TW201441253A - 具有ｎ端電荷修飾之促胰島素肽衍生物 - Google Patents

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Abstract

本發明關於具有經修飾之N端電荷之促胰島素肽衍生物以及包含該促胰島素衍生物之醫藥組成物。具體地，該促胰島素肽衍生物特徵在於該促胰島素肽之N端正電荷於中性pH經修飾為中性電荷或負電荷。根據本發明之促胰島素肽衍生物，相較於天然促胰島素肽，由於上述於N端電荷的修飾而快速地由GLP-1受體解離，以維持血液安定性及顯示增強的促胰島素能力與血液葡萄糖降低活性。因此，該促胰島素肽衍生物非常有用於治療第2型糖尿病。

Description

具有N端電荷修飾之促胰島素肽衍生物
本發明係關於具有促胰島素肽之活性及血清安定性經改良的促胰島素肽衍生物以及包含該促胰島素肽衍生物的醫藥組成物。更具體地，本發明之促胰島素肽衍生物特徵在於其N端胺基酸電荷係經修飾為具有中性電荷或淨負電荷。
由於肽因其低安定性、藉由活體內蛋白質分解酵素降解而傾向於容易變性，因而損失活性，且具有相對小尺寸，從而容易通過腎臟。因此，為了維持包含肽作為治療有效成份的醫藥劑的血液濃度及效價，需要對患者頻繁投藥肽藥物以維持所期望的血液濃度及效價。
然而，肽藥物通常以可注射製劑的形式投藥，且如此用以維持生理活性肽的血液濃度的頻繁投藥會對於患者引起嚴重疼痛。為了解決該等問題，業已致力於改良該肽藥物的血液安定性，以維持該藥物於血液中以高濃度持續延長的期間，藉此最大化該藥物的藥效。
特別地，因而需要該肽藥物的長作用製劑以增加該肽藥物的安定性，且維持效價於足夠高濃度而不會引起患者的免疫反應。作為用於安定化該肽以及用於抑制藉由蛋白質分解酵素 的降解的方法，業已進行某些試驗以修飾對蛋白質分解酵素敏感的特定胺基酸序列。
例如，GLP-1(7-37或7-36醯胺)，其作用為降低血中葡萄糖濃度而用以治療第2型糖尿病，因會經由二肽基肽酶IV(DPP IV)將介於第8個胺基酸(Ala)與第9個胺基酸(Asp)之間裂解而損失GLP-1效價，而具有約4分鐘或更少的生理活性之短半衰期。結果，已完成對於DPP IV具有抗性的GLP-1類似物的各種研究，而且已完成以Gly或以Leu或D-AIa取代Ala8，藉此增加對DPP IV的抗性，同時仍維持其活性。GLP-1的N端胺基酸His7對於GLP-1活性為重要的，且係作為DPP IV的標靶。因此，N-端以烷基或醯基修飾，以及將His7進行N-甲基化、或α-甲基化、或整個組胺酸殘基以咪唑取代以增加對DPP IV的抗性，且維持生理活性。然而增加對二肽基肽酶的抗性以改良其安定性，已發現His7經修飾之衍生物於相同濃度以較低的cAMP刺激而具有顯著降低的受體親和性(Gallwitz等人，Regulatory Peptide 79：93-102,1999；Regulatory Peptide 86：103-111,2000)。
由於艾塞那肽-4(exendin-4)(美國專利第5,424,686號)具有His-Gly序列，而非GLP-1中作為二肽基肽酶於基質的His-Ala序列，其對於DPP IV具有抗性，以及相較於GLP-1為較高的生理活性。結果，其具有2至4小時的活體內半衰期，此較長於GLP-1的活體內半衰期。雖然天然艾塞那肽相較於GLP-1具有活體內增加的半衰期，但其生理活性未充分地持續。例如，市售可得艾塞那肽-4(依克那肽(exenatide))的情況中，其需要每日對患者注射二次，此對患者而言仍有困難。
論及本發明，本發明人進行集中與詳細的研究以增加促胰島素肽的活性與血清穩定性，結果發現於N端胺基酸的電荷修飾造成促胰島素肽衍生物對其受體為動力學優異且相較於天然肽具有優異的促胰島素活性。
因此，本發明之目的為提供具有增強的促胰島素活性與血液葡萄糖降低效果的促胰島素肽衍生物。
本發明之另一目的為提供包括促胰島素肽衍生物作為活性成分之醫藥組成物，其用以預防或治療糖尿病。
本發明之又另一目的為提供使用促胰島素肽衍生物之治療糖尿病的方法。
達成上述目的之一態樣中，本發明提供促胰島素肽衍生物，其係藉由修飾促胰島素肽的N端電荷而製備。
