TW202412846A - 新穎之共聚合物 - Google Patents
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Abstract
本發明之課題在於提供一種可利用於藥物的傳遞技術之新穎的共聚合物。
本發明係關於一種共聚合物,其係於包含下式(A)、(B)及(C)所表示之構造單位之共聚合物X上鍵結有標靶親和性分子。
[式中,R
1、R
2及R
3相同或不同地表示氫原子或C
1-3烷基;R
4表示C
1-3烷基;R
5表示氫原子、C
1-18烷基、可具有取代基之三~八員環烷基、金剛烷基、可具有取代基之C
6-18芳基或可具有取代基之五~十員雜芳基;X
1、X
2及X
3相同或不同地表示氧原子、硫原子或N-R
7;R
6表示氫原子、脫離基或連接基;R
7表示氫原子或C
1-3烷基;m表示1~100之整數;n表示0~3之整數]
Description
本發明係關於一種可利用於藥物傳遞技術之新穎的共聚合物。更詳細而言,係關於一種以腫瘤作為標靶之藥劑傳遞載體用的共聚合物、使該共聚合物擔載抗癌劑等生理活性物質所成之醫藥用組成物、含有該組成物的醫藥品。
近年來,正在積極進行作為有效率且安全地向患病部位傳遞藥物之技術的有關藥物傳遞系統(Drug delivery system,DDS)之研究。其中,利用疾病部位之構造上的特性以提高藥物集積之選擇性的技術中,以奈米粒子作為藥物傳遞載體之DDS的需求正在提昇中。
例如,於實質固態癌組織中,由於新生血管(腫瘤血管)之構造相較於正常血管係尚未成熟,因而於血管內皮產生數百nm左右之細胞間隙,物質之通透性較高。已知藉由該構造性特徵,包含奈米粒子之高分子量體,可選擇性地透過腫瘤血管而集積於實質固態癌組織。進而,於實質固態癌組織中,參與高分子之排出的淋巴系統產生功能障礙,因此所滲透之奈米粒子在組織內持續滯留(高滲透性及滯留效應,Enhanced permeability and retention effect,EPR效應)。通常低分子藥劑因血管細胞之膜滲透而漏出至血管外,因此其非選擇性地分佈於組織,且不會集積於實質固態癌組織。根據EPR效應之方法論,由於利用奈米粒子之藥物傳遞在組織中之分佈由血管內皮細胞間隙之透過性支配,因此會導致藥物分佈對實質固態癌之組織選擇性的提昇。因此,EPR效應成為以實質固態癌作為標靶之奈米技術應用醫藥品(奈米藥品)之開發時有力之學術依據。
一般被認為EPR效應中之藥物之傳遞過程係經由血流,且奈米粒子之血管外漏出過程為被動者。因此,為了使奈米粒子於實質固態癌中之集積最大化,重要的是對作為藥物傳遞載體之奈米粒子之構成成分賦予可承受長期之血中滯留的分子設計。因此,對於藥物傳遞載體,被要求有避免以下障礙之能力,即,與血液構成成分之非特異性相互作用;肝臟、脾臟及肺中網狀內皮系統(reticuloend othelial system,RES)之異物識別;腎臟中腎小球過濾等。又,已知該等障礙可藉由粒徑或利用生物相容性高分子進行之表面修飾等粒子特性之最佳化來克服。例如,藥物傳遞載體之粒徑較理想係大於腎臟清除之閾值即約6 nm,且小於可免於被RES識別之200 nm。
又,已知藥物傳遞載體之粒徑對患病部位之組織滲透性亦會造成影響。例如,對顯示出同等之血中滯留性之粒徑30 nm、50 nm、70 nm及100 nm之內包藥物奈米粒子之抗癌活性進行了比較研究,可知粒徑30 nm之內包藥物奈米粒子由於到達患病部位深部,因而顯示出最高之治療效果(非專利文獻1)。因此,被認為以實質固態癌作為標靶之藥物傳遞載體用之奈米粒子的粒徑,較理想係在可避免腎臟清除之範圍內,儘可能為小徑。
作為藥物傳遞載體用之奈米粒子,已被開發使用脂質體、乳化液或奈米粒子等膠體分散體的方法、使用白蛋白等源自生物之原料的方法、使用天然多糖類等天然高分子的方法、或使用合成高分子的方法。其中,合成高分子可藉由適當地選擇作為構成成分之單體及合成方法,而製備粒徑得以精密控制之奈米粒子,因此其可通用作為藥物傳遞載體之構成成分。
例如,已揭示有利用包含親水性片段及疏水性片段之兩親媒性嵌段共聚合體作為藥物傳遞載體之方法。該嵌段共聚合體係以分子間之疏水性相互作用等作為驅動力於水性介質中自發地締合,形成核-殼型奈米粒子(高分子微胞)。已知可於該高分子微胞之疏水性片段中內包或鍵結低分子藥劑,所獲得之內包藥物高分子微胞顯示出較高之血中穩定性,並且由EPR效應介導而選擇性地集積於實質固態癌,藉此其較低分子藥劑之溶液投予帶來更高之抗癌活性(專利文獻1)。然而,高分子微胞為數個分子之締合體,因此粒徑約30 nm左右係可製備之下限值,對可避免腎臟清除之影響之粒徑10 nm左右的微細尺寸控制則較為困難。
另一方面,已知由合成高分子所形成之奈米粒子中,以單鏈內之化學交聯、疏水性相互作用、離子鍵結等作為驅動力而形成粒子之物(以下,簡稱為單鏈奈米粒子(single chain nanoparticle,SCNP)),其形成粒徑20 nm以下之小徑奈米粒子(非專利文獻2)。因此,雖期待SCNP作為藥物傳遞載體之有用性,但至今尚未發現可精密地控制其粒徑之技術。
作為其他藥物之傳遞技術,有利用抗生物素蛋白/生物素之結合之藥物傳遞系統。抗生物素蛋白/鏈黴抗生物素蛋白與生物素之親和性非常高,其相互作用被廣泛應用於生物化學、分子生物學或醫學之領域(非專利文獻3、4)。進而,已研究出將其較高之結合能與抗體分子組合之藥物傳遞之方法及預標靶法(非專利文獻5)。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
[專利文獻1]日本專利第3270592號公報
[非專利文獻]
[非專利文獻1]H. Cabral et al., Nat. Nanotechnol. 6 815-823 (2011)
[非專利文獻2]Jose A. Pomposo, Single-Chain Polymer Nanoparticles : Synthesis, Characterization, Simulations, and Applications (2017)
[非專利文獻3]N. S. Green, Adv. Protein Chem., 29 : 85-133 (1975)
[非專利文獻4]N. S. Green, Methods Enzymol. 184 : 51-67 (1990)
[非專利文獻5]D. J. Hnatowich et al., J. Nucl. Med. 28, 1294-1302 (1987)
(發明所欲解決之問題)
本發明之課題在於提供一種以腫瘤作為標靶之藥劑傳遞載體用之共聚合物。更詳細而言,本發明之課題在於提供一種可利用於提昇藥物之血中滯留性及/或腫瘤集積性之藥物傳遞載體用的共聚合物。
(解決問題之技術手段)
本發明人等為了解決上述問題而進行銳意研究,發現了丙烯酸衍生物之三元共聚合體於水中形成SCNP之特性。又,其除了可對SCNP進行20 nm以下之10 nm左右之微小尺度的精密之粒徑控制以外,還成功創造了腫瘤集積性較高之藥物傳遞載體用之新穎聚合物。進而,使該聚合物擔載抗癌劑,投予至大腸癌皮下移植模型小鼠,結果確認有優異之抗腫瘤效果。進而,亦成功創造出形成可應用於預標靶法之生物素結合SCNP之上述三元共聚合體衍生物。
本發明係關於以下之發明。
[1]一種共聚合物,其係於具有以下式(A)、(B)及(C)所表示之構造單位之共聚合物X上鍵結有標靶親和性分子。
[化1]
[式中,R
1、R
2及R
3相同或不同地表示氫原子或C
1-3烷基;R
4表示C
1-3烷基;R
5表示氫原子、C
1-18烷基、可具有取代基之三~八員環烷基、金剛烷基、可具有取代基之C
6-18芳基或可具有取代基之五~十員雜芳基;X
1、X
2及X
3相同或不同地表示氧原子、硫原子或N-R
7;R
6表示氫原子、脫離基或連接基;R
7表示氫原子或C
1-3烷基;m表示1~100之整數;n表示0~3之整數]
[2]如上述[1]中所記載之共聚合物,其中,上述共聚合物X為藉由以下通式(1)~(3)所表示之3種單體之聚合而形成之共聚合物。
[化2]
[式中,R
1、R
2及R
3相同或不同地表示氫原子或C
1-3烷基;R
4表示C
1-3烷基;R
5表示氫原子、C
1-18烷基、可具有取代基之三~八員環烷基、金剛烷基、可具有取代基之C
6-18芳基或可具有取代基之五~十員雜芳基;X
1、X
2及X
3相同或不同地表示氧原子、硫原子或N-R
7;R
6表示氫原子、脫離基或連接基;R
7表示氫原子或C
1-3烷基;m表示1~100之整數;n表示0~3之整數]
[3]如上述[1]或[2]中所記載之共聚合物,其中,R
1為氫原子。
[4]如上述[1]至[3]中任一項所記載之共聚合物,其中,R
2為氫原子。
[5]如上述[1]至[4]中任一項所記載之共聚合物,其中,R
3為氫原子。
[6]如上述[1]至[5]中任一項所記載之共聚合物,其中,R
4為甲基。
[7]如上述[1]至[6]中任一項所記載之共聚合物,其中,R
5為可具有取代基之C
6-18芳基。
[8]如上述[1]至[7]中任一項所記載之共聚合物,其中,R
5為苯基。
[9]如上述[1]至[8]中任一項所記載之共聚合物,其中,R
6為氫原子。
[10]如上述[1]至[8]中任一項所記載之共聚合物,其中,R
6之脫離基為下式(4)所表示之基。
[化3]
[11]如上述[1]至[8]中任一項所記載之共聚合物,其中,R
6之連接基為選自下式(5)~(7)者。
[化4]
[12]如上述[1]至[11]中任一項所記載之共聚合物,其中,X
1為氧原子。
[13]如上述[1]至[12]中任一項所記載之共聚合物,其中,X
2為氧原子。
[14]如上述[1]至[13]中任一項所記載之共聚合物,其中,X
3為氧原子。
[15]如上述[1]至[14]中任一項所記載之共聚合物,其中,m為4~22之整數。
[16]如上述[1]至[15]中任一項所記載之共聚合物,其中,n為1。
[17]如上述[1]至[16]中所記載之共聚合物,其中,構造單位(A)、(B)、(C)之比率係,相對於(A)1質量份,由0.01~100質量份的(B)、及0.1~100質量份的(C)構成。
