TW201625292A - 包含胰島素及glp-1/昇糖素雙重促效劑之治療糖尿病之組成物 - Google Patents
包含胰島素及glp-1/昇糖素雙重促效劑之治療糖尿病之組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- TW201625292A TW201625292A TW104117391A TW104117391A TW201625292A TW 201625292 A TW201625292 A TW 201625292A TW 104117391 A TW104117391 A TW 104117391A TW 104117391 A TW104117391 A TW 104117391A TW 201625292 A TW201625292 A TW 201625292A
- Authority
- TW
- Taiwan
- Prior art keywords
- insulin
- glp
- composition
- long
- acting
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 286
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 121
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 121
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 115
- 229940125542 dual agonist Drugs 0.000 title claims abstract description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 56
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims abstract description 39
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 title claims abstract description 17
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 title claims abstract description 17
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 title claims abstract description 17
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 title abstract description 80
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 title abstract description 80
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 title abstract description 80
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 52
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims abstract description 51
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims abstract description 51
- 108010092217 Long-Acting Insulin Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 102000016261 Long-Acting Insulin Human genes 0.000 claims abstract description 34
- 229940100066 Long-acting insulin Drugs 0.000 claims abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 53
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 51
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 49
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 47
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 39
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 30
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 27
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 25
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 23
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 23
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 23
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 22
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 21
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 17
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 claims description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 16
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 15
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 claims description 9
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 claims description 9
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 9
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 7
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 102100026120 IgG receptor FcRn large subunit p51 Human genes 0.000 claims description 6
- 101710177940 IgG receptor FcRn large subunit p51 Proteins 0.000 claims description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 claims description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 claims description 6
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 claims description 6
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 5
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 5
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 5
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 5
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 5
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 5
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 5
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 4
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 claims description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 4
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 claims description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 4
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 4
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 claims description 4
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 3
- 108010086246 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 101710176384 Peptide 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 3
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 3
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 claims description 2
- OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 Chemical compound C1=CC=2C(C[C@@H]3NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](NC(=O)N(CC#CCN(CCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](CC4=CC=CC=C4)NC3=O)C(=O)N)CC=C)NC(=O)[C@@H](N)C)CC3=CNC4=C3C=CC=C4)C)=CNC=2C=C1 OBMZMSLWNNWEJA-XNCRXQDQSA-N 0.000 claims 2
- 108010063919 Glucagon Receptors Proteins 0.000 claims 2
- 102100040890 Glucagon receptor Human genes 0.000 claims 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims 2
- 102100032882 Glucagon-like peptide 1 receptor Human genes 0.000 claims 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 claims 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 24
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 abstract description 9
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 abstract description 9
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 abstract description 7
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 49
- FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoisobutyric acid Chemical compound CC(C)(N)C(O)=O FUOOLUPWFVMBKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 31
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 31
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical class OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 29
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 27
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 27
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 27
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 26
- 150000002410 histidine derivatives Chemical class 0.000 description 24
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 23
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 22
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 21
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 16
- 102000018071 Immunoglobulin Fc Fragments Human genes 0.000 description 15
- 108010091135 Immunoglobulin Fc Fragments Proteins 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 13
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 13
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 12
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 11
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 8
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 8
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 7
- 102000003746 Insulin Receptor Human genes 0.000 description 7
- 108010001127 Insulin Receptor Proteins 0.000 description 7
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003412 L-alanyl group Chemical group [H]N([H])[C@@](C([H])([H])[H])(C(=O)[*])[H] 0.000 description 6