於一具體例中，本發明提供促胰島素肽，其係藉由修飾促胰島素肽的N端胺基或胺基酸殘基以具有中性電荷或淨負電荷。
於另一具體例中，根據本發明之促胰島素肽衍生物特徵在於其係藉由刪除或取代該促胰島素肽的N端組胺酸殘基的α-胺基或刪除其α-碳而經化學修飾以具有中性電荷或淨負電荷。
再另一具體例中，根據本發明之促胰島素肽衍生物特徵在於其係經導入一種或多種化學修飾，該化學修飾選自：刪除該促胰島素肽的N端胺基；以羥基取代取代N端胺基；以二個甲基殘基修飾N端胺基；以羧基取代N端胺基；刪除N端組胺酸殘 基的α-碳而僅留下咪唑乙醯基殘基；以及刪除N端胺基與以丙基醯胺取代C端羧基。
再另一具體例中，根據本發明之促胰島素肽衍生物特徵在於該促胰島素肽的N端組胺酸殘基係經選自下列所成群組之物質取代：去胺基-組胺醯基、二甲基-組胺醯基、β-羥基咪唑丙醯基、4-咪唑-乙醯基以及β-羧基咪唑丙醯基。
再另一具體例中，根據本發明之促胰島素肽衍生物特徵在於該促胰島素肽的N端組胺酸殘基係經去胺基-組胺醯基取代以及其C端羧基係經丙基醯胺取代。
再另一具體例中，根據本發明之促胰島素肽衍生物特徵在於該促胰島素肽保有結合至GLP-1受體的能力。
再另一具體例中，根據本發明之促胰島素肽衍生物特徵在於該促胰島素肽係序列編號1表示的GLP-1、序列編號2表示的艾塞那肽-4、序列編號3表示的艾塞那肽-3、序列編號5表示的調酸素、序列編號6表示的GIP、或其衍生物。
再另一具體例中，根據本發明之促胰島素肽衍生物特徵在於其對於GLP-1受體的解離常數(Kd)，因N端電荷的修飾而較大於天然促胰島素肽對於GLP-1受體的解離常數。
再另一具體例中，根據本發明之促胰島素肽衍生物特徵在於GLP-1、艾塞那肽-4、艾塞那肽-3、調酸素、GIP或其類似物的N端組胺酸殘基係經去胺基-組胺醯基、二甲基-組胺醯基、β-羥基咪唑丙醯基、4-咪唑-乙醯基或β-羧基咪唑丙醯基取代。
再另一具體例中，根據本發明之促胰島素肽衍生物特徵在於GLP-1、艾塞那肽-4、艾塞那肽-3、調酸素、GIP或其類 似物的N端組胺酸殘基係經去胺基-組胺醯基取代，且其C端羧基係經丙基醯胺取代。
再另一具體例中，根據本發明之促胰島素肽衍生物特徵在於其係選自下述所成群組：藉由刪除艾塞那肽-4的N端胺基所製備的去胺基-組胺醯基-艾塞那肽-4；藉由以羥基取代艾塞那肽-4的N端胺基所製備的β-羥基咪唑丙醯基-艾塞那肽-4；藉由以羧基取代艾塞那肽-4的N端胺基所製備的β-羧基咪唑丙醯基-艾塞那肽-4；藉由以二個甲基殘基修飾艾塞那肽-4的N端胺基所製備的二甲基-組胺醯基-艾塞那肽-4；以及藉由刪除艾塞那肽-4的第1個胺基酸組胺酸的α-碳所製備的咪唑乙醯基-艾塞那肽-4。
再另一具體例中，根據本發明之促胰島素肽衍生物特徵在於其係藉由刪除艾塞那肽-4的N端胺基且以丙基醯胺取代其C端羧基所製備的DA-艾塞那肽-4-丙基-醯胺。
另一態樣中，本發明提供一種醫藥組成物，其包括上述所揭示之具有經修飾之N端電荷的促胰島素肽衍生物作為活性成分用以治療糖尿病。
在另一態樣中，本發明提供一種用於個體中治療糖尿病的方法，包括對有需要治療的個體投藥治療有量之上述所揭示之具有經修飾之N端電荷的促胰島素肽衍生物的步驟。
根據發明之具有經修飾之N端電荷的促胰島素肽衍生物係快速地由GLP-1受體解離而預防藉由受體之促胰島素肽的清除以及引起較少的去敏化。再者，根據本發明之具有經修飾之N端電荷的促胰島素肽衍生物，相較於天然促胰島素肽，展現增 強的促胰島素肽活性與活體內血液葡萄糖降低活性，歸因於改變其對於GLP-1受體的結合能力。因此，非常有用於治療糖尿病。
第1圖顯示具有N端電荷修飾的促胰島素肽衍生物對於GLP-1受體根據濃度的結合曲線。
a)天然艾塞那肽-4，b)CA-艾塞那狀-4，c)DA-艾塞那肽-4，d)DA-艾塞那肽-4-丙基-醯胺，e)OH-艾塞那肽-4。
第2圖為顯示天然艾塞那肽-4與CA-艾塞那肽-4的促胰島素活性圖。
第3圖為顯示天然艾塞那肽-4與CA-艾塞那肽-4於糖尿病動物模式中的血液葡萄糖降低效果圖。
依據為了達成上述目地之態樣，本發明提供具有N端電荷修飾的促胰島素肽衍生物。
本發明之促胰島素肽衍生物其特徵在於因其經修飾之N端電荷而與其受體快速的解離。
如使用於本文，用語「促胰島素肽衍生物」意指該等藉由化學上、基因上或物理上操作方式將天然促胰島素肽或其類似物或其片段的N端正電荷修飾為中性電荷或淨負電荷而仍保有固有促胰島素功能者。
具體地，本發明之促胰島素肽衍生物較佳係經修飾以使N端胺基或胺基酸殘基於中性pH為電性中性或負電荷。更具體地，本發明之促胰島素肽衍生物係N端第1個胺基酸的正電荷經修飾為中性電荷或淨負電荷。
如使用於本文，用語「促胰島素肽」係保有促胰島素肽功能且刺激胰臟β細胞的胰島素合成與表現的肽。適用於本發明之促胰島素肽可為任一者而不限制其形態，只要其結合至GLP-1受體以顯示生理活性。其非限制性示例可包含序列編號1的GLP-1(7-37)、序列編號2的艾塞那肽-4、序列編號3的艾塞那肽-3、序列編號5的調酸素、序列編號6的葡萄糖依賴性促胰島性多肽(GIP)，或其類似物或片段。
如使用於本文，用語「促胰島素狀類似物」意指其保有促胰島素功能，但具有一個或多個胺基酸序列不同於天然促胰島素肽者。較佳地，根據本發明之促胰島素類似物意指對於天然促胰島素肽顯示至少80%或更多的胺基酸序列同一性的多肽，且胺基酸殘基的某些基團可經化學性取代(例如α-甲基化、α-羥基化)、刪除(例如去胺化)或修飾(例如N-甲基化)。
本發明之一較佳具體例中，促胰島素肽類似物意指該等顯示促胰島素功能同等或高於天然促胰島素肽者，但根據本發明之促胰島素肽的範疇不限定於該等具有上述程度的促胰島素功能者。
如使用於本文，用語「促胰島素肽片段」意指該等保有促胰島素肽功能，但藉由在天然促胰島素肽的N端或C端添加或刪除一個或多個胺基酸所製備者。非天然胺基酸(例如D-胺基 酸)也可能作為添加的胺基酸。
GLP-1為荷爾蒙，其係由小腸分泌，一般係促進胰島素的生合成與分泌、抑制升糖素的分泌以及促進細胞中葡萄糖吸收。小腸中，升糖素前驅物係經分解為三個肽，亦即為升糖素、GLP-1與GLP-2。本文中，GLP-1意指GLP-1(1-37)，其原始呈不具有促胰島素功能的形式。但其而後經處理且轉化呈活化的GLP-1(7-37)形式。GLP-1(7-37)具有序列編號2所表示的胺基酸序列。
較佳地，GLP-1類似物可選自下述所成群組：Arg34-GLP-1(7-37)、Gly8-GLP-1(7-36)-醯胺、Gly8-GLP-1(7-37)、Val8-GLP-1(7-36)-醯胺、Val8-GLP-1(7-37)、Val8Asp22-GLP-1(7-36)-醯胺、Val8Asp22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22-GLP-1(7-36)-醯胺、Val8Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Lys22-GLP-1(7-36)-醯胺、Val8Lys22-GLP-1(7-37)、Val8Arg22-GLP-1(7-36)-醯胺、Val8Arg22-GLP-1(7-37)、Val8His22-GLP-1(7-36)-醯胺、Val8His22-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25-GLP-1(7-37)、Val8Tyr16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Leu16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Tyr18Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22His37-GLP-1(7-37)、Val8Glu22、Il33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)以及Val8Trp16Glu22Val25-GLP-1(7-37)，但不限於此。
作為促胰島素肽類似物的另一類型，艾塞那肽-4為由39個胺基酸組成且對於GLP-1顯示53%胺基酸序列同一性的多 肽，且具有序列編號2所示的胺基酸序列。艾塞那肽-3具有序列編號3所示的胺基酸序列且為艾塞那肽-4類似物，其與艾塞那肽-4不同之處在於位置2及3的胺基酸。艾塞那肽-3係藉由將艾塞那肽-4的位置2及3的胺基酸分別以絲胺酸及天冬胺酸取代，且顯示為Ser2Asp3-艾塞那肽-4(1-39)。作為另一艾塞那肽-4類似物，ZP-10係藉由在艾塞那肽-4之位置38及39的胺基酸分別以絲胺酸及離胺酸取代。ZP-10顯示為Ser38Lys39-艾塞那肽-4(1-39)-LysLysLysLysLys-醯胺且具有序列編號4所示的胺基酸序列。
調酸素(oxyntomodulin)為衍生自升糖素前驅物，前-升糖素，且與營養攝取成比例地自小腸的L細胞與GLP-1一起釋放。調酸素係由37個胺基酸組成的肽荷爾蒙，且為序列編號5所表示。調酸素作用於抑制食物攝取以及增加飽食感與升糖素脂肪分解。
葡萄萄依賴性促胰島素多肽(GIP)為回應小腸的營養吸收而以葡萄糖依賴方式調節胰島素自胰臟分泌之腸泌素，且GIP係由序列編號6表示的42個胺基酸組成，且由小腸的K細胞分泌。GIP以葡萄糖依賴方式刺激胰島素自β細胞的分泌、促進胰島素合成、誘發β細胞的增生以及抑制β細胞的死亡。
上述天然促胰島素肽、或其類似物或其片段的製備方法可單獨使用或組合使用。例如，也包含具有一個或多個不同胺基酸序列且於N端胺基酸殘基經去胺化的促胰島素肽。
於特定具體例中，用於本發明之天然促胰島素肽以及經修飾的促胰島素肽，可使用固相合成方法合成，以及大部分 包括天然促胰島素肽的天然肽可藉由重組技術製造。
GLP-1、艾塞那肽-4、艾塞那肽-3、調酸素或GIP的類似物意指藉由將天然GLP-1、艾塞那肽-4或艾塞那肽-3取代、刪除及/或添加一個或多個胺基酸，或藉由化學修飾一個或多個胺基酸殘基，例如，藉由烷化、醯化、酯化或醯胺化，而製備且仍保留固有的促胰島素活性的肽。
作為藉由部分刪除GLP-1或艾塞那肽-4的C端或藉由以非天然胺基酸正白胺酸將其取代而製備的GLP-1、艾塞那肽-3或艾塞那肽-4類似物、艾塞那肽衍生物的實例係揭示於WO97/46584；其胺基酸係經非天然胺基酸，如戊基甘胺酸、高脯胺酸或第三丁基甘胺酸取代的艾塞那肽衍生物係揭示於WO99/07404，以及由比藉由刪除艾塞那肽-4的某些C端胺基酸殘基以及藉由以其他胺基酸殘基取代艾塞那肽-4的某些胺基酸殘基所製備之具有比天然胺基酸為更短的胺基酸序列所組成的艾塞那肽衍生物係揭示於US2008/0119390。這些文獻以參考方式併入本文。
根據本發明之促胰島素肽衍生物特徵在於上述所揭示之天然促胰島素肽、其類似物或其片段的N端胺基或胺基酸殘基係經修飾為具有中性電荷或淨負電荷。
較佳地，根據本發明之促胰島素肽為衍生物，其中該促胰島素肽的N端第1個胺基酸殘基的正電荷係經化學性修飾為中性電荷或淨負電荷。
如上所述，根據本發明之經修飾為在N端具有中性電荷或淨負電荷的促胰島素肽衍生物特徵在於，相較於天然促胰 島素肽，其對於GLP-1受體具有較大的解離常數(Kd)。根據本發明之促胰島素肽衍生物係經修飾而使其Kd相較於天然促胰島素肽對於GLP-1受體的解離常數(Kd)，較佳為2倍或更多，更佳為3倍或更多，最佳為6-倍或更多，但不限於此。
根據本發明之其中N端正電荷經修飾為具有中性電荷或淨負電荷之促胰島素肽衍生物可藉由此項技術領域習知的各種方法製備。較佳地，該促胰島素肽衍生物可藉由刪除或取代該促胰島素肽的N端組胺酸殘基的正電荷α胺基，或藉由刪除該α碳，而修飾為具有中性電荷或淨負電荷。
進一步較佳地，根據本發明之具有N端電荷修飾的促胰島素衍生物可含括其中N端組胺酸的胺基經刪除的衍生物(去胺基-組胺醯基衍生物)；其中其胺基經羥基取代之衍生物(β-羥基咪唑丙醯基衍生物)；其中其胺基經二個甲基殘基取代的衍生物(二甲基-組胺醯基衍生物)；其中其胺基經羧基取代之衍生物(β-羧基咪唑丙醯基衍生物)；以及其中其α碳經刪除而僅留下咪唑乙醯基之衍生物(咪唑乙醯基衍生物)。再者，其他N端胺基經修飾的衍生物皆落入本發明的範疇。
具有經修飾之N端電荷的促胰島素肽衍生物係由下列化學式表示：<化學式>
此外，具有N端電荷修飾的促胰島素肽可為其中丙基醯胺基經插入至去胺基-組胺醯基衍生物的C端，同時刪除N端組胺酸的胺基(DA-促胰島素肽-丙基醯胺)。
具有經修飾的N端電荷的促胰島素肽衍生物係由下列化學式表示：
遠較佳地，根據本發明之促胰島素肽為衍生物，其中N端電荷藉由以去甲基-組胺醯基、二甲基-組胺醯基、β-羥基咪唑丙醯基、4-咪唑-乙醯基或β-羧基咪唑丙醯基取代GLP-1、艾塞那肽-4、艾塞那肽-3、調酸素、GIP、其類似物或其片段的N端組胺酸殘基而修飾。
本發明之一具體例中，根據本發明之具有經修飾的N端電荷的促胰島素肽衍生物可以下述化學式1表示：R1-X-R2<化學式1>
其中，R1係選自去胺基-組胺醯基、二甲基-組胺醯基、β-羥基咪唑丙醯基、4-咪唑-乙醯基以及β-羧基咪唑丙醯基所成群組，R2為-NH2或-OH，X為Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly；Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser；Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser；或Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala。
於一較佳具體例中，本發明提供其中N端胺基經刪 除的去胺基-組胺醯基-艾塞那肽-4(DA-艾塞那肽-4)；其中N端胺基以羥基取代的β-羥基咪唑丙醯基-艾塞那肽-4(HY-艾塞那肽-4)；其中N端胺基以羧基取代的β-羧基咪唑丙醯基-艾塞那肽-4(CX-艾塞那肽-4)；其中N端胺基以二個甲基殘基取代的二甲基-組胺醯基-艾塞那肽-4(DM-艾塞那肽-4)；以及其中N端組胺酸殘基的α碳經移除的咪唑乙醯基-艾塞那肽-4(CA-艾塞那肽-4)。
進一步地，根據本發明之促胰島素肽衍生物為其中GLP-1、艾塞那肽-4、艾塞那肽-3、調酸素、GIP、其類似物或其片段之N端組胺酸殘基經去胺基-組胺醯基取代，且其C端羧基經丙基醯胺取代的衍生物。
另一具體例中，具有經修飾的N端電荷的促胰島素肽衍生物可包括DA-艾塞那肽-丙基-醯胺，其中具有艾塞那肽-4的N端胺基刪除的去胺基-組胺醯基-艾塞那肽-4(DA-艾塞那肽-4)的C端羧基係經丙基醯胺取代。
除了於N端組胺酸殘基的α-胺基的移除或取代或是α-碳的移除之外，任何修飾可應用至其他胺基酸殘基而無限制，只要維持促胰島素肽的活性即可。
如同艾塞那肽-4，取代或刪除亦可應用至其他促胰島素肽的N端，例如艾塞那肽-3、GLP-1、調酸素及GIP。也可應用至其類似物或其片段，只要其維持促胰島素肽的活性即可。
本發明促胰島素肽衍生物中，N端正電荷修飾為中性電荷或淨負電荷，誘發從GLP-1受體上快速解離，以預防藉由受體之促胰島素肽的清除以及造成較少的去敏化而展現優異的生理活性。
進一步地，由於根據本發明之促胰島素肽衍生物係藉由將促胰島素肽的N端電荷修飾為中性電荷或淨負電荷而製備，相較於天然促胰島素肽的促胰島素活性為增加的，此歸因於改變其對於GLP-1受體的結合能力且展現優異的活體內血液葡萄糖降低活性。
本發明之一具體例中，已發現其中N端胺基酸的正電荷經修飾為中性電荷或淨負電荷的促胰島素肽衍生物，因為其對於GLP-1受體的解離常數(Kd)大於天然促胰島素肽者(參照實施例1)，而更頻繁地自GLP-1受體重複結合/解離。此外，已證實具有經修飾之N端電荷的促胰島素肽衍生物，相較於不具電荷修飾的天然促胰島素肽，具有高達二倍的促胰島素活性(參照實施例2)，且於糖尿病動物模式(db/db小鼠)中相較於天然促胰島素肽具有約5倍增加的血液葡萄糖降低效果(參照實施例3)。
因此，根據本發明之具有促胰島素肽的N端電荷經修飾的促胰島素肽衍生物，展現對於GLP-1受體的解離常數的增加，亦即，增加自GLP-1受體的解離，此建議其具有經改良的血液安定性及促胰島素活性。
如上所述，本發明中首先揭示促胰島素肽的N端電荷修飾為中性電荷或淨負電荷會增加對GLP-1受體的結合能力，特別地自該受體的解離，以增強該促胰島素肽的生物活性。因具有優良的血液安定性及促胰島素活性，本發明之促胰島素肽衍生物可有效地用於最大化對於第2型糖尿病的治療效果。
根據另一態樣，本發明提供用於治療及預防糖尿病的醫藥組成物，包含具有N端電荷修飾的促胰島素肽衍生物作為 活性成分。
關於促胰島素肽衍生物的詳細說明係已於上揭內容描述。
由於本發明之促胰島素肽衍生物具有增強的促胰島素活性以及經改良的血液葡萄糖降低效果，其可有效地用於糖尿病的治療及預防。
因此，本發明提供用於治療或預防糖尿病的醫藥組成物，其包含該促胰島素肽衍生物作為活性成分。
因此，本發明的範疇包括用於治療個體糖尿病的方法，該方法包括對有需要的個體以治療有效量投藥上述具有N端電荷修飾的促胰島素肽的步驟。
如使用於本文，用語「治療」涵蓋經由投藥本發明之具有經修飾之N端電荷的促胰島素肽衍生物或包含該衍生物之醫藥組成物而用以改良或有利地改變糖尿病的症狀的所有動作。
如使用於本文，用語「投藥」意指將預先決定的物質，亦即，本發明之具有經修飾之N端電荷的促胰島素肽衍生物或包含該肽衍生物的醫藥組成物以合適方式對個體的導入。只要其允許藥物到達目標組織，可採取任何投藥途徑。投藥途徑的示例包括腹腔內、靜脈內、肌肉內、皮下、皮內、經口、局部、鼻內、肺部內以及直腸內的投藥，但不限於此。然而，由於肽於經口投藥時受到分解，用於經口投藥的組成物的活性成分應經包覆或經調配以保護免於胃部的降解。較佳地，其可呈可注射調配劑投藥。此外，醫藥組成物可在有助於將活性成份傳遞至目標細胞的任何裝置的幫助下投藥。
包括本發明之衍生物的醫藥組成物可包括醫藥可接受載劑。對於經口投藥，該醫藥可接受載劑可包括黏合劑、潤滑劑、崩解劑、賦形劑、增溶劑、分散劑、安定劑、懸浮劑、著色劑、調香劑等。對於可注射投藥，可組合使用緩衝劑、防腐劑、鎮痛劑、增溶劑、等張劑、安定劑等。對於局部投藥，可使用基劑、賦形劑、潤滑劑、防腐劑等。本發明之醫藥組成物可藉由將其與上述醫藥可接受載劑混合而製備為各種調配劑。例如，對於經口投藥，該醫藥組成物經製備而呈錠劑、片劑、膠囊、酏劑、懸浮劑、糖漿、扁膠劑(wafer)等形式，可注射組成物可調製為單位劑量安瓿或多劑量形式。其亦可製備為溶液、懸浮物、錠劑、丸劑、膠囊、緩釋調配物等。
另一方面，該適合用於調配物的載劑、賦形劑及稀釋劑的示例可包括乳糖、右旋糖、砂糖、山梨醇、甘露醇、木糖醇、赤蘚醇、麥芽糖醇、澱粉、阿卡膠、海藻膠、明膠、磷酸鈣、矽酸鈣、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、水、羥基苯甲酸甲酯、羥基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸鎂、礦物油等。此外，其進一步可包括填充劑、抗結塊劑、潤滑劑、濕潤劑、調香劑、消毒劑等。
本發明之具有經修飾之N端電荷的促胰島素肽衍生物或包括該衍生物之醫藥組成物係以治療有效量投藥。如使用於本文，用語「治療有效量」意指在合理的利益/風險比例應用至任何醫藥治療而足以治療疾病的量。有效劑量程度可根據病的類型與嚴重度、藥物活性、對藥物的敏感度、投藥時間、投藥途徑、排泄率、治療期間、與組成物組合使用的藥物以及於醫藥領域中 已知的其他因素而決定。本發明之具有經修飾之N端電荷的促胰島素肽衍生物或包括該衍生物之醫藥組成物，可單獨投藥或與其他治療劑組合投藥，且可與傳統治療劑依序或同時投藥。其可呈單一或多重劑量形式投藥。由所有上述因素的觀點而言，以可展現最大效果而不引起副作用的最小量投藥組成物為重要的，此量可由此技術領域中具有通常知識者輕易地決定。
本發明之醫藥組成物的投藥劑量與頻率可藉由包括欲治療的疾病類型、投藥途徑、患者的年齡、性別、體重與疾患嚴重度、以及作為活性成份之藥物類型之數個相關因素而決定。顯示優異的活體內持續性與效價，本發明之醫藥組成物可顯著地降低根據本發明之醫藥組成物的投藥劑量與頻率。
本發明中，「個體」包括人、猿、牛、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、犬、小鼠、大鼠、兔或天竺鼠，但不限於此。一具體例中，其意指哺乳動物，且另一具體例中，其意指人。
本發明進一步藉由下述實施例說明，然而，應了解該等實施例僅使用於具體說明本發明，而不宜被理解為以任何方式侷限本發明。
實施例1：具有N端電荷修飾的促胰島素肽衍生物的結合親和性的比較
