JP6996577B2 - 1,3-ジ置換シクロブタン-1,2,3,4-テトラカルボン酸の新規な製造方法 - Google Patents
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Description
特に、式(12a)で表される1,3-ジメチルシクロブタン-1,2,3,4-テトラカルボン酸二無水物及び該酸二無水物の原料になる式(13a)で表される1,3-ジメチルシクロブタン-1,2,3,4-テトラカルボン酸は、液晶表示素子や半導体における保護材料、絶縁材料、カラーフィルター、液晶配向膜、光導波路用材料などとして広く使用されているポリイミドの主要な原料又は合成中間体である(特許文献1及び非特許文献1参照)。
非特許文献2によると、シトラコン酸無水物及び光増感剤としてのベンゾフェノンを1,4-ジオキサンに溶解させ、該溶液に光を照射して環化反応を行い、二つのメチル基がシクロブタン環上に置換しているジメチルシクロブタンテトラカルボン酸二無水物を合成している。さらに得られたジメチルシクロブタンテトラカルボン酸二無水物に対して加水分解反応を行い、次いでメチルエステル化反応を行うことで、ジメチルシクロブタン-1,2,3,4-テトラカルボン酸テトラメチルエステルを合成している。しかし、シクロブタン環上のメチル基の位置及び相対配置の決定には至っていない。
工程(a):溶媒の存在下又は不存在下で、式(4C)又は式(4M)で表されるエチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物(5)とから構成される結晶(1)を製造する工程。
〔3〕含窒素有機化合物(5)が、含窒素複素環式化合物である上記〔2〕に記載の製造方法。
〔4〕含窒素複素環式化合物が、ニコチンアミド又はピリジンである上記〔3〕に記載の製造方法。
〔5〕工程(b)において、波長が290nmから600nmである光を照射する上記〔1〕乃至〔4〕のいずれか一つに記載の製造方法。
〔6〕工程(b)において、波長が300nmから580nmである光を照射する上記〔1〕乃至〔4〕のいずれか一つに記載の製造方法。
〔7〕工程(b)において、光増感剤の存在下で光を照射する上記〔1〕乃至〔6〕のいずれか一つに記載の製造方法。
〔8〕式(4C)又は式(4M)において、R1はメチル基又はエチル基を表す上記〔1〕乃至〔7〕のいずれか一つに記載の製造方法。
〔9〕式(4C)で表される化合物を用いる上記〔1〕乃至〔8〕のいずれか一つに記載の製造方法。
〔12〕Cu-Kα線による粉末X線回折において、回折角2θ= (12.58±0.2, 15.05±0.2, 16.08±0.2, 17.60±0.2, 19.20±0.2, 21.57±0.2, 23.02±0.2, 24.50±0.2, 26.45±0.2, 27.06±0.2, 28.10±0.2, 32.49±0.2, 35.90±0.2, 36.46±0.2及び38.43±0.2)にピークを有するピリジンとシトラコン酸から構成される結晶。
〔13〕Cu-Kα線による粉末X線回折において、回折角2θ=(12.58±0.2, 15.05±0.2, 16.08±0.2, 17.60±0.2, 18.34±0.2, 19.20±0.2, 21.57±0.2, 23.02±0.2, 24.50±0.2, 26.45±0.2, 27.06±0.2, 28.10±0.2, 30.39±0.2, 32.49±0.2, 34.71±0.2, 35.90±0.2, 36.46±0.2及び38.43±0.2)にピークを有する上記〔12〕に記載の結晶。
「n-」はノルマルを表し、「s-」はセカンダリーを表し、「t-」はターシャリーを表し、「o-」はオルトを表し、「m-」はメタを表し、「p-」はパラを表す。又、「trans」、「cis」は、環状化合物の置換基の相対的な配置を表し、該当する置換基が環平面の反対側にあるものはトランス(trans)、同じ側にあるものはシス(cis)と表示する。又、(E)及び(Z)は、二重結合でつながれた分子の平面部分内で二重結合をつくる原子に結合した基のうち順位則上位のものが反対側に出ている場合は(E)として、同じ側に出ている場合は(Z)とする立体化学を表示する。
ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。尚、ハロの表記もこれらのハロゲン原子を表す。
本工程では、式(4C)又は式(4M)で表されるエチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物(5)から構成される結晶(1)を得る。式中、R1は、C1~C4アルキル基、フェニル基又はハロゲン原子を表すが、なかでも、R1は、メチル基、エチル基、又はフェニル基である場合が好ましく、メチル基、又はエチル基である場合がさらに好ましい。
