中的用途，所述藥物用作可溶性鳥苷酸環化酶刺激劑。
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Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN115515963A (zh) * 2020-04-30 2022-12-23 正大天晴药业集团股份有限公司 嘧啶三并环类化合物及其应用
WO2023061432A1 (zh) * 2021-10-13 2023-04-20 正大天晴药业集团股份有限公司 嘧啶三并环衍生物及其在药学上的应用
CN115621548B (zh) * 2022-10-27 2024-04-30 深圳大学 一种新型哌啶离子液体电解质的制备方法及应用

Family Cites Families (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU198036B (en) * 1983-08-22 1989-07-28 Hoechst Roussel Pharma Process for production of derivatives of 3-piperidil-/1h/-indasole and medical preparatives containing them
IL90879A0 (en) * 1988-09-02 1990-02-09 Janssen Pharmaceutica Nv 3-piperidinyl-indazole derivatives,their preparation and antihypertensive compositions containing them
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5776963A (en) * 1989-05-19 1998-07-07 Hoechst Marion Roussel, Inc. 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-isoindol-2-yl)alkyl!pyrrolidines and 3-(heteroaryl)-1- (2,3-dihydro-1h-indol-1-yl)alkyl!pyrrolidines and related compounds and their therapeutic untility
US4954503A (en) * 1989-09-11 1990-09-04 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 3-(1-substituted-4-piperazinyl)-1H-indazoles
DE19642255A1 (de) 1996-10-14 1998-04-16 Bayer Ag Verwendung von 1-Benzyl-3-(substituierten-hetaryl) -kondensierten Pyrazol-Derivaten
CN1240354A (zh) * 1996-10-14 2000-01-05 拜尔公司 1－苄基－3－取代杂芳基稠合吡唑衍生物用于治疗心血管系统和中枢神经系统特异性疾病的应用
HUP0001115A3 (en) 1996-10-14 2001-06-28 Bayer Ag Heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivatives, process for their preparation and pharmaceuticals containing the same
DE19649460A1 (de) 1996-11-26 1998-05-28 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19744026A1 (de) 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
DE19834045A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag (4-Amino-5-ethylpyrimidin-2-yl)-1-(2-fluorbenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin
DE19846514A1 (de) 1998-10-09 2000-04-20 Bayer Ag Neue Heterocyclyl-methyl-substituierte Pyrazole
DE19920352A1 (de) 1999-05-04 2000-11-09 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
DE10021069A1 (de) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE60234510D1 (de) 2001-04-16 2010-01-07 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
DE10122894A1 (de) 2001-05-11 2002-11-14 Bayer Ag Neue Sulfonat-substituierte Pyrazolopyridinderivate
DE10132416A1 (de) 2001-07-04 2003-01-16 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Pyrazolopyridinderivate
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
DE10222550A1 (de) 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Substituierte Benzyl-pyrazolopyridine
DE10242941A1 (de) 2002-09-16 2004-03-18 Bayer Ag Substituiertes Pyrazolderivat
TW200409759A (en) 2002-09-25 2004-06-16 Wyeth Corp Substituted 4-(indazol-3-yl)phenols
DE10244810A1 (de) 2002-09-26 2004-04-08 Bayer Ag Neue Morpholin-überbrückte Indazolderivate
US7582631B2 (en) 2004-01-14 2009-09-01 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
US7304073B2 (en) * 2004-08-20 2007-12-04 Wyeth Method of treating myocardial ischemia-reperfusion injury using NF-kB inhibitors
WO2007065010A2 (en) 2005-12-02 2007-06-07 Hif Bio, Inc. Anti-angiogenesis compounds
US7696229B2 (en) 2006-02-17 2010-04-13 Memory Pharmaceuticals Corporation Compounds having 5-HT6 receptor affinity
DE102006020327A1 (de) 2006-04-27 2007-12-27 Bayer Healthcare Ag Heterocyclisch substituierte, anellierte Pyrazol-Derivate und ihre Verwendung
DE102006021733A1 (de) 2006-05-09 2007-11-22 Bayer Healthcare Ag 3-Tetrazolylindazole und 3-Tetrazolylpyrazolopyridine sowie ihre Verwendung
DE102006043443A1 (de) 2006-09-15 2008-03-27 Bayer Healthcare Ag Neue aza-bicyclische Verbindungen und ihre Verwendung
DE102008063992A1 (de) 2008-12-19 2010-09-02 Lerner, Zinoviy, Dipl.-Ing. Neue aliphatisch substituierte Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
DE102009004245A1 (de) 2009-01-09 2010-07-15 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neue anellierte, Heteroatom-verbrückte Pyrazol- und Imidazol-Derivate und ihre Verwendung
DK2401270T3 (da) 2009-02-26 2014-01-13 Glaxo Group Ltd Pyrazolderivater anvendt som CCR4-receptorantagonister.
