CN103405790B - 一种高分子原位修饰的超顺磁性颗粒、制备方法及其用途 - Google Patents
一种高分子原位修饰的超顺磁性颗粒、制备方法及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种高分子原位修饰的超顺磁性颗粒，所述超顺磁性颗粒由位于核心的四氧化三铁纳米粒子及包覆在其表面的PEG-PAA组成。将溶于多元醇溶液的铁源和嵌段高分子在高温下反应得到PEG包覆的超顺磁性四氧化三铁颗粒。通过使PEG包裹在超顺磁性氧化铁颗粒外围的方法，增强了产物的化学稳定性和生物相容性，使产物可在生理环境中长时间稳定存在，有利于在体内保持长循环。本发明解决了现有商品化造影剂结晶度低、饱和磁化强度小、MRI成像效果差的问题，且具有很好的生物相容性，可被开发用于核磁共振成像的造影剂。
Description
技术领域
本发明属于纳米技术，具体涉及一种高分子原位修饰的超顺磁性颗粒、制备方法及其用途。
背景技术
磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)是一种20世纪末发展起来的一种先进医学影像技术，具有分辨率高、成像参数多、使用安全等突出优点，因而更好的显示体内组织器官的结构和病变的性质及功能状态，能够大大提高诊断的准确性和早期性。在开始，人们并未认识到使用磁共振成像造影剂的必要性，然而，在逐步的研究过程中人们发现某些不同组织的弛豫时间相互重叠严重限制了MRI的成像能力。因此需要使用成像造影剂来提高MRI诊断的敏感性和特异性。MRI造影剂通过改变局部组织中水质子的弛豫速率，提高正常与患病部位的成像对比度从而显示体内器官的功能与状态。
MRI造影剂主要有顺磁性造影剂和超顺磁性造影剂两大类。目前常用的顺磁性造影剂是二乙二胺醋酸钆（Gd-DTPA），但这种造影剂体内分布无特异性，入血后迅速进入细胞间隙，要在成像时间内保持足够的浓度，需注射较大剂量，而且只能改变组织的T1信号，用途较为有限。超顺磁性造影剂主要由四氧化三铁(Fe3O4)纳米颗粒构成。超顺磁性氧化铁的磁距远远大于顺磁性物质，弛豫效能高，可通过尺寸选择或特异性表面分子修饰实现对特定组织的靶向，并有独特的跨膜机理，可实现细胞内分子靶向。超顺磁性氧化铁的血液半衰期、体内分布状态与其粒子的大小和表面状态有直接的关系。粒径较小的造影剂具有较长的血液循环时间，并且具有穿过血管壁、细胞间隙、细胞膜、血脑屏障等各种生理屏障的能力。
超顺磁性造影剂的合成方法分为两类，一种是共沉淀法：即将一定量的葡聚糖高聚物、铁盐和亚铁盐溶于水，搅拌下滴加一定量的氨水，在一定温度下反应一段时间，可获得粒径约为25～40纳米的SPIO。目前合成已经许可上市和正在临床实验的超顺磁性造影剂方法主要是用共沉淀法获得，但是这类造影剂粒径较大、结晶度低、饱和磁化强度小、MRI成像效果差，表面包覆层的厚度不均，并且无粒径小于20纳米的造影剂的报导；而另一类高温热分解合成的SPIO虽然粒径较小且更加均一，氧化铁磁性能优越，但其水溶性和生理稳定性差的缺陷严重阻碍了其应用于体内成像。
发明内容
针对现有技术所存在的缺点，本发明的目的之一在于提供一种高分子原位修饰的超顺磁性颗粒，所述超顺磁性颗粒由位于核心的四氧化三铁纳米粒子及包覆在其表面的PEG-PAA组成，该体系以原位合成的方式简便高效的获得了表面修饰有PEG分子的氧化铁。
以下作为上述技术方案的优选技术方案，但不作为本发明提供的技术方案的限制，通过以下技术方案，可以更好的达到和实现本发明的技术目的和有益效果。
所述PEG-PAA即聚乙二醇-聚丙烯酸嵌段共聚物。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述四氧化三铁纳米粒子为直径在1～100nm的四氧化三铁纳米粒子。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述PEG的数均分子量为400～20000的任意整数，优选3000～9000的任意整数，进一步优选4000～5000的任意整数。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述PAA的数均分子量为200～10000的任意整数，优选5000～8000的任意整数，进一步优选6000～7000的任意整数。
