JP2018515561A - 局所用医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
(i)皮膚を刺激せず、
(ii)特定の皮膚科学的状態または障害を治療するために活性成分を皮膚の上または中に送達するように特に適合されていてもよく、
(iii)患者が指示された処方計画に従うことを確実にするために外見上洗練されており、
(iv)活性成分を皮膚の適切な層に浸透させ、所望の標的と係合し、および
(v)局所皮膚/表皮送達を達成する一方で全身性の暴露を最小限に抑える
ことが必要である。
一つの実施形態では、3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩は、エマルジョン組成物中に約0.01重量%〜約5重量%、例えば約0.05重量%〜約2重量%の量で存在する。別の実施形態では、3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩は、組成物の総重量に対して約0.1重量%〜約1.0重量%の量で存在する。一つの実施形態では、3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩は、組成物の総重量に対して約0.25重量%、0.30重量%、0.40重量%、0.50重量%、0.75重量%、1重量%または2重量%の量で存在する。一つの実施形態では、3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩は、約0.25重量%〜約0.50重量%の量で存在する。
本発明の局所用医薬エマルジョン組成物は、油相を含む。好適には、油相は1つ以上の油および/または脂質を含む。
本発明の局所用医薬エマルジョン組成物は、水を含む水性相または水相を含む。好適には、水は、組成物の総重量に対して約25重量%〜約85重量%の量で組成物中に存在する。一つの実施形態では、水は、組成物の総重量に対して約30重量%〜約80重量%の量で組成物中に存在する。別の実施形態では、水は、組成物の総重量に対して約55重量%〜約75重量%の量で存在する。
局所用医薬エマルジョン組成物は、界面活性剤を含む。一つの実施形態では、界面活性剤は2種以上の界面活性剤の混合物である。本明細書で使用される場合、界面活性剤は、2つの液体間、または液体と固体との間の表面張力を低下させる化合物である。界面活性剤は、洗浄剤、湿潤剤、乳化剤、発泡剤および分散剤としても作用し得る。さらに、本明細書において使用される場合、乳化剤は界面活性剤に相当する。
本発明の局所用医薬エマルジョン組成物は、酸化防止剤を含む。一つの実施形態では、酸化防止剤は、2種以上の酸化防止剤の混合物である。
本発明の局所用医薬エマルジョン組成物は、1種以上の追加の皮膚科学的に許容可能な賦形剤をさらに含んでもよい。例示的な追加の皮膚科学的に許容可能な賦形剤としては、特に限定されないが、pH調整剤、キレート剤、保存剤、共溶媒、浸透促進剤、湿潤剤、増粘剤またはゲル化剤または粘度増強剤(viscosity building agent)、芳香剤、着色剤、およびそれらの混合物が挙げられる。
本発明の局所用医薬エマルジョン組成物は、pH調整剤をさらに含んでもよい。
本発明の局所用医薬エマルジョン組成物は、キレート剤をさらに含んでもよい。一つの実施形態では、キレート剤は、2種以上のキレート剤の混合物である。本明細書に記載されているように、本発明の組成物は、キレート剤と酸化防止剤との混合物を含んでもよく、両方の賦形剤が組成物中の酸化分解反応を阻害または最小限にするよう作用する。
本発明の局所用医薬エマルジョン組成物は、保存剤をさらに含んでもよい。一つの実施形態では、保存剤は2種以上の保存剤の混合物である。
局所用医薬エマルジョン組成物は、共溶媒をさらに含んでもよい。共溶媒の機能は、必要に応じて、3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩を、エマルジョン組成物の油相および/または水相に可溶化するのを助けることである。活性成分を油相に可溶化するのを助けるために油混和性共溶媒を使用することができ、活性成分を水相に可溶化するのを助けるために水混和性共溶媒を使用することができる。一つの実施形態では、共溶媒は、組成物の油相で可溶化するのを助けるために使用される。
本発明の局所用医薬エマルジョン組成物は、浸透促進剤をさらに含んでもよい。一つの実施形態では、浸透促進剤は、2種以上の浸透促進剤の混合物である。本明細書に記載される共溶媒または2種以上の共溶媒の混合物は、浸透促進剤として機能し得る。
