ES2654429T3 - Método para tratar la deficiencia de hierro - Google Patents

Método para tratar la deficiencia de hierro Download PDF

Info

Publication number
ES2654429T3
ES2654429T3 ES15176372.9T ES15176372T ES2654429T3 ES 2654429 T3 ES2654429 T3 ES 2654429T3 ES 15176372 T ES15176372 T ES 15176372T ES 2654429 T3 ES2654429 T3 ES 2654429T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
iron oxide
biocompatible
oxide nanoparticles
group
use according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES15176372.9T
Other languages
English (en)
Inventor
Chih-Lung Chen
Wen-Yuan HSIEH
Chen-Hsuan Lin
Su-Yo Lin
Shin-Yi Huang
Yuan-Hung Hsu
Shian-Jy Wang
Hsin Jung Huang
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Megapro Biomedical Co Ltd
Original Assignee
MEGAPRO BIOMEDICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by MEGAPRO BIOMEDICAL Co Ltd filed Critical MEGAPRO BIOMEDICAL Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of ES2654429T3 publication Critical patent/ES2654429T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/70—Nanostructure
    • Y10S977/773—Nanoparticle, i.e. structure having three dimensions of 100 nm or less

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles para usar en un método para tratar un proceso relacionado con deficiencia de hierro, comprendiendo el método: Identificar un paciente que tiene un proceso relacionado con deficiencia de hierro; y Administrar una cantidad efectiva de nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles al paciente, las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles conteniendo cada una un núcleo de óxido de hierro que está cubierto por uno o más polímeros biocompatibles, cada uno de los cuales tiene un grupo polietilenglicol, un grupo silano, y un conector que une, por medio de un enlace covalente, el grupo polietilenglicol y el grupo silano.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
DESCRIPCION
Método para tratar la deficiencia de hierro Antecedentes
La terapia de hierro parenteral se usa ampliamente para tratar procesos relacionados con deficiencia de hierro, que incluyen, aunque no están limitados a, anemia. Muchas formulaciones de hierro parenterales están disponibles comercialmente, tales como polisacárido de hierro, dextrano de hierro, gluconato férrico y sacarosa de hierro.
Las terapias de hierro actuales experimentan algunos inconvenientes. Primero, tienen baja potencia y necesitan alta dosis o dosis frecuente. Segundo, tienen efectos secundarios adversos, tales como anafilaxis e hipersensibilidad. De hecho, el cumplimiento de los pacientes es bajo debido a sus efectos adversos.
Hay una necesidad de desarrollar una terapia de hierro parenteral potente y segura.
El documento WO 2010/034319 describe el uso de magnetita o nanopartículas de Fe3O4 para tratar la anemia por deficiencia de hierro.
El documento US 2012/329129 describe nanopartículas magnéticas que contienen polímeros biocompatibles. Compendio
Se describe en esta memoria un método para tratar procesos relacionados con el hierro. El método incluye: (i) identificar un paciente que tiene un proceso relacionado con deficiencia de hierro, por ejemplo, anemia por deficiencia de hierro; y (ii) administrar una cantidad efectiva de nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles al paciente.
En otras palabras, el método usa nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles para tratar los procesos de deficiencia de hierro. El método exhibe un perfil de eficacia y seguridad inesperado en el tratamiento de un proceso por deficiencia de hierro.
Las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles contienen cada una un núcleo de óxido de hierro que está cubierto por uno o más polímeros biocompatibles, cada uno de los cuales tiene un grupo de polietilenglicol, un grupo silano, y un conector que une, por medio de un enlace covalente, el grupo polietilenglicol y el grupo silano.
Generalmente, las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles tienen cada una un tamaño de partícula de 31000 nm. En un ejemplo, cada una tiene un tamaño de partícula de 15-200 nm.
El núcleo de óxido de hierro en cada una de las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles tiene típicamente un tamaño de 2-50 nm (por ejemplo, 10-25 nm).
En cada uno de los polímeros biocompatibles, que cubren los núcleos de óxido de hierro, el grupo polietilenglicol tiene típicamente 5-1000 unidades de oxietileno (por ejemplo, 10-200 unidades de oxietileno), y el grupo silano contiene típicamente un grupo alquileno C1-10 (por ejemplo, un grupo alquileno C3-C10).
Los detalles de una o más realizaciones se presentan en la descripción posterior. Otras características, objetos y ventajas de las realizaciones serán evidentes a partir de la descripción y las reivindicaciones.
Descripción detallada
En la siguiente descripción detallada, por propósitos de explicación, se presentan numerosos detalles específicos para proporcionar un entendimiento riguroso de las realizaciones descritas. Será evidente, sin embargo, que ciertas realizaciones pueden practicarse sin estos detalles específicos.
El método de esta invención trata un proceso de deficiencia de hierro usando nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles, cada una de las cuales contiene un núcleo de óxido de hierro cubierto por uno o más polímeros biocompatibles.
Los polímeros biocompatibles son biodegradables y no tóxicos para las células. Los polímeros biocompatibles que contienen silano, que pueden funcionalizarse fácilmente como se muestra a continuación, son adecuados para la preparación de nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles necesarias para este método.
Un polímero biocompatible ilustrativo tiene la siguiente fórmula:
imagen1
En la fórmula (I), R es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arilo, heteroarilo, un grupo carbonilo C1-C10, o un grupo amino C1-C10; L es un conector; m es 1 a 10; y n es 5 a 1000.
