CN113967256A - 一种具有光热-化疗-免疫功能的纳米粒及其制备方法和应用 - Google Patents
一种具有光热-化疗-免疫功能的纳米粒及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113967256A CN113967256A CN202111249629.6A CN202111249629A CN113967256A CN 113967256 A CN113967256 A CN 113967256A CN 202111249629 A CN202111249629 A CN 202111249629A CN 113967256 A CN113967256 A CN 113967256A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pdma
- cus
- tumor
- nanoparticle
- chemotherapeutic agent
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
- A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5115—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y40/00—Manufacture or treatment of nanostructures
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Abstract
本发明提供一种具有光热‑化疗‑免疫功能的纳米粒及其制备方法和应用,属于生物医药和分子生物学技术领域。所述纳米粒具体为双靶向NIR响应无机纳米粒子HCuS,既可作为光敏剂和化疗剂奥沙利铂OXA的载体,又可以表面锚定连有叶酸和TLR7/8激动剂的聚合物。经近红外激光照射后,所述纳米粒得以分散,随后释放损伤模式相关(DAMP)分子以促进DC成熟,增强T淋巴细胞浸润以从多个途径对抗癌症。经试验证明,瘤内纳米颗粒TLR7/8激动剂联合化学光疗法可以消除实体瘤并引发持久的全身抗肿瘤免疫,同时具有良好的生物安全性,因此具有良好的实际应用之价值。
Description
技术领域
本发明属于生物医药和分子生物学技术领域,具体涉及一种具有光热-化疗-免疫功能的纳米粒及其制备方法和应用。
背景技术
本发明背景技术中公开的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解,而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
在过去十年中,被认为激活先天免疫细胞或适应性免疫系统细胞的免疫疗法可以有效地对抗癌症。针对T细胞抑制性检查点蛋白,即PD(L)1和CTLA-4的治疗导致癌症患者亚群的肿瘤负荷减少和长期存活率增加,包括黑色素瘤、膀胱癌、肾细胞癌、头颈癌和其他几种肿瘤类型。尽管抗体具有广泛的临床用途,但很大一部分患者对这些检查点抑制剂没有反应。成功的抗肿瘤免疫需要先天免疫细胞和适应性免疫细胞的协同反应,并依赖于强大的靶抗原库。实体瘤的表征揭示了相当大的免疫抑制状态,抑制T细胞活化并促进肿瘤逃避免疫监视,因此使肿瘤在很大程度上对免疫治疗无反应。抗肿瘤药物诱导的大多数细胞死亡途径在免疫学上并不等效,促进抗肿瘤免疫反应的事件被称为“免疫原性细胞死亡”(ICD),它与损伤相关分子模式的释放有关,例如钙网蛋白、ATP和热休克蛋白90(HSP90)。这些因素导致刺激因子的释放,统称为“警报”,可增强树突状细胞(DC)的激活和肿瘤相关抗原的交叉呈递,从而改善抗肿瘤CD8+T细胞反应。
DC是启动T细胞所需的强大抗原呈递细胞,在先天性和适应性免疫反应的启动和调节中起关键作用。它们能够将抗原呈递给T细胞,并通过细胞-细胞接触和细胞因子提供免疫调节信号,从而引发初级免疫反应的启动和耐受性的诱导。在肿瘤微环境中,DC获取、处理和呈递肿瘤相关抗原,并提供共刺激信号来塑造T细胞反应。因此,操纵DC具有诱导有效抗肿瘤免疫的巨大潜力。为了激活DC和随后的抗肿瘤免疫,正在积极研究佐剂,特别是DC表达的TLR配体的衍生物。TLR7/8配体咪喹莫特的临床试验已证明可局部治疗非黑色素瘤皮肤癌,促进DCs介导的细胞毒性。尽管这些研究已经证明了概念验证,但发明人发现,大多数激动剂由于其在肿瘤内注射时的全身分布,导致促炎级联反应和严重的免疫相关毒性而遭受严重的不利影响。
发明内容
针对现有技术中的不足,本发明的目的在于提供一种具有光热-化疗-免疫功能的纳米粒及其制备方法和应用。本发明设计了一种双靶向近红外(NIR)响应无机纳米粒子HCuS,既可作为光敏剂和化疗剂奥沙利铂(OXA)的载体,又可以表面锚定连有叶酸和TLR7/8激动剂的聚合物,从多个途径对抗癌症。从而可以消除实体瘤并引发持久的全身抗肿瘤免疫,且生物安全性良好。基于上述研究成果,从而完成本发明。
本发明的第一个方面,提供一种纳米粒,所述纳米粒包括无机纳米粒子CuS,所述CuS修饰有化疗剂、TLR7/8激动剂和甘露糖;所述CuS为中空硫化铜。
所述纳米粒粒径均匀,平均粒径在100nm左右。
所述化疗剂可以为铂类化疗药物,如奥沙利铂(OXA)。
所述TLR7/8激动剂可以为IMDQ。
进一步的,所述CuS还修饰有叶酸,从而增强纳米粒的肿瘤内吞作用,进一步提高治疗效果。
本发明的第二个方面,提供上述纳米粒的制备方法,所述制备方法包括:
向空心硫化铜中加载化疗剂,然后将甘露糖修饰的TLR7/8激动剂聚合物加入其中;
进一步的,所述制备方法还包括将叶酸加入已加载化疗剂的空心硫化铜中。
其中,所述TLR7/8激动剂为IMDQ;所述光敏剂为IR780。
本发明的第三个方面,提供上述纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明的第四个方面,提供一种抗肿瘤药物,所述抗肿瘤药物其活性成分包含上述纳米粒。
根据本发明,当所述产品为药物时,所述药物还包括至少一种药物非活性成分。
本发明的第五个方面,提供一种抗肿瘤系统,所述抗肿瘤系统包括:
a)上述纳米粒或上述抗肿瘤药物;和,
b)光照装置。
本发明的第六个方面,提供一种肿瘤治疗的方法,所述方法包括向受试者施用治疗有效剂量上述纳米粒、药物或抗肿瘤系统。
上述一个或多个技术方案的有益技术效果:
