TW201625514A - １，３－二取代環丁烷－１，２，３，４－四羧酸及該酸二酐之新穎製造方法 - Google Patents

１，３－二取代環丁烷－１，２，３，４－四羧酸及該酸二酐之新穎製造方法 Download PDF

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Abstract

本發明係提供以高選擇性、高產率製造1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸(2)及該酸二酐(3)之方法。 □藉由取得由式(4C)或式(4M)所表示之伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物(5)所構成之結晶(1)的步驟(a)，及將光照射於所得之結晶(1)以進行環化反應的步驟(b)，而製造1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酐(2)後，在其次步驟(c)之脫水縮合反應中將其使用作為原料而製造該酸二酐(3)。 □(上述式中，R1表示C1~C4烷基、苯基或鹵原子)。

Description

1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸及該酸二酐之新穎製造方法
本發明係有關以高選擇性及高產率製造1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸及該酸二酐用之新穎的製造方法。
1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸二酐適用為各種工業用途之原料。又，該1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸二酐之原料用的1,3-二取代環丁烷1,2,3,4-四羧酸也為適用之化合物。
特別是式(12a)所表示之1,3-二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸二酐及該酸二酐之原料用的式(13a)所表示之1,3-二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸為，廣泛使用為液晶顯示元件及半導體之保護材料、絕緣材料、濾光器、液晶配向膜、光導波路用材料等之聚醯亞胺的主要原料或合成中間物(參考專利文獻1及非專利文獻1)。
式(12a)所表示之1,3-二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸二酐及式(13a)所表示之1,3-二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸之結構上的特徵如，環丁烷環上之二個甲基係位於1位及3位，且該甲基之相對配置為反式。
先前已知的1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸二酐之製造方法如下述製造方法。
非專利文獻2所揭示，將檸康酸酐及作為光敏劑用之二苯甲酮溶解於1,4-二噁烷後，將光照射於該溶液進行環化反應，而合成環丁烷環上被二個甲基取代之二甲基環丁烷四羧酸二酐。又相對於所得之二甲基環丁烷四羧酸二酐進行水解反應，其次進行甲基酯化反應，而合成二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸四甲基酯。但無法決定環丁烷環上甲基之位置及相對配置。
非專利文獻3及非專利文獻4所揭示，依非專利文獻2所記載之方法由檸康酸合成二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸二酐後，合成二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸四甲基酯。又記載可能生成起因於環丁烷環上甲基之位置及相對配置的四種二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸二酐之非對映異構體。
專利文獻2所揭示，檸康酸酐1000g溶解於乙酸乙酯後，將光照射於該溶液進行環化反應，合成產量695g之檸康酸酐的二聚物。但未曾記載任何該檸康酸酐之二聚物的結構決定及非對映異構體之生成比。
專利文獻3所報告，將乙基馬來酸酐溶解於乙酸乙酯後，將光照射於該溶液進行環化反應，得1,3-二乙基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸1,2：3,4-二酐與1,2-二乙基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸1,4：2,3-二酐之混合物。雖然相對於該混合物進行餾去溶劑、過濾、晶析等之精製操作，但無法各自單離精製。又，藉由產量與NMR算出之產率為中程度。
先前技術文獻 專利文獻
專利文獻1：國際公開(WO)2010/092989
專利文獻2：日本特開平4-106127號公報
專利文獻3：日本特開2006-347931號公報
非專利文獻
非專利文獻1：新訂最新聚醯亞胺 基礎與應用(ISBN 978-4-86043-273-7)，2010年，N．T．S出版，344-354頁
非專利文獻2：Chemische Berichte 1962年，95卷， 1642-1647頁
非專利文獻3：Journal of Organic Chemistry 1968年，33卷，920-921頁
非專利文獻4：Chemische Berichte 1988年，121卷，295-297頁
發明之概要
先前尚無構築環丁烷環之反應時可同時控制該環丁烷環上取代基之位置及相對配置的1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸及該酸二酐之高選擇性的製造法。因此為了得到目的化合物需精製操作。具體上需備有藉由昇華而精製、使用大量有機溶劑進行晶析、懸浮洗淨再過濾等之複雜精製操作，故會生成大量廢棄液及廢棄物，就無毒化學觀點會有增加環境負荷，使生產性惡化之課題。
本發明之目的為，提供以高選擇性及高產率製造適用為各種工業用途之原料的，同時符合所希望之立體結構般，環丁烷上之二個取代基位於1位及3位，且該取代基之相對配置為反式之1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸及該酸二酐的新穎製造方法。
本發明者為了解決上述課題而專心檢討後發 現，藉由生成由伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物所構成之結晶後，將光照射於該結晶進行環化反應，可以高選擇性及高產率得到具有所希望之立體結構的1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸。本發明係基於該見解之發明，其具有下述要旨。
[1]一種式(2)所表示之1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸之製造方法，其為具有下述步驟(a)及步驟(b)， (R1表示C1~C4烷基、苯基或鹵原子)步驟(a)：溶劑存在下或不存在下，製造由式(4C)或式(4M)所表示之伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物(5)所構成之結晶(1)的步驟， (R1表示與上述同義)步驟(b)：將光照射於步驟(a)所得之結晶(1)進行環化反應的步驟。
[2]如上述[1]所記載之製造方法，其中含氮有機化合物(5)為脂肪族胺、芳香族胺、胺氧化物、醯胺、醯亞胺或含氮雜環式化合物。
[3]如上述[2]所記載之製造方法，其中含氮有機化合物(5)為含氮雜環式化合物。
[4]如上述[3]所記載之製造方法，其中含氮雜環式化合物為菸鹼醯胺或吡啶。
[5]如上述[1]至[4]中任一項所記載之製造方法，其中步驟(b)係照射波長為290nm至600nm之光。
[6]如上述[1]至[4]中任一項所記載之製造方法，其中步驟(b)係照射波長為300nm至580nm之光。
[7]如上述[1]至[6]中任一項所記載之製造方法，其中步驟(b)係於光敏劑存在下照射光。
[8]如上述[1]至[7]中任一項所記載之製造方法，其中式(4C)或式(4M)中，R1表示甲基或乙基。
[9]如上述[1]至[8]中任一項所記載之製造方法，其中係使用式(4C)所表示之化合物。
[10]一種式(3)所表示之1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸二酐之製造方法，其為藉由使上述[1]所記載之製造方法所得的式(2)所表示1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸進行脫水縮合反應所得， (R1表示C1~C4烷基、苯基或鹵原子) (式中，R1表示與上述相同之含義)。
[11]如上述[10]所記載之製造方法，其中係於乙酸酐存在下進行脫水縮合反應。
[12]一種由吡啶與檸康酸所構成之結晶，其為藉由Cu-K α線之粉末X線衍射中，衍射角2 θ=(12.58±0.2，15.05±0.2，16.08±0.2，17.60±0.2，19.20±0.2，21.57±0.2，23.02±0.2，24.50±0.2，26.45±0.2，27.06±0.2，28.10±0.2，32.49±0.2，35.90±0.2，36.46±0.2及38.43±0.2)具有峰。
[13]如上述[12]所記載之結晶，其中藉由Cu-K α線 之粉末X線衍射中，衍射角2 θ=(12.58±0.2，15.05±0.2，16.08±0.2，17.60±0.2，18.34±0.2，19.20±0.2，21.57±0.2，23.02±0.2，24.50±0.2，26.45±0.2，27.06±0.2，28.10±0.2，30.39±0.2，32.49±0.2，34.71±0.2，35.90±0.2，36.46±0.2及38.43±0.2)具有峰。