5 Un conector puede ser O, S, Si, alquileno C1-C6, un resto carbonilo que contiene dos grupos carbonilo y 2-20 átomos de carbono, o un grupo que tiene una de las siguientes fórmulas:
imagen2
cada uno de L1, L3, L5, L7 y L9, independientemente, es un enlace, O, S, o NRc; cada uno de L2, L4, L6, L8 y L10,
10 independientemente, es un enlace, O, S o NRd; y V es ORe, SRf, o NRgRh, en que cada uno de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh, independientemente, es H, OH, un radical oxialifático C1-C10, un radical alifático monovalente C1-C10, un radical heteroalifático monovalente C1-C10, un radical arilo monovalente, o un radical heteroarilo monovalente.
Otro polímero biocompatible ilustrativo tiene la siguiente fórmula:
imagen3
15 En la fórmula (II), R1 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C1- C10, arilo, heteroarilo, un grupo carbonilo C1-C10, o un grupo amino C1-C10; R2 es H, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arilo o heteroarilo; m es 1 a 10 (por ejemplo, 3-10); y n
o
Y'-'-'V*
es 5 a 1000 (10-200). En una realización preferida, R2 es H y el conector en la fórmula (II) es O .
El término “alifático” en esta memoria se refiere a un resto hidrocarbonado saturado o insaturado, lineal o ramificado, 20 acíclico, cíclico o policíclico. Los ejemplos incluyen, aunque no están limitados a, restos alquilo, alquileno, alquenilo, alquenileno, alquinilo, alquinileno, cicloalquilo, cicloalquileno, cicloalquenilo, cicloalquenileno, cicloalquinilo y cicloalquinileno. El término “alquilo” o “alquileno” se refiere a un resto hidrocarbonado lineal o ramificado, saturado, tal como metilo, metileno, etilo, etileno, propilo, propileno, butilo, butilenos, pentilo, pentileno, hexilo, hexileno, heptilo, heptileno, octilo, octileno, nonilo, nonileno, decilo, decileno, undecilo, undecileno, dodecilo, dodecileno, 25 tridecilo, tridecileno, tetradecilo, tetradecileno, pentadecilo, pentadecileno, hexadecilo, hexadecileno, heptadecilo, heptadecileno, octadecilo, octadecileno, nonadecilo, nonadecileno, icosilo, icosileno, triacontilo y triacotileno. El término “alquenilo” se refiere a un resto hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene al menos un doble enlace, tal como -CH=CH-CH3 y -CH=CH-CH2-. El término “alquinilo” se refiere a un resto hidrocarbonado lineal o ramificado que contiene al menos un triple enlace, tal como -CEC-CH3 y -CEC-CH2-. El término “cicloalquilo” se 30 refiere a un resto hidrocarbonado cíclico saturado, tal como ciclohexilo y ciclohexileno.
5
10
15
20
25
30
35
El término “heteroalifático” en esta memoria se refiere a un resto alifático que contiene al menos un heteroátomo (por ejemplo, N, O, P, B, S, Si, Sb, Al, Sn, As, Se y Ge). El término “heterocidoalquilo” se refiere a un resto cicloalquilo que contiene al menos un heteroátomo. El término “oxialifático” en esta memoria se refiere a un -O-alifático. Los ejemplos de oxialifático incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi.
El término “arilo” se refiere a un sistema anular aromático monocíclico Ce, bicíclico C10, tricíclico C14, tetracíclico C20 o pentacíclico C24. Ejemplos de grupos arilo incluyen, aunque no están limitados a, fenilo, fenileno, naftilo, naftileno, antracenilo, antracenileno, pirenilo y pirenileno. El término “heteroarilo” en esta memoria se refiere a un sistema anular monocíclico de 5-8 miembros, bicíclico de 8-12 miembros, tricíclico de 11-14 miembros y tetracíclico de 15-20 miembros, aromático, que tiene uno o más heteroátomos (tal como O, N, S o Se). Ejemplos de un grupo heteroarilo incluyen, aunque no están limitados a, furilo, furileno, fluorenilo, fluorenileno, pirrolilo, pirrolileno, tienilo, tienileno, oxazolilo, oxazolileno, imidazolilo, imidazolileno, benzimidazolilo, benzimidazolileno, tiazolilo, tiazolileno, piridilo, piridileno, pirimidinilo, pirimidinileno, quinazolinilo, quinazolinileno, quinolinilo, quinolinileno, isoquinolilo, isoquinolileno, indolilo e indolileno.
A menos que se especifique otra cosa, el alifático, heteroalifático, oxialifático, alquilo, alquileno, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo mencionados en esta memoria incluyen restos tanto sustituidos como no sustituidos. Los posibles sustituyentes en el cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo incluyen, aunque no están limitados a, alquilo C1-C10, alquenilo C2-C10, alquinilo C2-C10, cicloalquilo C3-C20, cicloalquenilo C3-
C20, heterocicloalquilo C3-C20, heterocicloalquenilo C3-C20, alcoxi C1-C10, arilo, ariloxi, heteroarilo, heteroariloxi, amino, alquil C1-C10 amino, dialquil C2-C20 amino, arilamino, diarilamino, alquil C1-C10 sulfonamino, arilsulfonamino, alquil C1-C10 imino, arilimino, alquil C1-C10 sulfonimino, arilsulfonimino, hidroxilo, halo, tio, alquiltio C1-C10, ariltio, alquil C1-C10 sulfonilo, arilsulfonilo, acilamino, aminoacilo, aminotioacilo, amido, amidino, guanidina, ureido, tioureido, ciano, nitro, nitroso, azido, acilo, tioacilo, aciloxi, carboxilo y éster carboxílico. Por otro lado, los posibles sustituyentes en alifático, heteroalifático, oxialifático, alquilo, alquileno, alquenilo y alquinilo incluyen todos los sustituyentes enumerados anteriormente excepto alquilo C1-C10. El cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo pueden también condensarse con cada uno de los demás.
