TW201511752A - 伽瑪（γ）羥基丁酸鹽及單羧酸鹽轉運子之投藥方法 - Google Patents

伽瑪（γ）羥基丁酸鹽及單羧酸鹽轉運子之投藥方法 Download PDF

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Abstract

本發明之一實施例係改良GHB或其鹽投藥給患者之安全性及功效。已發現，MCT抑制劑(例如雙氯芬酸(diclofenac)、丙戊酸鹽或布洛芬(ibuprofen))之伴隨投藥將影響GHB投藥。例如，已發現雙氯芬酸降低GHB在體內之作用，由此可能導致不安全狀況。此外，已發現丙戊酸鹽增加GHB對身體之作用，由此可能導致不安全狀況。

Description

伽瑪( γ )羥基丁酸鹽及單羧酸鹽轉運子之投藥方法 交叉參考
本申請案主張2013年3月1日提出申請之美國臨時申請案第61/771,557號及2013年3月12日提出申請之美國臨時申請案第61/777,873號之權益，該等申請案之內容特此以全文引用方式併入。
本申請案係關於出於治療目的之伽瑪(γ)羥基丁酸鹽(GHB)與一或多種其他單羧酸鹽轉運子(MCT)抑制劑之安全投藥方法。實例轉運子抑制劑係丙戊酸鹽、雙氯芬酸及布洛芬及其組合。
本發明之一實施例係用伽瑪(γ)-羥基丁酸鹽(GHB)或其鹽治療患有日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠及夜間肌陣攣之患者之方法，其包含：當需要治療之患者正在接受丙戊酸鹽之伴隨投藥時將經調整之劑量量之GHB鹽經口投藥給該患者。在某些實施例中，將該經調整之量降低正常給與該患者之GHB鹽之正常劑量的至少約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在某些實施例中，將GHB之量降低正常投藥之至少約10%及約30%且GHB鹽之每日投藥量介於1克與10克之間。在某些實施例中，相對於正常給與 該患者之GHB鹽之正常劑量，將該經調整之量降低介於以下範圍之間：約1%至5%、約5%至10%、約10%至15%、約15%至20%、約20%至25%、約25%至30%、約30%至35%、約35%至40%、約40%至45%或約45%至50%。在某些實施例中，相對於正常給與該患者之GHB鹽之正常劑量，將該經調整之量降低介於以下範圍之間：約1%至50%、約1%至45%、約1%至40%、約1%至35%、約1%至30%、約1%至25%、約1%至20%、約1%至15%、約1%至10%、約1%至5%、約5%至50%、約5%至45%、約5%至40%、約5%至35%、約5%至30%、約5%至25%、約5%至20%、約5%至15%、約5%至10%、約10%至50%、約10%至45%、約10%至40%、約10%至35%、約10%至30%、約10%至25%、約10%至20%、約10%至15%、約15%至50%、約15%至45%、約15%至40%、約15%至35%、約15%至30%、約15%至25%、約15%至20%、約15%至15%、約15%至10%、約20%至50%、約20%至45%、約20%至40%、約20%至35%、約20%至30%、約20%至25%、約25%至50%、約25%至45%、約25%至40%、約25%至35%、約25%至30%、約30%至50%、約30%至45%、約30%至40%、約30%至35%、約35%至50%、約35%至45%、約35%至40%、約40%至50%。
本發明之另一實施例係GHB或其鹽用於人類患者之日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠及夜間肌陣攣之安全投藥方法，其包含：確定該患者是否已經服用或即將服用丙戊酸鹽之伴隨劑量；當與丙戊酸鹽一起投藥時，將與正常劑量相比降低量之GHB或GHB鹽經口投藥給該患者以減小GHB或GHB鹽之加成效應。將GHB之量降低正常投藥之至少10%至30%或至少+15%。
本發明之一實施例係用GHB或其鹽治療患有日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病睡眠時間障礙、入睡前幻覺、 睡眠覺醒、失眠及夜間肌陣攣之患者之方法，其包含：當需要治療之患者正在接受雙氯芬酸之伴隨投藥時，將經調整之劑量量之GHB鹽經口投藥給該患者。在某些實施例中，該經調整之量比正常給與該患者之GHB鹽之正常劑量高至少約1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。在某些實施例中，GHB之增加量比正常投藥多至少約15%且GHB鹽之每日投藥量介於1克與10克之間。在某些實施例中，相對於正常給與該患者之GHB鹽之正常劑量，將該經調整之量增加介於以下範圍之間：約1%至5%、約5%至10%、約10%至15%、約15%至20%、約20%至25%、約25%至30%、約30%至35%、約35%至40%、約40%至45%或約45%至50%。在某些實施例中，相對於正常給與該患者之GHB鹽之正常劑量，將該經調整之量增加介於以下範圍之間：約1%至50%、約1%至45%、約1%至40%、約1%至35%、約1%至30%、約1%至25%、約1%至20%、約1%至15%、約1%至10%、約1%至5%、約5%至50%、約5%至45%、約5%至40%、約5%至35%、約5%至30%、約5%至25%、約5%至20%、約5%至15%、約5%至10%、約10%至50%、約10%至45%、約10%至40%、約10%至35%、約10%至30%、約10%至25%、約10%至20%、約10%至15%、約15%至50%、約15%至45%、約15%至40%、約15%至35%、約15%至30%、約15%至25%、約15%至20%、約15%至15%、約15%至10%、約20%至50%、約20%至45%、約20%至40%、約20%至35%、約20%至30%、約20%至25%、約25%至50%、約25%至45%、約25%至40%、約25%至35%、約25%至30%、約30%至50%、約30%至45%、約30%至40%、約30%至35%、約35%至50%、約35%至45%、約35%至40%、約40%至50%。參見如由Jazz Pharmaceuticals出售之關於GHB之正常劑量範圍之產品內頁(Jazz Pharmaceuticals公司，「XYREM®(sodium oxybate)oral solution Prescribing Information」， XYREM® US包裝插頁於http：//www.xyrem.com/xyrem-pi.pdf獲得)。GHB在商業上稱作Xyrem®。
在另一實施例中，本發明係GHB鹽用於人類患者之日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠及夜間肌陣攣之安全投藥方法，其包含：確定該患者是否已經服用或即將服用雙氯芬酸之伴隨劑量；當伴隨地投藥時，將增加量之GHB鹽經口投藥給該患者以補償雙氯芬酸對GHB鹽之影響。
本發明之另一實施例係治療患有發作性睡病之患者之方法，其中該患者目前正在服用或已被開具GHB或其鹽，該方法包含確定該患者是否正在服用或亦已被開具丙戊酸鹽或雙氯芬酸；及調整GHB或GHB鹽之劑量以補償丙戊酸鹽或雙氯芬酸所產生之影響。在某些實施例中，該方法額外包含將該經調整之劑量投藥給該患者。
本發明之另一實施例係用伽瑪(γ)GHB鹽治療患有日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠及夜間肌陣攣之患者之方法，其中該患者亦正在用丙戊酸鹽或雙氯芬酸治療，該方法包含：將日劑量之GHB鹽投藥給該患者，其中該日劑量係以足以減少或消除加成效應之量投藥。
本發明之實施例可將GHB以介於1克/天與4.5克/天之間或介於6克/天與10克/天之間之量投藥。調配物之濃度可介於350mg/ml至750mg/ml或450mg/ml至550mg/ml之間且pH介於6至10或6.5至8之間。
本發明之另一實施例係治療患有發作性睡病之患者之方法，其包含：將GHB鹽或其鹽投藥給患者或確定該患者目前是否正處於GHB藥物方案；確定該患者是否亦正在進行布洛芬投藥；及告知患者中止(cease或ceasing)布洛芬投藥。在一些實施例中，當患者將具有腎臟損害時患者受益於此指導。
本發明之另一實施例係治療患有發作性睡病之患者之方法，其包含：以介於450mg/ml與550mg/ml之間之濃度及介於6與8之間之pH將治療有效量之含有GHB或其鹽之調配物投藥給患者，該調配物係睡前及此後1至2小時投藥；確定該患者是否亦正在進行丙戊酸鹽投藥；警告可能因丙戊酸鹽與GHB組合而產生藥物/藥物相互作用；及將GHB或GHB鹽之劑量降低至少15%以補償丙戊酸鹽所產生之影響。本發明之另一實施例係治療患有發作性睡病之患者之方法，其包含：以介於450mg/ml與550mg/ml之間之濃度及介於6與8之間之pH將治療有效量之含有GHB或其鹽之調配物投藥給患者，該調配物係睡前及此後1至2小時投藥；確定該患者是否亦正在進行雙氯芬酸投藥；警告可能因雙氯芬酸與GHB鹽組合而產生藥物/藥物相互作用；及將GHB鹽之劑量增加至少15%以補償雙氯芬酸所產生之影響。
在本發明之各實施例中，該方法包括將GHB以介於1克/天與4.5克/天之間或介於6克/天與10克/天之間並以介於350mg/ml至750mg/ml或450mg/ml至550mg/ml之間之濃度及介於6至10之間或介於6.5至8之間之pH投藥。在其他實施例中，丙戊酸鹽或雙氯芬酸係在GHB投藥3天、1週或2週內(之前或之後)投藥。在另一實施例中，本發明係一種方法，其中亦將阿斯匹林(aspirin)、特別地與丙戊酸鹽一起投藥給該患者。
在又一實施例中，該方法可包括將GHB以單一GHB鹽或GHB鹽混合物形式投藥，該等GHB鹽係選自由下列組成之群：羥基丁酸鈉鹽(Na•GHB)、伽瑪(γ)-羥基丁酸鉀鹽(K•GHB)、伽瑪(γ)-羥基丁酸鎂鹽(Mg•(GHB)2)及伽瑪(γ)-羥基丁酸鈣鹽(Ca•(GHB)2)。
在又一實施例中，該方法可包括將GHB投藥給患有日間過度嗜睡之患者，該方法包含：將治療有效量之GHB投藥給該患者；確定該患者是否進行MCT抑制劑之伴隨投藥；及調整GHB劑量或中止MCT 抑制劑投藥以維持GHB之作用。
在本發明之任一版本中，該等方法皆視情況進一步包括將阿斯匹林投藥給該患者。
在又一實施例中，將GHB投藥給有需要的患者之方法包含將治療有效量之GHB投藥給該患者，同時避免伴隨雙氯芬酸或丙戊酸鹽。
本發明之另一實施例包含將GHB或其(GHB)鹽投藥給患有發作性睡病之患者之方法，其中該患者亦需要雙氯芬酸，該方法包含將每天介於6g與10g之間之日劑量之GHB或GHB鹽投藥給該患者，同時避免雙氯芬酸之伴隨投藥，及下列中之任一者或多者：(a)告知該患者應避免或中斷雙氯芬酸，(b)告知該患者GHB與MCT抑制劑藥物伴隨投藥會改變GHB之治療效果或不良反應特徵，(c)告知該患者GHB與雙氯芬酸伴隨投藥會改變GHB之治療效果或不良反應特徵，(d)告知該患者在正在用雙氯芬酸治療之患者中禁用GHB，(e)告知該患者GHB與雙氯芬酸伴隨投藥導致GHB暴露量減小，或(f)告知該患者在接受GHB之患者中應慎用MCT抑制劑，因其可能增加GHB清除率。
本發明之另一實施例包含將GHB投藥給患有發作性睡病之患者中之方法，其中該患者亦需要丙戊酸鹽，該方法包含將每天介於6g與10g之間之日劑量之GHB投藥給該患者，同時避免丙戊酸鹽伴隨投藥，及下列中之任一者或多者：(a)告知該患者應避免或中斷丙戊酸鹽，(b)告知該患者GHB與MCT抑制劑藥物伴隨投藥會改變GHB之治療效果或不良反應特徵，(c)告知該患者GHB與丙戊酸鹽伴隨投藥會改變GHB之治療效果或不良反應特徵，(d)告知該患者在正在用丙戊酸鹽治療之患者中禁用GHB，(e)告知該患者GHB與丙戊酸鹽伴隨投藥導致GHB暴露量增加，或(f)告知該患者在接受GHB之患者中應慎用MCT抑制劑，因其可能增加GHB清除率。
