TW201818965A - 以法呢基轉移酶（ｆａｒｎｅｓｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）抑制劑治療癌症病患之方法 - Google Patents

以法呢基轉移酶（ｆａｒｎｅｓｙｌ ｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ）抑制劑治療癌症病患之方法 Download PDF

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Abstract

本發明係關於分子生物學及癌症生物學領域。特定言之，本發明係關於以法呢基轉移酶抑制劑(farnesyltransferase inhibitor；FTI)治療個體的方法，該等方法包括基於該個體中之HRAS突變狀態測定該個體是否可能對該FTI治療有反應。

Description

以法呢基轉移酶(FARNESYLTRANSFERASE)抑制劑治療癌症病患之方法
本發明係關於分子生物學及癌症生物學領域。本文提供使用HRAS突變生物標記之方法，該方法係用以預測患有鱗狀細胞頭頸癌或鱗狀細胞肺癌但尚未經EGFR抑制劑治療或EGFR抑制劑難以治療之個體對法呢基轉移酶抑制劑治療之臨床敏感性和治療反應。本文中進一步提供用於執行此等方法之套組。
為了提高治療反應率而對病患群進行分層在癌症病患之臨床管理中愈來愈有價值。法呢基轉移酶抑制劑(FTI)為在諸如白血病、淋巴瘤及某些實體腫瘤之癌症之治療中具有效用的治療劑。然而，不同患者對FTI治療可具有不同反應。因此，預測癌症病患對FTI治療之反應的方法，或選擇病患進行FTI治療的方法代表了未滿足之需求。本發明之方法及組合物滿足此等需求且提供其他相關優點。
本文中提供選擇頭頸癌病患群進行FTI治療的方法。本文所提供之方法部分地基於如下發現：HRAS之突變狀態及/或該癌症對EGFR抑制劑之抗性可以用於預測頭頸癌病患對FTI治療的反應。 本文提供治療EGFR抑制劑難治性頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)的方法，其中該SCCHN具有HRAS突變，方法包含向該個體投與法呢基轉移酶抑制劑(FTI)。在某些實施例中，該HRAS突變包含選自由以下組成之群之密碼子的胺基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。在某些實施例中，該SCCHN不具有K-Ras突變或N-Ras突變。在某些實施例中，該SCCHN具有擴增的HRAS基因或過度表現HRAS mRNA及/或蛋白質。在某些實施例中，該SCCHN具有野生型K-Ras及野生型N-Ras。在某些實施例中，該SCCHN呈HPV陰性。在某些實施例中，該SCCHN呈HPV陽性。在某些實施例中，該SCCHN處於晚期階段或轉移。在某些實施例中，該SCCHN為復發的SCCHN。在特定實施例中，該SCCHN為氣管SCCHN。在特定實施例中，SCCHN為上頜骨SCCHN。在特定實施例中，該SCCHN為口腔SCCHN。在某些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗(cetuximab)。在某些實施例中，FTI為替吡法尼(tipifarnib)。 本文提供治療個體之頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN或HNSCC)的方法，其中該SCCHN為EGFR抑制劑難治的，方法包含(a)測定來自該個體之樣品中之HRAS突變的存在或不存在，及隨後(b)若該樣品經測定具有HRAS突變，則向該個體投與治療有效量之法呢基轉移酶抑制劑(FTI)。本文亦提供治療個體之頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)的方法，其中該個體從未經EGFR抑制劑治療，方法包含(a)測定來自該個體之樣品中之HRAS突變的存在或不存在，及隨後(b)若該樣品經測定具有HRAS突變，則向該個體投與治療有效量之法呢基轉移酶抑制劑(FTI)而不投與EGFR抑制劑。在某些實施例中，該HRAS突變包含選自由以下組成之群之密碼子的胺基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。在某些實施例中，該FTI與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 在某些實施例中，方法進一步包含測定K-Ras突變或N-Ras突變之存在或不存在，其中該樣品不具有K-Ras突變或N-Ras突變。在某些實施例中，該樣品具有野生型K-Ras及野生型N-Ras。在特定實施例中，樣品為組織切片。在特定實施例中，樣品為腫瘤切片。在特定實施例中，其中測定Ras突變之存在或不存在包含分析獲自該樣品之核酸。 在某些實施例中，Ras突變係藉由定序、聚合酶鏈反應(PCR)、DNA微陣列、質譜法(MS)、單核苷酸多態性(SNP)分析、變性高效液相層析(DHPLC)或限制性片段長度多態性(RFLP)分析來測定。在特定實施例中，Ras突變係藉由PCR測定。在特定實施例中，Ras突變係藉由定序來測定。在特定實施例中，測定Ras突變之存在或不存在包含分析獲自該樣品之蛋白質。 在某些實施例中，該SCCHN呈HPV陰性。在某些實施例中，該SCCHN呈HPV陽性。在某些實施例中，該SCCHN處於晚期階段或轉移。在某些實施例中，該SCCHN為復發的SCCHN。在某些實施例中，該SCCHN為氣管SCCHN。在某些實施例中，SCCHN為上頜骨SCCHN。在某些實施例中，該SCCHN為口腔SCCHN。 在某些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在某些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼(erlotinib)。在某些實施例中，EGFR抑制劑為吉非替尼(gefitinib)。在某些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗(panitumumab)。在某些實施例中，法呢基轉移酶抑制劑(FTI)為替吡法尼。 在一些實施例中，本文提供一種基於HRAS突變之存在來治療個體之SCCHN的方法。在一些實施例中，SCCHN可為HPV陰性SCCHN。在一些實施例中，SCCHN可為HPV陽性SCCHN。在一些實施例中，SCCHN可為已復發/復發性SCCHN。在一些實施例中，SCCHN可為轉移性SCCHN。本文所提供之方法包括(a)測定來自患有SCCHN之個體之樣品中的HRAS突變之存在或不存在，及隨後(b)若該樣品經測定具有HRAS突變，則向該個體投與治療有效量之替吡法尼。在某些實施例中，該替吡法尼與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 本文提供治療EGFR抑制劑難治性肺鱗狀細胞癌(肺SCC)的方法，其中該肺SCC具有HRAS突變，方法包含向該個體投與法呢基轉移酶抑制劑(FTI)。在某些實施例中，該HRAS突變包含選自由以下組成之群之密碼子的胺基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。在某些實施例中，該肺SCC不具有K-Ras突變或N-Ras突變。在某些實施例中，該肺SCC具有擴增的HRAS基因或過度表現HRAS mRNA及/或蛋白質。在某些實施例中，該肺SCC具有野生型K-Ras及野生型N-Ras。在某些實施例中，該肺SCC呈HPV陰性。在某些實施例中，該肺SCC呈HPV陽性。在某些實施例中，該肺SCC處於晚期階段或轉移。在某些實施例中，該肺SCC為復發的肺SCC。在某些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在某些實施例中，FTI為替吡法尼。 本文提供治療個體之肺鱗狀細胞癌(肺SCC)的方法，其中該肺SCC為EGFR抑制劑難治的，方法包含(a)測定來自該個體之樣品中的HRAS突變之存在或不存在，及隨後(b)若該樣品經測定具有HRAS突變，則向該個體投與治療有效量之法呢基轉移酶抑制劑(FTI)。本文提供治療個體之肺SCC的方法，其中該個體從未經EGFR抑制劑治療，方法包含(a)測定來自該個體之樣品中之HRAS突變的存在或不存在，及隨後(b)若該樣品經測定具有HRAS突變，則向該個體投與治療有效量之法呢基轉移酶抑制劑(FTI)而不投與EGFR抑制劑。在某些實施例中，該HRAS突變包含選自由以下組成之群之密碼子的胺基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。在某些實施例中，該FTI與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 在某些實施例中，方法進一步包含測定K-Ras突變或N-Ras突變之存在或不存在，其中該樣品不具有K-Ras突變或N-Ras突變。在某些實施例中，該樣品具有野生型K-Ras及野生型N-Ras。在特定實施例中，樣品為組織切片。在特定實施例中，樣品為腫瘤切片。在特定實施例中，其中測定Ras突變之存在或不存在包含分析獲自該樣品之核酸。 在某些實施例中，Ras突變係藉由定序、聚合酶鏈反應(PCR)、DNA微陣列、質譜法(MS)、單核苷酸多態性(SNP)分析、變性高效液相層析(DHPLC)或限制性片段長度多態性(RFLP)分析來測定。在特定實施例中，Ras突變係藉由PCR測定。在特定實施例中，Ras突變係藉由定序來測定。在特定實施例中，測定Ras突變之存在或不存在包含分析獲自該樣品之蛋白質。 在某些實施例中，該肺SCC呈HPV陰性。在某些實施例中，該肺SCC呈HPV陽性。在某些實施例中，該肺SCC處於晚期階段或轉移。在某些實施例中，該肺SCC為復發的肺SCC。 在某些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在某些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為吉非替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在某些實施例中，法呢基轉移酶抑制劑(FTI)為替吡法尼。 在一些實施例中，本文提供一種基於HRAS突變之存在來治療個體之肺SCC的方法。在一些實施例中，肺SCC可為HPV陰性肺SCC。在一些實施例中，肺SCC可為HPV陽性肺SCC。在一些實施例中，肺SCC可為已復發/復發性肺SCC。在一些實施例中，肺SCC可為轉移性肺SCC。本文所提供之方法包括(a)測定來自患有肺SCC之個體之樣品中的HRAS突變之存在或不存在，及隨後(b)若該樣品經測定具有HRAS突變，則向該個體投與治療有效量之替吡法尼。在某些實施例中，該替吡法尼與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 在一些實施例中，FTI係選自由以下組成之群：替吡法尼、洛那法尼(lonafarnib)(SCH-66336)、CP-609,754、BMS-214662、L778123、L744823、L739749、R208176、AZD3409及FTI-277。在一些實施例中，FTI係以每公斤體重1至1000 mg之劑量投與。在一個實施例中，FTI為替吡法尼。在一些實施例中，替吡法尼係以200至1200 mg之劑量一天兩次(「b.i.d.」)投與。在一些實施例中，替吡法尼係以600 mg之劑量每日經口投與。在一些實施例中，在重複的4週週期中，在4週中的3週期間，以300 mg劑量一天兩次經口投與替吡法尼。在一些實施例中，在重複的4週週期中，在4週中的3週期間，以600 mg劑量一天兩次經口投與替吡法尼。在一些實施例中，替吡法尼係以900 mg之劑量、在重複的4週週期中每隔一週(一週投藥，一週停藥)一天兩次經口投與(重複之28天週期的第1至7天及第15至21天)。在一些實施例中，替吡法尼係以1200 mg之劑量、每隔一週(重複之28天週期中的第1至7天及第15至21天)一天兩次經口投與。在一些實施例中，替吡法尼係以600 mg之劑量、每隔一週(重複之28天週期中的第1至7天及第15至21天)一天兩次經口投與。在一些實施例中，替吡法尼係以400 mg之劑量、每隔一週(重複之28天週期中的第1至7天及第15至21天)一天兩次經口投與。在一些實施例中，替吡法尼係以300 mg之劑量、每隔一週(重複之28天週期中的第1至7天及第15至21天)一天兩次經口投與。在一些實施例中，替吡法尼係以200 mg之劑量、每隔一週(重複之28天週期中的第1至7天及第15至21天)一天兩次經口投與。在一些實施例中，替吡法尼係以1200 mg之劑量、在重複之28天週期中的第1-5天及第15-19天期間一天兩次經口投與。在一些實施例中，病患接受至少三個週期之治療。在一些實施例中，病患接受至少六個週期之治療。
1. 定義 如本文所用，冠詞「一(a/an)」及「該(the)」係指該冠詞之一個或超過一個文法受詞。舉例而言，生物標記係指一種生物標記或超過一種生物標記。 如本文所用，術語「個體」係指哺乳動物。個體可為人類或非人類哺乳動物，諸如犬、貓、牛科動物、馬科動物、小鼠、大鼠、兔或其轉殖基因物種。個體可為病患或癌症病患。 如本文所用，術語「癌症」或「癌變」係指典型地以不受調控之細胞生長為特徵的哺乳動物生理學病狀。癌症之實例包括(但不限於)血液癌症(例如多發性骨髓瘤、淋巴瘤及白血病)及實體腫瘤。如本文所用，術語「惡變前病狀」係指與癌症風險增加有關之病狀，若不加治療，則其會導致癌症。惡變前病狀亦可指尚未進展至侵襲性、侵入性階段之非侵入性癌症。 如本文所用，術語「治療(treat/treating/treatment)」當用於癌症病患時，係指降低癌症之嚴重程度，或者延遲或減緩癌症之進展的活動，包括(a)抑制癌症生長，或阻滯癌症發展，及(b)使癌症消退，或者使與癌症之存在有關的一或多種症狀延遲或減到最少。 如本文所用，術語「測定」係指使用任何量測形式定量或定性評估一種物質之存在。量測可為相對或絕對的。量測一種物質之存在可包括測定該物質存在或不存在，或該物質之量。 如本文所用，術語「投與(administer/administering/ administration)」係指藉由本文所述之方法或此項技術中已知之其他方式將化合物或醫藥組合物遞送至個體或促使化合物或醫藥組合物遞送至個體的動作。投與化合物或醫藥組合物包括出具將化合物或醫藥組合物遞送至病患體內之醫囑。投藥之例示性形式包括口服劑型，諸如錠劑、膠囊、糖漿、懸浮液；可注射劑型，諸如靜脈內(IV)、肌肉內(IM)或腹膜內(IP)；經皮劑型，包括乳膏、凝膠劑、散劑或貼片；頰內劑型；吸入散劑、噴霧劑、懸浮液及直腸栓劑。 如本文所用，術語化合物之「治療有效量」當與疾病或病症結合使用時，係指在該疾病或病症之治療或管理中足以提供治療益處，或足以使與該疾病或病症有關之一或多種症狀延遲或減到最少的量。化合物之治療有效量意謂單獨或與其他療法組合之化合物的量，其在疾病或病症之治療或管理中提供治療益處。該術語涵蓋改善總體療法、減少或避免症狀，或增強另一治療劑之治療功效的量。該術語亦指研究人員、獸醫、醫生或臨床醫師正尋求的足以引起生物分子(例如蛋白質、酶、RNA或DNA)、細胞、組織、系統、動物或人類之生物學或醫學反應的化合物之量。 如本文所用，術語「樣品」係指含有一或多種所關注組分之材料或材料混合物。來自個體之樣品係指獲自個體之樣品，包括活體內或原位獲得、達到或收集的生物組織源或流體源樣品。樣品可獲自個體含有癌變前或癌細胞或組織之區域。此類樣品可為(但不限於)自哺乳動物分離之器官、組織、碎片及細胞。例示性樣品包括骨髓、全血、部分純化之血液、末梢血液單核細胞(「PBMC」)及組織切片。例示性樣品亦包括細胞溶胞物、細胞培養物、細胞株、組織、口腔組織、胃腸組織、器官、細胞器、生物體液、血液樣品、尿液樣品、皮膚樣品及其類似物。 如本文所用，術語「生物標記」係指可存在或不存在於個別個體中，或可存在於個別個體中但有差異地表現的基因。生物標記(包括生物標記之表現量)於個體樣品中的存在可指示個體對諸如FTI治療之特定治療的反應。 如本文所用，術語「表現(express/expression)」當與基因結合使用時係指使得該基因所攜帶之資訊以表型顯現之過程，包括基因轉錄成信使RNA (mRNA)、mRNA分子隨後轉譯成多肽鏈及其組裝成最終蛋白質。 如本文所用，術語「生物標記之RNA產物」係指由生物標記轉錄之RNA轉錄物，且術語「生物標記之蛋白質產物」係指由生物標記之RNA產物轉譯之蛋白質或多肽。 如本文所用，術語生物標記之「表現量」係指生物標記之表現產物的量或累積量，諸如生物標記之RNA產物的量(生物標記之RNA含量)或生物標記之蛋白質產物之量(生物標記之蛋白質含量)。若生物標記為具有超過一種對偶基因之基因，則除非另外說明，否則生物標記之表現量係指此基因之所有現有對偶基因之表現產物的累積總量。 如本文所用，術語「參考表現量」係指生物標記之預定表現量，其可用於測定來自個體之樣品中之生物標記表現量的顯著性。生物標記之參考表現量可為來自健康個體之樣品中之生物標記表現量。生物標記之參考表現量亦可為一般熟習此項技術者經由統計分析樣品群中之生物標記表現量及樣品群中之個體對治療之反應所確定的截止值。 如本文所用，術語「反應」或「反應性」當與治療結合使用時，係指該治療在減輕或減少所治療之疾病之症狀方面的有效性。舉例而言，若FTI治療有效地抑制癌症生長，或阻滯癌症發展，促使癌症消退，或者使此病患之與癌症之存在有關的一或多種症狀延遲或減到最少，則癌症病患對FTI治療有反應。 癌症病患對特定治療之反應可以完全或部分反應表徵。「完全反應」或「CR」係指不存在臨床上可偵測之疾病，以及先前異常之放射照相研究、骨髓及腦脊髓液(CSF)或異常單株蛋白質量測值之正常化。「部分反應」或「PR」係指在新病灶不存在的情況下，所有可量測腫瘤負荷降低至少約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%或90%(亦即存在於個體中之惡性細胞數目，或所量測之腫瘤塊體積或異常單株蛋白質之量)。 一般熟習此項技術者會瞭解，用於定義病患對治療之反應的CR、PR或其他水準的臨床標準可因癌症類型不同而變。舉例而言，對於造血癌症而言，對特定治療有「反應」的病患可定義為具有完全反應(CR)、部分反應(PR)或血液學改善(HI)(Lancet等人，Blood 2:2 (2006))。對於實體腫瘤而言，對特定治療有「反應」的病患可依據RECIST準則定義(參見Therasse等人，「New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors」 JNCI 92(3):205-216 (2000))。HI可定義為任何骨髓母細胞計數小於5%或骨髓母細胞減少至少一半。另一方面，對特定治療「無反應」之病患可定義為患有進行性疾病(PD)或穩定疾病(SD)之病患。進行性疾病(PD)可定義為骨髓或循環母細胞相對於基線之%增加＞50%，或循環母細胞之新出現(根據至少2個連續情況)。穩定疾病(SD)可定義為不符合CR、PR、HI或PD準則之任何反應。 如本文所用，術語「可能性」係指一個事件之概率。當滿足一種條件時，個體「可能」對特定治療有反應，此意謂個體對特定治療有反應之概率在滿足該條件時高於在不滿足該條件時。滿足特定條件之個體對特定治療有反應之概率可比不滿足該條件之個體高例如5%、10%、25%、50%、100%、200%或大於200%。舉例而言，當個體為HRAS突變攜帶者時，癌症病患「可能」對FTI治療有反應，此意謂個體對FTI治療有反應的概率在作為HRAS突變攜帶者的個體中比不作為HRAS突變攜帶者的個體高5%、10%、25%、50%、100%、200%或大於200%。 Ras蛋白質為藉由將來自細胞外信號之生物資訊轉導至胞核來調控增殖的GTP酶。哺乳動物細胞表現三種ras 基因，該等基因編碼四種Ras蛋白質，即H-Ras、N-Ras、KA -Ras及KB -Ras。KA -Ras及KB -Ras一般亦稱為K-Ras。Ras蛋白質以GTP結合之活性狀態或GDP結合之無活性狀態存在。突變體RAS蛋白質由於缺乏固有GTP酶活性及/或對GTP酶活化蛋白質(GAP)引起之失活具有抗性而以GTP結合之構形聚積。組成性RAS信號傳導係由防止GTP水解的突變介導，從而將RAS鎖定在持久活性狀態。另外，RAS GTP酶需要脂質轉譯後修飾以法呢基化或四異戊二烯化形式發生以達成其惡性轉型活性。在三種RAS物種(HRAS、KRAS、NRAS)中，HRAS獨特之實情在於其可發生法呢基化，但不發生四異戊二烯化。因此，法呢基轉移酶抑制劑(FTI)已表明可抑制HRAS法呢基化，防止其與質膜結合，抑制下游信號轉導路徑及抑制腫瘤生長(回顧於Berndt等人，Nature Reviews Cancer 11:775-91)。已在科斯特洛症候群(Sheffield等人，Ped Dev Pathology 18, 237-244, 2015)(一種由生殖系HRAS突變引起的發育及腫瘤傾向性病症)中觀測到Q22K HRAS突變，且雖然其驅動贅生性轉型的能力尚未建立，但此突變位於整個RAS蛋白質之高保守區域中且Q22K KRAS已測定為驅動基因突變(Tsukuda等人，Biochem Biophys Res Commun 2000; 278:653-58)。 人類HRAS之例示性胺基酸序列及相應編碼核酸序列(基因庫：CR536579.1 GI:49168641)提供如下：(SEQ ID NO:1)(SEQ ID NO:2)。 Ras同功異型物發生法呢基化。法呢基轉移酶(FTase)在Ras蛋白質之轉譯後修飾中具有重要作用。干擾Ras功能之一種方式係藉由法呢基轉移酶抑制劑(「FTI」)抑制法呢基轉移酶，該酶使15-碳異戊二烯基與Ras蛋白質偶合。FTI為抑制包括Ras在內之多種標靶蛋白質之法呢基化的一類生物活性抗癌藥物。FTI經由抑制法呢基轉移酶來阻斷Ras活化，從而最終引起細胞生長停滯。因此，預測FTI將為癌症治療之有效治療劑。 所有人類癌症中有百分之三十表現致癌性活化之Ras。在所有人類癌症之30%中發現的突變Ras之高發生率使得此路徑成為引人注目之抗癌藥物開發標靶。起初，預測導致組成性活性RAS路徑之Ras突變可充當病患對FTI有反應之生物標記，此係基於FTI可阻斷RAS轉型之細胞的臨床前證據。(Raponi等人，Blood 111:2589-96 (2008))。 如本文所用，術語「HRAS突變」係指HRAS 基因或HRAS蛋白質之活化突變。HRAS突變可指引起相應HRAS蛋白質活化HRAS突變可指引起相應HRAS蛋白質活化之HRAS基因之DNA序列中的基因交變，或引起HRAS蛋白質活化之該HRAS蛋白質之胺基酸序列的變異。因此，如本文所用，術語「HRAS突變」不包括不引起HRAS蛋白質活化的HRAS 基因中之交變，或不引起HRAS蛋白質活化之Ras蛋白質序列中之交變。因此，如本文所用，不具有任何「HRAS突變」之樣品或個體仍可在HRAS 基因中具有不影響HRAS蛋白質活性之突變或削弱HRAS蛋白質活性的突變，或在HRAS蛋白質中具有不影響其活性之突變或削弱其活性之突變。樣品或個體可具有HRAS 基因之多個複本。樣品或個體亦可具有野生型與突變型HRAS蛋白質。如本文所用，具有HRAS突變之樣品或個體亦可具有野生型HRAS 基因及/或野生型HRAS蛋白質之複本。如本文所用，經測定「具有野生型HRAS」之樣品或個體係指僅具有野生型HRAS 基因及野生型HRAS蛋白質而無Ras突變的樣品或個體。 在一些實施例中，HRAS突變可包括選自由以下組成之群之密碼子的至少一個突變：G12、G13、Q61、Q22、K117及A146。2. 用於癌症治療的法呢基轉移酶抑制劑 2.1. 法呢基轉移酶抑制劑 本文提供用FTI治療所選癌症病患或所選癌症病患群之頭頸部鱗狀細胞癌的方法。代表性FTI大致屬於兩類(Shen等人，Drug Disc. Today 20:2 (2015))。第一類中之FTI具有二磷酸法呢基酯(FPP)之基礎構架。舉例而言，具有丙二酸基團(Ta)之FPP類似物據報導為與FPP競爭的FTI (Duez, S.等人，Bioorg. Med. Chem. 18:543-556 (2010))。此外，經酸性取代基連接之含咪唑衍生物與肽基鏈亦以雙受質FTI形式合成，且所設計之雙受質抑制劑的親和力高於FPP。第二類中之FTI為肽模擬物分子，其可分成兩組，即硫醇FTI及非硫醇FTI。關於硫醇FTI，例如L-739749，選擇性肽模擬物FTI在裸小鼠中顯示強抗腫瘤活性，而無全身毒性(Kohl, N.E.等人，PNAS 91:9141-9145(1994))。另外，亦開發出多種硫醇抑制劑，諸如三肽基FTI (Lee, H-Y.等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 12:1599-1602 (2002))。 對於非硫醇FTI而言，因此廣泛使用雜環取代硫醇基以與鋅離子在結合位點中接觸。根據藥效團之結構，非硫醇FTI可分成三類。第一類係以不同單環為特徵，諸如L-778123，一種處於實體腫瘤及淋巴瘤之I期臨床試驗中之FTI。L-778123結合至CAAX肽位點中且與法呢基轉移酶之CAAX受質競爭。第二類的代表為III期試驗中的替吡法尼及III期試驗中的BMS-214662，其由多種多樣的單環及雙環組成(Harousseau等人，Blood 114:1166-1173 (2009))。第三類代表性抑制劑為洛那法尼，其在Ras依賴性及非依賴性惡性腫瘤中具有活性，且已進入對抗癌瘤、白血病及骨髓發育不良症候群之III期臨床試驗中。