WO2015170713A1 - １，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸及び該酸二無水物の新規な製造方法 - Google Patents

１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸及び該酸二無水物の新規な製造方法 Download PDF

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章一 近藤
遥 岸川
真介 田所
征巳 小沢
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日産化学工業株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to a novel production method for obtaining 1,3-disubstituted cyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid and the acid dianhydride with high selectivity and high yield.
  • 1,3-disubstituted cyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic dianhydride is useful as a raw material for various industrial applications. Also useful is 1,3-disubstituted cyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid which is a raw material for such 1,3-disubstituted cyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic dianhydride.
  • 1,3-disubstituted cyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid which is a raw material for such 1,3-disubstituted cyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic dianhydride.
  • 3-Dimethylcyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid is a polyimide widely used as a protective material, insulating material, color filter, liquid crystal alignment film, optical waveguide material, etc. in liquid crystal display elements and semiconductors (See Patent Document 1 and Non-Patent Document 1).
  • the structural features of 1,4-tetracarboxylic acid include that two methyl groups on the cyclobutane ring are located at the 1-position and the 3-position, and the relative configuration of the methyl groups is trans.
  • Non-Patent Document 2 citraconic anhydride and benzophenone as a photosensitizer are dissolved in 1,4-dioxane, and the solution is irradiated with light to carry out a cyclization reaction, so that two methyl groups have a cyclobutane ring.
  • the above substituted dimethylcyclobutanetetracarboxylic dianhydride is synthesized.
  • the resulting dimethylcyclobutanetetracarboxylic dianhydride is then subjected to a hydrolysis reaction followed by a methyl esterification reaction to synthesize dimethylcyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid tetramethyl ester. is doing.
  • a hydrolysis reaction followed by a methyl esterification reaction to synthesize dimethylcyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid tetramethyl ester. is doing.
  • the position and relative configuration of the methyl group on the cyclobutane ring have not been determined.
  • Non-Patent Document 3 and Non-Patent Document 4 dimethylcyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic dianhydride was synthesized from citraconic anhydride according to the method described in Non-Patent Document 2, and then dimethyl Cyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid tetramethyl ester is synthesized. Furthermore, the possibility of the formation of four types of diastereomers of dimethylcyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic dianhydride resulting from the position and relative configuration of the methyl group on the cyclobutane ring is described.
  • Patent Document 2 1000 g of citraconic anhydride is dissolved in ethyl acetate, the solution is irradiated with light to carry out a cyclization reaction, and a dimer of citraconic anhydride is synthesized in a yield of 695 g.
  • a dimer of citraconic anhydride is synthesized in a yield of 695 g.
  • 1,3-diethylcyclobutane-1,2,3,4-tetra is prepared by dissolving ethylmaleic anhydride in ethyl acetate and irradiating the solution with light to carry out a cyclization reaction.
  • a mixture of carboxylic acid 1,2: 3,4-dianhydride and 1,2-diethylcyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid 1,4: 2,3-dianhydride can be obtained.
  • the mixture is subjected to purification operations such as solvent distillation, filtration and crystallization, but has not yet been isolated and purified.
  • the yield and the yield calculated by NMR are moderate.
  • 1,3-disubstituted cyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid capable of simultaneously controlling the position and relative arrangement of substituents on the cyclobutane ring during the reaction for forming the cyclobutane ring and the acid
  • a purification operation is necessary to obtain the target compound. Specifically, it requires purification by sublimation, crystallization using a large amount of organic solvent, suspension washing, and complicated purification operations such as filtration, resulting in a large amount of waste liquid and waste, which is a viewpoint of green chemistry.
  • the problem was that it gave a great load to the environment and poor productivity.
  • the object of the present invention is useful as a raw material for various industrial applications.
  • two substituents on the cyclobutane ring are located at the 1-position and the 3-position, and the relative configuration of the substituents is trans.
  • the present inventor generates a crystal composed of an ethylenedicarboxylic acid derivative and a nitrogen-containing organic compound, and irradiates the crystal with light to perform a cyclization reaction.
  • 1,3-disubstituted cyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid having a desired steric structure can be obtained with high selectivity and high yield.
  • the present invention is based on such knowledge and has the following gist.
  • [6] The production method according to any one of [1] to [4], wherein in step (b), light having a wavelength of 300 nm to 580 nm is irradiated.
  • step (b) The production method according to any one of [1] to [6], wherein in step (b), light is irradiated in the presence of a photosensitizer.
  • step (b) The production method according to any one of [1] to [7], wherein in formula (4C) or formula (4M), R 1 represents a methyl group or an ethyl group.
  • R 1 represents a methyl group or an ethyl group.
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group, a phenyl group or a halogen atom.
  • a crystal is produced from an ethylenedicarboxylic acid derivative and a nitrogen-containing organic compound, followed by irradiating the crystal with light to carry out a cyclization reaction.
  • -Disubstituted cyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid and the acid dianhydride can be prepared with high selectivity and high yield.
  • crystallization (8) comprised from the pyridine and citraconic acid which were manufactured in the Example.
  • crystallization (8) comprised from the pyridine and citraconic acid which were manufactured in the Example.
  • FIG. 10 is a schematic diagram of a flow reactor used in Example 9. Sectional drawing of the T-shaped mixer (mixer 2) which has the double tube structure in the flow reactor used in Example 9.
  • FIG. 10 is a schematic diagram of a flow reactor used in Example 9. Sectional drawing of the T-shaped mixer (mixer 2) which has the double tube structure in the flow reactor used in Example 9.
  • N- represents normal, “s-” represents secondary, “t-” represents tertiary, “o-” represents ortho, “m-” represents meta, “p-” Represents para.
  • Trans and “cis” represent the relative arrangement of substituents of the cyclic compound, and those having the corresponding substituent on the opposite side of the ring plane are trans, and those on the same side are cis. (Cis) is displayed.
  • (E) and (Z) are obtained when the group having the highest ranking rule out of the groups bonded to the atom forming the double bond in the plane portion of the molecule connected by the double bond is on the opposite side ( As E), when it is on the same side, the stereochemistry as (Z) is displayed.
  • the notation “Me” means a methyl group.
  • the C a -C b alkyl group represents a monovalent group generated by loss of one hydrogen atom from a linear or branched aliphatic hydrocarbon having a carbon number of a to b.
  • the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. In addition, the notation of halo also represents these halogen atoms.
  • steps (a) to (c) which are methods for producing 1,3-disubstituted cyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid and the acid dianhydride in the present invention will be described. .
  • R 1 represents a C 1 -C 4 alkyl group, a phenyl group, or a halogen atom.
  • R 1 is preferably a methyl group, an ethyl group, or a phenyl group, preferably a methyl group, or More preferably, it is an ethyl group.
  • the crystal (1) composed of the ethylenedicarboxylic acid derivative represented by the formula (4C) or the formula (4M) and the nitrogen-containing organic compound (5) is a solid at room temperature and has a characteristic powder X It is a crystal having a line diffraction peak and composed of two or more kinds of compounds at a constant stoichiometric ratio.
  • the crystal (1) has a structure in which two or more kinds of compounds as constituent elements are periodically arranged in three dimensions as molecules or ions. Further, since the crystal (1) is composed of two or more kinds of components, it can be said to be a so-called multi-component crystal.
  • the room temperature is 1 ° C. to 40 ° C.
  • the crystal (1) a portion where the periodic arrangement is broken on the crystal surface or the like, or a portion where the ethylenedicarboxylic acid derivative and the nitrogen-containing organic compound are gathered as molecules or ions without taking a periodic structure. May exist. However, the crystal containing the structure in which the three-dimensional periodic arrangement is partially lost, but the structure including the three-dimensional periodic arrangement is subjected to a cyclization reaction by irradiating light. The case where 1,3-disubstituted cyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid having a desired steric structure can be produced with high selectivity is included in the crystal (1) of the present invention.
  • the structure of the crystal (1) composed of the ethylenedicarboxylic acid derivative and the nitrogen-containing organic compound in step (a) is the 1,3-disubstituted cyclobutane-1,2,3 in the subsequent step (b). Since it is a determinant of the stereoselectivity of 4-tetracarboxylic acid and 1,3-disubstituted cyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic dianhydride in step (c), The molecular orientation of the ethylenedicarboxylic acid derivative is important.
  • Preferred crystal (1) in the present invention is cyclobutane in which two methyl groups are located at the 1-position and the 3-position in the photocyclization reaction of the next step (b), and the relative arrangement of the methyl groups is trans.
  • the two ethylenedicarboxylic acid derivatives are oriented so that the ring is built.
  • ethylenedicarboxylic acid derivatives used in the present invention are known compounds, and some of them are available as commercial products.
  • citraconic acid can be obtained from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Aldrich Co., etc.
  • Phenylmaleic acid can be obtained from Hydras Chemical.
  • Mesaconic acid can be obtained from Tokyo Chemical Industry Co., Ltd., Aldrich Co., etc.
  • ethylenedicarboxylic acid derivative used in the present invention can be synthesized according to a known method described in the literature.
  • 2-isopropylmaleic acid can be synthesized with reference to Synthetic Communications, 2013, 43 (10), 1455-1459, and phenylfumarate can be synthesized as Journal of the American Chemical Society, 1954,76. Volume, pages 1872-1873, etc. can be synthesized.
  • ethylenedicarboxylic acid derivative represented by the formula (4C) used in the present invention include, for example, citraconic acid, 2-ethylmaleic acid, 2-isopropylmaleic acid, 2-propylmaleic acid, 2-n-butyl.
  • citraconic acid, 2-ethylmaleic acid, 2-isopropylmaleic acid, or 2-phenylmaleic acid is preferable, and citraconic acid or 2-ethylmaleic acid is particularly preferable.
  • ethylenedicarboxylic acid derivative represented by the formula (4M) used in the present invention include, for example, mesaconic acid, 2-ethyl fumaric acid, 2-isopropyl fumaric acid, 2-propyl fumaric acid, 2-n-butyl fumaric acid.
  • mesaconic acid, 2-ethyl fumaric acid, 2-phenyl fumaric acid, or 2-fluoro fumaric acid is preferable, and mesaconic acid or 2-ethyl fumaric acid is particularly preferable.
  • the nitrogen-containing organic compound (5) various compounds can be used.
  • the crystal (1) when the crystal (1) is generated, proton transfer occurs between the ethylenedicarboxylic acid derivative represented by the formula (4C) or the formula (4M) that is acidic in the crystal structure and the nitrogen-containing organic compound (5).
  • the nitrogen-containing organic compound (5) By doing so, an example is given in which crystals are generated through the ionic bonds that are formed.
  • many nitrogen-containing organic compounds having basicity capable of neutralizing with acidic ethylenedicarboxylic acid derivatives can be used.
  • many nitrogen-containing organic compounds having a substituent or a partial skeleton capable of forming an intermolecular interaction such as a hydrogen bond or van der Waals force with an ethylenedicarboxylic acid derivative can be used.
  • the substituent include an amino group, an amide group, an imino group, an ether group, a hydroxyl group, a carbonyl group, and a carboxyl group.
  • the partial skeleton include a pyrrole skeleton, a pyrroline skeleton, a pyrrolidine skeleton, and an indole.
  • Skeletons indoline skeletons, isoindole skeletons, imidazoline skeletons, imidazolidine skeletons, pyridine skeletons, piveridine skeletons, quinoline skeletons, acridine skeletons, triazine skeletons, and the like.
  • the nitrogen-containing organic compound is preferably one that does not inhibit the progress of the photocyclization reaction.
  • a compound that does not react with an ethylenedicarboxylic acid derivative to give a by-product a compound that has a structure in which an isomerization reaction that breaks the crystal (1) before the target compound is broken, etc.
  • a compound having a resistant structure is preferred.
  • nitrogen-containing organic compounds include aliphatic amines, aromatic amines, amine oxides, amides, imides, nitrogen-containing heterocyclic compounds, and the like.
  • aliphatic amine examples include methylamine, ethylamine, isopropylamine, butylamine, isobutylamine, s-butylamine, t-butylamine, pentylamine, isopentylamine, 2-pentaneamine, t-pentylamine, hexylamine, and heptylamine.
  • methylamine, ethylamine, cyclohexane-1 ⁇ , 2 ⁇ -diamine, (1R, 2R) -1,2-cyclohexanediamine, or (1S, 2S) -1,2-cyclohexanediamine are preferable.
  • aromatic amine examples include o-toluidine, m-toluidine, p-toluidine, o-ethylaniline, m-ethylaniline, p-ethylaniline, p-isopropylaniline, pt-pentylaniline, xylidine, 2, 3-xylidine, 2,4-xylidine, 2,6-xylidine, 3,4-xylidine, 3,5-xylidine, thymylamine, 2,4,5-trimethylaniline, 2,4,6-trimethylaniline, pentamethyl Aniline, 1-naphthylamine, 2-naphthylamine, 1-anthrylamine, 2-anthrylamine, 9-anthrylamine, N-butylaniline, N-isopentylaniline, N-benzylaniline, N-benzyl-N- Ethylaniline, N, N-diphenylbenzylamine, N-methyl
  • Examples of the amine oxide include trimethylamine oxide, pyridine 1-oxide, 2,2′-bipyridine 1,1′-dioxide, 4,4′-dimethyl-2,2′-bipyridine 1,1′-dioxide, 3,3 Examples include '-dimethyl-2,2'-bipyridine 1,1'-dioxide. Of these, trimethylamine oxide, pyridine 1-oxide, or 3,3'-dimethyl-2,2'-bipyridine 1,1'-dioxide is preferable.
  • amide examples include formamide, N, N-dimethylformamide, N, N-diisopropylformamide, acetamide, N-ethylacetamide, N, N-dimethylacetamide, N-chloroacetamide, N-bromoacetamide, diacetamide, triacetamide , Propionamide, butyramide, isobutylamide, valeramide, isovaleramide, capronamide, heptaneamide, octatanamide, acrylamide, chloroacetamide, dichloroacetamide, trichloroacetamide, glycolamide, lactamide, pyruvinamide, cyanoacetamide, fluminuric acid, oxamide , Malonamide, succinic acid amide, adipamide, L-malamide, (R, R) -tartaramide and the like.
  • formamide N, N-dimethylformamide, N, N-diisopropylformamide, or acetamide is preferable.
  • imide examples include succinimide, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide and the like. Of these, succinimide is preferable.
  • nitrogen-containing heterocyclic compound examples include pyrrole compounds, pyrroline compounds, pyrrolidine compounds, indole compounds, indoline compounds, isoindole compounds, carbazole compounds, diazole compounds, imidazoline compounds, imidazolidine compounds.
  • pyridine compounds substituted derivatives of pyridine, piveridine compounds, quinoline compounds, hydroquinoline compounds, isoquinoline compounds, acridine compounds, phenanthridine compounds, diazine compounds, sulfadiazine compounds, hydropyrimidine compounds Piperazine compounds, benzodiazine compounds, triazole compounds, benzotriazole compounds, triazine compounds, purines, hypoxanthines, xanthines, theopromins, theophylline, cuffs Inn, uric acid, adenine, guanine, 3-methyl uric acid, and 7-methyl uric acid.
  • Examples of the pyrrole compounds include pyrrole, methyl pyrrole, dimethyl pyrrole, 3-ethyl-4 methyl pyrrole, ethyl dimethyl pyrrole, 3-ethyl-2,4,5-trimethylpyrrole, 2,3,4,5- Examples include tetramethylpyrrole and acetylpyrrole.
  • Examples of the pyrroline compound include pyrroline.
  • Examples of the pyrrolidine compound include pyrrolidine.
  • Examples of the indole compounds include indole, indolenine, methylindole, 2,3-dimethylindole, 2-phenylindole and the like.
  • Examples of the indoline compounds include indoline, isatin, O-methyl isatin, N-methyl isatin, 2-chloro-3-indolone, and the like.
  • Examples of the isoindole compound include isoindole, isoindoline, phthalimidine and the like.
  • Examples of the carbazole-based compound include carbazole, indigo, leucoindigo, indirubin and the like.
  • Examples of the diazole compounds include pyrazole, 3,5-dimethylpyrazole, 2-pyrazoline, pyrazolidine, pyrazolone, 3-methyl-1-phenyl-5-pyrazolone, 2,3-dimethyl-1-phenyl-5-pyrazolone, Examples include aminopyrine and indazole.
  • Examples of the imidazoline-based compound include imidazoline, amarin, and naphazoline.
  • Examples of the imidazolidine compound include ethylene urea, hydantoin, 1-methylhydantoin, 5-methylhydantoin, diphenylhydantoin, and creatinine.
  • pyridine compounds examples include pyridine, 2-methylpyridine, 3-methylpyridine, 4-methylpyridine, 2-ethylpyridine, 3-ethylpyridine, 4-ethylpyridine, 2-propylpyridine, 2,3-dimethylpyridine.
  • 2,4-dimethylpyridine 2,5-dimethylpyridine, 2,6-dimethylpyridine, 3,4-dimethylpyridine, 3,5-dimethylpyridine, 4-ethyl-2-methylpyridine, 3-ethyl-4 -Methylpyridine, 5-ethyl-2-methylpyridine, 6-ethyl-2-methylpyridine, 2,4,6-trimethylpyridine, 2,3,4-trimethylpyridine, 4-ethyl-2,6-dimethylpyridine 2-phenylpyridine, 3-phenylpyridine, 4-phenylpyridine, 2-benzylpyridine, 3-ben Rupirijin, 4-benzyl pyridine, 2,2'-bipyridyl, 3,3'-bipyridyl, 4,4'-bipyridyl, and the like.
  • substituted derivatives of pyridine include 2-chloropyridine, 3-chloropyridine, 4-chloropyridine, 2-pyridone, 3-pyridinol, 4-pyridone, 2-methoxypyridine, 3-methoxypyridine, 4-methoxypyridine, 2-pyridinecarbaldehyde, 3-pyridinecarbaldehyde, 4-pyridinecarbaldehyde, 2-acetylpyridine, 3-acetylpyridine, 4-acetylpyridine, 2-ethoxypyridine 1-oxide, 2-pyridinecarboxylic acid, nicotinic acid, Isonicotinic acid, nicotinamide, niketamide, isonicotinic acid hydrazide, 2-ethylisonicotinthioamide, 2,3-pyridinedicarboxylic acid, 2,4-pyridinedicarboxylic acid, 2,5-pyridinedicarboxylic acid, 2,6-pyridine Dicarboxylic acid, 3,4-pyri N
  • piberidine-based compound examples include piberidine, 2-methylpiberidine, coinine, 3-methylpiberidine, 4-methylpiberidine, N-methylpiberidine, 1-phenylpiberidine, 2,6-dimethylpiberidine, N-benzoylpiberidine, 4-piperidone and the like can be mentioned.
  • quinoline compounds include quinoline, 2-methylquinoline, 3-methylquinoline, 4-methylquinoline, 6-methylquinoline, 8-methylquinoline, 2,3-dimethylquinoline, 2,4-dimethylquinoline, 2, 6-dimethylquinoline, 2-phenylquinoline, 6-phenylquinoline, 8-phenylquinoline, 2-chloroquinoline, 2-quinolone, 4-quinolone, 5-quinolinol, 6-quinolinol, 7-quinolinol, 8-quinolinol, ⁇ -Naphthoquinoline, ⁇ -naphthoquinoline, 2-methyl-4-quinolinol, 4-methyl-2-quinolinol, 6-methoxyquinoline, 2,4-quinolinediol, 2-quinolinecarboxylic acid, 3-quinolinecarboxylic acid, 4-quinoline Carboxylic acid, 5-quinolinecarboxylic acid, 5-nitroquinoline, 6-nitroquinoline, 7-nitroquinoline, 8-nitroquinoline, 2-quinolinecar
  • hydroquinoline compounds examples include 1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoline, 3 , 4-dihydro-2-quinolinone, cis-decahydroquinoline and the like.
  • isoquinoline compound examples include isoquinoline, 1-methylisoquinoline, 1-isoquinolinone, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinone, 1-benzylisoquinoline and the like.