なかでも、シトラコン酸、2-エチルマレイン酸、2-イソプロピルマレイン酸、又は2-フェニルマレイン酸が好ましく、シトラコン酸、又は2-エチルマレイン酸が特に好ましい。
なかでも、メサコン酸、2-エチルフマル酸、2-フェニルフマル酸、又は2-フルオロフマル酸が好ましく、メサコン酸、又は2-エチルフマル酸が特に好ましい。
上記イミドとしては、コハク酸イミド、N-ブロモスクシンイミド、N-クロロスクシンイミド等が挙げられる。なかでも、コハク酸イミドが好ましい。
上記した含窒素有機化合物は単独で用いてもよく、これらのうちの2種類以上を組み合わせて用いてもよい。
結晶(1)を製造する際の圧力は、加圧、常圧、又は減圧のいずれでもよいが、0.5~10atmが好ましく、0.9~2atmがより好ましい。
両者を直に混合する方法としては、捏和法、混合粉砕法等が使用できる。捏和法は、一方が固体であり、他方が液体の場合の混合に適用でき、少量の場合には乳鉢、大量の場合には捏和機、有機合成用の反応容器、撹拌機等を使用できる。
エチレンジカルボン酸誘導体と含窒素有機化合物のいずれも固体の場合、混合粉砕法が適用でき、少量の場合には乳鉢、大量の場合には粉砕機等を使用できる。捏和法又は混合粉砕法での混合の際、中和反応等による発熱を伴う場合があるので、乳鉢、反応容器等を冷却しながら実施することもできる。
含窒素有機化合物の溶液B及び懸濁液Bの濃度は、結晶(1)が生成する反応を阻害しない限り特に制限はないが、0.01~100mol/Lが好ましく、0.05~10mol/Lがより好ましく、0.2~3mol/Lが特に好ましい。
懸濁液-溶液混合法は、上記の溶液Aと懸濁液Bとを混合するか、又は懸濁液Aと溶液Bとを混合することで結晶(1)を得る方法である。その際の混合は、同時滴下、順滴下又は逆滴下から選択できる。
懸濁液-懸濁液混合法は、上記の懸濁液Aと懸濁液Bとを混合することで結晶(1)を得る方法である。その際の混合は、同時滴下、順滴下又は逆滴下から選択できる。
〔表1〕
----------------------------------------
2θ= 12.58, 15.05, 16.08, 17.60, 18.34, 19.20, 21.57, 23.02, 24.50, 26.45, 27.06, 28.10, 30.39, 32.49, 34.71, 35.90, 36.46, 38.43
----------------------------------------
なお、粉末X線回折のいずれのピークも通常±0.2の誤差を有する。この誤差値を考慮した結晶(8)のピーク値を〔表2〕に示す。
〔表2〕
----------------------------------------
2θ= 12.58±0.2, 15.05±0.2, 16.08±0.2, 17.60±0.2, 18.34±0.2, 19.20±0.2, 21.57±0.2, 23.02±0.2, 24.50±0.2, 26.45±0.2, 27.06±0.2, 28.10±0.2, 30.39±0.2, 32.49±0.2, 34.71±0.2, 35.90±0.2, 36.46±0.2, 38.43±0.2
----------------------------------------
〔表3〕
----------------------------------------
2θ= 12.58, 15.05, 16.08, 17.60, 19.20, 21.57, 23.02, 24.50, 26.45, 27.06, 28.10, 32.49, 35.90, 36.46, 38.43
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誤差値を考慮した結晶(8)の特徴的なピーク値を〔表4〕に示す。
〔表4〕
----------------------------------------
2θ= 12.58±0.2, 15.05±0.2, 16.08±0.2, 17.60±0.2, 19.20±0.2, 21.57±0.2, 23.02±0.2, 24.50±0.2, 26.45±0.2, 27.06±0.2, 28.10±0.2, 32.49±0.2, 35.90±0.2, 36.46±0.2, 38.43±0.2
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本発明における光を照射する環化反応は、結晶中、即ち固相中での反応であり、出発原料は固体状態であるため、原子や分子の移動が著しく制限された環境で起こることが特徴である。
光源としては、高圧水銀ランプ、低圧水銀ランプ、超高圧水銀ランプ、キセノンランプ、ナトリウムランプ、ハロゲンランプ、気体レーザー光、液体レーザー光、固体レーザー光、太陽光、発光ダイオード等が挙げられる。なかでも、高圧水銀ランプ、又は発光ダイオードが好ましく、高圧水銀ランプが特に好ましい。
