TW201625278A - 治療鐵缺乏症之方法 - Google Patents

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Abstract

一種治療一與鐵缺乏症相關之病況的方法。該方法包括鑑別一具有一與鐵缺乏症相關之病況的病患，以及將一有效量之生物相容性氧化鐵奈米粒子投藥給該病患。該等生物相容性氧化鐵奈米粒子各自包含一氧化鐵核心，其係被一或多個生物相容性聚合物覆蓋，該等生物相容性聚合物各自具有一聚乙二醇基團、一矽烷基團以及一經由共價鍵連接該聚乙二醇基團及該矽烷基團的連接基。

Description

治療鐵缺乏症之方法 發明領域
本發明係有關於一種治療鐵缺乏症之方法
發明背景
非經口之鐵療法係廣泛地用於治療與鐵缺乏症相關的病況，包括但不限於貧血症。許多非經口之鐵配方係於市面上有販售，諸如鐵多醣、菌葡萄聚糖鐵、葡萄糖酸鐵及蔗糖鐵。
目前的鐵療法遭受數個缺點。首先，它們具有低效力且需要高劑量或經常性的服藥。其次，它們具有不利的副作用，諸如過敏反應及超敏反應。的確，由於它們的不利效果，病患依從性係低的。
需要研發一種有效力的且安全的非經口之鐵療法。
發明概要
揭露於此的係一種治療鐵相關病況的方法。該方法包括：(i)鑑別一具有一與鐵缺乏症相關之病況的病患， 例如缺鐵性貧血；以及(ii)將一有效量之生物相容性氧化鐵奈米粒子投藥給該病患。
換句話說，該方法使用生物相容性氧化鐵奈米粒子以治療鐵缺乏病況。在治療一鐵缺乏病況方面，該方法展現意想不到的功效以及安全性。
該等生物相容性氧化鐵奈米粒子各自包含一氧化鐵核心，其係被一或多個生物相容性聚合物覆蓋，該等生物相容性聚合物各自具有一聚乙二醇基團、一矽烷基團以及一經由共價鍵連接該聚乙二醇基團及該矽烷基團的連接基(linker)。
一般而言，該等生物相容性氧化鐵奈米粒子各自具有3-1000nm的顆粒大小。在一例子中，它們具有15-200nm的顆粒大小。
在各個該等生物相容性氧化鐵奈米粒子中的該氧化鐵核心通常具有2-50nm(例如10-25nm)的大小。
在各個覆蓋該等氧化鐵核心的該等生物相容性聚合物中，該聚乙二醇基團通常具有5-1000的氧伸乙基單元(例如10-200的氧伸乙基單元)，且該矽烷基團通常具有一C1-10伸烷基(例如C3-C10伸烷基)。
下文將闡述一或多個實施態樣的細節。該等實施態樣的其它特徵、目的及優點將從該說明及申請專利範圍變得顯而易見。
詳細說明
為了說明，在下列的詳細說明中將闡述許多具體的細節以提供經揭示的實施態樣詳盡的了解。然而，顯而易見的是，某些實施態樣在沒有這些具體細節是可被實施。
本發明的方法使用生物相容性氧化鐵奈米粒子治療鐵缺乏病況，該等生物相容性氧化鐵奈米粒子各自包含一被一或多個生物相容性聚合物覆蓋的氧化鐵核心。
該等生物相容性聚合物係生物可降解的且對細胞係無毒的。包含矽烷之生物相容性聚合物，其如下所示可被輕易地官能化，係適合用於生物相容性氧化鐵奈米粒子的製備如本方法所要求。
一例示性的生物相容性聚合物具有下列通式：
在通式(I)中，R係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C10雜環烷基、芳基、雜芳基、一C1-C10羰基，或者一C1-C10胺基；L係一連接基；m係1至10；以及n係5至1000。