Los polímeros biocompatibles descritos anteriormente incluyen los polímeros en sí mismos, además de sus sales y solvatos, si es aplicable. Una sal, por ejemplo, puede formarse entre un anión y un grupo cargado de forma positiva (por ejemplo, amino) en un polímero. Los aniones adecuados incluyen cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, citrato, metanosulfonato, trifluoroacetato, acetato, malato, tosilato, tartrato, fumurato, glutamato, glucuronato, lactato, glutarato y maleato. Asimismo, una sal puede también formarse entre un catión y un grupo cargado de forma negativa (por ejemplo, carboxilato) en un polímero. Los cationes adecuados incluyen ión sodio, ión potasio, ión magnesio, ión calcio y un catión amonio tal como ión tetrametilamonio. Los polímeros incluyen también las sales que contienen átomos de nitrógeno cuaternario. Un solvato se refiere a un complejo formado entre un polímero y un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de un disolvente farmacéuticamente aceptable incluyen agua, etanol, isopropanol, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina.
El esquema (I) posterior muestra un proceso de preparación de un polímero biocompatible que contiene silano ilustrativo.
5
10
15
20
25
imagen4
Como se muestra en el Esquema (I), el alcoxilo-polietilenglicol (peso molecular, 2000) reacciona con anhídrido succínico en presencia de una base (por ejemplo, dimetilaminopiridina) para formar mPEG-COOH, que se convierte posteriormente en mPEG-COCl usando cloruro de tionilo. Mezclando mPEG-COCl con (3-aminopropil)-trietoxisilano da mPEG-silano.
Un experto en la técnica puede modificar el proceso mostrado en el Esquema (I) anterior para preparar polímeros biocompatibles usando métodos bien conocidos. Véase R. Larock, Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers 1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (3a Ed., John Wiley and Sons 1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organics Synthesis (John Wiley and Sons 1994); y L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organics Synthesis (John Wiley and Sons 1995) y ediciones posteriores de los mismos. Las rutas específicas que pueden usarse para sintetizar los polímeros biocompatibles pueden encontrarse en: (a) Rist et al., Molecules 2005, 10, 1169-1178, (b) Koheler et al., JACS, 2004, 126, 7206-7211; y (c) Zhang et al., Biom mircod 2004, 6:1 33-40.
Los polímeros biocompatibles descritos anteriormente pueden recubrirse cada una en un núcleo de óxido de hierro por medio de enlace covalente para formar una nanopartícula de óxido de hierro biocompatible. El núcleo de óxido de hierro tiene un tamaño de partícula de 2 a 50 nm (por ejemplo, 5 a 30 nm y 10 a 25 nm). La preparación de un núcleo de óxido de hierro es bien conocida en la técnica. Véase Laurent et al., Chem. Rev., 2008, 108, 2064-2110.
Se describe a continuación un procedimiento típico para preparar una nanopartícula de óxido de hierro. Primero, un polímero biocompatible se suspende en una disolución de tolueno que contiene un núcleo de óxido de hierro compatible, seguido por agitación del mismo a temperatura ambiente durante 24 horas. Las nanopartículas magnéticas biocompatibles resultantes son hidrófilas y pueden extraerse en una fase acuosa y posteriormente purificarse por ultrafiltración.
Sin estar atado por ninguna teoría, la nanopartícula de óxido de hierro biocompatible, una vez administrada a un paciente con un proceso relacionado con deficiencia de hierro, muestra mayor eficiencia y menor hipersensibilidad que las terapias de hierro parenterales actualmente disponibles.
Los ejemplos específicos posteriores se van a construir como meramente ilustrativos, y no limitativos del resto de la descripción de ninguna manera en absoluto. Sin elaboración adicional, se cree que un experto en la técnica puede,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
en base a la descripción en esta memoria, utilizar las presentes realizaciones en toda su extensión.
Preparación de nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles
Dos nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles de estas realizaciones se prepararon siguiendo el procedimiento descrito a continuación.
Preparación de un núcleo de óxido de hierro
Una mezcla de FeCl2-4H2O (11,6 g; 0,058 moles), FeCl3-6H2O (11,6 g; 0,096 moles), y agua (400 mL) se agitó a 300 rpm en un matraz de tres cuellos a 25°C. Una disolución de hidróxido sódico (2,5 N; 170 mL) se añadió al matraz a una velocidad de 47 pl/s, dando por resultado un valor de pH de 11-12. Posteriormente, se añadió ácido oleico (20 mL) y se agitó durante 30 minutos, seguido por adición de una disolución de HCl 6 N para ajustar el valor de pH a aproximadamente 1. El núcleo de óxido de hierro así precipitado de la mezcla se recogió por filtración, y se lavó con agua durante 4-5 veces para eliminar el ácido oleico en exceso. El núcleo de óxido de hierro así obtenido se secó después al vacío para usarse para acoplamiento, como se describe a continuación, con un polímero biocompatible.
Preparación de polímero biocompatible mPEG-silano-750 y mPEG-silano-2000
El polímero biocompatible mPEG-silano-750 se preparó siguiendo el procedimiento descrito a continuación.
Una mezcla de 300 g (0,4 moles) de metoxi-PEG (mPEG, peso molecular 750), anhídrido succínico (48 g; 0,48 moles) y 4-dimetilamino-piridina (DMAP; 19,5 g; 0,159 moles) se dejó depositarse en un matraz de fondo redondo de 1000 mL al vacío (2,66 kPa (20 Torrs)) durante 2 horas. Se añadieron 600 mL de tolueno a la mezcla, que se agitó entonces a 30°C durante un día para formar mPEG-COOH.
