CN107073035B - 治疗铁缺乏的方法 - Google Patents

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Abstract

提供了生物相容性氧化铁纳米粒子和一种治疗与铁缺乏相关的病症的方法。所述生物相容性氧化铁纳米粒子各自含有被一种或多种生物相容性聚合物覆盖的氧化铁核心，所述生物相容性聚合物各自具有聚乙二醇基团、硅烷基团以及经由共价键连接该聚乙二醇基团和该硅烷基团的接头。

Description

治疗铁缺乏的方法
背景
肠胃外铁疗法广泛地用于治疗与铁缺乏(iron deficiency)相关的病症，包括但不限于贫血症(anemia)。许多肠胃外铁制剂可商购获得，如多糖铁、葡聚糖铁、葡糖醛酸铁和蔗糖铁。
目前的铁疗法存在多个缺点。首先，它们具有低效力且需要高剂量或经常性的服药。其次，它们具有不利的副作用，诸如过敏反应(anaphylaxis)和超敏反应(hypersensitivity)。的确，由于它们的不利效果，患者依从性是低的。
需要研发一种有效且安全的肠胃外铁疗法。
概述
本文公开的是一种治疗铁相关病症的方法。该方法包括：(i)鉴别具有与铁缺乏相关的病症例如缺铁性贫血的患者；以及(ii)将有效量的生物相容性氧化铁纳米粒子施用至该患者。
换句话说，所述方法使用生物相容性氧化铁纳米粒子来治疗铁缺乏病症。在治疗铁缺乏病症方面，该方法展现意想不到的功效和安全性。
所述生物相容性氧化铁纳米粒子各自含有被一种或多种生物相容性聚合物覆盖的氧化铁核心(iron oxide core)，所述生物相容性聚合物各自具有聚乙二醇基团、硅烷基团以及经由共价键连接该聚乙二醇基团和该硅烷基团的接头(连接基，linker)。
一般而言，所述生物相容性氧化铁纳米粒子各自具有3-1000nm的粒径(粒子尺寸，particle size)。在一个实例中，它们具有15-200nm的粒径。
在各个生物相容性氧化铁纳米粒子中的氧化铁核心通常具有2-50nm(例如10-25nm)的尺寸(size)。
在覆盖氧化铁核心的各种生物相容性聚合物中，聚乙二醇基团通常具有5-1000个氧乙烯(oxyethylene)单元(例如10-200个氧乙烯单元)，且硅烷基团通常具有C1-10亚烷基(例如C3-C10亚烷基)。
下文将阐述一个或多个实施方案的细节。这些实施方案的其它特征、目的和优点将从说明书和权利要求书变得显而易见。
详述
在以下详细描述中，为了解释的目的，阐述大量具体的细节以提供对所公开实施方案的详尽了解。然而，显而易见的是，在没有这些具体细节的情况下，一个或多个实施方案可以被实施。
本发明的方法使用生物相容性氧化铁纳米粒子治疗铁缺乏病症，所述生物相容性氧化铁纳米粒子各自含有被一种或多种生物相容性聚合物覆盖的氧化铁核心。
所述生物相容性聚合物是生物可降解的且对细胞是无毒的。含有硅烷的生物相容性聚合物，其可以如下所示被轻易地官能化，是适合用于制备本方法所需的生物相容性磁性纳米粒子。
一种示例性生物相容性聚合物具有以下式：
Figure BDA0001195278580000021
在式(I)中，R是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10羰基或C1-C10胺基(amine group)；L是接头；m是1至10；并且n是5至1000。
接头可以是O、S、Si、C1-C6亚烷基、含有2个羰基和2-20碳原子的羰基部分，或具有以下式中的一个的基团：
Figure BDA0001195278580000022
以及
Figure BDA0001195278580000023