一連接基可以係O、S、Si、C1-C6伸烷基、一包含2個羰基以及2-20碳原子的羰基部分，或一具有下列通式 之一者的基團： 以及。在這些通式中，m、n、p、q及t的各個獨立地為1-6；W係O、S或NRb；L1、L3、L5、L7及L9的各個獨立地為一鍵、O、S或NRc；L2、L4、L6、L8及L10的各個獨立地為一鍵、O、S或NRd；以及V係ORe、SRf或NRgRh，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh的各個獨立地為H、OH、一C1-C10氧脂族基、一C1-C10單價脂族基、一C1-C10單價雜脂族基、一單價芳基基，或者一單價雜芳基基。
另一例示性的生物相容性聚合物具有下列通式：
在通式(II)中，R1係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C10雜環烷基、芳基、雜芳基、一C1-C10羰基，或者一C1-C10胺基；R2係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C10雜環烷基、芳基，或雜芳基；m係1至10(例如3-10)；及n係5至1000(10-200)。在一較佳的實施例中，R2係H，且在通式(II)中的連接基係
術語“脂族”在此指的是一飽和的或不飽和的、直鏈的或支鏈的、非環的、環的或多環的碳氫化合物部分。例子包括但不限於烷基、伸烷基、烯基、伸烯基、炔基、伸炔基、環烷基、伸環烷基、環烯基、伸環烯基、環炔基及伸環炔基部分。術語“烷基”或“伸烷基”指的是一飽和的、直鏈的或支鏈的碳氫化合物部分，例如甲基、伸甲基、乙基、伸乙基、丙基、伸丙基、丁基、伸丁基、戊基、伸戊基、己基、伸己基、庚基、伸庚基、辛基、伸辛基、壬基、伸壬基、癸基、伸癸基、十一基、伸十一基、十二基、伸十二基、十三基、伸十三基、十四基、伸十四基、十五基、伸十五基、十六基、伸十六基、十七基、伸十七基、十八基、伸十八基、十九基、伸十九基、二十基、伸二十基、三十基、伸三十基。術語“烯基”指的是包含至少一雙鍵的一直鏈的或支鏈的碳氫化合物部分，諸如-CH=CH-CH3及-CH=CH-CH2-。術語“炔基”指的是包含至少一個三鍵的一直鏈的或支鏈的碳氫化合物部分，諸如-C≡C-CH3及-C≡C-CH2-。術語“環烷基”指的是一飽和的、環的碳氫化合物部分，諸如環己基以及伸環己基。
術語“雜脂族”在此指的是一包含至少一雜原子(例如N、O、P、B、S、Si、Sb、Al、Sn、As、Se及Ge)的脂族部分。術語“雜環烷基”指的是一包含至少一雜原子的環烷基部分。術語“氧脂族”在此指的是一-O-脂族。氧脂族的例子包括甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基、n-丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基以及三級丁氧基。
術語“芳基”在此指的是一C6單環的、C10雙環的、C14三環的、C20四環的，或者C24五環的芳香環系統。芳基的例子包括但不限於苯基、伸苯基、萘基、伸萘基、蒽基、伸蒽基、芘基及伸芘基。術語“雜芳基”在此指的是一具有一或多個雜原子(諸如O、N、S或Se)之芳香的5-8員單環、8-12員雙環、11-14員三環以及15-20員四環系統。一雜芳基團包括但不限於呋喃基、伸呋喃基、茀基、伸茀基、吡咯基、伸吡咯基、噻吩基、伸噻吩基、唑基、伸唑基、咪唑基、伸咪唑基、苯并咪唑基、伸苯并咪唑基、噻唑基、伸噻唑基、吡啶基、伸吡啶基、嘧啶基、伸嘧啶基、喹唑啉基、伸喹唑啉基、喹啉基、伸喹啉基、異喹啉基、伸異喹啉基、吲哚基、伸吲哚基。