洛那法尼為具有三環核心之FTI，該三環核心含有與兩個六員芳族環稠合之中心七員環。 因此，如本文所述之FTI可呈多種形式，但共有干擾或減少癌症及增生性疾病中所涉及之蛋白質法呢基化之基本抑制功能。 多種FTI屬於本發明之範疇內且包括以下美國專利中所述的彼等FTI：第5,976,851號、第5,972,984號、第5,972,966號、第5,968,965號、第5,968,952號、第6,187,786號、第6,169,096號、第6,037,350號、第6,177,432號、第5,965,578號、第5,965,539號、第5,958,939號、第5,939,557號、第5,936,097號、第5,891,889號、第5,889,053號、第5,880,140號、第5,872,135號、第5,869,682號、第5,861,529號、第5,859,015號、第5,856,439號、第5,856,326號、第5,852,010號、第5,843,941號、第5,807,852號、第5,780,492號、第5,773,455號、第5,767,274號、第5,756,528號、第5,750,567號、第5,721,236號、第5,700,806號、第5,661,161號、第5,602,098號、第5,585,359號、第5,578,629號、第5,534,537號、第5,532,359號、第5,523,430號、第5,504,212號、第5,491,164號、第5,420,245號及第5,238,922號，該等專利之揭示內容以全文引用的方式併入本文中。 本發明範疇內之FTI亦包括Thomas等人，Biologics 1: 415-424 (2007)；Shen等人，Drug Disc. Today 20:2 (2015)；Appels等人，The Oncologist10:565-578 (2005)中所述的彼等FTI，其揭示內容以全文引用的方式併入本文中。 在一些實施例中，FTI包括WO-98/28303 (NuOncology Labs)中描述之阿格拉賓(Arglabin)(亦即，1(R)-10-環氧基-5(S),7(S)-愈創木-3(4),11(13)-二烯-6,12-內酯；WO-99/45912 (Wisconsin Genetics)中描述之紫蘇醇；美國專利第5874442號(Schering)中描述之SCH-66336(洛那法尼)，亦即，(+)-(R)-4-[2-[4-(3,10-二溴-8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]環庚并[1,2-b]吡啶-11-基)哌啶-1-基]-2-側氧基乙基]哌啶-1-甲醯胺；WO-00/01691 (Merck)中描述之L778123，亦即，1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苯甲基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮；WO-94/10138 (Merck)中描述之L739749，亦即，化合物2(S)-[2(S)-[2(R)-胺基-3-巰基]丙胺基-3(S)-甲基]-戊氧基-3-苯基丙醯基-甲硫胺酸碸；FTI-277，亦即，{N-[2-苯基-4-N[2(R)-胺基-3-巰基丙胺基]苯甲醯基]}-甲硫胺酸甲酯(Calbiochem)；L744832，亦即，(2S)-2-[[(2S)-2-[(2S,3S)-2-[(2R)-2-胺基-3-巰基丙基]胺基]-3-甲基戊基]氧基]-1-側氧基-3-苯丙基]胺基]-4-(甲磺醯基)-丁酸1-甲基乙酯(Biomol International L.P.)；CP-609,754 (Pfizer)，亦即，(R)-6-[(4-氯苯基)-羥基-(1-甲基-1-H-咪唑-5-基)-甲基]-4-(3-乙炔基苯基)-1-甲基-2-(1H)-喹啉酮及(R)-6-[(4-氯苯基)-羥基-(3-甲基-3-H-咪唑-4-基)-甲基]-4-(3-乙炔基苯基)-1-甲基-2-(1H)-喹啉酮；R208176 (Johnson & Johnson)，亦即，JNJ-17305457，或(R)-1-(4-氯苯基)-1-[5-(3-氯苯基)四唑并[1,5-a]喹唑啉-7-基]-1-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲胺；AZD3409 (AstraZeneca)，亦即，(S)-2-(2-(4-氟苯乙基)-5-((((2S,4S)-4-(菸鹼醯基硫基)吡咯啶-2-基)甲基)胺基)苯甲醯胺基-4-(甲硫基)丁酸異丙酯；WO 97/30992 (Bristol Myers Squibb)中描述之BMS 214662 (Bristol Myers Squibb)，亦即，(R)-2,3,4,5-四氫-1-(IH-咪唑-4-基甲基)-3-(苯基甲基)-4-(2-噻吩基磺醯基)-1H-1,4-苯并二氮呯-7-甲腈，及WO-00/12498及WO-00/12499中描述之Pfizer化合物(A)及(B)。 在一些實施例中，FTI為非肽治療劑，所謂的「小分子」治療劑，諸如喹啉或喹啉衍生物，包括： 7-(3-氯苯基)-9-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-2,3-二氫-o-1H,5H-苯并[ij]喹嗪-5-酮， 7-(3-氯苯基)-9-[(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基甲基]-1,2-二氫-o-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮， 8-[胺基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基),甲基]-6-(3-氯苯基)-1,2-二氫-4H-吡咯并[3,2,1-ij]喹啉-4-酮，及 8-[胺基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6-(3-氯苯基)-2,3-二氫-1H,5H-苯并[ij]喹嗪-5-酮。 替吡法尼為非肽模擬FTI (Thomas等人，Biologics 1: 415-424 (2007))。其為4,6-二取代之-1-甲基喹啉-2-酮衍生物((B)-6-[胺基(4-氯苯基)(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-4-(3-氯苯基)-1-甲基-2(1H)-喹啉酮))，其藉由最佳化經化合物文庫篩選所鑑別之喹諾酮鉛而獲得。替吡法尼競爭性地抑制法呢基轉移酶之CAAX肽結合位點且為極強的高選擇性法呢基化抑制劑。替吡法尼具有作為單一藥劑療法的可管理安全概況且在人類中具有良好合理的耐受性。 替吡法尼係藉由1-甲基咪唑之陰離子與6-(4-氯苯甲醯基)喹諾酮衍生物縮合，隨後脫水來合成。該喹諾酮中間物係藉由N-苯基-3-(3-氯苯基)-2-丙烯醯胺環化、醯化、氧化及N-甲基化，分四個步驟製備。替吡法尼為活體外法呢基轉移酶強抑制劑且在多種動物模型中具有口服活性。 在一些實施例中，本文中提供用FTI或具有FTI之醫藥組合物治療個體之癌症或選擇癌症病患進行FTI治療的方法。本文中提供之醫藥組合物含有治療有效量之FTI及醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。在一些實施例中，FTI為替吡法尼；阿格拉賓；紫蘇醇；洛那法尼(SCH-66336)；L778123；L739749；FTI-277；L744832；R208176；BMS 214662；AZD3409；或CP-609,754。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。2.2. 調配物 FTI可調配成適合醫藥製劑(諸如溶液、懸浮液、錠劑、可分散錠劑、丸劑、膠囊、散劑、持續釋放調配物或酏劑)以供經口投與或調配成無菌溶液或懸浮液以供眼科或非經腸投與，以及調配成經皮貼片製劑及乾燥粉末吸入劑。典型地，FTI係使用此項技術中熟知的技術及程序調配成醫藥組合物(參見例如Ansel Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 第七版1999)。 在該等組合物中，將有效濃度之FTI及醫藥學上可接受之鹽與適合醫藥載劑或媒劑混合。在某些實施例中，在投藥後，組合物中FTI之濃度有效遞送治療、預防或改善癌症，包括血液癌症及實體腫瘤之一或多種症狀及/或其進展的量。 該等組合物可經調配用於單次劑量投藥。為調配組合物，將一定重量分率之FTI以使所治療病狀緩解或改善之有效濃度溶解、懸浮、分散或以其他方式混合於所選媒劑中。適於投與本文中提供之FTI之醫藥載劑或媒劑包括熟習此項技術者已知之任何適於特定投藥模式之此類載劑。 此外，FTI可作為組合物中之唯一醫藥活性成分調配或可與其他活性成分合併。脂質體懸浮液(包括靶向組織之脂質體，諸如靶向腫瘤之脂質體)亦可適用作醫藥學上可接受之載劑。此等載劑可根據熟習此項技術者已知之方法來製備。舉例而言，脂質體調配物可如此項技術中已知來製備。簡言之，脂質體，諸如多層微脂粒(MLV's)可藉由將蛋磷脂醯膽鹼及大腦磷脂醯絲胺酸(7:3莫耳比)在燒瓶內部乾燥形成。添加本文中提供之FTI於不含二價陽離子之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之溶液且振盪燒瓶直至脂質膜分散。洗滌所得微脂粒以移除未囊封化合物，藉由離心集結，接著再懸浮於PBS中。 FTI係以足以發揮治療有用作用且對所治療病患無不良副作用之量包含在醫藥學上可接受之載劑中。治療有效濃度可憑經驗如下確定：在本文所述之活體外及活體內系統中測試化合物且接著由其外推用於人類之劑量。 醫藥組合物中FTI之濃度將取決於FTI之吸收、組織分佈、失活及排泄速率；FTI之物理化學特徵；劑量時程；及投與量；以及熟習此項技術者已知之其他因素。舉例而言，遞送之量足以改善癌症，包括造血癌症及實體腫瘤之一或多種症狀。 在某些實施例中，治療有效劑量應產生約0.1 ng/mL至約50-100 μg/mL之活性成分濃度血清濃度。在一個實施例中，醫藥組合物提供每天每公斤體重約0.001 mg至約2000 mg化合物之劑量。製備醫藥單位劑型以提供每單位劑型約1 mg至約1000 mg且在某些實施例中，約10至約500 mg之必需活性成分或必需成分之組合。 FTI可一次性投與，或可分成多個較小劑量以一定時間間隔投與。應理解，治療之精確劑量及持續時間隨所治療疾病而變，且可使用已知測試方案或藉由自活體內或活體外測試資料外推而憑經驗確定。應注意，濃度及劑量值亦可隨待緩解之病狀的嚴重程度變化。應進一步理解，對任何特定個體而言，特定劑量方案應根據個體需要及投與組合物或監督組合物投與之人員的專業判斷而隨時間調整，且本文所闡述之濃度範圍僅具例示性，而不意欲限制所主張之組合物的範疇或實施。 因此，將有效濃度或量的本文所述一或多種化合物或其醫藥學上可接受之鹽與適合全身、表面或局部投與之醫藥載劑或媒劑混合以形成醫藥組合物。包括有效改善一或多種症狀或治療、延緩進展或預防之量的化合物。組合物中活性化合物之濃度將視以下因素而定：活性化合物之吸收、組織分佈、失活、排泄速率、給藥時程、投與量、特定配方以及熟習此項技術者已知之其他因素。 組合物意欲藉由適合途徑，包括(但不限於)經口、非經腸、直腸、表面及局部投與。對於經口投藥而言，可調配成膠囊、錠劑、懸浮液及溶液。組合物為液體、半液體或固體形式且以適於各種投藥途徑之方式調配。 非經腸、皮內、皮下或局部施用的溶液或懸浮液可包括以下組分中之任一者：無菌稀釋劑，諸如注射用水、生理鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇、二甲基乙醯胺或其他合成溶劑；抗微生物劑，諸如苯甲醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。非經腸製劑可封閉於安瓿、筆、一次性注射器或由玻璃、塑膠或其他適合材料製成之單或多劑量小瓶中。 在FTI展現不足溶解度之情況下，可使用用於溶解化合物之方法。此類方法已為熟悉此項技術者所知，且包括(但不限於)使用共溶劑，諸如二甲亞碸(DMSO)；使用界面活性劑，諸如TWEEN®；或溶解於碳酸氫鈉水溶液中。 在混合或添加化合物之後，所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似者。所得混合物之形式視多種因素而定，包括預定投藥模式及化合物於所選載劑或媒劑中之溶解度。有效濃度足以改善所治療之疾病、病症或病狀之症狀且可憑經驗確定。 該等醫藥組合物於含有適量化合物或其醫藥學上可接受之鹽之單位劑型，諸如錠劑、膠囊、丸劑、散劑、顆粒劑、無菌非經腸溶液或懸浮液，及口服溶液或懸浮液，及油水乳液中提供投與人類及動物。調配醫藥學治療活性化合物及其鹽且以單位劑型或多個劑型投與。如本文所使用，單位劑型係指適用於人類及動物個體且如此項技術中已知個別包裝的實體不連續單元。各單位劑型含有足以產生所需治療作用之預定量的治療活性化合物與所需醫藥載劑、媒劑或稀釋劑結合。單位劑型之實例包括安瓿及注射器及個別包裝之錠劑或膠囊。單位劑型可以其部分或多份來投與。多個劑型為包裝在單一容器中以分離之單位劑型投與之複數個相同單位劑型。多劑型之實例包括小瓶、錠劑或膠囊瓶或品脫或加侖瓶。因此，多劑型為包裝時未分離之多個單位劑量。 亦可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適合實例包括含有本文所提供化合物之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質呈成形物品形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括離子導入貼片、聚酯、水凝膠(例如聚(甲基丙烯酸2-羥基乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯、L-麩胺酸與L-麩胺酸乙酯之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、可降解乳酸-乙醇酸共聚物，諸如LUPRON DEPOTTM (由乳酸-乙醇酸共聚物及亮丙立德乙酸鹽構成之可注射微球體)，及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。雖然諸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸之聚合物允許分子釋放超過100天，但某些水凝膠釋放蛋白質的時間段更短。若囊封化合物長時間留存於體內，則其可因在37℃下暴露於水分而變性或聚集，引起生物活性損失且其結構可能變化。可根據所涉及作用機制而設計合理穩定化策略。舉例而言，若發現聚集機制係經由硫基-二硫化物互換而形成分子間S-S鍵，則穩定化可藉由修飾巰基殘基、自酸性溶液凍乾、控制水分含量、使用適合添加劑及開發特定聚合基質組合物來達成。 可製備含有0.005%至100%範圍內之活性成分且其餘部分由無毒載劑構成的劑型或組合物。對於經口投藥而言，藉由併入任何常用賦形劑(諸如醫藥級甘露糖醇、乳糖、澱粉、硬脂酸鎂、滑石、纖維素衍生物、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、蔗糖、碳酸鎂或糖精鈉)來形成醫藥學上可接受之無毒組合物。此類組合物包括溶液、懸浮液、錠劑、膠囊、散劑及持續釋放調配物，諸如(但不限於)植入物及微膠囊化遞送系統，及生物可降解、生物相容性聚合物，諸如膠原蛋白、乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、聚原酸酯、聚乳酸等。熟習此項技術者已知製備此等組合物之方法。所涵蓋之組合物可含有約0.001%-100%，在某些實施例中，約0.1-85%或約75-95%活性成分。 FTI或醫藥學上可接受之鹽可用保護化合物免於自體內快速消除之載劑來製備，諸如延時釋放調配物或包衣劑。 該等組合物可包括其他活性化合物以獲得所需之特性組合。本文所提供之化合物，或如本文所述之其醫藥學上可接受之鹽亦可與一般技術中已知之在治療上文提及的一或多種疾病或醫學病狀(諸如與氧化應激相關之疾病)方面有價值的另一藥理學藥劑一起投與。 本文提供之無乳糖組合物可含有此項技術中熟知且列於例如美國藥典(U.S. Pharmocopia，USP) SP (XXI)/NF (XVI)中之賦形劑。一般而言，無乳糖組合物含有醫藥學上相容及醫藥學上可接受之量的活性成分、黏合劑/填充劑及潤滑劑。例示性無乳糖劑型含有活性成分、微晶纖維素、預膠凝澱粉及硬脂酸鎂。 進一步涵蓋含有本文提供之化合物之無水醫藥組合物及劑型。舉例而言，添加水(例如5%)在醫藥技術中被廣泛接受為模擬長期儲存的方式以便決定調配物之存放期或隨時間之穩定性。參見例如Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Marcel Dekker編, NY, NY, 1995, 第379-80頁。實際上，水及熱均加速一些化合物分解。因此，水對調配物之影響可能非常顯著，原因為在製造、加工、包裝、儲存、裝運及使用調配物期間常碰到水分及/或濕氣。 本文所提供之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或含有較低水分之成分及低水分或低濕度條件製備。若預期在製造、包裝及/或儲存期間與水分及/或濕氣實質性接觸，則包含乳糖及至少一種包含一級胺或二級胺之活性成分的醫藥組合物及劑型為無水的。 無水醫藥組合物應以維持其無水性質的方式製備且儲存。因此，使用已知防止暴露於水之材料包裝無水組合物以使得其可包括於適合處方集套組中。適合包裝之實例包括(但不限於)氣密式密封箔、塑膠、單位劑量容器(例如小瓶)、泡殼包裝及條帶包裝。 口服醫藥劑型為固體、凝膠或液體。固體劑型為錠劑、膠囊、顆粒及塊狀散劑。口服錠劑之類型包括經壓製、可咀嚼之口含錠及可包覆腸溶包衣之錠劑、糖衣錠劑或膜衣錠劑。膠囊可為硬或軟明膠膠囊，而粒劑及散劑可與熟習此項技術者已知之其他成分組合以非泡騰或泡騰形式提供。 在某些實施例中，調配物為固體劑型，諸如膠囊或錠劑。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及其類似物可含有以下成分中之任一者或具有類似性質之化合物：黏合劑；稀釋劑；崩解劑；潤滑劑；滑動劑；甜味劑；及調味劑。 黏合劑之實例包括微晶纖維素、黃蓍膠、葡萄糖溶液、阿拉伯膠漿、明膠溶液、蔗糖及澱粉糊。潤滑劑包括滑石、澱粉硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、石松及硬脂酸。稀釋劑包括例如乳糖、蔗糖、澱粉、高嶺土、鹽甘露醇及磷酸二鈣。滑動劑包括(但不限於)膠態二氧化矽。崩解劑包括交聯羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸澱粉鈉、褐藻酸、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、膨潤土、甲基纖維素、瓊脂及羧甲基纖維素。著色劑包括例如批准之經認證的水溶性FD及C染料中之任一者，及其混合物；及懸浮於水合氧化鋁上之水不溶性FD及C染料。甜味劑包括蔗糖、乳糖、甘露醇及人工甜味劑(諸如糖精)及任何數目之噴霧乾燥調味劑。調味劑包括自植物(諸如水果)萃取之天然調味劑，及產生令人愉快感覺之化合物的合成摻合物，諸如(但不限於)胡椒薄荷及水楊酸甲酯。濕潤劑包括丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯十二烷基醚。催吐包衣(emetic coating)包括脂肪酸、脂肪、蠟、蟲膠、氨化蟲膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。膜包衣包括羥乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙二醇4000及鄰苯二甲酸乙酸纖維素。 當單位劑型為膠囊時，除上述類型之材料之外，其亦可含有液體載劑，諸如脂肪油。另外，單位劑型可含有修改單位劑型之實體形式之各種其他材料，例如糖包衣及其他腸溶劑。化合物亦可作為酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙、撒佈物、口嚼錠或其類似劑型之組分投與。除活性化合物之外，糖漿亦可含有蔗糖作為甜味劑，及某些防腐劑、染料及著色劑及調味劑。 錠劑中所包括的醫藥學上可接受之載劑為黏合劑、潤滑劑、稀釋劑、崩解劑、著色劑、調味劑及濕潤劑。腸溶包衣錠劑由於存在腸溶包衣而抵抗胃酸之作用且在呈中性或鹼性之腸中溶解或崩解。糖衣錠劑為塗覆醫藥學上可接受之物質之不同層的壓縮錠劑。膜衣錠劑為經聚合物或其他適合包衣包覆之壓縮錠劑。多重壓縮錠劑係利用先前提及的醫藥學上可接受之物質，藉由超過一個壓縮循環製備的壓縮錠劑。上述劑型中亦可使用著色劑。調味劑及甜味劑用於壓縮錠劑、糖衣錠劑、多重壓縮錠劑及咀嚼錠劑中。調味劑及甜味劑尤其適用於形成咀嚼錠及口含錠。 液體口服劑型包括由非泡騰顆粒復原之水溶液、乳液、懸浮液、溶液及/或懸浮液，及由泡騰顆粒復原之泡騰製劑。水溶液包括例如酏劑及糖漿。乳液為水包油或油包水乳液。 酏劑為透明、加糖之水醇性製劑。酏劑中使用的醫藥學上可接受之載劑包含溶劑。糖漿為糖(例如蔗糖)之濃縮水溶液且可含有防腐劑。乳液為兩相系統，其中一種液體以小液珠形式分散於整個另一液體中。乳液中使用的醫藥學上可接受之載劑為非水性液體、乳化劑及防腐劑。懸浮液使用醫藥學上可接受之懸浮劑及防腐劑。欲復原成液體口服劑型之非泡騰顆粒中使用的醫藥學上可接受之物質包括稀釋劑、甜味劑及濕潤劑。欲復原成液體口服劑型之泡騰顆粒中使用的醫藥學上可接受之物質包括有機酸及二氧化碳源。所有上述劑型中均使用著色劑及調味劑。 溶劑包括甘油、山梨糖醇、乙醇及糖漿。防腐劑之實例包括甘油、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸鈉及乙醇。乳液中利用的非水性液體之實例包括礦物油及棉籽油。乳化劑之實例包括明膠、阿拉伯膠、黃蓍膠、膨潤土，及界面活性劑，諸如聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。懸浮劑包括羧基甲基纖維素鈉、果膠、黃蓍膠、維格姆(Veegum)及阿拉伯膠。稀釋劑包括乳糖及蔗糖。甜味劑包含蔗糖、糖漿、甘油及人造甜味劑，諸如糖精。濕潤劑包含丙二醇單硬脂酸酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、二乙二醇單月桂酸酯及聚氧乙烯月桂醚。有機酸包括檸檬酸及酒石酸。二氧化碳源包括碳酸氫鈉及碳酸鈉。著色劑包括批准的經認證之水溶性FD及C染料中之任一者，及其混合物。調味劑包含自植物(諸如水果)萃取之天然調味劑，及產生令人愉快之味覺之化合物的合成摻合物。 對於固體劑型，溶液或懸浮液(例如於碳酸丙二酯、植物油或甘油三酯中之溶液或懸浮液)囊封於明膠膠囊中。此類溶液及其製備及囊封揭示於美國專利第4,328,245號；第4,409,239號；及第4,410,545號中。對於液體劑型而言，溶液(例如存在於聚乙二醇中)可用足量之醫藥學上可接受之液體載劑(例如水)稀釋，該量容易根據投藥來量測。 或者，可藉由將活性化合物或鹽溶解或分散於植物油、二醇、三酸甘油酯、丙二醇酯(例如碳酸丙二酯)及其他此類載劑中且將此等溶液或懸浮液囊封於硬或軟明膠膠囊殼中來製備液體或半固體口服調配物。其他有用調配物包括(但不限於)含有本文所提供化合物的彼等調配物、二烷基化單烷二醇或聚烷二醇，包括(但不限於)1,2-二甲氧甲烷、二乙二醇二甲醚、三乙二醇二甲醚、四乙二醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚(其中350、550及750係指聚乙二醇之近似平均分子量)，及一或多種抗氧化劑，諸如丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、沒食子酸丙酯、維生素E、對苯二酚、羥基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、腦磷脂、抗壞血酸、蘋果酸、山梨糖醇、磷酸、硫二丙酸及其酯，及二硫代胺基甲酸酯。 其他調配物包括(但不限於)醇水溶液，包括醫藥學上可接受之縮醛。此等調配物中使用之醇為具有一或多個羥基的醫藥學上可接受之任何水混溶性溶劑，包括(但不限於)丙二醇及乙醇。縮醛包括(但不限於)低碳數烷基醛之二(低碳數烷基)縮醛，諸如乙醛二乙醇縮乙醛。 在所有實施例中，錠劑及膠囊調配物可如熟習此項技術者所知進行包覆，以便修改或維持活性成分之溶解。因此，舉例而言，其可用習知腸溶可消化包衣(諸如水楊酸苯酯、蠟及鄰苯二甲酸乙酸纖維素)包覆。 本文中亦提供通常以皮下、肌肉內或靜脈內注射為特徵的非經腸投藥。可注射劑可製備成習知形式，液體溶液或懸浮液形式，適於溶於或懸浮於液體中後再注射之固體形式，或乳液形式。適合之賦形劑為例如水、生理鹽水、右旋糖、甘油或乙醇。另外，必要時，欲投與之醫藥組合物亦可含有少量無毒助劑，諸如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑、穩定劑、溶解增強劑及其他此類試劑，諸如乙酸鈉、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯及環糊精。本文亦涵蓋植入緩慢釋放或持續釋放系統，以便維持恆定劑量水準。