TW201705940A

TW201705940A - 局部醫藥組成物

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Publication number: TW201705940A
Application number: TW105115419A
Authority: TW
Inventors: 馬利貝達德; 麥可多赫提; 喬恩連恩; 里安卓山杜斯; 蘇加塔桑提; 喬伊托馬斯; 賈斯汀懷特曼
Original assignee: 葛蘭素史克智慧財產發展有限公司
Priority date: 2015-05-21
Filing date: 2016-05-19
Publication date: 2017-02-16
Also published as: CN114042041A; HK1245074A1; SI3297605T1; AU2019203627A1; IL255203B; UY36682A; US20190151255A1; AU2016263161A1; CN107666902B; US20200101027A1; US11612573B2; CA2986251A1; BR112017024934A2; ZA202007965B; EP3297605B1; JP6863904B2; CR20170528A; CN107666902A; SG11201708666RA; US10195160B2

Abstract

本發明係關於包括一治療上有效量之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑的局部醫藥乳劑組成物，其中該乳劑組成物為均質的及/或該活性劑係溶於油相中。本發明亦關於藉由投予本發明組成物於病患的皮膚來治療該病患之皮膚症狀或病症的方法。

Description

局部醫藥組成物

本發明係關於局部醫藥組成物。

對調配物化學家的一項挑戰為製備物理上穩定的局部醫藥組成物，其中活性成份亦為化學上穩定的。此等醫藥組成物應：(i)不會刺激皮膚，(ii)特別適應於遞送活送活性成份至皮膚上或皮膚內，而得以治療特定的皮膚症狀或病症，(iii)美妝上優雅的而確保病患遵從此處方治療療法，(iv)提供活性成份滲透至適當的皮膚層並接合所欲目標，及(v)使全身性暴露最小化而同時完成局部皮膚/表皮遞送。

一用於調配於物理上和化學上穩定的局部組成物中的有利活性成份為具有下式之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯：

此化合物亦稱為5-[(E)-2-苯基乙烯基]-2-(丙-2-基)苯-1,3-二醇或2-(1-甲基乙基)-5-[(1E)-2-苯基乙烯基1]-1,3-苯二醇。

3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯咸信最初係由Paul等人，Journal of Chemical Ecology 19817(3)：589-597所揭示，為一抗生素。Li等人，Applied and Environmental Microbiology 199561(12)：4329-4333亦分離此化合物，但是從不同的細菌株並進一步驗證其殺真菌活性。化合物的殺真菌活性亦描述於WO 1995/003695(Agro-Biotech Corporation)中。此化合物另外亦描述於WO 2001/042231(Welichem Biotech Inc.)及於U.S.7,868,047中，並適合用於治療各種主要的皮膚症狀，包括乾癬和發炎。專利U.S.7,868,047的實例3描述了於Galax基底中的含有活性成份所製造之乳膏調配物。申請人無法確定稱為「Galax」之任何藥典註記或市面乳膏基底的可取得性，且因此其組成仍為未知的。

已知3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯對氧化及光降解為敏感的(參見，例如Gao等人，Journal of Polymer Research 201118：1501-1508)。因此，在本項技術中對於包括3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯，其為化學上和物理上穩定，其係將活性成份遞送到表皮及/或真皮中所欲的作用位置，及其在使用時不會刺激皮膚之局部組成物，仍有需求。

在一實施例中，本發明係提供一包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，其中該乳劑組成物為均質的。

在另外的實施例中，此活性劑係溶於乳劑組成物的油相中。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油或石蠟油(petrolatum)，則有一第二油相組份存在，若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則有一第三油相組份存在。在一實施例中，此油相係實質上無石蠟油。在另外的實施例中，此油相係含有3%，或2%，或1%石蠟油。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則至少有一第三油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油，則有一第二油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。

在一實施例中，本發明係提供一包括有效量之活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑的局部醫藥乳劑組成物，其中該乳劑組成物為均質的及該3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中，且其限制條件為此若油相含有礦物油或石蠟油，則有一第二油相組份存在，及若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則有一第三油相組份存在。在一實施例中，此油相係實質上無石蠟油。在另外的實施例中，此油相係含有3%，或2%，或1%石蠟油。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則至少有一第三油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油，則有第二油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。

在一實施例中，本發明係提供一包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中此活性劑係溶於乳劑組成物的油相中。在另外的實施例中，此乳劑組成物為均質的。

在另外的實施例中，本發明係提供一包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中此乳劑組成物為均質的及/或此活性劑係溶於乳劑組成物的油相中。

在另外的實施例中，本發明係提供一包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中不連續相之平均液滴大小係低於約35微米。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小係低於約25微米。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小係低於約15微米。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小係低於約10微米。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小係低於約5微米。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小係為約或低於1微米。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小為約0.05至約1微米。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小為約0.1至約0.75微米。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小為約0.5微米。

在另外的實施例中，本發明係提供一包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中此油相中的平均粒徑為約10微米，且此乳劑組成物為均質的及/或此活性劑係溶於乳劑組成物的油相中。

在另外的實施例中，本發明係於有此需要之病患提供一治療皮膚症狀或病症之方法，此方法包括投予該病患一包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中此乳劑組成物為均質的。在另外的實施例中，此活性劑係溶於乳劑組成物的油相中。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油或石蠟油，則有一第二油相組份存在，及若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則有一第三油相組份存在。在一實施例中，此油相係實質上無石蠟油。在另外的實施例中，此油相係含有3%，或2%，或1%石蠟油。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則至少有一第三油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油，則有一第二油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。

在另外的實施例中，本發明係於有此需要之病患提供一治療皮膚症狀或病症之方法，此方法包括投予該病患一包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，其中3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中，且其限制條件為若此油相含有礦物油或石蠟油，則有一第二油相組份存在，及若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則有一第三油相組份存在。在一實施例中，此油相係實質上無石蠟油。在另外的實施例中，此油相含有3%，或2%，或1%石蠟油。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則至少有一第三油相組份存在，其係包括酯及/或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油，則有一第二油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，此皮膚症狀或病症為發炎的皮膚症狀或病症。在另外的實施例中，此發炎的皮膚症狀或病症為異位性皮膚炎及/或乾癬，及/或痤瘡。

在另外的實施例中，本發明係關於包括一有效量之活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑的局部醫藥乳劑組成物之用途，且其中此乳劑組成物為均質的，係用於治療或預防人類病患中之皮膚症狀或疾病。

在另外的實施例中，本發明係關於包括一有效量之活性成份3,5-二羥基 -4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑的局部醫藥乳劑組成物之用途，其中3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中，且其限制條件為若此油相含有礦物油或石蠟油，則有一第二油相組份存在，及若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則有一第三油相組份存在。在一實施例中，此油相係實質上無石蠟油。在另外的實施例中，此油相係含有3%，或2%，或1%石蠟油。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則至少有一第三油相組份存在，其為酯及/或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油，則有一第二油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。

在另外的實施例中，本發明係關於一包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，其中3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中，且其限制條件為若此油相含有礦物油或石蠟油，則有一第二油相組份存在，及若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則有一第三油相組份存在，供用於治療或預防人類病患中之皮膚症狀或疾病。在一實施例中，此油相係實質上無石蠟油。在另外的實施例中，此油相係含有3%，或2%，或1%石蠟油。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則至少有一第三油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油，則有第二油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。

在另外的實施例中，本發明係關於降低包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽之局部醫藥乳劑組成物用於有此需要之病患中的刺激性之方法，該方法包括投予該病患一包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，其中3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中，且其限制條件為此若油相含有礦物油或石蠟油，則有一第二油相組份存在，及此若油相含有礦物油和石蠟油二者，則有一第三油相組份存在。在一實施例中，此油相係實質上無石蠟油。在另外的實施例中，此油相係含有3%，或2%，或1%石蠟油。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則至少有一第三油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油，則有第二油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。

在一實施例中，本發明之乳劑組成物係與調配物1或12之乳劑組成物相仿(具有可相比的重量/重量%活性劑)。

在另外的實施例中，本發明係關於在有此需要之患者皮膚中增進活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽滯留時間之方法，該方法包括投予該病患包含一有效量之活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑的局部醫藥乳劑組成物，其中該乳劑組成物為均質的。

在另外的實施例中，本發明係關於在有此需要之患者皮膚中增進活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽滯留時間之方法，該方法包括投予該病患包含一有效量之活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑的局部醫藥乳劑組成物，其中3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中，且其限制條件為若此油相含有礦物油或石蠟油，則有一第二油相組份存在，及若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則有一第三油相組份存在。在一實施例中，此油相係實質上無石蠟油。在另外的實施例中，此油相係含有3%，或2%，或1%石蠟油。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則至少有一第三油相組份存在，其為酯及/或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油，則有一第二油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，本發明之乳劑組成物係與調配物1或12之乳劑組成物相仿(具有可相比的重量/重量%之活性成份)。

在另外的實施例中，本發明係關於在有此需要之患者皮膚中增進活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽滯留時間之方法，該方法包括投予該病患包含一有效量之活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑的局部醫藥乳劑組成物，其中該乳劑組成物為均質的及/或該活性劑係溶於油相中。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小為約5微米或更小。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小為約1微米或更小。

在另外的實施例中，本發明係關於在一投予含有3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽之組成物的病患中減低副作用的方法，該方法包括投予該病患包含一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑的醫藥乳劑組成物，且其中該乳劑為均質的及/或該活性劑係溶於油相中。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小為約5微米或更小。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小為約1微米或更小。

在另外的實施例中，本發明係關於在一投予含有3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽之組成物的病患中減低副作用的方法，該方法包括投予該病患包含一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑的醫藥乳劑組成物，且其中該3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中，且其限制條件為若此油相含有礦物油或石蠟油，則有一第二油相組份存在，及若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則有一第三油相組份存在。在一實施例中，此油相係實質上無石蠟油。在另外的實施例中，此油相係含有3%，或2%，或1%石蠟油。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則至少有一第三油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油，則有一第二油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，本發明之乳劑組成物係與調配物1或12之乳劑組成物，或具有相同活性成份存在之類似調配物相仿。

在一實施例中，本發明係提供包含一有效量之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑的局部醫藥乳劑組成物，其中該3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中，且其中若此油相含有礦物油，則有一石蠟油以外的第二油相組份存在組成物中。

在一實施例中，本發明係提供包含3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑的局部醫藥乳劑組成物，其中該3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中，且其中若此油相含有礦物油，則有一石蠟油以外的第二油相組份存在組成物中，或若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則至少有一第三油相組份存在。在另外的實施例中，此油係相實質上無礦物油及/或石蠟油。

發明之詳細說明

除了製造物理上和化學上穩定的醫藥調配物外，本發明亦提供在施用及使用後對皮膚無刺激之醫藥調配物，或刺激性比迄今用於活性成份開發之任何先前的調配物更低的調配物。本發明另一方面為一調配物其不僅具有優越的皮膚滲透性和適當受體目標擷取，同時在施用及使用後對病患亦具有明顯的活性成份之非全身性暴露。

在一實施例中，本發明係提供一包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中此乳劑組成物為均質的。在一實施例中，3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油或石蠟油，則有一第二油相組份存在，及若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則有一第三油相組份存在。在一實施例中，此油相係實質上無石蠟油。在另外的實施例中，此油相係含有3%，或2%，或1%石蠟油。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則至少有一第三油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油，則有一第二油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。第二油相組份和第三油相組份係在乳劑組成物之油相中用作為活性成份的共溶劑。亦即，第二和第三油相組份係作為油混溶性共溶劑。

在一實施例中，溶於乳劑組成物油相中之活性成份的量，以活性成份的重量百分比為基準，係以50% w/w，或60% w/w，或70% w/w，或80% w/w，或90% w/w或95% w/w或>98% w/w之量存在。在一較佳的實施例中，係有95%或98%w/w之活性成份溶於乳劑的油相中，產生一均質的組成物。

在一替代的實施例中，3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的水相中。因為3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽不溶於水，可使用水可混溶的有機溶劑(亦即水可混溶的共溶劑)使活性成份溶於乳劑的水相中。適合地，溶於乳劑水相中之活性成份，以活性成份的重量百分比為基準，係以10% w/w，或20% w/w，或30% w/w，或40% w/w，或50% w/w，或60% w/w，或70% w/w，或80% w/w，或90% w/w或95% w/w之量存在。

當用於文中時，術語「D90」係指其中90%的液滴之油滴粒徑低於一特定的尺寸。另一種選擇，術語「D90」係定義為以微米計之尺寸低於存在一容積基位之90%油滴。在一實施例中，組成物中不連續相的平均液滴大小之D90係低於15微米。在另外的實施例中，根據本發明不連續相之平均液滴大小係具有低於5微米之D90。

當用於文中時，術語「D50」係指其中液滴係低於一特定尺寸之中位數或第50個百分位數。另一種選擇，術語「D50」係定義為以微米計之尺寸低於存在一容積基位之50%油滴。在一實施例中，組成物中不連續相的平均液滴大小之D50係低於5微米。在另外的實施例中，根據本發明不連續相之平均液滴大小係具有低於1微米之D50。

測量油滴大小分布的方法已為本項技術所熟知。在一實施例中，根據本發明組成物中油滴粒徑分布油滴大小可使用雷射繞射技術(laser diffraction technique)來測量。適合的雷射繞射裝置包括，例如Sympatec HELOS/QUIXEL，或得自Malvern Instruments,Malvern,UK之Malvern雷射繞射儀以及其他。在一實施例中，本發明係提供一包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中不連續相之平均液滴大小係低於約35微米。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小係低於約25微米。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小係低於約15微米。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小係低於約10微米。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小係低於約5微米。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小係為約或低於1微米。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小為約0.05至約35微米。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小為約0.05至約5微米。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小為約0.05至約1微米。在另外的實施例中，不連續相之平均液滴大小為約0.1至約0.75微米。

在一實施例中，水包油乳劑(例如不連續相)之油相中至少90%的液滴具有約或低於1微米之液滴大小。在另外的實施例中，至少95、97、98或99%的液滴為約或低於1微米。

另一種選擇，或另外，在水包油乳劑中至少約75%，或至少約85%，或至少約90%之不連續相的液滴大小具有低於10微米，或低於5微米或低於1微米，或低於0.75微米之尺寸。任何上述百分比及液滴大小之組合可用於定義本發明組成物中之油滴。

在一實施例中，本發明之乳劑組成物適合地係具有至少一項下列特性：當於2-8度C°測量時，低於1微米之平均液滴粒徑的D50；及/或當於25度C°及60% RH測量時，及/或當於30度C°下6個月；或當於30度C°6個月測量時低於1微米之D50平均液滴粒徑。

在另外的實施例中，包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中油相之平均液滴大小係低於約5微米及視需要此乳劑為均質的。在另外的實施例中，此活性劑係溶於油相中。

在另外的實施例中，包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中油相之平均液滴大小係低於約1微米及視需要此乳劑為均質的。在另外的實施例中，此活性劑係溶於油相中。

術語「乳劑」和「水包油乳劑」如文中所用，及除非另有陳述或從所用的內容中明瞭，否則係指膠體分散系統，其中液體油係在一連續的水性媒劑中(連續相，亦稱為「連續水相」或「連續相」)分散為液滴(離散相，亦稱為「不連續非水相」或「不連續相」)。在某些實施例中，至少50%的活性成份(w/w)係溶於及留在乳劑中。在某些實施例中，至少75%的活性成份(w/w)係溶於及留在乳劑中。在特定的實施例中，如進一步描述於文中，有大於85%的活性成份(w/w)存在不連續相中。

3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯

在一實施例中，此3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽，以組成物的總重量為基準，係以約0.01%至約5重量%，例如約0.05%至約2重量%之量存在乳劑組成物中。在另外的實施例中，此3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受，以組成物的總重量為基準，係以約0.1%至約1.0重量%之量存在。在一實施例中，此3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受，以組成物的總重量為基準，係以約0.25%、0.30%、0.40%、0.50%、0.75%、1%或2重量%之量存在。在一實施例中，此3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受，係以約0.25%至約0.50重量%之量存在。