除非有特別指出，在此提及的脂族、雜脂族、氧脂族、烷基、伸烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基同時包括經取代的以及未經取代的部分。在環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基上可能的取代基包括但不限於C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20環烷基、C3-C20環烯基、C3-C20雜環烷基、C3-C20雜環烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、胺基、C1-C10烷基胺基、C2-C20二烷基胺基、芳基胺基、二芳基胺基、C1-C10烷基磺胺基，芳基磺胺基、C1-C10烷基亞胺基、芳基亞胺基、C1-C10烷基磺亞胺基、芳基磺亞胺基、羥基、鹵基、硫基、C1-C10烷基硫基、芳基硫基、C1-C10烷基磺醯基、芳基磺醯基、醯基胺基、胺基醯基、胺基硫基醯基、 醯胺基、甲脒基、胍、脲基、硫脲基、氰基、硝基、亞硝基、疊氮基、醯基、硫基醯基、醯氧基、羧基以及羧酸酯。相反地，在脂族、雜脂族、氧脂族、烷基、伸烷基、烯基以及炔基上可能的取代基包括所有上述的取代基，除了C1-C10烷基、環烷基、雜環烷基、芳基以及雜芳基亦可相互稠合。
上述該等生物相容性聚合物包括該等聚合物本身，以及其鹽類和溶劑合物，如果適用。例如，一鹽類可以在一聚合物上的一陰離子及一帶正電荷基團(例如胺基)之間形成。合適的陰離子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、三氟醋酸鹽、醋酸鹽、蘋果酸鹽、甲苯磺酸鹽、酒石酸鹽、反丁烯二酸鹽、麩胺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽以及順丁烯二酸鹽。同樣地，一鹽類可以在一聚合物上的一陽離子及一帶負電荷基團(例如羧酸鹽)之間形成。合適的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子，以及例如四甲銨離子之銨離子。該等聚合物亦包括那些包含四級氮原子的鹽類。一溶劑合物指的是一在一聚合物以及一藥學上可接受之溶劑之間形成的錯合物。一藥學上可接受之溶劑的例子包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、醋酸以及乙醇胺。
下列流程圖(I)顯示一製備一例示性之包含矽烷之生物相容性聚合物的方法。
如流程圖(I)所示，在一鹼(例如二甲基胺基吡啶)的存在下，烷氧基-聚乙二醇(分子量，2000)與琥珀酸酐反應以形成mPEG-COOH，接著使用亞硫醯氯將其轉變成mPEG-COCl。混合mPEG-COCl及(3-胺基丙基)-三乙氧基矽烷，產生mPEG-矽烷。
一熟習此藝者可使用已知方法更改在用來製備生物相容性聚合物之上述流程圖(I)中所示的方法。參見R.Larock，綜合有機轉化(VCH出版社1989)；T.W.Greene及P.G.M.Wuts，有機合成中的保護基(第三版，約翰威立1999)；L.Fieser及M.Fieser，費瑟及費瑟試劑用於有機合成(約翰威立1994)；以及L.Paquette，編輯，用於有機合成之試劑的百科全書(約翰威立1995)及其後續版本。可用於合成該等生物相容性聚合物之具體的路徑亦可參考：(a)Rist 等人，分子2005,10,1169-1178，(b)Koheler等人，美國化學學會期刊，2004,126,7206-7211；以及(c)Zhang等人，生物醫學微裝置，2004,6：133-40。