上述技术方案提供一种具有光热-化疗-免疫功能等多重功能的纳米粒,具体为双靶向NIR响应无机纳米粒子HCuS,既可作为光敏剂和化疗剂奥沙利铂OXA的载体,又可以表面锚定连有叶酸和TLR7/8激动剂的聚合物。经近红外激光照射后,所述纳米粒得以分散,随后释放损伤模式相关(DAMP)分子以促进DC成熟,增强T淋巴细胞浸润以从多个途径对抗癌症。经试验证明,瘤内纳米颗粒TLR7/8激动剂联合化学光疗法可以消除实体瘤并引发持久的全身抗肿瘤免疫,同时具有良好的生物安全性,因此具有良好的实际应用之价值。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解,本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明,并不构成对本发明的不当限定。
图1为本发明纳米粒制备和作用总体框架图;
图2为本发明实施例中FP与IMEP的RAFT聚合反应路线图;其中,A为FP合成路线图,B为IMEP合成路线图;
图3为本发明实施例中邻苯二甲酰亚胺甲基三硫代碳酸酯的1H NMR;
图4为本发明实施例中聚合物P(N,N-二甲基丙烯酰胺)(PDMA)的1H NMR;
图5为本发明实施例中聚合物P(N,N-二甲基丙烯酰胺)(PDMA)的分子量;
图6为本发明实施例中NH2-PDMA与PDMA的UV-vis光谱分析;
图7为本发明实施例中叶酸修饰聚合物FA-PDMA的1H-NMR;
图8为本发明实施例中单体乙酰肟丙烯酸酯(AA)的1H-NMR;
图9为本发明实施例中聚乙酰肟丙烯酸酯(PAA)的1H-NMR;
图10为本发明实施例中聚乙酰肟丙烯酸酯(PAA)的分子量;
图11为纳米粒子的体外物理和化学性质表征;其中,A为CuS的紫外-可见吸收光谱;B为F/IM@CuS的水合粒径;C为F/IM@CuS的TEM图像;D为F/IM@CuS的AFM图像;
图12为本发明实施例中纳米粒的光热效果;其中,A为纳米粒和水溶液分别在激光照射下,光热效果的评价;B为不同浓度硫化铜在激光照射下,温度升高的情况;
图13为本发明实施例中纳米粒的细胞摄取和细胞毒性评价;其中,A为叶酸修饰前后纳米粒的细胞摄取情况;B为不同制剂的细胞毒性评价;
图14为本发明实施例中纳米粒经过甘露糖修饰对BMDC细胞摄取的影响,其中,A为甘露糖修饰前后,BMDC细胞的细胞摄取效果;B-E为甘露糖修饰诱导BMDC的成熟情况(CD86,CD40);
图15为本发明实施例中纳米粒诱导ICD的能力验证结果;
图16为本发明实施例中体内药效的数据;其中,A为注射PBS、PBS+laser,OXA,PAA-IMDQ,CuS+laser、F/O@CuS+laser、F/IM@CuS+laser和F/IMO@CuS+laser的小鼠的原发肿瘤体积生长曲线;B为对应小鼠体重变化情况;
图17为本发明实施例中不同制剂治疗后小鼠,心肝脾肺肾的HE染色结果。
具体实施方式
应该指出,以下详细说明都是例示性的,旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明,本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是,这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式,而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的,除非上下文另外明确指出,否则单数形式也意图包括复数形式,此外,还应当理解的是,当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时,其指明存在特征、步骤、操作、器件、组件和/或它们的组合。
现结合具体实例对本发明作进一步的说明,以下实例仅是为了解释本发明,并不对其内容进行限定。如果实施例中未注明的实验具体条件,通常按照常规条件,或按照试剂公司所推荐的条件;下述实施例中所用的试剂、耗材等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。
如前所述,激动剂由于其在肿瘤内注射时的全身分布,导致促炎级联反应和严重的免疫相关毒性而遭受严重的不利影响。
而通过改变结合药物分子的药代动力学特征将免疫激活限制在特定目标部位的纳米医学策略对于改善这些分子的治疗窗口非常有吸引力。相对于全身治疗,纳米药物的瘤内或瘤周局部注射有可能通过限制全身暴露和增加药物在肿瘤微环境(TME)中的浓度或持久性来进一步提高免疫治疗的安全性。有鉴于此,本发明提供一种肿瘤内不同药物组合纳米粒的共递送策略,该“三合一”集成纳米粒通过瘤内注射的方式滞留在肿瘤组织中,纳米粒表面涂层的叶酸选择性地结合肿瘤细胞表面的叶酸受体,增强肿瘤细胞的内吞实现肿瘤细胞选择性富集;然后ILR7/8激动剂聚合物链上修饰的甘露糖通过结合DC细胞上的甘露糖受体实现DC细胞靶向富集以激活DCs以增强T淋巴细胞浸润。近红外光响应无机纳米粒子CuS具有较强的光热转化能力,而且其独特的空心结构可用于装载不同的药物实现联合治疗。奥沙利铂是一种作用于DNA的有效化疗药物,本发明先通过物理混合作用肿瘤内注射叶酸修饰的作为光热剂以及化疗剂奥沙利铂的载体,可以提高化疗光治疗剂的肿瘤保留率。同时,锚定在CuS纳米颗粒表面的TLR7/8激动剂聚合物用甘露糖修饰,以增加当纳米颗粒在肿瘤组织内在辐射下分解时与DC的结合。成熟的DC向淋巴结引流,表面表达的共刺激分子与T细胞表面的CD28相互作用,增强T淋巴细胞在肿瘤中的浸润。试验结果表明,瘤内纳米颗粒TLR7/8激动剂与含有不同靶向配体的化学光疗相结合,可有效对抗小鼠结直肠肿瘤模型中原发治疗和远处未治疗的肿瘤。
本发明的一个典型具体实施方式中,提供一种纳米粒,所述纳米粒包括无机纳米粒子CuS,所述CuS修饰有化疗剂、TLR7/8激动剂和甘露糖;所述CuS为中空硫化铜。
所述纳米粒粒径均匀,平均粒径在100nm左右。
所述化疗剂可以为铂类化疗药物,如奥沙利铂(OXA)。
所述TLR7/8激动剂可以为IMDQ。
本发明的又一具体实施方式中,所述CuS还修饰有叶酸,从而增强纳米粒的肿瘤内吞作用,进一步提高治疗效果。
本发明的又一具体实施方式中,提供上述纳米粒的制备方法,所述制备方法包括:
向空心硫化铜中加载化疗剂,然后将甘露糖修饰的TLR7/8激动剂聚合物加入其中;
本发明的又一具体实施方式中,所述制备方法还包括将叶酸加入已加载化疗剂的空心硫化铜中。
本发明的又一具体实施方式中,所述TLR7/8激动剂为IMDQ;所述光敏剂为IR780。
本发明的又一具体实施方式中,所述制备方法包括:
S1、空心硫化铜(CuS)的制备;
S2、IMDQ、甘露糖和乙醇胺共修饰PAA(IMEP)的制备;