油相

本發明之局部醫藥乳劑組成物係包括一油相。適合地，此油相係包括一或多種油及/或脂。

示例的油和脂係包括脂肪酸、酯類、甘油酯、脂肪醇、蠟、固醇、非皂化物質、矽氧烷、羊毛脂、烴類、精油、植物油、礦物油、動物油和食用油及其混合物。

在一實施例中，油及/或脂係由下列組成之群中選出：酯和甘油酯，及其混合物。在另外的實施例中，此油及/或脂為至少一甘油酯。

在一實施例中，油相係包括一脂肪酸。示例的脂肪酸包括(但不限於)異硬脂酸、油酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、肉豆蔻酸、棕櫚酸、蓖蔴油酸和花生酸，及其混合物。

在一實施例中，油相係包括一酯。示例的酯類包括(但不限於)椰油醇辛酸酯/癸酸酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丁酯、二亞麻油酸二異丙酯、油酸乙酯、羥基硬脂酸乙基己酯、二硬脂酸酯乙二醇酯、硬脂酸乙二醇酯、羥基硬脂酸羥二十八醇酯、異硬脂酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、硬脂酸異丙酯、甲基葡糖倍半硬脂酸酯、月桂酸甲酯、硬脂酸甲酯、乳酸肉荳蔻酯、水楊酸辛酯、油酸油醇酯、PPG-20甲基葡糖醚二硬脂酸酯、丙二醇二乙酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇單月桂酸酯、丙二醇單棕櫚酸硬脂酸酯、丙二醇蓖麻醇酸酯、三乙酸甘油酯和蔗糖二硬脂酸酯及其混合物。在一實施例中，此酯為癸二酸二乙酯。

在一實施例中，此油相包括甘油酯。示例的甘油酯包括(但不限於)辛酸/癸酸甘油酯、辛酸/癸酸三酸甘油酯、辛酸/癸酸/琥珀酸三酸甘油酯、癸基葡糖苷、鯨蠟硬脂基葡糖苷、椰油酸甘油酯、癸基葡萄糖苷、月桂基葡萄糖苷、甘油檸檬酸酯、甘油異硬脂酸酯、甘油月桂酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油油酸酯、甘油棕櫚酸酯、甘油蓖麻醇酸酯、甘油硬脂酸酯、單和二酸甘油酯、PEG-12甘油月桂酸酯、PEG-120甘油硬脂酸酯、聚甘油-3油酸酯、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、牛脂酸甘油酯和中鏈三酸甘油酯(MCT)，及其混合物。在一實施例中，乳劑之油相係包括中鏈三酸甘油酯。在一實施例中，此中鏈三酸甘油酯碳長係從C6至C12。在另外的實施例中，此中鏈三酸甘油酯碳長係從C6至C8。

在一實施例中，此油相係包括一脂肪醇。示例的脂肪醇包括(但不限於)辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、山崳醇、羊毛脂醇、花生醇、油醇、棕櫚醇、異鯨蠟醇、鯨蠟醇和硬脂醇、其混合物。在一實施例中，此脂肪醇為鯨蠟醇和硬脂醇之混合物。適合地，鯨蠟醇和硬脂醇之比例為約2：1至約1：9。

在一實施例中，此油相係包括蠟。示例的蠟包括(但不限於)蜂蠟、棕櫚蠟、聚二甲基矽氧烷PEG-1蜂蠟、聚二甲基矽氧烷醇蜂蠟酸酯、羊毛脂蠟、微晶蠟、白蠟、堪地里拉蠟、石蠟、乳化蠟、PEG-8蜂蠟、黃蠟、鯨醇酯、蟲膠臘和合成蜂蠟及其混合物。

在一實施例中，此油相係包括固醇。示例的固醇包括(但不限於)油菜固醇、C10-C30膽固醇/羊毛固醇酯、芥花油固醇、膽固醇、羊毛脂膽固醇、大豆固醇PEG-20植物固醇和植物固醇及其混合物。

在一實施例中，此油相係包括矽氧烷及/或矽烷。示例的矽氧烷和矽烷包括(但不限於)聚二甲基矽氧烷、環甲基聚矽氧烷、苯基二甲基聚矽氧烷、環五聚二甲矽氧烷、環四聚二甲基矽氧烷、二甲基矽氧烷和聚二甲基矽氧烷交鏈聚合物及其混合物。

在一實施例中，此油相係包括烴類。示例的烴類包括(但不限於)十二烷、石蠟油、鯊烷、鯊烯和石蠟，及其混合物。

在一實施例中，此油相係包括精油。示例的精油包括(但不限於)櫻草油、玫瑰油、尤加利油、琉璃苣油、佛手柑油、洋甘菊油、香茅油、薰衣草油、椒薄荷油、松油、針油、綠薄荷油、茶樹油和冬青油及混合物。

在一實施例中，此油相係包括植物油。示例的植物油包括(但不限於)杏仁油、洋茴香油、芥花油、蓖麻油、椰子油、玉米油、酪梨油、棉籽油、橄欖油、棕櫚核仁油、花生油、葵花油、紅花油和大豆油及其混合物。

在一實施例中，此油相可包括礦物油。示例的礦物油包括(但不限於)礦物油和輕質礦物油。若油相中包括礦物油，則有另外的油相組份存在調配物中。在一實施例中，此第二油相組份不為石蠟油。在一實施例中，此第二油相組份不為石蠟油衍生物。在一實施例中，此乳劑組成份係包括一實質上無礦物油之油相。在另外的實施例中，此油相係實質上無石蠟油。在另外的實施例中，此油相係實質上無石蠟油衍生物。在另外的實施例中，此乳劑組成份係包括一實質上無礦物油及無石蠟油之油相。在另外的實施例中，此乳劑組成份係包括一實質上無礦物油、石蠟油和、石蠟油衍生物之油相。

在一實施例中，此油相係包括食用油。示例的食用油包括(但不限於)肉桂油、丁香油、檸檬油和椒薄荷油及其混合物。

在一實施例中，此乳劑之油相係包括其為中鏈三酸甘油酯(MCT)之甘油酯。適合地，以組成物的總重量為基準，此MCT係以約2%至約30重量%之量存在，例如以組成物的總重量為基準，約2%，約5%，約10%，約15%，約20%，約25%或約30重量%。在另外的實施例中，以組成物的總重量為基準，此乳劑之油相係包括約5%至約30重量%之量的MCT。在另外的實施例中，以組成物的總重量為基準，此乳劑之油相係包括約5%至約20重量%之量的MCT。在另外的實施例中，以組成物的總重量為基準，此MCT係以約10重量%之量存在。

在一實施例中，以組成物的總重量為基準，此油相係包括約5%至約45重量%，例如5%至約35重量%之量的油及/或脂。在另外的實施例中，以組成物的總重量為基準，此油相係包括約5%至約25重量%之量的油及/或脂。又在另外的實施例中，以組成物的總重量為基準，此油相係包括約5%至約15重量%之量的油及/或脂。

水相

本發明局部醫藥組成物係包括一包含水之水相。適合地，以組成物的總重量為基準，此水係以約25%至約85重量%之量存在組成物中。在一實施例中，以組成物的總重量為基準，此水係以約30%至約80重量%之量存在組成物中。在另外的實施例中，以組成物的總重量為基準，此水係以約55%至約75重量%之量存在。

界面活性劑

此局部醫藥組成物係包括一界面活性劑。在一實施例中，此界面活性劑為一或二種界面活性劑之混合物。如文中所用，界面活性劑為降低二種液體間或液體與固體間之表面張力的化合物。界面活性劑亦可作為清潔劑、濕潤劑、乳化劑、起泡劑和分散劑等。如文中進一步所用，乳化劑係等同界面活性劑。

適合地，以組成物的總重量為基準，此界面活性劑係以約1%至約20重量%，例如約5%至約15重量%之量存在組成物中。

界面活性劑之親水性/親脂性平衡值(HLB)係描述界面活性劑親和力趨向水或油。HLB量表範圍係從1(完全親脂)至20(完全親水)，其中10係代表二種性質均衡。親脂性界面活性劑傾向形成油包水(w/o)乳劑，而親水性界面活性劑則傾向水包油(o/w)乳劑。二種界面活性劑混合物之HLB等於界面活性劑A之重量分數乘以其HLB值加上界面活性劑B之重量分數乘以其HLB值(加權平均)。

在一實施例中，此界面活性劑係包括一或多種非離子界面活性劑。在另外的實施例中，此界面活性劑係包括二或多種非離子界面活性劑，且此二或多種非離子界面活性劑之HLB值的加權平均為約10至約20。又在另外的實施例中，此界面活性劑係包括二或多種非離子界面活性劑，且此二或多種非離子界面活性劑之HLB值的加權平均為約1至約10。

根據本發明適合的非離子界面活性劑係包括(但不限於)乙氧基化脂肪醇醚、PEG蓖麻油、PEG酯、丙二醇酯、甘油酯及其衍生物、聚合醚、山梨醇酐衍生物、脂肪醇、乳化蠟及其混合物。

在一實施例中，此非離子界面活性劑為乙氧基化脂肪醇醚。示例的乙氧基化脂肪醇醚包括(但不限於)硬脂醇醚-2、硬脂醇醚-10、硬脂醇醚-20、硬脂醇醚-21、硬脂醇醚-40、硬脂醇醚-100、山崳醇聚醚-10、鯨蠟硬脂醇聚醚-2、鯨蠟硬脂醇聚醚-3、鯨蠟硬脂醇聚醚-5、鯨蠟硬脂醇聚醚-6、鯨蠟硬脂醇聚醚-10、鯨蠟硬脂醇聚醚-12、鯨蠟硬脂醇聚醚-15、鯨蠟硬脂醇聚醚-20、鯨蠟硬脂醇聚醚-21、鯨蠟硬脂醇聚醚-22、鯨蠟硬脂醇聚醚-25、鯨蠟硬脂醇聚醚-30、鯨蠟硬脂醇聚醚-31、鯨蠟硬脂醇聚醚-32、鯨蠟硬脂醇聚醚-33、鯨蠟醇聚醚-2、鯨蠟醇聚醚-10、鯨蠟醇聚醚-20、鯨蠟醇聚醚-23、膽固醇聚醚-24(choleth-24)、異鯨蠟醇聚醚-20、月桂醇聚醚-2、月桂醇聚醚-3、月桂醇聚醚-4、月桂醇聚醚-5、月桂醇聚醚-9、月桂醇聚醚-10、月桂醇聚醚-12、月桂醇聚醚-15、月桂醇聚醚-20、月桂醇聚醚-21、月桂醇聚醚-22、月桂醇聚醚-23、壬苯醇醚-9、壬苯醇醚-15、辛基酚聚醚-1、辛基酚聚醚-9、油醇聚醚-2、油醇聚醚-5、油醇聚醚-10、油醇聚醚-20、C20-40鏈烷醇聚醚-24和十三烷醇聚醚-10，及其混合物。

在一實施例中，此非離子界面活性劑為PEG蓖麻油。示例的PEG蓖麻油包括(但不限於)PEG-7氫化蓖麻油、PEG-25氫化蓖麻油、PEG-30蓖麻油、PEG-33蓖麻油、PEG-35蓖麻油、PEG-36蓖麻油、PEG-40蓖麻油、PEG-40氫化蓖麻油、PEG-50蓖麻油、PEG-54氫化蓖麻油、PEG-60蓖麻油和PEG-60氫化蓖麻油，及其混合物。

在一實施例中，此非離子界面活性劑為PEG酯。示例的PEG酯包括(但不限於)PEG-4二月桂酸酯、PEG-150二硬脂酸酯、PEG-12甘油月桂酸酯、PEG-120甘油硬脂酸酯、PEG-6異硬脂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG-8月桂酸酯、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、PEG-5油酸酯、PEG-6油酸酯、PEG-10油酸酯、PEG-25丙二醇硬脂酸酯、PEG-2硬脂酸酯、PEG-6硬脂酸酯、PEG-6-32硬脂酸酯、PEG-8硬脂酸酯、PEG-9硬脂酸酯、PEG-20硬脂酸酯、PEG-40硬脂酸酯、PEG-45硬脂酸酯、PEG-50硬脂酸酯和PEG-100硬脂酸酯、及其混合物。

在一實施例中，此非離子界面活性劑為丙二醇酯。示例的丙二醇酯包括(但不限於)丙二醇月桂酸酯、丙二醇硬脂酸棕櫚酸酯、丙二醇蓖麻油酸酯和丙二醇硬脂酸酯，及其混合物。

在一實施例中，此非離子界面活性劑為甘油酯或衍生物。示例的甘油酯和衍生物包括(但不限於)甘油山崳酸酯、甘油二山崳酸酯、甘油二油酸酯、甘油二硬脂酸酯、甘油異硬脂酸酯、甘油月桂酸酯、甘油亞麻油酸酯、甘油單硬脂酸酯、甘油油酸酯、甘油棕櫚酸酯、甘油蓖麻油酸酯、甘油硬脂酸酯、PEG-23甘油椰油酸酯、PEG-6辛酸/癸酸甘油酯、PEG-7甘油椰油酸酯、聚甘油-10二異硬脂酸酯、聚甘油1-2二異硬脂酸酯、聚甘油-3二異硬脂酸酯及聚甘油-6二異硬脂酸酯、PEG-12甘油月桂酸酯、PEG-120甘油硬脂酸酯，及其混合物。

在一實施例中，此非離子界面活性劑為聚醚。示例的聚醚包括(但不限於)泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆184、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆331、泊洛沙姆338和泊洛沙姆407，及其混合物。

在一實施例中，此非離子界面活性劑為山梨醇酐衍生物。示例的山梨醇酐衍生物包括(但不限於)聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯65、聚山梨醇酯80、山梨醇酐異硬脂酸酯、山梨醇酐單月桂酸酯、山梨醇酐單油酸酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯、山梨醇酐單硬脂酸酯、山梨醇酐倍半油酸酯、山梨醇酐三油酸酯和山梨醇酐三硬脂酸酯，及其混合物。

在一實施例中，此非離子界面活性劑為脂肪醇。示例的脂肪醇包括(但不限於)異硬脂醇、辛醇、癸醇、月桂醇、肉豆蔻醇、山崳醇、羊毛脂醇、花生醇、油醇、棕櫚醇、異鯨蠟醇、鯨蠟醇、硬脂醇和鯨蠟硬脂醇，及其混合物。在一實施例中，此脂肪醇為鯨蠟醇和硬脂醇之混合物，稱為鯨蠟硬脂醇(cetearyl alcohol)(亦稱為鯨蠟硬脂醇(cetostearyl alcohol))。

在一實施例中，此非離子界面活性劑為乳化蠟，例如非離子乳化蠟亦稱為乳化蠟NF，或乳化蠟BP。在一實施例中，此乳化蠟為鯨蠟硬脂醇和聚山梨醇酯60之混合物。在另外的實施例中，此乳化蠟為專有的混合物稱為「Polawax NF」^TM(Croda Inc,Edison,NJ,USA)。

在一實施例中，界面活性劑係包括一或多種乙氧基化脂肪醇醚。在另外的實施例中，此乙氧基化脂肪醇醚為硬脂醇醚-2和脂醇醚-20之混合物。

在一實施例中，界面活性劑係包括乙氧基化脂肪醇醚和山梨醇酐衍生物之混合物。在另外的實施例中，此乙氧基化脂肪醇醚和山梨醇酐衍生物之混合物為硬脂醇醚-2、硬脂醇醚-20和聚山梨醇酯80之混合物。

在一實施例中，當調配物中有2種界面活性劑存在時，此界面活性劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.5%至約5重量%之量存在。在另外的實施例中，當調配物中有3種界面活性劑存在時，此界面活性劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.5%至約5重量%之量存在。同樣地，若有4或更多種界面活性劑存在時，以組成物的總重量為基準，其各自係以約0.5%至約5重量%之量存在。

在一實施例中，此界面活性劑係包括乙氧基化脂肪醇醚和乳化蠟之混合物。在另外的實施例中，此界面活性劑係包括乙氧基化脂肪醇醚、山梨醇酐衍生物和乳化蠟之混合物。適合地，乙氧基化脂肪醇醚和乳化蠟之混合物為硬脂醇醚-2、硬脂醇醚-20和Polawax^TM NF之混合物。適合地，乙氧基化脂肪醇醚、山梨醇酐衍生物和乳化蠟之混合物為硬脂醇醚-2、硬脂醇醚-20、聚山梨醇酯80和Polawax^TM NF之混合物。在一替代的實施例中，此界面活性劑係包括乙氧基化脂肪醇醚和脂肪醇之混合物。適合地，此乙氧基化脂肪醇醚和脂肪醇之混合物為硬脂醇醚-2、硬脂醇醚-20和鯨蠟硬脂醇之混合物。