具体的な光源の照射方法としては、結晶(1)に直接、光照射する方法や、結晶(1)を溶媒中に分散させたスラリーに光を照射する方法などがある。スラリーに光を照射する場合は、光源を反応容器の内部に設置する内部照射と、反応容器の外側に設置する外部照射のいずれも使用できる。
結晶(1)に光を照射し環化反応を実施する際の反応温度は、特に限定されるものではないが、-78℃から反応混合物の還流温度までを設定することができる。なかでも、-40~90℃が好ましく、-20~50℃がより好ましい。
結晶(1)に光を照射し環化反応を実施する際の反応装置は、特に限定されるものではないが、形状からは、槽型や管型等を使用でき、操作方法からは、回分式、連続式、半回分式等が使用できる。例えば、回分反応器、連続槽型反応器、ピストン流れ反応器、フローリアクター等が挙げられる。
工程(b)において、結晶(1)を溶媒中に分散させたスラリーに光を照射する際、該スラリーの撹拌効率は高い方が好ましい。その際に用いることができる撹拌装置について以下に説明するが、下記に限定されるものではない。装置としては有機合成用の反応容器、撹拌機、超音波発生器、フローリアクターの混合器等が挙げられる。具体的には、マグネチックスターラーバーとマグネチックスターラーによる撹拌、撹拌翼による撹拌、不活性ガスのバブリングによる撹拌、遠心式撹拌体による撹拌、反応容器中に配置できるバッフル等が挙げられる。撹拌翼については、プロペラ翼、パドル翼、マックスブレンド翼(登録商標)、ディスクタービン翼、フルゾーン翼(登録商標)等が挙げられ、スラリーに対して撹拌効率の良い撹拌翼が好ましく、マックスブレンド翼(登録商標)、ディスクタービン翼、又はフルゾーン翼(登録商標)がより好ましい。
本発明における工程(c)の脱水縮合反応に用いる縮合剤としては、例えば、無水酢酸、塩化チオニル、塩化アセチル等が挙げられる。又、縮合剤は溶媒として用いることもできる。
工程(c)の脱水縮合反応の際に用いる溶媒としては、反応の進行を阻害しないものであれば特に制限はなく、例えば、トルエン、酢酸エチル、無水酢酸、塩化チオニル、塩化アセチル、ピリジン等が挙げられる。これらの溶媒は単独でも、2種類以上を混合して用いてもよい。又、無溶媒でも、該脱水縮合反応は実施できる。
工程(c)の無溶媒で行う脱水縮合反応の反応温度は、100℃から出発原料の熱分解温度までの任意の温度を設定することができる。好ましい反応温度は100~230℃である。
NMR:
ECX 300 (JEOL 社製):1H-NMR、13C-NMR
ケミカルシフト値は、内部標準物質としてMe4Si(テトラメチルシラン)を用いて重ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)溶媒にて測定した。
JNM-ECA 500 (JEOL 社製):定量1H-NMR(13Cデカップリング1H測定)
標準物質としてマレイン酸を用いて重ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)溶媒にて測定した。
AVANCE III 500 (Bruker 社製):固相13C-NMR
標準物質としてアダマンタンを用いて測定した。
GC: 6890 series GC (Hewlett Packard 社製)
ガスクロマトグラフ-高分解能質量分析(GC-HRMS):
GC: 7890A (Agilent 社製), MS: GCT Premier (Waters 社製)
SMART APEX II ULTRA (Bruker 社製)
粉末X線回折:
MiniFlex600 (Rigaku 社製)
赤外吸収(IR):
FT-IR ALPHA (Bruker Optics 社製)
US-18KS(エスエヌディ社製)
カールフィッシャー水分計:
MKC-510 (京都電子工業社製)
液体クロマトグラフ(HPLC):
HPLC: Prominence (島津製作所社製)
固相13C-NMR:
4mm CP/MAS probe, 13C,CP/TOSS法, 接触時間4ms, 回転数8kHz,
外部基準試料 adamantane (29.472 ppm)
δ172.4, 168.4, 144.4, 144.4, 142.5, 140.1, 134.2, 129.8, 127.9, 25.8 ppm
FT-IR:
図1は結晶(8)のFT-IRのチャートである。
粉末X線回折:
<粉末X線回折の分析条件>
X線:Cu-Kα
電圧:40kV
電流:15mA
ステップ幅:0.020deg
スキャン範囲:2θ=3~40deg
図2は結晶(8)の粉末X線回折のチャートである。かかる粉末X線回折のチャートから読みとれる粉末X線回折のピーク値は以下のとおりである。
2θ= 12.56, 15.03, 16.06, 17.58, 18.29, 19.21, 21.55, 22.99, 24.50, 26.43, 27.04, 28.08, 30.33, 32.48, 34.69, 35.87, 36.44, 38.43