具有經修飾之N端電荷的促胰島素肽衍生物對GLP-1受體的結合親和性藉由使用表面電漿子共振(SPR,BIACORE 3000,GE healthcare)而測定。本次，作為具有經修飾之N端電荷的促胰島素肽衍生物，係使用CA-艾塞那肽-4、DA-艾塞那肽-4、HY-艾塞那肽-4以及DA-艾塞那肽-丙基-醯胺。CA-艾塞那肽-4為其中 艾塞那肽-4的N端組胺酸殘基的α碳經刪除的衍生物；DA-艾塞那肽-4為其中艾塞那肽-4的N端胺基經刪除的衍生物；HY-艾塞那肽-4為其中艾塞那肽-4的N端胺基經羥基取代的衍生物；DA-艾塞那肽-4-丙基-醯胺為其中艾塞那肽-4的N端胺基經刪除且其C端羧基經丙基醯胺取代的衍生物。再者，使用天然艾塞那肽-4(依克那肽：Byetta)作為對照組。具有經修飾之N端電荷的艾塞那肽-4由美國胜肽公司(American Peptide Corporation)合成，而天然艾塞那肽-4由Amylin製藥公司購得。
GLP-1受體於CHO-DG44中以hGLP-1R/GST的形式表現。藉由胺偶合將hGLP-1R/GST固定至CM5晶片上後，艾塞那肽-4的結合親和性使用該晶片測定。此處，使用市售可得的艾塞那肽-4，依克那肽作為對照。由此所測定之結合親和性係根據1：1的Langmuir配比模式進行分析。結果示於第1圖且總結於表1。
如表1及第1圖所示，可發現天然艾塞那肽-4的N端為正電荷，而具有經修飾的中性電荷的艾塞那肽-4衍生物具有遠大於天然艾塞那肽-4的解離常數(kd)。此結果建議具有N端電荷經修飾的促胰島素肽衍生物更頻繁地與GLP-1受體結合/解離。
對於GLP-1受體的藥物動力學改變避免了藉由受體之促胰島素肽衍生物的清除且引起較低去敏化，由血液安定性的觀點而言為較佳的。
實施例2：具有N端電荷修飾的促胰島素肽衍生物的促胰島素活性測定
於RINm5F細胞中，測定與比較本發明之艾塞那肽-4衍生物的促胰島素活性。解凍後，使RINm5F細胞生長一個或多個繼代，以於FBS(Gibco,#11082)中每孔1×105細胞的密度接種至96-孔盤，且在5%CO2培養箱中於37℃培養48小時。為了測定促胰島素活性，經培養的RINm5F細胞轉移至補充有0.5%FBS的新鮮培養基，繼續培養1小時。
具有N端電荷修飾的艾塞那肽-4衍生物與艾塞那肽-4(依克那肽：Byetta)各以含有0.5%FBS與葡萄糖的稀釋培養基稀釋，從而製備濃度範圍由10至0.01nM之稀釋樣品。作為對照，採用不含艾塞那肽-4衍生物的稀釋培養基。由孔移除培養基後，將RINm5F細胞添加各稀釋樣品且在5%CO2培養箱中於37℃培養1小時。在培養完成後，由孔盤回收各稀釋樣品，且進行藉由使用大鼠胰島素ELISA套組(Mercodia)測定胰島素濃度的分析。結果提供於第2圖與表2。
如第2圖與表2所示，已發現具有N端電荷修飾的艾塞那肽-4衍生物於相同濃度範圍內顯示促胰島素活性1.25倍較高於天然艾塞那肽-4所見者。
實施例3：具有N端電荷修飾之促胰島素肽衍生物的活體內效果比較
為了評估具有N端電荷修飾之促胰島素肽衍生物的活體內效果，於糖尿病動物模式中測量其血液葡萄糖降低效果且與野生型艾塞那肽-4比較。為此，將db/db小鼠(Jackson Lab,10至12週齡)飢餓2小時後，對其皮下注射艾塞那肽-4以及具有N端電荷修飾的促胰島素肽衍生物各者。此時，採用媒劑作為對照。計算於各劑量注射促胰島素肽衍生物所引起的血液葡萄糖變化且以相較於單獨注射媒劑所獲得的數值的百分比計算。
注射後一小時，由尾靜脈採集血液樣品，且藉由使用血液葡萄糖測試儀測定血液葡萄糖濃度。藉由使用Prism程式獲得於各劑量(ED50)相較於媒劑的血液葡萄糖降低效果，且結果示於第3圖及表3。
如第3圖及表3所示，已確認具有N端電荷修飾的促胰島素肽衍生物，於糖尿病模式動物中相較於野生型艾塞那肽-4顯示約5倍高的血液葡萄糖降低效果。
該等結果建議根據本發明之具有經修飾之N端電荷的促胰島素肽衍生物，對於GLP-1受體具有高的解離常數且因而相較於天然促胰島素肽因具有自GLP-1受體快速解離而較優異之血中安定性，且因此，該等展現增強的促胰島素能力以及降低血液葡萄糖活性。因此，根據本發明之促胰島素肽衍生對於第2型糖尿病的治療非常有用。
此項技術領域者應了解在不悖離本發明的範疇與精神的情況下可完成各種修飾與改變。因此，應了解上述具體例非為侷限性，且於各態樣說明。本發明之範疇係由隨附的申請專利範圍所界定而非在其之前的說明，因此落入申請專利範圍的界限與區域的所有改變及修飾，或該等界限及區域的均等物意圖藉由申請專利範圍所涵蓋。
<110> 韓美藥品股份有限公司(HANMI PHARM.CO.,LTD.)