Posteriormente, se añadieron 36 mL (0,48 moles) de cloruro de tionilo a una velocidad de 1 mL/min y la mezcla se agitó durante 2-3 horas. A partir de aquí, se añadieron 333,8 mL (2,4 moles) de trietilamina a una velocidad de 1 mL/min para obtener un pH de alrededor de 6~7. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla que contenía mPEG-COCl se hizo reaccionar con 94,5 mL (0,4 moles) de 3-aminopropiltrietoxisilano a temperatura ambiente durante al menos 8 horas para dar mPEG-silano-750.
Se precipitó el mPEG-silano-750 después de añadirse 9 L de isopropiléter a la mezcla de reacción. El producto sólido se recogió por filtración, se re-disolvió en 500 mL de tolueno, y se centrifugó a 5000 rpm durante 5 minutos para recoger un sobrenadante, al que se añadió 9 L de isopropiléter. Se separó un líquido oleoso marrón a partir del isopropiléter y se secó al vacío para obtener el polímero biocompatible mPEG-silano-750.
El polímero biocompatible mPEG-silano-2000 se preparó siguiendo el mismo procedimiento descrito anteriormente usando una mezcla de 800 g (0,4 moles) de metoxi-PEG (mPEG, peso molecular 2000), anhídrido succínico (48 g; 0,48 moles) y 4-dimetilamino-piridina (DMAP; 19,5 g; 0,159 moles).
Acoplamiento de cada uno de mPEG-silano-750 y mPEG-silano-2000 con núcleo de óxido de hierro
Cada uno de los polímeros biocompatibles mPEG-silano-750 y mPEG-silano-2000 (250 g) así obtenidos se suspendió en 1-1,2 L de una disolución de tolueno que contenía 10 g del núcleo de óxido de hierro preparado como se describe anteriormente. La suspensión se agitó durante 24 horas, seguida por adición de agua (1,5 L) para la extracción. La disolución acuosa extraída se filtró con un dispositivo de ultra-filtración, se lavó con agua, y después se concentró a 100 mL para obtener una suspensión de nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles. La nanopartícula de óxido de hierro, sin tener en cuenta si se preparó a partir de mPEG-silano-750 o mPEG-silano- 2000, se designa como iTrast.
Caracterización de la nanopartícula de óxido de hierro biocompatible (iTrast)
Las imágenes de microscopía electrónica de transmisión (TEM) de la nanopartícula magnética biocompatible iTrast así obtenidas se tomaron usando un Microscopio Electrónico de Transmisión de Emisión de Campo JEOL JEM- 2100F. Las imágenes mostraron que iTrast tenía un núcleo de óxido de hierro de la dimensión 10-12 nm.
Estudios comparativos entre iTrast y polisacárido de hierro en el tratamiento de anemia por deficiencia de hierro (ADH)
La eficacia y seguridad de iTrast y polisacárido de hierro en el tratamiento de ADH se compararon siguiendo los procedimientos descritos a continuación.
Eficacia en el tratamiento de ratas con ADH
La deficiencia de hierro se produjo dando de comer a treinta ratas Sprague-Dawley recién destetadas (50-70 g cada una, Zivic-Miller, Allison Park, PA) una dieta deficiente en hierro (Low Iron Diet, ICN Nutritional Biochemicals, Cleveland, OH). Ocho ratas de control (grupo de prueba) recibieron una dieta estándar (Purina Rat Chow, Ralston Purina, St. Louis, MO). Todas las ratas se alojaron en jaulas de polietileno con partes superiores de acero
inoxidable. En aproximadamente tres semanas, los niveles de hemoglobina (Hb) de las treinta ratas con ADH cayeron de aproximadamente 16 g/dL a aproximadamente 6 g/dL. Los niveles de Hb se determinaron siguiendo los procedimientos descritos en Nutrition and Metabolic Insights 2014:7 1-6.
Los estudios comparativos empezaron el Día 0 cuando los niveles de Hb de las ratas del grupo de prueba eran de 5 aproximadamente 16 g/dL y los de las treinta ratas con ADH eran de aproximadamente 6 g/dL. Véase la tabla posterior. Las ratas con aDh se inyectaron de forma intravenosa (IV) con polisacárido de hierro (FERAHEME, AMAG Pharmaceuticals, Waltham, MA, EE.UU.; 12 mg/kg) o partículas iTrast (12 mg/kg). En los días 0, 3, 10, 17 y 23, se recogió la sangre de cada rata de los tres grupos, es decir, el grupo de prueba, el grupo tratado con polisacárido de hierro, y el grupo tratado con iTrast, se preparó suero a partir de ellas, y los niveles de Hb se 10 determinaron.
En referencia de nuevo a la tabla posterior, en el Día 3, los niveles de Hb de las ratas con ADH tratadas con iTrast se elevaron de forma inesperada aproximadamente al 93% (de aproximadamente 6 g/dL a aproximadamente 11,56 g/dL), mientras que los niveles de Hb de las ratas con ADH tratadas con polisacárido de hierro solo aumentaron aproximadamente a 65% (de aproximadamente 6 g/dL a aproximadamente 9,9 g/dL). En el Día 23, los niveles de Hb 15 de las ratas con ADH tratadas con iTrast aumentaron inesperadamente a aproximadamente 250% (de aproximadamente 6 g/dL a aproximadamente 14,6 g/dL), cerca de los de las ratas de prueba (aproximadamente 16,1 g/dL), mientras que los niveles de Hb de las ratas con ADH tratadas con polisacárido de hierro eran significativamente menores (aproximadamente 12,1 g/dL). Los datos indican que iTrast es más efectivo que el polisacárido de hierro en el tratamiento de ADH. Además, se encontró que los niveles de Hb de las ratas con ADH 20 tratadas con iTrast a 4 mg/kg se aumentaron inesperadamente a los niveles comparables a los de las ratas con ADH tratadas con polisacárido de hierro a 12 mg/kg.