本发明的目的之二在于提供一种如上所述的高分子原位修饰的超顺磁性颗粒的制备方法，所述方法以PEG-PAA为修饰剂，多元醇为溶剂，在PEG-PAA中原位热分解含铁化合物，得到本发明所述高分子原位修饰的超顺磁性颗粒。
本发明有效克服了已有技术中两种方法的缺陷，提供了一种原位制备PEG-PAASPIO的方法，其采用高温热分解所获得氧化铁磁响应优越，同时，通过最外层修饰的PEG提高SPIO的体内稳定性和生物相容性，从而获得了尺寸均一，生理稳定性优良且具备良好磁响应能力的超顺磁性氧化铁颗粒。此外，通过高温的原位热分解反应可以获得尺寸在1～20nm的单分散超顺磁性氧化铁。该体系具有结晶度高、磁性能良好和生理稳定性优越等优点。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述方法包括如下步骤：
（1）将含铁化合物溶解于多元醇中，形成溶液a；
（2）将PEG-PAA溶解于溶液a中形成溶液b；
（3）在惰性气体保护下，将溶液b加热到160～270℃，回流，获得溶液c；
（4）在惰性气体保护下，将溶液c加热到310～420℃，回流，获得溶液d；
（5）将溶液d冷却至室温后，絮凝沉淀，然后分离沉淀物，得到高分子原位修饰的超顺磁性颗粒。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述含铁化合物为三乙酰丙酮铁、五羰基铁、辛酸铁、草酸铁、乙酸铁、无水氯化铁、无水氯化亚铁、氢氧化铁或氢氧化亚铁中的任意一种或者至少两种的混合物。所述混合物例如三乙酰丙酮铁和五羰基铁的混合物，辛酸铁和草酸铁的混合物，乙酸铁和无水氯化铁的混合物，无水氯化亚铁和氢氧化铁的混合物，氢氧化亚铁和三乙酰丙酮铁的混合物，五羰基铁、辛酸铁和草酸铁的混合物，乙酸铁、无水氯化铁和无水氯化亚铁的混合物，氢氧化铁和氢氧化亚铁的混合物。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述多元醇为沸点高于200℃多元醇，优选自乙二醇、丙二醇、异丙二醇、丙三醇、二甘醇、三甘醇或四甘醇中的任意一种或者至少两种的混合物。所述混合物例如乙二醇和丙二醇的混合物，异丙二醇和丙三醇的混合物，二甘醇和三甘醇的混合物，四甘醇和乙二醇的混合物，丙二醇和异丙二醇的混合物，丙三醇和二甘醇的混合物，三甘醇和四甘醇的混合物。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述PEG的数均分子量为400～20000的任意整数，优选3000～9000的任意整数，进一步优选4000～5000的任意整数。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述PAA的数均分子量为200～10000的任意整数，优选5000～8000的任意整数，进一步优选6000～7000的任意整数。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，加入混凝剂实现絮凝沉淀。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述混凝剂选自乙酸乙酯、乙醚、正己烷或石油醚中的任意一种或者至少两种的混合物。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述混凝剂的体积为溶液c体积的2～10倍，例如2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍或9.5倍。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，利用磁铁分离沉淀物。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，利用磁铁分离沉淀物过程重复3～10次，例如4次、5次、6次、7次、8次或9次。