KR102239042B1

KR102239042B1 - 모노카복실레이트 운반체와 함께 감마 하이드록시부티레이트의 투여

Info

Publication number: KR102239042B1
Application number: KR1020157023426A
Authority: KR
Inventors: 마크 엘러
Original assignee: 재즈 파마슈티칼즈 아일랜드 리미티드
Priority date: 2013-03-01
Filing date: 2014-02-28
Publication date: 2021-04-12
Also published as: PT2961399T; CY1122992T1; US20170049731A1; US10213400B2; HRP20200215T1; PL2961399T3; US20190274980A1; TWI619492B; JP6433440B2; MX2015011242A; DK2961399T3; US20180200210A1; AU2014223373B2; US10864181B2; SG11201505029QA; US20160015662A1; IL240874B; EP3335708A1; BR112015021012A8; AU2014223373A1

Abstract

본 발명의 하나의 실시태양은 환자에 대한 GHB 또는 그의 염의 투여 안전성 및 투여 효능을 개선시키는 것이다. MCT 억제제, 예를 들어 다이클로페낙, 발프로에이트, 또는 이부프로펜의 동반 투여는 GHB 투여에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어, 다이클로페낙은 신체 중에서 GHB의 효과를 낮추고, 이에 의해 불안한 상태를 잠재적으로 야기하는 것으로 밝혀졌다. 더욱 또한, 발프로에이트는 신체에 대한 GHB의 효과를 증가시키고, 이에 의해 불안한 상태를 잠재적으로 야기하는 것으로 밝혀졌다.

Description

모노카복실레이트 운반체와 함께 감마 하이드록시부티레이트의 투여{ADMINISTRATION OF GAMMA HYDROXYBUTYRATE WITH MONOCARBOXYLATE TRANSPORTERS}

본원은 2013년 3월 1일자로 출원된 미국 가 출원 제 61/771,557 호 및 2013년 3월 12일자로 출원된 미국 가 출원 제 61/777,873 호를 우선권 주장하고, 이들 출원의 내용은 전체가 본 발명에 참고로 인용된다.

본원은 치료를 목적으로 감마 하이드록시부티레이트(GHB)를 하나 이상의 다른 모노카복실레이트 운반체(MCT) 억제제와 함께 안전하게 투여하는 방법에 관한 것이다. 예시적인 운반체 억제제는 발프로에이트, 다이클로페낙 및 이부프로펜, 및 이들의 조합이다.

본 발명의 하나의 실시태양은 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 무호흡, 기면증, 수면시간 장애, 입면 환각, 수면 각성, 불면증, 및 야간 근육간대 경련을 앓고 있는 환자를 감마-하이드록시부티레이트(GHB) 또는 그의 염으로 치료하는 방법으로, 상기 방법은 상기 환자가 발프로에이트의 동반 투여를 받고 있을 때, 상기 치료가 필요한 환자에게 조절된 투여량의 상기 GHB의 염을 경구 투여함을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 조절된 양은 상기 환자에게 통상적으로 제공되는 GHB의 염의 통상 용량의 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 이상 감소된다. 몇몇 실시태양에서, 상기 GHB의 양은 통상적인 투여의 약 10% 및 약 30% 이상 감소되며, 상기 GHB 염의 1일 투여는 1 g 내지 10 g이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 조절된 양은 상기 환자에게 통상적으로 제공되는 GHB의 염의 통상 용량에 비해 약 1% 내지 5%, 약 5% 내지 10%, 약 10% 내지 15%, 약 15% 내지 20%, 약 20% 내지 25%, 약 25% 내지 30%, 약 30% 내지 35%, 약 35% 내지 40%, 약 40% 내지 45%, 또는 약 45% 또는 50%의 범위로 감소된다. 몇몇 실시태양에서, 상기 조절된 양은 상기 환자에게 통상적으로 제공되는 GHB의 염의 통상 용량에 비해, 약 1% 내지 50%, 약 1% 내지 45%, 약 1% 내지 40%, 약 1% 내지 35%, 약 1% 내지 30%, 약 1% 내지 25%, 약 1% 내지 20%, 약 1% 내지 15%, 약 1% 내지 10%, 약 1% 내지 5%, 약 5% 내지 50%, 약 5% 내지 45%, 약 5% 내지 40%, 약 5% 내지 35%, 약 5% 내지 30%, 약 5% 내지 25%, 약 5% 내지 20%, 약 5% 내지 15%, 약 5% 내지 10%, 약 10% 내지 50%, 약 10% 내지 45%, 약 10% 내지 40%, 약 10% 내지 35%, 약 10% 내지 30%, 약 10% 내지 25%, 약 10% 내지 20%, 약 10% 내지 15%, 약 15% 내지 50%, 약 15% 내지 45%, 약 15% 내지 40%, 약 15% 내지 35%, 약 15% 내지 30%, 약 15% 내지 25%, 약 15% 내지 20%, 약 15% 내지 15%, 약 15% 내지 10%, 약 20% 내지 50%, 약 20% 내지 45%, 약 20% 내지 40%, 약 20% 내지 35%, 약 20% 내지 30%, 약 20% 내지 25%, 약 25% 내지 50%, 약 25% 내지 45%, 약 25% 내지 40%, 약 25% 내지 35%, 약 25% 내지 30%, 약 30% 내지 50%, 약 30% 내지 45%, 약 30% 내지 40%, 약 30% 내지 35%, 약 35% 내지 50%, 약 35% 내지 45%, 약 35% 내지 40%, 약 40% 내지 50%의 범위로 감소된다.

본 발명의 또 다른 실시태양은 인간 환자에서 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 무호흡, 기면증, 수면시간 장애, 입면 환각, 수면 각성, 불면증, 및 야간 근육간대 경련에 대해 GHB 또는 그의 염을 안전하게 투여하는 방법으로, 상기 방법은, 상기 환자가 발프로에이트의 동반 용량을 복용해 왔거나 복용할 것인지를 결정하고; 발프로에이트가 투여되는 경우 상기 GHB 또는 GHB 염의 부가 효과를 감소시키기 위해서 상기 환자에게 통상 용량에 비해 감소된 양의 상기 GHB 또는 GHB 염을 경구 투여함을 포함한다. 상기 GHB의 양은 상기 통상 투여의 10% 내지 30% 이상, 또는 +15% 이상 감소된다.

본 발명의 하나의 실시태양은 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 무호흡, 기면증, 수면시간 장애, 입면 환각, 수면 각성, 불면증, 및 야간 근육간대 경련을 앓고 있는 환자를 GHB 또는 그의 염으로 치료하는 방법으로, 상기 방법은,상기 환자가 다이클로페낙의 동반 투여를 받고 있는 경우, 상기 치료가 필요한 환자에게 조절된 투여량의 상기 GHB의 염을 경구 투여함을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 조절된 양은 상기 환자에게 통상적으로 제공되는 GHB의 염의 통상 용량보다 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 이상 초과이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 GHB의 증가된 양은 통상적인 투여보다 약 15% 이상 초과이며, 상기 GHB 염의 1일 투여는 1 g 내지 10 g이다. 몇몇 실시태양에서, 상기 조절된 양은 상기 환자에게 통상적으로 제공되는 GHB의 염의 통상 용량에 비해 약 1% 내지 5%, 약 5% 내지 10%, 약 10% 내지 15%, 약 15% 내지 20%, 약 20% 내지 25%, 약 25% 내지 30%, 약 30% 내지 35%, 약 35% 내지 40%, 약 40% 내지 45%, 또는 약 45% 또는 50%의 범위로 증가된다. 몇몇 실시태양에서, 상기 조절된 양은 상기 환자에게 통상적으로 제공되는 GHB의 염의 통상 용량에 비해, 약 1% 내지 50%, 약 1% 내지 45%, 약 1% 내지 40%, 약 1% 내지 35%, 약 1% 내지 30%, 약 1% 내지 25%, 약 1% 내지 20%, 약 1% 내지 15%, 약 1% 내지 10%, 약 1% 내지 5%, 약 5% 내지 50%, 약 5% 내지 45%, 약 5% 내지 40%, 약 5% 내지 35%, 약 5% 내지 30%, 약 5% 내지 25%, 약 5% 내지 20%, 약 5% 내지 15%, 약 5% 내지 10%, 약 10% 내지 50%, 약 10% 내지 45%, 약 10% 내지 40%, 약 10% 내지 35%, 약 10% 내지 30%, 약 10% 내지 25%, 약 10% 내지 20%, 약 10% 내지 15%, 약 15% 내지 50%, 약 15% 내지 45%, 약 15% 내지 40%, 약 15% 내지 35%, 약 15% 내지 30%, 약 15% 내지 25%, 약 15% 내지 20%, 약 15% 내지 15%, 약 15% 내지 10%, 약 20% 내지 50%, 약 20% 내지 45%, 약 20% 내지 40%, 약 20% 내지 35%, 약 20% 내지 30%, 약 20% 내지 25%, 약 25% 내지 50%, 약 25% 내지 45%, 약 25% 내지 40%, 약 25% 내지 35%, 약 25% 내지 30%, 약 30% 내지 50%, 약 30% 내지 45%, 약 30% 내지 40%, 약 30% 내지 35%, 약 35% 내지 50%, 약 35% 내지 45%, 약 35% 내지 40%, 약 40% 내지 50%의 범위로 증가된다. 재즈 파마슈티칼즈(Jazz Pharmaceuticals)에 의해 판매되는 바와 같은 GHB의 통상적인 용량 범위에 대해서 제품 삽입물을 참조한다(재즈 파마슈티칼즈 인코포레이티드, "자이렘(XYREM: 등록상표)(나트륨 옥시베이트) 경구 용액 처방 정보," http://www.xyrem.com/xyrem-pi.pdf에서 입수할 수 있는 자이렘(등록상표) US 패키지 삽입물). GHB는 자이렘(등록상표)으로서 상업적으로 공지되어 있다.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 인간 환자에서 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 무호흡, 기면증, 수면시간 장애, 입면 환각, 수면 각성, 불면증, 및 야간 근육간대 경련에 대해 GHB 염을 안전하게 투여하는 방법으로, 상기 방법은, 상기 환자가 다이클로페낙의 동반 용량을 복용해 왔거나 복용할 것인지를 결정하고; 동반 투여되는 경우 상기 GHB 염에 대한 다이클로페낙의 효과를 상쇄시키기 위해서 상기 환자에게 증가된 양의 상기 GHB 염을 경구 투여함을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시태양은 기면증을 앓고 있는 환자의 치료 방법이며, 상기 환자는 현재 GHB 또는 그의 염을 복용하고 있거나 처방받았고, 상기 방법은, 상기 환자가 발프로에이트 또는 다이클로페낙을 복용하고 있거나 또한 처방받았는지를 결정하고; 발프로에이트 또는 다이클로페낙에 의해 야기된 효과를 상쇄시키기 위해서 상기 GHB 또는 GHB 염의 용량을 조절함을 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 방법은 상기 환자에게 상기 조절된 용량을 투여함을 추가로 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시태양은 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 무호흡, 기면증, 수면시간 장애, 입면 환각, 수면 각성, 불면증, 및 야간 근육간대 경련을 앓고 있는 환자를 감마 GHB의 염으로 치료하는 방법이며, 상기 환자는 또한 발프로에이트 또는 다이클로페낙으로 치료 중이고, 상기 방법은 상기 환자에게 GHB 염의 1일 용량을 투여함을 포함하고, 여기에서 상기 1일 용량을 부가적인 효과를 감소시키거나 제거하기에 충분한 양으로 투여한다.

본 발명의 실시태양은 상기 GHB를 1 내지 4.5 g/일 또는 6 내지 10 g/일의 수준으로 투여할 수 있다. 상기 제형의 농도는 350 내지 750 ㎎/㎖ 또는 450 내지 550 ㎎/㎖ 및 6 내지 10 또는 6.5 내지 8의 pH일 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시태양은 기면증을 앓고 있는 환자의 치료 방법이며, 상기 방법은 환자에게 GHB 또는 그의 염을 투여하거나 상기 환자가 현재 GHB 약물 섭생 중인지를 결정하고; 상기 환자가 이부프로펜을 또한 투여받고 있는 지를 결정하고; 환자에게 상기 이부프로펜의 투여를 중지할 것을 알림을 포함한다. 일부 실시태양에서, 환자가 상기 지시를 받았을 때 상기 지시가 이로운 환자는 신장 장애가 있을 것이다.

본 발명의 또 다른 실시태양은 기면증을 앓고 있는 환자의 치료 방법이며, 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의 GHB 또는 그의 염을 함유하는 제형을 450 내지 550 ㎎/㎖의 농도 및 6 내지 8의 pH에서 투여하고(상기 제형은 취침전 및 그 후 1 내지 2시간째에 투여된다); 상기 환자가 또한 발프로에이트를 투여받고 있는 지를 결정하고; 발프로에이트와 GHB의 조합으로 인한 잠재적인 약물/약물 상호작용을 경고하고; 상기 GHB 또는 GHB 염의 용량을 발프로에이트에 의해 야기된 효과를 상쇄시키기 위해 15% 이상 감소시킴을 포함한다. 본 발명의 또 다른 실시태양은 기면증을 앓고 있는 환자의 치료 방법이며, 상기 방법은 환자에게 치료 유효량의 GHB 또는 그의 염을 함유하는 제형을 450 내지 550 ㎎/㎖의 농도 및 6 내지 8의 pH에서 투여하고(상기 제형은 취침전 및 그 후 1 내지 2시간째에 투여된다); 상기 환자가 또한 다이클로페낙을 투여받고 있는 지를 결정하고; 다이클로페낙과 GHB 염의 조합으로 인한 잠재적인 약물/약물 상호작용을 경고하고; 상기 GHB 염의 용량을 다이클로페낙에 의해 야기된 효과를 상쇄시키기 위해 15% 이상 증가시킴을 포함한다.

본 발명의 각각의 실시태양에서, 상기 방법은 GHB를 1 내지 4.5 g/일 또는 6 내지 10 g/일 및 350 내지 750 또는 450 내지 550 ㎎/㎖의 농도 및 6 내지 10 또는 6.5 내지 8의 pH에서 투여함을 포함한다. 추가의 실시태양에서 상기 발프로에이트 또는 다이클로페낙을 GHB 투여(전 또는 후) 3일, 1 또는 2주 이내에 투여한다. 또 다른 실시태양에서, 본 발명은 아스피린을 상기 환자에게, 특히 발프로에이트와 함께 투여하는 방법이다.