S3、将化疗剂装载至步骤S1制得的空心硫化铜中;
S4、将步骤S2制得的IMEP加入步骤S3制得的产物中。
其中,所述步骤S1与S2并不存在先后顺序之分。
本发明的又一具体实施方式中,所述步骤S1,空心硫化铜可采用现有已知方法制备获得。在本发明的一个具体实施方式中,采用如下方法制备CuS:
将聚(乙烯基吡咯烷酮)和CuCl2溶液混合,将NaOH碱液加入上述混合物中,然后再加入N2H4溶液,反应后得Cu2O悬浮液;将NaS加入上述悬浮液中,加热反应后即得。
所述反应过程中,加热反应具体反应条件为:加热温度控制为50-70℃,优选为60℃,加热时间控制为3-5h,优选为4h。
采用本发明制备方法获得中空硫化铜在再近红外区域有较大吸收,显示出了良好的光热转化效果。
本发明的又一具体实施方式中,所述步骤S2中,具体方法包括:
将PAA、IMDQ和三乙胺置于二氧六环中搅拌过夜;然后,将甘露糖和三乙胺加入其中继续搅拌反应即得。
其中,所述PAA为丙烯酰丙酮肟(AA)单体的聚合物,其是通过AA单体的RAFT聚合反应获得。
所述丙烯酰丙酮肟单体采用两相(二氯甲烷-水)溶剂体系合成,具体方法包括:
将含有丙烯酰氯的二氯甲烷溶液加入丙酮肟水溶液中,将反应混合物在室温条件下搅拌并分离各层;水相用DCM萃取,合并的有机萃取液依次用饱和碳酸氢钠和水洗涤,蒸发溶剂即得。
所述丙烯酰氯与丙酮肟的摩尔比为1:0.5~2,在本发明的一个具体实施方式中,二者摩尔比为1.43:1.3。
需要说明的是,为了提高PAA的亲水性,进一步再加入三乙胺从而将PAA上剩余的AA单体替换为乙醇胺;然后依次用乙酸、盐酸和超纯水透析即得。
本发明的又一具体实施方式中,所述步骤S3,其具体方法包括:
将中空硫化铜与含化疗剂的水溶液搅拌孵育过夜,离心得沉淀。
所述步骤S4,其具体方法包括:
将IMEP溶于水中后加入CuS中,搅拌离心后即得。
本发明的又一具体实施方式中,所述制备方法中还包括:将叶酸修饰于PDMA的表面得FA-PDMA,将FA-PDMA加入步骤S3制得的产物中。
其中,所述PDMA为N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)的聚合物,其是通过DMA的RAFT聚合反应获得。
所述将叶酸修饰于PDMA的表面得FA-PDMA的具体方法包括:利用叔丁醇和氢氧化钾将PDMA端基中的邻苯二甲酰亚胺水解,从而暴露出氨基得NH2-PDMA,进而和叶酸发生酰胺反应即得FA-PDMA。
所述将FA-PDMA加入步骤S3制得的产物具体方法包括:将FA-PDMA溶于水中后加入CuS中,搅拌离心后即得。
本发明的又一具体实施方式中,提供上述纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
同时,需要说明的是,肿瘤是异常的组织块,源于不受控制的进展性过度细胞分裂,也称为瘤。肿瘤可以是良性的(非癌)或恶性的。本发明中所述的良性肿瘤包括甲状腺腺瘤、肾上腺皮质腺瘤、垂体腺瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤和脑膜瘤中的一种或多种;本发明的药物亦可用于治疗恶性瘤。可用本发明的药物治疗的恶性瘤的实例包括实体瘤和血液瘤。优选为实体瘤,从而更有利实现药物的瘤内注射和/或瘤旁注射。这些恶性实体肿瘤由非典型的细胞组成,具有自主生长的能力、不明确的界限、侵入邻近组织和血管的能力以及通过产生转移瘤进行播散的倾向,本发明中所述的恶性实体肿瘤包括膀胱癌、黑色素瘤、乳腺瘤、非霍奇金淋巴瘤、结肠直肠癌、胰腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾癌、肾细胞癌、非黑色素瘤性皮肤癌、白血病、甲状腺癌、肺癌、宫颈癌、卵巢癌、睾丸癌和中枢神经系统肿瘤中的一种或多种;。
此外,恶性瘤包括在所述器官中的原发性肿瘤及在远端器官中的相应继发性肿瘤(肿瘤转移)。经试验证明,本发明制得的纳米粒通过光热-化疗-免疫“三合一”的方式,产生良好的协同效果,既可以消除原发实体瘤,同时还可引发持久的全身抗肿瘤免疫。
本发明的又一具体实施方式中,提供一种抗肿瘤药物,所述抗肿瘤药物其活性成分包含上述纳米粒。
根据本发明,当所述产品为药物时,所述药物还包括至少一种药物非活性成分。
所述药物非活性成分包括药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。例如药学上相容的无机或有机酸或碱、聚合物、共聚物、嵌段共聚物、单糖、多糖、离子和非离子型表面活性剂或脂质、药理上无害的盐例如氯化钠、调味剂、维生素例如维生素A或维生素E、生育酚或维生素原、抗氧化剂,例如抗坏血酸,以及用于延长药物活性成分或配方的使用和保存时间的稳定剂和/或防腐剂,和其它现有技术中公知的常用非药物活性成分或助剂和添加剂,以及它们的混合物。
所述药物制剂可以单位剂量形式给药。该处所述的常规剂型比如液体剂型、固体剂型、外用制剂、喷剂等等,比如下列剂型:真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混旋剂型、片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂、包合物、填埋剂、贴剂、擦剂等。
本发明的又一具体实施方式中,本发明的药物可通过已知的方式施用至体内。例如用于全身递送的制剂,包括例如肠胃外、口服或静脉内递送、或用于局部或局部施用,这样的施用可以经由单剂量或多剂量来进行。本发明中有待施用的实际剂量可以在很大程度上取决于多种因素而变化,如靶细胞、生物类型或其组织、待治疗受试者的一般状况、给药途径、给药方式等等。
本发明的又一具体实施方式中,所述药物施用对象可以是人和非人哺乳动物,如豚鼠、小鼠、大鼠、兔、狗、猴、猩猩等。
本发明的又一具体实施方式中,上述纳米粒或上述药物可作为原位癌症疫苗(或原位癌症疫苗佐剂)使用。
本发明的又一具体实施方式中,提供一种抗肿瘤系统,所述抗肿瘤系统包括:
a)上述纳米粒或上述抗肿瘤药物;和,
b)光照装置。
其中,所述光照装置发射光源为近红外光源,具体的,所述光源波长可为808nm,经近红外光源辐照后,纳米粒的载体即中空硫化铜基于其良好的光热效应可杀死肿瘤细胞。
本发明的又一具体实施方式中,提供一种肿瘤治疗的方法,所述方法包括向受试者施用治疗有效剂量上述纳米粒、药物或抗肿瘤系统。