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，溶液a的浓度为10～50mg/mL，即每ml溶液a中含有10～50mg的含铁化合物，例如12mg/mL、15mg/mL、18mg/mL、24mg/mL、28mg/mL、32mg/mL、36mg/mL、40mg/mL、44mg/mL或48mg/mL。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，步骤（2）中PEG-PAA的质量占溶液b质量的0.5～1.5wt%，例如0.6wt%、0.7wt%、0.8wt%、0.9wt%、1.0wt%、1.1wt%、1.2wt%、1.3wt%或1.4wt%。
优选地，所述回流在搅拌条件下进行。
本发明典型但非限制性的高分子原位修饰的超顺磁性颗粒的制备方法包括如下步骤：
（1’）将含铁化合物溶解于多元醇中形成浓度为10～50mg/mL的溶液a；
（2’）将PEG-PAA溶解于溶液a中形成溶液b，PEG-PAA的质量占溶液b质量的0.5～1.5wt%；
（3’）在惰性气体保护下搅拌溶液b，同时加热到160～270℃，回流，获得溶液c；
（4’）在惰性气体保护下搅拌溶液c，同时加热到310～420℃，回流，获得溶液d；
（5’）将溶液d冷却至室温，然后加入溶液c体积2～10倍的乙酸乙酯，絮凝沉淀；
（6’）利用磁铁将经步骤（5’）处理后的沉淀物聚集分离；
（7’）将步骤（6’）重复3～10次，得到高分子原位修饰的超顺磁性颗粒。
本发明的目的之三在于提供一种高分子原位修饰的超顺磁性造影剂，所述造影剂包含如上所述的高分子原位修饰的超顺磁性颗粒。
本发明的目的之四在于提供一种如上所述的高分子原位修饰的超顺磁性造影剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：将上述高分子原位修饰的超顺磁性颗粒分散于水溶液中形成稳定的分散体系，然后用0.22微米滤膜过滤除菌，得到高分子原位修饰的超顺磁性造影剂。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述方法包括如下步骤：
以PEG-PAA作为修饰剂，多元醇为溶剂，在PEG-PAA中原位热分解含铁化合物，得到高分子原位修饰的超顺磁性颗粒，将所述高分子原位修饰的超顺磁性颗粒分散于水溶液中形成稳定的分散体系，然后用0.22微米滤膜过滤除菌，得到高分子原位修饰的超顺磁性造影剂。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述方法包括如下步骤：
（1）将含铁化合物溶解于多元醇中，形成溶液a；
（2）将PEG-PAA溶解于溶液a中形成溶液b；
（3）在惰性气体保护下，将溶液b加热到160～270℃，回流，获得溶液c；
（4）在惰性气体保护下，将溶液c加热到310～420℃，回流，获得溶液d；
（5）将溶液d冷却至室温后，絮凝沉淀，然后分离沉淀物，得到高分子原位修饰的超顺磁性颗粒；
（6）将上述高分子原位修饰的超顺磁性颗粒分散于水溶液中形成稳定的分散体系，然后用0.22微米滤膜过滤除菌，得到高分子原位修饰的超顺磁性造影剂。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述含铁化合物为三乙酰丙酮铁、五羰基铁、辛酸铁、草酸铁、乙酸铁、无水氯化铁、无水氯化亚铁、氢氧化铁或氢氧化亚铁中的任意一种或者至少两种的混合物。所述混合物例如三乙酰丙酮铁和五羰基铁的混合物，辛酸铁和草酸铁的混合物，乙酸铁和无水氯化铁的混合物，无水氯化亚铁和氢氧化铁的混合物，氢氧化亚铁和三乙酰丙酮铁的混合物，五羰基铁、辛酸铁和草酸铁的混合物，乙酸铁、无水氯化铁和无水氯化亚铁的混合物，氢氧化铁和氢氧化亚铁的混合物。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述多元醇为沸点高于200℃的多元醇，优选自乙二醇、丙二醇、异丙二醇、丙三醇、二甘醇、三甘醇或四甘醇中的任意一种或者至少两种的混合物。