JP2024025749A - 新規なコポリマー - Google Patents
新規なコポリマー Download PDFInfo
- Publication number
- JP2024025749A JP2024025749A JP2023130615A JP2023130615A JP2024025749A JP 2024025749 A JP2024025749 A JP 2024025749A JP 2023130615 A JP2023130615 A JP 2023130615A JP 2023130615 A JP2023130615 A JP 2023130615A JP 2024025749 A JP2024025749 A JP 2024025749A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- copolymer according
- hydrogen atom
- substituent
- atom
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 title claims abstract description 89
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 46
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 30
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 24
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims abstract description 18
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 53
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 31
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims description 29
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 27
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 11
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 claims description 11
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 230000000379 polymerizing effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 26
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 18
- 239000000969 carrier Substances 0.000 abstract description 11
- 230000008685 targeting Effects 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 46
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 25
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 101000687640 Streptomyces caespitosus Extracellular small neutral protease Proteins 0.000 description 13
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- -1 has been compared Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N benzyl prop-2-enoate Chemical compound C=CC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GCTPMLUUWLLESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- DZFGVGDQHQHOKZ-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylsulfanylcarbothioylsulfanyl-2-methylpropanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC(=S)SC(C)(C)C(O)=O DZFGVGDQHQHOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 8
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 8
- 230000006870 function Effects 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 8
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical class CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 7
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 7
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 6
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- DOMLXBPXLNDFAB-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;methyl prop-2-enoate Chemical compound CCOCC.COC(=O)C=C DOMLXBPXLNDFAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 5
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000012986 chain transfer agent Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 4
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 4
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical compound CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 4
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N abcn Chemical compound C1CCCCC1(C#N)N=NC1(C#N)CCCCC1 KYIKRXIYLAGAKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 238000002354 inductively-coupled plasma atomic emission spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000865 mononuclear phagocyte system Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 229920005604 random copolymer Polymers 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 3
- 229920001897 terpolymer Polymers 0.000 description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 3
- 230000036326 tumor accumulation Effects 0.000 description 3
- DBZKLCIHFPDWMJ-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxyethyl prop-2-enoate Chemical compound CCOC(C)OC(=O)C=C DBZKLCIHFPDWMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URUIKGRSOJEVQG-UHFFFAOYSA-N 2-dodecylsulfanylcarbothioylsulfanylacetonitrile Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC(=S)SCC#N URUIKGRSOJEVQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- RNTXYZIABJIFKQ-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-4-dodecylsulfanylcarbothioylsulfanylpentanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCSC(=S)SC(C)(C#N)CCC(O)=O RNTXYZIABJIFKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100020870 La-related protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 108050008265 La-related protein 6 Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 239000000306 component Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N platinum(2+) Chemical compound [Pt+2] HRGDZIGMBDGFTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- ZGQJHKPTJUAAHE-UHFFFAOYSA-N (2-cyano-2-propyldodecyl)sulfanylmethanedithioic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(CCC)(C#N)CSC(S)=S ZGQJHKPTJUAAHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N (2s)-2-[[(2r,3r)-3-methoxy-3-[(2s)-1-[(3r,4s,5s)-3-methoxy-5-methyl-4-[methyl-[(2s)-3-methyl-2-[[(2s)-3-methyl-2-(methylamino)butanoyl]amino]butanoyl]amino]heptanoyl]pyrrolidin-2-yl]-2-methylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFRNYXJJRJQHNW-DEMKXPNLSA-N 0.000 description 1
- WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-(dimethylamino)-3-methylbutanoyl]amino]-n-[(3r,4s,5s)-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1s,2r)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-n,3-dimethylbutanamide Chemical compound CC(C)[C@H](N(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 WOWDZACBATWTAU-FEFUEGSOSA-N 0.000 description 1
