TW201321381A - 新穎雜環衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於一種新穎雜環化合物，其係適用於製備治療與組織胺4受體之各種不同功能有關疾病之藥物。該藥物尤其適用於治療發炎性疾病、過敏、疼痛、鼻息肉、鼻炎、慢性鼻竇炎、鼻充血、鼻癢、氣喘、慢性阻塞性肺病、類風濕關節炎、異位性皮膚炎、牛皮癬、濕疹、搔癢、皮膚發癢、蕁麻疹、特發性慢性蕁麻疹、硬皮症、結膜炎、角膜結膜炎、眼睛發炎、乾眼症、心臟功能障礙、心律不整、動脈粥樣硬化、多發性硬化、發炎性腸部疾病(包括結腸炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎)、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、骨關節炎疼痛、自體免疫甲狀腺疾病、免疫介導性(亦稱為I型)糖尿病、狼瘡、手術後沾黏、前庭功能損傷與癌症。

Description

新穎雜環衍生物及其用途
本發明係有關一種新穎雜環化合物，其係適用於製備治療與組織胺4受體之各種不同功能有關疾病之藥物。該藥物尤其適用於治療發炎性疾病、過敏、疼痛、鼻息肉、鼻炎、慢性鼻竇炎、鼻充血、鼻癢、氣喘、慢性阻塞性肺病、類風濕關節炎、異位性皮膚炎、牛皮癬、濕疹、搔癢、皮膚發癢、蕁麻疹、特發性慢性蕁麻疹、硬皮症、結膜炎、角膜結膜炎、眼睛發炎、乾眼症、心臟功能障礙、心律不整、動脈粥樣硬化、多發性硬化、發炎性腸部疾病(包括結腸炎、克隆氏症、潰瘍性結腸炎)、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、骨關節炎疼痛、自體免疫甲狀腺疾病、免疫介導性(亦稱為I型)糖尿病、狼瘡、手術後沾黏、前庭功能損傷與癌症。
組織胺係一種生物性胺，在免疫與發炎性反應中扮演關鍵角色，且亦為一種神經傳導物質(neurotransmitter)。例如：組織胺控制抗原呈現細胞(樹突細胞與巨噬細胞)、T細胞、B細胞、上皮細胞與內皮細胞之各種不同功能，及 T細胞之增殖或樹突細胞與肥大細胞之細胞素分泌(JDDG,2010,8,495-504)。組織胺受體有4種(組織胺1受體、組織胺2受體、組織胺3受體與組織胺4受體)(Br.J.Pharm 2006,147,S127-S135)。急性過敏反應係受到普遍分佈在全身之組織胺1受體之控制(Br.J.Pharmac.Chemother.1966,27,427-439)，而胃酸分泌則受到亦如同組織胺1受體般普遍分佈在全身之組織胺2受體之控制(Nature 1972,236,385-390)。已知中樞神經系統中神經傳導物質之分泌係受到表現在神經元之組織胺3受體之控制(Nature 1983,302,832-837)。組織胺4受體進一步負責許多無法僅靠組織胺1受體、組織胺2受體與組織胺3受體說明之訊號傳導過程之生理功能。組織胺4受體首次於1994年發表，直到2000年才進行其選殖法(cloning)。組織胺4受體為一種G-蛋白質偶聯受體，由390個胺基酸組成，且藉由與Gi/o蛋白質結合而激活，以提高鈣濃度或抑制環狀腺苷單磷酸(cAMP)(The Open Immunology Journal,2009,2,9-41)。組織胺4受體主要表現在骨髓或嗜伊紅白血球、嗜鹼性白血球、T細胞、肥大細胞、單核細胞與樹突細胞，且亦出現在脾臟、胸腺、肺臟、心臟與腸部(Nat.Rev.Drug Discov.2008,7,41-53；Biochem.Biophys.Res.Commun.2000,279,615-620)。組織胺4受體不僅在免疫反應中扮演關鍵角色，而且亦會影響各種不同免疫細胞之活化與遷移，及細胞素(cytokine)與化學激素(chemokine)之製造(J.Immunol.2005,174,5224-5232；J.Pharmacol.Exp.Ther.2003,305, 1212-1221；J.Allergy Clin.Immnol.2007,120,300-307；J.Recept.Signal Transduct.Res.2002,22,431-448)。
在各種不同活體內(in vivo)實驗中，已知組織胺4受體在發炎及發癢中扮演重要角色(J.Allerg Clin.Immnol.2007,119,176-183；J.Pharmacol.Exp.Ther.2004,309,404-413)。尤其在過敏性小鼠氣喘模式研究結果中發現，組織胺4拮抗劑藉由控制Th2(T助手型2)反應而減輕肺臟發炎，並證實組織胺4拮抗劑可有效抑制組織胺誘發之發癢。此等對抗過敏性發炎與發癢之雙重效用成為組織胺4受體可能為治療過敏性皮膚疾病(如：異位性皮膚炎)之良好標的之基礎(J.Invest.Dermatol.2010,130(4),1023-1033)。
此等免疫細胞中，對抗組織胺4受體之各種不同功能之拮抗作用即成為研究發炎性疾病、搔癢、疼痛、過敏性鼻炎、氣喘、類風濕關節炎、異位性皮膚炎、特發性慢性蕁麻疹、發炎性疼痛、神經病變性疼痛與骨關節炎疼痛之重點。此外，最近已經證實有關組織胺4受體對抗癌症之有效性，因此應可發展成抗癌藥物。
近來，已於WO2010/030785中提出基於喹啉之衍生物對組織胺4受體展現活性。然而，其並未在動物模式中顯示充份之活體內藥理活性，因為其溶解度及代謝安定性不夠高。
相較於習知人類組織胺4受體(hH4R)抑制劑，如彼等揭示於WO2010/030785中者，本發明之雜環化合物(包括吡啶并吡、吡啶并嘧啶與萘啶)具有相同或更強之組織胺4受體抑制活性；對各組織胺之受體亞型及膜上之受體、轉運子(transporter)與離子通道展現選擇性；具有較高溶解度、代謝安定性，及因此具有有效之藥物動力學，可在治療時降低投藥劑量及減少投藥次數；對組織胺所誘發之發炎性細胞(如：肥大細胞與嗜伊紅白血球)之浸潤展現抑制效力，因此在異位性皮膚炎模式中具有強力消炎與止癢效力；以及對血清素3受體具有選擇性，可預防副作用，如下痢或便秘(Clinical and Experimental Immunology,2010,161,19-27；Pharmacology & Therapeutics,2010,128,146-169)，因為組織胺4受體(hH4R)配體與血清素3受體配體之間具有高度結構相似性(BMCL,2011,21,5460-5464)。因此，本發明之目的為提供該新穎雜環化合物及包含該雜環化合物之醫藥組成物。
本發明之新穎雜環化合物及包含該雜環化合物之醫藥組成物展現強力之人類組織胺4受體(hH4R)抑制活性，其係適用於治療或預防發炎性疾病、過敏、疼痛、鼻息肉、鼻炎、慢性鼻竇炎、鼻充血、鼻癢、氣喘、慢性阻塞性肺病、類風濕關節炎、異位性皮膚炎、牛皮癬、濕疹、搔癢、皮膚發癢、蕁麻疹、特發性慢性蕁麻疹、硬皮症、結膜炎、角膜結膜炎、眼睛發炎、乾眼症、心臟功能障礙、心律不整、動脈粥樣硬化、多發性硬化、發炎性腸部疾病(包括結 腸炎、克隆氏症、潰瘍性結腸炎)、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、骨關節炎疼痛、自體免疫甲狀腺疾病、免疫媒介性(亦稱為I型)糖尿病、狼瘡、手術後沾黏、前庭功能損傷與癌症。
本發明提供一種式1雜環化合物或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽： 其中，各X1、X2、X3與X4獨立為C或N，其限制條件為X1、X2、X3與X4中至少一者為N，R1為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至12員之單-或多-雜環基，其中，R1係未經取代或經1至3個選自下列之取代基取代：-NR6R7、-C1-C6烷基-NR6R7與R8；或R1係選自-H、-NR6R7與R8，R2、R3、R4與R5可為相同或不同；且其各自獨立為選自：-H；-C1-C6烷基；-C1-C6鹵烷基；-C1-C6全鹵烷基；-胺基-C1-C6烷基；-C3-C8環烷基；-鹵素(-F、-Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6鹵烷氧基；-C1-C6全鹵烷氧基； -C2-C7烯基；-C2-C8炔基；-胺基；-醯胺基；-C1-C6烷基羧基；-羧基(-COOH)；-C1-C6醯基；-OH；-硝基(-NO2)；-C6-C10芳基；-雜環基；及-O-C1-C6烷基-雜環基，其中，該雜環基為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基，其限制條件為，當X1為N時，R2不存在；當X2為N時，R3不存在；當X3為N時，R4不存在；及當X4為N時，R5不存在，各Y1、Y2、Y3、Y4與Y5獨立為C或雜原子(較佳係獨立選自N、O與S之雜原子)，其限制條件為，Y1、Y2、Y3、Y4與Y5之至少一者為獨立選自N、O與S之雜原子，各Y2與Y3可獨立經R9取代，Y4可經-H或-C1-C6烷基取代，各R6與R7係各自獨立選自：-H；-C1-C6烷基；-C3-C8環烷基；-雜環基；-胺基-C1-C6單-或二-烷基；-C1-C6烷基-胺基-C1-C6單-或二-烷基；-C1-C6烷基-雜環基；-C1-C6烷基羧基；-羧基(-COOH)；與苯基，其中，該雜環基為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基，R8為-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基；-OH；-胺基；-C1-C6烷基-胺基；-C3-C8環烷基；-S-C1-C6烷基-胺基-C1-C6單-或二-烷基；-S-C1-C6烷基-雜環基；-O-雜環基；或-O-C1-C6烷基-雜環基，其中，該雜環基為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員 雜環基，以及R9係選自-H；-OH；-C1-C6烷基；-C1-C6鹵烷基；-C1-C6全鹵烷基；-胺基-C1-C6單-或二-烷基；-C3-C7環烷基；-雜環基；-C6-C10芳基；5至12員雜芳基；-C1-C6烷氧基；-C1-C6鹵烷氧基；-鹵素(-F、-Cl、-Br、-I)；-胺基；-醯胺基；-C1-C6醯基；-CN；-羧基(-COOH)；-C1-C6烷基羧基；與-硝基(-NO2)，其限制條件為，當Y4為N且Y1、Y2、Y3與Y5為C時，Y3未經具有-C(=O)-部份之取代基取代，其中，各烷基、環烷基、雜環基、烷氧基、烯基、炔基、醯基與芳基可獨立為未經取代或經一個或多個(例如：1至3個取代基)選自下列所組成群組之取代基取代：-C1-C4烷基、-鹵素(-F、-Cl、-Br、-I)、-CN、-C1-C4烷氧基、-胺基、-醯胺基、-羧基(-COOH)、-C1-C6醯基、-OH、-硝基(-NO2)、雜環基與苯基，其中，該雜環基為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基。
根據本發明之較佳具體實施例，上式1中，各X1、X2與X3獨立為C或N，且X4為N。
根據本發明之另一較佳具體實施例，上式1中，各Y1、Y2、Y3、Y4與Y5獨立為C或雜原子(較佳係獨立選自N、O與S之雜原子)，其限制條件為，Y1、Y2、Y3、Y4與Y5之至少三者為N。
根據本發明之另一較佳具體實施例，上式1中，R1為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽 和或不飽和之3至8員單-或多-雜環基，其中，R1係未經取代或經1至3個選自下列之取代基取代：NR6R7、C1-C6烷基-NR6R7與R8。
根據本發明之另一較佳具體實施例，上式1中，R3係選自：-H；-C1-C6烷基；-C1-C6鹵烷基；-C1-C6全鹵烷基；-鹵素(-F、Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6鹵烷氧基；-C1-C6全鹵烷氧基；-C2-C7烯基；-C2-C8炔基與-OH。
根據本發明之另一較佳具體實施例，上式1中，各X1、X2、X3與X4獨立為C或N，其限制條件為，X1、X2、X3與X4之至少一者為N，R1為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至12員單-或多-雜環基，其中，R1係未經取代或經1至3個選自下列之取代基取代：-NR6R7、-C1-C6烷基-NR6R7與R8；或R1係選自-NR6R7與R8，R2、R3、R4與R5可為相同或不同；且其各自獨立選自：-H；-C1-C6烷基；-C1-C6鹵烷基；-C1-C6全鹵烷基；-鹵素(-F、-Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6鹵烷氧基；-C1-C6全鹵烷氧基；-C2-C7烯基；-C2-C8炔基；與-OH，其限制條件為，當X1為N時，R2不存在；當X2為N時，R3不存在；當X3為N時，R4不存在；及當X4為N時，R5不存在，各Y1、Y2、Y3、Y4與Y5獨立為C或雜原子(較佳係獨立選自N、O與S之雜原子)，其限制條件為，Y1、Y2、Y3、Y4與Y5之至少二者為獨立選自N、O與S之雜原子， 各Y2與Y3可獨立經R9取代，Y4可經-H或-C1-C6烷基取代，各R6與R7係獨立選自：-H；-C1-C6烷基；與-羧基(-COOH)，R8係選自：-C1-C6烷基；與-C3-C8環烷基，以及R9係選自：-H；-C1-C6烷基；與-C3-C7環烷基，其中，各烷基、環烷基、雜環基、烷氧基、烯基與炔基可獨立為未經取代或經一個或多個選自下列所組成群組之取代基取代：-C1-C4烷基、-OH與-C1-C4烷氧基，其中，該雜環基為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基。根據本發明之另一較佳具體實施例，上式1中，各X1、X2、X3與X4獨立為C或N，其限制條件為，X1、X2、X3與X4之至少一者為N，R1為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至12員單-或多-雜環基，其中，R1係未經取代或經1至3個選自下列之取代基取代：-NR6R7與R8，R2、R3、R4與R5可為相同或不同；且其各自獨立選自：-H；-C1-C6烷基；-C1-C6鹵烷基；-鹵素(-F、-Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6鹵烷氧基；-C2-C7烯基；與-C2-C8炔基，其限制條件為，當X1為N時，R2不存在；當X2為N時，R3不存在；當X3為N時，R4不存在；及當X4為N時， R5不存在，各Y1、Y2、Y3、Y4與Y5係獨立選自：C、N與O，其限制條件為，Y1、Y2、Y3、Y4與Y5之至少二者為N或O，各Y2與Y3可獨立經R9取代，各R6與R7係獨立選自：-H與-C1-C6烷基，R8係選自-C1-C6烷基，以及R9係選自：-H、-C1-C6烷基與-C3-C7環烷基，其中，各烷基、環烷基、雜環基、烷氧基、烯基與炔基可獨立為未經取代或經一個或多個選自下列所組成群組之取代基取代：-C1-C4烷基、-OH與-C1-C4烷氧基，其中，該雜環基為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基。
根據本發明之另一較佳具體實施例，上式1中，各X1、X2、X3與X4獨立為C或N，其限制條件為，X1、X2、X3與X4之至少一者為N，R1為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基，其中，R1係未經取代或經-NR6R7取代，R2、R3、R4與R5可為相同或不同；且其各自獨立選自：-H；-C1-C6烷基；-C1-C6鹵烷基；-鹵素(-F、Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6鹵烷氧基；-C2-C7烯基；與-C2-C8炔基，其限制條件為，當X1為N時，R2不存在；當X2為N時，R3不存在；當X3為N時，R4不存在；及當X4為N時， R5不存在，各Y1、Y2、Y3、Y4與Y5係獨立選自：C、N與O，其限制條件為，Y1、Y2、Y3、Y4與Y5之至少二者為N，各Y2與Y3可獨立經R9取代，各R6與R7係獨立選自：-H與-C1-C6烷基，以及R9係選自：-H、-C1-C6烷基與-C3-C7環烷基，其中，各烷基、環烷基、雜環基、烷氧基、烯基與炔基可獨立為未經取代或經一個或多個選自下列所組成群組之取代基取代：-C1-C4烷基、-OH與-C1-C4烷氧基，其中，該雜環基為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基。
根據本發明之另一較佳具體實施例，上式1中，各X1、X2、X3與X4獨立為C或N，其限制條件為，X1、X2、X3與X4之至少一者為N，R1為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基，其中，R1係未經取代或經-NR6R7取代，R2、R3、R4與R5可為相同或不同；且其各自獨立選自：-H；-C1-C6烷基；-C1-C6鹵烷基；與-鹵素(-F、-Cl、-Br、-I)，其限制條件為，當X1為N時，R2不存在；當X2為N時，R3不存在；當X3為N時，R4不存在；及當X4為N時，R5不存在，各Y1、Y2、Y3、Y4與Y5係獨立選自：C、N與O，其限制條件為，Y1、Y2、Y3、Y4與Y5之至少二者為N， 各Y2與Y3可獨立經R9取代，各R6與R7係獨立選自：-H與-C1-C6烷基，及R9係選自：-H與-C1-C6烷基，其中，各烷基與雜環基可獨立為未經取代或經一個或多個選自下列所組成群組之取代基取代：-C1-C4烷基、-OH與-C1-C4烷氧基，其中，該雜環基為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基。
本發明之化合物為人類組織胺4受體(hH4R)抑制劑，且係適用於治療或預防發炎性疾病、過敏、疼痛、鼻息肉、鼻炎、慢性鼻竇炎、鼻充血、鼻癢、氣喘、慢性阻塞性肺病、類風濕關節炎、異位性皮膚炎、牛皮癬、濕疹、搔癢、皮膚發癢、蕁麻疹、特發性慢性蕁麻疹、硬皮症、結膜炎、角膜結膜炎、眼睛發炎、乾眼症、心臟功能障礙、心律不整、動脈粥樣硬化、多發性硬化、發炎性腸部疾病(包括結腸炎、克隆氏症、潰瘍性結腸炎)、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、骨關節炎疼痛、自體免疫甲狀腺疾病、免疫介導性(亦稱為I型)糖尿病、狼瘡、手術後沾黏、前庭功能損傷與癌症，尤其適用為治療異位性皮膚炎之藥劑。
除非另有說明，否則本文說明之烷基取代基與本文說明之其他取代基(例如：烷氧基)中之烷基可為直鏈或分支鏈。此外，鹵素包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)與碘(I)。
根據本發明式1化合物之代表性實例可述及下列化合物： 3-甲基-6-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物1)；8-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物2)；4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物3)；8-氯-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物4)；3-氯-6-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物5)；6-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物6)；8-氯-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物7)；1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺(化合物8)；(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(化合物9)；(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺(化合物10)；(R)-1-(3-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-6-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺(化合物11)；8-溴-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物12)； 4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-甲腈(化合物13)；8-氯-1-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物14)；8-氯-1-甲基-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物15)；8-溴-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物16)；7,8-二氯-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物17)；1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物18)；(S)-8-氯-4-(3-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物19)；(S)-8-氯-4-(3,4-二甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物20)；8-氯-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-甲腈(化合物21)；8-氯-4-(3,4,5-三甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物22)；8-氯-7-乙氧基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物23)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物24)； 4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-甲腈(化合物25)；4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-甲腈(化合物26)；1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物27)；8-氯-4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-甲腈(化合物28)；8-氯-4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物29)；(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)吡咯啶-3-胺(化合物30)；9-氯-2-甲基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物31)；9-氯-2-甲基-5-(哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物32)；1-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物33)；9-氯-2-環丙基-N,N-二乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物34)；9-氯-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物35)；1-(9-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物36)； 9-氯-5-(哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物37)；9-氯-2-環丙基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物38)；9-氯-2-環丙基-5-(哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物39)；9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物40)；9-氯-2-乙基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物41)；9-氯-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(化合物42)；8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(化合物43)；1-(8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物44)；8-氯-2-甲基-4-(哌-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(化合物45)；8-氯-4-(4-甲基哌-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡(化合物46)；8-氯-4-(哌-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡(化合物47)；1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物48)； 8-碘-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物49)；N-甲基-1-(8-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺(化合物50)；1-(8-(二氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物51)；N-甲基-1-(8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺(化合物52)；4-(4-甲基哌-1-基)-8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物53)；1-(8-乙炔基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物54)；N-甲基-1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺(化合物55)；1-(8-乙基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物56)；4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-醇(化合物57)；1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物58)；1-(8-(二氟甲氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物59)；8-氯-7-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物60)； 8-氯-7-甲氧基-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物61)；7,8-二氯-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物62)；8-氯-7-乙氧基-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物63)；8-氯-4-(4-甲基哌-1-基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物64)；1-(8-溴-9-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物65)；8-溴-9-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物66)；1-(8,9-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物67)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺鹽酸鹽(化合物68)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺鹽酸鹽(化合物69)；8-氯-4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物70)；8-溴-4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物71)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-3-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物72)； 1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N,3-二甲基四氫吖唉-3-胺(化合物73)；8-溴-4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物74)；4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)-8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物75)；8-氯-4-(4-環丙基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物76)；4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物77)；8-氯-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物78)；8-氯-4-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物79)；8-氯-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物80)；(R)-1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺(化合物81)；8-氯-4-(六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物82)；8-氯-4-(1-甲基六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物83)；1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N,N-二甲基四氫吖唉-3-胺(化合物84)； 1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N,N-二甲基四氫吖唉-3-胺(化合物85)；(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺甲酸(化合物86)；2-((8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)胺基)乙醇(化合物87)；1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物88)；1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物89)；(1-(8-氯-2-甲基唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(化合物90)；1-(8-氯-2-甲基唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物91)；8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)唑并[4,5-c][1,8]萘啶(化合物92)；1-(8-氯吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物93)；8-氯-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡(化合物94)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物95)；8-溴-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡(化合物96)； 1-(8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物97)；8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡(化合物98)；1-(8-溴-7-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物99)；8-溴-7-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物100)；8-氯-4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-醇HCl鹽(化合物101)；N-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)-N-甲基羥基胺(化合物102)；1-(2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物103)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(化合物104)；(S)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物105)；(R)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物106)；1-(8-溴-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物107)；1-(8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物108)； 1-(9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物109)；1-(9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物110)；N-甲基-1-(8-硝基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺(化合物111)；4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-胺(化合物112)；N-甲基-1-(8-苯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺(化合物113)；1-(8-(呋喃-2-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物114)；1-(2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡-6-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物115)；1-(2-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-6-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物116)；1-(8-氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物117)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺甲磺酸鹽(化合物118)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺馬來酸鹽(化合物119)； 1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽(化合物120)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺硝酸鹽(化合物121)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺氫碘酸鹽(化合物122)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺磷酸鹽(化合物123)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-萘甲酸)鹽(化合物124)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺氫溴酸鹽(化合物125)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺硫酸鹽(化合物126)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(2R,3R)-2,3-二羥基琥珀酸鹽(化合物127)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽(化合物128)；8-溴-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-胺(化合物129)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(S)-2-羥基丙酸鹽(化合物130)； N-(四氫吖唉-3-基甲基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-胺三氟乙酸鹽(化合物131)；及4-(四氫吖唉-3-基甲氧基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡鹽酸鹽(化合物132)。
上列化合物之名稱係依據CambridgeSoft之ChemBioDraw Ultra軟體(12.02.1076版)提供之命名方法說明。
若本發明之式1化合物為消旋物時，該消旋物可採用習知分離方法分離成其各異構物，例如，如填充正相矽膠之通用管柱層析法(Isu Chemical Co.，粒徑：0.040至0.063 mm與0.063至0.200 mm)、填充胺矽膠之通用管柱層析法(Isu Chemical Co.，粒徑：0.040至0.075 mm)、或填充逆相之加壓分段管柱層析法(Yamazen,W-Prep 2XY)，並採用對應之溶劑，較佳係己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷與甲醇之正相溶劑混合物及水與乙腈之逆相溶劑混合物。