所述混合物例如乙二醇和丙二醇的混合物，异丙二醇和丙三醇的混合物，二甘醇和三甘醇的混合物，四甘醇和乙二醇的混合物，丙二醇和异丙二醇的混合物，丙三醇和二甘醇的混合物，三甘醇和四甘醇的混合物。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述PEG的数均分子量为400～20000的任意整数，优选3000～9000的任意整数，进一步优选4000～5000的任意整数。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述PAA的数均分子量为200～10000的任意整数，优选5000～8000的任意整数，进一步优选6000～7000的任意整数。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，加入混凝剂实现絮凝沉淀。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述混凝剂选自乙酸乙酯、正己烷、乙醚或石油醚中的任意一种或者至少两种的混合物。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，所述混凝剂的体积为溶液c体积的2～10倍，例如2.5倍、3倍、3.5倍、4倍、4.5倍、5倍、5.5倍、6倍、6.5倍、7倍、7.5倍、8倍、8.5倍、9倍或9.5倍。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，利用磁铁分离沉淀物。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，利用磁铁分离沉淀物过程重复3～10次，例如4次、5次、6次、7次、8次或9次。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，溶液a的浓度为10～50mg/mL，即每ml溶液a中含有10～50mg的含铁化合物，例如12mg/mL、15mg/mL、18mg/mL、24mg/mL、28mg/mL、32mg/mL、36mg/mL、40mg/mL、44mg/mL或48mg/mL。
优选地，在本发明提供的技术方案的基础上，步骤（2）中PEG-PAA的质量占溶液b质量的0.5～1.5wt%，例如0.6wt%、0.7wt%、0.8wt%、0.9wt%、1.0wt%、1.1wt%、1.2wt%、1.3wt%或1.4wt%。
优选地，所述回流在搅拌条件下进行。
本发明典型但非限制性的分子原位修饰的超顺磁性颗粒的制备方法包括如下步骤：
（1’）将含铁化合物溶解于多元醇中形成浓度为10～50mg/mL的溶液a；
（2’）将PEG-PAA溶解于溶液a中形成溶液b，PEG-PAA的质量占溶液b质量的0.5～1.5wt%；
（3’）在惰性气体保护下搅拌溶液b，同时加热到160～270℃，回流，获得溶液c；
（4’）在惰性气体保护下搅拌溶液c，同时加热到310～420℃，回流，获得溶液d；
（5’）将溶液d冷却至室温，然后加入溶液c体积2～10倍的乙酸乙酯，絮凝沉淀；
（6’）利用磁铁将经步骤（5’）处理后的沉淀物聚集分离；
（7’）将步骤（6’）重复3～10次，得到高分子原位修饰的超顺磁性颗粒；
（8）将上述高分子原位修饰的超顺磁性颗粒分散于水溶液中形成稳定的分散体系，然后用0.22微米滤膜过滤除菌，得到高分子原位修饰的超顺磁性造影剂。
与现有技术相比，本发明及优选的技术方案具有如下有益效果：
本发明有效克服了已有技术中两种方法的缺陷，提供了一种原位制备PEG-PAASPIO的方法，其采用高温热分解所获得氧化铁磁响应优越，同时，通过最外层修饰的PEG提高SPIO的体内稳定性和生物相容性，从而获得了尺寸均一，生理稳定性优良且具备良好磁响应能力的超顺磁性四氧化三铁颗粒。此外，通过高温的原位热分解反应可以获得尺寸在1～20nm的单分散超顺磁性四氧化三铁颗粒。