在另外的實施例中，此界面活性劑係包括乙氧基化脂肪醇醚、山梨醇酐衍生物和脂肪醇之混合物。適合地，此乙氧基化脂肪醇醚、山梨醇酐衍生物和脂肪醇之混合物為硬脂醇醚-2、硬脂醇醚-20、聚山梨醇酯80和鯨蠟硬脂醇之混合物。

抗氧化劑

本發明局部醫藥乳劑組成物係包括一抗氧化劑。在一實施例中，此抗氧化劑為二或多種抗氧化劑之混合物。

示例的抗氧化劑包括(但不限於)丁基羥基甲苯(BHT)、丁基羥基甲氧苯(BHA)、生育醇、沒食子酸丙酯、維生素E TPGS和第三丁氫醌(TBHQ)，及其混合物。在一實施例中，此抗氧化劑係由丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯和生育醇及其混合物組成之群中選出。

在一實施例中，此抗氧化劑為丁基羥基甲苯。在另外的實施例中，此抗氧化劑為沒食子酸丙酯。又在另外的實施例中，此抗氧化劑為丁基羥基甲苯和沒食子酸丙酯之混合物。

在一實施例中，此抗氧化劑係與螯合劑聯合使用，用以防止或最小化金屬-催化的反應，例如由鐵、鎳、銅、鎂、鈣、鋅或鋁離子所催化的反應。

適合地，以組成物的總重量為基準，此抗氧化劑係以約0.001%至約5重量%之量存在組成物中。在一實施例中，以組成物的總重量為基準，此抗氧化劑係以約0.01%至1重量%，例如約0.05重量%或約0.1重量%之量存在。

皮膚學上可接受賦形劑

本發明局部醫藥乳劑組成物可進一步包括一或多種另外的皮膚學上可接受賦形劑。示例的另外皮膚學上可接受賦形劑包括(但不限於)pH調節劑、螯合劑、防腐劑、共溶劑、滲透促進劑、保濕劑、增稠劑或膠化劑或黏度建構劑、香精、色劑，及其混合物。

在一實施例中，另外的皮膚學上可接受賦形劑為防腐劑。在一實施例中，此另外的皮膚學上可接受賦形劑為至少一種共溶劑。在一實施例中，此另外的皮膚學上可接受賦形劑係由下列組成之群中選出：pH調節劑、螯合劑、防腐劑和共溶劑，及其混合物。在另外的實施例中，此另外的皮膚學上可接受賦形劑係包括一pH調節劑、螯合劑、防腐劑和共溶劑之混合物。

在一實施例中，此乳劑為水包油乳劑。在另外的實施例中，此乳劑為油包水乳劑。

適合地，此乳劑可調配為乳膏。此乳膏可為水包油乳膏或油包水乳膏。在一特別的實施例中，此乳膏為水包油乳膏。

在另外的實施例中，此乳劑可調配為乳液。此乳液可為水包油乳液或油包水乳液。

pH調節劑

本發明局部醫藥乳劑組成物可進一步包括一pH調節劑。

在一實施例中，此pH調節劑為酸、酸鹽或其混合物。適合地，該酸係由下列組成之群中選出：乳酸、乙酸、馬來酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、硼酸、山梨酸、酒石酸、依地酸(edetic acid)、磷酸、硝酸、硫酸和鹽酸，及其混合物。

在另外的實施例中，此pH調節劑為緩衝劑。適合地，此緩衝劑係由下列組成之群中選出：檸檬酸鹽/檸檬酸、乙酸鹽/乙酸、磷酸鹽/磷酸、丙酸鹽/丙酸、乳酸鹽/乳酸、銨/胺和依地酸鹽/依地酸。在一實施例中，此pH調節劑為檸檬酸鹽/檸檬酸之緩衝劑。

適合地，此pH調節劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.01%至約10重量%之量存在組成物中。在一實施例中，組成物的pH係以pH調節劑調整至約4至約7，例如約4.5至約6.5之pH。

螯合劑

本發明局部醫藥乳劑組成物可進一步包括一螯合劑。在一實施例中，此螯合劑為二或多種螯合劑之混合物。如文中所述，本發明之組成物可包括一螯合劑和一抗氧化劑之混合物，其中二種賦形劑係作為防止或使組成物中的氧化性降解反應最小化。

示例的螯合劑包括(但不限於)檸檬酸、葡萄糖醛酸、六偏磷酸鈉、六偏磷酸鋅、乙二胺四乙酸(EDTA)、膦酸鹽、其鹽類，及其混合物。乙二胺四乙酸亦稱為依地酸。

在一實施例中，此螯合劑為EDTA或其鹽類，例如EDTA之鉀鹽、鈉鹽或鈣鹽。在一實施例中，此EDTA或其鹽為EDTA鈉。在另外的實施例中，此螯合劑為檸檬酸。又在另外的實施例中，本發明之組成物係包括一螯合劑和一抗氧化劑之混合物，其為EDTA或其鹽與沒食子酸丙酯之混合物。在一另外的實施例中，本發明之組成物係包括一螯合劑和一抗氧化劑之混合物，其為EDTA或其鹽與BHT之混合物。在一實施例中，本發明之組成物係包括一螯合劑和一抗氧化劑之混合物，其為EDTA鈉與BHT之混合物。

又在另一實施例中，組成物係包括一螯合劑和一抗氧化劑之混合物，其為檸檬酸和沒食子酸丙酯之混合物。在一實施例中，本發明之組成物係包括一螯合劑和一抗氧化劑之混合物，其為檸檬酸和BHT之混合物。

適合地，此螯合劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.01%至約1重量%之量存在組成物中。在一實施例中，此螯合劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.1重量%之量存在組成物中。

防腐劑

本發明局部醫藥乳劑組成物可進一步包括一防腐劑。在一實施例中，此防腐劑為二或多種防腐劑之混合物。

示例的防腐劑包括(但不限於)苯甲醇、咪唑啶尿素、二唑啶尿素、二氯苯甲基醇、對氯間二甲苯酚(chloroxylenol)、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯氧乙醇、山梨酸、苯甲酸、其鹽類，及其混合物。

在一實施例中，此防腐劑係由下列組成之群中選出：苯甲醇、苯氧乙醇和苯甲酸，及其混合物。

在一實施例中，此防腐劑為苯甲醇。在另外的實施例中，此防腐劑為苯氧乙醇。又在另外的實施例中，此防腐劑為苯甲酸。

適合地，此防腐劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.01%至約2重量%之量存在組成物中。在一實施例中，此防腐劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.25重量%之量存在組成物中。

共溶劑

局部醫藥乳劑組成物可進一步包括一共溶劑。共溶劑的功能為幫助3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽溶於入乳劑組成物的油相，若需要，及/或水相中。與油混溶的共溶劑可用來幫助活性成份溶於油相中，而與水混溶的共溶劑可用來幫助活性成份溶於水相中。在一實施例中，此共溶劑係用來幫助溶於組成物的油相中。

在一實施例中，此共溶劑為二或多種共溶劑之混合物。

示例的共溶劑包括(但不限於)醇類，例如乙醇、異丙醇、第三丁醇、戊醇、苯甲醇、環己二甲醇、二丙酮醇、己醇、四氫呋喃醇和二乙二醇單乙醚；羧酸類，例如乙酸或多羧酸；二醇類，例如1,2-己二醇、丁二醇、二乙二醇、二丙二醇、乙基己二醇、乙二醇、己二醇、戊二醇、丙二醇、丙二醇單月桂酸酯、四乙二醇、三乙二醇、三丙二醇和聚乙二醇；多醇類，例如丁三醇、甘油和1,2,6-己三醇；酯類，例如硬脂酸丁酯、C12-15烷基苯甲酸酯、C12-15烷基乳酸酯、辛酸/癸酸三酸甘油酯、鯨蠟硬脂基辛酸酯、鯨蠟硬脂基異壬酸酯、鯨蠟醇辛酸酯、棕櫚酸辛酯、椰油醇辛酸酯/癸酸酯、椰油基甘油酯、油酸癸酯、己二酸二丁酯、碳酸二辛酯、己二酸二乙基己酯、琥珀酸二乙基己酯、己二酸二異丙酯、蘋果酸二辛酯、二PPG-2肉豆蔻油醇聚醚-10己二酸酯、二PPG-3肉豆蔻基醚己二酸酯、油酸乙酯、椰油酸乙基己酯、乙基己基羥基硬脂酸酯、棕櫚酸乙基己酯、壬酸乙基己酯、硬脂酸乙基己酯、月桂酸己酯、己基癸醇月桂酸酯、己基癸醇硬脂酸酯.、異鯨蠟醇硬脂酸酯、異鯨蠟醇硬脂醯氧基硬脂酸酯、油酸異癸酯、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、異硬脂醇新戊酸酯、異十三烷醇異壬酸酯、乳酸月桂酯、乳酸肉豆蔻酯、肉豆蔻酸肉豆蔻酯、辛基十二醇硬脂醯氧基硬脂酸酯、芥酸油酯、油酸油酯、季戊四醇四辛酸/癸酸酯、季戊四醇四異硬脂酸酯、PPG-2肉豆蔻基醚丙酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯丙二醇異硬脂酸酯、辛酸丙基庚酯、硬酯醇辛酸酯、二甲基異山梨醇酯和碳酸丙烯酯。

在一實施例中，此共溶劑為丙二醇。在另外的實施例中，此共溶劑為丙二醇和二乙二醇單乙醚之混合物。

適合地，此共溶劑，以組成物的總重量為基準，係以約1%至約30重量%，例如約5%至約20重量%之量存在組成物中。

滲透促進劑

本發明局部醫藥乳劑組成物可進一步包括一滲透促進劑。在一實施例中，此滲透促進劑為二或多種滲透促進劑。文中所述的共溶劑或二或多種共溶劑之混合物可作為滲透促進劑。

示例的滲透促劑進包括(但不限於)脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪醇、吡咯酮、亞碸、醇、二醇和多醇，及其混合物。

示例的脂肪酸包括(但不限於)油酸、癸酸、己酸、月桂酸、亞麻油酸、次亞麻油酸、丙酸和異油酸，及其混合物。

示例的脂肪酸酯包括(但不限於)甘油單月桂酸酯、甘油單油酸酯、甘油單亞麻油酸酯、異硬脂酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、二酸二乙酯、山梨醇酐單棕櫚酸酯、山梨醇酐油酸酯、山梨醇酐二月桂酸酯、山梨醇酐三油酸酯、丙二醇單月桂酸酯和蔗糖單月桂酸酯，及其混合物。

示例的脂肪醇包括(但不限於)鯨蠟醇、硬脂醇、癸醇、三癸醇、月桂醇、亞麻醇和油醇，及其混合物。

示例的吡咯酮包括(但不限於)N-甲基吡咯酮、2-吡咯酮和N-環己基-2-吡咯酮，及其混合物。

示例的亞碸包括(但不限於)二甲基亞碸和癸甲基亞碸，及其混合物。

示例的醇類包括(但不限於)低碳(C₁-C₆)醇和二乙二醇單乙醚，及其混合物。

示例的二醇包括(但不限於)1,2-己二醇、丁二醇、二乙二醇、二丙二醇、乙基己二醇、乙二醇、己二醇、戊二醇、丙二醇、丙二醇單月桂酸酯、四乙二醇、三乙二醇、三丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇，及其混合物。

示例的多醇包括(但不限於)丁三醇、甘油和1,2,6-己三醇，及其混合物。

適合地，此滲透促進劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.5%至約40重量%，例如約1%至約20重量%或約5%至約15重量%之量存在組成物中。

膠化劑

本發明局部醫藥組成物可進一步包括一膠化劑。在一實施例中，此膠化劑為二或多種膠化劑之混合物。

示例的膠化劑包括(但不限於)瓊脂、海藻酸鹽、阿拉伯-木聚糖、角叉菜膠、羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、羧丙基纖維素、羧丙基甲基纖維素、纖維素、卡德蘭膠(curdlan)、明膠、結冷膠(gellan)、β-葡聚醣、黃蓍膠、關華豆膠、阿拉伯膠、刺槐豆膠、果膠、澱粉、卡波姆(carbomer)、丙烯酸共聚物、矽氧、三仙膠、其鹽類，或其組合物或混合物。

適合地，此膠化劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.1%至約2重量%之量存在組成物中。在一實施例中，此膠化劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.2%至約1重量%之量存在組成物中。

此3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係以皮膚學上可接受的調配物施用於病患供皮膚疾病或病症。這些調配物包括任何各種已知的賦形劑，其可局部施用且能均勻的將活性成份散佈於受侵襲區域，快速乾燥，及/或增加滲透。適合的調配物之實例將包括溶液、乳液、乳膏、軟膏、凝膠、乳液、噴霧、氣霧、泡沫或懸浮液。

水溶液

在一實施例中，此皮膚學上可接受調配物為水溶液。在此實施例中，此醫藥組成物係包括約50%至約99.9重量%，或約70%至約99.9重量%之量的水。適合地，組成物的pH係調整至約2至約6之間，但較佳地約4至約6，例如約4.5至約5.5。局部水溶液亦可包括一或多種如文中所述的共溶劑、保濕劑、螯合劑、抗氧化劑、防腐劑、香精、色劑或滲透促進劑。

水凝膠

在一實施例中，皮膚學上可接受調配物為水凝膠。在此實施例中，此醫藥組成物係包括約50%至約99.9重量%，或約70%至約99.9重量%之量的水。適合地，組成物的pH係調整至約2至約6之間，但更特言之約4至約6，例如約4.5至約5.5。再者，在此實施例中，此醫藥組成物亦包括一適合的膠化劑。此組成物可進一步包括一共溶劑、保濕劑、螯合劑、抗氧化劑、防腐劑、香精、色劑或滲透促進劑，或其組合物或混合物。

水醇凝膠

在一實施例中，此皮膚學上可接受調配物為一水醇凝膠。本發明之水醇溶液可以膠化劑增稠，形成水醇凝膠。

在一實施例中，此水醇凝膠係包括水、低碳醇和適合的膠化劑。此組成物可進一步包括一或多種共溶劑、pH調節劑、保濕劑、螯合劑、抗氧化劑、防腐劑、香精、色劑或滲透促進劑。

無水溶液

在一實施例中此皮膚學上可接受調配物為一無水溶液，亦即實質上無水之溶液。在一實施例中，此無水溶液並無水。在另外的實施例中，此無水溶液實質上無水。

在一實施例中，此無水溶液係包括一無水媒劑。在一實施例中，此無水媒劑係包括一或多種由下列組成之群中選出的溶劑：低碳(C₁-C₆)醇、二醇和多醇。

適合地，低碳醇係由下列組成之群中選出：乙醇、丙醇、異丙醇、正丁醇和第三丁醇，及其混合物。在一實施例中，此低碳醇為乙醇。在另外的實施例中，此低碳醇為乙醇和一或多種其他低碳醇之混合物。

適合地，二醇係由下列組成之群中選出：1,2-己二醇、丁二醇、二乙二醇、二丙二醇、乙基己二醇、乙二醇、己二醇、戊二醇、丙二醇、丙二醇單月桂酸酯、四乙二醇、三乙二醇、三丙二醇和聚乙二醇。

適合地，多醇係由下列組成之群中選出：丁三醇、甘油和1,2,6-己三醇。

在一實施例中，此無水媒劑係包括乙醇和丙二醇之混合物。在另外的實施例中，此無水媒劑係包括乙醇、丙二醇和聚乙二醇之混合物。又在另外的實施例中，此無水媒劑為乙醇。

適合地，此無水媒劑係以約50%至約99.5重量%之量存在組成物中。

無水凝膠

在一實施例中此皮膚學上可接受調配物為一無水溶液。此無水溶液可以膠化劑稠化，形成無水凝膠。在一實施例中，此無水凝膠係包括一無水媒劑和一膠化劑。此無水凝膠可進一步包括一共溶劑、保濕劑、螯合劑、抗氧化劑、防腐劑、香精、色劑或滲透促進劑，或其組合物或混合物。