本發明式1化合物亦可形成醫藥上可接受之鹽。適用於製備該醫藥上可接受之鹽(例如：酸加成鹽)之代表性酸類包括(但不限於)：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸或三氟乙酸、苯甲酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、2,2-二氯乙酸、醯基化胺基酸、己二酸、藻酸、抗壞血酸、L-天冬胺酸、4-乙醯胺基苯甲酸、(+)-樟腦酸、樟腦磺酸、(+)-(1S)-樟腦磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉豆蔻酸、環己基胺磺酸、十二烷基硫酸、乙烷-1,2-二磺酸、乙磺酸、2- 羥基乙磺酸、半乳糖二酸、龍膽酸、葡庚酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-麩胺酸、α-側氧基-戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖醛酸、(-)-L-蘋果酸、丙二酸、(±)-DL-苦杏仁酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、油酸、乳清酸、草酸、棕櫚酸、雙羥萘酸、L-焦麩胺酸、水楊酸、4-胺基-水楊酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、單寧酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、十一碳烯酸，等等。此外，可包括胺衍生物之技藝中已知且使用之其他酸鹽類。其可依習知製程製備。
根據本發明如上述定義之式1化合物可採用(但不限於)下列具體實施例說明之方法製備。
具有式1結構之雜環化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽可採用包括下列步驟之方法製備：(a)由式4化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應而製得式3化合物；(b)由所製備之該式3化合物進行芳基化反應而製得式2化合物；及(c)使所製備之該式2化合物進行環化反應(或可包括脫除R1之保護基之步驟)；
[式3]
其中，在式2至4中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R9與Y5係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基，如鹵素(-F、-Cl、-Br)。
具有式5結構之雜環化合物(其係如上述式1定義中，Y1、Y2與Y4為N)、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽可採用包括下列步驟之方法製備：(a)由式10化合物進行鹵化反應而製得式9化合物；(b)由所製備之該式9化合物進行氰化反應而製得式8化合物；(c)由所製備之該式8化合物進行醯基化反應而製得式7化合物；(d)由所製備之該式7化合物進行環化反應後，接著進行鹵化反應而製得式6化合物；及(e)使所製備之該式6化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應(或可包括脫除R1之保護基之步驟)；[式5]
其中，在式5至10中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、 R5、R8與R9係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基，如：鹵素(-F、-Cl、-Br)、甲磺酸根、三氟甲磺酸根與甲苯磺酸根。
具有式11結構之雜環化合物(其係如上述式1定義中，Y2、Y4與Y5為N)、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽可採用包括下列步驟之方法製備：(a)由式17化合物進行芳基化反應而製得式16化合物；(b)由該所製備之式16化合物進行亞胺化反應而製得式15化合物；(c)由該所製備之式15化合物進行醯基化反應而製得式14化合物；(d)由所製備之式14化合物進行環化反應而製得式13化合物；(e)由所製備之式13化合物還原後，接著進行鹵化反應而製得式12化合物；及(f)使所製備之式12化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應(或可包括脫除R1之保護基之步驟)；
[式12]
其中，在式11至17中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、 R5、R8與R9係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基，如鹵素(-F、-Cl、-Br)。
具有式18之結構之雜環化合物(其係如上述式1定義中，Y2與Y3為N)、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽可採用包括下列步驟之方法製備：(a)由式23之化合物與式22之化合物進行弗利德-克拉弗反應(Friedel-Craft reaction)而製得式21之化合物；(b)由該所製備之式21之化合物進行環化反應而製得式20之化合物；(c)由該所製備之式20之化合物進行鹵化反應而製得式19之化合物；及(d)使該所製備之式19之化合物與式R1-H之化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應(或可包括脫除R1之保護基之步驟)；
[式20]
其中，在式18至23中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5與R9係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基，如鹵素(-F、-Cl、-Br)。
具有式24之結構之雜環化合物(其係如上述式1定義中，Y1、Y3與Y4為N)、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽可採用包括下列步驟之方法製備：(a)由式29之化合物進行環化反應而製得式28之化合物；(b)由該所製備之式28之化合物進行鹵化反應後，接著進行羥基化反應而製得式27之化合物； (c)由該所製備之式27之化合物與式R1-H之化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應後，接著進行鹵化反應而製得式26之化合物；(d)由該所製備之式26之化合物進行芳基化反應而製得式25之化合物；及(e)使該所製備之式25之化合物進行環化反應(或可包括脫除R1之保護基之步驟)；
[式28]
其中，在式24至29中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5與R9係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基，如鹵素(-F、-Cl、-Br)。
具有式30結構之雜環化合物(其係如上述式1定義中，Y2為N與Y4為O)、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽可採用包括下列步驟之方法製備：(a)由式37化合物進行酯化反應而製得式36化合物；(b)由所製備之式36化合物進行芳基化反應而製得式35化合物；(c)由所製備之式35化合物進行環化反應而製得式34化合物；(d)由所製備之式34化合物進行烯醇鹽加成反應而製得式33化合物；(e)由所製備之式33化合物進行環化反應而製得式32化合物；(f)由所製備之式32化合物進行鹵化反應而製得式31化合物；及 (g)使所製備之式31化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應(或可包括脫除R1之保護基之步驟)；
[式35]
其中，在式30至37中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6與R9係如式1之相同定義；P表示保護基，如：對甲氧基苯甲基、3’,5’-二甲氧基苯甲基、三-甲氧基苯甲基；及Z表示反應性脫離基，如鹵素(-F、-Cl、-Br)。
具有式38結構之雜環化合物(其係如上述式1定義中，Y1為N，及各Y2與Y3獨立為C或N)、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽可採用包括下列步驟之方法製備：(a)由式42化合物與式41化合物進行鈴木偶聯反應(Suzuki coupling reaction)而製得式40化合物；(b)由所製備之式40化合物進行鹵化反應而製得式39化合物；及(c)使所製備之式39化合物與式R1-H化合物(不包括 R1為-H)進行芳基化反應(或可包括脫除R1之保護基之步驟)；
其中，在式38至42中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4與R5係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基，如鹵素(-F、-Cl、-Br)。
具有式43結構之雜環化合物(其係如上述式1定義中，Y5為N)、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽可採用包括下列步驟之方法製備：(a)由式47化合物進行吡咯基化反應而製得式46化合物；(b)由所製備之式46化合物進行環化反應而製得式45化合物；(c)由所製備之式45化合物進行鹵化反應而製得式44化合物；及(d)使所製備之式44化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應(或可包括脫除R1之保護基之步驟)；
其中，在式43至47中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4與R5係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基，如鹵素(-F、-Cl、-Br)。
本發明式1化合物具有優異之人類組織胺4受體(hH4R)抑制活性。因此，本發明亦提供一種醫藥組成物，包含有效量之式1化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽；以及醫藥上可接受之載劑。
本發明之醫藥組成物可經由混合有效量之式1化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽，以及醫藥上可接受之載劑、結合劑、安定劑及/或稀釋劑而製備。此外，當本發明之醫藥組成物係製成注射液劑型時，醫藥上可接受之緩衝劑、溶解輔劑及/或等滲劑可與式1化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽混合。
由於本發明之醫藥組成物展現強力之人類組織胺4受體(hH4R)抑制活性，因此適用於治療或預防發炎性疾病、過敏、疼痛、鼻息肉、鼻炎、慢性鼻竇炎、鼻充血、鼻癢、 氣喘、慢性阻塞性肺病、類風濕關節炎、異位性皮膚炎、牛皮癬、濕疹、搔癢、皮膚發癢、蕁麻疹、特發性慢性蕁麻疹、硬皮症、結膜炎、角膜結膜炎、眼睛發炎、乾眼症、心臟功能障礙、心律不整、動脈粥樣硬化、多發性硬化、發炎性腸部疾病(包括結腸炎、克隆氏症、潰瘍性結腸炎)、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、骨關節炎疼痛、自體免疫甲狀腺疾病、免疫介導性(亦稱為I型)糖尿病、狼瘡、手術後沾黏、前庭功能損傷與癌症。
本發明之醫藥組成物可使用熟悉此相關技術者已知或可利用之製備技術，與合適之醫藥賦形劑製成包含一個或多個劑量單位之醫藥劑之傳送劑型之醫藥組成物。本發明之方法中，該組成物可經由合適傳送途徑投藥，例如，如：經口或非經腸式(parenteral)、經皮膚、經直腸、局部或經眼睛投藥，或藉由吸入法投藥。醫藥調配物可呈錠劑、膠囊、藥包、糖衣丸劑、粉劑、粒劑、口含錠、供再組成之粉劑、液態製劑或栓劑之型式。例如，該組成物可調配成靜脈注射液、噴液、局部或經口投藥之型式。
製備口服劑型之調配物時，可使用任何習知醫藥載劑。例如，可使用：水、甘醇類、油類、醇類等等作為口服液體調配物(如：懸浮液、糖漿、酏劑與溶液)之載劑；以及可使用澱粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、結合劑、崩解劑等等作為固體調配物(如：粉劑、丸劑、膠囊與錠劑)之載劑。基於投藥方便性，以錠劑與膠囊為最合宜之劑型，且錠劑與丸劑較佳係製成腸溶性包衣調配物。
製備非經腸式調配物時，通常使用無菌水，且亦可包含其他成份(群)，如溶解輔劑。可採用已知技術，使用適當分散劑、濕化劑或懸浮劑製備注射調配物，例如，注射用之無菌水性-或油性-懸浮液。適用於此目的之溶劑包括水、林格氏溶液與等滲性NaCl溶液，且適當時亦可使用無菌、非揮發性油類作為溶劑或懸浮液介質。任何無刺激性之非揮發性油(包括單酸與二酸甘油酯)均可用於此目的，且可使用脂肪酸(如油酸)用於注射調配物。
製備經皮膚之調配物時，可使用滲透加強劑及/或合適濕化劑作為載劑，可視需要與對皮膚為無刺激性之合適添加劑(群)混合。可選擇有助於促進投藥通過皮膚及/或製成所需組成物之物質作為此等添加劑。經皮膚之調配物可依各種不同方式投藥，例如，如：穿皮式貼布、單點式治療或油膏。
本發明之醫藥組成物之投藥時間與劑量可依據患者之疾病、條件、年齡、體重與投藥型式適當決定。以成人為例，醫藥組成物之投藥量可為每天0.1至2,000毫克(mg)，較佳係1至200 mg，可呈單一劑量或多重劑量，但不受此限。
由於本發明之醫藥組成物展現強力之人類組織胺4受體(hH4R)抑制活性，因此適用於治療或預防發炎性疾病、過敏、疼痛、鼻息肉、鼻炎、慢性鼻竇炎、鼻充血、鼻癢、氣喘、慢性阻塞性肺病、類風濕關節炎、異位性皮膚炎、牛皮癬、濕疹、搔癢、皮膚發癢、蕁麻疹、特發性慢性蕁 麻疹、硬皮症、結膜炎、角膜結膜炎、眼睛發炎、乾眼症、心臟功能障礙、心律不整、動脈粥樣硬化、多發性硬化、發炎性腸部疾病(包括結腸炎、克隆氏症、潰瘍性結腸炎)、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、骨關節炎疼痛、自體免疫甲狀腺疾病、免疫媒介性(亦稱為I型)糖尿病、狼瘡、手術後沾黏、前庭功能損傷與癌症。
除非另有說明，否則本發明中所說明之烷基部份及其他基團(例如烷氧基)之烷基部份可為直鏈或分支鏈。此外，鹵素包括氟、氯、溴與碘。
本發明式1化合物可為消旋物。消旋物可採用習知之分離方法，例如：填充正相矽膠之正相管柱層析法(Merck，0.040至0.063 mm與0.063至0.200 mm)、填充胺矽膠之正相管柱層析法(chromatorex，100至200篩目)、或製備性加壓逆相管柱層析法(Yonglin，SDV 30 plus)，使用對應溶劑，較佳係己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷與甲醇之正相溶劑混合物，及水與乙腈之逆相溶劑混合物，分離成其各異構物。
本發明式1化合物亦可形成醫藥上可接受之鹽。該醫藥上可接受之鹽包括衍生自含有醫藥上可接受之陰離子所形成無毒性加成鹽之酸類之酸加成鹽，該酸類為例如：無機酸類，如：鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸，有機酸類如：酒石酸、甲酸、檸檬酸、乙酸、三氯乙酸或三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富馬酸、馬來酸，磺酸類如：甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘磺酸；及鹼金屬(如：鈉、鉀等等)之鹽類。此外，可包括芳香系脒衍生 物與內醯胺衍生物中已知且使用之酸或鹼鹽類。可採用習知製法製造該等鹽類。
本發明式1化合物可依下列製法製備。因此，本發明亦提供一種製備式1之化合物之方法。
更明確言之，式1化合物可依據(但不限於)下文說明之各方法1至8製備。
方法1
具有下式2結構之化合物(其係如上述式1定義中，Y2與Y5為N)可以包括下列步驟來製備：由式4化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應而製備式3化合物；由所製備之式3化合物進行芳基化反應而製備式2化合物；及使所製備之式2化合物進行環化反應；
其中，在式2至4中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8與R9係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基，較佳係鹵原子(-F、-Cl、-Br)。
方法1更明確說明於下文。
作為起始材料使用之式2、3與4化合物可依據相關技藝上已知方法製備。(例如：J.Med.Chem.1990,33,2240-2254,J.Med.Chem.1997,40,2053-2063)。
由式4化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)製備式3化合物時所進行之芳基化反應係依據習知方法於合適溶劑與鹼之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為二氯甲烷。
下一個步驟由所製備之式3化合物製備式2化合物時所進行之芳基化反應係依據習知方法於合適溶劑之存在下予以進行。
通常，此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶 劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為乙醇。
下一個步驟由所製備之式2化合物製備式1化合物時所進行之環化反應係依據習知方法於合適溶劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為乙醇。
該環化反應係使用正甲酸三甲酯或正甲酸三乙酯於50至200℃下進行0.1至24小時，較佳係於80℃之條件下 進行1小時。
上述製造式2化合物之方法更明確說明於下列實施例。
方法2
具有下式5結構之化合物(其係如上述式1定義中，Y1、Y2與Y4為N)可採用包括下列步驟之方法製備：由下式10化合物進行鹵化反應而製備式9化合物；由所製備之式9化合物進行氰化反應而製備式8化合物；由所製備之式8化合物進行醯基化反應而製備式7化合物；由所製備之式7化合物進行環化反應後接著進行鹵化反應而製備式6化合物；及使所製備之式6化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應：
其中，在式5至10中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8與R9係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基，較佳係鹵原子(-F、-Cl、-Br)、甲磺酸根、三氟甲磺酸根與甲苯磺酸根。
方法2更明確說明於下文。
作為起始材料使用之式5、6、7、8、9與10化合物可依據相關技藝中已知之方法製備。
由式10化合物製備式9化合物時所進行之鹵化反應係依據習知方法於合適溶劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二醇二甲醚等等；烴系溶 劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為氯仿。
該反應之例示性鹵化劑包括溴、三氯化磷、磷醯氯、磷醯溴、苯基膦醯氯與五氯化磷。較佳為溴。該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
下一個步驟由所製備之式9化合物製備式8化合物時所進行之氰化反應係依據習知方法於合適溶劑與氰酸化劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為N-甲基吡咯啶酮。
該反應之例示性氰酸化劑包括KCN、NaCN、Zn(CN)2、 CuCN、(CH3)2C(OH)CN與TMSCN。較佳為Zn(CN)2。該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
下一個步驟由所製備之式8化合物製備式7化合物時所進行之醯基化反應係依據習知方法於合適溶劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1.2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為2-丁酮。
下一個步驟由所製備之式7化合物製備式6化合物時先後進行之環化反應與鹵化反應係依據習知方法於合適溶劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等； 酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為二苯基醚。
該反應之例示性鹵化劑包括三氯化磷、磷醯氯、磷醯溴、苯基膦醯氯與五氯化磷。較佳為磷醯氯。該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
下一個步驟由所製備之式6化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)製備式5化合物時所進行之芳基化反應，於合適溶劑與鹼之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為N,N-二甲基甲醯胺。
上述製備式5化合物之方法更明確說明於下列實施例中。
方法3
具有下式11結構之化合物(其係如上述式1定義中， Y2、Y4與Y5為N)可採用包括下列步驟之方法製備：由式17化合物進行芳基化反應而製備式16化合物；由所製備之式16化合物進行亞胺化反應而製備式15化合物；由所製備之式15化合物進行醯基化反應而製備式14化合物；由該所製備之式14化合物進行環化反應而製備式13化合物；由該所製備之式13化合物進行還原反應後接著進行鹵化反應而製備式12化合物；及使該所製備之式12化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應；
其中，在式11至17中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8與R9係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基，較佳係鹵原子(-F、-Cl、-Br)。
方法3更明確說明於下文。
作為起始材料之式11、12、13、14、15、16與17化合物可依據相關技藝上已知方法製備。
由式17化合物製備式16化合物時所進行之芳基化反應係依據習知方法於合適溶劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系 溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為乙醇。
下一個步驟由所製備之式16化合物製備式15化合物時所進行之亞胺化反應係依據習知方法於合適溶劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為吡啶。
下一個步驟由所製備之式15化合物製備式14化合物時所進行之醯基化反應係依據習知方法於合適溶劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二 烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為乙醚。
下一個步驟由所製備之式14化合物製備式13化合物時所進行之環化反應係依據習知方法，於合適溶劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為甲苯。
該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
下一個步驟由所製備之式13化合物製備式12化合物 時先後進行之還原反應與鹵化反應係依據習知方法，於合適溶劑、還原劑與鹵化劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為乙酸。
該反應之例示性還原劑包括鈀碳觸媒(5% w/w)、鈀碳觸媒(10% w/w)、雷氏鎳(raney nickel)、鋅與鐵。特別佳為鐵。該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
此外，該反應之例示性鹵化劑包括三氯化磷、磷醯氯、磷醯溴、苯基膦醯氯與五氯化磷。較佳為磷醯氯。該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
下一個步驟由所製備之式12化合物製備式11化合物時，與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行之芳基化反應係依據習知方法，於合適溶劑與鹼之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二 烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為N,N-二甲基甲醯胺。
上述製備式11化合物之方法更明確說明於下列實施例中。
方法4
具有下式18結構之化合物(其係如上述式1定義中，Y2與Y3為N)可採用包括下列步驟之方法製備：由下式23化合物與下式22化合物進行弗利德-克拉弗反應(Friedel-Craft reaction)而製備下式21化合物；由所製備之式21化合物進行環化反應而製備式20化合物；由所製備之式20化合物進行鹵化反應而製備式19化合物；及使所製備之式19化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應：
[式19]
其中，在式18至23中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8與R9係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基，較佳係鹵原子(-F、-Cl、-Br)。
方法4更明確說明於下文。
作為起始材料使用之式18、19、20、21、22與23化合物可依據相關技藝中已知之方法製備。
由式23化合物與式22化合物製備式21化合物時所進行之弗利德-克拉弗反應(Friedel-Craft reaction)係依據習知方法於合適溶劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為二氯甲烷。
下一個步驟由所製備之式21化合物製備式20化合物時所進行之環化反應係依據習知方法，於合適溶劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯 胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為乙醇。
該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
下一個步驟由所製備之式20化合物製備式19化合物時所進行之鹵化反應，於合適溶劑與鹵化劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為甲苯。本反應可不使用溶劑。
該反應之例示性鹵化劑包括三氯化磷、磷醯氯、磷醯溴、苯基膦醯氯與五氯化磷。較佳為磷醯氯。該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
下一個步驟由所製備之式19化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)製備式18化合物時所進行之芳基化反應係依據習知方法，於合適溶劑與鹼之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑 之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為N,N-二甲基甲醯胺。
上述製備式18化合物之方法更明確說明於下列實施例中。
方法5
具有下式24結構之化合物(其係如上述式1定義中，Y1、Y3與Y4為N)可採用包括下列步驟之方法製備：由下式29化合物進行環化反應而製備下式28化合物；由所製備之式28化合物進行鹵化反應後，接著進行羥基化反應而製備式27化合物；由所製備之式27化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應後，接著進行鹵化反應而製備式26化合物；由所製備之式26化合物進行芳基化反應而製備式25化合物；及使所製備之式25化合物進行環化反應：[式24]
其中，在式24至29中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、 R5、R6、R7、R8與R9係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基，較佳係鹵原子(-F、-Cl、-Br)。
方法5更明確說明於下文。
作為起始材料使用之式24、25、26、27、28與29化合物可依據相關技藝中已知之方法製備。
由式29化合物製備式28化合物時所進行之環化反應係依據習知方法，於合適溶劑與環化劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為二烷。
該反應之例示性環化劑包括雙光氣與三光氣。較佳為雙光氣。該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
下一個步驟由所製備之式28化合物製備式27化合物時先後進行之鹵化反應與羥基化反應係依據習知方法，於合適溶劑、鹵化劑與羥基化劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑 之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇，等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為正丁醇。
該反應之例示性鹵化劑包括三氯化磷、磷醯氯、磷醯溴、苯基膦醯氯與五氯化磷。較佳為磷醯氯。該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
該反應之例示性羥基化劑包括氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣與氫氧化鎂。較佳為氫氧化鈉。該反應可在(但不限於)室溫下進行約0.1至24小時。
下一個步驟由所製備之式27化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)製備式26化合物時先後進行之芳基化反應及鹵化反應係依據習知方法，於合適溶劑與鹵化劑之存在下予以進行。
該芳基化反應中可使用對該反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二 氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為乙醇。
該反應之例示性鹵化劑包括三氯化磷、磷醯氯、磷醯溴、苯基膦醯氯與五氯化磷。較佳為磷醯氯。該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
下一個步驟由所製備之式26化合物製備式25化合物時所進行之芳基化反應係依據習知方法，於合適溶劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為乙醇。
下一個步驟由所製備之式25化合物製備式24化合物時所進行之環化反應係依據習知方法，於合適溶劑與環化劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為乙醇。
該反應之例示性較佳環化劑包括正甲酸三甲酯與正甲酸三乙酯。該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
上述製備式24化合物之方法更明確說明於下列實施例中。
方法6
具有下式30結構之化合物(其係如上述式1定義中，Y2為N與Y4為O)可採用包括下列步驟之方法製備：由下式37化合物進行酯化反應而製備下式36化合物；由所製備之式36化合物進行芳基化反應而製備式35化合物；由所製備之式35化合物進行環化反應而製備式34化合物；由所製備之式34化合物進行烯醇鹽加成反應而製備式33化合物；由所製備之式33化合物進行環化反應而製備式32化合物；由所製備之式32化合物進行鹵化反應而製備 式31化合物；及使所製備之式31化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應：
[式35]
其中，在式30至37中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8與R9係如式1之相同定義；Z表示反應性脫離基，較佳係鹵原子(-F、-Cl、-Br)；及P表示保護基，較佳係對甲氧基苯甲基、3’,5’-二甲氧基苯甲基與三甲氧基苯甲基。
方法6更明確說明於下文。
作為起始材料使用之式30、31、32、33、34、35、36與37化合物可依據相關技藝中已知之方法製備。
由下列式37化合物製備下列式36化合物進行之酯化反應係依據習知方法，於合適溶劑與酯化劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二 烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。該反應之特別佳溶劑為二氯甲烷與甲醇。
下一個步驟由所製備之式36化合物製備式35化合物時所進行之芳基化反應係依據習知方法，於合適溶劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯，等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為乙醇。
下一個步驟由所製備之式35化合物製備式34化合物時所進行之環化反應係依據習知方法，於合適溶劑與環化劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為二烷。
該反應之例示性環化劑包括雙光氣與三光氣。較佳為雙光氣。該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
下一個步驟由所製備之式34化合物製備式33化合物時所進行之烯醇鹽加成反應係依據習知方法，於合適溶劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯 胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為四氫呋喃。
該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
下一個步驟由所製備之式33化合物製備式32化合物時所進行之環化反應，於合適溶劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為乙酸。
該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
下一個步驟由所製備之式32化合物製備式31化合物時所進行之鹵化反應係依據習知方法，於合適鹵化劑之存在下予以進行。
該反應之例示性鹵化劑包括三氯化磷、磷醯氯、磷醯溴、苯基膦醯氯與五氯化磷。較佳為磷醯氯。該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
下一個步驟由所製備之式31化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)製備式30化合物時所進行之芳基化反應係依據習知方法，於合適溶劑與鹼之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為N,N-二甲基甲醯胺。
上述製備式30化合物之方法更明確說明於下列實施例中。
方法7
具有下式38結構之化合物(其係如上述式1定義中，Y1為N，各Y2與Y3獨立為C或N且Y1、Y2與Y3之至少一者為N)可採用包括下列步驟之方法製備：由下式42化合物與下式41化合物進行鈴木偶合反應而製備下式40化合物；由所製備之式40化合物進行鹵化反應而製備式39化合物；及由所製備之式39化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應：[式38]
其中，在式38至42中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8與R9係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基，較佳係鹵原子(-F、-Cl、-Br)。
方法7更明確說明於下文。
作為起始材料使用之式38、39、40、41與42化合物可依據相關技藝中已知之方法製備。
由式42化合物與式41化合物製備式40化合物時所進行之鈴木偶合反應係依據習知方法，於合適溶劑與觸媒之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。該反應之特別佳溶劑為N,N-二甲基甲醯胺與水。
該反應之例示性觸媒包括肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)、乙酸鈀(II)(Pd(OAc)2)、雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(PdCl2(PPh3)2)、[1,1-雙(二苯基膦基)二茂絡鐵]二氯-鈀(II)(PdCl2(dppf))、(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(Pd(dba)2)與氯化鈀(II)(PdCl2)。較佳為肆(三苯基膦)鈀(Pd(PPh3)4)。該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
下一個步驟由所製備之式40化合物製備式39化合物時所進行之鹵化反應係依據習知方法，於合適鹵化劑之存在下予以進行。
該反應之例示性鹵化劑包括三氯化磷、磷醯氯、磷醯溴、苯基膦醯氯與五氯化磷。較佳為磷醯氯。該反應可在(但 不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
下一個步驟由所製備之式39化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)製備式38化合物時所進行之芳基化反應係依據習知方法，於合適溶劑與鹼之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為二氯甲烷。
上述製備式5化合物之方法更明確說明於下列實施例中。
方法8
具有下式43結構之化合物(其係如上述式1定義中，Y5為N)可採用包括下列步驟之方法製備：由下式47化合物進行吡咯基化反應而製備下式46化合物；由所製備之式46化合物進行環化反應而製備式45化合物；由所製備之式45化合物進行鹵化反應而製備式44化合物；及使所製備之式44化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應：
其中，在式43至47中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8與R9係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基，較佳係鹵原子(-F、-Cl、-Br)。
方法8更明確說明於下文。
作為起始材料使用之式43、44、45、46與47化合物可依據相關技藝中已知之方法製備。
由式47化合物製備式46化合物時所進行之吡咯基化反應係依據習知方法，於合適溶劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為乙酸。該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
下一個步驟由所製備之式46化合物製備式45化合物時所進行之環化反應係依據習知方法，於合適溶劑與環化劑之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等； 酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為甲苯。
該反應之例示性環化劑包括雙光氣與三光氣。較佳為三光氣。該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
下一個步驟由所製備之式45化合物製備式44化合物時所進行之鹵化反應係依據習知方法，於合適鹵化劑之存在下予以進行。
該反應之例示性鹵化劑包括三氯化磷、磷醯氯、磷醯溴、苯基膦醯氯與五氯化磷。較佳為磷醯氯。該反應可在(但不限於)50至200℃下進行約0.1至24小時。