簡言之，將本文提供之化合物分散於固體內部基質中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸(plasticized nylon)、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯，該固體內部基質被外部聚合物膜包圍，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物，及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，該外部聚合物膜不溶於體液中。在釋放速率控制步驟中，化合物擴散穿過外部聚合物膜。此類非經腸組合物中所含之活性化合物的百分比高度取決於其特定性質，以及化合物之活性及個體需求。 組合物之非經腸投與包括靜脈內、皮下及肌肉內投與。用於非經腸投藥之製劑包括注射即用型無菌溶液、臨用前即與溶劑合併的無菌無水可溶產物(諸如凍乾粉末)(包括皮下錠劑)、注射即用型無菌懸浮液、臨用前即與媒劑混合的無菌無水不溶產物，及無菌乳液。溶液可為水溶液或非水溶液。 若靜脈內投與，則適合的載劑包括生理食鹽水或磷酸鹽緩衝食鹽水(PBS)，及含有增稠劑及增溶劑(諸如葡萄糖、聚乙二醇及聚丙二醇及其混合物)之溶液。 用於非經腸製劑之醫藥學上可接受之載劑包括水性媒劑、非水性媒劑、抗微生物劑、等張劑、緩衝劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、懸浮劑及分散劑、乳化劑、鉗合劑或螯合劑及其他醫藥學上可接受之物質。 水性媒劑之實例包括氯化鈉注射液、林格氏注射液(Ringers Injection)、等張右旋糖注射液、無菌水注射液、右旋糖及乳酸化林格氏注射液。非水性的非經腸媒劑包括蔬菜源不揮發性油、棉籽油、玉米油、芝麻油及花生油。必須將抑制細菌或抑制真菌濃度之抗微生物劑添加至包裝於多劑量容器中之非經腸製劑中，該等抗微生物劑包括苯酚或甲酚、汞劑、苯甲醇、氯丁醇、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯、硫柳汞(thimerosal)、苯紮氯銨(benzalkonium chloride)及苄索氯銨(benzethonium chloride)。等張劑包括氯化鈉及右旋糖。緩衝劑包含磷酸鹽及檸檬酸鹽。抗氧化劑包括硫酸氫鈉。局部麻醉劑包括鹽酸普魯卡因(procaine hydrochloride)。懸浮劑及分散劑包括羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素及聚乙烯吡咯啶酮。乳化劑包括聚山梨醇酯80 (TWEEN® 80)。金屬離子之鉗合劑或螯合劑包括EDTA。醫藥載劑亦包括乙醇、聚乙二醇及丙二醇作為水混溶性媒劑，及氫氧化鈉、鹽酸、檸檬酸或乳酸用於pH調節。 FTI之濃度經調節以使得注射提供產生所需藥理學作用之有效量。如此項技術中已知，準確劑量視病患或動物之年齡、體重及狀況而定。單位劑量非經腸製劑係包裝在安瓿、小瓶或帶針注射器中。如此項技術中已知且所實施，用於非經腸投藥之所有製劑必須為無菌的。 說明性地，靜脈內動脈內輸注含有FTI之無菌水溶液係一種有效投藥模式。另一實施例為含有視需要注射以產生所需藥理學作用之活性材料的無菌水性或油性溶液或懸浮液。 可注射劑設計用於局部及全身投藥。對於所治療的組織，治療有效劑量典型地經調配而含有濃度為至少約0.1% w/w直至約90% w/w或更多(諸如超過1% w/w)之活性化合物。活性成分可一次性投與，或可分成多次較小劑量每隔一定時間投與。應瞭解，治療之確切劑量及持續時間隨所治療之組織而變，且可使用已知測試方案或藉由自活體內或活體外測試資料外推而憑經驗確定。應注意，濃度及劑量值亦可隨所治療個別之年齡而變化。應進一步理解，對任何特定個體而言，特定劑量方案應根據個體需要及投與調配物或監督調配物投與之人員的專業判斷而隨時間調整，且本文所闡述之濃度範圍僅具例示性，而不意欲限制所主張之調配物的範疇或實施。 FTI可以微粉化或其他適合形式懸浮或可經衍生化以產生更易溶之活性產物或產生前藥。所得混合物之形式視多種因素而定，包括預定投藥模式及化合物於所選載劑或媒劑中之溶解度。有效濃度足以改善病狀之症狀且可憑經驗確定。 本文中亦關注凍乾粉，其可復原為溶液、乳液及其他混合物形式投與。其亦可復原且調配成固體或凝膠形式。 無菌凍乾粉末係藉由以下來製備：將本文提供之FTI或其醫藥學上可接受之鹽溶解於適合溶劑中，溶劑可含有賦形劑，該賦形劑可改良粉末或由粉末所製備之復原溶液的穩定性或其他藥理學組分。可使用之賦形劑包括(但不限於)右旋糖、山梨糖醇、果糖、玉米糖漿、木糖醇、甘油、葡萄糖、蔗糖或其他適合試劑。溶劑亦可含有緩衝劑，諸如檸檬酸鹽、磷酸鈉或磷酸鉀，或熟習此項技術者已知之其他此類緩衝劑，在一個實施例中，其處於約中性pH。隨後無菌過濾該溶液，接著在熟習此項技術者已知之標準條件下凍乾，得到所需的調配物。一般而言，將該所得溶液分配至小瓶中以用於進行凍乾。各小瓶會含有單一劑量(包括(但不限於) 10-1000 mg或100-500 mg)或多劑量之化合物。凍乾粉末可在適當條件下(諸如在約4℃至室溫)儲存。 此凍乾粉末經注射用水進行復原，得到用於非經腸投與之調配物。對於復原而言，每毫升無菌水或其他適合載劑添加約1-50 mg、約5-35 mg或約9-30 mg凍乾粉末。確切量視所選化合物而定。此類量可以憑經驗確定。 局部混合物如針對局部及全身投藥所述來製備。所得混合物可為溶液、懸浮液、乳液或其類似物且調配成乳膏、凝膠、軟膏、乳液、溶液、酏劑、洗劑、懸浮液、酊劑、糊劑、發泡體、氣溶膠、沖洗劑、噴霧劑、栓劑、繃帶、經皮貼片或適於表面投與之任何其他調配物。 FTI或具有FTI之醫藥組合物可調配為氣溶膠形式用於局部施用，諸如吸入(參見例如美國專利第4,044,126號、第4,414,209號及第4,364,923號，其係描述用氣溶膠遞送適用於治療發炎疾病(特定言之，哮喘)之類固醇)。投與呼吸道之此等調配物可單獨或與諸如乳糖之惰性載劑組合而呈用於噴霧器之氣溶膠或溶液形式，或呈用於吹入之微細粉末形式。在此類情況下，調配物顆粒將具有小於50微米或小於10微米之直徑。 FTI或具有FTI之醫藥組合物可經調配用於表面或局部施用，諸如局部施用至皮膚及黏膜，諸如眼中，調配為凝膠、乳膏及乳液形式；及施用至眼或腦池內或脊柱內施用。涵蓋用於經皮遞送以及用於投與眼或黏膜或用於吸入療法的表面投藥。活性化合物之鼻用溶液亦可單獨或與醫藥學上可接受之其他賦形劑組合投與。此等溶液，特定言之，意欲用於眼部使用之溶液，可在適當鹽存在下調配為0.01%-10%等張溶液(約5-7 pH)。 本文中亦涵蓋其他投藥途徑，諸如經皮貼片及直腸投藥。舉例而言，直腸投藥之醫藥劑型為全身作用之直腸栓劑、膠囊及錠劑。直腸栓劑在本文中用於指插入直腸中之固體，其在體溫下熔融或軟化，釋放一或多種藥理學或治療活性成分。用於直腸栓劑中的醫藥學上可接受之物質為基質或媒劑及升高熔點之試劑。基質之實例包括可可脂(可可油)、甘油明膠、碳蠟(聚氧乙二醇)，及脂肪酸之單酸甘油酯、二酸甘油酯及三酸甘油酯之適當混合物。可使用各種基質之組合。升高栓劑熔點之試劑包括鯨蠟及蠟。直腸栓劑可藉由壓縮法或藉由成型來製備。直腸栓劑之例示性重量為約2至3公克。使用與經口投與之調配物相同之醫藥學上可接受之物質且藉由相同方法製備直腸投與之錠劑及膠囊。 本文中提供之FTI或具有FTI之醫藥組合物可藉由控制釋放方式或藉由一般技術者熟知之遞送裝置投與。實例包括(但不限於)美國專利3,845,770號、第3,916,899號、第3,536,809號、第3,598,123號及第4,008,719號、第5,674,533號、第5,059,595號、第5,591,767號、第5,120,548號、第5,073,543號、第5,639,476號、第5,354,556號、第5,639,480號、第5,733,566號、第5,739,108號、第5,891,474號、第5,922,356號、第5,972,891號、第5,980,945號、第5,993,855號、第6,045,830號、第6,087,324號、第6,113,943號、第6,197,350號、第6,248,363號、第6,264,970號、第6,267,981號、第6,376,461,6,419,961號、第6,589,548號、第6,613,358號、第6,699,500號及第6,740,634號，該等專利各以引用的方式併入本文中。可使用此類劑型，使用例如羥丙基甲基纖維素、其他聚合物基質、凝膠、滲透膜、滲透系統、多層包衣、微米顆粒、脂質體、微球體或其組合提供FTI之緩慢或控制釋放，從而以可變比例提供所需釋放型態。一般熟習此項技術者已知之適合控制釋放調配物，包括本文所述之該等調配物，可容易選擇以與本文中提供之活性成分一起使用。 所有控制釋放醫藥產品之共同目標均為改良藥物療法優於其不可控對應物所實現者。在一個實施例中，在醫學治療中使用最佳設計之控制釋放製劑之特徵在於使用最少之原料藥以最少時間量治癒或控制病狀。在某些實施例中，控制釋放調配物之優勢包括延長藥物之活性、降低給藥頻率及增加患者順應性。另外，控制釋放調配物可用於影響起始作用時間或其他特徵(諸如藥物之血液含量)，且因此可影響副作用(例如不利作用)之發生。 大多數控制釋放調配物經設計以便初始釋放迅速產生所需治療效果之量的藥物(活性成分)，且逐漸及持續地釋放其餘量之藥物以在延長之時間段內維持此程度之治療效果。為了維持藥物在體內之此恆定含量，藥物必須以置換藥物在體內代謝及分泌之量的速率自劑型中釋放。活性成分之控制釋放可藉由各種條件刺激，包括(但不限於) pH、溫度、酶、水或其他生理條件或化合物。 在某些實施例中，FTI可使用靜脈內輸注、可植入滲透泵、經皮貼片、脂質體或其他投藥模式投與。在一個實施例中，可使用泵浦(參見Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987)；Buchwald等人，Surgery 88:507 (1980)；Saudek等人，N. Engl. J. Med. 321:574 (1989))。在另一實施例中，可使用聚合物材料。在又另一個實施例中，控制釋放系統可置放於治療標靶附近，亦即，僅需要全身性劑量之一部分(參見例如Goodson, Medical Applications of Controlled Release, 第2卷, 第115-138頁(1984)。 在一些實施例中，將控制釋放裝置引入個體中之免疫活化異常位點或腫瘤附近。其他控制釋放系統論述於Langer之評述(Science 249:1527-1533 (1990)中。將F分散於固體內部基質中，例如聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、塑化或非塑化聚氯乙烯、塑化耐綸、塑化聚對苯二甲酸伸乙酯、天然橡膠、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、聚矽氧碳酸酯共聚物、親水性聚合物(諸如丙烯酸及甲基丙烯酸之酯之水凝膠)、膠原蛋白、交聯聚乙烯醇及部分水解之交聯聚乙酸乙烯酯，該固體內部基質被外部聚合物膜包圍，例如聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚矽氧橡膠、聚二甲基矽氧烷、氯丁橡膠、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯與乙酸乙烯酯、偏二氯乙烯、乙烯及丙烯之共聚物、離聚物聚對苯二甲酸伸乙酯、丁基橡膠表氯醇橡膠、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物，及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物，該外部聚合物膜不溶於體液中。接著在釋放速率控制步驟中，活性成分擴散穿過外部聚合物膜。此類非經腸組合物中所含活性成分之百分比在很大程度上取決於其特定性質以及個體需要。 FTI或具有FTI之醫藥組合物可包裝為製品形式，其含有包裝材料；用於治療、預防或改善包括血液癌症及實體腫瘤在內之癌症之一或多種症狀或進展的本文所提供化合物或其醫藥學上可接受之鹽；及指示該化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於治療、預防或改善包括血液癌症及實體腫瘤在內之癌症之一或多種症狀或進展的標籤。 本文所提供之製品含有包裝材料。用於包裝醫藥產品之包裝材料為熟習此項技術者所熟知。參見例如美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號。醫藥包裝材料之實例包括(但不限於)泡殼包裝、瓶子、管、吸入器、泵浦、袋、小瓶、容器、注射器、筆、瓶子及適用於所選調配物及預定投藥及治療模式之任何包裝材料。涵蓋本文提供之化合物及組合物之多種調配物。2.3. 劑量 在一些實施例中，治療有效量的具有FTI之醫藥組合物係經口或非經腸投與。在一些實施例中，該醫藥組合物具有替吡法尼作為活性成分且以每日1至1500 mg/kg之量，或更特定言之以每日10至1200 mg/kg之量按單次劑量或細分成超過一次劑量經口投與。在一些實施例中，該醫藥組合物具有替吡法尼作為活性成分且以每日100 mg/kg、每日200 mg/kg、每日300 mg/kg、每日400 mg/kg、每日500 mg/kg、每日600 mg/kg、每日700 mg/kg、每日800 mg/kg、每日900 mg/kg、每日1000 mg/kg、每日1100 mg/kg或每日1200 mg/kg之量經口投與。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。 在一些實施例中，FTI係以每日200至1500 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每日200至1200 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每日200 mg劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每日300 mg劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每日400 mg劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每日500 mg劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每日600 mg劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每日700 mg劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每日800 mg劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每日900 mg劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每日1000 mg劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每日1100 mg劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每日1200 mg劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每日1300 mg劑量投與。在一些實施例中，FTI係以每日1400 mg劑量投與。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。 在一些實施例中，FTI係以200至1400 mg之劑量b.i.d.(亦即，一天兩次)投與。在一些實施例中，FTI係以300至1200 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI係以300至900 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI係以600 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI係以700 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI係以800 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI係以900 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI係以1000 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI係以1100 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI係以1200 mg之劑量一天兩次投與。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。 一般熟習此項技術者應瞭解，劑量視所用劑型、病患之病狀及敏感性、投藥途徑及其他因素而變化。確切劑量將由從業者按照與需要治療之個體有關之因素來決定。劑量及投藥經調整以提供足量之活性成分或維持所需作用。可考慮之因素包括疾病狀態之嚴重程度、個體之一般健康狀況、個體之年齡、體重及性別、飲食、投藥之時間及頻率、藥物組合、反應敏感性，及對療法之耐受性/反應。在治療週期期間，日劑量可變化。在一些實施例中，起始劑量可在治療週期內向下滴定。在一些實施例中，起始劑量可在治療週期內向上滴定。最終劑量可視劑量限制性毒性之發生及其他因素而定。在一些實施例中，FTI係以每日300 mg之起始劑量投與且遞增至每日400 mg、500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每日400 mg之起始劑量投與且遞增至每日500 mg、600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每日500 mg之起始劑量投與且遞增至每日600 mg、700 mg、800 mg、900 mg、1000、1100或1200 mg最大劑量。在一些實施例中，FTI係每日600 mg之起始劑量投與且遞增至每日700 mg、800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每日700 mg之起始劑量投與且遞增至每日800 mg、900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每日800 mg之起始劑量投與且遞增至每日900 mg、1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。在一些實施例中，FTI係以每日900 mg之起始劑量投與且遞增至每日1000 mg、1100 mg或1200 mg之最大劑量。劑量遞增可一次或逐步進行。舉例而言，每日600 mg之起始劑量可藉由在4天療程內每天增加100 mg，或藉由在2天療程內每天增加200 mg或一次性增加400 mg而遞增至每日1000 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。 在一些實施例中，FTI係以相對較高起始劑量投與且向下滴定至較低劑量，此視病患反應及其他因素而定。在一些實施例中，FTI係以每日1200 mg之起始劑量投與且減少至每日1100 mg、1000 mg、900 mg、800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每日1100 mg之起始劑量投與且減少至每日1000 mg、900 mg、800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每日1000 mg之起始劑量投與且減少至每日900 mg、800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每日900 mg之起始劑量投與且減少至每日800 mg、700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每日800 mg之起始劑量投與且減少至每日700 mg、600 mg、500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。在一些實施例中，FTI係以每日600 mg之起始劑量投與且減少至每日500 mg、400 mg或300 mg之最終劑量。劑量減少可一次或逐步進行。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。舉例而言，每日900 mg之起始劑量可藉由在3天療程內每天減少100 mg，或藉由一次性減少300 mg而減少至每日600 mg之最終劑量。 治療週期可具有不同長度。在一些實施例中，治療週期可為一週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月或12個月。在一些實施例中，治療週期為4週。治療週期可具有間歇性時程。在一些實施例中，2週治療週期可具有5天給藥，隨後9天停藥。在一些實施例中，2週治療週期可具有6天給藥，隨後8天停藥。在一些實施例中，2週治療週期可具有7天給藥，隨後7天停藥。在一些實施例中，2週治療週期可具有8天給藥，隨後6天停藥。在一些實施例中，2週治療週期可具有9天給藥，隨後5天停藥。 在一些實施例中，FTI係在重複的4週週期中、在4週中的3週期間每日投與。在一些實施例中，FTI係在重複的4週週期中每隔一週(一週給藥、一週停藥)每日投與。在一些實施例中，FTI係以300 mg劑量、在重複的4週週期中、在4週中的3週期間一天兩次經口投與。在一些實施例中，FTI係以600 mg劑量、在重複的4週週期中、在4週中的3週期間一天兩次經口投與。在一些實施例中，FTI係以900 mg劑量、在重複的4週週期中、每隔一週(一週投藥，一週停藥)一天兩次經口投與。在一些實施例中，FTI係以1200 mg劑量、每隔一週(重複之28天週期中的第1至7天及第15至21天)一天兩次經口投與。在一些實施例中，FTI係以1200 mg劑量、在重複之28天週期中的第1-5天及第15-19天期間一天兩次經口投與。 在一些實施例中，可採用900 mg替吡法尼隔週一天兩次療法。根據該療法，病患在28天治療週期之第1至7天及第15至21天一天兩次經口接受900 mg之起始劑量。在一些實施例中，病患接受兩個治療週期。在一些實施例中，病患接受三個治療週期。在一些實施例中，病患接受四個治療週期。在一些實施例中，病患接受五個治療週期。在一些實施例中，病患接受六個治療週期。在一些實施例中，病患接受七個治療週期。在一些實施例中，病患接受八個治療週期。在一些實施例中，病患接受九個治療週期。在一些實施例中，病患接受十個治療週期。在一些實施例中，病患接受十一個治療週期。在一些實施例中，病患接受十二個治療週期。在一些實施例中，病患接受超過十二個治療週期。 在不存在不可管理之毒性的情況下，個體可繼續接受替吡法尼治療長達12個月或更長。若個體對治療耐受性良好，則劑量亦可增加至1200 mg，一天兩次。亦可包括300 mg逐步減小劑量以控制治療相關、治療引發之毒性。 在一些其他實施例中，在28天治療週期中，替吡法尼每日以300 mg之劑量經口給與21天，一天兩次，隨後停藥1週(21天時程；Cheng DT等人，J Mol Diagn. (2015) 17(3):251-64)。在一些實施例中，採用5天給藥(劑量範圍為25至1300 mg，一天兩次)，隨後停藥9天(5天時程；Zujewski J.,J Clin Oncol. , (2000) 2月;18(4):927-41)。在一些實施例中，採用7天一天兩次給藥，隨後停藥7天(7天時程；Lara PN Jr.,Anticancer Drugs. , (2005) 16(3):317-21；Kirschbaum MH,Leukemia ., (2011) 10月;25(10):1543-7；Kurzrock,Clin Cancer Res (2008), 14(2):509)。在7天時程中，病患可接受300 mg之起始劑量(一天兩次)，以300 mg劑量遞增至1800 mg之最大計劃劑量(一天兩次)。在7天時程研究中，病患亦可在28天週期之第1至7天及第15至21天以高達1600 mg (一天兩次)之劑量接受替吡法尼(一天兩次)。 當按每日兩次之給藥時程投與時，FTI可抑制哺乳動物腫瘤之生長。按每日單次劑量投與FTI一至五天可引起腫瘤生長之明顯抑制，持續至少21天。在一些實施例中，FTI係以50至400 mg/kg範圍內之劑量投與。在一些實施例中，FTI係以200 mg/kg投與。特定FTI之給藥方案亦為此項技術中熟知的(例如美國專利第6838467號，其以全文引用之方式併入本文中)。舉例而言，化合物阿格拉賓(Arglabin)(WO98/28303)、紫蘇醇(WO 99/45712)、SCH-66336 (美國專利第5,874,442號)、L778123 (WO 00/01691)、2(S)-[2(S)-[2(R)-胺基-3-巰基]丙基胺基-3(S)-甲基]-戊氧基-3-苯基丙醯基-甲硫胺酸碸(WO94/10138)、BMS 214662 (WO 97/30992)、AZD3409；Pfizer化合物A及B (WO 00/12499及WO 00/12498)之適合劑量明示於前述專利說明書(以引用的方式併入本文中)中或已為熟習此項技術者所知或可容易由熟習此項技術者確定。 