油質溶液

在一實施例中此皮膚學上可接受調配物係調配成油質溶液。此油質溶液係包括如文中所述之油及/或脂。

在一實施例中，此油及/或脂係以約70%至約99.9重量%之量存在。在另外的實施例中，此油及/或脂係以約80%至約99重量%之量存在。

此油質溶液可進一步包括一共溶劑、保濕劑、螯合劑、抗氧化劑、防腐劑、香精、色劑或滲透促進劑，或其組合物或混合物。

油質凝膠

又在另外的實施例中，此油質溶液係以膠化劑稠化，形成油質凝膠。

在一實施例中，此油質凝膠係包括油及/或脂和一膠化劑。適合地，此油及/或脂係以約70%至約99.9重量%之量存在，例如約80%至約99重量%。此油質凝膠可進一步包括一共溶劑、保濕劑、螯合劑、抗氧化劑、防腐劑、香精、色劑或滲透促進劑，或其組合物或混合物。

乳膏

在一實施例中，此皮膚學上可接受調配物為乳膏。在一實施例中，此乳膏為水包油乳膏。適合地，此水包油乳膏係包括一油相、一水相、一界面活性劑和一抗氧化劑。。

在一實施例中，組成物的pH係調整至介於pH約2至約6之間，例如約4至約6。在另外的實施例中，組成物的pH係調整至介於pH約4.5至約5.5之間。

此組成物可進一步包括一共溶劑、保濕劑、螯合劑、抗氧化劑、防腐劑、香精、色劑或滲透促進劑，或其組合物或混合物。

在一實施例中，本發明係提供一局部醫藥乳劑組成物，其係包括3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽，一包括約5%至約45重量%之量的油及/或脂之油相，一包括約25%至約85重量%之量的水之水相，一約1%至約20重量%之量的界面活性劑，一約0.001%至約5重量%之量的抗氧化劑，其中該乳劑組成物為均質的，且其中所有的百分比係以最終組成物的重量百分比為基準，且全部總計等於100重量%。

在一實施例中，此3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受係溶於乳劑組成物的油相中。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油或石蠟油，則有一第二油相組份存在，及此若油相含有礦物油和石蠟油二者，則有一第三油相組份存在。在一實施例中，此油相係實質上無石蠟油。在另外的實施例中，此油相係含有3%，或2%，或1%石蠟油。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則至少有一第三油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。

在一實施例中，本發明係提供一局部醫藥乳劑組成物，其係包括3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽，一包括約5%至約35重量%之量的油及/或脂之油相，一包括約25%至約85重量%之量的水之水相，一約1%至約20重量%之量的界面活性劑，一約0.001%至約5重量%之量的抗氧化劑，其中該乳劑組成物為均質的，且該3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中，且其中所有的百分比係以最終組成物的重量百分比為基準，且全部總計等於100重量%。.

在另外的實施例中，本發明係提供一局部醫藥乳劑組成物，其係包括3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽，一包括約5%至約35重量%之量的油及/或脂之油相，一包括約30%至約80重量%之量的水之水相，一約5%至約15重量%之量的界面活性劑，一約0.001%至約5重量%之量的抗氧化劑，其中該乳劑組成物為均質的，且其中所有的百分比係以最終組成物的重量百分比為基準，且全部總計等於100重量%。在另外的實施例中，此3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中。

在一實施例中，組成物可進一步包括一或多種共溶劑，其以組成物的總重量為基準，係以約1%至約30重量%之量存在組成物中。在另外的實施例中，此組成物，以組成物的總重量為基準，可包括以約0.01%至約2重量%之量存在的防腐劑。在另外的實施例中，此組成物，以組成物的總重量為基準，可進一步包括以約0.01%至約1重量%之量存在的螯合劑。在另外的實施例中，此組成物，以組成物的總重量為基準，可進一步包括以約0.01%至約10重量%之量存在的pH調節劑。在另外的實施例中，此油相係包括酯及/或甘油酯，適合地甘油酯，以組成物的總重量為基準，為以約2%至約30重量%之量存在的中鏈三酸甘油酯(MCT)。

在另外的實施例中，本發明係提供一局部醫藥乳劑組成物，其係包括3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽，一包括約5%至約35重量%之量的油及/或脂之油相，一包括約30%至約80重量%之量的水之水相，一約5%至約15重量%之量的界面活性劑，一約0.001%至約5重量%之量的抗氧化劑，一約0.01%至約10重量%之量的pH調節劑，其中該乳劑組成物為均質的，且其中所有的百分比係以最終組成物的重量百分比為基準，且全部總計等於100重量%。在另外的實施例中，以組成物的總重量為基準，水係以約55%至約75重量%之量存在。在另外的實施例中，此油及/或脂，以組成物的總重量為基準，係以約5%至約25重量%之量存在。在另外的實施例中，此油及/或脂，以組成物的總重量為基準，係以約5%至約15重量%之量存在。在一實施例中，3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受係溶於乳劑組成物的油相中。在一實施例中，此組成物可進一步包括一或多種共溶劑，以組成物的總重量為基準，其係以約1%至約30重量%之量存在組成物中。

本發明亦提供包括醫藥劑組合物之醫藥產品，供同時、分開或先後用於症狀治療，其中該症狀係適用於投予3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽。

在本說明書的內容中，術語「同時」當關於相關藥物之同時給藥時，係指在確切的相同時間，例如在實施例中其中藥物經組合於一單一的製備物之情況下。在另外的實施例中，「同時」可指一種藥物係在另一種給藥後短時間內給藥，其中「短時間」係指讓藥物具有其希望的協同效應。

有鑒於上述情況，本發明亦關於組合治療，其可由同時或共-投予，或連續投予本發明化合物或醫藥組成物與其他活性藥物或治療劑之組合所組成，且其中此投予亦由本項技術之一般技術者所決定。

在此一前述的組合組成物中，本發明之劑型，各自的活性藥物組份係包含有效劑量。

在另外的方面，本發明係關於組合治療，其中此第二治療劑可在投予3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽之前、同時給藥，無論係以相同的調配物或以分開的調配物及無論此第二治療劑是否係以相同的局部路徑給藥，例如，其可以口服、靜脈內、肌肉內、眼內、陰道內、直腸內等來給予。

換言之，3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽可以給藥位置或所欲之作用位置的順序共同、同時或先後給藥。給藥順序並非必需的，其限制條件為若局部給藥其係在給藥位置或所欲的作用位置共同於相同的點接觸。若二者存在相同的媒劑中，則其對病患提供給藥的容易性，且也許增加遵從性，但就此處本發明並不需要。

在另外的實施例中，在此組成物於40℃儲存3個月後，局部醫藥組成物仍有大於90%的3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽之原始濃度。

在一實施例中，本發明係提供包括3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑和一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中該乳劑組成物為均質的。在另外的實施例中，此3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中。在另外的實施例中，此組成物為水包油乳膏。

在一實施例中，本發明係提供包括3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑、一抗氧化劑和一防腐劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中該乳劑組成物為均質的。在另外的實施例中，此3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中。在另外的實施例中，此組成物為水包油乳膏。

在一實施例中，本發明係提供包括3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑、一抗氧化劑、一防腐劑和一共溶劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中該乳劑組成物為均質的。在另外的實施例中，此3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中。在另外的實施例中，此組成物為水包油乳膏。

在一實施例中，本發明係提供包括3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑、一抗氧化劑、一防腐劑、一共溶劑和一pH調節劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中該乳劑組成物為均質的。在另外的實施例中，此3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中。在另外的實施例中，此組成物為水包油乳膏。

在另外的實施例中，本發明係提供一局部醫藥乳劑組成物，其包括：i)3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽ii)一包括油及/或脂之油相；iii)一包括水之水相；iv)一界面活性劑；v)一抗氧化劑； vi)一pH調節劑；vii)一螯合劑；viii)一防腐劑；ix)一共溶劑；適合地，此3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中，及適合地此組成物為水包油乳膏。

在一實施例中，若此油相含有礦物油或石蠟油，則有一第二油相組份存在，若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則有一第三油相組份存在。在一實施例中，此油相係實質上無石蠟油。在另外的實施例中，此油相係含有3%，或2%，或1%石蠟油。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則至少有一第三油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油，則有一第二油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。

在另外的實施例中，本發明係提供一局部醫藥乳劑組成物，其包括：3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽，一包括油及/或脂之油相，一包括水之水相，一包括乙氧基化脂肪醇醚之界面活性劑；且其中該乳劑為均質的。

在另外的實施例中，本發明係提供一局部醫藥乳劑組成物，其包括：3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽，一包括油及/或脂之油相，一包括水之水相，一包括乙氧基化脂肪醇醚之界面活性劑，一由下列組成之群中選出的抗氧化劑：丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯和生育醇及其混合物；且其中該乳劑為均質的。

在另外的實施例中，本發明係提供一局部醫藥乳劑組成物，其包括：3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽，一包括油及/或脂之油相，一包括水之水相，一包括乙氧基化脂肪醇醚之界面活性劑，一由下列組成之群中選出的抗氧化劑：丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯和生育醇及其混合物，一螯合劑，且其中該乳劑為均質的。

在另外的實施例中，本發明係提供一局部醫藥乳劑組成物，其包括：i)3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽，ii)一包括油及/或脂之油相，一包括水之水相；一包括乙氧基化脂肪醇醚之界面活性劑，一由下列組成之群中選出的抗氧化劑：丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯和生育醇及其混合物，一螯合劑，一由下列組成之群中選出的防腐劑：苯甲醇、苯氧乙醇和苯甲酸及其混合，且其中該乳劑為均質的。

在另外的實施例中，本發明係提供一局部醫藥乳劑組成物，其包括：3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽，一包括油及/或脂之油相，一包括水之水相，一包括乙氧基化脂肪醇醚之界面活性劑，一由下列組成之群中選出的抗氧化劑：丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯和生育醇及其混合物，一螯合劑，一由下列組成之群中選出的防腐劑：苯甲醇、苯氧乙醇和苯甲酸及其混合物，一共溶劑，及一pH調節劑，且其中該乳劑為均質的。

適合地，此3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中。適合地，此組成物為水包油乳膏。在一實施例中，若此油相含有礦物油或石蠟油，則有一第二油相組份存在，及若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則有一第三油相組份存在。在一實施例中，此油相係實質上無石蠟油。在另外的實施例中，此油相係含有3%，或2%，或1%石蠟油。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則至少有一第三油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油，則有第二油相組份存在，其為酯或甘油酯，適合地甘油酯，例如中鏈三酸甘油酯。

在另外的實施例中，本發明係提供一局部醫藥乳劑組成物，其包括：3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽，一包括其為中鏈三酸甘油酯之油及/或脂的油相，一包括水之水相，一包括乙氧基化脂肪醇醚之界面活性劑，一其為丁基羥基甲苯之抗氧化劑，一其為EDTA或其鹽之螯合劑一其為苯甲酸之防腐劑，一包括丙二醇和二乙二醇單乙醚之混合物的共溶劑，及一其為檸檬酸鹽/檸檬酸緩衝劑之pH調節劑，其中組成物的pH係調整至約4.5至約6.5之pH，且其中該乳劑為均質的。

適合地，此3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中。適合地，此組成物為水包油乳膏。

在文中所述的所有組成物中，此3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽之量可以組成物之約0.25%至約2重量%的範圍存在組成物中。在一實施例中，以組成物的總重量為基準，此量可為0.25%、0.3%、0.4%、0.5%、0.75%、1.0%、1.25%、1.5%、1.75或2.0重量%。在另外的實施例中，以組成物的總重量為基準，此量為約0.25%至約0.50重量%。在另外的實施例中，以組成物的總重量為基準，此量為約0.25重量%。在另外的實施例中，以組成物的總重量為基準，此量為約0.50重量%。在另外的實施例中，以組成物的總重量為基準，此量為約0.75重量%。在另外的實施例中，以組成物的總重量為基準，此量為約1.0重量%。

又在本發明另外的實施例中，有一局部醫藥乳劑組成物，其係包括(a)一油相；(b)一水相；(c)至少一共溶劑；(d)至少一界面活性劑；(e)一抗氧化劑，及(f)活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽。在一實施例中此油相係含有礦物油。在另外實施例中此油相係含有石蠟油。在另外的實施例中，此油相係含有礦物油和石蠟油。在另外的實施例中，此油相係含有礦物油及/或石蠟油，其各自獨立地係以大於3% w/w之量存在。在另外的實施例中，此油相係含有礦物油及/或石蠟油，其各自獨立地係以大於5% w/w之量存在。在另外的實施例中，此油相係含有礦物油及/ 或石蠟油，其各自獨立地係以大於10% w/w之量存在。在另外的實施例中，此油相係含有礦物油及/或石蠟油，其各自獨立地係以大於15% w/w之量存在。在另外的實施例中，此油相係含有礦物油及/或石蠟油，其係以任何組合以大於5% w/w之量存在。在另外的實施例中，此油相係含有礦物油及/或石蠟油，其係以任何組合以大於10% w/w之量存在。在另外的實施例中，此油相係含有礦物油及/或石蠟油，其係以任何組合以大於15% w/w之量存在。在另外的實施例中，此油相係含有礦物油及/或石蠟油，其係以任何組合以大於20% w/w之量存在。在另外的實施例中，此油相係含有礦物油及/或石蠟油，其係以任何組合以大於25% w/w之量存在。

在不希望限制此說明之同時，咸信當油相含有活性成份不溶於其中的組份，例如礦物油及/或石蠟油時，如文中所為示例的調配物1、12和41-42，活性成份係溶於共溶劑中，例如(但不限於)丙二醇及/或二乙二醇單乙醚。隨後，當將水相加到油相時，依照共溶劑在系統中的劃分所在處和量的多寡，此活性成份可能溶於水相及/或油相中。

在另外的實施例中，本發明係提供一局部醫藥乳劑組成物，其包括：i)3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽ii)一包括至少一種其為礦物油或石蠟油之油及/或脂的油相；iii)一包括水之水相；iv)至少一共溶劑；及v)一界面活性劑，及視需要，在此實施例中，此醫藥組成物亦可含有一適合的膠化劑、保濕劑、pH調節劑、螯合劑、防腐劑、香精、色劑或滲透促進劑，或其組合物或混合物；且其中所有的百分比係以最終組成物的重量百分比為基準，且全部總計等於100重量%。

適合地，此組成物為水包油乳膏。在一實施例中此界面活性劑係包括一乙氧基化脂肪醇醚。在另外的實施例中，此共溶劑係包括丙二醇和二乙二醇單乙醚之混合物。

在另外的實施例中，本發明係提供一局部醫藥乳劑組成物，其包括：3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽；一包括至少一種油及/或脂的油相，其中該油及/或脂為約5%至約45重量%之量的礦物油或石蠟油；一水相，其係包括約50%至約99.9重量%之量的水，至少一約1%至約30重量%之量的共溶劑；一約1%至約20重量%之量的界面活性劑；一約0.001%至約5重量%之量的抗氧化劑，及視需要，一膠化劑、保濕劑、pH調節劑、螯合劑、防腐劑、香精、色劑或滲透促進劑，或其組合物或混合物；且其中所有的百分比係以最終組成物的重量百分比為基準，且全部總計等於100重量%。

在一實施例中此界面活性劑係包括乙氧基化脂肪醇醚。在另外的實施例中，此共溶劑係包括丙二醇和二乙二醇單乙醚之混合物。

在另外的實施例中，此抗氧化劑係由下列組成之群中選出：丁基羥基甲苯、沒食子酸丙酯和生育醇，及其混合物。

在另外的實施例中，此共溶劑係包括丙二醇和二乙二醇單乙醚之混合物。

在另外的實施例中，本發明係提供一局部醫藥乳劑組成物，其包括：3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽；一包括至少一種其為礦物油或石蠟油之油及/或脂的油相；一包括水之水相；至少一共溶劑；一界面活性劑；一抗氧化劑；及一螯合劑，及視需要，一膠化劑、保濕劑、pH調節劑、防腐劑、香精、色劑或滲透促進劑，或其組合物或混合物；且其中所有的百分比係以最終組成物的重量百分比為基準，且全部總計等於100重量%。