- TZVXKBMRRBDDTR-QRPNPIFTSA-N (2s)-2-amino-3-phenylpropanoic acid;benzene-1,2-diamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N.OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 TZVXKBMRRBDDTR-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 10H-phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanobutan-2-yldiazenyl)-2-methylbutanenitrile Chemical compound CCC(C)(C#N)N=NC(C)(CC)C#N AVTLBBWTUPQRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorophenyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C1C(C=CS2)=C2CCN1 CSDQQAQKBAQLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXNSCLIZKHLNSG-MCZRLCSDSA-N 6-(2,5-dioxopyrrol-1-yl)-N-[2-[[2-[[(2S)-1-[[2-[[2-[[(10S,23S)-10-ethyl-18-fluoro-10-hydroxy-19-methyl-5,9-dioxo-8-oxa-4,15-diazahexacyclo[14.7.1.02,14.04,13.06,11.020,24]tetracosa-1,6(11),12,14,16,18,20(24)-heptaen-23-yl]amino]-2-oxoethoxy]methylamino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-2-oxoethyl]hexanamide Chemical compound CC[C@@]1(O)C(=O)OCC2=C1C=C1N(CC3=C1N=C1C=C(F)C(C)=C4CC[C@H](NC(=O)COCNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC5=CC=CC=C5)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)CCCCCN5C(=O)C=CC5=O)C3=C14)C2=O WXNSCLIZKHLNSG-MCZRLCSDSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 7-Ethyl-10-Hydroxy-Camptothecin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC)=C(CN3C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=C33)=O)C3=NC2=C1 FJHBVJOVLFPMQE-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 102100040409 Ameloblastin Human genes 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010002156 Depsipeptides Proteins 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010061825 Duodenal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N Ecteinascidin 743 Natural products COc1cc2C(NCCc2cc1O)C(=O)OCC3N4C(O)C5Cc6cc(C)c(OC)c(O)c6C(C4C(S)c7c(OC(=O)C)c(C)c8OCOc8c37)N5C XXPXYPLPSDPERN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 101000891247 Homo sapiens Ameloblastin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054184 Small intestine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N UNPD55612 Natural products N1C(O)C2CC(C=CC(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 238000005377 adsorption chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 1
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N anthramycin Chemical compound N1[C@@H](O)[C@@H]2CC(\C=C\C(N)=O)=CN2C(=O)C2=CC=C(C)C(O)=C12 VGQOVCHZGQWAOI-HYUHUPJXSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007869 azo polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000012661 block copolymerization Methods 0.000 description 1
- 239000012503 blood component Substances 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- 230000009702 cancer cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 190000008236 carboplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N chembl557217 Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC=O)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NCCO)=CNC2=C1 NDAYQJDHGXTBJL-MWWSRJDJSA-N 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002676 chrysenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=C4C=CC=CC4=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000011258 core-shell material Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- LRCTTYSATZVTRI-UHFFFAOYSA-L cyclohexane-1,2-diamine;platinum(4+);tetradecanoate Chemical compound [Pt+4].NC1CCCCC1N.CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCC([O-])=O LRCTTYSATZVTRI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A dialuminum;hexamagnesium;carbonate;hexadecahydroxide;tetrahydrate Chemical compound O.O.O.O.[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Al+3].[Al+3].[O-]C([O-])=O PWZFXELTLAQOKC-UHFFFAOYSA-A 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000009513 drug distribution Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 201000000312 duodenum cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N ent-staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960001545 hydrotalcite Drugs 0.000 description 1
- 229910001701 hydrotalcite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004324 lymphatic system Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 125000002960 margaryl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- ZQMHJBXHRFJKOT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(1-methoxy-2-methyl-1-oxopropan-2-yl)diazenyl]-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)OC ZQMHJBXHRFJKOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004962 miriplatin Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005967 mitozolomide Drugs 0.000 description 1
- QXYYYPFGTSJXNS-UHFFFAOYSA-N mitozolomide Chemical compound N1=NN(CCCl)C(=O)N2C1=C(C(=O)N)N=C2 QXYYYPFGTSJXNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 108010093470 monomethyl auristatin E Proteins 0.000 description 1
- 108010059074 monomethylauristatin F Proteins 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 125000002958 pentadecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- 229950000688 phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 125000005575 polycyclic aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001955 polymer synthesis method Methods 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005412 pyrazyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001725 pyrenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N pyrimethamine Chemical compound CCC1=NC(N)=NC(N)=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 WKSAUQYGYAYLPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000611 pyrimethamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N sodium;carbanide Chemical group [CH3-].[Na+] HSFQBFMEWSTNOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000010421 standard material Substances 0.000 description 1
- 239000012086 standard solution Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N staurosporine Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@H]1C[C@@H](NC)[C@@H](OC)[C@]4(C)O1 HKSZLNNOFSGOKW-FYTWVXJKSA-N 0.000 description 1
- CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N staurosporine Natural products C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3CNC(=O)C3=C2C2=CC=CC=C2N1C1CC(NC)C(OC)C4(OC)O1 CGPUWJWCVCFERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 229920006027 ternary co-polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001935 tetracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC4=CC=CC=C4C=C3C=C12)* 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 1