上述該等生物相容性聚合物各自可經由共價鍵被塗覆於一氧化鐵核心上以形成一生物相容性氧化鐵奈米粒子。該氧化鐵核心具有一2至50nm的顆粒大小(例如5至30nm以及10至25nm)。一氧化鐵核心的製備係已知的。參見Laurent等人，化學評論，2008,108,2064-2110。
下列描述的係一種用以製備一氧化鐵奈米粒子的典型方法。首先，一生物相容性聚合物係懸浮於一包含一相容氧化鐵核心的甲苯溶液中，接著在室溫下攪拌24小時。所得之生物相容性磁性奈米粒子係親水性的且可以被萃取至水相且接續地藉由超過濾作用被純化。
不受任何理論拘束，該生物相容性氧化鐵奈米粒子一旦投藥至一具有一與鐵缺乏症相關之病況的病患，顯示出比目前可得之非經口之鐵治療法更高的效能以及更低的超敏反應。
下列具體的例子僅為說明性的，且不管以任何方式皆非限定於剩下的揭示內容。在沒有進一步的闡述下，相信一熟習此藝者可基於在此的描述而使用本發明之實施例至最大程度。所有引用的文獻全體在此作為參考資料。
生物相容性氧化鐵奈米粒子的製備
此等實施例的兩種生物相容性氧化鐵奈米粒子 係依據下列所描述之方法而製備。
一氧化鐵核心的製備
在25℃下以300rpm攪拌在一三頸燒瓶中的FeCl2．4H2O(11.6g；0.058mole)、FeCl3．6H2O(11.6g；0.096mole)及水(400mL)的混合物。以47μl/sec的速率添加一氫氧化鈉溶液(2.5N；170mL)至該燒瓶，獲得11至12的pH值。接續地，添加油酸(20mL)並攪拌30分鐘，接著添加一6N HCl溶液以調整該pH值至1。藉由過濾，收集由自該混合物沉澱出的氧化鐵核心，且以水清洗4至5分鐘以移除過多的油酸。其後，將如此獲得的氧化鐵核心在真空下乾燥以用於如下所描述者與一生物相容性聚合物耦合。
生物相容性聚合物mPEG-矽烷-750及mPEG-矽烷-2000的製備
該生物相容性聚合物mPEG-矽烷-750係依據下列所描述之方法而製備。
允許一300g(0.4moles)的甲氧基-PEG(mPEG，分子量750)、琥珀酸酐(48g；0.48moles)以及4-二甲基胺基-吡啶(DMAP；19.5g；0.159moles)的混合物在一1000-mL圓底燒瓶中在真空下(20Torrs)2小時。添加600mL的甲苯至該混合物，然後在30℃攪拌一天以形成mPEG-COOH。
接續地，以1mL/min的速率添加36mL(0.48moles)的亞硫醯氯並攪拌該混合物2至3個小時。此後，以1mL/min的速率添加333.8mL(2.4moles)的三乙胺以獲得大約6~7的pH。在冷卻至室溫後，該包含mPEG-COCl的混合 物與94.5mL(0.4moles)的3-胺基丙基三乙氧基矽烷在室溫下反應至少8小時以形成mPEG-矽烷-750。
在添加9L的異丙基乙醚至該反應混合物之後，mPEG-矽烷-750沉澱。藉由過濾收集該固體產物，於500mL的甲苯中再溶解，並以5000rpm離心5分鐘以收集一上清液，其具有9L的異丙基乙醚添加至其中。棕色油性液體自該異丙基乙醚分離出，且在真空下乾燥以獲得生物相容性聚合物mPEG-silane-750。
生物相容性聚合物mPEG-silane-2000係依據上述相同的方法所製備，使用一800g(0.4moles)的甲氧基-PEG(mPEG，分子量2000)、琥珀酸酐(48g；0.48moles)以及4-二甲基胺基-吡啶(DMAP；19.5g；0.159moles)的混合物。
將mPEG-矽烷-750以及mPEG-矽烷-2000的各個與氧化鐵核心耦合