Además, se encontró que el iTrast puede administrarse de forma oral a las ratas para alcanzar la eficacia en el tratamiento de ADH. Más específicamente, como se muestra en la tabla posterior, cuando iTrast (12 mg/kg) se administró de forma oral a las ratas con ADH, los niveles de Hb se aumentaron inesperadamente de 6,1±0,5 a 25 11,5±0,6 en el día 10.
Grupo
Día después de dar el hierro, si se hizo Prueba 12 mg/kg de polisacárido de hierro 12 mg/kg de iTrast 12 mg/kg de iTrast oral
Hb g/dL
Día 0 16 6±1 6±0,5 6,1±0,5
Día 3
17,3±1 9,9±0,8 11,56±1,2 9,7±0,4
Día 10
17,1±1,0 12,06±1,0 13,38±1,7 11,5±0,6
Día 17
16,1 ±0,7 12,8±1,4 13,7±1,5 9,1±1,2
Día 23
16,1 ±0,4 12,1±1,1 14,6±1,9 8,7±1,2
Seguridad indicada mediante el grosor por hinchado de patas de ratón
Los ratones BALB/c (The National Laboratory Animal Center, Taipei) se sensibilizaron con Ovoalbúmina (OVA) y Adyuvante incompleto de Freund (AIF). En el día 7, esos ratones se pusieron a prueba con 0,1 mg/kg de OVA, 12 30 mg/kg de polisacárido de hierro, o 12 mg/kg de iTrast. El grosor por hinchado de las patas a las 24 h después del reto se midió. Los ratones puestos a prueba con OVA, los ratones puestos a prueba con polisacárido de hierro y los ratones puestos a prueba con iTrast tenían un grosor por hinchado de las patas de 0,42 mm, 0,20 mm y 0,08 mm, respectivamente. Los resultados demostraron que (1) los ratones puestos a prueba con OVA tenían las patas hinchadas de forma más grave que los demás ratones, y (2) los retos de polisacárido de hierro indujeron un grosor 35 por hinchado mucho mayor de las patas que los retos de iTrast, indicando que iTrast es inesperadamente más seguro que el polisacárido de hierro.
Seguridad indicada mediante respuesta al estrés oxidativo en ratas
Las ratas con ADH (The National Laboratory Animal Center, Taipei) se inyectaron en IV con 12 mg/kg de iTrast o polisacárido de hierro. En el día 23, las ratas se sacrificaron, sus bazos se recogieron, y los esplenocitos se aislaron 40 para el examen de la respuesta al estrés oxidativo. Un kit comercial, es decir, el kit de detección de ROS/Superóxido Total (ENZ-51010; Enzo Life Sciences, Inc., NY), se usó para medir los niveles globales a tiempo real de especies de oxígeno reactivo y superóxido en las células vivas.
Los resultados muestran que el polisacárido de hierro provocó más estrés oxidativo que el iTrast. Específicamente, el número de células positivas en el grupo tratado con iTrast fue dos veces el del grupo tratado con polisacárido de 45 hierro, indicando adicionalmente que iTrast es inesperadamente más seguro que el polisacárido de hierro. Notar que las células positivas se definen como células que tienen un valor de intensidad de fluorescencia de 102-103 sobre el
fondo mediante análisis de citometría de flujo.
Seguridad indicada por el nivel de hierro libre en ratas
Las ratas con ADH (The National Laboratory Animal Center, Taipei) se inyectaron en IV con 12 mg/kg de iTrast o polisacárido de hierro. En el día 23, se recogió sangre de cada rata de los dos grupos, es decir, el grupo tratado con 5 polisacárido de hierro y el grupo tratado con iTrast, se preparó suero a partir de ella, y los niveles de hierro libre se determinaron siguiendo los procedimientos descritos en Expert Rev Hematol. 2012; 5:229-241 y Nutrition and Metabolic Insights 2014:7 1-6.
En referencia a la tabla posterior, en el día 23, los niveles de hierro libre de las ratas tratadas con polisacárido de hierro se doblaron aproximadamente (de aproximadamente 60 ng/dL a aproximadamente 128 ng/dL), mientras que 10 los niveles de hierro libre de las ratas tratadas con iTrast solo se aumentaron ligeramente (de aproximadamente 63 ng/dL a aproximadamente 67 ng/dL). Los resultados indican que el iTrast es inesperadamente más seguro que el polisacárido de hierro.
Día después de dar el hierro 12 mg/kg de polisacárido de hierro 12 mg/kg de iTrast
Hierro ng/dL
Día 0 60±4 63±5,8
Día 3
124,2±25,6 77±11,5
Día 10
106±23,0 82,6±19,4
Día 17
112,8±23,4 84,2±21,4
Día 23
128±13 67±21
Otras realizaciones
15 Todas las características descritas en esta memoria pueden combinarse en cualquier combinación. Cada característica descrita en esta memoria puede sustituirse por una característica alternativa que sirve para el mismo, equivalente o similar propósito. Así, a menos que se afirme expresamente otra cosa, cada característica descrita es solo un ejemplo de una serie genérica de características equivalentes o similares.