シトラコン酸(130.1mg,1.00mmol)、ピリジン(80.6μL,1.00mmol)及びメタノール(2mL)を順次、ねじ口瓶(マルエム社製のスクリュー管)に添加し、該反応混合物を混合して溶解させた。次に、該反応混合物の入ったねじ口瓶の口をガーゼで覆って、稼働させたドラフトチャンバー内に64時間、20℃から25℃にて静置させ、メタノールを蒸発させることで、ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶(8)を白色固体(197.2mg)として得た(収率94%)。
粉末X線回折:
<粉末X線回折の分析条件>は、実施例1-1に記載の条件と同様である。結晶(8)の粉末X線回折のピーク値を以下に示す。
2θ= 12.56, 15.04, 16.08, 17.58, 18.33, 19.14, 21.55, 23.01, 24.43, 26.42, 27.03, 28.07, 30.40, 32.48, 34.70, 35.88, 36.44, 38.42
Bruker 社製の単結晶X線回折計SMART APEX II ULTRAを使用して、Cu-Kα線(波長:1.54178 Å)で、-50℃に冷却して測定した。X線回折データの積分処理はSAINT ソフトウェアを使用し、空間群決定及び結晶構造解析はSHELXTL-97 プログラムを用いて、上記白色固体である結晶(8)の単結晶X線構造解析を行った。表5に、結晶(8)の結晶データ及び構造精密化を示す。
<単結晶X線構造解析の分析条件>
X線:Cu-Kα
電圧:50kV
電流:24mA
測定温度:-50℃
図3において、炭素原子は黒色、水素原子は白色、窒素原子及び酸素原子は図中に元素記号で表し、図中の2本の点線は、最も近接する二重結合どうしを示す。
更に、結晶(8)の単結晶X線構造解析結果を基に、図4には、結晶(8)中のシトラコン酸のアニオンどうしの配置のみをオルテップ図として示した。
更に、図4の結果より、結晶(8)の結晶構造においては、最も近接する二重結合は相互に平行に位置しており、下記の式(8A)で示す平行な二重結合間の距離L1は、4.12Åであった。
反応容器にヘプタン(28mL)及びピリジン(1.87mL,23.25mmol)を添加し、得られる溶液を20℃から25℃に保った。次に、該溶液に酢酸エチル(28mL)に溶解させたシトラコン酸(2.75g,21.14mmol)を10分かけて滴下し、20℃から25℃にて20分撹拌し、ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶(8)のスラリーを調製した。撹拌を停止させた後、ろ過した固体を、ヘプタン(15mL)と酢酸エチル(15mL)との混合溶媒で洗浄し、続いて、ヘキサン(30mL)で洗浄し、真空乾燥した。これにより、ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶(8)を白色固体(4.14g)として得た(収率94%)。
粉末X線回折:
<粉末X線回折の分析条件>は、実施例1-1に記載の条件と同様である。結晶(8)の粉末X線回折のピーク値を以下に示す。
2θ= 12.61, 15.08, 16.11, 17.64, 18.39, 19.26, 21.61, 23.05, 24.57, 26.51, 27.12, 28.15, 30.43, 32.53, 34.74, 35.94, 36.50, 38.44
次に目的化合物(13a)のジアステレオマーに相当する副生成物をGC分析で追跡するため、結晶(8)を用いる光環化反応とは異なる方法で、シトラコン酸無水物(11)を出発物質にした溶液中の光環化反応を工程(z)として行うことで、化合物(12a)及び該ジアステレオマーを合成した。後記するGCサンプル調製法Aを行い、化合物(12a)及び該ジアステレオマーに対して、加水分解反応、続いてメチルエステル化反応を行うことで、目的化合物(13a)及び該ジアステレオマーを経由して、化合物(14a)及び該ジアステレオマーへと誘導した後、GC分析及びGC-HRMS分析を行った。なお、シトラコン酸無水物の溶液中での光を照射する環化反応についての詳細は、参考例にて後記する。
<GC分析条件>
カラム:TC-5(0.53mm×30m、膜厚1.5μm)
キャリアガス:ヘリウム
流量:3.3mL/min(定流量)
スプリット比:1/10、試料注入量:3μL
カラム温度:80℃(2分保持),昇温速度:10℃/分,250℃(11分保持)
注入口温度:280℃
検出器温度:280℃
カラム:DB-5(0.25mm×30m、膜厚0.25μm)
キャリアガス:ヘリウム
流量:1mL/min(定流量)
スプリット比:1/50、試料注入量:0.2μL
カラム温度:80℃(3分保持),昇温速度:25℃/分,250℃(7.2分保持)