所述受试者是指已经是治疗、观察或实验的对象的动物,优选指哺乳动物,最优选指人。本发明纳米粒用于治疗所需的量随着给药路径、正在治疗的病况的性质以及病人的年龄和病况而变化,且最终由主治医师或临床医师决定。本发明纳米粒给药的有效剂量和路径是常规的。试剂的精确量(有效剂量)因患者不同而变化,取决于例如患者的种类、年龄、重量和一般或临床状态、正在治疗的任何病症的严重性或机理、所用的特定试剂或载体、给药的方法和进度等。治疗有效剂量可通过本领域技术人员已知的常规程序经验地确定。
以下通过实施例对本发明做进一步解释说明,但不构成对本发明的限制。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中为注明具体条件的试验方法,通常按照常规条件进行。
实施例
试验方法
1聚合物的RAFT聚合
1.1FA-PDMA的合成
在合成PDMA之前,先化学合成了邻苯二甲酰亚胺连接的CTA(邻苯二甲酰亚胺甲基三硫代碳酸酯)。具体操作如下,将丁硫醇(1.0g,0.011mol)和二硫化碳(1.68g,0.022mol)置于含氯仿(7mL)的圆底烧瓶中,然后缓慢加入三乙胺(2.3g,0.023mol)并在室温下搅拌3小时,再加入N-(溴甲基)邻苯二甲酰亚胺(2.66g,0.011mol)并搅拌16小时。最后,用氯仿(7mL)稀释反应混合物,依次用2×50mL Milli-Q水、2M H2SO4洗涤。将溶液用无水硫酸镁干燥,旋转蒸发除去溶剂,得到黄色固体,通过核磁表征其结果。
N,N-二甲基丙烯酰胺(DMA)的RAFT聚合:在典型的运行中,将DMA(990mg,10mmol)、CTA(23.8mg,0.2mmol)、2,2`-偶氮双(2-甲基丙腈)(3.28mg,0.04mmol)和DMAc(5mL)装入25mL Schlenk管中。然后通过三次冻融循环去除氧气,最后转移到80℃油浴环境中反应3h。然后用乙醚沉淀3次,真空干燥即得到PDMA,转化率经1H-NMR验证。
为了增强治疗剂的肿瘤内吞作用,将FA修饰在PDMA的表面。通过回流装置,利用叔丁醇和10倍量的氢氧化钾将PDMA端基中的邻苯二甲酰亚胺(0.02mmol)水解掉,从而暴露出氨基,得以和叶酸发生酰胺反应。回流14小时后,将混合物浓缩并用Milli-Q水稀释。将获得的水溶液用水透析,然后冷冻干燥,获得白色粉末状的NH2-PDMA。然后,在圆底烧瓶中加入FA(5mg,0.01mmol)、DMTMM(10mg,0.03mmol)和磷酸盐缓冲液(2mL)搅拌3h,后加入NH2-PDMA(45mg,0.008mmol)搅拌过夜,通过透析和冻干获得FA-PDMA。
1.2IMDQ、甘露糖和乙醇胺共修饰PAA(IMEP)的合成
首先,使用两相(二氯甲烷-水)溶剂体系合成丙烯酰丙酮肟(AA)单体。将在二氯甲烷中的丙烯酰氯(12.94g,0.143mol)溶液逐滴加入到丙酮肟(9.5g,0.13mol)的水溶液中。将反应混合物在室温搅拌1小时并分离各层。水相用DCM(2×50mL)萃取,合并的有机萃取液依次用饱和碳酸氢钠(2×50mL)和水(50mL)洗涤。真空蒸发溶剂得到产物。
AA的RAFT聚合在氮气保护下进行。将AA(20eq)、PABTC(1eq)、2,2`-偶氮二(2-甲基丙腈)(0.2eq)和DMAC装入25mL Schlenk管中。然后通过三次冻融循环除氧,最后转入90℃油浴环境反应5小时。用正己烷/二氧六环(1:1)沉淀3次,真空干燥得到聚合物PAA。聚合物的转化率通过1H-NMR验证。
接下来,在氮气保护下将PAA(13.2mg,0.005mmol)、IMDQ(4.33mg,0.01mmol)和三乙胺(20μL)放入二氧六环中搅拌过夜。随后,DC靶向分子甘露糖(5.01mg)和三乙胺(20μL)继续搅拌12小时。为了提高PAA的亲水性,可向反应产物中再加入三乙胺从而使得所有剩余的AA单体替换为乙醇胺。然后依次用0.1M乙酸、pH 5.4盐酸和Milli-Q水透析。最后,通过UV-vis测定IMDQ的接枝率。
2集成纳米粒子(F/IMO@CuS)的制备
2.1.空心硫化铜(CuS)的制备
在室温磁力搅拌下,将25mL聚(乙烯基吡咯烷酮)(PVP,0.96g)和100μL CuCl 2溶液(85.24mg/mL)加入圆底烧瓶中。然后,将25mL pH值为9.0的NaOH溶液(通过将0.4mg/mL新鲜NaOH溶液滴入蒸馏水中直至混合物的pH值达到9.0来制备)加入上述混合物中。搅拌2分钟后,加入11.53μL N 2H 4溶液。反应5分钟后获得Cu2O球体的悬浮液。然后将200μL NaS加入上述悬浮液中,并将混合物的温度加热至60℃。继续反应4h后,离心得到产物,用Milli-Q水洗涤3次。
2.2.OXA的装载
将5mL中空硫化铜(160μg/mL)和1.4mL OXA水溶液(1mg/mL)在搅拌条件下孵育过夜,11000rpm离心10min,得到底部沉淀。同时用高效液相色谱法(流动相:甲醇:水=10:90;波长:254nm;流速:1mL/min;进样量:20μL)检测上清液中OXA的含量。通过HPLC获得包封率(EE)和载药量(DL)。
2.3.F/IMO@CuS的制备
CuS表面的铜元素可以和聚合物上的硫酯形成硫铜键,这为聚合物在硫化铜表面的化学修饰提供了方便。将10mg IMEP和10mg FA-PDMA溶解在1mL Milli-Q水中,然后加到10mL的CuS中。搅拌24小时后,通过三次4℃、11000rpm离心10分钟,然后再将其分散在Milli-Q水中,去除过量的未结合聚合物。
3.F/IMO@CuS的表征
通过UV-vis测量紫外吸收光谱,并通过透射电子显微镜(TEM)和原子力显微镜(AFM)表征形态。通过粒径仪(DLS)测量平均尺寸及尺寸分布。
4.体外光热性能
为了在选择合适的CuS浓度,用808nm激光(1.0W·cm-2,3分钟)照射具有系列浓度(10、20、40、80、160μg/mL)的1mL CuS溶液。使用数字温度计在预定时间记录温度,并使用红外成像设备(Testo 869)拍摄照片。
5.CT26的体外细胞摄取
进行倒置荧光显微镜和FACS分析以研究CuS的细胞摄取。为了更加方便的观察药物的摄取,利用罗丹明代替奥沙利铂追踪药物的内吞情况。CT26以8×104个细胞/孔的密度过夜接种到24孔板中,然后用FP/R@CuS和P/R@CuS孵育12小时。接下来,用PBS洗涤细胞并同时用DAPI染色以评估TAMRA和细胞核的共定位。
同时,通过FACS分析了FP/R@CuS和P/R@CuS的细胞摄取。具体而言,将CT26细胞以2×105个细胞/孔的密度在24孔板中培养过夜,然后与不同浓度的FP/R@CuS和P/R@CuS孵育12小时。之后,用细胞解离缓冲液解离细胞,然后以100g离心5分钟。FACS分析在BD FACSAria III上进行,数据使用FlowJo软件包进行处理。