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 6
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical group OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 4
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 4
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 4
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000570 L-alpha-aspartyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[C@]([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Chemical group OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 3
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 3
- 239000012731 long-acting form Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 3
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 3
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 3
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical compound O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 3
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical group CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003670 Carboxypeptidase B Human genes 0.000 description 2
- 108090000087 Carboxypeptidase B Proteins 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 102000007446 Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Human genes 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- 125000003440 L-leucyl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical group C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N Propionic aldehyde Chemical group CCC=O NBBJYMSMWIIQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 2
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 2
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 2
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 230000022811 deglycosylation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 2
- 230000006320 pegylation Effects 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N phenylalanine group Chemical group N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 229920001583 poly(oxyethylated polyols) Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 2
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- QHSCIWIRXWFIGH-LURJTMIESA-N (2s)-2-amino-2-methylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CCC(O)=O QHSCIWIRXWFIGH-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=NC(N)=N1 VZXTWGWHSMCWGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJQHZENQKNIRSY-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-1h-imidazole Chemical group CCC1=CNC=N1 NJQHZENQKNIRSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102000000405 Clarin Human genes 0.000 description 1
- 108050008883 Clarin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 102000013266 Human Regular Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108010090613 Human Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108010089308 Insulin Detemir Proteins 0.000 description 1
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 description 1
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 1
- FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N Insulin degludec Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CCCCNC(=O)CC[C@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC FYZPCMFQCNBYCY-WIWKJPBBSA-N 0.000 description 1
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 125000001176 L-lysyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(N([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000769 L-threonyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])[C@](O[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical group C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000003580 L-valyl group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001630723 Lepophidium brevibarbe Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000000729 N-terminal amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102400000319 Oxyntomodulin Human genes 0.000 description 1
- 101800001388 Oxyntomodulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical class [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Chemical group CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Chemical group 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Chemical group C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 101150023727 ald2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N apidra Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CNC=N1 RCHHVVGSTHAVPF-ZPHPLDECSA-N 0.000 description 1
- 229940112930 apidra Drugs 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Chemical group OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- RSOCSVWZTHPBBQ-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound OC(O)=O.O=C1CCC(=O)N1 RSOCSVWZTHPBBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011033 desalting Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 101150023479 hsdS gene Proteins 0.000 description 1
- WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N humalog Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 WNRQPCUGRUFHED-DETKDSODSA-N 0.000 description 1
- 229940038661 humalog Drugs 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229940103471 humulin Drugs 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 108700039926 insulin glulisine Proteins 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N isopropyl beta-D-thiogalactopyranoside Chemical compound CC(C)S[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O BPHPUYQFMNQIOC-NXRLNHOXSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229940060975 lantus Drugs 0.000 description 1
- UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N levemir Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=2N=CNC=2)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=2C=CC=CC=2)C(C)C)CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(C)C)CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 UGOZVNFCFYTPAZ-IOXYNQHNSA-N 0.000 description 1
- 229940102988 levemir Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000013365 molecular weight analysis method Methods 0.000 description 1
- PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N molport-023-276-326 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 PXZWGQLGAKCNKD-DPNMSELWSA-N 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 108010068617 neonatal Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940103453 novolin Drugs 0.000 description 1
- 229940112879 novolog Drugs 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 101150093139 ompT gene Proteins 0.000 description 1
- 238000007500 overflow downdraw method Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N para-benzoquinone Natural products O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000012510 peptide mapping method Methods 0.000 description 1
- 102000014187 peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010011903 peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000017807 phytochemicals Nutrition 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229930000223 plant secondary metabolite Natural products 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- XANRGTLFBAJYDA-UHFFFAOYSA-N propanoic acid;pyrrolidine-2,5-dione Chemical compound CCC(O)=O.O=C1CCC(=O)N1 XANRGTLFBAJYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 1