注入口温度:280℃
イオン化法:EI,CI+
<GCサンプル調製法A>
該調製法は(式A)に記載した調製工程I、続く調製工程IIである。光を照射する環化反応後、溶媒留去した反応混合物(20mg)をねじ口瓶に採取して、メタノール(3mL)及び0.05mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を添加した後、該溶液を20℃から25℃にて20分間、撹拌した。この反応混合物(1mL)をスクリュー管に一部抜き取り、トルエン(0.2mL)を添加した後、ヘキサン溶液のトリメチルシリルジアゾメタン(0.2mL,約0.6mol/L,東京化成工業社製の市販品)を添加して、20℃から25℃にて20分間、撹拌した。この反応混合物の有機層(0.4mL)を一部抜き取り、メタノール(1mL)で希釈した溶液をGC分析サンプルとした。
GC分析: 保持時間=18.62分
GC-HRMS分析: m/z calcd for C16H25O8 [M+C2H5]+:345.1549, found 345.1577
化合物(12a)のジアステレオマーは、化合物(12b)、化合物(12c)又は化合物(12d)の一つであり、GCサンプル調製法Aにて化合物(14b)、化合物(14c)又は化合物(14d)の一つに誘導される。その分析結果を記載する。
GC分析: 保持時間=18.97分
GC-HRMS分析: m/z calcd for C16H25O8 [M+C2H5]+:345.1549, found 345.1561
GC-HRMSによる質量数の結果より、化合物(14a)と同一の分子量であるが、GCの保持時間が異なる該ジアステレオマーを確認できた。
該調製法は(式A)に記載した調製工程IIである。光を照射する環化反応を行った後、ろ過操作等で取り出した反応混合物(25mg)を採取して、メタノール(0.5mL)及びトルエン(0.5mL)を添加して溶液を調製した。次に、その溶液にヘキサン溶液のトリメチルシリルジアゾメタン(0.8mL,約0.6mol/L,東京化成工業社製の市販品)を添加して、20℃から25℃にて20分撹拌した。この反応混合物(0.12mL)を一部抜き取り、メタノール(1.5mL)で希釈した溶液をGC分析サンプルとした。
GC分析: 保持時間=18.62分
GC-HRMS分析: m/z calcd for C16H25O8 [M+C2H5]+:345.1549, found 345.1542
GC分析: 保持時間=9.68分
GC-HRMS分析: m/z calcd for C9H15O4 [M+C2H5]+:187.0970, found 187.0972
転化率は、GC分析結果を基にした、(Z)-2-メチル-2-ブテン二酸ジメチル、化合物(14a)及び該ジアステレオマーの相対面積比より算出した。
選択性は、GC分析結果を基にした、化合物(14a)及び該ジアステレオマーの相対面積比より算出した。
ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶(8)(5.00g,23.90mmol)及び溶媒としてヘキサン(100mL)をマグネチックスターラーで撹拌できる光化学反応実験装置(セン特殊光源社製)に添加し、光源を内部の中央に設置した。反応温度を20℃から25℃にしてスラリーを撹拌し、100Wの高圧水銀ランプで20時間、光を照射する環化反応を行った。反応を停止させた後、ろ過して、白色固体の反応混合物(4.33g)を回収した。該反応混合物の分析により、目的化合物(13a)の収率は94%、転化率は95%、選択性は>99%であった。収率は、標準品にマレイン酸を用いた定量1H-NMRにて決定した。転化率及び選択性は、実施例2-1に記載の方法に準じて分析し、GC分析の各種ピークの相対面積比から算出した。
ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶(8)(25.00g,119.50mmol)、ヘプタン(200mL)及び酢酸n-ブチル(200mL)をマグネチックスターラーで撹拌できる光化学反応実験装置(セン特殊光源社製)に添加し、光源を内部の中央に設置した。反応温度を20℃から25℃にしてスラリーを撹拌し、400Wの高圧水銀ランプで12時間、光を照射する環化反応を行った。反応を停止させた後、ろ過して、白色固体の反応混合物(19.64g)を回収した。該反応混合物の分析により、目的化合物(13a)の収率は93%、転化率は95%、選択性は>99%であった。収率は該反応混合物の収量と1H-NMRにて算出した。転化率及び選択性は、実施例2-1に記載の方法に準じて分析し、GC分析の各種ピークの相対面積比から算出した。
この得られた目的化合物の一部を採取し、70℃に加熱したアセトニトリルに飽和溶解させた溶液を調製した。次に、該溶液を20℃から25℃に冷却し、静置して再結晶化し、得られた単結晶の単結晶X線構造解析を行った。