就紫蘇醇而言，該藥劑可每150 lb人類病患每天投與1至4 g。較佳為每150 lb人類病患每天1至2 g。根據特定應用，SCH-66336典型地可以約0.1 mg至100 mg，更佳約1 mg至300 mg之單位劑量投與。化合物L778123及1-(3-氯苯基)-4-[1-(4-氰基苯甲基)-5-咪唑基甲基]-2-哌嗪酮可以每天每公斤體重約0.1 mg至約每公斤體重20 mg之間，較佳每天每公斤體重0.5 mg至約每公斤體重10 mg之間之量投與人類病患。 Pfizer化合物A及B可以每天約1.0 mg直至約500 mg、較佳每天約1至約100 mg範圍內之劑量，以單次或分次(亦即多次)給藥投與。治療性化合物通常以每天每公斤體重約0.01至約10 mg範圍內之日劑量、以單次或分次給藥投與。BMS 214662可以每天約0.05至200 mg/kg，較佳每天小於100 mg/kg之劑量範圍、以單次給藥或分2至4次給藥投與。2.4. 組合療法 在一些實施例中，FTI治療係與放射療法或輻射療法組合投與。放射療法包括使用γ射線、X射線及/或將放射性同位素定向遞送至腫瘤細胞。亦涵蓋其他形式之DNA損傷因素，諸如微波、質子束照射(美國專利第5,760,395號及第4,870,287號；皆以全文引用之方式併入本文中)及UV照射。所有此等因素很可能對DNA、DNA之前驅物、DNA之複製及修復，及染色體之組裝及維持造成大範圍的損傷。 在一些實施例中，投與治療有效量之具有FTI的醫藥組合物，其有效地使宿主中的腫瘤對照射敏感。(美國專利第6545020號，其以全文引用的方式併入本文中)。照射可為電離輻射且特定言之，γ輻射。在一些實施例中，γ輻射係由線性加速器或由放射性核素發出。放射性核素對腫瘤之照射可為外部或內部的。 照射亦可為X射線輻射。X射線之劑量範圍在延長之時間段(3至4週)期間50至200倫琴日劑量至2000至6000倫琴之單次劑量範圍內。放射性同位素之劑量範圍變化極大，且視同位素之半衰期、所發出之輻射之強度及類型，及贅生性細胞之吸收情況而定。 在一些實施例中，醫藥組合物之投與開始長達一個月，特定言之，長達10天或一週，隨後照射腫瘤。另外，腫瘤之照射與醫藥組合物之投與係分開的，在第一次與最後一次照射階段之間之時間間隔中維持醫藥組合物之投與。 FTI之量、照射劑量及照射劑量之間歇性將視一系列參數而定，諸如腫瘤之類型、其位置、病患對化學或放射療法之反應且最終由醫師及放射學家針對各個別個案來確定。 在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括投與治療有效量之第二活性劑或支持性照護療法。第二活性劑可為化學治療劑。化學治療劑或藥物可藉由其在細胞內之活性模式分類，例如其是否且在哪一階段影響細胞週期。或者，一種藥劑可基於其直接與DNA交聯、嵌入DNA中或藉由影響核酸合成來誘導染色體及有絲分裂失常之能力表徵。 化學治療劑之實例包括烷基化劑，諸如噻替派(thiotepa)及環磷醯胺(cyclosphosphamide)；烷基磺酸鹽，諸如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，諸如苯唑多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米特多巴(meturedopa)及尤利多巴(uredopa)；伸乙亞胺及甲基三聚氰胺，包括六甲蜜胺(altretamine)、三伸乙基蜜胺(triethylenemelamine)、三伸乙基磷醯胺、三伸乙基硫代磷醯胺及三甲基三聚氰胺；乙醯精寧(acetogenins)(特定言之，布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮)；喜樹鹼(包括合成類似物拓朴替康(topotecan))；苔蘚蟲素(bryostatin)；海洋抑素(callystatin)；CC-1065 (包括其阿多來新(adozelesin)、卡折來新(carzelesin)及比折來新合成類似物)；念珠藻環肽(cryptophycins)(特定言之，念珠藻環肽1及念珠藻環肽8)；海兔毒素(dolastatin)；多卡米辛(duocarmycin)(包括合成類似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉鹼(pancratistatin)；沙考地汀(sarcodictyin)；海綿抑素(spongistatin)；氮芥，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷醯胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、異環磷醯胺(ifosfamide)、二氯甲二乙胺、二氯甲二乙胺氧化物鹽酸鹽、美法侖(melphalan)、新氮芥(novembichin)、芬司特瑞(phenesterine)、潑尼氮芥(prednimustine)、曲洛磷胺(trofosfamide)及尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亞硝基脲，諸如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，諸如烯二炔抗生素(例如卡奇黴素(calicheamicin)，特別言之，卡奇黴素γlI及卡奇黴素ΩI1)；達內黴素(dynemicin)，包括達內黴素A；雙膦酸鹽，諸如氯屈膦酸鹽(clodronate)；埃斯培拉黴素(esperamicin)；以及新抑癌蛋白發色團及相關色蛋白烯二炔抗生素發色團、阿克拉黴素(aclacinomysins)、放線菌素(actinomycin)、奧納黴素(authrarnycin)、偶氮絲胺酸、博來黴素(bleomycins)、放線菌素C、卡拉比辛(carabicin)、洋紅黴素(carminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色黴素(chromomycinis)、放線菌素d、道諾黴素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-側氧基-L-正白胺酸、小紅莓(doxorubicin)(包括嗎啉基-小紅莓、氰基嗎啉基-小紅莓、2-吡咯啉基-小紅莓及去氧小紅莓)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、麻西羅黴素(marcellomycin)、絲裂黴素(mitomycins)(諸如絲裂黴素C)、黴酚酸(mycophenolic acid)、諾加黴素(nogalarnycin)、橄欖黴素(olivomycins)、培洛黴素(peplomycin)、潑非黴素(potfiromycin)、嘌呤黴素(puromycin)、奎那黴素(quelamycin)、羅多比星(rodorubicin)、鏈黑菌素(streptonigrin)、鏈脲菌素(streptozocin)、殺結核菌素(tubercidin)、烏苯美司(ubenimex)、淨司他丁(zinostatin)及佐柔比星(zorubicin)；抗代謝物，諸如甲胺喋呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，諸如迪諾特寧(denopterin)、蝶羅呤(pteropterin)及曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤類似物，諸如氟達拉賓(fludarabine)、6-巰基嘌呤、噻咪嘌呤(thiamiprine)及硫鳥嘌呤(thioguanine)；嘧啶類似物，諸如安西他濱(ancitabine)、阿紮胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、雙去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依諾他濱(enocitabine)及氟尿苷(floxuridine)；雄激素，諸如卡魯睾酮(calusterone)、屈他雄酮丙酸酯(dromostanolone propionate)、環硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)及睾內酯(testolactone)；抗腎上腺藥劑，諸如米托坦(mitotane)及曲洛司坦(trilostane)；葉酸補充劑，諸如亞葉酸(frolinic acid)；乙醯葡醛酯(aceglatone)；醛磷醯胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；胺基乙醯丙酸；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝斯布西(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；艾達曲克(edatraxate)；得弗伐胺(defofamine)；地美可辛(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；艾福米辛(elformithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；埃坡黴素(epothilone)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥脲；磨菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；類美登素(maytansinoids)，諸如美登素(maytansine)及胺沙托辛(ansamitocins)；丙脒腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌達醇(mopidanmol)；硝拉維林(nitraerine)；噴司他汀(pentostatin)；凡那明(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基醯肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK多醣複合物；雷佐生(razoxane)；根瘤菌素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；螺旋鍺(spirogermanium)；細交鏈孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；單端孢黴烯(trichothecenes)(特定言之，T-2毒素、黏液黴素A (verracurin A)、桿孢菌素A (roridin A)及胺癸叮(anguidine))；烏拉坦(urethan)；長春地辛(vindesine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露醇氮芥(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；甲托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(「Ara-C」)；環磷醯胺；類紫杉醇，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多烯紫杉醇吉西他濱(docetaxel gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤；巰基嘌呤；鉑配位錯合物，諸如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)及卡鉑(carboplatin)；長春鹼(vinblastine)；鉑；依託泊苷(etoposide)(VP-16)；異環磷醯胺(ifosfamide)；米托蒽醌(mitoxantrone)；長春新鹼(vincristine)；長春瑞賓(vinorelbine)；諾凡特龍(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依達曲沙(edatrexate)；道諾黴素(daunomycin)；胺基喋呤(aminopterin)；希羅達(xeloda)；伊班膦酸鹽(ibandronate)；伊立替康(irinotecan)(例如CPT-11)；拓樸異構酶抑制劑RFS 2000；二氟甲基鳥胺酸(DMFO)；類視黃素，諸如視黃酸(retinoic acid)；卡培他濱(capecitabine)；卡鉑(carboplatin)、丙卡巴肼(procarbazine)、光輝黴素(plicomycin)、吉西他濱(gemcitabine)、溫諾平(navelbine)、反鉑(transplatinum)，及上述任一者之醫藥學上可接受之鹽、酸或衍生物。 第二活性劑可為大分子(例如蛋白質)或小分子(例如合成無機分子、有機金屬分子或有機分子)。在一些實施例中，第二活性劑為DNA低甲基化劑、特異性結合至癌症抗原之治療性抗體、造血生長因子、細胞介素、抗癌劑、抗生素、cox-2抑制劑、免疫調節劑、抗胸腺細胞球蛋白、免疫抑制劑、皮質類固醇或其藥理學活性突變體或衍生物。 在一些實施例中，第二活性劑為DNA低甲基化劑，諸如胞苷類似物(例如阿紮胞苷(azacitidine))或5-氮雜脫氧胞苷(例如地西他濱(decitabine))。在一些實施例中，第二活性劑為細胞減積劑，包括(但不限於)誘導、拓朴替康、羥基脲(Hydrea)、PO依託泊苷、來那度胺(Lenalidomide)、LDAC及硫鳥嘌呤。在一些實施例中，第二活性劑為米托蒽醌、依託泊苷、阿糖胞苷或伐司撲達(Valspodar)。在一些實施例中，第二活性劑為米托蒽醌 + 伐司撲達、依託泊苷 + 伐司撲達，或阿糖胞苷 + 伐司撲達。在一些實施例中，第二活性劑為艾達黴素、氟達拉賓、拓朴替康或阿糖胞苷。在一些其他實施例中。第二活性劑為艾達黴素 + 阿糖胞苷、氟達拉賓 + 阿糖胞苷、米托蒽醌 + 阿糖胞苷、或拓朴替康 + 阿糖胞苷。在一些實施例中，第二活性劑為奎寧(quinine)。可使用上文指定之藥劑之其他組合，且劑量可由醫師確定。 在一些實施例中，第二活性劑為免疫治療劑。在一些實施例中，第二活性劑為抗PD1抗體或抗PDL1抗體。 在一些實施例中，預期與FTI組合使用之第二活性劑或第二療法可在FTI治療之前、同時或之後投與。在一些實施例中，與FTI組合使用之第二活性劑或第二療法可在FTI治療之前投與。在一些實施例中，與FTI組合使用之第二活性劑或第二療法可與FTI治療同時投與。在一些實施例中，與FTI組合使用之第二活性劑或第二療法可在FTI治療之後投與。 FTI治療亦可與骨髓移植體組合投與。在一些實施例中，FTI係在骨髓移植體之前投與。在其他實施例中，FTI係在骨髓移植體之後投與。3. FTI 治療用之生物標記 本文提供選擇頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)及肺鱗狀細胞癌(肺SCC)病患以法呢基轉移酶抑制劑(FTI)治療的方法。法呢基轉移酶(FTase)在Ras蛋白質之轉譯後修飾中具有重要作用。FTI為抑制包括Ras在內之多種標靶蛋白質之法呢基化的一類生物活性抗癌藥物。Ras蛋白質在細胞生長刺激信號之轉導中起關鍵作用，且ras基因之突變導致該蛋白質之持續活化，最終導致不可控之細胞增殖。在所有人類癌症之30%中發現的突變ras基因之高發生率使得此路徑成為引人注目之抗癌藥物開發標靶。干擾Ras功能之一種方式係抑制法呢基轉移酶，該酶藉由FTI使15-碳異戊二烯基與Ras蛋白質偶合。FTI經由抑制法呢基轉移酶來阻斷Ras活化，從而最終引起細胞生長停滯。因此，預測FTI將為癌症治療之有效治療劑。 然而，在過去之臨床研究中證實ras突變與對FTI之反應之間無相關性(Karp等人，Blood 97:3361-3369 (2001)；及美國專利公開案20070048782))。儘管若干早期臨床研究集中於展現較高ras突變頻率之癌症，但在彼等試驗中反應率令人失望地低。(Mesa Lancet Oncol 6:279-286 (2006)；Rao等人，J Clin Oncol 22:3950-3957 (2004))。 關於替吡法尼(一種FTI)之早期研究係針對風險很高且先前未治療之AML病患(CTEP-20 II期)及患有復發性/難治性AML之AML病患(INT-17 II期)進行。有關替吡法尼相對於最佳支持性照護(BSC)之III期研究未能展示總體存活率之改善。多種基因/蛋白質在文獻中已與FTI (AKAP13、mDIA等)活性相關(Raponi等人，Clin Cancer Res. 13:2254-60 (2007)；Kamasani等人，Cancer Biology & Therapy, 6:1418-1423 (2007))，且2項AML研究(CTEP-20、INT-17)對骨髓樣品中之基因表現特徵的分析鑑別出2種基因：RASGRP1 (T細胞信號轉導子)及APTX (DNA修復蛋白質)之表現比率為AML中之替吡法尼活性的潛在生物標記(Raponi等人，Blood. 111:2589-96 (2008))。然而，使用骨髓母細胞中之2種基因比率作為納入準則的後續前瞻性研究未能展示替吡法尼在AML中的明顯臨床益處(Lancet等人，Blood (ASH) 120: 摘要 1508 (2012))。 本發明鑑別出HRAS突變為與FTI治療之較佳預後相關的生物標記，且本文中提供選擇病患進行FTI治療的新穎方法。本申請案中所鑑別出的HRAS突變特別與FTI治療之臨床益處相關，但與其他標準化學療法之藥劑之臨床益處無關。 如本文所揭示，該等方法亦可結合其他病患分層方法使用以進一步增加病患群對FTI治療之反應率。舉例而言，在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括測定HRAS 基因之突變狀態及選擇病患進行FTI治療，如下文中更詳細所述。在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括測定ras基因之突變狀態及當病患具有HRAS突變以及野生型K-ras及野生型N-ras時選擇該病患進行FTI治療。在其他實施例中，本文所提供之方法可進一步包括使用RASGRP1與APTX之間之2基因比率作為選擇病患進行FTI治療之額外準則(美國專利第7,932,036號，其以全文引用的方式併入本文)。本文所述或此項技術中另外已知的方法可以用於測定ras基因(諸如HRAS 基因)之突變狀態。在一些實施例中，ras基因，諸如HRAS之突變狀態可藉由NGS測定。 在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定生物標記之表現量。在一些實施例中，生物標記之表現量可為生物標記之蛋白質含量。在一些實施例中，生物標記之表現量可為生物標記之RNA含量。如本文中所述或此項技術中另外已知的測定基因之蛋白質含量或RNA含量的任何方法均可用於在本發明中測定生物標記之表現量。 偵測或定量mRNA含量之例示性方法包括(但不限於)基於PCR之方法、北方墨點法(northern blot)、核糖核酸酶保護分析及其類似方法。可使用mRNA序列(例如生物標記，諸如CRBN或CAP或其片段之mRNA)製備至少部分互補之探針。接著可使用該探針，使用任何適合之分析，諸如基於PCR之方法、北方墨點法、試紙分析及其類似方法偵測樣品中之mRNA序列。 此項技術中已知的用於定量樣品中之mRNA表現之常用方法包括北方墨點法及原位雜交(Parker及Barnes, Methods in Molecular Biology 106:247-283 (1999))；核糖核酸酶保護分析(Hod, Biotechniques 13:852-854 (1992))；及聚合酶鏈反應(PCR)(Weis等人，Trends in Genetics 8:263-264 (1992))。或者，可採用能識別特定雙螺旋體，包括DNA雙螺旋體、RNA雙螺旋體及DNA-RNA混合雙螺旋體或DNA-蛋白質雙螺旋體的抗體。用於基於定序之基因表現分析的代表性方法包括基因表現系列分析(SAGE)及藉由大規模並行特徵標誌定序(MPSS)進行之基因表現分析。 靈敏且靈活的定量方法為PCR。PCR方法之實例可見於文獻中。PCR分析之實例可見於美國專利第6,927,024號，其以全文引用的方式併入本文中。RT-PCR方法之實例可見於美國專利第7,122,799號中，其以全文引用的方式併入本文中。螢光原位PCR方法描述於美國專利第7,186,507號中，其以全文引用的方式併入本文中。 然而，應注意，其他核酸擴增方案(亦即，除PCR外)亦可用於本文所述之核酸分析方法中。舉例而言，適合擴增方法包括連接酶鏈反應(參見例如Wu及Wallace, Genomics 4:560-569, 1988)；股置換分析(參見例如Walker等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:392-396, 1992；美國專利第5,455,166號)；及若干基於轉錄之擴增系統，包括美國專利第5,437,990號、第5,409,818號及第5,399,491號中描述之方法；轉錄擴增系統(TAS)(Kwoh等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86: 1173-1177, 1989)；及自主序列複製(3SR)(Guatelli等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87: 1874-1878, 1990；WO 92/08800)。或者，可以使用使探針擴增至可偵測之含量的方法，諸如Q-複製酶擴增(Kramer及Lizardi, Nature 339:401-402, 1989；Lomeli等人，Clin. Chem. 35: 1826-1831, 1989)。舉例而言，Abramson及Myers於Current Opinion in Biotechnology 4:41-47 (1993)中提供有關已知擴增方法之評述。 mRNA可自起始組織樣品分離。通用的mRNA萃取方法在此項技術中已熟知且揭示於分子生物學之標準教科書中，包括Ausubel等人，Current Protocols of Molecular Biology, John Wiley and Sons (1997)。特定言之，可使用來自商業製造商，諸如Qiagen之純化套組、緩衝液組合及蛋白酶，根據製造商之說明書進行RNA分離。舉例而言，可以使用Qiagen RNeasy小型管柱分離培養細胞中之總RNA。其他可市購的RNA分離套組包括MASTERPURE®完全DNA及RNA純化套組(EPICENTRE®, Madison, Wis.)及石蠟包埋檢體RNA分離套組(Ambion, Inc.)。組織樣品中之總RNA可使用RNA Stat-60 (Tel-Test)分離。由腫瘤製備之RNA可例如藉由氯化銫密度梯度離心分離。 在一些實施例中，藉由PCR進行基因表現特徵分析中之第一步驟為RNA模板逆轉錄成cDNA，隨後使其在PCR反應中指數擴增。在其他實施例中，可使用組合的逆轉錄-聚合酶鏈反應(RT-PCR)反應，例如如美國專利第5,310,652號、第5,322,770號、第5,561,058號、第5,641,864號及第5,693,517號中所述。兩種常用逆轉錄酶為禽類骨髓母細胞瘤病毒逆轉錄酶(AMV-RT)及莫洛尼鼠類白血病病毒逆轉錄酶(Moloney murine leukemia virus reverse transcriptase，MMLV-RT)。視表現譜分析之環境及目標而定，逆轉錄步驟典型地使用特定引子、無規六聚體或寡核苷酸-dT引子引發。舉例而言，萃取之RNA可使用GENEAMP™ RNA PCR套組(Perkin Elmer, Calif, USA)，遵循製造商之說明書進行逆轉錄。由此得到的cDNA可接著用作後續PCR反應之模板。 在一些實施例中，即時逆轉錄-PCR (qRT-PCR)可用於偵測與定量RNA標靶(Bustin等人，2005,Clin. Sci. , 109:365-379)。基於qRT-PCR之方法的實例可見於例如美國專利第7,101,663號中，其以全文引用的方式併入本文中。即時PCR儀器，諸如Applied Biosystems 7500，以及試劑，諸如TaqMan Sequence Detection chemistry，可市購。 舉例而言，TaqMan® 基因表現分析可遵循製造商之說明書使用。此等套組為用於快速、可靠地偵測及定量人類、小鼠及大鼠mRNA轉錄物之調配前基因表現分析。可使用如美國專利第5,210,015號、第5,487,972號及第5,804,375號，及Holland等人，1988, Proc. Natl. Acad. Sci .USA 88:7276-7280中所述之TaqMan®或5'-核酸酶分析。TAQMAN® PCR典型地利用Taq或Tth聚合酶之5'-核酸酶活性使結合至其標靶擴增子之雜交探針水解，但亦可使用具有等效5'核酸酶活性之任何酶。使用兩個寡核苷酸引子產生PCR反應特有之擴增子。第三寡核苷酸或探針經設計以偵測位於兩個PCR引子之間之核苷酸序列。