- 229960000977 trabectedin Drugs 0.000 description 1
- PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N trabectedin Chemical compound C([C@@]1(C(OC2)=O)NCCC3=C1C=C(C(=C3)O)OC)S[C@@H]1C3=C(OC(C)=O)C(C)=C4OCOC4=C3[C@H]2N2[C@@H](O)[C@H](CC=3C4=C(O)C(OC)=C(C)C=3)N(C)[C@H]4[C@@H]21 PKVRCIRHQMSYJX-AIFWHQITSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000002889 tridecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 1
- 125000003960 triphenylenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- 229950002860 triplatin tetranitrate Drugs 0.000 description 1
- 190014017283 triplatin tetranitrate Chemical compound 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 210000005167 vascular cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003556 vascular endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940099259 vaseline Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N vinblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 HOFQVRTUGATRFI-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2[C]3C=CC=CC3=NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC FKBHRUQOROFRGD-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 235000020138 yakult Nutrition 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
Abstract
【課題】本発明は、薬物の送達技術に利用可能な新規コポリマーを提供すること。より詳細には腫瘍を標的とした薬物送達キャリア用の新規コポリマーを提供する。【解決手段】次の式(A)、(B)及び(C)で示される構造単位からなるコポリマー。JPEG2024025749000025.jpg57170[式中、R1、R2及びR3は同一又は異なって水素原子又はC1-3アルキル基を示し、R4及びR5は所定の基を示し、X1、X2及びX3は、酸素原子、硫黄原子又はN-R7を示し、R6は水素原子、脱離基又はリンカーを示し、R7は水素原子又はC1-3アルキル基を示し、mは1~100の整数を示し、nは0~3の整数を示す]【選択図】なし
Description
本発明は薬物送達技術に利用可能な新規コポリマーに関する。より詳細には腫瘍を標的とした薬剤送達キャリア用のコポリマー、当該コポリマーに抗がん剤等の生理活性物質を担持させた医薬用組成物、当該組成物を含有する医薬品に関する。
近年、薬物を疾患部位へ効率的かつ安全に送達する技術として、ドラッグデリバリーシステム(Drug delivery system,DDS)に関する研究が盛んにおこなわれている。その中でも、疾患部位の構造的な特性を利用して薬物集積の選択性を高める技術として、ナノ粒子を薬物送達キャリアとしたDDSの需要が高まっている。
例えば固形がん組織においては、新生血管(腫瘍血管)の構造が正常血管と比較して未成熟であるため、血管内皮に数百nm程度の細胞間隙が生じており、物質の透過性が高い。この構造的特徴によりナノ粒子を含む高分子量体は、腫瘍血管を選択的に透過し固形がん組織に集積することが知られている。さらに、固形がん組織では高分子の排出に関与するリンパ系が機能不全を起こしているため、浸透したナノ粒子は組織内で持続的に滞留する(Enhanced permeability and retention effect,EPR効果)。一般的な低分子薬剤は血管細胞の膜透過により血管外に漏出するため、非選択的に組織に分布し、固形がん組織に集積しない。EPR効果の方法論によれば、ナノ粒子を利用した薬物送達は、組織への分布が血管内皮細胞間隙の透過性により支配されるため、薬物の分布に固形がんへの組織選択性の向上をもたらす。それ故にEPR効果は、固形がんを標的としたナノテクノロジー応用医薬品(ナノメディシン)の開発における有力な学術的根拠となっている。
EPR効果における薬物の送達過程は血流を介しており、かつナノ粒子の血管外漏出プロセスは受動的であると考えられている。したがって、固形がんに対するナノ粒子の集積を最大化するためには、薬物送達キャリアとなるナノ粒子の構成成分に対して、長期の血中滞留に堪え得る分子デザインを付与することが重要である。それ故に薬物送達キャリアには、血液構成成分との非特異的相互作用、肝臓、脾臓、及び肺における細網内皮系(reticuloendothelial system,RES)による異物認識、腎臓における糸球体ろ過といった障壁を回避する能力が求められる。また、これらの障壁は、粒子径や生体適合性高分子による表面修飾といった粒子特性の最適化によって克服し得ることが知られている。例えば薬物送達キャリアの粒子径は、腎クリアランスの閾値である約6nmよりも大きく、RESによる認識を免れ得る200nmよりも小さいことが望ましい。
また、薬物送達キャリアの粒子径は、疾患部位における組織浸透性にも影響を及ぼすことが知られている。例えば、同等の血中滞留性を示す粒子径30nm、50nm、70nm及び100nmの薬物内包ナノ粒子の制がん活性が比較検討されており、粒子径30nmの薬物内包ナノ粒子は疾患部位深部まで到達することから最も高い治療効果を示すことが明らかとなっている(非特許文献1)。したがって、固形がんを標的とした薬物送達キャリア用のナノ粒子の粒子径は、腎クリアランスを回避し得る範囲で可能な限り小径であることが望ましいと考えられる。
薬物送達キャリア用のナノ粒子としてはリポソーム、エマルジョン、又はナノパーティクルなどのコロイド分散体を用いる方法、アルブミン等の生物由来原料を用いる方法、天然多糖類等の天然高分子を用いる方法、あるいは合成高分子を用いる方法が開発されている。中でも合成高分子は、構成成分となるモノマーと合成方法を適切に選択することで、粒子径が精密に制御されたナノ粒子を調製することが可能であるため、薬物送達キャリアの構成成分として汎用されている。
例えば、親水性セグメントと疎水性セグメントからなる両親媒性ブロック共重合体の薬物送達キャリアとしての利用方法について開示されている。該ブロック共重合体は分子間の疎水性相互作用等を駆動力として水性媒体中で自発的に会合し、コア-シェル型ナノ粒子(高分子ミセル)を形成する。該高分子ミセルの疎水性セグメントには低分子薬剤を内包若しくは結合することが可能であり、得られた薬物内包高分子ミセルは高い血中安定性を示すとともに、EPR効果を介した固形がんへの選択的な集積により低分子薬剤の溶液投与と比較して高い制がん活性をもたらすことが知られている(特許文献1)。しかしながら高分子ミセルは、複数分子の会合体であることから、粒子径約30nm程度が調製可能な下限値であり、腎クリアランスの影響を回避し得る粒子径10nm付近での微細なサイズ制御は困難である。
一方、合成高分子により形成されるナノ粒子のうち、1本鎖内の化学架橋、疎水性相互作用、イオン結合等を駆動力として粒子を形成するもの(以下、single chain nanoparticle(SCNP)と略記する)は、粒子径20nm以下の小径なナノ粒子を形成することが知られている(非特許文献2)。したがって、SCNPは薬物送達キャリアとしての有用性が期待されるものの、その粒子径を精密に制御する技術はこれまで見出されていなかった。
H. Cabral et al., Nat. Nanotechnol. 6 815-823(2011)
Jose A. Pomposo, Single-Chain Polymer Nanoparticles:Synthesis, Characterization, Simulations, and Applications(2017)
本発明は、腫瘍を標的とした薬剤送達キャリア用のコポリマーを提供することを課題とする。より詳しくは薬物の血中滞留性及び/又は腫瘍集積性を向上するために利用可能な薬物送達キャリア用のコポリマーを提供することを課題とする。
本発明者らは、上述の課題を解決するために鋭意検討する中で、アクリル酸誘導体の3元共重合体が水中にてSCNPを形成する特性を見出した。また、SCNPを20nm以下の10nm程度の微小なスケールにおける精密な粒子径制御が可能であるほか、腫瘍集積性が高い薬物送達キャリア用の新規ポリマーを創製することに成功した。更に、該ポリマーに抗がん剤を担持させ、大腸がん皮下移植モデルマウスに投与したところ、優れた抗腫瘍効果を確認した。
本発明は、以下の発明に関する。
[1]次の式(A)、(B)及び(C)で示される構造単位を有するコポリマー。
[1]次の式(A)、(B)及び(C)で示される構造単位を有するコポリマー。
[式中、R1、R2及びR3は同一又は異なって水素原子又はC1-3アルキル基を示し、R4はC1-3アルキル基を示し、R5は水素原子、C1-18アルキル基、置換基を有してもよい3~8員シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基を有してもよいC6-18アリール基又は置換基を有してもよい5~10員へテロアリール基を示し、X1、X2及びX3は同一又は異なって酸素原子、硫黄原子又はN-R7を示し、R6は水素原子、脱離基又はリンカーを示し、R7は水素原子又はC1-3アルキル基を示し、mは1~100の整数を示し、nは0~3の整数を示す]
[2]次の一般式(1)~(3):
[2]次の一般式(1)~(3):
[式中、R1、R2及びR3は同一又は異なって水素原子又はC1-3アルキル基を示し、R4はC1-3アルキル基を示し、R5は水素原子、C1-18アルキル基、置換基を有してもよい3~8員シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基を有してもよいC6-18アリール基又は置換基を有してもよい5~10員へテロアリール基を示し、X1、X2及びX3は同一又は異なって酸素原子、硫黄原子又はN-R7を示し、R6は水素原子、脱離基又はリンカーを示し、R7は水素原子又はC1-3アルキル基を示し、mは1~100の整数を示し、nは0~3の整数を示す]
で示される3種のモノマーの重合によって形成されるコポリマー。
[3]R1が水素原子である前記[1]又は[2]に記載のコポリマー。
[4]R2が水素原子である前記[1]~[3]のいずれかに記載のコポリマー。
[5]R3が水素原子である前記[1]~[4]のいずれかに記載のコポリマー。
[6]R4がメチル基である前記[1]~[5]のいずれかに記載のコポリマー。
[7]R5が置換基を有してもよいC6-18アリール基である前記[1]~[6]のいずれかに記載のコポリマー。
[8]R5がフェニル基である前記[1]~[7]のいずれかに記載のコポリマー。
[9]R6が、水素原子である前記[1]~[8]のいずれかに記載のコポリマー。
[10]R6の脱離基が、次式(4):
で示される3種のモノマーの重合によって形成されるコポリマー。
[3]R1が水素原子である前記[1]又は[2]に記載のコポリマー。
[4]R2が水素原子である前記[1]~[3]のいずれかに記載のコポリマー。
[5]R3が水素原子である前記[1]~[4]のいずれかに記載のコポリマー。
[6]R4がメチル基である前記[1]~[5]のいずれかに記載のコポリマー。
[7]R5が置換基を有してもよいC6-18アリール基である前記[1]~[6]のいずれかに記載のコポリマー。
[8]R5がフェニル基である前記[1]~[7]のいずれかに記載のコポリマー。
[9]R6が、水素原子である前記[1]~[8]のいずれかに記載のコポリマー。
[10]R6の脱離基が、次式(4):
である前記[1]~[8]のいずれかに記載のコポリマー。
[11]R6のリンカーが、次式(5)~(7):
[11]R6のリンカーが、次式(5)~(7):
から選ばれるものである前記[1]~[8]のいずれかに記載のコポリマー。
[12]X1が酸素原子である前記[1]~[11]のいずれかに記載のコポリマー。
[13]X2が酸素原子である前記[1]~[12]のいずれかに記載のコポリマー。
[14]X3が酸素原子である前記[1]~[13]のいずれかに記載のコポリマー。
[15]mが4~22の整数である前記[1]~[14]のいずれかに記載のコポリマー。
[16]nが1である前記[1]~[15]のいずれかに記載のコポリマー。
[17]構造単位(A)、(B)、(C)の比率が、(A)1質量部に対して、0.01~100質量部の(B)と、0.1~100質量部の(C)で構成されている前記[1]~[16]に記載のコポリマー。
[18]モノマー(1)の1質量部に対して、0.01~100質量部のモノマー(2)と、0.1~100質量部のモノマー(3)を重合させてなる前記[2]~[16]のいずれかに記載のコポリマー。
[19]数平均分子量が、5000~150000である前記[1]~[18]のいずれかに記載のコポリマー。
[20]前記[1]~[19]のいずれかに記載のコポリマーを含むsingle chain nanoparticle。
[21]前記[1]~[19]のいずれかに記載のコポリマーを含む医薬組成物。
[22]前記[1]~[19]のいずれかに記載のコポリマーに薬物が担持された医薬組成物。
[12]X1が酸素原子である前記[1]~[11]のいずれかに記載のコポリマー。
[13]X2が酸素原子である前記[1]~[12]のいずれかに記載のコポリマー。
[14]X3が酸素原子である前記[1]~[13]のいずれかに記載のコポリマー。
[15]mが4~22の整数である前記[1]~[14]のいずれかに記載のコポリマー。
[16]nが1である前記[1]~[15]のいずれかに記載のコポリマー。
[17]構造単位(A)、(B)、(C)の比率が、(A)1質量部に対して、0.01~100質量部の(B)と、0.1~100質量部の(C)で構成されている前記[1]~[16]に記載のコポリマー。
[18]モノマー(1)の1質量部に対して、0.01~100質量部のモノマー(2)と、0.1~100質量部のモノマー(3)を重合させてなる前記[2]~[16]のいずれかに記載のコポリマー。
[19]数平均分子量が、5000~150000である前記[1]~[18]のいずれかに記載のコポリマー。
[20]前記[1]~[19]のいずれかに記載のコポリマーを含むsingle chain nanoparticle。
[21]前記[1]~[19]のいずれかに記載のコポリマーを含む医薬組成物。
[22]前記[1]~[19]のいずれかに記載のコポリマーに薬物が担持された医薬組成物。
後記実施例から明らかなように、本発明のコポリマーの自己会合により得られたSCNPに抗がん剤を担持させたものは、マウス担癌モデルにおいて腫瘍増大抑制効果を示したことから、悪性腫瘍の治療剤として適用が可能である。本発明のコポリマーの自己会合により得られたSCNPに抗がん剤を担持させたものは、低用量で高い腫瘍増大抑制効果を有することから、薬理作用の増強と副作用の抑制との両立が可能な悪性腫瘍の治療剤を提供することができる。
本明細書において使用される用語は、特に言及する場合を除いて、当該分野で通常用いられる意味で使用される。以下に本発明についてさらに詳細に説明する。
本明細書において「ナノ粒子」とは、100nm以下の粒子径を示す構造体を指す。
本明細書において「ナノ粒子」とは、100nm以下の粒子径を示す構造体を指す。
本明細書において「single chain nanoparticle (SCNP)」とは、1本鎖内の化学架橋、疎水性相互作用、イオン結合等を駆動力として形成されるナノ粒子を指す。20nm以下という、ナノ粒子の中でも比較的小さい粒子径を示すことが多い。
本明細書において「開始剤」とは、アゾ化合物や過酸化物などの熱ラジカル重合の開始剤を意味する。
本明細書において「連鎖移動剤」とは、ラジカル重合において連鎖移動反応を生じさせる化合物を指し、好ましくはチオカルボニル基を有する化合物である。
本明細書において「C1-3アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数1~3のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。
本明細書において「C1-18アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数1~18のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ウンデシル基、ドデシル基、トリデシル基、テトラデシル基、ペンタデシル基、ヘキサデシル基、ヘプタデシル基、オクタデシル基等が挙げられる。
本明細書において「置換基を有してもよい3~8員シクロアルキル基」とは、炭素数3~8の環状アルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。置換基としては特に制限はないが、例えば、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数2~6のアルケニル基、炭素数2~6のアルキニル基、水酸基、炭素数1~6のアルコキシ基、アミノ基、炭素数1~6のアルキルアミノ基、アルキル基が同一又は異なるジ炭素数1~6アルキルアミノ基、チオール基、炭素数1~6のアルキルチオ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基等が挙げられる。
本明細書において、「置換基を有してもよいC6-18アリール基」とは、単環式又は縮環多環式の芳香族炭化水素基を意味し、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基、フェナントレニル基、トリフェニレニル碁、ピレニル基、クリセニル基、ナフタセニル基等が挙げられる。置換基としては特に制限はないが、例えば、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数2~6のアルケニル基、炭素数2~6のアルキニル基、水酸基、炭素数1~6のアルコキシ基、アミノ基、炭素数1~6のアルキルアミノ基、アルキル基が同一又は異なるジ炭素数1~6のアルキルアミノ基、チオール基、炭素数1~6のアルキルチオ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基等が挙げられる。
本明細書において、「置換基を有してもよい5~10員へテロアリール基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる1~4個の複素原子を含む5~10員の単環芳香族複素環基又は縮合芳香族複素環基を意味する。単環芳香族複素環基としては、例えば、フリル基、チエニル基、ピロリル基、ピリジニル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、イミダゾリル基、ピラジル基、チアリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、1,3,4-チアジアゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、テトラゾリル基等が挙げられる。縮合芳香族複素環基としては、例えば、ベンゾフラニル基、ベンゾチオフェニル基、キノキサリニル基、インドリル基、イソインドリル基、イソベンゾフラニル基、クロマニ
ル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノリル基、イソキノリニル基等が挙げられる。置換基としては特に制限はないが、例えば、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数2~6のアルケニル基、炭素数2~6のアルキニル基、水酸基、炭素数1~6のアルコキシ基、アミノ基、炭素数1~6のアルキルアミノ基、アルキル基が同一又は異なるジ炭素数1~6のアルキルアミノ基、チオール基、炭素数1~6のアルキルチオ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基等が挙げられる。
ル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、キノリル基、イソキノリニル基等が挙げられる。置換基としては特に制限はないが、例えば、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数2~6のアルケニル基、炭素数2~6のアルキニル基、水酸基、炭素数1~6のアルコキシ基、アミノ基、炭素数1~6のアルキルアミノ基、アルキル基が同一又は異なるジ炭素数1~6のアルキルアミノ基、チオール基、炭素数1~6のアルキルチオ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基等が挙げられる。
本明細書において、「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。
本発明のコポリマーにおいて、構造単位(A)は親水性を、構造単位(B)は疎水性を付与するユニットとしてそれぞれ機能する。また、構造単位(C)は有効成分(薬物、生理活性物質)とコポリマーが結合する足場として機能する。本発明のコポリマーは、この3種の構造単位を有することによって、水中でSCNPを形成する特性を有し、形成したSCNPが20nm以下の微小なスケールにおける精密な粒子径制御が可能になり、腫瘍集積性が高い薬物送達キャリアとして機能する。
構造単位(A)中のR1は、水素原子又はC1-3アルキル基を示すが、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基又はイソプロピル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
X1は、酸素原子、硫黄原子又はN-R7を示すが、酸素原子、硫黄原子又はNHが好ましく、酸素原子がより好ましい。
mは1~100の整数を示すが、3~100の整数が好ましく、良好な親水性を付与する点から3~80が好ましく、4~60がより好ましく、4~40がさらに好ましく、4~22がよりさらに好ましい。
R4は、C1-3アルキル基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、n-プロピル基又はイソプロピル基であり、メチル基又はエチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
X1は、酸素原子、硫黄原子又はN-R7を示すが、酸素原子、硫黄原子又はNHが好ましく、酸素原子がより好ましい。
mは1~100の整数を示すが、3~100の整数が好ましく、良好な親水性を付与する点から3~80が好ましく、4~60がより好ましく、4~40がさらに好ましく、4~22がよりさらに好ましい。
R4は、C1-3アルキル基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、n-プロピル基又はイソプロピル基であり、メチル基又はエチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
構造単位(B)中のR2は、水素原子又はC1-3アルキル基を示すが、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基又はイソプロピル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
X2は、酸素原子、硫黄原子又はN-R7を示すが、酸素原子、硫黄原子又はNHが好ましく、酸素原子がより好ましい。
nは0~3の整数を示すが、1~3の整数が好ましく、1がより好ましい。
R5は、水素原子、C1-18アルキル基、置換基を有してもよい3~8員シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基を有してもよいC6-18アリール基又は置換基を有してもよい5~10員へテロアリール基を示すが、構造単位(B)に疎水性を付与する点から、C1-18アルキル基、置換基を有してもよい3~8員シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基を有してもよいC6-18アリール基又は置換基を有してもよい5~10員へテロアリール基が好ましく、C1-18アルキル基、置換基を有していてもよい3~8員シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基を有していてもよいC6-18アリール基又は置換基を有していてもよい5~10員へテロアリール基がより好ましく、C1-18アルキル基、3~8員シクロアルキル基、アダマンチル基又はC6-18アリール基がよりさらに好ましい。また一方で、置換基を有してもよい3~8員シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基を有してもよいC6-14アリール基又は置換基を有してもよい6~10員へテロアリール基も好ましい。ここで、置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数2~6のアルケニル基及び炭素数2~6のアルキニル基から選ばれる1種又は2種以上が好ましい。
X2は、酸素原子、硫黄原子又はN-R7を示すが、酸素原子、硫黄原子又はNHが好ましく、酸素原子がより好ましい。
nは0~3の整数を示すが、1~3の整数が好ましく、1がより好ましい。
R5は、水素原子、C1-18アルキル基、置換基を有してもよい3~8員シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基を有してもよいC6-18アリール基又は置換基を有してもよい5~10員へテロアリール基を示すが、構造単位(B)に疎水性を付与する点から、C1-18アルキル基、置換基を有してもよい3~8員シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基を有してもよいC6-18アリール基又は置換基を有してもよい5~10員へテロアリール基が好ましく、C1-18アルキル基、置換基を有していてもよい3~8員シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基を有していてもよいC6-18アリール基又は置換基を有していてもよい5~10員へテロアリール基がより好ましく、C1-18アルキル基、3~8員シクロアルキル基、アダマンチル基又はC6-18アリール基がよりさらに好ましい。また一方で、置換基を有してもよい3~8員シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基を有してもよいC6-14アリール基又は置換基を有してもよい6~10員へテロアリール基も好ましい。ここで、置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数2~6のアルケニル基及び炭素数2~6のアルキニル基から選ばれる1種又は2種以上が好ましい。