在另一實施例中，本發明係將含有GHB或其鹽之藥物分配至經 批准藥房之方法，該方法包含：鑑別具有既定管理系統以將關於MCT抑制劑與該藥物伴隨攝入之相關風險之資訊分發給被開具該藥物之患者之經批准藥房；對該藥房提供與該等風險相關之該資訊；及授權將該藥物分配至該藥房，其中該藥房在按該藥物之處方配藥時將該藥物與該資訊一起分發。該方法亦可包含納入可解釋該等風險之電子或書面警示以使員工在按處方配藥時將該資訊與該藥物一起分發。此外，當個體按該處方再次配藥時可分發該資訊。該等警告將如上文所述。
本發明之方法可包括警告患者不得操作危險機器(包括汽車或飛機)直至其相當確信GHB不會對其產生不利影響，且警告患者在服用GHB之第二次夜間劑量後至少6、7、8或9小時中不得從事需要完全精神警覺性或運動協調之危險職業或活動，例如操作機器或機動車輛或駕駛飛機。任何與該藥物一起分發之資訊皆告知患者若該等患者亦服用丙戊酸鹽則可能增強該藥物之效力或告知患者若該等患者亦服用雙氯芬酸則可能降低該藥物之效力。
本發明之另一實施例係將GHB投藥給有需要的患者之方法，其包含將治療有效量之GHB投藥給該患者，同時避免雙氯芬酸或丙戊酸鹽伴隨投藥。
本發明亦可包含在有需要的患者中減小GHB毒性之作用之方法，其包含將有效量之雙氯芬酸投藥給該患者以降低GHB之毒性作用。其亦可包含在有需要的患者中加強GHB之有益作用之方法，其包含將有效量之丙戊酸鹽伴隨地投藥給該患者以增加GHB之有益作用。
圖1顯示注意力(ms)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD完成者群體)。治療A=雙氯芬酸安慰劑+Xyrem®。治療B=雙氯芬酸+Xyrem®。治療C=雙氯芬酸+Xyrem®安慰劑。
圖2顯示數字警覺準確度(%)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變 化(PD完成者群體)。
圖3顯示數字警覺平均反應時間(ms)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD完成者群體)。
圖4顯示選擇反應時間平均值(ms)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD完成者群體)。
圖5顯示注意力持續性(#)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD群體)。治療A=Xyrem®。治療B=Xyrem®安慰劑。治療C=丙戊酸鹽。
圖6顯示簡單反應時間平均值(ms)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD群體)。
圖7顯示數字警覺準確度(%)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD群體)。
圖8顯示偏離目標之追蹤距離(mm)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD群體)。
圖9顯示數字工作記憶敏感性指數(#)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD群體)。
圖10顯示數字工作記憶平均反應時間(ms)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD群體)。
以下專利及申請案出於所有目的特此以全文引用方式併入：美國專利第6,472,431號、第6,780,889號、第7,262,219號、第7,851,506號、第8,263,650號、第8,324,275號、第7,895,059號、第7,797,171號、第7,668,730號、第7,765,106號、第7,765,107號；美國專利申請案第61/317,212號、第13/071369號、第13/739,886號、第12/264,709號；國際專利申請案第PCT/US2010/033572號及第PCT/US2009/061312號；及美國專利申請案第2009/0137565號及第 2012/0076865號。以下專利亦以引用方式併入：美國專利第5,380,937號；美國專利第4,393,236號；德國專利DD 237,309 A1；及英國專利第922,029號。
本文所描述之方法及組合物的目的、特徵及益處由以下之詳細描述將變得更為顯然。然而，應瞭解，由於在本發明精神及範疇內，從詳細敘述中的不同改變及修改對熟諳此技藝者將變得顯然，因此，實施方式及特定實例(指示為特定實施例)，僅是用於說明。
以下的參考文獻係提供本文所述之例示性流程或其他細節補充，該等文獻特別被併入本文以供參考。
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在本說明書及下文申請專利範圍中，將參照應經定義而具有下列含義之多個術語。
術語「一(a及an)」不表示對數量之限制，而是表示存在所提及物項之至少一者。術語「或」意指「及/或」。術語「包含」、「具有」、「包括」及「含有」應理解為開放型術語(即，意指「包括(但不限於)」)。
本文所用「伴隨」及「伴隨地」係指至少兩種藥物係在第一種投藥之藥物之作用在該患者中仍有效之時期內依次、同時或相繼投藥給患者。因此，若第一種藥物係(例如)Xyrem®或GHB且第二種藥物係丙戊酸鹽，則第二種藥物之伴隨投藥發生在第一種藥物投藥之前或 之後2週內，較佳地1週或甚至3天內。
「劑量量」意指適於在固定時間段期間、通常在1天期間(即，每日)服用之藥物量。
「適於經口投藥之劑量量」意指屬於在指定條件下視作對特定患者安全且有效之量的劑量量。如在本文及申請專利範圍中所用，此劑量量係按照經美國食品及藥物管理局(US Food and Drug Administration)批准之藥物製造商處方資訊之建議來確定。
「投用方案」意指患者首次服用之藥物劑量及患者服用該藥物之任何後續劑量之間隔(按時間或症狀)及劑量量。各劑量可屬於相同或不同劑量量。
「劑量」意指患者欲同時服用之藥物之經量測數量。
「患者」意指需要醫學治療之人類。在一實施例中，醫學治療可包括現有病況(例如疾病或病症)之治療、預防性(prophylactic或preventative)治療或診斷性治療。在另一實施例中，醫學治療亦包括用以治療日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠及夜間肌陣攣之投藥。
「提供」意指給與、投藥、出售、分配、轉移(為了或並非為了獲利)、製造、混合或分發。
本文所用術語「治療有效量」係指足以治療、改善或預防經鑑別疾病或病況或展示可檢測之治療、預防或抑制作用之化合物之量。該作用可藉由(例如)臨床病況之改良或症狀減少來檢測。用於個體之精確有效量將取決於個體之體重、體型及健康狀況；病況之性質及程度；及所選投藥用治療劑或治療劑組合。若藥物已經美國食品及藥物管理局(FDA)批准，則「治療有效量」係指經FDA或其對等國外代理機構批准用於治療經鑑別疾病或病況之劑量。
「副作用」意指由服用藥物導致之繼發效應。繼發效應可為負 面(不利)作用(即，不利副作用)或正面(有利)作用。
本文所提及之藥物動力學參數描述藥物(或該藥物之代謝物或替代標誌物)隨時間之活體內特性。該等包括血漿濃度(C)以及Cmax、Cn、C24、Tmax及AUC。術語「Tmax」係指自藥物投藥直至達到Cmax之時間。「AUC」係自一個時間點至另一個時間點量測之經量測活性劑之血漿濃度對時間之圖形之曲線下方面積。例如，AUC0-t係自時間0至時間t之血漿濃度對時間之曲線下方面積，其中時間0係藥物之初始投藥時間。時間t可為對個別調配物具有可量測血漿濃度之最後時間點。AUC0-.infin.或AUC0-INF係自時間0至時間無窮大計算之血漿濃度對時間之曲線下方面積。在穩態研究中，AUC0-τ.係在投用間隔內(即，自時間0至時間.τ.(τ))血漿濃度之曲線下方面積，其中τ係投用間隔之長度。
其可有利於將藥房管理系統納入本發明方法中。藥房管理系統係商業藥房用於管理處方並對藥房及醫學人員提供關於正在投藥給患者之藥物之警告及指導之基於電腦之系統。當開具可能對特定患者有害之藥物時，該等系統通常提供警示警告衛生保健提供者及患者中之任一方或雙方。例如，該等系統可提供警示警告患者對所開具藥物過敏或正在接受會與所開具藥物具有危險相互作用之藥物之伴隨投藥。美國專利第7,895,059號、第7,797,171號、第7,668,730號、第7,765,106號、第7,765,107號、第5,758,095號、第5,833,599號、第5,845,255號、第6,014,631號、第6,067,524號、第6,112,182號、第6,317,719號、第6,356,873號及第7,072,840號揭示各種藥房管理系統及其態樣，該等專利各自以引用方式併入本文中。實例藥房管理系統現市面有售，例如，購自BDM Information Systems有限公司，General Electric Healthcare,Waukesha,Wis.之CENTRICITY Pharmacy、購自Transaction Data Systems公司，Ocoee,Fla.之Rx30 Pharmacy Systems、購自Digital Simplistics公司，Lenexa,Kans.之SPEED SCRIPT及購自OPUS-ISM,Hauppauge,N.Y之各種藥房管理系統。
在一些實施例中，可能需要或首選藥房管理系統作為藥物分配程式之一部分。例如，本發明包括將含有GHB或其鹽之藥物分配至經批准藥房之方法，該方法包含：(1)鑑別具有既定管理系統以向被開具該藥物之患者分發關於MCT抑制劑與該藥物伴隨攝入之相關風險之資訊的經批准藥房；(2)對該藥房提供與該等風險相關之該資訊；及(3)授權將該藥物分配至該藥房，其中該藥房在按該藥物之處方配藥時將該藥物與該資訊一起分發。該既定管理系統可包括電子警示員工在按處方配藥時將該資訊與該藥物一起分發。該資訊可以書面形式、例如以解釋GHB與MCT抑制劑(例如雙氯芬酸、丙戊酸鹽或布洛芬或其組合)伴隨攝入之風險之手冊分發。例如，與GHB一起分發之資訊可告知患者若該患者亦服用丙戊酸鹽則可能增強GHB之效力。另一選擇為或另外，與GHB一起分發之資訊可告知患者若該患者亦服用雙氯芬酸則可能減小GHB之效力。該資訊亦可以口頭形式分發。分配者可將經批准藥房目錄保存於(例如)電腦可讀存儲媒體中，以進一步確保GHB僅分發給被告知加成效應之患者。
另外，該系統可阻止GHB或其鹽之分發直至獲得該患者並未正在或將要與GHB伴隨地服用丙戊酸鹽或雙氯芬酸之合適測試或證明。另一選擇為，可警告患者不利影響並指示其改變GHB之劑量以適應因丙戊酸鹽或雙氯芬酸所致之GHB作用增加或降低。
本發明之藥房管理系統可為如美國專利第7,895,059號、第7,797,171號及第7,668,730號中所顯示之REMS系統，且亦包括對雙氯芬酸、丙戊酸鹽或布洛芬或其組合之伴隨使用之監測。可藉助如上文專利中所述之現有藥房管理系統來實施警告。
不受理論限制，本發明之一實施例係發現改變GHB之功效或安 全性特徵中之任一者或二者之藥物相互作用。該三種化合物係丙戊酸鹽、雙氯芬酸及布洛芬或其組合。為達成上文益處，當另一化合物(例如丙戊酸鹽)與GHB伴隨地投藥時，本發明之GHB可以降低之量投藥。其亦可以增加之量投藥以克服雙氯芬酸之任何影響。亦可避免或中斷該等化合物以防止不安全伴隨投藥。