探針不可藉由Taq DNA聚合酶延伸，且用報導體螢光染料及淬滅劑螢光染料標記。當兩種染料緊密定位在一起如同其位於探針上時，來自報導體染料的任何雷射誘導發射被淬滅染料淬滅。在擴增反應期間，Taq DNA聚合酶使探針以模板依賴性方式裂解。所得探針片段在溶液中解離，且來自所釋放之報導體染料的信號沒有第二螢光團之淬滅效應。一個報導體染料分子經釋放用於合成每個新分子，且偵測未淬滅之報導體染料為定量解釋資料提供基礎。 適於偵測降解產物之任何方法可用於5'核酸酶分析。通常，偵測探針經兩種螢光染料標記，其中之一能夠淬滅另一染料之螢光。該等染料連接至探針，較佳為一種連接至5'末端且另一種連接至內部位點，以便當探針處於未雜合狀態時發生淬滅且以便DNA聚合酶之5'至3'外切核酸酶活性使兩種染料之間的探針發生裂解。 擴增引起染料之間的探針發生裂解，且同時自首先淬滅之染料可觀察到淬滅消除及螢光增加。藉由量測反應螢光之增加而監測到降解產物之累積。美國專利第5,491,063號與第5,571,673號(均以引用的方式併入本文中)描述用於偵測與擴增同時發生之探針降解的替代方法。5'-核酸酶分析資料首先可用Ct或臨限循環表示。如上文所論述，記錄每個循環期間之螢光值且其表示在擴增反應中擴增至該點之產物量。螢光信號最先記錄為統計學顯著時之點為臨限循環(Ct)。 為了使誤差及樣品間偏差效應最小化，通常使用內標進行PCR。理想內標以不同組織間的恆定水準表示，且不受實驗處理影響。最常用於使基因表現模式標準化之RNA為管家基因甘油醛-3-磷酸脫氫酶(GAPDH)及P-肌動蛋白之mRNA。 PCR引子及探針係基於待擴增之基因中存在的內含子序列進行設計。在此實施例中，引子/探針設計中之第一步驟為界定基因內之內含子序列。此可藉由公開可獲得之軟體，諸如Kent, W., Genome Res. 12(4):656-64 (2002)開發之DNA BLAT軟體或BLAST軟體，包括其變化形式進行。後續步驟遵循沿用已久的PCR引子及探針設計方法。 當設計引子及探針時，遮蔽內含子內之重複序列可為重要的，以避免非特異性信號。此可藉由使用經由Baylor College of Medicine在線可得之Repeat Masker程式容易地實現，該程式針對重複元件文庫篩選DNA序列且返回其中重複元件被遮蔽的查詢序列。接著，可使用經遮蔽之內含子序列，使用在商業上或以其他方式公開可得之任何引子/探針設計套件，諸如Primer Express (Applied Biosystems)；MGB邊分析邊設計(Applied Biosystems)；Primer3 (Rozen及Skaletsky (2000) Primer3 on the WWW for general users and for biologist programmers. 於Krawetz S, Misener S (編) Bioinformatics Methods and Protocols: Methods in Molecular Biology. Humana Press, Totowa, N.J., 第365-386頁)，設計引子及探針序列。 PCR引子設計中所考慮之因素包括引子長度、熔融溫度(Tm)及G/C含量、特異性、互補引子序列及3'端序列。一般而言，最佳PCR引子一般為17-30個鹼基長度，且含有約20-80%，諸如約50-60% G+C鹼基。典型較佳為Tm在50與80℃之間，例如約50至70℃。關於PCR引子及探針設計之進一步指導原則，參見例如Dieffenbach等人，「General Concepts for PCR Primer Design」於: PCR Primer, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 1995, 第133-155頁；Innis及Gelfand, 「Optimization of PCRs」於: PCR Protocols, A Guide to Methods and Applications, CRC Press, London, 1994, 第5-11頁；及Plasterer, T. N. Primerselect: Primer and probe design. Methods Mol. Biol. 70:520- 527 (1997)其完整揭示內容以引用的方式明確併入本文中。 舉例而言，例示性PCR程式為在50℃保持2分鐘，在95℃保持10分鐘，40個循環的在95℃保持15秒、接著在60℃保持1分鐘。為了測定與特定擴增子累積有關之螢光信號越過臨限值時之循環數(稱為CT)，可使用例如7500即時PCR系統序列偵測軟體v1.3，使用比較性CT相對定量計算方法分析資料。使用此方法，輸出表示為表現量之變化倍數。在一些實施例中，臨限水準可選擇為由軟體自動確定。在一些實施例中，臨限水準設定成超過基線，但低足以在擴增曲線之指數生長區內。 RNA-Seq，亦稱全轉錄組鳥槍定序(Whole Transcriptome Shotgun Sequencing，WTSS)，係指使用高通量定序技術對cDNA定序以便得到關於樣品RNA含量之資訊。描述RNA-seq之出版物包括：Wang等人，Nature Reviews Genetics 10 (1): 57-63 (2009年1月)；Ryan等人，BioTechniques 45 (1): 81-94 (2008)；及Maher等人，Nature 458 (7234): 97-101 (2009年1月)；該等文獻全部併入本文中。 亦可使用微陣列技術鑑別或證實差異性基因表現。在此方法中，將所關注的聚核苷酸序列(包括cDNA及寡核苷酸)塗鋪或排列於微晶片基板上。隨後使所排列之序列與來自所關注細胞或組織之特定DNA探針雜交。 在微陣列技術之一個實施例中，將cDNA純系之經PCR擴增之插入序列以密集陣列施加至基板上。較佳將至少10,000個核苷酸序列施加至基板上。以各10,000個元件固定於微晶片上的微陣列化基因適於在嚴格條件下雜交。經螢光標記之cDNA探針可藉由逆轉錄自所關注組織提取之RNA、經由併入螢光核苷酸來產生。施加至晶片上的經標記之cDNA探針與陣列上之每個DNA斑點特異性雜交。在嚴格洗滌以移除未特異性結合之探針之後，藉由共焦雷射顯微術或藉由另一偵測方法(諸如CCD相機)掃描晶片。各陣列化元件之雜交定量允許評估相應mRNA豐度。使用雙色螢光，使自兩種RNA源產生之經分別標記之cDNA探針與該陣列逐對雜交。從而同時測定來自對應於各指定基因之兩種來源之轉錄物的相對豐度。小型化雜交規模提供對大量基因之表現模式的便利且快速評估。此類方法已表明具有偵測稀少轉錄物(每個細胞以幾個複本表現)所需的靈敏度，且可再現地偵測表現水準的至少約兩倍差異(Schena等人，Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93(2):106-149 (1996))。微陣列分析可藉由市售設備，遵循製造商之方案，諸如藉由使用Affymetrix GENCHIP™技術，或Incyte之微陣列技術進行。 基因表現系列分析(SAGE)為允許同時定量分析大量基因轉錄物而無需針對各轉錄物提供個別雜交探針的方法。首先，產生短序列標籤(約10-14 bp)，該標籤含有足以唯一地鑑別轉錄物之資訊，其限制條件為該標籤係自各轉錄物內之獨特位置獲得。接著，將許多轉錄物連接在一起以形成長連續分子，可對其進行定序，從而同時揭露多個標籤之身分。可藉由測定個別標籤之豐度且鑑別對應於各標籤之基因來定量評估任何轉錄物群體之表現模式。欲知更多詳情，參見例如Velculescu等人，Science 270:484- 487 (1995)；及Velculescu等人，Cell 88:243-51 (1997)。 MassARRAY(Sequenom, San Diego, Calif.)技術為使用質譜法(MS)偵測進行基因表現分析之自動化高通量方法。根據此方法，在分離RNA、逆轉錄及PCR擴增之後，對cDNA進行引子延伸。對cDNA衍生之引子延伸產物進行純化，且分配於預裝載有MALTI-TOF MS樣品製備所需之組分的晶片陣列上。藉由分析所得質譜中之峰面積來定量反應中存在之各種cDNA。 亦可藉由基於雜交之分析來量測mRNA含量。典型mRNA分析方法可含有以下步驟：1)獲得表面結合之個體探針；2)在足以提供特異性結合之條件下，使mRNA群體與表面結合之探針雜交；(3)雜交後洗滌以移除在該雜交中未結合之核酸；及(4)偵測雜交之mRNA。此等步驟各自使用之試劑及其使用條件可視特定應用而變化。 可使用任何適合之分析平台測定樣品中之mRNA含量。舉例而言，分析可呈試紙、膜、晶片、盤片、測試條、過濾器、微球體、載片、多孔盤或光纖形式。分析系統可具有上面附著有對應於mRNA之核酸的固體載體。固體載體可具有例如塑膠、矽、金屬、樹脂、玻璃、膜、粒子、沈澱物、凝膠、聚合物、薄片、球體、多醣、毛細管、薄膜、盤或載片。分析組分可製備及包裝在一起作為套組用於偵測mRNA。 必要時，核酸可經標記以製備經標記之mRNA群體。一般來說，樣品可使用此項技術中熟知的方法標記(例如使用DNA連接酶、末端轉移酶，或藉由標記RNA主鏈等；參見例如Ausubel等人，Short Protocols in Molecular Biology , 第3版, Wiley & Sons 1995及Sambrook等人，Molecular Cloning: A Laboratory Manual , 第三版, 2001 Cold Spring Harbor, N.Y.)。在一些實施例中，樣品經螢光標記進行標記。例示性螢光染料包括(但不限於)二苯并哌喃染料、螢光素染料、若丹明染料(rhodamine dyes)、異硫氰酸螢光素(FITC)、6羧基螢光素(FAM)、6羧基-2',4',7',4,7-六氯螢光素(HEX)、6羧基4',5'二氯2',7'二甲氧基螢光素(JOE或J)、N,N,N',N'四甲基6羧基若丹明(TAMRA或T)、6羧基X若丹明(ROX或R)、5羧基若丹明6G (R6G5或G5)、6羧基若丹明6G (R6G6或G6)及若丹明110；花青染料，例如Cy3、Cy5及Cy7染料；Alexa染料，例如Alexa-fluor-555；香豆素、二乙基胺基香豆素、傘酮；苯甲醯亞胺染料，例如Hoechst 33258；啡啶染料，例如德克薩斯紅(Texas Red)；乙錠染料；吖啶染料；咔唑染料；啡噁嗪染料；卟啉染料；聚甲川染料、BODIPY染料、喹啉染料、芘、螢光素氯三嗪、R110、伊紅(Eosin)、JOE、R6G、四甲基若丹明、麗絲胺(Lissamine)、ROX、萘并螢光素及其類似染料。 雜交可在適合雜交條件下進行，必要時，該等雜交條件之嚴格度可變化。典型條件足以使固體表面上的互補結合成員之間，亦即，在表面結合之個體探針與樣品中之互補mRNA之間產生探針/標靶複合物。在某些實施例中，可採用嚴格雜交條件。 雜交典型地在嚴格雜交條件下進行。標準雜交技術(例如在足以提供樣品中之標靶mRNA特異性結合至探針的條件下)描述於Kallioniemi等人，Science 258:818-821 (1992)及WO 93/18186中。通用技術的若干指南可獲得於例如Tijssen,Hybridization with Nucleic Acid Probes , I及II部分(Elsevier, Amsterdam 1993)。關於適於原位雜交之技術的描述，參見Gall等人，Meth. Enzymol ., 21:470-480 (1981)；及Angerer等人，於Genetic Engineering: Principles and Methods (Setlow及Hollaender編)第7卷, 第43-65頁(Plenum Press, New York 1985)。適當條件之選擇，包括溫度、鹽濃度、聚核苷酸濃度、雜交時間、洗滌條件之嚴格度及其類似條件，將視實驗設計而定，包括樣品來源、捕捉劑之身分、預期互補程度等，且可由一般熟習此項技術者按照常規實驗確定。一般技術者將容易認識到，可利用替代性但類似的雜交及洗滌條件提供嚴格度類似之條件。 在mRNA雜交程序之後，典型地洗滌表面結合之聚核苷酸以移除未結合之核酸。洗滌可使用任何方便的洗滌方案進行，其中洗滌條件典型地為嚴格條件，如上文所述。接著使用標準技術偵測標靶mRNA與探針之雜交。 組織切片之IHC染色已表明為評估或偵測樣品中蛋白質之存在的可靠方法。免疫組織化學技術利用抗體探測及可視化細胞抗原，其一般藉由發色或螢光方法原位達成。因此，使用對各標記具有特異性之抗體或抗血清(較佳為多株抗血清，且最佳為單株抗體)來偵測表現。如下文更詳細地論述，該等抗體可藉由用例如放射性標記、螢光標記、半抗原標記(諸如生物素)或酶(諸如辣根過氧化酶或鹼性磷酸酶)直接標記抗體本身來偵測。或者，未標記之初級抗體與對該初級抗體具有特異性的經標記之二級抗體(包含抗血清、多株抗血清或單株抗體)結合使用。免疫組織化學方案及套組為此項技術中熟知且可市購。用於載片製備及IHC處理之自動化系統可市購。Ventana® BenchMark XT系統為此類自動化系統之一實例。 標準免疫學及免疫分析程序可見於Basic Clinical Immunology (Stites及Terr編, 第7版, 1991)。此外，可以若干配置中之任一種進行免疫分析，其廣泛評述於Enzyme Immunoassay (Maggio編, 1980)；及Harlow及Lane, 同上。有關通用免疫分析之評述，亦參見Methods in Cell Biology: Antibodies in Cell Biology , 第37卷(Asai編, 1993);Basic and Clinical Immunology (Stites及Ten編, 第7版, 1991)。 偵測生物標記物之蛋白質含量的常用分析包括非競爭性分析，例如夾心分析，及競爭性分析。典型地可使用諸如ELISA分析之分析。ELISA分析為此項技術中已知的，例如，用於分析多種組織及樣品，包括血液、血漿、血清或骨髓。 使用此類分析形式之多種免疫分析技術為可獲得的，參見例如美國專利第4,016,043號、第4,424,279號及第4,018,653號，其以全文引用的方式併入本文中。此等分析包括非競爭型單點及兩點或「夾心」分析，以及傳統競爭性結合分析。此等分析亦包括標記抗體與標靶生物標記之直接結合。夾心分析為常用分析。夾心分析技術存在多種變化形式。舉例而言，在典型正向分析中，將未經標記之抗體固著於固體基質上，且使待測試之樣品與經結合分子接觸。在培育適合時間段，即足以允許形成抗體-抗原複合物之時間段之後，接著添加用能夠產生可偵測信號之報導體分子標記的對抗原具有特異性之第二抗體且培育，給予足夠的時間以形成抗體-抗原-經標記抗體之另一複合物。洗掉任何未反應之物質，且藉由觀察由報導體分子產生之信號來確定抗原之存在。結果可藉由簡單地觀察可見信號而為定性的，或可藉由與含有已知量之生物標記之對照樣品比較來定量。 正向分析之變化形式包括同時分析，其中將樣品與經標記抗體同時添加至經結合抗體中。此等技術為熟習此項技術者熟知，包括顯而易見之任何微小變化。在典型正向夾心分析中，使對生物標記具有特異性之第一抗體共價或被動地結合至固體表面。固體表面可為玻璃或聚合物，最常用之聚合物有纖維素、聚丙烯醯胺、耐綸、聚苯乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯。固體載體可呈管、珠粒、微量培養盤之盤片或適於進行免疫分析之任何其他表面形式。結合程序為此項技術中熟知的且一般由交聯、共價結合或物理吸附組成，洗滌聚合物-抗體複合物以製備測試樣品。接著將待測試之樣品的等分試樣添加至固相複合物中且在適合條件(例如室溫至40℃，諸如包括25℃與32℃之間)下培育足以允許存在於抗體中之任何亞單元結合的時間段(例如2-40分鐘或隔夜，若更方便)。在培育期之後，洗滌抗體次單元固相並乾燥，且與對生物標記之一部分具有特異性之第二抗體一起培育。第二抗體連接至報導體分子，該報導體分子用於指示第二抗體與分子標記之結合。 在一些實施例中，可使用流式細胞測量術(FACS)偵測生物標記之蛋白質含量。表面蛋白質可使用針對特定生物標記的抗體偵測。流式細胞儀偵測且報告螢光染料標記之抗體的強度，其指示生物標記之表現量。亦可藉由對所滲透細胞染色來觀察非螢光細胞質蛋白質。染色劑可為能夠結合至某些分子之螢光化合物，或結合所選分子的經螢光染料標記之抗體。 替代方法包括固著樣品中之標靶生物標記及接著使固著之標靶暴露於特異性抗體，該抗體可經或可不經報導體分子標記。視標靶之量及報導體分子信號強度而定，經結合標靶可藉由用抗體直接標記進行偵測。或者，使對第一抗體具有特異性之第二標記抗體暴露於標靶-第一抗體複合物以形成標靶-第一抗體-第二抗體三元複合物。藉由經標記報導體分子發射之信號偵測該複合物。 在酶免疫分析之情況下，一般藉助於戊二醛或高碘酸鹽使酶與第二抗體結合。然而，應容易認識到，存在熟習此項技術者容易使用的多種不同結合技術。常用酶包括辣根過氧化酶、葡萄糖氧化酶、β-半乳糖苷酶及鹼性磷酸酶，且其他如本文所論述。通常選擇在藉由相應酶水解後產生可偵測之顏色變化的結合特定酶所用之受質。適合酶之實例包括鹼性磷酸酶及過氧化酶。亦可使用產生螢光產物的螢光受質，而非上文提及之發色受質。在所有情況下，將酶標記之抗體添加至第一抗體-分子標記複合物中，使其結合，且接著洗掉過量試劑。接著將含有適當受質之溶液添加至抗體-抗原-抗體複合物中。該受質將與連接至第二抗體之酶反應，得到定性之目測信號，該信號通常可以分光光度法進一步定量，從而指示樣品中存在之生物標記的量。或者，可使螢光化合物，諸如螢光素及若丹明，與抗體化學偶合，而不改變其結合能力。當在特定波長之光照射下活化時，螢光染料標記之抗體吸收光能，誘導分子之可激發狀態，隨後發射可用光學顯微鏡目測偵測之特徵性顏色的光。如同EIA，使螢光標記之抗體結合至第一抗體-分子標記複合物。在洗掉未結合之試劑之後，接著使殘留三元複合物暴露於適當波長之光，觀察到的螢光指示所關注分子標記之存在。免疫螢光與EIA技術在此項技術中均沿用已久且論述於本文中。 在一些實施例中，本文所提供之方法包括測定此等生物標記中之兩種或超過兩種之蛋白質含量。在一些實施例中，方法包括測定此等生物標記中之三種或超過三種之蛋白質含量。在一些實施例中，方法包括測定此等生物標記中之四種或超過四種之蛋白質含量。在一些實施例中，方法包括測定此等生物標記中之五種之蛋白質含量。3.4. 參考含量及參考比率 在一些實施例中，一種生物標記之參考表現量或兩種生物標記之表現量之間的參考比率可基於由先前臨床試驗得到之資料的統計學分析加以確定，包括一組病患之結果，亦即，病患對FTI治療之反應，以及該組病患之生物標記之表現量或生物標記之間之表現量比率。此項技術中已熟知確定一或多種生物標記之參考含量(或稱為「截止值」)的多種統計學方法，該等生物標記用於預測病患對特定治療之反應或用於對病患分層以進行特定治療。 本發明之一種方法包括分析本文中所鑑別的區分反應者與無反應者之生物標記的基因表現譜以確定一或多種生物標記之參考表現量。反應者與無反應者之間之比較可使用曼-惠特尼U檢驗(Mann-Whitney U-test)、卡方檢驗(Chi-square test)或費舍爾精準檢驗(Fisher's Exact test)進行。描述性統計分析及比較可使用SigmaStat軟體(Systat Software, Inc., San Jose, CA, USA)進行。 在一些實施例中，可採用分類與回歸樹(CART)分析確定參考含量。CART分析係基於二分遞歸分區演算法且允許發現利用諸如多元線性回歸之較傳統方法無法顯而易見的複預測變數相互作用。二分遞歸分區係指以下分析：1)二分，意謂存在兩個可能的結果變數，亦即，「反應者」與「無反應者」，其作用係將病患分成2組；2)遞歸，意謂該分析可進行多次；及3)分區，意謂整個資料集可分成多個區段。此分析亦能夠排除效能較差之預測變數。分類樹可使用Salford預測模型v6.6 (Salford Systems, San Diego, CA, USA)構建。 本發明之論文呈現適用於預測癌症病患對FTI治療之反應的基因表現譜，該等基因表現譜縮減至可自動讀出之中等規模，諸如電腦可讀媒體(磁性、光學及其類似媒體)。論文亦可包括用於評估此類媒體中之基因表現譜的說明書。舉例而言，論文可包含CD-ROM，其具有比較上述生物標記之基因表現譜的電腦指令。論文亦可具有以數位方式記錄於其中之基因表現譜，以使其可與來自病患樣品之基因表現資料相比較。或者，該等譜可以不同代表性格式記錄。叢集演算法，諸如併入上述「OMNIVIZ」及「TREE VIEW」電腦程式中之演算法，可最佳地幫助可視化此類資料。 可利用接受者操作特徵(Receiver Operator Characteristic，ROC)分析來確定參考表現量或參考表現比率，或測試個別基因及/或多基因分類法之總體預測值。有關ROC分析之評述可見於Soreide, J Clin Pathol 10.1136 (2008)中，其以全文引用的方式併入本文中。 參考含量可利用訓練集之ROC曲線確定以確保高靈敏度與高特異性。為測定預測因子中需要包括多少生物標記，可使用留一交叉驗證法(LOOCV)。記錄基於不同基因數目之『留出』樣品的反應分數。預測因子相對於不同數目個基因之效能可基於錯分類錯誤率、靈敏度、特異性、度量兩個預測組之卡普蘭-邁耶曲線(Kaplan-Meier curve)之分離情況之p值進行評估。 可使用最先由Geman等人(2004)引入之最高評分對(Top Scoring Pair，TSP)演算法。本質上，該演算法基於事件頻率之絕對差異(Dij)對所有基因對(基因i及j)評級，其中在Cl至C2類中，樣品中基因i之表現值高於基因j。在存在多個最高評分對(皆共有相同Dij)之情況下，選擇前第二評分對，該第二評分度量了在一對基因內，基因表現量自一類向另一類發生逆轉的量級。在所有樣品中絕對Dij ＞ 2倍之頻率最高的最高評分對將選擇作為候選對。接著可利用獨立測試資料集評估該候選對。可利用訓練資料集進行留一交叉驗證(LOOCV)以評估如何執行演算法。預測因子之效能可基於錯分類錯誤率最大值評估。所有統計學分析均可使用R (R開發核心團隊，2006)進行。 適用於確定參考含量的方法及統計工具之評述可見於James Westgard博士, Basic Methods Validation, 3d版(2008)，該文獻以全文引用的方式併入本文中。具體參看第9章(「How is reportable range of a method determined」)及第15章(「How is a reference interval verified」)。 臨床可報導範圍(CRR)為一種方法可量測之分析值的範圍，其允許試樣稀釋、濃縮，或用於擴大直接分析量測範圍之其他預處理。如Westgard博士之Basic Methods Validation中所提供，欲進行之實驗通常稱為「線性實驗」，不過在技術上不需要方法提供線性反應，除非正使用兩點校準。此範圍亦可稱為方法之「線性範圍」、「分析範圍」或「工作範圍」。 該可報導範圍係藉由檢查線性圖進行評估。該檢查可包括人工繪製穿過該等點之線性部分的最佳直線，繪製穿過所有點之點至點線，接著與最佳直線相比較，或擬合穿過線性範圍內之點的回歸線。一些指導原則中推薦更複雜之統計計算，諸如臨床與實驗室標準學會(Clinical Laboratory Standards Institute，CLSI)的用於評估分析方法線性度之EP-6方案。但普遍接受的是，可報導範圍可利用「目測」評估充分確定，亦即，藉由人工繪製與該系列中之最低點擬合的最佳直線。臨床與實驗室標準學會(CLSI)建議最少至少4種，較佳5種不同的濃度水準。尤其是如果需要使可報導範圍之上限最大化時，可使用超過5種，但5種水準為方便的且幾乎總是足夠的。 參考區間典型地係藉由分析自謹慎地滿足所定義準則之個體獲得的試樣(參考樣品組)來確定。方案(諸如國際臨床化學聯合會(International Federation of Clinical Chemistry，IFCC)專家組關於參考值之理論及CLSI之彼等者)係描繪全面的系統性程序，該等程序謹慎地使用所選參考樣品組來確定參考區間。此等方案典型地需要每組(或子組)最少120個需要表徵之參考個體。 CLSI批准之指導原則C28-A2係描述實驗室驗證確定之參考區間轉移至個別實驗室之不同方式，其包括1.推測判斷，其中實驗室簡單地審查所提交之資訊且主觀地檢驗該等參考區間適用於採用實驗室之病患群及測試方法；2.用20份樣品驗證，其中藉由收集及分析來自20位代表參考樣品群之個體的試樣來進行實驗驗證；3.用60份樣品評估，其中藉由收集及分析來自60位代表參考樣品群之個體的試樣進行實驗驗證，且估計實際參考區間並使用比較兩個群體之平均值及標準差的統計公式，與所主張或報導之區間相比較；及4.利用比較方法計算，其中可基於觀察到的方法偏差及所使用之分析方法之間所展示之數學關係，調整或校正所主張或報導之參考區間。 一般熟習此項技術者應瞭解，本文揭示之生物標記之參考表現量以及兩種生物標記之間之參考比率可藉由如本文所提供之一或多種方法或此項技術中已知之其他方法確定。5. 突變型 HRAS 作為 FTI 治療用的生物標記 5.1.HRAS 突變狀態 HRAS蛋白質涉及回應於生長因子刺激來調控細胞分裂。生長因子藉由結合跨越細胞之質膜的細胞表面受體起作用。一旦活化，受體即刺激細胞質中之信號轉導事件，藉由此過程，蛋白質及第二信使將來自細胞外部之信號傳達至細胞核且指示細胞生長或分裂。HRAS局域化於質膜中，且早期在許多信號轉導路徑中起作用。HRAS充當分子開關，一旦其開啟，則其募集及活化受體信號傳播所需之蛋白質。在某些腫瘤中，HRAS或其上游效應子突變使其持久地開啟，引起驅動腫瘤細胞生長之下游生長及增殖信號持久活化。