WO2011056511A2 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Auspex Pharmaceuticals, Inc. 4,6-diaminopyrimidine stimulators of soluble guanylate cyclase
US9284301B2 (en) 2010-03-25 2016-03-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
DE102010021637A1 (de) 2010-05-26 2011-12-01 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 5-Fluor-1H-Pyrazolopyridine und ihre Verwendung
HUE025162T2 (en) 2010-05-26 2016-04-28 Adverio Pharma Gmbh Use of sGC stimulators, sGC activators alone or in combination with PDE5 inhibitors to treat systemic sclerosis (SSc).
US9365574B2 (en) 2010-05-27 2016-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase activators
CN103180327B (zh) 2010-07-09 2016-08-10 拜耳知识产权有限责任公司 稠环的4-氨基嘧啶及其作为可溶性鸟甘酸环化酶的刺激物的用途
MX2013000198A (es) 2010-07-09 2013-01-28 Bayer Ip Gmbh Pirimidinadas y triazinas condensadas y su uso.
DE102010031666A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Carbamat-substituierte Diaminopyrimidine und ihre Verwendung
DE102010031665A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Oxazolidinone und Oxazinanone und ihre Verwendung
DE102010031667A1 (de) 2010-07-22 2012-01-26 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Methyl-pyrimidin-5-ylcarbamate und ihre Verwendung
DE102010040233A1 (de) 2010-09-03 2012-03-08 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Bicyclische Aza-Heterocyclen und ihre Verwendung
DE102010043380A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte Carbamate und ihre Verwendung
DE102010043379A1 (de) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Substituierte 6-Fluor-1H-Pyrazolo[4,3-b]pyridine und ihre Verwendung
CN102485724B (zh) 2010-12-06 2015-08-12 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代噻吩基吡唑并吡啶类化合物及其医药用途
EP2487159A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-15 MSD Oss B.V. RorgammaT inhibitors
ES2583086T3 (es) 2011-04-21 2016-09-19 Bayer Intellectual Property Gmbh Pirazolopiridinas sustituidas con fluoroalquilo y su uso
JP5976788B2 (ja) 2011-05-06 2016-08-24 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換イミダゾピリジンおよびイミダゾピリダジンならびにそれらの使用
DE102011075398A1 (de) 2011-05-06 2012-11-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte Imidazopyridazine und ihre Verwendung
WO2013005168A2 (en) 2011-07-05 2013-01-10 Lupin Limited Cannabinoid receptor modulators
KR20140050029A (ko) 2011-07-06 2014-04-28 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 헤테로아릴-치환된 피라졸로피리딘 및 가용성 구아닐레이트 시클라제 자극제로서의 그의 용도
BR112014004569A2 (pt) 2011-09-01 2017-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag composto da fórmula i, métodos para tratar condição inflamatória, artrite reumatoide, asma e distúrbio imune, composição farmacêutica e uso do composto
JP6054967B2 (ja) 2011-09-02 2016-12-27 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 置換アネレート化ピリミジンおよびその使用
WO2013076168A1 (de) 2011-11-25 2013-05-30 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von substituierten 5-fluor-1h-pyrazolopyridinen
DE102012200352A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte, annellierte Imidazole und Pyrazole und ihre Verwendung
DE102012200349A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte annellierte Pyrimidine und Triazine und ihre Verwendung
DE102012200360A1 (de) 2012-01-11 2013-07-11 Bayer Intellectual Property Gmbh Substituierte Triazine und ihre Verwendung
ES2644781T3 (es) 2012-03-06 2017-11-30 Bayer Intellectual Property Gmbh Azabiciclos sustituidos y su uso