6.体外细胞毒性
CT26细胞以5×103个细胞/孔的密度接种在96孔板中过夜,然后与高浓度的OXA、CuS或OXA@CuS从1.8到35μM孵育12小时。之后,移除培养基并用新鲜培养基替代。对于光毒性,使用808nm NIR激光(1.0W·cm-2,1分钟)照射细胞并进一步孵育4小时。为了比较,还进行了没有药物的细胞的温育。对于暗毒性,细胞在没有照射的情况下孵育4小时。将CCK8加入培养基中,然后孵育40分钟。使用酶标仪在570nm处表征每个样品。
7.细胞凋亡分析
CT26细胞在48孔板中以1×105个细胞/孔的密度培养过夜,然后与OXA、CuS或OXA@CuS孵育12小时。然后,取出培养基并用新鲜培养基代替并照射(1.0W·cm-2,1分钟)。收集CT26细胞并重悬于200μL PBS中,然后用10μL PI和5μL Annexin V-FITC染色15分钟。FACS和倒置荧光显微镜分别用于分析细胞凋亡。
8.体外ICD诱导
CT26细胞以1×105细胞/孔的密度在48孔板中培养过夜,然后与PBS、OXA、CuS或OXA@CuS孵育12小时。之后,移除培养基并用新鲜培养基替代。进行了有/没有辐射的CuS和OXA@CuS。用冷PBS洗涤后,用3%BSA封闭细胞表面的非特异性抗原,4℃封闭30分钟。之后,将细胞与一抗孵育40分钟,然后与Alexa Fluor 488偶联的二抗再孵育40分钟。PBS用于消除未结合的抗体。FACS用于直观分析钙网蛋白暴露,倒置荧光显微镜用于定量。对于ATP的分泌,在培养12小时后收集细胞上清液并按照说明用ATP测定试剂盒进行检查。
9.BMDCs体外成熟
从C57BL/6小鼠的骨髓腔中获得骨髓来源的树突细胞(BMDC),并接种在含有GM-CSF(10ng·mL-1)和IL-4的RPMI-1640完全生长培养基中的6孔板中(5ng·mL-1)。培养一段时间后,将BMDCs转移至48孔板过夜,然后与不同浓度的IMDQ、PAA-IMDQ孵育24小时。Fixable Viability Dye eFluorTM 506先用于排除死细胞,然后用抗CD11c-APC、抗CD86-BV650、MHC-II-BV786和抗CD40-Percp cy5.5染色,然后通过FACS进行分析。
10.体内光热性能评价
当CT26荷瘤小鼠的肿瘤体积达到50mm3左右时,将小鼠分为8组,分别命名为PBS、PBS+laser、free OXA、PAA-IMDQ、CuS+laser、F/O@CuS+laser、F/IM@CuS+laser和F/IMO@CuS+laser。瘤内注射相应制剂24h后,给予激光照射(1.0W·cm-2,1min),利用热像仪观察照射过程中预定时间不同组的光热效应。
11.体内抗肿瘤治疗反应
为了评价制剂的抗肿瘤效果,建立携带结直肠癌的雄性BALB/c小鼠模型。当原发肿瘤体积达到≥50mm3时,将小鼠分为8组(每组6只小鼠):(1)PBS,(2)PBS+激光,(3)游离OXA,(4)PAA-IMDQ,(5)CuS+激光,(6)F/O@CuS+激光,(7)F/IM@CuS+激光和(8)F/IMO@CuS+激光。每组小鼠每4天瘤内注射一次。每2天用电子天平测量小鼠体重,并用游标卡尺衡量肿瘤大小。使用以下公式计算肿瘤体积:
V=(a*b2)/2
注:a和b分别代表肿瘤的长度和宽度。
试验结果
FP与IMEP的RAFT聚合反应路线图见图2,合成方法中制备获得的各化合物的结构均通过核磁进行验证,聚合物P(N,N-二甲基丙烯酰胺)的分子量见图5;如图6所示,UV-vis光谱分析结果表明,PDMA端基的邻苯二甲酰亚胺基团在加入茚三酮试剂后成功被去除,显示了伯胺的完全转化。
如图11所示,紫外-近红外可见光结果表明,硫化铜再近红外区域有较大吸收,显示出了良好的光热转化效果(图11A)。动态光散射(DLS)数据表明F/IM@CuS的平均尺寸约为120nm(图11B)。然而,F/IM@CuS的透射电子显微镜(TEM)和原子力显微镜(AFM)分析,表明直径约为100纳米(图11C,D)。造成这种现象的原因是TEM和AFM观察到的直径是实际直径(干燥状态),而DLS测量的尺寸是流体动力学直径(水合状态)。
对纳米粒的光热效果进行评价,由图12可知,相比与水溶液来说,纳米粒在激光照射下的光热效果较好,5min内可以上升到55℃。同时,纳米粒的光热转化效能具有浓度依赖性,浓度越高,效果越强。
对纳米粒的细胞摄取和细胞毒性评价,由图13可知,结果表明,纳米粒经过叶酸修饰后,明显增加了肿瘤细胞的摄取效率,同时,纳米粒的细胞摄取呈现浓度依赖性,浓度越高,摄取越多。细胞毒性分析结果表明,与空白对照组相比,OXA组具有一定的杀伤性,硫化铜在激光照射下也可以杀灭肿瘤细胞,而两者的联合达到最高杀伤效果。
由图14可知,纳米粒经过甘露糖修饰后,更有利于BMDC的细胞摄取。增强的药物摄取也增强了纳米粒激活BMDC细胞的能力。
由图15可知,纳米粒诱导ICD的能力,治疗组有效促进了CRT的外翻。
由图16可知,相比与PBS组来说,其他各组均具有一定的抑制肿瘤效果,其中F/IMO@CuS+laser组最为明显。同时对小鼠体重进行了考察,结果表明各组之间相比与PBS来说,均没有明显差异,证明了所构建载体良好的安全性。
进一步的,由图17可知,各组制剂均未出现明显的毒性,进一步证明了所构建纳米载体的良好的生物安全性。
本发明未尽事宜为公知技术。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种纳米粒,其特征在于,所述纳米粒包括无机纳米粒子CuS,所述CuS修饰有化疗剂、TLR7/8激动剂和甘露糖;所述CuS为中空硫化铜。
2.如权利要求1所述的纳米粒,其特征在于,所述化疗剂为铂类化疗药物,包括奥沙利铂;
所述TLR7/8激动剂为IMDQ。
3.如权利要求1所述的纳米粒,其特征在于,所述CuS还修饰有叶酸。
4.权利要求1-3任一项所述纳米粒的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括:
向空心硫化铜中加载化疗剂,然后将甘露糖修饰的TLR7/8激动剂聚合物加入其中;
优选的,所述制备方法还包括将叶酸加入已加载化疗剂的空心硫化铜中。
5.如权利要求4所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法包括:
S1、空心硫化铜的制备;
S2、IMDQ、甘露糖和乙醇胺共修饰PAA制备得IMEP;
S3、将化疗剂装载至步骤S1制得的空心硫化铜中;
S4、将步骤S2制得的IMEP加入步骤S3制得的产物中;