FTI藉由抑制HRAS之蛋白質法呢基化及隨後膜局域化、從而將HRAS關閉來起作用以防止細胞依賴於此等信號傳導路徑而發生異常生長及增殖。 諸如替吡法尼之FTI防止蛋白質法呢基化(一種稱為異戊烯化的蛋白質修飾類型)，其連同其他蛋白質修飾一起允許HRAS之膜局域化，其中其可接收及傳輸牽涉癌症起始及發展之細胞外信號。諸如替吡法尼之FTI可在活體外及活體內阻斷HRAS法呢基化及隨後膜局域化，且抑制HRAS驅動之致癌細胞轉型。儘管K-ras及N-ras類似地利用蛋白質法呢基化，但其亦可利用相關異戊烯化路徑，該路徑亦引起膜局域化。同時，HRAS膜局域化僅依賴於蛋白質法呢基化。 藉由本文所提供方法治療之頭頸癌及肺癌具有HRAS突變。可使用本文中提供或此項技術中另外已知之方法測定HRAS基因之突變狀態。在一些實施例中，HRAS基因之突變狀態可藉由基於NGS之分析測定。在一些實施例中，HRAS基因之突變狀態可藉由基於PCR之定性分析測定。基於PCR之定性分析在技術上可類似於已針對K-ras開發且經FDA批准的基於PCR之分析。在一些實施例中，HRAS基因之突變狀態可以諸如替吡法尼治療之FTI治療之伴隨診斷形式測定。伴隨診斷可在病患接受替吡法尼治療之門診地點，或在個別地點進行。 本文提供治療EGFR抑制劑難治性頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)的方法，其中該SCCHN具有HRAS突變，方法包含向該個體投與法呢基轉移酶抑制劑(FTI)。在某些實施例中，該HRAS突變包含選自由以下組成之群之密碼子的胺基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。在某些實施例中，該SCCHN不具有K-Ras突變或N-Ras突變。在某些實施例中，該SCCHN具有野生型K-Ras及野生型N-Ras。在某些實施例中，該SCCHN呈HPV陰性。在某些實施例中，該SCCHN呈HPV陽性。在某些實施例中，該SCCHN處於晚期階段或轉移。在某些實施例中，該SCCHN為復發的SCCHN。在特定實施例中，該SCCHN為氣管SCCHN。在特定實施例中，SCCHN為上頜骨SCCHN。在特定實施例中，該SCCHN為口腔SCCHN。在某些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在某些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為吉非替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在某些實施例中，FTI為替吡法尼。在某些實施例中，該FTI與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 本文提供以FTI治療個體之SCCHN或基於HRAS突變之存在來選擇SCCHN病患進行FTI治療的方法，其中SCCHN為EGFR抑制劑難治的。在一些實施例中，SCCHN呈HPV陰性。在一些實施例中，該SCCHN呈HPV陽性。在一些實施例中，方法包括(a)測定SCCHN為EGFR抑制劑難治的，(b)測定SCCHN病患具有HRAS突變，及隨後(c)向該病患投與治療有效量之替吡法尼。在一些實施例中，本文提供以FTI治療個體之EGFR抑制劑抗性頭頸部鱗狀細胞癌的方法。在一些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在某些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為吉非替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在一些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在某些實施例中，該替吡法尼與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 在一些實施例中，本文提供基於HRAS突變之存在以FTI治療個體之SCCHN或選擇SCCHN病患進行FTI治療的方法，其中該病患從未以EGFR抑制劑治療。在一些實施例中，SCCHN呈HPV陰性。在一些實施例中，該SCCHN呈HPV陽性。在一些實施例中，方法包括(a)測定病患從未以EGFR抑制劑治療，(b)測定SCCHN病患具有HRAS突變，及隨後(c)向該病患投與治療有效量之替吡法尼，而不投與EGFR抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在某些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為吉非替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在一些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在某些實施例中，該替吡法尼與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 本文提供治療EGFR抑制劑難治性肺鱗狀細胞癌(肺SCC)的方法，其中該肺SCC具有HRAS突變，方法包含向該個體投與法呢基轉移酶抑制劑(FTI)。在某些實施例中，該HRAS突變包含選自由以下組成之群之密碼子的胺基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。在某些實施例中，該肺SCC不具有K-Ras突變或N-Ras突變。在某些實施例中，該肺SCC具有野生型K-Ras及野生型N-Ras。在某些實施例中，該肺SCC呈HPV陰性。在某些實施例中，該肺SCC呈HPV陽性。在某些實施例中，該肺SCC處於晚期階段或轉移。在某些實施例中，該肺SCC為復發的肺SCC。在某些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在某些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為吉非替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在某些實施例中，FTI為替吡法尼。在某些實施例中，該FTI與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 本文提供基於HRAS突變之存在以FTI治療個體之肺SCC或選擇肺SCC病患進行FTI治療的方法，其中該肺SCC為EGFR抑制劑難治的。在一些實施例中，該肺SCC呈HPV陰性。在一些實施例中，該肺SCC呈HPV陽性。在一些實施例中，方法包括(a)測定該肺SCC為EGFR抑制劑難治的，(b)測定該肺SCC病患具有HRAS突變，及隨後(c)向該病患投與治療有效量之替吡法尼。在一些實施例中，本文提供用FTI治療個體之EGFR抑制劑抗性肺鱗狀細胞癌的方法。在一些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在某些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為吉非替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在一些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在某些實施例中，該替吡法尼與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 在一些實施例中，本文提供基於HRAS突變之存在以FTI治療個體之肺SCC或選擇肺SCC病患進行FTI治療的方法，其中該病患從未以EGFR抑制劑治療。在一些實施例中，該肺SCC呈HPV陰性。在一些實施例中，該肺SCC呈HPV陽性。在一些實施例中，方法包括(a)測定該病患從未以EGFR抑制劑治療，(b)測定該肺SCC病患具有HRAS突變，及隨後(c)向該病患投與治療有效量之替吡法尼，而不投與EGFR抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在某些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為吉非替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在一些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在某些實施例中，該替吡法尼與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 在一些實施例中，HRAS突變為選自由以下組成之群之密碼子的突變：G12、G13、Q61、Q22、K117及A146。在一些實施例中，HRAS突變可為選自由以下組成之群之突變：G12R、G12V、G13C、G13R、Q61L、Q61R、Q22K、K117N及A146P之胺基酸取代。在一些實施例中，該突變可為引起HRAS蛋白質活化之另一密碼子的突變。 在一些實施例中，本文所提供之方法進一步包括(a)測定來自該個體之樣品中K-Ras突變及N-Ras突變之存在或不存在，及隨後(b)若測定該樣品不具有K-Ras突變或N-Ras突變，則向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，方法包括若該樣品具有野生型K-Ras及野生型N-Ras，則向該個體投與治療有效量之FTI。在某些實施例中，該FTI與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 在一些實施例中，K-Ras突變為KA -Ras突變。在一些實施例中，K-Ras突變為KB -Ras突變。在一些實施例中，K-Ras突變為KA -Ras突變與KB -Ras突變之組合。K-Ras突變可包括選自由KA -Ras、KB -Ras或兩者之G12、G13及Q61組成之群之密碼子的突變。在一些實施例中，KA -Ras突變可包括選自由以下胺基酸取代組成之群之突變：G12C、G12D、G12A、G12V、G12S、G12F、G12R、G12N、G13C、G13D、G13R、G13S、G13N、Q61 K、Q61 H、Q61 L、Q61 P、Q61 R及A146V。在一些實施例中，KB -Ras突變可包括選自由以下胺基酸取代組成之群之突變：G12C、G12D、G12A、G12V、G12S、G12F、G12R、G12N、G13C、G13D、G13R、G13S、G13N、Q61 K、Q61 H、Q61 L、Q61 P、Q61 R及A146V。 在一些實施例中，N-Ras突變可包括選自由以下組成之群之密碼子的至少一個突變：G12、G13、G15、G60及Q61。在一些實施例中，N-Ras突變可包括選自由以下組成之群之密碼子的至少一個突變：G12、G13及Q61。在一些實施例中，N-Ras突變可包括選自由以下胺基酸取代組成之群之至少一個突變：G12C、G12D、G12F、G12S、G12A、G12V、G12R、G13C、G13R、G13A、G13D、G13V、G15W、G60E、Q61P、Q61L、Q61R、Q61K、Q61H及Q61E。 在一些實施例中，樣品經測定在K-Ras之G12、G13及Q61不具有胺基酸取代，且在N-Ras之G12、G13及Q61亦不具有胺基酸取代。在一些實施例中，樣品經測定不具有任何K-Ras突變或任何N-Ras突變。在一些實施例中，樣品經測定具有野生型K-Ras及野生型N-Ras。 在一些實施例中，本文提供之方法包括(a)測定來自該個體之樣品中之H-Ras突變、K-Ras突變及N-Ras突變的存在或不存在，及隨後(b)若該樣品經測定具有HRAS突變，但無K-Ras突變或N-Ras突變，則向該個體投與治療有效量之FTI。該樣品可為腫瘤樣品。在一些實施例中，方法包括(a)測定SCCHN病患具有HRAS突變及野生型K-Ras及野生型N-Ras，及隨後(b)向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。在某些實施例中，該FTI與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 本文提供基於HRAS突變之存在，以FTI治療個體之SCCHN的方法及選擇癌症病患進行FTI治療的方法。本文中亦提供基於HRAS突變狀態，以FTI治療個體之惡變前頭頸部病狀之方法，及選擇患有惡變前頭頸部病狀之病患進行FTI治療的方法。 在一些實施例中，本文提供基於HRAS突變之存在以FTI治療個體之SCCHN或選擇SCCHN病患進行FTI治療的方法。該癌症可與人類乳頭狀瘤病毒相關(HPV+或HPV陽性)，或與HPV不相關(HPV-或HPV陰性)。 本文提供基於來自病患之樣品中之HRAS突變的存在來預測SCCHN病患對FTI治療之反應的方法、選擇SCCHN病患群進行FTI治療的方法，及用治療有效量之FTI治療個體之SCCHN的方法。HRAS之突變狀態可在核酸或蛋白質層面偵測到。在一些實施例中，HRAS突變狀態係藉由分析獲自樣品之核酸來測定。在一些實施例中，HRAS突變狀態係藉由分析獲自樣品之蛋白質來測定。 在一些實施例中，方法包括(a)測定肺SCC病患具有HRAS突變及野生型K-Ras及野生型N-Ras，及隨後(b)向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。在某些實施例中，該FTI與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 本文提供基於HRAS突變之存在以FTI治療個體之肺SCC的方法，及選擇癌症病患進行FTI治療的方法。本文亦提供基於HRAS突變狀態，以FTI治療個體之惡變前肺病狀之方法，及選擇患有惡變前肺病狀之病患進行FTI治療的方法。 在一些實施例中，本文提供基於HRAS突變之存在以FTI治療個體之肺SCC或選擇肺SCC病患進行FTI治療的方法。該癌症可與人類乳頭狀瘤病毒相關(HPV+或HPV陽性)，或與HPV不相關(HPV-或HPV陰性)。 本文提供基於來自病患之樣品中之HRAS突變的存在來預測肺SCC病患對FTI治療之反應的方法、選擇肺SCC病患群進行FTI治療的方法，及用治療有效量之FTI治療個體之肺SCC的方法。HRAS之突變狀態可在核酸或蛋白質層面偵測到。在一些實施例中，HRAS突變狀態係藉由分析獲自樣品之核酸來測定。在一些實施例中，HRAS突變狀態係藉由分析獲自樣品之蛋白質來測定。 在一些實施例中，HRAS突變狀態係藉由分析獲自樣品之核酸來測定。核酸可為來自測試個體之mRNA或基因組DNA分子。藉由分析核酸來測定Ras突變狀態之方法在此項技術中已熟知。在一些實施例中，方法包括定序、聚合酶鏈反應(PCR)、DNA微陣列、質譜法(MS)、單核苷酸多態性(SNP)分析、變性高效液相層析(DHPLC)或限制性片段長度多態性(RFLP)分析。在一些實施例中，Ras突變狀態係使用標準定序方法測定，包括例如桑格定序(Sanger sequencing)、下一代定序(NGS)。在一些實施例中，Ras突變狀態係使用MS測定。 在一些實施例中，HRAS突變狀態係藉由分析獲自樣品之蛋白質來測定。突變之Ras H-蛋白質可藉由多種免疫組織化學(IHC)方法、免疫墨點分析、酶聯免疫吸附分析(ELISA)或此項技術中已知之其他免疫分析方法偵測。 一般熟習此項技術者應瞭解，本文所述或此項技術中另外已知的用於分析Ras突變之任何方法均可用於測定HRAS突變之存在或不存在。5.2. 樣品 在一些實施例中，本文提供之方法包括自個體獲得樣品。在一些實施例中，該樣品為腫瘤樣品。在一些實施例中，本發明方法中使用之樣品包括切片(例如腫瘤切片)。切片可來自任何器官或組織，例如皮膚、肝、肺、心臟、結腸、腎臟、骨髓、牙齒、淋巴結、毛髮、脾、腦、乳房或其他器官。熟習此項技術者已知之任何切片技術均可用於自個體分離樣品，例如開刀切片(open biopsy)、閉合性切片(close biopsy)、核心切片(core biopsy)、切口切片(incisional biopsy)、切除切片(excisional biopsy)或細針穿刺抽取法(fine needle aspiration biopsy)。 本文提供之方法中使用的樣品包括來自個體之體液。體液之非限制性實例包括血液(例如周邊全血、周邊血液)、血漿、骨髓、羊膜液、水狀液、膽汁、淋巴、月經、血清、尿液、包圍大腦及脊髓之腦脊髓液、包圍骨關節之滑液。 在一個實施例中，該樣品為骨髓樣品。獲得骨髓樣品之程序在此項技術中已熟知，包括(但不限於)骨髓活檢及骨髓抽吸。骨髓具有流體部分及偏固體之部分。在骨髓活檢中，取得固體部分之樣品。在骨髓抽吸中，取得流體部分之樣品。骨髓活檢及骨髓抽吸可同時進行且稱為骨髓檢查。 在一些實施例中，該樣品為血液樣品。血液樣品可使用如例如Innis等人編, PCR Protocols (Academic Press, 1990)中所述之習知技術獲得。可使用習知技術或市購套組，例如RosetteSep套組(Stein Cell Technologies, Vancouver, Canada)自血液樣品分離白血球。可使用習知技術，例如磁性活化細胞分選(MACS)(Miltenyi Biotec, Auburn, California)或螢光活化細胞分選(FACS)(Becton Dickinson, San Jose, California)進一步分離白血球亞群，例如單核細胞、NK細胞、B細胞、T細胞、單核球、顆粒球或淋巴球。 在某些實施例中，本文提供之方法中使用的樣品包括複數個細胞。此類細胞可包括任何類型的細胞，例如幹細胞、血細胞(例如PBMC)、淋巴球、NK細胞、B細胞、T細胞、單核球、顆粒球、免疫細胞，或腫瘤或癌細胞。特定細胞群可使用市購抗體之組合(例如Quest Diagnostic (San Juan Capistrano, Calif.)；Dako(Denmark))獲得。 在某些實施例中，本文所提供方法中使用的樣品來自病變組織，例如來自患有SCCHN之個體。在一些實施例中，細胞可獲自腫瘤或癌細胞或腫瘤組織，諸如腫瘤切片或腫瘤外植體。在某些實施例中，本文所提供方法中使用的細胞數量可在單一細胞至約109 個細胞範圍內。在一些實施例中，本文所提供方法中使用的細胞數量為約1×104 、5×104 、1×105 、5×105 、1×106 、5×106 、1×107 、5×107 、1×108 或5×108 個。 自個體收集之細胞數量及類型可例如如下監測：使用標準細胞偵測技術，諸如流式細胞測量術、細胞分選、免疫細胞化學(例如用組織特異性或細胞標記特異性抗體染色)、螢光活化細胞分選(FACS)、磁性活化細胞分選(MACS)量測形態變化及細胞表面標記；使用光學或共焦顯微術來檢查細胞形態；及/或使用此項技術中熟知之技術，諸如PCR及基因表現譜來量測基因表現之變化。此等技術亦可用於鑑別對一或多種特定標記呈陽性之細胞。螢光活化細胞分選(FACS)為一種熟知方法，其基於粒子之螢光特性來分離粒子，包括細胞(Kamarch, 1987, Methods Enzymol, 151:150-165)。個別粒子中螢光部分之雷射激發產生小電荷，從而允許陽性粒子與陰性粒子自混合物中電磁分離。在一個實施例中，細胞表面標記特異性抗體或配位體經不同螢光標記進行標記。細胞經由細胞分選儀處理，從而允許基於其結合至所用抗體之能力分離細胞。經FACS分選之粒子可直接沈積於96孔或384孔盤之個別孔中以促進分離及選殖。 在某些實施例中，本文所提供之方法中使用細胞亞群。分選及分離特定細胞群之方法為此項技術中熟知的且可基於細胞大小、形態或細胞內或細胞外標記。此類方法包括(但不限於)流式細胞測量術、流式分選、FACS、基於珠粒之分離(諸如磁性細胞分選)、基於尺寸之分離(例如篩分、障礙物陣列，或過濾器)、在微流體裝置中分選、基於抗體之分離、沈降、親和吸附、親和萃取、密度梯度離心、雷射捕捉顯微切割等。5.3. 癌症 本文提供治療EGFR抑制劑難治性頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)的方法，其中該SCCHN具有HRAS突變，方法包含向該個體投與法呢基轉移酶抑制劑(FTI)。在某些實施例中，該HRAS突變包含選自由以下組成之群之密碼子的胺基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。在某些實施例中，該SCCHN不具有K-Ras突變或N-Ras突變。在某些實施例中，該SCCHN具有野生型K-Ras及野生型N-Ras。在某些實施例中，該SCCHN呈HPV陰性。在某些實施例中，該SCCHN呈HPV陽性。在某些實施例中，該SCCHN處於晚期階段或轉移。在某些實施例中，該SCCHN為復發的SCCHN。在特定實施例中，該SCCHN為氣管SCCHN。在特定實施例中，SCCHN為上頜骨SCCHN。在特定實施例中，該SCCHN為口腔SCCHN。在某些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在某些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為吉非替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在某些實施例中，FTI為替吡法尼。在某些實施例中，該FTI與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 在一些實施例中，本文提供治療具有HRAS突變之個體之EGFR抑制劑難治性SCCHN的方法，包含向個體投與FTI。在某些實施例中，該HRAS突變包含選自由以下組成之群之密碼子的胺基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。在某些實施例中，該SCCHN不具有K-Ras突變或N-Ras突變。在某些實施例中，該SCCHN具有野生型K-Ras及野生型N-Ras。在某些實施例中，該SCCHN呈HPV陰性。在某些實施例中，該SCCHN呈HPV陽性。在某些實施例中，該SCCHN處於晚期階段或轉移。在某些實施例中，該SCCHN為復發的SCCHN。在特定實施例中，該SCCHN為氣管SCCHN。在特定實施例中，SCCHN為上頜骨SCCHN。在特定實施例中，該SCCHN為口腔SCCHN。在某些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在某些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為吉非替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在某些實施例中，FTI為替吡法尼。在某些實施例中，該FTI與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 在一些實施例中，本文提供基於HRAS突變之存在以FTI治療個體之SCCHN或選擇SCCHN病患進行FTI治療的方法。在一些實施例中，SCCHN呈HPV陰性。在一些實施例中，該SCCHN呈HPV陽性。在一些實施例中，方法包括(a)測定HPV陰性SCCHN病患具有HRAS突變，及隨後(b)向該病患投與治療有效量之替吡法尼。在某些實施例中，該替吡法尼與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 在一些實施例中，本文提供基於HRAS突變之存在及對EGFR抑制劑之抗性以FTI治療個體之SCCHN或選擇SCCHN病患進行FTI治療的方法。在一些實施例中，SCCHN呈HPV陰性。在一些實施例中，該SCCHN呈HPV陽性。在一些實施例中，方法包括(a)測定HPV陰性SCCHN病患具有HRAS突變及對EGFR抑制劑具有抗性，及隨後(b)向該病患投與治療有效量之替吡法尼。在某些實施例中，該替吡法尼與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)為全世界第6大最常見癌症，全世界每年有約650,000例病例及200,000例死亡，且在美國每年有約54,000新增病例。其亦為中亞最常見癌症。 SCCHN具有2種不同病源學及相應腫瘤類型。第一亞型與抽菸及飲酒有關，且與人類乳頭狀瘤病毒無關(HPV-或HPV陰性)。第二亞型與高風險HPV感染有關(HPV+或HPV陽性)。第二亞型大部分侷限於口咽癌。HPV+腫瘤為具有較佳預後之不同實體且可能需要差異性治療。 大部分的HNSCC，特定言之，口咽癌，係由HPV感染引起。高風險HPV亞型16在HNSCC之所有HPV+腫瘤中佔85%。P16可用作SCCHN (特定言之，口咽)之HPV感染之替代標記。更準確的HPV測試可獲得且基於E6/E7偵測(Liang C等人，Cancer Res. 2012;72:5004-5013)。 HPV+ SCCHN展示明顯低於HPV-SCCHN的EGFR表現量。EGFR擴增僅發生於HPV-SCCHN中。高EGFR基因複本數及蛋白質表現與晚期SCCHN之不良臨床結果有關。 當前，復發性/轉移性SCCHN之一線療法包括基於鉑之雙重療法(例如順鉑/5-FU或卡鉑/太平洋紫杉醇)，視情況與抗EGFR抗體療法(例如西妥昔單抗、帕尼單抗、阿法替尼)組合。二線療法包括紫杉烷、甲胺喋呤及/或西妥昔單抗。抗EGFR抗體療法，諸如西妥昔單抗(一種嵌合IgG1)或帕尼單抗，可作為單一藥劑，與化學療法(例如鉑/5-FU、順鉑)或與輻射療法一起使用。