추가의 실시태양에서 상기 방법은 GHB를 하이드록시부티레이트의 나트륨염(Na·GHB), 감마-하이드록시부티레이트의 칼륨염(K·GHB), 감마-하이드록시부티레이트의 마그네슘염(Mg·(GHB)₂), 및 감마-하이드록시부티레이트의 칼슘염(Ca·(GHB)₂)으로 이루어진 군 중에서 선택된 GHB의 단일 염 또는 염의 혼합물로서 투여함을 포함할 수 있다.

추가의 실시태양에서 상기 방법은 GHB를 과도한 주간 졸림증을 앓고 있는 환자에게 투여함을 포함할 수 있으며, 상기 방법은 상기 환자에게 치료 유효량의 GHB를 투여하고; 상기 환자가 MCT 억제제를 동반 투여받는지를 결정하고; 상기 GHB의 효과를 유지시키기 위해서 상기 GHB 용량을 조절하거나 상기 MCT 억제제의 투여를 중지함을 포함한다.

본 발명의 버전들 중 어느 하나에서, 상기 방법들은 상기 환자에게 아스피린을 투여함을 임의로 추가로 포함한다.

추가의 실시태양에서 GHB의 투여가 필요한 환자에게 GHB를 투여하는 방법은 상기 환자에게 다이클로페낙 또는 발프로에이트의 동반 투여를 피하면서 치료 유효량의 GHB를 투여함을 포함한다.

본 발명의 또 다른 실시태양은 기면증이 있는 환자에게 GHB 또는 그(GHB)의 염을 투여하는 방법을 포함하며, 상기 환자는 다이클로페낙이 또한 필요하고, 상기 방법은 상기 환자에게 다이클로페낙 동반 투여를 피하면서 하루에 6 g 내지 10 g의 GHB 또는 GHB 염의 1일 투여량을 투여하고, 하기 중 임의의 하나 이상을 포함한다: (a) 상기 환자에게 다이클로페낙을 피하거나 중지해야 할 것을 알리거나, (b) 상기 환자에게 GHB를 MCT 억제제인 약물과 동반 투여하는 것이 GHB의 치료 효과 또는 부작용 프로파일을 변경시킬 수 있음을 알리거나, (c) 상기 환자에게 GHB를 다이클로페낙과 동반 투여하는 것이 GHB의 치료 효과 또는 부작용 프로파일을 변경시킬 수 있음을 알리거나, (d) 상기 환자에게 다이클로페낙으로 치료 중인 환자에서 GHB의 사용은 금기를 나타냄을 알리거나; (e) 상기 환자에게 GHB와 다이클로페낙을 동반 투여하는 것이 GHB에의 노출을 감소시킴을 알리거나, (f) 상기 환자에게 MCT 억제제를, 증가된 GHB 제거 가능성으로 인해 GHB를 수용하고 있는 환자에서 신중히 사용해야 함을 알린다.

본 발명의 또 다른 실시태양은 기면증이 있는 환자에게 GHB를 투여함을 포함하며, 상기 환자는 발프로에이트가 또한 필요하고, 상기 방법은 상기 환자에게 발프로에이트 동반 투여를 피하면서 하루에 6 g 내지 10 g의 GHB의 1일 투여량을 투여하고, 하기 중 임의의 하나 이상을 포함한다: (a) 상기 환자에게 발프로에이트를 피하거나 중지해야 할 것을 알리거나, (b) 상기 환자에게 GHB를 MCT 억제제인 약물과 동반 투여하는 것이 GHB의 치료 효과 또는 부작용 프로파일을 변경시킬 수 있음을 알리거나, (c) 상기 환자에게 GHB를 발프로에이트와 동반 투여하는 것이 GHB의 치료 효과 또는 부작용 프로파일을 변경시킬 수 있음을 알리거나, (d) 상기 환자에게 발프로에이트로 치료 중인 환자에서 GHB의 사용은 금기를 나타냄을 알리거나; (e) 상기 환자에게 GHB와 발프로에이트를 동반 투여하는 것이 GHB에의 노출을 증가시킴을 알리거나, (f) 상기 환자에게 MCT 억제제를, 증가된 GHB 제거 가능성으로 인해 GHB를 수용하고 있는 환자에서 신중히 사용해야 함을 알린다.

또 다른 실시태양에서, 본 발명은 GHB 또는 그의 염을 함유하는 약물을 인가된 약국에 배포하는 방법이며, 상기 방법은 MCT 억제제를 상기 약물과 동반하여 섭취함과 관련된 위험성에 관한 정보를 상기 약물을 처방받은 환자에게 배분하는 확립된 관리 시스템을 갖는 인가된 약국을 판정하고; 상기 약국에 상기 위험성에 관한 상기 정보를 제공하고; 상기 약국에게 상기 약물 배포 권한을 위임함을 포함하며, 여기에서 상기 약국은 상기 약물에 대한 처방 조제시 상기 약물을 상기 정보와 함께 배분한다. 상기 방법은 또한 고용인이 처방 조제시 상기 약물과 함께 상기 정보를 배분하는, 상기 위험을 설명할 수 있는 전자 또는 서면 경보를 포함시킴을 포함할 수 있다. 또한, 상기 정보는 피실험자가 상기 처방약을 다시 조제할 때 배분받을 수 있다. 상기 경고는 상기 인용된 바와 같을 것이다.

본 발명의 방법들은 환자들이 GHB의 2차 야간 용량 복용 후 6, 7, 8 또는 9시간 이상 동안 GHB가 그들에게 불리한 영향을 미치지 않고 위험한 직업에 종사하거나 완전한 정신적 각성 또는 운동 협응을 요하는 활동, 예를 들어 기계류 또는 자동차의 조작 중 또는 비행 중이 아님을 이성적으로 확신할 때까지, 환자들이 자동차 또는 비행기를 포함한 위험한 기계류를 조작하지 않아야 한다는 경고를 포함할 수 있다. 상기 약물과 함께 배분되는 임의의 정보는 환자들이 또한 발프로에이트를 복용하는 경우 상기 환자들에게 상기 약물의 증대된 효능에 대한 가능성을 알리거나, 상기 환자들이 또한 다이클로페낙을 복용하는 경우 상기 환자들에게 상기 약물의 감소된 효능에 대한 가능성을 알린다.

본 발명의 또 다른 실시태양은 GHB 투여가 필요한 환자에게, 다이클로페낙 또는 발프로에이트의 동반 투여를 피하면서 치료 유효량의 GHB를 투여함을 포함하는, 상기 환자에게 GHB를 투여하는 방법이다.

본 발명은 또한 GHB의 독성 효과의 감소가 필요한 환자에게, 상기 GHB의 독성 효과를 감소시키기에 유효한 양의 다이클로페낙을 투여함을 포함하는, 상기 환자에게서 상기 독성 효과를 감소시키는 방법을 포함할 수 있다. 본 발명은 또한 GHB의 이로운 효과를 강화시킬 필요가 있는 환자에게 상기 GHB의 이로운 효과를 증가시키기에 유효한 양의 발프로에이트를 동반 투여함을 포함하는, 상기 환자에게서 상기 이로운 효과를 강화시키는 방법을 포함할 수 있다.

도 1은 집중력(ms)(PD 컴플리터 팝퓰레이션(PD Completer Population))에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시한다. 처리 A = 다이클로페낙 위약 + 자이렘(등록상표). 처리 B = 다이클로페낙 + 자이렘(등록상표). 처리 C = 다이클로페낙 + 자이렘(등록상표) 위약.
도 2는 숫자 경계 정확성(%)(PD 컴플리터 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시한다.
도 3은 숫자 경계 평균 반응 시간(ms)(PD 컴플리터 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시한다.
도 4는 선택 반응 시간 평균(ms)(PD 컴플리터 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시한다.
도 5는 집중의 연속성(#)(PD 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시한다. 처리 A = 자이렘(등록상표). 처리 B = 자이렘(등록상표) 위약. 처리 C = 발프로에이트.
도 6은 단순 반응 시간 평균(ms)(PD 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시한다.
도 7은 숫자 경계 정확성(%)(PD 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시한다.
도 8은 표적으로부터의 추적 거리(㎜)(PD 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시한다.
도 9는 수치적 작업 기억 민감성 지수(#)(PD 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시한다.
도 10은 수치적 작업 기억 평균 반응시간(ms)(PD 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시한다.

하기의 특허들 및 출원들은 모든 목적을 위해서 그들 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다: 미국특허 제 6,472,431 호, 미국특허 제 6,780,889 호, 미국특허 제 7,262,219 호, 미국특허 제 7,851,506 호, 미국특허 제 8,263,650 호, 미국특허 제 8,324,275 호, 미국특허 제 7,895,059 호, 미국특허 제 7,797,171 호, 미국특허 제 7,668,730 호, 미국특허 제 7,765,106 호, 미국특허 제 7,765,107 호; 미국특허출원 제 61/317,212 호, 미국특허출원 제 13/071369 호, 미국특허출원 제 13/739,886 호, 미국특허출원 제 12/264,709 호; 국제특허출원 제 PCT/US2010/033572 호 및 국제특허출원 제 PCT/US2009/061312 호; 및 미국특허 공보 제 2009/0137565 호 및 미국특허 공보 제 2012/0076865 호. 하기의 특허들이 또한 참고로 인용된다: 미국특허 제 5,380,937 호; 미국특허 제 4,393,236 호; 독일특허 DD 237,309 Al; 및 영국특허 제 922,029 호.

본 발명에 개시된 방법 및 조성물의 목적, 특징 및 이점들이 하기의 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다. 그러나, 이들 상세한 설명 및 특정한 실시예들은 특정한 실시태양들을 가리키지만, 단지 예시로 제공될 뿐이며, 따라서 상기 상세한 설명으로부터의 본 발명의 진의 및 범위내의 다양한 변화 및 변형들은 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것임은 물론이다.

하기의 참고문헌들은 이들 문헌이 본 발명에 제시된 것들에 보충적인 예시적인 과정 또는 다른 세부사항들을 제공하는 정도로 본 발명에 구체적으로 참고로 인용된다.

Arena et al., "Absorption of Sodium γ-Hydroxybutyrate and Its Prodrug γ-Butyrolactone: Relationship between In Vitro Transport and In Vivo Absorption," J. Pharmaceutical Sciences, 69(3): 356-358, 1980 ("Arena et al., 1980").

Banerjee et al., "Presynaptic Gamma-Hydroxybutyric Acid (GHB) and Gamma-Aminobutyric Acid_B (GABA_B) Receptor-Mediated Release of GABA and glutamate (GLU) in Rat Thalamic Ventrobasal Nucleus (VB): A Possible Mechanism for the Generation of Absence-Like Seizures Induced by GHB," J. Pharmacol. Exp. Ther., 273 (3): 1534-1543, 1995 ("Banerjee et al., 1995").

Bedard et al., "Nocturnal γ-Hydroxybutyrate. Effect on Periodic Leg Movements and Sleep Organization of Narcoleptic Patients," Clin . Neuropharmacol., 12(1): 29-36, 1989 ("Bedard et al., 1989").

Broughton et al., "The Treatment of Narcolepsy-Cataplexy with Nocturnal Gamma-Hydroxybutyrate," Le Journal Canadien Des Sciences Neurologiques, 6(1): 1-6, 1979 ("Broughton et al., 1979").

Cash et al., "γ-Hydroxybutyrate Receptor Function Studied by the Modulation of Nitric Oxide Synthase Activity in Rat Frontal Cortex Punches," Biochemical Pharmacology, 58 (11): 1815-1819, 1999 ("Cash et al., 1999").

Dimitrijevic et al., "Drosophila GABA_B Receptors are Involved in Behavioral Effects of γ-Hydroxybutyric Acid (GHB)," Eur . J. Pharmacol ., 519 (3): 246-252, 2005 ("Dimitrijevic et al., 2005").

Gallimberti et al., "Gamma-Hydroxybutyric Acid for Treatment of Alcohol Withdrawal Syndrome," The Lancet, September 30: 787-789, 1989 ("Gallimberti et al., 1989").

Gallimberti et al., "Gamma-Hydroxybutyric Acid in the Treatment of Alcohol Dependence: A Double-Blind Study," Alcoholism : Clinical and Experimental Research, 16(4): 673-676, 1992 ("Gallimberti et al., 1992").

Gallimberti et al., "Gamma-Hydroxybutyric Acid for Treatment of Opiate Withdrawal Syndrome," Neuropsychopharmacology, 9(1): 77-81, 1993 ("Gallimberti et al., 1993").

Gallimberti et al., "Clinical Efficacy of Gamma-Hydroxybutyric Acid in Treatment of Opiate Withdrawal," Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 244: 113-114, 1994 ("Gallimberti et al., 1994").

Gessa et al., "Gamma-Hydroxybutyric Acid in the Treatment of Alcohol Dependence," Clin . Neuropharm .-- Supplement, 15 (Suppl. 1, Pt. A): 303A-304A, 1992 ("Gessa et al., 1992").

Gerra et al., "Flumazenil Effects on Growth Hormone Response to Gamma-Hydroxybutyric Acid," Internat. Clin. Psychopharm., 9: 211-215, 1994 ("Gerra et al., 1994").

Hasenbos et al., "Anaesthesia for bullectomy," Anaesthesia, 40: 977-980, 1985 ("Hasenbos et al., 1985").

Hechler et al., "Extracellular Events Induced by γ-Hydroxybutyrate in Striatum: A Microdialysis Study," J. Neurochem ., 56 (3): 938-944, 1991 ("Hechler et al., 1991").

Kuriyama et al., "Blood-Brain Barrier to H³-γ-Aminobutyric Acid in Normal and Amino Oxyacetic Acid-Treated Animals," Neuropharmacology, 10: 103-108, 1971 ("Kuriyama et al., 1971").

Laborit, H., "Gamma-Hydroxybutyrate, Succinic Semialdehyde and Sleep," Laboratoire d'Eutonologie, Hopital Boucicaut, Paris 15, France, pp. 257-274, 1973 ("Laborit, 1973").

Ladinsky et al., "Mode of Action of Gamma-Butyrolactone on the Central Cholinergic System, Naunyn - Schmiedeberg's Arch . Pharmacal ., 322: 42-48, 1983 ("Ladinsky et al., 1983").

Lammers et al., "Gammahydroxybutyrate and Narcolepsy: A Double-Blind Placebo-Controlled Study," Sleep, 16(3); 216-220, 1993 ("Lammers et al., 1993").

Lapierre et al., "The Effect of Gamma-Hydroxybutyrate: A Double-Blind Study of Normal Subjects," Sleep Research, 17: 99, 1988 ("Lapierre et al., 1988").

Lapierre et al., "The Effect of Gamma-Hydroxybutyrate on Nocturnal and Diurnal Sleep of Normal Subjects: Further Considerations on REM Sleep-Triggering Mechanisms," Sleep, 13(1): 24-30, 1990 ("Lapierre et al., 1990").