在一實施例中此界面活性劑係包括乙氧基化脂肪醇醚。

在另外的實施例中，以組成物的總重量為基準，此組成物可進一步包括以約0.01%至約1重量%之量存在的螯合劑。在一實施例中，此螯合計為二或多種螯合劑的混合物。

在另外的實施例中，本發明係提供一局部醫藥乳劑組成物，其包括：3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽；一包括至少一種其為礦物油或石蠟油之油及/或脂的油相；一包括水之水相；至少一共溶劑；一界面活性劑；一抗氧化劑；及一螯合劑，一防腐劑，及視需要，一膠化劑、保濕劑、pH調節劑、防腐劑、香精、色劑或滲透促進劑，或其組合物或混合物；且其中所有的百分比係以最終組成物的重量百分比為基準，且全部總計等於100重量%。

在一實施例中此界面活性劑係包括乙氧基化脂肪醇醚。在另外的實施例中，在調配物中有2種界面活性劑存在。適合地，當有2種界面活性劑存在時，各界面活性劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.5%至約5重量%之量存在。在另外的實施例中，在調配物中有3種界面活性劑存在。適合地，當有3種界面活性劑存在時，各界面活性劑，以組成物的總重量為基準，係以約0.5%至約5重量%之量存在。同樣地，若有4種或更多種界面活性劑存在時，以組成物的總重量為基準，其各自係以約0.5%至約5重量%之量存在。

在一實施例中此螯合劑為EDTA或其鹽。

在另外的實施例中，此防腐劑為苯甲酸。

在另外的實施例中，本發明係提供一局部醫藥乳劑組成物，其包括：3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽；一包括至少一種其為礦物油或石蠟油之油及/或脂的油相；一包括水之水相；一包括乙氧基化脂肪醇醚之界面活性劑；一抗氧化劑；一螯合劑，一防腐劑一共溶劑一pH調節劑，及視需要，一膠化劑、保濕劑、防腐劑、香精、色劑或滲透促進劑，或其組合物或混合物；且其中所有的百分比係以最終組成物的重量百分比為基準，且全部總計等於100重量%。

在一實施例中此界面活性劑係包括乙氧基化脂肪醇醚。

在另外的實施例中，此防腐劑係由下列組成之群中選出：苯甲醇、苯氧乙醇和苯甲酸，及其混合物。

在一實施例中此螯合劑為EDTA或其鹽。

在另外的實施例中，此防腐劑為苯甲酸。

在另外的實施例中，此pH調節劑為檸檬酸鹽/檸檬酸緩衝劑。

另一種選擇，當討論生物功能時，可使用術語施用劑量。如文中所用，施用劑量係定義為根據體表面積(以mg/cm²單位表示)所施用的藥物產品之量。遞送到皮膚層(表皮或真皮)之活性成份的量可以每皮膚區段或每cm²之毫微克(ng)或微克(μg)來表示。另一種選擇，遞送到表皮或真皮之活性成份的量可以施用劑量之%來表示。遞送到接收液之活性成份的量可用ng或ng/cm²表示之累積量來代表

在一實施例中，此乳劑組成物係在組成物中包括3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽，其在約1至約72小時期間具有至少0.01-10%之活體外測量的活性成份施用劑量之人類皮膚滲透進入表皮。在另外的實施例中，時間期為約2至約24小時。在另外的實施例中，時間期為約1至約15小時。活性成份之施用劑量%可從0.01-10%、0.01-5%、0.01-3%、0.4-2.3% w/w。

在一實施例中，此乳劑組成物係在組成物中包括3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽，其在約1至約72小時期間具有至少0.01-10%之活體外測量的活性成份施用劑量之人類皮膚滲透進入表皮。在另外的實施例中，時間期為約2至約24小時。在另外的實施例中，時間期為約6至約15小時。在另外的實施例中，活性成份之施用劑量%可從0.01-7.5%、0.01-5%、0.01-3%、0.3-1.7%。在一替代的實施例中，所測量的活性成份之施用劑量為1-2μg/cm²之量，例如0.5% w/v。

如圖3中所示，相較於調配物1和12，調配物17遞送相當高量的活性成份至真皮中。相反地，如圖4中所示，調配物17遞送相當少量進入接收液中。調配物1和12則為相當的，其中在緩衝劑組成物和代表物中有小量變化(分別為表1和4)。活體外人類皮膚通量及皮膚沉積結果確認此類似性並能以調配物12，及因此以調配物1外推任何其他調配物之進一步的數據比較。

雖然如圖5和6所示的二種調配物具有不同的活性成份量(調配物12為0.5%而調配物21為1%)，但應用正常化時可達到相同的結論，例如調配物21，相較於接收液，在真皮中亦顯示相對較高量，其係以皮膚通量值和累積量所測，如就施用劑量正常化。累積量係代表於一段特定的時間內，經由皮膚滲透，到達接收液之活性成份的多寡(500±100μm)。皮膚通量係代表累積量曲線的斜率，特徵為一線性相位且亦稱為穩態(R² 0.99)，其係在實驗期間所觀察到。

藉由將各時間點之真皮量從施用劑量%轉變成活性成份的ng，並將此數值除以在3、6、9、12和15小時之個別的ng累積量(圖6)，其係驗證調配物21提升到達真皮之靶向遞送，使得較少的活性成份滲透至接收液中(未結合的活性成份滲透比500±100μm更深)。就調配物21，真皮/接收液之累積量的比率(ng/ng)範圍在3小時和6小時係分別從9038.0和12937，在12小時和15小時分別至909.3和1044.0。調配物12係顯示顯著的不同的性質，其中其比率範圍在3小時和6小時分別係從7870.2和1428.7，及在12小時和15小時分別至215.7和233.93。如圖3和4中所觀察，因為調配物21在範圍從0.5%(調配物17)至2.0%(調配物22)之不同活性成份濃度時顯示良好的劑量比例，上述解釋的真皮/累積量之比率可有效驗證調配物21優於調配物12，僅管其濃度不同(分別為1.0%和0.5%)。

組成物中活性成份的停滯期範圍係從給劑後8至12小時-此時期過後，活性成份達到其穩態並顯現恆定的皮膚通量。真皮(ng)/皮膚通量(ng*cm²/hr)比率係用作觀察調配物21與調配物12比較之定性靶向遞送至真皮的另一參數。從圖6所顯示的數據，就調配物21和12所衍生的皮膚通量(R² 0.99之斜率)，分別為0.7251ng*cm²/hr和0.9935ng*cm²/hr。考慮調配物21和12濃度不同(分別為1.0%和0.5%)，正常化的皮膚通量值(皮膚通量除以活性成分濃度)分別為0.7251ng*cm²/hr和1.987ng*cm²/hr。使用這些正常化皮膚通量值並將真皮量轉變成ng(來自圖6)涵蓋穩態區(8小時之後)，計算真皮(ng)/正常化皮膚通量(ng*cm²/hr)比率。調配物21顯示選擇性遞送活性成份至真皮，其中在9小時、12小時和15小時之比率分別為1599.5、1132.6和3200.7。調配物12顯示顯著不同的遞送性質，其中在9小時、12小時和15小時之比率分別為213.25、108.57和117.73。

本發明一實施例為一包括治療上有效量之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，其中該乳劑組成物為均質的，且其中該組成物投予一活體外系統，使用新近切除的人類腹部皮膚，使得在穩態時所測量的真皮量(ng)與正常化(藉由活性劑濃度)皮膚通量(ng*cm²/hr)之比率為1000至5000。在一實施例中，此3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中。

在本發明另外的實施例中，其為包括一有效量之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之均質的局部醫藥乳劑組成物，其中該組成物在以不超過35%體表面積(BSA)之量投予皮膚後，在人類中產生低於30ng*h/mL，或低於23.5ng*h/mL或低於16ng*h/mL之曲線下面積(AUC)AUC(0-tau)。在另外的實施例中，此量係不超過30% BSA。

在一實施例中，此AUC係在穩態。在另外的實施例中，藥物所施用的體表面積(BSA)之量係低於50%，在另外的實施例中，此量係低於35%，在另外的實施例中，此量係低於30%。請了解，若BSA為>10%，則AUC可能因此增加。

如文中所用，術語「AUC(0-last)」係指，如對數-線性梯形法所計算，從時間0至最後可測量濃度之血漿濃度對時間曲線下的面積。

如文中所用，術語「AUC(0-12)」係指，如對數-線性梯形法所計算，從時間0至12小時時間點之血漿濃度對時間曲線下的面積。

如文中所用，術語「AUC(0-tau)」係指，如對數-線性梯形法所計算，從時間0至給劑間隔結束之血漿濃度對時間曲線下的面積。

在本發明另外的實施例中，其為包括一有效量之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑的均質局部醫藥乳劑組成物，其中該組成物在穩態時係產生一C_max(藥物之最高血漿量)，且活性成份(1%濃度)所施用的體表面積之量 (BSA)為15-35%並產生低於4ng/ml之C_max及不大於16ng.h/mL之AUC(0-8h)。

異位性皮膚炎係經臨床評估並以病史特點、形態學、皮膚病灶的分布和相關的臨床徵象為基準。已發展出許多正式的標準設定來幫助分類。就疾病嚴重度的測量，至少有28種不同的量表存在。最常用的包括SCORAD指數、濕疹面積與嚴重程度指數(EASI)、研究者總體評估(IGA)及六區域、六徵象異位性皮膚炎(SASSAD)嚴重度評分。就文中之目的，將參照IGA量表或EASI量表。

IGA為一整體疾病嚴重度之靜態5-分的形態學評估，係由臨床醫師使用紅斑、浸潤、丘疹形成、滲出和結硬皮之臨床特徵作為指南來決定。製作IGA時無須考慮先前的IGA得分。

IGA能讓研究人員在一特定的時間點評估整體的疾病嚴重度，且其係由6-分的嚴重度量表所組成，從清除(clear)至非常嚴重(0=清除，1=幾乎清除，2=輕度疾病，3=中度疾病，4=嚴重疾病；雖然罕見，但在某些情況下可能使用5分=非常嚴重疾病)。IGA係使用紅斑、浸潤、丘疹形成、滲出和結硬皮之臨床特徵作為整體嚴重度評估之指南。在IGA似乎無法有效作為結果評量的同時，IGA已用於驗證其他結果量表作為「黃金標準」。當IGA與其他有效量表組合使用無法使IGA本身作為單獨的有效工具之同時，IGA似乎與EASI對應良好且被視為具有合理表面效度之工具。

EASI評分系統為一種考慮整體紅斑、浸潤/丘疹形成、剝落(Excoriation)、苔癬化(Lichenification)，以及受AD侵襲之BSA範圍，用於評估AD嚴重度之臨床工具。4種臨床徵象係就4種特定的身體區域(頭和頸、上肢、下肢和驅幹)各自以4級量表(0至3級)來分級。EASI之靜態評估亦無須考量先前得分。

本發明一實施例為於有此需要之病患中治療異位性皮膚炎(AD)之方法，其係包括投予該病患一包括有效量之活性劑3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，其中該乳劑組成物為均質，且其中給劑係直到病患達到清除(0)或幾乎清除(1)之IGA得分，或病患在IGA得分上具有2-分的進步。在一實施例中，此活性劑係溶於組成物的油相中。

在一實施例中，此病患係與基線相比達到清除(0)或幾乎清除(1)之IGA得分。在另外的實施例中，此病患在IGA得分上係與基線相比具有2-分的進步。如嚴重度測量之程度，就文中之目的，病患在基線將從3之IGA得分開始。

在一實施例中，病患維持無復發的時間，例如治療後1個月或更久；或2個月或更久，或3個月或更久。在一實施例中，治療期間為28週或更短的治療時間，或21週或更短的治療時間，或16週或更短的治療時間，或12週或更短，或8週或更短。在本發明一實施例中復發的時間不受治療時間影響。

在另外的實施例中，為一改善受異位性皮膚炎(AD)侵襲之病人的%體表面積(BSA)之方法，該方法包括投予該病人一包括有效量之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，其中該乳劑組成物為均質，且其中在病患中所見到的%BSA改善係從約10-29%，或為>大於30-49%或為50-69%或為70-89%，或為90-100%。

搔癢症為AD最頻繁的癥狀且可能對生活品質具有最大影響。在另外的實施例中，為降低患有異位性皮膚炎(AD)之病人中搔癢症的方法，其包括投於該病人一包括有效量之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中該乳劑組成物為均質，且降低搔癢症的時間，及/或受搔癢症侵襲的%BSA係與基線測量值相比為下降的。在一實施例中，本發明之調配物可能與調配物1或12相仿。

本發明之一實施例為於有此需要的病患中得到治療異位性皮膚炎之最佳給劑的方法，該方法包括投予該病患一包括有效量之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中該乳劑為均質的，且係持續給劑直到病患達到清除或幾乎清除之IGA得分或達到IGA得分降低2分。在一實施例中，此病患係達到清除或幾乎清除之IGA評分。在一實施例中，治療期間為28週或更短的治療時間，或為21週或更短，或為16週或更短的治療時間，或為12週或更短的治療時間。在一實施例中，治療後的復發時間為3個月或更久。在另外的實施例中，治療後的復發時間為1個月或更久。在另外的實施例中，治療後的復發時間為3個月或更久。在另外的實施例中，治療後的復發時間為6個月或更久。在本發明一實施例中，復發時間係不受治療時間影響。

本發明之另外的實施例為在一有此需要的異位性皮膚炎病患中降低達到清除或幾乎清除之IGA評分>50%改善或IGA評分降低2分的時間之方法，該方法包括投予該病患一包括有效量之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中該乳劑為均質的。一適合的比較調配物為調配物1/1a或12(類似的活性劑% w/w)。在一實施例中，達到降低50%的時間為12週。在另外的實施例中，達到降低50%的時間為8週。

在一實施例中，每天投予的3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽之量為10mg至100mg。在另外的實施例中，每日投予量為10mg至50mg。

以類似的方式，可評估乾癬。在目前可取得的許多乾癬評估工具中，乾癬面積暨嚴重度指數(PASI)和醫師整體評估(PGA)工具為最常使用的。PASI得分係用來測量乾癬的嚴重度和範圍。

PASI係檢測四個身體區域：i)頭和頸，ii)手和手臂，iii)胸部、腹部和背部(軀幹)及iv)屁股、大腿和腳。會給予各區域一得分來表示該區域受乾癬侵襲的大小(面積)以及一記錄乾癬惡性程度的得分(嚴重度)。面積得分範圍可從0(無乾癬)至6(侵襲所有的皮膚)。各區域的嚴重度得分係藉由將發紅、增厚和剝落的得分相加所達成，其各自係分成0至4級，得到最多12分。PASI得分>10一般係用來表示具有中度至嚴重斑塊狀乾癬之病患。

PGA量表就其典型的用途，為一範圍從清除至嚴重之7-分的量表。

本發明一實施例為藉由使用如文中所述之局部乳劑組成物達到降低PASI得分50%或75%(PASI 50或PASI 75)的病患百分比。此項可為一單獨的臨床試驗指標(endpoint)，或可用於與在定義的時間點，例如治療8、12週、16週、20或24週，或大於24週，亦達到0或1分之PGA得分(清除或幾乎清除)的病患組合。如嚴重度之測量程度，就文中之目的，病患最可能係在基線以4的PGA開始，例如具有中度至重度斑塊狀乾癬之病患。

本發明之一實施例為於有此需要的病患中得到治療乾癬之最佳給劑的方法，該方法包括投予該病患一包括有效量之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中該乳劑組成物為均質的，且其中係持續給劑直到病患達到清除或幾乎清除之PGA評分。在一實施例中，治療期間為28週或更短的治療時間，或為21週或更短，或為16週或更短的治療時間，或為12週或更短的治療時間。在一實施例中，治療後的復發時間為3個月或更久。在另外的實施例中，治療後的復發時間為6個月或更久。在本發明一實施例中，復發時間係不受治療時間影響。

本發明之另外的實施例為在一有此需要的乾癬病患中降低達到清除或幾乎清除之PGA得分>50%改善或PGA得分降低2分的時間之方法，該方法包括投予該病患一包括有效量之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中該乳劑組成物為均質的。在一實施例中，達到降低50%的時間為12週。在另外的實施例中，達到降低50%的時間為8週。在一實施例中，降低的時間可於適合比較物相比較，例如調配物1/1a或12(相仿的活性劑% w/w)。

另一種選擇為於有此需要的乾癬病患中達到降低PASI得分50%或75%之方法，該方法包括投予該病患一包括有效量之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中該乳劑組成物為均質的。