本发明通过使PEG包裹在超顺磁性氧化铁颗粒外围，增强了产物的化学稳定性和生物相容性，使产物可在生理环境中长时间稳定存在，有利于在体内保持长循环，解决了现有商品化造影剂结晶度低、饱和磁化强度小、MRI成像效果差的问题，且具有很好的生物相容性，可被开发用于核磁共振成像的造影剂。
附图说明
下面结合附图并通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。
图1是具体实施例1得到的造影剂的透射电镜(TEM)照片；
图2是具体实施例2得到的造影剂的透射电镜(TEM)照片；
图3是具体实施例1的造影剂的红外特征光谱图；
图4是具体实施例1的造影剂的热重分析（TGA）；
图5是具体实施例1的造影剂的1/T2对Fe离子浓度作图。
具体实施方式
为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，本发明的典型但非限制性的实施例如下：
具体实施例1
将1400mg的Fe（acac）3和1g的PEG550-PAA3000溶解于三甘醇中，在惰性气体保护下搅拌溶液，同时加热到160℃，回流，获得溶液c，再加热溶液c至320℃，回流。待溶液冷却至室温后加入溶液c体积2～10倍的乙酸乙酯，待溶液凝絮沉淀后用磁铁聚集分离沉淀物，重复3～10次后重新分散于PBS溶液中形成稳定的分散体系，并用0.22微米滤膜过滤除菌，即得到粒子尺寸在1～20nm的超顺磁性磁共振造影剂。
具体实施2
将1400mg的乙酰丙酮铁（Fe（acac）3）和1g的PEG550-PAA1000溶解于三甘醇中，在惰性气体保护下搅拌溶液，同时加热到160℃，回流，获得溶液c，再加热溶液c至320℃，回流。待溶液冷却至室温后加入溶液c体积2～10倍的乙酸乙酯，待溶液凝絮沉淀后用磁铁聚集分离沉淀物，重复3～10次后重新分散于PBS溶液中形成稳定的分散体系，并用0.22微米滤膜过滤除菌，即得到粒子尺寸在30～50nm的超顺磁性磁共振造影剂。
具体实施3
将1400mg的Fe（acac）3和1g的PEG550-PAA3000溶解于四甘醇中，在惰性气体保护下搅拌溶液，同时加热到160℃，回流，获得溶液c，再加热溶液c至380℃，回流。待溶液冷却至室温后加入溶液c体积2～10倍的乙酸乙酯，待溶液凝絮沉淀后用磁铁聚集分离沉淀物，重复3～10次后重新分散于PBS溶液中形成稳定的分散体系，并用0.22微米滤膜过滤除菌，即得到粒子尺寸在1～20nm的超顺磁性磁共振造影剂。
具体实施4
将1400mg的草酸铁(II)和1g的PEG550-PAA3000溶解于三甘醇中，在惰性气体保护下搅拌溶液，同时加热到160℃，回流，获得溶液c，再加热溶液c至320℃，回流。待溶液冷却至室温后加入溶液c体积2～10倍的乙酸乙酯，待溶液凝絮沉淀后用磁铁聚集分离沉淀物，重复3～10次后重新分散于PBS溶液中形成稳定的分散体系，并用0.22微米滤膜过滤除菌，即得到粒子尺寸在1～20nm的超顺磁性磁共振造影剂。
具体实施5
将1400mg的Fe（acac）3和1g的PEG550-PAA3000溶解于三甘醇中，在惰性气体保护下搅拌溶液，同时加热到160℃，回流，获得溶液c，再加热溶液c至320℃，回流。待溶液冷却至室温后加入溶液c体积2～10倍的乙酸乙酯，待溶液凝絮沉淀后用磁铁聚集分离沉淀物，重复3～10次后重新分散于PBS溶液中形成稳定的分散体系，并用0.22微米滤膜过滤除菌，即得到粒子尺寸在1～20nm的超顺磁性磁共振造影剂。
具体实施6
将1400mg的Fe（acac）3和1g的PEG550-PAA3000溶解于三甘醇中，在惰性气体保护下搅拌溶液，同时加热到160℃，回流，获得溶液c，再度加热溶液c至320℃，回流。待溶液冷却至室温后加入溶液c体积2～10倍的乙酸乙酯，待溶液凝絮沉淀后用磁铁聚集分离沉淀物，重复3～10次后重新分散于PBS溶液中形成稳定的分散体系，并用0.22微米滤膜过滤除菌，即得到粒子尺寸在50～100nm的超顺磁性磁共振造影剂。
具体实施7