其中,所述步骤S1与S2并不存在先后顺序之分。
6.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,
所述步骤S1,将聚(乙烯基吡咯烷酮)和CuCl2溶液混合,将NaOH碱液加入上述混合物中,然后再加入N2H4溶液,反应后得Cu2O悬浮液;将NaS加入上述悬浮液中,加热反应后即得;
所述反应过程中,加热反应具体反应条件为:加热温度控制为50-70℃,优选为60℃,加热时间控制为3-5h,优选为4h;
所述步骤S2中,具体方法包括:
将PAA、IMDQ和三乙胺置于二氧六环中搅拌过夜;然后,将甘露糖和三乙胺加入其中继续搅拌反应即得;
其中,所述PAA为丙烯酰丙酮肟(AA)单体的聚合物,其是通过AA单体的RAFT聚合反应获得;
所述步骤S3,其具体方法包括:
将中空硫化铜与含化疗剂的水溶液搅拌孵育过夜,离心得沉淀;
所述步骤S4,其具体方法包括:
将IMEP溶于水中后加入CuS中,搅拌离心后即得。
7.如权利要求5所述的制备方法,其特征在于,所述制备方法中还包括:将叶酸修饰于PDMA的表面得FA-PDMA,将FA-PDMA加入步骤S3制得的产物中;
其中,所述PDMA为N,N-二甲基丙烯酰胺的聚合物,其是通过DMA的RAFT聚合反应获得;
优选的,所述将叶酸修饰于PDMA的表面得FA-PDMA的具体方法包括:利用叔丁醇和氢氧化钾将PDMA端基中的邻苯二甲酰亚胺水解,从而暴露出氨基得NH2-PDMA,进而和叶酸发生酰胺反应即得FA-PDMA;
优选的,所述将FA-PDMA加入步骤S3制得的产物具体方法包括:将FA-PDMA溶于水中后加入CuS中,搅拌离心后即得。
8.权利要求1-3任一项所述纳米粒在制备抗肿瘤药物中的应用。
9.一种抗肿瘤药物,其特征在于,所述抗肿瘤药物其活性成分包含权利要求1-3任一项所述述纳米粒。
10.一种抗肿瘤系统,其特征在于,所述抗肿瘤系统包括:
a)权利要求1-3任一项所述纳米粒或权利要求9所述抗肿瘤药物;和,
b)光照装置;
优选的,所述光照装置发射光源为近红外光源;进一步优选的,所述光源波长为808nm。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111249629.6A CN113967256B (zh) | 2021-10-26 | 2021-10-26 | 一种具有光热-化疗-免疫功能的纳米粒及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202111249629.6A CN113967256B (zh) | 2021-10-26 | 2021-10-26 | 一种具有光热-化疗-免疫功能的纳米粒及其制备方法和应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN113967256A true CN113967256A (zh) | 2022-01-25 |
CN113967256B CN113967256B (zh) | 2022-09-30 |
Family
ID=79588432
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202111249629.6A Active CN113967256B (zh) | 2021-10-26 | 2021-10-26 | 一种具有光热-化疗-免疫功能的纳米粒及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN113967256B (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115364248A (zh) * | 2022-08-16 | 2022-11-22 | 天津医科大学总医院 | 一种131I-BSA@CuS纳米颗粒及其制备方法和应用 |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120294885A1 (en) * | 2011-05-18 | 2012-11-22 | The University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1h imidazoquinoline derived compounds |
US20190062329A1 (en) * | 2017-08-22 | 2019-02-28 | Dynavax Technologies Corporation | Alkyl chain modified imidazoquinoline tlr7/8 agonist compounds and uses thereof |
WO2019071261A1 (en) * | 2017-10-08 | 2019-04-11 | Peyman Gholam A | METHODS OF TREATING CANCER USING ENHANCED THERMOTHERAPY AND / OR IMMUNOTHERAPY |
US20190151462A1 (en) * | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Dynavax Technologies Corporation | Cleavable conjugates of tlr7/8 agonist compounds, methods for preparation, and uses thereof |
US20200246179A1 (en) * | 2015-12-21 | 2020-08-06 | Gholam A. Peyman | Cancer Treatment Methods Using Thermotherapy And/Or Enhanced Immunotherapy |
US20210002338A1 (en) * | 2015-12-21 | 2021-01-07 | Gholam A. Peyman | Cancer Treatment Methods Using Thermotherapy And/Or Enhanced Immunotherapy |
US20210220480A1 (en) * | 2015-12-21 | 2021-07-22 | Gholam A. Peyman | Cancer Treatment And Imaging Methods Using Thermotherapy And Drug Delivery |