Se pretende que la memoria y los ejemplos se consideren solo como ilustrativos, con un alcance real de la 20 descripción indicándose mediante las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles para usar en un método para tratar un proceso relacionado con deficiencia de hierro, comprendiendo el método:
    Identificar un paciente que tiene un proceso relacionado con deficiencia de hierro; y
    5 Administrar una cantidad efectiva de nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles al paciente, las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles conteniendo cada una un núcleo de óxido de hierro que está cubierto por uno o más polímeros biocompatibles, cada uno de los cuales tiene un grupo polietilenglicol, un grupo silano, y un conector que une, por medio de un enlace covalente, el grupo polietilenglicol y el grupo silano.
  2. 2. Las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles para usar según la reivindicación 1, en donde el núcleo de 10 óxido de hierro tiene un tamaño de 2 a 50 nm; el grupo polietilenglicol tiene 5-1000 unidades de oxietileno; el grupo
    silano contiene un grupo alquileno C1-10; y el conector es O, S, Si, alquileno C1-C6, un resto carbonilo que contiene dos grupos carbonilo y 2-20 átomos de carbono, o un grupo que tiene una de las siguientes fórmulas:
    imagen1
    15 L1, L3, L5, L7 y L9, independientemente es un enlace, O, S o NRc; cada uno de L2, L4, La, L8 y L10
    independientemente, es un enlace, O, S o NRd; y V es ORe, SRf o NRgRh, cada uno de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh,
    independientemente, siendo H, OH, un radical oxialifático C1-C10, un radical alifático monovalente C1-C10, un radical heteroalifático monovalente C1-C10, un radical arilo monovalente, o un radical heteroarilo monovalente.
  3. 3. Las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles para usar según la reivindicación 2, en donde las
    20 nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles tienen cada una un tamaño de partícula de 3-1000 nm,
    preferiblemente 15-200 nm.
  4. 4. Las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles para usar según la reivindicación 1, en donde el núcleo de óxido de hierro tiene un tamaño de 2 a 50 nm; el grupo polietilenglicol tiene 10 a 200 unidades de oxietileno; el grupo silano contiene alquileno C3-C10; y el conector es un resto carbonilo de la siguiente fórmula:
    25
  5. 5. Las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles para usar según la reivindicación 4, en donde las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles tienen cada una un tamaño de partícula de 3-1000 nm, preferiblemente 15-200 nm.
  6. 6. Las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles para usar según la reivindicación 1, en donde las 30 nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles tienen cada una un tamaño de partícula de 3-1000 nm,
    preferiblemente 15-200 nm.
  7. 7. Las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles para usar según la reivindicación 1, en donde el núcleo de óxido de hierro está cubierto por uno o más polímeros biocompatibles que tienen la siguiente fórmula:
    imagen2
    35 en que
    R es H, alquilo C1-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arilo, heteroarilo,
    imagen3
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    un grupo carbonilo C1-C10 o un grupo amino C1-C10;
    L es un conector; m es 1 a 10; y n es 5 a 1000.
  8. 8. Las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles para usar según la reivindicación 7, en donde el conector es O, S, Si, alquileno C1-C6, un resto carbonilo que contiene dos grupos carbonilo y 2-20 átomos de carbono, o un grupo que tiene una de las siguientes fórmulas:
    imagen4
    o
    j‘íaA-"'Ycy
    y o , en que cada uno de m, n, p, q y t, independientemente, es 1-6; W es O, S o NRbi cada uno de L-i,
    L3, L5, L7 y L9, independientemente, es un enlace, O, S, o NRc; cada uno de L2, L4, La, La y L10, independientemente, es un enlace, O, S o NRd; y V es ORe, SRf o NRgRh, cada uno de Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rg y Rh, independientemente, siendo H, OH, un radical oxialifático C1-C10, un radical alifático monovalente C1-C10, un radical heteroalifático monovalente C1-C10, un radical arilo monovalente o un radical heteroarilo monovalente.
  9. 9. Las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles para usar según la reivindicación 1, en donde el núcleo de hierro está cubierto por uno o más polímeros biocompatibles que tienen la siguiente fórmula:
    imagen5
    en que
    R1 es H, alquilo C1-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arilo,
    heteroarilo, un grupo carbonilo C1-C10, o un grupo amina C1-C10;
    R2 es H, alquilo C1-Ca, alquenilo C2-Ca, alquinilo C2-Ca, cicloalquilo C3-C10, heterocicloalquilo C1-C10, arilo o
    heteroarilo;
    m es 1 a 10; y
    n es 5 a 1000.
  10. 10. Las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles para usar según la reivindicación 9, en donde las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles tienen cada una un tamaño de partícula de 3-1000 nm, preferiblemente 15-200 nm.
  11. 11. Las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles para usar según cualquiera de las reivindicaciones 9 o 10, en donde R1 es H; R2 es H, alquilo CrCa, un grupo carbonilo C1-C10, o un grupo amino C1-C10; m es 3 a 10; n es 10 a 200.
  12. 12. Las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles para usar según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en donde el proceso es anemia por deficiencia de hierro.
  13. 13. Las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles para usar según la reivindicación 12, en donde el proceso es anemia por deficiencia de hierro y las nanopartículas de óxido de hierro biocompatibles tienen cada una un tamaño de partícula de 15-200 nm.