Lee, C.R., "Evidence for the β-Oxidation of Orally Administered 4-Hydroxybutyrate in Humans," Biochem . Med ., 17, 284-291: 1977 ("Lee, 1977").

Lettieri et al., "Improved Pharmacological Activity via Pro-Drug Modification: Comparative Pharmacokinetics of Sodium γ-Hydroxybutyrate and γ-Butyrolactone," Research Communications In Chemical Pathology and Pharmacology, 22(1): 107-118, 1978 ("Lettieri et al., 1978").

Maitre et al., "A Specific γ-Hydroxybutyrate Receptor Ligand Possesses both Antagonistic and Anticonvulsant Properties," J. Pharmacol . Exp . Ther ., 255 (2): 657-663, 1990 ("Maitre et al., 1990").

Maitre et al., "Mecanismes d'action d'un medicament detourne: le γ-hydroxybutyrate" ('A mechanism for gamma-hydroxybutyrate (GHB) as a drug and a substance of abuse') (in French), Med Sci ( Paris ), 21 (3): 284-9, 2005 ("Maitre et al., 2005").

Mamelak et al., "Sleep-Inducing Effects of Gammahydroxybutyrate," The Lancet, 302 (7824): 328-329, 1973 ("Mamelak et al., 1973").

Mamelak et al., "The Effects of γ-Hydroxybutyrate on Sleep," Biol . Psychiatry, 12(2): 273-288, 1977 ("Mamelak et al., 1977").

Mamelak et al., "Treatment of Narcolepsy and Sleep Apnea with Gammahydroxybutyrate: A Clinical and Polysomnographic Case Study," Sleep, 4(1): 105-111, 1981 ("Mamelak et al., 1981").

Mamelak, "Gammahydroxybutyrate: An Endogenous Regulator of Energy Metabolism," Neuroscience and Biobehav . Reviews, 13: 187-198, 1989 ("Mamelak, 1989").

Nema et al., "Excipients and Their Use in Injectable Products," PDA J. Pharm. Sci . Technol ., 51(4): 166-171, 1997 ("Nema et al., 1997").

Palatini et al., "Dose-Dependent Absorption and Elimination of Gamma-Hydroxybutyric Acid in Healthy Volunteers," Eur . J. Clin . Pharmacol ., 45: 353-356, 1993 ("Palatini et al., 1993").

Roth et al., "γ-Butyrolactone and γ-Hydroxybutyric Acid-I Distribution and Metabolism," Biochemical Pharmacology, 15: 1333-1348, 1966 ("Roth et al., 1966a").

ROTH et al., "γ-Butyrolactone and γ-Hydroxybutyric Acid-II The Pharmacologically Active Form," Int . J. Neropharmacol ., 5: 421-428, 1966 ("Roth et al., 1966b").

Scharf et al., "The Effects and Effectiveness of γ-Hydroxybutyrate in Patients with Narcolepsy," J. Clin . Psychiatry, 46(6): 222-225, 1985 ("Scharf et al., 1985").

Scrima et al., "Gamma-Hydroxybutyrate Effects on Cataplexy and Sleep Attacks in Narcoleptics," Sleep Res ., 16: 134, 1987 ("Scrima et al., 1987").

Scrima et al., "Efficacy of Gamma-Hydroxybutyrate versus Placebo in Treating Narcolepsy-Cataplexy: Double-Blind Subjective Measured," Biol . Psychiatry, 26: 331-343, 1989 ("Scrima et al., 1989").

Scrima et al., "The Effects of γ-Hydroxybutyrate on the Sleep of Narcolepsy Patients: A Double-Blind Study," Sleep, 13(6): 479-490, 1990 ("Scrima et al., 1990").

Series et al., "Effects of Enhancing Slow-Wave Sleep by Gamma-Hydroxybutyrate on Obstructive Sleep Apnea," Am . Rev . Respir . Dis ., 1378-1383, 1992 ("Series et al., 1992").

Smolders et al., "Tonic GABA-ergic Modulation of Striatal Dopamine Release Studied by In Vivo Microdialysis in the Freely Moving Rat," Eur . J. Pharmacol ., 284 (1-2): 83-91, 1995 ("Smolders et al., 1995").

Strong, "γ-Hydroxybutyric Acid and Intracranial Pressure," The Lancet, Vol. 1: No. 8389, 1984 ("Strong, 1984").

Van Den Bogert et al., "Placentatransfer of 4-Hydroxybutyric Acid in Man," Anesthesiology and Intensive Care Medicine, 110: 55-64, 1978 ("Van Den Bogert et al., 1978").

Vickers, M.D., "Gammahydroxybutyric Acid," Int . Anesth . Clinic, 7: 75-89, 1969 ("Vickers, 1969").

Waszkielewicz et al., "γ-Hydrobutyric Acid (GHB) and its Chemical Modifications: A Review of the GHBergic System," Pol J Pharmacol ., 56 (1): 43-49, 2004 ("Waszkielewicz et al., 2004").

Wu et al., "γ-Hydroxybutyric acid (GHB) and γ-aminobutyric acid_B receptor (GABA_BR) binding sites are distinctive from one another: molecular evidence," Neuropharmacology, 47 (8): 1146-56, 2004 ("Wu et al., 2004").

Yamada et al., "Effect of Butyrolactone and Gamma-Hydroxybutyrate on the EEG and Sleep Cycle in Man," Electroenceph . Clin . Neurophysiol ., 22: 558-562, 1967 ("Yamada et al., 1967").

하기의 명세서 및 특허청구범위에서, 하기의 의미를 갖도록 한정되는 다수의 용어들을 참조할 것이다.

단수형은 수량의 제한을 나타내는 것이 아니라, 오히려 언급된 항목의 하나 이상의 존재를 나타낸다. "또는"이란 용어는 "및/또는"을 의미한다. "포함하는", "갖는", "구성하는" 및 "함유하는"이란 용어들은 제한을 두지 않는(즉 "비제한적으로 포함하는"을 의미하는) 용어로서 해석되어야 한다.

본 발명에 사용되는 바와 같은 "동반" 및 "동반하여"는 환자에게 2개 이상의 약물을, 첫 번째 투여된 약물의 효과가 상기 환자에게서 여전히 작용하는 동안의 기간내에 연속해서, 동시에, 또는 연달아 투여함을 지칭한다. 따라서, 상기 첫 번째 약물이 예를 들어 자이렘(등록상표) 또는 GHB이고 상기 두 번째 약물이 발프로에이트인 경우, 상기 두 번째 약물의 동반 투여는 상기 첫 번째 약물의 투여 전 또는 투여 후 2주일 이내, 바람직하게는 1주일 또는 심지어 3일 이내에 발생한다.

"투여량"은 고정된 기간 동안, 대개는 하루 동안(즉 1일) 복용하기에 적합한 약물의 양을 의미한다.

"경구 투여에 적합한 투여량"은 명시된 조건하에서 특정 환자에게 안전하고 유효한 것으로 보이는 양인 투여량을 의미한다. 본 발명 및 특허청구범위에 사용되는 바와 같이, 상기 투여량은 미국 식품의약품 안전청에 의해 승인된 바와 같은 약물 제조사의 처방 정보의 권장사항에 따라 결정된다.

"투여 섭생"은 환자에 의해 첫 번째로 복용되는 약물의 용량 및 상기 약물의 임의의 후속 용량이 상기 환자에 의해 복용되는 간격(시간 또는 증상) 및 투여량을 의미한다. 각각의 용량은 동일하거나 상이한 투여량을 가질 수 있다.

"용량"은 환자에 의해 한 번에 복용되는 측정된 약물의 양을 의미한다.

"환자"는 의학적 치료가 필요한 인간을 의미한다. 하나의 실시태양에서 의학적 치료는 기존 상태, 예를 들어 질병 또는 질환의 치료, 예방학적 또는 예방적 치료, 또는 진단학적 치료를 포함할 수 있다. 또 다른 실시태양에서, 의학적 치료는 또한 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 무호흡, 기면증, 수면시간 장애, 입면 환각, 수면 각성, 불면증, 및 야간 근육간대 경련을 치료하기 위한 투여를 포함한다.

"제공하는"은 제공, 투여, 판매, 배포, 운반(이익을 위해서든 아니든), 제조, 배합, 또는 배분을 의미한다.

본 발명에 사용되는 바와 같은 "치료 유효량"이란 용어는 확인된 질병 또는 상태를 치료하거나, 개선시키거나 예방하거나, 검출 가능한 치료학적, 예방학적, 또는 억제 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. 상기 효과는 예를 들어 임상적 상태의 개선, 또는 증상의 감소에 의해 검출될 수 있다. 피실험자의 정확한 유효량은 상기 피실험자의 체중, 크기 및 건강; 상기 상태의 성질 및 정도; 및 투여를 위해 선택된 치료제 또는 치료제들의 조합에 따라 변할 것이다. 약물이 미국 식품의약품 안전청(FDA)에 의해 승인된 경우, "치료 유효량"은 확인된 질병 또는 상태의 치료에 대해서 상기 FDA 또는 그의 동등한 외국 당국에 의해 승인된 투여량을 지칭한다.

"부작용"은 약물 복용으로부터 생성되는 2차적인 효과를 의미한다. 상기 2차적인 효과는 부정적인(불리한) 효과(즉 부작용) 또는 긍정적인(유리한) 효과일 수 있다.

본 발명에서 언급된 약동학적 매개변수들은 시간에 따른 약물(또는 상기 약물의 대사산물 또는 대용 마커)의 생체내 특성들을 개시한다. 상기 매개변수들은 혈장 농도(C)뿐만 아니라 C_max, C_n, C₂₄, T_max 및 AUC를 포함한다. "T_mzx"란 용어는 C_max에 도달할 때까지의 약물 투여로부터의 시간을 지칭한다. "AUC"는 하나의 시점에서부터 또 다른 시점까지 측정된 시간에 대한 활성제의 측정된 혈장 농도 그래프의 곡선 아래 면적이다. 예를 들어 AUC₀ _-t는 시간 0에서부터 시간 t까지의 시간에 대한 혈장 농도의 곡선 아래 면적이며, 이때 시간 0은 상기 약물의 초기 투여시간이다. 시간 t는 개별적인 제형의 측정 가능한 혈장 농도를 갖는 최종 시점일 수 있다. AUC₀ _- _infin _. 또는 AUC₀ _- _INF는 시간 0에서부터 무한대 시간까지의 시간에 대한 혈장 농도의 계산된 곡선 아래 면적이다. 정상 상태 연구에서, AUC₀ _-. _tau _.는 투여 구간(즉 시간 0에서부터 시간 .tau.(tau)까지)에 걸친 혈장 농도의 곡선 아래 면적이며, 이때 tau는 상기 투여 구간의 길이이다.

약국 관리 시스템을 본 발명의 방법에 통합시키는 것이 유리할 수도 있다. 약국 관리 시스템은 처방전을 관리하고 약국 및 의료 종사자에게 환자에게 투여되는 약물에 관한 경고 및 지침을 제공하기 위해 상업적인 약국들에 의해 사용되는 컴퓨터-기반 시스템이다. 상기와 같은 시스템은 전형적으로 특정 환자에게 해로울 수 있는 약물을 처방할 때 건강한 간호 제공자 및 환자 중 누구 하나 또는 이둘 모두에게 경고하는 경보를 제공한다. 예를 들어, 상기와 같은 시스템은 환자가 처방 약물에 대해 알러지를 갖거나 처방된 약물과 위험한 상호작용을 가질 수 있는 약물의 동반 투여를 제공받음을 경고하는 경보를 제공할 수 있다. 미국특허 제 7,895,059 호, 미국특허 제 7,797,171 호, 미국특허 제 7,668,730 호, 미국특허 제 7,765,106 호, 미국특허 제 7,765,107 호, 미국특허 제 5,758,095 호, 미국특허 제 5,833,599 호, 미국특허 제 5,845,255 호, 미국특허 제 6,014,631 호, 미국특허 제 6,067,524 호, 미국특허 제 6,112,182 호, 미국특허 제 6,317,719 호, 미국특허 제 6,356,873 호, 및 미국특허 제 7,072,840 호(이들은 각각 본 발명에 참고로 인용된다)는 다양한 약국 관리 시스템 및 그의 태양들을 개시한다. 예시적인 약국 관리 시스템을 현재 상업적으로, 예를 들어 BDM 인포메이션 시스템스 리미티드(Information Systems Ltd.)(미국 위스콘신주 워케샤 소재의 제네랄 일렉트릭 헬쓰케어)로부터 센트리시티 파머시(CENTRICITY Pharmacy), 트랜스액션 데이터 시스템스 인코포레이티드(Transaction Data Systems, Inc.))(미국 플로리다주 오코이 소재)로부터의 Rx30 파머시 시스템스, 디지털 심플리스틱스 인코포레이티드(Digital Simplistics, Inc.)(미국 캔사스주 레넥사 소재)로부터의 스피드 스크립트(SPEED SCRIPT), 및 OPUS-ISM(미국 뉴욕주 하퍼지 소재)으로부터 다양한 약국 관리 시스템들을 입수할 수 있다.

일부 실시태양에서, 약국 관리 시스템은 약물 배포 프로g의 부분으로서 요구되거나 바람직할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 GHB 또는 그의 염을 함유하는 약물을 인가된 약국에 배포하는 방법을 포함하며, 상기 방법은 (1) 상기 약물이 처방된 환자에게 상기 약물과 동반하여 MCT 억제제를 섭취함과 관련된 위험성에 관한 정보를 배분하는 확립된 관리 시스템을 갖는 인가된 약국을 판정하고; (2) 상기 약국에 상기 위험성과 관련된 상기 정보를 제공하고; (3) 상기 약국에게 상기 약물을 배포할 권한을 위임함을 포함하며, 여기에서 상기 약국은 상기 약물에 대한 처방의 조제시 상기 정보와 함께 상기 약물을 배분한다. 상기 확립된 관리 시스템은 처방 조제시 고용인이 상기 약물과 함께 상기 정보를 배분하게 하는 전자 경보를 포함할 수 있다. 상기와 같은 정보는 서면 형태로, 예를 들어 GHB 및 MCT 억제제, 예를 들어 다이클로페낙, 발프로에이트, 또는 이부프로펜 또는 이들의 조합의 동반 섭취 위험성을 설명하는 소책자로 배분될 수 있다. 예를 들어, 상기 GHB와 함께 배분되는 정보는 환자가 또한 발프로에이트를 복용하는 경우 GHB의 증대된 효능 가능성을 상기 환자에게 알릴 수 있다. 한편으로, 또는 그 외에, 상기 GHB와 함께 배분되는 정보는 환자가 또한 다이클로페낙을 복용하는 경우 GHB의 감소된 효능 가능성을 상기 환자에게 알릴 수 있다. 상기와 같은 정보는 또한 구두 형태로 배분될 수 있다. 배포자는 인가된 약국의 명부를, 예를 들어 컴퓨터 판독성 저장 매체에 유지하여, GHB가 오직 상기 부가적인 효과를 알린 환자들에게만 배분되도록 추가로 보장할 수 있다.