如此獲得之生物相容性聚合物mPEG-矽烷-750以及mPEG-矽烷-2000的各個懸浮於一1至1.2L之包含如上述所製備之10g的該氧化鐵核心的甲苯溶液中。攪拌該懸浮液24小時，接著添加水(1.5L)以萃取。該經萃取之水性溶液以一超過濾裝置過濾，以水清洗，且然後濃縮至100mL，以獲得一生物相容性氧化鐵奈米粒子懸浮液。不管是否從mPEG-矽烷-750或mPEG-矽烷-2000製備，該氧化鐵奈米粒子係指定為iTrast。
生物相容性氧化鐵奈米粒子(iTrast)的特徵
如此獲得之生物相容性磁性奈米粒子iTrast的穿透式電子顯微鏡(TEM)影像係使用一JEOL JEM-2100F FieldEmission穿透式電子顯微鏡而獲得。該等影像顯示iTrast具有一尺寸為10至12nm的氧化鐵核心。
在治療缺鐵性貧血(IDA)方面iTrast及鐵多醣之間的比較性研究
iTrast及鐵多醣在治療IDA方面的效能及安全性係依據下列所描述之方法比較。
治療IDA大鼠的效能
藉由餵食30隻斷乳的斯普拉-道來大鼠(各個為50-70g，席維克-米勒，艾利森公園，賓州)一缺鐵飲食(低鐵飲食，ICN營養生化，克里夫蘭，俄亥俄州)以產生鐵缺乏症。8隻控制組大鼠(模擬組)接受一標準飲食(波瑞那大鼠飼料，瑞斯頓波瑞納，聖路易斯，密蘇里州)。所有大鼠被安置在一具有不銹鋼頂部的聚乙烯籠子內。在約三個月後，該等30隻IDA大鼠的血紅素(Hb)水平從約16g/dL掉到約6g/dL。該Hb水平係依據在Nutrition and Metabolic Insights 2014：7 1-6一文中所描述之方法而測量。
在該等比較性研究開始的第0天，該等模擬組大鼠的Hb水平約為16g/dL，且該等30隻IDA大鼠的Hb水平約為6g/dL。該等IDA大鼠被靜脈(IV)注射鐵多醣(FERAHEME,AMAG藥廠，沃爾瑟姆，麻州，美國；12mg/kg)或iTrast粒子(12mg/kg)。在第0、3、10、17及23天，收集該模擬組、 該經鐵多醣治療組以及該經iTrast治療組之三個群組之每隻大鼠的血液，製備其血清，且測量Hb水平。
參考下表，在第3天，該等經iTrast治療之IDA大鼠的Hb水平出乎意料地增加約93%(從約6g/dL至約11.56g/dL)，但經鐵多醣治療之IDA大鼠的Hb水平僅增加約65%(從約6g/dL至約9.9g/dL)。在第23天，該等經iTrast治療之IDA大鼠的Hb水平出乎意料地增加約250%(從約6g/dL至約14.6g/dL)，接近該等模擬大鼠的Hb水平(約16.1g/dL)，但經鐵多醣治療之IDA大鼠的Hb水平係顯著地較低(約12.1g/dL)。該數據指出iTrast在治療IDA方面係比鐵多醣有效。進一步地，發現以4mg/kg的iTrast治療之IDA大鼠的Hb水平出乎意料地增加至類似於以12mg/kg的鐵多醣治療之IDA大鼠的Hb水平。
此外，已發現iTrast可以口服給藥至大鼠以達到在治療IDA方面效能。更具體地，如下列表所示，當iTrast(12mg/kg)口服給藥至IDA大鼠時，該等Hb水平在第10天出乎意料地從6.1±0.5增加至11.5±0.6。
由鼠爪之腫脹厚度所表示的安全性
以卵白蛋白(OVA)及不完全佛朗氏佐劑(IFA)使BALB/c小鼠(國家實驗動物中心，台北)敏化。在第7天，以0.1mg/kg的OVA、12mg/kg的鐵多醣，或12mg/kg的iTrast挑戰這些小鼠。在挑戰的24小時之後，測量爪子的腫脹厚度。該等經OVA挑戰之小鼠、該等經鐵多醣挑戰之小鼠，以及該等經iTrast挑戰之小鼠分別具有0.42mm、0.20mm以及0.08mm的爪子腫脹厚度。該等結果說明(1)相較於其它小鼠，該等經OVA挑戰之小鼠具有較嚴重的腫脹爪子，以及(2)相較於該等iTrast挑戰，該等鐵多醣挑戰會引起爪子更大的腫脹厚度，顯示iTrast係出乎意料地比鐵多醣安全。