儘管SCCHN中存在高EGFR表現量，但針對西妥昔單抗之單一藥劑反應率僅為13%，SD比率為33%，且當前無可用之預測生物標記。 針對SCCHN開發之藥物包括靶向PI3K路徑之藥物：BKM120 (布帕昔布(buparlisib)) + 西妥昔單抗、BYL719 + 西妥昔單抗、西羅莫司(Temsirolimus) + 西妥昔單抗、瑞格塞布(Rigosertib) + 西妥昔單抗；靶向MET路徑之藥物：提瓦替尼(Tivantinib) + 西妥昔單抗、費拉妥珠單抗(Ficlatuzumab) + 西妥昔單抗；靶向EGFR/HER3路徑之藥物：阿法替尼 + 西妥昔單抗 ± 太平洋紫杉醇、帕曲妥單抗(Patritumab)；靶向FGFR路徑之藥物：BGJ398；靶向CDK4/6-細胞週期路徑之藥物：帕泊昔布(Palbociclib)、LEE011；RTK抑制劑：安羅替尼(Anlotinib)及化學療法：口服阿紮胞苷。最新的SCCHN治療選項包括免疫療法，諸如抗PD1或抗PDL1抗體。 儘管使用手術、輻射、化學輻射及誘導化學療法已經達成局部及局部區域疾病之高治癒率，但復發性/轉移性疾病之存活率仍極差，且需要更佳治療選項。 在一些實施例中，本文提供基於HRAS突變之存在以FTI治療個體之SCCHN或選擇SCCHN病患進行FTI治療的方法，其中該SCCHN為EGFR抑制劑難治的。在一些實施例中，SCCHN呈HPV陰性。在一些實施例中，該SCCHN呈HPV陽性。在一些實施例中，方法包括(a)測定SCCHN為EGFR抑制劑難治的，(b)測定SCCHN病患具有HRAS突變，及隨後(c)向該病患投與治療有效量之替吡法尼。在一些實施例中，本文提供用FTI治療個體之EGFR抑制劑抗性鱗狀細胞癌的方法。在一些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在一些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為吉非替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在一些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在一些實施例中，病患已以EGFR抑制劑治療，其引起進行性疾病。在某些實施例中，該替吡法尼與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 在一些實施例中，本文提供基於HRAS突變之存在以FTI治療個體之SCCHN或選擇SCCHN病患進行FTI治療的方法，其中該病患從未以EGFR抑制劑治療。在一些實施例中，SCCHN呈HPV陰性。在一些實施例中，該SCCHN呈HPV陽性。在一些實施例中，方法包括(a)測定病患從未以EGFR抑制劑治療，(b)測定SCCHN病患具有HRAS突變，及隨後(c)向該病患投與治療有效量之替吡法尼，而不投與EGFR抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在一些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為吉非替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在一些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在某些實施例中，該替吡法尼與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 難治SCCHN的EGFR抑制劑可為此項技術中已知的任何EGFR抑制劑。EGFR抑制劑可為抗EGFR抗體或其抗原結合片段，例如西妥昔單抗(ERBITUX®；Bristol-Myers Squibb/Lilly)、帕尼單抗(VECTIBIX®；Amgen)或紮魯姆單抗(Genmab)。EGFR抑制劑亦可為小分子抑制劑。EGFR抑制劑之實例包括(但不限於)可逆及不可逆抑制劑，諸如埃羅替尼(TARCEVA®；Genentech/Astellas Oncology)、AZD9291 (AstraZeneca)、吉非替尼(IRESSA®；AstraZeneca)、埃克替尼(BPI-2009H；Beta Pharma)、羅西替尼(rociletinib)(CO-1686，AVL-301；Clovis Oncology)、波齊奧替尼(poziotinib)(NOV120101，HM781-36B；Hanmi Pharmaceuticals/Spectrum Pharmaceuticals)、阿法替尼(BIBW2292；Boehringer Ingelheim)、培利替尼(EKB-569；Wyeth Pharmaceuticals)、ASP8273 (Astellas)、魯明斯匹(Luminespib)(AUY922；Vernalis/Novartis)，及XL647 (Exelixis)。 在一些實施例中，本文提供一種基於HRAS突變之存在及對EGFR抑制劑之抗性來治療個體之SCCHN的方法。在一些實施例中，SCCHN可為HPV陰性SCCHN。在一些實施例中，SCCHN可為HPV陽性SCCHN。在一些實施例中，SCCHN可為已復發/復發性SCCHN。在一些實施例中，SCCHN可為轉移性SCCHN。本文所提供之方法包括(a)測定來自個體之樣品中的HRAS突變之存在或不存在，及隨後(b)若該樣品經測定具有HRAS突變，則向該個體投與治療有效量之FTI。本文提供之方法包括(a)測定來自該個體之樣品中之HRAS突變的存在或不存在，(b)測定針對EGFR抑制劑之抗性，及隨後(c)若該樣品經測定具有HRAS突變且具有針對EGFR抑制劑之抗性，則向該個體投與治療有效量之FTI。該樣品可為腫瘤樣品。在一些實施例中，方法包括(a)測定SCCHN病患具有HRAS突變，及隨後(b)向個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，方法包括(a)測定SCCHN病患具有HRAS突變，及(b)測定針對EGFR抑制劑之抗性，及隨後(c)向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。在某些實施例中，該FTI與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 本文提供治療EGFR抑制劑難治性肺鱗狀細胞癌(肺SCC)的方法，其中該肺SCC具有HRAS突變，方法包含向該個體投與法呢基轉移酶抑制劑(FTI)。在某些實施例中，該HRAS突變包含選自由以下組成之群之密碼子的胺基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。在某些實施例中，該肺SCC不具有K-Ras突變或N-Ras突變。在某些實施例中，該肺SCC具有野生型K-Ras及野生型N-Ras。在某些實施例中，該肺SCC呈HPV陰性。在某些實施例中，該肺SCC呈HPV陽性。在某些實施例中，該肺SCC處於晚期階段或轉移。在某些實施例中，該肺SCC為復發的肺SCC。在某些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在某些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為吉非替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在某些實施例中，FTI為替吡法尼。在某些實施例中，該FTI與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 在一些實施例中，本文提供治療具有HRAS突變之個體之EGFR抑制劑難治性肺SCC的方法，包含向個體投與FTI。在某些實施例中，該HRAS突變包含選自由以下組成之群之密碼子的胺基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。在某些實施例中，該肺SCC不具有K-Ras突變或N-Ras突變。在某些實施例中，該肺SCC具有野生型K-Ras及野生型N-Ras。在某些實施例中，該肺SCC呈HPV陰性。在某些實施例中，該肺SCC呈HPV陽性。在某些實施例中，該肺SCC處於晚期階段或轉移。在某些實施例中，該肺SCC為復發的肺SCC。在某些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在某些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為吉非替尼。在某些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在某些實施例中，FTI為替吡法尼。在某些實施例中，該FTI與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 在一些實施例中，本文提供基於HRAS突變之存在以FTI治療個體之肺SCC或選擇肺SCC病患進行FTI治療的方法。在一些實施例中，該肺SCC呈HPV陰性。在一些實施例中，該肺SCC呈HPV陽性。在一些實施例中，方法包括(a)測定HPV陰性肺SCC病患具有HRAS突變，及隨後(b)向該病患投與治療有效量之替吡法尼。在某些實施例中，該替吡法尼與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 在一些實施例中，本文提供基於HRAS突變之存在及對EGFR抑制劑之抗性以FTI治療個體之肺SCC或選擇肺SCC病患進行FTI治療的方法。在一些實施例中，該肺SCC呈HPV陰性。在一些實施例中，該肺SCC呈HPV陽性。在一些實施例中，方法包括(a)測定HPV陰性肺SCC病患具有HRAS突變及對EGFR抑制劑具有抗性，及隨後(b)向該病患投與治療有效量之替吡法尼。在某些實施例中，該替吡法尼與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 在一些實施例中，本文提供基於HRAS突變之存在以FTI治療個體之肺SCC或選擇肺SCC病患進行FTI治療的方法，其中該肺SCC為EGFR抑制劑難治的。在一些實施例中，該肺SCC呈HPV陰性。在一些實施例中，該肺SCC呈HPV陽性。在一些實施例中，方法包括(a)測定肺SCC為EGFR抑制劑難治的，(b)測定該肺SCC病患具有HRAS突變，及隨後(c)向該病患投與治療有效量之替吡法尼。在一些實施例中，本文提供用FTI治療個體之EGFR抑制劑抗性鱗狀細胞癌的方法。在一些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在一些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為吉非替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在一些實施例中，病患已以EGFR抑制劑治療，其引起進行性疾病。在某些實施例中，該替吡法尼與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 在一些實施例中，本文提供基於HRAS突變之存在以FTI治療個體之肺SCC或選擇肺SCC病患進行FTI治療的方法，其中該病患從未以EGFR抑制劑治療。在一些實施例中，該肺SCC呈HPV陰性。在一些實施例中，該肺SCC呈HPV陽性。在一些實施例中，方法包括(a)測定該病患從未以EGFR抑制劑治療，(b)測定該肺SCC病患具有HRAS突變，及隨後(c)向該病患投與治療有效量之替吡法尼，而不投與EGFR抑制劑。在一些實施例中，EGFR抑制劑為西妥昔單抗。在一些實施例中，EGFR抑制劑為埃羅替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為吉非替尼。在一些實施例中，EGFR抑制劑為帕尼單抗。在某些實施例中，該替吡法尼與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。 難治肺SCC的EGFR抑制劑可為此項技術中已知的任何EGFR抑制劑。EGFR抑制劑可為抗EGFR抗體或其抗原結合片段，例如西妥昔單抗(ERBITUX®；Bristol-Myers Squibb/Lilly)、帕尼單抗(VECTIBIX®；Amgen)或紮魯姆單抗(Genmab)。EGFR抑制劑亦可為小分子抑制劑。EGFR抑制劑之實例包括(但不限於)可逆及不可逆抑制劑，諸如埃羅替尼(TARCEVA®；Genentech/Astellas Oncology)、AZD9291 (AstraZeneca)、吉非替尼(IRESSA®；AstraZeneca)、埃克替尼(BPI-2009H；Beta Pharma)、羅西替尼(rociletinib)(CO-1686，AVL-301；Clovis Oncology)、波齊奧替尼(poziotinib)(NOV120101，HM781-36B；Hanmi Pharmaceuticals/Spectrum Pharmaceuticals)、阿法替尼(BIBW2292；Boehringer Ingelheim)、培利替尼(EKB-569；Wyeth Pharmaceuticals)、ASP8273 (Astellas)、魯明斯匹(Luminespib)(AUY922；Vernalis/Novartis)，及XL647 (Exelixis)。 在一些實施例中，本文提供一種基於HRAS突變之存在及對EGFR抑制劑之抗性來治療個體之肺SCC的方法。在一些實施例中，肺SCC可為HPV陰性肺SCC。在一些實施例中，肺SCC可為HPV陽性肺SCC。在一些實施例中，肺SCC可為已復發/復發性肺SCC。在一些實施例中，肺SCC可為轉移性肺SCC。本文所提供之方法包括(a)測定來自個體之樣品中的HRAS突變之存在或不存在，及隨後(b)若該樣品經測定具有HRAS突變，則向該個體投與治療有效量之FTI。本文提供之方法包括(a)測定來自該個體之樣品中之HRAS突變的存在或不存在，(b)測定針對EGFR抑制劑之抗性，及隨後(c)若該樣品經測定具有HRAS突變且具有針對EGFR抑制劑之抗性，則向該個體投與治療有效量之FTI。該樣品可為腫瘤樣品。在一些實施例中，方法包括(a)測定肺SCC病患具有HRAS突變，及隨後(b)向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，方法包括(a)測定肺SCC病患具有HRAS突變，及(b)測定針對EGFR抑制劑之抗性，及隨後(c)向該個體投與治療有效量之FTI。在一些實施例中，FTI為替吡法尼。在某些實施例中，該FTI與化學療法組合投與。在某些實施例中，該化學療法包含基於鉑之療法、紫杉烷或其組合。5.4. 例示性 FTI 及劑量 在一些實施例中，本文提供基於HRAS突變之存在以替吡法尼治療個體之SCCHN或選擇SCCHN病患進行替吡法尼治療的方法。在一些實施例中，方法包括用本文所述或此項技術中另外已知之另一種FTI治療個體。在一些實施例中，FTI係選自由以下組成之群：替吡法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、洛那法尼(SCH-66336)、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409及BMS-214662。 在一些實施例中，FTI係經口、非經腸、直腸或局部投與。在一些實施例中，FTI係經口投與。在一些實施例中，替吡法尼係經口、非經腸、直腸或局部投與。在一些實施例中，替吡法尼係經口投與。 在一些實施例中，FTI係以每公斤體重1至1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，FTI一天投與兩次。在一些實施例中，FTI係以200至1200 mg之劑量投與，一天兩次。在一些實施例中，FTI係以600 mg之劑量投與，一天兩次。在一些實施例中，FTI係以900 mg之劑量投與，一天兩次。在一些實施例中，替吡法尼係以每公斤體重1至1000 mg之劑量投與。在一些實施例中，替吡法尼係一天投與兩次。在一些實施例中，替吡法尼係以200至1200 mg之劑量投與，一天兩次。在一些實施例中，替吡法尼係以600 mg之劑量投與，一天兩次。在一些實施例中，替吡法尼係以900 mg之劑量投與，一天兩次。 在一些實施例中，FTI係在治療週期中投與。在一些實施例中，FTI係隔週投與。在一些實施例中，FTI係在28天治療週期之第1至7天及第15至21天投與。在一些實施例中，FTI係在28天治療週期之第1至7天及第15至21天以900 mg之劑量經口投與，一天兩次。在一些實施例中，替吡法尼係在治療週期中投與。在一些實施例中，替吡法尼係隔週投與。在一些實施例中，替吡法尼係在28天治療週期之第1至7天及第15至21天投與。在一些實施例中，替吡法尼係在28天治療週期之第1至7天及第15至21天以900 mg之劑量經口投與，一天兩次。 在一些實施例中，FTI投與至少3個週期。在一些實施例中，FTI投與至少6個週期。在一些實施例中，FTI投與多達12個週期。在一些實施例中，FTI係在28天治療週期之第1至7天及第15至21天以900 mg之劑量經口投與至少三個週期，一天兩次。在一些實施例中，替吡法尼投與至少3個週期。在一些實施例中，替吡法尼投與至少6個週期。在一些實施例中，替吡法尼投與多達12個週期。在一些實施例中，替吡法尼係在28天治療週期之第1至7天及第15至21天以900 mg之劑量經口投與至少三個週期，一天兩次。 在一些實施例中，本文提供一種基於HRAS突變之存在以替吡法尼治療個體之SCCHN的方法。在一些實施例中，SCCHN可為HPV陰性SCCHN。在一些實施例中，SCCHN可為HPV陽性SCCHN。在一些實施例中，SCCHN可為已復發/復發性SCCHN。在一些實施例中，SCCHN可為轉移性SCCHN。本文所提供之方法包括(a)測定來自個體之樣品中的HRAS突變之存在或不存在，及隨後(b)若該樣品經測定具有HRAS突變，則向該個體投與治療有效量之替吡法尼。該樣品可為腫瘤樣品。在一些實施例中，方法包括(a)測定SCCHN病患具有HRAS突變，及隨後(b)向個體投與治療有效量之替吡法尼。在一些實施例中，方法包括向個體投與本文所述或此項技術中另外已知之另一種FTI。在一些實施例中，FTI係選自由以下組成之群：替吡法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、洛那法尼(SCH-66336)、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409及BMS-214662。 在一些實施例中，方法包括(a)測定SCCHN病患對EGFR抑制劑之抗性及具有HRAS突變，及隨後(b)向個體投與替吡法尼，其中替吡法尼在28天治療週期之第1至7天及第15至21天以900 mg之劑量經口投與，一天兩次。在一些實施例中，該SCCHN病患具有復發/難治性SCCHN。在一些實施例中，SCCHN病患具有HPV陰性SCCHN。在一些實施例中，該SCCHN病患具有HPV陽性SCCHN。 在一些實施例中，方法進一步包含向患有具有HRAS突變之SCCHN的病患投與第二療法。在一些實施例中，第二療法為化學療法，諸如順鉑、5-FU、卡鉑、太平洋紫杉醇或基於鉑之雙重療法(例如順鉑5-FU或卡鉑/太平洋紫杉醇)。在一些實施例中，第二療法為紫杉烷及/或甲胺喋呤。在一些實施例中，第二療法為輻射療法。在一些實施例中，第二療法包括靶向PI3K路徑之療法：BKM120 (布帕昔布(buparlisib))、BYL719、坦羅莫司(Temsirolimus)、瑞戈替布(Rigosertib)；靶向MET路徑之療法：提瓦替尼(Tivantinib)、費拉妥珠單抗(Ficlatuzumab)；靶向HER3路徑之療法：帕特里土單抗(Patritumab)；靶向FGFR路徑之療法：BGJ398；靶向CDK4/6細胞週期路徑之療法：帕泊昔布(Palbociclib)、LEE011；RTK抑制劑：安羅替尼(Anlotinib)及化學療法：口服阿紮胞苷。在一些實施例中，第二療法為免疫療法，諸如抗PD1或抗PDL1抗體。在一些實施例中，第二療法為紫杉烷。 在一些實施例中，本文提供一種基於HRAS突變之存在以替吡法尼治療個體之肺SCC的方法。在一些實施例中，肺SCC可為HPV陰性肺SCC。在一些實施例中，肺SCC可為HPV陽性肺SCC。在一些實施例中，肺SCC可為已復發/復發性肺SCC。在一些實施例中，肺SCC可為轉移性肺SCC。本文所提供之方法包括(a)測定來自個體之樣品中的HRAS突變之存在或不存在，及隨後(b)若該樣品經測定具有HRAS突變，則向該個體投與治療有效量之替吡法尼。該樣品可為腫瘤樣品。在一些實施例中，方法包括(a)測定肺SCC病患具有HRAS突變，及隨後(b)向個體投與治療有效量之替吡法尼。在一些實施例中，方法包括向個體投與本文所述或此項技術中另外已知之另一種FTI。在一些實施例中，FTI係選自由以下組成之群：替吡法尼、阿格拉賓、紫蘇醇、洛那法尼(SCH-66336)、L778123、L739749、FTI-277、L744832、CP-609,754、R208176、AZD3409及BMS-214662。 在一些實施例中，方法包括(a)測定肺SCC病患對EGFR抑制劑之抗性及具有HRAS突變，及隨後(b)向該個體投與替吡法尼，其中替吡法尼係在28天治療週期之第1至7天及第15至21天、以900 mg之劑量經口投與，一天兩次。在一些實施例中，肺SCC病患患有已復發/難治性肺SCC。在一些實施例中，肺SCC病患患有HPV陰性肺SCC。在一些實施例中，肺SCC病患患有HPV陽性肺SCC。 在一些實施例中，方法進一步包含向患有具有HRAS突變之肺SCC的病患投與第二療法。在一些實施例中，第二療法為化學療法，諸如順鉑、5-FU、卡鉑、太平洋紫杉醇或基於鉑之雙重療法(例如順鉑5-FU或卡鉑/太平洋紫杉醇)。在一些實施例中，第二療法為紫杉烷及/或甲胺喋呤。在一些實施例中，第二療法為輻射療法。在一些實施例中，第二療法包括靶向PI3K路徑之療法：BKM120 (布帕昔布)、BYL719、坦羅莫司、瑞戈替布；靶向MET路徑之療法：提瓦替尼、費拉妥珠單抗；靶向HER3路徑之療法：帕特里土單抗；靶向FGFR路徑之療法：BGJ398；靶向CDK4/6細胞週期路徑之療法：帕泊昔布、LEE011；RTK抑制劑：安羅替尼及化學療法：口服阿紮胞苷。在一些實施例中，第二療法為免疫療法，諸如抗PD1或抗PDL1抗體。在一些實施例中，第二療法為紫杉烷。6. 實例 應瞭解，實質上不影響本發明之各種實施例之活性的修飾亦規定屬於本文中所提供之本發明定義內。相應地，以下實例意欲說明而非限制本發明。本文所述之所有參考文獻均以全文引用的方式併入本文中。實例 I 在基於 HRAS 突變分層之實體腫瘤患者中進行的替吡法尼臨床試驗 2期臨床試驗始於使用替吡法尼治療具有已知HRAS突變之不可切除性或轉移性、復發及/或難治性局部晚期非血液惡性疾病。第二目標包括該等惡性疾病之安全及耐受性。第一研究目標為根據該等惡性疾病之無進展存活率(PFS)及對替吡法尼之反應持續時間(DOR)來研究抗腫瘤活性。第二研究目標為研究收集歸檔切片及分析此等切片用於偵測與替吡法尼活性潛在相關之組織生物標記的可行性。 臨床試驗設計包括募集2組各18位病患。第1組募集患有具有HRAS突變、與甲狀腺組織學無關之惡性甲狀腺腫瘤之個體。第2組在階段1中募集患有除甲狀腺癌之外之滿足合格準則之非血液HRAS突變型腫瘤的任何個體，且在階段2中募集患有頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN/HNSCC)的任何個體。基於在第2組之階段1期間所觀測到的抗腫瘤活性，修正方案以將第2組之階段2募集限定於患有僅具有HRAS突變之SCCHN的個體。 此臨床試驗設計成包括兩個階段，其中第一階段包括11位可評估病患，且第二階段包括7位另外的可評估病患，且若在第一階段中，一個組中觀察到一例或無客觀反應，則一組不進行至第二階段。若在一組18位個體中觀察到至少4例反應，則認為該臨床試驗呈陽性。主要終點為客觀反應率，且腫瘤反應評估係根據實體腫瘤反應評估準則1.1版準則進行(需要確認反應)。 根據該方案，替吡法尼係在28天週期中、每隔一週(第1至7天及第15至21天)以900 mg之起始劑量與食物一起經口投與所募集之病患7天，一天兩次(b.i.d.)。在不可管理之毒性不存在的情況下，個體可繼續接受替吡法尼治療長達12個月而不存在疾病進展及不可管理的毒性。根據研究者與主持者達成之契約，治療可延續超過12個月。若個體在900 mg劑量水準下尚未經歷劑量限制性毒性，則在研究者之判斷下，可將替吡法尼劑量增加至1200 mg，一天兩次。 在篩選時及在第2週期結束時開始，在最初6個月的約每8週(第2、4、6週期)及接著每12週(第9、12、15週期等)執行腫瘤評估，直至疾病進展。 出現認為與替吡法尼有關且持續≥14天之嚴重不良事件(SAE)或≥2級治療引發不良事件(TEAE)的個體將不經歷劑量遞增。亦允許300 mg劑量逐步減小以控制治療相關、治療引發之毒性。 出現認為與替吡法尼有關且持續≥14天之嚴重不良事件(SAE)或≥2級治療引發不良事件(TEAE)的個體將不經歷劑量遞增。亦允許300 mg劑量逐步減小以控制治療相關、治療引發之毒性。研究評估 ： 篩選. 