本発明の局所用医薬組成物は、ゲル化剤をさらに含んでもよい。一つの実施形態では、ゲル化剤は、2種以上のゲル化剤の混合物である。
一つの実施形態では、皮膚科学的に許容可能な製剤は水溶液である。この実施形態では、医薬組成物は、約50重量%〜約99.9重量%、または約70重量%〜約99.9重量%の量の水を含む。好適には、組成物のpHは、約2〜約6、好ましくは約4〜約6、例えば約4.5〜約5.5のpHに調整される。局所用水溶液はまた、本明細書に記載されるような共溶媒、湿潤剤、キレート剤、酸化防止剤、保存剤、芳香剤、着色剤または浸透促進剤の1種以上を含んでもよい。
一つの実施形態では、皮膚科学的に許容可能な製剤は水性ゲルである。この実施形態では、医薬組成物は、約50重量%〜約99重量%、例えば約70重量%〜約99重量%の量の水を含む。好適には、組成物のpHは、約2〜約6、より特定的には約4〜約6、または約4.5〜約5.5のpHに調整される。さらに、この実施形態では、医薬組成物は、好適なゲル化剤も含む。組成物はさらに、共溶媒、湿潤剤、キレート剤、酸化防止剤、保存剤、芳香剤、着色剤または浸透促進剤、またはそれらの組み合わせもしくは混合物を含んでもよい。
一つの実施形態では、皮膚科学的に許容可能な製剤は含水アルコールゲルである。本発明の含水アルコール溶液は、ゲル化剤で増粘して含水アルコールゲルを形成することができる。
一つの実施形態では、皮膚科学的に許容可能な製剤は無水溶液、すなわち、実質的に水を含まないか、または水を含まない溶液である。一つの実施形態では、無水溶液は水を含まない。別の実施形態では、無水溶液は実質的に水を含まない。
一つの実施形態では、皮膚科学的に許容可能な製剤は無水溶液である。無水溶液をゲル化剤で増粘して無水ゲルを形成することができる。一つの実施形態では、無水ゲルは、無水ビヒクルおよびゲル化剤を含む。無水ゲルは、共溶媒、湿潤剤、キレート剤、酸化防止剤、保存剤、芳香剤、着色剤または浸透促進剤、またはそれらの組み合わせもしくは混合物をさらに含んでもよい。
一つの実施形態では、皮膚科学的に許容可能な製剤は、油性溶液として製剤化される。油性溶液は、本明細書に記載される油および/または脂質を含む。
さらに別の実施形態では、油性溶液をゲル化剤で増粘して油性ゲルを形成が形成される。
一つの実施形態では、皮膚科学的に許容可能な製剤はクリームである。一つの実施形態では、クリームは水中油型クリームである。好適には、水中油型クリームは、油相、水相、界面活性剤および酸化防止剤を含む。
i)3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩;
ii)油および/または脂質を含む油相;
iii)水を含む水相;
iv)界面活性剤;
v)酸化防止剤;
vi)pH調整剤;
vii)キレート剤;
viii)保存剤;および
ix)共溶媒
を含む局所用医薬エマルジョン組成物を提供し、前記エマルジョンは均質である。
3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩、
油および/または脂質を含む油相、
水を含む水相、
エトキシ化脂肪族アルコールエーテルを含む界面活性剤;
を含む局所用医薬エマルジョン組成物を提供し、前記エマルジョンは均質である。
3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩、
油および/または脂質を含む油相、
水を含む水相、
エトキシ化脂肪族アルコールエーテルを含む界面活性剤、
ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルおよびトコフェロール、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される酸化防止剤
を含む局所用医薬エマルジョン組成物を提供し、前記エマルジョンは均質である。
3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩、
油および/または脂質を含む油相、
水を含む水相、
エトキシ化脂肪族アルコールエーテルを含む界面活性剤、
ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルおよびトコフェロール、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される酸化防止剤、
キレート剤
を含む局所用医薬エマルジョン組成物を提供し、エマルジョンは均質である。
3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩、
油および/または脂質を含む油相、
水を含む水相、
エトキシ化脂肪族アルコールエーテルを含む界面活性剤、
ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルおよびトコフェロール、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される酸化防止剤、
キレート剤、
ベンジルアルコール、フェノキシエタノールおよび安息香酸、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される保存剤
を含む局所用医薬エマルジョン組成物を提供し、前記エマルジョンは均質である。
3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩、
油および/または脂質を含む油相、
水を含む水相、
エトキシ化脂肪族アルコールエーテルを含む界面活性剤、
ブチル化ヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルおよびトコフェロール、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される酸化防止剤、
キレート剤、
ベンジルアルコール、フェノキシエタノールおよび安息香酸、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される保存剤、
共溶媒、および
pH調整剤
を含む局所用医薬エマルジョン組成物を提供し、前記エマルジョンは均質である。
3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩、
中鎖トリグリセリドである油および/または脂質を含む油相、
水を含む水相、
エトキシ化脂肪族アルコールエーテルを含む界面活性剤、
ブチル化ヒドロキシトルエンである酸化防止剤、
EDTAまたはその塩であるキレート剤、
安息香酸である保存剤、
プロピレングリコールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテルの混合物を含む共溶媒、および
クエン酸塩/クエン酸緩衝液であるpH調整剤、
を含む局所用医薬エマルジョン組成物を提供し、前記組成物のpHは約4.5〜約6.5のpHに調整され、前記エマルジョンは均質である。
3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩;
鉱油またはペトロラタムである少なくとも1種の油および/または脂質を含む油相;
水を含む水性相;
少なくとも1つの共溶媒;および
界面活性剤
を含む局所用医薬エマルジョン組成物を提供し、本実施形態では、任意に、前記医薬組成物はまた、好適なゲル化剤、湿潤剤、pH調製剤、キレート剤、保存剤、芳香剤、着色剤または浸透促進剤、またはそれらの組合せもしくはそれらの混合物を含んでもよく、すべての百分率は最終組成物の重量%に対するものであり、すべての合計は100重量%に等しい。
3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩;
鉱油またはペトロラタムである少なくとも1種の油および/または脂質を約5重量%〜約45重量%の量で含む油相;
約50重量%〜約99.9重量%の量の水を含む水相;
約1重量%〜約30重量%の量の少なくとも1種の共溶媒;
約1重量%〜約20重量%の量の界面活性剤;
約0.001重量%〜約5重量%の量の酸化防止剤;
および任意にゲル化剤、湿潤剤、pH調整剤、キレート剤、保存剤、芳香剤、着色剤または浸透促進剤、またはそれらの組み合わせもしくはそれらの混合物を含む局所用医薬エマルジョン組成物を提供し、すべての百分率は最終組成物の重量%に対するものであり、すべての合計は100重量%に等しい。
3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩;
鉱油またはペトロラタムである少なくとも1種の油および/または脂質を含む油相;
水を含む水性相;
少なくとも1つの共溶媒;
界面活性剤;
酸化防止剤;および
キレート剤;
および任意にゲル化剤、湿潤剤、pH調整剤、保存剤、芳香剤、着色剤または浸透促進剤、またはそれらの組み合わせもしくはそれらの混合物を含み、すべての百分率は最終組成物の重量%に対するものであり、すべての合計は100重量%に等しい。
3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩;
鉱油またはペトロラタムである少なくとも1種の油および/または脂質を含む油相;
水を含む水性相;
少なくとも1つの共溶媒;
界面活性剤;
酸化防止剤;
キレート剤;および
保存剤;
および任意にゲル化剤、湿潤剤、pH調整剤、保存剤、芳香剤、着色剤または浸透促進剤、またはそれらの組み合わせもしくはそれらの混合物を含む局所用医薬エマルジョン組成物を提供し、すべての百分率は最終組成物の重量%に対するものであり、すべての合計は100重量%に等しい。
3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩、
鉱油またはペトロラタムである少なくとも1種の油および/または脂質を含む油相、
水を含む水相、
エトキシ化脂肪族アルコールエーテルを含む界面活性剤、
酸化防止剤、
キレート剤、
保存剤、
共溶媒、および
湿潤剤
および任意にゲル化剤、湿潤剤、保存剤、芳香剤、着色剤または浸透促進剤、またはそれらの組み合わせもしくはそれらの混合物を含む局所用医薬エマルジョン組成物を提供し、すべての百分率は最終組成物の重量%に対するものであり、すべての合計は100重量%に等しい。
重度 極めて著しいプラーク上昇、範囲および/または紅斑
中程度〜重度 著しいプラーク上昇、範囲および/または紅斑
中程度 中程度のプラーク上昇、範囲および/または紅斑
軽度〜中程度 中程度と軽度との中間
軽度 軽度のプラーク上昇、範囲および/または紅斑
ほぼクリア 軽度とクリアの中間
クリア 乾癬の徴候はない
「治療上有効量」または「有効量」という語句は、本明細書では、投与に際して治療効果を有するのに十分な活性成分の量、例えば、一定期間にわたって反復的に患部に投与された場合に、適用される状態の改善または変化を引き起こす量を意味する。有効量は、治療される特定の状態、状態の重症度、治療期間、状態の進行段階、臨床状態に罹患した体表面積、および組成物の特定の成分によって変化する。状態または障害の治療のための活性成分の有効量は、標準的な臨床手法によって決定することができる。任意の所定の場合における適切な量は、当業者には容易に明らかであるか、または日常的な実験によって決定することができる。組成物は、一般に、患部に局所的に、すなわち臨床的異常が現れる皮膚領域に局所的に投与される。
以下のクリーム組成物を調製した。
続いて、以下のクリーム組成物を調製した。
実施例2および3から得られた知見に基づいて、さらなる開発のために製剤10〜14を選択した。製剤10〜14は、異なる含有量(0%〜2%w/wの範囲である)の活性成分が存在することを除いて互いに同じであり、水の含有量はそれに応じて調整される。
実施例1〜4に記載のクリーム組成物を、以下の一般的方法を用いて調製した。
1.適切な大きさの容器に、油相成分(例えば、白色ワセリン(white petrolatum)、鉱油、ステアレス−2およびステアレス−20)を添加し、混合を開始し、70〜80℃に加熱する。
2.油相が70〜80℃になったら、PolawaxTM、Crodexまたは(場合によっては)セテアリルアルコールをゆっくりと添加する。すべての材料が融解/溶解され、油相が均質になるまで混合する。
3.別の適切なサイズの容器に、活性相成分(例えば、プロピレングリコールおよびジエチレングリコールモノエチルエーテル)を添加する。混合しながら50〜60℃に加熱する。
4.上記温度に達したら、混合しながら活性相に活性成分をゆっくりと添加する。温度を50〜60℃に維持し、均質になり、不溶性粒子がなくなり、活性相の外観が均質になるまで混合する。
5.水相成分(例えば、水および緩衝剤)を主混合容器に添加する。混合を開始し、70〜80℃に加熱する。すべての材料が完全に溶解し、水相の外観が均質になるまで混合する。
6.水相と油相に不溶性粒子がなくなり、70〜80℃で外観が均質になったら、水相を含む主容器に油相をゆっくりと真空で移送する。油相容器を掻き落として、主容器に移送する。
7.移送と掻き落としが完了したら、ミキサーの設定を維持し、生成物の温度を70〜80℃に維持しながら5〜10分間混合する。生成物の外観が均質であることを確認する。
8.均質になったら、混合を維持し、50〜60℃に冷却する。
9.生成物および活性相の温度が50〜60℃になったら、混合を強め、活性相を主容器にゆっくりと真空移送する。予備のプロピレングリコールを用いて活性相容器を掻き落とし、すすぎ、主容器に移送する。
10.移送と掻き落としが完了したら、生成物の温度を50〜60℃に維持しながら、真空度を上げてミキサー設定を維持し、5〜10分間混合する。生成物の外観が均質であることを確認する。
11.混合が完了したら、混合を維持し、バッチを30℃(25〜35℃)に冷却する。
12.上記温度に達したら、混合を弱め、バッチを<25℃に冷却する。
13.生成物の温度が<25℃になったら、高速で15分間混合する。生成物の温度を<25℃に維持する。
14.混合が完了したら、混合速度を下げ、製品の外観が均質であることを確認する。必要に応じて、生成物の排出を開始する前に生成物を<25℃に冷却する。
15.生成物が均質になり、温度が<25℃になったら、必要に応じてサンプルを採取して適切な保管容器に排出する。
製剤2〜5のサンプルを25℃、30℃および40℃で3ヶ月間保存し、視覚的分析に供した。製剤2〜4は、3ヶ月間にわたって変色または物理的分離を示さなかった。しかしながら、製剤5は不均一性の徴候を示した。
Zorbax Bonus逆相カラム:150×4.6mm、4.0mmガードフリットを有する3.5mm粒径
カラム温度:25℃
オートサンプラー温度:周囲条件
流速:1.0ml/分
注入量:15μl
検出:235nm
ランタイム:50分
移動相A:0.1%TFA 水中
移動相B:アセトニトリル
異なる溶媒に対する活性成分の溶解度を測定した。活性成分は、エマルジョン組成物の油相中の白色ワセリンおよび鉱油を置換するために選択された中鎖トリグリセリド(MCT)において良好な溶解性を有することが観察された。5%、10%、15%および20%のMCT(製剤15〜18)を用いて以下の製剤を調製した。Polawax(セトステアリルアルコールと乳化剤との独自のブレンド)をセトステアリルアルコールおよび追加の乳化剤で置換した2つの製剤(製剤19および20)も調製した。
実施例7に記載のクリーム組成物を、以下の一般的方法を用いて調製した。
1.適切な大きさの容器に、油相成分(例えば、MCT、PolawaxTM、安息香酸、BHT、プロピレングリコール、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ポリソルベート80、ステアレス−2、ステアレス−20および活性成分)を添加し、活性成分が溶解し、相の外観が均一になるまで混合を続ける。
2.水相成分(例えば、水およびクエン酸ナトリウム、クエン酸およびエデト酸二ナトリウム)を主混合容器に添加する。混合を開始し、70〜80℃に加熱する。すべての材料が完全に溶解し、水相の外観が均質になるまで混合する。
3.水相と油相に不溶性粒子がなくなり、70〜80℃で外観が均質になったら、水相を含む主容器に油相をゆっくりと真空移送する。油相容器を掻き落として、主容器に移送する。
4.移送と掻き落としが完了したら、ミキサーの設定を維持し、生成物の温度を70〜80℃に維持しながら5〜10分間混合する。生成物の外観が均質であることを確認する。
5.バッチを保持容器に移して冷却する。
i)油相成分および活性成分である3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩を、溶解するまで混合および加熱する工程;
ii)水相成分を完全に溶解するまで混合する工程
を含む、エマルジョン組成物を製造する方法であって、
工程(i)の油相成分および工程(ii)の水相成分を添加し、外観が均質になるまで混合する。一つの実施形態では、得られるエマルジョン組成物は均質である。別の実施形態では、活性成分は油相に可溶化される。別の実施形態では、不連続相の平均液滴サイズは約35ミクロン以下である。別の実施形態では、不連続相の平均液滴サイズは約25ミクロン未満である。別の実施形態では、不連続相の平均液滴サイズは約15ミクロン未満である。別の実施形態では、不連続相の平均液滴サイズは約10ミクロン未満である。別の実施形態では、不連続相の平均液滴サイズは、約5ミクロン未満である。別の実施形態では、不連続相の平均液滴サイズは約1ミクロンであるか、または約1ミクロン未満である。別の実施形態では、不連続相の平均液滴サイズは約0.5ミクロンである。別の実施形態では、不連続相の平均液滴サイズは約0.05〜約35ミクロンである。別の実施形態では、不連続相の平均液滴サイズは約0.05〜約5ミクロンである。別の実施形態では、不連続相の平均液滴サイズは約0.05〜約1ミクロンである。別の実施形態では、不連続相の平均液滴サイズは約0.1〜約0.75ミクロンである。別の実施形態では、不連続相の平均液滴サイズは約0.05〜約35ミクロンである。別の実施形態では、不連続相の平均液滴サイズ(D50)は5ミクロン未満である。別の実施形態では、不連続相の平均液滴サイズ(D50)は1ミクロン未満である。
i)油相成分および活性成分である3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩を、溶解するまで混合および加熱する工程;
ii)水相成分を完全に溶解するまで混合する工程
を含む、エマルジョン組成物を製造する方法であって、
工程(i)の油相成分および工程(ii)の水相成分を添加し、外観が均質になるまで混合し、エマルジョンは均質であり、任意に油相/不連続相の平均液滴サイズ(D50)は5ミクロン未満である。
不均質エマルジョンを形成する原因となる半固体成分の同定を補助するために、ペトロラタムを製剤中に保持し、エマルジョン組成物の油相において鉱油を除去して中鎖トリグリセリド(MCT)に置換して、さらなる実験を行った(表9参照)。一般に、製剤30〜32の変数は、ペトロラタムの%量であり、それに伴う水含有量である。製剤33および37は、低含有量のペトロラタム(4%および2%)および10%のMCTを示した。製剤34は、MCTと鉱油とを共に示した。製剤35および36は、MCTと共に低含有量の鉱油およびペトロラタムを示し、最後に、製剤38および39は、MCTを含まない低含有量の鉱油およびペトロラタムを示した。不均質なエマルジョン特性は、様々な量の製剤34〜37で見られた。低含有量のペトロラタムを含有する製剤は、安定であるが現時点では未知である活性成分を有する不均質なエマルジョン特性をもたらした。特に、ミネラルオイルは、MCTと組み合わせて製剤中に添加することができた。
この試験の目的は、3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンのin vitroでの皮膚浸透を測定することであった。
以前の研究において、製剤17が、製剤12と比較してより少ない量の3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンを受容液に分配して、より多い量を真皮に送達することが示された。この観察結果をさらに研究するために、ヒトのex vivo皮膚において試験を行い、3時間毎(0〜15時間)および24時間後の皮膚レベルを測定し、受容液において測定された濃度と比較した。
標的プロファイリングにより、3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンが、腸管ヒト結腸腺癌におけるAhR経路の活性化因子であることが明らかになった。長期にわたる高価な動物または臨床研究の前に化合物について生理学的に関連する洞察を提供することができるシステムであるBioMAP(登録商標)により、Ahrが3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンの主要な標的である可能性があることが確認された。3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンはまた、初期のヒトケラチノサイトおよびヒトまたは齧歯類の白血球におけるAhR標的遺伝子、cypla1の発現を誘導することが示されている。新たに摘出されたヒト皮膚を使用するモデルが、活性成分の内在的有効性(すなわち、標的係合)を探索するために開発されている。このモデルは、局所用製剤を投与して皮膚の薬力学的活性を探索することを可能にする。この試験においては、製剤12と比較して、製剤17、21および22のCyplA1誘導による3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンの生物学的活性が比較された。
組織濃度および全身曝露を評価するために、7日間にわたって3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンを繰り返し局所投与して、ゲッティンゲンミニブタにおける毒物動態試験を行った。局所皮膚組織レベルに対する全身曝露を比較するために、組織生検を収集し、切片にし、活性成分について分析し、1日目および7日目の血漿濃度と比較した。ミニブタにおける皮膚生検についての同様の方法論は、Mitra A, et al., Use of Minipig Skin Biopsy Models an Innovative Tool to Design Topical Formulation to Achieve Desired Pharmacokinetics in Humans. J Pharm Sci. 2015, Feb 17に記載されている。
製剤22中の3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンの7日間の局所投与は、ゲッティンゲンミニブタの皮膚において3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンの有意な濃度を示した。この試験による全身レベルは、1日目から7日目にかけて減少し、これは製剤22が全身暴露を最小限に抑えながらより高い組織量を標的部位に送達することができることを示唆している。この傾向がより長い投与期間にわたって継続するかどうかを確認するために、3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンの28日間にわたる局所投与の反復投与を行って、組織濃度、皮膚毒性、皮膚刺激性および製剤22の毒物動態を評価した。
Claims (34)
- 局所用医薬エマルジョン組成物であって、
活性成分である3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩、油相、水相、界面活性剤および酸化防止剤を含み、
前記組成物が均質である、前記組成物。 - 前記油相が鉱油またはペトロラタムを含む場合、第2の油相成分が存在し、前記油相が鉱油およびペトロラタムの両方を含む場合、第3の油相成分が存在する、請求項1に記載の局所用組成物。
- 前記油相がペトロラタムを実質的に含まないか、またはペトロラタムを≦3%、もしくは≦2%、もしくは≦1%含む、請求項1または2に記載のエマルジョン組成物。
- 前記活性成分が、前記組成物の総重量に対して約0.05重量%〜約2重量%の量で存在する、請求項1〜3のいずれか一項に記載のエマルジョン組成物。
- 前記酸化防止剤が、没食子酸プロピル、ブチル化ヒドロキシトルエンおよびトコフェロールからなる群から選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載のエマルジョン組成物。
- 前記油相が、エステルおよび/またはグリセリンのエステルである少なくとも1種の油および/または脂質を含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載のエマルジョン組成物。
- 前記グリセリンのエステルが中鎖トリグリセリドである、請求項6に記載のエマルジョン組成物。
- 前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、請求項1〜7のいずれか一項に記載のエマルジョン組成物。
- 前記界面活性剤が、エトキシ化脂肪族アルコールエーテル、PEGヒマシ油、PEGエステル、プロピレングリコールエステル、グリセリルエステルおよび誘導体、ポリマーエーテル、ソルビタン誘導体、脂肪族アルコールおよび乳化ワックス、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される、請求項1または8に記載のエマルジョン組成物。
- 前記界面活性剤が、少なくとも1種のエトキシ化脂肪族アルコールエーテルを含む、請求項9に記載のエマルジョン組成物。
- 前記エトキシ化脂肪族アルコールエーテルが、ステアレス−2とステアレス−20との混合物である、請求項10に記載のエマルジョン組成物。
- 前記界面活性剤が、エトキシ化脂肪族アルコールエーテルとソルビタン誘導体との混合物を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載のエマルジョン組成物。
- 前記エトキシ化脂肪族アルコールエーテルとソルビタン誘導体との混合物が、ステアレス−2、ステアレス−20およびポリソルベート80の混合物である、請求項12に記載のエマルジョン組成物。
- 前記界面活性剤が、エトキシ化脂肪族アルコールエーテル、ソルビタン誘導体および脂肪族アルコールの混合物である、請求項1〜13のいずれか一項に記載のエマルジョン組成物。
- 前記エトキシ化脂肪族アルコールエーテル、ソルビタン誘導体および脂肪族アルコールの混合物が、ステアレス−2、ステアレス−20、ポリソルベート80およびセテアリルアルコールの混合物である、請求項14に記載のエマルジョン組成物。
- 前記界面活性剤が、エトキシ化脂肪族アルコールエーテル、ソルビタン誘導体および非イオン性乳化ワックスの混合物である、請求項1〜15のいずれか一項に記載のエマルジョン組成物。
- 前記エトキシ化脂肪族アルコールエーテル、ソルビタン誘導体および乳化ワックスの混合物が、ステアレス−2、ステアレス−20、ポリソルベート80および乳化ワックスNFの混合物である、請求項16に記載のエマルジョン組成物。
- 前記組成物が水中油型エマルジョンである、請求項1〜17のいずれか一項に記載のエマルジョン組成物。
- 保存剤、pH調整剤、キレート剤および共溶媒をさらに含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載のエマルジョン組成物。
- 前記組成物が水中油型クリームである、請求項1〜19のいずれか一項に記載のエマルジョン組成物。
- 不連続相の平均液滴サイズが約5ミクロン以下である、請求項1〜20のいずれか一項に記載のエマルジョン。
- ヒト患者における皮膚科学的状態または障害の治療または予防における使用のための、請求項1〜21のいずれか一項に記載の組成物。
- 患者における炎症性疾患または障害を治療する方法であって、
請求項1〜21のいずれか一項に記載の局所用医薬エマルジョン組成物を、それを必要とする患者に投与することを含む、前記方法。 - 前記疾患または障害が、乾癬、アトピー性皮膚炎または座瘡である、請求項23に記載の方法。
- 活性成分である3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩、油相、水相、界面活性剤および酸化防止剤を含む均質な組成物を含む局所用医薬エマルジョン組成物の、患者の炎症性皮膚疾患または障害の治療または予防のための医薬の製造のための使用。
- 患部に投与される前記組成物の個々の投与が、1日に2回、1日に1回、1日おきに1回、1週間に2回、1週間に3回、または1週間に1回起こりうる、請求項23〜25のいずれか一項に記載の方法または使用。
- 活性成分である3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む局所用医薬エマルジョン組成物の、それを必要とする患者への使用における刺激を軽減する方法であって、前記方法が、前記活性成分、油相、水相、界面活性剤および酸化防止剤を含む均質なエマルジョン組成物を前記患者に投与することを含み、前記エマルジョン組成物が製剤1または12と任意に比較される、前記方法。
- 患者への使用において、活性成分である3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物の、それを必要とする患者の皮膚における滞留時間を改善する方法であって、前記方法が、前記活性成分、油相、水相、界面活性剤および酸化防止剤を含む均質なエマルジョン組成物を前記患者に投与することを含み、前記エマルジョン組成物が製剤1または12と任意に比較される、前記方法。
- 活性成分である3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩を含む組成物を投与された患者における副作用を軽減する方法であって、前記方法が、前記活性成分、油相、水相、界面活性剤および酸化防止剤を含む均質なエマルジョン組成物を患者に投与することを含み、前記エマルジョン組成物が製剤1または12と任意に比較される、前記方法。
- 活性成分である3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩、油相、水相、界面活性剤および酸化防止剤を含む局所投与のための医薬組成物であって、前記組成物は均質であり、ヒトの皮膚への投与時に23.5ng*h/ml未満のAUC(0−tau)を生じる、前記組成物。
- 前記AUCが16.0ng*h/mL未満である、請求項29に記載の組成物。
- 活性成分である3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩、油相、水相、界面活性剤および酸化防止剤を含む局所投与のための医薬組成物であって、前記組成物は均質であり、ヒトの皮膚への投与時に11.3ng/mL未満の最大血漿レベル(Cmax)を生じる、前記組成物。
- 前記最大血漿レベル(Cmax)が4ng/ml未満である、請求項32に記載の組成物。
- 活性成分である3,5−ジヒドロキシ−4−イソプロピル−trans−スチルベンまたはその薬学的に許容可能な塩、油相、水相、界面活性剤および酸化防止剤を含む局所投与のための医薬組成物であって、前記組成物は均質であり、新たに摘出されたヒト腹部の皮膚を用いた場合における、(活性強度により)正規化された皮膚流量(ng*cm2/hr)に対する定常状態で測定された真皮量(ng)の比が1000〜5000となるようにin vitro系に投与される、前記組成物。
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