将1400mg的Fe（acac）3和1g的PEG2000-PAA1800溶解于三甘醇中，在惰性气体保护下搅拌溶液，同时加热到160℃，回流，获得溶液c，再加热溶液c至320℃，回流。待溶液冷却至室温后加入溶液c体积2～10倍的乙酸乙酯，待溶液凝絮沉淀后用磁铁聚集分离沉淀物，重复3～10次后重新分散于PBS溶液中形成稳定的分散体系，并用0.22微米滤膜过滤除菌，即得到粒子尺寸在20～30nm的超顺磁性磁共振造影剂。
具体实施例8
一种高分子原位修饰的超顺磁性颗粒，所述超顺磁性颗粒由位于核心的四氧化三铁纳米粒子及包覆在其表面的PEG-PAA组成。
上述高分子原位修饰的超顺磁性颗粒的制备方法如下所述：
将含铁化合物五羰基铁溶解于丙三醇中，形成溶液a，将PEG400-PAA200溶解于溶液a中形成溶液b，其中，溶液a的浓度为10mg/mL，溶液b中PEG-PAA的质量占溶液b质量的0.5wt%，在惰性气体保护下搅拌溶液b，同时加热到270℃，回流，获得溶液c，再加热溶液c至310℃，回流，得到溶液d。待溶液d冷却至室温后加入溶液c体积2倍的乙酸乙酯，待溶液凝絮沉淀后用磁铁聚集分离沉淀物，重复3次，得到粒子尺寸在1～20nm的高分子原位修饰的超顺磁性颗粒。
具体实施例9
一种高分子原位修饰的超顺磁性颗粒，所述超顺磁性颗粒由位于核心的四氧化三铁纳米粒子及包覆在其表面的PEG-PAA组成。
上述高分子原位修饰的超顺磁性颗粒的制备方法如下所述：
将含铁化合物无水氯化铁溶解于二甘醇中，形成溶液a，将PEG20000-PAA10000溶解于溶液a中形成溶液b，其中，溶液a的浓度为50mg/mL，溶液b中PEG-PAA的质量占溶液b质量的1.5wt%，在惰性气体保护下搅拌溶液b，同时加热到250℃，回流，获得溶液c，再加热溶液c至420℃，回流，得到溶液d。待溶液d冷却至室温后加入溶液c体积10倍的乙酸乙酯，待溶液凝絮沉淀后用磁铁聚集分离沉淀物，重复10次，得到粒子尺寸在50～100nm的高分子原位修饰的超顺磁性颗粒。
具体实施例10
一种高分子原位修饰的超顺磁性颗粒，所述超顺磁性颗粒由位于核心的四氧化三铁纳米粒子及包覆在其表面的PEG-PAA组成。
上述高分子原位修饰的超顺磁性颗粒的制备方法如下所述：
将含铁化合物辛酸铁溶解于异丙二醇中，形成溶液a，将PEG500-PAA400溶解于溶液a中形成溶液b，其中，溶液a的浓度为30mg/mL，溶液b中PEG-PAA的质量占溶液b质量的0.8wt%，在惰性气体保护下搅拌溶液b，同时加热到240℃，回流，获得溶液c，再加热溶液c至350℃，回流，得到溶液d。待溶液d冷却至室温后加入溶液c体积5倍的乙酸乙酯，待溶液凝絮沉淀后用磁铁聚集分离沉淀物，重复5次，得到粒子尺寸在30～50nm的高分子原位修饰的超顺磁性颗粒。
具体实施例11
将实施例8得到的粒子尺寸在1～20nm的高分子原位修饰的超顺磁性颗粒分散于PBS溶液中形成稳定的分散体系，并用0.22微米滤膜过滤除菌，即得到粒子尺寸在1～20nm的超顺磁性磁共振造影剂。
具体实施例12
将实施例9得到的粒子尺寸在50～100nm的高分子原位修饰的超顺磁性颗粒分散于PBS溶液中形成稳定的分散体系，并用0.22微米滤膜过滤除菌，即得到粒子尺寸在50～100nm的超顺磁性磁共振造影剂。
实施例13
将实施例10得到的粒子尺寸在30～50nm的高分子原位修饰的超顺磁性颗粒分散于PBS溶液中形成稳定的分散体系，并用0.22微米滤膜过滤除菌，即得到粒子尺寸在30～50nm的超顺磁性磁共振造影剂。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (44)
1.一种高分子原位修饰的超顺磁性颗粒，其特征在于，所述超顺磁性颗粒由位于核心的四氧化三铁纳米粒子及包覆在其表面的PEG-PAA组成；
所述的高分子原位修饰的超顺磁性颗粒的制备方法，所述方法以PEG-PAA为修饰剂，多元醇为溶剂，在PEG-PAA中原位热分解含铁化合物，得到高分子原位修饰的超顺磁性颗粒，具体包括如下步骤：
(1)将含铁化合物溶解于多元醇中，形成溶液a，所述含铁化合物为三乙酰丙酮铁；
(2)将PEG-PAA溶解于溶液a中形成溶液b；
(3)在惰性气体保护下，将溶液b加热到160～270℃，回流，获得溶液c；