作為篩選程序之一部分，所有研究個體經歷以下：知情同意書(ICF)完成、評估納入/排除準則、收集腫瘤HRAS狀態資訊；醫療史，包括對先前最後一次抗癌療法之反應的結果及持續時間；全面體檢，包括體重及生命徵象；使用伴隨藥物、不良事件評估、12引線ECG、ECOG效能狀態；標準實驗組，包括血液學、化學、凝血及尿分析；具有生育潛力之女性的孕檢；及基線腫瘤成像。若研究者認為感興趣，則此時亦可收集血清腫瘤負荷標記。建議收集甲狀腺球蛋白及針對分化甲狀腺癌之抗甲狀腺球蛋白抗體及降鈣素及針對髓質甲狀腺癌之CEA。 治療期. 第1天(+/-2天)對各治療週期進行的評估包括：基於症狀之體檢、12引線ECG (僅第1週期)、ECOG效能狀態、標準實驗組、具有生育潛力之女性之孕檢，及伴隨藥物及不良事件之評估。第2週期結束(第22天+/-5天)或更時常由研究者認為需要時開始，在最初6個月的約每8週(第2、4、6週期)且接著每12週(第9、12、15等週期)重複進行腫瘤成像直至證據表明疾病進展。若在篩選程序期間預先收集樣品，則亦在與腫瘤成像評估相同的時間點收集血液樣品用於評估血清腫瘤負荷標記。 治療訪診結束. 治療訪診結束發生於試驗治療之最後一次劑量的約30天內或治療訪診結束後立即起始任何其他抗癌療法，以先到者為準。個體經歷全面體檢、ECOG效能狀態、12引線ECG、標準實驗組、具有生育潛力之女性的孕檢，及伴隨藥物及不良事件之評估。在自治療相關不良事件恢復不存在的情況下，排定進一步安全隨訪。 另外的隨訪. 用於血清腫瘤負荷標記評估的腫瘤成像及取樣繼續在最初6個月每隔約8週(第2、4、6週期)且接著每12週(第9、12、15等週期)重複進行直至證據表明疾病進展。疾病進展後，聯繫個體獲知其存活情況及每12週使用其他抗癌療法直至死亡或在個體研究組中已累計完成12個月。實例 II 西妥昔單抗治療失敗之後 ， 具有 HRAS 突變之頭頸部鱗狀癌瘤對替吡法尼的客觀反應 募集診斷有頭頸部鱗狀細胞癌(SCCHN)的三位個體加入實例I之研究性開放標記2期研究中。個體1為77歲白人男性，其診斷有鼻腔柱狀細胞癌/移行細胞癌及氣管SCCHN作為第二原發癌，其在先前太平洋紫杉醇、卡鉑及西妥昔單抗療法之後局部復發，後加入替吡法尼研究。此個體對西妥昔單抗療法與化學療法的最佳反應為疾病穩定。個體2為21歲白人男性，其診斷有上頜骨SCC及口腔SCCHN作為第二原發癌及肺轉移。個體3為59歲白人男性，其患有口腔SCCHN。個體2及3分別接受單獨或與化學療法組合的西妥昔單抗療法；個體2具有短生命期進展(2個週期)，隨後為進行性疾病；且個體3對進行性疾病具有最佳反應。下一代腫瘤定序揭露個體1之腫瘤中存在Q22K HRAS突變且個體2及3存在Q61K HRAS突變。未發現CASP8、TP53或PIK3CA突變。個體2之腫瘤亦攜帶MAPK1 E322K突變以及位於ABL1、NOTCH3、RET及ROS1中之點突變。此等個體之HPV狀態待定。 作為2期替吡法尼試驗之一部分，個體在28天治療週期之第1至7天及第15至21天每日經口接受起始劑量為900 mg之替吡法尼的治療，一天兩次。個體1接受11個週期900 mg一天兩次的治療，此時因NCI CTCAE 4.03 2級周邊神經病變而將其替吡法尼劑量降低至600 mg一天兩次。其繼續治療且當前已加入研究逾一年。個體2因2級周邊神經病變而在第1週期期間將劑量減至600 mg一天兩次及接著300 mg一天兩次，且在額外6個週期期間繼續治療直至症狀惡化/個體在第7週期停藥。個體3接受8個週期的900 mg一天兩次劑量治療且繼續研究。此等個體中所觀察到的其他毒性與先前針對替吡法尼報導的總體安全概況一致(Mesa. Expert Rev Anticancer Ther. 2006;6:313-90)。 在個體篩選時以及自第2週期結束時開始、在最初6個月的約每8週時(第2、4、6週期)及接著每12週時(第9、12、15等週期)執行腫瘤評估直至疾病進展。額外的腫瘤評估可在研究者認為需要時進行或為了證明客觀反應而進行。根據RECIST 1.1準則，個體1與3均經歷經證實的部分客觀反應。分別治療6個及2個週期之後，反應滿足準則。個體2經歷疾病穩定，其中較少的8%消退。研究對其最後一次的腫瘤掃描不滿足疾病進展的成像準則，但其因症狀惡化而在疾病穩定七個月之後離開研究。病患1在基線及在第4週期、第22天之腫瘤反應CT掃描描繪於圖1A-B中。 總之，本文報導患有晚期HRAS突變型SCCHN之個體的結果，其利用替吡法尼療法接受到有意義的臨床益處。在SCCHN中，尤其在口腔腫瘤及HPV陰性腫瘤中，已知HRAS所起的作用比其他RAS種類更顯著(Saranath等人，Br J Cancer. 1991;63:573-578；Anderson等人，J Otolaryngol. 1992;21:321-326；Anderson等人，Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1994;120:755-760)。總體而言，SCCHN癌瘤為約5%，但已報導在HPV陰性口癌高達16%(Nat Commun. 2013;4:2873)。癌症基因組圖譜網對SCCHN的最新全面基因組表徵(Nature 517, 576-582, 2015)揭露一小組口腔腫瘤中存在不頻繁的複本數變化以及HRAS或PIK3CA之活化突變，伴隨CASP8、NOTCH1及TP53之不活化突變。根據此組，具有突變型HRAS及/或CASP8之野生型TP53的三基因叢可構成腫瘤發生的替代路徑。 西妥昔單抗為當前批准與化學療法或輻射組合用作SCCHN之前線療法或在基於鉑之療法失敗之後設定為第二線單一藥劑療法。根據RAS基因狀態，不存在用於SCCHN的侷限或建議。在吾等之研究中，個體1對其先前最後一次抗癌療法(化學療法與西妥昔單抗之組合)具有穩定疾病之最佳反應，而個體2及3分別對於先前西妥昔單抗單一療法或與化學療法之組合均為難治的。感興趣的是，個體2及3具有攜帶Q61K熱點突變之口腔腫瘤，而個體1具有不常見的Q22K突變。不清楚與西妥昔單抗療法的差異結果是否可部分地與組織學或HRAS突變類型相關。 替吡法尼為強效選擇性FTI。此藥劑之II期及III期試驗作為單一療法用於實體腫瘤已令人失望，然而在患有骨髓發育不良症候群及急性骨髓性白血病之病患中觀察到一些有前景的活性(Mesa. Expert Rev Anticancer Ther. 2006;6:313-90)。同樣，對另一種FTI洛那法尼在基於鉑之療法之後之復發性SCCHN病患中的先前研究因客觀反應之缺乏而在中期分析關閉(Hanrahan等人，Am J Clin Oncol. 2009;32:274-9)。吾等結果強烈支持如下假設：腫瘤HRAS突變可有助於鑑別可受益於替吡法尼療法之SCCHN病患。HRAS突變亦可驅動針對標準照護療法基於西妥昔單抗之療法治療的初始或獲得性抗性。保證對此等假設進行進一步研究。實例 III 對替吡法尼在病患源 HRAS 突變型人類頭頸部鱗狀細胞癌異種移植模型中所進行的功效實驗 實驗方法及程序 . 自接種所選原發人類頭頸癌組織之繁殖小鼠收穫腫瘤片段且用於接種至BALB/c裸小鼠中。各小鼠在第-26天、在右側腹皮下接種原發人類頭頸癌模型HN1420片段(R4P5，直徑2-4 mm)用於腫瘤形成。HN1420具有A146P HRAS突變及野生型TP53且對西妥昔單抗具有抗性。當平均腫瘤尺寸在第0天達到約224 mm3 時，將小鼠分類。小鼠根據其腫瘤尺寸隨機分成2個實驗組。各組由3隻小鼠組成，每個籠3隻小鼠。當天表示為第0天。第1天至第21天，根據表1中所示的預定方案，依每日兩次(BID)×21之時程向攜帶腫瘤之小鼠投與測試物。 表1. 研究設計 註釋：N：每組動物數目。BID給藥時間間隔為相隔6-8小時。 每週兩次使用卡尺量測二維腫瘤尺寸，且體積使用式：TV = 0.5 a × b2 表示(mm3 )，其中a及b分別為腫瘤之長直徑及短直徑。接著使用腫瘤尺寸計算腫瘤生長抑制(TGI)及T/C，如下文所述： 腫瘤生長抑制TGI % = (1-(Ti -T0 )/(Vi -V0 ))*100；Ti 為治療組在量測日之平均腫瘤體積；T0 為治療組在第1天之平均腫瘤體積；Vi 為對照組在量測日之平均腫瘤體積；V0 為對照組在第1天之腫瘤體積。 T/C值(%)為腫瘤治療反應之指標，及常用抗腫瘤活性終點之一；T及C分別為治療組及對照組在指定日之平均腫瘤體積。 每一組在每個時間點之腫瘤體積均提供彙總統計資料，包括平均值及平均值之標準誤差(SEM)。使用獨立樣品t檢驗對各組之間在研究終止時的腫瘤體積差異進行統計學分析。所有資料均使用SPSS 16.0分析。P ＜ 0.05被認為是統計顯著的。結果彙總及論述 . 評估替吡法尼(R115777)治療雌性BALB/c裸小鼠之HUPRIME®頭頸癌異種移植模型HN1420的功效。 在第1組(媒劑，p.o.，BID×21)及第2組(替吡法尼，80 mg/kg，p.o.，BID×21)中，研究終止時(最後一次給藥之後1週)的體重變化分別為6.95%及1.12% (未圖示)。在研究期間，不存在動物死亡、明顯的體重損失，或停藥期。因此，測試化合物替吡法尼在攜帶HN1420腫瘤之小鼠中具有良好耐受性。 如表2所示，經媒劑治療之動物中的腫瘤尺寸快速增加，一週之後達到約650 mm3 之平均值，在兩週內逾1000 mm3 且研究結束時逾1700 mm3 。相比之下，接受替吡法尼之動物中的腫瘤在最初兩週期間保持基本上不變且在四週實驗過程期間尺寸僅平均增加150 mm3 。 表2. 不同治療組之HN1420腫瘤尺寸 註釋：資料表示為平均值±SEM。 如圖2所示，經媒劑治療之小鼠的平均腫瘤尺寸在第21天達到1494.1 mm3。在經替吡法尼治療之小鼠中，腫瘤體積達成穩定，TGI為99%且T/C為16% (P ＜ 0.001)。不同群組在治療後之不同時間點的腫瘤尺寸結果繪示於表3中。 表3. 替吡法尼治療HUPRIME®頭頸癌異種移植模型HN1420之抗腫瘤活性 註釋：a. 平均值±SEM；b. 藉由獨立樣品t檢驗與媒劑組加以比較。 總之，替吡法尼(R115777)在此研究中產生針對HUPRIME®原發頭頸癌異種移植模型HN1420之明顯抗腫瘤活性。實例 IV 對替吡法尼在病患源 HRAS 突變型肺鱗狀細胞癌異種移植模型中所進行的功效實驗 實驗方法及程序 . 自接種所選人類原發NSCLC組織之繁殖小鼠收穫腫瘤片段且用於接種至BALB/c裸小鼠中。各小鼠在右側腹皮下接種人類原發NSCLC模型LU1513片段(R4P6，直徑2-4 mm)用於腫瘤形成。LU1513具有Q61K HRAS突變及V216M TP53突變且對西妥昔單抗具有抗性。當平均腫瘤尺寸在55天之後達到約212 mm3 時，將小鼠分類。小鼠根據其腫瘤尺寸隨機分成2個實驗組。各組由3隻小鼠組成，每個籠3隻小鼠。當天表示為第0天。第1天至第21天，根據亦用於HN1420模型且如上文表1中所示的預定方案，依每日兩次(BID) × 21之時程向攜帶腫瘤之小鼠投與測試物。每週兩次使用卡尺量測二維腫瘤尺寸，且體積使用式：TV = 0.5 a × b2 表示(mm3 )，其中a及b分別為腫瘤之長直徑及短直徑。接著使用腫瘤尺寸計算TGI、T/C，如上文在實例III中所述。如同HN1420模型執行統計學分析及解釋。結果彙總及論述 . 評估替吡法尼(R115777)治療雌性BALB/c裸小鼠之HUPRIME® NSCLC異種移植模型LU1513的功效。 在第1組(媒劑，p.o.，BID×21)及第2組(替吡法尼，80 mg/kg，p.o.，Bid×21)中，研究終止時的體重變化分別為-5.13%及-0.54%(圖3)。在研究期間，不存在動物死亡、明顯的體重損失，或停藥期。因此，測試化合物替吡法尼在攜帶LU1513腫瘤之小鼠中具有良好耐受性。 如表4所示，經媒劑治療之動物的腫瘤尺寸增加非常快，一週後達到約375 mm3 之 平均值，兩週內逾500 mm3 且研究結束時逾1000 mm3 。相比之下，接受替吡法尼之動物中的腫瘤在實驗過程期間的任何時間幾乎不生長；的確，28天之後，平均腫瘤尺寸略小於第1天。在攜帶腫瘤之個別動物之間，一個腫瘤的尺寸中等增加，一個保持不變且第三個消退約75%。 表4. 不同治療組之LU1513腫瘤尺寸 註釋：資料表示為平均值±SEM。 如圖2所示，經媒劑治療之小鼠的平均腫瘤尺寸在研究終止時達到1058.26 mm3 。在經替吡法尼治療之小鼠中，腫瘤體積達成穩定，TGI為101%且T/C為18% (P = 0.007)。不同群組在治療後之不同時間點的腫瘤尺寸結果繪示於表5中。 表5. 替吡法尼在治療HUPRIME® NSCLC異種移植模型LU1513中的抗腫瘤活性 註釋：a. 平均值±SEM；b. 藉由獨立樣品t檢驗與媒劑組加以比較。 總之，測試化合物替吡法尼(R115777)在此研究中產生針對原發HUPRIME® NSCLC異種移植模型LU1513之明顯抗腫瘤活性。
圖1A-B. 個體1在(A)基線及(B)週期4第22天時的腫瘤CT掃描。腫瘤以圓圈指示。 圖2. 接種HUPRIME®頭頸癌異種移植模型HN1420之不同群組小鼠在替吡法尼治療期間的腫瘤體積，其中01組為媒劑組且02組為替吡法尼組。 圖3. 接種HUPRIME® NSCLC異種移植模型LU1513之不同群組小鼠在替吡法尼治療期間的腫瘤體積，其中01組為媒劑組且02組為替吡法尼組。

Claims (91)

  1. 一種治療個體中EGFR抑制劑難治性頭頸部鱗狀細胞癌(squamous cell carcinoma of the head and neck；SCCHN)之方法，其中該SCCHN具有HRAS突變，該方法包含向該個體投與法呢基轉移酶抑制劑(farnesyltransferase inhibitor；FTI)。
  2. 如請求項1之方法，其中該HRAS突變包含選自由以下組成之群之密碼子的胺基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。
  3. 如請求項1或2之方法，其中該SCCHN不具有K-Ras突變或N-Ras突變。
  4. 如請求項3之方法，其中該SCCHN具有野生型K-Ras及野生型N-Ras。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該SCCHN呈HPV陰性。
  6. 如請求項1至5中任一項之方法，其中該SCCHN處於晚期階段或轉移。
  7. 如請求項1至6中任一項之方法，其中該SCCHN為復發SCCHN。
  8. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該SCCHN為氣管SCCHN。
  9. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該SCCHN為上頜骨SCCHN。
  10. 如請求項1至7中任一項之方法，其中該SCCHN為口腔SCCHN。
  11. 如請求項1至10中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗(cetuximab)。
  12. 如請求項1至11中任一項之方法，其中該FTI為替吡法尼(tipifarnib)。
  13. 一種治療個體中SCCHN之方法，其中該SCCHN為EGFR抑制劑難治的，該方法包含： (a)測定來自該個體之樣品中的HRAS突變存在或不存在，及隨後 (b)若該樣品經測定具有HRAS突變，則向該個體投與治療有效量之FTI。
  14. 如請求項13之方法，其中該HRAS突變包含選自由以下組成之群之密碼子的胺基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。
  15. 如請求項13或14之方法，進一步包含測定K-Ras突變或N-Ras突變之存在或不存在，其中該樣品不具有K-Ras突變或N-Ras突變。
  16. 如請求項15之方法，其中該樣品具有野生型K-Ras及野生型N-Ras。
  17. 如請求項13至16中任一項之方法，其中該樣品為組織切片。
  18. 如請求項13至16中任一項之方法，其中該樣品為腫瘤切片。
  19. 如請求項13至18中任一項之方法，其中測定Ras突變之存在或不存在包含分析獲自該樣品之核酸。
  20. 如請求項19之方法，其中該Ras突變係藉由以下測定：定序、聚合酶鏈反應(Polymerase Chain Reaction；PCR)、DNA微陣列、質譜法(Mass Spectrometry；MS)、單核苷酸多態性(Single Nucleotide Polymorphism；SNP)分析、變性高效液相層析(denaturing high-performance liquid chromatography；DHPLC)或限制性片段長度多態性(Restriction Fragment Length Polymorphism；RFLP)分析。
  21. 如請求項20之方法，其中Ras突變係藉由PCR來測定。
  22. 如請求項20之方法，其中Ras突變係藉由定序來測定。
  23. 如請求項13至18中任一項之方法，其中測定Ras突變之存在或不存在包含分析獲自該樣品之蛋白質。
  24. 如請求項13至23中任一項之方法，其中該SCCHN呈HPV陰性。
  25. 如請求項13至24中任一項之方法，其中該SCCHN處於晚期階段或轉移。
  26. 如請求項13至25中任一項之方法，其中該SCCHN為復發SCCHN。
  27. 如請求項13至26中任一項之方法，其中該SCCHN為氣管SCCHN。
  28. 如請求項13至26中任一項之方法，其中該SCCHN為上頜骨SCCHN。
  29. 如請求項13至26中任一項之方法，其中該SCCHN為口腔SCCHN。
  30. 如請求項13至29中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗。
  31. 如請求項13至30中任一項之方法，其中該法呢基轉移酶抑制劑(FTI)為替吡法尼。
  32. 一種治療個體中SCCHN之方法，其中該個體從未以EGFR抑制劑治療，該方法包含： (a)測定來自該個體之樣品中的HRAS突變存在或不存在，及隨後 (b)若該樣品經測定具有HRAS突變，則向該個體投與治療有效量之FTI，而不投與EGFR抑制劑。
  33. 如請求項32之方法，其中該HRAS突變包含選自由以下組成之群之密碼子的胺基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。
  34. 如請求項32或33之方法，進一步包含測定K-Ras突變或N-Ras突變之存在或不存在，其中該樣品不具有K-Ras突變或N-Ras突變。
  35. 如請求項34之方法，其中該樣品具有野生型K-Ras及野生型N-Ras。
  36. 如請求項32至35中任一項之方法，其中該樣品為組織切片。
  37. 如請求項32至35中任一項之方法，其中該樣品為腫瘤切片。
  38. 如請求項32至37中任一項之方法，其中測定Ras突變之存在或不存在包含分析獲自該樣品之核酸。
  39. 如請求項38之方法，其中該Ras突變係藉由以下測定：定序、聚合酶鏈反應(PCR)、DNA微陣列、質譜法(MS)、單核苷酸多態性(SNP)分析、變性高效液相層析(DHPLC)或限制性片段長度多態性(RFLP)分析。
  40. 如請求項39之方法，其中Ras突變係藉由PCR來測定。
  41. 如請求項39之方法，其中Ras突變係藉由定序來測定。
  42. 如請求項32至37中任一項之方法，其中測定Ras突變之存在或不存在包含分析獲自該樣品之蛋白質。
  43. 如請求項32至42中任一項之方法，其中該SCCHN呈HPV陰性。
  44. 如請求項32至43中任一項之方法，其中該SCCHN處於晚期階段或轉移。
  45. 如請求項32至44中任一項之方法，其中該SCCHN為復發SCCHN。
  46. 如請求項32至45中任一項之方法，其中該SCCHN為氣管SCCHN。
  47. 如請求項32至46中任一項之方法，其中該SCCHN為上頜骨SCCHN。
  48. 如請求項32至47中任一項之方法，其中該SCCHN為口腔SCCHN。
  49. 如請求項32至48中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗。
  50. 如請求項32至49中任一項之方法，其中該FTI為替吡法尼。
  51. 一種治療個體中EGFR抑制劑難治性肺鱗狀細胞癌(肺SCC)之方法，其中該肺SCC具有HRAS突變，該方法包含向該個體投與法呢基轉移酶抑制劑(FTI)。
  52. 如請求項51之方法，其中該HRAS突變包含選自由以下組成之群之密碼子的胺基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。
  53. 如請求項51或52之方法，其中該肺SCC不具有K-Ras突變或N-Ras突變。
  54. 如請求項53之方法，其中該肺SCC具有野生型K-Ras及野生型N-Ras。
  55. 如請求項51至54中任一項之方法，其中該肺SCC呈HPV陰性。
  56. 如請求項51至55中任一項之方法，其中該肺SCC處於晚期階段或轉移。
  57. 如請求項51至56中任一項之方法，其中該肺SCC為復發的肺SCC。
  58. 如請求項51至57中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗。
  59. 如請求項51至58中任一項之方法，其中該FTI為替吡法尼。
  60. 一種治療個體中肺SCC之方法，其中該肺SCC為EGFR抑制劑難治的，該方法包含： (a)測定來自該個體之樣品中的HRAS突變存在或不存在，及隨後 (b)若該樣品經測定具有HRAS突變，則向該個體投與治療有效量之FTI。
  61. 如請求項60之方法，其中該HRAS突變包含選自由以下組成之群之密碼子的胺基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。
  62. 如請求項60或61之方法，進一步包含測定K-Ras突變或N-Ras突變之存在或不存在，其中該樣品不具有K-Ras突變或N-Ras突變。
  63. 如請求項62之方法，其中該樣品具有野生型K-Ras及野生型N-Ras。
  64. 如請求項60至63中任一項之方法，其中該樣品為組織切片。
  65. 如請求項60至63中任一項之方法，其中該樣品為腫瘤切片。
  66. 如請求項60至65中任一項之方法，其中測定Ras突變之存在或不存在包含分析獲自該樣品之核酸。
  67. 如請求項66之方法，其中該Ras突變係藉由以下測定：定序、聚合酶鏈反應(PCR)、DNA微陣列、質譜法(MS)、單核苷酸多態性(SNP)分析、變性高效液相層析(DHPLC)或限制性片段長度多態性(RFLP)分析。
  68. 如請求項67之方法，其中Ras突變係藉由PCR來測定。
  69. 如請求項67之方法，其中Ras突變係藉由定序來測定。
  70. 如請求項60至65中任一項之方法，其中測定Ras突變之存在或不存在包含分析獲自該樣品之蛋白質。
  71. 如請求項60至70中任一項之方法，其中該肺SCC呈HPV陰性。
  72. 如請求項60至71中任一項之方法，其中該肺SCC處於晚期階段或轉移。
  73. 如請求項60至72中任一項之方法，其中該肺SCC為復發的肺SCC。
  74. 如請求項60至73中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗。
  75. 如請求項60至74中任一項之方法，其中該法呢基轉移酶抑制劑(FTI)為替吡法尼。
  76. 一種治療個體中肺SCC之方法，其中該個體從未以EGFR抑制劑治療，該方法包含： (a)測定來自該個體之樣品中的HRAS突變存在或不存在，及隨後 (b)若該樣品經測定具有HRAS突變，則向該個體投與治療有效量之FTI，而不投與EGFR抑制劑。
  77. 如請求項76之方法，其中該HRAS突變包含選自由以下組成之群之密碼子的胺基酸取代：G12、G13、Q61、Q22、K117、A146及其任何組合。
  78. 如請求項76或77之方法，進一步包含測定K-Ras突變或N-Ras突變之存在或不存在，其中該樣品不具有K-Ras突變或N-Ras突變。
  79. 如請求項78之方法，其中該樣品具有野生型K-Ras及野生型N-Ras。
  80. 如請求項76至79中任一項之方法，其中該樣品為組織切片。
  81. 如請求項76至79中任一項之方法，其中該樣品為腫瘤切片。
  82. 如請求項76至81中任一項之方法，其中測定Ras突變之存在或不存在包含分析獲自該樣品之核酸。
  83. 如請求項82之方法，其中該Ras突變係藉由以下測定：定序、聚合酶鏈反應(PCR)、DNA微陣列、質譜法(MS)、單核苷酸多態性(SNP)分析、變性高效液相層析(DHPLC)或限制性片段長度多態性(RFLP)分析。
  84. 如請求項83之方法，其中Ras突變係藉由PCR來測定。
  85. 如請求項83之方法，其中Ras突變係藉由定序來測定。
  86. 如請求項76至81中任一項之方法，其中測定Ras突變之存在或不存在包含分析獲自該樣品之蛋白質。
  87. 如請求項76至86中任一項之方法，其中該肺SCC呈HPV陰性。
  88. 如請求項76至87中任一項之方法，其中該肺SCC處於晚期階段或轉移。
  89. 如請求項76至88中任一項之方法，其中該肺SCC為復發的肺SCC。
  90. 如請求項76至89中任一項之方法，其中該EGFR抑制劑為西妥昔單抗。
  91. 如請求項76至90中任一項之方法，其中該FTI為替吡法尼。
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