  • acridine compound examples include acridine, 2-methylacridine, 3-methylacridine, 9-methylacridine, 9-phenylacridine, 3-amino-9- (p-aminophenyl) acridine, and 3,6-diamino-10.
  • acridine 2-methylacridine, 3-methylacridine, 9-methylacridine, 9-phenylacridine, 3-amino-9- (p-aminophenyl) acridine, and 3,6-diamino-10.
  • phenanthridine compound examples include phenanthridine, benzo [f] quinoline, benzo [g] quinoline, benzo [h] quinoline, benzo [g] isoquinoline, 1,10-phenanthroline, and 2,9-dimethyl-1 , 10-phenanthroline, 4,7-diphenyl-1,10-phenanthroline, 2,9-dimethyl-4,7-diphenyl-1,10-phenanthroline, and the like.
  • diazine-based compound examples include pyridazine, pyrimidine, pyrazine, 2,5-dimethylpyrazine, tetraphenylpyrazine and the like.
  • sulfadiazine compounds include sulfadiazine, sulfadimethoxine, sulfaphenazole, sulfamethizole, sulfamethoxypyridazine, sulfaisoxazole, and sulfisomidine.
  • hydropyrimidine compounds include uracil, thymine, primidone, 2-thiouracil, cytosine, barbituric acid, 5,5-diethylbarbituric acid, 5,5-dipropylbarbituric acid, allobarbital, 5-ethyl-5.
  • -Phenyl barbituric acid cyclobarbital, hexobarbital, dialuric acid, diritulic acid, uramil, amobarbital, violuric acid, alloxan, alloxanthin, purpuric acid, murexide, amarinic acid and the like.
  • the piperazine compounds include piperazine, 2,5-dimethylpiperazine, 2,5-piperazinedione and the like.
  • the benzodiazine compounds include cinnoline, phthalazine, quinazoline, and quinoxaline.
  • the triazole compounds include 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 4-amino-1,2,4-triazole and the like.
  • benzotriazole compounds include benzotriazole, 5-methylbenzotriazole and the like.
  • triazine compound include 1,2,3-triazine, 4-methyl-1,2,3-triazine, 4,6-dimethyl-1,2,3-triazine, 4,5,6-trimethyl-1 , 2,3-triazine, 1,2,3-benzotriazine, 4-methyl-1,2,3-benzotriazine, 1,3,5-triazine, cyanuric chloride, cyanuric acid, trimethyl cyanurate, methyl isocyanurate , Ethyl isocyanurate, melanin, ammelin, ammelide and the like.
  • preferred nitrogen-containing heterocyclic compounds include pyridine compounds and substituted derivatives of pyridine.
  • Preferable pyridine compounds include pyridine, 2,3-dimethylpyridine, and 3,5-dimethylpyridine, and more preferable pyridine compounds include pyridine.
  • Preferred substituted derivatives of pyridine include nicotinic acid, isonicotinic acid, nicotinamide, and niketamide, and more preferred substituted derivatives of pyridine include nicotinamide.
  • the nitrogen-containing organic compounds described above may be used alone, or two or more of these may be used in combination.
  • the crystal (1) composed of the ethylenedicarboxylic acid derivative represented by the formula (4C) or the formula (4M) and the nitrogen-containing organic compound (5) is produced by mixing both and sufficiently contacting them. can do.
  • the amount of the nitrogen-containing organic compound used for producing the crystal (1) is preferably 0.1 to 50 equivalents, preferably 0.2 to 15 equivalents of the nitrogen-containing organic compound with respect to 1 equivalent of the ethylenedicarboxylic acid derivative. Is more preferable, and 0.5 to 3 equivalents are particularly preferable.
  • the nitrogen-containing organic compound when it is liquid, it can also be used as a solvent for the ethylenedicarboxylic acid derivative.
  • the ethylenedicarboxylic acid derivative when the ethylenedicarboxylic acid derivative is liquid, it is used as a solvent for the nitrogen-containing organic compound.
  • the temperature at which the crystal (1) is produced is not particularly limited, but can be arbitrarily set from ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture. Of these, ⁇ 30 to 70 ° C. is preferable, and ⁇ 20 to 40 ° C. is more preferable.
  • the pressure at the time of producing the crystal (1) may be pressurization, normal pressure, or reduced pressure, but is preferably 0.5 to 10 atm, and more preferably 0.9 to 2 atm.
  • the method of mixing the ethylenedicarboxylic acid derivative represented by the formula (4C) or the formula (4M) and the nitrogen-containing organic compound (5) when producing the crystal (1) is a method of directly mixing the two, a solvent
  • the method of mixing using can be used.
  • a kneading method, a mixing and pulverizing method or the like can be used as a method for directly mixing the two.
  • the kneading method can be applied to mixing when one is solid and the other is liquid. Use a mortar for small amounts, a kneader for large amounts, a reaction vessel for organic synthesis, a stirrer, etc. it can.
  • a mixed pulverization method can be applied.
  • a mortar can be used for a small amount, and a pulverizer can be used for a large amount.
  • heat generation due to a neutralization reaction or the like may be caused, so that the mortar, the reaction vessel or the like can be cooled.
  • the method of mixing the ethylenedicarboxylic acid derivative and the nitrogen-containing organic compound using a solvent includes a temperature control method using a solvent, a solvent evaporation method, a solvent evaporation method, a poor solvent addition method, a solution-solution mixing method, a suspension method.
  • a suspension-solution mixing method, a suspension-suspension mixing method, or the like can be used.
  • mixing may cause heat generation due to dissolution, neutralization reaction, or the like, the reaction can be performed while cooling the reaction vessel or the like.
  • the reaction mixture of the ethylenedicarboxylic acid derivative and the nitrogen-containing organic compound is dissolved in the solvent, and the difference in solubility between the high temperature and the low temperature is calculated. This is a method of obtaining crystals by using.
  • the reaction mixture of the ethylenedicarboxylic acid derivative and the nitrogen-containing organic compound is dissolved in the solvent, and the solvent is evaporated.
  • it is a method of distilling off, and when it is slowly evaporated, good crystals are often obtained.
  • a rotary evaporator or the like can be used.
  • a mixed solvent can be used when crystallization cannot be satisfactorily performed from one kind of solvent.
  • dissolves the reaction mixture of an ethylenedicarboxylic acid derivative and a nitrogen-containing organic compound in a solvent, and adds a poor solvent. Is the way to get. Depending on the solvent used, a part of the reaction mixture of the ethylenedicarboxylic acid derivative and the nitrogen-containing organic compound may not be dissolved, resulting in a slurry in which solid particles are dispersed in the liquid.
  • a method for producing the crystal (1) using a solution and suspension using a solvent will be described below.
  • a solution A in which an ethylenedicarboxylic acid derivative is dissolved in a solvent is prepared.
  • a nitrogen-containing organic compound solution B is prepared.
  • a suspension A in which an ethylenedicarboxylic acid derivative is suspended in a solvent is prepared, and similarly a suspension B of a nitrogen-containing organic compound is prepared.
  • crystals are obtained by selecting and mixing a solution or suspension of an ethylenedicarboxylic acid derivative and a nitrogen-containing organic compound from the above solution and suspension.
  • the mixing includes a method in which liquids are dropped simultaneously, a method in which the liquids are dropped in order, a method in which the liquids are dropped in reverse order, and the like.
  • the solvent used in that case is not limited to one type, and a solvent in which a plurality of solvents are mixed can also be used.
  • the concentrations of the solution A and the suspension A of the ethylenedicarboxylic acid derivative are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction that the crystals (1) form, but are preferably 0.01 to 100 mol / L, preferably 0.05 to 10 mol / L. L is more preferable, and 0.2 to 3 mol / L is particularly preferable.
  • the concentrations of the solution B and the suspension B of the nitrogen-containing organic compound are not particularly limited as long as they do not inhibit the reaction that the crystals (1) form, but are preferably 0.01 to 100 mol / L, preferably 0.05 to 10 mol / L. L is more preferable, and 0.2 to 3 mol / L is particularly preferable.
  • the solution-solution mixing method is a method of obtaining the crystal (1) by mixing the above solution A and solution B.
  • the method of dropping the solution A and the solution B simultaneously is the simultaneous dropping
  • the method of dropping the solution A to the solution B is the forward dropping
  • the method of dropping the solution B to the solution A is the reverse dropping.
  • the suspension-solution mixing method is a method of obtaining the crystal (1) by mixing the above solution A and the suspension B or mixing the suspension A and the solution B. The mixing at that time can be selected from simultaneous dropping, forward dropping or reverse dropping.
  • the suspension-suspension mixing method is a method of obtaining the crystal (1) by mixing the above suspension A and suspension B. The mixing at that time can be selected from simultaneous dropping, forward dropping or reverse dropping.
  • the above methods can be combined in any order.
  • the poor solvent addition method can be combined with a solvent distillation method or a temperature control method using a solvent in any order, and the conditions for producing the crystal (1) can be established.
  • the stirring efficiency of the solution or suspension should be higher.
  • the stirring apparatus which can be used in that case is demonstrated below, it is not limited to the following description.
  • the apparatus include a kneader, a reaction vessel for organic synthesis, a stirrer, an ultrasonic generator, a mixer for a flow reactor, and the like.
  • stirring by a magnetic stirrer bar and a magnetic stirrer, stirring by a stirring blade, stirring by bubbling of an inert gas, stirring by a centrifugal stirring body, a baffle that can be arranged in a reaction vessel, and the like can be mentioned.
  • stirring blade examples include a propeller blade, a paddle blade, a Max Blend blade (registered trademark), a disk turbine blade, a full zone blade (registered trademark), and the like.
  • a Max blend blade (registered trademark), a disk turbine blade, or a full zone blade ( Registered trademark) is preferred.
  • the crystal (1) produced in the step (a) can be isolated by filtration or the like, although it depends on the properties of the crystal itself, or it is not isolated and is irradiated with light in the subsequent step (b).
  • the reaction can also be carried out continuously. In the present specification, the latter is referred to as continuation of step (a) and step (b).
  • the solvent used in the method of mixing the ethylenedicarboxylic acid derivative and the nitrogen-containing organic compound with a solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction that forms the crystal (1).
  • the solvent used for the mixing include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and o-xylene, aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane, heptane and petroleum ether, and alicyclic hydrocarbon solvents such as cyclohexane.
  • Solvents aromatic halogenated hydrocarbon solvents such as chlorobenzene and o-dichlorobenzene, aliphatic halogenated solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, trichloroethylene and tetrachloroethylene Hydrocarbon solvents, ether solvents such as diethyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, cyclopentyl methyl ether, amine systems such as triethylamine, tributylamine, N, N-dimethylaniline solvent Pyridine solvents such as pyridine and picoline, ester solvents such as ethyl acetate, n-butyl acetate and ethyl propionate, alcohol solvents such as methanol,
  • preferred solvents include toluene, o-xylene, hexane, heptane, petroleum ether, o-dichlorobenzene, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, pyridine, ethyl acetate, n-butyl acetate, methanol. , Ethanol, 2-propanol, acetone, methyl isobutyl ketone, dimethyl carbonate, diethyl carbonate, acetonitrile, ethylene glycol diacetate, or acetic acid.
  • More preferred solvents include hexane, heptane, tetrahydrofuran, pyridine, ethyl acetate, n-butyl acetate, methanol, ethanol, dimethyl carbonate, or acetic acid. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the peak value of the crystal (8) described in [Table 1] is an average value of the peak values of three lots of the crystal (8) obtained according to the method described in Example 1 below. Note that any peak of powder X-ray diffraction usually has an error of ⁇ 0.2. The peak value of the crystal (8) considering this error value is shown in [Table 2].
  • the crystal (1) composed of the ethylenedicarboxylic acid derivative and the nitrogen-containing organic compound is irradiated with light, and a cyclization reaction is performed on the double bond of the ethylenedicarboxylic acid derivative in the crystal.
  • 1,3-disubstituted cyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid represented by the formula (2) is produced.
  • R 1 in the formula is as described above.
  • the cyclization reaction in which light is irradiated in the present invention is a reaction in a crystal, that is, in a solid phase, and since the starting material is in a solid state, it occurs in an environment in which the movement of atoms and molecules is extremely limited. It is.
  • the wavelength of the light source for the cyclization reaction for irradiating the crystal (1) with light in the present invention is preferably 280 to 600 nm, more preferably 290 to 600 nm, and still more preferably 300 to 580 nm.
  • the light source include a high pressure mercury lamp, a low pressure mercury lamp, an ultrahigh pressure mercury lamp, a xenon lamp, a sodium lamp, a halogen lamp, a gas laser beam, a liquid laser beam, a solid laser beam, sunlight, and a light emitting diode.
  • a high pressure mercury lamp or a light emitting diode is preferable, and a high pressure mercury lamp is particularly preferable.
  • the light source is preferably housed in a jacket for cooling, and the jacket is made of quartz glass, Pyrex (registered trademark), Hario glass, molybdenum glass, soda glass, lead glass, tungsten glass, VYCOR. (Registered trademark), synthetic quartz glass (SUPRA SIL), and the like.
  • a preferable jacket material is quartz glass, Pyrex, Hario glass, molybdenum glass, or the like, and a more preferable jacket material is Pyrex.
  • Examples of the irradiation method of the light source in the cyclization reaction in which the crystal (1) is irradiated with light in the present invention include internal irradiation in which the light source is installed inside the reactor and external irradiation in which the light source is installed outside the reactor. Can be used.
  • As a specific light source irradiation method there are a method of directly irradiating the crystal (1) with light, a method of irradiating light onto a slurry in which the crystal (1) is dispersed in a solvent, and the like.
  • the slurry is irradiated with light, both internal irradiation in which the light source is installed inside the reaction vessel and external irradiation in which the light source is installed outside the reaction vessel can be used.
  • Examples of the atmosphere in the cyclization reaction in which the crystal (1) is irradiated with light include air, normal air, nitrogen, helium, and argon. Of these, air, air, nitrogen or argon is preferable, and air or nitrogen is particularly preferable.
  • the reaction temperature at which the crystal (1) is irradiated with light to carry out the cyclization reaction is not particularly limited, but can be set from ⁇ 78 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture. Of these, ⁇ 40 to 90 ° C. is preferable, and ⁇ 20 to 50 ° C. is more preferable.
  • the reaction apparatus for carrying out the cyclization reaction by irradiating the crystal (1) with light is not particularly limited. However, from the shape, a tank type or a tube type can be used.
  • Step (b) when the slurry in which the crystal (1) is dispersed in the solvent is irradiated with light, it is preferable that the stirring efficiency of the slurry is high.
  • the stirring apparatus which can be used in that case is demonstrated below, it is not limited to the following. Examples of the apparatus include a reaction vessel for organic synthesis, a stirrer, an ultrasonic generator, a mixer for a flow reactor, and the like.
  • stirring by a magnetic stirrer bar and a magnetic stirrer stirring by a stirring blade, stirring by bubbling of an inert gas, stirring by a centrifugal stirring body, a baffle that can be arranged in a reaction vessel, and the like can be mentioned.
  • the stirring blades include propeller blades, paddle blades, Max Blend blades (registered trademark), disk turbine blades, full zone blades (registered trademark), and the like. (Registered trademark), disk turbine blade, or full zone blade (registered trademark) is more preferable.
  • the cyclization reaction in which the crystal (1) in the present invention is irradiated with light can also be performed in the presence of a photosensitizer.
  • the photosensitizer include benzene, toluene, acetone, butane-2,3-dione, durene, benzonitrile, butyrophenone, propiophenone, acetophenone, xanthone, 4-methoxyacetophenone, 4′-acetylacetophenone, anthrone.
  • Benzaldehyde, 4,4′-dimethoxybenzophenone benzophenone, fluorene, triphenylene, biphenyl, thioxanthone, anthraquinone, 4,4′-bis (dimethylamino) benzophenone, phenanthrene, naphthalene, 4-phenylacetophenone, 4-phenylbenzophenone, 2 -Iodonaphthalene, 1,2-didehydroacenaphthylene, 2-naphthonitrile, 1-iodonaphthalene, 1-naphthonitrile, chrysene, coronene, benzyl, fluoro Nthene, pyrene, 1,2-benzoanthracene, acridine, anthracene, perylene, tetracene, 2-methoxynaphthalene, 2-acetylnaphthalene, 1,4′-dicyanona
  • preferred photosensitizers are benzene, toluene, acetone, butane-2,3-dione, benzonitrile, butyrophenone, propiophenone, acetophenone, xanthone, 4-methoxyacetophenone, 4′-acetylacetophenone, anthrone, Benzaldehyde, 4,4′-dimethoxybenzophenone, benzophenone, fluorene, triphenylene, biphenyl, thioxanthone, anthraquinone, 4,4′-bis (dimethylamino) benzophenone, phenanthrene, naphthalene, 4-phenylacetophenone, 4-phenylbenzophenone, 1, 2-didehydroacenaphthylene, benzyl, pyrene, acridine, anthracene, perylene, 2-acetylnaphthalene or 9,10-di
  • examples of the solvent for preparing the crystal (1) as a slurry include aromatic hydrocarbon solvents such as toluene and o-xylene, hexane, Aliphatic hydrocarbon solvents such as heptane, 2-methylpentane, octane and petroleum ether, alicyclic hydrocarbon solvents such as cyclohexane, aromatic halogenated hydrocarbon solvents such as chlorobenzene and o-dichlorobenzene, dichloromethane, Aliphatic halogenated hydrocarbon solvents such as chloroform, carbon tetrachloride, 1,2-dichloroethane, 1,1,1-trichloroethane, trichloroethylene, tetrachloroethylene, diethyl ether, diisopropyl ether, 1,2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran, 1 , 4-Di
  • preferred solvents used for preparing the crystal (1) as a slurry are toluene, o-xylene, hexane, heptane, petroleum ether, o-dichlorobenzene, diethyl ether, diisopropyl ether, pyridine, ethyl acetate, acetic acid. n-butyl, methyl isobutyl ketone, or dimethyl carbonate. These solvents may be used alone or in combination of two or more.
  • the advantage of cyclization reaction by irradiating light with the crystal (1) as a slurry is that the crystal dispersed in the solution can be efficiently irradiated with light and the reaction temperature during the photoreaction is carried out.
  • the concentration when preparing the slurry of crystals (1) is preferably 0.001 to 100 mol / L, more preferably 0.01 to 10 mol / L, and particularly preferably 0.05 to 3 mol / L.
  • step (c) 1,3-disubstituted cyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid represented by the formula (2) is used as a starting material, and is represented by the formula (3) by a dehydration condensation reaction. 1,3-disubstituted cyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic dianhydride is prepared. R 1 in the formula is as described above.
  • the reaction of the step (c) is carried out by a known method such as Synthetic Communications, 1989, 19 (3-4), 679-688, Synthetic Communications, 1987, 17 (3), 355-368. Synthetic Communications, 2003, 33 (8), 1275-1283, and the like.
  • Examples of the condensing agent used in the dehydration condensation reaction in step (c) in the present invention include acetic anhydride, thionyl chloride, acetyl chloride and the like.
  • the condensing agent can also be used as a solvent.
  • the solvent used in the dehydration condensation reaction in step (c) is not particularly limited as long as it does not inhibit the progress of the reaction.
  • toluene, ethyl acetate, acetic anhydride, thionyl chloride, acetyl chloride, pyridine and the like can be used. Can be mentioned. These solvents may be used alone or in combination of two or more. Further, the dehydration condensation reaction can be carried out without a solvent.
  • the reaction temperature of the dehydration condensation reaction in step (c) can be set to any temperature from ⁇ 60 ° C. to the reflux temperature of the reaction mixture. Of these, ⁇ 20 to 230 ° C. is preferable, and 0 to 150 ° C. is more preferable.
  • the reaction temperature of the dehydration condensation reaction performed without solvent in step (c) can be set to any temperature from 100 ° C. to the thermal decomposition temperature of the starting material. The preferred reaction temperature is 100 to 230 ° C.