下一個步驟所製備之式44化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)製備式43化合物時所進行之芳基化反應係依據習知方法，於合適溶劑與鹼之存在下予以進行。
此步驟可使用對反應沒有負面影響之習知溶劑。溶劑之較佳實例包括醚系溶劑，如：二乙醚、四氫呋喃、二烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘二甲醚等等；烴系溶劑，如：苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等等；鹵化烴系溶劑，如：二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等等；醇系溶劑，如：甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇等等；酯系溶劑，如：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等等；極性溶劑，如：丙酮、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯 胺、N-甲基吡咯啶酮、二甲亞碸、乙腈等等；及其混合溶劑。特別適合該反應之溶劑為N,N-二甲基乙醯胺。
相較於習知之人類組織胺4受體(hH4R)抑制劑，本發明之新穎雜環化合物具有相同或更強之組織胺4受體抑制活性；對組織胺各亞型受體及膜上之受體、轉運子與離子通道具有選擇性；及具有更高之溶解性、代謝安定性，因此使用動物模式，如SD大鼠，依據藥物動力學分析結果並與WO2010/030785所揭示化合物比較，本發明之化合物在藥物動力學型態(如AUCinf與最高血液濃度)上展現優異之效果，為對照化合物之7至8倍。在症狀方面，已發現可有效抑制由組織胺、物質P與化合物48/80等等所誘發之發癢，且根據本發明之雜環化合物具有優異之效果，在抑制組織胺所誘發之發炎性細胞(如肥大細胞與嗜伊紅白血球)浸潤方面，其效果為WO2010/030785所揭示之化合物之3倍。在唑酮所誘發之異位性皮膚炎模式中，根據本發明之雜環化合物之消炎效果遠高於WO2010/030785所揭示之化合物。尤其在室塵蟎(dermatophagoides farina)所誘發之NC/Nga小鼠異位性皮膚炎模式中，已發現根據本發明之雜環化合物展現消炎效果，其效力相當於他克莫司(Tacrolimus)(其係一種免疫抑制性藥物，且發現其對血清素3受體具有選擇性)。
因此，根據本發明之新穎雜環化合物及包含該雜環化合物之醫藥組成物可高度有效地治療或預防發炎性疾病、 過敏、疼痛、鼻息肉、鼻炎、慢性鼻竇炎、鼻充血、鼻癢、氣喘、慢性阻塞性肺病、類風濕關節炎、異位性皮膚炎、牛皮癬、濕疹、搔癢、皮膚發癢、蕁麻疹、特發性慢性蕁麻疹、硬皮症、結膜炎、角膜結膜炎、眼睛發炎、乾眼症、心臟功能障礙、心律不整、動脈粥樣硬化、多發性硬化、發炎性腸部疾病(包括結腸炎、克隆氏症、潰瘍性結腸炎)、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、骨關節炎疼痛、自體免疫甲狀腺疾病、免疫媒介性(亦稱為I型)糖尿病、狼瘡、手術後沾黏、前庭功能損傷與癌症。
本發明將參考下列實施例及實驗更進一步說明。然而，此等實施例與實驗僅供說明本發明，且本發明未意欲以任何方式加以限制。
下列實施例中所採用之縮寫係如下列所定義。
實施例1
3-甲基-6-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)2-氯-3-肼基-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2,3-二氯-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡(500.0 mg,2.33 mmol)與肼單水合物(234.0 mg,4.66 mmol)溶於EtOH(10.0 mL)，於室溫下攪拌12小時，然後減壓蒸餾。於其內添加Et2O以形成固體。隨後過濾所形成之固體，及減壓乾燥，得到黃色固體化合物為2-氯-3-肼基-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡。
LC/MS ESI(+)：210(M+1),212(M+3)
(b)6-氯-3-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取未純化之2-氯-3-肼基-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡與正甲酸三甲酯(5.0 mL)之混合物於100℃下攪拌一小時，然 後冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體。隨後過濾所形成之固體，及減壓乾燥，得到象牙色固體化合物為6-氯-3-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(340.0 mg,2個步驟66%)。
LC/MS ESI(+)：220(M+1),222(M+3)
(c)3-甲基-6-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取6-氯-3-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(50.0 mg,0.23 mmol)溶於DMF(2.0 mL)，於0℃下緩慢於其內添加N-甲基哌(48.0 mg,0.48 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，及減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0至DCM：MeOH=98：2)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為3-甲基-6-(4-甲基-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(25.0 mg,38%)。
LC/MS ESI(+)：284(M+1),286(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.83(s,1H),8.20(m,1H),7.82(m,1H),4.34(bs,4H),2.50(m,4H),2.42(s,3H),2.24(s,3H)
實施例2
8-甲基-4-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)2-氯-7-甲基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2,3-二氯-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡(500.0 mg,2.30 mmol)溶於DCM(8.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加N-甲基哌(468.0 mg,2.60 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌12小時，將其倒至水中，以DCM(30.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0至99：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為2-氯-7-甲基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡。
LC/MS ESI(+)：278(M+1),280(M+3)
(b)8-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取未純化之2-氯-7-甲基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(300.0 mg,1.08 mmol)與肼單水合物(108.0 mg,2.16 mmol)溶於EtOH(10.0mL)，於50℃下攪拌12小時，然後減壓蒸餾。將反應混合物倒至水中，以DCM萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸發，得到黃色固體化合物為2-肼基-7-甲基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡。取未純化之2-肼基-7-甲基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡與正甲酸三甲酯(2.0 mL)之混合物於100℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，過濾所形成之固體。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=99：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為8-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(94.0 mg, 31%)。
LC/MS ESI(+)：284(M+1)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.99(s,1H),8.45(m,2H),4.37(bs,4H),2.50(m,4H),2.43(s,3H),2.24(s,3H)
實施例3
4-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)2-氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡(300.0 mg,1.50 mmol)溶於DMF(5.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加N-甲基哌(0.3 mL,2.97 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時，然後倒至飽和NH4Cl水溶液中，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到淺黃色固體化合物為2-氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(265.0mg,67%)。
LC/MS ESI(+)：264(M+1),266(M+3)
(b)4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取2-氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(260.0 mg,0.99 mmol)與肼單水合物(63.0 mg,1.97 mmol)溶於EtOH(10.0 mL)，於室溫下攪拌2小時後，減壓蒸餾。反應混合物倒至飽和NH4Cl水溶液，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸發， 得到黃色固體化合物為2-肼基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡。取未純化之2-肼基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡與正甲酸三甲酯(2.0 mL)之混合物於80℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0)。收集含產物之溶離份，得到淺黃色固體化合物為4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(186.0 mg,70%)。
LC/MS ESI(+)：270(M+1)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：10.04(s,1H),8.61-8.54(m,2H),7.39-7.32(m,1H),4.60-4.21(m,4H),2.55-2.44(m,4H),2.25(s,3H)
實施例4
8-氯-4-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡之合成
添加5-氯吡啶-2,3-二胺(10000.0 mg,69.65 mmol)至草酸二乙酯(30.0 mL)，反應混合物於100℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體。隨後過濾所形成之固體，及減壓乾燥，得到亮褐色固體化合物為7-氯吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇。取未純化之7-氯吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇與POCl3(30.0 mL)之混合物於130℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。將反應混合物倒至冰水中。過濾所形成之固體後，減壓乾燥，得到褐色固體化合物為 2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(13700.0 mg,2個步驟84%)。
LC/MS ESI(+)：234(M+1),236(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.23(d,1H,J=2.6Hz),8.86(d,1H,J=2.6Hz)
(b)2,7-二氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(428.0 mg,1.83 mmol)與TEA(2.mL,18.30 mmol)溶於DCM(10.0 mL)，於0℃下緩慢添加於DCM(5.0 mL)中稀釋之N-甲基哌(0.2 mL,2.01 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時後，倒至飽和NH4Cl水溶液，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為2,7-二氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(290.0 mg,53%)。
LC/MS ESI(+)：298(M+1),300(M+3)
(c)8-氯-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取2,7-二氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(290.0 mg,0.97 mmol)與肼單水合物(98.0 mg,1.96 mmol)溶於EtOH(10.0 mL)，於室溫下攪拌2小時，然後減壓蒸餾。反應混合物倒至飽和NH4Cl水溶液，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸發，得到黃色固體化合物為7-氯-2-肼基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡。取未純化之7-氯-2-肼基-3-(4- 甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡與正甲酸三甲酯(5.0mL)之混合物於80℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為8-氯-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(215.0 mg,2個步驟73%)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1),306(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：10.01(s,1H),8.85(d,1H,J=2.4Hz),8.58(d,1H,J=2.4Hz),4.40(bs,4H),2.53(m,4H),2.24(s,3H)
實施例5
3-氯-6-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)2,7-二氯-3-肼基吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(150.0 mg,0.64 mmol)、TEA(129.0 mg,1.28 mmol)、肼單水合物(35.0 mg,0.74 mmol)溶於EtOH(5.0mL)，於室溫下攪拌12小時後，減壓蒸餾。於其內添加Et2O以形成固體。過濾所形成之固體後，減壓乾燥，得到黃色固體化合物為2,7-二氯-3-肼基吡啶并[2,3-b]吡。
LC/MS ESI(+)：230(M+1),232(M+3)
(b)3-氯-6-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取未純化之2,7-二氯-3-肼基吡啶并[2,3-b]吡與正甲酸三甲酯(2.0 mL)之混合物於100℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體。過濾所形成之固體，得到黃色固體化合物為3,6-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡。取未純化之3,6-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡溶於DMF(2.0 mL)，然後於0℃下於其內緩慢添加於DMF(1.0 mL)中稀釋之N-甲基哌(0.1 mL,0.90 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時，將其倒至水中，以EtOAc(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=99：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為3-氯-6-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(24.0 mg,3個步驟12%)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1),306(M+3)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)；δ：9.46(s,1H),8.22(d,1H,J=2.4Hz),7.93(d,1H,J=2.4Hz),4.54(bs,4H),2.61(m,4H),2.37(s,3H)
實施例6
6-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
取2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡(300.0 mg,1.50 mmol)與肼單水合物(48.1 mg,1.50 mmol)溶於EtOH(7.0 mL)，於室溫下攪拌2小時後，減壓蒸餾。反應混合物倒至飽和NH4Cl 水溶液，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸發，得到2-氯-3-肼基吡啶并[2,3-b]吡。取未純化之2-氯-3-肼基吡啶并[2,3-b]吡與正甲酸三甲酯(2.0mL)之混合物於80℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體。過濾所形成之固體後，減壓乾燥，得到6-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡。取未純化之6-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡溶於DMF(5.0 mL)，然後於0℃下於其內緩慢添加N-甲基哌(0.3 mL,2.97mmol)。於室溫下攪拌反應混合物2小時後，倒至飽和NH4Cl水溶液中，以DCM萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到淺黃色固體化合物為6-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(70.0 mg,3個步驟17%)。
LC/MS ESI(+)：270(M+1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)；δ：9.51(s,1H),8.30(dd,1H,J=1.5Hz,J=4.6Hz),7.94(dd,1H,J=1.5Hz,J=8.0Hz),7.44(dd,1H,J=4.6Hz,J=8.0Hz),4.70-4.34(m,4H),2.58-2.56(m,4H),2.38(s,3H)
實施例7
8-氯-4-(哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁 酯之合成
取2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(800.0 mg,3.41 mmol)與TEA(2.4 mL,17.05 mmol)溶於DCM(20.0 mL)，然後於0℃下於其內緩慢添加於DCM(10.0 mL)中稀釋之哌-1-羧酸第三丁酯(667.0 mg,3.58 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌12小時後，倒至飽和NH4Cl水溶液，以DCM(50.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(n-Hex：EtOAc=90：10至80：20)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯(892.0 mg,68%)。
LC/MS ESI(+)：384(M+1),389(M+3)
(b)4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成
取4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯(892.0 mg,2.32 mmol)與肼單水合物(244.0 mg,4.87 mmol)溶於EtOH(50.0mL)，於室溫下攪拌2小時後，減壓蒸餾。反應混合物倒至飽和NH4Cl水溶液，以DCM(50.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓乾燥，得到黃色固體化合物為4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：380(M+1),382(M+3)
(c)4-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成
取未純化之4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯與正甲酸三甲酯(20.0 mL)之混合物於70℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。添於其內加Et2O以形成固體。過濾所形成之固體後，減壓乾燥。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為4-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)哌-1-羧酸第三丁酯(814.0 mg,90%)。
LC/MS ESI(+)：390(M+1),392(M+3)
(d)8-氯-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取4-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)哌-1-羧酸第三丁酯(814.0 mg,2.09 mmol)溶於DCM(20.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加TFA(5.0mL)。反應混合物於室溫下攪拌2小時後，減壓蒸餾。殘餘物使用NaHCO3水溶液中和(pH=7)後，以DCM(50.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=90：10至80：20)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為8-氯-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(503.0 mg,83%)。
LC/MS ESI(+)：290(M+1),292(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：10.00(s,1H),8.84(d,1H,J=2.4Hz),8.56(d,1H,J=2.4Hz),4.40(bs,4H),2.88(m,4H)
實施例8
1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)四氫吖唉-3-胺之合成
(a)(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)胺甲酸第三丁酯之合成
取2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(200.0 mg,0.85 mmol)與TEA(1.2 mL,8.50 mmol)溶於DCM(10.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加於DCM(5.0 mL)中稀釋之四氫吖唉-3-基胺基甲酸第三丁酯(162.0 mg,0.94 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌12小時，將其倒至飽和NH4Cl水溶液中，以DCM(30.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0至99：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到褐色固體化合物為(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(224.0 mg,71%)。
LC/MS ESI(+)：370(M+1),372(M+3)
(b)(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(224.0 mg,0.61 mmol)與肼單水合物(76.0 mg,1.53mmol)溶於EtOH(10.0mL)，於室溫下攪拌2小時後，減壓蒸餾。於其內添加Et2O以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到黃色固體化合物為(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲 酸第三丁酯(100.0 mg,41%)。
LC/MS ESI(+)：366(M+1),368(M+3)
c)(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(100.0 mg,0.27 mmol)與正甲酸三甲酯(5.0 mL)之混合物於70℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到象牙色固體化合物為(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(70.0 mg,68%)。
LC/MS ESI(+)：376(M+1),378(M+3)
(d)1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺之合成
取(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(70.0 mg,0.19 mmol)溶於DCM(5.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加TFA(2.0 mL)。反應混合物於室溫下攪拌2小時後，減壓蒸餾。殘餘物使用NaHCO3水溶液中和(pH=7)後，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=90：10至50：50)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺(6.3 mg,12%)。
LC/MS ESI(+)：276(M+1),278(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.95(s,1H),8.80(d,1H,J=2.3Hz),8.53(d,1H,J=2.4Hz),4.93(m,1H),4.47(m,1H),4.35(m,1H),3.93(m,2H)
實施例9
(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺之合成
取(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)吡咯啶-3-胺(20.0 mg,0.07 mmol)與甲酸鈉(20.0 mg,0.29 mmol)溶於甲酸/甲醯胺(1.0 mL/1.0 mL)，於100℃下攪拌1小時，然後減壓蒸餾。反應混合物使用NaHCO3水溶液中和(pH=7)，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=90：10至80：20)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(13.0 mg,59%)。
LC/MS ESI(+)：318(M+1),320(M+3)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)；δ：9.15(s,1H),8.59(d,1H,J=2.2Hz),8.01(d,1H,J=2.3Hz),4.90(m,1H),4.40-3.60(m,3H),2.90(m,1H),2.39(s,3H),2.37(s,3H),2.30(m,1H),2.00(m,1H)
實施例10
(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N- 甲基吡咯啶-3-胺之合成
(a)(R)-(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(100.0 mg,0.43 mmol)與TEA(0.6 mL,4.30 mmol)溶於DCM(10.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加於DCM(5.0 mL)中稀釋之(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(94.0 mg,0.47 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌12小時，然後倒至飽和NH4Cl水溶液中，以DCM(30.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為(R)-(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(169.0 mg,99%)。
LC/MS ESI(+)：398(M+1),400(M+3)
(b)(R)-(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(R)-(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(169.0 mg,0.42 mmol)與肼單水合物(53.0 mg,1.05 mmol)溶於EtOH(5.0 mL)，於室溫下攪拌2小時後，減壓蒸餾，得到黃色固體化合物為(R)-(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：394(M+1),396(M+3)
(c)(R)-(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取未純化之(R)-(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯與正甲酸三甲酯(5.0 mL)之混合物於80℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到象牙色固體化合物為(R)-(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：404(M+1),406(M+3)
(d)(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺之合成
取未純化之(R)-(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯溶於DCM(3.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加TEA(1.0mL)。反應混合物於室溫下攪拌2小時後，減壓蒸餾。殘餘物使用NaHCO3水溶液中和(pH=7)後，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=90：10至50：50)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺(58.6 mg,3個步驟45%)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1),306(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.97(s,1H),8.80(d,1H, J=2.4Hz),8.53(d,1H,J=2.4Hz),4.50-4.20(m,2H),3.90-3.40(m,2H),3.30(m,1H),2.32(s,3H),2.20-1.80(m,2H)
實施例11
(R)-1-(3-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -6-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺之合成
依據實施例10之說明製備象牙色固體化合物(R)-1-(3-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-6-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺(18.0mg,14%)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1),306(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.84(s,1H),8.31(d,1H,J=2.2Hz),8.04(d,1H,J=2.2Hz),4.50-4.20(m,2H),3.90-3.50(m,2H),3.30(m,1H),2.33(s,3H),2.20-1.80(m,2H)
實施例12
8-溴-4-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡之合成
添加5-溴吡啶-2,3-二胺(5000.0 mg,2.66 mmol)至草酸二乙酯(20.0 mL)中，混合物於120℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體。隨後過濾所形成之固體，及減壓乾燥，得到淡褐色固體化合物為7-溴吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇。取未純化之7-溴吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇與POCl3(20.0 mL)之混合物於130℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。反應混合物倒至冰水中，以形成固體。過濾所形成之固體後，減壓乾燥，得到褐色固體化合 物為7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡(6500.0 mg,2個步驟72%)。
LC/MS ESI(+)：278(M+1),280(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.28(d,1H,J=2.4Hz),8.99(d,1H,J=2.4Hz)
(b)7-溴-2-氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡(1000.0 mg,3.59 mmol)與TEA(5.0 mL,35.90 mmol)溶於DCM(20.0 mL)，於-10℃下於其內緩慢添加於DCM(1.0 mL)中稀釋之N-甲基哌(0.2 mL,2.01mmol)。反應混合物攪拌12小時後，倒至飽和NH4Cl水溶液，以DCM(30.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0)。收集含產物溶離份，蒸發，得到黃色固體化合物為7-溴-2-氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(1000.0 mg,81%)。
LC/MS ESI(+)：342(M+1),344(M+3)
(c)8-溴-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取7-溴-2-氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(413.0 mg,0.12 mmol)與肼單水合物(150.0 mg,0.30 mmol)溶於EtOH(10.0 mL)，於室溫下攪拌4小時後，減壓蒸餾。於其內添加Et2O以形成固體。隨後過濾所形成之固體，及減壓乾燥，得到黃色固體化合物為7-溴-2-肼基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡。取未純化之7-溴-2-肼基 -3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡與正甲酸三甲酯(10.0 mL)之混合物於80℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體。隨後過濾所形成之固體，及減壓乾燥。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0至95：5)。收集及蒸發含產物溶離份，得到象牙色固體化合物為8-溴-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(368.0 mg,3個步驟29%)。
LC/MS ESI(+)：348(M+1),350(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：10.01(s,1H),8.95(d,1H,J=2.3Hz),8.63(d,1H,J=2.2Hz),4.40(bs,4H),2.53(m,4H),2.24(s,3H)
實施例13
4-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -8-甲腈之合成