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 230000036186 satiety Effects 0.000 description 1
- 235000019627 satiety Nutrition 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229940026454 tresiba Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6801—Drug-antibody or immunoglobulin conjugates defined by the pharmacologically or therapeutically active agent
- A61K47/6803—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates
- A61K47/6811—Drugs conjugated to an antibody or immunoglobulin, e.g. cisplatin-antibody conjugates the drug being a protein or peptide, e.g. transferrin or bleomycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K19/00—Hybrid peptides, i.e. peptides covalently bound to nucleic acids, or non-covalently bound protein-protein complexes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
- C07K2317/53—Hinge
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Abstract
本發明係有關一種預防或治療糖尿病之組成物,其包含胰島素與GLP-1/昇糖素雙重促效劑,並有關一種預防或治療糖尿病之方法。更明確言之,本發明組成物可以透過組合投與長效性胰島素接合物與長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑接合物來抑制因胰島素投藥所引起之體重上升及降低低血糖風險,並減少投藥量,大幅改善藥物適應性。此外,根據本發明之長效性胰島素接合物與長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑接合物中,由於胰島素與GLP-1/昇糖素雙重促效劑係利用非肽基連接體連接免疫球蛋白Fc區,因此可以改善活體內之持續效力及安定性。
Description
本發明係有關一種治療糖尿病之組成物,其包括胰島素與GLP-1/昇糖素雙重促效劑,並有關一種預防或治療糖尿病之方法,其包括投與該組成物。
胰島素係一種由胰臟β細胞分泌之肽,在調節體內血糖濃度上扮演重要角色。糖尿病係一種代謝疾病,其中胰島素分泌不足或無法發揮正常功能,造成血液葡萄糖濃度提高。第2型糖尿病係其中胰島素分泌異常或所分泌胰島素無法在體內正常運作,無法控制血液葡萄糖濃度,以致血糖升高。第2型糖尿病通常使用包含化學物質作為活性成份之降血糖劑治療,或有些患者接受投與胰島素治療。另一方面,第1型糖尿病則一定需要胰島素治療。
最常用之胰島素療法係一種在餐前及/或餐後注射胰島素之方法。目前,可取得胰島素注射劑,且通
常係皮下注射投藥,該投藥方法會隨作用時間而有差異。該胰島素投藥法顯示比服用藥物更快速之降血糖效力,且即使在無法服用藥物之環境下,仍可安全使用。此外,其劑量沒有限制,但必需一天投與3次胰島素。因此,會出現因長期投與胰島素所造成如:患者害怕針頭、投藥困難、低血糖症狀及體重上升之缺點。體重上升提高心血管疾病風險,會造成血糖控制功能下降之副作用。
目前正在探討以可同時結合GLP-1與兩種肽昇糖素受體之雙重促效劑同時治療糖尿病與肥胖之機轉。GLP-1與昇糖素雙重促效劑可抑制GLP-1之食物攝取,促進飽足感,顯示昇糖素之分解脂肪功能,維持血糖降低,並對減輕體重顯示良好效力,因此極有可能作為新穎醫療劑使用。
本發明人已發現,胰島素與雙重促效劑由於半衰期短,而必需每天投藥,對患者不方便,因此已建議一種以可維持蛋白質藥物活性並同時達到改良安定性之技術來解決上述問題之長效性蛋白質接合物,其係由常見之生理活性多肽與免疫球蛋白Fc區利用非肽基聚合物連接基彼此共價組合(韓國專利案案號10-0725315)。特定言之,本發明者已發現,長效性胰島素接合物與長效性雙重促效劑接合物二者均可大幅提高活體內持續效力(韓國專利案案號10-1058290、韓國專利申請案案號10-2014-0022909與韓國專利申請公開案案號10-2012-0139579)。
然而,當投與GLP-1/昇糖素雙重促效劑時仍有如:體重上升之副作用問題。因此,仍需要發展一種可以降低副作用、減少投藥頻率及劑量之糖尿病醫療劑。
基於此點,本發明者積極努力發展一種糖尿病醫療劑,其可降低高血液葡萄糖濃度、壓制體重上升、及降低低血糖風險,此等均係糖尿病之治療所要求者。因此本發明者已嘗試一種組合投藥法,其係同時投與胰島素受體與GLP-1/昇糖素雙重促效劑,且明確地發現當組合投與長效性胰島素與長效性GLP-1/昇糖素時,可使患者適應性最大化、減少胰島素藥物劑量、降低低血糖風險、及有助於降低血液葡萄糖濃度與體重,因而完成本發明。
本發明之目的在於提供一種治療糖尿病之組成物,其包括胰島素與GLP-1/昇糖素雙重促效劑。
本發明另一個目的在於提供一種預防或治療糖尿病之方法,其包括對處於罹患糖尿病高風險或已罹患糖尿病之個體投與該組成物。
為了完成上述目的,本發明在一項態樣中提供一種治療糖尿病之組成物,其包括胰島素與GLP-1/昇糖素雙重促效劑。
上述胰島素為一種長效性接合物,其中胰島素與生物相容性材料或載劑係利用共價鍵或連接基連
接。GLP-1/昇糖素雙重促效劑為一種長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑,且可為其中利用共價鍵或連接基連接GLP-1/昇糖素雙重促效劑與生物相容性材料或載劑之長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑接合物。本發明組成物之特徵在於組合投與胰島素與GLP-1/昇糖素雙重促效劑。本發明胰島素與GLP-1/昇糖素雙重促效劑之特徵在於長效性型態。
本發明組成物中,GLP-1/昇糖素雙重促效劑:胰島素之莫耳比可在1:0.05至1:50之範圍內,但不受此限制,只要其展現本發明之效力即可。較佳係該胰島素與GLP-1/昇糖素雙重促效劑為長效性型態,且可呈連接生物相容性材料或載劑之接合物型式。
本發明中,胰島素包括所有對胰島素受體具有刺激效應之肽類或經修飾之肽類。例如:胰島素可為天然胰島素、速效性胰島素、基礎胰島素、胰島素類似物,該胰島素類似物係天然胰島素之某些胺基酸經過取代、增加、刪除與修飾或可為其等組合之任一種方式所製得之材料,或可為其等之片段。此外,本發明中,胰島素可為利用長效性技術克服短半衰期之長效性胰島素。較佳係該胰島素可為可以一週投藥一次之長效性胰島素或長效性胰島素類似物。根據本發明之有些特定胰島素實例包括韓國專利案案號10-1058290、及韓國專利申請案案號10-2014-0022909與10-2014-0006938所說明之胰島素或胰島素類似物與其長效性型態,但不受此等限制。
胰島素類似物可為其中已改變胰島素A-鏈
或B-鏈胺基酸、且具有降低之胰島素閥值、及比野生型降低之胰島素受體結合親合性之胰島素類似物。天然胰島素胺基酸序列如下。
A鏈:Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn(SEQ ID NO:37)
B鏈:Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-Thr(SEQ ID NO:38)
雖然本發明具體例使用之胰島素為利用基因重組法製成之胰島素類似物,但本發明不受此限制。較佳係該胰島素包括轉化胰島素、胰島素變異體、胰島素片段等,且其製法包括基因重組法及固相法,但不受此等限制。
胰島素類似物係一種具有活體內控制血液葡萄糖功能之肽,其功能與胰島素相同。此肽包括胰島素促效劑、衍生物、片段、突變體等。
本發明胰島素促效劑係指藉由與活體內胰島素受體結合並展現與胰島素相同生物活性但與胰島素結構無關之材料。
本發明胰島素類似物顯示分別與天然胰島
素之A-鏈與B-鏈之胺基酸序列同質性,且至少一個胺基酸殘基可呈選自取代(例如:α-甲基化、α-羥基化)、刪除(例如:去胺基化)或修飾(例如:N-甲基化),及其組合所組成群中之變化型,且其可指可以控制血液葡萄糖濃度之肽。
如本文所採用,胰島素類似物可指可連接至胰島素受體來控制血液葡萄糖濃度之肽擬似物及低分子或聚合物化合物,儘管天然胰島素與胺基酸序列沒有同質性。
本發明之胰島素片段係指在胰島素增加或刪除一個或多個胺基酸之片段。該增加之胺基酸可為天然型態中不存在之胺基酸(例如:D型胺基酸)。此胰島素片段具有控制血液葡萄糖濃度之功能。
本發明之胰島素變異體係指具有一個或多個與胰島素不同之胺基酸序列且具有控制體內血液葡萄糖濃度功能之肽。
製備胰島素促效劑、衍生物、片段與變異體之方法可單獨使用或組合使用。例如:本發明包括具有一個或多個與天然肽不同之胺基酸,末端胺基酸殘基已經去胺基化,且具有控制體內血液葡萄糖濃度功能之肽。
明確言之,該胰島素類似物可為其中一個或多個選自下列所成之組群的胺基酸已被其他胺基酸取代者:B鏈之位置1胺基酸、位置2胺基酸、位置3胺基酸、位置5胺基酸、位置8胺基酸、位置10胺基酸、位置12胺基酸、位置16胺基酸、位置23胺基酸、位置24胺基酸、
位置25胺基酸、位置26胺基酸、位置27胺基酸、位置28胺基酸、位置29胺基酸、位置30胺基酸;A鏈之位置5胺基酸、位置8胺基酸、位置10胺基酸、位置12胺基酸、位置14胺基酸、位置16胺基酸、位置17胺基酸、位置18胺基酸、位置19胺基酸與位置21胺基酸,較佳係彼等胺基酸被丙胺酸、麩胺酸、天冬醯胺、異白胺酸、纈胺酸、麩醯胺、甘胺酸、離胺酸、組胺酸、半胱胺酸、苯基丙胺酸、色胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、或天冬胺酸取代。此外,本發明範圍內包括刪除至少一個胺基酸之胰島素類似物,但任何胰島素類似物均可包括在內,不受此限制。
較佳胰島素類似物為與生物相容性材料或載劑組合而具有比野生型胰島素延長之半衰期之胰島素類似物,且此可為如韓國專利申請案案號10-2014-0022909與10-2014-0006938所說明之胰島素類似物,但不受此等限制。
本發明中,GLP-1/昇糖素雙重促效劑包括所有具有如同調酸素(oxyntomodulin)(係一種天然GLP-1/昇糖素雙重促效劑)之GLP-1/昇糖素雙重活性之肽或其片段、前體、變異體或衍生物。本發明中,GLP-1/昇糖素雙重促效劑可為採用長效性技術來克服短半衰期之GLP-1/昇糖素雙重促效劑,且較佳為可以一週投藥一次之長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑。根據本發明GLP-1/昇糖素雙重促效劑之特定實例部份包括例如:韓國專利申請案公開案案號
10-2012-0137271與10-2012-0139579所說明之GLP-1/昇糖素雙重促效劑與其衍生物與其長效性型態,其完整揭示內容已以引用之方式併入本文中。
如本文所採用,術語"調酸素"係指衍生自昇糖素前體、前昇糖素之肽,且包括天然調酸素、其前體、衍生物、片段、與其變異體。較佳係其可具有胺基酸序列SEQ ID NO.39(HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNTKRNRNNIA)。
術語"調酸素變異體"為具有一個或多個不同於天然調酸素之胺基酸序列之肽,且係指保留活化GLP-1與昇糖素受體之功能之肽,且其可由天然調酸素之一部分胺基酸序列經過取代、增加、刪除、與修飾之任一者或其組合來製備。
術語"調酸素衍生物"包括由調酸素之胺基酸經過增加、刪除或取代所製成之肽、肽衍生物或肽擬似物,因此相較於天然調酸素,可在高濃度同時活化GLP-1受體與昇糖素受體。較佳係該調酸素衍生物具有胺基酸序列SEQ ID No.40,更佳係其第16個與第20個胺基酸形成環。
術語"調酸素片段"係指在天然調酸素之N-末端或C-末端增加或刪除一個或多個胺基酸之片段,其中可增加非天然胺基酸(例如:D型胺基酸),且該片段具有同時活化GLP-1受體與昇糖素受體之功能。
調酸素之變異體、衍生物與片段之每一種
製法均可單獨使用或組合使用。例如:本發明包括具有一個或多個不同於天然肽之胺基酸,且N-末端胺基酸殘基已經去胺基化,且具有同時活化GLP-1受體與昇糖素受體之功能之肽。
一項本發明具體例中,長效型胰島素與GLP-1/昇糖素雙重促效劑可呈接合物型式,其中生物相容性材料或載劑利用共價鍵或連接基連接胰島素或雙重促效劑。另一項具體例中,此等長效型可呈其中生物相容性材料或載劑不會利用共價鍵直接連接胰島素或雙重促效劑之型式。上述胰島素或GLP-1/昇糖素雙重促效劑之長效型與具有相同序列但不為長效型胰島素或雙重促效劑者相較,可具有改良之半衰期或生體可用率。根據本發明一項具體例,該長效性胰島素係呈其中免疫球蛋白Fc區利用非肽基聚合物作為連接基連接胰島素類似物(其中胰島素A鏈位置14胺基酸被麩胺酸取代)之型式。該長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑可為組成物,其中免疫球蛋白Fc區利用非肽基聚合物作為連接基連接GLP-1/昇糖素雙重促效劑之位置30胺基酸,但不受此等限制。
本發明者已發現組合投與胰島素與GLP-1/昇糖素雙重促效劑可以預防與單獨投與胰島素有關之體重上升,藉由減少胰島素用量可降低低血糖風險,且進一步比單獨投與雙重促效劑時更有效降低血液葡萄糖濃度。組合投與兩種藥物可以降低副作用,產生高於各藥物單獨投藥時之效力。本發明者亦已證實,用於組合投藥之組成物
可用為有效之醫療劑,同時降低傳統糖尿病醫療劑之副作用。
如本文所採用,術語"生物相容性材料"或"載劑"係指當生物相容性材料及載劑與本發明胰島素或胰島素類似物或GLP-1/昇糖素雙重促效劑直接或間接共價或非共價連接而形成接合物時,可以提高胰島素或胰島素類似物或GLP-1/昇糖素雙重促效劑活性持續效力之材料。例如:當形成接合物時,該可以延長胰島素或胰島素類似物或GLP-1/昇糖素雙重促效劑活體內半衰期之材料可為根據本發明之生物相容性材料或載劑。該可用於延長半衰期之生物相容性材料或載劑型態可以變化,其實例包括聚乙二醇、脂肪酸、膽固醇、白蛋白與其片段、白蛋白結合物質、特定胺基酸序列之重覆單位之聚合物、抗體、抗體片段、Fc新生兒受體(FcRn)結合材料、活體內結締組織、核苷酸、纖維黏連蛋白、運鐵蛋白、醣、聚合物等。當然可以組合使用上述二種或更多種載劑或生物相容性材料。生物相容性材料或載劑包括可透過共價鍵或非共價鍵延長活體內半衰期之生物相容性材料。
本發明中,胰島素或雙重促效劑與生物相容性材料或載劑之連接法包括基因重組方法及使用聚合物或低分子量化學物質於活體內連結,但不受此等限制。FcRn結合材料可為免疫球蛋白Fc區。例如:當使用聚乙二醇作為載劑時,其可包括Ambrx公司之Recode技術,其可依位置專一性附接聚乙二醇。其亦可包括Neose公司之
糖聚乙二醇化技術,其可專一性附接糖基化部份。此外,其可包括可釋離之PEG技術,其中係刪除聚乙二醇,但不受此等限制。其可包括利用PEG提高生體可用率之技術。此外,其可包括聚合物,如:聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多醣、葡聚糖、聚乙烯基乙基醚、生物可降解性聚合物、脂質聚合物、幾丁質或玻尿酸。
當使用白蛋白作為載劑時,其可包括其中白蛋白或白蛋白片段直接共價連接胰島素之肽以提高活體內安定性之技術。即使白蛋白並非直接連接,其仍可包括其中由白蛋白結合材料(例如:白蛋白-專一性結合抗體或抗體片段)與肽結合,以結合白蛋白之技術,及其中由對白蛋白具有結合親和性之某些肽/蛋白質與肽結合之技術。此外,可包括其中由對白蛋白具有結合親和性之脂肪酸與肽結合之技術,但不受此等限制。任何可以使用白蛋白來提高活體內安定性之技術或結合方法均包括在本文內。
本發明亦包括使用抗體或抗體片段作為載劑與肽結合以延長活體內半衰期之技術。可使用具有FcRn結合位點之抗體或抗體片段,亦可使用不含FcRn結合位點之任何抗體片段,如:Fab。本文中可包括CovX公司之使用催化性抗體之CovX-body技術,且本發明可包括使用Fc片段延長活體內半衰期之技術。當使用Fc片段時,該與Fc片段和肽結合之連接基及其結合方法可以包括肽鍵或聚乙二醇等,但不受此等限制,且可使用任何化學結合