[18]如上述[2]至[16]中任一項所記載之共聚合物,其係對單體(1)1質量份,使0.01~100質量份之單體(2)及0.1~100質量份之單體(3)進行聚合而成。
[19]如上述[1]至[18]中任一項所記載之共聚合物,其數量平均分子量為5000~150000。
[20]如上述[1]至[19]中任一項所記載之共聚合物,其中,上述標靶親和性分子為生物素或其衍生物。
[21]如上述[1]至[19]中任一項所記載之共聚合物,其中,上述標靶親和性分子為具有下式(a)所表示之生物素類殘基之分子。
[化5]
(式中,Y表示O或NH)
[22]如上述[1]至[19]中任一項所記載之共聚合物,其中,上述標靶親和性分子為下式(8)~(11)所表示之任一分子。
[化6]
[23]如上述[1]至[22]中任一項所記載之共聚合物,其中,標靶親和性分子與上述共聚合物X之鍵結為共價鍵結或非共價鍵結。
[24]一種單鏈奈米粒子,其包含上述[1]至[23]中任一項所記載之共聚合物。
[25]一種醫藥組成物,其包含上述[1]至[24]中任一項所記載之共聚合物。
[26]如上述[25]中所記載之醫藥組成物,其係使用於預標靶法。
(對照先前技術之功效)
由下述實施例可知,藉由本發明之共聚合物自締合所獲得之SCNP上擔載抗癌劑而成之物,於小鼠荷癌模型中顯示了腫瘤增大抑制效果,因此其可適用作為惡性腫瘤之治療劑。在藉由本發明之共聚合物自締合所獲得之SCNP上擔載抗癌劑而成之物,於低劑量下具有較高之腫瘤增大抑制效果,因此其可提供可兼顧增強藥理作用及抑制副作用之惡性腫瘤之治療劑。並且,鍵結有本發明之標靶親和性分子之共聚合物(以下,有時亦稱為標靶親和性共聚合物),作為利用生物素/抗生物素蛋白之結合之藥物傳遞及預標靶劑極為有用。
除非特別提及,否則本說明書中所使用之用語係以該領域常用之意義來使用。以下,更詳細地對本發明進行說明。於本說明書中,所謂「奈米粒子」係指顯示100 nm以下之粒徑的構造體。
於本說明書中,所謂「單鏈奈米粒子(SCNP)」係指以單鏈內之化學交聯、疏水性相互作用、離子鍵結等作為驅動力而形成之奈米粒子。20 nm以下在奈米粒子中亦大多表示相對較小之粒徑。
於本說明書中,所謂「起始劑」意指偶氮化合物或過氧化物等熱自由基聚合之起始劑。
於本說明書中,所謂「鏈轉移劑」係指在自由基聚合時產生鏈轉移反應之化合物,較佳為具有硫羰基之化合物。
於本說明書中,所謂「C
1-3烷基」意指直鏈或支鏈之碳數1~3之烷基,例如可列舉:甲基、乙基、正丙基、異丙基。
於本說明書中,所謂「C
1-18烷基」意指直鏈或支鏈之碳數1~18之烷基,例如可列舉:甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一基、十二基、十三基、十四基、十五基、十六基、十七基、十八基等。
於本說明書中,所謂「可具有取代基之三~八員環烷基」意指碳數3~8之環狀烷基,例如可列舉:環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基等。取代基並無特別限制,例如可列舉:鹵素原子、碳數1~6之烷基、碳數2~6之烯基、碳數2~6之炔基、羥基、碳數1~6之烷氧基、胺基、碳數1~6之烷胺基、烷基相同或不同之二碳數1~6之烷胺基、硫醇基、碳數1~6之烷硫基、羧基、碳數1~6之烷氧基羰基、胺甲醯基等。
於本說明書中,所謂「可具有取代基之C
6-18芳基」意指單環式或縮合多環式之芳香族烴基,例如可列舉:苯基、萘基、蒽基、菲基、聯伸三苯基、芘基、
基、稠四苯基等。又,所謂「可具有取代基之C
6-14芳基」意指單環式或縮合多環式之芳香族烴基,例如可列舉:苯基、萘基、蒽基、菲基等。取代基並無特別限制,例如可列舉:鹵素原子、碳數1~6之烷基、碳數2~6之烯基、碳數2~6之炔基、羥基、碳數1~6之烷氧基、胺基、碳數1~6之烷胺基、烷基相同或不同之二碳數1~6之烷胺基、硫醇基、碳數1~6之烷硫基、羧基、碳數1~6之烷氧基羰基、胺甲醯基等。
於本說明書中,所謂「可具有取代基之五~十員雜芳基」意指構成環之原子除了包含碳原子以外,還包含選自氮原子、氧原子及硫原子之1~4個雜原子之五~十員之單環芳香族雜環基或縮合芳香族雜環基。作為單環芳香族雜環基,例如可列舉:呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡
基、嘧啶基、嗒
基、咪唑基、吡
基、噻唑基、
唑基、異
唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基等。作為縮合芳香族雜環基,例如可列舉:苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹
啉基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并二氫哌喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
唑基、喹啉基、異喹啉基等。又,所謂「可具有取代基之六~十員雜芳基」意指構成環之原子除了包含碳原子以外,還包含選自氮原子、氧原子及硫原子之1~4個雜原子之六~十員之單環芳香族雜環基或縮合芳香族雜環基。作為單環芳香族雜環基,例如可列舉:吡啶基、吡
基、嘧啶基、嗒
基等。作為縮合芳香族雜環基,例如可列舉:苯并呋喃基、苯并噻吩基、喹
啉基、吲哚基、異吲哚基、異苯并呋喃基、苯并二氫哌喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并
唑基、喹啉基、異喹啉基等。取代基並無特別限制,例如可列舉:鹵素原子、碳數1~6之烷基、碳數2~6之烯基、碳數2~6之炔基、羥基、碳數1~6之烷氧基、胺基、碳數1~6之烷胺基、烷基相同或不同之二碳數1~6之烷胺基、硫醇基、碳數1~6之烷硫基、羧基、碳數1~6之烷氧基羰基、胺甲醯基等。
於本說明書中,作為「鹵素原子」,可列舉:氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
於本說明書中,所謂「標靶親和性分子」係對抗生物素蛋白/鏈黴抗生物素蛋白或者其變異(改型)體或功能性片段具有特異性結合功能之生物素或其衍生物。標靶親和性分子藉由與本發明之共聚合物X之靜電相互作用、氫鍵結、疏水性相互作用或共價鍵結之作用等而擔載於共聚合物即可。
於本說明書中,所謂「預標靶法」係使藥物確實地集積至癌細胞等標靶細胞之藥物傳遞方法。包括以下步驟:首先,製備癌抗原特異性抗體分子等分子探針與抗生物素蛋白/鏈黴抗生物素蛋白或者其變異(改型)體或功能性片段之融合體,並投予至患者,藉此使該融合體集積至癌細胞;繼而,將對上述抗生物素蛋白/鏈黴抗生物素蛋白或者其變異(改型)體或功能性片段具有親和性之生物素等標靶親和性分子與醫藥組成物之共軛物投予至患者,藉此使藥物確實地集積至癌細胞。
又,亦可事先製備複合體,將該複合體投予至患者,上述複合體係使癌抗原特異性抗體分子等分子探針與抗生物素蛋白/鏈黴抗生物素蛋白或者其變異(改型)體或功能性片段之共軛物、與該標靶親和性分子與醫藥組成物之共軛物鍵結而成。
於本說明書中,所謂「醫藥組成物」意指可使用於疾病之診斷、預防或治療之有效成分(藥物、生理活性物質)係藉由靜電相互作用、氫鍵結、疏水性相互作用或共價鍵結之作用等擔載於本發明之共聚合物X或標靶親和性共聚合物而成者。作為擔載之形態,可列舉於共聚合物X或標靶親和性共聚合物形成了奈米粒子之情形時,藥物存在於粒子表面之形態或藥物內包於奈米粒子內之形態、或者該等之組合形態。
本發明之一實施形態為於具有下式(A)、(B)及(C)所表示之構造單位之共聚合物X上鍵結有標靶親和性分子之共聚合物(標靶親和性共聚合物)。
[化7]
[式中,R
1、R
2及R
3相同或不同地表示氫原子或C
1-3烷基;R
4表示C
1-3烷基;R
5表示氫原子、C
1-18烷基、可具有取代基之三~八員環烷基、金剛烷基、可具有取代基之C
6-18芳基或可具有取代基之五~十員雜芳基;X
1、X
2及X
3相同或不同地表示氧原子、硫原子或N-R
7;R
6表示氫原子、脫離基或連接基;R
7表示氫原子或C
1-3烷基;m表示1~100之整數;n表示0~3之整數]
於本發明之共聚合物X中,構造單位(A)係作為賦予親水性之單元,構造單位(B)係作為賦予疏水性之單元而分別發揮功能。又,構造單位(C)係作為有效成分(藥物、生理活性物質)與共聚合物X或標靶親和性共聚合物鍵結之支架而發揮功能。本發明之共聚合物X或標靶親和性共聚合物係藉由具有該3種構造單位,而具有於水中形成SCNP之特性,可對所形成之SCNP進行20 nm以下之微小尺度的精密之粒徑控制,作為腫瘤集積性較高之藥物傳遞載體而發揮功能。
構造單位(A)中之R
1雖表示氫原子或C
1-3烷基,但以氫原子或甲基為佳,又,較佳為氫原子、乙基或丙基,更佳為氫原子。
X
1雖表示氧原子、硫原子或N-R
7,但以氧原子、硫原子或NH為佳,更佳為氧原子。
m雖表示1~100之整數,但以3~100之整數為佳,就賦予良好之親水性之觀點而言,3~80為佳,較佳為4~60,再較佳為4~40,進而更佳為4~22。
R
4表示C
1-3烷基,具體而言為甲基、乙基、正丙基或異丙基,較佳為甲基或乙基,更佳為甲基。
構造單位(B)中之R
2雖表示氫原子或C
1-3烷基,但以氫原子或甲基為佳,又,較佳為氫原子、乙基或丙基,更佳為氫原子。
X
2雖表示氧原子、硫原子或N-R
7,但以氧原子、硫原子或NH為佳,更佳為氧原子。
n雖表示0~3之整數,但以1~3之整數為佳,以1更佳。
R
5雖表示氫原子、C
1-18烷基、可具有取代基之三~八員環烷基、金剛烷基、可具有取代基之C
6-18芳基或可具有取代基之五~十員雜芳基,但就對構造單位(B)賦予疏水性之觀點而言,可為C
1-18烷基、可具有取代基之三~八員環烷基、金剛烷基、可具有取代基之C
6-18芳基或可具有取代基之五~十員雜芳基;較佳為C
1-18烷基、可具有取代基之三~八員環烷基、金剛烷基、可具有取代基之C
6-18芳基或可具有取代基之五~十員雜芳基;進而更佳為C
1-18烷基、三~八員環烷基、金剛烷基或C
6-18芳基。又,另一方面,可具有取代基之三~八員環烷基、金剛烷基、可具有取代基之C