在本發明之一實施例中，監測GHB與其他藥劑之伴隨投藥並對GHB之劑量作出可能之改變，或對其他化合物之投藥作出改變。在本發明之一實施例中，當GHB與布洛芬伴隨地投藥時，存在與單羧酸轉運子(MCT)抑制一致之藥物動力學(PK)變化且GHB之腎排泄量加倍(統計學上顯著)。血漿濃度為約5%以下，其係統計學上顯著的。在本發明之另一實施例中，當GHB與雙氯芬酸伴隨地投藥時，PD影響顯著降低。在本發明之另一實施例中，當GHB與二丙戊酸鹽伴隨地投藥時，PK顯示MCT及GHB脫氫酶抑制二者，其中後者佔主導。MCT抑制致使腎清除率增加30%(統計學上顯著)。GHB脫氫酶抑制致使全身暴露量(血漿AUC)增加26%。該兩個量測值均係統計學上顯著的並超出FDA「等效窗」。PD顯示在伴隨投藥情況下影響更顯著。
一實施例係將治療有效量之GHB投藥給需要治療(例如患有發作性睡病)之患者之方法，本發明提供改良方案，其包含避免或中斷影響GHB效力之化合物投藥及投藥治療有效量之GHB。該化合物可為雙氯芬酸或丙戊酸鹽且其可改變GHB之治療效果或不良反應特徵。
伽瑪(γ)羥基丁酸鹽(GHB)
GHB(亦稱為氧基山梨酸鹽或羥丁酸鹽)在美國(US)經批准用於在患有發作性睡病之患者中治療日間過度嗜睡(EDS)及治療猝倒。GHB係由Jazz Pharmaceuticals以Xyrem®羥丁酸鈉在商業上出售。羥丁酸鈉係內源性神經傳遞物伽瑪(γ)羥基丁酸鹽(GHB)之鈉鹽，其在體內許多組織中發現。「GHB」、羥丁酸鹽、GHB鹽或Xyrem®將用來指該等 活性形式。其可以鈉鹽、鈣鹽、鉀鹽或鎂鹽形式使用。參見美國專利申請案第13/739,886號。
GHB存於(例如)哺乳動物腦及其他組織中。在腦中，最高GHB濃度係於下視丘及基底神經節中發現並假定GHB充當神經傳遞物。GHB之神經藥理學作用包括增加腦中乙醯膽鹼、增加腦中多巴胺、抑制GABA-酮戊二酸轉胺酶及抑制腦中葡萄糖利用但不抑制氧消耗。GHB被轉化成琥珀酸鹽且然後經由克氏循環(Krebs cycle)代謝。臨床試驗已證實GHB增加δ睡眠並改良睡眠持續性(例如，參見Laborit,1973；Lapierre等人，1988；Lapierre等人，1990；Yamada等人，1967；Scharf等人，1985)。
GHB治療顯著減少發作性睡病之跡象及症狀，即日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠及夜間肌陣攣。另外，GHB增加總睡眠時間及REM睡眠，且其減少REM潛伏期(例如，參見Mamelak等人，1973；Yamada等人，1967；Bédard等人，1989)、減少睡眠呼吸暫停(例如，參見Scrima等人，1987)並改良全身麻痹(例如，參見Hasenbos等人，1985)。
GHB具有不同於發作性睡病及睡眠病症之若干臨床應用。已報導GHB減少患者之酒癮、每日飲酒次數及戒酒症狀(例如，參見Gallimberti等人，1989；Gallimberti等人，1992；Gessa等人，1992)。GHB已用來減少鴉片劑戒斷(包括海洛因(heroin)戒斷及美沙酮(methadone)戒斷二者)之症狀(例如，參見Gallimberti等人，1993；Gallimberti等人，1994)。其具有止痛作用，此使得其適宜作為止痛藥(例如，參見美國專利第4,393,236號)。已報導將GHB經靜脈內投藥來降低患者之顱內壓(例如，參見Strong,1984)。此外，已報導將GHB投藥來增加患者之生長激素含量(例如，參見Gerra等人，1994)。
已報導當長期用於治療發作性睡病時GHB消耗具有良好安全性特徵。患者已利用GHB安全地治療多年而未產生耐受性(例如，參見Scharf等人，1985)。週期性地對許多患者實施之臨床實驗室測試尚未表明器官或其他毒性(例如，參見Lammers等人，1993；Scrima等人，1990；Scharf等人，1985；Mamelak等人，1977；Mamelak等人，1979；Gessa等人，1992)。GHB治療之副作用之發生率及嚴重程度已達最低限度，其中該等副作用包括夢遊、遺尿、頭痛、噁心及眩暈(例如，參見Mamelak等人，1979；Mamelak等人，1981；Mamelak等人，1977；Scrima等人，1989；Scrima等人，1990；Scharf等人，1985)。因此，鑑別不良藥物-藥物相互作用以維持GHB之正面安全性特徵至關重要。
GHB藥理學
GHB在中樞神經系統中具有至少兩個不同的結合位點(例如，參見Wu等人，2004)。GHB係具刺激性之GHB受體激動劑(例如，參見Cash等人，1999)且其係具抑制性之弱GABAB受體激動劑。GHB以與哺乳動物腦中之一些神經傳遞物類似之方式作用且或許自GABAergic神經元中之GABA合成並當神經元激發時釋放。若經口服用，則GABA自身無法有效地跨越血腦屏障(例如，參見Kuriyama等人，1971)。
GHB可能藉由增加跨越血腦屏障之色胺酸轉運來誘導色胺酸衍生物或色胺酸自身聚積於胞外空間中。某些中性胺基酸(包括色胺酸)之血液含量亦因GHB周邊投藥而增加。GHB誘導之組織血清素更新周轉可能因至腦之色胺酸轉運及血清素能性細胞對其之攝取增加所致。由於血清素能性系統可能參與睡眠、情緒及焦慮之調節，故高劑量GHB對此系統之刺激可能參與由GHB投藥誘導之某些神經藥理學事件。
然而，在治療劑量下，GHB在腦中達到遠遠更高之濃度並活化 GABAB受體，GABAB受體主要負責GHB之鎮靜作用(例如，參見Dimitrijevic等人，2005)。藉由GABAB拮抗劑來阻斷GHB之鎮靜作用。
GHB受體在由GHB誘導之行為效應中之作用更為複雜。GHB受體密集地表現於腦中許多區域(包括皮層及海馬體)中，且該等受體係對GHB展示最高親和力之受體。對GHB受體之研究稍微有限；然而，存在GHB受體在一些腦區域中活化導致麩胺酸鹽(主要刺激性神經傳遞物)釋放之證據。高劑量之選擇性活化GHB受體之藥物導致意識喪失型癲癇，GHB及GABA(B)激動劑同樣如此(例如，參見Banerjee等人，1995)。
GHB受體及GABA(B)二者之活化負責GHB之加成特徵。GHB對多巴胺釋放之影響係雙相性的(例如，參見Hechler等人，1991)。低濃度經由GHB受體刺激多巴胺釋放(例如，參見Maitre等人，1990)。較高濃度經由GABA(B)受體抑制多巴胺釋放，諸如貝可芬(baclofen)及3-胺基-4-苯基丁酸(phenibut)等其他GABA(B)激動劑同樣如此(例如，參見Smolders等人，1995)。在抑制之初始階段後，然後經由GHB受體增加多巴胺釋放。藉由諸如那若松(naloxone)及那屈酮(naltrexone)等阿片樣物質拮抗劑來抑制GHB對多巴胺釋放之抑制及增加二者。強啡肽(dynorphin)可經由κ阿片樣物質受體在抑制多巴胺釋放方面發揮作用(例如，參見Mamelak,1989)。
此可解釋GHB之鎮靜性質及刺激性質之矛盾混合以及使用GHB作為安眠劑之個體所經歷之所謂的「反彈」作用，其中該等個體在GHB誘導之深度睡眠數小時後突然醒來。換言之，隨著時間流逝，系統中GHB之濃度降至低於有效GABAB受體活化之臨限值並主要活化GHB受體，從而造成覺醒。然而，本發明之一實施例意外發現，藥物改變GHB之PD特徵，從而改變其作用及其安全性特徵。實例藥物包 括丙戊酸鹽及雙氯芬酸。出於功效安全性目的，重要的是，GHB之作用可始終如一地維持且不因其他藥物之作用而經歷變化。
所顯示GHB之兩個代謝分解路徑可沿任一方向進行，此端視相關物質之濃度而定，故身體可自GABA或自琥珀酸半醛製備其自身之GHB。在正常生理條件下，體內GHB之濃度相當低，且該等路徑將沿反向方向進行，此處已證實產生內源性GHB。然而，當GHB係出於休養或健康促進目的而消耗時，其在體內之濃度遠高於正常值，從而改變酶動力學，使得該等路徑運轉以代謝GHB而非產生GHB。
已在酒精依賴性患者中(Ferrara等人，「Pharmacokinetics of Gamma-hydroxybutyric Acid in Alcohol Dependent Patients after Single and Repeated Oral Doses,」Br.J.Clin.Pharmacol.,34(3)：231-5,1992(「Ferrara等人，1992」)及在正常健康男性中(Dose-Dependent Absorption and Elimination of Gamma-Hydroxybutyric Acid in Healthy Volunteers,「Eur.J.Clin.Pharmacol.,45：353-356,1993(「Palatini等人，1993」))研究GHB在經口投藥後之藥物動力學。GHB具有快速開始且短暫之藥理作用(Ferrara等人，1992；Palatini等人，1993；Lettieri等人，1978；Arena等人，1980；Roth等人，1966a；Roth等人，1966b；Vickers,1969；Lee,1977)。在酒精依賴性患者中，GHB自全身循環吸收進入及消除係快速過程。實際上，在尿液中未能回收未改變之藥物。存在GHB之藥物動力學可能係非線性或劑量依賴性之初步指示(Ferrara等人，1992)。在健康志願者研究中，研究三個遞增GHB劑量之藥物動力學(12.5mg/kg、25mg/kg及50mg/kg)。該等發現指示，GHB之經口吸收及消除過程二者均受容量限制，但劑量依賴性之程度適中(Palatini等人，1993)。
GHB鹽之製備方法闡述於(例如)美國專利第4,393,236號及美國專利申請案第13/739,886號中，該等專利以引用方式併入本文中。
已發現，在GHB與時常被開具用於其他疾病之普通藥物之間存在意外藥物-藥物相互作用(DDI)。本發明之一目標係警告彼等相互作用何時可能影響GHB之安全性特徵。在本發明之一實施例中，可影響GHB投藥之藥物包括丙戊酸鹽、雙氯芬酸及布洛芬及其組合。
GHB係中樞神經系統(CNS)抑制藥。在使用GHB之患者中禁忌酒精及鎮靜安眠藥。同時使用GHB與其他CNS抑制藥可能增加呼吸抑制、低血壓、嚴重鎮靜、暈厥及死亡之風險，該等抑制藥包括(但不限於)阿片樣物質止痛劑、苯并二氮呯、鎮靜性抗抑鬱藥或抗精神病藥、全身麻醉劑、肌肉鬆弛劑及/或違禁CNS抑制藥。若需要該等CNS抑制藥與GHB組合使用，則應考慮將一或多種CNS抑制藥(包括GHB)劑量降低或中斷。另外，若需要短期使用阿片樣物質(例如術後或手術期間)，則應考慮用GHB治療之干擾。參見Xyrem®包裝插頁。
GHB可能損害呼吸驅動力，特別地在劑量過高與與其他藥物及酒精之相互作用相關之情況下。因丙戊酸鹽可加強GHB之作用，故警告應伴隨丙戊酸鹽及GHB之任何使用，如本文所述。例如，該警告應述及使用諸如酒精或阿斯匹林等額外藥物可進一步增強GHB之作用。
康護提供者應告誡患者直至其相當確信GHB不會對其產生不利影響(例如，損害判斷、思考或動作技能)方可操作危險機器(包括汽車或飛機)。患者在服用GHB之第二次夜間劑量後至少6、7、8或9小時中不應從事需要完全精神警覺性或運動協調之危險職業或活動，例如操作機器或機動車輛或駕駛飛機。應在開始GHB療法後且此後週期性地詢問患者可能之不良事件，例如日間過度嗜睡、CNS抑制相關事件等。例如，該等詢問應包括關於額外用藥(例如雙氯芬酸及丙戊酸鹽)之資訊。參見Xyrem®包裝插頁。
在本文所述一實施例中，警告患者GHB與丙戊酸鹽組合會增加血漿濃度並加強GHB之活性並加劇與GHB相關之所有影響及不良事 件。該等影響包括嗜眠、鎮靜及睡眠等預期影響且此外通常包括意外事件，例如呼吸抑制、CNS抑制、過度嗜眠、肝損害及抑鬱。
在另一實施例中，雙氯芬酸減弱並抵消GHB之藥效作用。然而，GHB與雙氯芬酸之混合物不影響睡意且不會使患者更專心。不欲受理論限制，該等影響可能因雙氯芬酸與GHB受體間之相互作用代替MCT抑制劑活性所致。