方法。此外,本發明Fc片段與胰島素之結合比例可為1:1或1:2,但不受此等限制。
本發明可包括其中使用肽或蛋白質片段作為載劑來連接胰島素類似物以延長活體內半衰期之技術。所使用之該等肽或蛋白質片段可為彈性蛋白樣多肽(Elastin like polypeptide,ELP),其係由某些胺基酸組合之重覆單位所構成。本發明亦包括Versartis公司之人造多肽PEG Xten技術。此外,本發明亦包括Zealand公司使用多離胺酸延長活體內半衰期之結構誘導性探針(structure inducing probe,SIP)技術。本文尚包括Prolor公司之融合技術。本文可包括已知具有高度活體內安定性之運鐵蛋白或作為結締組織組份之纖維黏連蛋白與其衍生物。可與本發明胰島素結合之肽或蛋白質並不受此等限制,且任何可延長胰島素之活體內半衰期之肽或蛋白質均包括在本發明範圍內。本發明胰島素與延長活體內半衰期之肽或蛋白質之連接可透過共價鍵。所使用連接基之型態與結合方法可為肽結合法或聚乙二醇等,但不受此等限制,亦可能採用任何化學連接方法。
此外,用於延長活體內半衰期之載劑可為非肽基材料,如:多醣或脂肪酸。
可與載劑結合以延長活體內半衰期之連接基可包括肽類、聚乙二醇、脂肪酸、糖類、聚合物、低分子量化合物、核苷酸與其等之組合,且可為任何化學鍵結,如:非共價化學鍵或共價化學鍵,但不受此等限制。
可提高生體可用率或持續維持活性之調配物可包括使用PLGA、玻尿酸、殼聚醣等,利用微粒、奈米粒子等之持續釋放性調配物。
此外,可以提高生體可用率或持續維持活性之各種不同態樣之調配物可為如:植入物、吸入劑、經鼻式調配物或貼布之調配物。
一項本發明具體例中,可與GLP-1/昇糖素雙重促效劑組合投藥之胰島素實例可包括天然胰島素、胰島素類似物、長效性胰島素與類似物(可包括例如:天然胰島素(如:Humulin、Novolin)、速效性胰島素(如:Novolog、Humalog、Apidra)、長效性胰島素(如:Lantus、Levemir、Tresiba))。
另一項本發明具體例中,可與胰島素或胰島素類似物組合投藥之GLP-1/昇糖素雙重促效劑實例及其長效性調配物可包括天然GLP-1/昇糖素雙重促效劑,如:調酸素與其衍生物,及其長效性調配物等。
本發明可使用之載劑材料可選自下列各物所成之組群:抗體、免疫球蛋白Fc區、白蛋白、脂肪酸、碳水化合物、具有肽重覆單位之聚合物、運鐵蛋白、與PEG,較佳為免疫球蛋白Fc區。一項本發明具體例中,長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑係利用非肽基聚合物作為連接基來連接載劑。另一項具體例中,該連接非肽基聚合物連接基之載劑材料為免疫球蛋白Fc片段。
本發明中,該長效性胰島素接合物(或簡稱
胰島素接合物)或長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑(簡稱雙重促效劑接合物)之型式為其中由胰島素或雙重促效劑連接免疫球蛋白Fc區,且其具有持續效力與安全性。該免疫球蛋白Fc區與胰島素或雙重促效劑之結合可為不使用連接基之框內融合(inframe fusion)或可為使用非肽聚合物作為連接基之連接法。本發明中,該免疫球蛋白Fc可與免疫球蛋白片段交換使用。
術語"非肽基聚合物"係指包括兩個或更多個重覆單位利用肽鍵以外之任何共價鍵相互連接所形成之生物相容性聚合物。本發明中,該非肽基聚合物可與非肽基連接基交換使用。
適用於本發明之非肽基聚合物可選自下列各物所成之組群:生物可降解性聚合物、脂質聚合物、幾丁質、玻尿酸與其等之組合。該生物可降解性聚合物可為聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多醣、葡聚糖、聚乙烯基乙基醚、聚乳酸(PLA)或聚乳酸-乙醇酸(PLGA),且較佳為聚乙二醇(PEG)。此外,本發明範圍內可包括相關技藝中其已知之衍生物與容易採用相關技藝中已知之方法製備之衍生物。
於以習知框內融合法所製得之融合蛋白質中所使用之肽連接基之缺點在於其容易在活體內被蛋白質水解酵素裂解,因此無法利用載劑達到充份延長活性藥物之血清半衰期之預期效力。然而,本發明中,可使用對蛋白質水解酵素具有抗性之聚合物來維持肽之血清半衰期達
到類似載劑之半衰期。因此,任何非肽基聚合物沒有限制均可用於本發明,只要其係具有上述功能之聚合物即可,亦即對活體內蛋白質水解酵素具有抗性之聚合物即可。該非肽基聚合物之分子量在1至100kDa之範圍內,較佳為1至20kDa。本發明連接免疫球蛋白Fc區之該非肽基聚合物可為一種型態之聚合物或為多種不同型態之聚合物之組合。
本發明所使用非肽基聚合物具有可與免疫球蛋白Fc區及蛋白質藥物結合之反應性基團。該非肽基聚合物在兩端具有反應性基團,其較佳係選自下列各物所成之組群:反應性醛基、丙醛基、丁醛基、馬來醯亞胺基與琥珀醯亞胺衍生物。琥珀醯亞胺衍生物可為丙酸琥珀醯亞胺基酯、羥基琥珀醯亞胺基、琥珀醯亞胺基羧甲基酯或碳酸琥珀醯亞胺基酯。特定言之,當非肽基聚合物之兩端具有反應性醛基之反應性基團時,其兩端可在最低之非專一性反應下有效連接生理活性多肽與免疫球蛋白。由醛鍵之還原性烷化反應產生之終產物遠比利用醯胺鍵連接產生者更穩定。該醛反應性基團可在低pH下選擇性地於N-末端反應,及在高pH(如:pH 9.0)下與離胺酸殘基結合,形成共價鍵。非肽基聚合物兩個末端之反應性基團可彼此相同或相異。例如:該非肽基聚合物可在一個末端具有馬來醯亞胺基,及在另一端具有醛基、丙醛基或丁醛基。當使用兩端均具有反應性羥基之聚乙二醇作為非肽基聚合物時,該羥基可經過已知化學反應活化成各種不同反應性基團,
或可採用具有可商購之經修飾反應性基團之聚乙二醇來製備本發明之長效性GLP-1/昇糖素接合物。
此外,相較於總分子量,免疫球蛋白Fc區之分子量相當小,因此在接合物之製備、純化及產量上具有優勢,且因為每種抗體之胺基酸序列不同且已刪除顯示高非均質性之Fab部份,而大幅提高材料之均質性及降低於血液中誘發抗原性之可能性。
此外,如本文所採用術語"免疫球蛋白Fc區"係指免疫球蛋白之重鏈恆定區2(CH2)及重鏈恆定區3(CH3)(不包括重鏈及輕鏈之可變區)、免疫球蛋白之重鏈恆定區1(CH1)及輕鏈恆定區1(CL1)。其可進一步包括重鏈恆定區之樞紐區(hinge region)。此外,除了免疫球蛋白之重鏈及輕鏈之可變區,本發明免疫球蛋白Fc區可包含一部份或所有Fc區,其包括重鏈恆定區1(CH1)與/或輕鏈恆定區1(CL1),只要其具有實質上類似或優於天然蛋白質之生理功能即可。此外,免疫球蛋白Fc區可為具有胺基酸序列CH2與/或CH3之相對長部份已刪除之片段。亦即本發明之免疫球蛋白Fc區可包括1)CH1功能部位、CH2功能部位、CH3功能部位與CH4功能部位,2)CH1功能部位與CH2功能部位,3)CH1功能部位與CH3功能部位,4)CH2功能部位與CH3功能部位,5)一個或多個功能部位與免疫球蛋白樞紐區(或一部份樞紐區)之組合,及6)重鏈恆定區與輕鏈恆定區之各功能部位之二聚體。
此外,本發明免疫球蛋白Fc區包括天然胺
基酸序列與其序列衍生物(突變體)。胺基酸序列衍生物係因由於以刪除、插入、非保留性或保留性取代或此等之組合處理天然胺基酸序列中一個或多個胺基酸殘基而具有不同序列。例如:在IgG Fc中,可使用已知對結合性具有重要性之位置214至238、297至299、318至322、或327至331之胺基酸殘基作為適合修飾之標靶。
此外,可能有其他各種不同衍生物,包括於其中刪除可以形成二硫鍵之區域者,或在天然Fc型之N-末端消去某些胺基酸殘基或增加甲硫胺酸殘基者。此外,為了排除效應子功能,可於補體結合位點,如:C1q-結合位點及ADCC(抗體依賴性細胞介導之細胞毒性)位點進行刪除。製備此等免疫球蛋白Fc區之序列衍生物之技術揭示於國際公開案WO97/34631與WO 96/32478。
相關技藝上已知不會完全改變分子活性之蛋白質與肽中之胺基酸交換(H.Neurath、R.L.Hill之蛋白質學(The Proteins),Academic Press,New York,1979)。最常發生之交換為Ala/Ser、Val/Ile、Asp/Glu、Thr/Ser、Ala/Gly、Ala/Thr、Ser/Asn、Ala/Val、Ser/Gly、Thy/Phe、Ala/Pro、Lys/Arg、Asp/Asn、Leu/Ile、Leu/Val、Ala/Glu與Asp/Gly,反之亦然。此外,若需要時,Fc區可經過磷酸化、硫酸化、丙烯醯化、糖基化、甲基化、法呢基化、乙醯基化、醯胺化等方式修飾。
上述Fc衍生物為具有與本發明Fc區相同生物活性或相較於Fc區具有改良結構安定性(例如:對抗
熱、pH等)之衍生物。
此外,此等Fc區可為得自從人類及其他動物(包括牛、羊、豬、小鼠、兔子、倉鼠、大鼠或天竺鼠)單離之天然型,或可為由轉形動物細胞或微生物得到之重組體或其衍生物。本文中,該等可得自天然免疫球蛋白,係從人類或動物生物體單離出完整免疫球蛋白並以蛋白質水解酵素處理而得。木瓜蛋白酶消解天然免疫球蛋白形成Fab及Fc區,而胃蛋白酶處理之結果產生pFc'及F(ab)2片段。此等片段可經過例如:分子大小篩選層析法,單離出Fc或pFc'片段。較佳為該衍生自人類之Fc區係得自微生物之重組體免疫球蛋白Fc區。
此外,該免疫球蛋白Fc區可呈具有天然型糖鏈之形式、較天然型增加糖鏈之形式或較天然型減少糖鏈之形式,或可呈脫糖基化之形式。可採用相關技藝中常用之方法增加、減少或移除免疫球蛋白Fc糖鏈,如:化學法、酵素法及使用微生物之基因工程法。自Fc區移除糖鏈會大幅降低與第一補體組份C1之C1q部份之結合親和性,並降低或喪失抗體依賴性細胞介導之細胞毒性或補體依賴性細胞毒性,因此不會在活體內誘發不必要之免疫反應。基於此點,呈脫糖基化或無糖基化型之免疫球蛋白Fc區可能更適合在本發明目的中作為藥物載劑。
如本文所採用,術語"脫糖基化"係指經酵素排除Fc區之糖部份,且術語"無糖基化"係指該Fc區係由原核細胞生物(較佳為大腸桿菌(E.coli))製造之未糖基化
型。
同時,該免疫球蛋白Fc區可衍生自人類或其他動物,包括牛、羊、豬、小鼠、兔子、倉鼠、大鼠及天竺鼠,以衍生自人類較佳。
此外,免疫球蛋白Fc區可能為衍生自IgG、IgA、IgD、IgE及IgM之Fc區,或由其等之組合或其等之雜合體製成。較佳係衍生自IgG或IgM,其等係人類血液中含量最高之蛋白質,最佳係衍生自IgG,已知其可加強配體結合性蛋白質之半衰期,但不受此等限制。
另一方面,本文所採用術語"組合"係指由編碼相同來源之單鏈免疫球蛋白Fc區之多肽連接不同來源之單鏈多肽,形成二聚體或多聚體。亦即該二聚體或多聚體可由兩個或更多個選自IgG Fc、IgA Fc、IgM Fc、IgD Fc及IgE Fc片段所成之組群之片段形成。
如本文所採用,術語"雜合體"係指對應於單鏈免疫球蛋白Fc區中存在至少兩個不同來源之Fc片段之序列。本發明中,可能有各種不同型態之雜合體。亦即雜合體可由1至4個選自IgG Fc、IgM Fc、IgA Fc、IgE Fc與IgD Fc之CH1、CH2、CH3與CH4所成之組群之功能部位組成,且可包括樞紐區。
另一方面,IgG亦可分成IgG1、IgG2、IgG3及IgG4子群,且本發明可為其等之組合或雜合。較佳為IgG2及IgG4子群,最佳為具有實質效應子功能,如:CDC(補體依賴性細胞毒性)之IgG4之Fc區。
亦即,作為本發明藥物載劑之免疫球蛋白Fc區可為例如:衍生自人類IgG4之無糖基化Fc區,但不受此等限制。衍生自人類之Fc區比衍生自非人類之Fc區更佳,後者可能在人體中引起不期望之免疫反應,例如:會在人體中具有抗原作用而產生新抗體。
製備本發明長效性胰島素之方法沒有特別限制。例如:製法與其效應之詳細說明述於例如:韓國專利案案號10-1330868、10-1324828、10-1058290、韓國專利申請公開案專利案案號10-2011-0111267、與韓國專利申請案案號10-2014-0022909。
一項本發明具體例中,該長效性胰島素類似物接合物之製法可由免疫球蛋白Fc區之N-末端進行單-聚乙二醇基化,並修飾其成為胰島素與胰島素類似物B鏈位置1之苯基丙胺酸(實施例8)。
製備本發明長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑之方法沒有特別限制。例如:該製法及其效應之詳細說明述於例如:韓國專利申請公開案案號10-2012-0139579。一項本發明具體例中,該長效性胰島素類似物接合物之製法可由免疫球蛋白Fc區之N-末端進行單-聚乙二醇基化,並修飾其成為GLP-1/昇糖素雙重促效劑位置30之半胱胺酸殘基。
另一態樣中,本發明提供一種包含長效性胰島素與長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑接合物之組成物。
當此等長效性胰島素接合物與長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑呈其組合投與時,該長效性胰島素接合物係作用在胰島素受體,而GLP-1/昇糖素雙重促效劑接合物則同時作用在類昇糖素肽-1受體與昇糖素受體,比其等分別單獨投藥時更能降低血液葡萄糖濃度且展現穩定之變化進程。此外,組合投與上述接合物時,可以降低單獨投與胰島素時所出現之低血糖風險,並降低由胰島素分泌肽造成之總胰島素劑量。使用長效性胰島素接合物與長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑之大優點在於由於已延長血液半衰期及提高活體內持續效力,因此原本需要每天投藥之慢性患者之投藥次數可以大幅減少,從而改善患者之生活品質。因此,對治療糖尿病非常有效。本發明之醫藥組成物具有優異之活體內持續效力與劑量閥值,而可顯著降低組合投藥之使用劑量。
該長效性胰島素接合物與長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑接合物可同時、依序或依相反順序投藥,及呈合適有效量之組合同時投藥。此外,較佳係該長效性胰島素接合物與長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑接合物可分開存放在個別容器中,然後同時、依序或依相反順序投藥。
供本發明組合投藥之組成物中之長效性胰島素接合物與長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑接合物可呈治療糖尿病之套組型式,其係包括在單一容器中或存放在個別容器中。此等套組可包括醫藥上可接受之載劑及該套
組之使用說明書。
本發明中,術語"糖尿病"意指由胰島素分泌不足或無法發揮正常功能之代謝疾病,其特徵在於血液葡萄糖濃度上升。以本發明組成物組合投與個體時,可以控制血液葡萄糖濃度,藉以治療糖尿病。
如本文所採用,術語"預防"意指所有藉由組合投與本發明組成物來抑制或延緩糖尿病之作用。術語"治療"意指所有藉由組合投與本發明組成物來減輕、改善或緩解糖尿病症狀之作用。糖尿病之治療可應用於可能罹患糖尿病之任何哺乳動物,其實例不僅包括人類與靈長類,亦包括牲畜,如:牛、豬、羊、馬、狗與貓,但未加以限制,且以人類較佳。
如本文所採用,術語"投藥"意指採用合適方法將預定量之物質引進患者體內。本發明組成物可利用任何常用途徑投藥,只要其可以到達所需組織即可。例如:其可經腹膜內、靜脈內、肌內、皮下、皮內、經口、局部表面、鼻內、肺內或直腸內投藥,但不受此等限制。然而,由於肽在經口投藥時會被消化,因此供經口投藥之組成物中之活性成份應該包覆包衣或經過調配,以防止在胃中降解。較佳係該組成物可呈注射形式投藥。此外,該長效性調配物可透過能夠運送活性材料至標靶細胞之任何裝置投藥。
本發明醫藥組成物之投藥劑量與頻率可由活性成份型態及各種不同因素決定,如:欲治療之疾病、
投藥途徑、患者之年齡、性別與體重、及病情嚴重性。
本發明醫藥組成物可進一步包括醫藥上可接受之載劑。本發明中,術語"醫藥上可接受之載劑"係指不會抑制所投與化合物之生物活性及特性且不會刺激生物體之稀釋劑或載劑。經口投藥時,該載劑可包括結合劑、潤滑劑、崩解劑、賦形劑、溶解劑、勻散劑、安定劑、懸浮劑、著色劑與調味劑。用於注射劑時,該載劑可包括緩衝劑、防腐劑、止痛劑、溶解劑、等滲劑、與安定劑。供局部表面用之製劑時,該載劑可包括基質、賦形劑、潤滑劑、與防腐劑。
本發明醫藥組成物可組合上述醫藥上可接受之載劑,調配成各種不同劑型。例如:經口投藥時,該醫藥組成物可調配成錠劑、口含錠、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿或粉片(wafer)。用於注射劑時,該醫藥組成物可調配成單一劑量劑型之安瓶或多劑量容器。該醫藥組成物亦可調配成溶液、懸浮液、錠劑、丸劑、膠囊與長效製劑。
另一方面,適用於醫藥調配物之載劑、賦形劑與稀釋劑之實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤糖醇、麥芽糖醇、澱粉、阿拉伯膠、藻酸鹽、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯啶酮、水、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂與礦物油。此外,該醫藥調配物可進一步包括填料、抗結塊劑、潤滑劑、保濕劑、香料與抗菌劑。
另一態樣中,本發明提供一種預防或治療糖尿病之方法,其包括對處於罹患糖尿病高風險或已罹患糖尿病之個體投與包含胰島素與GLP-1/昇糖素雙重促效劑之組成物。
該組成物與非酒精性脂肪肝疾病均如上述之相同說明。
另一態樣中,本發明提供一種預防或治療糖尿病之方法,其包括對處於罹患糖尿病高風險或已罹患糖尿病之個體投與包含胰島素與GLP-1/昇糖素雙重促效劑之組成物。
該組成物與非酒精性脂肪肝疾病均如上述之相同說明。
進行投藥步驟時,可組合投與長效性胰島素接合物與長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑接合物,但不受此等限制。其等可同時、依序或依相反順序投藥,且可依適當之有效劑量同時投藥。
即使一週投藥一次,同時包括長效性胰島素接合物與長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑接合物之本發明組成物仍可大幅降低血液葡萄糖濃度,且不會造成體重上升之副作用,因此可用於預防或治療糖尿病。
該長效性胰島素或其類似物接合物與長效性GLP-1/昇糖素促效劑接合物對糖尿病具有優異之醫療效應,尤其是
該組合投藥係有效之糖尿病醫療劑,其可同時刺激胰島素受體及GLP-1與昇糖素之兩種肽受體,由於其可穩定控制血液葡萄糖濃度且具有藥物適應性,因此可以改善活體內持續效力與安定性,大幅降低投藥劑量,減輕低血糖與上升之體重。特定言之,本發明可大幅改善於血液中之安定性,具有持續之藥物效應,減少投藥頻率,藉以達到患者之最大方便性。
第1圖為顯示當長效性GLP/昇糖素雙重促效劑-免疫球蛋白Fc接合物與胰島素類似物-Fc接合物採用單一投藥或組合投藥時,每2天一次經皮下投與db/db小鼠歷時4週時所測定之空腹葡萄糖變化之AUC(曲線下面積)圖。
第2圖為在長效性GLP/昇糖素雙重促效劑-免疫球蛋白Fc接合物與胰島素類似物-Fc接合物採用單一投藥或組合投藥,每2天一次經皮下投與db/db小鼠之前及歷時4週之後所測定之體重變化圖示。
下文中,本發明將舉出實例更詳細說明。此等實例僅供說明本發明,此等實例並未限制本發明範圍。
為了製備其中胰島素之A-鏈或B-鏈胺基酸係經改變
之胰島素類似物,使用天然胰島素表現載體作為模板,合成正向與反向寡核苷酸(表2),然後進行PCR,藉以擴增各該類似物基因。
A-鏈或B-鏈所改變之胺基酸序列與其類似物名稱示於表1。亦即類似物1之型式為其中A-鏈之位置1甘胺酸被丙胺酸取代,及類似物4之型式為其中B-鏈之位置8甘胺酸被丙胺酸取代。
用於擴增胰島素類似物之引子示於表2。
擴增胰島素類似物之PCR條件為95℃ 30秒,55℃ 30秒,及68℃ 6分鐘,重覆此製程18次。取此等條件下所得之胰島素類似物片段插入pET22b表現載體
中,以在細胞內呈包涵體之型式表現。所得之該表現載體稱為pET22b-胰島素類似物1至9。該表現載體所包括之核酸可在T7發動子控制下編碼胰島素類似物1至9之胺基酸序列,且該表現載體係在宿主中呈包涵體型式表現。
胰島素類似物1至9之各DNA序列與蛋白質序列分別示於下表3。
重組胰島素類似物之表現係在T7發動子控制下進行。使用各重組胰島素類似物表現載體轉殖大腸桿菌(E.coli)BL21-DE3(E coli B F-dcm ompT hsdS(rB-mB-)gal DE3.);Nova Zen)。該轉殖係依據Novagene建議之方法進行。取經各重組體表現載體轉殖之個別單一菌落,接種至包含胺芐青黴素(ampicillin)(50/ml)之2XLuria營養液(LB)培養基中,於37℃培養15小時。取重組株培養物與含30%甘油之2X LB培養基依1:1(v/v)之比例混合。然後每種培養物各取1ml加至凍存試管中,保持在-140℃。其將作
為製造重組融合蛋白質之細胞母液。
表現重組胰島素類似物時,各取一瓶細胞母液溶解,接種於500ml之2XLuria營養液,於37℃振盪培養14至16小時。當OD600值顯示達5.0或更高時,完成培養,即使用作為種培養物(seed culture)。取種培養物接種於17L發酵培養基中,使用50L發酵槽(MSJ-U2,BEMARUBISHI,日本)培養,開始第一批發酵培養。培養條件為溫度37℃,空氣體積20L/min(1 vvm),攪拌速率500rpm,使用30%氨水維持pH 6.70。於醱酵進行時,當培養基中營養素受限時,則添加進料溶液進行批式培養。利用OD值監測菌株之生長,並在OD值達到100或更高時,加至IPTG中,終濃度為500M。在添加後繼續培養約23至25小時。培養完畢後,利用離心收集重組體菌株,並維持在-80℃直到使用時為止。
為使實施例2所表現之重組體胰島素類似物改變成為可溶型,將細胞打碎並再折疊。取100g(濕重)細胞集結粒(pellet)再懸浮於1L溶胞緩衝液(50mM Tris-HCl(pH 9.0)、1mM EDTA(pH 8.0)、1mM EDTA(pH 8.0)、0.2M NaCl與0.5%Triton X-100)中。使用微射流均質機(microfluidizer processor)M-110EH(AC Technology Corp.Model M1475C),在15,000psi壓力下打碎細胞。將打碎後之溶胞液於7,000rpm與4℃離心20分鐘,棄置上清液後,再懸浮於3L洗滌
緩衝液(0.5%Triton X-100與50mM Tris-HCl(pH 8.0)、0.2M NaCl、1mM EDTA)中。將集結粒於7,000rpm與4℃離心20分鐘,再懸浮於蒸餾水中,然後依相同方式離心。取集結粒再懸浮於400ml緩衝液(1M甘胺酸、3.78g半胱胺酸-HCl,pH 10.6)中後,於室溫下攪拌1小時。添加400ml之8M尿素以收集再懸浮之重組胰島素類似物,於40℃攪拌1小時。為了再折疊該已溶解之重組胰島素類似物,於7,000rpm與4℃離心30分鐘。然後使用蠕動式幫浦,依1000ml/hr之流速添加2L蒸餾水至上清液中,於4℃攪拌16小時。
取再折疊之試樣合併結合至經20mM檸檬酸鈉(包含其之位點已經過45%乙醇平衡)(pH 2.0)緩衝液(含4%乙醇)平衡之Source S(GE healthcare,Inc.)管柱。然後以10份管柱體積之線性梯度,使用20mM檸檬酸鈉(pH 2.0)緩衝液(含45%乙醇與0.5M氯化鉀)沖提胰島素類似物蛋白質,因此濃度為0%至100%。
使用脫鹽管柱沖提,並以緩衝液(10mM Tris-HCl,pH 8.0)置換以去除試樣中之鹽。添加相當於所得試樣蛋白質量之1000莫耳比之胰蛋白酶及相當於2000莫耳比之羧基肽酶B後,於16℃攪拌16小時。為了完成反應,使用1M
檸檬酸鈉(pH 2.0)降低pH至3.5。
取反應完成之試樣再度合併至經含45%乙醇之20mM檸檬酸鈉(pH 2.0)緩衝液平衡之Source S(GE healthcare,Inc.)管柱。然後以10份管柱體積之線性梯度,使用20mM檸檬酸鈉(pH 2.0)緩衝液(含45%乙醇與0.5M氯化鉀)沖提胰島素類似物蛋白質,因此濃度為0%至100%,。
使用脫鹽管柱進行沖提,並以緩衝液(10mM Tris-HCl,pH 7.5)置換以去除試樣中之鹽。為了從實施例6所得試樣中分離純的胰島素類似物,將試樣與經10mM tris(pH 7.5)緩衝液平衡之陰離子交換管柱(Source Q:GE healthcare,Inc.)合併。然後以10份管柱體積之線性梯度,使用含0.5M氯化鈉之10mM tris(pH 7.5)緩衝液沖提胰島素類似物蛋白質,因此濃度為0%至100%。
使用蛋白質電泳法(SDS-PAGE)與高壓層析法(HPLC)分析所純化胰島素類似物之純度,藉由肽圖譜分析及各波峰之分子量分析,確認胺基酸變化。
結果證實胺基酸序列已依據各胰島素類似物希望之目的來改變。
本實施例係製備天然胰島素類似物之序列類似物(A-鏈位置14為Glu)之長效性胰島素接合物(一種典型胰島素類似物)。
為了在胰島素類似物β鏈N-末端進行3.4K ALD2 PEG(NOF,日本)之聚乙二醇基化,由胰島素類似物與PEG依莫耳比1:4,在胰島素類似物濃度為5mg/ml下,於4至8℃反應約2小時。此時,係於50mM檸檬酸鈉pH 6.0,40至60%異丙醇中進行反應,且添加3.0至20.0mM濃度之還原劑氰基硼氫化鈉進行反應。反應溶液使用SP-HP(GE Healthcare,USA)管柱進行純化,該管柱使用含乙醇之檸檬酸鈉(pH 3.0)。
為了製備胰島素類似物-免疫球蛋白Fc片段接合物,由純化之單-聚乙二醇基化胰島素類似物與免疫球蛋白Fc片段依莫耳比1:1至1:2,在總蛋白質濃度為20mg/ml下,於25℃反應約12至16小時。此時,反應緩衝液條件為100mM HEPES,pH 8.2,在其中添加20mM氰基硼氫化鈉作為還原劑,製備在Fc片段N-末端進行PEG-修飾之胰島素類似物接合物。
反應完成時,添加反應溶液至Q HP(GE Healthcare,USA)管柱,先使用Tris-HCl(pH 7.5)緩衝液與NaCl濃度梯度純化胰島素類似物-免疫球蛋白Fc片段接合物。
隨後,使用Source 15ISO(GE Healthcare,USA)作為第二管柱,得到胰島素類似物-免疫球蛋白Fc片段接合物。此時,使用含硫酸銨之Tris-HCl(pH 7.5)濃度梯度溶離胰島
素類似物-免疫球蛋白Fc片段接合物。
本實施例係合成如下胺基酸序列之調酸素衍生物(表4)。
表4中,呈粗體及下加線之胺基酸表示會形成環,及以X代表之胺基酸意指非天然胺基酸α-甲基-麩胺酸。此外,CA代表4-咪唑基乙醯基,及DA代表去胺基-組胺醯基。
本實施例係製備天然型調酸素變異體(一種典型GLP-1/昇糖素雙重促效劑)之長效性接合物。
首先,為了於GLP-1/昇糖素雙重促效劑胺基酸序列(SEQ ID NO:40:HAibQGTFTSDYSKYLDEKRAKEFVQWLMNTC,呈粗體之胺基酸係指會形成環,Aib為2-甲基丙胺酸)位置30之半胱胺酸殘基進行MAL-10K-ALD PEG之聚乙二醇基化,由GLP-1/昇糖素雙重促效劑與MAL-10K-ALD(NOF,日本)PEG依莫耳比1:1至1:3,在蛋白質濃度3至5mg/ml下,於室溫下反應約3小時。此時,在添加異丙醇至50mM Tris緩衝液(pH 8.0)中之環境下進行反應。反應完成時,添加反應溶液至SP HP(GE,USA)管柱中,純化該半胱胺酸經單-聚乙二醇基化之GLP-1/昇糖素雙重促效劑。該純化方法係使用含乙醇之檸檬酸鈉pH 3.0緩衝液與氯化鉀濃度梯度進行。
隨後,由已純化之單-聚乙二醇基化GLP-1/昇糖素雙重促效劑與免疫球蛋白Fc依莫耳比約1:2至1:5,在蛋白質濃度約20mg/ml下,於4至8℃反應12至16小時。於添加20mM SCB作為還原劑之100mM磷酸鉀緩衝液(pH 6.0)之環境下進行反應。反應完成時,先使用SOURCE Q(GE,USA)作為反應溶液來純化GLP-1/昇糖素雙重促效劑-免疫球蛋白Fc片段接合物。該純化法係使用20mM雙-tris緩衝液pH 6.8與氯化鈉之濃度梯度進行。最後使用Source ISO純化管柱純化GLP-1/昇糖素雙重促效劑-免疫球蛋白Fc片
段接合物。使用含1M硫酸銨之20mM Tris緩衝液pH 7.5與20mM Tris緩衝液pH 7.5之濃度梯度純化GLP-1/昇糖素雙重促效劑-免疫球蛋白Fc片段接合物。
進行本試驗來測定組合投與實施例9與10所製備之長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑接合物與長效性胰島素類似物接合物時之血液葡萄糖濃度與體重變化進程。取42隻db/db大鼠(7週齡)於自由攝食與飲水之條件下適應2週,然後每組6隻共分成7組。依據投藥材料共分成7組,其中包括媒劑組、GLP-1/昇糖素雙重促效劑-免疫球蛋白Fc接合物單獨處理組(1.4nmol/kg)、胰島素類似物-免疫球蛋白Fc接合物單獨處理組(8.8與17.6nmol/kg)、長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑-免疫球蛋白Fc接合物-組合處理組(2.2、4.4、與8.8nmol/kg)。所有試驗材料均經皮下一天投藥2次。除了投藥的日子外,一週隨機2次,在空腹4小時後,使用血糖計測定血液葡萄糖濃度。採用顯示4週之空腹葡萄糖變化之AUC(曲線下面積)圖,將每組之血液葡萄糖濃度與媒劑處理組比較(第1圖)。在投藥4週後,將每組之體重變化與投藥前比較(第2圖)。
如第1圖所示,當與GLP-1/昇糖素雙重促效劑-免疫球蛋白Fc接合物(1.4nmol/kg)之單獨投藥組或胰
島素類似物-免疫球蛋白Fc接合物(8.8nmol/kg)單獨投藥組比較時,上述兩種材料以同等量(GLP-1/昇糖素雙重促效劑-免疫球蛋白Fc接合物(1.4nmol/kg)或胰島素類似物-免疫球蛋白Fc接合物(8.8nmol/kg))組合投藥時,顯示協乘效應。此外,組合投藥組亦具有類似胰島素類似物-免疫球蛋白Fc接合物在較高投藥劑量(17.6nmol/kg)下降低血液葡萄糖濃度之效應。
在體重變化上(第2圖),胰島素類似物-免疫球蛋白Fc接合物經過重覆投藥4週後,出現體重上升之結果,而長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑-免疫球蛋白Fc接合物之組合投藥組與單獨投藥組則出現體重下降之結果。
此外,比較胰島素類似物-免疫球蛋白Fc接合物單獨投藥組,當依GLP-1/昇糖素雙重促效劑-免疫球蛋白Fc接合物/胰島素組合投藥組相同用量投與胰島素類似物-免疫球蛋白時,藉由共同投與GLP-1/昇糖素雙重促效劑-免疫球蛋白Fc接合物可防止因接受胰島素投藥所造成之體重上升。此外,即使與胰島素類似物-免疫球蛋白Fc接合物(17.6nmol/kg)單獨投藥組相較,組合投藥組(GLP-1/昇糖素雙重促效劑-免疫球蛋白Fc接合物(1.4nmol/kg)、胰島素類似物-免疫球蛋白Fc接合物(8.8nmol/kg)),仍出現體重下降之效應。
由此等結果可見,同時包括長效性胰島素接合物與長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑接合物之組成物
具有控制血液葡萄糖濃度之優越能力,且不會出現因投與胰島素所造成體重上升之副作用,其具有優於分開投與傳統胰島素與雙重促效劑藥物之處理組之醫療效應。
熟悉此相關技術者由上述說明即可了解,本發明亦可在不改變技術本質或基本特徵下,以其他明確型式具體實施。因此,上述具體例應視為每一態樣之說明而非限制。本發明範圍應由附錄之申請專利範圍之定義與範圍而非其詳細說明來界定,且從其同等概念衍生之所有變化或變異均仍在本發明範圍內。
<110> 韓美藥品股份有限公司(HANMI PHARM.CO.,LTD.)
<120> 包含胰島素及GLP-1/昇糖素雙重促效劑之治療糖尿病之組成物
<130> OPA15084
<150> KR10-2014-0066554
<151> 2014-05-30
<160> 72
<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> Primer
<400> 1
<210> 2
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 2
<210> 3
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 3
<210> 4
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 4
<210> 5
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 5
<210> 6
<211> 36
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 6
<210> 7
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 7
<210> 8
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 8
<210> 9
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 9
<210> 10
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 10
<210> 11
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 11
<210> 12
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 12
<210> 13
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 13
<210> 14
<211> 39
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 14
<210> 15
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 15
<210> 16
<211> 37
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 16
<210> 17
<211> 34
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 17
<210> 18
<211> 34
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 引子
<400> 18
<210> 19
<211> 258
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 類似物1
<400> 19
<210> 20
<211> 86
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 類似物1
<400> 20
<210> 21
<211> 258
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 類似物2
<400> 21
<210> 22
<211> 86
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 類似物2
<400> 22
<210> 23
<211> 258
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 類似物3
<400> 23
<210> 24
<211> 86
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 類似物3
<400> 24
<210> 25
<211> 258
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 類似物4
<400> 25
<210> 26
<211> 86
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 類似物4
<400> 26
<210> 27
<211> 258
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 類似物5
<400> 27
<210> 28
<211> 86
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 類似物5
<400> 28
<210> 29
<211> 258
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 類似物6
<400> 29
<210> 30
<211> 86
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 類似物6
<400> 30
<210> 31
<211> 258
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 類似物7
<400> 31
<210> 32
<211> 86
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 類似物7
<400> 32
<210> 33
<211> 261
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 類似物8
<400> 33
<210> 34
<211> 86
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 類似物8
<400> 34
<210> 35
<211> 261
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 類似物9
<400> 35
<210> 36
<211> 86
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 類似物9
<400> 36
<210> 37
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰島素A鏈
<400> 37
<210> 38
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 胰島素B鏈
<400> 38
<210> 39
<211> 37
<212> PRT
<213> 調酸素
<400> 39
<210> 40
<211> 30
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (2)
<223> Xaa=胺基異丁酸
<400> 40
<210> 41
<211> 37
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此"H"係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<400> 41
<210> 42
<211> 39
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此"H"係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<400> 42
<210> 43
<211> 39
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此"H"係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<400> 43
<210> 44
<211> 39
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<400> 44
<210> 45
<211> 42
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<400> 45
<210> 46
<211> 30
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<400> 46
<210> 47
<211> 29
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<400> 47
<210> 48
<211> 37
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<220>
<221> 變異體
<222> (20)
<223> Xaa=胺基異丁酸
<400> 48
<210> 49
<211> 40
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<400> 49
<210> 50
<211> 43
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<400> 50
<210> 51
<211> 38
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<400> 51
<210> 52
<211> 30
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<220>
<221> 變異體
<222> (16)
<223> Xaa=胺基異丁酸
<220>
<221> 變異體
<222> (20)
<223> Xaa=胺基異丁酸
<400> 52
<210> 53
<211> 37
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<220>
<221> 變異體
<222> (20)
<223> Xaa=胺基異丁酸
<220>
<221> 變異體
<222> (24)
<223> Xaa=胺基異丁酸
<400> 53
<210> 54
<211> 37
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<220>
<221> 變異體
<222> (24)
<223> Xaa=胺基異丁酸
<400> 54
<210> 55
<211> 34
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<400> 55
<210> 56
<211> 37
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<400> 56
<210> 57
<211> 40
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<400> 57
<210> 58
<211> 37
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<400> 58
<210> 59
<211> 40
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<400> 59
<210> 60
<211> 37
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<400> 60
<210> 61
<211> 30
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,去胺基-組胺醯基。
<400> 61
<210> 62
<211> 29
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (2)
<223> Xaa=胺基異丁酸
<400> 62
<210> 63
<211> 30
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (2)
<223> Xaa=胺基異丁酸
<400> 63
<210> 64
<211> 30
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (2)
<223> Xaa=胺基異丁酸
<400> 64
<210> 65
<211> 29
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物'
<220>
<221> 變異體
<222> (2)
<223> Xaa=胺基異丁酸
<400> 65
<210> 66
<211> 29
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (2)
<223> Xaa=胺基異丁酸
<400> 66
<210> 67
<211> 37
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (2)
<223> 此”S”係指絲胺酸之變異體,d-絲胺酸。
<400> 67
<210> 68
<211> 37
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此"H"係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<400> 68
<210> 69
<211> 37
<212> PRT
<213> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此"H"係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<220>
<221> 變異體
<222> (2)
<223> 此”S”係指絲胺酸之變異體,d-絲胺酸。
<400> 69
<210> 70
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (1)
<223> 此”H”係指組胺酸之衍生物,4-咪唑基乙醯基。
<220>
<221> 變異體
<222> (2)
<223> Xaa=胺基異丁酸
<400> 70
<210> 71
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (2)
<223> Xaa=胺基異丁酸
<400> 71
<210> 72
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 調酸素衍生物
<220>
<221> 變異體
<222> (2)
<223> Xaa=胺基異丁酸
<400> 72
該代表圖無元件符號及其代表之意義。
Claims (22)
- 一種治療糖尿病之醫藥組成物,其包含胰島素與GLP-1/昇糖素雙重促效劑。
- 如申請專利範圍第1項之組成物,其中該胰島素為天然胰島素、速效性胰島素、基礎胰島素、胰島素類似物、或其片段,該胰島素類似物係由天然胰島素之胺基酸序列經過取代、增加、刪除、修飾、或該等組合中之任一種方法所製成之胰島素變異體,且該GLP-1/昇糖素雙重促效劑係同時活化GLP-1受體與昇糖素受體者。
- 如申請專利範圍第1項之組成物,其中該胰島素與GLP-1/昇糖素雙重促效劑為長效性。
- 如申請專利範圍第3項之組成物,其中該長效性類昇糖素肽-1(GLP-1)/昇糖素受體雙重促效劑具有胺基酸序列SEQ ID NO.40,且位置16與20之胺基酸形成環。
- 如申請專利範圍第3項之組成物,其中該胰島素與GLP-1/昇糖素雙重促效劑分別為長效性接合物,其中可以延長活化效期之生物相容性材料係利用連接基或共價鍵連接至胰島素或GLP-1/昇糖素雙重促效劑。
- 如申請專利範圍第5項之組成物,其中該生物相容性材料係選自下列各物所成之組群:聚乙二醇、脂肪酸、膽固醇、白蛋白與其片段、白蛋白-結合性材料、具有特定胺基酸序列作為重覆單位之聚合物、抗體、抗體片段、FcRn結合材料、結締組織或其衍生物、核苷酸、纖維黏連蛋白、運鐵蛋白、醣類與大分子聚合物。
- 如申請專利範圍第6項之組成物,其中胰島素與GLP-1/昇糖素雙重促效劑係分別利用選自:聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多醣、葡聚糖、聚乙烯基乙基醚、生物可降解性聚合物、脂質聚合物、幾丁質、玻尿酸、與其等組合所成之組群之非肽基聚合物連接基,連接至屬於FcRn結合材料之免疫球蛋白Fc區。
- 如申請專利範圍第7項之組成物,其中該非肽基聚合物係選自下列各物所成之組群:聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多醣、葡聚糖、聚乙烯基乙基醚、生物可降解性聚合物、脂質聚合物、幾丁質、玻尿酸、與其等之組合。
- 如申請專利範圍第7項之組成物,其中該免疫球蛋白Fc區係無糖基化者。
- 如申請專利範圍第9項之組成物,其中該免疫球蛋白Fc區包含1至4個選自:CH1、CH2、CH3與CH4功能部位所成之組群之區者。
- 如申請專利範圍第10項之組成物,其中該免疫球蛋白Fc區進一步包含樞紐區。
- 如申請專利範圍第11項之組成物,其中該免疫球蛋白Fc區為衍生自IgG、IgA、IgD、IgE、或IgM之Fc區者。
- 如申請專利範圍第12項之組成物,其中該免疫球蛋白Fc區之各功能部位為具有選自IgG、IgA、IgD、IgE、與IgM所成之組群之不同來源之功能部位之雜合體。
- 如申請專利範圍第13項之組成物,其中該免疫球蛋白Fc區為由具有相同來源之功能部位所組成之單鏈免疫球蛋白組成之二聚體或多聚體。
- 如申請專利範圍第1項之組成物,其中該組成物進一步包含醫藥上可接受之載劑。
- 如申請專利範圍第5項之組成物,其中該長效性胰島素接合物與長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑接合物係同時、依序或依相反順序投藥。
- 如申請專利範圍第3項之組成物,其中該長效性胰島素係由包含胰島素A-鏈第14個胺基酸被麩胺酸取代之胰島素類似物與免疫球蛋白Fc區以非肽基聚合物連接基連接之接合物,及該長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑係由SEQ ID NO:40所代表之GLP-1/昇糖素雙重促效劑與免疫球蛋白Fc區以非肽基聚合物連接基連接之接合物。
- 如申請專利範圍第17項之組成物,其中該SEQ ID NO:40代表之長效性類昇糖素肽-1(GLP-1)/昇糖素受體雙重促效劑之第16個與第20個胺基酸係形成環。
- 如申請專利範圍第17項之組成物,其中該非肽基聚合物連接基為PEG。
- 一種預防或治療糖尿病之方法,其包含對處於罹患糖尿病高風險或已罹患糖尿病之個體(不包括人類)投與如申請專利範圍第1至19項中任一項之組成物。
- 如申請專利範圍第20項之方法,其中該投藥步驟之進 行係組合投與長效性胰島素接合物與長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑接合物。
- 如申請專利範圍第21項之方法,其中該組合投藥之進行係同時、依序或依相反順序投與長效性胰島素接合物與長效性GLP-1/昇糖素雙重促效劑接合物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20140066554 | 2014-05-30 | ||
KR10-2014-0066554 | 2014-05-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
TW201625292A true TW201625292A (zh) | 2016-07-16 |
TWI684458B TWI684458B (zh) | 2020-02-11 |
Family
ID=54699312
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
TW104117391A TWI684458B (zh) | 2014-05-30 | 2015-05-29 | 包含胰島素及glp-1/昇糖素雙重促效劑之治療糖尿病之組成物 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10188703B2 (zh) |
EP (1) | EP3148571B1 (zh) |
JP (2) | JP6749845B2 (zh) |
KR (1) | KR102429920B1 (zh) |
CN (1) | CN106604739A (zh) |
AR (1) | AR100695A1 (zh) |
AU (2) | AU2015268199B2 (zh) |
BR (1) | BR112016028076A2 (zh) |
CA (1) | CA2950718C (zh) |
CL (1) | CL2016003069A1 (zh) |
EA (1) | EA201692282A1 (zh) |
ES (1) | ES2897732T3 (zh) |
IL (1) | IL249264B (zh) |
MX (1) | MX2016015669A (zh) |
MY (1) | MY175421A (zh) |
NZ (2) | NZ764889A (zh) |
PE (2) | PE20170087A1 (zh) |
PH (1) | PH12016502390A1 (zh) |
SG (2) | SG10202106042QA (zh) |
TW (1) | TWI684458B (zh) |
UA (1) | UA125166C2 (zh) |
WO (1) | WO2015183054A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201608764B (zh) |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20130049671A (ko) | 2011-11-04 | 2013-05-14 | 한미사이언스 주식회사 | 생리활성 폴리펩타이드 결합체 제조 방법 |
AR090281A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hanmi Science Co Ltd | Proceso mejorado para la preparacion de un complejo polipeptidico fisiologicamente activo |
SG10202107752PA (en) * | 2014-03-31 | 2021-09-29 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | Method for improving solubility of protein and peptide by using immunoglobulin fc fragment linkage |
MY185334A (en) | 2014-12-30 | 2021-05-06 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Glucagon derivatives with improved stability |
AR105616A1 (es) | 2015-05-07 | 2017-10-25 | Lilly Co Eli | Proteínas de fusión |
BR112017028517A2 (pt) | 2015-06-30 | 2018-08-28 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | ?composição farmacêutica, vetor, peptídeo, polinucleotídeo e conjugado isolado e composição? |
AU2016382394B2 (en) | 2015-12-31 | 2019-07-04 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Long-acting conjugate of triple glucagon/GLP-1/GIP receptor agonist |
KR102372857B1 (ko) * | 2016-03-07 | 2022-03-11 | 한미약품 주식회사 | 폴리에틸렌 글리콜 유도체 및 이의 용도 |
WO2017210099A1 (en) * | 2016-06-02 | 2017-12-07 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon-t3 conjugates |
TWI757305B (zh) | 2016-06-29 | 2022-03-11 | 南韓商韓美藥品股份有限公司 | 升糖素衍生物、其接合物、及包含其之組成物、及其醫療用途 |
JP7158378B2 (ja) | 2016-09-23 | 2022-10-21 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | インスリン受容体との結合力が減少された、インスリンアナログ及びその用途 |
BR112019016077A2 (pt) | 2017-02-03 | 2020-03-31 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Conjugado da fórmula 1, método para preparar o conjugado, preparação de atuação longa, preparação para prevenir ou tratar diabetes e método para tratar diabetes |
US11752216B2 (en) | 2017-03-23 | 2023-09-12 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | Insulin analog complex with reduced affinity for insulin receptor and use thereof |
CN111406073A (zh) * | 2017-09-29 | 2020-07-10 | 韩美药品株式会社 | 具有提高功效的持久性蛋白质缀合物 |
CN115109166A (zh) * | 2017-11-24 | 2022-09-27 | 浙江道尔生物科技有限公司 | 一种治疗代谢疾病的多结构域活性蛋白 |
CN109836503B (zh) * | 2017-11-24 | 2022-09-16 | 浙江道尔生物科技有限公司 | 一种治疗代谢疾病的多重活性蛋白 |
CN108949669A (zh) * | 2018-08-02 | 2018-12-07 | 遵义医学院附属医院 | 一种用于治疗i型糖尿病的细胞组合制剂的制备方法及应用 |
CN109180819A (zh) * | 2018-09-14 | 2019-01-11 | 苏州康宇生物科技有限公司 | 一种胰岛素衍生物的制备方法 |
JP2022514835A (ja) * | 2018-12-21 | 2022-02-16 | ハンミ ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | インスリン及びグルカゴンを含む薬学組成物 |
EP3900735A4 (en) * | 2018-12-21 | 2022-09-07 | Hanmi Pharm. Co., Ltd. | PHARMACEUTICAL COMPOSITION WITH INSULIN AND TRIPLE AGONOISTS WITH ACTIVITY AGAINST ALL GLUCAGON AND GLP-1 AND GIP RECEPTORS |
CN113292646B (zh) * | 2020-05-29 | 2022-05-13 | 东莞云璟生物技术有限公司 | Glp-1/胰高血糖素双重激动剂融合蛋白 |
CN114788876A (zh) * | 2022-02-24 | 2022-07-26 | 北京医院 | 治疗糖尿病的mRNA药物制剂及其制备方法与应用 |
CN114591416B (zh) * | 2022-03-03 | 2022-11-18 | 河北科技大学 | 一种n-聚糖修饰的胰高血糖素样肽-1类似物及其制备方法和应用 |
CN115716877B (zh) * | 2022-07-04 | 2023-09-01 | 北京惠之衡生物科技有限公司 | 一种表达glp-1和胰岛素缀合物多肽的重组工程菌 |
US20240091318A1 (en) | 2022-08-18 | 2024-03-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy comprising long acting glp-1/glucagon and npy2 receptor agonists |
Family Cites Families (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5175145A (en) * | 1988-08-26 | 1992-12-29 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of diabetes mellitus with amylin agonists |
US5422339A (en) | 1991-03-19 | 1995-06-06 | Joslin Diabetes Center, Inc. | Peptides having insulin autoantibody but not insulin receptor binding capacity |
US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
US6096871A (en) | 1995-04-14 | 2000-08-01 | Genentech, Inc. | Polypeptides altered to contain an epitope from the Fc region of an IgG molecule for increased half-life |
WO1997034631A1 (en) | 1996-03-18 | 1997-09-25 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Immunoglobin-like domains with increased half lives |
PT1141014E (pt) | 1999-01-06 | 2005-04-29 | Genentech Inc | Variante mutante do factor de crescimento semelhante a insulina (igf-i) |
AR036711A1 (es) * | 2001-10-05 | 2004-09-29 | Bayer Corp | Peptidos que actuan como agonistas del receptor del glp-1 y como antagonistas del receptor del glucagon y sus metodos de uso farmacologico |
DE10227232A1 (de) | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
KR20050121748A (ko) | 2003-04-29 | 2005-12-27 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 연장된 시간 작용을 갖는 인슐린 유사체 |
ES2328579T3 (es) | 2003-07-25 | 2009-11-16 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Derivados de insulina de larga duracion y procedimientos asociados. |
BRPI0406605B8 (pt) | 2003-11-13 | 2021-05-25 | Hanmi Holdings Co Ltd | conjugado de proteína, método para a preparação do mesmo e composição farmacêutica para intensificar a duração e estabilidade in vivo de um polipeptídeo fisiologicamente ativo |
US7790677B2 (en) | 2006-12-13 | 2010-09-07 | Elona Biotechnologies | Insulin production methods and pro-insulin constructs |
JP2008169195A (ja) | 2007-01-05 | 2008-07-24 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | キャリア物質を用いたインスリン分泌ペプチド薬物結合体 |
EP2017288A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-21 | Novo Nordisk A/S | Protease stabilized, pegylated insulin analogues |
CN101743252A (zh) * | 2007-07-16 | 2010-06-16 | 诺沃-诺迪斯克有限公司 | 蛋白酶稳定化的、peg化的胰岛素类似物 |
JP2009019027A (ja) | 2007-07-16 | 2009-01-29 | Hanmi Pharmaceutical Co Ltd | アミノ末端のアミノ酸が変異したインスリン分泌ペプチド誘導体 |
ES2430042T3 (es) | 2007-11-16 | 2013-11-18 | Novo Nordisk A/S | Composiciones farmacéuticas estables que comprenden liraglutida y degludec |
BRPI0907119A2 (pt) | 2008-01-09 | 2015-07-14 | Sanofi Aventis Deutschland | Derivados de insulina tendo um perfil de ação de tempo extremamente retardado |
DK2229407T3 (en) | 2008-01-09 | 2017-02-27 | Sanofi Aventis Deutschland | NEW INSULIN DERIVATIVES WITH EXTREMELY DELAYED TIME / EFFECTS PROFILE |