(4)在惰性气体保护下，将溶液c加热到310～420℃，回流，获得溶液d；
(5)将溶液d冷却至室温后，絮凝沉淀，然后分离沉淀物，得到高分子原位修饰的超顺磁性颗粒。
2.如权利要求1所述的超顺磁性颗粒，其特征在于，所述四氧化三铁纳米粒子为直径在1～100nm的四氧化三铁纳米粒子。
3.如权利要求1所述的超顺磁性颗粒，其特征在于，所述PEG的数均分子量为400～20000的任意整数。
4.如权利要求3所述的超顺磁性颗粒，其特征在于，所述PEG的数均分子量为3000～9000的任意整数。
5.如权利要求4所述的超顺磁性颗粒，其特征在于，所述PEG的数均分子量为4000～5000的任意整数。
6.如权利要求1所述的超顺磁性颗粒，其特征在于，所述PAA的数均分子量为200～10000的任意整数。
7.如权利要求6所述的超顺磁性颗粒，其特征在于，所述PAA的数均分子量为5000～8000的任意整数。
8.如权利要求7所述的超顺磁性颗粒，其特征在于，所述PAA的数均分子量为6000～7000的任意整数。
9.一种如权利要求1-8之一所述的高分子原位修饰的超顺磁性颗粒的制备方法，其特征在于，所述方法以PEG-PAA为修饰剂，多元醇为溶剂，在PEG-PAA中原位热分解含铁化合物，得到所述高分子原位修饰的超顺磁性颗粒，具体包括如下步骤：
(1)将含铁化合物溶解于多元醇中，形成溶液a，所述含铁化合物为三乙酰丙酮铁；
(2)将PEG-PAA溶解于溶液a中形成溶液b；
(3)在惰性气体保护下，将溶液b加热到160～270℃，回流，获得溶液c；
(4)在惰性气体保护下，将溶液c加热到310～420℃，回流，获得溶液d；
(5)将溶液d冷却至室温后，絮凝沉淀，然后分离沉淀物，得到高分子原位修饰的超顺磁性颗粒。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述多元醇为沸点高于200℃的多元醇。
11.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述多元醇选自乙二醇、丙二醇、异丙二醇、丙三醇、二甘醇、三甘醇或四甘醇中的任意一种或者至少两种的混合物。
12.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述PEG的数均分子量为400～20000的任意整数。
13.如权利要求12所述的方法，其特征在于，所述PEG的数均分子量为3000～9000的任意整数。
14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述PEG的数均分子量为4000～5000的任意整数。
15.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述PAA的数均分子量为200～10000的任意整数。
16.如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述PAA的数均分子量为5000～8000的任意整数。
17.如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述PAA的数均分子量为6000～7000的任意整数。
18.如权利要求9所述的方法，其特征在于，加入混凝剂实现絮凝沉淀。
19.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述混凝剂选自乙酸乙酯、乙醚、正己烷或石油醚中的任意一种或者至少两种的混合物。
20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述混凝剂的体积为溶液c体积的2～10倍。
21.如权利要求9所述的方法，其特征在于，利用磁铁分离沉淀物。
22.如权利要求9所述的方法，其特征在于，利用磁铁分离沉淀物过程重复3～10次。
23.如权利要求9所述的方法，其特征在于，溶液a的浓度为10～50mg/mL。