例如，GHB調配物之典型濃度顯示於美國專利第8,263,650號及第8,324,275號中。其包括之最小濃度始於150mg/ml至450mg/ml(以10mg/ml增量)並增加至600mg/ml至750mg/ml(以10mg/ml增量)作為最大值。故寬範圍將包括150mg/ml至750mg/ml及在該寬範圍內使用10mg/ml增量之任一範圍。本發明之一實施例係350mg/ml至750mg/ml之範圍且另一者係450mg/ml至550mg/ml GHB。本發明之一實施例使用pH範圍為6至10之GHB調配物，另一者使用介於6.5至8之間之pH範圍。例如，最小濃度包括350mg/ml、360mg/ml、370mg/ml、380mg/ml，以此類推直至至少730mg/ml、740mg/ml及750mg/ml及介於其間之所有濃度(以10mg/ml增量量測)。
pH調節劑可包括酸、鹼及許多化合物，該等化合物參見美國專利第8,263,650號。在一些實施例中，pH調節劑係選自以下之群之酸：乙酸、乙醯水楊酸、巴比妥(barbital)、巴比妥酸、苯甲酸、苄青黴素(benzyl penicillin)、硼酸、咖啡因(caffeine)、碳酸、檸檬酸、二氯乙酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、甲酸、甘油磷酸、甘胺酸、乳酸、蘋果酸、苦杏仁酸、一氯乙酸、草酸、苯巴比妥(phenobarbital)、苯酚、苦味酸、丙酸、糖精、水楊酸、磷酸二氫鈉、琥珀酸、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺吡啶、磺胺噻唑、酒石酸、三氯乙酸及諸如此類；或無機酸，例如鹽酸、硝酸、磷酸或硫酸及諸如此類。
GHB係作為鈉鹽自市面購得，然而，亦可如美國專利申請案第 13/739,886號中所顯示將其調配成鹽混合物，該專利如上文所述以引用方式併入。例如，該混合物包含一種、兩種或三種或更多種選自由下列組成之群之鹽：羥基丁酸鈉鹽(Na•GHB)、伽瑪(γ)-羥基丁酸鉀鹽(K•GHB)、伽瑪(γ)-羥基丁酸鎂鹽(Mg•(GHB)2)及伽瑪(γ)-羥基丁酸鈣鹽(Ca•(GHB)2)。不同鹽可以不同百分比存在。例如，在某些實施例中，該醫藥組合物包含Na•GHB、K•GHB及Ca•(GHB)2。在某些實施例中，Na•GHB鹽係以約5%至約40%之wt/wt%存在，K•GHB鹽係以約10%至約40%之wt/wt%存在，且Ca•(GHB)2鹽係以約20%至約80%之wt/wt%存在。在某些實施例中，Na•GHB、K•GHB及Ca•(GHB)2鹽分別係以約11%：39%：50%之wt/wt%比率存在。
丙戊酸
已發現丙戊酸(VPA，亦稱為丙戊酸鹽或雙丙戊酸鹽)(一種酸性化學化合物)作為抗驚厥劑及情緒穩定藥物之臨床用途，其主要用於治療癲癇、雙極性障礙，且不常用於治療重度憂鬱。例如，參見Rosenberg,G.,「The Mechanisms of Action of Valproate in Neuropsychiatric Disorders：Can We See the Forest for the Trees？」Cel.Mol.Life Sci.,64(16)：2090-2103,2007(「Rosenberg,2007」)。其亦用於治療偏頭痛頭痛及精神分裂症。丙戊酸鹽之典型劑量隨適應症而變化。用於癲癇之劑量介於10mg/kg/天至15mg/kg/天之間且可能增加5mg/kg/天至10mg/kg/天。VPA在室溫下係液體，但其可與鹼(例如氫氧化鈉)反應形成丙戊酸鈉鹽固體。酸、鹽或該兩種之混合物(丙戊酸鹽半鈉、二丙戊酸鹽)係以不同商標名Depakote、Depakote ER、Depakene、Depakene Crono(緩釋型，西班牙)、Depacon、Depakine、Valparin及Stavzor出售。
認為丙戊酸鹽影響人類腦中神經傳遞物GABA之功能，此使得其能替代鋰鹽治療雙極性障礙。其作用機制包括增強GABA之神經傳遞 (藉由抑制GABA轉胺酶，該酶分解GABA)。然而，近年來已提出丙戊酸在神經精神異常中之若干其他作用機制(例如，參見Rosenberg,2007)。
丙戊酸亦阻擋電壓門控鈉通道及T型鈣通道。該等機制使丙戊酸成為廣譜抗驚厥藥物。丙戊酸係酶組蛋白去乙醯酶1(HDAC1)之抑制劑，因此其係組蛋白去乙醯酶抑制劑。丙戊酸可與卡巴馬平(carbamazepine)相互作用，此因丙戊酸鹽抑制微粒體環氧化物水解酶(mEH)，該酶負責將卡巴馬平-10,11環氧化物(卡巴馬平之主要活性代謝物)分解成無活性代謝物。(例如，參見Gonzalez等人，「Drug Metabolism,」in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第11版)；Brunton等人(編輯)，New York：McGraw-Hill.第71頁至第91頁，2006)。藉由抑制mEH，丙戊酸達成活性代謝物之積聚、延長卡巴馬平之作用並延遲其排泄。丙戊酸亦降低阿米曲替林(amitriptyline)及去甲替林(nortriptyline)之清除率。
阿斯匹林可降低丙戊酸之清除率，從而產生高於預期之抗驚厥劑血清含量。此外，將丙戊酸與苯二氮平類藥物可那氮平(clonazepam)組合會導致嚴重鎮靜並增加易患意識喪失型癲癇之患者發生該疾病之風險。
丙戊酸及丙戊酸鈉降低拉莫三嗪(lamotrigine)(樂命達(lamictal))之表觀清除率。在大多數患者中，必須將用於與丙戊酸鹽共投藥之拉莫三嗪劑量降低至單一療法劑量的一半。
在妊娠期間禁忌丙戊酸，因為其降低葉酸鹽(葉酸)之腸再吸收，從而產生神經管缺陷。由於葉酸鹽減少，亦可導致巨胚紅血球貧血。苯妥英(Phenytoin)亦降低葉酸鹽吸收，從而可產生與丙戊酸相同之不利影響。
丙戊酸(2-丙基戊酸)係藉由以下方式合成：用2莫耳丙基溴烷基 化氰基乙酸酯，得到二丙基氰基乙酸酯。使乙氧羰基水解並脫羧，得到二丙基乙腈，將其水解成丙戊酸。參見美國專利第3,325,361號及第4,155,929號及GB專利第980279號及第1522450號。此外，參見Henry,T.R.,「The History of Divalproex in Clinical Neuroscience,」Psychopharmacology Bulletin,37(增刊2)：5-16,2003。
雙氯芬酸
雙氯芬酸係用來減少發炎之非類固醇消炎藥(NSAID)且在某些病況中作為減少疼痛之止痛劑。雙氯芬酸用於治療疼痛、發炎病症及痛經且係常用NSAID。參見Auler等人，「Diclofenac Plasma Protein Binding：PK-PD Modelling in Cardiac Patients Submitted to Cardiopulmonary Bypass」,Braz.J.Med.Bio.Res.,30：369-374,1997；及Hasan等人，「Pharmacokinetics of Diclofenac Sodium in Normal Man」,Pakistan Jour.Pharmaceutical Sciences,18(1)：18-24,2005，其二者特此以全文引用方式併入。
該名稱源於其化學名稱：2-(2,6-二氯苯胺基)苯乙酸，其可以鈉鹽或鉀鹽供應。雙氯芬酸係作為學名藥以多種調配物獲得；包括局部施加至關節之雙氯芬酸二乙銨。在一些國家中批准非處方藥(OTC)用於與普通感染相關之輕度疼痛(ache)及疼痛(pain)及發熱。
雙氯芬酸通常容易被吸收，但在與食物一起投藥後吸收延遲。在單次投用25mg 2小時後，其半衰期自1小時變化至3小時，其中平均峰值血漿濃度為約0.5μg/ml至1.0μg/ml。雙氯芬酸結合人類血清蛋白質，特定而言白蛋白。(例如，參見Hasan等人，「Pharmacokinetics of Diclofenac Sodium in Normal Man,」Pakistan Jour.Pharmaceutical Sciences,18(1)：18-24,2005)。
布洛芬
布洛芬(來自異丁苯丙酸)是被廣泛地開具用於緩解疼痛、降低發 熱及腫脹之非類固醇消炎藥(NSAID)。布洛芬衍生自丙酸。布洛芬最初以Brufen出售，其可以多種普及商標購得，包括Motrin、Nurofen、Advil及Nuprin。布洛芬主要用於發熱、疼痛、痛經及發炎疾病(例如類風濕性關節炎)。其亦用於心包炎及開放性動脈導管。其係可以成藥自市面購得之常用藥物。
諸如布洛芬等非類固醇消炎藥藉由抑制酶環加氧酶(COX)起作用，COX將花生四烯酸轉化成前列腺素H2(PGH2)。PGH2進而藉由其他酶轉化成若干其他前列腺素(其係疼痛、發炎及發熱之中介因子)及凝血脂素A2(其刺激血小板凝集，從而導致形成血塊)。
同阿斯匹林及吲哚美辛(indomethacin)一樣，布洛芬係非選擇性COX抑制劑，因為其抑制環加氧酶之兩種異型體COX-1及COX-2。NSAID之止痛、解熱及消炎活性似乎主要藉助抑制COX-2來產生，而抑制COX-1將係胃腸道之不期望作用之原因。然而，個別COX異型體在NSAID之止痛、消炎及胃損傷作用中的作用係不確定的且不同化合物引起不同程度之痛覺缺失及胃損傷。
此化合物之合成由6個步驟組成，其始於異丁基苯之夫裏德耳-誇夫特(Friedel-Crafts)乙醯化。與氯乙酸乙酯反應(達參反應(Darzens reaction))得到α,β-環氧基酯，將其水解並脫羧成醛。與羥基胺反應得到肟，將其轉化成腈，然後水解成期望酸。參見美國專利第3,385,886號。
經BHC改良之合成僅需3個步驟。在類似乙醯化後，用倫尼鎳(Raney nickel)氫化，得到醇，對其實施鈀催化之羰基化。
丙戊酸鹽、雙氯芬酸及布洛芬係單羧酸鹽轉運子抑制劑。本申請案之一實施例係藉由監測該等化合物與GHB之組合來改良安全性之方法。
單羧酸鹽轉運子
單羧酸鹽轉運子或MCT構成跨越生物膜輸送具有一個羧酸基團之分子(單羧酸鹽)(例如乳酸鹽及丙酮酸鹽)之質子連接之質膜轉運子之家族。例如，參見Halestrap等人，「The SLC16 Gene Family-From Monocarboxylate Transporters(MCTs)to Aromatic Amino Acid Transporters and Beyond,」Pflugers Arch.,447(5)：619-628,2004。
MCT係轉移身體組織(例如腎、血腦屏障、腸等)中之化學品之一系列轉運子。其可將化學化合物自尿液轉運回來以在血液中產生高於在尿液中之濃度。其可用於處理劑量過高或防止化合物排泄。其亦可用於防止吸收或轉運至腦或腸管中或經由尿液排泄。例示性MCT抑制劑包括丙戊酸鹽、雙氯芬酸及布洛芬。
GHB之伴隨投藥及藥物-藥物相互作用
在本發明之一實施例中，MCT抑制劑(例如丙戊酸鹽、雙氯芬酸或布洛芬)與GHB伴隨投藥會影響GHB含量或活性並改變GHB安全性及功效特徵而產生不安全狀況。例如，丙戊酸鹽會增加或延長GHB作用且雙氯芬酸會減小或縮短GHB作用。例如，若該等作用增加，則會增加與過多GHB相關之不良事件。此外，GHB作用可能延長而在日間持續產生副作用，例如日間過度嗜睡(EDS)。該作用延長將抵消提供GHB之目的且會對希望予以警示且可能從事其他危險活動之患者產生不安全情況。此伴隨投藥會將GHB之其他安全劑量轉變成具有安全性擔憂者。其係對患者之健康風險及對衛生保健工作者之醫學挑戰。
藥物-藥物相互作用亦可藉由改變GHB之血液含量或以其他方式減小GHB之作用。GHB含量降低亦可能因日間過度嗜睡而提供不安全狀況。在GHB增加、減小或過度清除之每一情況下，皆需要衛生保健工作者鑑別彼等藥物-藥物相互作用以調整GHB劑量或中斷使用其他化合物。