構造単位(C)中のR3は、水素原子又はC1-3アルキル基を示すが、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基又はイソプロピル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
X3は、酸素原子、硫黄原子又はN-R7を示すが、酸素原子、硫黄原子又はNHが好ましく、酸素原子がより好ましい。
R6は、水素原子、脱離基又はリンカーを示す。この脱離基は、構造単位(C)が薬物(生理活性物質)と結合するときに脱離し得る基であり、リンカーは、構造単位(C)が薬物(生理活性物質)と結合するときに架橋に使用できる基である。これら脱離基又はリンカーとしては、置換基を有していてもよいC1-18アルキル基、置換基を有してもよい3~8員シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC7-19アラルキル基が好ましい。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数2~6のアルケニル基、炭素数2~6のアルキニル基、水酸基、炭素数1~6のアルコキシ基、アミノ基、炭素数1~6のアルキルアミノ基、アルキル基が同一又は異なるジ炭素数1~6のアルキルアミノ基、チオール基、炭素数1~6のアルキルチオ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基等が挙げられる。これらの基のうち、リンカーとしては、置換基として、水酸基、アミノ基、チオール基、カルボキシル基などの官能基を有する基が好ましい。
R6の脱離基の好ましい具体例としては、次式(4):
X3は、酸素原子、硫黄原子又はN-R7を示すが、酸素原子、硫黄原子又はNHが好ましく、酸素原子がより好ましい。
R6は、水素原子、脱離基又はリンカーを示す。この脱離基は、構造単位(C)が薬物(生理活性物質)と結合するときに脱離し得る基であり、リンカーは、構造単位(C)が薬物(生理活性物質)と結合するときに架橋に使用できる基である。これら脱離基又はリンカーとしては、置換基を有していてもよいC1-18アルキル基、置換基を有してもよい3~8員シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC7-19アラルキル基が好ましい。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数2~6のアルケニル基、炭素数2~6のアルキニル基、水酸基、炭素数1~6のアルコキシ基、アミノ基、炭素数1~6のアルキルアミノ基、アルキル基が同一又は異なるジ炭素数1~6のアルキルアミノ基、チオール基、炭素数1~6のアルキルチオ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基等が挙げられる。これらの基のうち、リンカーとしては、置換基として、水酸基、アミノ基、チオール基、カルボキシル基などの官能基を有する基が好ましい。
R6の脱離基の好ましい具体例としては、次式(4):
R6のリンカーの好ましい具体例としては、次式(5)~(7):
から選ばれる基が挙げられる。
本発明のコポリマーは、式(A)、(B)及び(C)で示される構造単位を有するコポリマーである。当該コポリマーはランダムコポリマーであってもよいし、ブロックコポリマーであってもよいが、好ましくはランダムコポリマーである。一分子中における各構造単位の組成比率は、(A)を1質量部としたときに、(B)が0.01~100質量部であり、(C)が0.1~100質量部の比率が好ましく、(A)を1質量部としたときに、(B)が0.05~18質量部であり、(C)が0.1~20質量部の比率がより好ましく、(A)を1質量部としたときに、(B)が0.05~4質量部であり、(C)が0.1~16質量部の比率が特に好ましい。
本発明のコポリマーの重合度は特に限定されないが、数平均分子量として、5000~150000が好ましく、8000~150000がより好ましい。
本発明のコポリマーにおいて、前記のように、一般式(1)で示されるモノマーは親水性を、一般式(2)で示されるモノマーは疎水性を付与するユニットとして機能する。また、一般式(3)で示されるモノマーは薬物とコポリマーが結合する足場として機能する。一般式(2)で示される疎水性ユニットとして機能するモノマーとしては、例えば次式:
で示されるモノマーを例示することができる。
一般式(1)中、R1は、水素原子又はC1-3アルキル基を示すが、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基又はイソプロピ基が好ましく、水素原子がより好ましい。
一般式(2)中、R2は、水素原子又はC1-3アルキル基を示すが、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基又はイソプロピル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
一般式(3)中、R3は、水素原子又はC1-3アルキル基を示すが、水素原子、メチル基、エチル基、n-プロピル基又はイソプロピル基が好ましく、水素原子がより好ましい。
一般式(1)中、R4はC1-3アルキル基を示し、具体的にはメチル基、エチル基、n-プロピル基又はイソプロピル基であり、メチル基又はエチル基が好ましく、メチル基がより好ましい。
一般式(1)中、X1は酸素原子、硫黄原子又はN-R7を示すが、酸素原子、硫黄原子又はNHが好ましく、酸素原子がより好ましい。
一般式(1)中、mは1~100の整数を示すが、良好な親水性を付与する点から3~80が好ましく、4~60がより好ましく、4~40がさらに好ましく、4~22がよりさらに好ましい。
一般式(2)中、R5は、水素原子、C1-18アルキル基、置換基を有してもよい3~8員シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基を有してもよいC6-18アリール基又は置換基を有してもよい5~10員へテロアリール基を示すが、構造単位(B)に疎水性を付与する点から、C1-18アルキル基、置換基を有してもよい3~8員シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基を有してもよいC6-18アリール基又は置換基を有してもよい5~10員へテロアリール基が好ましく、C1-18アルキル基、置換基を有していてもよい3~8員シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基を有していてもよいC6-18アリール基又は置換基を有していてもよい5~10員へテロアリール基がより好ましく、C1-18アルキル基、3~8員シクロアルキル基、アダマンチル基又はC6-18アリール基がさらに好ましい。また一方で、置換基を有してもよい3~8員シクロアルキル基、アダマンチル基、置換基を有してもよいC6-14アリール基又は置換基を有してもよい6~10員へテロアリール基も好ましい。ここで、置換基としては、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数2~6のアルケニル基及び炭素数2~6のアルキニル基から選ばれる1種又は2種以上が好ましい。
一般式(2)中、X2は、酸素原子、硫黄原子又はN-R7を示すが、酸素原子、硫黄原子又はNHが好ましく、酸素原子がより好ましい。
一般式(2)中、nは0~3の整数を示すが、1~3が好ましく、1がより好ましい。
一般式(3)中、R6は、水素原子、脱離基又はリンカーを示す。これら脱離基又はリンカーとしては、置換基を有していてもよいC1-18アルキル基、置換基を有してもよい3~8員シクロアルキル基、置換基を有していてもよいC7-19アラルキル基が好ましい。ここで、置換基としては、例えば、ハロゲン原子、炭素数1~6のアルキル基、炭素数2~6のアルケニル基、炭素数2~6のアルキニル基、水酸基、炭素数1~6のアルコキシ基、アミノ基、炭素数1~6のアルキルアミノ基、アルキル基が同一又は異なるジ炭素数1~6のアルキルアミノ基、チオール基、炭素数1~6のアルキルチオ基、カルボキシル基、炭素数1~6のアルコキシカルボニル基、カルバモイル基等が挙げられる。これらの基のうち、リンカーとしては、置換基として、水酸基、アミノ基、チオール基、カルボキシル基などの官能基を有する基が好ましい。
R6の脱離基の好ましい具体例としては、次式(4):
R6の脱離基の好ましい具体例としては、次式(4):
R6のリンカーの好ましい具体例としては、次式(5)~(7):
から選ばれる基が挙げられる。
一般式(3)中、X3は、酸素原子、硫黄原子又はN-R7を示すが、酸素原子、硫黄原子又はNHが好ましく、酸素原子がより好ましい。
本発明のコポリマーは、一般式(1)~(3)で示される3種のモノマーが共重合することによって、形成される。共重合はランダム共重合でもブロック共重合でもよいが、ランダム共重合することによって形成されるものが好ましい。3種のモノマーの配合比は、モノマー(1)の質量部を1としたときに、0.01~100質量部のモノマー(2)と、0.1~100質量部のモノマー(3)を重合するのが好ましく、0.05~18質量部のモノマー(2)と、0.1~20質量部のモノマー(3)を重合するのがより好ましく、0.05~4質量部のモノマー(2)と、0.1~16質量部のモノマー(3)を重合するのが特に好ましい。
また、各種溶媒類が配位した「溶媒和物」も本発明のコポリマーに包含される。本明細書において「溶媒和物」としては、例えば水和物やエタノール和物等が挙げられる。溶媒は本発明のコポリマーに対し、任意の数で配位していてもよい。
本明細書において「医薬組成物」とは、疾患の診断、予防又は治療に使用できる有効成分(薬物、生理活性物質)が本発明のコポリマーに静電的相互作用、水素結合、疎水的相互作用又は共有結合といった作用等により担持されているものを意味する。担持の形態としては、コポリマーがナノ粒子を形成している場合、薬物が粒子表面に存している形態や薬物がナノ粒子内に内包されている形態、またはこれらの組合せ形態が挙げられる。
本発明のコポリマーは種々の公知の方法により製造することができる。製造方法は特に制限されるものではないが、例えば以下に記載する基本的な高分子の合成方法に従い、製造することができる。
[式中、R'は水素原子又はC1-3アルキル基を示し、R"は前記R4、R5又はR6で示される基を示す]
本反応は、モノマー(I)に連鎖移動剤(II)と開始剤を反応させて、ポリマー(III)を製造する工程を示す。本反応は無溶媒で行うか、又はメタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4-ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、1,2-ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチルピロリドン、アセトニトリル、酢酸エチル等の溶媒中で行うことができ、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類を溶媒として用いることが好ましい。連鎖移動剤としては、2-(Dodecylthiocarbonothioylthio)-2-methylpropionic acid(DDMAT)、Cyanomethyl dodecyltrithiocarbonate(CDTTC)、2-Cyano-2-propyldodecyl trithiocarbonate(CPDTTC)、4-Cyano-4-[(dodecylsulfanyl-thiocarbonyl)sulfanyl]pentanoic acid(CDSPA)等を用いることができ、DDMATを用いることが好ましい。連鎖移動剤を用いて重合した場合、本発明のコポリマーは、連鎖移動剤の構造の一部又は全部が部分的に結合した構造をとる。コポリマーが連載移動剤の構造を含む場合、適当な方法により、その構造を除去してもよい。開始剤としては、2,2’-Azobis-isobutyronitrile(AIBN)、1,1’-Azobis(cyclohexanecarbonitrile)(ACHN)、2,2’-Azobis-2-methylbutyronitrile(AMBN)、2,2’-Azobis-2,4-dimethylvaleronitrile(ADVN)、Dimethyl 2,2’-azobis(2-methylpropionate)(MAIB)等のアゾ系重合開始剤を用いることができ、AIBN、ACHN又はMAIBを用いることが好ましい。反応温度は0~300℃、好ましくは0~150℃、より好ましくは1~100℃であり、反応時間は1分~48時間、好ましくは5分~24時間である。本反応において、構造の異なるモノマー(I)の共存下に反応を行うことで、ランダム共重合したコポリマーを製造することができる。
製造した本発明のコポリマーは、高分子化学の分野において一般に知られているポリマーの単離、精製方法によって精製することができる。具体的には、例えば抽出、再結晶、硫酸アンモニウムや硫酸ナトリウムなどによる塩析、遠心分離、透析、限外濾過法、吸着クロマトグラフィー、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性クロマトグラフィー、順相クロマトグラフィー、逆相クロマトグラフィー、ゲル濾過法、ゲル浸透クロマトグラフィー、アフィニティークロマトグラフィー、電気泳動法、向流分配などや、これらの組合せなどの処理操作が挙げられる。
本発明のコポリマーは、種々の生理活性物質(薬物)を輸送するための担体として利用することができる。例えば、本発明のコポリマーに腫瘍治療薬を担持(内包)した医薬組成物は、後記する試験例において確認されたように、腫瘍の増殖を抑制することから、例えば大腸がん、十二指腸がん、胃がん、膵がん、肝がん、肺がん、子宮がん、卵巣がん等種々の癌疾患に対する予防及び/または治療剤として使用することができる。また、腫瘍集積能が高いことから、腫瘍の診断薬、造影剤として使用することができる。
本発明のコポリマーを薬物輸送担体として使用するとき、その投与量及び投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度等を勘案して適宜選択すればよく、投与量や投与回数は限定されるべきものではないが、薬物を内包するポリマーを注射剤により静脈内注射する場合、成人一人(60kg)当たりに対し、例えば、1回の投与において0.12mg~12000000mgの量を投与することが好ましく、1.2mg~1200000mgの量を投与することがより好ましく、12~120000mgの量を投与することが特に好ましい。
本発明の医薬組成物は、本発明のコポリマーと薬物を混合することにより製造することができる。好ましくは、本発明のコポリマーと薬物を混合して、single chain nanoparticleを製造するか、本発明のコポリマーのsingle chain nanoparticleを製造してから薬物を混合すればよい。single chain nanoparticleは、公知の方法により製造することができる。
本発明の医薬組成物において、薬物は、静電的相互作用、水素結合、疎水的相互作用又は共有結合といった作用等により、コポリマーに担持されていればよい。
本発明の医薬組成物において、薬物は、静電的相互作用、水素結合、疎水的相互作用又は共有結合といった作用等により、コポリマーに担持されていればよい。
薬物としては、種々の癌疾患に用いるものとしては、抗癌剤が好ましく、癌細胞に作用して癌細胞の増殖を抑制する抗癌剤がより好ましく、例えば、代謝拮抗薬、アルキル化剤、アントラサイクリン、抗生物質、有糸分裂阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、プロテアソーム阻害剤、又は抗ホルモン剤等が挙げられる。
代謝拮抗薬として、例えば、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、5-フルオロウラシル(5FU)、フロクスウリジン(FUDR)、シトシンアラビノシド(シタラビン)、メトトレキセート、トリメトプリム、ピリメタミン、又はペメトレキセド等が挙げられる。アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、チオテパ/クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、ジブロモマンニトール、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ミリプラチン、サトラプラチン、トリプラチンテトラニトレート、プロカルバジン、アルトレタミン、ダカルバジン、ミトゾロミド、トラベクテジン、又はテモゾロミド等が挙げられる。アントラサイクリンとしては、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、アクラルビシン、アムルビシン、ピラルビシン等が挙げられる。抗生物質としては、例えば、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アントラマイシン、ストレプトゾトシン、グラミシジンD、スタウロスポリン、マイトマイシン類(例えば、マイトマイシンC)、デュオカルマイシン類(例えば、CC-1065)、又はカリケアマイシン類等が挙げられる。有糸分裂阻害剤としては、例えば、メイタンシノイド類(例えば、DM0、メルタンシン(別名DM1)、DM2、DM3、DM4、又はエムタンシン)、アウリスタチン(例えば、アウリスタチンE、アウリスタチンフェニルアラニンフェニレンジアミン(AFP)、モノメチルアウリスタチンE、モノメチルアウリスタチンD、及びモノメチルアウリスタチンF)、ドラスタチン類、クリプトフィシン類、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン)、タキサン類(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル)、又はコルヒチン類等が挙げられる。トポイソメラーゼ阻害剤としては、例えば、イリノテカン、トポテカン、ノギテカン、アムサクリン、エトポシド、テニポシド、ミザントロン、ミトキサントロン、SN-38、エキサテカン、デルクステカン等が挙げられる。プロテアソーム阻害剤としては、例えば、ペプチジルボロン酸、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ等を挙げることができる。抗ホルモン剤としては、例えば、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン等を挙げることができる。これら薬物を本発明の医薬組成物に製する場合、1つ又は複数の薬物を組み合わせて用いることもでき、薬物はフリー体としてコポリマーに担持されていればよい。
代謝拮抗薬として、例えば、アザチオプリン、6-メルカプトプリン、6-チオグアニン、フルダラビン、ペントスタチン、クラドリビン、5-フルオロウラシル(5FU)、フロクスウリジン(FUDR)、シトシンアラビノシド(シタラビン)、メトトレキセート、トリメトプリム、ピリメタミン、又はペメトレキセド等が挙げられる。アルキル化剤としては、例えば、シクロホスファミド、メクロレタミン、ウラムスチン、メルファラン、クロラムブシル、チオテパ/クロラムブシル、イホスファミド、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ブスルファン、ジブロモマンニトール、シスプラチン、カルボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、ミリプラチン、サトラプラチン、トリプラチンテトラニトレート、プロカルバジン、アルトレタミン、ダカルバジン、ミトゾロミド、トラベクテジン、又はテモゾロミド等が挙げられる。アントラサイクリンとしては、例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、バルルビシン、アクラルビシン、アムルビシン、ピラルビシン等が挙げられる。抗生物質としては、例えば、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトラマイシン、アントラマイシン、ストレプトゾトシン、グラミシジンD、スタウロスポリン、マイトマイシン類(例えば、マイトマイシンC)、デュオカルマイシン類(例えば、CC-1065)、又はカリケアマイシン類等が挙げられる。有糸分裂阻害剤としては、例えば、メイタンシノイド類(例えば、DM0、メルタンシン(別名DM1)、DM2、DM3、DM4、又はエムタンシン)、アウリスタチン(例えば、アウリスタチンE、アウリスタチンフェニルアラニンフェニレンジアミン(AFP)、モノメチルアウリスタチンE、モノメチルアウリスタチンD、及びモノメチルアウリスタチンF)、ドラスタチン類、クリプトフィシン類、ビンカアルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビン)、タキサン類(例えば、パクリタキセル、ドセタキセル)、又はコルヒチン類等が挙げられる。トポイソメラーゼ阻害剤としては、例えば、イリノテカン、トポテカン、ノギテカン、アムサクリン、エトポシド、テニポシド、ミザントロン、ミトキサントロン、SN-38、エキサテカン、デルクステカン等が挙げられる。プロテアソーム阻害剤としては、例えば、ペプチジルボロン酸、カルフィルゾミブ、ボルテゾミブ等を挙げることができる。抗ホルモン剤としては、例えば、フルベストラント、タモキシフェン、トレミフェン等を挙げることができる。これら薬物を本発明の医薬組成物に製する場合、1つ又は複数の薬物を組み合わせて用いることもでき、薬物はフリー体としてコポリマーに担持されていればよい。
本発明の医薬組成物の投与経路は、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口投与製剤、注射剤または経皮投与製剤などの非経口投与製剤で投与可能であるが、例えば、動脈内注射、静脈内注射、皮下注射、筋肉内注射、腹腔内注射等の非経口投与が好ましく、動脈内注射及び静脈内注射がより好ましい。投与回数は限定されるべきものではないが、例えば、1週間平均当たり、1回~数回投与することが挙げられる。
投与経路に適した各種製剤は、製剤上通常用いられる賦形剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、潤滑剤、界面活性剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐剤、矯味矯臭剤、無痛化剤、安定化剤、等張化剤等の製剤添加物などを適宜選択し、常法により製造することができる。
上記各種製剤に含まれうる製剤添加物は、医薬的に許容されるものであれば特に限定されるものではない。このような製剤添加物の例として、精製水、注射用水、注射用蒸留水、医薬的に許容される有機溶剤、コラーゲン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、アルギン酸ナトリウム、水溶性デキストラン、カルボキシメチルスターチナトリウム、ペクチン、キサンタンガム、アラビアゴム、カゼイン、ゼラチン、寒天、グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ワセリン、パラフィン、ステアリルアルコール、ステアリン酸、ヒト血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール、ラクトースなどが挙げられる。使用される添加物は、各種製剤に応じて適宜選択し、単独又は組み合わせて使用することができる。
なお注射剤は、非水性の希釈剤(例えば、ポリエチレングリコール、オリーブ油等の植物油、エタノール等のアルコール類など)、懸濁剤又は乳濁剤として調製することもできる。注射剤の無菌化は、フィルターによる濾過滅菌、殺菌剤等の配合により行うことができる。また、注射剤は、用時調製の形態として製造することができる。即ち、凍結乾燥法などによって、無菌の固体組成物とし、使用前に注射用水、注射用蒸留水又は他の溶媒に溶解して使用することができる。
以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明する。これらの実施例は例示のために提供されたものであり、本発明の実施形態を限定するものではない。
[実施例1]poly[(benzyl acrylate)-co-(poly(ethylene glycol) methyl ether acrylate)-co-(1-ethoxyethyl acrylate)]の製造
(1)1-Ethoxyethyl acrylate(EEA)の合成
アルゴン雰囲気下にて、Ethyl vinyl ether (28.725mL)を秤取し、氷冷下にてPhosphoric acid (50mg)を加えた。その後、Acrylic acid (17.15mL)を加え、室温にて48時間攪拌した。Hydrotalcite (3g)を加えて、さらに2時間攪拌し、反応を停止した。セライトろ過後、エバポレーションにより、未反応のEthyl vinyl etherを除去した。重合禁止剤としてPhenothiazineを500ppmとなるように加え、水素化カルシウムと共に減圧蒸留することにより精製した(蒸留温度 28-32℃)。得られた1-Ethoxyethyl acrylateはガラスバイヤルに分取し、―30℃にて保管した。
13C NMR (400MHz,CDCl3),δ, ppm : 15.29 (-OCH2CH3), 21.16 (-COOCH(CH3)), 64.98 (-OCH2-), 96.73 (-COOCH(CH3)), 128.84 (CH2CH-), 131.43 (CH2CH-), 166.00 (-COO).
(1)1-Ethoxyethyl acrylate(EEA)の合成
アルゴン雰囲気下にて、Ethyl vinyl ether (28.725mL)を秤取し、氷冷下にてPhosphoric acid (50mg)を加えた。その後、Acrylic acid (17.15mL)を加え、室温にて48時間攪拌した。Hydrotalcite (3g)を加えて、さらに2時間攪拌し、反応を停止した。セライトろ過後、エバポレーションにより、未反応のEthyl vinyl etherを除去した。重合禁止剤としてPhenothiazineを500ppmとなるように加え、水素化カルシウムと共に減圧蒸留することにより精製した(蒸留温度 28-32℃)。得られた1-Ethoxyethyl acrylateはガラスバイヤルに分取し、―30℃にて保管した。
13C NMR (400MHz,CDCl3),δ, ppm : 15.29 (-OCH2CH3), 21.16 (-COOCH(CH3)), 64.98 (-OCH2-), 96.73 (-COOCH(CH3)), 128.84 (CH2CH-), 131.43 (CH2CH-), 166.00 (-COO).
(2)poly[(benzyl acrylate)-co-(poly(ethylene glycol) methyl ether acrylate)-co-(1-ethoxyethyl acrylate)]の合成
100mgの2-(Dodecylthiocarbonothioylthio)-2-methylpropionic acid (DDMAT)を秤取し、Toluene17.3mLに溶かしてDDMAT/Toluene stock solution(DDMAT濃度として5.78mg/mL)とした。同様に、22mgの2,2’-Azobis(2-methylpropionitrile)(AIBN)を秤取し,Toluene17.3mLに溶かしてAIBN/Toluene stock solution(AIBN濃度として1.27mg/mL)とした。別に、poly(ethylene glycol) methyl ether acrylate(mPEGA,エチレングリコールの繰り返し数の平均値(n)は9である。)1.296g、Benzyl acrylate(BnA)0.394g、1-Ethoxyethyl acrylate0.039g、DDMAT/Toluene stock solution 1.73mL及びAIBN/Toluene stock solution 1.73mLを加え、70℃の油浴にて重合を行った。90分経過後、重合を停止した後、反応溶液を再沈殿法またはメタノールに対し透析することでコポリマーを回収した。得られたコポリマーは基本的に粘稠体であるため、再沈殿法については、貧溶媒(ヘキサン/酢酸エチル=7/3[v/v])を加えた遠沈管に反応溶液を滴下し、遠心分離(2,000×g、5min)により回収する操作を3回繰り返し、最終的に真空乾燥を行ない、poly[(benzyl acrylate)-co-(poly(ethylene glycol) methyl ether acrylate)-co-(1-ethoxyethyl acrylate)]を1.223g得た。
得られたコポリマーについて、NMRを用いて測定した1H-NMRスペクトルより各モノマーの重合度、並びに数平均分子量(Mn,NMR)を解析した結果、mPEGA(n=9)の重合度は102、BnAの重合度は94、EEAの重合度は9であり、Mn,NMRは65,900であった。さらに、得られたコポリマーについて、GPCを用いて、分子量分散度(Mw/Mn)を測定した結果1.53であった。
100mgの2-(Dodecylthiocarbonothioylthio)-2-methylpropionic acid (DDMAT)を秤取し、Toluene17.3mLに溶かしてDDMAT/Toluene stock solution(DDMAT濃度として5.78mg/mL)とした。同様に、22mgの2,2’-Azobis(2-methylpropionitrile)(AIBN)を秤取し,Toluene17.3mLに溶かしてAIBN/Toluene stock solution(AIBN濃度として1.27mg/mL)とした。別に、poly(ethylene glycol) methyl ether acrylate(mPEGA,エチレングリコールの繰り返し数の平均値(n)は9である。)1.296g、Benzyl acrylate(BnA)0.394g、1-Ethoxyethyl acrylate0.039g、DDMAT/Toluene stock solution 1.73mL及びAIBN/Toluene stock solution 1.73mLを加え、70℃の油浴にて重合を行った。90分経過後、重合を停止した後、反応溶液を再沈殿法またはメタノールに対し透析することでコポリマーを回収した。得られたコポリマーは基本的に粘稠体であるため、再沈殿法については、貧溶媒(ヘキサン/酢酸エチル=7/3[v/v])を加えた遠沈管に反応溶液を滴下し、遠心分離(2,000×g、5min)により回収する操作を3回繰り返し、最終的に真空乾燥を行ない、poly[(benzyl acrylate)-co-(poly(ethylene glycol) methyl ether acrylate)-co-(1-ethoxyethyl acrylate)]を1.223g得た。
得られたコポリマーについて、NMRを用いて測定した1H-NMRスペクトルより各モノマーの重合度、並びに数平均分子量(Mn,NMR)を解析した結果、mPEGA(n=9)の重合度は102、BnAの重合度は94、EEAの重合度は9であり、Mn,NMRは65,900であった。さらに、得られたコポリマーについて、GPCを用いて、分子量分散度(Mw/Mn)を測定した結果1.53であった。
[測定装置と条件等]
(1)1H-NMR測定
装置 :JNM-ECX400(400 MHz)/日本電子
溶媒 :Dimethyl sulfoxide-d6 containing 0.03% tetramethylsilane/関東化学
試料濃度 :20mg/mL
測定温度 :25℃
積算回数 :256回
結果 :図1
(2)GPC測定
装置 :HPLC-Prominence system/島津製作所
検出器 :RID-10A Refractive index detector/島津製作所
カラム :TSKgel α-2500 column/東ソー
(カラムサイズ 7.8mm × 300mm,粒子径 7μm,
排除限界分子量 5 × 103)
TSKgel α-4000 column/東ソー
(カラムサイズ 7.8mm × 300mm,粒子径 10μm,
排除限界分子量 4 × 105)
TSKgel guardcolum/東ソー
移動相 :10mmol/Lの臭化リチウムを含有するN,N-dimethyformamide(DMF)
温度 :40℃
流速 :0.5mL/min
試料濃度 :6mg/mL
標準物質 :Poly(methyl methacrylate)standard ReadyCal set, Mp 800 - 2,200,000Da/SIGMA
結果 :図2
(1)1H-NMR測定
装置 :JNM-ECX400(400 MHz)/日本電子
溶媒 :Dimethyl sulfoxide-d6 containing 0.03% tetramethylsilane/関東化学
試料濃度 :20mg/mL
測定温度 :25℃
積算回数 :256回
結果 :図1
(2)GPC測定
装置 :HPLC-Prominence system/島津製作所
検出器 :RID-10A Refractive index detector/島津製作所
カラム :TSKgel α-2500 column/東ソー
(カラムサイズ 7.8mm × 300mm,粒子径 7μm,
排除限界分子量 5 × 103)
TSKgel α-4000 column/東ソー
(カラムサイズ 7.8mm × 300mm,粒子径 10μm,
排除限界分子量 4 × 105)
TSKgel guardcolum/東ソー
移動相 :10mmol/Lの臭化リチウムを含有するN,N-dimethyformamide(DMF)
温度 :40℃
流速 :0.5mL/min
試料濃度 :6mg/mL
標準物質 :Poly(methyl methacrylate)standard ReadyCal set, Mp 800 - 2,200,000Da/SIGMA
結果 :図2
[実施例2~68]
実施例1で用いたモノマー(mPEGA、BnA、EEA)の種類、仕込み量、反応温度、重合時間を適宜変更し、実施例1と同様の方法を用いることにより、下表に示す、組成比率や平均分子量の異なるポリマーを製造した。
実施例1で用いたモノマー(mPEGA、BnA、EEA)の種類、仕込み量、反応温度、重合時間を適宜変更し、実施例1と同様の方法を用いることにより、下表に示す、組成比率や平均分子量の異なるポリマーを製造した。
[実施例69]
poly[(benzyl acrylate)-co-(poly(ethylene glycol) methyl ether acrylate)-co-(acrylic acid)]の製造
実施例1で得たpoly[(benzyl acrylate)-co-(poly(ethylene glycol) methyl ether acrylate)-co-(1-ethoxyethyl acrylate)]を室温にて0.5N HClで処理することにより、ethoxyethyl基を脱離してカルボキシル基を有する3元共重合体1.176gを得た。得られた3元共重合体の水中におけるZ平均粒子径、並びに多分散指数を動的光散乱法(Dynamic light scattering,DLS)により測定した結果、8.5nm(多分散指数 0.14)であった。
poly[(benzyl acrylate)-co-(poly(ethylene glycol) methyl ether acrylate)-co-(acrylic acid)]の製造
実施例1で得たpoly[(benzyl acrylate)-co-(poly(ethylene glycol) methyl ether acrylate)-co-(1-ethoxyethyl acrylate)]を室温にて0.5N HClで処理することにより、ethoxyethyl基を脱離してカルボキシル基を有する3元共重合体1.176gを得た。得られた3元共重合体の水中におけるZ平均粒子径、並びに多分散指数を動的光散乱法(Dynamic light scattering,DLS)により測定した結果、8.5nm(多分散指数 0.14)であった。
[測定装置と条件等]
(1)DLS測定
装置 :Zetasizer NanoZS/Malvern Instruments Ltd.
測定温度 :25℃
試料濃度 :10mg/mL
結果 :図3
(1)DLS測定
装置 :Zetasizer NanoZS/Malvern Instruments Ltd.
測定温度 :25℃
試料濃度 :10mg/mL
結果 :図3
[実施例70]
(1,2-diaminocycrohexane)platinum(II)内包SCNPの製造方法
(1,2-diaminocycrohexane)platinum(II)(以下、DACHPtと略記する)のCl(H2O)体(DACHPt・Cl・H2O)65.28mgを精製水20mLに溶解し、70℃にて2時間撹拌した。この溶液5mLに対し、実施例69で得た3元共重合体287.4mgを添加し、50℃にて一晩撹拌した。撹拌終了後、反応溶液を、精製水を外液として透析精製し、DACHPt内包SCNPを5mL得た。精製後に得られたDACHPt内包SCNPのPt含量は誘導結合プラズマ発光分析(Inductively coupled plasma-atomic emission spectrometry,ICP-AES)により測定し、720μg/mL(DACHPtとして1.14mg/mL)であった。別途、DACHPt内包SCNP200μLを凍結乾燥し、固形分濃度を算出した後、Pt含量との比をとりポリマーあたりのPt結合量を算出した結果、3.4mol/molであった。また、得られたDACHPt内包SCNPのZ平均粒子径、並びに多分散指数を動的光散乱法(Dynamic light scattering,DLS)により測定した結果、8.7nm(多分散指数 0.14)であった。DACHPt内包前後のSCNPの粒子径を図3に示す。SCNPの粒子径は、DACHPt内包前後でほとんど変動しなかった。結果を下表にまとめた。
(1,2-diaminocycrohexane)platinum(II)内包SCNPの製造方法
(1,2-diaminocycrohexane)platinum(II)(以下、DACHPtと略記する)のCl(H2O)体(DACHPt・Cl・H2O)65.28mgを精製水20mLに溶解し、70℃にて2時間撹拌した。この溶液5mLに対し、実施例69で得た3元共重合体287.4mgを添加し、50℃にて一晩撹拌した。撹拌終了後、反応溶液を、精製水を外液として透析精製し、DACHPt内包SCNPを5mL得た。精製後に得られたDACHPt内包SCNPのPt含量は誘導結合プラズマ発光分析(Inductively coupled plasma-atomic emission spectrometry,ICP-AES)により測定し、720μg/mL(DACHPtとして1.14mg/mL)であった。別途、DACHPt内包SCNP200μLを凍結乾燥し、固形分濃度を算出した後、Pt含量との比をとりポリマーあたりのPt結合量を算出した結果、3.4mol/molであった。また、得られたDACHPt内包SCNPのZ平均粒子径、並びに多分散指数を動的光散乱法(Dynamic light scattering,DLS)により測定した結果、8.7nm(多分散指数 0.14)であった。DACHPt内包前後のSCNPの粒子径を図3に示す。SCNPの粒子径は、DACHPt内包前後でほとんど変動しなかった。結果を下表にまとめた。
[測定装置と条件等]
(1)ICP-AES測定
装置 :シーケンシャル高周波プラズマ発光装置 ICPE-9000/島津製作所
前処理装置 :マイクロ波試料前処理装置 ETHOS EASY/マイルストーン ゼネラル
測定波長 :214nm
標準溶液 :白金標準液(Pt1000) ICP分析用/富士フィルム和光純薬
(2)DLS測定
装置 :Zetasizer NanoZS/Malvern Instruments Ltd.
測定温度 :25℃
試料濃度 :10mg/mL
結果 :図3
(1)ICP-AES測定
装置 :シーケンシャル高周波プラズマ発光装置 ICPE-9000/島津製作所
前処理装置 :マイクロ波試料前処理装置 ETHOS EASY/マイルストーン ゼネラル
測定波長 :214nm
標準溶液 :白金標準液(Pt1000) ICP分析用/富士フィルム和光純薬
(2)DLS測定
装置 :Zetasizer NanoZS/Malvern Instruments Ltd.
測定温度 :25℃
試料濃度 :10mg/mL
結果 :図3
[比較例1]
オキサリプラチン溶液の調製
エルプラット点滴静注液50mg((株)ヤクルト本社)1mLを5.9(w/v)%グルコース溶液5.58mLに添加し、オキサリプラチンとして760μg含有5(w/v)%グルコース溶液を調製した。
オキサリプラチン溶液の調製
エルプラット点滴静注液50mg((株)ヤクルト本社)1mLを5.9(w/v)%グルコース溶液5.58mLに添加し、オキサリプラチンとして760μg含有5(w/v)%グルコース溶液を調製した。
[試験例]薬効試験
雌性ヌードマウス(BALB/c-nu nu/nu,7週齢;日本チャールス・リバー(株))にマウス大腸がん細胞株C26(American Type Culture Collection)を皮下移植した担癌モデルを薬効試験に用いた。
CO2インキュベーター内で継代培養したマウス大腸がん細胞株C26を液体培地(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium - high glucose, Sigma-Aldrich)に懸濁し、一匹あたり細胞数として1×106/100μLとなるようにヌードマウスの背部皮下に注射した。その後約1週間ヌードマウスを飼育した後、腫瘍体積の平均値が約30mm3に生育したところで薬剤の投与を開始した。DACHPt内包SCNP(実施例70のコポリマーを使用して調製したDACHPt内包SCNP)を尾静脈内投与し(隔日3回)、腫瘍体積から抗腫瘍効果を評価した(1群4~5匹)。比較としてオキサリプラチン溶液(比較例1)を用いて、同様に投与した。各製剤の投与量は、オキサリプラチン溶液については、投与可能な最高用量として8mg/kg(Pt換算で3.9mg/kg)、DACHPt内包SCNPについては、Pt換算で3mg/kgとした。
腫瘍体積の経時変化を図4に示した。DACHPt内包SCNPの場合、投与14日後にT/C=0.4であった[T/C:薬物投与群(T)とControl群(C)の腫瘍体積の比]。オキサリプラチン溶液(比較例1)の場合、投与14日後にT/C=1.1であった。また、投与14日後においてDACHPt内包SCNPはControlに比較して有意に腫瘍の増大を抑制することを確認した(student’s t-test)。以上の結果は、DACHPt内包SCNPはオキサリプラチン溶液に比較して優れた抗腫瘍効果を有することを示している。
雌性ヌードマウス(BALB/c-nu nu/nu,7週齢;日本チャールス・リバー(株))にマウス大腸がん細胞株C26(American Type Culture Collection)を皮下移植した担癌モデルを薬効試験に用いた。
CO2インキュベーター内で継代培養したマウス大腸がん細胞株C26を液体培地(Dulbecco’s Modified Eagle’s Medium - high glucose, Sigma-Aldrich)に懸濁し、一匹あたり細胞数として1×106/100μLとなるようにヌードマウスの背部皮下に注射した。その後約1週間ヌードマウスを飼育した後、腫瘍体積の平均値が約30mm3に生育したところで薬剤の投与を開始した。DACHPt内包SCNP(実施例70のコポリマーを使用して調製したDACHPt内包SCNP)を尾静脈内投与し(隔日3回)、腫瘍体積から抗腫瘍効果を評価した(1群4~5匹)。比較としてオキサリプラチン溶液(比較例1)を用いて、同様に投与した。各製剤の投与量は、オキサリプラチン溶液については、投与可能な最高用量として8mg/kg(Pt換算で3.9mg/kg)、DACHPt内包SCNPについては、Pt換算で3mg/kgとした。
腫瘍体積の経時変化を図4に示した。DACHPt内包SCNPの場合、投与14日後にT/C=0.4であった[T/C:薬物投与群(T)とControl群(C)の腫瘍体積の比]。オキサリプラチン溶液(比較例1)の場合、投与14日後にT/C=1.1であった。また、投与14日後においてDACHPt内包SCNPはControlに比較して有意に腫瘍の増大を抑制することを確認した(student’s t-test)。以上の結果は、DACHPt内包SCNPはオキサリプラチン溶液に比較して優れた抗腫瘍効果を有することを示している。
Claims (22)
- 次の式(A)、(B)及び(C)で示される構造単位を有するコポリマー。
- 次の一般式(1)~(3):
で示される3種のモノマーの重合によって形成されるコポリマー。 - R1が水素原子である請求項1又は2に記載のコポリマー。
- R2が水素原子である請求項1又は2に記載のコポリマー。
- R3が水素原子である請求項1又は2に記載のコポリマー。
- R4がメチル基である請求項1又は2に記載のコポリマー。
- R5が置換基を有してもよいC6-18アリール基である請求項1又は2に記載のコポリマー。
- R5がフェニル基である請求項1又は2に記載のコポリマー。
- R6が水素原子である請求項1又は2に記載のコポリマー。
- R6の脱離基が、次式(4):
- R6のリンカーが、次式(5)~(7):
- X1が酸素原子である請求項1又は2に記載のコポリマー。
- X2が酸素原子である請求項1又は2に記載のコポリマー。
- X3が酸素原子である請求項1又は2に記載のコポリマー。
- mが4~22の整数である請求項1又は2に記載のコポリマー。
- nが1である請求項1又は2に記載のコポリマー。
- 構造単位(A)、(B)、(C)の比率が、(A)1質量部に対して、0.01~100質量部の(B)と、0.1~100質量部の(C)で構成されている請求項1又は2に記載のコポリマー。
- モノマー(1)の1質量部に対して、0.01~100質量部のモノマー(2)と、0.1~100質量部のモノマー(3)を重合させてなる請求項2に記載のコポリマー。
- 数平均分子量が、5000~150000である請求項1又は2に記載のコポリマー。
- 請求項1又は2に記載のコポリマーを含むsingle chain nanoparticle。
- 請求項1又は2に記載のコポリマーを含む医薬組成物。
- 請求項1又は2に記載のコポリマーに薬物が担持された医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022128534 | 2022-08-10 | ||
JP2022128534 | 2022-08-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2024025749A true JP2024025749A (ja) | 2024-02-26 |
Family
ID=90011217
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2023130615A Pending JP2024025749A (ja) | 2022-08-10 | 2023-08-10 | 新規なコポリマー |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP2024025749A (ja) |
-
2023
- 2023-08-10 JP JP2023130615A patent/JP2024025749A/ja active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
WO2022168967A1 (ja) | 新規なコポリマー | |
CN103044437B (zh) | 用于治疗肿瘤的两亲性缀合物纳米颗粒及制备方法、应用 | |
US20160166693A1 (en) | Radiation enhanced macromolecular delivery of therapeutic agents for chemotherapy | |
CN101501108A (zh) | 用于药物递送的胶束 | |
AU2017362067B2 (en) | Self-assembled diblock copolymers composed of pegmema and drug bearing polymeric segments | |
Buwalda et al. | Reversibly core-crosslinked PEG-P (HPMA) micelles: Platinum coordination chemistry for competitive-ligand-regulated drug delivery | |
CN113304278A (zh) | 喜树碱类高分子衍生物的药物制剂 | |
JP2020076061A (ja) | 薬物送達用の自己集積ブラシブロックコポリマーナノ粒子 | |
KR20080095130A (ko) | pH 민감성 블록공중합체를 이용한 약물전달체 제조 및응용 | |
CN109762099B (zh) | 一种聚合物-抗肿瘤药物偶联物及其制备方法和用途 | |
K Singh et al. | Dendrimer-drug conjugates in drug delivery and targeting | |
WO2020228265A1 (en) | Pharmaceutical compositions containing mixed polymeric micelles | |
US20210346518A1 (en) | Cyanine-based telodendrimers and uses for treating cancer | |
JP2024025749A (ja) | 新規なコポリマー | |
WO2024034683A1 (ja) | 新規なコポリマー | |
WO2024034685A1 (ja) | アフィボディミセル薬物複合体 | |
WO2024034686A1 (ja) | 高分子造影剤 | |
TW202412846A (zh) | 新穎之共聚合物 | |
TW202416938A (zh) | 親和體微胞(affibody micelle)藥物複合體 | |
WO2024034684A1 (ja) | 新薬物複合体 | |
CN112961338A (zh) | 一种pH敏感的普朗尼克交联剂、制备方法与应用 | |
CN117442750A (zh) | 一种甲氨蝶呤介导的肿瘤靶向性金属有机框架药物组合物,其制备方法及应用 | |
KR101476029B1 (ko) | 약물 전달용 나노 복합체 및 그 제조방법 | |
Callari | Polymer Nanocarriers to Enhance the Efficiency of Platinum-Based Chemotherapeutics | |
TW201731510A (zh) | 含喜樹鹼類高分子衍生物之醫藥製劑 |