本發明可藉由，由伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物製造結晶，其次將光照射於該結晶進行環化反應，而以高選擇性及高產率製造具有所希望之立體結構的1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸及該酸二酐。另外本發明之製造方法為，製造1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸及該酸二酐時幾乎不會有副生成物，因此可明顯減少製造具有所希望之立體結構的化合物用之精製操作，故適用為關懷環境負荷之工業製造法。
11‧‧‧加入化合物(6C)之乙酸乙酯溶液的注射唧筒
12‧‧‧加入化合物(7)之乙酸乙酯溶液的注射唧筒
21‧‧‧T型混合器(混合器1)
31‧‧‧恆溫槽
32‧‧‧具有雙重管結構之T型混合器(混合器2)
33‧‧‧質量流調節器
34‧‧‧氮氣高壓氣體容器
41‧‧‧超音波洗淨機
42‧‧‧燈套管
43‧‧‧光源
44‧‧‧回收目的生成物之容器
圖1為，實施例所製造的由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)的FT-IR圖表。
圖2為，實施例所製造的由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)的粉末X線衍射圖表。
圖3為，藉由實施例所製造的結晶(8)之單結晶X 線結構解析結果，以圓筒模型與單位格子表示吡啶鎓與檸康酸陰離子之填料結構的圖表。
圖4為，藉由實施例所製造的結晶(8)之單結晶X線結構解析結果。以ORTEP圖表示僅配置檸康酸陰離子群之圖表。
圖5為，藉由實施例所製造的化合物(13a)之單結晶X線結構解析結果，以ORTEP圖表示化合物(13a)之分子結構的圖表。
圖6為，藉由實施例所製造的化合物(12a)之單結晶X線結構解析結果，以OFTEP圖表示化合物(12a)之分子結構的圖表。
圖7為，實施例9所使用之流動反應器的概略圖。
圖8為，實施例9所使用之流動反應器中具有雙重管結構之T字型混合器(混合器2)的剖面圖。
實施發明之形態
本說明書中下述記號表示下述各種含義。
「n-」表示正、「s-」表示副、「t-」表示叔、「o-」表示鄰、「m-」表示間、「p-」表示對、又，「trans」、「cis」表示環狀化合物之取代基的相對性配置，該取代基位於環平面之反對側者以反式(trans)，同側者以順式(cis)表示。又，(E)及(Z)表示，由雙鍵連結之分子的平面部分內鍵結於形成雙鍵之原子上的基 中順位則上位者出現於反對側時為(E)，出現於同側者為(Z)之立體化學。
「Me」表示甲基。Ca~Cb烷基表示由a至b個碳原子數所形成之直鏈狀或支鏈狀的脂肪族烴失去氫1原子所生成的單價基。具體例如甲基、乙基、n-丙基、異丙基、n-丁基、異丁基、s-丁基、t-丁基、n-戊基、異戊基、新戊基、t-戊基、1,1-二甲基丙基、n-己基、異己基等。
鹵原子如氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。又，表記之鹵素也表示該等鹵原子。
下面將說明本發明之1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸及該酸二酐之製造方法的步驟(a)至步驟(c)。
步驟(a)：製造由伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物所構成之結晶。
本步驟係得到由式(4C)或式(4M)所表示之伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物(5)所構成之結晶(1)。式中，R1表示C1~C4烷基、苯基或鹵原子，其中R1較佳為甲基、乙基或苯基，更佳為甲基或乙基。
本說明書中，由式(4C)或式(4M)所表示之伸乙基二羧酸衍生物及含氮有機化合物(5)所構成之結晶(1)為，由室溫下係為固體，具有粉末X線衍射峰之特性，且一定化學量論比下二種以上之化合物所構成之結晶。該結晶(1)中之構成要素的二種以上之化合物為，作為分子或離子用時具有三次元狀周期配列之結構。又，結晶(1)係由二種以上之成分所構成，故為所謂多成分結晶。又，室溫係指1℃至40℃。
又，該結晶(1)可能為，結晶表面等在周期配列崩塌之部分，或伸乙基二羧酸衍生物及含氮有機化合物作為分子或離子用時集合為無法得到周期結構之部分之物。但其為既使持有部分的三次元狀周期配列破損之結構下，將光照射於含有上述三次元狀周期配列之結構的結晶進行環化反應，也可以高選擇性製造具有所希望之立體結構的1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸時，也納入本發明之結晶(1)。
本發明中，步驟(a)中由伸乙基二羧酸衍生 物及含氮有機化合物所構成之結晶(1)的結構係為，決定後續步驟(b)中1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸，及步驟(c)中1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸二酐之立體選擇性的要素，因此結晶(1)中伸乙基二羧酸衍生物的分子配向係重點。本發明之結晶(1)較佳為，使後續步驟之步驟(b)的光環化反應時構築出二個甲基位於1位及3位，且該甲基之相對配置為反式的環丁烷般，配列二個伸乙基二羧酸衍生物。
本發明所使用的伸乙基二羧酸衍生物為已知之化合物，部分可由市售品取得。例如檸康酸可由東京化成工業公司、Aldrich公司等。又，苯基馬來酸可由西特拉化學公司取得。又，中康酸可由東京化成工業公司、Aldrich公司等取得。
又，本發明所使用的部分伸乙基二羧酸衍生物可依據文獻記載之已知方法合成。例如2-異丙基馬來酸可參考Synthetic Communications，2013年，43(10)卷，1455-1459頁等合成，苯基富馬酸可參考Journal of the American Chemical Society，1954年，76卷，1872-1873頁等合成。
本發明所使用的式(4C)所表示之伸乙基二羧酸衍生物的具體例如，檸康酸、2-乙基馬來酸、2-異丙基馬來酸、2-丙基馬來酸、2-n-丁基馬來酸、2-異丁基馬來酸、2-(t-丁基)馬來酸、2-苯基馬來酸、2-氟馬來酸、2-氯馬來酸、2-溴馬來酸、2-碘馬來酸等。
其中較佳為檸康酸、2-乙基馬來酸、2-異丙基馬來酸或2-苯基馬來酸，特佳為檸康酸或2-乙基馬來酸。
本發明所使用的式(4M)所表示之伸乙基二羧酸衍生物的具體例如，中康酸、2-乙基富馬酸、2-異丙基富馬酸、2-丙基富馬酸、2-n-丁基富馬酸、2-異丁基富馬酸、2-(t-丁基)富馬酸、2-苯基富馬酸、2-氟富馬酸、2-氯富馬酸、2-溴富馬酸、2-碘富馬酸等。
其中較佳為中康酸、2-乙基富馬酸、2-苯基富馬酸或2-氟富馬酸，特佳為中康酸或2-乙基富馬酸。
所使用之含氮有機化合物(5)可為各種之物。例如，生成上述結晶(1)時係藉由結晶結構中為酸性之式(4C)或式(4M)所表示之伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物(5)之間的質子移動，以形成離子鍵而生成結晶。因此可使用具有可與酸性之伸乙基二羧衍生物進行中和反應之鹼性的多數含氮有機化合物。
又可使用生成結晶(1)時，具有可與伸乙基二羧酸衍生物可形成氫鍵或范德瓦耳斯力等之分子間相互作用的取代基或部分骨架之多數含氮有機化合物。該取代基如，胺基、醯胺基、醯亞胺基、醚基、羥基、羰基、羧基等，該部分骨架如，吡咯系骨架、吡咯啉系骨架、吡咯烷系骨架、吲哚系骨架、吲哚滿系骨架、異吲哚系骨架、咪唑啉系骨架、咪唑啶(imidazolidine)系骨架、吡啶系骨架、哌啶系骨架、喹啉系骨架、吖啶系骨架、三嗪系骨架等。
本發明中，其次之步驟(b)中係藉由相對於由式(4C)或式(4M)所表示之伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物(5)所構成之結晶(1)中伸乙基二羧酸衍生物的雙鍵，照射光而進行環化反應，故含氮有機化合物較佳為，不會阻礙光環化反應進行之物。因此較佳為，與伸乙基二羧酸衍生物反應時不會有副生成物之化合物、具有生成目的化合物之前不易進行崩解結晶(1)般之異構化反應等之結構的化合物、具有耐光照射之結構的化合物等。該類含氮有機化合物較佳如，脂肪族胺、芳香族胺、胺氧化物、醯胺、醯亞胺、含氮雜環式化合物等。
上述脂肪族胺如，甲基胺、乙基胺、異丙基胺、丁基胺、異丁基胺、s-丁基胺、t-丁基胺、戊基胺、異戊基胺、2-戊烷胺、t-戊基胺、己基胺、庚基胺、辛基胺、2-辛烷胺、2-乙基己基胺、壬基胺、癸基胺、苄基胺、苯乙基胺、α-甲基苄基胺、墨斯卡靈、多巴胺、二丙基胺、二異丙基胺、N-甲基乙基胺、N-乙基異丁基胺、二丁基胺、二異丁基胺、二苄基胺、N,N-二甲基丙基胺、三丙基胺、N-乙基-N-甲基丁基胺、三丁基胺、N,N-二甲基苄基胺、N,N-二乙基苄基胺、三苄基胺、環丙基胺、環丁基胺、環己基胺、二環己基胺、N,N-二甲基環己基胺、環己烷-1 β,2 β-二胺、(1R,2R)-1,2-環己烷二胺、(1S,2S)-1,2-環己烷二胺等。其中較佳為甲基胺、乙基胺、環己烷-1 β,2 β-二胺、(1R,2R)-1,2-環己烷二胺、或(1S,2S)-1,2-環己烷二胺。
上述芳香族胺如，o-甲苯胺、m-甲苯胺、p-甲苯胺、o-乙基苯胺、m-乙基苯胺、p-乙基苯胺、p-異丙基苯胺、p-t-戊基苯胺、二甲苯胺、2,3-二甲苯胺、2,4-二甲苯胺、2,6-二甲苯胺、3,4-二甲苯胺、3,5-二甲苯胺、百里香基胺、2,4,5-三甲基苯胺、2,4,6-三甲基苯胺、五甲基苯胺、1-萘基胺、2-萘基胺、1-蒽基胺、2-蒽基胺、9-蒽基胺、N-丁基苯胺、N-異戊基苯胺、N-苄基苯胺、N-苄基-N-乙基苯胺、N,N-二苯基苄基胺、N-甲基-o-甲苯胺、N-甲基-p-甲苯胺、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、N,N-二丁基苯胺、N,N-二戊基苯胺、N,N-甲基-o-甲苯胺、N-甲基-m-甲苯胺、N,N-甲基-p-甲苯胺、二苯基胺、二-p-甲苯胺、N-甲基二苯胺、N-乙基二苯基胺、三苯基胺、N,N-二苄基苯胺、N-苄基-N-乙基苯胺、o-伸苯基二胺、m-伸苯基二胺、p-伸苯基二胺等。其中較佳為o-甲苯胺、m-甲苯胺、p-甲苯胺、o-乙基苯胺、m-乙基苯胺、或p-乙基苯胺。