US20210236651A1 (en) * | 2017-07-13 | 2021-08-05 | Northwestern University | General and Direct Method for Preparing Oligonucleotide-Functionalized Metal-Organic Framework Nanoparticles |
-
2021
- 2021-10-26 CN CN202111249629.6A patent/CN113967256B/zh active Active
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20120294885A1 (en) * | 2011-05-18 | 2012-11-22 | The University Of Kansas | Toll-like receptor-7 and -8 modulatory 1h imidazoquinoline derived compounds |
US20200246179A1 (en) * | 2015-12-21 | 2020-08-06 | Gholam A. Peyman | Cancer Treatment Methods Using Thermotherapy And/Or Enhanced Immunotherapy |
US20210002338A1 (en) * | 2015-12-21 | 2021-01-07 | Gholam A. Peyman | Cancer Treatment Methods Using Thermotherapy And/Or Enhanced Immunotherapy |
US20210220480A1 (en) * | 2015-12-21 | 2021-07-22 | Gholam A. Peyman | Cancer Treatment And Imaging Methods Using Thermotherapy And Drug Delivery |
US20210236651A1 (en) * | 2017-07-13 | 2021-08-05 | Northwestern University | General and Direct Method for Preparing Oligonucleotide-Functionalized Metal-Organic Framework Nanoparticles |
US20190062329A1 (en) * | 2017-08-22 | 2019-02-28 | Dynavax Technologies Corporation | Alkyl chain modified imidazoquinoline tlr7/8 agonist compounds and uses thereof |
WO2019071261A1 (en) * | 2017-10-08 | 2019-04-11 | Peyman Gholam A | METHODS OF TREATING CANCER USING ENHANCED THERMOTHERAPY AND / OR IMMUNOTHERAPY |
US20190151462A1 (en) * | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Dynavax Technologies Corporation | Cleavable conjugates of tlr7/8 agonist compounds, methods for preparation, and uses thereof |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
HONGYAN HE等: "Synthesis of mesoporous silica nanoparticle–oxaliplatin conjugatesfor improved anticancer drug delivery", 《COLLOIDS AND SURFACES B: BIOINTERFACES》 * |
LI TANG等: "Oxaliplatin-Based Platinum(IV) Prodrug Bearing Toll-like Receptor 7 Agonist for Enhanced Immunochemotherapy", 《ACS OMEGA》 * |
YANYUN HAO等: "An Intelligent Nanovehicle Armed with Multifunctional Navigation for Precise Delivery of Toll-Like Receptor 7/8 Agonist and Immunogenic Cell Death Amplifiers to Eliminate Solid Tumors and Trigger Durable Antitumor Immunity", 《ADVANCED HEALTHCARE MATERIALS》 * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN115364248A (zh) * | 2022-08-16 | 2022-11-22 | 天津医科大学总医院 | 一种131I-BSA@CuS纳米颗粒及其制备方法和应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN113967256B (zh) | 2022-09-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Wu et al. | Highly efficient cascading synergy of cancer photo-immunotherapy enabled by engineered graphene quantum dots/photosensitizer/CpG oligonucleotides hybrid nanotheranostics | |
Zhou et al. | Rational design of a minimalist nanoplatform to maximize immunotherapeutic efficacy: Four birds with one stone | |