在这些式中，m、n、p、q和t各自独立地是1-6；W是O、S或NRb；L1、L3、L5、L7和L9各自独立地是键、O、S或NRc；L2、L4、L6、L8和L10各自独立地是键、O、S或NRd；并且V是ORe、SRf或NRgRh，其中Ra、Rb、Rc、Rd、Re、Rf、Rg和Rh各自独立地是H、OH、C1-C10氧脂族基(oxyaliphatic radical)、C1-C10一价脂族基(monovalent aliphatic radical)、C1-C10一价杂脂族基(monovalent heteroaliphatic radical)、一价芳基或者一价杂芳基。
另一种示例性生物相容性聚合物具有以下式：
Figure BDA0001195278580000031
在式(II)中，R1是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、C1-C10羰基或C1-C10胺基；R2是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C1-C10杂环烷基、芳基或杂芳基；m是1至10(例如3-10)；并且n是5至1000(10-200)。在一优选的实施方案中，R2是H，且在式(II)中的接头是
Figure BDA0001195278580000032
术语“脂族(aliphatic)”在本文中指的是饱和或不饱和的、直链或支链的、无环的、环状的或多环的烃部分。实例包括但不限于烷基、亚烷基、烯基、亚烯基、炔基、亚炔基、环烷基、亚环烷基、环烯基、亚环烯基、环炔基和亚环炔基部分。术语“烷基”或“亚烷基”指的是饱和的、直链或支链的烃部分，例如甲基、亚甲基、乙基、亚乙基、丙基、亚丙基、丁基、亚丁基、戊基、亚戊基、己基、亚己基、庚基、亚庚基、辛基、亚辛基、壬基、亚壬基、癸基、亚癸基、十一烷基、亚十一烷基、十二烷基、亚十二烷基、十三烷基、亚十三烷基、十四烷基、亚十四烷基、十五烷基、亚十五烷基、十六烷基、亚十六烷基、十七烷基、亚十七烷基、十八烷基、亚十八烷基、十九烷基、亚十九烷基、二十烷基、亚二十烷基、三十烷基、亚三十烷基。术语“烯基”指的是含有至少一个双键的直链或支链的烃部分，如-CH＝CH-CH3和-CH＝CH-CH2-。术语“炔基”指的是含有至少一个三键的直链或支链的烃部分，如-C≡C-CH3和-C≡C-CH2-。术语“环烷基”指的是饱和的、环状的烃部分，如环己基和亚环己基。
术语“杂脂族(基)(heteroaliphatic)”在本文中指的是含有至少一个杂原子(例如N、O、P、B、S、Si、Sb、Al、Sn、As、Se和Ge)的脂族部分。术语“杂环烷基”指的是含有至少一个杂原子的环烷基部分。术语“氧脂族(基)(oxyaliphatic)”在本文中指的是-O-脂族(基)。氧脂族(基)的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
术语“芳基”在本文中指的是C6单环的、C10双环的、C14三环的、C20四环的或者C24五环的芳族环系统。芳基的实例包括但不限于苯基、亚苯基、萘基、亚萘基、蒽基、亚蒽基、芘基和亚芘基。术语“杂芳基”在本文中指的是具有一个或多个杂原子(如O、N、S或Se)的芳族5-8元单环、8-12元双环、11-14元三环和15-20元四环系统。杂芳基包括但不限于呋喃基、亚呋喃基、芴基、亚芴基、吡咯基、亚吡咯基、噻吩基、亚噻吩基、
Figure BDA0001195278580000041
唑基、亚
Figure BDA0001195278580000042
唑基、咪唑基、亚咪唑基、苯并咪唑基、亚苯并咪唑基、噻唑基、亚噻唑基、吡啶基、亚吡啶基、嘧啶基、亚嘧啶基、喹唑啉基、亚喹唑啉基、喹啉基、亚喹啉基、异喹啉基、亚异喹啉基、吲哚基、亚吲哚基。
除非有特别指出，在本文中提及的脂族、杂脂族、氧脂族、烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基包括取代和未经取代部分二者。在环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基上的可能取代基包括但不限于C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C20环烷基、C3-C20环烯基、C3-C20杂环烷基、C3-C20杂环烯基、C1-C10烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、氨基、C1-C10烷基氨基、C2-C20二烷基氨基、芳基氨基、二芳基氨基、C1-C10烷基磺氨基，芳基磺氨基、C1-C10烷基亚氨基、芳基亚氨基、C1-C10烷基磺亚氨基、芳基磺亚氨基、羟基、卤代、硫基(thio)、C1-C10烷硫基、芳硫基、C1-C10烷基磺酰基、芳基磺酰基、酰基氨基、氨基酰基、氨基硫酰基、酰胺基、甲脒基、胍、脲基、硫脲基、氰基、硝基、亚硝基、叠氮基、酰基、硫酰基、酰氧基、羧基和羧酸酯。另一方面，在脂族、杂脂族、氧脂族、烷基、亚烷基、烯基和炔基上的可能取代基包括所有上述除了C1-C10烷基的取代基。环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基也可以彼此稠合。
上述生物相容性聚合物包括聚合物本身、及其盐和溶剂化物(如果适用)。例如，盐可以在聚合物上的阴离子和带正电荷的基团(例如氨基)之间形成。合适的阴离子包括氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、苹果酸盐、甲苯磺酸盐、酒石酸盐、富马酸盐(fumurate)、谷氨酸盐、葡糖醛酸盐、乳酸盐、戊二酸盐和马来酸盐。同样地，盐也可以在聚合物上的阳离子和带负电荷的基团(例如羧酸根)之间形成。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子如四甲铵离子。所述聚合物也包括那些含有季氮原子的盐。溶剂化物指的是在聚合物和药学上可接受的溶剂之间形成的复合物。药学上可接受的溶剂的实例包括水、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
以下方案(I)显示制备含有硅烷的示例性生物相容性聚合物的方法。
Figure BDA0001195278580000051
如方案(I)所示，在碱(例如二甲基氨基吡啶)的存在下，烷氧基-聚乙二醇(分子量，2000)与琥珀酸酐反应以形成mPEG-COOH，接着使用亚硫酰氯将其转化为mPEG-COCl。混合mPEG-COCl与(3-氨基丙基)-三乙氧基硅烷，得到mPEG-硅烷。
本领域技术人员可以使用已知方法更改在用来制备生物相容性聚合物的上述方案(I)中所示的方法。参见R.Larock，Comprehensive Organic Transformations(综合有机转化)(VCH出版社1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in OrganicSynthesis(有机合成中的保护基)(第三版，John Wiley和Sons 1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser，Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(费瑟和费瑟试剂用于有机合成)(John Wiley和Sons 1994)；以及L.Paquette编辑，Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis(用于有机合成的试剂的百科全书)(John Wiley和Sons1995)及其后续版本。可用于合成所述生物相容性聚合物的具体路线也可在以下文献中找到：(a)Rist等人，分子2005，10，1169-1178，(b)Koheler等人，美国化学学会期刊，2004，126，7206-7211；以及(c)Zhang等人，生物医学微装置，2004，6：1 33-40。