由大鼠中的氧化壓力反應所表示的安全性
靜脈注射12mg/kg的iTrast或鐵多醣至IDA大鼠(國家實驗動物中心，台北)。在第23天，犧牲該等大鼠，收集它們的胰臟，且分離脾細胞以用於氧化壓力反應的檢驗。一個商業的套組，亦即總ROS/超氧化物偵測套組(ENZ-51010；安佐生命科學公司；紐約)，被使用來測量在活細胞中活性含氧物以及超氧化物的即時整體水平。
該等結果顯示鐵多醣比iTrast導致更多的氧化壓力。也就是，在該經iTrast治療之群組中的陽性細胞的數目係該經鐵多醣治療之群組的兩倍，其進一步指出iTrast係出乎意料地比鐵多醣更安全。注意到該等陽性細胞係藉由流動式細胞測量術分析被定義為具有一螢光強度數值為102至103之細胞。
由大鼠中的游離鐵水平所表示之安全性
靜脈注射12mg/kg的iTrast或鐵多醣至IDA大鼠(國家實驗動物中心，台北)。在第23天，收集該經鐵多醣治療組以及該經iTrast治療組之兩個群組之每隻大鼠的血液，製備其血清，並依據在血液學專家評論2012；5：229-241以及營養及代謝見解2014：7 1-6中所描述之方法測量游離鐵水平。
參考下列表，在第23天，該等經鐵多醣治療之大鼠的游離鐵水平大約加倍(從約60ng/dL至約128ng/dL)，但該等經iTrast治療之大鼠的游離鐵水平僅稍微增加(從約63ng/dL至約67ng/dL)。該等結果表明iTrast係出乎意料地比鐵多醣安全。
其他實施態樣
在此說明書中所揭示的所有特徵可用任何組合方式予以結合。在此說明書中所揭示的各個特徵可被且具有相同、相等或相似目的的替代特徵所取代。因此，除非有清楚表明，每個被揭示之特徵僅為同屬系列相等或相似特徵之例子。
從上述說明，一熟習此藝者可輕易地確定該等經說明之實施態樣的必要特徵，且在不背離其精神及範圍下，可做多個改變及修改以適合多個用途及狀況。因此，其它實施態樣也在申請專利範圍內。對熟習此藝者來說，對經揭示的實施態樣做多個修改及變化是顯而易見的。本說明書及實施例是意圖被僅是例示性的考量，而揭示內容的真正範圍係由下列申請專利範圍及均等範圍所表明的。

Claims (22)

  1. 一種治療一與鐵缺乏症相關之病況的方法，其包括：鑑別一具有一與鐵缺乏症相關之病況的病患，以及將一有效量之生物相容性氧化鐵奈米粒子投藥給該病患，該等生物相容性氧化鐵奈米粒子各自包含一氧化鐵核心，該氧化鐵核心係被一或多個生物相容性聚合物覆蓋，該等生物相容性聚合物各自具有一聚乙二醇基團、一矽烷基團以及一經由共價鍵連接該聚乙二醇基團及該矽烷基團的連接基。
  2. 如請求項1之方法，其中該病況為缺鐵性貧血。
  3. 如請求項1之方法，其中該氧化鐵核心具有2至50nm的大小；該聚乙二醇基團具有5-1000的氧伸乙基單元；該矽烷基團具有一C1-10伸烷基；以及該連接基係O、S、Si、C1-C6伸烷基、一包含2個羰基以及2-20碳原子的羰基部分，或一具有下列通式之一者的基團： 以及，其中m、n、p、q及t的各個獨立地為1-6；W係O、S或NRb；L1、L3、L5、L7及L9的各個獨立地為一鍵、O、S或NRc；L2、L4、L6、L8及L10的各個獨立地為一鍵、O、S或NRd；以及V係ORe、SRf或NRgRh，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh的各個獨立地為H、 OH、一C1-C10氧脂族基、一C1-C10單價脂族基、一C1-C10單價雜脂族基、一單價芳基基，或者一單價雜芳基基。