6-14芳基或可具有取代基之六~十員雜芳基亦較佳。
此處,作為取代基,較佳為選自鹵素原子、碳數1~6之烷基、碳數2~6之烯基及碳數2~6之炔基之1種或2種以上。
構造單位(C)中之R
3雖表示氫原子或C
1-3烷基,但以氫原子或甲基為佳,又,較佳為氫原子、乙基或丙基,更佳為氫原子。
X
3雖表示氧原子、硫原子或N-R
7,但以氧原子、硫原子或NH為佳,更佳為氧原子。
R
6表示氫原子、脫離基或連接基。該脫離基為在構造單位(C)與藥物(生理活性物質)鍵結時可脫離之基,連接基為在構造單位(C)與藥物(生理活性物質)鍵結時可使用於交聯之基。作為該等脫離基或連接基,較佳為可具有取代基之C
1-18烷基、可具有取代基之三~八員環烷基、可具有取代基之C
7-19芳烷基。此處,作為取代基,例如可列舉:鹵素原子、碳數1~6之烷基、碳數2~6之烯基、碳數2~6之炔基、羥基、碳數1~6之烷氧基、胺基、碳數1~6之烷胺基、烷基相同或不同之二碳數1~6之烷胺基、硫醇基、碳數1~6之烷硫基、羧基、碳數1~6之烷氧基羰基、胺甲醯基等。作為該等基中之連接基,較佳為具有羥基、胺基、硫醇基、羧基等官能基作為取代基之基。
作為R
6之脫離基之較佳具體例,可列舉下式(4)所表示之基。
[化8]
作為R
6之連接基之較佳具體例,可列舉選自下式(5)~(7)
[化9]
之基。
本發明之共聚合物X為具有式(A)、(B)及(C)所表示之構造單位之共聚合物。該共聚合物X可為無規共聚合物,亦可為嵌段共聚合物,較佳為無規共聚合物。一分子中之各構造單位之組成比率,較佳為在將(A)設為1質量份時,(B)為0.01~100質量份,(C)為0.1~100質量份之比率;更佳為在將(A)設為1質量份時,(B)為0.05~18質量份,(C)為0.1~20質量份之比率;特佳為在將(A)設為1質量份時,(B)為0.05~4質量份,(C)為0.1~16質量份之比率。
本發明之共聚合物X之聚合度並無特別限定,數量平均分子量較佳為5000~150000,更佳為8000~150000。
於本發明之共聚合物中,如上所述,通式(1)所表示之單體係作為賦予親水性之單元,通式(2)所表示之單體係作為賦予疏水性之單元而發揮功能。又,通式(3)所表示之單體係作為藥物與共聚合物鍵結之支架而發揮功能。作為通式(2)所表示之疏水性單元而發揮功能之單體,例如可例示下式:
[化10]
[化11]
[化12]
所表示之單體。
通式(1)中,R
1雖表示雖氫原子或C
1-3烷基,但以氫原子或甲基為佳,又,較佳為氫原子、乙基或丙基,更佳為氫原子。
通式(2)中,R
2雖表示氫原子或C
1-3烷基,但以氫原子或甲基為佳,又,較佳為氫原子、乙基或丙基,更佳為氫原子。
通式(3)中,R
3雖表示氫原子或C
1-3烷基,但以氫原子或甲基為佳,又,較佳為氫原子、乙基或丙基,更佳為氫原子。
通式(1)中,R
4表示C
1-3烷基,具體而言為甲基、乙基、正丙基或異丙基,較佳為甲基或乙基,更佳為甲基。
通式(1)中,X
1雖表示氧原子、硫原子或N-R
7,但以氧原子、硫原子或NH較佳,更佳為氧原子。
通式(1)中,m雖表示1~100之整數,但以3~100之整數為佳,就賦予良好之親水性之觀點而言,較佳為3~80,更佳為4~60,再更佳為4~40,進而更佳為4~22。
通式(2)中,R
5雖表示氫原子、C
1-18烷基、可具有取代基之三~八員環烷基、金剛烷基、可具有取代基之C
6-18芳基或可具有取代基之五~十員雜芳基,就對構造單位(B)賦予疏水性之觀點而言,較佳為C
1-18烷基、可具有取代基之三~八員環烷基、金剛烷基、可具有取代基之C
6-18芳基或可具有取代基之五~十員雜芳基,更佳為C
1-18烷基、可具有取代基之三~八員環烷基、金剛烷基、可具有取代基之C
6-18芳基或可具有取代基之五~十員雜芳基,再更佳為C
1-18烷基、三~八員環烷基、金剛烷基或C
6-18芳基。又,另一方面,可具有取代基之三~八員環烷基、金剛烷基、可具有取代基之C
6-14芳基或可具有取代基之六~十員雜芳基亦較佳。此處,作為取代基,較佳為選自鹵素原子、碳數1~6之烷基、碳數2~6之烯基及碳數2~6之炔基之1種或2種以上。
通式(2)中,X
2表示氧原子、硫原子或N-R
7,較佳為氧原子、硫原子或NH,更佳為氧原子。
通式(2)中,n表示0~3之整數,較佳為1~3之整數,更佳為1。
通式(3)中,R
6表示氫原子、脫離基或連接基。作為該等脫離基或連接基,較佳為可具有取代基之C
1-18烷基、可具有取代基之三~八員環烷基、可具有取代基之C
7-19芳烷基。此處,作為取代基,例如可列舉:鹵素原子、碳數1~6之烷基、碳數2~6之烯基、碳數2~6之炔基、羥基、碳數1~6之烷氧基、胺基、碳數1~6之烷胺基、烷基相同或不同之二碳數1~6之烷胺基、硫醇基、碳數1~6之烷硫基、羧基、碳數1~6之烷氧基羰基、胺甲醯基等。作為該等基中之連接基,較佳為具有羥基、胺基、硫醇基、羧基等官能基作為取代基之基。作為R
6之脫離基之較佳具體例,可列舉下式(4)所表示之基。
[化13]
作為R
6之連接基的較佳具體例,可列舉選自下式(5)~(7)
[化14]
之基。
通式(3)中,X
3雖表示氧原子、硫原子或N-R
7,但較佳為氧原子、硫原子或NH,更佳為氧原子。
本發明之共聚合物X係藉由使通式(1)~(3)所表示之3種單體共聚合而形成。共聚合可為無規共聚合,亦可為嵌段共聚合,較佳為藉由進行無規共聚合而形成。3種單體之調配比,較佳為在將單體(1)之質量份設為1時,使0.01~100質量份之單體(2)與0.1~100質量份之單體(3)聚合,更佳為使0.05~18質量份之單體(2)與0.1~20質量份之單體(3)聚合,特佳為使0.05~4質量份之單體(2)與0.1~16質量份之單體(3)聚合。
又,配位有各種溶劑類之「溶劑合物」亦包含於本發明之共聚合物X中。於本說明書中,作為「溶劑合物」,例如可列舉水合物或乙醇合物等。溶劑可以任意數量配位於本發明之共聚合物X。
本發明之共聚合物X可藉由各種公知之方法來製造。其製造方法並無特別限制,例如,可按照以下所記載基本高分子的合成方法來製造。
[化15]
[式中,R'表示氫原子或C
1-3烷基,R"表示上述R
4、R
5或R
6所表示之基]
本反應係表示使鏈轉移劑(II)及起始劑與單體(I)進行反應而製造聚合物(III)之步驟。本反應可於無溶劑下進行,或於甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇類;二乙醚、四氫呋喃、1,4-二
烷等醚類;苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類;二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵化烴類;N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙腈、乙酸乙酯等溶劑中進行,較佳為使用甲苯、二甲苯等芳香族烴類作為溶劑。鏈轉移劑可使用2-(十二基硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸(DDMAT)、氰基甲基十二基三硫代碳酸酯(CDTTC)、2-氰基-2-丙基十二基三硫代碳酸酯(CPDTTC)、4-氰基-4-[(十二基硫烷基-硫羰基)硫烷基]戊酸(CDSPA)、2-(十二基硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸3-疊氮基-1-丙醇酯(N
3-CTA)等,較佳為使用DDMAT或N
3-CTA,更佳為使用N
3-CTA。當使用鏈轉移劑進行聚合之情形時,本發明之共聚合物X係採用部分鍵結有鏈轉移劑之構造之一部分或全部之構造。當共聚合物X包含鏈轉移劑之構造之情形時,可藉由適當之方法去除該構造。起始劑可使用2,2'-偶氮二異丁腈(AIBN)、1,1'-偶氮雙(環己甲腈)(ACHN)、2,2'-偶氮雙-2-甲基丁腈(AMBN)、2,2'-偶氮雙-2,4-二甲基戊腈(ADVN)等偶氮系聚合起始劑,較佳為使用AIBN。反應溫度為0~300℃,較佳為0~150℃,更佳為1~100℃;反應時間為1分鐘~48小時,較佳為5分鐘~24小時。於本反應中,藉由於構造不同之單體(I)之共存下進行反應,可製造經無規共聚合之共聚合物X。
例如,若使用具有疊氮基之N
3-CTA作為鏈轉移劑,則可獲得末端具有疊氮基之共聚合物X,因此藉由下述之點擊反應,有利於製造標靶親和性共聚合物。
上述鍵結於共聚合物X之標靶親和性分子為對抗生物素蛋白/鏈黴抗生物素蛋白或者其變異(改型)體或功能性片段具有特異性結合功能之生物素或其衍生物。
作為生物素或其衍生物,例如可列舉:生物素、降生物素、高生物素、亞胺基生物素、氧生物素、硫生物素、乙基生物素、脫硫生物素、二胺基生物素、生物素胺基甲酸酯、生物素碳酸酯、三降生物素亞碸、雙降生物素亞碸、降生物素亞碸、生物素亞碸、高生物素亞碸、雙高生物素亞碸、三高生物素亞碸、生物素碸、還原型生物素(生物素醇(biotinol))或日本專利特開昭58-154508號公報、國際公開第2014/129446號說明書中所記載之化合物等。又,亦可使用生物胞素或如ThermoFisher公司之Avidin-Biotin Technical Handbook所記載之具有間隔基之化合物。進而,作為對降低了對天然生物素之親和性之鏈黴抗生物素蛋白變異體具有較高之親和性之雙生物素衍生物,可列舉國際公開第2015/125820號、國際公開第2018/151301號、國際公開第2019/189867號、國際公開第2019/230905號及國際公開第2021/210573號說明書中所記載之化合物等,但並不限定於該等。
其中,作為生物素或其衍生物,較佳為具有下式(a)所表示之生物素類殘基之分子。
[化16]
(式中,Y表示O或NH)
較佳可列舉下式(8)~(11)所表示之化合物。
[化17]
更佳可列舉下式(8):
[化18]
所表示之化合物。
於本發明之化合物中存在幾何異構物或光學異構物之情形時,該等異構物之混合物或分離物亦被包含於本發明之範圍內。異構物之分離可藉由常規方法進行。
本發明之標靶親和性共聚合物可藉由各種公知之方法來製造。其製造方法並無特別限制,例如,可按照以下所記載之點擊反應之合成方法來製造。
[化19]
「點擊化學」具有以下屬性,被分類為類似於自然之生物化學反應之反應,並具有以下特徵。為非常有效率之反應,即迅速進行直至達到高產率為止,又,其為非常有選擇性之反應,即完全(或幾乎)不生成副產物,且容許多官能基。進而,其為於低溫(或附近)等溫和之反應條件下、或於水溶液中進行之反應。本反應可於水中或甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇等醇類;二乙醚、四氫呋喃、1,4-二
烷等醚類;苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類;二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵化烴類;N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、乙腈、乙酸乙酯等溶劑中進行,較佳為於水中或使用N,N-二甲基甲醯胺作為溶劑。於某些態樣中,環辛炔為二苯并環辛炔(DBCO)、二氟苯并環辛炔(DIFBO)、二芳基氮雜環辛炔(BARAC)、二苯并環辛炔(DIBO)、二氟化環辛炔(DIFO)、單氟化環辛炔(MOFO)、二甲氧基氮雜環辛炔(DIMAC)或無芳基辛炔(aryl-lessoctyne)(ALO),較佳為使用二苯并環辛炔(DBCO)。於某些態樣中,炔為脂肪族炔,及進行反應之步驟係於銅(I)觸媒之存在下實施。於某些態樣中,炔為環辛炔,及進行反應之步驟係於無銅條件下實施。反應溫度為0~300℃,較佳為0~150℃,更佳為1~100℃,反應時間為1分鐘~48小時,較佳為5分鐘~24小時。
上述反應式之反應係屬於點擊反應之一種之惠斯根環化反應(Huisgen cycloaddition),為由疊氮基及炔形成1,2,3-三唑之1,3-偶極加成環化反應。
本發明所製造聚合物X及標靶親和性共聚合物,可藉由高分子化學之領域中一般已知之聚合物之單離、純化方法進行純化。具體而言,例如可列舉:萃取、再結晶、藉由硫酸銨或硫酸鈉等進行之鹽析、離心分離、透析、超過濾法、吸附層析法、離子交換層析法、疏水性層析法、正相層析法、逆相層析法、凝膠過濾法、凝膠滲透層析法、親和層析法、電泳法、逆流分配等、或該等之組合等處理操作。
本發明之共聚合物X及標靶親和性共聚合物,可利用作為用於傳輸各種生理活性物質(藥物)之載體。例如,於本發明之共聚合物X或標靶親和性共聚合物中擔載(內包)腫瘤治療藥而成之醫藥組成物,如下述試驗例中所確認般,可抑制腫瘤之增殖,因此可使用作為對例如大腸癌、十二指腸癌、胃癌、胰臟癌、肝癌、肺癌、子宮癌、卵巢癌等各種癌症之預防及/或治療劑。又,由於腫瘤集積能力較高,因此可使用作為腫瘤之診斷藥、造影劑。
當使用本發明之共聚合物及標靶親和性共聚合物作為藥物輸送載體時,其投予量及投予次數可考慮投予形態、患者之年齡、體重、需治療之症狀之性質或嚴重程度等而適當選擇即可,投予量或投予次數並無限定,當藉由注射劑靜脈內注射內包藥物之聚合物的情形時,較佳為對於每個成人(60 kg),例如1次投予0.12 mg~12000000 mg之量,更佳為投予1.2 mg~1200000 mg之量,特佳為投予12~120000 mg之量。
本發明之醫藥組成物可藉由將本發明之共聚合物X或標靶親和性共聚合物與藥物進行混合而製造。較佳為將本發明之共聚合物或標靶親和性共聚合物與藥物進行混合,製造單鏈奈米粒子,或在製造本發明之共聚合物X或標靶親和性共聚合物之單鏈奈米粒子之後對藥物進行混合即可。單鏈奈米粒子可藉由公知之方法來製造。
於本發明之醫藥組成物中,藥物藉由靜電相互作用、氫鍵結、疏水性相互作用或共價鍵結之作用等而擔載於共聚合物X或標靶親和性共聚合物即可。
藥物只要為用於各種癌症疾病即可,較佳為作用於癌細胞而抑制癌細胞之增殖之抗癌劑,例如可列舉:代謝拮抗藥、烷基化劑、蒽環類、抗生素、有絲分裂抑制劑、拓樸異構酶抑制劑、蛋白酶體抑制劑或抗激素劑等。
作為代謝拮抗藥,例如可列舉:硫唑嘌呤、6-巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、氟達拉濱(fludarabine)、噴司他丁(pentostatin)、克拉屈濱(cladribine)、5-氟尿嘧啶(5FU)、氟尿苷(FUDR)、胞嘧啶阿拉伯醣(阿糖胞苷(cytarabine))、胺甲喋呤、曲美普林、必利美達民或培美曲賽等。作為烷基化劑,例如可列舉:環磷醯胺、甲基二氯乙基胺、烏拉莫司汀(uramustine)、苯丙氨酸氮芥、氯芥苯丁酸、沙奧特帕/氯芥苯丁酸、異環磷醯胺、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀、鏈脲佐菌素、白消安、二溴甘露醇、順鉑、卡鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、米鉑、沙鉑、四硝酸三鉑、甲基苄肼、六甲蜜胺、達卡巴仁、米托唑胺、曲貝替定或替莫唑胺等。作為蒽環類,例如可列舉:道諾黴素、艾黴素、泛艾黴素、艾達黴素、戊柔比星、阿克拉黴素、氨柔比星、吡柔比星等。作為抗生素,例如可列舉:放線菌素、博來黴素、光輝黴素、氨茴黴素、鏈脲佐菌素、短桿菌素D、星形孢菌素、絲裂黴素類(例如絲裂黴素C)、倍癌黴素類(例如CC-1065)或卡奇黴素類等。作為有絲分裂抑制劑,例如可列舉:美登木素生物鹼類(例如,DM0、美坦辛(別名為DM1)、DM2、DM3、DM4或艾坦辛)、奧瑞他汀(例如,奧瑞他汀E、奧瑞他汀苯丙胺酸苯二胺(AFP)、單甲基奧瑞他汀E、單甲基奧瑞他汀D及單甲基奧瑞他汀F)、尾海兔素類、念珠藻素類、長春花生物鹼(例如,長春新鹼、長春花鹼、長春地辛(vindesine)、長春瑞濱(vinorelbine))、紫杉烷類(例如,紫杉醇、多烯紫杉醇)或秋水仙鹼類等。作為拓樸異構酶抑制劑,例如可列舉:伊立替康(irinotecan)、托泊替康(topotecan)、拓樸替康(nogitecan)、安吖啶(amsacrine)、依託泊苷、替尼泊苷(teniposide)、鹽酸米托蒽醌(mizantrone)、米托蒽醌、SN-38、依喜替康(exatecan)、德魯替康(deruxtecan)等。作為蛋白酶體抑制劑,例如可列舉:肽基硼酸、卡非佐米(carfilzomib)、硼替佐米(bortezomib)等。作為抗激素劑,例如可列舉:氟維司群(fulvestrant)、泰莫西芬(tamoxifen)、托瑞米芬(toremifene)等。於使用該等藥物製成本發明之醫藥組成物之情形時,可使用1種,或亦可組合數種使用,藥物以游離體之形式擔載於共聚合物X或標靶親和性共聚合物即可。
本發明之醫藥組成物之投予路徑較理想係使用治療時最有效者,可以經口投予製劑、注射劑或經皮投予製劑等非經口投予製劑進行投予,例如,較佳為動脈內注射、靜脈內注射、皮下注射、肌內注射、腹腔內注射等非經口投予,更佳為動脈內注射及靜脈內注射。投予次數不應被限定,例如可列舉:平均每1週投予1次~數次。
適於投予路徑之各種製劑可適當選擇製劑上常用之賦形劑、增量劑、黏合劑、濕潤劑、崩解劑、潤滑劑、界面活性劑、分散劑、緩衝劑、保存劑、增溶劑、防腐劑、矯味矯臭劑、鎮痛劑、穩定劑、等張劑等製劑添加物等,並藉由常規方法製造。
上述各種製劑中可包含之製劑添加物只要為醫藥上所容許者即可,並無特別限定。作為此種製劑添加物之例,可列舉:純化水、注射用水、注射用蒸餾水、醫藥上所容許之有機溶劑、膠原蛋白、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧基乙烯基聚合物、海藻酸鈉、水溶性葡聚糖、羧甲基澱粉鈉、果膠、三仙膠、阿拉伯膠、酪蛋白、明膠、洋菜、甘油、丙二醇、聚乙二醇、凡士林、石蠟、硬脂醇、硬脂酸、人類血清白蛋白、甘露醇、山梨醇、乳糖等。所使用之添加物係根據各種製劑而適當選擇,可單獨或組合使用。
再者,注射劑亦可製備成非水性稀釋劑(例如,聚乙二醇、橄欖油等植物油、乙醇等醇類等)、懸浮劑或乳濁劑。注射劑之無菌化可藉由利用過濾器之過濾殺菌、殺菌劑等之調配來進行。又,注射劑可製造成使用時調製之形態。亦即,可藉由冷凍乾燥法等,製成無菌之固體組成物,在使用前溶解於注射用水、注射用蒸餾水或其他溶劑中使用。
使用本發明之標靶親和性共聚合物之治療方法包括以下步驟:首先,製備癌抗原特異性抗體分子等分子探針與抗生物素蛋白/鏈黴抗生物素蛋白或者其變異(改型)體或功能性片段之融合體,並投予至患者,藉此使該融合體集積至癌細胞;繼而,藉由將本發明之標靶親和性共聚合物與抗癌劑之共軛物投予至患者,使藥物確實地集積至癌細胞之步驟。
又,亦可事先製備複合體,並將該複合體投予至患者,上述複合體係使癌抗原特異性抗體分子等分子探針與抗生物素蛋白/鏈黴抗生物素蛋白或者其變異(改型)體或功能性片段之共軛物、與本發明之標靶親和性共聚合物與抗癌劑之共軛物鍵結而成。
[實施例]
以下,藉由實施例更具體地對本發明進行說明。該等實施例係為了例示所提供,並非為用來限定本發明之實施形態。
[實施例1]聚[(丙烯酸苄酯)-共-(聚(乙二醇)甲醚丙烯酸酯)-共-(丙烯酸1-乙氧基乙酯)]之製造
(1)丙烯酸1-乙氧基乙酯(EEA)之合成
於氬氣體環境下,秤取乙基乙烯基醚(28.725 mL),在冰浴冷卻下添加磷酸(50 mg)。其後,添加丙烯酸(17.15 mL),於室溫下攪拌48小時。添加水滑石(3 g),進而攪拌2小時,使反應終止。矽藻土過濾後,藉由蒸發,去除未反應之乙基乙烯基醚。以成為500 ppm之方式添加作為聚合抑制劑之啡噻
,與氫氧化鈣一起進行減壓蒸餾,藉此進行純化(蒸餾溫度為28-32℃)。所獲得之丙烯酸1-乙氧基乙酯係分取至玻璃小瓶中,並於-30℃下存放。
13C NMR (400 MHz, CDCl
3), δ, ppm : 15.29 (-OCH
2CH
3), 21.16 (-COOCH(CH
3)), 64.98 (-OCH
2-), 96.73 (-COOCH(CH
3)), 128.84 (CH
2CH-), 131.43 (CH
2CH-), 166.00 (-COO).
(2)聚[(丙烯酸苄酯)-共-(聚(乙二醇)甲醚丙烯酸酯)-共-(丙烯酸1-乙氧基乙酯)]之合成
秤取100 mg之2-(十二基硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸(DDMAT),使其溶解於17.3 mL之甲苯中而製成DDMAT/甲苯儲備溶液(DDMAT濃度為5.78 mg/mL)。同樣地,秤取22 mg之2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN),使其溶解於17.3 mL之甲苯中而製成AIBN/甲苯儲備溶液(AIBN濃度為1.27 mg/mL)。另外,添加1.296 g之聚(乙二醇)甲醚丙烯酸酯(mPEGA,乙二醇之重複數之平均值(n)為9)、0.394 g之丙烯酸苄酯(BnA)、0.039 g之丙烯酸1-乙氧基乙酯、1.73 mL之DDMAT/甲苯儲備溶液及1.73 mL之AIBN/甲苯儲備溶液,於70℃之油浴中進行聚合。經過90分鐘後,使聚合終止後,藉由再沈澱法或甲醇對反應溶液進行透析,藉此回收共聚合物。所獲得之共聚合物基本上為黏稠體,因此有關再沈澱法,於添加有不良溶劑(己烷/乙酸乙酯=7/3[v/v])之離心管中滴下反應溶液,藉由離心分離(2,000 ×g,5 min)進行回收,將上述操作重複3次,最終進行真空乾燥,可獲得1.223 g之聚[(丙烯酸苄酯)-共-(聚(乙二醇)甲醚丙烯酸酯)-共-(丙烯酸1-乙氧基乙酯)]。對於所獲得之共聚合物,根據使用NMR所測得之
1H-NMR光譜分析各單體之聚合度以及數量平均分子量(M
n,NMR),結果,mPEGA(n=9)之聚合度為102,BnA之聚合度為94,EEA之聚合度為9,M
n,NMR為65,900。進而,對於所獲得之共聚合物,使用GPC,測定分子量分散度(M
w/M
n),結果為1.53。
[化20]
[測定裝置及條件等]
(1)
1H-NMR測定
裝置:JNM-ECX400(400 MHz)/日本電子
溶劑:包含0.03%四甲基矽烷之二甲基亞碸-d
6/關東化學
試樣濃度:20 mg/mL
測定溫度:25℃
累計次數:256次
結果:圖1
(2)GPC測定
裝置:HPLC-Prominence system/島津製作所
檢測器:RID-10A折射率檢測器/島津製作所
管柱:TSKgel α-2500管柱/東曹
(管柱尺寸為7.8 mm×300 mm,粒徑為7 μm,排除極限分子量為5×10
3)
TSKgel α-4000管柱/東曹
(管柱尺寸為7.8 mm×300 mm,粒徑為10 μm,排除極限分子量為4×10
5)
TSKgel保護管柱/東曹
流動相:含有10 mmol/L之溴化鋰之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)
溫度:40℃
流速:0.5 mL/min
試樣濃度:6 mg/mL
標準物質:聚(甲基丙烯酸甲酯)標準品ReadyCal套組,M
p800-2,200,000Da/SIGMA
結果:圖2
[表1]
實 施 例 | 準備比(相對於鏈轉移劑之莫耳比) | 溶劑 | 溫度 (℃) | 聚合 時間 (分鐘) | 產量 (g) | 聚合度 | M n,NMR | M w/M n | ||||||
鏈轉移劑 | 起始劑 | 單體 | ||||||||||||
DDMAT | AIBN | mPEGA | BnA | EEA | mPEGA | BnA | EEA | |||||||
n=9 | n=9 | |||||||||||||
1 | 1 | 0.5 | 100 | 90 | 10 | 甲苯 | 70 | 90 | 1.223 | 102 | 94 | 9 | 65,900 | 1.53 |
[實施例2~68]
適當變更實施例1所使用單體(mPEGA、BnA、EEA)之種類、準備量、反應溫度、聚合時間,使用與實施例1相同之方法,藉此製造下表所示之組成比率或平均分子量不同之聚合物。
[表2]
實施例 | 準備比(相對於鏈轉移劑之莫耳比) | 溶劑 | 溫度 (℃) | 聚合 時間 (分鐘) | ||||||||||
鏈轉移劑 | 起始劑 | 單體 | ||||||||||||
DDMAT | AIBN | ACHN | mPEGA | BnA | EEA | 丙烯酸2- 羥基乙酯 | 丙烯酸4- 羥基丁酯 | 丙烯酸2-羥基 -3-苯氧基丙酯 | ||||||
n=4 | n=9 | n=22 | ||||||||||||
2 | 1 | 2 | - | 255 | - | - | 15 | 30 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
3 | 1 | 2 | - | 160 | - | - | 20 | 20 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 60 |
4 | 1 | 2 | - | 240 | - | - | 30 | 30 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 60 |
5 | 1 | 2 | - | 170 | - | - | 10 | 20 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 60 |
6 | 1 | 2 | - | 255 | - | - | 15 | 30 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 60 |
7 | 1 | 0.5 | - | - | 16 | - | 16 | 8 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
8 | 1 | 0.5 | - | - | 18 | - | 14 | 8 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
9 | 1 | 0.5 | - | - | 20 | - | 12 | 8 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
10 | 1 | 0.5 | - | - | 20 | - | 12 | 8 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
11 | 1 | 0.5 | - | - | 20 | - | 12 | 8 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
12 | 1 | 0.5 | - | - | 20 | - | 16 | 4 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 10 |
13 | 1 | 0.5 | - | - | 20 | - | 16 | 4 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 30 |
14 | 1 | 0.5 | - | - | 20 | - | 16 | 4 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 50 |
15 | 1 | 0.5 | - | - | 20 | - | 16 | 4 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 70 |
16 | 1 | 0.5 | - | - | 20 | - | 16 | 4 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
17 | 1 | 0.5 | - | - | 22 | - | 10 | 8 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
18 | 1 | 0.5 | - | - | 24 | - | 8 | 8 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
19 | 1 | 0.5 | - | - | 24 | - | 8 | 8 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
20 | 1 | 0.5 | - | - | 28 | - | 4 | 8 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
21 | 1 | 0.5 | - | - | 10 | - | 25 | 15 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
22 | 1 | 0.5 | - | - | 17 | - | 25 | 8 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
23 | 1 | 0.5 | - | - | 22.5 | - | 12.5 | 15 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
24 | 1 | 0.5 | - | - | 25 | - | 20 | 5 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
25 | 1 | 0.5 | - | - | 29.5 | - | 12.5 | 8 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
26 | 1 | 0.5 | - | - | 30 | - | 24 | 6 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
27 | 1 | 0.5 | - | - | 35 | - | 28 | 7 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
28 | 1 | 0.5 | - | - | 50 | - | 40 | 10 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
29 | 1 | 0.5 | - | - | 10 | - | 10 | 180 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
30 | 1 | 0.5 | - | - | 30 | - | 30 | 140 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
31 | 1 | 0.5 | - | - | 30 | - | 70 | 100 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
32 | 1 | 0.5 | - | - | 30 | - | 110 | 60 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
33 | 1 | 0.5 | - | - | 50 | - | 10 | 140 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
34 | 1 | 0.5 | - | - | 50 | - | 50 | 100 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
35 | 1 | 0.5 | - | - | 50 | - | 90 | 60 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
36 | 1 | 0.5 | - | - | 50 | - | 130 | 20 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
37 | 1 | 0.5 | - | - | 70 | - | 30 | 100 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
38 | 1 | 0.5 | - | - | 70 | - | 70 | 60 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
39 | 1 | 0.5 | - | - | 70 | - | 110 | 20 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
40 | 1 | 0.5 | - | - | 80 | - | 80 | 40 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
41 | 1 | 0.5 | - | - | 80 | - | 100 | 20 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
42 | 1 | 0.5 | - | - | 90 | - | 10 | 100 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
43 | 1 | 0.5 | - | - | 90 | - | 50 | 60 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
44 | 1 | 0.5 | - | - | 90 | - | 90 | 20 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
45 | 1 | 0.5 | - | - | 100 | - | 20 | 80 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
46 | 1 | 0.5 | - | - | 100 | - | 40 | 60 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
47 | 1 | 0.5 | - | - | 100 | - | 50 | 50 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
48 | 1 | 0.5 | - | - | 100 | - | 60 | 40 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
49 | 1 | 0.5 | - | - | 100 | - | 70 | 30 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
50 | 1 | 0.5 | - | - | 100 | - | 80 | 20 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
51 | 1 | 0.5 | - | - | 110 | - | 30 | 60 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
52 | 1 | 0.5 | - | - | 110 | - | 70 | 20 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
53 | 1 | 0.5 | - | - | 130 | - | 10 | 60 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
54 | 1 | 0.5 | - | - | 130 | - | 50 | 20 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
55 | 1 | 0.5 | - | - | 150 | - | 30 | 20 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
56 | 1 | 0.5 | - | - | 170 | - | 10 | 20 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
57 | 1 | 0.5 | - | - | 200 | - | 160 | 40 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
58 | 1 | 0.5 | - | - | 300 | - | 240 | 60 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
59 | 1 | 0.5 | - | - | 400 | - | 320 | 80 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
60 | 1 | 2 | - | - | - | 105 | 155 | 40 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
61 | 1 | 2 | - | - | - | 120 | 240 | 40 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
62 | 1 | 2 | - | - | - | 140 | 210 | 50 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
63 | 1 | 2 | - | - | - | 140 | 220 | 40 | - | - | - | 甲苯 | 70 | 90 |
64 | 1 | 0.1 | - | - | 100 | - | 80 | - | 20 | - | - | 1,4-二㗁烷 | 70 | 90 |
65 | 1 | - | 0.5 | - | 100 | - | 50 | - | - | 50 | - | 1,4-二㗁烷 | 70 | 180 |
66 | 1 | - | 0.5 | - | 100 | - | 80 | - | - | 20 | - | 1,4-二㗁烷 | 70 | 180 |
67 | 1 | 0.1 | - | - | 130 | - | 65 | - | - | - | 65 | 1,4-二㗁烷 | 70 | 90 |
68 | 1 | 0.1 | - | - | 130 | - | 104 | - | - | - | 26 | 1,4-二㗁烷 | 70 | 90 |
[表3]
實施例 | 聚合度 | M n,NMR | M w/M n | |||||||
mPEGA | BnA | EEA | 丙烯酸2- 羥基乙酯 | 丙烯酸4- 羥基丁酯 | 丙烯酸2-羥基 -3-苯氧基丙酯 | |||||
n=4 | n=9 | n=22 | ||||||||
2 | 250 | - | - | 18 | 31 | - | - | - | 62,400 | 1.37 |
3 | 155 | - | - | 22 | 20 | - | - | - | 39,200 | 1.23 |
4 | 211 | - | - | 29 | 29 | - | - | - | 53,100 | 1.32 |
5 | 162 | - | - | 11 | 20 | - | - | - | 39,000 | 1.22 |
6 | 227 | - | - | 15 | 28 | - | - | - | 54,300 | 1.33 |
7 | - | 16 | - | 16 | 8 | - | - | - | 11,800 | 1.20 |
8 | - | 18 | - | 14 | 8 | - | - | - | 12,400 | 1.20 |
9 | - | 13 | - | 8 | 5 | - | - | - | 8,600 | 1.46 |
10 | - | 20 | - | 13 | 8 | - | - | - | 13,400 | 1.30 |
11 | - | 18 | - | 11 | 7 | - | - | - | 11,700 | 1.33 |
12 | - | 8 | - | 7 | 1 | - | - | - | 5,300 | 1.51 |
13 | - | 16 | - | 13 | 3 | - | - | - | 10,800 | 1.30 |
14 | - | 19 | - | 15 | 3 | - | - | - | 12,200 | 1.28 |
15 | - | 20 | - | 16 | 4 | - | - | - | 13,300 | 1.39 |
16 | - | 24 | - | 19 | 4 | - | - | - | 15,700 | 1.29 |
17 | - | 21 | - | 10 | 8 | - | - | - | 13,200 | 1.20 |
18 | - | 13 | - | 5 | 4 | - | - | - | 8,000 | 1.44 |
19 | - | 24 | - | 8 | 8 | - | - | - | 14,300 | 1.21 |
20 | - | 26 | - | 4 | 8 | - | - | - | 14,600 | 1.20 |
21 | - | 7 | - | 17 | 9 | - | - | - | 8,100 | 1.41 |
22 | - | 11 | - | 17 | 5 | - | - | - | 9,200 | 1.39 |
23 | - | 15 | - | 9 | 10 | - | - | - | 10,700 | 1.30 |
24 | - | 26 | - | 21 | 5 | - | - | - | 16,900 | 1.31 |
25 | - | 20 | - | 10 | 6 | - | - | - | 12,400 | 1.33 |
26 | - | 33 | - | 27 | 6 | - | - | - | 21,500 | 1.34 |
27 | - | 39 | - | 30 | 7 | - | - | - | 25,000 | 1.36 |
28 | - | 39 | - | 4 | 8 | - | - | - | 20,200 | 1.25 |
29 | - | 10 | - | 10 | 159 | - | - | - | 29,700 | 1.19 |
30 | - | 27 | - | 27 | 122 | - | - | - | 35,600 | 1.27 |
31 | - | 30 | - | 66 | 91 | - | - | - | 38,600 | 1.17 |
32 | - | 27 | - | 91 | 52 | - | - | - | 35,800 | 1.20 |
33 | - | 45 | - | 10 | 123 | - | - | - | 41,000 | 1.31 |
34 | - | 44 | - | 45 | 86 | - | - | - | 41,100 | 1.20 |
35 | - | 45 | - | 79 | 54 | - | - | - | 42,700 | 1.24 |
36 | - | 43 | - | 111 | 19 | - | - | - | 42,000 | 1.28 |
37 | - | 60 | - | 28 | 87 | - | - | - | 46,500 | 1.24 |
38 | - | 55 | - | 57 | 49 | - | - | - | 43,000 | 1.27 |
39 | - | 56 | - | 89 | 18 | - | - | - | 44,300 | 1.30 |
40 | - | 79 | - | 80 | 36 | - | - | - | 56,400 | 1.43 |
41 | - | 81 | - | 106 | 17 | - | - | - | 58,900 | 1.51 |
42 | - | 81 | - | 12 | 93 | - | - | - | 54,600 | 1.27 |
43 | - | 71 | - | 42 | 51 | - | - | - | 48,600 | 1.30 |
44 | - | 70 | - | 73 | 18 | - | - | - | 48,400 | 1.32 |
45 | - | 84 | - | 19 | 72 | - | - | - | 54,200 | 1.33 |
46 | - | 80 | - | 35 | 52 | - | - | - | 51,900 | 1.35 |
47 | - | 84 | - | 45 | 44 | - | - | - | 54,200 | 1.33 |
48 | - | 82 | - | 52 | 35 | - | - | - | 53,100 | 1.36 |
49 | - | 94 | - | 68 | 26 | - | - | - | 60,100 | 1.50 |
50 | - | 104 | - | 83 | 20 | - | - | - | 66,700 | 1.52 |
51 | - | 93 | - | 30 | 55 | - | - | - | 57,700 | 1.33 |
52 | - | 84 | - | 56 | 18 | - | - | - | 52,400 | 1.35 |
53 | - | 105 | - | 10 | 52 | - | - | - | 60,000 | 1.35 |
54 | - | 102 | - | 42 | 18 | - | - | - | 58,900 | 1.37 |
55 | - | 111 | - | 25 | 18 | - | - | - | 60,100 | 1.40 |
56 | - | 131 | - | 10 | 18 | - | - | - | 67,400 | 1.43 |
57 | - | 129 | - | 108 | 31 | - | - | - | 84,100 | 1.51 |
58 | - | 170 | - | 144 | 40 | - | - | - | 111,200 | 1.61 |
59 | - | 221 | - | 191 | 50 | - | - | - | 144,700 | 1.68 |
60 | - | - | 58 | 102 | 78 | - | - | - | 91,200 | 1.71 |
61 | - | - | 62 | 143 | 21 | - | - | - | 93,100 | 1.68 |
62 | - | - | 59 | 105 | 93 | - | - | - | 95,000 | 1.82 |
63 | - | - | 60 | 106 | 18 | - | - | - | 85,400 | 1.68 |
64 | - | 75 | - | 66 | - | 19 | - | - | 49,400 | 1.46 |
65 | - | 67 | - | 37 | - | - | 39 | - | 44,300 | 1.40 |
66 | - | 61 | - | 56 | - | - | 20 | - | 41,600 | 1.43 |
67 | - | 75 | - | 42 | - | - | - | 42 | 52,300 | 1.61 |
68 | - | 75 | - | 68 | - | - | - | 18 | 51,400 | 1.56 |
[實施例69]
聚[(丙烯酸苄酯)-共-(聚(乙二醇)甲醚丙烯酸酯)-共-(丙烯酸)]之製造
於室溫下利用0.5 N之鹽酸(Hydrochloric acid,HCl)對實施例1所獲得之聚[(丙烯酸苄酯)-共-(聚(乙二醇)甲醚丙烯酸酯)-共-(丙烯酸1-乙氧基乙酯)]進行處理,藉此獲得1.176 g之脫離乙氧基乙基而具有羧基之三元共聚合體。藉由動態光散射法(Dynamic light scattering,DLS)測定所獲得之三元共聚合體於水中之Z平均粒徑、以及多分散指數,結果為8.5 nm(多分散指數為0.14)。
[化21]
[測定裝置及條件等]
(1)DLS測定
裝置:Zetasizer NanoZS/Malvern Instruments Ltd.
測定溫度:25℃
試樣濃度:10 mg/mL
結果:圖3
[實施例70]
內包(1,2-二胺基環己烷)鉑(II)之SCNP之製造方法
將65.28 mg之(1,2-二胺基環己烷)鉑(II)(以下,簡稱為DACHPt)之Cl(H
2O)體(DACHPt・Cl・H
2O)溶解於20 mL之純化水中,並於70℃下攪拌2小時。對5 mL之該溶液中添加287.4 mg之實施例69所獲得之三元共聚合體,並於50℃下攪拌一整夜。攪拌結束後,以純化水作為外液對反應溶液進行透析純化,可獲得5 mL之內包DACHPt之SCNP。純化後所獲得之內包DACHPt之SCNP之Pt含量藉由感應耦合電漿發光分析(Inductively coupled plasma-atomic emission spectrometry,ICP-AES)進行測定,為720 μg/mL(DACHPt為1.14 mg/mL)。另外,對200 μL之內包DACHPt之SCNP進行冷凍乾燥,算出固形份濃度後,取與Pt含量之比,算出每個聚合物之Pt鍵結量,結果為3.4 mol/mol。又,藉由動態光散射法(Dynamic light scattering,DLS)測定所獲得之內包DACHPt之SCNP之Z平均粒徑、以及多分散指數,結果為8.7 nm(多分散性指數為0.14)。將內包DACHPt前後之SCNP之粒徑示於圖3。SCNP之粒徑在內包DACHPt前後幾乎未變動。結果被彙總於下表。
[測定裝置及條件等]
(1)ICP-AES測定
裝置:連續高頻電漿發光裝置ICPE-9000/島津製作所
預處理裝置:微波試樣預處理裝置ETHOS EASY/Milestone General
測定波長:214 nm
標準溶液:鉑標準液(Pt1000) ICP分析用/富士膠片和光純藥
(2)DLS測定
裝置:Zetasizer NanoZS/Malvern Instruments Ltd.
測定溫度:25℃
試樣濃度:10 mg/mL
結果:圖3
[表4]
實施例 | 產量 (mL) | Pt含量 (μg/mL) | 每個聚合物之Pt鍵結量 (mol/mol) | Z平均粒徑 (nm) | 多分散性指數 |
70 | 5 | 720 | 3.4 | 8.7 | 0.14 |
[實施例71]
N
3-聚[(丙烯酸苄酯)-共-(聚(乙二醇)甲醚丙烯酸酯)-共-(丙烯酸1-乙氧基乙酯)]之製造
使用N
3-CTA來代替實施例1所使用之鏈轉移劑DDMAT進行合成。秤取100 mg之2-(十二烷基硫基硫代羰基硫基)-2-甲基丙酸3-疊氮基-1-丙醇酯(N
3-CTA),使其溶解於17.3 mL之甲苯中,製成N
3-CTA/甲苯儲備溶液(N
3-CTA濃度為5.78 mg/mL)。同樣地,秤取10 mg之2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)(AIBN),使其溶解於7.87 mL之甲苯中,製成AIBN/甲苯儲備溶液(AIBN濃度為1.27 mg/mL)。另外,添加2.592 g之聚(乙二醇)甲醚丙烯酸酯(mPEGA,乙二醇之重複數之平均值(n)為9)、0.684 g之丙烯酸苄酯(BnA)、0.172 g之丙烯酸1-乙氧基乙酯、4.15 mL之N
3-CTA/甲苯儲備溶液及3.46 mL之AIBN/甲苯儲備溶液,於70℃之油浴中進行聚合。經過90分鐘後,使聚合終止後,藉由再沈澱法或甲醇對反應溶液進行透析,藉此回收共聚合物。所獲得之共聚合物基本上為黏稠體,因此有關再沈澱法,於添加有不良溶劑(己烷/乙酸乙酯=7/3[v/v])之離心管中滴下反應溶液,藉由離心分離(2,000 ×g,5 min)進行回收,將上述操作重複3次,最終進行真空乾燥,可獲得2.643 g之N
3 -聚[(丙烯酸苄酯)-共-(聚(乙二醇)甲醚丙烯酸酯)-共-(丙烯酸1-乙氧基乙酯)]。對於所獲得之共聚合物,根據使用NMR所測得之
1H-NMR光譜分析各單體之聚合度以及數量平均分子量(M
n,NMR),結果,mPEGA(n=9)之聚合度為70,BnA之聚合度為56,EEA之聚合度為15,M
n,NMR為44,000。進而,對於所獲得之共聚合物,使用GPC,測定分子量分散度(M
w/M
n),結果為1.32。
[實施例72]
N
3-聚[(丙烯酸苄酯)-共-(聚(乙二醇)甲醚丙烯酸酯)-共-(丙烯酸)]之製造
於室溫下利用0.5 N之HCl對實施例71所獲得之N
3 -聚[(丙烯酸苄酯)-共-(聚(乙二醇)甲醚丙烯酸酯)-共-(丙烯酸1-乙氧基乙酯)]進行處理,藉此獲得2.455 g之脫離乙氧基乙基而具有羧基之三元共聚合體。藉由動態光散射法(Dynamic light scattering,DLS)測定所獲得之三元共聚合體於水中之Z平均粒徑、以及多分散指數,結果為7.5 nm(多分散性指數為0.18)。
[實施例73]
生物素結合SCNP之製造
秤取275 mg之N
3-聚[(丙烯酸苄酯)-共-(聚(乙二醇)甲醚丙烯酸酯)-共-(丙烯酸)]及19.5 mg之((1R,8S,9S)-雙環[6.1.0]壬-4-炔-9-基)甲基(22-((3aS,4S,6aR)-2-亞胺基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-9-(2-((4-(5-((3aS,4S,6aR)-2-亞胺基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)五醯胺基)丁基)胺基)-2-側氧基乙基)-11,18-二側氧基-3,6-二氧雜-9,12,17-三氮二十二基)胺基甲酸酯至玻璃小瓶中,添加5 mL之DMF並使其溶解,於室溫下攪拌一整夜。藉由甲醇對反應溶液進行透析,將溶劑蒸餾去除後,藉由真空乾燥回收265.7 mg之生物素結合SCNP。藉由動態光散射法(Dynamic light scattering,DLS)測定生物素結合SCNP之Z平均粒徑、以及多分散指數,結果為8.6 nm(多分散指數為0.17)。
[化22]
[測定裝置及條件等]
(1)
1H-NMR測定
裝置:JNM-ECX400(400 MHz)/日本電子
溶劑:包含0.03%四甲基矽烷之二甲基亞碸-d
6/關東化學
試樣濃度:20 mg/mL
測定溫度:25℃
累計次數:6000次
結果:圖4
(2)GPC測定
裝置:HPLC-Prominence system/島津製作所
檢測器:RID-10A折射率檢測器/島津製作所
管柱:TSKgel α-2500管柱/東曹
(管柱尺寸為7.8 mm×300 mm,粒徑為7 μm,排除極限分子量為5×10
3)
TSKgel α-4000管柱/東曹
(管柱尺寸為7.8 mm×300 mm,粒徑為10 μm,排除極限分子量為4×10
5)
TSKgel保護管柱/東曹
流動相:含有10 mmol/L之溴化鋰之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)
溫度:40℃
流速:0.5 mL/min
試樣濃度:6 mg/mL
標準物質:聚(甲基丙烯酸甲酯)標準品ReadyCal套組,M
p800-2,200,000Da/SIGMA
結果:圖5
(3)DLS測定
裝置:Zetasizer NanoZS/Malvern Instruments Ltd.
測定溫度:25℃
試樣濃度:10 mg/mL
結果:圖6
[實施例74]
((1R,8S,9s)-雙環[6.1.0]壬-4-炔-9-基)甲基(2-(2-(2-(3,5-雙(6-(5-((3aS,4S,6aR)-2-亞胺基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)五醯胺基)六醯胺基)苯甲醯胺)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸酯二(2,2,2-三氟乙酸酯)之合成
於415 mg之(3aS,3a'S,4S,4'S,6aR,6a'R)-4,4'-{5,5'-[6,6'-(5-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基羰基)-1,3-苯茚二酮)雙(氮二基)雙(6-側氧基己烷-6,1-二基)]雙(氮二基)雙(5-側氧基戊烷-5,1-二基)}雙(四氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-2(3H)-亞胺)三(2,2,2-三氟乙酸酯)中添加15 mL之DMF、445 μL之三乙胺及93.0 mg之(1R,8S,9S)-雙環[6.1.0]壬-4-炔-9-基甲基N-丁二醯亞胺基碳酸酯(BCN-NHS),於室溫下攪拌2小時。濃縮後,藉由逆相矽膠管柱層析法(0.1%TFA水溶液/MeOH=90/10→30/70)進行純化,可獲得302 mg之((1R,8S,9s)-雙環[6.1.0]壬-4-炔-9-基)甲基(2-(2-(2-(3,5-雙(6-(5-((3aS,4S,6aR)-2-亞胺基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)五醯胺基)六醯胺基)苯甲醯胺)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸酯二(2,2,2-三氟乙酸酯)(化合物(9))。
[化23]
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ : 8.02 (brs, 1H), 7.72 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 4.71 (dd, J = 4.4, 7.6 Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 4.4, 7.6 Hz, 2H), 4.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.70 - 3.62 (m, 6H), 3.59 - 3.52 (m, 4H), 3.29 - 3.24 (m, 4H), 3.19 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.98 (dd, J = 4.8, 13.2 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.40 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 2.26 - 2.10 (m, 10H), 1.79 - 1.51 (m, 18H), 1.47 - 1.38 (m, 8H), 1.38 - 1.30 (m, 1H), 0.90 (t, J = 9.6 Hz, 2H)
[實施例75]
化合物(9)結合SCNP之製造
秤取200 mg之N
3-聚[(丙烯酸苄酯)-共-(聚(乙二醇)甲醚丙烯酸酯)-共-(丙烯酸)]及30 mg之實施例74所獲得之化合物(9)至玻璃小瓶中,添加5 mL之DMF並使其溶解,於室溫下攪拌一整夜。藉由甲醇對反應溶液進行透析,將溶劑蒸餾去除後,藉由真空乾燥回收197.4 mg之化合物(9)結合SCNP。藉由動態光散射法(Dynamic light scattering,DLS)測定化合物(9)結合SCNP之Z平均粒徑、以及多分散指數,結果為7.2 nm(多分散指數為0.18)。
[測定裝置及條件等]
(1)
1H-NMR測定
裝置:JNM-ECX400(400 MHz)/日本電子
溶劑:包含0.03%四甲基矽烷之二甲基亞碸-d
6/關東化學
試樣濃度:20 mg/mL
測定溫度:25℃
累計次數:6000次
結果:圖7
(2)GPC測定
裝置:HPLC-Prominence system/島津製作所
檢測器:RID-10A折射率檢測器/島津製作所
管柱:TSKgel α-2500管柱/東曹
(管柱尺寸為7.8 mm×300 mm,粒徑為7 μm,排除極限分子量為5×10
3)
TSKgel α-4000管柱/東曹
(管柱尺寸為7.8 mm×300 mm,粒徑為10 μm,排除極限分子量為4×10
5)
TSKgel保護管柱/東曹
流動相:含有10 mmol/L之溴化鋰之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)
溫度:40℃
流速:0.5 mL/min
試樣濃度:6 mg/mL
標準物質:聚(甲基丙烯酸甲酯)標準品ReadyCal套組,M
p800-2,200,000Da/SIGMA
結果:圖8
(3)DLS測定
裝置:Zetasizer NanoZS/Malvern Instruments Ltd.
測定溫度:25℃
試樣濃度:10 mg/mL
結果:圖9
[實施例76]
((1R,8S,9s)-雙環[6.1.0]壬-4-炔-9-基)甲基(2-(2-(2-(3-(3,5-雙((2-(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-亞胺基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)五醯胺基)乙氧基)乙基)胺甲醯基)苯基)脲基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸酯二(2,2,2-三氟乙酸酯)之合成
於450 mg之5-(3-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)脲基)-N
1,N
3-雙(2-(2-(5-((3aS,3a'S,4S,4'S,6aR,6a'R)-2-亞胺基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)五醯胺基)乙氧基)乙基)異鄰苯二甲醯胺三(2,2,2-三氟乙酸酯)中添加15 mL之DMF、475 μL之Et
3N及99.3 mg之BCN-NHS,於室溫下攪拌2小時。濃縮後,藉由逆相矽膠管柱層析法(0.1%TFA水溶液/MeOH=90/10→30/70)進行純化,可獲得327 mg之((1R,8S,9s)-雙環[6.1.0]壬-4-炔-9-基)甲基(2-(2-(2-(3-(3,5-雙((2-(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-亞胺基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)五醯胺基)乙氧基)乙基)胺甲醯基)苯基)脲基)乙氧基)乙氧基)乙基)胺基甲酸酯二(2,2,2-三氟乙酸酯)(化合物(10))。
[化24]
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ : 8.00 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.88 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 4.4, 7.6 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 4.0, 7.6 Hz, 2H), 4.17 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.67 - 3.63 (m, 8H), 3.62 - 3.51 (m, 12H), 3.42 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.38 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 3.29 - 3.27 (m, 2H), 3.26 - 3.19 (m,2H), 2.98 (dd, J = 4.8, 12.8 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.26 - 2.10 (m, 10H), 1.73 - 1.62 (m, 2H), 1.61 - 1.46 (m, 8H), 1.41 - 1.28 (m, 5H), 0.90 (t, J = 9.6 Hz, 2H)
[實施例77]
化合物(10)結合SCNP之製造
秤取200 mg之N
3-聚[(丙烯酸苄酯)-共-(聚(乙二醇)甲醚丙烯酸酯)-共-(丙烯酸)]及30 mg之實施例76所獲得之化合物(10)至玻璃小瓶中,添加5 mL之DMF並使其溶解,於室溫下攪拌一整夜。藉由甲醇對反應溶液進行透析,將溶劑蒸餾去除後,藉由真空乾燥回收195.8 mg之化合物(10)結合SCNP。藉由動態光散射法(Dynamic light scattering,DLS)測定化合物(10)結合SCNP之Z平均粒徑、以及多分散指數,結果為8.3 nm(多分散指數為0.19)。
[測定裝置及條件等]
(1)
1H-NMR測定
裝置:JNM-ECX400(400 MHz)/日本電子
溶劑:包含0.03%四甲基矽烷之二甲基亞碸-d
6/關東化學
試樣濃度:20 mg/mL
測定溫度:25℃
累計次數:6000次
結果:圖10
(2)GPC測定
裝置:HPLC-Prominence system/島津製作所
檢測器:RID-10A折射率檢測器/島津製作所
管柱:TSKgel α-2500管柱/東曹
(管柱尺寸為7.8 mm×300 mm,粒徑為7 μm,排除極限分子量為5×10
3)
TSKgel α-4000管柱/東曹
(管柱尺寸為7.8 mm×300 mm,粒徑為10 μm,排除極限分子量為4×10
5)
TSKgel保護管柱/東曹
流動相:含有10 mmol/L之溴化鋰之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)
溫度:40℃
流速:0.5 mL/min
試樣濃度:6 mg/mL
標準物質:聚(甲基丙烯酸甲酯)標準品ReadyCal套組,M
p800-2,200,000Da/SIGMA
結果:圖11
(3)DLS測定
裝置:Zetasizer NanoZS/Malvern Instruments Ltd.
測定溫度:25℃
試樣濃度:10 mg/mL
結果:圖12
[實施例78]
二甲基6,6'-((5-(3-(1-((1R,8S,9s)-雙環[6.1.0]壬-4-炔-9-基)-3-側氧基-2,7,10-三氧雜-4-氮雜十二烷-12-基)脲基)異鄰苯二甲醯基)雙(脲二基))(2S,2'S)-雙(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-亞胺基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)五醯胺基)己酸酯)二(2,2,2-三氟乙酸酯)之合成
於165 mg之(R,S,S,2S,2'S)-二甲基6,6'-((5-(3-(2-(2-(2-胺基乙氧基)乙氧基)乙基)脲基)異鄰苯二甲醯基)雙(氮二基))雙(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-亞胺基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)五醯胺基)己酸酯)三(2,2,2-三氟乙酸酯)中添加10 mL之DMF、160 μL之Et
3N及33.6 mg之BCN-NHS,於室溫下攪拌2小時。濃縮後,藉由逆相矽膠管柱層析法(0.1%TFA水溶液/MeOH=90/10→30/70)進行純化,可獲得120 mg之二甲基6,6'-((5-(3-(1-((1R,8S,9s)-雙環[6.1.0]壬-4-炔-9-基)-3-側氧基-2,7,10-三氧雜-4-氮雜十二烷-12-基)脲基)異鄰苯二甲醯基)雙(脲二基))(2S,2'S)-雙(2-(5-((3aS,4S,6aR)-2-亞胺基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)五醯胺基)己酸酯)二(2,2,2-三氟乙酸酯)(化合物(11))。
[化25]
1H NMR (400 MHz, CD
3OD) δ : 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.81 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 4.4, 7.6 Hz, 2H), 4.52 (dd, J = 4.4, 7.6 Hz, 2H), 4.41 (dd, J = 4.8, 9.6 Hz, 2H), 4.11 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 6H), 3.65 (s, 4H), 3.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.44 - 3.37 (m, 6H), 3.29 - 3.25 (m, 4H), 2.99 (dd, J = 4.8, 12.8 Hz, 2H), 2.81 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 2.28 - 2.10 (m, 10H), 1.94 - 1.84 (m, 2H), 1.79 - 1.32 (m, 25H), 0.90 (t, J = 9.6 Hz, 2H)
[實施例79]
化合物(11)結合SCNP之製造
秤取200 mg之N
3-聚[(丙烯酸苄酯)-共-(聚(乙二醇)甲醚丙烯酸酯)-共-(丙烯酸)]及30 mg之實施例78所獲得之化合物(11)至玻璃小瓶中,添加5 mL之DMF並使其溶解,於室溫下攪拌一整夜。藉由甲醇對反應溶液進行透析,將溶劑蒸餾去除後,藉由真空乾燥回收198.5 mg之化合物(11)結合SCNP。藉由動態光散射法(Dynamic light scattering,DLS)測定化合物(11)結合SCNP之Z平均粒徑、以及多分散指數,結果為8.6 nm(多分散指數為0.25)。
[測定裝置及條件等]
(1)
1H-NMR測定
裝置:JNM-ECX400(400 MHz)/日本電子
溶劑:包含 0.03%四甲基矽烷之二甲基亞碸-d
6/關東化學
試樣濃度:20 mg/mL
測定溫度:25℃
累計次數:6000次
結果:圖13
(2)GPC測定
裝置:HPLC-Prominence system/島津製作所
檢測器:RID-10A折射率檢測器/島津製作所
管柱:TSKgel α-2500管柱/東曹
(管柱尺寸為7.8 mm×300 mm,粒徑為7 μm,排除極限分子量為5×10
3)
TSKgel α-4000管柱/東曹
(管柱尺寸為7.8 mm×300 mm,粒徑為10 μm,排除極限分子量為4×10
5)
TSKgel保護管柱/東曹
流動相:含有10 mmol/L之溴化鋰之N,N-二甲基甲醯胺(DMF)
溫度:40℃
流速:0.5 mL/min
試樣濃度:6 mg/mL
標準物質:聚(甲基丙烯酸甲酯)標準品ReadyCal套組,M
p800-2,200,000Da/SIGMA
結果:圖14
(3)DLS測定
裝置:Zetasizer NanoZS/Malvern Instruments Ltd.
測定溫度:25℃
試樣濃度:10 mg/mL
結果:圖15
[比較例1]
奧沙利鉑溶液之製備
將1 mL之愛鉑拉特(Elplat)點滴靜脈注射液50 mg(Yakult本社公司)添加於5.58 mL之5.9(w/v)%葡萄糖溶液中,製備含有760 μg之奧沙利鉑之5(w/v)%葡萄糖溶液。
[試驗例]藥效試驗
對雌性裸小鼠(BALB/c-nu nu/nu,7週齡;Charles River Laboratories Japan, Inc.)皮下移植小鼠大腸癌細胞株C26(美國典型培養物保藏中心)而獲得荷癌模型,將該荷癌模型用於藥效試驗。於CO
2培養箱內使繼代培養之小鼠大腸癌細胞株C26懸浮於液體培養基(杜氏改良Eagle's培養基-高葡萄糖,Sigma-Aldrich)中,以每隻之細胞數成為1×10
6/100 μL之方式注射至裸小鼠之背部皮下。其後,將裸小鼠飼養約1週後,在腫瘤體積之平均值生長至約30 mm
3時開始投予藥劑。尾靜脈內投予內包DACHPt之SCNP(使用實施例70之共聚合物所製備之內包DACHPt之SCNP)(隔天3次),根據腫瘤體積評價抗腫瘤效果(1組4~5隻)。作為比較,使用奧沙利鉑溶液(比較例1),以相同方式投予。有關各製劑之投予量,奧沙利鉑溶液之可投予之最高劑量為8 mg/kg(以Pt換算為3.9 mg/kg),內包DACHPt之SCNP以Pt換算為3 mg/kg。將腫瘤體積之經時變化示於圖16。於內包DACHPt之SCNP之情形時,投予14天後,T/C=0.4[T/C:藥物投予組(T)與對照組組(C)之腫瘤體積之比]。於奧沙利鉑溶液(比較例1)之情形時,投予14天後,T/C=1.1。又,被確認投予14天後,內包DACHPt之SCNP與對照組相比,可顯著抑制腫瘤增大(學生t檢驗)。以上結果表示,相較於奧沙利鉑溶液,內包DACHPt之SCNP具有優異之抗腫瘤效果。
圖1係表示有關實施例1所得之共聚合物,使用核磁共振光譜法(Nuclear magnetic resonance,NMR)所測得之
1H-NMR光譜的圖。
圖2係表示有關實施例1所得之共聚合物,藉由凝膠滲透層析法(Gel permeation chromatography,GPC)所獲得之層析圖的圖。
圖3係表示對內包(1,2-二胺基環己烷)鉑(II)((1,2-diaminocyclohexane)platinum(II),DACHPt)前之共聚合物(實施例69)及內包DACHPt之SCNP(實施例70),在動態光散射法(Dynamic light scattering,DLS)中之粒徑測定結果(散射強度分佈)的圖。
圖4係表示有關實施例73所得之生物素結合SCNP,使用核磁共振光譜法(Nuclear magnetic resonance,NMR)所測得之
1H-NMR光譜的圖。
圖5係表示有關實施例73所得之生物素結合SCNP,藉由凝膠滲透層析法(Gel permeation chromatography,GPC)所獲得之層析圖的圖。
圖6係表示有關實施例73所得之生物素結合SCNP,於動態光散射法(Dynamic light scattering,DLS)中之粒徑測定結果(散射強度分佈)的圖。
圖7係表示有關實施例75所得之生物素結合SCNP,使用核磁共振光譜法(Nuclear magnetic resonance,NMR)所測得之
1H-NMR光譜的圖。
圖8係表示有關實施例75所得之生物素結合SCNP,藉由凝膠滲透層析法(Gel permeation chromatography,GPC)所獲得之層析圖的圖。
圖9係表示有關實施例75所得之生物素結合SCNP,於動態光散射法(Dynamic light scattering,DLS)中之粒徑測定結果(散射強度分佈)的圖。
圖10係表示有關實施例77所得之生物素結合SCNP,使用核磁共振光譜法(Nuclear magnetic resonance,NMR)所測得之
1H-NMR光譜的圖。
圖11係表示有關實施例77所得之生物素結合SCNP,藉由凝膠滲透層析法(Gel permeation chromatography,GPC)所獲得之層析圖的圖。
圖12係表示有關實施例77所得之生物素結合SCNP,於動態光散射法(Dynamic light scattering,DLS)中之粒徑測定結果(散射強度分佈)的圖。
圖13係表示有關實施例79所得之生物素結合SCNP,使用核磁共振光譜法(Nuclear magnetic resonance,NMR)所測得之
1H-NMR光譜的圖。
圖14係表示有關實施例79所得之生物素結合SCNP,藉由凝膠滲透層析法(Gel permeation chromatography,GPC)所獲得之層析圖的圖。
圖15係表示有關實施例79所得之生物素結合SCNP,於動態光散射法(Dynamic light scattering,DLS)中之粒徑測定結果(散射強度分佈)的圖。
圖16係表示每隔一天對小鼠大腸癌細胞株(C26)之背部皮下移植模型小鼠投予3次奧沙利鉑溶液或內包DACHPt之SCNP(實施例70)時之相對腫瘤體積之變化的圖。
Claims (26)
- 一種共聚合物,其係於具有下式(A)、(B)及(C)所表示之構造單位之共聚合物X上鍵結有標靶親和性分子, [化1] [式中,R 1、R 2及R 3相同或不同地表示氫原子或C 1-3烷基;R 4表示C 1-3烷基;R 5表示氫原子、C 1-18烷基、可具有取代基之三~八員環烷基、金剛烷基、可具有取代基之C 6-18芳基或可具有取代基之五~十員雜芳基;X 1、X 2及X 3相同或不同地表示氧原子、硫原子或N-R 7;R 6表示氫原子、脫離基或連接基;R 7表示氫原子或C 1-3烷基;m表示1~100之整數;n表示0~3之整數]。
- 如請求項1之共聚合物,其中,上述共聚合物X為藉由以下通式(1)~(3)所表示之3種單體之聚合而形成之共聚合物, [化2] [式中,R 1、R 2及R 3相同或不同地表示氫原子或C 1-3烷基;R 4表示C 1-3烷基;R 5表示氫原子、C 1-18烷基、可具有取代基之三~八員環烷基、金剛烷基、可具有取代基之C 6-18芳基或可具有取代基之五~十員雜芳基;X 1、X 2及X 3相同或不同地表示氧原子、硫原子或N-R 7;R 6表示氫原子、脫離基或連接基;R 7表示氫原子或C 1-3烷基;m表示1~100之整數;n表示0~3之整數]。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,R 1為氫原子。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,R 2為氫原子。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,R 3為氫原子。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,R 4為甲基。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,R 5為可具有取代基之C 6-18芳基。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,R 5為苯基。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,R 6為氫原子。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,R 6之脫離基為下式(4)所表示之基, [化3] 。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,R 6之連接基為選自下式(5)~(7)者, [化4] 。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,X 1為氧原子。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,X 2為氧原子。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,X 3為氧原子。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,m為4~22之整數。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,n為1。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,構造單位(A)、(B)、(C)之比率,係相對於(A)1質量份,由0.01~100質量份的(B)、及0.1~100質量份的(C)構成。
- 如請求項2之共聚合物,其係對單體(1)1質量份,使0.01~100質量份之單體(2)及0.1~100質量份之單體(3)進行聚合而成。
- 如請求項1或2之共聚合物,其數量平均分子量為5000~150000。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,上述標靶親和性分子為生物素或其衍生物。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,上述標靶親和性分子為具有下式(a)所表示之生物素類殘基之分子, [化5] (式中,Y表示O或NH)。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,上述標靶親和性分子為下式(8)~(11)所表示之任一分子, [化6] 。
- 如請求項1或2之共聚合物,其中,標靶親和性分子與上述共聚合物X之鍵結為共價鍵結或非共價鍵結。
- 一種單鏈奈米粒子,其包含請求項1或2之共聚合物。
- 一種醫藥組成物,其包含請求項1或2之共聚合物。
- 如請求項25之醫藥組成物,其係使用於預標靶法。
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022-128535 | 2022-08-10 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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TW202412846A true TW202412846A (zh) | 2024-04-01 |
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