24.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(2)中PEG-PAA的质量占溶液b质量的0.5～1.5wt％。
25.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述回流在搅拌条件下进行。
26.一种高分子原位修饰的超顺磁性造影剂，其特征在于，所述造影剂包含如权利要求1-8之一所述的高分子原位修饰的超顺磁性颗粒。
27.一种如权利要求26所述的高分子原位修饰的超顺磁性造影剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：将权利要求1-8之一所述的高分子原位修饰的超顺磁性颗粒分散于水溶液中形成稳定的分散体系，然后用0.22微米滤膜过滤除菌，得到高分子原位修饰的超顺磁性造影剂。
28.如权利要求27所述的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
以PEG-PAA作为修饰剂，多元醇为溶剂，在PEG-PAA中原位热分解含铁化合物，得到高分子原位修饰的超顺磁性颗粒，将所述高分子原位修饰的超顺磁性颗粒分散于水溶液中形成稳定的分散体系，然后用0.22微米滤膜过滤除菌，得到高分子原位修饰的超顺磁性造影剂；具体地，所述方法包括如下步骤：
(1)将含铁化合物溶解于多元醇中，形成溶液a，所述含铁化合物为三乙酰丙酮铁；
(2)将PEG-PAA溶解于溶液a中形成溶液b；
(3)在惰性气体保护下，将溶液b加热到160～270℃，回流，获得溶液c；
(4)在惰性气体保护下，将溶液c加热到310～420℃，回流，获得溶液d；
(5)将溶液d冷却至室温后，絮凝沉淀，然后分离沉淀物，得到高分子原位修饰的超顺磁性颗粒；
(6)将上述高分子原位修饰的超顺磁性颗粒分散于水溶液中形成稳定的分散体系，然后用0.22微米滤膜过滤除菌，得到高分子原位修饰的超顺磁性造影剂。
29.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述多元醇为沸点高于200℃的多元醇。
30.如权利要求29所述的方法，其特征在于，所述多元醇选自乙二醇、丙二醇、异丙二醇、丙三醇、二甘醇、三甘醇或四甘醇中的任意一种或者至少两种的混合物。
31.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述PEG的数均分子量为400～20000的任意整数。
32.如权利要求31所述的方法，其特征在于，所述PEG的数均分子量为3000～9000的任意整数、
33.如权利要求32所述的方法，其特征在于，所述PEG的数均分子量为4000～5000的任意整数。
34.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述PAA的数均分子量为200～10000的任意整数。
35.如权利要求34所述的方法，其特征在于，所述PAA的数均分子量为5000～8000的任意整数。
36.如权利要求35所述的方法，其特征在于，所述PAA的数均分子量为6000～7000的任意整数。
37.如权利要求28所述的方法，其特征在于，加入混凝剂实现絮凝沉淀。
38.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述混凝剂选自乙酸乙酯，乙醚，正己烷或石油醚中的任意一种或者至少两种的混合物。
39.如权利要求37所述的方法，其特征在于，所述混凝剂的体积为溶液c体积的2～10倍。
40.如权利要求28所述的方法，其特征在于，利用磁铁分离沉淀物。
41.如权利要求28所述的方法，其特征在于，利用磁铁分离沉淀物过程重复3～10次。
42.如权利要求28所述的方法，其特征在于，溶液a的浓度为10～50mg/mL。
43.如权利要求28所述的方法，其特征在于，步骤(2)中PEG-PAA的质量占溶液b质量的0.5～1.5wt％。
44.如权利要求28所述的方法，其特征在于，所述回流在搅拌条件下进行。
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