ES15176372.9T 2014-07-11 2015-07-12 Método para tratar la deficiencia de hierro Active ES2654429T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462023533P 2014-07-11 2014-07-11
US201462023533P 2014-07-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2654429T3 true ES2654429T3 (es) 2018-02-13

Family

ID=53773226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES15176372.9T Active ES2654429T3 (es) 2014-07-11 2015-07-12 Método para tratar la deficiencia de hierro

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9492399B2 (es)
EP (1) EP2965754B1 (es)
JP (1) JP6630293B2 (es)
CN (1) CN107073035B (es)
ES (1) ES2654429T3 (es)
HU (1) HUE035242T2 (es)
PL (1) PL2965754T3 (es)
PT (1) PT2965754T (es)
TW (1) TWI689310B (es)
WO (1) WO2016004894A1 (es)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110157000B (zh) * 2018-02-12 2022-05-31 巨生生医股份有限公司 生物相容性磁性材料
WO2024100213A1 (fr) 2022-11-10 2024-05-16 Université De Lorraine Nanoclusters de fer, leurs procédés d'obtention et leurs utilisations pour lutter contre les carences en fer

Family Cites Families (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5554386A (en) 1986-07-03 1996-09-10 Advanced Magnetics, Inc. Delivery of therapeutic agents to receptors using polysaccharides
US5248492A (en) 1986-07-03 1993-09-28 Advanced Magnetics, Inc. Low molecular weight carbohydrates as additives to stabilize metal oxide compositions
JP5064612B2 (ja) 1999-04-09 2012-10-31 エーエムエージー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 還元された炭水化物類及び炭水化物誘導体で被覆された熱的に安定なコロイド状酸化鉄
US7871597B2 (en) 1999-04-09 2011-01-18 Amag Pharmaceuticals, Inc. Polyol and polyether iron oxide complexes as pharmacological and/or MRI contrast agents
US6997863B2 (en) * 2001-07-25 2006-02-14 Triton Biosystems, Inc. Thermotherapy via targeted delivery of nanoscale magnetic particles
US20030190355A1 (en) 2002-04-05 2003-10-09 Hermelin Marc S. Modified release minerals
US7462446B2 (en) 2005-03-18 2008-12-09 University Of Washington Magnetic nanoparticle compositions and methods
CN102016814B (zh) 2005-06-17 2013-10-23 北卡罗来纳大学查珀尔希尔分校 纳米粒子制备方法、系统及材料
DE102005059751A1 (de) 2005-12-09 2007-06-14 Ferropharm Gmbh Forschungslabor Wässrige Dispersion von superparamagnetischen Eindomänenteilchen, deren Herstellung und Verwendung zur Diagnose und Therapie
TWI293113B (en) 2005-12-23 2008-02-01 Ind Tech Res Inst Magnetic nanoparticles with fluorescent and specific targeting functions
WO2007081744A2 (en) 2006-01-06 2007-07-19 Luitpold Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for administration of iron
TW200819540A (en) 2006-07-11 2008-05-01 Genelux Corp Methods and compositions for detection of microorganisms and cells and treatment of diseases and disorders
TWI321133B (en) 2006-08-01 2010-03-01 Univ Kaohsiung Medical Folate-receptor-targeting iron oxide nanoparticles coated with poly(ethylene glycol)
ES2308901B1 (es) 2006-09-22 2009-10-30 Consejo Superior De Investigaciones Cientificas Sistemas que contienen nanoparticulas magneticas y polimeros, como nanocomposites y ferrofluidos, y sus aplicaciones.
US20110104073A1 (en) 2007-01-18 2011-05-05 Qi Zeng Iron/Iron Oxide Nanoparticle and Use Thereof
US20120003160A1 (en) 2007-06-29 2012-01-05 Amag Pharmaceuticals, Inc. Macrophage-Enhanced MRI (MEMRI) in a Single Imaging Session
TWI361082B (en) 2008-01-15 2012-04-01 Ind Tech Res Inst Biocompatible polymer and magnetic nanoparticle with biocompatibilities
WO2009120702A2 (en) 2008-03-25 2009-10-01 Emory University Elemental iron nanoparticles
EP2285423B1 (en) 2008-04-22 2020-03-18 MegaPro Biomedical Co., Ltd. Biocompatible polymer and magnetic nanoparticle with biocompatibility
US20090280063A1 (en) 2008-05-09 2009-11-12 General Electric Company Novel pei-peg graft copolymer coating of iron oxide nanoparticles for inflammation imaging
WO2010034319A1 (en) * 2008-09-29 2010-04-01 Innovative Research And Development Co. (Inrad) Magnetite nanoparticles as a single dose treatment for iron deficiency anemia
AU2009334868B2 (en) 2008-12-29 2015-11-05 Ge Healthcare Limited Nanoparticle contrast agents for diagnostic imaging
WO2010091183A2 (en) 2009-02-04 2010-08-12 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Non-invasive detection of complement-mediated inflammation using cr2-targeted nanoparticles
EP2275137A1 (en) 2009-07-10 2011-01-19 Nanobiotix Metallic nanoparticles, preparation and uses thereof