上述的生物相容性聚合物各自可以经由共价键结合被涂覆在氧化铁核心上以形成生物相容性氧化铁纳米粒子。该氧化铁核心具有2至50nm(例如5至30nm和10至25nm)的粒径。氧化铁核心的制备是已知的。参见Laurent等人，Chem.Rev.，2008，108，2064-2110。
以下描述的是一种用以制备氧化铁纳米粒子的典型方法。首先，将生物相容性聚合物悬浮在含有相容性氧化铁核心的甲苯溶液中，接着在室温下搅拌24小时。所得的生物相容性磁性纳米粒子是亲水性的且可以被萃取至水相且随后通过超滤纯化。
不受任何理论拘束，所述生物相容性氧化铁纳米粒子在施用至具有与铁缺乏相关的病症的患者后，显示出比目前可得的肠胃外铁治疗法更高的效能和更低的超敏反应。
以下的具体实施例应解释为仅为举例说明性的，而不以任何方式显示本公开内容的其余部分。在没有进一步的阐述下，相信本领域技术人员可基于在本文中的描述而将本发明的实施例利用至充分程度。本文中引述的所有出版物以其整体并入本文。
生物相容性氧化铁纳米粒子的制备
这些实施方案的两种生物相容性氧化铁纳米粒子依据以下所描述的程序制备。
氧化铁核心的制备
在25℃下在三颈烧瓶中以300rpm搅拌FeCl2·4H2O(11.6g；0.058摩尔)、FeCl3·6H2O(11.6g；0.096摩尔)和水(400mL)的混合物。以47μl/sec的速率将氢氧化钠溶液(2.5N；170mL)加入至该烧瓶，获得11-12的pH值。随后，加入油酸(20mL)并搅拌30分钟，接着加入6NHCl溶液以调整pH值至1。通过过滤，收集从混合物沉淀出的氧化铁核心，且用水清洗4-5次以除去过量的油酸。然后，将如此获得的氧化铁核心在真空下干燥以用于如下所述的与生物相容性聚合物偶联。
生物相容性聚合物mPEG-硅烷-750和mPEG-硅烷-2000的制备
生物相容性聚合物mPEG-硅烷-750依据以下所描述的程序而制备。
允许300g(0.4摩尔)的甲氧基-PEG(mPEG，分子量750)、琥珀酸酐(48g；0.48摩尔)和4-二甲基氨基-吡啶(DMAP；19.5g；0.159摩尔)的混合物在1000-mL圆底烧瓶中在真空下(20托)静置2小时。将600mL的甲苯加入至该混合物，然后将其在30℃搅拌一天以形成mPEG-COOH。
随后，以1mL/min的速率加入36mL(0.48摩尔)的亚硫酰氯并将该混合物搅拌2至3个小时。之后，以1mL/min的速率加入333.8mL(2.4摩尔)的三乙胺以获得大约6～7的pH。在冷却至室温后，含有mPEG-COCl的混合物与94.5mL(0.4摩尔)的3-氨基丙基三乙氧基硅烷在室温下反应至少8小时以得到mPEG-硅烷-750。
在将9L的异丙基乙醚加入至该反应混合物之后，mPEG-硅烷-750沉淀。通过过滤收集固体产物，再溶解在500mL的甲苯中，并以5000rpm离心5分钟以收集上清液，向其中加入9L的异丙基乙醚。将褐色油状液体与异丙基乙醚分离，且在真空下干燥以获得生物相容性聚合物mPEG-硅烷-750。
生物相容性聚合物mPEG-硅烷-2000依据上述相同的程序所制备，其中使用800g(0.4摩尔)的甲氧基-PEG(mPEG，分子量2000)、琥珀酸酐(48g；0.48摩尔)和4-二甲基胺基-吡啶(DMAP；19.5g；0.159摩尔)的混合物。将mPEG-硅烷-750和mPEG-硅烷-2000各自与氧化铁核心偶联
将如此获得的生物相容性聚合物mPEG-硅烷-750和mPEG-硅烷-2000各自悬浮于1-1.2L的含有如上述制备的10g的氧化铁核心的甲苯溶液中。将该悬浮液搅拌24小时，接着加入水(1.5L)以萃取。萃取的水性溶液用超滤装置过滤，用水清洗，然后浓缩至100mL，以获得生物相容性氧化铁纳米粒子悬浮液。不管是否从mPEG-硅烷-750或mPEG-硅烷-2000制备，将氧化铁纳米粒子指定为iTrast。