또한, 상기 시스템은 환자가 발프로에이트 또는 다이클로페낙을 GHB와 동반하여 복용 중이 아니거나 복용하지 않을 것이라는 적합한 시험 또는 확인이 획득될 때까지 GHB 또는 그의 염의 배분을 방지할 수 있다. 한편으로, 상기 환자에게 발프로에이트 또는 다이클로페낙으로 인한 부작용을 알리고 상기 화합물로 인한 GHB의 증가된 또는 감소된 효과를 조정하도록 상기 GHB의 용량을 변형시킬 것이 지시될 수 있다.

본 발명의 약국 관리 시스템은 미국특허 제 7,895,059 호, 미국특허 제 7,797,171 호 및 미국특허 제 7,668,730 호에 나타낸 바와 같은 REMS 시스템일 수 있으며, 또한 다이클로페낙, 발프로에이트 또는 이부프로펜, 또는 이들의 조합의 동반 사용을 모니터함을 포함할 수 있다. 경고는 상기 특허들에 개시된 바와 같은 기존의 약국 관리 시스템을 통해 제공될 수 있다.

이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 하나의 실시태양은 GHB의 효능 및 안전성 프로파일 중 어느 하나 또는 둘 다를 변화시키는 약물 상호작용의 발견이다. 상기 3개의 화합물은 발프로에이트, 다이클로페낙, 및 이부프로펜 또는 이들의 조합이다. 상기 이점들을 성취하기 위해서, 본 발명의 GHB를, 제 2 화합물, 예를 들어 발프로에이트를 GHB와 동반 투여하는 경우 감소된 양으로 투여할 수 있다. 상기 GHB를 또한 다이클로페낙의 임의의 영향을 극복하기 위해서 증가된 양으로 투여할 수 있다. 상기 화합물을 또한 안전하지 못한 동반 투여를 방지하기 위해서 피하거나 중지할 수 있다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, GHB와 다른 작용제와의 동반 투여를 모니터하며 상기 GHB의 용량에 대한 잠재적인 변화가 이루어지거나, 다른 화합물들의 투여의 변화가 이루어진다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, GHB를 이부프로펜과 동반 투여하는 경우, 모노카복실릭 운반체(MCT) 억제 및 배가된(통계학적으로 유의수준인) GHB의 신장 배출과 일치하는 약동학적(PK) 변화들이 존재하였다. 혈장 수준은 약 5% 이하이며, 이는 통계학적으로 유의수준이었다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, GHB 및 다이클로페낙을 동반 투여한 경우, PD 효과가 현저하게 감소되었다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, GHB 및 다이발프로에이트를 동반 투여한 경우, PK는 MCT 및 GHB 데하이드로게나제 모두의 억제를 나타내었으며, 이때 후자의 억제가 우세하였다. MCT 억제는 신장 제거를 30%(통계학적 유의수준) 증가되게 하였다. GHB 데하이드로게나제 억제는 전신 노출(혈장 AUC)을 26% 증가되게 하였다. 상기 측정치는 모두 통계학적으로 유의수준이며 FDA "등가 창" 밖이다. PD는 동반 투여에 따른 보다 현저한 효과를 나타낸다.

하나의 실시태양은 치료, 예를 들어 기면증에 대한 치료가 필요한 환자에게 치료 유효량의 GHB를 투여하는 방법이며, 본 발명은 GHB 효능에 영향을 미치는 화합물의 투여를 피하거나 중지시키고 치료 유효량의 GHB를 투여함을 포함하는 개선을 제공한다. 상기 화합물은 다이클로페낙 또는 발프로에이트일 수 있으며 GHB의 치료 효과 또는 부작용 프로파일을 변경시킬 수 있다.

감마 하이드록시부티레이트 ( GHB )

GHB(또한 옥시솔베이트 또는 옥시베이트라 칭한다)는 과도한 주간 졸음증(EDS)의 치료 및 탈력 발작의 치료(둘 다 기면증이 있는 환자에서)에 대해 미국(US)에서 승인되어 있다. GHB는 재즈 파마슈티칼즈에 의해 자이렘(등록상표) 나트륨 옥시베이트로서 상업적으로 판매된다. 나트륨 옥시베이트는 신체의 많은 조직 중에서 발견되는 내인성 신경전달물질 감마 하이드록시부티레이트(GHB)의 나트륨염이다. "GHB", 옥시베이트, GHB 염 또는 자이렘(등록상표)은 이들 활성 형태를 지칭하는데 사용될 것이다. 상기는 나트륨, 칼슘, 칼륨 또는 마그네슘염으로서 사용될 수 있다. 미국특허출원 제 13/739,886 호를 참조한다.

GHB는 예를 들어 포유동물의 뇌 및 다른 조직 중에 존재한다. 뇌에서, 최고 GHB 농도는 시상하부 및 기저 신경절에서 발견되며 GHB는 신경전달물질로서 작용하는 것으로 가정된다. GHB의 신경약리학적 효과는 뇌 아세틸콜린의 증가, 뇌 도파민의 증가, 뇌에서 GABA-케토글루타레이트 트랜스아미나제의 억제 및 글루코스 이용을 억제하나 산소 소비는 억제하지 않음을 포함한다. GHB는 숙시네이트로 전환되고 이어서 크렙스 주기를 통해 대사된다. 임상 시험은 GHB가 델타 수면을 증가시키고 수면의 연속성을 개선시킴을 입증하였다(예를 들어 문헌[Laborit, 1973]; 문헌[Lapierre et al., 1988]; 문헌[Lapierre et al., 1990]; 문헌[Yamada et al., 1967]; 문헌[Scharf et al., 1985] 참조).

GHB 치료는 기면증의 징후 및 증상, 즉 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 무호흡, 기면증, 수면시간 장애, 입면 환각, 수면 각성, 불면증, 및 야간 근육간대 경련을 실질적으로 감소시킨다. 또한, GHB는 총 수면 시간 및 REM 수면을 증가시키고, REM 잠복기를 감소시키고(예를 들어 문헌[Mamelak et al., 1973]; 문헌[Yamada et al., 1967]; 문헌[Bedard et al., 1989] 참조), 수면 무호흡을 감소시키고(예를 들어 문헌[Scrima et al ., 1987] 참조), 전신 마취를 개선시킨다(예를 들어 문헌[Hasenbos et al., 1985] 참조).

GHB는 기면증 및 수면 장애 외에 다수의 임상 용도를 갖는다. GHB는 환자에서 알콜 갈망, 소비되는 1일 음주의 수, 및 알콜 금단 증상을 감소시키는 것으로 보고되었다(예를 들어 문헌[Gallimberti et al., 1989]; 문헌[Gallimberti et al., 1992]; 문헌[Gessa et al., 1992] 참조). GHB는 헤로인 및 메타돈 모두의 금단을 포함하여, 아편제 금단의 증상을 감소시키기 위해 사용되어 왔다(예를 들어 문헌[Gallimberti et al., 1993]; 문헌[Gallimberti et al., 1994] 참조). GHB는 상기를 통증 완화제로서 적합하게 하는 진통 효과를 갖는다(예를 들어 미국특허 제 4,393,236 호를 참조한다). GHB의 정맥내 투여는 환자에서 두개내압을 감소시키는 것으로 보고되었다(예를 들어 문헌[Strong, 1984] 참조). 또한 GHB의 투여는 환자에서 성장 호르몬 수준을 증가시키는 것으로 보고되었다(예를 들어 문헌[Gerra et al., 1994] 참조).

기면증의 치료를 위해 장기간 사용되는 경우, GHB 소비에 대한 양호한 안전성 프로파일이 보고되었다. 환자들은 내성의 발생 없이 GHB에 의해 수년간 안전하게 치료되었다(예를 들어 문헌[Scharf et al., 1985] 참조). 다수의 환자들에 대해서 주기적으로 수행된 임상 실험실 시험은 기관 또는 다른 독성들을 나타내지 않았다(예를 들어 문헌[Lammers et al., 1993]; 문헌[Scrima et al., 1990]; 문헌[Scharf et al., 1985]; 문헌[Mamelak et al., 1977]; 문헌[Mamelak et al., 1979]; 문헌[Gessa et al., 1992] 참조). GHB 치료의 부작용은 몽유병, 야뇨증, 두통, 오심 및 어지러움을 포함하기는 하지만, 발생률 및 중증도가 최소였다(예를 들어 문헌[Mamelak et al., 1979]; 문헌[Mamelak et al., 1981]; 문헌[Mamelak et al., 1977]; 문헌[Scrima et al., 1989]; 문헌[Scrima et al., 1990]; 문헌[Scharf et al., 1985] 참조). 따라서, GHB에 대해 긍정적인 안전성 프로파일을 유지시키기 위해서 불리한 약물-약물 상호작용을 확인하는 것은 중요하다.

GHB 약리학

GHB는 중추 신경계에 2개 이상의 독특한 결합 부위(예를 들어 문헌[Wu, et al., 2004] 참조)를 갖는다. GHB는 흥분성인 GHB 수용체에서 작용물질이고(예를 들어 문헌[Cash et al., 1999] 참조), 억제성인 GABAB 수용체에서는 약한 작용물질이다. GHB는 포유동물 뇌에서 일부 신경전달물질과 유사한 방식으로 작용하며, 추정상 GABA촉진성 뉴런에서 GABA로부터 합성되고, 상기 뉴런이 자극될 때 방출된다. 경구 복용시, GABA 자체는 혈액-뇌-장벽을 유효하게 넘지 못한다(예를 들어 문헌[Kuriyama et al., 1971] 참조).

GHB는 세포외 공간에서, 추정상 혈액-뇌-장벽을 넘는 트립토판 수송을 증가시킴으로써 트립토판의 유도체 또는 트립토판 자체의 축적을 유도한다. 트립토판을 포함한 몇몇 중성 아미노산들의 혈액 함량이 또한 말초 GHB 투여에 의해 증가된다. 조직 세로토닌 턴오버의 GHB-유도된 자극은 세로토닌촉진성 세포에 의한 상기 뇌로의 트립토판 수송 및 그의 흡수의 증가에 기인할 수 있다. 상기 세로토닌촉진성 시스템은 수면, 기분 및 불안증의 조절에 관련될 수 있으므로, 고 용량 GHB에 의한 상기 시스템의 자극은 GHB 투여에 의해 유도되는 몇몇 신경약리학적 사건들에 관련될 수 있다.

그러나, 치료 용량에서, GHB는 뇌에서 훨씬 더 높은 농도에 도달하고, GABAB 수용체(주로 진정 효과에 기여한다)를 활성화시킨다(예를 들어 문헌[Dimitrijevic et al., 2005] 참조). GHB의 진정 효과는 GABAB 길항물질에 의해 차단된다.

GHB에 의해 유도되는 행동 효과에서 상기 GHB 수용체의 역할은 보다 복잡하다. GHB 수용체는 대뇌피질 및 시상하부를 포함한 뇌의 다수의 영역들에서 치밀하게 발현되며, 상기 수용체는 GHB가 가장 높은 친화성을 나타내는 수용체이다. 상기 GHB 수용체에 대해 다소 제한된 연구가 있어 왔지만; 일부 뇌 영역에서 상기 GHB 수용체의 활성화가 주요한 자극성 신경전달물질인 글루타메이트를 방출시킨다는 증거가 존재한다. 상기 GHB 수용체를 선택적으로 활성화시키는 약물은 GHB 및 GABA(B) 작용물질들처럼, 고 용량에서 결여발작을 유발한다(예를 들어 문헌[Banerjee et al., 1995] 참조).

상기 GHB 수용체 및 GABA(B) 모두의 활성화는 GHB의 중독 프로파일의 원인이다. 도파민 방출에 대한 GHB의 효과는 2상성이다(예를 들어 문헌[Hechler et al., 1991] 참조). 낮은 농도는 상기 GHB 수용체를 통해 도파민 방출을 자극한다(예를 들어 문헌[Maitre et al., 1990] 참조). 보다 높은 농도는 바클로펜 및 페니부트와 같은 다른 GABA(B) 작용물질들처럼 GABA(B) 수용체를 통해 도파민 방출을 억제한다(예를 들어 문헌[Smolders et al., 1995] 참조). 초기 억제 단계 후, 이어서 도파민 방출이 상기 GHB 수용체를 통해 증가된다. GHB에 의한 도파민 방출의 억제 및 증가 모두 오피오이드 길항물질, 예를 들어 날록손 및 날트렉손에 의해 억제된다. 다이놀핀은 카파 오피오이드 수용체를 통해 도파민 방출의 억제에 한 역할을 할 수도 있다(예를 들어 문헌[Mamelak, 1989] 참조).

이는 GHB의 진정 및 자극 성질의 모순된 혼합뿐만 아니라, 수면제로서 GHB를 사용하는 개인들에 의해 경험되는 소위 "반동" 효과(여기에서 이들 개인은 수시간의 GHB-유도된 숙면 후에 갑자기 깨어난다)를 설명할 수 있다. 즉, 시간이 지남에 따라, 상기 시스템 중 GHB의 농도는 중요한 GABAB 수용체 활성화에 대한 역치 아래로 감소하고 상기 GHB 수용체를 우세하게 활성화시켜 각성에 이르게 한다. 그러나, 본 발명의 하나의 실시태양은 약물이 GHB의 PD 프로파일을 변화시켜 그의 효과 및 그의 안전성 프로파일을 변화시킨다는 뜻밖의 발견이다. 예시적인 약물은 발프로에이트 및 다이클로페낙을 포함한다. 상기 GHB의 효과가 일관되게 유지되고 다른 약물들의 효과로 인해 쉽게 변화되지 않는 것이 효능 안전성 목적에 중요하다.

GHB에 대해 입증된 2개의 대사 붕괴 경로는 모두 관련된 물질들의 농도에 따라 어느 한 방향으로 진행할 수 있으며, 따라서 신체는 자기 자신의 GHB를 GABA로부터 또는 숙신산 세미알데하이드로부터 만들 수 있다. 정상적인 생리학적 조건하에서, 신체 중 GHB의 농도는 다소 낮으며, 상기 경로들은 내인성 GHB를 생산하는 것으로 여기에 나타낸 것과 역 방향으로 진행할 것이다. 그러나, GHB가 보양 또는 건강 증진 목적으로 소비되는 경우, 신체 중 그의 농도는 정상보다 훨씬 더 높으며, 이는 이들 경로가 GHB를 생산하기보다는 대사하도록 효소반응 속도론을 변화시킨다.