在一實施例中，治療期間為28週或更短的治療時間，或為21週或更短，或為16週或更短的治療時間，或為12週或更短的治療時間。在一實施例中，治療後的復發時間為3個月或更久。在另外的實施例中，治療後的復發時間為6個月或更久。在本發明一實施例中，復發時間係不受治療時間影響。比較調配物可為調配物1/1a。在一實施例中達到降低50%之時間為12週。在另外的實施例中，達到降低50%之時間為8週。

在另外的實施例中，為於有此需要的乾癬病患中達到清除或幾乎清除之PGA得分>50%改善或PGA得分降低2分及降低PASI 50或PASI 75的時間之方法，其包括投予該病患一包括有效量之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中該乳劑組成物為均質的。在一實施例中，此PASI得分為PASI 75。在另外的實施例中，該病患係達到清除或幾乎清除之PGA得分。

在另外的實施例中，其為於患有乾癬之病人中改善達到PASI 50或PASI 75得分之時間的方法，該方法包括投予該病人一包括有效量之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中該乳劑組成物為均質的。在一實施例中，達到PASI 50之時間為16週，或12週，或8週。在另外的實施例中，達到PASI 70的時間為16週，或12週，或8週。一適合的比較調配物為調配物1/1a或12(相仿的活性劑% w/w)。

根據一實施例，本發明係於有此需要的病患中提供治療皮膚症狀或病症之方法，該方法包括投予該病患一包括有效量之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之局部醫藥乳劑組成物，且其中該乳劑組成物為均質的。在另外的實施例中，此3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽係溶於乳劑組成物的油相中。在另外的實施例中，若此油相含有礦物油或石蠟油，則有一第二油相組份存在，及若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則有一第三油相組份存在。

本發明另一方面為包括一有效量之活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑的局部醫藥乳劑組成物，且其中該乳劑為均質的，於製造醫藥品供病患治療發炎性皮膚疾病或病症之用途。在一實施例中，此活性成份係溶於乳劑組成物的油相中。在另外的實施例中，若此油相包括礦物油或石蠟油，則有一第二油相組份存在，及若此油相含有礦物油和石蠟油二者，則有一第三油相組份存在。在一實施例中，此疾病或病症為異位性皮膚炎、乾癬或痤瘡。

本發明之組成物可局部地用於獸醫背景或醫療背景。請了解，病患或對象可為動物、家用動物，例如哺乳動物，包括馬、牛、豬、綿羊、禽類、魚、貓、狗和動物園動物。在一實施例中，此病患為動物。在另外的實施例中，此病患為哺乳動物。在另外的實施例中，此病患為人類。在另外的實施例中，此人類為成人，或兒科病患。在一實施例中，此兒科病患為孩童。在另外的實施例中，此兒科病患為3個月至2歲或更年長。

在一實施例中，所尋求治療的皮膚症狀或病症為發炎性皮膚疾病(例如慢性發炎性皮膚疾病，例如皮膚炎(例如異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹性皮炎或脂漏性皮膚炎)、痤瘡、乾癬、潮紅性痤瘡或老化皮膚。

在某些方面，此皮膚症狀或病症係由用於治療皮膚疾病之群中選出，其中該皮膚疾病係包括持續發炎、細胞動力學和分化之皮膚病症(例如乾癬、乾癬性關節炎、剝脫性皮炎、玫瑰糠疹、扁平苔蘚、光澤苔癬或汗孔角化症)；表皮黏聚、膿皰和大皰性之皮膚病症(例如天皰瘡、大水皰性類天皰瘡、萎縮性水皰性表皮鬆解症或手足之膿皰疹)；表皮附屬結構之皮膚病症和相關病症(例如頭髮病症、指甲、潮紅性痤瘡、口周皮膚炎或濾泡症候群)；皮膚病症，例如表皮和附屬結構腫瘤(例如鱗狀細胞癌、基底細胞癌、角質棘皮瘤、良性上皮腫瘤或默克細胞癌)；黑色素細胞之病症(例如色素性病症、白化症、黑色素過少和色素沉著過多、黑色素細胞痣或黑色素瘤)；發炎性皮膚病症和真皮之腫瘤病症(例如週邊潰瘍性角膜炎合併、嗜酸性粒細胞、面部肉芽腫、壞疽性膿皮症、惡性萎縮性丘疹病、真皮和軟組織之纖維化病灶或卡波西氏肉瘤)；皮下組織之病症(例如脂層炎或脂質營養不良)；涉及反應性改變之皮膚變化的皮膚病症(例如蕁麻疹、血管性水腫、移植物對抗宿主、過敏性接觸性皮膚炎、自體敏感性皮膚炎、異位性皮膚炎或脂漏性皮膚炎)；由於機械和物理因素之皮膚變化(例如熱損傷、輻射性皮膚炎、雞眼和胼胝)；光損傷(例如急性和慢性UV照射，或光敏感)；或微生物劑所造成的皮膚病症(例如痲瘋病、萊姆病、灰指甲、足癬、風疹、麻疹、單純皰疹、EBV(愛潑斯坦-巴爾二氏病毒)、HPV(人類乳突病毒)(例如HPV6&7)、疣或朊毒體)。

在一實施例中，發炎性病症係由乾癬、異位性皮膚炎和痤瘡組成之群中選出。在一實施例中，此皮膚症狀或病症為乾癬。在另外的實施例中，此皮膚症狀或病症為異位性皮膚炎。在另外的實施例中，此皮膚症狀或病症為痤瘡。

定義

「治療上有效量」或「有效量」一詞用於文中係指活性成份之量在給藥後足以具有治療效用，例如當於一段期間內重複施用於受侵襲區域時，可造成其所施用的症狀改善或改變之量。有效量將隨所欲治療的特定症狀、症狀的嚴重度、治療時間、症狀的進展階段、受臨床症狀侵襲的體表面積及組成物的特定成份而變。用於治療疾病或症狀之活性成份的有效量可藉由標準的臨床技術來決定。在任何特定情況之適合的量對本項技術之一般技術者為顯而易見的或能藉由例行的實驗來決定。組成物一般係以局部的方式來施用於受侵襲區域，亦即局部施用於顯現臨床異常之皮膚區域。

濃度、量、溶解度和其他數值資料可以範圍模式存在文中。應了解，此範圍模式僅就方便和簡潔上使用且應彈性地解釋不僅包括明確敘述作為範圍限制之數值，亦包括此範圍內所涵蓋的全部個別的數值或子範圍，如同明確敘述各數值和子範圍。用於說明書中所有表示數量、百分比或比例和其他數值之所有數字，應了解在有的情況下係藉由術語「大約」來修飾。

例如，0.1至5ng/ml的濃度範圍應解釋為不僅包括明確敘述的0.1ng/ml和5ng/ml之濃度限制，亦包括個別的濃度，例如0.2ng/ml、0.8ng/ml、1.0ng/ml、2.2ng/ml、3.6ng/mol，及子範圍例如0.3-2.5ng/ml，1.8-3.2ng/ml等。應可應用此解釋，與範圍的寬度或所描述的性質無關。

術語「投予」和「給藥」用於文中係指任何方法，其在良好的醫療施行下以此一方式遞送此醫藥乳劑組成物給病患，而提供所欲的治療效用。

如文中所用，「局部投予醫藥乳劑組成物」係指施用於或經由角質層散佈，包括施用於乾癬病灶和破損皮膚。

如文中所用，在活體外皮膚滲透研究中，術語「表皮」包括角質層和組織或下至基底膜層，如藉由熱脫離處理所分離。

如文中所用，在活體外人類腹部皮膚之活體外皮膚滲透研究中以厚度500微米(+/- 100微米)所示；術語「表皮」為由熱脫離程序所得來的上層/外表層，而術語「真皮」為下方層(在沖洗/膠布剝離程序之後)。

術語皮膚症狀或病症之「治療」涵蓋至少一種其癥狀的減輕、其嚴重度的下降，或延遲、防止或抑制其進程。治療並不一定指症狀或病症完全治癒。文中有用的醫藥乳劑組成物僅需要減低症狀或病症的嚴重度，降低與其相關之癥狀的嚴重度，提供病患生活品質的改善，或延遲、防止或液至此症狀或病症的發作。如醫療和醫藥技術中所理解的，治療在每個族群成員中不一定為有效的，例如患有異位性皮膚炎之病患族群，具有臨床上多用途。

術語「其醫藥上可接受鹽」係指就局部用於病患為安全和有效的且具有所欲的醫藥活性之鹽類。此等鹽類包括當一酸性質子被一金屬離子(例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或銨離子)所取代而形成的鹽類。

術語「醫藥上可接受」和「皮膚學上可接受」係指經管理當局核可或列於藥典或其他一般公認的指南中，用於動物且更特言之用於人類。

如文中所用，術語「皮膚滲透」係指經由角質層散佈3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽並進入皮膚之表皮及/或真皮。

如文中所用，「病患」係包括人類病患，包括成人、青少年和孩童(如兒科病患)。兒科病患可包括18歲以下的青少年。就文中之目的，孩童為12歲以下。

如文中所用，「溶解」係指，以所製備的最終組成物的重量百分比為基準，以50% w/w，或60% w/w，或70% w/w，或80% w/w，或90% w/w或95% w/w之量溶於特定相中。

如文中所用，「均質」係指一相均勻分散在另一相中。在o/w乳劑的情況下，其為油相均勻地分散在水相中。

除非另有指出，否則任何文中所述的濃度範圍、百分比範圍或比率範圍應了解係包括此範圍內的任何整數之濃度、百分比或比率及其分數，例如一整數的十分之一和百分之一。

除非另有指出，否則所有的百分比係以所製備的最終組成物的重量百分比為基準，且全部總計等於100重量%。

應了解，術語「一」如文中所用係指「一或多個」所述的組份。除非特別說明，否則本項技術之一般技術者應了解，單數用法係包括多數。

在整個申請書，各種施例的說明使用「包括」詞語，然而在某些特定的情況下，一實施例可能使用「基本上由...組成」或「由...組成」詞語替代性描述。

「基本上無」特定組份係指一組成物具有低於約1重量%的特定組份。「無」特定組份係指其中缺乏此特定組份之組成物。

就3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽之生物性質或pK/pD，依照無降解產物和以有效量遞送此活性成份至適當的皮膚層中，例如文中所述的組成物係就各種發炎性皮膚症狀提供病患一新穎的治療處理選擇。

其他文中所用的術語希望係藉由其本項技術中熟知的意義來加以定義。下文所述的實例係說明本發明且不希望以任何方式限制本發明之範圍。下列實例係說明本發明。這些實例不希望限制本發明之範圍，而是提供熟習技術者製備和使用本發明之化合物、組成物和方法之指南。.

在描述本發明特定實施例的同時，熟習技術者應了解，在不悖離本發明的精神和範圍下，可作各種改變和修改。

圖1係說明調配物2-14的非均勻乳劑之外觀特質。

圖2係說明調配物2-14非均勻乳劑之外觀特質與調配物15-40特徵為物理上安定的調配物相比較。

圖3係說明從調配物1、12、17和21-24遞送至表皮和真皮中的3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之量。

圖4係說明在15小時期間從調配物1、12、17和21-24遞送至接受液的3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之量。

圖5係說明在3、6、9、12和15小時，從調配物12和21遞送至真皮中的3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之量。

圖6係說明在72小時期間從調配物12和21遞送至接受液的3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之量。

圖7係說明在調配物12、17、21和22之Th17刺激後人類活體外皮膚中mRNA Cyp1A1之百分比變化。

圖8係說明在重複給劑7天後遞送至哥廷根迷你豬皮膚的3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之量。

圖9係說明在重複給劑7天後哥廷根迷你豬血漿中3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之量。如文中所示，「調配物12(2.0%)」如全文中所用，包括圖8和9係相當於調配物14。

實例 實例1-製備包括0.5w/w 3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之乳膏

製備下列乳膏組成物

由於在此調配物之穩定性試驗後觀察到活性成份的化學降解，因此製備其中加入抗氧化劑之替代的調配物，並使用替代的防腐劑和緩衝劑系統。又，另一種選擇，Crodex^TM可用Polawax^TM替代。參見下列實例2-4。

實例2-製備包括0.5w/w 3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之乳膏

隨後製備下列乳膏組成物：

實例3-包括0.5w/w 3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之另外的乳膏組成物

實例4-包括0.5w/w 3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之另外的乳膏組成物

以實例2和3的發現為基準，選擇調配物10-14作進一步研發。除了有不同量的活性成份存在(範圍從0%-2% w/w)及據此調整水量之外，調配物10-14彼此為相同的。

實例5-製備方法

使用下列通用方法製備實例1-4中所描述的乳膏組成物：

油相：

1.於適合尺寸的容器中，加入油相成份(例如，白石蠟油、礦物油、硬脂醇醚2和硬脂醇醚20)，開始混合並加熱至70-80℃。

2.一旦油相為70-80℃，緩慢地加入Polawax^TM、Crodex或鯨蠟硬脂醇(視情況而定)。混合直到所有的物質熔化/溶解且油相在外觀上為均勻的。

活性相：

3.於另外適合尺寸的容器中，加入活性相成份(例如，丙二醇和二乙二醇單乙醚)。加熱至50-60℃同時混合。

4.一旦達到溫度，緩慢地將活性成份加到活性相中同時混合。將溫度維持在50-60℃並混合直到均勻且無未溶解的顆粒而活性相在外觀上為均勻的。

水相：

5.將水相成份加到主混合容器中(例如水和緩衝劑)。開始混合並加熱至70-80℃。混合直到所有的物質完全溶解且水相在外觀上為均勻的。

乳化：

6.一旦水和油相無未溶解的顆粒，外觀上為均勻的且為70-80℃，則緩慢地將油相真空轉移至含有水相的主容器中。刮清油相容器並轉移至主容器中。

7.一旦轉移和刮除完全，保持混合物的設定並混合5-10分鐘，同時將產品溫度維持在70-80℃之間。查驗此產品在外觀上為均勻的。

8.一旦均勻，則持續混合並冷卻至50-60℃。

9.一旦產品和活性相溫度為50-60℃，增加混合並緩慢地將活性相真空轉移至主容器中。括除及使用保留的丙二醇沖洗活性相容器並轉置於主容器。

10.一旦轉移和刮除完全，增加真空程度及保持混合器設定並混合5-10分鐘，同時將產品溫度維持在50-60℃之間。查驗此產品在外觀上為均勻的。

11.一旦混合完成，持續混合並將此批件冷卻至30℃(25-35℃)。

12.一旦達到溫度，則降低混合將此批件冷卻至<25℃。

13.一旦產品的溫度為<25℃，則以高速混合15分鐘。將產品溫度維持在25℃。

14.一旦混合完成，則降低混合並查驗此產品在外觀上為均勻的。若需要，在開始釋出產品之前，將產品冷卻至<25℃。

15.一旦均勻且產品溫度為<25℃，則將產品裝入適合的儲存容器中，若需要採取樣本。

一替代的方法，其中係將水相加到油相(亦即與上述方法相反)產生令人不滿意的物理外觀和次等的化學穩定性。

實例6-化學和物理定定性

將調配物2-5之樣本儲存在25、30和40℃歷時3個月並進行視覺分析。調配物2-4在3個月的期間內並未出現褪色或物理分離。然而調配物5則具有非均質的徵象。

亦藉由HPLC使用下列條件將樣本進行化學穩定性分析：

Zorbax Bonus逆相管柱：150 x 4.6mm,3.5μm粒徑帶有4.0mm guard frit

管柱溫度：25℃

自動取樣器溫度：周圍

流速：1.0ml/min

注射容量：15μl

偵測：235nm

進行時間：50分鐘

移動相A：0.1% TFA之水溶液

移動相B：乙腈

當儲存於標準ICH條件下高達3個月時，調配物2-5符合化學安定性規格。調配物6-9展現類似的化學和物理穩定性。基於這些發現，選擇調配物10-14進行進一步的開發。然而，在進行調配物10-14的開發期間，從顯微鏡分析觀察到這些乳劑的結構為非均質的且具有類似蠟的物質存在。此非均勻的乳劑係如圖1所示且經測定係依活性成份的濃度而定。換言之，在調配物10(安慰劑)中並未有此等觀察，且所觀察到的不均勻程度係隨活性成份的量而增加。

為了確認哪一種半固體成份造成不均勻乳劑的形成，係進行將各半固體成份全面如下取代之實驗：

觀察到無石蠟油的調配物具有均勻的乳劑。使用熱載台光學顯微鏡、IR顯微鏡和螢光顯微鏡進行另外的定性。這些技術確認了類似蠟的物質係由石蠟油所組成且為存在之活性成份濃度的函數。這些觀察顯示，石蠟油未充份乳化且活性成份並未溶於乳劑的水相或油相中。

實例7-開發包括0.5w/w 3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之最終物理上和化學上穩定的乳膏組成物供臨床開發

測定活性成份在不同溶劑中之溶解度。觀察到活性成份在中鏈三酸甘油酯(MCT)中具有良好的溶解度，選擇以其取代乳劑組成物之油相中的白石蠟油和礦物油。以5%、10%、15%和20%MCT製備下列調配物(調配物15-18)。亦製備二種其中以鯨蠟硬脂醇和另外的乳化劑置換Polawax(一種鯨蠟硬脂醇和乳化劑之專有混合物)之調配物(調配物19和20)。

將調配物15-20進行顯微鏡分析。發現全部6種調配物皆為均質的且分散的油相具有小的粒徑並觀察到一均勻乳劑。具有10% MCT作為油相之調配物與具有大量白石蠟油和礦物油作為油相之調配物外觀的差異係如圖2所示。不希望受限於理論，因為活性成份被認為是兩性的其具有減低乳劑穩定性的可能，特別在未選擇適當溶劑時。一般認為藉由使用對油相中活性成份適當的溶劑，可得到更穩定的乳劑。

製備調配物17(0.5%活性成份)，以及含有1%活性成份、2%活性成份(分別為調配物21和22)及3%活性成份(調配物26)之同等調配物。亦製備其中7.2%係以5.90%鯨蠟硬脂醇置換及增加界面活性的量之替代的調配物(調配物23和24)。一種調配物17的變體但含有0.1%活性成份，係如調配物25所示。當儲存於標準ICH條件下高達6個月時，調配物17符合所有化學和物理穩定性。因此，本發明一實施例為，當儲存於標準ICH條件下高達6個月時，化學上和物理上穩定的醫藥乳劑組成物，其係包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑，且其中該活性劑係溶於乳劑組成物的油相中。本發明另外的實施例為當儲存於標準℃H條件下高達6個月時，化學上和物理上穩定的醫藥乳劑組成物，其係包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑，且其中該乳劑為均質的。在另外的實施例中，該活性劑係溶於乳劑組成物的油相中。在另外的實施例中，不連續相的平均液滴大小為1微米或更小。

亦改變共溶劑來製備另外的調配物，例如調配物27至29。這些資料顯示丙二醇或Transcutol並非調配物之物理穩定性所需，因此提供另外的溶劑溶解所使用的活性成份之機會。

調配物係如下表8所示：

實例8-製備最終調配物之方法

使用下列通用方法製備如實例7所述之乳膏調配物：

油相：

1.於適合尺寸的容器中，加入油相成份(例如，MCT、Polawax^tm、苯甲酸、BHT、丙二醇、二乙二醇單乙醚、聚山梨醇酯80、硬脂醇醚2、硬脂醇醚20和活性成份)，開始混合並加熱至70-80℃，持續混合直到活性成份溶解且相外觀為均勻的。

水相：

2.將水相成份加到主混合容器中(例如水和檸檬酸鈉、檸檬酸和依地酸二鈉)。開始混合並加熱至70-80℃。混合直到所有的物質完全溶解且水相在外觀上為均勻的。

乳化：

3.一旦水和油相無未溶解的顆粒，外觀上為均勻的且為70-80℃，則緩慢地將油相真空轉移至含有水相的主容器中。刮清油相容器並轉移至主容器中。

4.一旦轉移和刮除完全，保持混合物的設定並混合5-10分鐘，同時將產品溫度維持在70-80℃之間。查驗此產品在外觀上為均勻的。

5.將此批件轉置於放置容器。冷卻。

因此，本發明另外的實施例為製造乳劑組成物之方法，其包括：i)將油相成份和活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽混合並加熱直到溶解；ii)混合水相成份直到完全溶解；加入步驟(i)之油相成份和步驟之(ii)之水相成份並混合直到外觀為均勻的。在一實施例中，所產生的乳劑組成物為均質的。在另外的實施例中，活性成份係溶於油相中。在另外的實施例中，不連續相的平均液滴大小為約35微米或更小。在另外的實施例中，不連續相的平均液滴大小係小於約25微米。在另外的實施例中，不連續相的平均液滴大小係小於約15微米。在另外的實施例中，不連續相的平均液滴大小係小於約10微米。在另外的實施例中，不連續相的平均液滴大小係小於約5微米。在另外的實施例中，不連續相的平均液滴大小為約1微米或小於約1微米。在另外的實施例中，不連續相的平均液滴大小為約0.5微米。在另外的實施例中，不連續相的平均液滴大小為約0.05至約35微米。在另外的實施例中，不連續相的平均液滴大小為約0.05至約5微米。在另外的實施例中，不連續相的平均液滴大小為約0.05至約1微米。在另外的實施例中，不連續相的平均液滴大小為約0.1至約0.75微米。在另外的實施例中，不連續相的平均液滴大小為約0.05至約35微米。在另外的實施例中，不連續相的平均液滴大小(D50)係小於約5微米。在另外的實施例中，不連續相的平均液滴大小(D50)係小於約1微米。

在另外的實施例中為製造乳劑組成物之方法，其包括i)將油相成份和活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽混合並加熱直到溶解；ii)混合水相成份直到完全溶解；加入步驟(i)之油相成份和步驟之(ii)之水相成份並混合直到外觀為均勻的，且此乳劑為均質的及視需要具有小於5微米之油相/不連續相的平均液滴大小(D50)。

實例9-1.0% w/w 3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之另外乳膏組成物

為了幫助確認造成不均勻乳劑的形成之半固體成份，係進行另外的實驗，其中係將石蠟油留在調配物中，在乳劑組成物之油相中移除礦物油並以中鏈三酸甘油酯(MCT)取代(參見9)。一般而言，調配物30-32的變數為石蠟油的%量及後續的水濃度。調配物33和37係展示較低量的石蠟油(4%和2%)與10% MCT。調配物34係展示MCT和礦物油。調配物35和36係展示低量的礦物油和石蠟油與MCT，且最終後調配物38和39係展示低量的礦物油和石蠟但無MCT。在不同大小之調配物34-37中看到非均質乳劑的特性。含有較低量石蠟油的調配物仍產生非均質乳劑特性，其中活性成份可能仍為穩定的但在此時為未知的。請注意，礦物油可與MCT組合加入調配物中。

請注意，U.S.7,868,047之實例3活性劑係含在「Galax」乳膏基底中，其似乎不是藥典中或市售的基底。有一稱為「Glaxal」乳膏基底之市售產品可由美國佛羅里達WellSpring Pharmaceuticals公司購得，其係包括水、石蠟油、鯨蠟硬脂醇、液體石蠟、鯨蠟硬脂醇聚醚-20、磷酸鈉和對氯間甲酚。

使用實例3作為指南，使用此WellSpring Glaxal基底製造二種調配物。活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯係溶於乙醇中及然後加入Glaxal基底同時混合。持續混合15分鐘直到調配物看起來為均質的及然後以顯微鏡分析。

含有1%活性成份之調配物41和含有2%活性成份之調配物42係以下列組成物所製作：

如顯微鏡所證明，當活性成份一加到基底中，則液滴/粒子的大小增加且係依照所加的活性劑之量而定。此項與類似調配物12中所見的觀察相似，其亦含有礦物油和石蠟油二者。

實例10-包括3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之乳膏組成物對皮膚滲透性質之效應

本研究之目標為測定3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯的活體外皮膚滲透性。

特言之，調配物17和21-24係就其遞送活性成份至表皮和真皮的能力進行試驗，並與調配物1和12作比較。

簡言之，使用皮膚滲透分析評估包括3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之調配物1、12、17和21-24。此研究係設計用來測定藥物滲透到表皮、真皮和接收液中。將新割取的人類腹部皮膚切整至500±100μm的厚度並使用供體組織蠟塊(donor block)固定在溢流擴散池，以提供一防漏密封，暴露面積為1.0cm²。將擴散池與具有大約0.6mL/hr流速之PBS的多通道蠕動泵相連接。然後將各池以加熱歧管平衡，以確保皮膚表面溫度為32℃(在給劑前至少30min)。檢品(test article)係以每件皮膚10μl之劑量來施用(10mg檢品/cm²)。檢品係施用於二個分開的供體以捕捉個體之間的變異及每個供體至少7件皮膚以捕捉自體內在變異。在施用後15小時，以棉花棒擦拭皮膚表面，及膠布剝離3次以移除任何殘餘的檢品。將清洗過的皮膚在表皮和真皮連接處進行熱分離。然後將皮膚層放置於分開的均質小管並萃取藥物。以分開的檢品所萃取之活性成份作為評估萃取溶劑之效能。使用回收的藥物濃度計算進入表皮和真皮的皮膚滲透，為施用劑量的百分比。使用液相層析/質譜偵測3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯。從調配物1、12、17和21-24遞送至表皮、真皮之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯的量(施用後15小時)係如圖3所示。。

誤差線係代表每種調配物(四件皮膚供體)8至14重複之平均標準誤差(SEM)。注意：因為擴散池的給劑面積為1cm²，所以3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之量係如圖3所示，以μg/cm²表示。

當比較0.5% w/w3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯調配物時，觀察到遞送至表皮之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯的量與調配物17、調配物1和調配物12相類似。然而，相較於調配物12和調配物1，調配物17係遞送3 倍以上的3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯至真皮。此外，從調配物17、21和22的數據中觀察到，活性成份係以劑量依賴的方式來遞送。同樣地，從調配物23和24的數據中觀察到，活性成份係以劑量依賴的方式來遞送。

在15小時期間遞送至接收液的3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之量似乎為反比關係，其中相較於調配物12和調配物1，調配物17顯示低2-4-倍。與遞送至皮膚層(表皮和真皮)的量相類似，從調配物17、21和22的數據觀察到，活性成份係以劑量依賴的方式遞送至接收液。同樣地，從調配物23和24的數據中觀察到，活性成份係以劑量依賴的方式遞送至接收液。

實例11-包括3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之乳膏組成物對皮膚沉積之效應

先前的研究顯示，相較於調配物12，調配物17遞送較高量的3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯至真皮，其中較低量分流至接收液中。就進一步探索此觀察，係於人類中進行一活體外皮膚研究以測量每3小時(0-15小時)和24小時之皮膚量，並與接收液中所測量的濃度作比較。

使用活體外人類皮膚滲透分析評估分別包括0.5%和1.0% 3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之調配物12和21。此研究係設計以更多額外的取樣就皮膚沉積，測定進入表皮、真皮和接受液的藥物滲透。將新割取的人類腹部皮膚切整至500±100μm的厚度並使用供體組織蠟塊(donor block)固定在溢流擴散池，以提供一防漏密封，暴露面積為1.0cm²。將擴散池與具有大約0.6mL/hr流速之PBS的多通道蠕動泵相連接。為了保持皮膚完整和防止細菌生長，72小時研究的接收液係含有1%抗生素-抗真菌劑。然後將各池以加熱歧管平衡，以確保皮膚表面溫度為32℃(在給劑前至少30min)。檢品係以每件皮膚10μl之劑量來施用(10mg檢品/cm²)。檢品係施用於二個分開的供體以捕捉個體之間的變異及每個供體至少7件皮膚以捕捉自體內在變異。每小時收集接收液共計72小時作為活性成份經由皮膚滲透之測量值。在施用後3、6、9、12和15小時，以棉花棒擦拭皮膚表面，及膠布剝離3次以移除被視為未滲入皮膚的任何殘餘檢品。將清洗過的皮膚在表皮和真皮連接處進行熱分離。然後將皮膚層放置於分開的均質小管並使用Omni磨珠均質機萃取藥物。使用回收的藥物濃度計算進入表皮和真皮的皮膚滲透，為施用劑量的百分比。使用如前述的液相層析/質譜法偵測3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯。

調配物21顯示與先前觀察相同的趨勢，其中遞送到真皮的3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之濃度高於調配物12。參見圖5。就調配物21之增加的皮膚沉積或組織殘餘在早期給劑後3小時出現並在給劑的15小時期間持續。

在之後的時間點(亦即15小時以後)並不考慮組織(表皮和真皮)分析，因為皮膚開始失去完整性，其可能造成不正確的活性成份之測量值。

觀察到遞送至接收液的3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之量為相同的反比關係，其中相較於調配物12，調配物21顯示低1.4倍的量(圖6)。此減低遞送至接收液的趨勢在給劑的整個72小時期間為一致的，而二種調配物在12小時後顯現穩態(靜止其)。僅管調配物21(1% w/w)具有調配物12(0.5% w/w)二倍的活性成份濃度，但調配物21無法遞送相等的量至接收液中。此項顯示調配物21能改變組織駐留，防止活性成份由皮膚分溶至接收液中。

本發明一實施例為該調配物之用途，例如上述其在使用期間可提供活性成份對病患之較低的全身性暴露。在另外的實施例中，受侵襲面積的給劑頻率目前可低於先前設想的頻率。本發明組成物的施用可以任何文中實施例所示的劑量每天二次、每天一日、每隔一天一次；每週二次；每週三次；或每週一次施用於受侵襲面積。在另外的實施例中，此治療可以二時期給藥，一開始的劑量頻率例如每天一或二次，接著維持劑量期，例如每隔一天；每週二次；每週三次，或每週一次。

實例12-包括3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之乳劑組成物在活體外人類皮膚中的生物活性

目標剖析係揭示3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯為腸道人類結腸腺癌中AhR路徑之活化劑。BioMAP^®，一種可在冗長和昂貴的動物或臨床研究前提供有關一化合物之生理學相關見解的系統，確認了Ahr可能為3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之主要目標。3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯亦顯示在初代人類角質細胞和人類或嚙齒類白細胞中引發AhR目標基因cyp1a1之表現。已開發出使用新切割的人類細胞之模型來探索活性成份的內在效用(亦即目標擷取)。此模型得以施予局部調配物來探索皮膚的藥效動力學活性。此研究係相較於調配物12，經由調配物17、21和22之Cyp1A1誘發，比較3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯的生物活性。

使用靜態細胞之組織培養：將新切割的健康人類皮膚切整至750um並以1% GIBCO^TM抗生素-抗真菌劑(100X)、0.1%慶大黴素(Gentamicin)溶於1x杜氏(Dulbecco's)磷酸緩衝食鹽水所製造的抗生素/抗真菌劑溶液清潔。使用可拋棄單次使用的活體取樣鉗切取12mm徑長的活檢並以抗生素/抗真菌劑溶液清洗5-10分鐘。將皮膚檢體放置在含有2ml受體體積之高壓蒸氣處理的7mm(0.38cm²)未加套罩格子中並使用金屬鉤夾和供體室維持防漏密封。使用巴斯德吸量管以取樣口分配將受體室填入角化培養基。然後將靜態細胞置於37℃濕化的培養器中。在第1天(第-1天)局部施用檢品(至暴露 /乾燥表皮)。24小時後(第0天)，以設計用來刺激常駐免疫活性細胞之活性混合液置換受體室中的媒劑。24小時後(第1天)移除組織，切碎成小於1x1x1mm碎片並以10x體積的RNA存放之後以添加2-巰基乙醇的300μl RNA解離緩衝液進行RNA分離。

角化培養基：培養基係由237ml的改良杜氏伊格爾培養基(DMEM)、237ml Ham's F-12K培養基、1ml 90mM腺嘌呤、1mL 0.94M CaCl、1ml 10nM三碘甲狀腺素、1ml胰島素-轉鐵蛋白-硒(ITS-X)(100X)、5ml抗生素/抗真菌劑(100X)、10ml胎牛血清(FBS)、5ml GlutaMAX^TM添補劑、0.1ml 50mg/ml慶大黴素所組成。

活化混合液：活體外人類皮膚目標擷取模型起初係開發用來模擬病灶性乾癬皮膚之前發炎狀態。此模型可參見Smith等人，PLOS ONE,DOI：10.1371/journal.pone.0147979；Feb 12,2016並在文中作為sRICA(皮膚-常駐免疫細胞活化)分析之參照。因此，皮膚常駐免疫活性細胞係在原位以1ug/ml純化的NA/LE小鼠抗-人類CD3、2ug/ml CD28、1ug/ml抗人類IFN-γ、1ug/ml抗人類IL-4抗體和10ng/ml重組人類(rh)IL-1b/IL-1F2、10ng/ml rh IL-6(R&DSystems、1ng/ml rh TGF-b1和rh IL-21之組合物活化。所有的組份係併入一含有角化培養基之單一混合物中(亦即活化混合液)。

RNA分離&定量：將大約40mg切碎的組織加到含有2.8和1.4mm陶瓷珠之均質試管中。將組織使用高通量磨珠研磨均質機以6300rpm攪動30秒及10個循環的2-分鐘破冰。藉由加入490μl含有10ul蛋白酶K之水於55℃將均質液消化15分鐘。將消化的組織以10,000x g旋轉3分鐘，讓細胞碎片形成小團並使用Qiagen’s Mini RNA分離套組根據製造商的方法將上清液用於RNA分離。使用Nanodrop 2000定量總RNA。使用從皮膚分離的RNA(1.4ug)作為模板以20ul PCR體積使用Invitrogen SuperScript VILO cDNA分析套組來製造cDNA模板。以欲定量之各基因的專一性TaqMan探針將cDNA以1：25稀釋用於後續qPCR。使用Life Technologies AVii7 PCR機器進行qPCR 40增幅循環。使用Delta Delta CT方程式並正常化至未處理皮膚部份，計算Cyp1a1相對表現的RNA量。

如間接由Cyp1A1 mRNA所測，調配物17、21和22及調配物12在人類皮膚中顯現對3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯的活性。在這些調配物之間生物活性並無差異。調配物17、21和22之缺乏劑量反應顯示此上調達到最大或停滯期，其可能係由含0.5% 3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或以下的調配物所致。這些數據確認了在活體外皮膚滲透研究中所定量的濃度為生物可利用的並能在人類皮膚中擷取目標。已發現的為此分析無法提供調配物及/或調配物中活性劑濃度之間的統計上顯著差異。

實例13-在7天局部給藥哥廷根迷你豬後，3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之全身性暴露和皮膚濃度

為了評估組織濃度和全身暴露，係以7天期間重覆局部投予3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯於哥根廷迷你豬中進行一項毒物動力學研究。就比較全身性暴露與局部皮膚組織量，係收集組織活檢、切片及分析活性成份並在第1天和第7天比較血漿濃度。一迷你豬中類似的皮膚活檢方法係描述於文獻中，例如Mitra A，等人，Use of Minipig Skin Biopsy Model as an Innovative Tool to Design Topical Formulation to Achieve Desired Pharmacokinetics in Humans.J Pharm Sci.2015,Feb 17。

將調配物22(2%的活性成份)和調配物12(2.0%，例如調配物14)以每天2%劑量(大約23小時的時間)施用於迷你豬的無破損皮膚(3隻雄豬/組)歷時7天。這些組的皮膚施用位置為10%的總體表面積。如在給劑開始之前進行的調配物可行性試驗所測(在各前述劑量組中，將適當媒劑施用於第1隻迷你豬10%的體表面積共計約23小時)，劑量重為2g/kg/天。在第1、7和14天，及研究期間需要時，將各動物的背部和側腹之毛髮剃除。將施用位置以紗布半封閉以膠布和網狀繃帶固定紗布。在暴露期結束時，移除網狀繃帶和紗布，並以溫的逆滲透處理過的水和紗布擦拭所有位置。

評估下列試驗指標(endpoint)/參數：臨床觀察、皮膚刺激(使用Draize法、體重和肉眼觀察和顯微觀察(處理和未處理皮膚)評分)。在第1天和第7天所收集的樣本上就血漿和皮膚濃度進行毒物動力學評估。

在第7天，將迷你豬施以安樂死並經由數個清洗步驟組合來清潔皮膚表面，包括溫和清潔劑、溶劑、剃毛和膠布剝離以確保移除皮膚表面之殘餘的調配物。然後切割皮膚並以表皮側在下放置於一清潔表面上。從給劑區域收取皮膚活檢(8mm)，放置在低溫保存試管中，並立即冷凍直到分析。當仍為冷凍時，使用刮鬍刀移除皮下組織及然後將樣本的上方部份(表皮和上真皮，0至500μm部份)從真皮割離。因此，表皮係指由角質層、表皮和上真皮所組成之皮膚樣本上方部份(大約500μm)而真皮係代表深層真皮(大約1,500μm為中間真皮至皮下脂肪的切塊)。然後將表皮和真皮部份稱重並以1ml含有0.1%甲酸之75：25水：乙腈溶液均質化。使用含0.1%甲酸之100%乙腈溶液及一內標(5ng/ml)藉由蛋白沉澱進一步處理均質液。將來自蛋白沉澱之上清液通過一Ostro 96孔盤以移除磷脂質。

相較於調配物12(含2%活性成份，文中亦指調配物14)，調配物22在上方500μm和下方1,500μm部份產生較高的3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯皮膚沉積。在第1天和持續重複給劑7天後，觀察到皮膚載量增加。此數據顯示調配物22在單次施用後具有改變皮膚微環境之能力且亦可在較長的給劑期間內維持此效用。

令人驚訝地，相較於調配物12(含2%活性成份，例如調配物14)，調配物22在第1天和第7天以AUC所測量的全身性暴露為較低的。調配物22在第7天之前血漿濃度似乎進一步下降，其中調配物22的量比調配物12(含2%活性成份，例如調配物14)低約2.5倍。此數據係與在活體外人類皮膚滲透研究中所觀察到的相關聯，其中調配物22顯示較高的皮膚沉澱，具有較低濃度的3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯遞送至接受液。此數據的組合顯示，調配物22能遞送較高的組織量至目標位置，同時將全身性暴露最小化。

基於活體外皮膚滲透通量和人類數據，預計的人類AUC預期係低於50ng*h/mL，或低於42：5ng*h/mL，及預計的C_max預期係低於15ng/ml或12.5ng/mL。

基於活體內迷你豬數據和人類數據，預計的人類AUC預期係低於30ng*h/mL，或低於23.5ng*h/mL。基於活體內迷你豬數據和人類數據，預計的C_max預期係低於15ng*h/mL，或低於11.3ng*h/mL。

基於目前有限的人類數據，人類AUC(0-8h)預期係低於16.0ng*h/mL，或低於14ng*h/mL，或低於11ng*h/mL。在另外的實施例中，C_max預期係低於5ng/ml，或低於4ng/ml，或低於3ng/ml。

實例14-在28天局部給藥哥廷根迷你豬後，3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯之全身性暴露和皮膚濃度

調配物22之7天的3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯局部給藥在哥根廷迷你豬的皮膚中顯現大量的3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯濃度。此研究的全身性量從第1天到7天為下降的，其顯示調配物22能遞送較高的組織量至目標位置，同時將全身性暴露減至最小。為了查看是否此趨勢在較長的給劑期間能持續，係進行28天期間重複給劑之3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯的局部給藥，用以評估調配物22之組織濃度、皮膚毒性、皮膚刺激性和毒物動力學。

將調配物以每天二次給藥(間隔10±1小時)，局部施用於哥根廷迷你豬的背部皮膚(~10%的總體表面積)歷時28天(3/性別/組)並測定3,5-二羥基-4- 異丙基-反式-二苯乙烯之皮膚毒性、皮膚刺激性。起初的每日量為0(媒劑)、10、20或60mg/kg/天3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯(濃度分別為0、0.5、1.0和3.0% w/w)以1g/kg/每劑之劑量調配物重(2g/kg/天)。在各給劑日施用劑量後，從第1次給劑將給劑位置半封閉大約20±1小時，及然後在下次施用劑量前和緩地清洗。

NA：不適用。NR：因有限的數據而未提出；NQ：無法定量，濃度在定量極限以下(血漿為0.300ng/mL而皮膚為0.25ng/mL)^a劑量係根據母化合物來表示

除了在第28天的2個時間(第1次給劑後3和24小時)在雌性5mg/kg/每劑(10mg/kg/天)各時間點有1濃度值以外，在第1和28天，於5和10mg/kg/每劑(10和20mg/kg/天)時無法定量血漿中的3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯。就30mg/kg/每劑(60mg/kg/天)，在第1和28天給劑後(第1或第2劑)至高3小時可定量血漿中3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯。

在第1和28天以60mg/kg/天劑量，T_max值範圍係從給劑後1至3小時(第1或第2劑)。就雄性和雌性C_max值範圍係從0.306至1.81ng/ml。一般而言，由於大多數的濃度值低於定量極限，所以無法提出AUC_0-t。

3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯濃度在雄性和雌性之表皮/上真皮中一般高於下真皮。解剖時性別-平均個別動物皮膚濃度在60mg/kg/day組為最高，表皮/上真皮為8265ng/g而下真皮為1830ng/g。無法評估皮膚與血漿中的濃度比較，因為第28天24小時血漿濃度係低於定量極限。

所有的動物皆存活至排定的解剖。以給劑位置之皮膚評估為基礎，並無與檢品相關的皮膚刺激。以臨床觀察、心血管(ECG)和檢眼鏡評估、體重、攝食量、臨床病理和事後分析評估(器官重、肉眼觀察和顯微觀察病理)為基準，並無全身性毒性。因此，相較於具有1或12組成之調配物(具有相仿的% w/w活性劑)，本發明一實施例為無刺激性或減少刺激性之包括3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯的醫藥組成物。

最後，在以實例7(10,20mg/kg/天)和實例8(分別為60mg/kg/天)所述的本發明調配物以0(媒劑)、0.5、1.0和3.0% w/w(動物研究)之劑量每天二次局部投予3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯至~10%的迷你豬體表面積(n=3/性別/組)歷時28天後，並無產生皮膚刺激或全身性毒性。因此，就皮膚刺激或全身性毒性的「未觀察到不良效應之劑量」(NOAEL)為3%(w/w)或60mg/kg/天，最高試驗劑量。3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯在60 mg/kg/day組達到8265ng/g之皮膚(表皮/上真皮)最高平均濃度，同時在所有的治療組中，全身性毒性為相當低或通常係低於定量極限。

本說明書中所引述的所有的刊物，包括(但不限於)專利和專利申請案，係以引用的方式併入本文中，如同各個別的刊物係特定及個別指出以引用的方式併入本文中，如同充分闡述。

上述說明係充分揭示本發明，包括其較佳的實施例。文中特別揭示的實施例之修改和改良係在下列請求項之範圍內。無進一步詳盡闡述，咸信熟習本項技術者，使用前面說明，能極致利用本發明。因此，文中的實例僅係解釋為說明性而並非以任何方式限制本發明之範圍。其中聲請專屬的所有權或特權之本發明實施例係如下所定義。

Claims

一種局部醫藥乳劑組成物，係包括：活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑，且其中該乳劑組成物為均質的。
根據請求項1之局部組成物，其中若該油相含有礦物油或石蠟油(petrolatum)，則有一第二油相組份存在，及若該油相含有礦物油和石蠟油二者，則有一第三油相組份存在。
根據請求項1或2之乳劑組成物，其中該油相係實質上無石蠟油或含有3%，或2%，或1%石蠟油。
根據請求項1至3之乳劑組成物，其中該活性成份，以組成物的總重量為基準，係以約0.05%至約2重量%之量存在。
根據請求項1至4之乳劑組成物，其中該抗氧化劑係由下列組成之群中選出：沒食子酸丙酯、丁基羥基甲苯和生育醇。
根據請求項1至5中任一項之乳劑組成物，其中該油相係包括至少一油及/或脂，其為酯及/或甘油酯。
根據請求項6之乳劑組成物，其中該甘油酯為中鏈三酸甘油酯。
根據請求項1至7中任一項之乳劑組成物，其中該界面活性劑為一非離子界面活性劑。
根據請求項1或8之乳劑組成物，其中該界面活性劑係由下列組成之群中選出：乙氧基化脂肪醇醚、PEG蓖麻油、PEG酯、丙二醇酯、甘油酯及其衍生物、聚合醚、山梨醇酐衍生物、脂肪醇和乳化蠟，及其混合物。
根據請求項9之乳劑組成物，其中該界面活性劑係包括至少一乙氧基化脂肪醇醚。
根據請求項10之乳劑組成物，其中該乙氧基化脂肪醇醚為硬脂醇醚-2和硬脂醇醚-20之混合物。
根據請求項1至11中任一項之乳劑組成物，其中該界面活性劑係包括乙氧基化脂肪醇醚和山梨醇酐衍生物之混合物。
根據請求項12之乳劑組成物，其中該乙氧基化脂肪醇醚和山梨醇酐衍生物之混合物為硬脂醇醚-2、硬脂醇醚-20和聚山梨醇酯80之混合物。
根據請求項1至13中任一項之乳劑組成物，其中該界面活性劑為乙氧基化脂肪醇醚、山梨醇酐衍生物和脂肪醇之混合物。
根據請求項14之乳劑組成物，其中該乙氧基化脂肪醇醚、山梨醇酐衍生物和脂肪醇之混合物為硬脂醇醚-2、硬脂醇醚-20、聚山梨醇酯80和鯨蠟硬脂醇之混合物。
根據請求項1至15中任一項之乳劑組成物，其中該界面活性劑為乙氧基化脂肪醇醚、山梨醇酐衍生物和非離子乳化蠟之混合物。
根據請求項16之乳劑組成物，其中該乙氧基化脂肪醇醚、山梨醇酐衍生物和非離子乳化蠟之混合物為硬脂醇醚-2、硬脂醇醚-20、聚山梨醇酯80和乳化蠟NF之混合物。
根據請求項1至17中任一項之乳劑組成物，其中該組成物為一水包油乳劑。
根據前述請求項中任一項之乳劑組成物，進一步係包括一防腐劑、一pH調節劑、一螯合劑和一共溶劑。
根據請求項1至19中任一項之乳劑組成物，其中該組成物為一水包油乳膏。
根據前述請求項中任一項之乳劑組成物，其中不連續相之平均液滴大小為約5微米或更小。
根據請求項1至21中任一項之乳劑組成物，係用於人類病患中治療或預防皮膚症狀或病症。
一種根據請求項1至21中任一項之局部醫藥乳劑組成物於製造醫藥品的用途，該醫藥品供有此需要之病患治療發炎疾病或病症。
根據請求項23之用途，其中該疾病或病症為乾癬、異位性皮膚炎或痤瘡。
根據請求項23之用途，其中該局部醫藥乳劑組成物係包括：一含有活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之均質的組成物。
根據請求項23至25中任一項之用途，其中將一個別劑量之組成物施用於受侵襲區域可進行一天二次、一天一次、每隔一天一次、一週二次、一週三次或一週一次。
一種於所需病患中降低含有活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽之局部醫藥乳劑組成物的刺激性之方法，該方法包括投予該病患一包括該活性成份、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之均質的乳劑組成物及視需要其中該乳劑組成物係與調配物1或12相仿。
一種以用於病患之含有活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽之組成物在所需病患皮膚中增進滯留時間之方法，該方法包括投予該病患一包括該活性成份、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之均質的乳劑組成物，及視需要其中該乳劑組成物係與調配物1或12相仿。
一種在一投予含有活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受鹽之組成物的病患中降低副作用的方法，該方法包括投予病患一包括該活性成份、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑之均質的乳劑組成物，及視需要其中該乳劑組成物係與調配物1或12相仿。
一種用於局部給藥之醫藥組成物，其係包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑，且其中該組成物為均質的以及在投予皮膚後於人類中產生低於23.5ng*h/ml之AUC(0-tau)。
根據請求項29中之組成物，其中該AUC係低於16.0ng*h/mL。
一種用於局部給藥之醫藥組成物，其係包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑，且其中該組成物為均質的以及在投予皮膚後於人類中產生低於11.3ng/mL之最大血漿量(C_max)。
根據請求項32中之組成物，其中該最大血漿量(C_max)係低於4ng/ml。
一種用於局部給藥之醫藥組成物，其係包括活性成份3,5-二羥基-4-異丙基-反式-二苯乙烯或其醫藥上可接受、一油相、一水相、一界面活性劑及一抗氧化劑，且其中該組成物為均質的以及使用新近切除的人類腹部皮膚，投予一活體外系統使得在穩態時所測量的真皮量(ng)與正常化(藉由活性劑濃度)皮膚通量(ng*cm²/hr)之比率為1000至5000。