Shang et al. | Nanomedicine-based tumor photothermal therapy synergized immunotherapy | |
Chen et al. | Combining photothermal therapy and immunotherapy against melanoma by polydopamine-coated Al2O3 nanoparticles | |
Zhu et al. | CaCO 3-assisted preparation of pH-responsive immune-modulating nanoparticles for augmented chemo-immunotherapy | |
Qiu et al. | Targeted delivery of ibrutinib to tumor-associated macrophages by sialic acid-stearic acid conjugate modified nanocomplexes for cancer immunotherapy | |
Mottas et al. | Amphiphilic nanoparticle delivery enhances the anticancer efficacy of a TLR7 ligand via local immune activation | |
Ding et al. | A prodrug hydrogel with tumor microenvironment and near-infrared light dual-responsive action for synergistic cancer immunotherapy | |
Liu et al. | Photothermal-triggered immunogenic nanotherapeutics for optimizing osteosarcoma therapy by synergizing innate and adaptive immunity | |
Hu et al. | Emerging adjuvants for cancer immunotherapy | |
US20210252171A1 (en) | Magnetic nanoparticles functionalized with catechol, production and use thereof | |
CN106237340B (zh) | 透明质酸纳米颗粒在制备治疗淋巴系统肿瘤的药物的用途 | |
Yang et al. | A new concept of enhancing immuno-chemotherapeutic effects against B16F10 tumor via systemic administration by taking advantages of the limitation of EPR effect | |
Cheng et al. | Combination of an autophagy inhibitor with immunoadjuvants and an anti-PD-L1 antibody in multifunctional nanoparticles for enhanced breast cancer immunotherapy | |
Zhao et al. | The application of nanoparticle-based drug delivery systems in checkpoint blockade cancer immunotherapy | |
Liu et al. | Platinum-based nanovectors engineered with immuno-modulating adjuvant for inhibiting tumor growth and promoting immunity | |
Zhang et al. | The synergistic strategies for the immuno‐oncotherapy with photothermal nanoagents | |
Dai et al. | Nanomedicines modulating myeloid-derived suppressor cells for improving cancer immunotherapy | |
Zhu et al. | Tumor‐targeted nano‐adjuvants to synergize photomediated immunotherapy enhanced antitumor immunity | |
Kim et al. | pH-Sensitive carbon dots for enhancing photomediated antitumor immunity | |
CN113967256B (zh) | 一种具有光热-化疗-免疫功能的纳米粒及其制备方法和应用 | |
Yu et al. | Combined Chemo–Immuno–Photothermal Therapy for Effective Cancer Treatment via an All-in-One and One-for-All Nanoplatform | |
Wang et al. | Controllable hypoxia-activated chemotherapy as a dual enhancer for synergistic cancer photodynamic immunotherapy | |
CN115120738A (zh) | 一种咪喹莫特前药纳米粒及其制备方法和应用 | |
Fan et al. | Lignin-assisted construction of sub-10 nm supramolecular self-assembly for photothermal immunotherapy and potentiating anti-PD-1 therapy against primary and distant breast tumors |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |