TW201343189A - 含牛蒡苷元衍生物之抗老化劑 - Google Patents

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Abstract

本發明係製作牛蒡苷元衍生物，用於包含美白、回復皮膚彈性等皮膚的抗老化用途。牛蒡苷元衍生物可製作成各種脂肪酸酯衍生物、與醇形成之醚衍生物、烷基化衍生物。本發明係調製含有該牛蒡苷元衍生物作為有效成分之ET-1產生抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、抗炎劑。該牛蒡苷元衍生物係特別用作皮膚外用劑，可調製成抗發炎用皮膚外用劑、美白用皮膚外用劑、或回復皮膚彈性用皮膚外用劑來進行使用。

Description

含牛蒡苷元衍生物之抗老化劑
本發明係關於一種含牛蒡苷元衍生物之抗老化劑。更詳細而言，本發明係關於一種含有牛蒡苷元衍生物而具有包含美白作用、抗皺作用之回復皮膚彈力作用、及抗發炎作用等之抗老化劑。
皮膚的老化會以鬆弛、皺紋、膚色的暗沉或斑點等形式出現，而明顯影響人體的外觀。為了防止或延緩上述現象，目前正在尋求一種抗老化(antiaging)用護膚劑。
其中，皺紋或鬆弛是起因於角質層的乾燥或紫外線照射，經由基質成分在物理上變性等皮膚組織的變化而引起。
膚色的暗沉或斑點是構成膚色的因子，與黑色素、血液中血紅素、胡蘿蔔素等構成或量有關。其中尤其是黑色素為決定皮膚色的重要因子，是引起膚色的暗沉或斑點的原因。也就是說，隨著黑色素的量與性質及分布的程度而決定皮膚色。促進黑色素生成的因子可列舉紫外線與發炎，特別是短波長紫外線(290-320nm)的影響非常大。
在抗老化劑方面也已有人研究源自於天然成分之物質，其中，有一種在雪蓮花或櫻皮中所含有之木質素 (lignin)之一種之稱為牛蒡苷元(Arctigenin)之物質。牛蒡苷元已知有提升美白效果、皮膚阻隔性等作用(專利文獻1~6)。
先前技術文獻
專利文獻1：日本專利特表2010-520233號公報
專利文獻2：日本專利特開2004-331547號公報
專利文獻3：日本專利特許第3658548號公報
專利文獻4：日本專利特表2007-513104號公報
專利文獻5：日本專利特表2010-503712號公報
專利文獻6：日本專利特開2009-149626號公報
牛蒡苷元為一種穩定的成分，效果雖高，但目前仍尋求效果更高者。本發明發現了一種抗發炎效果、美白效果、或回復皮膚彈性效果強大的物質，目的在於提供一種包含該物質之抗老化劑。
本發明者為了解決上述課題而經過致力研究，結果發現牛蒡苷元衍生物具有非常優異的抗老化作用，而完成了本發明。
本發明係關於一種美白用皮膚外用劑，其含有以下之式所示之牛蒡苷元衍生物：
(R表示C1~C15烷基、C1~C14烷羰基、或羥基C1~C15烷基)。
此外，本發明係關於一種回復皮膚彈性用皮膚外用劑，其含有上述式所示之牛蒡苷元衍生物。
此外，本發明係關於一種彈性蛋白酶抑制劑，其含有上述式所示之牛蒡苷元衍生物。
此外，本發明係關於一種內皮素-1產生抑制劑，其含有上述式所示之牛蒡苷元衍生物。
又，本發明係關於一種抗炎劑，其含有上述式所示之牛蒡苷元衍生物。
又，本發明係關於一種抗老化劑，其含有上述式所示之牛蒡苷元衍生物。
又，本發明係關於一種酪胺酸酶抑制劑，其含有上述式所示之牛蒡苷元衍生物。
又，本發明係關於一種牛蒡苷元衍生物，其係由以下之式所示：
(R表示C7~C15烷基、C6~C14烷羰基、或羥基C1~C15烷基)。
藉由本發明，可提供一種以牛蒡苷元衍生物作為有效成分之抗老化劑、彈性蛋白酶抑制劑、內皮素-1產生抑制劑、酪胺酸酶抑制劑、抗炎劑。此外，亦可提供一種包含該牛蒡苷元衍生物之抗發炎用皮膚外用劑、美白用皮膚外用劑或回復皮膚彈性用皮膚外用劑。
圖1係表示羥乙氧基牛蒡苷元對內皮素-1的產生抑制效果的圖表。
圖2係表示乙醯氧基牛蒡苷元對內皮素-1的產生抑制效果的圖表。
圖3係表示牛蒡苷元丙酸酯對內皮素-1的產生抑制效果的圖表。
圖4係表示牛蒡苷元與牛蒡苷元衍生物在彈性蛋白酶抑制活性上之比較表。
圖5係表示牛蒡苷元與牛蒡苷元丙酸酯在黑色素產生抑制量上之比較表。
圖6係表示牛蒡苷元己酸酯對內皮素-1的產生抑制效果的圖表。
圖7係表示牛蒡苷元壬酸酯對內皮素-1的產生抑制效果的圖表。
圖8係表示牛蒡苷元棕櫚酸酯對內皮素-1的產生抑制效果的圖表。
圖9係表示牛蒡苷元與乙醯氧基牛蒡苷元在彈性蛋白酶抑制活性上之比較表。
圖10係表示牛蒡苷元與牛蒡苷元衍生物在酪胺酸酶活性上之比較表。
本說明書中，所謂牛蒡苷元衍生物意指以下之式所示之任一種化合物：
(R表示C1~C15烷基、C1~C14烷羰基、或羥基C1~C15烷基)。
此處，C1~C15烷基意指碳數1個~15個之烷基。C1~C14烷羰基意指碳數1個~14個之烷基中鍵結有羰基之醯基，醯基總體之碳數為2個~15個。烷基可為直鏈狀或分支狀。
本說明書中，C7~C15烷基意指碳數7個~15個之烷基。C6~C14烷羰基意指碳數6個~14個之烷基中鍵結有羰基之醯基，醯基總體之碳數為7個~15個。烷基可為直鏈狀或分支狀。
本發明中特佳為C1~C14烷羰基當中之乙醯基、丙醯基、丁醯基、三甲基乙醯基、戊醯基、己醯基、庚醯基、 辛醯基，但並無限定於此。
羥基C1~C15烷基表示羥基上鍵結有碳數1~15個之烷基之基，烷基可為直鏈狀或分支狀。特佳為羥甲基、羥乙基，但並無限定於此。
上述化合物可藉由將具有下述構造式之牛蒡苷元之羥基部分進行適當修飾而獲得。
具體而言，牛蒡苷元之烷化物可藉由將牛蒡苷元之羥基部分與鹵化烷進行反應的方式來獲得。
此時所用之溶劑可列舉丙酮、甲基異丁酮、環己酮等酮類；二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等醯胺類之惰性溶劑。
該反應之際，較佳為存在碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼。
具體而言，牛蒡苷元之酸酯可藉由將牛蒡苷元之羥基部分與有機酸進行縮合反應予以酯化的方式來獲得。
此時所用之溶劑可較佳使用苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵化烴類等，但並無限定於此。
牛蒡苷元之羥基C1~C15烷化物可藉由將牛蒡苷元之羥基部分與鹵化醇進行反應的方式獲得。
此時所用之溶劑可列舉丙酮、甲基異丁酮、環己酮等 酮類、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺等醯胺類之惰性溶劑。