GHB의 약동학이 경구 투여 후에 알콜 의존성 환자들(문헌[Ferrara et al., "Pharmacokinetics of Gamma-hydroxybutyric Acid in Alcohol Dependent Patients after Single and Repeated Oral Doses," Br . J. Clin . Pharmacol., 34(3): 231-5, 1992 ("Ferrara et al., 1992")] 및 정상적인 건강한 남성들(문헌[Palatini et al., "Dose-Dependent Absorption and Elimination of Gamma-Hydroxybutyric Acid in Healthy Volunteers," Eur . J. Clin . Pharmacol ., 45: 353-356, 1993 ("Palatini et al., 1993")])에서 연구되었다. GHB는 빠른 개시 및 짧은 약리학적 효과를 갖는다(문헌[Ferrara et al., 1992]; 문헌[Palatini et al., 1993]; 문헌[Lettieri et al., 1978]; 문헌[Arena et al., 1980]; 문헌[Roth et al., 1966a]; 문헌[Roth et al., 1966b]; 문헌[Vickers, 1969]; 문헌[Lee, 1977]). 알콜 의존성 환자에서, 전신 순환내로의 GHB 흡수 및 상기 순환으로부터의 GHB 제거는 빠른 과정들이었다. 실제로 소변에서 변하지 않은 약물을 회수할 수 없었다. GHB의 약동학이 비-선형 또는 용량-의존적일 수도 있다는 예비 징후가 존재하였다(문헌[Ferrara et al., 1992]). 건강한 자원자 연구에서, 3개의 상승하는 GHB 용량(12.5, 25 및 50 ㎎/㎏)의 약동학이 연구되었다. 이들 발견은 GHB의 경구 흡수 및 제거 과정이 모두, 용량 의존성의 정도가 보통이기는 하지만, 용량-제한적이었음을 암시한다(문헌[Palatini et al., 1993]).

GHB 염의 제조 방법들이 예를 들어 미국특허 제 4,393,236 호 및 미국특허출원 제 13/739,886 호(이들은 본 발명에 참고로 인용된다)에 개시되어 있다.

GHB와 다른 병에 대해 빈번히 처방되는 통상적인 약물간에 뜻밖의 약물-약물 상호작용(DDI)이 존재하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명의 하나의 목적은 상기 상호작용이 GHB의 안전성 프로파일에 영향을 미칠 수 있는 경우를 알려주는 것이다. 본 발명의 하나의 실시태양에서, GHB 투여에 영향을 미칠 수도 있는 약물은 발프로에이트, 다이클로페낙 및 이부프로펜, 및 이들의 조합을 포함한다.

GHB는 중추 신경계(CNS) 억제제이다. 알콜 및 진정 수면제는 GHB를 사용하는 환자에서 금기이다. GHB와 다른 CNS 억제제, 예를 들어 비제한적으로 오피오이드 진통제, 벤조다이아제핀, 진정성 항우울제 또는 항정신병약, 전신 마취제, 근육 이완제, 및/또는 불법 CNS 억제제의 동반 사용은 호흡 억제, 저혈압, 심한 진정, 실신, 및 사망의 위험성을 증가시킬 수도 있다. 이들 CNS 억제제와 GHB와의 병용이 필요한 경우, 하나 이상의 CNS 억제제(GHB 포함)의 용량 감소 또는 중지를 고려해야 한다. 또한, 오피오이드의 단기간 사용(예를 들어 수술 후- 또는 수술전후)이 필요한 경우, GHB에 의한 치료의 중단을 고려해야 한다. 자이렘(등록상표)에 대한 패키지 삽입물을 참조한다.

GHB는 특히 다른 약물 및 알콜과의 상호작용과 관련된 남용으로 인해 호흡 구동을 손상시킬 수 있다. 발프로에이트는 GHB의 효과를 강화시킬 수 있기 때문에, 경고는 본 발명에 서술된 바와 같은 발프로에이트와 GHB의 임의의 사용을 동반해야 한다. 상기 경고는 GHB의 효과를 더욱 증대시킬 수 있는 추가의 약물, 예를 들어 알콜 또는 아스피린의 사용을 다루어야 한다.

의료인들은 환자들이 GHB가 그들에게 불리한 영향(예를 들어 판단, 사고 또는 운동 기술을 해치는)을 미치지 않음을 이성적으로 확신할 때까지, 자동차나 비행기를 포함한 위험한 기계류의 작동에 대해서 환자들에게 주의를 줘야 한다. 환자들은 완전한 정신적 각성 또는 운동 협응을 요하는, 예를 들어 기계류 또는 자동차를 작동하거나 비행기를 조종하는 위험한 직업이나 활동에, 2차 야간 용량의 GHB 복용 후 적어도 6, 7, 8 또는 9시간 이상 종사하지 않아야 한다. 환자들은 GHB 요법의 개시시 및 그 후에 주기적으로, 가능한 부작용, 예를 들어 과도한 주간 졸림증, CNS 억제 관련 사건 등에 대해서 질문해야 한다. 이러한 질문은 추가적인 약물치료, 예를 들어 다이클로페낙 및 발프로에이트에 관한 정보를 포함해야 한다. 자이렘(등록상표) 패키지 삽입물을 참조한다.

본 발명에 개시된 하나의 실시태양에서, 환자들은 GHB와 발프로에이트와의 조합이 혈장 수준을 증가시킬 수 있고 GHB의 활성을 강화시킬 수 있으며 GHB와 관련된 모든 효과 및 부작용을 악화시킬 수 있음을 통고 받는다. 이들 효과는 졸음, 진정 및 수면의 의도된 효과, 및 전형적으로 의도하지 않은 사건, 예를 들어 특히, 억제된 호흡, CNS 억제, 과도한 졸음, 간 손상 및 우울증을 포함한다.

또 다른 실시태양에서, 다이클로페낙은 GHB의 효과인 약역학적 효과들을 경감시키고 상기 효과들에 대해 보호한다. 그러나, GHB와 다이클로페낙의 혼합물은 수면에 영향을 미치지 않으며 환자를 보다 세심하게 만들지는 않는다. 이론에 얽매이고자 하는 것은 아니지만, 상기 효과들은 MCT 억제 활성 대신에 상기 GHB 수용체와 다이클로페낙간의 상호작용에 기인할 수 있다.

GHB 제형들의 전형적인 농도는 예를 들어 미국특허 제 8,263,650 호 및 미국특허 제 8,324,275 호에 나타나 있다. 이들 농도는 150 ㎎/㎖ 내지 450 ㎎/㎖(10 ㎎/㎖의 증분으로)에서 시작하여 최대 600 ㎎/㎖ 내지 750 ㎎/㎖(10 ㎎/㎖의 증분으로)까지 증가하는 최소 농도를 포함한다. 따라서, 넓은 범위는 10 ㎎/㎖ 증분을 사용하여 150 내지 750 ㎎/㎖ 및 상기 넓은 범위 내의 임의의 범위를 포함할 수 있다. 본 발명의 하나의 실시태양은 350 내지 750 ㎎/㎖의 범위이고 또 다른 실시태양은 450 내지 550 ㎎/㎖의 GHB이다. 본 발명의 하나의 실시태양은 6 내지 10의 pH 범위를 갖는 GHB 제형을 사용하며, 또 다른 실시태양은 6.5 내지 8의 pH 범위를 사용한다. 예를 들어, 최소 농도는 350, 360, 370, 380 ㎎/㎖ 등등 내지 적어도 730, 740 및 750 ㎎/㎖ 이하 모든 농도(이들 사이에서 10 ㎎/㎖ 증분으로 측정된)를 포함한다.

pH 조절제는 산, 염기, 및 미국특허 제 8,263,650 호에서 발견되는 화합물들 중 다수를 포함할 수 있다. 일부 실시태양에서 상기 pH 조절제는 아세트산, 아세틸살리실산, 바르비탈, 바르비투르산, 벤조산, 벤질 페니실린, 붕산, 카페인, 카본산, 시트르산, 다이클로로아세트산, 에틸렌다이아민테트라-아세트산(EDTA), 폼산, 글리세로인산, 글리신, 락트산, 말산, 만델산, 모노클로로아세트산, 옥살산, 페노바르비탈, 페놀, 피크르산, 프로피온산, 사카린, 살리실산, 나트륨 이수소 포스페이트, 숙신산, 설파다이아진, 설파메라진, 설파피리딘, 설파티아졸, 타타르산, 트라이클로로아세트산 등, 또는 무기산, 예를 들어 염산, 질산, 인산 및 황산 등으로 이루어진 군 중에서 선택된다.

GHB를 나트륨염으로서 상업적으로 입수할 수 있으나, 상술한 바와 같이 참고로 인용된 미국특허출원 제 13/739,886 호에 나타낸 바와 같은 염의 혼합물로서 제형화할 수도 있다. 예를 들어, 상기 혼합물은 하이드록시부티레이트의 나트륨염(Na·GHB), 감마-하이드록시부티레이트의 칼륨염(K·GHB), 감마-하이드록시부티레이트의 마그네슘염(Mg·(GHB)₂), 및 감마-하이드록시부티레이트의 칼슘염(Ca·(GHB)₂)으로 이루어진 군 중에서 선택된 1, 2 또는 3개 이상의 염을 포함한다. 상기 상이한 염들은 상이한 백분율로 존재할 수 있다. 예를 들어, 몇몇 실시태양에서, 상기 약학 조성물은 Na·GHB, K·GHB, 및 Ca·(GHB)₂를 포함한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 Na·GHB 염은 약 5% 내지 약 40%의 중량/중량%로 존재하고, 상기 K·GHB 염은 약 10% 내지 약 40%의 중량/중량%로 존재하며, 상기 Ca·(GHB)₂ 염은 약 20% 내지 약 80%의 중량/중량%로 존재한다. 몇몇 실시태양에서, 상기 Na·GHB, K·GHB, 및 Ca·(GHB)₂ 염들은 각각 약 11%:39%:50%의 중량/중량% 비로 존재한다.

발프로산

산성 화학 화합물인 발프로산(VPA, 또한 발프로에이트 또는 다이발프로엑스라 칭함)은 주로 간질, 양극 장애의 치료에서, 및 덜 통상적으로는 주요 우울증에서 항경련제 및 기분-안정성 약물로서 임상 용도가 발견되었다. 예를 들어 문헌[Rosenberg, G., "The Mechanisms of Action of Valproate in Neuropsychiatric Disorders: Can We See the Forest for the Trees?" Cel . Mol . Life Sci., 64 (16): 2090-2103, 2007 ("Rosenberg, 2007")]을 참조한다. 상기 발프로산은 또한 편두통 및 정신분열증의 치료에 사용된다. 발프로에이트의 전형적인 용량은 적응증에 따라 변한다. 발작에 대한 투여량은 10 내지 15 ㎎/㎏/일이며, 5 내지 10 ㎎/㎏/일의 잠재적인 증가를 갖는다. VPA는 실온에서 액체이나, 수산화 나트륨과 같은 염기와 반응하여, 고체인 발프로에이트 나트륨염을 형성할 수 있다. 상기 산, 염, 또는 상기 둘의 혼합물(발프로에이트 반나트륨, 다이발프로에이트)은 다양한 상표명 데파코트(Depakote), 데파코트 ER, 데파켄(Depakene), 데파켄 크로노(Depakene Crono)(스페인에서 서방정), 데파콘(Depacon), 데파킨(Depakine), 발파린(Valparin) 및 스타브졸(Stavzor)로 판매되고 있다.

발프로에이트는 인간의 뇌에서 신경전달물질 GABA의 기능에 영향을 미치는 것으로 여겨지며, 이는 상기 발프로에이트를 양극 장애의 치료에서 리튬염에 대한 대안으로 만든다. 그의 작용 기전은 GABA의 증대된 신경전달(GABA를 붕괴시키는 GABA 트랜스아미나제를 억제함으로써)을 포함한다. 그러나, 신경정신학적 질환들에서 다수의 다른 작용 기전들이 최근 수년간 발프로산에 대해 제안되었다(예를 들어 문헌[Rosenberg, 2007] 참조).

발프로산은 또한 전압-관문 나트륨 채널 및 T-형 칼슘 채널을 차단한다. 이들 기전은 발프로산을 광범위한 항경련성 약물로 만든다. 발프로산은 효소 히스톤 데아세틸라제 1(HDAC1)의 억제제이며, 따라서 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 발프로산은, 발프로에이트가, 카바마제핀-10,11 에폭사이드(카바마제핀의 주요 활성 대사산물)를 불활성 대사산물로 붕괴시키는 책임이 있는 효소인 마이크로솜 에폭사이드 하이드롤라제(mEH)를 억제하므로, 카바마제핀과 상호작용할 수 있다. (예를 들어 문헌[Gonzalez et al., "Drug Metabolism," in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (11th ed.), Brunton et al. (eds.), New York: McGraw-Hill. pp. 71-91, 2006.] 참조). mEH를 억제함으로써, 발프로산은 상기 활성 대사산물의 형성을 야기하여, 카바마제핀의 효과를 연장시키고 그의 배출을 지연시킨다. 발프로산은 또한 아미트립틸린 및 노르트립틸린의 제거를 감소시킨다.

아스피린은 발프로산의 제거를 감소시켜, 상기 항경련제의 의도하는 혈청 수준보다 더 높아질 수 있다. 또한, 발프로산을 벤조다이아제핀 클로나제팜과 병용하면 심한 진정에 이를 수 있으며 상기에 민감한 환자에서 결여발작의 위험성이 증가할 수 있다.

발프로산 및 나트륨 발프로에이트는 라모트리진(라믹탈)의 겉보기 제거를 감소시킨다. 대부분의 환자에서, 상기 발프로에이트와의 병행투여를 위한 라모트리진 투여량을 단독요법 투여량의 절반으로 감소시켜야 한다.

발프로산은 폴레이트(폴산)의 장내 재흡수를 감소시켜 신경관 결손에 이르게 하기 때문에, 임신시 금기이다. 폴레이트의 감소로 인해, 거대적혈모구 빈혈이 또한 발생할 수 있다. 페니토인이 또한 폴레이트 흡수를 감소시켜, 발프로산과 동일한 부작용에 이르게 할 수 있다.