GB2472446A (en) 2009-08-07 2011-02-09 Ct Fuer Angewandte Nanotechnologie Metal oxide particles coated with polyethylene glycol and their synthesis
WO2011052205A1 (ja) 2009-10-30 2011-05-05 国立大学法人東京工業大学 ポリマー被覆フェライト微粒子および製造方法
US9511151B2 (en) 2010-11-12 2016-12-06 Uti Limited Partnership Compositions and methods for the prevention and treatment of cancer
US20120177700A1 (en) 2010-12-27 2012-07-12 Imran Mir A Nanonized Iron Compositions and Methods of Use Thereof
CN102349930B (zh) 2011-11-01 2013-07-10 东南大学 具有抗氧化活性的氧化铁纳米粒水凝胶剂
US9474810B2 (en) 2012-03-02 2016-10-25 General Electric Company Superparamagnetic nanoparticles with PEG substituted α-hydroxy phosphonate shells
US9196405B2 (en) 2012-04-03 2015-11-24 Florida State University Research Foundation, Inc. Stable iron oxide nanoparticles and method of production
EP2647389A1 (en) * 2012-04-04 2013-10-09 Charité - Universitätsmedizin Berlin Magnetic nanoparticle dispersion, its preparation and diagnostic and therapeutic use
EP2858630A4 (en) 2012-06-07 2016-02-24 Harvard College NANOTHERAPEUTIC PRODUCTS FOR DRUG TARGETING
US20130336897A1 (en) 2012-06-18 2013-12-19 Gerald L. Wolf Theranosis of macrophage-associated diseases with ultrasmall superparamagnetic iron oxide nanoparticles (uspio)
CN103251648B (zh) 2013-05-15 2015-08-05 乔敏 治疗血磷酸盐过多症及缺铁性贫血症的铁基蒙脱石药物及其制备方法
CN103341165B (zh) 2013-05-31 2015-04-01 上海师范大学 一种具有光热功能的Fe@Fe3O4纳米粒子及其制备方法和应用
CN103303981B (zh) 2013-07-04 2015-04-01 厦门大学 一种四氧化三铁纳米粒子及其制备方法和用途
CN103405790B (zh) 2013-07-15 2015-05-20 中国科学院过程工程研究所 一种高分子原位修饰的超顺磁性颗粒、制备方法及其用途
CN103469290B (zh) 2013-09-02 2016-01-13 南阳师范学院 一种合成超顺磁性Fe3O4纳米晶的方法
CN103601900A (zh) 2013-11-15 2014-02-26 无锡中科光远生物材料有限公司 一种具有靶向效应的纳米颗粒的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN107073035B (zh) 2020-08-28
PT2965754T (pt) 2018-01-08
EP2965754B1 (en) 2017-10-04
US20160008292A1 (en) 2016-01-14
US9492399B2 (en) 2016-11-15
JP2017524670A (ja) 2017-08-31
CN107073035A (zh) 2017-08-18
HUE035242T2 (en) 2018-05-02
JP6630293B2 (ja) 2020-01-15
WO2016004894A1 (en) 2016-01-14
TW201625278A (zh) 2016-07-16
PL2965754T3 (pl) 2018-04-30
EP2965754A1 (en) 2016-01-13
TWI689310B (zh) 2020-04-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Peng et al. Sequential-targeting nanocarriers with pH-controlled charge reversal for enhanced mitochondria-located photodynamic-immunotherapy of cancer
Li et al. Redox-sensitive micelles self-assembled from amphiphilic hyaluronic acid-deoxycholic acid conjugates for targeted intracellular delivery of paclitaxel
Wang et al. Encapsulation of 2-methoxyestradiol within multifunctional poly (amidoamine) dendrimers for targeted cancer therapy
Zhang et al. A PEG-Fmoc conjugate as a nanocarrier for paclitaxel
JP6867084B2 (ja) 新規な陽イオン性ポリホスファゼン化合物、ポリホスファゼン−薬物コンジュゲート化合物およびその製造方法
US9295734B2 (en) Branched amphipathic block polymer and molecular aggregate and drug delivery system using same
Han et al. Redox-sensitive micelles for targeted intracellular delivery and combination chemotherapy of paclitaxel and all-trans-retinoid acid
Zhang et al. Dual-responsive doxorubicin-loaded nanomicelles for enhanced cancer therapy
Xu et al. Synthesis, in vitro and in vivo evaluation of new norcantharidin-conjugated hydroxypropyltrimethyl ammonium chloride chitosan derivatives as polymer therapeutics
Wang et al. Investigating the crucial roles of aliphatic tails in disulfide bond-linked docetaxel prodrug nanoassemblies
Tang et al. Synthesis, characterization, and in vitro and in vivo evaluation of a novel pectin–adriamycin conjugate
CN111973556A (zh) 载小分子药聚合物囊泡及其制备方法与应用
KR101738232B1 (ko) 진세노사이드 화합물 k 및 글리콜 키토산의 결합체 및 이의 항암 용도
KR101429668B1 (ko) 양친성 저분자량 히알루론산 복합체를 포함하는 나노 입자 및 그의 제조 방법
ES2654429T3 (es) Método para tratar la deficiencia de hierro
KR20080095130A (ko) ｐＨ 민감성 블록공중합체를 이용한 약물전달체 제조 및응용
KR100831391B1 (ko) ｐＨ 민감성 이미다졸 그룹을 함유한 키토산 복합체 및 그제조방법
Zhao et al. Reactive Oxygen Species–Responsive Celastrol-Loaded: Bilirubin Nanoparticles for the Treatment of Rheumatoid Arthritis
WO2017200218A1 (ko) 알부민을 포함하는, 초분자 상호작용에 기초한 자가조립 나노복합체, 이의 제조방법 및 이의 용도
CN107951839B (zh) 一种具有电荷可翻转的聚离子型胶束遮蔽体系及其制备方法
CN113201135B (zh) 一种活性氧响应性材料pam-sh的制备方法与应用
KR101332001B1 (ko) 양친성 저분자량 히알루론산 복합체를 포함하는 나노 입자 및 그의 제조 방법
Zhang et al. Engineering of biocompatible pH-responsive nanovehicles from acetalated cyclodextrins as effective delivery systems for tumor therapy
CN109481695B (zh) 一种具有pH响应的顺式-二氯二氨合铂配合物、其制备方法及应用
NL2013317B1 (en) Amphiphilic block copolymers for delivery of active agents.