該反應之際，較佳為存在碳酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼。
所得之化合物可適當純化而用作藥劑的有效成分。純化方法並無限定，可使用慣用的分離手段，如個別再結晶法、使用色層分析之純化法、溶劑萃取法、固相萃取法等，可適當分離純化。
本發明中所稱之抗老化劑，係指用以防止或延遲例如皮膚的皺紋、鬆弛、暗沉、斑點、黑眼圈等，以發炎或皮膚乾燥等為代表之老化現象之任何皮膚外用劑、其他的藥劑。更具體而言，係一種包含美白、抗皺之回復皮膚彈性、抗發炎用之藥劑，可對抗各式各樣皮膚老化現象之任一種或複數種之藥劑。
彈性蛋白之物質的存在對於皮膚彈力的維持扮演著重要的角色。目前已知皺紋或鬆弛會因分解該彈性蛋白之彈性蛋白酶的表現而被促進。因此，獲得可抑制彈性蛋白酶活性之物質有助於回復含有抗皺之皮膚的彈性。
與膚色的暗沉或斑點或黑眼圈特別有關之黑色素是決定皮膚色的重要因子，是引起膚色的暗沉或斑點或黑眼圈的原因。換句話說，隨著黑色素的量與性質以及分布的程度會決定皮膚色。因此，抑制黑色素的生成關係著美白作用。
目前已知內皮素-1會在紫外線照射時由角質細胞所分泌，是促進黑色素合成之物質。因此，抑制內皮素-1的產 生可抑制黑色素合成，藉此達成美白效果。此外，目前亦已知內皮素-1的產生會引起發炎反應，故抑制內皮素-1的產生有助於降低發炎反應。又，目前亦已知其與有關循環器官之疾病相關。
酪胺酸酶會製造黑色素，是黑色素細胞所具有的氧化酵素。對於紫外線等之刺激，為了預防、治療皮膚的斑點、暗沉、黑眼圈等相關之色素沉澱，亦有人認為可抑制黑色素合成酵素之酪胺酸酶的活性。
此外，本發明中，牛蒡苷元衍生物亦可包含牛蒡苷元衍生物的鹽。牛蒡苷元衍生物的鹽可列示例如鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、有機鹼等所形成之鹽，可列舉鈉、鉀、鈣、鎂、銨、或二乙醇胺、乙二胺等所形成之鹽。該等之鹽例如可藉由公知的方法將存在於牛蒡苷元衍生物等之硫酸基或羧基變換成鹽的方式獲得。此外可列舉氨、甲胺、二甲胺、三甲胺、二環己胺、三(羥甲基)胺基甲烷、N,N-雙(羥乙基)哌嗪、2-胺基-2-甲基-1-丙醇、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、L-葡糖胺等胺鹽；或離胺酸、δ-羥基離胺酸、精胺酸等鹼性胺基酸所形成之鹽等。此外，可列舉例如鹽酸、溴化氫酸、硫酸、硝酸、磷酸等礦物酸之鹽；甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、醋酸、丙酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、草酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、桂皮酸、乳酸、乙醇酸、尿甘酸、抗壞血酸、菸鹼酸、水楊酸等有機酸所形成之鹽；或天門冬醯胺酸、麩醯胺酸等酸性胺基酸所形成之鹽等。
或者，本發明之牛蒡苷元衍生物亦可含有鹽的溶劑合物或水合物。
以本發明之牛蒡苷元衍生物作為有效成分之藥劑或皮膚外用劑係可藉由可用之任意的製劑或組成物的形態廣範圍地提供作為醫藥品、準藥品(quasi-drug)、食品、化妝品等，但較佳為以可用之製劑或組成物的方式提供作為化妝品。
當含有本發明之牛蒡苷元衍生物之組成物作為醫藥品、準藥品、食品、化妝品之任一形態時，牛蒡苷元衍生物的含量較佳為0.00001重量%以上50重量%以下之含量，更佳為0.00001重量%以上20重量%以下，最佳為0.001重量%以上5重量%以下。
當本發明用於醫藥品或健康食品等食品用途時之牛蒡苷元衍生物的投予量，作成乾燥重量成人每日可為0.0001~10g/kg左右，更佳為成人每日0.0001~2g/kg。
內服用形態
本發明之有效成分之牛蒡苷元衍生物亦可與藥學上容許之載體配合，作成錠劑、膠囊劑、顆粒劑、粉末等固態製劑；或漿劑、注射劑等液狀製劑經口或非經口投予。此外，可列舉栓劑、貼附劑、吸入劑、點滴劑、經皮吸收劑、經黏膜吸收劑。該等製劑亦可含有常法之添加劑。藥學上容許之載體在製劑素材方面可使用慣用的各種有機或無機載體物質，可配合成固態製劑之賦形劑、潤滑劑、結合劑、崩解劑；液狀製劑之溶劑、溶解輔助劑、懸浮化劑、等張 化劑、緩衝劑、無痛化劑等。此外亦可視需要使用防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甘味劑等製劑添加物。
賦形劑之較佳例可列舉例如D-山梨醇、甘露醇、木糖醇等糖醇；葡萄糖、白糖、乳糖、果糖等糖類、結晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯羧甲基纖維素鈉、磷酸氫鈣、小麥澱粉、米澱粉、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、糊精、β-環糊精、輕質無水矽酸、氧化鈦、偏矽酸鋁酸鎂、滑石、高嶺土等。
結合劑之較佳例可列舉例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等纖維素衍生物；聚乙烯吡咯啶酮、聚乙烯醇、丙烯酸系高分子、明膠、阿拉伯膠、聚三葡萄糖、α化澱粉、洋菜、龍膠、海藻酸鈉、海藻酸丙二醇酯等。
崩解劑之較佳例可列舉例如澱粉、低取代度羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、羥丙基澱粉、部分α化澱粉等。溶劑之較佳例可列舉例如注射用水、醇類、丙二醇、聚乙二醇(macrogol)、芝麻油、玉米油等。
潤滑劑之較佳例可列舉硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、聚氧乙烯硬脂酸酯、鯨蠟醇、滑石、硬化油、蔗糖脂肪酸酯、二甲基聚矽氧烷、蜜蠟、白蜜蠟等。
溶解輔助劑之較佳例可列舉例如聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三胺甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。懸浮化劑之較佳例可列舉例如硬脂醯三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺丙酸、卵 磷酯、苄烷銨(benzalkonium)、苄乙胺(benzethonium)、單硬脂酸甘油等界面活性劑；例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子等。