如在Xyrem®之產品插頁上所述，康護提供者應告誡患者直至其 相當確信GHB對其無不利影響(例如，損害判斷、思考或動作技能)方可操作危險機器(包括汽車或飛機)。患者在服用GHB之第二次夜間劑量後至少6、7、8或9小時中不應從事需要完全精神警覺性或運動協調之危險職業或活動，例如操作機器或機動車輛或駕駛飛機。
在一些中斷雙氯芬酸或丙戊酸鹽以避免不利藥物相互作用之實施例中，其係在開始GHB療法之前或之後至少3天內中斷。在各實施例中，雙氯芬酸或丙戊酸鹽係在開始GHB療法之前或之後至少4天、或至少5天、或至少6天、或至少7天(或1週)、或至少8天、或至少9天、或至少10天、或至少11天、或至少12天、或至少13天、或至少14天(或2週)、或至少15天、或至少16天、或至少17天、或至少18天、或至少19天、或至少20天、或至少21天(或3週)內中斷。在一些實施例中，雙氯芬酸或丙戊酸鹽係在開始GHB療法之前不遲於2週或1週中斷。
在一些實施例中，當提供丙戊酸鹽時最佳化GHB療法之方法包含相對於先前在該患者中之投藥劑量向下調整投藥給患者之GHB之劑量，故該劑量不會增加GHB暴露量。在一些實施例中，當提供雙氯芬酸時最佳化GHB療法之方法包含相對於在該患者中先前之投藥劑量向上調整投藥給患者之GHB之劑量，故該劑量達成GHB之有效暴露量。
因此，本發明包括用伽瑪(γ)-羥基丁酸鹽(GHB)鹽治療患有日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠及夜間肌陣攣之患者之方法，其中該患者亦正在用丙戊酸鹽或雙氯芬酸治療，該方法包含：將日劑量之GHB鹽投藥給該患者，其中該日劑量係以足以減少或消除該等加成效應之量投藥。
在本發明之一實施例中，當與丙戊酸鹽伴隨地投藥時，將降低量之GHB投藥給患者。在本發明之另一實施例中，當與雙氯芬酸伴隨 地投藥時，將增加量之GHB投藥給患者。
當丙戊酸鹽與GHB伴隨地投藥時，可將GHB之量降低GHB之正常劑量之至少1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。例如，若正常劑量係9g/天，則經調整以將正常劑量降低15%之劑量係7.65g/天。可進行一或多次GHB投用來降低GHB劑量。例如，對於發作性睡病，GHB可每夜以2個劑量投藥。GHB劑量之典型成人範圍介於4.5g或6g(作為最小值)與8g/天或10g/天(作為最大值)之間且分成兩個劑量。在包裝插頁上建議且經FDA批准之劑量介於4.5g/天與9.0g/天之間。對於年齡為0至6歲之兒科患者，GHB之典型例示性兒科日劑量介於1g/天與6g/天之間。對於年齡為7至17歲之兒科患者，GHB之典型例示性兒科日劑量介於1g/天與9g/天之間。然而，該等範圍並非絕對且可沿任一方向增加或減少1至2克。一個劑量通常在睡前(夜間睡眠時間)投藥且另一劑量此後1至2小時投藥。參見Xyrem®包裝插頁(Xyrem®係Jazz Pharmaceuticals公開有限公司或其子公司之註冊商標)。可降低多個劑量中之任一者或二者以展示更安全投藥特徵。例如，第一次投用可降低上文所提及之數量或第二次可降低相同百分比、或二者。此外，每次投用或每天GHB之絕對量可降低至少0.5g、1g、1.5g、2.0g、2.5g、3.0g、3.5g或4g。成人劑量之例示性減少將係將最大劑量降低至小於8.5g/天、8g/天、7.5g/天、7g/天、6.5g/天、6g/天、5.5g/天、5g/天、4.5g/天、4g/天、3.5g/天、3g/天等等。最小劑量將相應地降低至4、3.5、3、2.5、2等等。
在本發明之一實施例中，雙氯芬酸在伴隨投藥期間可抑制或延遲GHB對患者之作用。在一實施例中，增加投藥給患者之GHB之量可能係有用的。例如，可將GHB增加GHB正常劑量之至少1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。例如，若 正常劑量係10g/天，則經調整以增加正常劑量15%之劑量係11.5g/天。可進行一或多次GHB投用來增加GHB劑量。例如，對於發作性睡病，GHB可每夜以2個劑量投藥。可增加多個劑量中之任一者或二者以展示更安全投藥特徵。例如，第一次投用可增加上文所提及之數量或第二次可增加相同百分比、或二者。此外，每次投用或每天GHB之絕對量可增加至少0.5g、1g、1.5g、2.0g、2.5g、3.0g、3.5g或4g。成人劑量之例示性降低將係將最小劑量增加至5g/天、5.5g/天、6g/天、6.5g/天、7g/天、7.5g/天、8g/天、8.5g/天等等。最大劑量之增加將係至少9.5g/天、10g/天、10.5g/天、11g/天、11.5g/天、12g/天、12.5g/天、13g/天、13.5g/天、14g/天等等。
在另一態樣中，提供包裝或套組，其包含GHB(視情況於容器中)及包裝插頁、包裝標籤、說明書或其他標示，包括以下資訊或建議中之任一者、兩者、三者或更多者：(a)應避免或中斷使用雙氯芬酸或丙戊酸鹽，(b)GHB與諸如雙氯芬酸或丙戊酸鹽等MCT抑制劑藥物伴隨投藥會改變GHB之治療效果或不良反應特徵，(c)GHB與丙戊酸鹽伴隨投藥導致GHB暴露量增加，(d)GHB與雙氯芬酸伴隨投藥導致GHB暴露量減少，及/或(e)在接受GHB之患者中應慎用MCT抑制劑，因其可能增加GHB清除率。
另一選擇為，可使用與上文相反之數值關係進行雙氯芬酸投藥以抵消GHB毒性之作用。類似地，在不能服用較高量GHB之患者中可使用丙戊酸鹽來增加GHB之作用。就此而言，本發明包括在有需要的患者中減小GHB毒性之作用之方法，其包含將有效量之雙氯芬酸投藥給該患者以減小GHB之可能毒性作用。本發明亦包括在有需要的患者中加強GHB之有益作用之方法，其包含將有效量之丙戊酸鹽伴隨地投藥給該患者以增加GHB之有益作用。
下文實例顯示在健康成人中之藥物相互作用研究，該等實例展 示彼等顯示GHB與測試化合物雙氯芬酸、丙戊酸鹽或布洛芬中之任一者間之區別之情況、測試條件或指標。另外，在健康成人中之藥物相互作用研究展示GHB與雙氯芬酸或丙戊酸鹽間之藥物動力學或臨床上顯著藥效動力學相互作用。
實例1
設計此研究以比較與及不與雙氯芬酸伴隨投藥之Xyrem®氧基山梨酸鈉(GHB)之藥物動力學(PK)及藥效動力學(PD)終點。使用交叉設計來達成單獨及與雙氯芬酸組合投用之Xyrem®之PK及PD之個體內比較。亦研究雙氯芬酸對Xyrem®之PK及PD影響。
PD參數包括自CDR系統選擇之注意力、資訊處理、工作記憶及熟練協調之自動測試。(Rapeport等人，1996ab；Williams等人，1996)。(Wesnes等人，1997)。(Wesnes等人，2000)(Modi等人，2007)。
方法
此係在健康個體中之1期、隨機化、雙盲、安慰劑對照之3個週期交叉研究。招募24名個體以確保18名完成研究。在篩選及基線程序後，使合格個體進入該研究並使其每個週期以隨機順序接受以下治療中之一者：在伴隨投藥日之前的2天，每日4次以一膠囊投藥雙氯芬酸安慰劑(在一天中間隔4小時投用，例如，大約8am、12pm、4pm及8pm)。在伴隨投藥日，在-1h及3h時投藥一雙氯芬酸安慰劑膠囊並在0h及4h時投藥3g Xyrem®。
在伴隨投藥日之前的2天，每日4次以50mg即刻釋放(IR)錠劑(經囊封(overencapsulated))投藥雙氯芬酸(在一天中間隔4小時投用，例如，大約8am、12pm、4pm及8pm)。在伴隨投藥日，在-1h及3h時投藥50mg雙氯芬酸並在0h及4h時投藥3g Xyrem®。
在伴隨投藥日之前的2天，每日4次以50mg IR錠劑(經囊封)投藥雙氯芬酸(在一天中間隔4小時投用，例如，大約8am、12pm、4pm及8pm)。在伴隨投藥日，在-1h及3h時投藥50mg雙氯芬酸並在0h及4h時投藥Xyrem®安慰劑(等效於3g Xyrem®體積之口服溶液)。
在第1天使個體隨機進行以上治療中之一者，在第6天與另一治療交叉，且在第11天再次與其餘治療交叉(表1)。將個體分組投用，每組至多12名。在每一治療期後為2天清除期。該等治療係如下：A=雙氯芬酸安慰劑(在該週期第1天及第2天每日4次投用，每次相隔4h，且在第3天投用2次)+Xyrem®(在該週期第3天相隔4h投用2次，每次3g)。B=雙氯芬酸(在該週期第1天及第2天每日4次投用，每次相隔4h，每次50mg，且在第3天投用2次)+Xyrem®(在該週期第3天相隔4h投用2次，每次3g)。C=雙氯芬酸(在該週期第1天及第2天每日4次投用，每次相隔4h，每次50mg，且在第3天投用2次)+Xyrem®安慰劑(在該週期第3天相隔4h投用2次)。PD參數包括以下：認知藥物研究(CDR)系統任務：卡羅連斯加睡意量表(Karolinska Sleepiness Scale,KSS)、簡單反應時間(SRT)、數字警覺(DV)、選擇反應時間(CRT)、追蹤及數字工作記憶(NWM)。
結果
注意力-對於此注意力集中及資訊處理量測，在0.5h時，Xyrem®與雙氯芬酸共投用時產生之損害顯著小於單獨Xyrem®；而在1h及4.5h時，該組合之較小損害勉強沒有顯著性。與單獨雙氯芬酸相比，Xyrem®與雙氯芬酸共投用時亦在兩個時間點產生損害，其中在6.5h時顯著且在8h時為趨向性。參見圖1，其顯示注意力(ms)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD完成者群)。
數字警覺準確度-對於此注意力集中量測，在1h及2.5h時，Xyrem®與雙氯芬酸共投用時產生之損害顯著小於單獨Xyrem®。參見 圖2，其顯示數字警覺準確度(%)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD完成者群體)。
數字警覺平均反應時間-對於此注意力集中量測，在1h及2.5h時，Xyrem®與雙氯芬酸共投用時產生之損害顯著小於單獨Xyrem®。參見圖3，其顯示數字警覺平均反應時間(ms)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD完成者群體)。
選擇反應時間平均值-對於注意力及資訊處理量測，在第一次投用Xyrem®後1小時期間，與雙氯芬酸共投用時之損害顯著小於單獨Xyrem®。參見圖4，其顯示選擇反應時間平均值(ms)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD完成者群體)。
儘管單獨雙氯芬酸對睡意或認知功能無影響，但與Xyrem®共投用時其顯著降低該化合物對注意力以及貢獻分數、簡單反應時間及選擇反應時間中之兩者之影響；該等影響係在第一次投用Xyrem®後1小時期間看到。另一方面，任一量度皆不存在當該兩種化合物共投用時更大之認知損害或睡意之證據。
對注意力集中及有效地處理資訊之能力之損害之降低程度十分顯著且可能具有臨床相關性。令人感興趣的是，未看到雙氯芬酸對個體警覺性等級之預防作用，此分離先前曾在使用氟派醇之健康老年志願者中看到(Beuzan等人，1991)。
總之，在研究日在Xyrem®第一次投藥後1小時內在此研究中看到相互作用之證據，當雙氯芬酸與Xyrem®共投用時損害顯著更小。然而，對個體之睡意感覺無相互作用。
實例2
設計此研究以比較與及不與雙丙戊酸鈉緩釋錠劑共投藥之Xyrem®之藥物動力學(PK)及藥效動力學(PD)終點。該交叉設計達成單獨及與雙丙戊酸鈉緩釋錠劑組合投用之Xyrem®之PK及PD之個體內 比較。PD參數包括以下：認知藥物研究(CDR)系統任務：卡羅連斯加睡意量表(KSS)、簡單反應時間(SRT)、數字警覺(DV)、選擇反應時間(CRT)、追蹤及數字工作記憶(NWM)。