<120> 具有N端電荷修飾之促胰島素肽衍生物
<130> OPA13187TW
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<151> 2014-01-02
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<170> KopatentIn 2.0
<210> 1
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<212> PRT
<213> 人
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<210> 2
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<212> PRT
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<400> 2
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<213> 念珠蜥蜴
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<213> 人工序列
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<220>
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<223> 羧基醯胺化
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<212> PRT
<213> 人
<400> 6

Claims (16)

  1. 一種促胰島素肽衍生物，其中天然促胰島素肽的N端電荷係經修飾。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之促胰島素肽衍生物，其中該天然促胰島素肽、其類似物或其片段之N端胺基或胺基酸殘基的正電荷係經化學修飾為中性電荷或淨負電荷。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之促胰島素肽衍生物，其中該天然促胰島素肽、其類似物或其片段具有組胺酸作為N端殘基，且藉由刪除或取代該組胺酸殘基的α-胺基或藉由刪除其α-碳而經化學修飾為具有中性電荷或淨負電荷。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之促胰島素肽衍生物，其中該修飾包括選自下述之一者或多者：刪除該天然促胰島素肽、其類似物或其片段的N端胺基；以羥基取代取代該天然促胰島素肽、其類似物或其片段的N端胺基；以二個甲基殘基修飾該天然促胰島素肽、其類似物或其片段的N端胺基；以羧基取代該天然促胰島素肽、其類似物或其片段的N端胺基；刪除該N端組胺酸殘基的α-碳而僅留下咪唑基乙醯基殘基；以及刪除該天然促胰島素肽、其類似物或其片段的N端胺基且以丙基醯胺取代該天然促胰島素肽、其類似物或其片段的C端羧基。
  5. 如申請專利範圍第4項所述之促胰島素肽衍生物，其中該天然促胰島素肽、其類似物或其片段的N端殘基係經選自下列所成群組之物質取代：去胺基-組胺醯基、二甲基-組胺醯基、β-羥基咪唑丙醯基、4-咪唑-乙醯基以及β-羧基咪唑丙醯基。
  6. 如申請專利範圍第4項所述之促胰島素肽衍生物，其中該天然 促胰島素肽、其類似物或其片段的N端殘基係經去胺基-組胺醯基取代且其C端羧基係經丙基醯胺取代。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之促胰島素肽衍生物，其中該促胰島素肽衍生物對於GLP-1受體具有結合活性。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之促胰島素肽衍生物，其中該天然促胰島素肽係序列編號1表示的GLP-1、序列編號2表示的艾塞那肽-4、序列編號3表示的艾塞那肽-3、序列編號5表示的調酸素、序列編號6表示的GIP、或其衍生物。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之促胰島素肽衍生物，其中該天然促胰島素肽或其類似物係選自下述所成群組之GLP-1類似物：Arg34-GLP-1(7-37)、Gly8-GLP-1(7-36)-醯胺、Gly8-GLP-1(7-37)、Val8-GLP-1(7-36)-醯胺、Val8-GLP-1(7-37)、Val8Asp22-GLP-1(7-36)-醯胺、Val8Asp22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22-GLP-1(7-36)-醯胺、Val8Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Lys22-GLP-1(7-36)-醯胺、Val8Lys22-GLP-1(7-37)、Val8Arg22-GLP-1(7-36)-醯胺、Val8Arg22-GLP-1(7-37)、Val8His22-GLP-1(7-36)-醯胺、Val8His22-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25-GLP-1(7-37)、Val8Tyr16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Leu16Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Tyr18Glu22-GLP-1(7-37)、Val8Glu22His37-GLP-1(7-37)、Val8Glu22,Il33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Trp16Glu22Ile33-GLP-1(7-37)、Val8Glu22Val25Ile33-GLP-1(7-37)以及Val8Trp16Glu22Val25-GLP-1(7-37)。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之促胰島素肽衍生物，其中該天然 促胰島素肽或其類似物係序列編號4之ZP-10(Ser38Lys39-艾塞那肽-4(1-39)-LysLysLysLysLys-醯胺)艾塞那肽-4類似物。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之促胰島素肽衍生物，其中該促胰島素肽衍生物相較於該天然促胰島素肽對於GLP-1受體具有更大的解離常數(Kd)。
  12. 如申請專利範圍第5項所述之促胰島素肽衍生物，其中該促胰島素肽衍生物係由下述化學式1表示：R1-X-R2<化學式1>其中R1係選自下述所成群組：去胺基-組胺醯基、二甲基-組胺醯基、β-羥基咪唑丙醯基、4-咪唑-乙醯基以及β-羧基咪唑丙醯基，R2係-NH2或-OH，X係Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly；Ser Asp Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser；Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser；或Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala。
  13. 如申請專利範圍第6項所述之促胰島素肽衍生物，其中該GLP-1、艾塞那肽-4、艾塞那肽-3、調酸素、GIP、其類似物或其片段的N端組胺酸殘基係經去胺基-組胺醯基取代且其C端羧基係經丙基醯胺取代。
  14. 如申請專利範圍第12項所述之促胰島素肽衍生物，其中該促胰島素肽衍生物係選自下述所成群組：其中艾塞那肽-4的N端胺基經刪除的去胺基-組胺醯基-艾塞那肽-4；其中艾塞那肽-4的N端胺基經羥基取代的β-羥基咪唑丙醯基-艾塞那肽-4；其中艾塞那肽-4的N端胺基經羧基取代的β-羧基咪唑丙醯基-艾塞那肽-4；其中艾塞那肽-4的N端胺基經二個甲基取代的二甲基-組胺醯基-艾塞那肽-4；以及其中艾塞那肽-4的第1個胺基酸組胺酸的α-碳經刪除的咪唑乙醯基-艾塞那肽-4。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之促胰島素肽衍生物，其中該促胰島素肽衍生物係其中艾塞那肽-4的N端胺基經刪除且其C端羧基經丙基醯胺取代的DA-艾塞那肽-4-丙基醯胺。
  16. 一種用於治療糖尿病的醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1至15項中任一項所述之促胰島素肽衍生物作為活性成分。
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