生物相容性氧化铁纳米粒子(iTrast)的表征
如此获得的生物相容性磁性纳米粒子iTrast的透射电子显微镜(TEM)图像使用JEOL JEM-2100F FieldEmission透射电子显微镜获取。这些图像显示iTrast具有尺寸为10-12nm的氧化铁核心。
在治疗缺铁性贫血(IDA)方面iTrast和多糖铁之间的比较研究
iTrast和多糖铁在治疗IDA方面的效能和安全性依据以下所描述的程序比较。
治疗IDA大鼠中的效能
通过喂食30只断乳的Sprague-Dawley大鼠(各为50-70g，Zivic-Miller，AllisonPark，PA)缺铁饮食(低铁饮食(Low Iron Diet)，ICN Nutritional Biochemicals，Cleveland，OH)来产生铁缺乏。8只对照大鼠(模拟组)接受标准饮食(Purina Rat Chow，Ralston Purina，St.Louis，MO)。所有大鼠被安置在具有不锈钢顶部的聚乙烯笼子内。在约三周中，这30只IDA大鼠的血红蛋白(Hb)水平从约16g/dL下降至约6g/dL。Hb水平依据在Nutrition and Metabolic Insights 2014：7 1-6中所描述的测序测量。
这些比较研究在模拟组大鼠的Hb水平约为16g/dL且所述30只IDA大鼠的Hb水平约为6g/dL时的第0天开始。这些IDA大鼠静脉内(IV)注射多糖铁(FERAHEME，AMAGPharmaceuticals，Waltham，MA，US；12mg/kg)或iTrast粒子(12mg/kg)。在第0、3、10、17和23天，收集来自三个组，即模拟组、经多糖铁治疗的组和经iTrast治疗的组的每只大鼠的血液，并由其制备血清，并且测量Hb水平。
再参考下表，在第3天，这些iTrast治疗的IDA大鼠的Hb水平出乎意料地增加约93％(从约6g/dL至约11.56g/dL)，而多糖铁治疗的IDA大鼠的Hb水平仅增加约65％(从约6g/dL至约9.9g/dL)。在第23天，这些iTrast治疗的IDA大鼠的Hb水平出乎意料地增加约250％(从约6g/dL至约14.6g/dL)，接近这些模拟大鼠的Hb水平(约16.1g/dL)，而多糖铁治疗的IDA大鼠的Hb水平显著地较低(约12.1g/dL)。该数据表明iTrast在治疗IDA方面比多糖铁有效。进一步地，发现以4mg/kg的iTrast治疗的IDA大鼠的Hb水平出乎意料地增加至相当于以12mg/kg的多糖铁治疗的IDA大鼠的Hb水平。
此外，已发现iTrast可以口服施用至大鼠以达到在治疗IDA方面的效能。更具体地，如以下表所示，当iTrast(12mg/kg)口服施用至IDA大鼠时，这些Hb水平在第10天出乎意料地从6.1±0.5增加至11.5±0.6。
Figure BDA0001195278580000091
通过鼠爪的肿胀厚度所表明的安全性
以卵白蛋白(OVA)和不完全佛朗氏佐剂(IFA)使BALB/c小鼠(The NationalLaboratory Animal Center，Taipei)敏化。在第7天，用0.1mg/kg的OVA、12mg/kg的多糖铁或12mg/kg的iTrast挑战这些小鼠。在挑战的24小时之后，测量爪子的肿胀厚度。经OVA挑战的小鼠、经多糖铁挑战的小鼠以及经iTrast挑战的小鼠分别具有0.42mm、0.20mm和0.08mm的爪子肿胀厚度。这些结果说明(1)相比于其它小鼠，经OVA挑战的小鼠具有较严重的肿胀爪子，以及(2)相比于iTrast挑战，多糖铁挑战会引起爪子更大的肿胀厚度，显示iTrast比多糖铁出乎意料地安全。
通过大鼠中的氧化应激反应所表明的安全性
静脉注射12mg/kg的iTrast或多糖铁至IDA大鼠(The National LaboratoryAnimal Center，Taipei)。在第23天，牺牲这些大鼠，收集它们的脾，且分离脾细胞以用于氧化应激反应的检验。使用商业试剂盒，即Total ROS/Superoxide(总ROS/超氧化物)检测试剂盒(ENZ-51010；Enzo Life Sciences，Inc.，NY)来测量活细胞中的反应性氧物种和超氧化物的实时整体水平。
结果显示多糖铁比iTrast导致更大的氧化应激。即，在经iTrast治疗的组中的阳性细胞的数目是经多糖铁治疗的组的两倍，进一步表明iTrast比多糖铁出乎意料地更安全。注意阳性细胞被定义为通过流式细胞仪分析相对于背景具有102至103的荧光强度值的细胞。
通过大鼠中的游离铁水平所表明的安全性
静脉注射12mg/kg的iTrast或多糖铁至IDA大鼠(The National LaboratoryAnimal Center，Taipei)。在第23天，收集两个组，即经多糖铁治疗的组和经iTrast治疗的组的每只大鼠的血液，并由其制备血清，并依据在Expert Rev Hematol.2012；5：229-241和Nutrition and Metabolic Insights2014：7 1-6中所描述的程序测量游离铁水平。
参考下表，在第23天，经多糖铁治疗的大鼠的游离铁水平大约加倍(从约60ng/dL至约128ng/dL)，但经iTrast治疗的大鼠的游离铁水平仅稍微增加(从约63ng/dL至约67ng/dL)。结果表明iTrast比多糖铁出乎意料地安全。
Figure BDA0001195278580000101
其它实施方案
在本说明书中公开的所有特征可以任意组合予以结合。在本说明书中公开各自特征可被用于相同、等同或相似目的的备选特征所替代。因此，除非另有明确说明，公开各自特征仅为宽泛系列的等同或相似特征的实例。
根据以上描述，本领域技术人元可以容易地确定所描述的实施方案的必要特性，且在不背离其精神和范围的情况下，可以作出多种改变和修改以使其适合于多种用途和情形。因此，其它实施方案也在权利要求书的范围内。对本领域技术人元来说明显的是，可以对所公开的实施方案做出多种修改和变化。意图的是，本说明书和实施方案仅被认为是例示性的，其中公开内容的真实范围由所附权利要求及其等同替换所指定。

Claims (12)

1.有效量的生物相容性氧化铁纳米粒子在制备用于治疗铁缺乏的药物中的用途，
其中所述生物相容性氧化铁纳米粒子各自含有被一种或多种具有以下式的生物相容性聚合物覆盖的氧化铁核心：
Figure FDA0002453104090000011
其中R是C1-C6烷基、C2-C6烯基、C3-C10环烷基、芳基或杂芳基；
L是
Figure FDA0002453104090000012
m是1至10；并且
n是5至1000。
2.权利要求1所述的用途，其中所述铁缺乏是缺铁性贫血。
3.权利要求1所述的用途，其中所述氧化铁核心具有2至50nm的尺寸。
4.权利要求3所述的用途，其中所述生物相容性氧化铁纳米粒子各自具有3-1000nm的粒径。
5.权利要求4所述的用途，其中所述生物相容性氧化铁纳米粒子各自具有15-200nm的粒径。
6.权利要求5所述的用途，其中所述铁缺乏是缺铁性贫血。
7.权利要求1所述的用途，其中所述氧化铁核心具有2至50nm的尺寸；n是10至200，且m是3-10。
8.权利要求7所述的用途，其中所述生物相容性氧化铁纳米粒子各自具有3-1000nm的粒径。
9.权利要求8所述的用途，其中所述生物相容性氧化铁纳米粒子各自具有15-200nm的粒径。
10.权利要求9所述的用途，其中所述铁缺乏是缺铁性贫血。
11.权利要求1所述的用途，其中所述生物相容性氧化铁纳米粒子各自具有3-1000nm的粒径。
12.权利要求11所述的用途，其中所述生物相容性氧化铁纳米粒子各自具有15-200nm的粒径。
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