此研究之目標係評價與雙丙戊酸鈉緩釋錠劑共投藥之Xyrem®之PK及PD及評價並比較與及不與雙丙戊酸鈉緩釋錠劑共投藥之Xyrem®之安全性及耐受性。
此係在健康男性個體中之1期、隨機化、雙盲、安慰劑對照之5個週期交叉研究。該研究係在大約24名健康個體中實施以確保16名個體完成。在篩選及基線程序後，在第1週期及第2週期中使合格個體以交叉方式隨機接受Xyrem®及Xyrem®安慰劑；在第3週期中連續10天投用雙丙戊酸鈉緩釋錠劑；並在繼續服用雙丙戊酸鈉緩釋錠劑同時在第4週期及第5週期中以交叉方式隨機接受Xyrem®及Xyrem®安慰劑(表1)。
第1週期及第2週期：
在第1天及第3天在大約9AM(第一次投用)及1PM(第二次投用)使個體以交叉方式相隔4小時隨機接受Xyrem®或Xyrem®安慰劑之兩次投用，每次3g。在投用後24小時期間評價PK及PD參數。
在第1天及第3天在投用前及在第一次投用Xyrem®或Xyrem®安慰劑後至多12小時在指定時間點收集用於羥丁酸鈉濃度之血液樣品(4mL)。在第一次投用後至多X小時(在第二次投用後X小時)在計劃時間點投與PD成套測驗，包括卡羅連斯加睡意量表、簡單反應時間任務、數字警覺任務、選擇反應時間任務、追蹤任務及數字工作記憶任務，並在第1天及第3天在指定時間點以及在整個該等週期中監測安全性。
第3週期：
在第5天至第14天所有個體均在大約8AM接受1250mg雙丙戊酸 鈉緩釋錠劑。在第13天及第14天在投用雙丙戊酸鈉之前收集血液樣品(4mL)用以獲得丙戊酸濃度(以確定用於穩態評估之波谷濃度)。在指定時間點以及在整個該週期中監測安全性。
第4週期及第5週期：
在第15天至第18天，個體繼續在大約8AM服用1250mg雙丙戊酸鈉緩釋錠劑。在第15天及第18天，個體亦在大約9am(第一次投用)及1pm(第二次投用)以交叉方式隨機接受Xyrem®或Xyrem®安慰劑之兩次投用，每次3g。Xyrem®或Xyrem®安慰劑之第一次投用係在投用雙丙戊酸鈉緩釋錠劑後大約1小時進行，且Xyrem®或Xyrem®安慰劑之第二次投用係在該第一次Xyrem®/Xyrem®安慰劑投用後4小時進行。
在第15天及第18天，在每次投用Xyrem®/Xyrem®安慰劑時及在第一次投用Xyrem®或Xyrem®安慰劑後在指定時間點收集血液樣品(4mL)用以量測血漿羥丁酸鈉濃度。在第15天及第18天，在每次投用雙丙戊酸鈉時及在投用雙丙戊酸鈉緩釋錠劑後在指定時間點收集血液樣品(4mL)用以量測血漿丙戊酸濃度。
在第15天及第18天投與PD成套測驗，並在第15天及第18天在指定時間以及在整個該等週期中監測安全性。
該等治療係如下：A=Xyrem®，投用兩次，每次3g，相隔4小時，在大約9AM(第1次投用)及1PM(第2次投用)；B=Xyrem®安慰劑，投用兩次，相隔4小時；及C=1250mg雙丙戊酸鈉，每日1次，在大約8AM。
結果
下文結果顯示三種MCT抑制劑(例如丙戊酸鹽、雙氯芬酸及布洛芬)中任一者之伴隨投藥影響GHB投藥之測試。
注意力持續性
Xyrem®與雙丙戊酸鈉一起(A+C)與單獨Xyrem®(A)相比顯示，在4小時及8小時，該組合略微延遲恢復。參見圖5，其顯示注意力持續性(#)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD群體)。
簡單反應時間平均值
在1小時及4小時時，Xyrem®與雙丙戊酸鈉一起產生之損害在統計學上可靠地大於單獨Xyrem®。參見圖6，其顯示簡單反應時間平均值(ms)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD群體)。
數字警覺準確度
在2.5小時及4小時時，Xyrem®與雙丙戊酸鈉一起在統計學上可靠地不同於單獨Xyrem®之更大之損害。參見圖7，其顯示數字警覺準確度(%)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD群體)。
偏離目標之追蹤距離
Xyrem®與雙丙戊酸鈉一起(A+C)與單獨Xyrem®(A)相比，在4小時及8小時，因該組合之略微延遲恢復顯示統計學上顯著之差異。參見圖8，其顯示偏離目標之追蹤距離(mm)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD群體)。
數字工作記憶敏感性指數
在4.5小時至8小時，Xyrem®與雙丙戊酸鈉一起(A+C)與單獨Xyrem®(A)相比顯示差異。參見圖9，其顯示數字工作記憶敏感性指數(#)之自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD群體)。
數字工作記憶平均反應時間
在2.5小時、5小時及8小時時，Xyrem®與雙丙戊酸鈉一起(A+C)與單獨Xyrem®(A)相比顯示統計學上顯著的差異，此時該組合產生更大之損害。參見圖10，其顯示數字工作記憶平均反應時間(ms)自基線圖(LSmean使用95% CI)之變化(PD群體)。
另外，觀察到在丙戊酸鹽共投藥後GHB之腎排泄量增加30%。
亦發現與抑制GHB去氫酶一致之PK變化。此作用將增加GHB對個體之暴露量並將Cmax及AUC增加約15%。
將與雙丙戊酸鈉組合投用之Xyrem®與單獨雙丙戊酸鈉進行比較，在該組合情況下看到比將Xyrem®與其安慰劑進行比較時在統計學上顯著更持久之隨時間之損害，此指示共投藥之影響出現時係沿增加損害之方向。
如先前所看到，Xyrem®在健康志願者中誘發睡意並對注意力、工作記憶及追蹤任務之執行產生損害。單獨雙丙戊酸鈉未顯示對認知功能或睡意之一致或顯著影響。存在Xyrem®與雙丙戊酸鈉共投藥產生比單獨Xyrem®更大不足的時候。此外，該組合與單獨雙丙戊酸鈉相比時產生之損害亦比Xyrem®與其安慰劑相比時更持久。因此，此研究已發現Xyrem®與雙丙戊酸鹽共投藥對認知功能及睡意產生之損害大於在單獨Xyrem®情況下所看到的證據。
實例3
以類似於上文之方式評價布洛芬與Xyrem®組合時之作用。使用上文關於卡羅連斯加睡意量表(KSS)及以下CDR系統任務：簡單反應時間、數字警覺、選擇反應時間、追蹤及數字工作記憶之指標未看到差異。然而，觀察到在布洛芬與Xyrem®伴隨投藥後Xyrem®之腎排泄量加倍。
本說明書中所引用所有出版物及專利申請案均以引用方式併入本文中，如同將每一個別出版物或專利申請案特定且個別地指明以引用方式併入一般。儘管已出於理解清楚的目的藉助說明及實例相當詳細地闡述了前述發明，但鑒於本說明書之教示熟習此項技術者將容易地明瞭，可在不背離所附申請專利範圍之精神或範圍之情況下對本發明進行某些改動及修改。

Claims (141)

  1. 一種伽瑪(γ)-羥基丁酸鹽(GHB)或其鹽之用途，其用於製造用於治療患有發作性睡病之患者之藥劑，其中該患者目前正在服用GHB或其鹽，其中該治療包含：將GHB或其鹽投藥給患者；確定該患者是否亦正在服用或即將服用丙戊酸鹽或雙氯芬酸(diclofenac)；調整GHB或其鹽之劑量以補償丙戊酸鹽或雙氯芬酸所產生之影響。
  2. 如請求項1之用途，其中該調整將該GHB劑量改變正常值之至少15%。
  3. 一種伽瑪(γ)GHB鹽之用途，其用於製造用於治療患有日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠及夜間肌陣攣之患者之藥劑，其中該患者亦正在用丙戊酸鹽或雙氯芬酸治療，其中該治療包含：將日劑量之GHB鹽投藥給該患者，其中該日劑量係以足以減少或消除加成效應之量投藥。
  4. 如請求項3之用途，其中該患者正在用丙戊酸鹽治療且將GHB鹽之該日劑量降低至足以減少或消除加成效應之量。
  5. 如請求項3之用途，其中該患者正在用雙氯芬酸治療並將GHB鹽之該日劑量增加至足以減少或消除加成效應之量。
  6. 一種GHB之用途，其用於製造用於治療患有日間過度嗜睡之患者之藥劑，該用途包含：將治療有效量之GHB投藥給該患者；確定該患者是否進行單羧酸鹽轉運子(MCT)抑制劑之伴隨投 藥；及調整該GHB劑量或中止該MCT抑制劑投藥以維持該GHB之作用。
  7. 如請求項6之用途，其中該MCT抑制劑係選自由丙戊酸鹽、雙氯芬酸及布洛芬(ibubrofen)組成之群。
  8. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該GHB係以介於1克/天與4.5克/天之間之濃度投藥。
  9. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該GHB係以介於6克/天與10克/天之間之濃度投藥。
  10. 如請求項1至7中任一項之用進，其中該GHB係以介於350mg/ml至750mg/ml之間之濃度投藥。
  11. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該GHB係以介於450mg/ml至550mg/ml之間之濃度投藥。
  12. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該GHB調配物具有介於6至10之間之pH。
  13. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該GHB調配物具有介於6.5至8之間之pH。
  14. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該GHB鹽包含選自由下列組成之群之單一GHB鹽或GHB鹽混合物：羥基丁酸鈉鹽(Na•GHB)、伽瑪(γ)-羥基丁酸鉀鹽(K•GHB)、伽瑪(γ)-羥基丁酸鎂鹽(Mg•(GHB)2)及伽瑪(γ)-羥基丁酸鈣鹽(Ca•(GHB)2)。
  15. 如請求項1至7中任一項之用途，其中亦將阿斯匹林(aspirin)投藥給該患者。
  16. 一種將含有GHB或其鹽之藥物分配至經批准藥房之方法，該方法包含：鑑別具有既定管理系統以將關於雙氯芬酸或丙戊酸鹽與該藥 物伴隨攝入之相關風險之資訊分發給被開具該藥物之患者的經批准藥房；對該藥房提供與該等風險相關之該資訊；及授權將該藥物分配至該藥房，其中該藥房在按該藥物之處方配藥時將該藥物與該資訊一起分發。
  17. 如請求項16之方法，其中該既定管理系統包括電子警示員工在按處方配藥時將該資訊與該藥物一起分發。
  18. 如請求項16之方法，其中該資訊係以書面形式分發。
  19. 如請求項18之方法，其中該書面形式係解釋該等風險之手冊。
  20. 如請求項16之方法，其中該資訊係以口頭形式分發。
  21. 如請求項16之方法，其中將經批准藥房名錄保存於電腦可讀存儲媒體中。
  22. 如請求項16之方法，其中當個體按該處方再次配藥時分發該資訊。
  23. 如請求項16之方法，其中該資訊包括警告患者不得操作危險機器(包括汽車或飛機)直至其相當確信GHB不對其產生不良影響，且警告患者在服用GHB之第二次夜間劑量後至少6、7、8或9小時中不得從事需要完全精神警覺性或運動協調之危險職業或活動，例如操作機器或機動車輛或駕駛飛機。
  24. 如請求項23之方法，其中與該藥物一起分發之該資訊告知患者若該等患者亦服用丙戊酸鹽則可能增強該藥物之效力。
  25. 如請求項23之方法，其中與該藥物一起分發之該資訊告知患者若該等患者亦服用雙氯芬酸則可能降低該藥物之效力。
  26. 一種GHB之用途，其用於製造用於治療有需要的患者之藥劑，其中該治療包含將治療有效量之GHB投藥給該患者，同時避免雙氯芬酸或丙戊酸鹽伴隨投藥。
  27. 如請求項26之投藥之用途，其中該患者患有發作性睡病。
  28. 一種伽瑪(γ)-羥基丁酸鹽(GHB)或其鹽之用途，其用於製造用於治療患有日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠及夜間肌陣攣之患者之藥劑，其中該治療包含：當該需要治療之患者正在接受丙戊酸鹽之伴隨投藥時，將經調整之劑量量之該GHB鹽經口投藥給該患者。