  • JNM-ECA 500 (manufactured by JEOL): quantitative 1 H-NMR ( 13 C decoupling 1 H measurement) Measurement was carried out in a deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ) solvent using maleic acid as a standard substance.
  • AVANCE III 500 (Bruker): solid state 13 C-NMR Measurement was performed using adamantane as a standard substance.
  • GC Gas chromatograph
  • GC 6890 series GC (manufactured by Hewlett Packard)
  • GC-HRMS Gas chromatograph-high resolution mass spectrometry
  • GC 7890A (Agilent)
  • MS GCT Premier (Waters)
  • UV-XEFL main wavelength peak 290 nm, 4.5 W [using a length of 3 cm of 1.5 W / cm is used)] and UV-XEFL (main wavelength peak 320 nm; 5 W [1.5 W / cm length 3 cm used]) was used.
  • Ultrasonic cleaning machine US-18KS (manufactured by SNDI) Karl Fischer moisture meter: MKC-510 (Kyoto Electronics Industry Co., Ltd.) Liquid chromatograph (HPLC): HPLC: Prominence (manufactured by Shimadzu Corporation)
  • Example 1-1 Production of crystal (8) composed of pyridine and citraconic acid (Part 1)
  • Citraconic acid (3.11 g, 23.90 mmol) and pyridine (1.89 g, 23.89 mmol) are sequentially added to the mortar, and the resulting solid is thoroughly mixed while grinding with a pestle for 5 minutes to remove pyridine and citraconic acid.
  • the constituted crystal (8) was obtained as a white solid (4.79 g) (yield 96%).
  • FIG. 1 is an FT-IR chart of the crystal (8).
  • FIG. 2 is a powder X-ray diffraction chart of the crystal (8).
  • Example 1-2 Production of crystal (8) (part 2) Citraconic acid (130.1 mg, 1.00 mmol), pyridine (80.6 ⁇ L, 1.00 mmol) and methanol (2 mL) were sequentially added to the screw-mouth bottle (screw tube manufactured by Maruem), and the reaction mixture was mixed. And dissolved. Next, the mouth of the screw-mouth bottle containing the reaction mixture is covered with gauze and allowed to stand at 20 ° C. to 25 ° C. for 64 hours in an operated draft chamber. Crystal (8) composed of citraconic acid was obtained as a white solid (197.2 mg) (yield 94%).
  • Powder X-ray diffraction ⁇ Analysis conditions for powder X-ray diffraction> are the same as those described in Example 1-1.
  • Single crystal X-ray structure analysis Using a SMART APEX II ULTRA single crystal X-ray diffractometer manufactured by Bruker, the temperature was measured by cooling to -50 ° C. with Cu-K ⁇ rays (wavelength: 1.54178 mm). SAINT software was used for integration of X-ray diffraction data, and SHELXTL-97 program was used for space group determination and crystal structure analysis, and single crystal X-ray structure analysis of the crystal (8), which was a white solid, was performed. Table 5 shows crystal data and structure refinement of the crystal (8). ⁇ Analysis conditions for single crystal X-ray structural analysis> X-ray: Cu-K ⁇ Voltage: 50kV Current: 24 mA Measurement temperature: -50 ° C
  • FIG. 3 shows a packing structure of an anion of citraconic acid and pyridinium together with a unit cell in a cylinder model.
  • carbon atoms are black
  • hydrogen atoms are white
  • nitrogen atoms and oxygen atoms are represented by element symbols in the figure
  • two dotted lines in the figure indicate the closest double bonds.
  • FIG. 4 shows only the arrangement of the anions of citraconic acid in the crystal (8) as an altep diagram.
  • the crystal (8) was a crystal composed of only two types of constituent elements of an anion of citraconic acid and pyridinium having a molar ratio of 1: 1. Furthermore, from the result of FIG. 4, in the crystal structure of the crystal (8), the closest double bonds are located in parallel to each other, and the distance between the parallel double bonds represented by the following formula (8A) L1 was 4.12 cm.
  • Example 1-3 Production of crystal (8) (part 3) Heptane (28 mL) and pyridine (1.87 mL, 23.25 mmol) were added to the reaction vessel and the resulting solution was kept at 20 ° C to 25 ° C. Next, citraconic acid (2.75 g, 21.14 mmol) dissolved in ethyl acetate (28 mL) was added dropwise to the solution over 10 minutes, and the mixture was stirred at 20 ° C. to 25 ° C. for 20 minutes, pyridine and citraconic acid.
  • Powder X-ray diffraction ⁇ Analysis conditions for powder X-ray diffraction> are the same as those described in Example 1-1.
  • Example 2-1 Production of (1R, 2R, 3S, 4S) -1,3-dimethylcyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid (13a) (Part 1)
  • a crystal (8) (100.0 mg, 0.478 mmol) composed of pyridine and citraconic acid was spread on a glass petri dish and covered with a petri dish.
  • the petri dish was placed on a cool plate set at 25 ° C., and cyclization reaction was carried out by irradiating light with a 100 W high-pressure mercury lamp for 50 hours. The distance between the petri dish and the light source was 1 cm. After stopping the reaction, the reaction mixture was recovered as a pale yellow solid (80.2 mg).
  • Analysis of the reaction mixture revealed that the yield of the target compound (13a) was 83%, the conversion rate was 94%, and the selectivity was> 99%.
  • the yield was determined by quantitative 1 H-NMR using maleic acid as a standard product. Further, the conversion rate and selectivity were calculated from the relative area ratio of the target compound, unnecessary diastereomer and peak derived from the raw material in GC analysis.
  • GC sample preparation method A described later is performed, and the compound (12a) and the diastereomer are subjected to a hydrolysis reaction, followed by a methyl esterification reaction, thereby passing through the target compound (13a) and the diastereomer. Then, after derivatization into the compound (14a) and the diastereomer, GC analysis and GC-HRMS analysis were performed.
  • the detail about the cyclization reaction which irradiates light in the solution of citraconic anhydride is mentioned later in a reference example.
  • GC analysis conditions Column: TC-5 (0.53 mm x 30 m, film thickness 1.5 ⁇ m) Carrier gas: Helium flow rate: 3.3 mL / min (constant flow rate) Split ratio: 1/10, sample injection volume: 3 ⁇ L Column temperature: 80 ° C. (2 minutes hold), heating rate: 10 ° C./min, 250 ° C. (11 minutes hold) Inlet temperature: 280 ° C Detector temperature: 280 ° C
  • GC sample preparation method A The preparation method is Preparation Step I described in (Formula A), followed by Preparation Step II. After the cyclization reaction with light irradiation, the solvent distilled off reaction mixture (20 mg) was collected in a screw cap bottle, methanol (3 mL) and 0.05 mol / L sodium hydroxide aqueous solution (2 mL) were added, The solution was stirred at 20-25 ° C. for 20 minutes.
  • compound (12a) is derived into compound (14a) by GC sample preparation method A.
  • the analysis result is described.
  • GC analysis: Retention time 18.62 minutes
  • the diastereomer of the compound (12a) is one of the compound (12b), the compound (12c) or the compound (12d).
  • the compound (14b), the compound (14c) or the compound (14d) is used. ).
  • the analysis result is described.
  • ⁇ GC sample preparation method B The preparation method is Preparation Step II described in (Formula A). After performing the cyclization reaction which irradiates light, the reaction mixture (25 mg) taken out by filtration operation etc. was extract
  • Example 2-2 Production of (1R, 2R, 3S, 4S) -1,3-dimethylcyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid (13a) (Part 2) Add crystal (8) composed of pyridine and citraconic acid (5.00 g, 23.90 mmol) and hexane (100 mL) as a solvent to a photochemical reaction experimental apparatus (manufactured by Sen Special Light Source Co., Ltd.) that can be stirred with a magnetic stirrer. A light source was installed in the center of the interior. The reaction temperature was changed from 20 ° C.
  • Example 2-3 Production of (1R, 2R, 3S, 4S) -1,3-dimethylcyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid (13a) (Part 3) Photochemical reaction experimental apparatus (Sen Special Light Source Co., Ltd.) that can stir crystals (8) (25.00 g, 119.50 mmol) composed of pyridine and citraconic acid, heptane (200 mL) and n-butyl acetate (200 mL) with a magnetic stirrer. And a light source was installed in the center of the inside. The reaction temperature was changed from 20 ° C. to 25 ° C., and the slurry was stirred.
  • Crystals (8) (25.00 g, 119.50 mmol) composed of pyridine and citraconic acid, heptane (200 mL) and n-butyl acetate (200 mL)
  • a light source was installed in the center of the inside.
  • the reaction temperature was changed
  • the reaction mixture was filtered to collect a white solid reaction mixture (19.64 g). Analysis of the reaction mixture revealed that the yield of the target compound (13a) was 93%, the conversion rate was 95%, and the selectivity was> 99%. The yield was calculated from the yield of the reaction mixture and 1 H-NMR. Conversion and selectivity were analyzed according to the method described in Example 2-1, and were calculated from the relative area ratios of various peaks in GC analysis.
  • the white solid reaction mixture obtained after the photoreaction was isolated and purified. For purification, 10.00 g was extracted from the reaction mixture, dissolved in methanol (70 mL), filtered, and then the solvent was distilled off. Next, after dissolving in acetic acid (45 mL), the solution was stirred at 60 ° C. for 2 hours and 30 minutes, then cooled from 20 ° C. to 25 ° C. and filtered. Thereafter, the solvent contained in the obtained solid was distilled off, followed by vacuum drying using a vacuum pump to obtain the target compound (6.12 g) as a white solid. The yield calculated by 1 H-NMR was 83%.
  • a part of the obtained target compound was collected, and a solution in which the compound was saturatedly dissolved in acetonitrile heated to 70 ° C. was prepared. Next, the solution was cooled to 20 ° C. to 25 ° C., allowed to stand and recrystallized, and single crystal X-ray structural analysis of the obtained single crystal was performed.
  • FIG. 5 shows the molecular structure of the compound (13a) in an altep diagram.
  • Example 2-4 Production of (1R, 2R, 3S, 4S) -1,3-dimethylcyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid (13a) (Part 4) Ethyl acetate (110 mL) and pyridine (7.49 mL, 93.01 mmol) were added to a photochemical reaction experimental apparatus (manufactured by Sen Special Light Company) that can be stirred with a magnetic stirrer, and cooled to 5 ° C. Next, citraconic acid (11.00 g, 84.55 mmol) dissolved in ethyl acetate (110 mL) was added dropwise to the reaction mixture over 30 minutes.
  • a photochemical reaction experimental apparatus manufactured by Sen Special Light Company
  • reaction mixture was stirred at 5 ° C. for 20 minutes to prepare a slurry of crystals (8) composed of pyridine and citraconic acid.
  • a 100 W high-pressure mercury lamp was inserted into the reaction vessel, and a cyclization reaction was performed by irradiating light at 5 ° C. for 22 hours with stirring.
  • the solid was collected by filtration with a Kiriyama funnel, washed with ethyl acetate (30 mL), and vacuum dried to obtain a white solid reaction mixture (12.82 g).
  • Analysis of the reaction mixture revealed that the yield of the target compound (13a) was 93%, the conversion rate was 95%, and the selectivity was> 99%.
  • the yield was calculated from the yield of the reaction mixture and 1 H-NMR.
  • the conversion and selectivity were analyzed according to the method described in Example 2-1, and were calculated from the relative area ratios of various peaks in GC analysis.
  • Example 3-1 Preparation of (1R, 2R, 3S, 4S) -1,3-dimethylcyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid (13a) Crystal composed of pyridine and citraconic acid (8 ) (200.0 mg, 0.956 mmol) and ethyl acetate (4 mL) as a solvent were added to a screw cap bottle (screw tube manufactured by Maruem) to prepare a slurry. Then, the light source was installed outside the screw mouth bottle so that it could be stirred with a magnetic stirrer. The distance between the screw cap bottle and the light source was 4.5 cm.
  • Example 6 The reaction was carried out under the same conditions as described in Example 3-1, except that the solvent, ethyl acetate, was changed to the solvent described in Table 6.
  • Table 6 shows the experimental results of the solvent used, conversion, selectivity, yield, and appearance at the time of recovery as Examples 3-2 to 3-8.
  • step (a) pyridine (60 mL) and then citraconic acid (15.55 g, 119.52 mmol) were added to a photochemical reaction experimental apparatus (manufactured by Sen Special Light Source Co., Ltd.) that can be stirred with a magnetic stirrer at 20 ° C. To 25 ° C. for 10 minutes. After completion of stirring, heptane (175 mL) and n-butyl acetate (175 mL) were added as a solvent, and the mixture was stirred for 30 minutes to prepare a slurry of crystals (8) composed of pyridine and citraconic acid.
  • a photochemical reaction experimental apparatus manufactured by Sen Special Light Source Co., Ltd.
  • a light source was installed in the center of the inside of the reaction vessel, and as a step (b), a slurry of the crystal (8) obtained in the step (a) was heated at 20 ° C. to 25 ° C. and 400 W high-pressure mercury. The mixture was stirred while irradiating with a lamp for 8 hours. The reaction was stopped by stopping the light irradiation, and then the resulting slurry was filtered to obtain a white solid reaction mixture. Analysis of the reaction mixture showed that the target compound (13a) had a conversion of 97% and selectivity> 99%. The conversion and selectivity were analyzed according to the method described in Example 2-1, and were calculated from the relative area ratios of various peaks in GC analysis.
  • the reaction mixture was dissolved in tetrahydrofuran (250 mL), filtered, and then the solvent was distilled off. Next, suspension washing was performed using a mixed solvent of acetic acid (40 mL) and n-butyl acetate (40 mL), and then filtered again. Then, it vacuum-dried using the vacuum pump and obtained the refined compound (13a).
  • Step (c) The purified compound (13a), toluene (60 mL) and acetic anhydride (31.8 mL, 336.4 mmol) were added to the reaction vessel and stirred at 100 ° C. for 3 hours. After the stirring, the reaction was stopped by cooling the reaction vessel from 20 ° C to 25 ° C. After filtering the obtained reaction mixture, the obtained solid was washed with an ether solvent and vacuum-dried using a vacuum pump to obtain the target compound (12a) (11.36 g) as a white solid. The total yield calculated from 1 H-NMR from the starting material citraconic acid was 85%. A part of the obtained target compound was collected and subjected to single crystal X-ray structural analysis.
  • Example 5 Production of (1R, 2R, 3S, 4S) -1,3-dimethylcyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid (13a) using a photosensitizer
  • Benzophenone 21.78 mg, 0.12 mmol as a photosensitizer and heptane (10 mL) as a solvent were added to a screw cap bottle (a screw tube manufactured by Maruem).
  • crystals (8) 500.0 mg, 2.39 mmol
  • the light source was installed outside the screw mouth bottle so that it could be stirred with a magnetic stirrer. The distance between the screw cap bottle and the light source was 4.5 cm.
  • the cyclization reaction in which light was irradiated for 5 hours 30 minutes with a 100 W high-pressure mercury lamp was carried out at 20 ° C. to 25 ° C.
  • the reaction was stopped by stopping the light irradiation, and then the resulting slurry was filtered to obtain a white solid reaction mixture (471.9 mg).
  • Analysis of the reaction mixture showed that the target compound (13a) had a conversion of 34% and a selectivity of> 99%.
  • the conversion and selectivity were analyzed according to the method described in Example 2-1, and were calculated from the relative area ratios of various peaks in GC analysis.
  • Step (a) Mesaconic acid (6M) (130.1 mg, 1.00 mmol), methanol (2 mL) and nicotinamide (9) (122.1 mg, 1.00 mmol) were sequentially added to the screw mouth bottle (screw tube manufactured by Marum). The reaction mixture was mixed and dissolved. Next, the mouth of the screw-mouth bottle containing the reaction mixture is covered with gauze and allowed to stand at 20 ° C. to 25 ° C. for 64 hours in an operating draft chamber, and methanol is evaporated, thereby nicotinamide. And a crystal (10) composed of mesaconic acid was obtained as a white solid.
  • the above formula (10) represents a nicotinamide / mesaconic acid crystal composed of nicotinamide and mesaconic acid.
  • Step (b) Crystal (10) (100.0 mg, 0.396 mmol) composed of nicotinamide and mesaconic acid was spread and placed on a glass petri dish. The petri dish was covered, placed on a cool plate set at 25 ° C., the distance between the petri dish and the light source was set to 3 cm, and then irradiated with light with a 100 W high-pressure mercury lamp for 20 hours. After stopping the reaction by stopping the light irradiation, the reaction mixture was recovered as a white solid. Analysis of the reaction mixture revealed that the target compound (13a) had a conversion of 23% and a selectivity of> 99%.
  • the conversion and selectivity were analyzed according to the method described in Example 2-1, and were calculated from the relative area ratios of various peaks in GC analysis.
  • Mesaconic acid is used as a raw material, and in the GC sample preparation, unreacted mesaconic acid is derived into dimethyl (E) -2-methyl-2-butenedioate. Therefore, the dimethyl (E) -2-methyl-2-butenedioate peak was treated as a peak derived from the raw material.
  • Example 7-1 Production of (1R, 2R, 3S, 4S) -1,3-dimethylcyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid (13a) (Part 1)
  • step (a) and step (b) A photochemical reaction experimental apparatus (manufactured by Sen Special Light Source Co., Ltd.) using a magnetic stirrer was used as an agitator.
  • dimethyl carbonate (110 mL) was added in this order, followed by pyridine (7.49 mL, 93.01 mmol) and cooled to 10 ° C.
  • citraconic acid (11.00 g, 84.55 mmol) dissolved in dimethyl carbonate (110 mL) was added dropwise to the reaction solution over 30 minutes. After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was stirred at 10 ° C. for 20 minutes.
  • Example 7-2 Production of (1R, 2R, 3S, 4S) -1,3-dimethylcyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid (13a) (Part 2) [Continuation of step (a) and step (b)] A photochemical reaction experimental apparatus (manufactured by Sen Special Light Source Co., Ltd.) using a magnetic stirrer was used as an agitator. Ethyl acetate (110 mL) and pyridine (14.98 mL, 186.02 mmol) were added to the reaction vessel of the apparatus and cooled to 5 ° C.
  • citraconic acid 22.00 g, 169.10 mmol
  • ethyl acetate 110 mL
  • citraconic acid 22.00 g, 169.10 mmol
  • ethyl acetate 110 mL
  • the reaction mixture was stirred at 5 ° C. for 20 minutes.
  • a slurry of crystals (8) composed of pyridine and citraconic acid was obtained.
  • the obtained crystal (8) was used in the next step as it was without isolation and purification.
  • the slurry was stirred at 5 ° C. and irradiated with light with a 100 W high pressure mercury lamp for 33 hours.
  • the amount of water in the reaction mixture after the light irradiation was 1570 ppm as a result of measurement with a Karl Fischer moisture meter (MKC-510, manufactured by Kyoto Electronics Industry Co., Ltd.).
  • MKC-510 manufactured by Kyoto Electronics Industry Co., Ltd.
  • the solid in the reaction mixture was filtered off with a funnel and then washed with ethyl acetate (40 mL).
  • the obtained solid was vacuum-dried to obtain 26.03 g of the target product as a white solid.
  • Analysis of the white solid revealed that the yield of the target compound (13a) was 93%, the conversion rate was 94%, and the selectivity was> 99%.
  • the yield was calculated by the yield of the reaction mixture and 1 H-NMR analysis.
  • the conversion and selectivity were analyzed according to the method described in Example 2-1, and were calculated from the relative area ratios of various peaks in GC analysis.