WO2014026327A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-heteroaryl substituted benzoic acid compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
CN104822377A (zh) * 2012-08-15 2015-08-05 默沙东公司 作为RORγT抑制剂的N-烷基化吲哚和吲唑化合物及其用途
WO2014026328A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-cyclohexenyl substituted indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
WO2014026330A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-AMINOCYCLOALKYL COMPOUNDS AS RORgammaT INHIBITORS AND USES THEREOF
WO2014026329A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Merck Sharp & Dohme Corp. N-alkylated indole and indazole compounds as rorgammat inhibitors and uses thereof
CN104853757A (zh) * 2012-08-15 2015-08-19 默沙东公司 作为RORγT抑制剂的4-杂芳基取代的苯甲酸化合物及其用途
US9738610B2 (en) 2012-09-24 2017-08-22 Whitehead Institute For Biomedical Research Indazole derivatives and uses thereof
JP6386478B2 (ja) 2013-02-21 2018-09-05 アドヴェリオ・ファーマ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング メチル｛４，６−ジアミノ−２−［１−（２−フルオロベンジル）−１ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジノ−３−イル］ピリミジノ−５−イル｝メチルカルバメートの形態
MA38365A1 (fr) 2013-03-01 2017-09-29 Bayer Pharma AG Pyrimidines annelées à subsitution trifluorométhyle et utilisation correspondante
WO2014131741A1 (de) 2013-03-01 2014-09-04 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl-substituierte pyrazolopyridine und ihre verwendung
US9440952B2 (en) 2013-03-04 2016-09-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
JP2016514717A (ja) 2013-03-21 2016-05-23 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ジアミノヘテロアリール置換インダゾール
EP2976335A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted indazoles
PE20160201A1 (es) 2013-07-10 2016-05-06 Bayer Pharma AG Bencil-1h-pirazol[3,4-b]piridinas y su uso
US9682974B2 (en) 2013-10-30 2017-06-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Heteroaryl substituted pyrazoles
EP3062780A1 (en) 2013-11-01 2016-09-07 Bergen Teknologioverføring AS Activators or stimulators of soluble guanylate cyclase for use in treating chronic fatigue syndrome
JP6691869B2 (ja) 2014-02-20 2020-05-13 コーネル ユニヴァーシティー ファシンを阻害するための化合物及び方法
CA2959199A1 (en) 2014-08-29 2016-03-03 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amino-substituted annulated pyrimidines and use thereof
EP3194387B1 (en) * 2014-09-17 2019-07-31 Celgene Quanticel Research, Inc. Histone demethylase inhibitors
KR20170049604A (ko) 2014-09-19 2017-05-10 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 Bub1 억제제로서의 벤질 치환된 인다졸
WO2017107052A1 (en) * 2015-12-22 2017-06-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Soluble guanylate cyclase stimulators
WO2017121700A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1,3-disubstituierte 1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin- derivate und ihre verwendung als stimulatoren der löslichen guanylatcyclase
WO2017121692A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte sulfamide und ihre verwendung
WO2017157991A1 (en) 2016-03-18 2017-09-21 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 1-alkyl-pyrazoles and -indazoles as bub1 inhibitors for the treatment of hyperproliferative diseases
CN107964018A (zh) 2016-10-19 2018-04-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代嘌呤酮类衍生物及其医药用途
CN107964011A (zh) 2016-10-19 2018-04-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 取代吡唑并吡啶类衍生物及其医药用途
EP3538520A2 (en) 2016-11-08 2019-09-18 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators

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