발프로산, 2-프로필발레르산을, 시아노아세트산 에스터를 2몰의 프로필브로마이드로 알킬화하여 다이프로필시아노아세트산 에스터를 제공함으로써 합성한다. 상기 카보에톡시기의 가수분해 및 데카복실화는 다이프로필아세토나이트릴을 제공하며, 이는 발프로산으로 가수분해된다. 미국특허 제 3,325,361 호 및 미국특허 제 4,155,929 호 및 영국특허 제 980279 호 및 영국특허 제 1522450 호를 참조한다. 또한 문헌[Henry, T.R., "The History of Divalproex in Clinical Neuroscience," Psychopharmacology Bulletin, 37 (Suppl 2): 5-16, 2003]을 참조한다.

다이클로페낙

다이클로페낙은 몇몇 상태에서 염증을 감소시키거나 통증을 감소시키는 진통제로서 복용되는 비스테로이드성 소염 약물(NSAID)이다. 다이클로페낙은 통증, 염증 질환, 및 생리통의 치료에 사용되며, 통상적으로 사용되는 NSAID이다. 문헌[Auler et al., "Diclofenac Plasma Protein Binding: PK-PD Modelling in Cardiac Patients Submitted to Cardiopulmonary Bypass," Braz . J. Med . Bio . Res., 30: 369-374, 1997], 및 문헌[Hasan et al., "Pharmacokinetics of Diclofenac Sodium in Normal Man," Pakistan Jour . Pharmaceutical Sciences, 18(1): 18-24, 2005](이들 문헌은 모두 내용 전체가 본 발명에 참고로 인용된다)을 참조한다.

상기 이름은 그의 화학명: 2-(2,6-다이클로로아닐리노) 페닐아세트산으로부터 유래하며, 나트륨 또는 칼륨염으로서 공급될 수 있다. 다이클로페낙을 관절에 국소적으로 적용되는 다이클로페낙 다이에틸암모늄을 포함하여; 다수의 제형 중의 복제약물로서 입수할 수 있다. 비처방(OTC) 사용은 일부 국가에서 작은 동통 및 통상적인 감염과 관련된 통증 및 발열에 대해서 승인되고 있다.

다이클로페낙은 전형적으로는 쉽게 흡수되나, 음식물과 함께 투여시 흡수가 지연된다. 그의 반감기는 1 내지 3시간으로 다양하며 25 ㎎의 단일 용량 2시간 후 약 0.5 ㎍/㎖ 내지 1.0 ㎍/㎖의 평균 피크 혈장 수준을 갖는다. 다이클로페낙은 인간 혈청 단백질, 특히 알부민에 결합한다. (예를 들어 문헌[Hasan et al., "Pharmacokinetics of Diclofenac Sodium in Normal Man," Pakistan Jour . Pharmaceutical Sciences, 18(1): 18-24, 2005] 참조).

이부프로펜

이부프로펜(아이소-부틸-프로판-페놀산으로부터)은 통증 완화, 발열 감소, 및 팽창에 광범위하게 처방되는 비스테로이드성 소염 약물(NSAID)이다. 이부프로펜은 프로판산으로부터 유도되었다. 브루펜(Brufen)으로서 최초로 판매된 이부프로펜은 모트린(Motrin), 뉴로펜(Nurofen), 애드빌(Advil) 및 뉴프린(Nuprin)을 포함한 다양한 대중적인 상표하에서 입수할 수 있다. 이부프로펜은 주로 발열, 통증, 생리통 및 염증 질병, 예를 들어 류마티스성 관절염에 사용된다. 이부프로펜은 또한 심낭염 및 동맥관 개존증에 사용된다. 이부프로펜은 카운터 위에서 상업적으로 입수할 수 있는 통상적으로 사용되는 약물이다.

이부프로펜과 같은 비스테로이드성 소염 약물은 효소 사이클로옥시게나제(COX)(아라키돈산을 프로스타글란딘 H2(PGH2)로 전환시킨다)를 억제시킴으로써 작용한다. 차례로 PGH2는 다른 효소들에 의해 다수의 다른 프로스타글란딘(통증, 염증 및 발열의 매개인자이다) 및 트롬복산 A2(혈소판 응집을 자극하여 혈병이 형성되게 한다)로 전환된다.

아스피린 및 인도메타신처럼, 이부프로펜은 사이클로옥시게나제의 2개의 동형, COX-1 및 COX-2를 억제한다는 점에서 비선택적인 COX 억제제이다. NSAID의 진통, 해열 및 소염 활성은 주로 COX-2의 억제를 통해 작용하는 것으로 보이는 반면, COX-1의 억제는 위장관에 대한 바람직하지 못한 효과의 원인이 될 수 있다. 그러나, NSAID의 진통, 소염 및 위장 손상 효과에서 상기 개별적인 COX 동형들의 역할은 불명확하며 상이한 화합물들은 상이한 정도의 진통 및 위 손상을 야기한다.

상기 화합물의 합성은 6개의 단계로 이루어졌으며, 아이소부틸벤젠의 프리델-크라프츠 아세틸화로 시작한다. 에틸 클로로아세테이트와의 반응(다르젠 반응)은 α,β-에폭시 에스터를 제공하였으며, 이는 가수분해되고 알데하이드로 데카복실화되었다. 하이드록실아민과의 반응은 옥심을 제공하였으며, 이는 나이트릴로 전환되고, 이어서 목적하는 산으로 가수분해되었다. 미국특허 제 3,385,886 호를 참조한다.

BHC에 의한 개선된 합성은 단지 3개의 단계만을 필요로 하였다. 유사한 아세틸화 후에, 라니 니켈에 의한 수소화는 알콜을 제공하였으며, 이는 팔라듐-촉매화된 카보닐화를 겪었다.

발프로에이트, 다이클로페낙 및 이부프로펜은 모노카복실레이트 운반체 억제제이다. 본 출원의 하나의 실시태양은 이들 화합물과 GHB와의 조합을 모니터함으로써 안전성을 개선시키는 방법이다.

모노카복실레이트 운반체

모노카복실레이트 운반체, 또는 MCT는 하나의 카복실레이트기를 갖는 분자들(모노카복실레이트), 예를 들어 락테이트 및 피루베이트를 생물학적 막을 가로질러 운반하는 양성자-결합된 혈장막 운반체의 군을 구성한다. 예를 들어 문헌[Halestrap et al., "The SLC16 Gene Family-From Monocarboxylate Transporters (MCTs) to Aromatic Amino Acid Transporters and Beyond," Pflugers Arch ., 447 (5): 619-628, 2004]을 참조한다.

MCT는 신체 조직, 예를 들어 신장, 혈액/뇌 장벽, 장 등에서 화학물질을 이동시키는 일련의 운반체이다. MCT는 화학적 화합물을 소변으로부터 다시 운반하여 상기 소변에서보다 혈액 중에서 보다 높은 농도를 생성시킬 수 있다. MCT를 사용하여 화합물의 과용을 치료하거나 화합물의 배출을 방지할 수 있다. MCT를 또한 뇌 또는 장으로의 흡수 또는 운반, 또는 소변을 통한 배출을 방지하기 위해 사용할 수 있다. 예시적인 MCT 억제제는 발프로에이트, 다이클로페낙 및 이부프로펜을 포함한다.

GHB의 동반 투여 및 약물-약물 상호작용

본 발명의 하나의 실시태양에서 MCT 억제제, 예를 들어 발프로에이트, 다이클로페낙 또는 이부프로펜과 GHB와의 동반 투여는 GHB 수준 또는 활성에 영향을 미치고 상기 GHB 안전성 및 효능 프로파일을 변경시켜 불안한 상태를 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 발프로에이트는 GHB 효과를 증가시키거나 연장시킬 수 있고 다이클로페낙은 GHB 효과를 감소시키거나 단축시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 효과가 증가되는 경우, 너무 많은 GHB와 관련된 부작용들의 증가가 있을 수 있다. 또한, GHB의 효과가 연장되어 부작용, 예를 들어 과도한 주간 졸림증(EDS)을 야기하여 주간까지 지속될 수 있다. 상기 효과의 연장은 상기 GHB를 제공하기 위한 목적을 역행하고 경계시키고자 하는 환자 및 달리 위험한 활동에 참가할 수도 있는 환자에게 불안한 상황을 생성시킬 수 있다. 이러한 동반 투여는 달리 안전한 용량의 GHB를 안전성 우려를 갖는 용량으로 변환시킬 수 있다. 이는 환자에게 건강상 위험이며 의료 종사자에게 의학적 도전이다.

상기 약물-약물 상호작용은 또한 그의 혈액 수준을 변경시킴으로써 또는 달리 GHB의 효과를 감소시킬 수 있다. 상기 GHB 수준의 감소는 또한 과도한 주간 졸림증으로 인해 불안한 상태를 제공할 수도 있다. 각각의 상황에서, GHB가 증가하거나, 감소하거나 과도하게 제거되는 경우, 상기 약물-약물 상호작용을 의료 종사자에게 확인시켜 상기 GHB의 용량을 조절하거나 다른 화합물의 사용을 중지시킬 것이 필요하다.

자이렘(등록상표)에 대한 제품 삽입물에 인용된 바와 같이, 의료인들은 환자들이 GHB가 그들에게 불리한 영향(예를 들어 판단, 사고 또는 운동 기술을 해치는)을 미치지 않음을 이성적으로 확신할 때까지, 자동차나 비행기를 포함한 위험한 기계류의 작동에 대해서 환자들에게 주의를 줘야 한다. 환자들은 완전한 정신적 각성 또는 운동 협응을 요하는, 예를 들어 기계류 또는 자동차를 작동하거나 비행기를 조종하는 위험한 직업이나 활동에, 2차 야간 용량의 GHB 복용 후 적어도 6, 7, 8 또는 9시간 이상 종사하지 않아야 한다.

다이클로페낙 또는 발프로에이트가 불리한 약물 상호작용을 피하기 위해 중지되는 일부 실시태양에서, 상기 화합물들을 GHB 요법 시작 전 또는 후 적어도 3일 이내에 중지시킨다. 다양한 실시태양에서, 다이클로페낙 또는 발프로에이트를 GHB 요법 시작 전 또는 시작 후 적어도 4일, 또는 적어도 5일, 또는 적어도 6일, 또는 적어도 7일(또는 1주), 또는 적어도 8일, 또는 적어도 9일, 또는 적어도 10일, 또는 적어도 11일, 또는 적어도 12일, 또는 적어도 13일, 또는 적어도 14일(또는 적어도 2주), 또는 적어도 15일, 또는 적어도 16일, 또는 적어도 17일, 또는 적어도 18일, 또는 적어도 19일, 또는 적어도 20일, 또는 적어도 21일(또는 3주) 이내에 중지시킨다. 일부 실시태양에서, 상기 다이클로페낙 또는 발프로에이트를 GHB 요법 시작 전 늦어도 2주 또는 1주 전까지는 중단시킨다.

일부 실시태양에서, 발프로에이트가 제공되는 GHB 요법의 최적화 방법은 환자에게 투여되는 GHB의 투여량을 상기 환자에서 앞서 투여된 투여량에 비해 하향 적정함을 포함하며, 따라서 상기 용량은 GHB에 대한 증가된 노출을 생성시키지 않는다. 일부 실시태양에서, 다이클로페낙이 제공되는 GHB 요법의 최적화 방법은 환자에게 투여되는 GHB의 투여량을 상기 환자에서 앞서 투여된 투여량에 비해 상향 적정함을 포함하며, 따라서 상기 용량은 GHB에 대한 유효 노출을 생성시킨다.

따라서, 본 발명은 감마-하이드록시부티레이트(GHB)의 염에 의해, 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 무호흡, 기면증, 수면시간 장애, 입면 환각, 수면 각성, 불면증, 및 야간 근육간대 경련을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법을 포함하며, 여기에서 상기 환자는 또한 발프로에이트 또는 다이클로페낙으로 치료 중이며, 상기 방법은 상기 환자에게 GHB 염의 1일 용량을 투여함을 포함하고, 상기 1일 용량은 상기와 같은 부가 효과를 감소시키거나 제거하기에 충분한 양으로 투여된다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, 발프로에이트와 동반 투여시 감소된 양의 GHB를 환자에게 투여한다. 본 발명의 또 다른 실시태양에서, 다이클로페낙과 동반 투여시 증가된 양의 GHB를 환자에게 투여한다.

발프로에이트를 GHB와 동반 투여하는 경우, 상기 GHB의 양을 상기 GHB의 통상 용량의 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 이상 감소시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 통상 용량이 9 g/일인 경우, 상기 통상 용량을 15%까지 감소시키도록 조절되는 용량은 7.65 g/일이다. 상기 GHB 용량 감소는 1회 또는 수회 GHB 투여에 대해 수행될 수 있다. 예를 들어, GHB를 기면증의 경우 하룻밤에 2회 용량으로 투여할 수 있다. GHB에 대한 전형적인 성인 용량 범위는 2회 용량으로 분할 시 최소 4.5 또는 6 g 및 최대 8 또는 10 g/일이다. 상기 패키지 삽입물상에 권장되고 FDA에 의해 승인된 용량은 4.5 내지 9.0 g/일이다. GHB의 전형적인 예시적인 소아 1일 용량은 0 내지 6세 된 소아 환자의 경우 1 g 내지 6 g/일이다. GHB의 전형적인 예시적인 소아 1일 용량은 7 내지 17세 된 소아 환자의 경우 1 g 내지 9 g/일이다. 그러나, 이들 범위는 절대적인 것은 아니며 어느 한 방향으로 1 내지 2 g까지 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 1회 용량을 전형적으로는 취침 전(야간 수면)에 투여하고 추가의 용량을 1 내지 2시간 후에 투여한다. 자이렘(등록상표) 패키지 삽입물을 참조한다(자이렘(등록상표)은 재즈 파마슈티칼즈 plc 또는 그의 자회사의 등록 상표이다). 상기 수회 용량 중 어느 하나 또는 둘 다 보다 안전한 투여 프로파일을 제공하도록 감소시킬 수 있다. 예를 들어 제 1 용량을 상기에 언급된 수까지 감소시키거나 제 2 용량을 동일한 백분율까지 감소시키거나, 둘 다 감소시킬 수 있다. 더욱 또한, 용량당 또는 하루에 GHB의 절대량을 0.5 g, 1 g, 1.5 g, 2.0 g, 2.5 g, 3.0 g, 3.5 g 또는 4 g 이상 감소시킬 수 있다. 성인 용량의 예시적인 감소는 상기 최대 용량을 8.5, 8, 7.5, 7, 6.5, 6, 5.5, 5, 4.5, 4, 3.5, 3 g/일 미만 등으로 감소시킬 수 있다. 상기 최소 용량은 상응하게 4, 3.5, 3, 2.5, 2 등으로 감소될 것이다.

본 발명의 하나의 실시태양에서, 다이클로페낙은 동반 투여 중 환자에 대한 GHB의 효과를 감소시키거나 지연시킬 수 있다. 하나의 실시태양에서, 상기 환자에게 투여되는 GHB의 양을 증가시키는 것이 유용할 수 있다. 예를 들어, GHB를 GHB의 통상 용량의 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 이상 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 상기 통상 용량이 10 g/일인 경우, 상기 통상 용량을 15%까지 증가시키도록 조절되는 용량은 11.5 g/일이다. 상기 GHB 용량 증가는 1회 또는 수회 GHB 투여에 대해 수행될 수 있다. 예를 들어, GHB를 기면증의 경우 하룻밤에 2회 용량으로 투여할 수 있다. 상기 수회 용량 중 어느 하나 또는 둘 다 보다 안전한 투여 프로파일을 제공하도록 증가시킬 수 있다. 예를 들어 제 1 용량을 상기에 언급된 수까지 증가시키거나 제 2 용량을 동일한 백분율까지 증가시키거나, 둘 다 증가시킬 수 있다. 더욱 또한, 용량당 또는 하루에 GHB의 절대량을 0.5 g, 1 g, 1.5 g, 2.0 g, 2.5 g, 3.0 g, 3.5 g 또는 4 g 이상 증가시킬 수 있다. 성인 용량의 예시적인 감소는 상기 최소 용량을 5, 5.5, 6, 6.5, 7, 7.5, 8, 8.5 g/일 등으로 증가시킬 수 있다. 상기 최대 용량의 증가는 9.5, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 12.5, 13, 13.5, 14 g/일 이상 등일 것이다.

또 다른 태양에서, GHB(임의로 용기 중의), 및 패키지 삽입물, 패키지 표지, 설명서 또는 하기의 정보 또는 권장사항들 중 어느 하나, 둘, 셋 또는 그 이상을 포함하는 다른 표지를 포함하는 패키지 또는 키트를 제공한다: (a) 다이클로페낙 또는 발프로에이트의 사용을 피하거나 중지해야 한다, (b) GHB와 MCT 억제제, 예를 들어 다이클로페낙 또는 발프로에이트와의 동반 투여가 GHB의 치료 효과 또는 부작용 프로파일을 변경시킬 수 있다, (c) GHB와 발프로에이트의 동반 투여가 GHB에의 노출 증가를 생성시켰다, (d) GHB와 다이클로페낙의 동반 투여가 GHB에의 노출 감소를 생성시켰다, 및/또는 (e) MCT 억제제를, 증가된 GHB 제거 가능성으로 인해 GHB를 수용하고 있는 환자에서 신중히 사용해야 한다.

한편으로, 다이클로페낙을 상기 숫자상 관계의 역전을 사용하여 GHB 독성의 효과를 중화시키기 위해 투여할 수 있다. 유사하게, 발프로에이트를 보다 많은 양의 GHB를 복용할 수 없는 환자에게서 GHB의 효과를 증가시키기 위해 사용할 수 있다. 이에 관하여, 본 발명은 GHB 독성 효과의 감소가 필요한 환자에게 GHB의 잠재적인 독성 효과를 감소시키기에 유효한 양의 다이클로페낙을 투여함을 포함하는, 상기 환자에게서 상기 독성 효과를 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 GHB의 이로운 효과의 강화가 필요한 환자에게 상기 GHB의 이로운 효과를 증가시키기에 유효한 양의 발프로에이트를 동반 투여함을 포함하는, 상기 환자에게서 상기 이로운 효과를 강화시키는 방법을 포함한다.

건강한 성인에서의 약물 상호작용 연구를 나타내는 하기의 실시예들은 GHB와 시험 화합물들, 다이클로페낙, 발프로에이트 및 이부프로펜 중 어느 하나 간의 차이를 나타내는 예, 시험 조건 또는 메트릭스를 설명하였다. 추가로, 건강한 성인에서의 약물 상호작용 연구는 GHB와 다이클로페낙 또는 발프로에이트 간의 약동학적 또는 임상적으로 중요한 약역학적 상호작용을 설명하였다.

실시예 1

본 연구는 다이클로페낙의 동반 투여와 함께 및 동반 투여 없이 자이렘(등록상표) 나트륨 옥시솔베이트(GHB)의 약동학(PK) 및 약역학(PD) 종점을 비교하도록 설계되었다. 교차 설계를 사용하여, 단독 및 다이클로페낙과 함께 투여된 자이렘(등록상표)의 PK 및 PD의 피실험자내 비교를 허용하였다. 다이클로페낙의 효과에 대한 자이렘(등록상표)의 PK 및 PD 효과를 또한 연구하였다.

상기 PD 매개변수는 자동화된 주의력 시험, 정보 처리, 작업 기억 및 CDR 시스템으로부터의 숙련된 협응의 선택을 포함하였다(문헌[Rapeport et al, 1996ab]; 문헌[Williams et al, 1996], 문헌[Wesnes et al, 1997], 문헌[Wesnes et al, 2000], 문헌[Modi et al, 2007] 참조).

방법

본 방법은 건강한 피실험자에서 1기, 무작위, 이중 맹검, 위약-통제, 3-기간 교차 연구였다. 24명의 피실험자를 모집하여 18명이 상기 연구를 확실히 완료하였다. 선별 및 기준선 과정에 이어서, 적격의 피실험자들이 상기 연구에 참가하고 기간당, 무작위 순서로 하기의 처리들 중 하나를 수용하였다:

다이클로페낙 위약을 동반 투여일 전 2일 동안 1 캡슐 qid(당일 동안 4시간씩, 예를 들어 대략 8 am, 12 pm, 4 pm, 및 8 pm으로 분리된 용량)로서 투여하였다. 동반 투여일에, 하나의 다이클로페낙 위약 캡슐을 -1h 및 3h째에 투여하고, 3 g의 자이렘(등록상표)을 0h 및 4h째에 투여하였다.

다이클로페낙을 동반 투여일 전 2일 동안 50 ㎎ 즉시-방출(IR) 정제(오버 캡슐화된) qid(당일 동안 4시간씩, 예를 들어 대략 8 am, 12 pm, 4 pm, 및 8 pm으로 분리된 용량)로서 투여하였다. 동반 투여일에, 50 ㎎ 다이클로페낙을 -1h 및 3h째에 투여하고, 3 g의 자이렘(등록상표)을 0h 및 4h째에 투여하였다.

다이클로페낙을 동반 투여일 전 2일 동안 50 ㎎ IR 정제(오버 캡슐화된) qid(당일 동안 4시간씩, 예를 들어 대략 8 am, 12 pm, 4 pm, 및 8 pm으로 분리된 용량)로서 투여하였다. 동반 투여일에, 50 ㎎ 다이클로페낙을 -1h 및 3h째에 투여하고, 자이렘(등록상표) 위약(3 g의 자이렘(등록상표) 경구 용액과 동등한 부피)을 0h 및 4h째에 투여하였다.

피실험자들을 제 1일에 상기 처리들 중 하나로 무작위화하고, 제 6일에 또 다른 처리와 교차하고, 제 11일에 나머지 처리에 대해 다시 교차하였다(표 1). 피실험자들을 12 이하의 그룹들로 투여하였다. 2-일 세척(washout) 기간이 각각의 처리 기간에 이어졌다. 상기 처리들은 하기와 같았다: A = 다이클로페낙 위약(제 1일 및 제 2일에 4h 떨어져서 qid 및 상기 기간의 제 3일에 2회 용량) + 상기 기간의 제 3일에 4h 떨어져서 자이렘(등록상표) 2회 3 g 용량. B = 다이클로페낙(제 1일 및 제 2일에 4h 떨어져서 50 ㎎ qid 및 상기 기간의 제 3일에 2회 용량) + 상기 기간의 제 3일에 4h 떨어져서 자이렘(등록상표) 2회 3 g 용량. C = 다이클로페낙(제 1일 및 제 2일에 4h 떨어져서 50 ㎎ qid 및 상기 기간의 제 3일에 2회 용량) + 상기 기간의 제 3일에 4h 떨어져서 자이렘(등록상표) 위약 2회 용량. PD 매개변수는 하기를 포함한다: 인지 약물 연구(CDR) 시스템 과제: 카롤린스카(Karolinska) 졸음 등급(KSS), 단순 반응 시간(SRT), 숫자 경계(DV), 선택 반응 시간(CRT), 추적 및 수치적 작업 기억(NWM).

결과

집중력 - 집중된 주의 및 정보 처리의 상기 척도에 대해서 자이렘(등록상표)은 다이클로페낙과 공-투여시 0.5h 째에 자이렘(등록상표) 단독보다 현저하게 적은 손상을 생성시킨 반면; 상기 조합에 의한 보다 작은 손상은 1 및 4.5h 째에 유의수준을 간신히 놓쳤다. 자이렘(등록상표)은 다이클로페낙과 공-투여시 또한, 6.5h 째에 유의수준이고 8h 째에 기우는 다이클로페낙 단독에 비해, 2개의 시점에서 손상을 생성시켰다. 집중력(ms)(PD 컴플리터 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시하는 도 1을 참조한다.

숫자 경계 정확성 - 집중된 주의의 상기 척도에 대해서 자이렘(등록상표)은 다이클로페낙과 공-투여시 1h 및 2.5h 째에 자이렘(등록상표) 단독보다 현저하게 적은 손상을 생성시켰다. 숫자 경계 정확성(%)(PD 컴플리터 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시하는 도 2를 참조한다.

숫자 경계 평균 반응 시간 - 집중된 주의의 상기 척도에 대해서 자이렘(등록상표)은 다이클로페낙과 공-투여시 1 및 2.5h 째에 자이렘(등록상표) 단독보다 현저하게 적은 손상을 생성시켰다. 숫자 경계 평균 반응 시간(ms)(PD 컴플리터 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시하는 도 3을 참조한다.

선택 반응 시간 평균 - 주의 및 정보 처리의 상기 척도에 대한 손상은 제 1 용량의 자이렘(등록상표)에 이어지는 시간 동안 다이클로페낙과 공-투여시 자이렘(등록상표) 단독보다 현저하게 더 작았다. 선택 반응 시간 평균(ms)(PD 컴플리터 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시하는 도 4를 참조한다.

다이클로페낙은 단독으로 졸림 또는 인지 기능에 영향을 미치지 않았지만, 자이렘(등록상표)과 공-투여시 주의력 및 기여 점수들 중 2개, 단순 및 선택 반응 시간에 대한 상기 화합물의 효과를 현저하게 감소시켰으며; 이러한 효과는 상기 자이렘(등록상표)의 제 1 용량 후 시간 동안 나타난다. 다른 한편으로, 상기 두 화합물을 공-투여한 경우 보다 큰 인지 손상 또는 졸림의 어떠한 척도에 대한 증거도 없었다.

주의력을 집중시키거나 정보를 효율적으로 처리하는 능력에 대한 손상의 감소 정도는 매우 현저하였으며, 이는 임상적 관련성을 갖는 듯하였다. 다이클로페낙의 보호 효과가 경보 등급의 피실험자에서는 보이지 않은 것은 흥미로우며, 상기와 같은 분열은 앞서 건강한 노인 자원자에서 할로페리돌에 의해 나타났었다(문헌[Beuzan et al., 1991]).

결론적으로, 상호작용의 증거는 본 연구에서 상기 연구일들에 제 1 용량의 자이렘(등록상표)에 이어지는 시간 동안 나타났으며, 상기 손상은 다이클로페낙을 자이렘(등록상표)과 공-투여시 현저하게 더 작았다. 그러나, 상기 피실험자들에서 졸린 느낌에 대해서는 상호작용이 존재하지 않았다.

실시예 2

본 연구는 다이발프로엑스 나트륨 서방정의 동반 투여와 함께 및 동반 투여 없이 자이렘(등록상표)의 약동학(PK) 및 약역학(PD) 종점을 비교하도록 설계된다. 교차 설계는 단독 및 다이발프로엑스 나트륨 서방정과 함께 투여된 자이렘(등록상표)의 PK 및 PD의 피실험자내 비교를 허용한다. PD 매개변수는 하기를 포함한다: 인지 약물 연구(CDR) 시스템 과제: 카롤린스카 졸음 등급(KSS), 단순 반응 시간(SRT), 숫자 경계(DV), 선택 반응 시간(CRT), 추적 및 수치적 작업 기억(NWM).

본 연구의 목적은 다이발프로엑스 나트륨 서방정과 동반-투여된 자이렘(등록상표)의 PK 및 PD를 평가하고 다이발프로엑스 나트륨 서방정의 동반 투여와 함께 및 동반-투여 없이 자이렘(등록상표)의 안전성 및 허용성을 평가 및 비교하기 위한 것이었다.

본 방법은 건강한 남성 피실험자에서 1기, 무작위, 이중 맹검, 위약-통제, 5-기간 교차 연구였다. 상기 연구를 대략 24명의 건강한 피실험자에서 수행하여 16명의 피실험자가 상기 연구를 완료하였다. 선별 및 기준선 과정에 이어서, 적격의 피실험자들을 기간 1 및 2에서 교차 방식으로 자이렘(등록상표) 및 자이렘(등록상표) 위약을 받도록 무작위화하였으며; 기간 3에서 10일 연속해서 다이발프로엑스 나트륨 서방정을 투여하였고; 다이발프로엑스 나트륨 서방정을 계속 복용시키면서, 자이렘(등록상표) 및 자이렘(등록상표) 위약을 기간 4 및 5에서 교차 방식으로 수용하록 무작위화하였다(표 1).

기간 1 및 2:

피실험자들을 제 1일 및 제 3일에 대략 9 AM(제 1 용량) 및 1 PM(제 2 용량)에서 교차 방식으로 4시간 떨어져서 2 회 3 g 용량의 자이렘(등록상표) 또는 자이렘(등록상표) 위약을 수용하도록 무작위화하였다. PK 및 PD 매개변수들을 상기 투여 후 24 시간 동안 평가하였다.

나트륨 옥시베이트 농도에 대해서 혈액 샘플(4 ㎖)을 투여전 및 제 1일 및 제 3일에 제 1 용량의 자이렘(등록상표) 또는 자이렘(등록상표) 위약 다음 12시간까지 명시된 시점들에서 수집하였다. 카롤린스카 졸음 등급, 단순 반응 시간, 숫자 경계 과제, 선택 반응 시간, 추적 과제, 및 수치적 작업 기억을 포함한 PB 조를 제 1 용량 후 X 시간(제 2 용량 후 X 시간)까지의 계획된 시점들에서 투여하고, 안전성을 제 1일 및 제 3일뿐만 아니라 상기 기간 전체를 통해 명시된 시점들에서 모니터하였다.