上述胺氧化物如，三甲基氧化物、吡啶1-氧化物、2,2’-聯二吡啶1,1’-二氧化物、4,4’-二甲基-2,2’-聯二吡啶1,1’-二氧化物、3,3’-二甲基-2,2’-聯二吡啶1,1’-二氧化物等。其中較佳為三甲基胺氧化物、吡啶1-氧化物、或3,3’-二甲基-2,2’-聯二吡啶1,1’-二氧化物。
上述醯胺如，甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二異丙基甲醯胺、乙醯胺、N-乙基乙醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-氯乙醯胺、N-溴乙醯胺、二乙醯胺、三乙醯 胺、丙醯胺、丁醯胺、異丁醯胺、戊醯胺、異戊醯胺、己醯胺、庚醯胺、辛醯胺、丙烯醯胺、氯乙醯胺、二氯乙醯胺、三氯乙醯胺、乙二醇胺、乳醯胺、丙酮醯胺、氰基乙醯胺、雷尿酸、草醯胺、丙二醯胺、琥珀酸醯胺、己二醯胺、L-蘋果醯胺、(R,R)-酒石酸二醯胺等。其中較佳為甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二異丙基甲醯胺、或乙醯胺。
上述醯亞胺如，琥珀酸醯亞胺、N-溴琥珀醯亞胺、N-氯琥珀醯亞胺等。其中較佳為琥珀酸醯亞胺。
上述含氮雜環式化合物如，吡咯系化合物、吡咯啉系化合物、吡咯烷系化合物、吲哚系化合物、吲哚滿系化合物、異吲哚系化合物、咔唑系化合物、二唑系化合物、咪唑啉系化合物、咪唑啉烷系化合物、吡啶系化合物、吡啶之取代衍生物、哌啶系化合物、喹啉系化合物、氫喹啉系化合物、異喹啉系化合物、吖啶系化合物、菲啶系化合物、二嗪系化合物、磺胺二嗪系化合物、氫嘧啶系化合物、哌嗪系化合物、苯并二嗪系化合物、三唑系化合物、苯并三唑系化合物、三嗪系化合物、嘌呤系化合物、次黃嘌呤、呫噸酮、可可豆鹼(thebromine)、茶鹼(thephylline)咖啡因、尿酸、腺嘌呤、馬嘌呤、3-甲基尿酸、7-甲基尿酸等。
上述吡咯系化合物如，吡咯、甲基吡咯、二甲基吡咯、3-乙基-4甲基吡咯、乙基二甲基吡咯、3-乙基-2,4,5-三甲基吡咯、2,3,4,5-四甲基吡咯、乙醯基吡咯等。 上述吡咯啉系化合物如，吡咯啉等。上述吡咯烷系化合物如，吡咯烷等。上述吲哚系化合物如，吲哚、假吲哚、甲基吲哚、2,3-二甲基吲哚、2-苯基吲哚等。上述吲哚滿系化合物如，吲哚滿、靛紅、O-甲基靛紅、N-甲基靛紅、2-氯-3-吲哚酮等。
上述異吲哚系化合物如，異吲哚、異吲哚滿、酞醯亞胺啶等。上述咔唑系化合物如，咔唑、靛藍、無色靛藍、靛玉紅等。上述二唑系化合物如，吡唑、3,5-二甲基吡唑、2-吡唑啉、吡唑烷、吡咯啉酮、3-甲基-1-苯基-5-吡唑啉酮、2,3-二甲基-1-苯基-5-吡唑啉酮、胺基比林、吲唑等。上述咪唑啉系化合物如，咪唑啉、苦杏精、萘唑啉等。上述咪唑啉烷系化合物如，伸乙基尿素、海因、1-甲基海因、5-甲基海因、二苯基海因、肌酸內醯胺等。
上述吡啶系化合物如，吡啶、2-甲基吡啶、3-甲基吡啶、4-甲基吡啶、2-乙基吡啶、3-乙基吡啶、4-乙基吡啶、2-丙基吡啶、2,3-二甲基吡啶、2,4-二甲基吡啶、2,5-二甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、3,4-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶、4-乙基-2-甲基吡啶、3-乙基-4-甲基吡啶、5-乙基-2-甲基吡啶、6-乙基-2-甲基吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、2,3,4-三甲基吡啶、4-乙基-2,6-二甲基吡啶、2-苯基吡啶、3-苯基吡啶、4-苯基吡啶、2-苄基吡啶、3-苄基吡啶、4-苄基吡啶、2,2’-聯二吡啶、3,3’-聯二吡啶、4,4’-聯二吡啶等。
上述吡啶之取代衍生物如，2-氯吡啶、3-氯吡啶、4-氯吡啶、2-吡啶酮、3-吡啶酚、4-吡啶酮、2-甲氧基吡啶、3-甲氧基吡啶、4-甲氧基吡啶、2-吡啶甲醛、3-吡啶甲醛、4-吡啶甲醛、2-乙醯吡啶、3-乙醯吡啶、4-乙醯吡啶、2-乙氧基吡啶1-氧化物、2-吡啶羧酸、煙酸、異煙酸、菸鹼醯胺、N,N-二乙基菸鹼醯胺、異煙酸醯肼、2-乙基異煙硫醯胺、2,3-吡啶二羧酸、2,4-吡啶二羧酸、2,5-吡啶二羧酸、2,6-吡啶二羧酸、3,4-吡啶二羧酸、3,5-吡啶二羧酸、3-硝基吡啶、2-吡啶基胺、3-吡啶基胺、4-吡啶基胺、N,N-二甲基-4-吡啶基胺等。
上述哌啶系化合物如，哌啶、2-甲基哌啶、可因尼、3-甲基哌啶、4-甲基哌啶、N-甲基哌啶、1-苯基哌啶、2,6-二甲基哌啶、N-苯醯哌啶、4-哌啶等。上述喹啉系化合物如，喹啉、2-甲基喹啉、3-甲基喹啉、4-甲基喹啉、6-甲基喹啉、8-甲基喹啉、2,3-二甲基喹啉、2,4-二甲基喹啉、2,6-二甲基喹啉、2-苯基喹啉、6-苯基喹啉、8-苯基喹啉、2-氯喹啉、2-喹啉酮、4-喹啉酮、5-喹啉酚、6-喹啉酚、7-喹啉酚、8-喹啉酚、α-萘喹啉、β-萘喹啉、2-甲基-4-喹啉酚、4-甲基-2-喹啉酚、6-甲氧基喹啉、2,4-喹啉二醇、2-喹啉羧酸、3-喹啉羧酸、4-喹啉羧酸、5-喹啉羧酸、5-硝基喹啉、6-硝基喹啉、7-硝基喹啉、8-硝基喹啉、2-喹啉基胺、3-喹啉基胺、4-喹啉基胺、黃苯胺、2,2’-聯二喹啉、3,3’-聯二喹啉、5,5’-聯二喹啉、6,6’-聯二喹啉、2,3’-聯二喹啉等。
上述氫喹啉系化合物如，1,2,3,4-四氫喹啉、1-甲基-1,2,3,4-四氫喹啉、6-甲氧基-1,2,3,4-四氫喹啉、3,4-二氫-2-喹啉、cis-十氫喹啉等。上述異喹啉系化合物如，異喹啉、1-甲基異喹啉、1-異喹啉、1,2,3,4-四氫異喹啉酮、1-苄基異喹啉等。上述吖啶系化合物如，吖啶、2-甲基吖啶、3-甲基吖啶、9-甲基吖啶、9-苯基吖啶、3-胺基-9-(p-胺基苯基)吖啶、3,6-二胺基-10-甲基吖啶鎓氯化物、吖啶滿、吖啶酮、丙烯酯等。
上述菲啶系化合物如，菲啶、苯并[f]喹啉、苯并[g]喹啉、苯并[h]喹啉、苯并[g]異喹啉、1,10-菲繞啉、2,9-二甲基-1,10-菲繞啉、4,7-二苯基-1,10-菲繞啉、2,9-二甲基-4,7-二苯基-1,10-菲繞啉等。上述二嗪系化合物如，噠嗪、嘧啶、吡嗪、2,5-二甲基吡嗪、四苯基吡嗪等。
上述磺胺二嗪系化合物如，磺胺二嗪、磺胺間二甲氧嘧啶、磺胺吩唑、磺胺噻唑、磺胺甲氧噠嗪、磺胺異噁唑、磺胺異嘧啶等。上述氫嘧啶系化合物如，尿嘧啶、胸腺嘧啶、普里米酮、2-硫尿嘧啶、胞嘧啶、巴比土酸、5,5-二乙基巴比土酸、5,5-二丙基巴比土酸、別巴比妥、5-乙基-5-苯基巴比土酸、環巴比妥、環己烯巴比妥、徑尿酸、地尿酸、尿咪、異戊巴比妥、紫尿酸、阿脲、雙阿脲、紅紫酸、骨螺紫、柔和酸等。上述哌嗪系化合物如，哌嗪、2,5-二甲基哌嗪、2,5-哌嗪二酮等。上述苯并二嗪系化合物如，噌啉、酞嗪、喹唑啉、喹喔啉等。上述 三唑系化合物如，1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、4-胺基-1,2,4-三唑等。
上述苯并三唑系化合物如，苯并三唑、5-甲基苯并三唑等。上述三嗪系化合物如，1,2,3-三嗪、4-甲基-1,2,3-三嗪、4,6-二甲基-1,2,3-三嗪、4,5,6-三甲基-1,2,3-三嗪、1,2,3-苯并三嗪、4-甲基-1,2,3-苯并三嗪、1,3,5-三嗪、氰尿醯氯、氰尿酸、氰尿酸三甲基、異氰尿酸甲酯、異氰尿酸乙酯、三聚氰胺、三聚氰胺二醯胺、氰尿醯胺等。
本發明中較佳之含氮雜環式化合物如，吡啶系化合物、吡啶之取代衍生物。較佳之吡啶系化合物如，吡啶、2,3-二甲基吡啶、3,5-二甲基吡啶，更佳之吡啶系化合物如，吡啶。較佳之吡啶之取代衍生物如，煙酸、異煙酸、菸鹼醯胺、N,N-二乙基菸鹼醯胺，更佳之吡啶之取代衍生物如，菸鹼醯胺。
上述含氮有機化合物可單獨使用，或其中二種以上組合使用。
本發明中由式(4C)或式(4M)所表示之伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物(5)所構成之結晶(1)可藉由充分使兩者混合接觸而得。製造結晶(1)時之含氮有機化合物的使用量，相對於伸乙基二羧酸衍生物之1當量的含氮有機化合物較佳為0.1~50當量，更佳為0.2~15當量，特佳為0.5~3當量。
特別是含氮有機化合物為液體時，相對於伸 乙基二羧酸衍生物可作為溶劑用，又，伸乙基二羧酸衍生物為液體時，相對於含氮有機化合物可作為溶劑用。
製造結晶(1)時之溫度無特別限定，可由-78℃至反應混合物之回流溫度中任意設定。其中較佳為-30~70℃，更佳為-20~40℃。
製造結晶(1)時之壓力可為加壓、常壓或減壓，較佳為0.5~10atm，更佳為0.9~2atm。
製造結晶(1)時混合式(4C)或式(4M)所表示之伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物(5)之方法可使用，直接混合兩者之方法、使用溶劑之混合方法等。
直接混合兩者之方法可使用揑合法、混合粉碎等。揑合法可適用於混合一方為固體，而另一方為液體時，又，少量時可使用乳鉢，大量時可使用揑合機、有機合成用反應容器、攪拌機等進行混合。
伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物均為固體時適用混合粉碎法，又，少量時可使用乳鉢，大量時可使用粉碎機等。以揑合法或混合粉碎法進行混合時，會因中和反應等而伴隨發熱時，故可於冷卻乳鉢、反應容器時等同時實施。
使用溶劑混合伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物之方法可使用，使用溶劑之溫度控制法、溶劑蒸發法、溶劑餾去法、添加弱溶劑法、溶液-溶液混合法、懸浮液-溶液混合法、懸浮液-懸浮液混合法等。又，混合 該等時，會因溶解或中和反應等而伴隨發熱時，可於冷卻反應容器時等同時實施。
藉由上述使用溶劑之溫度控制法製造結晶(1)之方法為，首先將伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物之反應混合物溶解於溶劑中，再利用高溫與低溫之溶解度差而得結晶之方法。
藉由上述使用溶劑之溶劑蒸發法或溶劑餾去法製造結晶(1)之方法為，首先將伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物之反應混合物溶解於溶劑中，再蒸發或餾去溶劑之方法，又，緩慢蒸發時較易得到良好結晶。餾去溶劑時可使用回轉蒸發器等。又，由單種溶劑無法良好結晶化時可使用混合溶劑。
藉由使用溶劑之添加弱溶劑法製造結晶(1)之方法為，首先將伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物之反應混合物溶解於溶劑中，再加入弱溶劑而得結晶之方法。又，所使用之溶劑無法溶解部分伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物之反應混合物時，會形成液體中分散固體粒子之淤漿。
下面將說明藉由使用溶劑之溶液及懸浮液製造結晶(1)之方法。首先調製伸乙基二羧酸衍生物溶解於溶劑之溶液A。同樣調製含氮有機化合物之溶液B。又，調製伸乙基二羧酸衍生物懸浮於溶劑之懸浮液A，同樣調製含氮有機化合物之懸浮液B。其次由上述溶液與懸浮液各自選擇伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物之溶 液或懸浮液進行混合而得結晶之方法。例如下述所記載的混合時同時滴入液體之方法、依序滴入之方法、或逆向依序滴入之方法等。此時所使用之溶劑不僅為單種，又可使用混合複數溶劑之溶劑。
伸乙基二羧酸衍生物之溶液A及懸浮液A之濃度於不阻礙生成結晶(1)之反應下無特別限制，較佳為0.01~100mol/l，更佳為0.05~10mol/L，特佳為0.2~3mol/L。
含氮有機化合物之溶液B及懸浮液B之濃度於不阻礙生成結晶(1)之反應下無特別限制，較佳為0.01~100mol/L，更佳為0.05~10mol/L，特佳為0.2~3mol/L。
溶液-溶液混合法為，混合上述溶液A與溶液B而得結晶(1)之方法。此時之混合可為，同時滴入溶液A與溶液B之方法為同時滴液，或將溶液A滴入溶液B之方法為順滴液，或將溶液B滴入溶液A之方法為逆滴液。
懸浮液-溶液合法為，混合上述溶液A與懸浮液B，或混合懸浮液A與溶液B而得結晶(1)之方法。此時之混合可由同時滴液、順滴液或逆滴液。
懸浮液-懸浮液混合法為，混合上述懸浮液A與懸浮液B而得結晶(1)之方法。此時之混合可由同時滴液、順滴液或逆滴液。
本發明也可以任意之順序組合上述方法而實施。例如，該弱溶液添加法可以任意順序組合溶劑餾去法 或使用溶劑之溫度控制法而實施，及架構製造結晶(1)之條件。
使用溶劑製造結晶(1)之方法中，又以提高溶液或懸浮液之攪拌效率為佳。下面將說明此時可使用之攪拌裝置，但非限定於下面記載。裝置如揑合機、有機合成用之反應容器、攪拌機、超音波發生器、流動反應器之混合器等。具體例如，藉由磁力攪拌棒與磁力攪拌器進行攪拌、藉由攪拌翼進行攪拌、藉由不活性氣體之沸騰進行攪拌、藉由離心式攪拌體進行攪拌、或可配置於反應容器中之折流板等。攪拌翼如，螺旋翼、攪煉翼、麥克斯摻混翼(登記商標)、盤式渦輪翼、全區翼(登記商標)等，較佳為麥克斯摻混翼(登記商標)、盤式渦輪翼或全區翼(登記商標)。
由步驟(a)所製造之結晶(1)可於維持該性狀下，或藉由過濾等而單離，或未單離下連續實施其後之步驟(b)中照射光進行環化反應。本說明書中將後者稱為步驟(a)及步驟(b)之連續化。
上述使用溶液混合伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物之方法中，所使用之溶劑於不阻礙生成結晶(1)之反應下無特別限制。該混合時所使用之溶劑如，甲苯、o-二甲苯等之芳香族烴系溶劑、己烷、庚烷、石油醚等之脂肪族烴系溶劑、環己烷等之脂環式烴系溶劑、氯苯、o-二氯苯等之芳香族鹵化烴系溶劑、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙 烯、四氯乙烯等之脂肪族鹵化烴系溶劑、二乙基醚、二異丙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲基醚等之醚系溶劑、三乙基胺、三丁基胺、N,N-二甲基苯胺等之胺系溶劑、吡啶、皮考啉等之吡啶系溶劑、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、丙酸乙酯等之酯系溶劑、甲醇、乙醇、n-丙醇、2-丙醇、乙二醇等之醇系溶劑、丙酮、甲基異丁基酮等之酮系溶劑、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等之碳酸酯系溶劑、乙腈、二甲基亞碸、環丁碸、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙二醇二乙酸酯、乙酸、水等。
其中較佳之溶劑為甲苯、o-二甲苯、己烷、庚烷、石油醚、o-二氯苯、二氯甲烷、二乙基醚、四氫呋喃、1,4-二噁烷、吡啶、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、甲醇、乙醇、2-丙醇、丙酮、甲基異丁基酮、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、乙腈、乙二醇二乙酸酯或乙酸。更佳之溶劑為己烷、庚烷、四氫呋喃、吡啶、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、甲醇、乙醇、碳酸二甲酯或乙酯。該等溶劑可單獨或二種以上混合使用。
以步驟(a)所製造之結晶(1)的代表例如後述實施例1所得的由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)為，於使用Cu-K α放射線之粉末X線衍射中表示峰值之衍射角2 θ的值(可單稱為峰值)如[表1]所示。
[表1]所記載之結晶(8)的峰值為，依據下述實施例1所記載之方法所得的3組結晶(8)之峰值的平均值。
又，粉末X線衍射之任何峰通常具有±0.2誤差。考量該誤差值的結晶(8)之峰值如[表2]所示。
其次結晶(8)之粉末X線衍射峰中，特別是特徵性之峰值如[表3]所示。
考量誤差值之結晶(8)的特徵性峰值如[表4]所示。
步驟(b)：將光照射於由伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物所構成之結晶(1)以進行環化反應而製造1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸
本步驟(b)係藉由，將光照射於由伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物所構成之結晶(1)上，使結晶中之伸乙基二羧酸衍生物的雙鍵進行環化反應，而製造式(2)所表示之1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸。式中之R1如上述。
本發明中照射光的環化反應係為結晶中，即固相中之反應，因開始原料為固體狀態，故具有明顯限制原子或分 子之移動的特性。
本發明中將光照射於結晶(1)以進行環化反應的光源之波長較佳為280~600nm，又以290~600nm為佳，更佳為300~580nm。
光源如，高壓水銀燈、低壓水銀燈、超高壓壓水銀燈、氙燈、鈉燈、鹵素燈、氣體雷射光、液體雷射光、固體雷射光、太陽光、發光二極管等。其中較佳為高壓水銀燈或發光二極管，特佳為高壓水銀燈。
光源為了冷卻較佳為收容於套管內，此時之套管材質如，石英玻璃、派勒斯玻璃(登記商標)、HARIO玻璃、鉬玻璃、鈉鈣玻璃、鉛玻璃、鎢玻璃、VYCOR(登記商標)、合成石英玻璃(SUPRA SIL)等。較佳之材質為石英玻璃、派勒斯玻璃、HARIO玻璃、鉬玻璃，更佳之套管材質為派勒斯。
本發明中將光照射於結晶(1)之環化反應中的光源照射方法如，可使用將光源設置於反應器內側的內部照射，或將光源設置於反應器外側的外部照射等。
具體之光源照射方法如，直接將光照射於結晶(1)之方法，或將光照射於結晶(1)分散於溶劑所得之淤漿的方法等。將光照射於淤漿時，可使用將光源設置於反應容器內部之內部照射，及設置於反應容器之外側的外部照射中任一種。
將光照射於結晶(1)之環化反應的環境如，大氣、一般空氣、氮、氦、氬等。其中較佳為大氣、空 氣、氮或氬，特佳為大氣或氮。
實施將光照射於結晶(1)之環化反應時的反應溫度無特別限制，可設定於-78℃至反應混合物之回流溫度為止。其中較佳為-40~90℃，更佳為-20~50℃。
實將光照射於結晶(1)之環化反應時的反應裝置無特別限制，形狀可使用槽型或管型等，操作方法可使用分批式、連續式、半分批式等。例如分批反應器、連續槽型反應器、活塞流式反應器、連續反應器等。
步驟(b)中將光照射於結晶(1)分散於溶劑所得之淤漿時，又以能提高該淤漿之攪拌效率為佳。此時可使用的攪拌裝置如下所說明，但非限定於下述之物。裝置如有機合成用之反應容器、攪拌機、超音波發生器、連續反應器之混合器等。具體如，藉由磁力攪拌棒與磁力攪拌器進行攪拌、藉由攪拌翼進行攪拌、藉由不活性氣體沸騰進行攪拌、藉由離心式攪拌體進行攪拌、可配置於反應容器中之折流板等。攪拌翼如，螺旋翼、攪煉翼、麥克斯摻混翼(登記商標)、盤式渦輪翼、全區翼(登記商標)等，較佳為相對於淤漿具有良好攪拌效率之攪拌翼，更佳為麥克斯摻混翼(登記商標)、盤式渦輪翼或全區翼(登記商標)。
本發明中將光照射於結晶(1)之環化反應可於存在光敏劑下進行。光敏劑如，苯、甲苯、丙酮、丁烷-2,3-二酮、杜烯、苯甲腈、丁醯苯、丙醯苯、乙醯苯、呫噸酮、4-甲氧基乙醯苯、4’-乙醯乙醯苯、蒽酮、苯醛、 4,4’-二甲氧基二苯甲酮、二苯甲酮、芴、三鄰亞苯、聯苯、噻噸酮、蒽醌、4,4’-雙(二甲基胺基)二苯甲酮、菲、萘4-苯基乙醯苯、4-苯基二苯甲酮、2-碘萘、1,2-脫二氫苊烯、2-萘甲腈、1-碘萘、1-萘甲腈、、暈苯、苄酯、熒蒽、芘、1,2-苯并蒽、吖啶、蒽、苝、丁省、2-甲氧基萘、2-乙醯萘、1,4’-二氰基萘、9-氰基蒽、9,10-二氰基蒽、9,10-二溴蒽、2,6,9,10-四氰基蒽等。
其中較佳之光敏劑為苯、甲苯、丙酮、丁烷-2,3-二酮、苯甲腈、丁醯苯、丙醯苯、乙醯苯、呫噸酮、4-甲氧基乙醯苯、4’-乙醯乙醯苯、蒽酮、苯醛、4,4’-二甲氧基二苯甲酮、二苯甲酮、芴、三鄰亞苯、聯苯、噻噸酮、蒽輥、4,4’-雙(二甲基胺基)二苯甲酮、菲、萘、4-苯基乙醯苯、4-苯基苯酚、1,2-脫二氫苊烯、苄酯、芘、吖啶、蒽、苝、2-乙醯萘或9.10-二溴蒽。
本發明中將光照射於結晶(1)之環化反應中，將結晶(1)調製為淤漿狀用之溶劑如，甲苯、o-二甲苯等之芳香族烴系溶劑、己烷、庚烷、2-甲苯戊烷、辛烷、石油醚等之脂肪族烴系溶劑、環己烷等之脂環式烴系溶劑、氯苯、o-二氯苯等之芳香族鹵化烴系溶劑、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、1,1,1-三氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯等之脂肪族鹵化烴系溶劑、二乙基醚、二異丙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、四氫呋喃、1,4-二噁烷、環戊基甲基醚等之醚系溶劑、三乙基胺、三丁基胺、N,N-二甲基苯胺等之胺系溶劑、吡啶、皮考啉等之吡啶系 溶劑、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、丙酸乙酯等之酯系溶劑、甲醇、乙醇、n-丙醇、2-丙醇、n-丁醇、2-丁醇、異丁基醇、t-丁基醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、1-辛醇、2-辛醇、乙二醇等之醇系溶劑、丙酮、甲基異丁基酮等之酮系溶劑、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯等之碳酸酯系溶劑、乙腈、二甲基亞碸、環丁碸、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、乙二醇二乙酸酯、乙酸、乙酸酐、水等。
其中作為將結晶(1)調製為淤漿狀用之溶劑較佳為甲苯、o-二甲苯、己烷、庚烷、石油醚、o-二氯苯、二乙基醚、二異丙基醚、吡啶、乙酸乙酯、乙酸n-丁酯、甲基異丁基酯或碳酸二甲酯。該等溶劑可單獨或二種以上混合使用。
本發明中使結晶(1)為淤漿狀再照射光進行環化反應之優點如，相對於分散於溶液中之結晶可更有效率照射光，及實施反應時易控制反應溫度等。此時調製結晶(1)於淤漿時的濃度較佳為0.001~100mol/L，更0.01~10mol/L，特佳為0.05~3mol/L。
步驟(c)：製造1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸二酐
步驟(c)為，以式(2)所表示之1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸為開始原料，藉由脫水縮合反應製造式(3)所表示之1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸二酐。式中之R1如上述。
該步驟(c)之反應可依據已知之方法，例如Synthetic Communications,1989年，19(3-4)卷，679-688頁、Synthetic Communications，1987年，17(3)卷，355-368頁、Synthetic Communications，2003年，38(8)卷，1275-1283頁等所記載之方法實施。
本發明中步驟(c)之脫水縮合反應用的縮合劑如，乙酸酐、氯化亞硫醯、氯化乙醯、等。又，縮合劑也可作為溶劑用。
步驟(c)之脫水縮合反應時所使用的溶劑於不阻礙反應進行下無特別限制，例如甲苯、乙酸乙酯、乙酸酐、氯化亞硫醯、氯化乙醯、吡啶等。該等溶劑可單獨或二種以上混合使用。又，既使無溶劑也可實施該脫水縮合反應。
步驟(c)之脫水縮合的反應溫度可設定為由-60℃至反應混合物之回流溫度為止的任意溫度。其中較 佳為-20~230℃，更佳為0~150℃。
步驟(c)於無溶劑下進行脫水縮合反應時之反應溫度可設定為，由100℃至開始原料之熱分解溫度為止的任意溫度。較佳之反應溫度為100~230℃。
實施例
下面將舉實施例具體說明本發明，但本發明非限定於該等。實施例所使用之分析裝置、光反應用之光源如下所述。
NMR：
ECX 300(JEOL公司製)：1H-NMR、13C-NMR
化學位移值為，以Me4Si(四甲基矽烷)作為內部標準物質用，以重二甲基亞碸(DMSO-d6)溶劑測定。
JNM-ECA 500(JEOL公司製)：定量1H-NMR(13C脫偶合1H測定)
以馬來酸作為標準物質用，以重二甲基亞碸(DMSO-d6)溶劑測定。
AVANCE III 500(Bruker公司製)：固相13C-NMR以金剛烷作為標準物質用進行測定。
氣相色譜(GC)：
GC：6890 series GC(Hewlett Packard公司製)
氣相色譜儀高分解能質量分析(GC-HRMS)：
GC：7890A(Agilent公司製)，MS：GCT Premier(Waters公司製)
單結晶X線結構解析：
SMART APEX II ULTRA(Bruker公司製)
粉末X線衍射：
MiniFlex600(Rigaku公司製)
紅外吸收(IR)：
FI-IR ALPHA(Bruker Optics公司製)
以光源：以仙特殊光源公司之電源：HB100P-1(5/6)及光源：HL100CH-4作為100W高壓水銀燈用，以仙特殊光源公司製之電源：HB400P-1、光源：HL400B(L/H/S)-8作為400W高壓水銀燈用、以烏西歐電機公司製之UM-452作為450W高壓水銀燈用。以烏西歐電機公司製之UV-XEFL(主波長峰290nm、4.5W[使用1.5W/cm之長3cm分])，及UV-XEFL(主波長峰320nm，4.5W[使用1.5W/cm之長3cm分])作為氙燈用。
超音波洗淨機：
US-18KS(SNT公司製)
卡爾費歇水分計：
MKC-510(京都電子工業公司製)
液體色譜(HPLC)
HPLC：Prominence(島津製作所公司製)
實施例1-1：製造由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)(其一)
依序將檸康酸(3.11g，23.90mmol)及吡啶(1.89g，23.89mmol)加入乳鉢內，以乳棒研磨所生成之固體5分鐘使其充分混合後，得白色固體(4.79g)之由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)(產率96%)。
相對由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)進行下述分析。
固相13C-NMR：
4mm CP/MAS probe，13C，CP/TOSS法，接觸時間4ms，回轉數8kHz，外部基準試料adamantane(29.472ppm)
δ 172.4，168.4，144.4，144.4，142.5，140.1，134.2，129.8，127.9，25.8ppm
FI-IR：
圖1為為結晶(8)之FI-RI圖表。
粉末X線衍射：
<粉末X線衍射之分析條件>
X：Cu-K α
電壓：40kV
電流：15mA
分級幅度：0.020deg
掃描範圍：2 θ=3~40deg
圖2為結晶(8)之粉末X線衍射圖表。由該粉末X線衍射圖表讀取的粉末X線衍射之峰值如下所述。
2 θ=12.56，15.03，16.06，17.58，18.29，19.21，21.55，22.99，24.50，26.43，27.04，28.08，30.33，32.48，34.69，35.87，36.44，38.43
實施例1-2：製造結晶(8)(其二)
依序將檸康酸(130.1mg，1.00mmol)、吡啶(80.6μL，1.00mmol)及甲醇(2mL)加入螺紋口瓶(曼耶姆公司製之螺旋管)內，混合該反應混合物後使其溶解。其次以紗布覆蓋放入該反應混合物之螺紋口瓶的瓶口後，靜置於20℃至25℃之活動通風套管內64小時，使甲醇蒸發，得白色固體(197.2mg)之由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)(產率94%)。
相對於由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)進行下述分析。
粉末X線衍射：
<粉末X線衍射之分析條件>與實施例1-1所記載之條件相同。結晶(8)之粉末X線衍射的峰值如下所述。
2 θ=12.56，15.04，16.08，17.58，18.33，19.14，21.55，23.01，24.43，26.42，27.03，28.07，30.40，32.48，34.70，35.88，36.44，38.42
單結晶X線結構解析：
使用Bruker公司製之單結晶X線衍射計SMART APEX II ULTRA，冷卻至-50℃後以Cu-K α線(波長：1.54178Å)測定。X線衍射數據之積分處理係使用SAINT電算，空間群決定及結晶結構解析係使用SHELXTL-97程序，進行上述白色固體之結晶(8)的單結晶X線結構解析。結晶(8)之結晶數據及結構精密化如表5所示。
<單結晶X線結構解析之分析條件>
X線：Cu-K α
電壓：50kV
電流：24mA
測定溫度：-50℃
<結晶(8)之結晶數據及結構精密化>
基於結晶(8)之單結晶X線結構解析結果，圖3係同時以筒狀模型及單位格子表示檸康酸之陰離子與吡啶鎓的填料結構。
圖3中，碳原子為黑色，氫原子為白色，氮原子及氧原子於圖中係以元素記號表示，圖中之二條點線為最接近之雙鍵群。
又，基於結晶(8)之單結晶X線結構解析結果，圖4係以ORTEP圖表示結晶(8)中僅檸康酸之陰離子群的配置。
藉由上述單結晶X線結構解析之結果得知，結晶(8)係僅由莫耳比為1：1之檸康酸之陰離子與吡啶鎓二種之構成要素所形成.
又，由圖4之結果得知，結晶(8)之結晶結構中最接近之雙鍵係位於相互平行之位置上，下述式(8A)所表示之平行雙鍵間之距離L1為4.12Å。
實施例1-3：製造結晶(8)(其三)
將庚烷(28mL)及吡啶(1.87mL，23.25mmol)加入反應容器內，將所得之溶液保持於20℃至25℃。其次以10分鐘將溶解於乙酸乙酯(28mL)之檸康酸(2.75g，21.14mmol)滴入該溶液中，20℃至25℃下攪拌20分鐘，調製由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)淤漿。停止攪拌後，以庚烷(15mL)與乙酸乙酯(15mL)之混合溶劑洗淨過濾後之固體，其次以己烷(30mL)洗淨再真空乾燥，得白色固體(4.14g)之由吡啶與檸康酸所構成之 結晶(8)(產率94%)。
相對於由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)進行下述分析。
<粉末X線衍射之分析條件>與實施例1-1所記載之條件相同。結晶(8)之粉末X線衍射的峰值如下所述。
2 θ=12.61，15.08，16.11，17.64，18.39，19.26，21.61，23.05，24.57，26.51，27.12，28.15，30.43，32.53，34.74，35.94，36.50，38.44
由上述粉末X線衍射之結果得知，實施例1-1~1-3所得之結晶為相同之物。又，上述式(8)係表示由吡啶與檸康酸所構成之吡啶．檸康酸(1：1)結晶。
實施例2-1：製造(1R,2R,3S,4S)-1,3-二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸(13a)(其一)
將由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)(100.0mg，0.478mmol)廣置於玻璃製器皿內，再蓋上蓋子。將該器皿置於設定為25℃之涼板上，以100W高壓水銀燈照射光50小時以進行環化反應。器皿與光源之距離為1cm。停止反應後以淡黃色固體(80.2mg)狀回收反應混合物。分析 該反應混合物，結果目的化合物(13a)之產率為83%、轉化率為94%、選擇性為>99%。產率係由標準物使用馬來酸之定量1H-NMR決定。又，轉化率及選擇性係由GC分析之目的化合物、不需要之非對映異構體、來自源料之峰的相對面積比算出。
調製求取上述環化反應之轉化率及選擇性用之GC樣品的概要如(式A)所示。
為了求取轉化率及選擇性，採取部分的使用結晶(8)之光環化反應後的反應混合物。進行後述GC樣品調製法B，由目的化合物(13a)及該非對映異構體 衍生為化合物(14a)及該非對映異構體後，進行GC分析及GC-HRMS分析。
其次為了以GC分析追踪相對於目的化合物(13a)之非對映異構體的副生成物，而使用不同於使用結晶(8)之光環化反應的方法，進行以檸康酸酐(11)為開始物質之溶液中的光環化反應之步驟(z)，合成化合物(12a)及該非對映異構體。進行後述GC樣品調製法A，使相對於化合物(12a)及該非對映異構體進行水解反應後再進行甲基酯化反應，經由目的化合物(13a)及該非對映異構體衍生化合物(14a)及該非對映異構體後，進行GC分析及GC-HRMS。又，詳細之檸康酸酐之溶液中照射光之環化反應如後述參考例。
下面記載GC分析條件及GC-HRMS分析條件。
<GC分析條件>
管柱：TC-5(0.53mm×30m，膜厚1.5μm)
載氣：氦
流量：3.3mL/min(定流量)
分配比：1/10，試料注入量：3μL
管柱溫度：80℃(保持2分鐘)，升溫速度：10℃/分鐘，250℃(保持11分鐘)
注入口溫度：280℃
檢驗器溫度：280℃
<GC-HRMS分析條件>
管柱：DB-5(0.25mm×30m，膜厚0.25μm)
載氣：氦
流量：1mL/min(定流量)
分配比：1/50，試料注入量：0.2μL
管柱溫度：80℃(保持3分鐘)，升溫速度：25℃/分鐘，250℃(保持7.2分鐘)
注入口溫度：280℃
離子化法：El，Cl+
下面記載GC樣品調製法及分析結果
<GC樣品調製法A>
該調製法為式(A)所記載之調製步驟I及其次之調製步驟II。照射光進行環化反應後，由螺紋口瓶採取餾去溶劑後所得之反應混合物(20mg)，加入甲醇(3mL)及0.05mol/L之氫氧化鈉水溶液(2mL)後，20℃至25℃下攪拌該溶液20分鐘。以螺旋管取出部分之該反應混合物(1mL)，加入甲苯(0.2mL)後，加入己烷溶液之三甲基矽烷基二偶氮甲烷(0.2mL，約0.6mol/L，東京化成工業公司製之市售品)，20℃至25℃下攪拌20分鐘。取出部分之該反應混合物的有機層(0.4mL)後，以甲醇(1mL)稀釋後之溶液作為GC分析樣品。
如式(A)所示，以GC樣品調製法A將化合 物(12a)衍生為化合物(14a)。其分析結果如下所述。
GC分析：保持時間=18.62分鐘
GC-HRMS分析：m/z calcd for C16H25O8[M+C2H5]+：345.1549，found 345.1577
化合物(12a)之非對映異構體為化合物(12b)、化合物(12c)或化合物(12d)之一，又，由GC樣品調製法A衍生為化合物(14b)、化合物(14c)或化合物(14d)之一。其分析結果如下所述。
GC分析：保持時間=18.97分鐘
GC-HRMS分析：m/z calcd for C16H25O8[M+C2H5]+：345.1549，found 345.1561
由來自GC-HRMS之質量數的結果可確認，其為具有與化合物(14a)相同之分子量，但GC之保持時間不同的該非對映異構體。
<GC樣品調製法B>
該調製法為式(A)所記載之調製步驟II。照射光進行環化反應後，採取以過濾操作等取得之反應混合物(25mg)，加入甲醇(0.5mL)及甲苯(0.5mL)調製溶液。其次將己烷溶液之三甲基矽烷基二偶氮甲烷(0.8mL，約0.6mol/L，東京化成工業公司製之市售品)加入該溶液內，20℃至25℃下攪拌20分鐘。取出部分之該反應混合物(0.12mL)後，以甲醇(1.5mL)稀釋後之溶液作為GC分析樣品用。
化合物(13a)係以GC樣品調製法B衍生為化合物(14a)。其分析結果如下所述。
GC分析：保持時間=18.62分鐘
GC-HRMS分析：m/z calcd for C16H25O8[M+C2H5]+：345.1549，found 345.1542
未反應之檸康酸係以GC樣品調製法B衍生為(Z)-2-甲基-2-丁烯二酸二甲酯。其分析結果如下所述。
GC分析：保持時間=9.68分鐘
GC-HRMS分析：m/z calcd for C9H15O4[M+C2H5]+：187.0970，found 187.0972
轉化率係基於GC分析結果，由(Z)-2-甲基-2-丁烯二酸二甲酯、化合物(14a)及該非對映異構體之相對面積比算出。
選擇性係基於GC分析結果，由化合物(14a)及該非對映異構體之相對面積比而算出。
實施例2-2：製造(1R,2R,3S,4S)-1,3-二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸(13a)(其二)
將由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)(5.00g，23.90mmol)及作為溶劑用之己烷(100mL)加入可以磁力攪拌器攪拌之光化學反應實驗裝置(仙特殊光源公司製)內，將光源設置於內部中央。於20℃至25℃之反應溫度下攪拌淤漿，以100W高壓水銀燈照射光20小時進 行環化反應。停止反應後過濾，再回收白色固體之反應混合物(4.33g)。藉由分析該反應混合物得知，目的化合物(13a)之產率為94%。轉化率為95%，選擇性為>99%。產率係由標準品使用馬來酸之定量1H-NMR決定。轉化率及選擇性係依據實施例2-1所載之方法分析，由GC分析之各種峰的相對面積而算出。
實施例2-3：製造(1R,2R,3S,4S)-1,3-二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸(13a)(其三)
將由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)(25.00g，119.50mmol)、庚烷(200mL)及乙酸n-丁酯(200mL)加入可以磁力攪拌器攪拌之光化學反應實驗裝置(仙特殊光源公司製)後，將光源設置於內部中央。於20℃至25℃之反應溫度下攪拌淤漿，以400W之高壓水銀燈照射光12小時進行環化反應。停止反應後過濾，回收白色固體之反應混合物(19.64g)。藉由分析該反應混合物得知，目的化合物(13a)之產率為93%，轉化率為95%，選擇性為>99%。產率係由該反應混合物之產量與1H-NMR算出。轉化率及選擇性係依據實施例2-1所記載之方法分析，由GC分析之各種峰的相對面積比算出。
進行上述反應後所得之白色固體狀反應混合物之單離精製。該精製為，由該反應混合物取出10.00g後溶解於甲醇(70mL)中，過濾後餾去溶劑。其次溶解於乙酸(45mL)後，於60℃下攪拌該溶液2小時30分鐘 後，由20℃冷卻至25℃再過濾。其後餾去所得之固體所含的溶劑，再使用真空唧筒進行真空乾燥，得白色固體之目的化合物(6.12g)。由1H-NMR算出之產率為83%。
採取部分所得之目的化合物後，調製飽和溶解於加熱至70℃之乙腈所得的溶液。其次將該溶液由20℃冷卻至25℃，靜置再結晶化後，進行所得之單結晶的單結晶X線結構解析。
分析化合物(13a)
1H NMR(DMSO-d6)：δ 12.46(br)，3.30(s,2H)，1.42(s,6H)ppm
13C-NMR(DMSO-d6)：δ 175.9，175.9，171.5，171.5，51.7，51.7，44.2，44.2，20.7，20.7ppm
單結晶X線結構解析：
基於化合物(13a)之單結晶X線結構解析結果，圖5係以ORTEP圖表示化合物(13a)之分子結構。
實施例2-4：製造(1R,2R,3S,4S)-1,3-二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸(13a)(其四)
將乙酸乙酯(110mL)及吡啶(7.49mL，93.01mmol)加入可以磁力攪拌器攪拌之光化學反應實驗裝置(仙特殊光源公司製)後，冷卻至5℃。其次以30 分鐘將溶解於乙酸乙酯(110mL)之檸康酸(11.00g，84.55mmol)滴入該反應混合物內。其後於5℃下攪拌該反應混合物20分鐘，調製由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)淤漿。將100W之高壓水銀燈插入該反應容器內，5℃下攪拌22小時的同時照射光進行環化反應。其後以桐山漏斗濾取固體，再以乙酸乙酯(30mL)洗淨，真空乾燥後得白色固體之反應混合物(12.82g)。藉由分析該反應混合物得知，目的化合物(13a)之產率為93%，轉化率為95%，選擇性為>99%。產率係由該反應混合物之產量與1H-NMR算出。轉化率及選擇性係依據實施例2-1所記載之方法分析，由GC分析之各種峰的相對面積比算出。
實施例3-1：製造(1R,2R,3S,4S)-1,3-二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸(13a)
將由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)(200.0mg，0.956mmol)及作為溶劑用之乙酸乙酯(4mL)加入螺紋口瓶(曼耶姆公司製之螺旋管)調製淤漿。其後以可以磁力攪拌器攪拌般，將光源設置於螺紋口瓶之外部。使螺紋口瓶與光源之距離為4.5cm。20℃至25℃下以100W之高壓水銀燈照射光20小時進行環化反應。停止反應後過濾，得白色固體之反應混合物(116.0mg)。藉由分析該反應混合物得知，目的化合物(13a)之產率為69%，轉化率為97%，選擇性為>99%。產率係由該反應混合物之 產量與1H-NMR算出。轉化率及選擇性係依據實施例2-1所記載之方法分析，由GC分析之種峰的相對面積比算出。
除了將溶劑之乙酸乙酯變更表6所記載之溶劑外，以與實施例3-1所記載之反應相同的條件實施反應。實施例3-2至3-8中所使用之溶劑、轉化率、選擇性、產率及回收時之外觀的實驗結果如表6所示。
表6中AcOn-Bu表示乙酸n-丁酯，hexane/AcOn-Bu(v/v=1/1)表示己烷(2mL)與乙酸n-丁酯(2mL)之混合溶劑，heptane/AcOn-Bu(v/v=1/1)表示庚烷(2mL)與乙酸n-丁酯(2mL)之混合溶劑。
實施例4：製造(3aR,3bR,6sS,6bS)-3a,6a-二甲基環丁[1,2-c：3,4-c’]二呋喃-1,3,4,6(3aH,3bH,6aH,6bH)-四酮(12a)
[步驟(a)及步驟(b)之連續化]
步驟(a)為，依序將吡啶(60mL)、檸康酸(15.55g，119.52mmol)加入可以磁力攪拌器攪拌之光化學反應實驗裝置(仙特殊光源公司製)後，20℃至25℃下攪拌10分鐘。結束攪拌後加入作為溶劑用之庚烷(175mL)及乙酸n-丁酯(175mL)，再攪拌30分鐘，調製由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)淤漿。其次將光源裝置於該反應容器之內部中央，實施20℃至25℃下以400W之高壓水銀燈將光照射於步驟(a)所得之結晶(8)淤漿8小時的同時進行攪拌之步驟(b)。藉由停止 照射光而停止反應後，過濾所得之淤漿，得白色固體之反應混合物。藉由分析該反應混合物得知，目的化合物(13a)之轉化率為97%，選擇性為>99%。轉化率及選擇性係依據實施例2-1所記載之方法分析，由GC分析之各種峰的相對面積比算出。
為了於光反應後精製所得粗物之化合物(13a)，而將該反應混合物溶解於四氫呋喃(250mL)中，過濾後餾去溶劑。其次使用乙酸(40mL)及乙酸n-丁酯(40mL)之混合溶劑進行懸浮洗淨，再過濾。其後使用真空唧筒進行真空乾燥，得精製之化合物(13a)。
[步驟(c)]
將上述精製後之化合物(13a)、甲苯(60mL)及乙酸酐(31.8mL，336.4mmol)加入反應器後，100℃下攪拌3小時。結束攪拌後，藉由將反應容器由20℃冷卻至25℃而停止反應。過濾所得之反應混合物後，使用醚溶劑洗淨所得之固體，再使用真空唧筒進行真空乾燥，得白色固體之目的化合物(12a)(11.36g)。藉由1H-NMR算出的來自開始原料之檸康酸的通算產率為85%。採取部分該所得之目的化合物，進行單結晶X線結構解析。
化合物(12a)之分析結果如下所述。
1H-NMR(DMSO-d6)：δ 3.88(s2H)，1.38(s,6H)ppm
13C-NMR(DMSO-d6)： δ 173.5，173.5，168.1，168.1，49.0，49.0，44.1，44.1，15.7，15.7ppm
單結晶X線結構解析：
基於化合物(12a)之單結晶X線結構解析結果，圖6中係以ORTEP圖表示化合物(12a)之分子結構。
實施例5：製造使用光敏劑之(1R,2R,3S,4S)-1,3-二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸(13a)
將作為光敏劑用之二苯甲酮(21.78mg，0.12mmol)及作為溶劑用之庚烷(10mL)加入螺紋口瓶(曼耶姆公司製之螺旋管)內，確認二苯甲酮溶解後，將由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)(500.0mg，2.39mmol)加入螺紋口瓶內調製淤漿。結束調製後，以可以磁力攪拌器攪拌般將光源設置於螺紋口瓶之外部。螺紋口瓶與光源之距離為4.5cm。20℃至25℃下以100W之高壓水銀燈照射光5小時30分鐘進行環化反應。藉由停止照射光而停止反應後，過濾所得之淤漿，得白色固體之反 應混合物(471.9mg)。藉由分析該反應混合物得知，目的化合物(13a)之轉化率為34%，選擇性為>99%。轉化率及選擇性係依據實施例2-1所記載之方法分析，由GC分析之各種峰的相對面積比算出。
實施例6：製造(1R,2R,3S,4S)-1,3-二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸(13a)
步驟(a)
依序將中康酸(6M)(130.1mg，1.00mmol)、甲醇(2mL)及菸鹼醯胺(9)(122.1mg，1.00mmol)加入螺紋口瓶(曼耶姆公司製之螺旋管)後，混合及溶解該反應混合物。其次將紗布覆蓋加入該反應混合物之螺紋口瓶後，20℃至25℃下靜置於啟動中之通風套管內64小時以蒸發甲醇，得白色固體之由菸鹼醯胺與中康酸所構成之結晶(10)。上述式(10)係表示由菸鹼醯胺與中康酸所構成之菸鹼醯胺．中康酸之結晶。
步驟(b)
將由菸鹼醯胺與中康酸所構成之結晶(10) (100.0mg，0.396mmol)廣置於玻璃製器皿上。蓋住器皿後放置於設定為25℃之涼板上，將器皿與光源之距離設定為3cm後，以100W之高壓水銀燈照射光20小時。停止照射光而停止反應後，回收白色固體之反應混合物。藉由分析該反應混合物得知，目的化合物(13a)之轉化率為23%，選擇性為>99%。轉化率及選擇性係依據實施例2-1所記載之方法分析，由GC分析之各種峰的相對面積比算出。以中康酸作為原料用調製GC樣品時，未反應之中康酸係衍生為(E)-2甲基-2-丁烯二酸二甲酯。因此(E)-2-甲基-2-丁烯二酸二甲酯之峰係視為來自原料之峰。
實施例7-1：製造(1R,2R,3S,4S)-1,3-二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸(13a)(其一)
[步驟(a)及步驟(b)之連續化]
使用攪拌裝置為磁力攪拌器之光化學反應實驗裝置(仙特殊光源公司製)。依序將碳酸二甲酯(110mL)及吡啶(7.49mL，93.01mmol)加入該裝置之反應容器後，冷卻至10℃。完成冷卻後，以30分鐘將溶解於碳酸二甲酯(110mL)之檸康酸(11.00g，84.55mmol)滴入該反應 溶液中。結束滴液後，10℃下攪拌該反應混合物20分鐘。結束攪拌後，得由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)淤漿。未單離、精製所得之結晶(8)下，直接使用於其次之步驟。10℃下攪拌該淤漿的同時，以100W之高壓水銀燈照射光17小時。結束反應後以漏斗濾取反應混合物中之固體後，以碳酸二甲酯(30mL)洗淨。將所得之固體真空乾燥，得白色固體之目的物14.23g。藉由分析該白色固體得知，目的化合物(13a)之產率為88%，轉化率為94%，選擇性為>99%。產率係藉由該反應混合物之產量與1H-NMR分析而算出。轉化率及選擇性依據實施例2-1所記載之方法，由GC分析之各種峰的相對面積比算出。
實施例7-2：製造(1R,2R,3S,4S)-1,3-二甲基環丁烷-1,2,34-四羧酸(13a)(其二) [步驟(a)及步驟(b)之連續化]
使用攪拌裝置使用磁力攪拌器之光化學反應實驗裝置(仙特殊光源公司製)。將乙酸乙酯(110mL)及吡啶(14.98mL，186.02mmol)加入該裝置之反應容器後，冷卻至50℃。完成冷卻後，以30分鐘將溶解於乙酸乙酯(110mL)之檸康酸(22.00g，169.10mmol)滴入該反應溶液內。結束滴液後，5℃下攪拌該反應混合物20分鐘。結束攪拌後，得由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)淤漿。未單離、精製所得之結晶(8)下，直接使用於其次 之步驟。5℃下攪拌該淤漿的同時，以100W之高壓水銀燈照射光33小時。以卡爾費歇水分計(MKC-510，京都電子工業公司製)測定照射光後反應混合物中之水量，結果為1570ppm。結束反應後，以漏斗濾取反應混合物中之固體，再以乙酸乙酯(40mL)洗淨。將所得之固體真空乾燥後，得白色固體之目的物26.03g。藉由分析該白色固體得知，目的化合物(13a)之產率為93%，轉化率為94%，選擇性為>99%。產率係藉由該反應混合物之產量與1H-NMR分析而算出。轉化率及選擇性係依據實施例2-1所記載之方法分析，由GC分析之各種峰的相對面積比算出。