1H NMR(DMSO-d6):
δ12.46(br), 3.30(s,2H), 1.42(s,6H) ppm
13C-NMR (DMSO-d6):
δ175.9, 175.9, 171.5, 171.5, 51.7, 51.7, 44.2, 44.2, 20.7, 20.7 ppm
単結晶X線構造解析:
化合物(13a)の単結晶X線構造解析結果を基に、図5には、化合物(13a)の分子構造をオルテップ図で示した。
マグネチックスターラーで撹拌できる光化学反応実験装置(セン特殊光源社製)に、酢酸エチル(110mL)及びピリジン(7.49mL,93.01mmol)を添加し、5℃に冷却した。次に、酢酸エチル(110mL)に溶解させたシトラコン酸(11.00g,84.55mmol)を、該反応混合物に30分かけて滴下した。その後、該反応混合物を5℃にて20分撹拌して、ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶(8)のスラリーを調製した。該反応容器に100Wの高圧水銀ランプを挿入し、5℃にて、撹拌しながら22時間、光を照射する環化反応を行った。その後、桐山漏斗にて固体をろ取し、酢酸エチル(30mL)にて洗浄し、真空乾燥して、白色固体の反応混合物(12.82g)を得た。該反応混合物の分析により、目的化合物(13a)の収率は93%、転化率は95%、選択性は>99%であった。収率は該反応混合物の収量と1H-NMRにて算出した。転化率及び選択性は、実施例2-1に記載の方法に準じて分析して、GC分析の各種ピークの相対面積比から算出した。
ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶(8)(200.0mg,0.956mmol)及び溶媒として酢酸エチル(4mL)を、ねじ口瓶(マルエム社製のスクリュー管)に添加してスラリーを調製した。その後、マグネチックスターラーで撹拌できるようにして、光源をねじ口瓶の外部に設置した。ねじ口瓶と光源との距離は4.5cmとした。100Wの高圧水銀ランプで20時間、光を照射する環化反応を、20℃から25℃にて行った。反応を停止させた後、ろ過して、白色固体の反応混合物(116.0mg)を得た。該反応混合物の分析により、目的化合物(13a)の収率は69%、転化率は97%、選択性は>99%であった。収率は該反応混合物の収量と1H-NMRにて算出した。転化率及び選択性は、実施例2-1に記載の方法に準じて分析して、GC分析の各種ピークの相対面積比から算出した。
表6において、AcOn-Buは酢酸n-ブチルを表し、hexane/AcOn-Bu(v/v=1/1)は、ヘキサン(2mL)と酢酸n-ブチル(2mL)の混合溶媒を表し、heptane/AcOn-Bu(v/v=1/1)は、ヘプタン(2mL)と酢酸n-ブチル(2mL)の混合溶媒を表す。
――――――――――――――――――――――――――――――――――
溶媒 転化率 選択性 収率
実施例 (%) (%) (%) 外観
――――――――――――――――――――――――――――――――――
3-2 toluene 83 >99 72 yellow solid
3-3 hexane 84 >99 82 white solid
3-4 heptane 88 >99 87 white solid
3-5 diethyl ether 98 >99 84 white solid
3-6 AcOn-Bu 95 >99 79 white solid
3-7 hexane/AcOn-Bu(v/v=1/1) 91 >99 83 white solid
3-8 heptane/AcOn-Bu(v/v=1/1) 91 >99 83 white solid
――――――――――――――――――――――――――――――――――
工程(a)として、ピリジン(60mL)、次いでシトラコン酸(15.55g,119.52mmol)の順番で、マグネチックスターラーで撹拌できる光化学反応実験装置(セン特殊光源社製)に添加し、20℃から25℃にて10分間撹拌した。攪拌終了後、溶媒としてヘプタン(175mL)及び酢酸n-ブチル(175mL)を添加し、30分間撹拌し、ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶(8)のスラリーを調製した。次に、光源を該反応容器の内部の中央に設置し、工程(b)として、工程(a)で得られた結晶(8)のスラリーを、20℃から25℃にて、400Wの高圧水銀ランプで8時間光を照射しつつ攪拌した。光の照射を止めることにより反応を停止した後、得られたスラリーをろ過して、白色固体の反応混合物を得た。該反応混合物の分析により、目的化合物(13a)の転化率は97%、選択性は>99%であった。転化率及び選択性は、実施例2-1に記載の方法に準じて分析して、GC分析の各種ピークの相対面積比から算出した。
光反応後に得られた粗物の化合物(13a)の精製を行うため、該反応混合物をテトラヒドロフラン(250mL)に溶解させ、ろ過した後、溶媒を留去した。次に、酢酸(40mL)及び酢酸n-ブチル(40mL)の混合溶媒を用いて懸濁洗浄を行い、再びろ過した。その後、真空ポンプを用いて真空乾燥して、精製した化合物(13a)を得た。
上記の精製後の化合物(13a)、トルエン(60mL)及び無水酢酸(31.8mL,336.4mmol)を反応容器に添加し、100℃にて3時間撹拌した。攪拌終了後、反応容器を20℃から25℃に冷却することにより、反応を停止した。得られた反応混合物をろ過した後、得られた固体をエーテル溶媒を用いて洗浄し、真空ポンプを用いて真空乾燥して、目的化合物(12a)(11.36g)を白色固体で得た。1H-NMRにより算出した、出発原料のシトラコン酸からの通算収率は85%であった。この得られた目的化合物の一部を採取して、単結晶X線構造解析を行った。
1H NMR(DMSO-d6):
δ3.88(s,2H), 1.38(s,6H) ppm
13C-NMR (DMSO-d6):
δ173.5, 173.5, 168.1, 168.1, 49.0, 49.0, 44.1, 44.1, 15.7, 15.7 ppm
単結晶X線構造解析:
化合物(12a)の単結晶X線構造解析結果を基に、図6には、化合物(12a)の分子構造をオルテップ図で示した。
メサコン酸(6M)(130.1mg,1.00mmol)、メタノール(2mL)及びニコチンアミド(9)(122.1mg,1.00mmol)を順次、ねじ口瓶(マルエム社製のスクリュー管)に添加し、該反応混合物を混合して溶解させた。次に、該反応混合物の入ったねじ口瓶の口をガーゼで覆って、稼働させたドラフトチャンバー内に64時間、20℃から25℃にて静置させ、メタノールを蒸発させることで、ニコチンアミドとメサコン酸から構成される結晶(10)を白色固体として得た。上記の式(10)は、ニコチンアミドとメサコン酸から構成されるところのニコチンアミド・メサコン酸の結晶を表す。
ニコチンアミドとメサコン酸から構成される結晶(10)(100.0mg,0.396mmol)をガラス製シャーレに広げて載せた。シャーレの蓋をして、25℃に設定したクールプレートの上に置き、シャーレと光源との距離を3cmに設定した後、100Wの高圧水銀ランプで20時間光を照射した。光の照射を止めることで反応を停止させた後、白色固体として反応混合物を回収した。該反応混合物の分析により、目的化合物(13a)の転化率は23%、選択性は>99%であった。転化率及び選択性は、実施例2-1に記載の方法に準じて分析して、GC分析の各種ピークの相対面積比から算出した。原料にメサコン酸を用いており、GCサンプル調製では、未反応のメサコン酸は(E)-2-メチル-2-ブテン二酸ジメチルに誘導される。よって、(E)-2-メチル-2-ブテン二酸ジメチルのピークを原料由来のピークとして扱った。
撹拌装置としてマグネチックスターラーを用いる光化学反応実験装置(セン特殊光源社製)を使用した。該装置の反応容器に、炭酸ジメチル(110mL)、次いでピリジン(7.49mL,93.01mmol)の順番で添加し、10℃に冷却した。冷却終了後、該反応溶液に、炭酸ジメチル(110mL)に溶解させたシトラコン酸(11.00g,84.55mmol)を、30分かけて滴下した。滴下終了後、該反応混合物を10℃にて20分撹拌した。撹拌終了後、ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶(8)のスラリーを得た。得られた結晶(8)は単離・精製を行わずに、そのまま次工程に使用した。該スラリーを10℃にて撹拌し、100Wの高圧水銀ランプで17時間、光を照射した。反応終了後、反応混合物中の固体を漏斗にてろ別した後、炭酸ジメチル(30mL)にて洗浄した。得られた固体を真空乾燥することにより、目的物14.23gを白色固体として得た。該白色固体の分析により、目的化合物(13a)の収率は88%、転化率は94%、選択性は>99%であった。収率は該反応混合物の収量と1H-NMR分析により算出した。転化率及び選択性は、実施例2-1に記載の方法に準じて、GC分析の各種ピークの相対面積比から算出した。
[工程(a)及び工程(b)の連続化]
撹拌装置としてマグネチックスターラーを用いる光化学反応実験装置(セン特殊光源社製)を使用した。該装置の反応容器に、酢酸エチル(110mL)及びピリジン(14.98mL,186.02mmol)を添加し、5℃に冷却した。冷却終了後、該反応溶液に酢酸エチル(110mL)に溶解させたシトラコン酸(22.00g,169.10mmol)を、30分かけて滴下した。滴下終了後、該反応混合物を5℃にて20分撹拌した。撹拌終了後、ピリジンとシトラコン酸から構成される結晶(8)のスラリーを得た。得られた結晶(8)は単離・精製を行わずに、そのまま次工程に使用した。該スラリーを5℃にて撹拌し、100Wの高圧水銀ランプで33時間光を照射した。光照射後の反応混合物中の水分量は、カールフィッシャー水分計(MKC-510、京都電子工業社製)にて測定した結果、1570ppmであった。反応終了後、反応混合物中の固体を漏斗にてろ別した後、酢酸エチル(40mL)にて洗浄した。得られた固体を真空乾燥することにより、目的物26.03gを白色固体として得た。該白色固体の分析により、目的化合物(13a)の収率は93%、転化率は94%、選択性は>99%であった。収率は該反応混合物の収量と1H-NMR分析により算出した。転化率及び選択性は、実施例2-1に記載の方法に準じて分析して、GC分析の各種ピークの相対面積比から算出した。
検出器:示差屈折率検出器
カラム:Develosil C30-UG5(内径4.6mm,長さ150mm,粒子径5μm)
溶離液:重量濃度0.2%トリフルオロ酢酸水溶液:アセトニトリル=95:5(体積比)
流速: 1.5mL/分、
カラム温度: 35℃
保持時間:3.06分〔目的生成物(13a)〕,3.39分〔シトラコン酸(6C)〕
濃度が0.34mol/Lのシトラコン酸(437.9mg,3.366mmol)の酢酸エチル溶液を調製した。また、濃度が0.34mol/Lのピリジン(266.3mg,3.366mmol)の酢酸エチル溶液を調製した。シトラコン酸の酢酸エチル溶液及びピリジンの酢酸エチル溶液を、各々シリンジポンプを用いて0.9mL/minで送液し、ミキサー1(図7中の21)にて混合した。その後、ミキサー2(図7中の32)にて窒素ガスと混合し、結晶(8)のスラリーと窒素ガスによるスラグ流(スラリーと窒素ガスとが交互に並んだ流れ)を形成させた。なお、ミキサー2は管の閉塞を回避するため、図8に示す二重管構造を有し、50℃にした恒温槽に設置した。
工程(b):
450Wの高圧水銀ランプによる光照射下、更に超音波の照射下で環化反応を行った。スラグ流が、光と超音波の照射部分を11分で通過するようにマスフローコントローラーで調整し、反応を行った。回収した流出液のHPLC分析により、目的化合物(13a)の転化率は34%であった。
前記の非特許文献2に準じて、シトラコン酸無水物(11)の溶液中での光を照射する環化反応を行った。
GC分析及びGC-HRMS分析用のサンプルの調製方法と分析結果について、以下に記載する。懸濁した反応混合物より、懸濁液(100μL)をサンプリングし、ジメチルスルホキシド(1.5mL)で希釈して分析サンプルとした。
GC分析: 保持時間=15.60分
GC-HRMS分析: m/z calcd for C10H9O6 [M+H]+:225.0399, found 225.0386
目的化合物(12a)のジアステレオマーの分析結果は、以下のとおりである。
GC分析: 保持時間=15.81分
GC-HRMS分析: m/z calcd for C10H9O6 [M+H]+:225.0399, found 225.0403
GC-HRMSによる質量数の結果より、化合物(12a)と同一の分子量であるが、GCの保持時間が異なる該ジアステレオマーを確認できた。しかしながら、化合物(12a)のジアステレオマーの立体構造の決定はできなかった。目的化合物(12a)のジアステレオマーは、化合物(12b)、化合物(12c)又は化合物(12d)のうちの一つであると推定した。
前記の特許文献2に記載の方法に準じて、シトラコン酸無水物(11)の溶液中での光を照射する環化反応を行った。
なお、2014年5月9日に出願された日本特許出願2014-098037号の明細書、特許請求の範囲、図面及び要約書の全内容をここに引用し、本発明の明細書の開示として、取り入れるものである。
12:化合物(7)の酢酸エチル溶液が入っているシリンジポンプ
21:T字型ミキサー(ミキサー1) 31:恒温槽
32:二重管構造をもつT字型ミキサー(ミキサー2)
33:マスフローコントローラー 34:窒素ガスボンベ
41:超音波洗浄機 42:ランプジャケット 43:光源
44:目的生成物を回収する容器
Claims (6)
- 工程(b)において、波長が290nmから600nmである光を照射する請求項1に記載の製造方法。
- 工程(b)において、波長が300nmから580nmである光を照射する請求項1又は2に記載の製造方法。
- 工程(b)において、光増感剤の存在下で光を照射する請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(4C)又は式(4M)において、R1はメチル基を表す請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 式(4C)で表される化合物を用いる請求項1乃至請求項5のいずれか1項に記載の製造方法。
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