  • Example 8-1 Production of (1R, 2R, 3S, 4S) -1,3-dimethylcyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid (13a) (Part 1)
  • Crystals (8) (100.0 mg, 0.478 mmol) composed of pyridine and citraconic acid and ethyl acetate (2 mL) were added to a screw cap bottle (a screw tube manufactured by Maruem Co., Ltd.) to prepare a slurry. After completion of the preparation, the screw cap bottle containing the slurry was placed so that the distance from the light source was 5 cm. After the installation was completed, a xenon lamp (main wavelength peak 290 nm, 4.5 W) was used as a light source, and light was irradiated for 2 hours so that the temperature of the slurry was kept at 20 ° C. to 25 ° C. A magnetic stirrer was used for stirring. The conversion of the target compound (13a) was 3% by HPLC analysis of the slurry after completion of stirring.
  • Example 8-2 Production of (1R, 2R, 3S, 4S) -1,3-dimethylcyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic acid (13a) (Part 2)
  • Crystals (8) (300.0 mg, 1.434 mmol) composed of pyridine and citraconic acid and ethyl acetate (6 mL) were added to a screw mouth bottle (screw tube manufactured by Maruem Co., Ltd.) to prepare a slurry. After completion of the preparation, the screw cap bottle containing the slurry was placed so that the distance from the light source was 5 cm. After the installation, a xenon lamp (main wavelength peak: 320 nm, 4.5 W) was used as a light source, and light was irradiated for 77 hours so that the temperature of the slurry was kept at 20 ° C. to 25 ° C. A magnetic stirrer was used for stirring. By HPLC analysis of the slurry after completion of the stirring (analysis conditions are the same as in Example 8-1), the conversion rate of the target compound (13a) was 74%.
  • Step (a) and step (b) were performed using a flow reactor.
  • FIG. 7 shows a schematic diagram of the flow reactor
  • FIG. 8 shows a cross-sectional view of a T-shaped mixer (mixer 2) having a double tube structure in the flow reactor.
  • the flow reactor has a device in which an FEP tube (a fluororesin tube made of a tetrafluoroethylene / hexafluoropropylene copolymer) having an inner diameter of 2 mm, an outer diameter of 3 mm, and a length of 10 m is wound around a lamp jacket of a light source. Used and installed in an ultrasonic cleaner.
  • FEP tube a fluororesin tube made of a tetrafluoroethylene / hexafluoropropylene copolymer
  • an ethyl acetate solution of pyridine (266.3 mg, 3.366 mmol) having a concentration of 0.34 mol / L was prepared.
  • the ethyl acetate solution of citraconic acid and the ethyl acetate solution of pyridine were each sent at 0.9 mL / min using a syringe pump, and were mixed by the mixer 1 (21 in FIG. 7). Then, it mixed with nitrogen gas with the mixer 2 (32 in FIG.
  • the mixer 2 has the double pipe
  • the cyclization reaction was carried out under light irradiation with a 450 W high pressure mercury lamp and further under ultrasonic irradiation. The reaction was carried out by adjusting the mass flow controller so that the slag flow passed through the irradiated portion of light and ultrasonic waves in 11 minutes. According to HPLC analysis of the recovered effluent, the conversion rate of the target compound (13a) was 34%.
  • Non-Patent Document 2 a cyclization reaction was performed by irradiating light in a solution of citraconic anhydride (11).
  • Citraconic anhydride (11) (1.38 g, 12.31 mmol), 1,4-dioxane (10 mL) as a solvent and benzophenone (93.0 mg, 0.51 mmol) as a photosensitizer
  • the light source was installed outside the screw mouth bottle so that it could be stirred with a magnetic stirrer. The distance between the screw cap bottle and the light source was 4.5 cm.
  • a cyclization reaction in which light was irradiated for 18 hours with a 100 W high-pressure mercury lamp was performed at 20 to 25 ° C. After stopping the reaction, analysis of the reaction mixture revealed that the target compound (12a) had a conversion of 68% and selectivity of 50%.
  • the analysis results of the target compound (12a) are as follows.
  • GC analysis: Retention time 15.60 minutes
  • the analysis results of the diastereomer of the target compound (12a) are as follows.
  • GC analysis: Retention time 15.81 minutes
  • GC-HRMS analysis m / z calcd for C 10 H 9 O 6 [M + H] + : 225.0399, found 225.0403
  • the diastereomer of the target compound (12a) was estimated to be one of the compound (12b), the compound (12c) or the compound (12d).
  • Citraconic anhydride (11) (1.42 g, 12.67 mmol) and ethyl acetate (10 mL) as a solvent were added to a screw cap bottle (a screw tube manufactured by Maruem) so that they could be stirred with a magnetic stirrer, A light source was installed outside the screw mouth bottle. No photosensitizer was added, and the distance between the screw cap bottle and the light source was 4.5 cm.
  • a cyclization reaction in which light was irradiated for 60 hours with a 100 W high-pressure mercury lamp was performed at 20 to 25 ° C. After stopping the reaction, the solvent of the reaction mixture was distilled off, followed by vacuum drying using a vacuum pump to obtain a white solid reaction mixture (1.36 g).
  • the GC sample preparation method A used was the GC sample preparation method A described above.
  • the conversion and selectivity were analyzed according to the method described in Example 2-1, and were calculated from the relative area ratios of various peaks in GC analysis.
  • Patent Document 2 there was no description about the selectivity between the target compound and an unnecessary diastereomer immediately after the cyclization reaction with light irradiation, that is, before the purification operation.
  • the number of unnecessary diastereomers was 1 to 1.4 times that of the target compound 1,3-dimethylcyclobutane-1,2,3,4-tetracarboxylic dianhydride. It was confirmed that it was generated to the extent. Therefore, it is surmised that the conventional production method requires a complicated purification operation due to this low selectivity, and has an adverse effect on the production efficiency.

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Abstract

　１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸（２）及び該酸二無水物（３）を高選択的、高収率で製造する方法を提供する。式（４Ｃ）又は式（４Ｍ）で表されるエチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物（５）から構成される結晶（１）を得る工程（ａ）及び得られた結晶（１）に光を照射して環化反応を行う工程（ｂ）により、１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸（２）を製造し、これを次工程（ｃ）の脱水縮合反応で、原料に用いて、該酸二無水物（３）を製造する。（上記式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、フェニル基又はハロゲン原子を表す。）

Description

１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸及び該酸二無水物の新規な製造方法
　本発明は、１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸及び該酸二無水物を、高選択的及び高収率で得るための新規な製造方法に関する。
　１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸二無水物は、各種工業用途の原料として有用である。又、かかる１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸二無水物の原料になる１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸も有用な化合物である。
　特に、式（１２ａ）で表される１，３－ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸二無水物及び該酸二無水物の原料になる式（１３ａ）で表される１，３－ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸は、液晶表示素子や半導体における保護材料、絶縁材料、カラーフィルター、液晶配向膜、光導波路用材料などとして広く使用されているポリイミドの主要な原料又は合成中間体である（特許文献１及び非特許文献１参照）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式（１２ａ）で表される１，３－ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸二無水物及び式（１３ａ）で表される１，３－ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸の構造上の特徴としては、シクロブタン環上の二つのメチル基が１位及び３位に位置し、且つ該メチル基の相対配置がトランスであることが挙げられる。
　従来、１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸二無水物の製造方法としては、以下の製造方法が知られている。
　非特許文献２によると、シトラコン酸無水物及び光増感剤としてのベンゾフェノンを１，４－ジオキサンに溶解させ、該溶液に光を照射して環化反応を行い、二つのメチル基がシクロブタン環上に置換しているジメチルシクロブタンテトラカルボン酸二無水物を合成している。さらに得られたジメチルシクロブタンテトラカルボン酸二無水物に対して加水分解反応を行い、次いでメチルエステル化反応を行うことで、ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸テトラメチルエステルを合成している。しかし、シクロブタン環上のメチル基の位置及び相対配置の決定には至っていない。
　非特許文献３及び非特許文献４によると、非特許文献２に記載の方法に従って、シトラコン酸無水物からジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸二無水物を合成した後、ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸テトラメチルエステルを合成している。さらにシクロブタン環上のメチル基の位置及び相対配置に起因する４種類のジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸二無水物のジアステレオマーが生成する可能性について記載されている。
　特許文献２によると、シトラコン酸無水物１０００ｇを酢酸エチルに溶解させ、該溶液に光を照射して環化反応を行い、シトラコン酸無水物の二量体を収量６９５ｇにて合成している。しかし、かかるシトラコン酸無水物の二量体について、構造決定及びジアステレオマーの生成比については何ら記載されていない。
　特許文献３によると、エチルマレイン酸無水物を酢酸エチルに溶解させ、該溶液に光を照射して環化反応を行うことで、１，３－ジエチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸１，２：３，４－二無水物と、１，２－ジエチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸１，４：２，３－二無水物の混合物を得られることが報告されている。該混合物に対して、溶媒留去、ろ過、晶析等の精製操作を行っているが、それぞれの単離精製までには至っていない。又、収量とＮＭＲによって算出した収率は中程度である。
国際公開（WO）2010/092989パンフレット 日本特開平4-106127号公報 日本特開2006-347931号公報
新訂最新ポリイミド　基礎と応用(ISBN 978-4-86043-273-7)，2010年,エヌ・ティー・エス出版,344-354頁 Chemische Berichte 1962年,95巻,1642-1647頁 Journal of Organic Chemistry 1968年,33巻,920-921頁 Chemische Berichte 1988年,121巻,295-297頁
　従来、シクロブタン環が構築される反応の際に該シクロブタン環上の置換基の位置及び相対配置を同時に制御できる１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸及び該酸二無水物の高選択的な製造法は知られていない。そのため、目的化合物を得るにあたり、精製操作が必要であった。具体的には、昇華による精製、大量の有機溶媒を使う晶析、懸濁洗浄、更にはろ過等による煩雑な精製操作を必要とするため、大量の廃液や廃棄物が生じ、グリーンケミストリーの観点から環境へ多大な負荷を与え、生産性が悪いことが課題であった。
　本発明の目的は、各種工業用途の原料として有用であり、所望の立体構造として、シクロブタン環上の二つの置換基が１位及び３位に位置し、且つ該置換基の相対配置がトランスであることを同時に満たす１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸及び該酸二無水物を、高選択的及び高収率で得るための新規な製造方法を提供することである。
　本発明者は、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、エチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物から構成される結晶を生成させ、該結晶に光を照射して環化反応を行うことにより、所望の立体構造を有する１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸を高選択的及び高収率で得られることを見出した。本発明は、かかる知見に基づくものであり、下記の要旨を有する。
〔１〕以下の工程（ａ）及び工程（ｂ）を有する、式（２）で表される１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、フェニル基又はハロゲン原子を表す。）
　工程（ａ）：溶媒の存在下又は不存在下で、式（４Ｃ）又は式（４Ｍ）で表されるエチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物（５）とから構成される結晶（１）を製造する工程。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （Ｒ１は上記と同じ意味を表す。）
　工程（ｂ）：工程（ａ）で得られた結晶（１）に光を照射して環化反応を行う工程。
〔２〕含窒素有機化合物（５）が、脂肪族アミン、芳香族アミン、アミンオキシド、アミド、イミド又は含窒素複素環式化合物である上記〔１〕に記載の製造方法。
〔３〕含窒素有機化合物（５）が、含窒素複素環式化合物である上記〔２〕に記載の製造方法。
〔４〕含窒素複素環式化合物が、ニコチンアミド又はピリジンである上記〔３〕に記載の製造方法。
〔５〕工程（ｂ）において、波長が２９０ｎｍから６００ｎｍである光を照射する上記〔１〕乃至〔４〕のいずれか一つに記載の製造方法。
〔６〕工程（ｂ）において、波長が３００ｎｍから５８０ｎｍである光を照射する上記〔１〕乃至〔４〕のいずれか一つに記載の製造方法。
〔７〕工程（ｂ）において、光増感剤の存在下で光を照射する上記〔１〕乃至〔６〕のいずれか一つに記載の製造方法。
〔８〕式（４Ｃ）又は式（４Ｍ）において、Ｒ１はメチル基又はエチル基を表す上記〔１〕乃至〔７〕のいずれか一つに記載の製造方法。
〔９〕式（４Ｃ）で表される化合物を用いる上記〔１〕乃至〔８〕のいずれか一つに記載の製造方法。
〔１０〕上記〔１〕に記載の製造方法で得られた式（２）で表される１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸を脱水縮合反応させることによる、式（３）で表される１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸二無水物の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、フェニル基又はハロゲン原子を表す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｒ１は上記と同じ意味を表す。）
〔１１〕無水酢酸の存在下で脱水縮合反応を行う上記〔１０〕に記載の製造方法。
〔１２〕Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折において、回折角2θ= (12.58±0.2, 15.05±0.2, 16.08±0.2, 17.60±0.2, 19.20±0.2, 21.57±0.2, 23.02±0.2, 24.50±0.2, 26.45±0.2, 27.06±0.2, 28.10±0.2, 32.49±0.2, 35.90±0.2, 36.46±0.2及び38.43±0.2)にピークを有するピリジンとシトラコン酸から構成される結晶。
〔１３〕Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折において、回折角2θ=(12.58±0.2, 15.05±0.2, 16.08±0.2, 17.60±0.2, 18.34±0.2, 19.20±0.2, 21.57±0.2, 23.02±0.2, 24.50±0.2, 26.45±0.2, 27.06±0.2, 28.10±0.2, 30.39±0.2, 32.49±0.2, 34.71±0.2, 35.90±0.2, 36.46±0.2及び38.43±0.2)にピークを有する上記〔１２〕に記載の結晶。
　本発明によれば、エチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物とから、結晶を製造し、続いて該結晶に光を照射して環化反応を行うことにより、所望の立体構造を有する１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸及び該酸二無水物を、高選択的及び高収率で製造できる。更に、本発明の製造方法は、１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸及び該酸二無水物を製造する際に副生成物が殆ど生じない為、所望の立体構造を有する化合物を得るために行う精製操作を著しく軽減できることから、環境負荷を配慮した工業的製造法として有用である。
実施例で製造したピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）のＦＴ－ＩＲのチャート。 実施例で製造したピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）の粉末Ｘ線回折のチャート。
実施例で製造した結晶（８）の単結晶Ｘ線構造解析結果により、ピリジニウムとシトラコン酸アニオンとのパッキング構造をシリンダーモデルにて単位格子とともに示した図。 実施例で製造した結晶（８）の単結晶Ｘ線構造解析結果により、シトラコン酸アニオンどうしの配置のみをオルテップ図にて示した図。 実施例で製造した化合物（１３ａ）の単結晶Ｘ線構造解析結果より、化合物（１３ａ）の分子構造をオルテップ図にて示した図。 実施例で製造した化合物（１２ａ）の単結晶Ｘ線構造解析結果より、化合物（１２ａ）の分子構造をオルテップ図にて示した図。 実施例９で用いたフローリアクターの概略図。 実施例９で用いたフローリアクター中の二重管構造をもつＴ字型ミキサー（ミキサー２）の断面図。
　本明細書において、下記の記号は、それぞれ下記の意味を表す。
　「ｎ－」はノルマルを表し、「ｓ－」はセカンダリーを表し、「ｔ－」はターシャリーを表し、「ｏ－」はオルトを表し、「ｍ－」はメタを表し、「ｐ－」はパラを表す。又、「ｔｒａｎｓ」、「ｃｉｓ」は、環状化合物の置換基の相対的な配置を表し、該当する置換基が環平面の反対側にあるものはトランス（ｔｒａｎｓ）、同じ側にあるものはシス（ｃｉｓ）と表示する。又、（Ｅ）及び（Ｚ）は、二重結合でつながれた分子の平面部分内で二重結合をつくる原子に結合した基のうち順位則上位のものが反対側に出ている場合は（Ｅ）として、同じ側に出ている場合は（Ｚ）とする立体化学を表示する。
　「Ｍｅ」の表記はメチル基を意味する。Ｃａ～Ｃｂアルキル基は、炭素原子数がａ乃至ｂ個よりなる直鎖状又は分岐鎖状の脂肪族炭化水素から水素１原子が失われて生ずる一価の基を表す。例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ－ペンチル基、１，１－ジメチルプロピル基、ｎ－ヘキシル基、イソヘキシル基等が具体例として挙げられる。
　ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。尚、ハロの表記もこれらのハロゲン原子を表す。
　以下に、本発明における、１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸及び該酸二無水物の製造方法である、工程（ａ）から工程（ｃ）について説明する。
　工程（ａ）：エチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物から構成される結晶の製造
　本工程では、式（４Ｃ）又は式（４Ｍ）で表されるエチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物（５）から構成される結晶（１）を得る。式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、フェニル基又はハロゲン原子を表すが、なかでも、Ｒ１は、メチル基、エチル基、又はフェニル基である場合が好ましく、メチル基、又はエチル基である場合がさらに好ましい。
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　本明細書における、式（４Ｃ）又は式（４Ｍ）で表されるエチレンジカルボン酸誘導体及び含窒素有機化合物（５）から構成される結晶（１）は、室温で固体であり、特徴ある粉末Ｘ線回折ピークを有し、一定の化学量論比で２種類以上の化合物より構成される結晶である。かかる結晶（１）中では、構成要素である２種類以上の化合物が、分子又はイオンとして、三次元で周期的に配列した構造を有している。又、結晶（１）は、２種類以上の成分から構成されていることから、所謂多成分結晶ともいえる。ここで、室温とは、１℃から４０℃である。
　一方、かかる結晶（１）において、結晶表面等で周期的な配列が崩壊している部分や、エチレンジカルボン酸誘導体及び含窒素有機化合物が分子又はイオンとして周期構造をとらないで集合している部分が存在する場合がある。但し、部分的に三次元の周期的な配列が欠損した構造を持っていながらも、上記の三次元で周期的に配列した構造を含む結晶は、光を照射して環化反応を行うことで、所望の立体構造を有する１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸を高選択的に製造できる場合は、本発明の結晶（１）に含まれる。
　本発明では、工程（ａ）におけるエチレンジカルボン酸誘導体及び含窒素有機化合物から構成される結晶（１）の構造が、続く工程（ｂ）における１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸、さらに工程（ｃ）における１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸二無水物の立体選択性の決定要因となるため、結晶（１）中のエチレンジカルボン酸誘導体の分子の配向が重要である。本発明における好ましい結晶（１）は、次工程である工程（ｂ）の光環化反応において、二つのメチル基が１位及び３位に位置し、且つ該メチル基の相対配置がトランスとなるシクロブタン環が構築されるように、二つのエチレンジカルボン酸誘導体が配向されている。
　本発明に用いるエチレンジカルボン酸誘導体のあるものは公知の化合物であり、一部は市販品として入手することができる。例えばシトラコン酸は東京化成工業社、Aldrich社等より入手できる。又、フェニルマレイン酸はヒドラス化学社より入手できる。又、メサコン酸は東京化成工業社、Aldrich社等より入手できる。
　又、本発明に用いるエチレンジカルボン酸誘導体の一部は、文献記載の公知の方法に準じて合成することができる。例えば、２－イソプロピルマレイン酸はSynthetic Communications,2013年,43(10)巻，1455-1459頁等を参照して合成することができ、フェニルフマル酸はJournal of the American Chemical Society,1954年,76巻,1872-1873頁等を参照して合成できる。
　本発明で用いる式（４Ｃ）で表されるエチレンジカルボン酸誘導体の具体例としては、例えば、シトラコン酸、２－エチルマレイン酸、２－イソプロピルマレイン酸、２－プロピルマレイン酸、２－ｎ－ブチルマレイン酸、２－イソブチルマレイン酸、２－（ｔ－ブチル）マレイン酸、２－フェニルマレイン酸、２－フルオロマレイン酸、２－クロロマレイン酸、２－ブロモマレイン酸、２－ヨードマレイン酸等が挙げられる。
　なかでも、シトラコン酸、２－エチルマレイン酸、２－イソプロピルマレイン酸、又は２－フェニルマレイン酸が好ましく、シトラコン酸、又は２－エチルマレイン酸が特に好ましい。
　本発明で用いる式（４Ｍ）で表されるエチレンジカルボン酸誘導体の具体例としては、例えば、メサコン酸、２－エチルフマル酸、２－イソプロピルフマル酸、２－プロピルフマル酸、２－ｎ－ブチルフマル酸、２－イソブチルフマル酸、２－（ｔ－ブチル）フマル酸、２－フェニルフマル酸、２－フルオロフマル酸、２－クロロフマル酸、２－ブロモフマル酸、２－ヨードフマル酸等が挙げられる。
　なかでも、メサコン酸、２－エチルフマル酸、２－フェニルフマル酸、又は２－フルオロフマル酸が好ましく、メサコン酸、又は２－エチルフマル酸が特に好ましい。
　含窒素有機化合物（５）としては、種々のものを使用できる。例えば、上記結晶（１）を生成させる際に、結晶構造中で酸性である式（４Ｃ）又は式（４Ｍ）で表されるエチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物（５）の間でプロトン移動することにより、形成されるイオン結合を通じて結晶が生成される例が挙げられる。このため、酸性であるエチレンジカルボン酸誘導体と中和反応できるような塩基性を有する、多くの含窒素有機化合物を使用できる。
　又、結晶（１）を生成させる際に、エチレンジカルボン酸誘導体と水素結合やファンデルワールス力等の分子間相互作用を形成できる置換基や部分骨格を有する、多くの含窒素有機化合物を使用できる。該置換基としては、アミノ基、アミド基、イミノ基、エーテル基、ヒドロキシル基、カルボニル基、カルボキシル基等が挙げられ、該部分骨格としては、ピロール系骨格、ピロリン系骨格、ピロリジン系骨格、インドール系骨格、インドリン系骨格、イソインドール系骨格、イミダゾリン系骨格、イミダゾリジン系骨格、ピリジン系骨格、ピベリジン系骨格、キノリン系骨格、アクリジン系骨格、トリアジン系骨格等が挙げられる。
　本発明では、次の工程（ｂ）において、式（４Ｃ）又は式（４Ｍ）で表されるエチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物（５）から構成される結晶（１）中のエチレンジカルボン酸誘導体の二重結合に対して、光の照射による環化反応が行われるので、含窒素有機化合物としては、光環化反応の進行を阻害しないものが好ましい。このため、エチレンジカルボン酸誘導体と反応して副生成物を与えない化合物、目的化合物が生成する前に結晶（１）が壊れるような異性化反応等が進行しづらい構造を有する化合物、光照射に耐性のある構造を有する化合物等が好ましい。かかる含窒素有機化合物の好ましい例として、脂肪族アミン、芳香族アミン、アミンオキシド、アミド、イミド、含窒素複素環式化合物等が挙げられる。
　上記脂肪族アミンとしては、メチルアミン、エチルアミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、ｓ－ブチルアミン、ｔ－ブチルアミン、ペンチルアミン、イソペンチルアミン、２－ペンタンアミン、ｔ－ペンチルアミン、ヘキシルアミン、へプチルアミン、オクチルアミン、２－オクタンアミシ、２－エチルへキシルアミン、ノニルアミン、デシルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、α－メチルベンジルアミン、メスカリン、ドーパミン、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ－メチルエチルアミン、Ｎ－エチルイソブチルアミン、ジブチルアミン、ジイソブチルアミン、ジベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルプロピルアミン、トリプロピルアミン、Ｎ－エチル－Ｎ－メチルブチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルベンジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジエチルベンジルアミン、トリベンジルアミン、シクロプロピルアミン、シクロブチルアミン、シクロへキシルアミン、ジシクロへキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルシクロへキシルアミン、シクロヘキサン－１β，２β－ジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－シクロヘキサンジアミン、（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－シクロヘキサンジアミン等が挙げられる。なかでも、メチルアミン、エチルアミン、シクロヘキサン－１β，２β－ジアミン、（１Ｒ，２Ｒ）－１，２－シクロヘキサンジアミン、又は（１Ｓ，２Ｓ）－１，２－シクロヘキサンジアミンが好ましい。
　上記芳香族アミンとしては、ｏ－トルイジン、ｍ－トルイジン、ｐ－トルイジン、ｏ－エチルアニリン、ｍ－エチルアニリン、ｐ－エチルアニリン、ｐ－イソプロピルアニリン、ｐ－ｔ－ぺンチルアニリン、キシリジン、２，３－キシリジン、２，４－キシリジン、２，６－キシリジン、３，４－キシリジン、３，５－キシリジン、チミルアミン、２，４，５－トリメチルアニリン、２，４，６－トリメチルアニリン、ペンタメチルアニリン、１－ナフチルアミン、２－ナフチルアミン、１－アントリルアミン、２－アントリルアミン、９－アントリルアミン、Ｎ－ブチルアニリン、Ｎ－イソペンチルアニリン、Ｎ－ベンジルアニリン、Ｎ－ベンジル－Ｎ－エチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジフェニルベンジルアミン、Ｎ－メチル－ｏ－トルイジン、Ｎ－メチル－ｐ－トルイジン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジブチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジペンチルアニリン、Ｎ，Ｎ－メチル－ｏ－トルイジン、Ｎ，Ｎ－メチル－ｍ－トルイジン、Ｎ，Ｎ－メチル－ｐ－トルイジン、ジフェニルアミン、ジ－ｐ－トリルアミン、Ｎ－メチルジフェニルアミン、Ｎ－エチルジフェニルアミン、トリフェニルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルアニリン、Ｎ－ベンジル－Ｎ－エチルアニリン、ｏ－フェニレンジアミン、ｍ－フェニレンジアミン、ｐ－フェニレンジアミン等が挙げられる。なかでも、ｏ－トルイジン、ｍ－トルイジン、ｐ－トルイジン、ｏ－エチルアニリン、ｍ－エチルアニリン、又はｐ－エチルアニリンが好ましい。
　上記アミンオキシドとしては、トリメチルアミンオキシド、ピリジン１－オキシド、２，２’－ビピリジン１，１’－ジオキシド、４，４’－ジメチル－２，２’－ビピリジン１，１’－ジオキシド、３，３’－ジメチル－２，２’－ビピリジン１，１’－ジオキシド等が挙げられる。なかでも、トリメチルアミンオキシド、ピリジン１－オキシド、又は３，３’－ジメチル－２，２’－ビピリジン１，１’－ジオキシドが好ましい。
　上記アミドとしては、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホルムアミド、アセトアミド、Ｎ－エチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－クロロアセトアミド、Ｎ－ブロモアセトアミド、ジアセトアミド、トリアセトアミド、プロピオンアミド、ブチルアミド、イソブチルアミド、バレルアミド、イソバレルアミド、カプロンアミド、ヘプタンアミド、オクタンアミド、アクリルアミド、クロロアセトアミド、ジクロロアセトアミド、トリクロロアセトアミド、グリコールアミド、ラクトアミド、ピルビンアミド、シアノアセトアミド、フルミヌル酸、オキサミド、マロンアミド、コハク酸アミド、アジポアミド、Ｌ－マルアミド、（Ｒ，Ｒ）－タルタルアミド等が挙げられる。なかでも、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルホルムアミド、又はアセトアミドが好ましい。
　上記イミドとしては、コハク酸イミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－クロロスクシンイミド等が挙げられる。なかでも、コハク酸イミドが好ましい。
　上記含窒素複素環式化合物としては、ピロール系化合物、ピロリン系化合物、ピロリジン系化合物、インドール系化合物、インドリン系化合物、イソインドール系化合物、カルバゾール系化合物、ジアゾール系化合物、イミダゾリン系化合物、イミダゾリジン系化合物、ピリジン系化合物、ピリジンの置換誘導体、ピベリジン系化合物、キノリン系化合物、ヒドロキノリン系化合物、イソキノリン系化合物、アクリジン系化合物、フェナントリジン系化合物、ジアジン系化合物、スルファジアジン系化合物、ヒドロピリミジン系化合物、ピペラジン系化合物、ベンゾジアジン系化合物、トリアゾール系化合物、ベンゾトリアゾール系化合物、トリアジン系化合物、プリン、ヒポキサンチン、キサンチン、テオプロミン、テオフィリン、カフェイン、尿酸、アデニン、グアニン、３－メチル尿酸、７－メチル尿酸等が挙げられる。
　上記ピロール系化合物としては、ピロール、メチルピロール、ジメチルピロール、３－エチル－４メチルピロール、エチルジメチルピロール、３－エチル－２，４，５－卜リメチルピロール、２，３，４，５－テトラメチルピロール、アセチルピロール等が挙げられる。上記ピロリン系化合物としては、ピロリン等が挙げられる。上記ピロリジン系化合物としては、ピロリジン等が挙げられる。上記インドール系化合物としては、インドール、インドレニン、メチルインドール、２，３－ジメチルインドール、２－フェニルインドール等が挙げられる。上記インドリン系化合物としては、インドリン、イサチン、Ｏ－メチルイサチン、Ｎ－メチルイサチン、２－クロロ－３－インドロン等が挙げられる。
　上記イソインドール系化合物としては、イソインドール、イソインドリン、フタルイミジン等が挙げられる。上記カルバゾール系化合物としては、カルバゾール、インジゴ、ロイコイインジゴ、インジルビン等が挙げられる。上記ジアゾール系化合物としては、ピラゾール、３，５－ジメチルピラゾール、２－ピラゾリン、ピラゾリジン、ピラゾロン、３－メチル－１－フェニル－５－ピラゾロン、２，３－ジメチル－１－フェニル－５－ピラゾロン、アミノピリン、インダゾール等が挙げられる。上記イミダゾリン系化合物としては、イミダゾリン、アマリン、ナファゾリン等が挙げられる。上記イミダゾリジン系化合物としては、エチレン尿素、ヒダントイン、１－メチルヒダントイン、５－メチルヒダントイン、ジフェニルヒダントイン、クレアチニン等が挙げられる。
　上記ピリジン系化合物としては、ピリジン、２－メチルピリジン、３－メチルピリジン、４－メチルピリジン、２－エチルピリジン、３－エチルピリジン、４－エチルピリジン、２－プロピルピリジン、２，３－ジメチルピリジン、２，４－ジメチルピリジン、２，５－ジメチルピリジン、２，６－ジメチルピリジン、３，４－ジメチルピリジン、３，５－ジメチルピリジン、４－エチル－２－メチルピリジン、３－エチル－４－メチルピリジン、５－エチル－２－メチルピリジン、６－エチル－２－メチルピリジン、２，４，６－トリメチルピリジン、２，３，４－トリメチルピリジン、４－エチル－２，６－ジメチルピリジン、２－フェニルピリジン、３－フェニルピリジン、４－フェニルピリジン、２－ベンジルピリジン、３－ベンジルピリジン、４－ベンジルピリジン、２，２’－ビピリジル、３，３’－ビピリジル、４，４’－ビピリジル等が挙げられる。
　上記ピリジンの置換誘導体としては、２－クロロピリジン、３－クロロピリジン、４－クロロピリジン、２－ピリドン、３－ピリジノール、４－ピリドン、２－メトキシピリジン、３－メトキシピリジン、４－メトキシピリジン、２－ピリジンカルバルデヒド、３－ピリジンカルバルデヒド、４－ピリジンカルバルデヒド、２－アセチルピリジン、３－アセチルピリジン、４－アセチルピリジン、２－エトキシピリジン１－オキシド、２－ピリジンカルボン酸、ニコチン酸、イソニコチン酸、ニコチンアミド、ニケトアミド、イソニコチン酸ヒドラジド、２－エチルイソニコチンチオアミド、２，３－ピリジンジカルボン酸、２，４－ピリジンジカルボン酸、２，５－ピリジンジカルボン酸、２，６－ピリジンジカルボン酸、３，４－ピリジンジカルボン酸、３，５－ピリジンジカルボン酸、３－ニトロピリジン、２－ピリジルアミン、３－ピリジルアミン、４－ピリジルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－ピリジルアミン等が挙げられる。
　上記ピベリジン系化合物としては、ピベリジン、２－メチルピベリジン、コイニン、３－メチルピベリジン、４－メチルピベリジン、Ｎ－メチルピベリジン、１－フェニルピベリジン、２，６－ジメチルピベリジン、Ｎ－ベンゾイルピベリジン、４－ピペリドン等が挙げられる。上記キノリン系化合物としては、キノリン、２－メチルキノリン、３－メチルキノリン、４－メチルキノリン、６－メチルキノリン、８－メチルキノリン、２，３－ジメチルキノリン、２，４－ジメチルキノリン、２，６－ジメチルキノリン、２－フェニルキノリン、６－フェニルキノリン、８－フェニルキノリン、２－クロロキノリン、２－キノロン、４－キノロン、５－キノリノール、６－キノリノール、７－キノリノール、８－キノリノール、α－ナフトキノリン、β－ナフトキノリン、２－メチル－４－キノリノール、４－メチル－２－キノリノール、６－メトキシキノリン、２，４－キノリンジオール、２－キノリンカルボン酸、３－キノリンカルボン酸、４－キノリンカルボン酸、５－キノリンカルボン酸、５－ニトロキノリン、６－ニトロキノリン、７－ニトロキノリン、８－ニトロキノリン、２－キノリルアミン、３－キノリルアミン、４－キノリルアミン、フラバニリン、２，２’－ビキノリル、３，３’－ビキノリル、５，５’－ビキノリル、６，６’－ビキノリル、２，３’－ビキノリル等が挙げられる。
　上記ヒドロキノリン系化合物としては、１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、６－メトキシ－１，２，３，４－テトラヒドロキノリン、３，４－ジヒドロ－２－キノリノン、ｃｉｓ－デカヒドロキノリン等が挙げられる。上記イソキノリン系化合物としては、イソキノリン、１－メチルイソキノリン、１－イソキノリノン、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリノン、１－ベンジルイソキノリン等が挙げられる。上記アクリジン系化合物としては、アクリジン、２－メチルアクリジン、３－メチルアクリジン、９－メチルアクリジン、９－フェニルアクリジン、３－アミノ－９－（ｐ－アミノフェニル）アクリジン、３，６－ジアミノ－１０－メチルアクリジニウムクロリド、アクリダン、アクリドン、アクリール等が挙げられる。
　上記フェナントリジン系化合物としては、フェナントリジン、ベンゾ［ｆ］キノリン、ベンゾ［ｇ］キノリン、ベンゾ［ｈ］キノリン、ベンゾ［ｇ］イソキノリン、１，１０－フェナントロリン、２，９－ジメチル－１，１０－フェナントロリン、４，７－ジフェニル－１，１０－フェナントロリン、２，９－ジメチル－４，７－ジフェニル－１，１０－フェナントロリン等が挙げられる。上記ジアジン系化合物としては、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、２，５－ジメチルピラジン、テトラフェニルピラジン等が挙げられる。