기간 3:

모든 피실험자들은 제 5일 내지 제 14일에 대략 8 AM에서 다이발프로엑스 나트륨 서방정 1250 ㎎을 수용하였다. 발프로산 농도에 대한 혈액 샘플(4 ㎖)을 제 13일 및 제 14일에 다이발프로엑스 나트륨 용량 전에 수집하였다(정상상태의 평가를 위한 농도를 통해 측정하기 위해서). 안전성을 명시된 시점들뿐만 아니라 상기 기간 전체를 통해 모니터하였다.

기간 4 및 5:

피실험자들은 제 15일 내지 제 18일에 대략 8 AM에서 1250 ㎎ 다이발프로엑스 나트륨 서방정을 계속해서 복용하였다. 피실험자들을 또한 제 15일 및 제 18일에 대략 9 am(제 1 용량) 및 1 pm(제 2 용량)에서 교차 방식으로 2회 3g 용량의 자이렘(등록상표) 또는 자이렘(등록상표) 위약을 수용하도록 무작위화하였다. 자이렘(등록상표) 또는 자이렘(등록상표) 위약의 제 1 용량을 다이발프로엑스 나트륨 서방정의 투여 후 대략 1시간째에 복용하였으며, 제 2 용량의 자이렘(등록상표) 또는 자이렘(등록상표) 위약을 상기 제 1 자이렘(등록상표)/자이렘(등록상표) 위약 용량 후 4시간째에 복용하였다.

혈장 나트륨 옥시베이트 농도를 측정하기 위한 혈액 샘플(4 ㎖)을 자이렘(등록상표)/자이렘(등록상표) 위약 용량 전 및 제 15일 및 제 18일에 제 1 자이렘(등록상표) 또는 자이렘(등록상표) 위약 용량 후 명시된 시점들에서 수집하였다. 혈장 발프로산 농도를 측정하기 위한 혈액 샘플(4 ㎖)을 다이발프로엑스 나트륨 용량 전 및 제 15일 및 제 18일에 다이발프로엑스 나트륨 서방정 투여 후 명시된 시점들에서 수집하였다.

상기 PD 조를 제 15일 및 제 18일에 투여하고, 안전성을 제 15일 및 제 18일에 명시된 시점뿐만 아니라 상기 기간 전체를 통해 모니터하였다.

처리는 하기와 같았다: A = 자이렘(등록상표), 2회 3 g 용량, 대략 9 AM(1차 용량) 및 1 PM(2차 용량)에서 4시간 떨어져서; B = 자이렘(등록상표) 위약, 2회 용량, 4시간 떨어져서; 및 C = 다이발프로엑스 나트륨 1250 ㎎, 대략 8 AM에서 하루에 1회.

결과

하기의 결과들은 GHB 투여가 3개의 MCT 억제제들, 예를 들어 발프로에이트, 다이클로페낙 및 이부프로펜 중 어느 하나의 동반 투여에 의해 영향을 받았다는 시험을 나타낸다.

주의력의 연속성

자이렘(등록상표) 및 다이발프로엑스 나트륨은 함께(A+C) 자이렘(등록상표) 단독(A)에 비해, 4시간 및 8시간째에 상기 조합에 대해 약간 지연된 회복을 나타내었다. 집중의 연속성(#)(PD 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시하는 도 5를 참조한다.

단순 반응 시간 평균

1시간 및 4시간째에, 자이렘(등록상표) 및 다이발프로엑스 나트륨은 함께 자이렘(등록상표) 단독보다 통계학적으로 신뢰성 있게 더 큰 손상을 생성시켰다. 단순 반응 시간 평균(ms)(PD 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시하는 도 6을 참조한다.

숫자 경계 정확성

2.5 및 4시간째에, 자이렘(등록상표) 및 다이발프로엑스 나트륨은 함께 자이렘(등록상표) 단독보다 통계학적으로 신뢰성 있게 상이한 더 큰 손상을 생성시켰다. 숫자 경계 정확성(%)(PD 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시하는 도 7을 참조한다.

표적으로부터의 추적 거리

자이렘(등록상표) 및 다이발프로엑스 나트륨은 함께(A+C) 자이렘(등록상표) 단독(A)에 비해 4 및 8시간째에 상기 조합에 대해 약간 지연된 회복에 의해 통계학적 유의수준 차이를 나타내었다. 표적으로부터의 추적 거리(㎜)(PD 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시하는 도 8을 참조한다.

수치적 작업 기억 민감성 지수

자이렘(등록상표) 및 다이발프로엑스 나트륨은 함께(A+C) 자이렘(등록상표) 단독(A)에 비해 4.5 내지 8시간째에 차이를 나타내었다. 수치적 작업 기억 민감성 지수(#)(PD 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시하는 도 9를 참조한다.

수치적 작업 기억 평균 반응시간

자이렘(등록상표) 및 다이발프로엑스 나트륨은 함께(A+C) 자이렘(등록상표) 단독(A)에 비해 상기 조합이 보다 큰 손상을 생성시킨 2.5, 5 및 8시간째에 통계학적 유의수준 차이를 나타내었다. 수치적 작업 기억 평균 반응시간(ms)(PD 팝퓰레이션)에 대한 기준선 숫자로부터의 변화(95% CI를 갖는 LS평균)를 도시하는 도 10을 참조한다.

또한, GHB의 신장 배출은 발프로에이트의 투여시 30% 증가함이 관찰되었다.

우리는 또한 GHB 데하이드로게나제의 억제와 일치하는 PK 변화를 발견하였다. 상기 효과는 피실험자에 대한 GHB의 노출을 증가시키고 Cmax 및 AUC를 약 15% 증가시킬 것이다.

다이발프로엑스 나트륨과 함께 투여되는 자이렘(등록상표)의 조합을 다이발프로엑스 나트륨 단독과 비교하였으며, 자이렘(등록상표)을 그의 위약과 비교할 때보다, 시간에 따라 보다 일관된 통계학적 유의수준 손상이 상기 조합에 의해 나타났고, 이는 동반-투여의 효과(나타난 경우)가 증가된 손상의 방향으로 나타남을 암시한다.

앞서 나타낸 바와 같이, 자이렘(등록상표)은 건강한 자원자에서 졸음을 유도하고 주의력, 작업 기억 및 추적 임무에 대한 수행능에 대한 손상을 생성시킨다. 다이발프로엑스 나트륨은 단독으로는 인지 기능 또는 졸음에 대해 일관되거나 현저한 효과를 미치지 않는 것으로 나타났다. 자이렘(등록상표) 및 다이발프로엑스 나트륨의 동반 투여가 자이렘(등록상표) 단독보다 더 큰 결함을 생성시키는 경우들도 존재하였다. 더욱이 상기 조합은 또한 다이발프로엑스 나트륨 단독에 비해, 자이렘(등록상표)이 그의 위약에 대한 경우보다 더 일관되는 손상을 생성시켰다. 따라서, 본 연구는 자이렘(등록상표) 및 다이발프로엑스의 동반 투여가 인지 기능 및 졸음에 대해 자이렘(등록상표) 단독에 의해 나타난 경우보다 더 큰 손상을 생성시킴을 발견하였다.

실시예 3

이부프로펜의 효과를 자이렘(등록상표)과 병용시 상기와 유사한 방식으로 평가하였다. 카롤린스카 졸음 등급(KSS), 및 하기의 CDR 시스템 과제: 단순 반응 시간, 숫자 경계, 선택 반응 시간, 추적 및 수치적 작업 기억에 대해서 상기 메트릭스를 사용하여서는 차이가 나타나지 않았다. 그러나, 이부프로펜 및 자이렘(등록상표)의 동반 투여시 자이렘(등록상표)의 신장 배출이 배가되는 것으로 관찰되었다.

본 명세서에 인용된 모든 공보 및 특허 출원들은 각각의 개별적인 공보 또는 특허 출원이 구체적이고 개별적으로 참고로 인용되는 것으로 나타내는 것처럼 본 발명에 참고로 인용된다. 상기가 이해의 명확성을 목적으로 예시 및 실시예에 의해 일부 상세히 개시되었지만, 몇몇 변화 및 변형들이 상기 명세서의 교시에 비추어 첨부된 특허청구범위의 진의 또는 범위로부터 이탈됨 없이 이루어질 수 있음은 당해 분야의 숙련가들에게 쉽게 자명할 것이다.

Claims

현재 감마-하이드록시부티레이트(GHB) 또는 그의 염을 복용하고 있는 환자에서 기면증의 탈력 발작 또는 기면증의 과도한 주간 졸림증을 치료하기 위한, GHB 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물로서,
상기 환자가 발프로에이트의 동반 투여를 받고 있고, 상기 약학 조성물이, 발프로에이트의 동반 투여의 부재하에 사용된 GHB 또는 그의 염의 4.5 내지 9 g의 1일 투여량에 비해 15% 내지 40%만큼 감소된 GHB 또는 그의 염의 1일 투여량으로 투여하도록 제조되어 발프로에이트의 동반 투여에 의해 야기된 효과를 상쇄시키며, 상기 발프로에이트의 동반 투여에 의해 야기된 효과가 GHB의 증가된 혈장 수준, GHB의 증가된 효능, GHB의 증가된 곡선 아래 면적(AUC), 및 증가된 GHB 관련 부작용으로부터 선택되는,
약학 조성물.
제 1 항에 있어서,
GHB 또는 그의 염의 1일 투여량이 발프로에이트의 동반 투여 중 15% 내지 25%만큼 감소되는, 약학 조성물.
현재 감마-하이드록시부티레이트(GHB) 또는 그의 염을 복용하고 있는 환자에서 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 무호흡, 기면증, 수면시간 장애, 입면 환각, 수면 각성, 불면증 또는 야간 근육간대 경련을 치료하기 위한, GHB 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물로서,
상기 환자가 발프로에이트의 동반 투여를 받고 있고, 상기 약학 조성물이, 발프로에이트의 동반 투여의 부재하에 사용된 GHB 또는 그의 염의 4.5 내지 9 g의 1일 투여량에 비해 15% 내지 40%만큼 감소된 GHB 또는 그의 염의 1일 투여량으로 투여하도록 제조되어 발프로에이트의 동반 투여에 의해 야기된 효과를 상쇄시키며, 상기 발프로에이트의 동반 투여에 의해 야기된 효과가 GHB의 증가된 혈장 수준, GHB의 증가된 효능, GHB의 증가된 AUC, 및 증가된 GHB 관련 부작용으로부터 선택되는,
약학 조성물.
제 3 항에 있어서,
GHB 또는 그의 염의 1일 투여량이 발프로에이트의 동반 투여 중 15% 내지 25%만큼 감소되는, 약학 조성물.
제 2 항에 있어서,
발프로에이트의 동반 투여 중 20%만큼 감소된 GHB 또는 그의 염의 1일 투여량으로 투여하도록 제조된 약학 조성물.
제 4 항에 있어서,
발프로에이트의 동반 투여 중 20%만큼 감소된 GHB 또는 그의 염의 1일 투여량으로 투여하도록 제조된 약학 조성물.
제 2 항에 있어서,
발프로에이트의 동반 투여의 부재하에 사용된 GHB 또는 그의 염의 1일 투여량이 4.5 g인, 약학 조성물.
제 4 항에 있어서,
발프로에이트의 동반 투여의 부재하에 사용된 GHB 또는 그의 염의 1일 투여량이 4.5 g인, 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
350 내지 750 mg/㎖의 GHB 또는 그의 염의 농도를 갖는 제형으로서 제조된 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
450 내지 550 mg/㎖의 GHB 또는 그의 염의 농도를 갖는 제형으로서 제조된 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
6 내지 10의 pH를 갖는 제형으로서 제조된 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
6.5 내지 8의 pH를 갖는 제형으로서 제조된 약학 조성물.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
염이 감마-하이드록시부티레이트의 나트륨염(Na·GHB), 감마-하이드록시부티레이트의 칼륨염(K·GHB), 감마-하이드록시부티레이트의 마그네슘염(Mg·(GHB)₂) 및 감마-하이드록시부티레이트의 칼슘염(Ca·(GHB)₂)으로 이루어진 군 중에서 선택된 GHB의 단일 염 또는 염의 혼합물을 포함하는, 약학 조성물.
현재 감마-하이드록시부티레이트(GHB) 또는 그의 염을 복용하고 있는 환자에서 과도한 주간 졸림증, 탈력 발작, 수면 마비, 무호흡, 기면증, 수면시간 장애, 입면 환각, 수면 각성, 불면증 또는 야간 근육간대 경련을 치료하기 위한, GHB 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물로서,
상기 환자가 발프로에이트의 동반 투여를 받고 있고, 상기 약학 조성물이, 발프로에이트의 동반 투여의 부재하에 사용된 GHB 또는 그의 염의 4.5 내지 9 g의 1일 투여량에 비해 15% 내지 40%만큼 감소된 GHB 또는 그의 염의 1일 투여량으로 경구 투여하도록 제조되어 발프로에이트의 동반 투여에 의해 야기된 효과를 상쇄시키며, 상기 발프로에이트의 동반 투여에 의해 야기된 효과가 GHB의 증가된 혈장 수준, GHB의 증가된 효능, GHB의 증가된 AUC, 및 증가된 GHB 관련 부작용으로부터 선택되는,
약학 조성물.
기면증을 앓고 있는 환자를 치료하기 위한, 감마-하이드록시부티레이트(GHB) 또는 그의 염을 포함하는 약학 조성물로서,
상기 환자가 GHB 또는 그의 염을 처방받았고, 상기 환자가 발프로에이트의 동반 투여를 받고 있고, 상기 약학 조성물에 제공된 GHB 또는 그의 염의 1일 투여량이, 발프로에이트의 동반 투여의 부재하에 환자에게 투여된 GHB 또는 그의 염의 4.5 내지 9 g의 1일 투여량에 비해 15% 내지 40%만큼 감소되어 발프로에이트에 의해 야기된 효과를 상쇄시키며, 상기 발프로에이트의 동반 투여에 의해 야기된 효과가 GHB의 증가된 혈장 수준, GHB의 증가된 효능, GHB의 증가된 AUC, 및 증가된 GHB 관련 부작용으로부터 선택되는,
약학 조성물.
제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
1일 투여량이 발프로에이트의 동반 투여의 부재하에 환자에게 투여된 GHB 또는 그의 염의 1일 투여량에 비해 15% 내지 25%만큼 감소되는, 약학 조성물.
제 14 항 또는 제 15 항에 있어서,
1일 투여량이 발프로에이트의 동반 투여의 부재하에 환자에게 투여된 GHB 또는 그의 염의 1일 투여량에 비해 20%만큼 감소되는, 약학 조성물.
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