  29. 如請求項28之用途，其中將該經調整之劑量量降低正常給與該患者之該GHB鹽之劑量之至少1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。
  30. 一種GHB或其鹽之用途，其用於製造用於治療人類患者之日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠及夜間肌陣攣之藥劑，其中該治療包含：確定該患者是否已經服用或即將服用丙戊酸鹽之伴隨劑量；當與丙戊酸鹽一起投藥時，將與正常劑量相比降低量之該GHB或GHB鹽經口投藥給該患者以減小該GHB或GHB鹽之加成效應。
  31. 如請求項30之用途，其中將GHB之量降低正常投藥之至少10%至30%。
  32. 如請求項28之用途，其中該GHB或其鹽係以介於1g與10克之間之日劑量投藥。
  33. 如請求項28之用途，其中將該GHB劑量降低至少15%。
  34. 一種GHB鹽之用途，其用於製造用於治療患有發作性睡病之患者之藥劑，其中該患者正在接受丙戊酸鹽之伴隨劑量，其中該治療包含： 將經調整之劑量量之GHB鹽經口投藥給該需要治療發作性睡病之患者，該經調整之劑量與正常提供給該患者之劑量相比降低約15%。
  35. 如請求項34之用途，其中將GHB之該經調整之劑量降低至少65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%或5%。
  36. 一種GHB鹽之用途，其用於製造用於治療患有發作性睡病之患者之藥劑，其中該患者已被開具GHB鹽，其中該治療包含：確定該患者是否亦正在服用丙戊酸鹽；將該GHB鹽之劑量降低至少65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%或5%以補償丙戊酸鹽所產生之影響。
  37. 一種含有GHB鹽之調配物之用途，其用於製造用於治療患有發作性睡病之患者之藥劑，其中該治療包含：以介於450mg/ml與550mg/ml之間之濃度及介於6與8之間之pH將治療有效量之含有GHB鹽之調配物投藥給患者，該調配物係睡前及此後1至2小時投藥；確定該患者是否亦正在進行丙戊酸鹽投藥；警告可能因丙戊酸鹽與該GHB鹽組合而產生藥物/藥物相互作用；及將該GHB鹽之劑量降低至少15%以補償丙戊酸鹽所產生之影響。
  38. 如請求項28至37中任一項之用途，其中該丙戊酸鹽係在GHB投藥2週內投藥。
  39. 如請求項28至37中任一項之用途，其中該丙戊酸鹽係在GHB投藥3天內投藥。
  40. 一種丙戊酸鹽之用途，其用於製造用於加強GHB在有需要的患者中之有益作用之藥劑，其中將該藥劑伴隨地投藥給該患者以增加GHB之該等有益作用。
  41. 一種GHB之用途，其用於製造用於治療患有發作性睡病之患者之藥劑，其中該患者亦需要丙戊酸鹽，其中該治療包含將每天介於6g與10g之間之日劑量之GHB投藥給該患者，同時避免丙戊酸鹽伴隨投藥，及下列中之任一者或多者：(a)告知該患者應避免或中斷丙戊酸鹽，(b)告知該患者GHB與MCT抑制劑藥物伴隨投藥會改變GHB之治療效果或不良反應特徵，(c)告知該患者GHB與丙戊酸鹽伴隨投藥會改變GHB之治療效果或不良反應特徵，(d)告知該患者在正在用丙戊酸鹽治療之患者中禁用GHB，(e)告知該患者GHB與丙戊酸鹽伴隨投藥導致GHB暴露量增加，或(f)告知該患者在接受GHB之患者中應慎用MCT抑制劑，因其可能增加GHB清除率。
  42. 如請求項28至37、40及41中任一項之用途，其中該GHB係以介於1克/天與4.5克/天之間之濃度投藥。
  43. 如請求項28至37、40及41中任一項之用途，其中該GHB係以介於6克/天與10克/天之間之濃度投藥。
  44. 如請求項28至37、40及41中任一項之用途，其中該GHB係以介於350mg/ml至750mg/ml之間之濃度投藥。
  45. 如請求項28至37、40及41中任一項之用途，其中該GHB係以介於450mg/ml至550mg/ml之間之濃度投藥。
  46. 如請求項28至37、40及41中任一項之用途，其中該GHB調配物具有介於6至10之間之pH。
  47. 如請求項28至37、40及41中任一項之用途，其中該GHB調配物具有介於6.5至8之間之pH。
  48. 如請求項28至37、40及41中任一項之用途，其中該GHB鹽包含選自由下列組成之群之單一GHB鹽或GHB鹽混合物：羥基丁酸鈉鹽(Na•GHB)、伽瑪(γ)-羥基丁酸鉀鹽(K•GHB)、伽瑪(γ)-羥基丁酸鎂鹽(Mg•(GHB)2)及伽瑪(γ)-羥基丁酸鈣鹽(Ca•(GHB)2)。
  49. 如請求項28至37、40及41中任一項之用途，其中亦將阿斯匹林投藥給該患者。
  50. 一種將含有GHB或其鹽之藥物分配至經批准藥房之用途，該方法包含：鑑別具有既定管理系統以將關於丙戊酸鹽與該藥物伴隨攝入之相關風險之資訊分發給被開具該藥物之患者的經批准藥房；對該藥房提供與該等風險相關之該資訊；及授權將該藥物分配至該藥房，其中該藥房在按該藥物之處方配藥時將該藥物與該資訊一起分發。
  51. 如請求項50之方法，其中該既定管理系統包括電子警示員工在按處方配藥時將該資訊與該藥物一起分發。
  52. 如請求項50之方法，其中該資訊係以書面形式分發。
  53. 如請求項52之方法，其中該書面形式係解釋該等風險之手冊。
  54. 如請求項50之方法，其中該資訊係以口頭形式分發。
  55. 如請求項50之方法，其中將經批准藥房名錄保存於電腦可讀存儲媒體中。
  56. 如請求項50之方法，其中當個體按該處方再次配藥時分發該資訊。
  57. 如請求項50之方法，其中該資訊包括警告患者不得操作危險機器(包括汽車或飛機)直至其相當確信GHB不對其產生不良影響，且警告患者在服用GHB之第二次夜間劑量後至少6、7、8或9小時中不得從事需要完全精神警覺性或運動協調之危險職業或活 動，例如操作機器或機動車輛或駕駛飛機。
  58. 如請求項57之方法，其中與該藥物一起分發之該資訊告知患者若該等患者亦服用丙戊酸鹽則可能增強該藥物之效力。
  59. 一種GHB之用途，其用於製造用於治療有需要的患者之藥劑，其中該治療包含將治療有效量之GHB投藥給該患者，同時避免丙戊酸鹽伴隨投藥。
  60. 如請求項59之用途，其中該患者患有發作性睡病。
  61. 一種GHB鹽之用途，其用於製造用於治療患有日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠及夜間肌陣攣之患者之藥劑，其中該治療包含：當該需要治療之患者正在接受雙氯芬酸之伴隨投藥時，將經調整之劑量量之該GHB鹽經口投藥給該患者。
  62. 如請求項61之用途，其中該經調整之劑量量比正常給與該患者之該GHB鹽之正常劑量高至少1%、5%、10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%或50%。
  63. 一種GHB鹽之用途，其用於製造用於治療人類患者之日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠及夜間肌陣攣之藥劑，其中該治療包含：確定該患者是否已經服用或即將服用雙氯芬酸之伴隨劑量；當伴隨地投藥時，將增加量之GHB鹽經口投藥給該患者以補償雙氯芬酸對該GHB鹽之影響。
  64. 如請求項63之用途，其中GHB之該增加量超過正常投藥之至少15%。
  65. 如請求項63之用途，其中該GHB鹽之每日投藥量介於1克與10克之間。
  66. 一種GHB或其鹽之用途，其用於製造用於治療患有發作性睡病之患者之藥劑，其中該患者正在接受雙氯芬酸之伴隨劑量，其中該治療包含：當該需要治療發作性睡病之患者正在接受雙氯芬酸之伴隨投藥時，將經調整之劑量量之GHB鹽經口投藥給該患者，GHB之該經調整之劑量較正常提供給該患者之劑量增加至少15%。
  67. 如請求項66之用途，其中GHB之該經調整之劑量大於至少65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%或5%。
  68. 一種GHB鹽之用途，其用於製造用於治療患有發作性睡病之患者之藥劑，其中該患者已被開具GHB鹽，其中該治療包含：確定該患者是否亦已被開具雙氯芬酸；藉由將該GHB增加至少65%、60%、55%、50%、45%、40%、35%、30%、25%、20%、15%、10%或5%來調整該GHB鹽之劑量以補償雙氯芬酸所產生之影響。
  69. 一種含有GHB鹽之調配物之用途，其用於製造用於治療患有發作性睡病之患者之藥劑，其中該治療包含：以介於450mg/ml與550mg/ml之間之濃度及介於6與8之間之pH將治療有效量之含有GHB鹽之調配物投藥給患者，該調配物係睡前及此後1至2小時投藥；確定該患者是否亦正在進行雙氯芬酸投藥；警告可能因雙氯芬酸與該GHB鹽組合而產生藥物/藥物相互作用；及將該GHB鹽之劑量增加至少15%以補償雙氯芬酸所產生之影響。
  70. 如請求項61至69中任一項之用途，其中該雙氯芬酸係在GHB投 藥2週內投藥。
  71. 如請求項61至69中任一項之用途，其中該雙氯芬酸係在GHB投藥3天內投藥。
  72. 一種雙氯芬酸之用途，其用於製造用於在有需要的患者中減小GHB毒性之作用之藥劑，其中投藥有效量之雙氯芬酸以降低GHB之該等毒性作用。
  73. 一種GHB之用途，其用於製造用於治療患有發作性睡病之患者之藥劑，其中該患者亦需要雙氯芬酸，其中該治療包含將每天介於6g與10g之間之日劑量之GHB投藥給該患者，同時避免雙氯芬酸之伴隨投藥、及下列中之任一者或多者：(a)告知該患者應避免或中斷雙氯芬酸，(b)告知該患者GHB與MCT抑制劑藥物伴隨投藥會改變GHB之治療效果或不良反應特徵，(c)告知該患者GHB與雙氯芬酸伴隨投藥會改變GHB之治療效果或不良反應特徵，(d)告知該患者在正在用雙氯芬酸治療之患者中禁用GHB，(e)告知該患者GHB與雙氯芬酸伴隨投藥導致GHB暴露量減少，或(f)告知該患者在接受GHB之患者中應慎用MCT抑制劑，因其可能增加GHB清除率。
  74. 如請求項61至69、72及73中任一項之用途，其中該GHB係以介於1克/天與4.5克/天之間之濃度投藥。
  75. 如請求項61至69、72及73中任一項之用途，其中該GHB係以介於6克/天與10克/天之間之濃度投藥。
  76. 如請求項61至69、72及73中任一項之用途，其中該GHB係以介於350mg/ml至750mg/ml之間之濃度投藥。
  77. 如請求項61至69、72及73中任一項之用途，其中該GHB係以介於450mg/ml至550mg/ml之間之濃度投藥。
  78. 如請求項61至69、72及73中任一項之用途，其中該GHB調配物 具有介於6至10之間之pH。
  79. 如請求項61至69、72及73中任一項之用途，其中該GHB調配物具有介於6.5至8之間之pH。
  80. 如請求項61至69、72及73中任一項之用途，其中該GHB鹽包含選自由下列組成之群之單一GHB鹽或GHB鹽混合物：羥基丁酸鈉鹽(Na•GHB)、伽瑪(γ)-羥基丁酸鉀鹽(K•GHB)、伽瑪(γ)-羥基丁酸鎂鹽(Mg•(GHB)2)及伽瑪(γ)-羥基丁酸鈣鹽(Ca•(GHB)2)。
  81. 如請求項61至69、72及73中任一項之用途，其中亦將阿斯匹林投藥給該患者。
  82. 一種將含有GHB或其鹽之藥物分配至經批准藥房之方法，該方法包含：鑑別具有既定管理系統以將關於雙氯芬酸與該藥物伴隨攝入之相關風險之資訊分發給被開具該藥物之患者的經批准藥房；對該藥房提供與該等風險相關之該資訊；及授權將該藥物分配至該藥房，其中該藥房在按該藥物之處方配藥時將該藥物與該資訊一起分發。
  83. 如請求項82之方法，其中該既定管理系統包括電子警示員工在按處方配藥時將該資訊與該藥物一起分發。
  84. 如請求項82之方法，其中該資訊係以書面形式分發。
  85. 如請求項84之方法，其中該書面形式係解釋該等風險之手冊。
  86. 如請求項82之方法，其中該資訊係以口頭形式分發。
  87. 如請求項82之方法，其中將經批准藥房名錄保存於電腦可讀存儲媒體中。
  88. 如請求項82之方法，其中當個體按該處方再次配藥時分發該資訊。
  89. 如請求項82之方法，其中該資訊包括警告患者不得操作危險機 器(包括汽車或飛機)直至其相當確信GHB不對其產生不良影響，且警告患者在服用GHB之第二次夜間劑量後至少6、7、8或9小時中不得從事需要完全精神警覺性或運動協調之危險職業或活動，例如操作機器或機動車輛或駕駛飛機。
  90. 如請求項89之方法，其中與該藥物一起分發之該資訊告知患者若該等患者亦服用雙氯芬酸則可能降低該藥物之效力。
  91. 一種GHB之用途，其用於製造用於治療有需要的患者之藥劑，同時避免雙氯芬酸之伴隨投藥。
  92. 如請求項91之投藥之用途，其中該患者患有發作性睡病。
  93. 一種GHB或其鹽之用途，其用於製造用於治療患有日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠或夜間肌陣攣之患者之藥劑，其中該治療包含：當該需要治療之患者正在接受雙氯芬酸之伴隨投藥時，將經調整之劑量量之該GHB或其鹽經口投藥給該患者。
  94. 如請求項93之用途，其中將該經調整之劑量量增加正常給與該患者之該GHB或其鹽之劑量之至少約15%。
  95. 如請求項93之用途，其中相對於正常給與該患者之該GHB或其鹽之劑量，將該經調整之劑量量增加介於以下範圍之間：約1%至5%、約5%至10%、約10%至15%、約15%至20%、約20%至25%、約25%至30%、約30%至35%、約35%至40%、約40%至45%或約45%至50%。
  96. 如請求項93之用途，其中該GHB鹽係以介於1克與10克之間之正常劑量投藥。
  97. 如請求項93之用途，其中該患者患有發作性睡病。
  98. 一種GHB或其鹽之用途，其用於製造用於治療人類患者之日間 過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠或夜間肌陣攣之藥劑，其中該治療包含：確定該患者是否已經服用或即將服用雙氯芬酸之伴隨劑量；及當伴隨地投藥時，將與正常劑量相比增加量之該GHB或其鹽經口投藥給該患者以補償該雙氯芬酸對該GHB或其鹽之影響。
  99. 如請求項98之用途，其中將GHB或其鹽之量增加用於該患者之該正常劑量之至少15%。
  100. 如請求項98之用途，其中該GHB鹽係以介於1克與10克之間之正常劑量投藥。
  101. 如請求項98之用途，其中該雙氯芬酸係在該GHB或其鹽投藥2週內投藥。
  102. 如請求項98之用途，其中該雙氯芬酸係在該GHB或其鹽投藥3天內投藥。
  103. 如請求項98之用途，其中該患者患有發作性睡病。
  104. 一種含有GHB鹽之調配物之用途，其用於製造用於治療患有發作性睡病之患者之藥劑，其中該治療包含：以介於350mg/ml與750mg/ml之間之濃度及介於6與10之間之pH將治療有效量之含有GHB鹽之調配物投藥給患者，該調配物係睡前及此後1至2小時投藥；確定該患者是否亦正在進行雙氯芬酸投藥；警告可能因雙氯芬酸與該GHB鹽組合而產生藥物/藥物相互作用；及將該GHB鹽之劑量增加至少15%以補償雙氯芬酸所產生之影響。
  105. 如請求項104之用途，其中該雙氯芬酸係在該GHB鹽投藥2週內 投藥。
  106. 如請求項104之用途，其中該雙氯芬酸係在該GHB鹽投藥3天內投藥。
  107. 如請求項104之用途，其中該GHB鹽係以介於450mg/ml至550mg/ml之間之濃度投藥。
  108. 如請求項104之用途，其中該GHB調配物具有介於6.5與8之間之pH。
  109. 如請求項104之用途，其中將增加劑量之該GHB鹽投藥給該患者。
  110. 如請求項104之用途，其中該GHB鹽包含選自由下列組成之群之單一GHB鹽或GHB鹽混合物：羥基丁酸鈉鹽(Na•GHB)、伽瑪(γ)-羥基丁酸鉀鹽(K•GHB)、伽瑪(γ)-羥基丁酸鎂鹽(Mg•(GHB)2)及伽瑪(γ)-羥基丁酸鈣鹽(Ca•(GHB)2)。
  111. 一種GHB或其鹽之用途，其用於製造用於治療患有日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠或夜間肌陣攣之患者之藥劑，其中該治療包含：當該需要治療之患者正在接受丙戊酸鹽之伴隨投藥時，將經調整之劑量量之該GHB或其鹽經口投藥給該患者。
  112. 如請求項111之用途，其中將該經調整之劑量量降低正常給與該患者之該GHB或其鹽之劑量之至少約15%。
  113. 如請求項111之用途，其中相對於正常給與該患者之該GHB或其鹽之劑量，將該經調整之劑量量降低介於以下範圍之間：約1%至5%、約5%至10%、約10%至15%、約15%至20%、約20%至25%、約25%至30%、約30%至35%、約35%至40%、約40%至45%或約45%至50%。
  114. 如請求項111之用途，其中該GHB鹽係以介於1克與10克之間之正常劑量投藥。
  115. 如請求項111之用途，其中該患者患有發作性睡病。
  116. 如請求項111之用途，其中進一步將阿斯匹林投藥給該患者。
  117. 一種GHB或其鹽之用途，其用於製造用於治療人類患者之日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠或夜間肌陣攣之藥劑，其中該治療包含：確定該患者是否已經服用或即將服用丙戊酸鹽之伴隨劑量；及當與丙戊酸鹽一起投藥時，將與正常劑量相比降低量之該GHB或其鹽經口投藥給該患者以減少該GHB或其鹽之加成效應。
  118. 如請求項117之用途，其中將GHB或其鹽之量降低用於該患者之該正常劑量之至少10%至30%。
  119. 如請求項117之用途，其中將GHB或其鹽之量降低用於該患者之該正常劑量之至少15%。
  120. 如請求項117之用途，其中該GHB鹽係以介於1克與10克之間之正常劑量投藥。
  121. 如請求項117之用途，其中該丙戊酸鹽係在該GHB或其鹽投藥2週內投藥。
  122. 如請求項117之用途，其中該丙戊酸鹽係在該GHB或其鹽投藥3天內投藥。
  123. 如請求項117之用途，其中該患者患有發作性睡病。
  124. 如請求項117之用途，其中進一步將阿斯匹林投藥給該患者。
  125. 一種含有GHB鹽之調配物之用途，其用於製造用於治療患有發作性睡病之患者之藥劑，其中該治療包含： 以介於350mg/ml與750mg/ml之間之濃度及介於6與10之間之pH將治療有效量之含有GHB鹽之調配物投藥給患者，該調配物係睡前及此後1至2小時投藥；確定該患者是否亦正在進行丙戊酸鹽投藥；警告可能因丙戊酸鹽與該GHB鹽組合而產生藥物/藥物相互作用；及將該GHB鹽之劑量降低至少15%以補償丙戊酸鹽所產生之影響。
  126. 如請求項125之用途，其中該丙戊酸鹽係在該GHB鹽投藥2週內投藥。
  127. 如請求項125之用途，其中該丙戊酸鹽係在該GHB鹽投藥3天內投藥。
  128. 如請求項125之用途，其中該GHB鹽係以介於450mg/ml至550mg/ml之間之濃度投藥。
  129. 如請求項125之用途，其中該GHB調配物具有介於6.5與8之間之pH。
  130. 如請求項125之用途，其中進一步將降低劑量之該GHB鹽投藥給該患者。
  131. 如請求項125之用途，其中該GHB鹽包含選自由下列組成之群之單一GHB鹽或GHB鹽混合物：羥基丁酸鈉鹽(Na•GHB)、伽瑪(γ)-羥基丁酸鉀鹽(K•GHB)、伽瑪(γ)-羥基丁酸鎂鹽(Mg•(GHB)2)及伽瑪(γ)-羥基丁酸鈣鹽(Ca•(GHB)2)。
  132. 如請求項125之用途，其中進一步將阿斯匹林投藥給該患者。
  133. 一種GHB或其鹽之用途，其用於製備可用於治療患有日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠或夜間肌陣攣之患者之藥 劑，其中該患者亦正在用MCT抑制劑治療，該用途包含：將日劑量之GHB或其鹽以該藥劑投藥給該患者，其中該日劑量係以足以減少或消除加成效應之量投藥。
  134. 一種GHB或其鹽之用途，其用於製備用於治療患有日間過度嗜睡之患者之藥劑，該用途包含：將治療有效量之GHB或其鹽投藥給該患者；確定該患者是否進行MCT抑制劑之伴隨投藥；及調整該GHB或其鹽之劑量或中止該MCT抑制劑投藥以維持該GHB或其鹽之作用。
  135. 一種GHB或其鹽之用途，其用於製備可用於治療患有日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠或夜間肌陣攣之患者之藥劑，該用途包含：確定該患者是否已經服用或即將服用MCT抑制劑之伴隨劑量；及當伴隨地投藥時，將與正常劑量相比經調整之量之該GHB或其鹽以該藥劑經口投藥給該患者以補償該MCT抑制劑對該GHB或其鹽之影響。
  136. 一種伽瑪(γ)-羥基丁酸鹽(GHB)或其鹽之用途，其用於製備具有伽瑪(γ)-羥基丁酸鹽(GHB)或其鹽之可用於治療患有日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠或夜間肌陣攣之患者之藥劑，該用途包含：當該需要治療之患者正在接受雙氯芬酸之伴隨投藥時，將經調整之劑量量之該GHB或其鹽以該藥劑經口投藥給該患者。
  137. 一種GHB或其鹽之用途，其用於製備用於治療人類患者之日間 過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠或夜間肌陣攣之藥劑，該用途包含：確定該患者是否已經服用或即將服用雙氯芬酸之伴隨劑量；及當伴隨地投藥時，將與正常劑量相比增加量之該GHB或其鹽經口投藥給該患者以補償該雙氯芬酸對該GHB或其鹽之影響。
  138. 一種含有GHB鹽之調配物之用途，其用於製備用於治療患有發作性睡病之患者之藥劑，該用途包含：以介於350mg/ml與750mg/ml之間之濃度及介於6與10之間之pH將治療有效量之該調配物投藥給該患者，該調配物係睡前及此後1至2小時投藥；確定該患者是否亦正在進行雙氯芬酸投藥；警告可能因雙氯芬酸與該GHB鹽組合而產生藥物/藥物相互作用；及將該GHB鹽之劑量增加至少15%以補償雙氯芬酸所產生之影響。
  139. 一種GHB或其鹽之用途，其用於製備可用於治療患有日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠或夜間肌陣攣之患者之藥劑，該用途包含：當該需要治療之患者正在接受丙戊酸鹽之伴隨投藥時，將經調整之劑量量之該GHB或其鹽以該藥劑經口投藥給該患者。
  140. 一種GHB或其鹽之用途，其用於製備用於治療人類患者之日間過度嗜睡、猝倒、睡眠麻痺、呼吸暫停、發作性睡病、睡眠時間障礙、入睡前幻覺、睡眠覺醒、失眠或夜間肌陣攣之藥劑，該用途包含： 確定該患者是否已經服用或即將服用丙戊酸鹽之伴隨劑量；及當與丙戊酸鹽一起投藥時，將與正常劑量相比降低量之該GHB或其鹽經口投藥給該患者以減少該GHB或其鹽之加成效應。
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