實施例8-1：製造(1R，2R,3S,4S)-1,3-二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸(13a)(其一)
將由吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)(100.0mg，0.478mmol)及乙酸乙酯(2mL)加入螺紋口瓶(曼耶姆公司製之螺旋管)內，調製淤漿。結束調製後，將光源與加入該淤漿之螺紋口瓶之距離設置為5cm。完成設置後，以氙燈(主波長峰290nm，4.5W)作為光源，於淤漿溫度保持為20℃至25℃下照射光2小時。又，攪拌時使用磁力攪拌器。藉由分析攪拌結束後之該淤漿的HPLC得知，目的化合物(13a)之轉化率為3%。
<HPLC分析條件>
檢驗器：差示衍射率檢驗器
管柱：Develosil C30-UG5(內徑4.6mm，長150mm，粒徑5μm)
溶離液：重量濃度0.2%三氟乙酸水溶液：乙腈=95：5(體積比)
流速：1.5mL/分鐘
管柱溫度：35℃
保持時間：3.06分鐘[目的生成物(13a)]，3.39分鐘[檸康酸(6C)]
實施例8-2：製造(1R，2R,3S,4S)-1,3-二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸(13a)(其二)
將吡啶與檸康酸所構成之結晶(8)(300.0mg，1.434mmol)及乙酸乙酯(6mL)加入螺紋口瓶內，調製淤漿。結束調製後，將光源與加入該淤漿之螺紋口瓶的距離設置為5cm。完成設置後，以氙燈(主波長峰320nm，4.5W)作為光源，於淤漿溫度保持為20℃至25℃下照射光77小時。又，攪拌時使用磁力攪拌器。藉由分析攪拌結束後之該淤漿的HPLC分析(分析條件與實施例8-1相同)得知，目的化合物(13a)之轉化率為74%。
實施例9：製造(1R,2R,3S,4S)-1,3-二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸(13a)
步驟(a)及步驟(b)係使用流動反應器進行。流動反應器之概略圖如圖7所示，流動反應器中具有雙重管結構之T字型混合器(混合器2)之剖面圖如圖8所示。流動反應器中係使用，光源之燈套管上卷附由內徑2mm、外徑3mm及長10m之FEP管(由四氟化乙烯．六氟化丙烯共聚物所形成之氟樹脂製管)的裝置，且該裝置係設置於超音波洗淨機上。
步驟(a)：
調製濃度為0.34mol/L之檸康酸(437.9mg，3.366mmol)的乙酸乙酯溶液。又，調製濃度為0.34mol/L之吡啶(266.3mg，3.366mmol)的乙酸乙酯溶液。各自使用注射唧筒以0.9mL/min條件進行檸康酸之乙酸乙酯溶液及吡啶之乙酸乙酯溶液送液，再以混合器1(圖7中之21)混合。其後於混合器2(圖7中之32)混合氮氣，藉由結晶(8)之淤漿與氮氣形成溶渣流(淤漿與氮氣交互並流)。又，為了避免混合器2之管阻塞，如圖8所示設置具有雙重結構，50℃之恆溫槽。
步驟(b)：
藉由450W之高壓水銀燈照射光下，再於照射超音波 下進行環化反應。以圓筒狀流動控制器將溶渣流調整為，使光與超音波之照射部分以11分鐘通過之條件進行反應。藉由分析回收之流出液的HPLC得知，目的化合物(13a)之轉化率為34%。
參考例1
依據前述非專利文獻2，將光照射於檸康酸酐(11)之溶液中進行環化反應。
將檸康酸酐(11)(1.38g，12.31mmol)、作為溶劑用之1,4-二噁烷(10mL)及作為光敏劑用之二苯甲酮(93.0mg，0.51mmol)加入螺紋口瓶(曼耶姆公司製之螺旋管)後，以可以磁力攪拌器攪拌般，將光源設置於螺紋口瓶之外部。使螺紋口瓶與光源之距離為4.5cm。20℃至25℃下以100W之高壓水銀燈照射光18小時進行環化反應。停止反應後，藉由分析反應混合物得知，目的化合物(12a)之轉化率為68%，選擇性為50%。轉化率及選擇性係由GC分析之各種峰的相對面積比算出。因原 料係使用檸康酸酐，故GC分析中將檸康酸酐之峰視為原料之峰。
GC分析及GC-HRMS分析用之樣品的調製方法及分析結果如下所記載。由懸浮之反應混合物取樣懸浮液(100μL)，再以二甲基亞碸(1.5mL)稀釋作為分析樣品用。
目的化合物(12a)之分析結果如下所述。
GC分析：保持時間=15.60分鐘
GC-HRMS分析：m/z calcd for C10H9O6[M+H]+：225.0399，found 225.0386
目的化合物(12a)之非對映異構體的分析結果如下所述。
GC分析：保持時間=15.81分鐘
GC-HRMS分析：m/z calcd for C10H9O6[M+H]+：225.0399，found 225.0403
藉由GC-HRMS之質量結果得知，雖與化合物(12a)具有相同分子量，但確認為GC之保持時間不同的非對映異構體。又，無法決定化合物(12a)之非對映異構體的立體結構。目的化合物(12a)之非對映異構體推斷為化合物(12b)、化合物(12c)或化合物(12d)中一種。
參考例2
依據前述專利文獻2所記載之方法，將光照射於檸康 酸酐(11)之溶液中進行環化反應。
將檸康酸酐(11)(1.42g，12.67mmol)及作為溶劑用之乙酸乙酯(10mL)加入螺紋口瓶(曼耶姆公司製之螺旋管)後，以可以磁力攪拌器攪拌般，將光源設置於螺紋口瓶之外部。未添加光敏劑下，使螺紋口瓶與光源之距離為4.5cm。20℃至25℃下以100W之高壓水銀燈照射光60小時進行環化反應。停止反應後，餾去反應混合物之溶劑，再使用真空唧筒進真空乾燥，得白色固體之反應混合物(1.36g)。藉由分析該反應混合物得知，目的化合物(12a)之轉化率為88%，選擇性為41%。GC 樣品之調製法係使用前述GC樣品調製法A。轉化率及選擇性係依據實施例2-1所記載之方法分析，由GC分析之各種峰的相對面積比算出。
前述專利文獻2及非專利文獻2未記載照射光進行環化反應後，即，未進行精製前之目的化合物與不需要的非對映異構體之選擇性。由上述參考例之結果得知，相對於目的化合物之1,3-二甲基環丁烷-1,2,3,4-四羧酸二酐，會生成1倍至1.4倍之不需要的非對映異構體。因先前之製造法的選擇性較低，故推測需進行煩雜之精製操作，恐影響生產效率方面。
產業上利用可能性
由本發明所得的符合環丁烷環上之二個取代基位於1位及3位，且該取代基之相對配置為反式的1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸及該酸二酐適用為，使用於聚醯亞胺等各種工業用之原料及合成中間物等廣泛領域之化合物。
又，引用2014年5月9日所申請之日本專利申請2014-098037號說明書、專利申請範圍、圖表及摘要說明之全部內容，且納入本發明之說明書揭示內容。

Claims (13)

  1. 一種式(2)所表示之1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸之製造方法，其為具有下述步驟(a)及步驟(b)； (R1表示C1~C4烷基、苯基或鹵原子)步驟(a)：溶劑存在下或未存在下，製造由式(4C)或式(4M)所表示之伸乙基二羧酸衍生物與含氮有機化合物(5)所構成之結晶(1)的步驟， (R1表示與上述同義)步驟(b)：將光照射於步驟(a)所得之結晶(1)進行環化反應之步驟。
  2. 如請求項1之製造方法，其中含氮有機化合物(5)為脂肪族胺、芳香族胺、胺氧化物、醯胺、醯亞胺或含氮雜環式化合物。
  3. 如請求項2之製造方法，其中含氮有機化合物(5)為含氮雜環式化合物。
  4. 如請求項3之製造方法，其中含氮雜環式化合物為菸鹼醯胺或吡啶。
  5. 如請求項1至4中任一項之製造方法，其中步驟(b)係照射波長為290nm至600nm之光。
  6. 如請求項1至4中任一項之製造方法，其中步驟(b)係照射波長為300nm至580nm之光。
  7. 如請求項1至6中任一項之製造方法，其中步驟(b)係於光敏劑存在下照射光。
  8. 如請求項1至7中任一項之製造方法，其中式(4C)或式(4M)中，R1表示甲基或乙基。
  9. 如請求項1至8中任一項之製造方法，其中使用式(4C)所表示之化合物。
  10. 一種式(3)所表示之1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸二酐之製造方法，其為藉由使請求項1之製造方法所得的式(2)所表示之1,3-二取代環丁烷-1,2,3,4-四羧酸進行脫水縮合反應所得， (式中，R1表示C1~C4烷基、苯基或鹵原子) (式中，R1表示與上述同義)。
  11. 如請求項10之製造方法，其中係於乙酸酐存在下進行脫水縮合反應。
  12. 一種由吡啶與檸康酸所構成之結晶，其為藉由Cu-K α線之粉末X線衍射中，衍射角2 θ=(12.58±0.2、15.05±0.2、16.08±0.2、17.60±0.2、19.20±0.2、21.57±0.2、23.02±0.2、24.50±0.2、26.45±0.2、27.06±0.2、28.10±0.2、32.49±0.2、35.90±0.2、36.46±0.2及38.43±0.2)具有峰。
  13. 如請求項12之結晶，其中藉由Cu-K α線之粉末X線衍射中，衍射角2 θ=(12.58±0.2、15.05±0.2、16.08±0.2、17.60±0.2、18.34±0.2、19.20±0.2、21.57±0.2、23.02±0.2、24.50±0.2、26.45±0.2、27.06±0.2、28.10±0.2、30.39±0.2、32.49±0.2、34.71±0.2、35.90±0.2、36.46±0.2及38.43±0.2)具有峰。
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