　上記スルファジアジン系化合物としては、スルファジアジン、スルファジメトキシン、スルファフェナゾール、スルファメチゾール、スルファメトキシピリダジン、スルファイソオキサゾール、スルフイソミジン等が挙げられる。上記ヒドロピリミジン系化合物としては、ウラシル、チミン、プリミドン、２－チオウラシル、シトシン、バルビツル酸、５，５－ジエチルバルビツル酸、５，５－ジプロピルバルビツル酸、アロバルビタール、５－エチル－５－フェニルバルビツル酸、シクロバルビタール、へキソバルビタール、ジアルル酸、ジリツル酸、ウラミル、アモバルビタール、ビオルル酸、アロキサン、アロキサンチン、プルプル酸、ムレキシド、アマリン酸等が挙げられる。上記ピペラジン系化合物としては、ピペラジン、２，５－ジメチルピペラジン、２，５－ピペラジンジオン等が挙げられる。上記ベンゾジアジン系化合物としては、シンノリン、フタラジン、キナゾリン、キノキサリン等が挙げられる。上記トリアゾール系化合物としては、１，２，３－トリアゾール、１，２，４－トリアゾール、４－アミノ－１，２，４－トリアゾール等が挙げられる。
　上記ベンゾトリアゾール系化合物としては、ベンゾトリアゾール、５－メチルベンゾトリアゾール等が挙げられる。上記トリアジン系化合物としては、１，２，３－トリアジン、４－メチル－１，２，３－トリアジン、４，６－ジメチル－１，２，３－トリアジン、４，５，６－トリメチル－１，２，３－トリアジン、１，２，３－ベンゾトリアジン、４－メチル－１，２，３－ベンゾトリアジン、１，３，５－トリアジン、塩化シアヌル、シアヌル酸、シアヌル酸トリメチル、イソシアヌル酸メチル、イソシアヌル酸エチル、メラニン、アンメリン、アンメリド等が挙げられる。
　本発明で、好ましい含窒素複素環式化合物としては、ピリジン系化合物、ピリジンの置換誘導体が挙げられる。好ましいピリジン系化合物としては、ピリジン、２，３－ジメチルピリジン、３，５－ジメチルピリジンが挙げられ、より好ましいピリジン系化合物としては、ピリジンが挙げられる。好ましいピリジンの置換誘導体としては、ニコチン酸、イソニコチン酸、ニコチンアミド、ニケトアミドが挙げられ、より好ましいピリジンの置換誘導体としては、ニコチンアミドが挙げられる。
　上記した含窒素有機化合物は単独で用いてもよく、これらのうちの２種類以上を組み合わせて用いてもよい。
　本発明において、式（４Ｃ）又は式（４Ｍ）で表されるエチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物（５）から構成される結晶（１）は、両者を混合し十分に接触させることにより製造することができる。結晶（１）を製造する際の含窒素有機化合物の使用量は、エチレンジカルボン酸誘導体の１当量に対して、含窒素有機化合物は、０．１～５０当量が好ましく、０．２～１５当量がより好ましく、０．５～３当量が特に好ましい。
　特に含窒素有機化合物が液体である場合は、エチレンジカルボン酸誘導体に対して、溶媒として使用することもでき、エチレンジカルボン酸誘導体が液体である場合は、含窒素有機化合物に対して、溶媒として使用することもできる。
　結晶（１）を製造する際の温度は特に限定されないが、－７８℃から反応混合物の還流温度まで任意に設定できる。なかでも、－３０～７０℃が好ましく、－２０～４０℃がより好ましい。
　結晶（１）を製造する際の圧力は、加圧、常圧、又は減圧のいずれでもよいが、０．５～１０ａｔｍが好ましく、０．９～２ａｔｍがより好ましい。
　結晶（１）を製造する際の式（４Ｃ）又は式（４Ｍ）で表されるエチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物（５）とを混合する方法は、両者を直に混合する方法、溶媒を用いて混合する方法等が使用できる。
　両者を直に混合する方法としては、捏和法、混合粉砕法等が使用できる。捏和法は、一方が固体であり、他方が液体の場合の混合に適用でき、少量の場合には乳鉢、大量の場合には捏和機、有機合成用の反応容器、撹拌機等を使用できる。
　エチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物のいずれも固体の場合、混合粉砕法が適用でき、少量の場合には乳鉢、大量の場合には粉砕機等を使用できる。捏和法又は混合粉砕法での混合の際、中和反応等による発熱を伴う場合があるので、乳鉢、反応容器等を冷却しながら実施することもできる。
　エチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物とを溶媒を用いて混合する方法としては、溶媒を用いた温度制御法、溶媒蒸発法、溶媒留去法、貧溶媒添加法、溶液－溶液混合法、懸濁液－溶液混合法、懸濁液－懸濁液混合法等が使用できる。又、これらの混合の際、溶解や中和反応等による発熱を伴う場合があるので、反応容器等を冷却しながら実施することもできる。
　上記の溶媒を用いた温度制御法による結晶（１）の製造方法は、はじめに、エチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物との反応混合物を溶媒に溶解させておき、高温と低温の溶解度の差を利用して結晶を得る方法である。
　上記の溶媒を用いた溶媒蒸発法又は溶媒留去法による結晶（１）の製造方法は、はじめに、エチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物との反応混合物を溶媒に溶解させておき、溶媒を蒸発又は留去させる方法であり、ゆっくり蒸発させた場合、良好な結晶を得られることが多い。溶媒を留去する場合は、ロータリーエバポレーター等を使用できる。１種類の溶媒からは良好に結晶化できないときは混合溶媒を使用することもできる。
　溶媒を用いた貧溶媒添加法による結晶（１）の製造方法は、はじめに、エチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物との反応混合物を溶媒に溶解させておき、貧溶媒を添加することで、結晶を得る方法である。用いる溶媒によって、エチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物との反応混合物の一部が溶解せず、液体中に固体粒子が分散しているスラリーになることがある。
　溶媒を用いた溶液及び懸濁液による結晶（１）の製造方法について、以下に説明する。はじめに、エチレンジカルボン酸誘導体を溶媒に溶解させた溶液Ａを調製する。同様に含窒素有機化合物の溶液Ｂを調製する。さらに、エチレンジカルボン酸誘導体を溶媒に懸濁させた懸濁液Ａを調製し、同様に含窒素有機化合物の懸濁液Ｂを調製する。上記の溶液と懸濁液から、エチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物の溶液又は懸濁液をそれぞれ選択して混合することで結晶を得る方法である。以下に記載するように、混合は液を同時に滴下する方法、順番に滴下する方法、又は順番を逆にして滴下する方法等がある。その際の用いる溶媒は、１種類のみならず、複数の溶媒を混合した溶媒も利用できる。
　エチレンジカルボン酸誘導体の溶液Ａ及び懸濁液Ａの濃度は、結晶（１）が生成する反応を阻害しない限り特に制限はないが、０．０１～１００ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５～１０ｍｏｌ／Ｌがより好ましく、０．２～３ｍｏｌ／Ｌが特に好ましい。
　含窒素有機化合物の溶液Ｂ及び懸濁液Ｂの濃度は、結晶（１）が生成する反応を阻害しない限り特に制限はないが、０．０１～１００ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０５～１０ｍｏｌ／Ｌがより好ましく、０．２～３ｍｏｌ／Ｌが特に好ましい。
　溶液－溶液混合法は、上記の溶液Ａと溶液Ｂとを混合することで結晶（１）を得る方法である。その際の混合は、溶液Ａと溶液Ｂとを同時に滴下する方法を同時滴下とし、溶液Ａを溶液Ｂへ滴下する方法を順滴下とし、溶液Ｂを溶液Ａへ滴下する方法を逆滴下とする。
　懸濁液－溶液混合法は、上記の溶液Ａと懸濁液Ｂとを混合するか、又は懸濁液Ａと溶液Ｂとを混合することで結晶（１）を得る方法である。その際の混合は、同時滴下、順滴下又は逆滴下から選択できる。
　懸濁液－懸濁液混合法は、上記の懸濁液Ａと懸濁液Ｂとを混合することで結晶（１）を得る方法である。その際の混合は、同時滴下、順滴下又は逆滴下から選択できる。
　本発明では、上記の方法を任意の順番で組み合わせて実施することもできる。例えば、この貧溶媒添加法に、溶媒留去法や溶媒を用いた温度制御法を任意の順番で組み合わせて実施することもでき、結晶（１）を製造する条件を構築できる。
　溶媒を用いた結晶（１）の製造方法において、溶液又は懸濁液の撹拌効率は高い方が良い。その際に用いることができる撹拌装置について以下に説明するが、下記記載に限定されるものではない。装置としては捏和機、有機合成用の反応容器、撹拌機、超音波発生器、フローリアクターの混合器等が挙げられる。具体的には、マグネチックスターラーバーとマグネチックスターラーによる撹拌、撹拌翼による撹拌、不活性ガスのバブリングによる撹拌、遠心式撹拌体による撹拌、反応容器中に配置できるバッフル等が挙げられる。撹拌翼については、プロペラ翼、パドル翼、マックスブレンド翼（登録商標）、ディスクタービン翼、フルゾーン翼（登録商標）等が挙げられ、マックスブレンド翼（登録商標）、ディスクタービン翼、又はフルゾーン翼（登録商標）が好ましい。
　工程（ａ）にて製造される結晶（１）は、そのものの性状にもよるが、ろ過などにより単離することもできるし、単離せずに、続く工程（ｂ）における光を照射する環化反応を連続して実施することもできる。本明細書では、後者を工程（ａ）及び工程（ｂ）の連続化と呼ぶ。
　上記のエチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物とを溶媒を用いて混合する方法で使用する溶媒は、結晶（１）が生成する反応を阻害しないものであれば特に制限はない。かかる混合の際に用いる溶媒としては、例えば、トルエン、ｏ－キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素系溶媒、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素系溶媒、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、１，１，１－トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等のアミン系溶媒、ピリジン、ピコリン等のピリジン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、エチレングリコールジアセテート、酢酸、水等が挙げられる。
　なかでも、好ましい溶媒としては、トルエン、ｏ－キシレン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ｏ－ジクロロベンゼン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ピリジン、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル、メタノール、エタノール、２－プロパノール、アセトン、メチルイソブチルケトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、アセトニトリル、エチレングリコールジアセテート、又は酢酸が挙げられる。さらに好ましい溶媒としては、ヘキサン、ヘプタン、テトラヒドロフラン、ピリジン、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル、メタノール、エタノール、炭酸ジメチル、又は酢酸が挙げられる。これらの溶媒は単独でも、２種類以上を混合して用いてもよい。
　工程（ａ）にて製造される結晶（１）の代表的な例として、後記する実施例１で得られる、ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）について、Ｃｕ－Ｋα放射線を使用する粉末Ｘ線回折においてピーク値を示す回折角2θの値（単にピーク値ともいう。）を〔表１〕に示す。
〔表１〕
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
2θ= 12.58, 15.05, 16.08, 17.60, 18.34, 19.20, 21.57, 23.02, 24.50, 26.45, 27.06, 28.10, 30.39, 32.49, 34.71, 35.90, 36.46, 38.43
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　〔表１〕に記載した結晶（８）のピーク値は、以下の実施例１に記載の方法に準じて得られた３つのロットの結晶（８）のピーク値の平均値である。
　なお、粉末Ｘ線回折のいずれのピークも通常±０．２の誤差を有する。この誤差値を考慮した結晶（８）のピーク値を〔表２〕に示す。
〔表２〕
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
2θ= 12.58±0.2, 15.05±0.2, 16.08±0.2, 17.60±0.2, 18.34±0.2, 19.20±0.2, 21.57±0.2, 23.02±0.2, 24.50±0.2, 26.45±0.2, 27.06±0.2, 28.10±0.2, 30.39±0.2, 32.49±0.2, 34.71±0.2, 35.90±0.2, 36.46±0.2, 38.43±0.2
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　次に、結晶（８）の粉末Ｘ線回折ピークのうち、特に特徴的なピーク値を〔表３〕に示す。
〔表３〕
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
2θ= 12.58, 15.05, 16.08, 17.60, 19.20, 21.57, 23.02, 24.50, 26.45, 27.06, 28.10, 32.49, 35.90, 36.46, 38.43
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　誤差値を考慮した結晶（８）の特徴的なピーク値を〔表４〕に示す。
〔表４〕
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
2θ= 12.58±0.2, 15.05±0.2, 16.08±0.2, 17.60±0.2, 19.20±0.2, 21.57±0.2, 23.02±0.2, 24.50±0.2, 26.45±0.2, 27.06±0.2, 28.10±0.2, 32.49±0.2, 35.90±0.2, 36.46±0.2, 38.43±0.2
－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－－
　工程（ｂ）：エチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物から構成される結晶（１）に光を照射して環化反応を行う１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　本工程（ｂ）では、エチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物とからなる結晶（１）に光を照射し、結晶中のエチレンジカルボン酸誘導体の二重結合に対して環化反応を行うことにより、式（２）で表される１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸を製造する。式中のＲ１は上記したとおりである。
　本発明における光を照射する環化反応は、結晶中、即ち固相中での反応であり、出発原料は固体状態であるため、原子や分子の移動が著しく制限された環境で起こることが特徴である。
　本発明における結晶（１）に光を照射する環化反応の光源の波長としては、好ましくは２８０～６００ｎｍであり、より好ましくは２９０～６００ｎｍであり、更により好ましくは３００～５８０ｎｍである。
　光源としては、高圧水銀ランプ、低圧水銀ランプ、超高圧水銀ランプ、キセノンランプ、ナトリウムランプ、ハロゲンランプ、気体レーザー光、液体レーザー光、固体レーザー光、太陽光、発光ダイオード等が挙げられる。なかでも、高圧水銀ランプ、又は発光ダイオードが好ましく、高圧水銀ランプが特に好ましい。
　光源は、冷却するためにジャケットに収容することが好ましく、その際のジャケットの材質しては、石英ガラス、パイレックス（登録商標）、ハリオガラス、モリブデンガラス、ソーダガラス、鉛ガラス、タングステンガラス、ＶＹＣＯＲ（登録商標）、合成石英ガラス（ＳＵＰＲＡ　ＳＩＬ）等が挙げられる。好ましいジャケットの材質としては、石英ガラス、パイレックス、ハリオガラス、モリブデンガラス等であり、より好ましいジャケットの材質としては、パイレックスである。
　本発明における、結晶（１）に光を照射する環化反応における光源の照射方法としては、例えば、光源を反応器の内側に設置する内部照射や、反応器の外側に設置する外部照射等が使用できる。
　具体的な光源の照射方法としては、結晶（１）に直接、光照射する方法や、結晶（１）を溶媒中に分散させたスラリーに光を照射する方法などがある。スラリーに光を照射する場合は、光源を反応容器の内部に設置する内部照射と、反応容器の外側に設置する外部照射のいずれも使用できる。
　結晶（１）に光を照射する環化反応における雰囲気は、大気、通常の空気、窒素、ヘリウム、アルゴン等が挙げられる。なかでも、大気、空気、窒素又はアルゴンが好ましく、大気又は窒素が特に好ましい。
　結晶（１）に光を照射し環化反応を実施する際の反応温度は、特に限定されるものではないが、－７８℃から反応混合物の還流温度までを設定することができる。なかでも、－４０～９０℃が好ましく、－２０～５０℃がより好ましい。
　結晶（１）に光を照射し環化反応を実施する際の反応装置は、特に限定されるものではないが、形状からは、槽型や管型等を使用でき、操作方法からは、回分式、連続式、半回分式等が使用できる。例えば、回分反応器、連続槽型反応器、ピストン流れ反応器、フローリアクター等が挙げられる。
　工程（ｂ）において、結晶（１）を溶媒中に分散させたスラリーに光を照射する際、該スラリーの撹拌効率は高い方が好ましい。その際に用いることができる撹拌装置について以下に説明するが、下記に限定されるものではない。装置としては有機合成用の反応容器、撹拌機、超音波発生器、フローリアクターの混合器等が挙げられる。具体的には、マグネチックスターラーバーとマグネチックスターラーによる撹拌、撹拌翼による撹拌、不活性ガスのバブリングによる撹拌、遠心式撹拌体による撹拌、反応容器中に配置できるバッフル等が挙げられる。撹拌翼については、プロペラ翼、パドル翼、マックスブレンド翼（登録商標）、ディスクタービン翼、フルゾーン翼（登録商標）等が挙げられ、スラリーに対して撹拌効率の良い撹拌翼が好ましく、マックスブレンド翼（登録商標）、ディスクタービン翼、又はフルゾーン翼（登録商標）がより好ましい。
　本発明における結晶（１）に光を照射する環化反応は、光増感剤の存在下で行うこともできる。光増感剤としては、例えば、ベンゼン、トルエン、アセトン、ブタン－２，３－ジオン、ジュレン、ベンゾニトリル、ブチロフェノン、プロピオフェノン、アセトフェノン、キサントン、４－メトキシアセトフェノン、４’－アセチルアセトフェノン、アントロン、ベンズアルデヒド、４，４’－ジメトキシベンゾフェノン、ベンゾフェノン、フルオレン、トリフェニレン、ビフェニル、チオキサントン、アントラキノン、４，４’－ビス（ジメチルアミノ）ベンゾフェノン、フェナントレン、ナフタレン、４－フェニルアセトフェノン、４－フェニルベンゾフェノン、２－ヨードナフタレン、１，２－ジデヒドロアセナフチレン、２－ナフトニトリル、１－ヨードナフタレン、１－ナフトニトリル、クリセン、コロネン、ベンジル、フルオランテン、ピレン、１，２－ベンゾアントラセン、アクリジン、アントラセン、ペリレン、テトラセン、２－メトキシナフタレン、２－アセチルナフタレン、１，４’－ジシアノナフタレン、９－シアノアントラセン、９，１０－ジシアノアントラセン、９，１０－ジブロモアントラセン、２，６，９，１０－テトラシアノアントラセン等が挙げられる。
　なかでも、好ましい光増感剤は、ベンゼン、トルエン、アセトン、ブタン－２，３－ジオン、ベンゾニトリル、ブチロフェノン、プロピオフェノン、アセトフェノン、キサントン、４－メトキシアセトフェノン、４’－アセチルアセトフェノン、アントロン、ベンズアルデヒド、４，４’－ジメトキシベンゾフェノン、ベンゾフェノン、フルオレン、トリフェニレン、ビフェニル、チオキサントン、アントラキノン、４，４’－ビス（ジメチルアミノ）ベンゾフェノン、フェナントレン、ナフタレン、４－フェニルアセトフェノン、４－フェニルベンゾフェノン、１，２－ジデヒドロアセナフチレン、ベンジル、ピレン、アクリジン、アントラセン、ペリレン、２－アセチルナフタレン又は９，１０－ジブロモアントラセンである。
　本発明における結晶（１）に光を照射する環化反応において、結晶（１）をスラリーとして調製するための溶媒としては、例えば、トルエン、ｏ－キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ヘキサン、ヘプタン、２－メチルペンタン、オクタン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素系溶媒、シクロヘキサン等の脂環式炭化水素系溶媒、クロロベンゼン、ｏ－ジクロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化炭化水素系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２－ジクロロエタン、１，１，１－トリクロロエタン、トリクロロエチレン、テトラクロロエチレン等の脂肪族ハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、シクロペンチルメチルエーテル等のエーテル系溶媒、トリエチルアミン、トリブチルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン等のアミン系溶媒、ピリジン、ピコリン等のピリジン系溶媒、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル、プロピオン酸エチル等のエステル系溶媒、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、２－プロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール、イソブチルアルコール、ｔ－ブチルアルコール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、３－ペンタノール、１－オクタノール、２－オクタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒、アセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル等の炭酸エステル系溶媒、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、スルホラン、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン、エチレングリコールジアセテート、酢酸、無水酢酸、水等が挙げられる。
　なかでも、結晶（１）をスラリーとして調製するために使用する好ましい溶媒は、トルエン、ｏ－キシレン、ヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、ｏ－ジクロロベンゼン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ピリジン、酢酸エチル、酢酸ｎ－ブチル、メチルイソブチルケトン、又は炭酸ジメチルである。これらの溶媒は単独でも、２種類以上を混合して用いてもよい。
　本発明において、結晶（１）をスラリーとして、光を照射して環化反応する利点は、溶液中で分散した結晶に対して光を効率よく照射できる点や、光反応実施中の反応温度の制御が容易にできる点などが挙げられる。この場合、結晶（１）のスラリーを調製する際の濃度としては、０．００１～１００ｍｏｌ／Ｌが好ましく、０．０１～１０ｍｏｌ／Ｌがより好ましく、０．０５～３ｍｏｌ／Ｌが特に好ましい。
　工程（ｃ）：１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸二無水物の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　工程（ｃ）では、式（２）で表される１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸を出発原料にして、脱水縮合反応により、式（３）で表される１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸二無水物を製造する。式中のＲ１は上記したとおりである。
　かかる工程（ｃ）の反応は、既知の方法、例えば、Synthetic Communications,1989年,19(3-4)巻,679-688頁、Synthetic Communications,1987年,17(3)巻,355-368頁、Synthetic Communications,2003年,33(8)巻,1275-1283頁等に記載の方法に準じて実施することができる。
　本発明における工程（ｃ）の脱水縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、無水酢酸、塩化チオニル、塩化アセチル等が挙げられる。又、縮合剤は溶媒として用いることもできる。
　工程（ｃ）の脱水縮合反応の際に用いる溶媒としては、反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えば、トルエン、酢酸エチル、無水酢酸、塩化チオニル、塩化アセチル、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は単独でも、２種類以上を混合して用いてもよい。又、無溶媒でも、該脱水縮合反応は実施できる。
　工程（ｃ）の脱水縮合反応の反応温度は、－６０℃から反応混合物の還流温度までの任意の温度を設定することができる。なかでも、好ましくは－２０～２３０℃であり、より好ましくは、０～１５０℃である。
　工程（ｃ）の無溶媒で行う脱水縮合反応の反応温度は、１００℃から出発原料の熱分解温度までの任意の温度を設定することができる。好ましい反応温度は１００～２３０℃である。
　以下に、本発明の実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。実施例で用いた分析装置、光反応用の光源は以下のとおりである。
ＮＭＲ：
　ECX 300 (JEOL 社製):1H-NMR、13C-NMR
　ケミカルシフト値は、内部標準物質としてMe4Si（テトラメチルシラン）を用いて重ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）溶媒にて測定した。
　JNM-ECA 500 (JEOL 社製):定量1H-NMR（13Cデカップリング1H測定）
　標準物質としてマレイン酸を用いて重ジメチルスルホキシド（DMSO-d6）溶媒にて測定した。
　AVANCE III 500 (Bruker 社製):固相13C-NMR
　標準物質としてアダマンタンを用いて測定した。
ガスクロマトグラフ（ＧＣ）：
　GC: 6890 series GC (Hewlett Packard 社製）
ガスクロマトグラフ－高分解能質量分析（ＧＣ－ＨＲＭＳ）：
　GC: 7890A (Agilent 社製), MS: GCT Premier (Waters 社製)
単結晶Ｘ線構造解析：
　SMART APEX II ULTRA (Bruker 社製)
粉末Ｘ線回折：
　MiniFlex600 (Rigaku 社製)
赤外吸収（ＩＲ）：
　FT-IR ALPHA (Bruker Optics 社製)
光源：１００Ｗ高圧水銀ランプとしては、セン特殊光源社製の電源：ＨＢ１００Ｐ－１（５／６）、光源：ＨＬ１００ＣＨ－４を使用し、４００Ｗ高圧水銀ランプとしては、セン特殊光源社製の電源：ＨＢ４００Ｐ－１、光源：ＨＬ４００Ｂ（Ｌ／Ｈ／Ｓ）－８を使用し、４５０Ｗ高圧水銀ランプとしては、ウシオ電機社製のＵＭ－４５２を使用した。キセノンランプとしては、ウシオ電機社製のＵＶ－ＸＥＦＬ（主波長ピーク２９０ｎｍ、４．５W〔１．５Ｗ／ｃｍの長さ３ｃｍ分を使用〕）、及びＵＶ－ＸＥＦＬ（主波長ピーク３２０ｎｍ、４．５W〔１．５Ｗ／ｃｍの長さ３ｃｍ分を使用〕）を使用した。
超音波洗浄機：
　US-18KS（エスエヌディ社製）
カールフィッシャー水分計：
　MKC-510 (京都電子工業社製)
液体クロマトグラフ（ＨＰＬＣ）：
　HPLC: Prominence (島津製作所社製）
　実施例１－１：ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）の製造（その１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　シトラコン酸（３．１１ｇ，２３．９０ｍｍｏｌ）及びピリジン（１．８９ｇ，２３．８９ｍｍｏｌ）を順次、乳鉢に添加し、生成する固体を乳棒で５分間すりつぶしながら十分に混合し、ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）を白色固体（４．７９ｇ）として得た（収率９６％）。
　ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）について、以下の分析を行った。
固相13C-NMR:
4mm CP/MAS probe, 13C,CP/TOSS法， 接触時間4ms， 回転数8kHz，
外部基準試料 adamantane (29.472 ppm)
δ172.4, 168.4, 144.4, 144.4, 142.5, 140.1, 134.2, 129.8, 127.9, 25.8 ppm
FT-IR:
図１は結晶（８）のFT-IRのチャートである。
粉末Ｘ線回折:
＜粉末Ｘ線回折の分析条件＞
Ｘ線：Ｃｕ－Ｋα
電圧：４０ｋＶ
電流：１５ｍＡ
ステップ幅：０．０２０ｄｅｇ
スキャン範囲：２θ＝３～４０ｄｅｇ
　図２は結晶（８）の粉末Ｘ線回折のチャートである。かかる粉末Ｘ線回折のチャートから読みとれる粉末Ｘ線回折のピーク値は以下のとおりである。
2θ= 12.56, 15.03, 16.06, 17.58, 18.29, 19.21, 21.55, 22.99, 24.50, 26.43, 27.04, 28.08, 30.33, 32.48, 34.69, 35.87, 36.44, 38.43
　実施例１－２：結晶（８）の製造（その２）
　シトラコン酸（１３０．１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、ピリジン（８０．６μＬ，１．００ｍｍｏｌ）及びメタノール（２ｍＬ）を順次、ねじ口瓶（マルエム社製のスクリュー管）に添加し、該反応混合物を混合して溶解させた。次に、該反応混合物の入ったねじ口瓶の口をガーゼで覆って、稼働させたドラフトチャンバー内に６４時間、２０℃から２５℃にて静置させ、メタノールを蒸発させることで、ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）を白色固体（１９７．２ｍｇ）として得た（収率９４％）。
　ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）について、以下の分析を行った。
粉末Ｘ線回折:
＜粉末Ｘ線回折の分析条件＞は、実施例１－１に記載の条件と同様である。結晶（８）の粉末Ｘ線回折のピーク値を以下に示す。
2θ= 12.56, 15.04, 16.08, 17.58, 18.33, 19.14, 21.55, 23.01, 24.43, 26.42, 27.03, 28.07, 30.40, 32.48, 34.70, 35.88, 36.44, 38.42
単結晶Ｘ線構造解析:
　Bruker 社製の単結晶Ｘ線回折計SMART APEX II ULTRAを使用して、Cu-Kα線(波長:1.54178 Å)で、-50℃に冷却して測定した。Ｘ線回折データの積分処理はSAINT ソフトウェアを使用し、空間群決定及び結晶構造解析はSHELXTL-97 プログラムを用いて、上記白色固体である結晶（８）の単結晶Ｘ線構造解析を行った。表５に、結晶（８）の結晶データ及び構造精密化を示す。
＜単結晶Ｘ線構造解析の分析条件＞
Ｘ線：Ｃｕ－Ｋα
電圧：５０ｋＶ
電流：２４ｍＡ
測定温度：－５０℃
＜結晶（８）の結晶データ及び構造精密化＞
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000014
　結晶（８）の単結晶Ｘ線構造解析結果を基に、図３には、シトラコン酸のアニオンとピリジニウムとのパッキング構造をシリンダーモデルで単位格子とともに示した。
　図３において、炭素原子は黒色、水素原子は白色、窒素原子及び酸素原子は図中に元素記号で表し、図中の２本の点線は、最も近接する二重結合どうしを示す。
　更に、結晶（８）の単結晶Ｘ線構造解析結果を基に、図４には、結晶（８）中のシトラコン酸のアニオンどうしの配置のみをオルテップ図として示した。
　上記の単結晶Ｘ線構造解析の結果より、結晶（８）は、モル比が１：１のシトラコン酸のアニオンとピリジニウムとの２種類のみの構成要素から成る結晶であった。
　更に、図４の結果より、結晶（８）の結晶構造においては、最も近接する二重結合は相互に平行に位置しており、下記の式（８Ａ）で示す平行な二重結合間の距離Ｌ１は、４．１２Åであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　実施例１－３：結晶（８）の製造（その３）
　反応容器にヘプタン（２８ｍＬ）及びピリジン（１．８７ｍＬ，２３．２５ｍｍｏｌ）を添加し、得られる溶液を２０℃から２５℃に保った。次に、該溶液に酢酸エチル（２８ｍＬ）に溶解させたシトラコン酸（２．７５ｇ，２１．１４ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下し、２０℃から２５℃にて２０分撹拌し、ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）のスラリーを調製した。撹拌を停止させた後、ろ過した固体を、ヘプタン（１５ｍＬ）と酢酸エチル（１５ｍＬ）との混合溶媒で洗浄し、続いて、ヘキサン（３０ｍＬ）で洗浄し、真空乾燥した。これにより、ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）を白色固体（４．１４ｇ）として得た（収率９４％）。
　ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）について、以下の分析を行った。
粉末Ｘ線回折:
＜粉末Ｘ線回折の分析条件＞は、実施例１－１に記載の条件と同様である。結晶（８）の粉末Ｘ線回折のピーク値を以下に示す。
2θ= 12.61, 15.08, 16.11, 17.64, 18.39, 19.26, 21.61, 23.05, 24.57, 26.51, 27.12, 28.15, 30.43, 32.53, 34.74, 35.94, 36.50, 38.44
　上記の粉末Ｘ線回折の結果より、実施例１－１～１－３で得られた結晶は同一のものとみなせる。また、上記の式（８）は、ピリジンとシトラコン酸から構成されるところのピリジン・シトラコン酸（１：１）の結晶を表す。
　実施例２－１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸（１３ａ）の製造（その１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）（１００．０ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）をガラス製シャーレに広げて載せ、シャーレの蓋をした。該シャーレを２５℃に設定したクールプレートの上に置いて、１００Ｗの高圧水銀ランプで５０時間、光を照射して環化反応を行った。シャーレと光源との距離は１ｃｍとした。反応を停止させた後、淡黄色固体（８０．２ｍｇ）として反応混合物を回収した。該反応混合物の分析により、目的化合物（１３ａ）の収率は８３％、転化率は９４％、選択性は＞９９％であった。収率は標準品にマレイン酸を用いた定量1H-NMRにて決定した。又、転化率及び選択性は、ＧＣ分析における目的化合物、不要なジアステレオマー、原料に由来するピークの相対面積比から算出した。
　上記環化反応における転化率及び選択性を求めるためのＧＣサンプルの調製についての概要を（式Ａ）に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　転化率及び選択性を求めるため、結晶（８）を用いる光環化反応後に反応混合物の一部を採取し、後記するＧＣサンプル調製法Ｂを行い、目的化合物（１３ａ）及び該ジアステレオマーから、化合物（１４ａ）及び該ジアステレオマーへと誘導した後、ＧＣ分析及びＧＣ－ＨＲＭＳ分析を行った。
　次に目的化合物（１３ａ）のジアステレオマーに相当する副生成物をＧＣ分析で追跡するため、結晶（８）を用いる光環化反応とは異なる方法で、シトラコン酸無水物（１１）を出発物質にした溶液中の光環化反応を工程（ｚ）として行うことで、化合物（１２ａ）及び該ジアステレオマーを合成した。後記するＧＣサンプル調製法Ａを行い、化合物（１２ａ）及び該ジアステレオマーに対して、加水分解反応、続いてメチルエステル化反応を行うことで、目的化合物（１３ａ）及び該ジアステレオマーを経由して、化合物（１４ａ）及び該ジアステレオマーへと誘導した後、ＧＣ分析及びＧＣ－ＨＲＭＳ分析を行った。なお、シトラコン酸無水物の溶液中での光を照射する環化反応についての詳細は、参考例にて後記する。
　ＧＣ分析条件及びＧＣ－ＨＲＭＳ分析条件を記載する。
＜ＧＣ分析条件＞
カラム：ＴＣ－５（０．５３ｍｍ×３０ｍ、膜厚１．５μｍ）
キャリアガス：ヘリウム
流量：３．３ｍＬ／ｍｉｎ（定流量）
スプリット比：１／１０、試料注入量：３μＬ
カラム温度：８０℃（２分保持），昇温速度：１０℃／分，２５０℃（１１分保持）
注入口温度：２８０℃
検出器温度：２８０℃
＜ＧＣ－ＨＲＭＳ分析条件＞
カラム：ＤＢ－５（０．２５ｍｍ×３０ｍ、膜厚０．２５μｍ）
キャリアガス：ヘリウム
流量：１ｍＬ／ｍｉｎ（定流量）
スプリット比：１／５０、試料注入量：０．２μＬ
カラム温度：８０℃（３分保持），昇温速度：２５℃／分，２５０℃（７．２分保持）
注入口温度：２８０℃
イオン化法：ＥＩ，ＣＩ＋
　ＧＣサンプル調製法、及び分析結果を記載する。
＜ＧＣサンプル調製法Ａ＞
　該調製法は（式Ａ）に記載した調製工程Ｉ、続く調製工程ＩＩである。光を照射する環化反応後、溶媒留去した反応混合物（２０ｍｇ）をねじ口瓶に採取して、メタノール（３ｍＬ）及び０．０５ｍｏｌ／Ｌの水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を添加した後、該溶液を２０℃から２５℃にて２０分間、撹拌した。この反応混合物（１ｍＬ）をスクリュー管に一部抜き取り、トルエン（０．２ｍＬ）を添加した後、ヘキサン溶液のトリメチルシリルジアゾメタン（０．２ｍＬ，約０．６ｍｏｌ／Ｌ，東京化成工業社製の市販品）を添加して、２０℃から２５℃にて２０分間、撹拌した。この反応混合物の有機層（０．４ｍＬ）を一部抜き取り、メタノール（１ｍＬ）で希釈した溶液をＧＣ分析サンプルとした。
　（式Ａ）に示すように、化合物（１２ａ）はＧＣサンプル調製法Ａにて化合物（１４ａ）に誘導される。その分析結果を記載する。
　GC分析:　保持時間=18.62分
　GC-HRMS分析:　m/z calcd for C16H25O8 [M+C2H5]+:345.1549, found 345.1577
　化合物（１２ａ）のジアステレオマーは、化合物（１２ｂ）、化合物（１２ｃ）又は化合物（１２ｄ）の一つであり、ＧＣサンプル調製法Ａにて化合物（１４ｂ）、化合物（１４ｃ）又は化合物（１４ｄ）の一つに誘導される。その分析結果を記載する。
　GC分析:　保持時間=18.97分
　GC-HRMS分析:　m/z calcd for C16H25O8 [M+C2H5]+:345.1549, found 345.1561
　ＧＣ－ＨＲＭＳによる質量数の結果より、化合物（１４ａ）と同一の分子量であるが、GCの保持時間が異なる該ジアステレオマーを確認できた。
＜ＧＣサンプル調製法Ｂ＞
　該調製法は（式Ａ）に記載した調製工程ＩＩである。光を照射する環化反応を行った後、ろ過操作等で取り出した反応混合物（２５ｍｇ）を採取して、メタノール（０．５ｍＬ）及びトルエン（０．５ｍＬ）を添加して溶液を調製した。次に、その溶液にヘキサン溶液のトリメチルシリルジアゾメタン（０．８ｍＬ，約０．６ｍｏｌ／Ｌ，東京化成工業社製の市販品）を添加して、２０℃から２５℃にて２０分撹拌した。この反応混合物（０．１２ｍＬ）を一部抜き取り、メタノール（１．５ｍＬ）で希釈した溶液をＧＣ分析サンプルとした。
　化合物（１３ａ）はＧＣサンプル調製法Ｂにて化合物（１４ａ）に誘導される。その分析結果を記載する。
　GC分析:　保持時間=18.62分
　GC-HRMS分析:　m/z calcd for C16H25O8 [M+C2H5]+:345.1549, found 345.1542
　未反応のシトラコン酸はＧＣサンプル調製法Ｂにて、（Ｚ）－２－メチル－２－ブテン二酸ジメチルに誘導される。その分析結果を記載する。
　GC分析:　保持時間=9.68分
　GC-HRMS分析:　m/z calcd for C9H15O4 [M+C2H5]+:187.0970, found 187.0972
　転化率は、ＧＣ分析結果を基にした、（Ｚ）－２－メチル－２－ブテン二酸ジメチル、化合物（１４ａ）及び該ジアステレオマーの相対面積比より算出した。
　選択性は、ＧＣ分析結果を基にした、化合物（１４ａ）及び該ジアステレオマーの相対面積比より算出した。
　実施例２－２：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸（１３ａ）の製造（その２）
　ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）（５．００ｇ，２３．９０ｍｍｏｌ）及び溶媒としてヘキサン（１００ｍＬ）をマグネチックスターラーで撹拌できる光化学反応実験装置（セン特殊光源社製）に添加し、光源を内部の中央に設置した。反応温度を２０℃から２５℃にしてスラリーを撹拌し、１００Ｗの高圧水銀ランプで２０時間、光を照射する環化反応を行った。反応を停止させた後、ろ過して、白色固体の反応混合物（４．３３ｇ）を回収した。該反応混合物の分析により、目的化合物（１３ａ）の収率は９４％、転化率は９５％、選択性は＞９９％であった。収率は、標準品にマレイン酸を用いた定量1H-NMRにて決定した。転化率及び選択性は、実施例２－１に記載の方法に準じて分析し、ＧＣ分析の各種ピークの相対面積比から算出した。
　実施例２－３：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸（１３ａ）の製造（その３）
　ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）（２５．００ｇ，１１９．５０ｍｍｏｌ）、ヘプタン（２００ｍＬ）及び酢酸ｎ－ブチル（２００ｍＬ）をマグネチックスターラーで撹拌できる光化学反応実験装置（セン特殊光源社製）に添加し、光源を内部の中央に設置した。反応温度を２０℃から２５℃にしてスラリーを撹拌し、４００Ｗの高圧水銀ランプで１２時間、光を照射する環化反応を行った。反応を停止させた後、ろ過して、白色固体の反応混合物（１９．６４ｇ）を回収した。該反応混合物の分析により、目的化合物（１３ａ）の収率は９３％、転化率は９５％、選択性は＞９９％であった。収率は該反応混合物の収量と1H-NMRにて算出した。転化率及び選択性は、実施例２－１に記載の方法に準じて分析し、ＧＣ分析の各種ピークの相対面積比から算出した。
　上記の光反応後に得られた白色固体の反応混合物の単離精製を行った。精製については、該反応混合物から１０．００ｇを抜き出して、メタノール（７０ｍＬ）に溶解させて、ろ過した後、溶媒を留去した。次に、酢酸（４５ｍＬ）に溶解させた後、該溶液を６０℃にて２時間３０分撹拌した後、２０℃から２５℃へ冷却し、ろ過した。その後、得られた固体に含まれる溶媒を留去し、真空ポンプを用いて真空乾燥して、目的化合物（６．１２ｇ）を白色固体で得た。1H-NMRにより算出した収率は８３％であった。
　この得られた目的化合物の一部を採取し、７０℃に加熱したアセトニトリルに飽和溶解させた溶液を調製した。次に、該溶液を２０℃から２５℃に冷却し、静置して再結晶化し、得られた単結晶の単結晶Ｘ線構造解析を行った。
化合物（１３ａ）の分析
1H NMR(DMSO-d6):
δ12.46(br), 3.30(s,2H), 1.42(s,6H) ppm
13C-NMR (DMSO-d6):
δ175.9, 175.9, 171.5, 171.5, 51.7, 51.7, 44.2, 44.2, 20.7, 20.7 ppm
単結晶Ｘ線構造解析:
　化合物（１３ａ）の単結晶Ｘ線構造解析結果を基に、図５には、化合物（１３ａ）の分子構造をオルテップ図で示した。
　実施例２－４：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸（１３ａ）の製造（その４）
　マグネチックスターラーで撹拌できる光化学反応実験装置（セン特殊光源社製）に、酢酸エチル（１１０ｍＬ）及びピリジン（７．４９ｍＬ，９３．０１ｍｍｏｌ）を添加し、５℃に冷却した。次に、酢酸エチル（１１０ｍＬ）に溶解させたシトラコン酸（１１．００ｇ，８４．５５ｍｍｏｌ）を、該反応混合物に３０分かけて滴下した。その後、該反応混合物を５℃にて２０分撹拌して、ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）のスラリーを調製した。該反応容器に１００Ｗの高圧水銀ランプを挿入し、５℃にて、撹拌しながら２２時間、光を照射する環化反応を行った。その後、桐山漏斗にて固体をろ取し、酢酸エチル（３０ｍＬ）にて洗浄し、真空乾燥して、白色固体の反応混合物（１２．８２ｇ）を得た。該反応混合物の分析により、目的化合物（１３ａ）の収率は９３％、転化率は９５％、選択性は＞９９％であった。収率は該反応混合物の収量と1H-NMRにて算出した。転化率及び選択性は、実施例２－１に記載の方法に準じて分析して、ＧＣ分析の各種ピークの相対面積比から算出した。
　実施例３－１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸（１３ａ）の製造
　ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）（２００．０ｍｇ，０．９５６ｍｍｏｌ）及び溶媒として酢酸エチル（４ｍＬ）を、ねじ口瓶（マルエム社製のスクリュー管）に添加してスラリーを調製した。その後、マグネチックスターラーで撹拌できるようにして、光源をねじ口瓶の外部に設置した。ねじ口瓶と光源との距離は４．５ｃｍとした。１００Ｗの高圧水銀ランプで２０時間、光を照射する環化反応を、２０℃から２５℃にて行った。反応を停止させた後、ろ過して、白色固体の反応混合物（１１６．０ｍｇ）を得た。該反応混合物の分析により、目的化合物（１３ａ）の収率は６９％、転化率は９７％、選択性は＞９９％であった。収率は該反応混合物の収量と1H-NMRにて算出した。転化率及び選択性は、実施例２－１に記載の方法に準じて分析して、ＧＣ分析の各種ピークの相対面積比から算出した。
　溶媒の酢酸エチルを、表６に記載の溶媒に変更した以外は、実施例３－１に記載の反応と同様の条件で反応を実施した。使用した溶媒、転化率、選択性、収率及び回収時の外観についての実験結果を、実施例３－２～３－８として、表６に示す。
　表６において、AcOn-Buは酢酸ｎ－ブチルを表し、hexane/AcOn-Bu(v/v=1/1)は、ヘキサン（２ｍＬ）と酢酸ｎ－ブチル（２ｍＬ）の混合溶媒を表し、heptane/AcOn-Bu(v/v=1/1)は、ヘプタン（２ｍＬ）と酢酸ｎ－ブチル（２ｍＬ）の混合溶媒を表す。
〔表６〕