DE102008003568A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
DE102008025008A1 (de) | 2008-05-24 | 2009-11-26 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
US8993516B2 (en) | 2008-04-14 | 2015-03-31 | Case Western Reserve University | Meal-time insulin analogues of enhanced stability |
WO2010043566A2 (de) | 2008-10-17 | 2010-04-22 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Kombination von einem insulin und einem glp-1-agonisten |
US8697632B2 (en) | 2008-12-19 | 2014-04-15 | Indiana University Research And Technology Corporation | Amide based insulin prodrugs |
CA2747490C (en) | 2008-12-19 | 2017-02-14 | Indiana University Research And Technology Corporation | Insulin analogs |
CN104127880A (zh) | 2009-03-27 | 2014-11-05 | 葛兰素集团有限公司 | 药用融合体和缀合物 |
US20120184488A1 (en) | 2009-09-01 | 2012-07-19 | Case Western Reserve University | Insulin analogues of enhanced receptor-binding specificity |
WO2011075393A2 (en) * | 2009-12-18 | 2011-06-23 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
KR101058209B1 (ko) | 2009-12-30 | 2011-08-22 | 전자부품연구원 | Ofdm 방식의 디지털 방송 시스템의 빠른 동기 방법 |
AR081066A1 (es) | 2010-04-02 | 2012-06-06 | Hanmi Holdings Co Ltd | Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina |
KR101330868B1 (ko) | 2010-06-08 | 2013-11-18 | 한미사이언스 주식회사 | 면역글로불린 단편을 이용한 인슐린 유도체 약물 결합체 |
KR101324828B1 (ko) | 2010-06-08 | 2013-11-01 | 한미사이언스 주식회사 | 면역글로불린 단편을 이용한 단쇄 인슐린 아날로그 약물 결합체 |
KR101382593B1 (ko) * | 2010-07-21 | 2014-04-10 | 한미사이언스 주식회사 | 신규한 지속형 글루카곤 결합체 및 이를 포함하는 비만 예방 및 치료용 약학적 조성물 |
AU2011282988A1 (en) | 2010-07-28 | 2013-01-31 | Smartcells, Inc. | Recombinantly expressed insulin polypeptides and uses thereof |
UY33872A (es) | 2011-01-20 | 2012-08-31 | Zealand Pharma As | Uso de análogos de glucagón acilados |
US9528180B2 (en) | 2011-03-02 | 2016-12-27 | Oerlikon Surface Solutions Ag, Pfaffikon | Sliding component coated with metal-comprising carbon layer for improving wear and friction behavior by tribological applications under lubricated conditions |
CN102675452B (zh) | 2011-03-17 | 2015-09-16 | 重庆富进生物医药有限公司 | 具持续降血糖和受体高结合的人胰岛素及类似物的偶联物 |
RU2578641C2 (ru) | 2011-05-03 | 2016-03-27 | Тейджин Арамид Б.В. | Пуленепробиваемая панель |
UA113626C2 (xx) | 2011-06-02 | 2017-02-27 | Композиція для лікування діабету, що містить кон'югат інсуліну тривалої дії та кон'югат інсулінотропного пептиду тривалої дії | |
CA2837710C (en) | 2011-06-02 | 2022-11-08 | Prolor Biotech Inc. | Pegylated oxyntomodulin conjugates with improved linkers |
ES2968043T3 (es) * | 2011-06-10 | 2024-05-06 | Hanmi Science Co Ltd | Nuevos derivados de oxintomodulina y composición farmacéutica para el tratamiento de la obesidad que comprende la misma |
KR101577734B1 (ko) | 2011-06-17 | 2015-12-29 | 한미사이언스 주식회사 | 옥신토모듈린과 면역글로불린 단편을 포함하는 결합체 및 그의 용도 |
US9165768B2 (en) | 2011-12-16 | 2015-10-20 | Lg Innotek Co., Ltd. | Method for deposition of silicon carbide and silicon carbide epitaxial wafer |
WO2013110069A1 (en) | 2012-01-20 | 2013-07-25 | Case Western Reserve University | Glutamic acid-stabilized insulin analogues |
KR101665009B1 (ko) | 2012-03-09 | 2016-10-11 | 한미사이언스 주식회사 | 비알콜성 지방간 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
AR094821A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-09-02 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulación líquida de un conjugado de péptido insulinotrópico de acción prolongada |
AR091902A1 (es) * | 2012-07-25 | 2015-03-11 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion liquida de un conjugado de insulina de accion prolongada |
AR092862A1 (es) | 2012-07-25 | 2015-05-06 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion |
KR101968344B1 (ko) * | 2012-07-25 | 2019-04-12 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 고지혈증 치료용 조성물 |
AR092873A1 (es) | 2012-09-26 | 2015-05-06 | Cadila Healthcare Ltd | Peptidos como agonistas triples de los receptores de gip, glp-1 y glugagon |
SG11201503370WA (en) * | 2012-11-06 | 2015-05-28 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Liquid formulation of protein conjugate comprising the oxyntomodulin and an immunoglobulin fragment |
KR101993393B1 (ko) * | 2012-11-06 | 2019-10-01 | 한미약품 주식회사 | 옥신토모듈린 유도체를 포함하는 당뇨병 또는 비만성 당뇨병 치료용 조성물 |
PT2963056T (pt) | 2013-02-26 | 2020-02-19 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Análogo de insulina e utilização do mesmo |
AR100639A1 (es) | 2014-05-29 | 2016-10-19 | Hanmi Pharm Ind Co Ltd | Composición para tratar diabetes que comprende conjugados de análogos de insulina de acción prolongada y conjugados de péptidos insulinotrópicos de acción prolongada |
KR101676542B1 (ko) | 2014-12-30 | 2016-11-16 | 건국대학교 산학협력단 | 프로인슐린의 면역학적 용도 |
-
2015
- 2015-05-29 AR ARP150101721A patent/AR100695A1/es not_active Application Discontinuation
- 2015-05-29 TW TW104117391A patent/TWI684458B/zh active
- 2015-06-01 PE PE2016002496A patent/PE20170087A1/es unknown
- 2015-06-01 US US15/315,020 patent/US10188703B2/en active Active
- 2015-06-01 MX MX2016015669A patent/MX2016015669A/es unknown
- 2015-06-01 ES ES15799077T patent/ES2897732T3/es active Active
- 2015-06-01 EA EA201692282A patent/EA201692282A1/ru unknown
- 2015-06-01 KR KR1020150077271A patent/KR102429920B1/ko active IP Right Grant
- 2015-06-01 EP EP15799077.1A patent/EP3148571B1/en active Active
- 2015-06-01 CN CN201580040542.4A patent/CN106604739A/zh active Pending
- 2015-06-01 BR BR112016028076A patent/BR112016028076A2/pt active Search and Examination
- 2015-06-01 PE PE2021001781A patent/PE20231199A1/es unknown
- 2015-06-01 NZ NZ764889A patent/NZ764889A/en unknown
- 2015-06-01 MY MYPI2016002098A patent/MY175421A/en unknown
- 2015-06-01 SG SG10202106042QA patent/SG10202106042QA/en unknown
- 2015-06-01 CA CA2950718A patent/CA2950718C/en active Active
- 2015-06-01 AU AU2015268199A patent/AU2015268199B2/en active Active
- 2015-06-01 NZ NZ727871A patent/NZ727871A/en unknown
- 2015-06-01 SG SG11201609872YA patent/SG11201609872YA/en unknown
- 2015-06-01 JP JP2016570276A patent/JP6749845B2/ja active Active
- 2015-06-01 UA UAA201612374A patent/UA125166C2/uk unknown
- 2015-06-01 WO PCT/KR2015/005455 patent/WO2015183054A1/en active Application Filing
-
2016
- 2016-11-28 IL IL249264A patent/IL249264B/en active IP Right Grant
- 2016-11-29 PH PH12016502390A patent/PH12016502390A1/en unknown
- 2016-11-29 CL CL2016003069A patent/CL2016003069A1/es unknown
- 2016-12-20 ZA ZA2016/08764A patent/ZA201608764B/en unknown
-
2020
- 2020-06-08 JP JP2020099248A patent/JP2020164534A/ja active Pending
- 2020-11-27 AU AU2020277290A patent/AU2020277290A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
TWI684458B (zh) | 包含胰島素及glp-1/昇糖素雙重促效劑之治療糖尿病之組成物 | |
TWI621626B (zh) | 新穎胰島素類似物及其用途 | |
TWI784914B (zh) | 包含長效胰島素類似物接合物及長效促胰島素肽接合物之治療糖尿病組成物 | |
KR101324828B1 (ko) | 면역글로불린 단편을 이용한 단쇄 인슐린 아날로그 약물 결합체 | |
TW201323435A (zh) | 製備生理活性多肽複合物之方法 | |
TW201341395A (zh) | 製備生理活性多肽複合物之改良製程 | |
TW202142560A (zh) | Glp-2衍生物之長效接合物 | |
TWI798209B (zh) | 對胰島素受體有降低親和性之胰島素類似物之接合物及其用途 | |
KR20160001391A (ko) | 신규한 지속형 인슐린 아날로그 결합체 및 이의 용도 | |
RU2779462C2 (ru) | Комплекс аналога инсулина со сниженной аффинностью к инсулиновому рецептору и его применение | |
EA040348B1 (ru) | Фармацевтическая комбинация и способ для лечения или предупреждения сахарного диабета | |
AU2019405389A1 (en) | Pharmaceutical composition containing insulin and glucagon |