  4. 如請求項3之方法，其中該等生物相容性氧化鐵奈米粒子各自具有3-1000nm的顆粒大小。
  5. 如請求項4之方法，其中該等生物相容性氧化鐵奈米粒子各自具有15-200nm的顆粒大小。
  6. 如請求項5之方法，其中該病況為缺鐵性貧血。
  7. 如請求項1之方法，其中該氧化鐵核心具有2至50nm的大小；該聚乙二醇基團具有10至200的氧伸乙基單元；該矽烷基團具有C3-10伸烷基；以及該連接基係一具有下列通式之羰基部分：
  8. 如請求項7之方法，其中該等生物相容性氧化鐵奈米粒子各自具有3-1000nm的顆粒大小。
  9. 如請求項8之方法，其中該等生物相容性氧化鐵奈米粒子各自具有15-200nm的顆粒大小。
  10. 如請求項9之方法，其中該病況為缺鐵性貧血。
  11. 如請求項1之方法，其中該等生物相容性氧化鐵奈米粒子各自具有3-1000nm的顆粒大小。
  12. 如請求項11之方法，其中該等生物相容性氧化鐵奈米粒子各自具有15-200nm的顆粒大小。
  13. 如請求項1之方法，其中該氧化鐵核心被一或多個具有下列通式之生物相容性聚合物覆蓋： 其中R係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C10雜環烷基、芳基、雜芳基、一C1-C10羰基，或者一C1-C10胺基；L係一連接基；m係1至10；以及n係5至1000。
  14. 如請求項13之方法，其中該連接基係O、S、Si、C1-C6伸烷基、一包含2個羰基以及2-20碳原子的羰基部分，或一具有下列通式之一者的基團： 以及，其中m、n、p、q及t的各者獨立地為1-6；W係O、S或NRb；L1、L3、L5、L7及L9的各者獨立地為一鍵、O、S或NRc；L2、L4、L6、L8及L10的各者獨立地為一鍵、O、S或NRd；以及V係ORe、SRf或NRgRh，Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg及Rh的各者獨立地為H、OH、一C1-C10氧脂族基、一C1-C10單價脂族基、一C1-C10單價雜脂族基、一單價芳基基，或者一單價雜芳基基。
  15. 如請求項1之方法，其中該氧化鐵核心被一或多個具有 下列通式之生物相容性聚合物覆蓋： 其中R1係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C10雜環烷基、芳基、雜芳基、一C1-C10羰基，或者一C1-C10胺基；R2係H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C10雜環烷基、芳基，或雜芳基；m係1至10；以及n係5至1000。
  16. 如請求項15之方法，其中該等生物相容性氧化鐵奈米粒子各自具有3-1000nm的顆粒大小。
  17. 如請求項16之方法，其中該等生物相容性氧化鐵奈米粒子各自具有15-200nm的顆粒大小。
  18. 如請求項17之方法，其中該病況為缺鐵性貧血。
  19. 如請求項15之方法，其中R1係H；R2係H、C1-C6烷基、一C1-C10羰基，或者一C1-C10胺基；m係3至10；以及n係10至200。
  20. 如請求項19之方法，其中該等生物相容性氧化鐵奈米粒子各自具有3-1000nm的顆粒大小。
  21. 如請求項20之方法，其中該等生物相容性氧化鐵奈米粒子各自具有15-200nm的顆粒大小。
  22. 如請求項21之方法，其中該病況為缺鐵性貧血。
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