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          溶媒               転化率    選択性    収率
 実施例                       (%)        (%)      (%)       外観
――――――――――――――――――――――――――――――――――
 3－2    toluene               83       >99       72    yellow solid
 3－3    hexane                84       >99       82    white solid
 3－4    heptane               88       >99       87    white solid
 3－5  diethyl ether           98       >99       84    white solid
 3－6    AcOn-Bu               95       >99       79    white solid
 3－7 hexane/AcOn-Bu(v/v=1/1)  91       >99       83    white solid
 3－8 heptane/AcOn-Bu(v/v=1/1) 91       >99       83    white solid
――――――――――――――――――――――――――――――――――
　実施例４：（３ａＲ，３ｂＲ，６ａＳ，６ｂＳ）－３ａ，６ａ－ジメチルシクロブタ［１，２－ｃ：３，４－ｃ’］ジフラン－１，３，４，６（３ａＨ，３ｂＨ，６ａＨ，６ｂＨ）－テトラオン（１２ａ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　［工程（ａ）及び工程（ｂ）の連続化］
　工程（ａ）として、ピリジン（６０ｍＬ）、次いでシトラコン酸（１５．５５ｇ，１１９．５２ｍｍｏｌ）の順番で、マグネチックスターラーで撹拌できる光化学反応実験装置（セン特殊光源社製）に添加し、２０℃から２５℃にて１０分間撹拌した。攪拌終了後、溶媒としてヘプタン（１７５ｍＬ）及び酢酸ｎ－ブチル（１７５ｍＬ）を添加し、３０分間撹拌し、ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）のスラリーを調製した。次に、光源を該反応容器の内部の中央に設置し、工程（ｂ）として、工程（ａ）で得られた結晶（８）のスラリーを、２０℃から２５℃にて、４００Ｗの高圧水銀ランプで８時間光を照射しつつ攪拌した。光の照射を止めることにより反応を停止した後、得られたスラリーをろ過して、白色固体の反応混合物を得た。該反応混合物の分析により、目的化合物（１３ａ）の転化率は９７％、選択性は＞９９％であった。転化率及び選択性は、実施例２－１に記載の方法に準じて分析して、ＧＣ分析の各種ピークの相対面積比から算出した。
　光反応後に得られた粗物の化合物（１３ａ）の精製を行うため、該反応混合物をテトラヒドロフラン（２５０ｍＬ）に溶解させ、ろ過した後、溶媒を留去した。次に、酢酸（４０ｍＬ）及び酢酸ｎ－ブチル（４０ｍＬ）の混合溶媒を用いて懸濁洗浄を行い、再びろ過した。その後、真空ポンプを用いて真空乾燥して、精製した化合物（１３ａ）を得た。
　[工程（ｃ）]
　上記の精製後の化合物（１３ａ）、トルエン（６０ｍＬ）及び無水酢酸（３１．８ｍＬ，３３６．４ｍｍｏｌ）を反応容器に添加し、１００℃にて３時間撹拌した。攪拌終了後、反応容器を２０℃から２５℃に冷却することにより、反応を停止した。得られた反応混合物をろ過した後、得られた固体をエーテル溶媒を用いて洗浄し、真空ポンプを用いて真空乾燥して、目的化合物（１２ａ）（１１．３６ｇ）を白色固体で得た。1H-NMRにより算出した、出発原料のシトラコン酸からの通算収率は８５％であった。この得られた目的化合物の一部を採取して、単結晶Ｘ線構造解析を行った。
　化合物（１２ａ）の分析結果は以下のとおりである。
1H NMR(DMSO-d6):
δ3.88(s,2H), 1.38(s,6H) ppm
13C-NMR (DMSO-d6):
δ173.5, 173.5, 168.1, 168.1, 49.0, 49.0, 44.1, 44.1, 15.7, 15.7 ppm
単結晶Ｘ線構造解析:
　化合物（１２ａ）の単結晶Ｘ線構造解析結果を基に、図６には、化合物（１２ａ）の分子構造をオルテップ図で示した。
　実施例５：光増感剤を用いた（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸（１３ａ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　光増感剤としてベンゾフェノン（２１．７８ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）及び溶媒としてヘプタン（１０ｍＬ）をねじ口瓶（マルエム社製のスクリュー管）に添加した。ベンゾフェノンの溶解を確認した後、ねじ口瓶にピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）（５００．０ｍｇ，２．３９ｍｍｏｌ）を添加してスラリーを調製した。調製終了後、マグネチックスターラーで撹拌できるようにして、光源をねじ口瓶の外部に設置した。ねじ口瓶と光源との距離は４．５ｃｍとした。１００Ｗの高圧水銀ランプで５時間３０分、光を照射する環化反応を２０℃から２５℃にて行った。光の照射を止めることにより反応を停止させた後、得られたスラリーをろ過して、白色固体の反応混合物（４７１．９ｍｇ）を得た。該反応混合物の分析により、目的化合物（１３ａ）の転化率は３４％、選択性は＞９９％であった。転化率及び選択性は、実施例２－１に記載の方法に準じて分析して、ＧＣ分析の各種ピークの相対面積比から算出した。
　実施例６：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸（１３ａ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　工程（ａ）
　メサコン酸（６Ｍ）（１３０．１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、メタノール（２ｍＬ）及びニコチンアミド（９）（１２２．１ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を順次、ねじ口瓶（マルエム社製のスクリュー管）に添加し、該反応混合物を混合して溶解させた。次に、該反応混合物の入ったねじ口瓶の口をガーゼで覆って、稼働させたドラフトチャンバー内に６４時間、２０℃から２５℃にて静置させ、メタノールを蒸発させることで、ニコチンアミドとメサコン酸から構成される結晶（１０）を白色固体として得た。上記の式（１０）は、ニコチンアミドとメサコン酸から構成されるところのニコチンアミド・メサコン酸の結晶を表す。
　工程（ｂ）
　ニコチンアミドとメサコン酸から構成される結晶（１０）（１００．０ｍｇ，０．３９６ｍｍｏｌ）をガラス製シャーレに広げて載せた。シャーレの蓋をして、２５℃に設定したクールプレートの上に置き、シャーレと光源との距離を３ｃｍに設定した後、１００Ｗの高圧水銀ランプで２０時間光を照射した。光の照射を止めることで反応を停止させた後、白色固体として反応混合物を回収した。該反応混合物の分析により、目的化合物（１３ａ）の転化率は２３％、選択性は＞９９％であった。転化率及び選択性は、実施例２－１に記載の方法に準じて分析して、ＧＣ分析の各種ピークの相対面積比から算出した。原料にメサコン酸を用いており、ＧＣサンプル調製では、未反応のメサコン酸は（Ｅ）－２－メチル－２－ブテン二酸ジメチルに誘導される。よって、（Ｅ）－２－メチル－２－ブテン二酸ジメチルのピークを原料由来のピークとして扱った。
　実施例７－１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸（１３ａ）の製造（その１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　［工程（ａ）及び工程（ｂ）の連続化］
　撹拌装置としてマグネチックスターラーを用いる光化学反応実験装置（セン特殊光源社製）を使用した。該装置の反応容器に、炭酸ジメチル（１１０ｍＬ）、次いでピリジン（７．４９ｍＬ，９３．０１ｍｍｏｌ）の順番で添加し、１０℃に冷却した。冷却終了後、該反応溶液に、炭酸ジメチル（１１０ｍＬ）に溶解させたシトラコン酸（１１．００ｇ，８４．５５ｍｍｏｌ）を、３０分かけて滴下した。滴下終了後、該反応混合物を１０℃にて２０分撹拌した。撹拌終了後、ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）のスラリーを得た。得られた結晶（８）は単離・精製を行わずに、そのまま次工程に使用した。該スラリーを１０℃にて撹拌し、１００Ｗの高圧水銀ランプで１７時間、光を照射した。反応終了後、反応混合物中の固体を漏斗にてろ別した後、炭酸ジメチル（３０ｍＬ）にて洗浄した。得られた固体を真空乾燥することにより、目的物１４．２３ｇを白色固体として得た。該白色固体の分析により、目的化合物（１３ａ）の収率は８８％、転化率は９４％、選択性は＞９９％であった。収率は該反応混合物の収量と1H-NMR分析により算出した。転化率及び選択性は、実施例２－１に記載の方法に準じて、ＧＣ分析の各種ピークの相対面積比から算出した。
　実施例７－２：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸（１３ａ）の製造（その２）
　［工程（ａ）及び工程（ｂ）の連続化］
　撹拌装置としてマグネチックスターラーを用いる光化学反応実験装置（セン特殊光源社製）を使用した。該装置の反応容器に、酢酸エチル（１１０ｍＬ）及びピリジン（１４．９８ｍＬ，１８６．０２ｍｍｏｌ）を添加し、５℃に冷却した。冷却終了後、該反応溶液に酢酸エチル（１１０ｍＬ）に溶解させたシトラコン酸（２２．００ｇ，１６９．１０ｍｍｏｌ）を、３０分かけて滴下した。滴下終了後、該反応混合物を５℃にて２０分撹拌した。撹拌終了後、ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）のスラリーを得た。得られた結晶（８）は単離・精製を行わずに、そのまま次工程に使用した。該スラリーを５℃にて撹拌し、１００Ｗの高圧水銀ランプで３３時間光を照射した。光照射後の反応混合物中の水分量は、カールフィッシャー水分計（ＭＫＣ－５１０、京都電子工業社製）にて測定した結果、１５７０ｐｐｍであった。反応終了後、反応混合物中の固体を漏斗にてろ別した後、酢酸エチル（４０ｍＬ）にて洗浄した。得られた固体を真空乾燥することにより、目的物２６．０３ｇを白色固体として得た。該白色固体の分析により、目的化合物（１３ａ）の収率は９３％、転化率は９４％、選択性は＞９９％であった。収率は該反応混合物の収量と1H-NMR分析により算出した。転化率及び選択性は、実施例２－１に記載の方法に準じて分析して、ＧＣ分析の各種ピークの相対面積比から算出した。
　実施例８－１：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸（１３ａ）の製造（その１）
　ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）（１００．０ｍｇ，０．４７８ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（２ｍＬ）を、ねじ口瓶（マルエム社製のスクリュー管）に添加して、スラリーを調製した。調製終了後、該スラリーの入ったねじ口瓶を、光源との距離が５ｃｍとなる様に設置した。設置終了後、光源としてキセノンランプ（主波長ピーク２９０ｎｍ、４．５Ｗ）を使用し、スラリーの温度が２０℃から２５℃を保つ様に、光を２時間照射した。なお、撹拌にはマグネチックスターラーを使用した。撹拌終了後の該スラリーのＨＰＬＣ分析により、目的化合物（１３ａ）の転化率は３％であった。
＜ＨＰＬＣ分析条件＞
　検出器：示差屈折率検出器
　カラム：Develosil C30-UG5（内径4.6mm，長さ150mm，粒子径5μm）
　溶離液：重量濃度0.2%トリフルオロ酢酸水溶液：アセトニトリル=95:5（体積比）
　流速：　１．５ｍＬ／分、
　カラム温度：　３５℃
　保持時間：3.06分〔目的生成物(１３ａ）〕，3.39分〔シトラコン酸(６Ｃ）〕
　実施例８－２：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸（１３ａ）の製造（その２）
　ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶（８）（３００．０ｍｇ，１．４３４ｍｍｏｌ）及び酢酸エチル（６ｍＬ）をねじ口瓶（マルエム社製のスクリュー管）に添加して、スラリーを調製した。調製終了後、該スラリーの入ったねじ口瓶を、光源との距離が５ｃｍとなる様に設置した。設置終了後、光源としてキセノンランプ（主波長ピーク３２０ｎｍ、４．５Ｗ）を使用し、スラリーの温度が２０℃から２５℃を保つ様に、光を７７時間照射した。なお、撹拌にはマグネチックスターラーを使用した。撹拌終了後の該スラリーのＨＰＬＣ分析により(分析条件は実施例８－１と同様である。)、目的化合物（１３ａ）の転化率は７４％であった。
　実施例９：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－１，３－ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸（１３ａ）の製造
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　工程（ａ）及び工程（ｂ）を、フローリアクターを用いて行った。フローリアクターの概略図を図７に示し、フローリアクター中の二重管構造をもつＴ字型ミキサー（ミキサー２）の断面図を図８に示した。フローリアクターには、内径２ｍｍ、外径３ｍｍ、及び長さ１０ｍのＦＥＰチューブ（四フッ化エチレン・六フッ化プロピレン共重合体から成るフッ素樹脂製のチューブ）を光源のランプジャケットに巻き付けた装置を使用し、該装置を超音波洗浄機に設置した。
　工程（ａ）：
　濃度が０．３４ｍｏｌ／Ｌのシトラコン酸（４３７．９ｍｇ，３．３６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液を調製した。また、濃度が０．３４ｍｏｌ／Ｌのピリジン（２６６．３ｍｇ，３．３６６ｍｍｏｌ）の酢酸エチル溶液を調製した。シトラコン酸の酢酸エチル溶液及びピリジンの酢酸エチル溶液を、各々シリンジポンプを用いて０．９ｍＬ／ｍｉｎで送液し、ミキサー１(図７中の２１)にて混合した。その後、ミキサー２(図７中の３２)にて窒素ガスと混合し、結晶（８）のスラリーと窒素ガスによるスラグ流（スラリーと窒素ガスとが交互に並んだ流れ）を形成させた。なお、ミキサー２は管の閉塞を回避するため、図８に示す二重管構造を有し、５０℃にした恒温槽に設置した。
　工程（ｂ）：
　４５０Ｗの高圧水銀ランプによる光照射下、更に超音波の照射下で環化反応を行った。スラグ流が、光と超音波の照射部分を１１分で通過するようにマスフローコントローラーで調整し、反応を行った。回収した流出液のＨＰＬＣ分析により、目的化合物（１３ａ）の転化率は３４％であった。
　参考例１
　前記の非特許文献２に準じて、シトラコン酸無水物（１１）の溶液中での光を照射する環化反応を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　シトラコン酸無水物（１１）（１．３８ｇ，１２．３１ｍｍｏｌ）、溶媒として１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及び光増感剤としてベンゾフェノン（９３．０ｍｇ，０．５１ｍｍｏｌ）をねじ口瓶（マルエム社製のスクリュー管）に添加し、マグネチックスターラーで撹拌できるようにして、光源をねじ口瓶の外部に設置した。ねじ口瓶と光源との距離は４．５ｃｍとした。１００Ｗの高圧水銀ランプで１８時間、光を照射する環化反応を、２０℃から２５℃にて行った。反応を停止させた後、反応混合物の分析により、目的化合物（１２ａ）の転化率は６８％、選択性は５０％であった。転化率及び選択性はＧＣ分析における各種ピークの相対面積比から算出した。原料にシトラコン酸無水物を用いており、ＧＣ分析では、シトラコン酸無水物のピークは原料のピークとして扱った。
　ＧＣ分析及びＧＣ－ＨＲＭＳ分析用のサンプルの調製方法と分析結果について、以下に記載する。懸濁した反応混合物より、懸濁液（１００μＬ）をサンプリングし、ジメチルスルホキシド（１．５ｍＬ）で希釈して分析サンプルとした。
　目的化合物（１２ａ）の分析結果は、以下のとおりである。
　GC分析:　保持時間=15.60分
　GC-HRMS分析:　m/z calcd for C10H9O6 [M+H]+:225.0399, found 225.0386
　目的化合物（１２ａ）のジアステレオマーの分析結果は、以下のとおりである。
　GC分析:　保持時間=15.81分
　GC-HRMS分析:　m/z calcd for C10H9O6 [M+H]+:225.0399, found 225.0403
　ＧＣ－ＨＲＭＳによる質量数の結果より、化合物（１２ａ）と同一の分子量であるが、GCの保持時間が異なる該ジアステレオマーを確認できた。しかしながら、化合物（１２ａ）のジアステレオマーの立体構造の決定はできなかった。目的化合物（１２ａ）のジアステレオマーは、化合物（１２ｂ）、化合物（１２ｃ）又は化合物（１２ｄ）のうちの一つであると推定した。
　参考例２
　前記の特許文献２に記載の方法に準じて、シトラコン酸無水物（１１）の溶液中での光を照射する環化反応を行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
　シトラコン酸無水物（１１）（１．４２ｇ，１２．６７ｍｍｏｌ）及び溶媒として酢酸エチル（１０ｍＬ）をねじ口瓶（マルエム社製のスクリュー管）に添加し、マグネチックスターラーで撹拌できるようにして、光源をねじ口瓶の外部に設置した。光増感剤の添加は行わず、ねじ口瓶と光源との距離は４．５ｃｍとした。１００Ｗの高圧水銀ランプで６０時間、光を照射する環化反応を、２０℃から２５℃にて行った。反応を停止させた後、反応混合物の溶媒を留去して、真空ポンプを用いて真空乾燥して、白色固体の反応混合物（１.３６ｇ）を得た。該反応混合物の分析により、目的化合物（１２ａ）の転化率は８８％、選択性は４１％であった。ＧＣサンプルの調製法は、前記のＧＣサンプル調製法Ａを使用した。転化率及び選択性は、実施例２－１に記載の方法に準じて分析して、ＧＣ分析の各種ピークの相対面積比から算出した。
　前記の特許文献２及び非特許文献２では、光を照射する環化反応の直後、即ち、精製操作を行う前の目的化合物と不要なジアステレオマーとの選択性についての記載がなかった。上記の参考例の結果より、目的化合物である１，３－ジメチルシクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸二無水物に対して、不要なジアステレオマーが１倍から１．４倍程度で生成していることが確認された。よって、従来の製造法では、この低い選択性のため、煩雑な精製操作が必要となり、生産効率の面で悪影響を及ぼしていたと推察される。
　本発明により得られるシクロブタン環上の二つの置換基が１位及び３位に位置し、且つ該置換基の相対配置がトランスであることを満たす１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸及び該酸二無水物は、ポリイミドなど各種工業用の原料や合成中間体として広範な分野で使用され、有用な化合物である。
　なお、２０１４年５月９日に出願された日本特許出願２０１４－０９８０３７号の明細書、特許請求の範囲、図面及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
１１：化合物（６Ｃ）の酢酸エチル溶液が入っているシリンジポンプ
１２：化合物（７）の酢酸エチル溶液が入っているシリンジポンプ
２１：Ｔ字型ミキサー（ミキサー１）　３１：恒温槽
３２：二重管構造をもつＴ字型ミキサー（ミキサー２）
３３：マスフローコントローラー　３４：窒素ガスボンベ
４１：超音波洗浄機　４２：ランプジャケット　４３：光源
４４：目的生成物を回収する容器

Claims (13)

  1. 　以下の工程（ａ）及び工程（ｂ）を有する、式（２）で表される１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、フェニル基又はハロゲン原子を表す。）
    　工程（ａ）：溶媒の存在下又は不存在下で、式（４Ｃ）又は式（４Ｍ）で表されるエチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物（５）とから構成される結晶（１）を製造する工程。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （Ｒ１は上記と同じ意味を表す。）
    　工程（ｂ）：工程（ａ）で得られた結晶（１）に光を照射して環化反応を行う工程。
  2. 　含窒素有機化合物（５）が、脂肪族アミン、芳香族アミン、アミンオキシド、アミド、イミド又は含窒素複素環式化合物である請求項１に記載の製造方法。
  3. 　含窒素有機化合物（５）が、含窒素複素環式化合物である請求項２に記載の製造方法。
  4. 　含窒素複素環式化合物が、ニコチンアミド又はピリジンである請求項３に記載の製造方法。
  5. 　工程（ｂ）において、波長が２９０ｎｍから６００ｎｍである光を照射する請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の製造方法。
  6. 　工程（ｂ）において、波長が３００ｎｍから５８０ｎｍである光を照射する請求項１乃至請求項４のいずれか１項に記載の製造方法。
  7. 　工程（ｂ）において、光増感剤の存在下で光を照射する請求項１乃至請求項６のいずれか１項に記載の製造方法。
  8. 　式（４Ｃ）又は式（４Ｍ）において、Ｒ１はメチル基又はエチル基を表す請求項１乃至請求項７のいずれか１項に記載の製造方法。
  9. 　式（４Ｃ）で表される化合物を用いる請求項１乃至請求項８のいずれか１項に記載の製造方法。
  10. 　請求項１に記載の製造方法で得られた式（２）で表される１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸を脱水縮合反応させることによる、式（３）で表される１，３－ジ置換シクロブタン－１，２，３，４－テトラカルボン酸二無水物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ４アルキル基、フェニル基又はハロゲン原子を表す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、Ｒ１は上記と同じ意味を表す。）
  11. 　無水酢酸の存在下で脱水縮合反応を行う請求項１０に記載の製造方法。
  12. 　Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折において、回折角2θ=(12.58±0.2, 15.05±0.2, 16.08±0.2, 17.60±0.2, 19.20±0.2, 21.57±0.2, 23.02±0.2, 24.50±0.2, 26.45±0.2, 27.06±0.2, 28.10±0.2, 32.49±0.2, 35.90±0.2, 36.46±0.2及び38.43±0.2)にピークを有するピリジンとシトラコン酸から構成される結晶。
  13. 　Ｃｕ－Ｋα線による粉末Ｘ線回折において、回折角2θ=(12.58±0.2, 15.05±0.2, 16.08±0.2, 17.60±0.2, 18.34±0.2, 19.20±0.2, 21.57±0.2, 23.02±0.2, 24.50±0.2, 26.45±0.2, 27.06±0.2, 28.10±0.2, 30.39±0.2, 32.49±0.2, 34.71±0.2, 35.90±0.2, 36.46±0.2及び38.43±0.2)にピークを有する請求項１２に記載の結晶。
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