等張化劑之較佳例可列舉例如氯化鈉、甘油、D-甘露醇等。緩衝劑之較佳例可列舉例如磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩衝液等。無痛化劑之較佳例可列舉例如苯甲醇等。防腐劑之較佳例可列舉例如對羥苯甲酸酯類、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫醋酸、山梨酸等。抗氧化劑之較佳例可列舉例如亞硫酸鹽、抗壞血酸等。
當含有本發明之牛蒡苷元衍生物之藥劑作為固態製劑時，製造該製劑之方法只要包含將牛蒡苷元衍生物與製劑原料混合以製造固態製劑之步驟則無特別限定，可使用公知之方法。
例如可例示以下方法：將含有牛蒡苷元衍生物與製劑原料之製劑組成物加以混練，然後使其通過篩網而成型之擠製造粒物加以粉碎、整粒之方法；添加混練水於上述製劑組成物再藉由攪拌混合造粒機進行成型，攪拌造粒之後再使用整粒機進行粉碎、篩取之方法；以及將上述製劑組成物以輥式壓縮機壓縮之後，再以輥式造粒機加以粉碎篩取之方法；在攪拌造粒之後進行流動層乾燥之方法。
此外，當例如以直接打錠進行製造時，只要在含有牛蒡苷元衍生物與製劑原料之製劑組成物混合之後直接將其投入打錠機中打錠即可。
皮膚外用劑形態
以本發明之牛蒡苷元衍生物作為有效成分之藥劑或皮膚外用劑，可藉由醫藥品、準藥品、皮膚外用劑、或化妝品的形態使用。該等外用劑形態中，除了牛蒡苷元衍生物之外，在不損及本發明效果之範圍內亦可與外皮用劑(化妝料、準藥品、醫藥品)所添加之公知的基劑或載體一起混合作成組成物。其他方面，該外皮用劑可配合例如界面活性劑、油份、醇類、保濕劑、增黏劑、防腐劑、抗氧化劑、鉗合劑、pH調整劑、安定化劑、分散劑、香料、著色劑、色素、珍珠光澤賦予劑、血循促進成分、保濕成分、紫外線吸收成分、紫外線散亂成分、洗淨成分、抗菌成分、收斂成分、維生素類、胺基酸類、角質柔軟成分、細胞賦活化成分、水等。添加劑可單獨使用1種或組合使用2種以上。
以本發明之牛蒡苷元衍生物作為有效成分之藥劑或皮膚外用劑，在醫藥品、化妝料或準藥品的公知形態方面，可列舉例如液劑、懸浮劑、乳劑、霜劑、軟膏劑、凝膠劑、擦劑、洗劑、噴霧劑、粉劑、糊劑、不織布等片料含浸藥液之片劑、如唇膏般之棒狀劑等。其中又以液劑、懸浮劑、乳劑、霜劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、凝膠劑的形態使用較佳。藉由採用上述形態，可充分發揮本發明之抗老化作用。
此外，在化妝料組成物更詳細具體的形態方面，可列舉基礎化妝料，如抗發炎用、美白用或回復皮膚彈性(包含抗皺)用之洗淨劑、洗顏劑、化妝水、乳液、乳霜、美容液、 面膜、唇膏；補充化妝料，如抗發炎用、美白用或回復皮膚彈性(包含抗皺)用基底劑、化妝基底、唇膏、口紅、頰彩；頭皮‧毛髮用化妝料、育毛劑，如抗發炎用或回復皮膚彈性(包含抗皺)用洗髮劑、潤髮劑、頭髮噴霧劑；身體用化妝料，如抗發炎用、美白用或回復皮膚彈性(包含抗皺)用之身體用洗淨劑、入浴劑等。
<基劑或載體>
基劑或載體可列舉流動石蠟、鯊烯、膠化烴(塑溶膠等)、地蠟、α-烯烴寡聚物、輕質流動石蠟之烴；甲基聚矽氧烷、交聯型甲基聚矽氧烷、高聚合甲基聚矽氧烷、環狀矽酮、烷基改質矽酮、交聯型烷基改質矽酮、胺基改質矽酮、聚醚改質矽酮、聚丙三醇改質矽酮、交聯型聚醚改質矽酮、交聯型烷基聚醚改質矽酮、矽酮‧烷基鏈共改質聚醚改質矽酮、矽酮‧烷基鏈共改質聚丙三醇改質矽酮、聚醚改質分支矽酮、聚丙三醇改質分支矽酮、丙烯酸矽酮、苯基改質矽酮、矽酮樹脂之矽酮油；乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素之纖維素衍生物；聚乙烯吡咯啶酮；卡拉膠；聚乙烯丁酸酯；聚乙二醇；二噁烷；丁二醇己二酸聚酯；肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸十六烷酯、異壬酸異壬酯、新戊四醇四(2-乙基己基)酸酯之酯類；糊精、麥芽糊精之多糖類；乙醇、異丙醇之低級醇；乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇單丙醚、二乙二醇單甲醚、二乙二醇單乙醚、二乙二醇單丙醚、二乙二醇單丁醚、丙二醇單乙醚、丙二 醇單丙醚、二丙二醇單乙醚、二丙二醇單丙醚之二醇醚；聚乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、甘油、異戊二醇等多元醇；水等水系基劑等。
基劑或載體可單獨使用1種或組合使用2種以上。
抗氧化劑可列舉二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、山梨酸、亞硫酸鈉、抗壞血酸、異抗壞血酸、L-半胱胺酸鹽酸鹽等。
界面活性劑可列舉例如去水山梨醇單異硬脂酸酯、去水山梨醇單月桂酸酯、去水山梨醇單棕櫚酸酯、去水山梨醇單硬脂酸酯、二甘油去水山梨醇五(2-乙基己基)酸酯、二甘油去水山梨醇四(2-乙基己基)酸酯之去水山梨醇脂肪酸酯類；單硬脂酸丙二醇之丙二醇脂肪酸酯類；聚氧乙烯硬化蓖麻油40(HCO-40)、聚氧乙烯硬化蓖麻油50(HCO-50)、聚氧乙烯硬化蓖麻油60(HCO-60)、聚氧乙烯硬化蓖麻油80等硬化蓖麻油衍生物；單月桂酸聚氧乙烯(20)去水山梨醇酯(聚山梨醇酯20)、單硬脂酸聚氧乙烯(20)去水山梨醇酯(聚山梨醇酯60)、單油酸聚氧乙烯(20)去水山梨醇酯(聚山梨醇酯80)、異硬脂酸聚氧乙烯(20)去水山梨醇酯之聚氧乙烯去水山梨醇脂肪酸酯類；聚氧乙烯單椰子油脂肪酸甘油酯；甘油烷基醚；烷基葡萄糖苷；聚氧乙烯十六烷基醚之聚氧烯烴烷基醚；硬脂醯胺、油胺之胺類；聚氧乙烯‧甲基聚矽氧烷共聚物、月桂基PEG-9聚二甲基矽氧乙基二甲基矽酮、PEG-9聚二甲基矽氧乙基二甲基矽酮之矽酮系界面活性劑；月桂酸鹽、棕櫚酸鹽、椰油醯基麩 醯胺酸鹽、椰子油甲基丙胺酸鹽、醯基甲基牛磺酸鹽、聚氧乙烯月桂基硫酸鹽之陰離子性界面活性劑、月桂基二胺乙基甘胺酸鹽、椰子油脂肪酸甜菜鹼鹽等兩性界面活性劑等。
增黏劑可列舉例如瓜爾膠、刺槐豆膠、卡拉膠、三仙膠、羧甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧基乙烯聚合物、丙烯酸甲基丙烯酸烷酯共聚物、聚乙二醇、膨潤土、(丙烯酸羥乙酯/丙烯醯二甲基牛磺酸鈉)共聚物、(丙烯醯二甲基牛磺酸銨/乙烯吡咯啶酮)共聚物等。
保存劑可列舉苯甲酸、苯甲酸鈉、脫氫醋酸、脫氫醋酸鈉、對羥苯甲酸異丁酯、對羥苯甲酸異丙酯、對羥苯甲酸丁酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸丙酯、對羥苯甲酸苯甲酯、對羥苯甲酸甲酯、苯氧基乙醇等。
pH調整劑可列舉無機酸(鹽酸、硫酸等)、有機酸(乳酸、乳酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、琥珀酸、琥珀酸鈉等)、無機鹼(氫氧化鉀、氫氧化鈉等)、有機鹼(三乙醇胺、二異丙醇胺、三異丙醇胺等)等。
鉗合劑可列舉EDTA‧2鈉鹽、EDTA‧鈣‧2鈉鹽等。
安定化劑可列舉聚丙烯酸酸鈉、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚等。
添加劑可單獨使用1種或組合使用2種以上。
<其他有效成分>
本發明之外用組成物在不損及本發明之效果之範圍內 可含有其他有效成分。有效成分之具體例可列舉例如保濕成分、抗菌成分、維生素類、胜肽或其衍生物、胺基酸或其衍生物、細胞賦活化成分、血循促進成分等。
保濕成分可列舉甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、聚乙二醇、二甘油之多元醇；海藻糖、木糖醇、寡糖之糖類；玻尿酸鈉、肝素類似物質、軟骨素硫酸鈉、膠原蛋白、彈性蛋白、角蛋白、幾丁質、幾丁聚醣之高分子化合物；甘胺酸、天門冬醯胺酸、精胺酸之胺基酸；乳酸鈉、尿素、吡咯啶酮羧酸鈉之天然保濕因子；神經醯胺、膽固醇、磷脂質之脂質；洋甘菊萃取物、金縷梅萃取物、茶萃取物、紫蘇萃取物之植物萃取物等。
維生素類可列舉dl-α-生育酚、醋酸dl-α-生育酚、琥珀酸dl-α-生育酚、琥珀酸dl-α-生育酚鈣等維生素E類；核黃素、黃素單核苷酸、黃素腺雙核苷酸、核黃素丁酸酯、核黃素四丁酸酯、核黃素5’-磷酸酯鈉、核黃素四菸鹼酸酯等維生素B2類；菸鹼酸dl-α-生育酚、菸鹼酸苯甲酯、菸鹼酸甲酯、菸鹼酸β-丁氧乙酯、菸鹼酸1-(4-甲苯基)乙酯等菸鹼酸類；抗壞血酸原-A、抗壞血酸硬脂酸酯、抗壞血酸棕櫚酸酯、二棕櫚酸L-抗壞血酸等維生素C類；甲基橘皮苷、麥角成骨醇、膽成骨醇等維生素D類；葉醌、金合歡醌等維生素K類、γ-米糠醇、二苯甲醯噻胺、二苯甲醯噻胺鹽酸鹽；噻胺鹽酸鹽、噻胺十六烷鹽酸鹽、噻胺硫氰酸鹽、噻胺十二烷鹽酸鹽、噻胺硝酸鹽、噻胺單磷酸鹽、噻胺離胺酸鹽、噻胺三磷酸鹽、噻胺單磷酸酯磷酸鹽、噻胺單磷酸 酯、噻胺二磷酸酯、噻胺二磷酸酯鹽酸鹽、噻胺三磷酸酯、噻胺三磷酸酯單磷酸鹽等維生素B1類；鹽酸吡哆醇、醋酸吡哆醇、鹽酸吡哆醛、5’-磷酸吡哆醛、鹽酸吡哆胺等維生素B6類；氰鈷胺、羥鈷胺、去氧腺苷鈷胺等維生素B12類；葉酸、喋醯基麩醯胺酸等葉酸類；菸鹼酸、菸鹼酸醯胺等菸鹼酸類；泛酸、泛酸鈣、泛醇(panthenol)、D-泛硫醇(pantetheine)、D-泛雙硫醇(pantethine)、輔酶A、泛醇乙醚等泛酸類；生物素、生胞素等生物素類；抗壞血酸、抗壞血酸鈉、脫氫抗壞血酸、抗壞血酸磷酸酯鈉、抗壞血酸磷酸酯鎂等抗壞血酸衍生物之維生素C類；肉鹼、阿魏酸、α-類脂酸、乳清酸等類維生素作用因子等。
胜肽或其衍生物可列舉角蛋白分解胜肽、水解角蛋白、膠原蛋白、魚由來膠原蛋白、去端肽膠原蛋白、明膠、彈性蛋白、彈性蛋白分解胜肽、膠原蛋白分解胜肽、水解膠原蛋白、氯化羥丙基銨水解膠原蛋白、彈性蛋白分解胜肽、介殼素分解胜肽、水解介殼素、絲蛋白分解胜肽、水解絲蛋白、月桂基水解絲蛋白鈉、大豆蛋白分解胜肽、水解大豆蛋白、小麥蛋白、小麥蛋白分解胜肽、水解小麥蛋白、酪蛋白分解胜肽、醯化胜肽(軟脂醯基寡胜肽、軟脂醯基五胜肽、軟脂醯基四胜肽等)等。
胺基酸或其衍生物可列舉甜菜鹼(三甲基甘胺酸)、脯胺酸、羥基脯胺酸、精胺酸、離胺酸、絲胺酸、甘胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、β-丙胺酸、蘇胺酸、麩醯胺酸、麩醯胺、天門冬醯胺、天門冬醯胺酸、半胱胺酸、胱胺酸、甲 硫胺酸、白胺酸、異白胺酸、纈胺酸、組胺酸、牛磺酸、γ-胺基丁酸、γ-胺基-β-羥丁酸、肉鹼、肌肽、肌酸等。
食品
本發明之含牛蒡苷元衍生物之抗老化劑、內皮素-1產生抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑可以含有於食品或機能性食品的方式提供。該食品或機能性食品可列舉米飯；包含蕎麥麵、烏龍麵、冬粉、中華麵、速食麵、杯麵之各種麵類；清涼飲料、碳酸飲料、營養飲料、果實飲料、乳酸飲料、運動飲料等飲料；咖哩塊、燉料、各種湯類；冰淇淋、冰雪泥、挫冰等冰品；糖果、餅乾、糖果、口香糖、巧克力、錠狀點心、零食點心、比司克餅乾、果凍、果醬、奶油、其他烘焙點心等點心類；魚板、魚羹、火腿、香腸等水產‧畜產加工食品；加工乳、發酵乳等乳製品；沙拉油、炸油、人造奶油、美乃滋、酥油、泡沫奶油、調味油等油脂及油脂加工食品；醬、調味醬、味噌、醬油、醬汁等調味料；湯、燉料、沙拉、熟食、香鬆、漬物；其他各種形態的健康‧營養輔助食品等。
此外，亦可調製含有本發明之牛蒡苷元衍生物之補給品(藥粉、顆粒劑、軟膠囊、硬膠囊、錠劑、咀嚼錠、速崩錠、漿劑、液劑等)。
此外，亦可將本發明之牛蒡苷元衍生物含有於寵物等動物用飼料。
食品亦可視需要加入添加物。該添加物可列舉例如葡萄糖、果糖、蔗糖、麥芽糖、山梨醇、甜菊糖、甜茶糖、 玉米糖漿、乳糖、甘露醇、糊精、檸檬酸、檸檬酸蘇打、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸、乳酸、L-抗壞血酸、dl-α-生育酚、異抗壞血酸鈉、甘油、丙二醇、甘油脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、去水山梨醇脂肪酸酯、阿拉伯膠、卡拉膠、酪蛋白、明膠、果膠、洋菜、維生素C、維生素B類、維生素E、菸鹼醯胺、泛酸鈣、胺基酸類、鈣鹽類、界面活性劑、色素、香料、保存劑等。
此外，當含有牛蒡苷元衍生物之藥劑用於醫藥用途時，亦可以套組的形態使用。具體而言，可舉出將構成醫藥組成物之不同種的構成成分預先包裝在個別的容器或包裝袋中，直到使用前再混合使用之態樣。容器可列舉例如密封安瓿、試驗管、小瓶、燒瓶、瓶、注射器、或該等類似物。
此外，本發明關於一種以下之式所示之牛蒡苷元衍生物的用途，其係用以製造彈性蛋白酶抑制劑：
(R表示C1~C15烷基、C1~C14烷羰基、或羥基C1~C15烷基)。
又，本發明關於一種以下之式所示之牛蒡苷元衍生物的用途，其係用以製造內皮素-1：
(R表示C1~C15烷基、C1~C14烷羰基、或羥基C1~C15烷基)。
又，本發明關於一種以下之式所示之牛蒡苷元衍生物的用途，其係用以製造抗炎劑：
(R表示C1~C15烷基、C1~C14烷羰基、或羥基C1~C15烷基)。
又，本發明關於一種以下之式所示之牛蒡苷元衍生物的用途，其係用以製造抗老化劑：
(R表示C1~C15烷基、C1~C14烷羰基、或羥基C1~C15烷基)。
又，本發明關於一種以下之式所示之牛蒡苷元衍生物 的用途，其係用以製造酪胺酸酶抑制劑：
(R表示C1~C15烷基、C1~C14烷羰基、或羥基C1~C15烷基)。
實施例
接著藉由試驗例、實施例等對本發明進行具體的說明，但本發明並不侷限於以下實施例。
(實施例1)乙醯氧基牛蒡苷元的合成
混合無水醋酸0.5ml(5mole)與吡啶0.5ml(6mole)，再添加牛蒡苷元1g(2.7mmol)，於室溫反應3小時。然後將反應液注入至冰水100ml中，攪拌並將析出之結晶過濾回收，而獲得乙醯氧基牛蒡苷元834.5mg(收率74.6%)。
質量分析：ESI-MS/MS m/z；415.6(M+H)+
分子式：C23H26O7
1H-NMR圖譜中，對於CDCl3(標準物質)之主要化學位移峰係如以下所示。
6.93(d,1H)、6.75(d,2H)、6.66(dd,1H)、6.54(dd,1H)、6.50(d,1H)、4.17(dd,1H)、3.90(t,1H)、3.85(s,3H)、3.82(s,3H)、3.77(S,3H)、2.94(d,2H)、2.49-2.68(m,4H),2.30(S,3H)
(實施例2)
牛蒡苷元丙酸酯的合成
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及丙酸14.8mg(0.2mmol)溶解於氯仿10ml中，再添加水溶性碳二亞胺(1-Ethyl-3-(3-Dimethylaminopropyl)-Carbodiimide Hydrochloride(商品名：WSCD‧HCl製造廠名：胜肽研究所))76.68mg(0.4mmol)及DMAP48mg(0.4mmol)，氯仿中於室溫反應6小時，然後加水至反應液並攪拌後，將有機層以1N HCl及飽和NaHCO3水溶液洗淨。接著將氯仿層減壓餾除而獲得牛蒡苷元丙酸酯58.3mg(收率67.8%)。
質量分析：ESI-MS/MS m/z；429.2(M+H)+
分子式：C24H28O7
6.93(d,1H)、6.76(d,1H)、6.74(d,1H)、6.56(dd,1H)、6.53(dd,1H)、6.50(d,1H)、4.17(dd,1H)、3.90(t,1H)、3.85(s,3H)、3.82(s,3H)、3.75(S,3H)、2.97(m,2H)、2.54-2.64(m,6H),1.26(t,3H)
(實施例3)
牛蒡苷元丁酸酯
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及丁酸17.6mg(0.2mmol)溶解於氯仿10ml中，再添加水溶性碳二亞胺76.68mg(0.4mmol)及DMAP48mg(0.4mmol)，氯仿中於室溫反應6小時，然後加水至反應液並攪拌後，將有機層以1N HCl及飽和NaHCO3水溶液洗淨。接著將氯仿層減壓餾除而獲得牛蒡苷元丁酸酯。
(實施例4)
牛蒡苷元戊酸酯
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及戊酸20.4mg(0.2mmol)溶解於氯仿10ml中，再添加水溶性碳二亞胺76.68mg(0.4mmol)及DMAP48mg(0.4mmol)，氯仿中於室溫反應6小時，然後加水至反應液並攪拌後，將有機層以1N HCl及飽和NaHCO3水溶液洗淨。接著將氯仿層減壓餾除而獲得牛蒡苷元戊酸酯。
(實施例5)
牛蒡苷元己酸酯
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及己酸23.2mg(0.2mmol)溶解於氯仿10ml中，再添加水溶性碳二亞胺76.68mg(0.4mmol)及DMAP48mg(0.4mmol)，氯仿中於室溫反應6小時，然後加水至反應液並攪拌後，將有機層以1N HCl及飽和NaHCO3水溶液洗淨。接著將氯仿層減壓餾除而獲得牛蒡苷元己酸酯。
分子式：C27H34O7
6.92(d,1H)、6.76(d,1H)、6.74(d,1H)、6.67(dd,1H)、6.54(dd,1H)、6.49(d,1H)、4.17(dd,1H)、3.90(dd,1H)、3.85(s,3H)、3.82(s,3H)、3.75(S,3H)、2.97(m,2H)、2.55-2.58(m,6H)、1.75(q,2H)、1.38(m,4H)、0.92(t,3H)
(實施例6)
牛蒡苷元庚酸酯
將牛蒡苷元庚酸酯牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及庚酸26.0mg(0.2mmol)溶解於氯仿10ml中，再添加水溶性碳二亞 胺76.68mg(0.4mmol)及DMAP48mg(0.4mmol)，氯仿中於室溫反應6小時，然後加水至反應液並攪拌後，將有機層以1N HCl及飽和NaHCO3水溶液洗淨。接著將氯仿層減壓餾除而獲得牛蒡苷元庚酸酯。
(實施例7)
牛蒡苷元辛酸酯
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及辛酸28.8mg(0.2mmol)溶解於氯仿10ml中，再添加水溶性碳二亞胺76.68mg(0.4mmol)及DMAP48mg(0.4mmol)，氯仿中於室溫反應6小時，然後加水至反應液並攪拌後，將有機層以1N HCl及飽和NaHCO3水溶液洗淨。接著將氯仿層減壓餾除而獲得牛蒡苷元辛酸酯。
(實施例8)
牛蒡苷元壬酸酯
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及壬酸31.6mg(0.2mmol)溶解於氯仿10ml中，再添加水溶性碳二亞胺76.68mg(0.4mmol)及DMAP48mg(0.4mmol)，氯仿中於室溫反應6小時，然後加水至反應液並攪拌後，將有機層以1N HCl及飽和NaHCO3水溶液洗淨。接著將氯仿層減壓餾除而獲得牛蒡苷元壬酸酯60.3mg(收率58.7%)。
質量分析：ESI-MS/MS m/z；513.2(M+H)+
分子式：C30H40O7
6.92(d,1H)、6.76(d,1H)、6.73(d,1H)、6.67(dd,1H)、6.53(dd,1H)、6.49(d,1H)、4.16(dd,1H)、3.90(dd,1H)、 3.85(s,3H)、3.82(s,3H)、3.75(S,3H)、2.97(m,2H)、2.54-2.63(m,6H)、1.75(q,2H)、1.28(m,10H)、0.88(t,3H)
(實施例9)
牛蒡苷元癸酸酯
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及癸酸34.5mg(0.2mmol)溶解於氯仿10ml中，再添加水溶性碳二亞胺76.68mg(0.4mmol)及DMAP48mg(0.4mmol)，氯仿中於室溫反應6小時，然後加水至反應液並攪拌後，將有機層以1N HCl及飽和NaHCO3水溶液洗淨。接著將氯仿層減壓餾除而獲得牛蒡苷元癸酸酯。
(實施例10)
牛蒡苷元十一烷酸酯
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及十一烷酸37.3mg(0.2mmol)溶解於氯仿10ml中，再添加水溶性碳二亞胺76.68mg(0.4mmol)及DMAP48mg(0.4mmol)，氯仿中於室溫反應6小時，然後加水至反應液並攪拌後，將有機層以1N HCl及飽和NaHCO3水溶液洗淨。接著將氯仿層減壓餾除而獲得牛蒡苷元十一烷酸酯。
(實施例11)
牛蒡苷元十二烷酸酸酯
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及十二烷酸40.1mg(0.2mmol)溶解於氯仿10ml中，再添加水溶性碳二亞胺76.68mg(0.4mmol)及DMAP48mg(0.4mmol)，氯仿中於室溫反應6小時，然後加水至反應液並攪拌後，將有機層以1N HCl及飽和NaHCO3水溶液洗淨。接著將氯仿層減壓餾除而獲得牛蒡苷元十二烷酸酯36.6mg。
分子式：C33H46O7
6.92(d,1H)、6.76(d,1H)、6.73(d,1H)、6.67(dd,1H)、6.54(dd,1H)、6.49(d,1H)、4.17(dd,1H)、3.90(dd,1H)、3.85(s,3H)、3.82(s,3H)、3.75(S,3H)、2.97(m,2H)、2.55-2.58(m,6H)、1.75(q,2H)、1.26(m,16H)、0.88(t,3H)
(實施例12)
牛蒡苷元十三烷酸酯
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及十三烷酸42.9mg(0.2mmol)溶解於氯仿10ml中，再添加水溶性碳二亞胺76.68mg(0.4mmol)及DMAP48mg(0.4mmol)，氯仿中於室溫反應6小時，然後加水至反應液並攪拌後，將有機層以1N HCl及飽和NaHCO3水溶液洗淨。接著將氯仿層減壓餾除而獲得牛蒡苷元十三烷酸酯。
(實施例13)
牛蒡苷元肉豆蔻酸酯
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及肉豆蔻酸45.8mg(0.2mmol)溶解於氯仿10ml中，再添加水溶性碳二亞胺76.68mg(0.4mmol)及DMAP48mg(0.4mmol)，氯仿中於室溫反應6小時，然後加水至反應液並攪拌後，將有機層以1N HCl及飽和NaHCO3水溶液洗淨。接著將氯仿層減壓餾除而獲得牛蒡苷元肉豆蔻酸酯。
(實施例14)
牛蒡苷元十五烷酸酯
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及十五烷酸48.5mg(0.2mmol)溶解於氯仿10ml中，再添加水溶性碳二亞胺76.68mg(0.4mmol)及DMAP48mg(0.4mmol)，氯仿中於室溫反應6小時，然後加水至反應液並攪拌後，將有機層以1N HCl及飽和NaHCO3水溶液洗淨。接著將氯仿層減壓餾除而獲得牛蒡苷元十五烷酸酯。
(實施例15)
羥甲氧基牛蒡苷元
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及1-氯甲醇79.8mg(1.2mmol)溶解於DMF2ml中，再添加碳酸鉀165.9mg(1.2mmol)並於100℃反應3小時，接著過濾反應液後，再將濾液減壓餾除，然後添加醋酸乙酯及水並攪拌後，將有機層減壓餾除而獲得羥甲氧基牛蒡苷元。
(實施例16)
羥乙氧基牛蒡苷元
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及2-氯乙醇96.6mg(1.2mmol)溶解於DMF2ml中，再添加碳酸鉀165.9mg(1.2mmol)並於100℃反應3小時，接著過濾反應液後，再將濾液減壓餾除，然後添加醋酸乙酯及水並攪拌後，將有機層減壓餾除而獲得羥乙氧基牛蒡苷元76.9mg(收率92.2%)。
質量分析：ESI-MS/MS m/z；417.3(M+H)+
分子式：C23H28O7
1H-NMR圖譜中，對於CDCl3(標準物質)之主要化學位移峰係如以下所示。6.82(d,1H)、6.75(d,1H)、6.68(d,1H)、6.63(dd,1H)、6.55(dd,1H)、6.48(s,1H)、4.11(dd,1H)、4.09(t,2H)、3.92(dd,2H)、3.88(dd,1H)、3.86,3.82,3.81,(3S,9H)、2.94(t,2H)、2.81(t,1H)、2.48-2.66(m,4H)
(實施例17)
羥丙氧基牛蒡苷元
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及3-氯-1-丙醇113.4mg(1.2mmol)溶解於DMF2ml中，再添加碳酸鉀165.9mg(1.2mmol)並於100℃反應3小時，接著過濾反應液後，再將濾液減壓餾除，然後添加醋酸乙酯及水並攪拌後，將有機層減壓餾除而獲得羥丙氧基牛蒡苷元。
(實施例18)
羥丁氧基牛蒡苷元
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及4-氯-1-丁醇130.3mg(1.2mmol)溶解於DMF2ml中，再添加碳酸鉀165.9mg(1.2mmol)並於100℃反應3小時，接著過濾反應液後，再將濾液減壓餾除，然後添加醋酸乙酯及水並攪拌後，將有機層減壓餾除而獲得羥丁氧基牛蒡苷元。
(實施例19)
羥戊氧基牛蒡苷元
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及5-氯-1-戊醇147.1mg(1.2mmol)溶解於DMF2ml中，再添加碳酸鉀 165.9mg(1.2mmol)並於100℃反應3小時，接著過濾反應液後，再將濾液減壓餾除，然後添加醋酸乙酯及水並攪拌後，將有機層減壓餾除而獲得羥戊氧基牛蒡苷元。
(實施例20)
羥己氧基牛蒡苷元
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及6-氯-1-己醇163.9mg(1.2mmol)溶解於DMF2ml中，再添加碳酸鉀165.9mg(1.2mmol)並於100℃反應3小時，接著過濾反應液後，再將濾液減壓餾除，然後添加醋酸乙酯及水並攪拌後，將有機層減壓餾除而獲得羥己氧基牛蒡苷元。
(實施例21)
羥庚氧基牛蒡苷元
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及7-溴-1-庚醇234.1mg(1.2mmol)溶解於DMF2ml中，再添加碳酸鉀165.9mg(1.2mmol)並於100℃反應3小時，接著過濾反應液後，再將濾液減壓餾除，然後添加醋酸乙酯及水並攪拌後，將有機層減壓餾除而獲得羥庚氧基牛蒡苷元。
(實施例22)
羥辛氧基牛蒡苷元
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及8-氯-1-n-辛醇197.6mg(1.2mmol)溶解於DMF2ml中，再添加碳酸鉀165.9mg(1.2mmol)並於100℃反應3小時，接著過濾反應液後，再將濾液減壓餾除，然後添加醋酸乙酯及水並攪拌後，將有機層減壓餾除而獲得羥辛氧基牛蒡苷元。
(實施例23)
甲氧基牛蒡苷元
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及碘甲烷170.3mg(1.2mmol)溶解於DMF2ml中，再添加碳酸鉀165.9mg(1.2mmol)並於100℃反應3小時，接著過濾反應液後，再將濾液減壓餾除，然後添加醋酸乙酯及水並攪拌後，將有機層減壓餾除而獲得甲氧基牛蒡苷元。
(實施例24)
乙氧基牛蒡苷元
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及碘乙烷187.2mg(1.2mmol)溶解於DMF2ml中，再添加碳酸鉀165.9mg(1.2mmol)並於100℃反應3小時，接著過濾反應液後，再將濾液減壓餾除，然後添加醋酸乙酯及水並攪拌後，將有機層減壓餾除而獲得乙氧基牛蒡苷元。
(實施例25)
丙氧基牛蒡苷元
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及1-溴丙烷147.6mg(1.2mmol)溶解於DMF2ml中，再添加碳酸鉀165.9mg(1.2mmol)並於100℃反應3小時，接著過濾反應液後，再將濾液減壓餾除，然後添加醋酸乙酯及水並攪拌後，將有機層減壓餾除而獲得丙氧基牛蒡苷元。
(實施例26)
丁氧基牛蒡苷元
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及1-溴丁烷 164.4mg(1.2mmol)溶解於DMF2ml中，再添加碳酸鉀165.9mg(1.2mmol)並於100℃反應3小時，接著過濾反應液後，再將濾液減壓餾除，然後添加醋酸乙酯及水並攪拌後，將有機層減壓餾除而獲得丁氧基牛蒡苷元。
(實施例27)
戊氧基牛蒡苷元
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及1-溴戊烷181.2mg(1.2mmol)溶解於DMF2ml中，再添加碳酸鉀165.9mg(1.2mmol)並於100℃反應3小時，接著過濾反應液後，再將濾液減壓餾除，然後添加醋酸乙酯及水並攪拌後，將有機層減壓餾除而獲得戊氧基牛蒡苷元。
(實施例28)
己氧基牛蒡苷元
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及1-氯己烷144.7mg(1.2mmol)溶解於DMF2ml中，再添加碳酸鉀165.9mg(1.2mmol)並於100℃反應3小時，接著過濾反應液後，再將濾液減壓餾除，然後添加醋酸乙酯及水並攪拌後，將有機層減壓餾除而獲得羥己氧基牛蒡苷元。
(實施例29)
庚氧基牛蒡苷元
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及1-氯庚烷161.6mg(1.2mmol)溶解於DMF2ml中，再添加碳酸鉀165.9mg(1.2mmol)並於100℃反應3小時，接著過濾反應液後，再將濾液減壓餾除，然後添加醋酸乙酯及水並攪拌後， 將有機層減壓餾除而獲得庚氧基牛蒡苷元。
(實施例30)
辛氧基牛蒡苷元
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及1-氯辛烷178.4mg(1.2mmol)溶解於DMF2ml中，再添加碳酸鉀165.9mg(1.2mmol)並於100℃反應3小時，接著過濾反應液後，再將濾液減壓餾除，然後添加醋酸乙酯及水並攪拌後，將有機層減壓餾除而獲得辛氧基牛蒡苷元。
使用實施例所合成之化合物及作為比較之牛蒡苷元進行活性的評價。
(比較例1)
牛蒡苷元棕櫚酸酯
將牛蒡苷元75mg(0.2mmol)及棕櫚酸48.5mg(0.2mmol)溶解於氯仿10ml中，再添加水溶性碳二亞胺76.68mg(0.4mmol)及DMAP48mg(0.4mmol)，氯仿中於室溫反應6小時，然後加水至反應液並攪拌後，將有機層以1N HCl及飽和NaHCO3水溶液洗淨。接著將氯仿層減壓餾除而獲得牛蒡苷元棕櫚酸酯90.6mg。
分子式：C37H54O7
6.92(d,1H)、6.76(d,1H)、6.74(d,1H)、6.66(dd,1H)、6.53(dd,1H)、6.49(d,1H)、4.17(dd,1H)、3.90(dd,1H)、3.85(s,3H)、3.82(s,3H)、3.75(S,3H)、2.97(m,2H)、2.54-2.56(m,6H)、1.75(q,2H)、1.25(m,24H)、0.88(t,3H)
(內皮素-1(ET-1)產生抑制的評價)
將人類表皮角化細胞以100000cells/槽的濃度播種到6槽培養盤，然後培養3日直到長滿為止。確認長滿後，將培養基取代成PBS(-)，並對各培養盤照射80mJ/cm2照射強度之UVB。UVB照射後，對各培養盤添加溶解有牛蒡苷元或牛蒡苷元衍生物之DMEM，並於照射後48h後回收上清液，將其上清液以3000rpm離心5分鐘然後再次回收上清液而調製出ELISA用試樣。對照組係使用回收有UVB照射‧藥劑無添加之培養盤之上清液者，ET-1的測定係使用Endthelin-1 Human EIA kit(assay designs公司製)。細胞存活率係藉由使用Cell Counting Kit-8(同仁化學研究所公司製)，測定450nm之吸光度來評價。其結果示於圖1(實施例16之化合物)、圖2(實施例1之化合物)、圖3(實施例2之化合物)、圖6(實施例5之化合物)、圖7(實施例8之化合物)、及圖8(比較例1之化合物)。圖1~圖3及圖6~8的縱軸表示當對照組的ET-1產生量設為100時的相對值，圖1~圖3及圖6~8的折線圖表示當對照組設為100%時的細胞存活率。
其結果從圖1~圖3及圖6~7可明確得知，本發明之牛蒡苷元衍生物顯著地抑制人類表皮角化細胞所產生的ET-1，且無細胞毒性，細胞數可維持。另一方面，從圖8可明確得知，比較例1之化合物並無顯著抑制人類表皮角化細胞所產生的ET-1。
(彈性蛋白酶活性測定)
於96槽培養盤中添加1μL之溶解於DMSO之各試樣及100μL之調整成10μg/mL之彈性蛋白酶(源自人類白血球)。 然後各添加50μL之已調整成5mM之基質溶液(Suc-(Ala)3-pNa)，接著以Tris-HCl Buffer(pH 8.0)最終調整成200μL。然後於37℃條件下加溫2小時，以405nm之吸光度作為彈性蛋白酶活性的指標，再以下式算出彈性蛋白酶抑制活性。
彈性蛋白酶抑制活性(%)=(各試樣的吸光度/對照組的吸光度)×100
藉由上述試驗測定彈性蛋白酶活性，發現例如牛蒡苷元丙酸、牛蒡苷元之烷羰基衍生物、及乙醯氧基牛蒡苷元係顯示出比牛蒡苷元更強的彈性蛋白酶抑制能力(圖4、圖9)。因此藉由該衍生物化可獲得不僅有美白效果、甚至紫外線造成之皮膚細胞的損傷亦可恢復之有用的化合物。
(使用B16之黑色素產生抑制試驗的評價例)
細胞播種及藥劑添加
將B16F10黑色素瘤細胞以50,000cells/cm2的濃度播種到6槽培養盤，然後於37℃、5%CO2條件下在含有0.005%茶鹼之DMEM培養基中進行培養。24小時後將培養液除去，再添加溶解有牛蒡苷元及牛蒡苷元丙酸酯之含有0.005%茶鹼之DMEM，對照組則僅添加含有0.005%茶鹼之DMEM，並使濃度成為0.1%(w/v)，再進一步培養72小時。
細胞數測定及黑色素量的定量
72小時培養後，除去培養液，然後於各槽中添加WST-8溶液並培養1小時。1小時培養後，回收上清液150μL將其移到96槽培養盤內，利用微量盤測定儀測定450nm的吸光 度，算出當對照組設為100%時的細胞存活率。細胞存活率測定後，除去培養液，再以PBS(-)1mL將細胞洗淨2次，然後添加2N NaOH溶液150μL，並於60℃將細胞溶解1小時，1小時後將細胞溶解液100μL移至96槽培養盤內，測定475nm的吸光度，算出當對照組設為100%時的黑色素量。細胞存活率係藉由使用Cell Counting Kit-8(同仁化學研究所公司製)，測定450nm的吸光度來評價。其結果示於圖5。圖5的縱軸表示當對照組的黑色素產生量設為100時的相對值，圖5的折線圖表示當對照組設為100時的細胞存活率(n=3)。從圖5可知實施例2的化合物(牛蒡苷元丙酸酯)不僅較牛蒡苷元更顯著地抑制各活細胞數黑色素的產生，藉由衍生化亦降低了細胞毒性。
(酪胺酸酶抑制活性的測定)
於96槽培養盤的各槽中添加1μL(試驗濃度0.01%)之溶解於DMSO之各試樣1W/W%、20μL之酪胺酸酶液(源自於蕈類)400U/ml、蒸餾水79μL。再於其中添加反應液(0.1mg/mL L-tyrosine溶液(和光製藥))、1.3mM硫酸銅五水合物溶液(和光製藥)/60mM磷酸緩衝液(pH 6.0))100μL，並於37℃培養1小時，然後測定640nm的吸光度，將其作為測定值(被驗試料測定值、對照組測定值)。
酪胺酸酶抑制活性(%)=(各試樣的吸光度/對照組的吸光度)×100
藉由上述試驗測定酪胺酸酶活性，發現任一衍生物均顯示出較牛蒡苷元更強的酪胺酸酶抑制能力，而僅比較例1 的棕櫚酸牛蒡苷元無酪胺酸酶抑制能力(圖10)。
(組成物調製例1)
化妝料組成物
調製以下之化妝品組成物。處方例中數值的單位為「重量%」。
以下之牛蒡苷元衍生物係表示實施例所合成之任一者之化合物。
上述成分依照日本藥局方製劑總則「錠劑」製造，以每1錠380mg的方式製得錠劑。此外該製劑以成人1日量而言需服用2錠。
該錠劑每日3餐各攝取2錠。

Claims (8)

  1. 一種美白用皮膚外用劑，其含有以下之式所示之牛蒡苷元衍生物： (R表示C1~C15烷基、C1~C14烷羰基、或羥基C1~C15烷基)。
  2. 一種回復皮膚彈性用皮膚外用劑，其含有以下之式所示之牛蒡苷元衍生物： (R表示C1~C15烷基、C1~C14烷羰基、或羥基C1~C15烷基)。
  3. 一種彈性蛋白酶抑制劑，其含有以下之式所示之牛蒡苷元衍生物： (R表示C1~C15烷基、C1~C14烷羰基、或羥基C1~C15烷基)。
  4. 種內皮素-1產生抑制劑，其含有以下之式所示之牛蒡苷元衍生物： (R表示C1~C15烷基、C1~C14烷羰基、或羥基C1~C15烷基)。
  5. 一種抗炎劑，其含有以下之式所示之牛蒡苷元衍生物： (R表示C1~C15烷基、C1~C14烷羰基、或羥基C1~C15烷基)。
  6. 一種抗老化劑，其含有以下之式所示之牛蒡苷元衍生物： (R表示C1~C15烷基、C1~C14烷羰基、或羥基C1~C15烷基)。
  7. 一種酪胺酸酶抑制劑，其含有以下之式所示之牛蒡苷元衍生物： (R表示C1~C15烷基、C1~C14烷羰基、或羥基C1~C15烷基)。
  8. 一種牛蒡苷元衍生物，其係由以下之式所示： (R表示C7~C15烷基、C6~C14烷羰基、或羥基C1~C15烷基)。
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