取8-溴-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(50.0 mg,0.14 mmol)、Zn(CN)2(17.0 mg,0.14 mmol)與Pd(PPh3)4(33.0 mg,0.01 mmol)溶於DMF(1.0 mL)，讓其於60W及90℃之微波條件下反應2小時後，冷卻至室溫。反應混合物隨後倒至水中，以DCM(30.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0至95：5)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-甲腈(6.0 mg,13%)。
LC/MS ESI(+)：295(M+1)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：10.01(s,1H),9.13(d,1H,J=2.0Hz),8.93(d,1H,J=2.0Hz),4.88(bs,2H),4.14(bs,2H),2.51(m,4H),2.26(s,3H)
實施例14
8-氯-1-甲基-4-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)2,7-二氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(200.0 mg,0.85 mmol)與TEA(1180.0μL,8.53 mmol)溶於DCM(8.5 mL)，於-20℃下緩慢添加於DCM(0.5 mL)中稀釋之N-甲基哌(220.0 μL,0.94 mmol)。反應混合物於-20℃下攪拌12小時後，倒至飽和NH4Cl水溶液中，以DCM(30.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=99：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為2,7-二氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(110.0 mg,43%)。
LC/MS ESI(+)：298(M+1),300(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ：8.94(d,1H,J=2.7 Hz),8.51(d,1H,J=2.7 Hz),3.61(m,4H),2.52(m,4H),2.25(s,3H)。
(b)7-氯-2-肼基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2,7-二氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(100.0 mg,0.36 mmol)與肼單水合物(46.0μL,0.84 mmol)溶 於EtOH(3.0 mL)，於室溫下攪拌12小時後，減壓蒸發，得到黃色固體化合物為7-氯-2-肼基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(50.0 mg,57%)。
LC/MS ESI(+)：294(M+1),296(M+3)
(c)8-氯-1-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取未純化之7-氯-2-肼基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(50.0 mg,0.17 mmol)與正乙酸三甲酯(1.0 mL)之混合物於80℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=95：5)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為8-氯-1-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(30.0 mg,56%)。
LC/MS ESI(+)：318(M+1),320(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.56(d,1H,J=2.4 Hz),8.42(d,1H,J=2.4 Hz),4.36(m,4H),3.02(s,3H),2.49(m,4H),2.25(s,3H)
實施例15
8-氯-1-甲基-4-(哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成
取2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(200.0 mg,0.85 mmol) 與TEA(1.2 mL,8.53 mmol)溶於DCM(8.5 mL)，於-20℃下於其內緩慢添加於DCM(0.5 mL)中稀釋之哌-1-羧酸第三丁酯(174.7 mg,0.94 mmol)。反應混合物於-20℃下攪拌12小時後，倒至飽和NH4Cl水溶液，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯(110.0 mg,64%)。
LC/MS ESI(+)：384(M+1),386(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.96(d,1H,J=2.4 Hz),8.54(d,1H,J=2.4 Hz),3.61(m,4H),3.54(m,4H),1.43(s,9H)
(b)4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成
取4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯(110.0 mg,0.29 mmol)與肼單水合物(35.0μL,0.72 mmol)溶於EtOH(2.0mL)，於室溫下攪拌12小時後，減壓蒸發，得到黃色固體化合物為4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯(55.0 mg,51%)。
LC/MS ESI(+)：380(M+1),382(M+3)
(c)4-(8-氯-1-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成
取未純化之4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯(55.0 mg,0.15 mmol)與正乙酸三甲酯 (0.7 mL)之混合物於80℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O與n-Hex(30.0 mL)以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到4-(8-氯-1-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)哌-1-羧酸第三丁酯(35.0 mg,60%)。
(d)8-氯-1-甲基-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取未純化之4-(8-氯-1-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)哌-1-羧酸第三丁酯(35.0 mg,0.09 mmol)溶於DCM(2.0 mL)，於室溫下於其內緩慢添加TFA(0.5 mL)後，於室溫下攪拌2小時。反應混合物減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=80：20)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為8-氯-1-甲基-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(9.0 mg,35%)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1),306(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.55(m,1H),8.42(m,1H),4.34(m,4H),3.04(s,3H),2.87(m,4H)
實施例16
8-溴-4-(哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)4-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯合成
取7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡(1000.0 mg,2.33 mmol)與TEA(3.3 mL,23.30 mmol)溶於DCM(20.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加於DCM(10.0 mL)中稀釋之哌-1-羧酸第三丁酯(478.0 mg,2.56 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌12小時，然後倒至飽和NH4Cl水溶液中，以DCM(30.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為4-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：428(M+1),430(M+3)
(b)4-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成
取未純化之4-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯與肼單水合物(292.0 mg,5.83 mmol)溶於EtOH(50.0 mL)，於室溫下攪拌12小時後，減壓蒸餾。於其內添加Et2O形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到黃色固體化合物為4-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：424(M+1),426(M+3)
(c)4-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成
取未純化之4-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯與正甲酸三甲酯(10.0 mL)之混合物於80℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。於其內添加Et2O以 形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到黃色固體化合物為4-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)哌-1-羧酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：434(M+1),436(M+3)
(d)8-溴-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取未純化之4-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)哌-1-羧酸第三丁酯溶於DCM(8.0mL)，於0℃下於其內緩慢添加TFA(2.0 mL)。反應混合物於室溫下攪拌2小時後，減壓蒸餾。殘餘物使用NaHCO3水溶液中和(pH=7)後，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=99：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為8-溴-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(270.0 mg,3個步驟35%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1),336(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：10.01(s,1H),8.94(d,1H,J=2.3Hz),8.63(d,1H,J=2.2Hz),4.36(bs,4H),2.89(m,4H)
實施例17
7,8-二氯-4-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)5,6-二氯吡啶-2,3-二胺之合成
添加5-氯-3-硝基吡啶-2-胺(2000.0 mg,11.52 mmol)與SnCl2(8740.0 mg,46.09 mmol)至濃HCl(20.0 mL)中，然後於 80至100℃下攪拌0.5小時。反應混合物使用1N NaOH水溶液中和(pH=7)後，以EtOAc(200.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(n-Hex：EtOAc=90：10)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為5,6-二氯吡啶-2,3-二胺(1000.0 mg,49%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：6.80(s,1H),6.04(s,2H),5.11(s,2H)
(b)2,3,6,7-四氯吡啶并[2,3-b]吡之合成
添加5,6-二氯吡啶-2,3-二胺(1000.0 mg,5.62 mmol)至草酸二乙酯(20.0 mL)中，混合物於120℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，過濾所形成之固體，及減壓乾燥，得到褐色固體化合物為6,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-2,3(1H,4H)-二酮。取未純化之6,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-2,3(1H,4H)-二酮與POCl3(20.0 mL)之混合物於130℃下攪拌48小時後，冷卻至室溫。反應混合物倒至冰水中以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到褐色固體化合物為2,3,6,7-四氯吡啶并[2,3-b]吡(1200.0 mg,2個步驟72%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.09(s,1H)
(c)2,6,7-三氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2,3,6,7-四氯吡啶并[2,3-b]吡(190.0 mg,0.71 mmol)與TEA(1.0 mL,7.10 mmol)溶於DCM(8.0 mL)，於-20℃下於 其內緩慢添加於DCM(2.0 mL)中稀釋之N-甲基哌(85.0 mg,0.85 mmol)，並攪拌12小時。反應混合物倒至飽和NH4Cl水溶液中，以DCM(30.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾，得到黃色固體化合物為2,6,7-三氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡。
LC/MS ESI(+)：332(M+1),334(M+3)
(d)7,8-二氯-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取未純化之2,6,7-三氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡與肼單水合物(89.0 mg,1.78 mmol)溶於EtOH(10.0 mL)，於室溫下攪拌12小時後，減壓蒸餾，得到黃色固體化合物為6,7-二氯-2-肼基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡。取未純化之6,7-二氯-2-肼基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡與正甲酸三甲酯(5.0mL)之混合物於80℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥。殘餘物經胺矽石管柱層析法(DCM：MeOH=100：0)純化。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為7,8-二氯-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(107.0 mg,3個步驟45%)。
LC/MS ESI(+)：338(M+1),340(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.99(s,1H),9.01(s,1H),4.80-3.80(m,4H),2.51(m,4H),2.24(s,3H)
實施例18
1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(100.0 mg,0.43 mmol)溶於DCM(4.2mL)，於0℃下於其內添加四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(88.0 mg,0.47 mmol)與TEA(0.2 mL,1.28 mmol)，然後攪拌1小時。減壓移除反應混合物之溶劑。殘餘物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：5)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(118.0 mg,72%)。
LC/MS ESI(+)：384(M+1),386(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)：δ：8.83(d,1H,J=2.4 Hz),8.40(d,1H,J=2.4 Hz),4.86(m,1H),4.62(m,2H),4.48(m,2H),2.90(s,3H),1.41(s,9H)
(b)(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(116.0 mg,0.30 mmol)溶於EtOH(4.2 mL)，於其內添加肼單水合物(24.0μL,0.76 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時。於其內添加Et2O以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到黃色固體化合物為(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫 吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(114.0 mg,100%)。
LC/MS ESI(+)：380(M+1),382(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：7.77(bs,1H),7.25(bs,1H),7.05(m,3H),4.65(m,2H),4.46(m,1H),4.24(m,2H),2.86(s,3H),1.40(s,9H)
(c)(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(119.0 mg,0.31mmol)溶於正甲酸三甲酯(1.5 mL)，然後於75℃下攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫，然後減壓乾燥，得到黃色固體化合物為(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(120.0 mg,98%)。
LC/MS ESI(+)：390(M+1),392(M+3)
(d)1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(120.0 mg,0.31 mmol)溶於DCM(0.6 mL)，然後於其內添加TFA(0.4 mL)。反應混合物於室溫下攪拌1小時。減壓移除反應混合物中之溶劑。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：60)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(50.0 mg,57%)。
LC/MS ESI(+)：290(M+1),292(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.95(s,1H),8.81(d,1H,J=2.4 Hz),8.54(d,1H,J=2.4 Hz),4.89(m,1H),4.43(m,2H),3.99(m,1H),3.71(m,1H),2.29(s,3H)
實施例19
(S)-8-氯-4-(3-甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)(S)-4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-2-甲基哌-1-羧酸第三丁酯之合成
取2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(200.0 mg,0.85 mmol)與TEA(1180.0μL,8.53 mmol)溶於DCM(8.5 mL)，於-20℃下於其內緩慢添加於DCM(0.5 mL)中稀釋之(S)-2-甲基哌-1-羧酸第三丁酯(187.8 mg,0.94 mmol)。反應混合物於-20℃下攪拌12小時，倒至飽和NH4Cl水溶液，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=30：70)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(S)-4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-2-甲基哌-1-羧酸第三丁酯(233.0 mg,67%)。
LC/MS ESI(+)：398(M+1),400(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.96(d,1H,J=2.7 Hz),8.54(d,1H,J=2.7 Hz),4.30(m,1H),4.09(m,2H),3.88(m,1H),3.20(m,2H),3.04(m,1H),1.43(s,9H),1.24(d,3H,J=6.6 Hz)
(b)(S)-4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-2-甲基哌 -1-羧酸第三丁酯之合成
取(S)-4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-2-甲基哌-1-羧酸第三丁酯(230.0 mg,0.58 mmol)與肼單水合物(70.0μL,1.44 mmol)溶於EtOH(2.0mL)。混合物於室溫及減壓下攪拌12小時，得到黃色固體化合物為(S)-4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-2-甲基哌-1-羧酸第三丁酯(220.0 mg,97%)。
LC/MS ESI(+)：394(M+1),396(M+3)
(c)(S)-4-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-2-甲基哌-1-羧酸第三丁酯之合成
取未純化之(S)-4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-2-甲基哌-1-羧酸第三丁酯(150.0 mg,0.38 mmol)與正甲酸三甲酯(2.0 mL)之混合物於80℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到(S)-4-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-2-甲基哌-1-羧酸第三丁酯(150.0 mg,81%)。
(d)(S)-8-氯-4-(3-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取未純化之(S)-4-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-2-甲基哌-1-羧酸第三丁酯(150.0 mg,0.37 mmol)溶於DCM(1.0 mL)。於室溫下於其內緩慢添加TFA(0.2 mL)後，於室溫下攪拌2小時。反應混合物減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=95：5)。 收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(S)-8-氯-4-(3-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(70.0 mg,63%)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1),306(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：9.15(s,1H),8.61(d,1H,J=2.4 Hz),8.04(d,1H,J=2.4 Hz),6.24(m,1H),5.21(m,1H),3.02(m,5H),1.21(d,3H,J=6 Hz)
實施例20
(S)-8-氯-4-(3,4-二甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
取得自實施例19(d)之(S)-8-氯-4-(3-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(50.0 mg,0.16 mmel)與37%甲醛(73.5μL,0.99 mmol)溶於MeOH(0.5 mL)。於其內緩慢添加NaBH4(37.0 mg,0.99 mmol)後，於室溫下攪拌12小時。取鹽水倒至反應混合物中，以DCM(30.0 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法(DCM：MeOH=95：5)純化，得到黃色固體化合物為(S)-8-氯-4-(3,4-二甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(70.0 mg,48%)。
LC/MS ESI(+)：318(M+1),320(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：9.15(s,1H),8.62(d,1H,J=2.4 Hz),8.03(d,1H,J=2.1 Hz),6.06(m,1H),5.12(m,1H),3.56(m,2H),2.99(m,1H),2.37(m,5H),1.22(d,3H,J=6.3 Hz)
實施例21
8-氯-4-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -7-甲腈之合成
取7,8-二氯-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(10.0 mg,0.03 mmol)、Zn(CN)2(4.0 mg,0.03 mmol)與Pd(PPh3)4(3.0 mg,0.003 mmol)溶於DMF(1.0 mL)。使混合物在60W與100℃之微波條件下反應1小時，然後冷卻至室溫。反應混合物倒至水中，以DCM(30.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為8-氯-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-甲腈(2.0mg,20%)。
LC/MS ESI(+)：329(M+1),331(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：10.04(s,1H),9.07(s,1H),4.80(m,2H),4.09(m,2H),2.54(m,4H),2.25(s,3H)
實施例22
8-氯-4-(3,4,5-三甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)3,5-二甲基哌-1-羧酸第三丁酯之合成
取2,6-二甲基哌(200.0 mg,1.75 mmol)與TEA(0.6 mL,4.37 mmol)溶於DCM(6.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加(Boc)2O(458.7 mg,2.10 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌12小時後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=95：5)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到 黃色液態化合物為3,5-二甲基哌-1-羧酸第三丁酯(210.0 mg,56%)。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：3.95(m,2H),2.79(m,2H),2.33(m,2H),1.46(s,9H),1.07(d,6H,J=6.3 Hz)
(b)3,4,5-三甲基哌-1-羧酸第三丁酯之合成
取3,5-二甲基哌-1-羧酸第三丁酯(200.0 mg,0.93 mmol)與37%甲醛(440.0μL,5.56 mmol)溶於MeOH(5.0 mL)，於其內緩慢添加NaBH4(172.6 mg,5.56 mmol)，並於室溫下攪拌12小時。取鹽水倒至反應混合物，以DCM(30.0 mL)萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法(DCM：MeOH=95：5)純化，得到黃色液態化合物為3,4,5-三甲基哌-1-羧酸第三丁酯(57.0 mg,27%)。
(c)1,2,6-三甲基哌之合成
取3,4,5-三甲基哌-1-羧酸第三丁酯(57.0 mg,0.25 mmol)溶於DCM(1.0 mL)，於其內於室溫下緩慢添加TFA(0.2 mL)。反應混合物於室溫下攪拌2小時後，減壓蒸餾，經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=95：5)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色液態化合物為1,2,6-三甲基哌(32.0 mg,100%)。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：2.88(m,2H),2.58(m,2H),2.28(s,3H),2.14(m,2H),1.07(d,6H,J=6 Hz)
(d)2,7-二氯-3-(3,4,5-三甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(58.4 mg,0.25 mmol)與TEA(347.0μL,2.49 mmol)溶於DCM(1.0 mL)，於-20℃下於其內緩慢添加1,2,6-三甲基哌(32.0 mg,0.25 mmol)之DCM(0.5 mL)溶液。反應混合物於-20℃下攪拌12小時後，倒至飽和NH4Cl水溶液中，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸發，得到黃色固體化合物為2,7-二氯-3-(3,4,5-三甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(23.0 mg,28%)。
LC/MS ESI(+)：326(M+1),328(M+3)
(e)7-氯-2-肼基-3-(3,4,5-三甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2,7-二氯-3-(3,4,5-三甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(23.0 mg,0.07 mmol)與肼單水合物(8.0μL,0.18 mmol)溶於EtOH(0.3mL)，於室溫下攪拌12小時後，減壓蒸發，得到黃色固體化合物為7-氯-2-肼基-3-(3,4,5-三甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(23.0 mg,100%)。
LC/MS ESI(+)：322(M+1),324(M+3)
(f)8-氯-4-(3,4,5-三甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取未純化之7-氯-2-肼基-3-(3,4,5-三甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(23.0 mg,0.07 mmol)與正甲酸三甲酯(2.0 mL)之混合物於80℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到8-氯-4-(3,4,5-三甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e] [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(5.0 mg,21%)。
LC/MS ESI(+)：332(M+1),334(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：9.15(s,1H),8.62(d,1H,J=2.4 Hz),8.04(d,1H,J=2.4 Hz),6.17(m,1H),5.18(m,1H),3.28(m,1H),2.93(m,1H),2.39(m,2H),2.34(s,3H)1.26(s,6H)
實施例23
8-氯-7-乙氧基-4-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
取7,8-二氯-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(20.0 mg,0.06 mmol)與NaOEt(5.0 mg,0.07 mmol)溶於EtOH(1.0 mL)，於60W與90℃之微波條件下反應2小時後，冷卻至室溫。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為8-氯-7-乙氧基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(3.0 mg,14%)。
LC/MS ESI(+)：348(M+1),350(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.91(s,1H),8.84(s,1H),4.44(q,2H,J=7.0Hz),4.40(m,4H),2.50(m,4H),2.24(s,3H),2.24(t,3H,J=7.0Hz)
實施例24
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲 基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡(200.0 mg,0.72 mmol)與TEA(1.0 mL,7.20 mmol)溶於DCM(8.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加於DCM(2.0 mL)中稀釋之四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(147.0 mg,0.79 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌12小時後，倒至飽和NH4Cl水溶液，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到褐色固體化合物為(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：428(M+1),430(M+3)
(b)(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取未純化之(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(224.0 mg,0.61 mmol)與肼單水合物(72.0 mg,3.78 mmol)溶於EtOH(10.0 mL)，於室溫下攪拌12小時後，減壓蒸餾。於其內添加Et2O以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到黃色固體化合物為(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：424(M+1),426(M+3)
(c)(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取未純化之(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯與正甲酸三甲酯(10.0 mL)之混合物於80℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到象牙色固體化合物為(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(137.0 mg,3個步驟45%)。
LC/MS ESI(+)：434(M+1),436(M+3)
(d)1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(87.0 mg,0.20 mmol)溶於DCM(4.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加TFA(1.0 mL)。反應混合物於室溫下攪拌12小時與減壓蒸餾。殘餘物使用NaHCO3水溶液中和(pH=7)，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(16.0 mg,23%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1),336(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.95(s,1H),8.90(d,1H,J=2.1Hz),8.59(d,1H,J=2.1Hz),4.89(m,1H),4.42(m,2H),4.00(m,1H),3.73(m,1H),2.29(s,3H)
實施例25
4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -8-甲腈之合成
取(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(50.0 mg,0.12 mmol)、Zn(CN)2(14.0 mg,0.12 mmol)與Pd(PPh3)4(13.0 mg,0.01 mmol)溶於DMF(1.0mL)，於60W與90℃之微波條件下反應2小時後，冷卻至室溫。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為(1-(8-氰基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。取(1-(8-氰基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯溶於DCM(4.0mL)，於0℃下於其內緩慢添加TFA(1.0mL)。反應混合物於室溫下攪拌12小時後，減壓蒸餾。殘餘物使用NaHCO3水溶液中和(pH=7)，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-甲腈(10.0 mg,22%)。
LC/MS ESI(+)：281(M+1)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.93(s,1H),9.06(d,1H,J=1.9Hz),8.88(d,1H,J=1.9Hz),4.95(m,1H),4.49(m,2H), 4.04(m,1H),3.73(m,1H),2.30(s,3H)
實施例26
4-(哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -8-甲腈之合成
取8-溴-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(50.0 mg,0.15 mmol)、Zn(CN)2(18.0 mg,0.15 mmol)與Pd(PPh3)4(3.0 mg,0.02 mmol)溶於DMF(1.0 mL)，於60W與90℃之微波條件下反應1小時，然後冷卻至室溫。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-甲腈(4.4 mg,10%)。
LC/MS ESI(+)：281(M+1)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.98(s,1H),9.09(d,1H,J=2.0Hz),8.90(d,1H,J=2.1Hz),4.80(m,2H),4.05(m,2H),2.90(m,4H)
實施例27
1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)甲基(1-(2,6,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取2,3,6,7-四氯吡啶并[2,3-b]吡(200.0 mg,0.74 mmol)與TEA(1.0 mL,7.40 mmol)溶於DCM(8.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加於DCM(2.0 mL)中稀釋之四氫吖唉-3-基(甲 基)胺基甲酸第三丁酯(162.0 mg,0.94 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌12小時，倒至飽和NH4Cl水溶液，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0)。收集及發含產物之溶離份，得到褐色固體化合物為甲基(1-(2,6,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：418(M+1),420(M+3)
(b)(1-(6,7-二氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取未純化之甲基(1-(2,6,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯與肼單水合物(37.0 mg,1.85mmol)溶於EtOH(10.0mL)後，於室溫下攪拌12小時後，減壓蒸餾。於其內添加Et2O以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到黃色固體化合物為(1-(6,7-二氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：414(M+1),416(M+3)
(c)(1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取未純化之(1-(6,7-二氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯與正甲酸三甲酯(20.0 mL)之混合物於70℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。於其內緩慢添加Et2O，濾出所形成之固體後，減壓乾 燥，得到象牙色固體化合物為(1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(173.0 mg,3個步驟55%)。
LC/MS ESI(+)：424(M++1),426(M+3)
(d)1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取(1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(123.0 mg,0.29 mmol)溶於DCM(4.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加TFA(1.0 mL)。反應混合物於室溫下攪拌2小時與減壓蒸餾。殘餘物使用NaHCO3水溶液中和(pH=7)，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(19.0 mg,20%)。
LC/MS ESI(+)：324(M+1),326(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.95(s,1H),8.98(s,1H),4.94(m,1H),4.46(m,2H),4.00(m,1H),3.73(m,1H),2.30(s,3H)
實施例28
8-氯-4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -7-甲腈之合成
取(1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(50.0 mg,0.15 mmol)、Zn(CN)2(18.0 mg,0.15 mmol)與Pd(PPh3)4(18.0 mg,0.02 mmol)溶於DMF(1.0mL)，於60W與90℃之微波條件下反應1小時，然後冷卻至室溫。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為(1-(8-氯-7-氰基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。取未純化之(1-(8-氯-7-氰基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯溶於DCM(2.0mL)，於0℃下於其內緩慢添加TFA(0.5mL)。反應混合物於室溫下攪拌12小時後，減壓蒸餾。殘餘物使用NaHCO3水溶液中和(pH=7)，以DCM(30.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為8-氯-4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-甲腈(20.0 mg,41%)。
LC/MS ESI(+)：315(M+1),317(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.98(s,1H),9.03(s,1H),4.93(m,1H),4.48(m,2H),4.00(m,1H),3.73(m,1H),2.30(s,3H)
實施例29
8-氯-4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡 -2(1H)-基)吡啶并[2,3-e] [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)2,7-二氯-3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
將2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(100.0 mg,0.43 mmol)與八氫吡咯并[1,2-a]吡(60.0 mg,0.47 mmol)依實施例18(a)之相同方式反應，得到黃色固體化合物為2,7-二氯-3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡(83.0 mg,60%)。
LC/MS ESI(+)：324(M+1),326(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：8.86(d,1H,J=2.7 Hz),8.17(d,1H,J=2.4 Hz),4.45(m,2H),3.32(m,1H),3.19(m,2H),2.97(m,1H),2.49(m,1H),2.26(m,2H),1.91(m,2H),1.81(m,1H),1.51(m,1H)
(b)7-氯-3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡之合成
將2,7-二氯-3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡(80.0 mg,0.25 mmol)與肼單水合物(19.0μL,0.62 mmol)依實施例18(b)之相同方式反應，得到橙色固體化合物為7-氯-3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡(50.0 mg,63%)。
LC/MS ESI(+)：320(M+1),322(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：8.60(d,1H,J=3.0 Hz),8.01(d,1H,J=3.0 Hz),6.49(bs,1H),4.20(d,2H,J=3.0 Hz),3.94(m,2H),3.17(m,3H),2.87(m,1H),2.46(m,1H),2.22(m,2H), 1.89(m,2H),1.78(m,1H),1.50(m,1H)
(c)8-氯-4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
將7-氯-3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡(45.0 mg,0.14 mmol)與正甲酸三甲酯(1.0 mL)依實施例18(c)之相同方式反應，於90℃下攪拌5小時，得到橙色固體化合物為8-氯-4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(37.0 mg,79%)。
LC/MS ESI(+)：330(M+1),332(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：9.16(s,1H),8.61(d,1H,J=2.1 Hz),8.04(d,1H,J=2.4 Hz),6.39(m,1H),5.50(m,1H),3.55(m,0.5H),3.20(m,3H),2.90(m,0.5H),2.42(m,1H),2.20(m,2H),1.88(m,3H),1.52(m,1H)
實施例30
(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)吡咯啶-3-胺之合成
(a)(R)-(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(200.0 mg,0.85 mmol)與TEA(1.2 mL,8.50 mmol)溶於DCM(10.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加於DCM(5.0mL)中稀釋之(R)-吡咯啶-3-基胺基甲酸第三丁酯(175.0 mg,0.94 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌12小時，倒至飽和NH4Cl水溶液，以DCM(30.0mL) 萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0至98：2)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(R)-(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(284.0 mg,86%)。
LC/MS ESI(+)：384(M+1),386(M+3)
(b)(R)-(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(R)-(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(284.0 mg,0.74 mmol)與肼單水合物(92.0 mg,1.85 mmol)溶於EtOH(10.0 mL)，於室溫下攪拌2小時後，減壓蒸餾，得到黃色固體化合物為(R)-(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：380(M+1),382(M+3)
(c)(R)-(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取未純化之(R)-(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯與正甲酸三甲酯(5.0 mL)混合物於70℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到象牙色固體化合物為(R)-(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(272.0 mg,2個步驟94%)。
LC/MS ESI(+)：390(M+1),392(M+3)
(d)(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)吡咯啶-3-胺之合成
取(R)-(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(272.0 mg,0.70 mmol)溶於DCM(20.0mL)後，於0℃下於其內緩慢添加TFA(4.0mL)。反應混合物於室溫下攪拌2小時與減壓蒸餾。殘餘物使用NaHCO3水溶液中和(pH=7)，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=90：10至50：50)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)吡咯啶-3-胺(79.0 mg,39%)。
LC/MS ESI(+)：290(M+1),292(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.99(s,1H),8.81(d,1H,J=2.4Hz),8.53(d,1H,J=2.4Hz),4.6-3.4(m,5H),2.4-1.6(m,2H)
實施例31
9-氯-2-甲基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
(a)3-溴-5-氯吡啶-2-胺之合成
取5-氯吡啶-2-胺(5000.0 mg,38.90 mmol)溶於CHCl3(78.0 mL)，然後添加Br2(2.0 mL,38.90 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，減壓移除溶劑。殘餘物溶於EtOAc 後，以飽和NaHCO3水溶液與鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：9)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為3-溴-5-氯吡啶-2-胺(7500.0 mg,93%)。
LC/MS ESI(+)：207(M+1),209(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：7.98(d,1H,J=2.1 Hz),7.66(d,1H,J=2.1 Hz),4.93(bs,2H)
(b)2-胺基-5-氯菸鹼甲腈之合成
取3-溴-5-氯吡啶-2-胺(2700.0 mg,13.00 mmol)溶於NMP(60.0 mL)，然後添加Zn(CN)2(2300.0 mg,19.50 mmol)與Pd(PPh3)4(1500.0 mg,1.30 mmol)。反應混合物於110℃下攪拌5小時後，冷卻至室溫。添加水與EtOAc至反應混合物中，攪拌10分鐘，然後經矽藻土過濾。濾液經EtOAc萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：9)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為2-胺基-5-氯菸鹼甲腈(1900.0 mg,100%)。
LC/MS ESI(+)：154(M+1),156(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.22(d,1H,J=2.7 Hz),8.07(d,1H,J=2.7 Hz),7.14(s,2H)
(c)9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇之合成
取2-胺基-5-氯菸鹼甲腈(300.0 mg,1.95 mmol)溶於MEK(2.0 mL)，於其內添加NaHCO3(492.0 mg,5.86 mmol)與 氯甲酸乙酯(3.0 mL)。反應混合物回流後，冷卻至室溫，過濾後，減壓乾燥，得到非典型黃色化合物為(5-氯-3-氰基吡啶-2-基)胺基甲酸乙酯。取未純化之(5-氯-3-氰基吡啶-2-基)胺基甲酸乙酯溶於二苯基醚(2.0 mL)中，於其內添加乙醯肼(144.0 mg,1.95 mmol)。反應混合物於180℃下攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫，然後減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：4)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇(91.0 mg,2個步驟20%)。
LC/MS ESI(+)：236(M+1),238(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：12.9(s,1H),8.73(d,1H,J=2.4 Hz),8.58(d,1H,J=2.4 Hz)
(d)5,9-二氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
取9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇(80.0 mg,0.34 mmol)溶於POCl3(1.5 mL)中，於其內添加DIPEA(120.0μL,0.68 mmol)。反應混合物回流12小時後，冷卻至室溫。反應混合物倒至冰水中，使用飽和NaHCO3水溶液中和後，以EtOAc萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：5)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為5,9-二氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(30.0 mg,35%)。
LC/MS ESI(+)：254(M+1),256(M+3)
(e)9-氯-2-甲基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
取5,9-二氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(28.0 mg,0.11 mmol)溶於DMF(1.1 mL)，於其內添加N-甲基哌(24.0μL,0.22 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為9-氯-2-甲基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(18.0 mg,51%)。
LC/MS ESI(+)：318(M+1),320(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.84(d,1H,J=2.4 Hz),8.63(d,1H,J=2.4 Hz),4.12(m,4H),2.56(s,3H),2.54(m,4H),2.24(s,3H)
實施例32
9-氯-2-甲基-5-(哌 -1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
(a)4-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成
取得自實施例31(d)之5,9-二氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(20.0 mg,0.08 mmol)溶於DMF(1.0 mL)，於其內添加哌-1-羧酸第三丁酯(29.0 mg,0.16 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：5)。收集及蒸發含產物之溶離份， 得到象牙色固體化合物為4-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)哌-1-羧酸第三丁酯(32.0 mg,100%)。
LC/MS ESI(+)：404(M+1),406(M+3)
(b)9-氯-2-甲基-5-(哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
取4-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)哌-1-羧酸第三丁酯(30.0 mg,0.07 mmol)溶於DCM(0.6 mL)，於其內添加TFA(0.4 mL)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為9-氯-2-甲基-5-(哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(22.5 mg,100%)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1),306(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：8.79(d,1H,J=2.7 Hz),8.58(d,1H,J=2.7 Hz),4.26(m,4H),3.11(m,4H),2.64(s,3H)
實施例33
1-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)(1-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取得自實施例31(d)之5,9-二氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(12.0 mg,0.05 mmol)溶於DMF(1.0 mL)，於其內添加四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯 (17.6 mg,0.09 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，減壓移除溶劑。殘餘物經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為(1-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(19.0 mg,100%)。
LC/MS ESI(+)：404(M+1),406(M+3)
(b)1-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取(1-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(18.0 mg,0.04 mmol)溶於DCM(0.6 mL)，於其內添加TFA(0.4 mL)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為1-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(7.0 mg,55%)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1),306(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：8.73(d,1H,J=2.7 Hz),8.51(d,1H,J=2.7 Hz),4.84(m,2H),4.38(m,2H),3.80(m,1H),2.60(s,3H),2.49(s,3H)
實施例34
9-氯-2-環丙基-N,N-二乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺之合成
(a)9-氯-2-環丙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇之合成
依實施例31(c)之相同方式，由2-胺基-5-氯菸鹼甲腈(500.0 mg,3.26 mmol)合成(5-氯-3-氰基吡啶-2-基)胺基甲酸乙酯，使其與環丙烷甲醯肼(326.0 mg,3.26 mmol)反應，得到褐色固體化合物為9-氯-2-環丙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇(37.0 mg,2個步驟4%)。
LC/MS ESI(+)：262(M+1),264(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：12.86(bs,1H),8.71(d,1H,J=2.7 Hz),8.53(d,1H,J=2.7 Hz),2.23(m,1H),1.09(m,2H),0.99(m,2H)
(b)9-氯-2-環丙基-N,N-二乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺之合成
取9-氯-2-環丙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇(35.0 mg,0.13 mmol)溶於POCl3(1.5 mL)，於其內添加TEA(37.0μL,0.27 mmol)。反應混合物回流12小時後，冷卻至室溫。反應混合物倒至冰水中，以飽和NaHCO3水溶液中和，以EtOAc萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：4)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為9-氯-2-環丙基-N,N-二乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(32.0 mg,74%)。
LC/MS ESI(+)：317(M+1),319(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：8.71(d,1H,J=2.7 Hz),8.51(d, 1H,J=2.7 Hz),4.04(q,4H,J=6.9 Hz),2.23(m,1H),1.39(t,6H,J=6.9 Hz),1.13(m,4H)
實施例35
9-氯-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
(a)9-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮之合成
取2-胺基-5-氯菸鹼甲腈(500.0 mg,3.26 mmol)溶於MEK(3.5 mL)，於其內添加NaHCO3(820.4 mg,9.77 mmol)與氯甲酸乙酯(5.0 mL)。反應混合物回流24小時後，冷卻至室溫與過濾，然後減壓乾燥，得到非典型黃色化合物為(5-氯-3-氰基吡啶-2-基)胺基甲酸乙酯。取未純化之(5-氯-3-氰基吡啶-2-基)胺基甲酸乙酯溶於二苯基醚(3.5 mL)，於其內添加甲醯肼(195.5 mg,3.26 mmol)。反應混合物於180℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫，經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物9-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(63.0 mg,9%)。
LC/MS ESI(+)：221(M+1),223(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6)；δ：12.95(s,1H),8.74(d,1H,J=2.1 Hz),8.63(d,1H,J=2.4 Hz),8.59(s,1H)。
(b)5,9-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
取9-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(63.0 mg,0.29 mmol)溶於POCl3(2.0 mL)，添加DIPEA (150.0μL,0.86 mmol)。反應混合物回流12小時後，冷卻至室溫。反應混合物倒至冰水中，以飽和NaHCO3水溶液中和，以EtOAc萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為5,9-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(50.4 mg,72%)。
LC/MS ESI(+)：240(M+1),241(M+3)
(c)9-氯-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
取5,9-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(15.0 mg,0.06 mmol)溶於DMF(0.5 mL)，於其內添加N-甲基哌(10.3μL,0.09 mmol)與TEA(25.0μL,0.19 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時後，經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：19)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為9-氯-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(6.0 mg,33%)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1),306(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：8.82(d,1H,J=3.0 Hz),8.63(d,1H,J=2.7 Hz),8.37(s,1H),4.33(m,4H),2.65(m,4H),2.38(s,3H)。
實施例36
1-(9-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取得自實施例35(b)之5,9-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(15.0 mg,0.06 mmol)溶於DMF(0.5 mL)，於其內添加四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(17.3 mg,0.09 mmol)與TEA(25.0μL,0.19 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，減壓蒸餾後，未純化即溶於DCM(1.0 mL)，然後添加TFA(0.2 mL)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：19)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為1-(9-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(2.6 mg,15%)。
LC/MS ESI(+)：290(M+1),292(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3+MeOH-d 4)；δ：8.70(d,1H,J=2.7 Hz),8.53(d,1H,J=2.7 Hz),8.28(d,1H,J=2.7 Hz),4.84(m,2H),4.45(m,2H),3.82(m,1H),2.46(s,3H)。
實施例37
9-氯-5-(哌 -1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
取得自實施例35(b)之5,9-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(15.0 mg,0.06 mmol)溶於DMF(0.5 mL)，於其內添加哌-1-羧酸第三丁酯(16.7 mg,0.09 mmol)與TEA(25.0μL,0.19 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，減壓濃縮，然後未純化即溶於DCM(1.0 mL)，於其內添加TFA(0.2 mL)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：19)。收集及蒸發含產物 之溶離份，得到白色固體化合物為9-氯-5-(哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(1.7 mg,10%)。
LC/MS ESI(+)：290(M+1),292(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3+MeOH-d 4)；δ：8.82(d,1H,J=2.4 Hz),8.68(d,1H,J=2.7 Hz),8.38(s,1H),4.51(m,4H),3.39(m,4H)。
實施例38
9-氯-2-環丙基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
(a)5,9-二氯-2-環丙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
使9-氯-2-環丙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇(125.0 mg,0.48 mmol)依實施例31(d)之相同方式與POCl3(2.5 mL)及DIPEA(0.2 mL,0.96 mmol)反應，得到象牙色固體化合物為5,9-二氯-2-環丙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(90.0 mg,67%)。
LC/MS ESI(+)：280(M+1),282(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：9.01(d,1H,J=2.7 Hz),8.76(d,1H,J=2.7 Hz),2.34(m,1H),1.22(m,4H)
(b)9-氯-2-環丙基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
使5,9-二氯-2-環丙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(25.0 mg,0.09 mmol)與N-甲基哌(20.0μL,0.18 mmol)依實施例31(e)之相同方式反應，得到象牙色固體化合物為 9-氯-2-環丙基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(22.0 mg,72%)。
LC/MS ESI(+)：344(M+1),346(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：8.77(d,1H,J=2.7 Hz),8.56(d,1H,J=2.7 Hz),4.31(t,4H,J=5.1 Hz),2.64(t,4H,J=5.1 Hz),2.38(s,3H),2.25(m,1H),1.15(m,4H)
實施例39
9-氯-2-環丙基-5-(哌 -1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
取得自實施例38(a)之5,9-二氯-2-環丙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(30.0 mg,0.11 mmol)溶於DCM(1.0 mL)，於其內添加哌-1-羧酸第三丁酯(40.0 mg,0.21 mmol)。反應混合物攪拌1小時後，添加TFA(0.8 mL)，再反應1小時。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份。於其內添加Et2O與n-Hex，過濾所得固體，得到象牙色固體化合物為9-氯-2-環丙基-5-(哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(31.0 mg,89%)。
LC/MS ESI(+)：330(M+1),332(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：8.77(d,1H,J=2.7 Hz),8.56(d,1H,J=2.7 Hz),4.25(t,4H,J=5.1 Hz),3.10(t,4H,J=5.1 Hz),2.25(m,1H),1.15(m,4H)
實施例40
9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[3,2-e] [1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
(a)9-氯-2-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇之合成
取2-胺基-5-氯菸鹼甲腈(500.0 mg,3.26 mmol)溶於MEK(4.0 mL)，於其內添加K2CO3(1350.0 mg,9.78 mmol)、MgSO4(250.0 mg,1.25 mmol)與氯甲酸乙酯(6.0 mL)。反應混合物回流24小時後，冷卻至室溫，過濾後，減壓乾燥，得到非典型黃色化合物為(5-氯-3-氰基吡啶-2-基)胺基甲酸乙酯。取未純化之(5-氯-3-氰基吡啶-2-基)胺基甲酸乙酯溶於二苯基醚(2.0 mL)，添加2-甲氧基乙醯肼(271.0 mg,2.61 mmol)。反應混合物於150℃下攪拌3小時後，冷卻至室溫後，經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：4)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為9-氯-2-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇(150.0 mg,2個步驟17%)。
LC/MS ESI(+)：266(M+1),268(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：12.99(s,1H),8.74(d,1H,J=2.4 Hz),8.64(d,1H,J=2.7 Hz),4.63(s,2H),3.38(s,3H)
(b)5,9-二氯-2-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
使9-氯-2-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇(146.0 mg,0.51 mmol)依實施例31(d)之相同方式與POCl3(1.5 mL)及DIPEA(0.2 mL,1.03 mmol)反應，得到象牙色固體化合物為5,9-二氯-2-(甲氧基甲基)吡啶并 [3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(89.0 mg,61%)。
LC/MS ESI(+)：284(M+1),286(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：9.06(d,1H,J=2.4 Hz),8.87(d,1H,J=2.7 Hz),4.85(s,2H),3.59(s,3H)
(c)9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
使5,9-二氯-2-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(25.0 mg,0.09 mmol)與N-甲基哌(20.0μL,0.18 mmol)於DCM(1.0 mL)依實施例31(e)之相同方式反應，得到象牙色固體化合物為9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(18.0 mg,58%)。
LC/MS ESI(+)：348(M+1),350(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：8.81(d,1H,J=2.7 Hz),8.67(d,1H,J=2.7 Hz),4.76(s,2H),4.33(t,4H,J=4.8 Hz),3.57(s,3H),2.64(t,4H,J=4.8 Hz),2.38(s,3H)
實施例41
9-氯-2-乙基-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
(a)9-氯-2-乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇之合成
依實施例31(c)之相同方式，由2-胺基-5-氯菸鹼甲腈(500.0 mg,3.26 mmol)合成(5-氯-3-氰基吡啶-2-基)胺基甲酸乙酯，使其與乙基甲醯肼(150.0 mg,1.79 mmol)反應，得到 黃色固體化合物為9-氯-2-乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇(95.0 mg,2個步驟12%)。
LC/MS ESI(+)：250(M+1),252(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：12.90(s,1H),8.72(d,1H,J=2.7 Hz),8.59(d,1H,J=2.7 Hz),2.86(q,2H,J=7.5 Hz),1.35(t,3H,J=7.5 Hz)
(b)5,9-二氯-2-乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
取9-氯-2-乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇(92.0 mg,0.37 mmol)溶於POCl3(1.5 mL)，於其內添加DIPEA(130.0μL,0.74 mmol)。反應混合物回流12小時後，冷卻至室溫。添加三乙基苯甲基銨化氯(92.0 mg,0.42 mmol)至反應混合物中，於130℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫。反應混合物倒至冰水中，使用飽和NaHCO3水溶液中和，然後以EtOAc萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到淺黃色固體化合物為5,9-二氯-2-乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(21.0 mg,21%)。
LC/MS ESI(+)：268(M+1),270(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：9.12(d,1H,J=2.7 Hz),8.96(d,1H,J=2.7 Hz),2.99(q,2H,J=7.5 Hz),1.35(t,3H,J=7.5 Hz)
(c)9-氯-2-乙基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶之合成
取5,9-二氯-2-乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(10.0 mg,0.04 mmol)與N-甲基哌(8.3μL,0.08 mmol)於DCM中，依實施例31(e)之相同方式反應，得到白色固體化合物為9-氯-2-乙基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(5.2 mg,42%)。
LC/MS ESI(+)：332(M+1),334(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：8.84(d,1H,J=2.7 Hz),8.64(d,1H,J=2.7 Hz),4.13(m,4H),2.91(q,2H,J=7.5 Hz),2.53(m,4H),2.24(s,3H),1.36(t,3H,J=7.5 Hz)
實施例42
9-氯-5-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶之合成
(a)6-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮之合成
取2-胺基-5-氯菸鹼醯胺(169.0 mg,0.98 mmol)與雙光氣(646.0 mg,3.14 mmol)溶於1,4-二烷(10.0 mL)之混合物於120℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到象牙色固體化合物為6-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(163.0 mg,84%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：11.59(s,2H),8.60(d,1H,J=2.8Hz),8.19(d,1H,J=2.6Hz)
(b)2,4,6-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶之合成
取6-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(163.0 mg,0.82mmol)與BPOD(2.0mL)之混合物於180℃下攪拌6小時 後，冷卻至室溫。反應混合物倒至水中，使用飽和NaHCO3水溶液中和(pH=7)，然後以EtOAc(30.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾，得到白色固體化合物為2,4,6-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(169.0 mg,88%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：8.97(d,1H,J=2.8Hz),8.49(d,1H,J=2.8Hz)
(c)2,6-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇之合成
取2,4,6-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(90.0 mg,0.38 mmol)溶於1N NaOH/BuOH(0.8mL/0.8mL)，於室溫下攪拌2小時後，減壓蒸餾，使用1N HCl水溶液中和(pH=7)，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓得到象牙色固體化合物為2,6-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(63.0 mg,76%)。
LC/MS ESI(+)：216(M+1),218(M+3)
(d)6-氯-2-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮之合成
取2,6-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(63.0 mg,0.29 mmol)與N-甲基哌(0.5 mL)溶於EtOH(5.0 mL)之混合物於80℃下攪拌1小時後，冷卻至室溫與減壓蒸餾。反應混合物倒至水中，以DCM(30.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾，得到象牙色固體化合物為6-氯-2-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(63.0 mg,77%)。
LC/MS ESI(+)：280(M+1),282(M+3)
(e)4,6-二氯-2-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶之合成
取6-氯-2-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(63.0 mg,0.23 mmol)與POCl3(1.0 mL)之混合物於90℃下攪拌12小時，然後減壓蒸餾，得到褐色固體化合物為4,6-二氯-2-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。
LC/MS ESI(+)：298(M+1),300(M+3)
(f)6-氯-4-肼基-2-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶之合成
取未純化之4,6-二氯-2-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶、TEA(233.0 mg,2.30 mmol)與肼單水合物(115.0 mg,2.30 mmol)之混合物溶於EtOH(10.0mL)。混合物於-20℃下攪拌1小時，然後減壓蒸餾，得到黃色固體化合物為6-氯-4-肼基-2-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。
LC/MS ESI(+)：294(M+1),296(M+3)
(g)9-氯-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶之合成
取未純化之6-氯-4-肼基-2-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶與正甲酸三甲酯(2.0 mL)之混合物於100℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，過濾所形成之固體，得到紫色固體化合物為9-氯-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(0.1 mg,0.1%)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1),306(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.54(s,1H),8.82(s,1H),8.76(s,1H),3.66(bs,4H),2.55(m,4H),2.26(s,3H)
實施例43
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌 -1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶之合成
(a)2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯之合成
取5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500.0 mg,3.28 mmol)與AlCl3(2180.0 mg,16.38 mmol)溶於DCM(10.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(44.0μL,3.93 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌12小時。添加EtOH與冰至0℃之反應混合物中，然後以DCM萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾，得到黃色固體化合物為2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯(200.0 mg,23%)。
LC/MS ESI(+)：253(M+1),255(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：10.39(s,1H),8.72(d,1H,J=2.4 Hz),8.68(d,1H,J=3 Hz),8.39(d,1H,J=2.4 Hz),4.44(q,2H,J=7.2 Hz),1.45(t,3H,J=6.9 Hz)
(b)8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮之合成
取2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-側氧基乙酸乙酯(200.0 mg,0.79 mmol)、甲醯肼硫酸鹽(228.0 mg,1.58 mmol)與乙酸(68.0μL,11.87 mmol)溶於EtOH(2.0 mL)，使 其於100W與120℃之微波條件下反應30分鐘，然後冷卻至室溫。於其內添加NH4Cl水溶液，以DCM萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾，經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(30.0 mg,16%)。
LC/MS ESI(+)：235(M+1),237(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：11.88(s,1H),8.71(s,1H),8.52(d,1H,J=2.7 Hz),8.38(d,1H,J=2.4 Hz),4.14(s,3H)(c)4,8-二氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶之合成
取8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(30.0 mg,0.13 mmol)溶於POCl3(1.5 mL)，於其內添加DIPEA(66.0μL,0.38 mmol)。反應混合物回流12小時後，冷卻至室溫。反應混合物倒至冰水中，使用飽和NaHCO3水溶液中和(pH=7)，然後以EtOAc萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓濃縮，得到固體化合物為4,8-二氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(30.0 mg,90%)。
LC/MS ESI(+)：253(M+1),255(M+3)
(d)8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶之合成
取4,8-二氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(10.0 mg,0.04 mmol)溶於DMF(0.3 mL)，於其內添加N-甲基哌(23.3μL,0.21 mmol)與TEA(58.0μL,0.42 mmol)。反應混 合物於室溫下攪拌1小時，經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：9)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(3.7 mg,30%)。
LC/MS ESI(+)：317(M+1),319(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：8.55(s,1H),8.11(s,1H),7.99(d,1H,J=2.4 Hz),4.46(m,4H),4.22(s,3H),2.60(m,4H),2.36(s,3H)
實施例44
1-(8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取4,8-二氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(10.0 mg,0.04 mmol)溶於DMF(0.3 mL)，於其內添加四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(39.1 mg,0.21 mmol)與TEA(58.0 μL,0.42 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，減壓濃縮，未純化即溶於DCM(1.0 mL)，然後添加TFA(0.2 mL)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為1-(8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(3.2 mg,25%)。
LC/MS ESI(+)：303(M+1),305(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3+MeOH-d 4)；δ：8.47(s,1H),8.27(s,1H),8.13(d,1H,J=2.4 Hz),4.89(m,2H),4.71(m,2H),4.23(s,3H),3.99(m,1H),2.76(s,3H)。
實施例45
8-氯-2-甲基-4-(哌 -1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶之合成
取4,8-二氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(10.0 mg,0.04 mmol)溶於DMF(0.3 mL)，於其內添加哌-1-羧酸第三丁酯(39.1 mg,0.21 mmol)與TEA(58.0μL,0.42 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，減壓濃縮，未純化即溶於DCM(1.0 mL)，然後添加TFA(0.2 mL)。反應混合物於室溫下攪拌1小時與經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為8-氯-2-甲基-4-(哌-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(2.0 mg,16%)。
LC/MS ESI(+)：303(M+1),305(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：8.50(d,1H,J=2.7 Hz),8.16(s,1H),8.04(d,1H,J=2.7 Hz),4.52(m,4H),4.20(s,3H),3.17(m,4H)。
實施例46
8-氯-4-(4-甲基哌 -1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡 之合成
(a)2,7-二氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(500.0 mg,2.13 mmol)與TEA(3.1 mL,21.30 mmol)溶於DCM(15.0 mL)，於其內於0℃下緩慢添加於DCM(5.0 mL)中稀釋之N-甲基哌(0.3 mL,2.34mmol)。反應混合物於室溫下攪拌12小時，倒至 飽和NH4Cl水溶液，然後以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=20：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為2,7-二氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(331.0 mg,52%)。
LC/MS ESI(+)：298(M+1),300(M+3)
(b)7-氯-N-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡-2-胺之合成
取2,7-二氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(100.0 mg,0.34 mmol)與2,2-二乙氧基乙基胺(2.0 mL)之混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物倒至水中，以DCM(30.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾，得到黃色固體化合物為7-氯-N-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡-2-胺。
LC/MS ESI(+)：395(M+1),397(M+3)
(c)8-氯-4-(4-甲基哌-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡之合成
取未純化之7-氯-N-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡-2-胺與TsOH(128.0 mg,0.68 mmol)溶於IPA(5.0 mL)之混合物於100℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫與減壓蒸餾。反應混合物倒至DCM(30.0 mL)中萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水Na2SO4脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM： MeOH=20：1至90：10)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為8-氯-4-(4-甲基哌-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡(56.0 mg,2個步驟55%)。
LC/MS ESI(+)：303(M+1),305(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：8.81(d,1H,J=2.4Hz),8.74(d,1H,J=1.2Hz),8.53(d,1H,J=2.4Hz),7.72(d,1H,J=1.4Hz),4.42(bs,4H),2.49(m,4H),2.23(s,3H)
實施例47
8-氯-4-(哌 -1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡 之合成
(a)4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成
取2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(400.0 mg,1.71 mmol)與TEA(2.4 mL,17.10 mmol)溶於DCM(8.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加於DCM(2.0mL)中稀釋之哌-1-羧酸第三丁酯(350.0 mg,1.88 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時，倒至飽和NH4Cl水溶液，然後以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=19：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：384(M+1),386(M+3)
(b)4-(7-氯-2-((2,2-二乙氧基乙基)胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯之合成
取未純化之4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌 -1-羧酸第三丁酯與2,2-二乙氧基乙基胺(2.0 mL)之混合物於室溫下攪拌12小時，倒至水中，然後以EtOAc(30.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾，得到黃色固體化合物為4-(7-氯-2-((2,2-二乙氧基乙基)胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：481(M+1),483(M+3)
(c)8-氯-4-(哌-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡之合成
取未純化之4-(7-氯-2-((2,2-二乙氧基乙基)胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)哌-1-羧酸第三丁酯與TsOH(662.0 mg,3.48 mmol)溶於IPA(10.0 mL)之混合物於100℃下攪拌1小時後，冷卻至室溫與減壓蒸餾。反應混合物倒至水中，使用NaHCO3水溶液中和(pH=7)，然後以DCM(50.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=20：1至90：10)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為8-氯-4-(哌-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡(155.0 mg,2個步驟31%)。
LC/MS ESI(+)：289(M+1),291(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：8.79(d,1H,J=2.5Hz),8.74(m,1H),8.52(d,1H,J=2.4Hz),7.72(m,1H),4.35(bs,4H),2.84(m,4H)
實施例48
1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)(1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
添加(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(50.0 mg,0.11 mmol)、N,N’-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.0 mg,0.01 mmol)、CuI(1.1 mg,5.50μmol)與KI(38.0 mg,0.22 mmol)至1-丁醇(1.0 mL)中，於100℃下攪拌18小時，減壓蒸餾後，經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2至95：5)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為(1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(25.0 mg,45%)。
LC/MS ESI(+)：482(M+1)
(b)1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取(1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(25.0 mg,0.05 mmol)溶於DCM(3.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加TFA(0.5 mL)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，及減壓蒸餾。殘餘物使用NaHCO3水溶液中和(pH=7)，以DCM/MeOH(9/1，30.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾，減壓蒸餾後，經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=96：4)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色 固體化合物為1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(15.0 mg,75%)。
LC/MS ESI(+)：382(M+1)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.96(s,1H),8.97(d,1H,J=2.1Hz),8.68(d,1H,J=2.1Hz),4.89(m,1H),4.42(m,2H),4.00(m,1H),3.70(m,1H),2.29(s,3H)
實施例49
8-碘-4-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)5-碘吡啶-2,3-二胺之合成
添加5-碘-3-硝基吡啶-2-胺(2000.0 mg,7.55mmol)、Fe(4800.0 mg,85.90 mmol)與濃HCl(0.1 mL)至EtOH(7.0 mL)與水(2.0 mL)之混合物中，懸浮液於100℃下攪拌30。反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土過濾，然後減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到褐色固體化合物為5-碘吡啶-2,3-二胺(1710.0 mg,97%)。
LC/MS ESI(+)：236(M+1)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：7.37(d,1H,J=2.1Hz),6.91(d,1H,J=2.1Hz),5.59(s,2H),4.91(s,2H)
(b)2,3-二氯-7-碘吡啶并[2,3-b]吡之合成
取5-碘吡啶-2,3-二胺(1400.0 mg,5.96 mmol)與草酸二乙酯(10.0 mL)之混合物於100℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。添加Et2O至反應混合物中以形成固體，隨後過濾所 形成之固體，及減壓乾燥，得到褐色固體化合物為7-碘吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇。取未純化之7-碘吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇與POCl3(15.0 mL)之混合物於150℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。反應混合物倒至冰水中，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到褐色固體化合物為2,3-二氯-7-碘吡啶并[2,3-b]吡(1080.0 mg,56%)。
LC/MS ESI(+)：326(M+1),328(M+3)
(c)2-氯-7-碘-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2,3-二氯-7-碘吡啶并[2,3-b]吡(50.0 mg,0.15 mmol)與TEA(213.0μL,1.53 mmol)溶於DCM(2.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加N-甲基哌(16.0μL,0.15 mmol)。反應混合物於0℃下攪拌1小時，濃縮後，經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為2-氯-7-碘-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(40.0 mg,67%)。
LC/MS ESI(+)：390(M+1),392(M+3)
(d)2-肼基-7-碘-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2-氯-7-碘-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(40.0 mg,0.10 mmol)與肼單水合物(7.5μL,0.15 mmol)溶於EtOH(1.0 mL)，於室溫下攪拌3小時以形成固體。過濾所形成之固體，得到黃色固體化合物為2-肼基-7-碘-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(39.4 mg,100%)。
LC/MS ESI(+)：386(M+1)
(e)8-碘-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取2-肼基-7-碘-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(39.4 mg,0.10 mmol)與正甲酸三甲酯(2.0 mL)之混合物於80℃下攪拌3小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，過濾所形成之固體，與減壓乾燥。殘餘物經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為8-碘-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(13.5 mg,34%)。
LC/MS ESI(+)：396(M+1)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：10.00(s,1H),9.00(d,1H,J=2.1Hz),8.71(d,1H,J=2.1Hz),4.57-4.17(m,4H),2.52(m,4H),2.24(s,3H)
實施例50
N-甲基-1-(8-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)四氫吖唉-3-胺之合成
(a)5-甲基吡啶-2,3-二胺之合成
取5-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(50000.0 mg,0.33 mol)溶於MeOH/EtOAc(1000.0 mL)，於其內添加10% Pd/C(5000.0 mg)。在燒瓶中改充氫氣。反應混合物於室溫下反應8小時後，經矽藻土過濾，減壓蒸發，得到褐色固體化合物為5-甲基吡啶-2,3-二胺(98000.0 mg,82%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)；δ：7.48(s,1H),6.74(s,1H), 4.06(bs,2H),3.27(bs,2H),2.16(s,3H)
(b)7-甲基吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇之合成
添加5-甲基吡啶-2,3-二胺(98000.0 mg,0.80 mol)與草酸(76900.0 mg,0.85 mol)至3N HCl(784.0 mL)。混合物於120℃下攪拌24小時後，冷卻至室溫。過濾所形成之固體與減壓乾燥，得到褐色固體化合物為7-甲基吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇(140000.0 mg,100%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：12.26(bs,1H),11.97(bs,1H),7.90(s,1H),7.25(s,1H),2.25(s,3H)
(c)2,3-二氯-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡之合成
取7-甲基吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇(140000.0 mg,0.79 mol)與POCl3(900.0 mL)之混合物於130℃下攪拌24小時後，冷卻至室溫。反應混合物倒至冰水中以形成固體。過濾所形成之固體，減壓乾燥後，經矽石管柱層析法純化(DCM)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到褐色固體化合物為2,3-二氯-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡(55000.0 mg,33%)。
(d)(1-(2-氯-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
使2,3-二氯-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡(750.0 mg,3.47 mmol)與四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(850.0 mg,3.82 mmol)依實施例2(c)之相同方式反應，得到淺黃色固體化合物為(1-(2-氯-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(720.0 mg,57%)。
LC/MS ESI(+)：364(M+1)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：8.74(d,1H,J=2.1 Hz),7.91(d,1H,J=2.1 Hz),5.05(m,1H),4.71(m,2H),4.53(m,2H),2.99(s,3H),2.51(s,3H),1.50(s,9H)
(e)甲基(1-(8-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(1-(2-氯-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(320.0 mg,0.88 mmol)與肼單水合物(0.1 mL,3.50 mmol)溶於EtOH(8.0 mL)，於40℃下攪拌12小時。於其內添加Et2O以形成固體，過濾所形成之固體，減壓乾燥，得到深褐色化合物為(1-(2-肼基-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。使未純化之化合物(1-(2-肼基-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯與正甲酸三甲酯(4.0 mL)反應，得到褐色固體化合物為甲基(1-(8-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(92.0 mg,2個步驟29%)。
LC/MS ESI(+)：370(M+1)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：9.14(s,1H),8.52(d,1H,J=2.1 Hz),7.84(d,1H,J=2.1 Hz),4.60(m,5H),2.99(s,3H),2.46(s,3H),1.47(s,9H)
(f)N-甲基-1-(8-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺之合成
取甲基(1-(8-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(90.0 mg,0.24 mmol)溶於DCM(2.0 mL)與TFA(3.0 mL)之混合物。反應混合物於0℃下攪拌1小時後，經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=50：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為N-甲基-1-(8-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺(39.0 mg,59%)。
LC/MS ESI(+)：270(M+1)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：9.13(s,1H),8.51(d,1H,J=2.1 Hz),7.83(d,1H,J=2.1 Hz),5.09(m,1H),4.75-4.55(m,2H),4.20(m,1H),3.89(m,1H),2.50(s,6H)
實施例51
1-(8-(二氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)(1-(8-甲醯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
緩慢添加2.5M n-BuLi之己烷溶液至-78℃之含(1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(270.0 mg,0.56 mmol)與THF(5.6 mL)之懸浮液中。反應混合物於-78℃下攪拌10分鐘後，添加DMF(0.5 mL)與THF(2.0 mL)。反應混合物攪拌1小時，於其內添加NH4Cl水溶液，以EtOAc萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：60)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到淺白色固體化合物為(1-(8-甲醯 基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(18.0 mg,8%)。
LC/MS ESI(+)：384(M+1)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：10.14(s,1H),10.10(s,1H),9.04(d,1H,J=2.1 Hz),8.97(d,1H,J=2.1 Hz),5.09-5.00(m,2H),4.89(m,1H),4.60(m,1H),4.46(m,1H),2.94(s,3H),1.42(s,9H)
(b)(1-(8-(二氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取含(1-(8-甲醯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(11.0 mg,0.03 mmol)與Deoxo-Fluor(0.8 mL)之懸浮液於50W與70℃之微波條件下反應1.5小時後，冷卻至室溫。反應混合物倒至冰水中，於其內添加NH4Cl水溶液，以MeOH：DCM=1：20溶液萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：60)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為(1-(8-(二氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(5.0 mg,45%)。
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：9.23(s,1H),8.76(s,1H),8.19(s,1H),7.04-6.66(m,1H),5.18(m,1H),4.99(m,1H),4.74(m,1H),4.56(m,1H),4.35-4.25(m,1H),3.01(s,3H),1.49(s,9H)
(c)1-(8-(二氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
添加TFA(0.4 mL)至(1-(8-(二氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(5.0 mg,0.01 mmol)與DCM(0.6 mL)之混合物中後，於室溫下攪拌1小時。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份。於其內添加Et2O至殘餘物以形成固體。過濾所形成之固體與減壓乾燥，得到象牙色固體化合物為1-(8-(二氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(1.5 mg,41%)。
LC/MS ESI(+)：306(M+1)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：10.07(s,1H),8.83(s,1H),8.69(s,1H),7.42-7.05(m,1H),4.93(m,1H),4.52-4.40(m,2H),4.01(m,1H),3.72(m,1H),2.30(s,3H)
實施例52
N-甲基-1-(8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)四氫吖唉-3-胺之合成
(a)3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺之合成
取5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1700.0 mg,10.49 mmol)溶於濃H2SO4(10.0 mL)，然後於其內緩慢添加濃HNO3(1.7 mL,26.22 mmol)。反應混合物於80℃下攪拌48小時後，添加至冰水中，以1N NaOH水溶液鹼化(pH=9)，然後以EtOAc(200.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(n-Hex： EtOAc=50：50)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(538.0 mg,25%)。
LC/MS ESI(+)：208(M+1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)；δ：8.67(d,1H,J=1.7Hz),8.59(d,1H,J=1.7Hz),7.92(bs,1H),6.10(bs,1H)
(b)5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺之合成
添加3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(538.0 mg,2.60 mmol)與SnCl2 2H2O(2340.0 mg,10.39 mmol)至DMF(5.0 mL)中，於60℃下攪拌12小時。反應混合物倒至飽和NaHCO3水溶液中，中和(pH=7)後，以EtOAc(200.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸發，得到褐色固體化合物為5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺。
LC/MS ESI(+)：178(M+1)
(c)2,3-二氯-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
添加未純化之5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺至草酸二乙酯(10.0 mL)中。混合物於120℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，減壓過濾所形成之固體，得到褐色固體化合物為7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇。取未純化之7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇與POCl3(10.0 mL)之混合物於130℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。反應混合物倒至冰水以形成固體。過濾所形成之固體後，減壓乾燥，得到褐色固體化合物為2,3-二氯-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡(370.0 mg,3個步 驟53%)。
LC/MS ESI(+)：268(M+1),270(M+3),272(M+5)
(d)(1-(2-氯-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取2,3-二氯-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡(100.0 mg,0.37 mmol)與TEA(0.26 mL,1.85 mmol)溶於DCM(10.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加於DCM(5.0 mL)與TEA(0.26 mL,1.85 mmol)中稀釋之四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(83.0 mg,0.37 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時。反應混合物倒至飽和NH4Cl水溶液，以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到褐色固體化合物為(1-(2-氯-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：418(M+1)
(e)(1-(2-肼基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取未純化之(1-(2-氯-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯與肼單水合物(47.0 mg,0.93mmol)溶於EtOH(5.0mL)，於室溫下攪拌12小時後，減壓蒸餾。於其內添加Et2O以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到黃色固體化合物為(1-(2-肼基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉 -3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：414(M+1)
(f)甲基(1-(8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取未純化之(1-(2-肼基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯與正甲酸三甲酯(10.0 mL)之混合物於80℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到象牙色固體化合物為甲基(1-(8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：424(M+1)
(g)N-甲基-1-(8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺之合成
取未純化之甲基(1-(8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯溶於DCM(4.0 mL)，然後於0℃下於其內緩慢添加TFA(0.5 mL)。反應混合物於室溫下攪拌1小時。反應混合物減壓蒸餾。殘餘物使用NaHCO3水溶液中和(pH=7)，然後以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為N-甲基-1-(8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺(26.7 mg,4個 步驟20%)。
LC/MS ESI(+)：324(M+1)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：10.1(s,1H),9.01(bs,1H),8.83(bs,1H),4.95(m,1H),4.48(m,2H),4.03(m,1H),3.74(m,1H),2.30(s,3H)
實施例53
4-(4-甲基哌 -1-基)-8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)2-氯-3-(4-甲基哌-1-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2,3-二氯-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡(50.0 mg,0.19 mmol)與TEA(0.3 mL,1.90 mmol)溶於DCM(5.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加於DCM(5.0 mL)中稀釋之N-甲基哌(21.0μL,0.19 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時，倒至飽和NH4Cl水溶液，然後以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0)。收集及蒸發含產物溶離份，，得到黃色固體化合物為2-氯-3-(4-甲基哌-1-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡(53.0 mg,85%)。
LC/MS ESI(+)：332(M+1),334(M+3)
(b)4-(4-甲基哌-1-基)-8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取2-氯-3-(4-甲基哌-1-基)-7-(三氟甲基)吡啶并 [2,3-b]吡(53.0 mg,0.16 mmol)與肼單水合物(0.1 mL,2.04 mmol)溶於EtOH(2.0mL)，於室溫下攪拌1小時，然後減壓蒸餾。反應混合物倒至飽和NH4Cl水溶液，然後以DCM(30.0mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓乾燥，得到黃色固體化合物為2-肼基-3-(4-甲基哌-1-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡。取未純化之2-肼基-3-(4-甲基哌-1-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡與正甲酸三甲酯(2.0 mL)之混合物於80℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為4-(4-甲基哌-1-基)-8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(14.3 mg,3個步驟23%)。
LC/MS ESI(+)：338(M+1)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：10.13(s,1H),9.05(d,1H,J=2.1Hz),8.87(d,1H,J=2.1Hz),5.00~4.00(m,4H),2.53(m,4H),2.26(s,3H)
實施例54
1-(8-乙炔基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)甲基(1-(8-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
添加(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(50.0 mg,0.12 mmol)、TMS-乙炔(81.0μL,0.58 mmol)、PdCl2(PPh3)2(8.1 mg,0.01 mmol)、CuI(4.4 mg,0.02 mmol)與TEA(0.5 mL)至DMF(0.5 mL)中，使混合物於50W與70℃之微波條件下反應1.5小時後，冷卻至室溫。添加DCM至反應混合物以形成固體，過濾所形成之固體，得到灰色固體。所得灰色固體於MeOH：DCM=1：9溶液中攪拌，然後過濾。濾液減壓蒸餾，得到灰色固體化合物為甲基(1-(8-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(50.0 mg,96%)。
LC/MS ESI(+)：452(M+1)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)δ：10.00(s,1H),8.75(d,1H,J=2.1 Hz),8.57(d,1H,J=2.1 Hz),5.25-4.85(m,2H),4.82(m,1H),4.51(m,1H),4.41(m,1H),2.93(s,3H),1.42(s,9H),0.27(s,9H)
(b)1-(8-乙炔基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取甲基(1-(8-((三甲基矽烷基)乙炔基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(50.0 mg,0.11 mmol)溶於4N HCl之二烷溶液(1.0 mL)。反應混合物於室溫下攪拌1小時以形成固體，過濾所形成之固體。所得固體溶於THF(1.0 mL)，添加TBAF(0.2 mL,0.22 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，於其內 添加MeOH以形成固體。過濾所形成之固體後，減壓乾燥，得到象牙色固體化合物為1-(8-乙炔基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(6.0 mg,19%)。
LC/MS ESI(+)：280(M+1)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.99(s,1H),8.76(d,1H,J=1.8 Hz),8.60(d,1H,J=1.8 Hz),4.94(m,1H),4.60-4.40(m,3H),4.10(m,1H),3.81(m,1H),3.16(m,1H),2.36(s,3H)
實施例55
N-甲基-1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)四氫吖唉-3-胺之合成
(a)甲基(1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
添加(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(150.0 mg,0.35 mmol)、三丁基乙烯基錫(1.0 mL,3.45 mmol)、Pd(OAc)2(15.0 mg,0.07 mmol)、CuI(39.4 mg,0.21 mmol)、P(o-Tol)3(42.0 mg,0.14 mmol)與TEA(240.0μL,1.73 mmol)至CH3CN(2.5 mL)中。使混合物於100W與100℃微波條件下反應3小時後，冷卻至室溫。反應混合物經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：60)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為甲基(1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(15.0 mg,11%)。
LC/MS ESI(+)：382(M+1)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：10.00(s,1H),8.78(s,1H),8.62(bs,1H),6.86(m,1H),6.06(m,1H),5.45(m,1H),5.20-4.65(m,3H),4.65-4.20(m,2H),2.93(s,3H),1.42(s,9H)
(b)N-甲基-1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺之合成
取甲基(1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(15.0 mg,0.02 mmol)溶於DCM(0.6 mL)，於其內添加TFA(0.4 mL)。反應混合物於室溫下攪拌1小時後，經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為N-甲基-1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺(1.5 mg,29%)。
LC/MS ESI(+)：282(M+1)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.99(s,1H),8.76(s,1H),8.60(s,1H),6.86(m,1H),6.06(m,1H),5.45(m,1H),4.90(m,1H),4.55-4.25(m,2H),3.99(m,1H),3.71(m,1H),2.29(s,3H)
實施例56
1-(8-乙基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取甲基(1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(12.0 mg,0.03 mmol)溶於MeOH(1.0 mL)，於其內添加10% Pd/C(4.8 mg)。 在燒瓶中改填充氫氣，然後反應12小時。反應混合物經經矽藻土過濾，然後減壓蒸餾。殘餘物溶於DCM(0.6 mL)，於其內添加TFA(0.4 mL)。反應混合物攪拌1小時後，經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為1-(8-乙基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(3.5 mg,39%)。
LC/MS ESI(+)：284(M+1)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：9.15(s,1H),8.52(d,1H,J=2.1 Hz),7.82(d,1H,J=2.1 Hz),5.09(m,1H),4.78-4.50(m,2H),4.22(m,1H),3.85(m,1H),2.80(q,2H,J=7.5 Hz),2.49(s,3H),1.35(t,3H,J=7.5 Hz)
實施例57
4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -8-醇之合成
取1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(38.0 mg,0.13 mmol)溶於DCM(3.0 mL)，然後冷卻至-78℃。添加1M濃度之三溴甲硼烷(3.0 mL)之DCM溶液。讓溫度慢慢上升至40℃。攪拌反應混合物12小時，然後冷卻至-78℃，於其內添加MeOH(3.0 mL)。讓反應混合物溫度上升至室溫。然後濃縮反應混合物，經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=95：5至90：10)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e] [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-醇(18.0 mg,50%)。
LC/MS ESI(+)：272(M+1)
1H-NMR(300MHz,MeOH-d 4)；δ：9.73(s,1H),8.20(m,1H),7.90(m,1H),4.81(m,2H),4.45(m,2H),4.01(m,1H),2.59(s,3H)
實施例58
1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)(1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取含MeOH(4.5 mL)與NaH(450.0 mg)之混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後加至(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(300.0 mg,0.69 mmol)與CuI(262.8 mg,1.38 mmol)溶於DMF(4.5 mL)之溶液中。讓反應混合物於60W與90℃之微波條件下反應30分鐘，冷卻至室溫後，濃縮，經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為(1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(49.0 mg,55%)。
LC/MS ESI(+)：386(M+1)
(b)1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取(1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(49.0 mg,0.13 mmol)溶於DCM(0.6mL)，於0℃下於其內緩慢添加TFA(0.4mL)。反應混合物於室溫下攪拌1小時後，濃縮，經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(25.0 mg,33%)。
LC/MS ESI(+)：286(M+1)
1H-NMR(300MHz,MeOH-d 4)；δ：9.82(s,1H),8.30(d,1H,J=2.7Hz),8.15(d,1H,J=2.7Hz),4.76-4.19(m,4H),4.00(s,3H),3.83(m,1H),2.43(s,3H)
實施例59
1-(8-(二氟甲氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)(1-(8-(苯甲基氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(1-(8-(苯甲基氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(200.0 mg,0.60 mmol)、1,10-啡啉(21.6 mg,0.12 mmol)、碳酸銫(391.0 mg,1.20 mmol)與CuI(114.3 mg,0.60 mmol)溶於苯甲基醇(4.0 mL)。混合物於100W與100℃之微波條件下反應下2小時後，冷卻至室溫，於其內添加36.0mL水。反應混合物減壓濃縮，經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為 (1-(8-(苯甲基氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(120.0 mg,43%)。
LC/MS ESI(+)：462(M+1)
(b)(1-(8-羥基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
(1-(8-(苯甲基氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(120.0 mg,0.32 mmol)與10%Pd/C(30.0mg)溶於MeOH(10.0mL)。在燒瓶中改填充氫氣，然後於室溫下攪拌3天。反應混合物經過矽藻土過濾，減壓蒸餾後，經管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為(1-(8-羥基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(40.0 mg,34%)。
LC/MS ESI(+)：372(M+1)
(c)1-(8-(二氟甲氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取(1-(8-羥基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(20.0 mg,0.05 mmol)溶於CH3CN(0.7 mL)，於其內添加溶於水(0.7 mL)之KOH(60.0 mg,1.08 mmol)，然後於其內添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(60.0μL,0.32 mmol)。混合物於室溫下攪拌2小時。反應混合物減壓濃縮，未進一步純化即溶於DCM(1.0 mL)，然後於其內添加TFA(0.2 mL)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為1-(8-(二氟甲氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(10.0 mg,17%)。
LC/MS ESI(+)：322(M+1)
1H-NMR(300MHz,MeOH-d 4)；δ：9.79(s,1H),8.41(m,2H),7.24-6.75(m,1H),5.03(m,1H),4.57(m,2H),4.15(m,1H),3.82(m,1H),2.43(s,3H)
實施例60
8-氯-7-甲氧基-4-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
取7,8-二氯-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(10.0 mg,0.03 mmol)與NaH(4.0 mg：60%油溶液，0.12 mmol)溶於MeOH(1.0 mL)。使混合物於60W與90℃之微波條件下反應1小時。反應混合物減壓蒸餾後，經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=99：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為8-氯-7-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(3.7 mg,37%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1),336(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.91(s,1H),8.85(s,1H),4.41(m,4H),4.01(m,3H),2.50(m,4H),2.26(s,3H)
實施例61
8-氯-7-甲氧基-4-(哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
取4-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)哌-1-羧酸第三丁酯(20.0 mg,0.05 mmol)(由2,3,6,7-四氯吡啶并[2,3-b]吡依實施例2之(c)至(e)之相同方式製得)與NaH(9.0 mg：60%油溶液，0.25 mmol)溶於MeOH(1.0 mL)。混合物於60W與90℃之微波條件下攪拌1小時，然後減壓蒸餾。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為4-(8-氯-7-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)哌-1-羧酸第三丁酯。取4-(8-氯-7-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)哌-1-羧酸第三丁酯溶於DCM(2.0mL)，然後於0℃下於其內慢慢添加TFA(0.5mL)。反應混合物於室溫下攪拌2小時後，減壓蒸餾。殘餘物使用TEA(pH=7)中和後，經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=99：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為8-氯-7-甲氧基-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(9.0 mg,2個步驟60%)。
LC/MS ESI(+)：320(M+1),322(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.98(s,1H),8.92(s,1H),4.40(m,4H),4.08(s,3H),2.94(m,4H)
實施例62
7,8-二氯-4-(哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
取4-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)哌-1-羧酸第三丁酯(20.0 mg,0.05 mmol)溶於DCM(2.0 mL)，於0℃下於其內慢慢添加TFA(0.5 mL)。反應混合物於室溫下攪拌2小時與減壓蒸餾。殘餘物使用TEA中和(pH=7)，經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=99：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為7,8-二氯-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(14.0 mg,92%)。
LC/MS ESI(+)：324(M+1),326(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：10.01(s,1H),9.08(s,1H),5.00-4.00(m,4H),2.95(m,4H)
實施例63
8-氯-7-乙氧基-4-(哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
取4-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)哌-1-羧酸第三丁酯(20.0 mg,0.05 mmol)與NaOEt(16.0 mg,0.25 mmol)溶於EtOH(1.0 mL)。使混合物於60W與90℃之微波條件下反應1小時，冷卻至室溫，減壓蒸餾後，經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=99：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為4-(8-氯-7-乙氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)哌-1-羧酸第三丁酯。取4-(8-氯-7-乙氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)哌-1-羧酸第三丁酯溶於 DCM(2.0 mL)，於0℃下於其內慢慢添加TFA(0.5 mL)。反應混合物於室溫下攪拌2小時與減壓蒸餾。殘餘物使用TEA中和(pH=7)後，經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=99：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為8-氯-7-乙氧基-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(4.0 mg,2個步驟25%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1),336(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.98(m,1H),8.91(m,1H),4.53(q,2H,J=7.1Hz),4.40(m,4H),2.95(m,4H),1.46(t,3H,J=7.1Hz)
實施例64
8-氯-4-(4-甲基哌 -1-基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
取7,8-二氯-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(10.0 mg,0.03 mmol)與NaH(12.0 mg：60%油溶液，0.30mmol)溶於CF3CH2OH(1.0mL)。混合物於60W與120℃之微波條件下攪拌1小時，減壓蒸餾後，經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=99：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為8-氯-4-(4-甲基哌-1-基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(3.51 mg,29%)。
LC/MS ESI(+)：402(M+1),404(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.93(m,1H),8.93(m,1H),5.14(q,2H,J=8.9Hz),4.43(m,4H),2.50(m,4H),2.25(s,3H)
實施例65
1-(8-溴-9-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)5-溴-4-甲基吡啶-2,3-二胺之合成
取5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(700.0 mg,3.02 mmol)、Fe(1680.0 mg,30.20 mmol)與濃HCl(50.0μL)加至EtOH(2.8 mL)與水(0.7 mL)中。懸浮液於100℃下攪拌30分鐘.反應混合物冷卻至室溫，經過矽藻土過濾，然後減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到褐色固體化合物為5-溴-4-甲基吡啶-2,3-二胺(550.0 mg,90%)。
LC/MS ESI(+)：202(M+1),204(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：7.37(s,1H),5.49(s,2H),4.74(s,2H),2.12(s,3H)
(b)7-溴-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇之合成
取5-溴-4-甲基吡啶-2,3-二胺(550.0 mg,2.72 mmol)與草酸二乙酯(10.0 mL)之混合物於100℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。添加Et2O至反應混合物以形成固體，過濾所形成之固體，減壓乾燥，得到褐色固體化合物為7-溴-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇(595.0 mg,85%)。
LC/MS ESI(+)：256(M+1),258(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：12.40(s,1H),11.57(s,1H),8.19(s,1H),2.45(s,3H)
(c)7-溴-2,3-二氯-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡之合成
取7-溴-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇(560.0 mg,2.19 mmol)與POCl3(5.0 mL)之混合物於100℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。反應混合物倒至冰水以形成固體。過濾所形成之固體與減壓乾燥。所得固體溶於DCM，經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：9)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到紅色固體化合物為7-溴-2,3-二氯-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡(365.0 mg,54%)。
LC/MS ESI(+)：292(M+1),294(M+3),296(M+5)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.25(s,1H),2.78(s,3H)
(d)(1-(7-溴-2-氯-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
添加TEA(72.0μL,0.51 mmol)至0℃之7-溴-2,3-二氯-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡(50.0 mg,0.17 mmol)、四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(40.0 mg,0.18 mmol)與DCM(1.7 mL)之混合物中，攪拌1小時。反應混合物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：5)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(1-(7-溴-2-氯-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(58.0 mg,76%)。
LC/MS ESI(+)：442(M+1),444(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.85(s,1H),4.86(m,1H),4.65-4.55(m,2H),4.49-4.40(m,2H),2.90(s,3H),2.66(s,3H),1.41(s,9H)
(e)(1-(8-溴-9-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
添加肼單水合物(20.0μL,0.63 mmol)至含(1-(7-溴-2-氯-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(56.0 mg,0.13 mmol)與EtOH(1.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後減壓蒸餾。添加Et2O至殘餘物以形成固體。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到褐色固體化合物為(1-(7-溴-2-肼基-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。取未純化之(1-(7-溴-2-肼基-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯溶於正甲酸三甲酯(2.0 mL)，於85℃下攪拌3小時。反應混合物冷卻至室溫，然後減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到淡褐色固體化合物為(1-(8-溴-9-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(25.0 mg,45%)。
LC/MS ESI(+)：448(M+1),450(M+3)
(f)1-(8-溴-9-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
添加TFA(0.4 mL)至(1-(8-溴-9-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(25.0 mg,0.06 mmol)與DCM(0.6 mL)之混合物中，於室溫下攪拌1小時。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份。添加 Et2O至殘餘物以形成固體，過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到象牙色固體化合物為1-(8-溴-9-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(13.0 mg,68%)。
LC/MS ESI(+)：348(M+1),350(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.82(s,1H),8.63(s,1H),4.90(m,1H),4.45-4.35(m,2H),3.99(m,1H),3.71(m,1H),2.90(s,3H),2.30(s,3H)
實施例66
8-溴-9-甲基-4-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成法
(a)7-溴-2-氯-8-甲基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
添加TEA(72.0μL,0.51 mmol)至0℃之7-溴-2,3-二氯-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡(50.0 mg,0.17 mmol)、N-甲基哌(20.0μL,0.18 mmol)與DCM(1.7 mL)混合物中，攪拌1小時。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：5)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為7-溴-2-氯-8-甲基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(50.0 mg,82%)。
LC/MS ESI(+)：356(M+1),358(M+3),360(M+5)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ=8.96(s,1H),3.64-3.58(m,4H),2.69(s,3H),2.55-2.50(m,4H),2.25(s,3H)
(b)8-溴-9-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三 唑并[4,3-a]吡之合成
添加肼單水合物(22.0μL,0.70 mmol)至7-溴-2-氯-8-甲基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(50.0 mg,0.14 mmol)與EtOH(1.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後減壓蒸餾。添加Et2O至殘餘物以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到黃色固體化合物為7-溴-2-肼基-8-甲基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡。取未純化之7-溴-2-肼基-8-甲基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡溶於正甲酸三甲酯(2.0 mL)，然後於85℃下攪拌3小時。反應混合物隨後冷卻至室溫與減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為8-溴-9-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(24.0 mg,47%)。
LC/MS ESI(+)：362(M+1),364(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.85(s,1H),8.66(s,1H),4.60-4.30(m,4H),2.92(s,3H),2.54-2.50(m,4H),2.25(s,3H)
實施例67
1-(8,9-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)N-(4-氯吡啶-2-基)特戊醯胺之合成
取4-氯吡啶-2-胺(1500.0 mg,11.70 mmol)溶於吡啶(6.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加特戊醯氯(2.2 mL,17.50 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌12小時，倒至水中，以 EtOAc(100.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(n-Hex：EtOAc=90：10至80：20)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為N-(4-氯吡啶-2-基)特戊醯胺(2460.0 mg,99%)。
LC/MS ESI(+)：213(M+1),215(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：10.12(s,1H),8.32(d,1H,J=5.3Hz),8.16(s,1H),7.25(d,1H,J=5.3Hz),1.23(s,9H)
(b)N-(4,5-二氯吡啶-2-基)特戊醯胺之合成
取N-(4-氯吡啶-2-基)特戊醯胺(2160.0 mg,10.16 mmol)與N-氯琥珀醯亞胺(6781.0 mg,50.78 mmol)溶於無水CH3CN(100.0 mL)中。混合物於70℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫。反應混合物倒至水中，以EtOAc(100.0 mL)萃取。有機層使用1N NaOH與鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(n-Hex：EtOAc=90：10)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為N-(4,5-二氯吡啶-2-基)特戊醯胺(1990.0 mg,79%)。
LC/MS ESI(+)：247(M+1),249(M+3),251(M+5)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：10.29(s,1H),8.54(s,1H),8.34(s,1H),1.23(s,9H)
(c)4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺之合成
於10℃下緩慢添加N-(4,5-二氯吡啶-2-基)特戊醯胺(1990.0 mg,8.05 mmol)並溶解於濃H2SO4(11.0 mL)中，然後 於其內緩慢添加濃HNO3/濃H2SO4(332.0μL/415.0μL)。反應混合物於室溫下攪拌2.5小時，倒至冰水中，以1N NaOH水溶液鹼化(pH=9)，然後以EtOAc(200.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(n-Hex：EtOAc=90：10至80：20)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(548.0 mg,32%)。
LC/MS ESI(+)：208(M+1),210(M+3),212(M+5)
(d)4,5-二氯吡啶-2,3-二胺之合成
取4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(548.0 mg,2.63 mmol)、Zn粉(1274.0 mg,19.50 mmol)與無水CaCl2(1578.0 mg,14.20 mmol)加至95% EtOH(20.0 mL)中，混合物於100℃下攪拌1小時。反應混合物經過矽藻土過濾，減壓蒸發，得到褐色固體化合物為4,5-二氯吡啶-2,3-二胺。
LC/MS ESI(+)：178(M+1),180(M+3),182(M+5)
(e)2,3,7,8-四氯吡啶并[2,3-b]吡之合成
取未純化之4,5-二氯吡啶-2,3-二胺加至草酸二乙酯(10.0 mL)中。混合物於120℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到淡褐色固體化合物為7,8-二氯吡啶并[2,3-b]吡-2,3(1H,4H)-二酮。取未純化之7,8-二氯吡啶并[2,3-b]吡-2,3(1H,4H)-二酮與POCl3(10.0 mL)之混合物於130℃下攪拌48小時後，冷卻至室溫。反應混合物倒至冰水以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到褐色固體 化合物為2,3,7,8-四氯吡啶并[2,3-b]吡(290.0 mg,3個步驟41%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.35(s,1H)
(f)甲基(1-(2,7,8-三氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取2,3,7,8-四氯吡啶并[2,3-b]吡(100.0 mg,0.37 mmol)與TEA(0.3 mL,1.85 mmol)溶於DCM(8.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加於DCM(2.0 mL)中稀釋之四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(83.0 mg,0.37 mmol)與TEA(0.3 mL,1.85 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，倒至飽和NH4Cl水溶液中，以DCM(30.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾與減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到褐色固體化合物為甲基(1-(2,7,8-三氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：418(M+1),420(M+3)
(g)(1-(7,8-二氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取未純化之甲基(1-(2,7,8-三氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯與肼單水合物(46.0 mg,0.93mmol)溶於EtOH(3.0mL)。混合物於室溫下攪拌20分鐘與減壓蒸餾，得到(1-(7,8-二氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：414(M+1),416(M+3)
(h)(1-(8,9-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取未純化之(1-(7,8-二氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯與正甲酸三甲酯(2.0 mL)之混合物於80℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到(1-(8,9-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：424(M+1),426(M+3)
(i)1-(8,9-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取未純化之(1-(8,9-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯溶於DCM(2.0mL)，於0℃下於其內慢慢添加TFA(0.5mL)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，及減壓蒸餾。殘餘物使用TEA中和，經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為1-(8,9-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(3.5 mg,4個步驟3%)。
LC/MS ESI(+)：324(M+1),326(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：10.30(s,1H),8.68(s,1H),4.94(m,1H),4.46(m,2H),4.03(m,1H),3.73(m,1H),2.30(s, 3H)
實施例68
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺鹽酸鹽之合成
取1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(200.0 mg,0.60 mmol)與4N HCl之二烷溶液(10.0mL)之混合物於室溫下攪拌12小時。過濾所形成之固體後，乾燥，得到白色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺鹽酸鹽(200.0 mg,90%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1),336(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：10.0(s,1H),9.69(bs,2H),9.00(d,1H,J=2.2Hz),8.66(d,1H,J=2.2Hz),5.20~4.80(m,2H),4.70~4.40(m,2H),4.20(m,1H),2.64(m,3H)
實施例69
1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺鹽酸鹽之合成法
取1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(190.0 mg,0.57 mmol)與4N HCl之二烷溶液(5.0 mL)之懸浮液於室溫下攪拌8小時。於其內添加Et2O以形成固體，過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到黃色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺鹽酸鹽(210.0 mg,99%)。
LC/MS ESI(+)：335(M+1),337(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.77(bs,2H),9.00(d,1H,J=2.4 Hz),8.88(d,1H,J=2.4 Hz),5.10-4.90(m,2H),4.75-4.45(m,2H),4.31(m,1H),2.66(s,3H)
實施例70
8-氯-4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)2,7-二氯-3-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(100.0 mg,0.43 mmol)與TEA(0.6 mL,4.26 mmol)溶於DCM(3.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加於DCM(1.0 mL)中稀釋之2-甲基八氫吡咯并[3,4-c]吡咯(59.1 mg,0.47 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌12小時後，濃縮，經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為2,7-二氯-3-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡(72.0 mg,52%)。
LC/MS ESI(+)：324(M+1),326(M+3)
(b)7-氯-2-肼基-3-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2,7-二氯-3-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡(72.0 mg,0.22 mmol)與肼單水合物(32.0μL,0.67 mmol)溶於EtOH(3.0 mL)。混合物於室溫下攪拌12小時，形成固體。過濾所形成之固體，得到黃色固體化合物為7-氯-2-肼基-3-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯 -2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡(71.0 mg,100%)。
LC/MS ESI(+)：320(M+1),322(M+3)
(c)8-氯-4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取7-氯-2-肼基-3-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡(71.0 mg,0.22 mmol)與正甲酸三甲酯(3.0 mL)之混合物於80℃下攪拌3小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，過濾所形成之固體，與減壓乾燥。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為8-氯-4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(20.0 mg,27%)。
LC/MS ESI(+)：330(M+1),332(M+3)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)；δ：9.14(s,1H),8.58(d,1H,J=2.4Hz),8.01(d,1H,J=2.4Hz),4.70-4.58(m,2H),4.23-4.02(m,2H),3.14-3.03(m,2H),2.71-2.65(m,4H),2.34(s,3H)
實施例71
8-溴-4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)7-溴-2-氯-3-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡(100.0 mg,0.36 mmol)與TEA(0.5 mL,3.58 mmol)溶於DCM(3.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加於DCM(1.0 mL)中稀釋之2-甲基八氫吡 咯并[3,4-c]吡咯(49.6 mg,0.39 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌12小時後，濃縮，經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為7-溴-2-氯-3-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡(63.0 mg,48%)。
LC/MS ESI(+)：368(M+1),370(M+3)
(b)7-溴-2-肼基-3-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取7-溴-2-氯-3-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡(63.0 mg,0.17 mmol)與肼單水合物(25.0μL,0.51 mmol)溶於EtOH(3.0 mL)。混合物於室溫下攪拌12小時以形成固體。過濾所形成之固體，得到黃色固體化合物為7-溴-2-肼基-3-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡(62.0 mg,100%)。
LC/MS ESI(+)：364(M+1),366(M+3)
(c)8-溴-4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取7-溴-2-肼基-3-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡(62.0 mg,0.17 mmol)與正甲酸三甲酯(3.0 mL)之混合物於90℃下攪拌6小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，過濾所形成之固體，與減壓乾燥。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex：MeOH=4：4：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為8-溴-4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡 咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(11.0 mg,16%)。
LC/MS ESI(+)：374(M+1),376(M+3)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)；δ：9.17(s,1H),8.64(d,1H,J=2.1Hz),8.14(d,1H,J=2.1Hz),4.73-4.55(m,2H),4.22-3.98(m,2H),3.12-3.02(m,2H),2.63(m,4H),2.32(s,3H)
實施例72
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-3-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(3-甲基四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(43.0 mg,0.23 mmol)與TEA(0.8 mL,0.54 mmol)加至0℃之7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡(50.0 mg,0.18 mmol)與DCM(1.8 mL)之混合物中。然後攪拌1小時，反應混合物減壓濃縮，得到黃色固體化合物為(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：428(M+1),430(M+3)
(b)(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取肼單水合物(28.0μL,0.90 mmol)加至未純化之(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯與EtOH(1.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌1小時，減壓濃縮，得到黃色固體化合 物為(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：424(M+1),426(M+3)
(c)(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取未純化之(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯與正甲酸三甲酯(3.0 mL)之懸浮液於90℃下攪拌3小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，過濾所形成之固體，減壓得到淺褐色固體化合物為(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(25.0 mg,32% in 3 steps)。
LC/MS ESI(+)：434(M+1),436(M+3)
(d)1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-3-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(25.0 mg,0.06 mmol)溶於DCM(0.6 mL)，於其內添加TFA(0.4 mL)。反應混合物於室溫下攪拌1小時後，經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到褐色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-3-甲基四氫吖唉-3-胺(9.0 mg,47%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1),336(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.95(s,1H),8.90(d,1H, J=2.4 Hz),8.59(d,1H,J=2.4 Hz),4.58(m,1H),4.47(m,1H),4.15-3.95(m,2H),2.40(bs,2H),1.43(s,3H)
實施例73
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N,3-二甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)3-((第三丁氧羰基)胺基)-3-甲基四氫吖唉-1-羧酸苯甲基酯之合成
取(3-甲基四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(400.0 mg,1.80 mmol)溶於DCM(9.0 mL)，於0℃下於其內添加氯甲酸苯甲基酯(0.8 mL,5.39 mmol)與TEA(1.3 mL,9.00 mmol)。反應混合物於室溫下反應12小時後，經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：4)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為3-((第三丁氧羰基)胺基)-3-甲基四氫吖唉-1-羧酸苯甲基酯(680.0 mg,99%)。
LC/MS ESI(+)：321(M+1)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：7.38-7.30(m,5H),5.10(s,2H),4.76(bs,1H),4.20-4.10(m,2H),3.90-3.75(m,2H),1.53(s,3H),1.44(m,9H)
(b)3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-3-甲基四氫吖唉-1-羧酸苯甲基酯之合成
取3-((第三丁氧羰基)胺基)-3-甲基四氫吖唉-1-羧酸苯甲基酯(676.0 mg,2.11 mmol)溶於THF(21.0 mL)，於其內添加NaH(110.0 mg,2.74 mmol)。攪拌反應混合物10分鐘後，添加MeI(0.2 mL,3.17 mmol)，於室溫下攪拌12小時後， 於50℃下反應12小時。反應混合物冷卻至室溫，經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：7)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到濃稠無色液體化合物為3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-3-甲基四氫吖唉-1-羧酸苯甲基酯(180.0 mg,26%)。
LC/MS ESI(+)：335(M+1)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：7.40-7.30(m,5H),5.11(s,2H),4.12-4.05(m,2H),3.75-3.60(m,2H),2.69(s,3H),1.48(s,3H),1.45(m,9H)
(c)甲基(3-甲基四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取3-((第三丁氧羰基)(甲基)胺基)-3-甲基四氫吖唉-1-羧酸苯甲基酯(180.0 mg,0.54 mmol)溶於MeOH(2.0 mL)，於其內添加10%Pd/C(18.0 mg)。在燒瓶中改填充氫氣，並攪拌12小時。反應混合物經過矽藻土過濾與減壓蒸餾，得到濃稠無色液體化合物為甲基(3-甲基四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(50.0 mg,46%)。
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：3.85-3.75(m,2H),3.23-3.15(m,2H),2.64(s,3H),1.52(s,3H),1.44(m,9H)
(d)(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
於0℃下添加TEA(90.0μL,0.65 mmol)至含甲基(3-甲基四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(47.0 mg,0.24 mmol)、7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡(60.0 mg,0.22 mmol)與DCM(2.2 mL)之混合物中，攪拌1小時。反應混合物經 矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：5)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(10.0 mg,11%)。
LC/MS ESI(+)：442(M+1),444(M+3)
(e)(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(10.0 mg,0.02mmol)溶於EtOH(1.0 mL)，於其內添加肼單水合物(3.5μL,0.11 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，減壓濃縮，得到黃色固體化合物為(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：438(M+1),440(M+3)
(f)(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取未純化之(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯溶於正甲酸三甲酯(1.0 mL)，於80℃下攪拌1小時。反應混合物隨後冷卻至室溫與減壓蒸餾，得到非典型黃色化合物為(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：448(M+1),450(M+3)
(g)1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)- N,3-二甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取未純化之(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-3-甲基四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯溶於4N HCl之二烷溶液，反應混合物於室溫下攪拌1小時，及減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：60)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N,3-二甲基四氫吖唉-3-胺(3.0 mg,3個步驟38%)。
LC/MS ESI(+)：348(M+1),350(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.95(s,1H),8.90(d,1H,J=2.4 Hz),8.59(d,1H,J=2.4 Hz),4.60-4.40(m,2H),4.18-3.96(m,2H),2.27(s,3H),1.41(s,3H)
實施例74
8-溴-4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡 -2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)7-溴-2-氯-3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
使7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡(206.0 mg,0.74 mmol)與八氫吡咯并[1,2-a]吡(102.0 mg,0.81 mmol)依實施例24(a)之相同方式反應，得到黃色固體化合物為7-溴-2-氯-3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡(180.0 mg,66%)。
LC/MS ESI(+)：370(M+1),372(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：8.93(d,1H,J=2.4 Hz),8.32(d,1H,J=2.4 Hz),4.46(m,2H),3.15(m,3H),2.92(m,1H),2.48(m,1H),2.22(m,2H),1.89(m,3H),1.57(m,1H)
(b)8-溴-4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取7-溴-2-氯-3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡(100.0 mg,0.36 mmol)與肼單水合物(0.028 mL,0.90 mmol)溶於EtOH(8.0 mL)，混合物於40℃下攪拌12小時。於其內添加Et2O/EtOH以形成固體，過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到黃色化合物為7-溴-3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡。取未純化之7-溴-3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡(60.0 mg,0.17 mmol)與正甲酸三甲酯(1.0 mL)之混合物於80℃下攪拌1.5小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到褐色固體化合物為8-溴-4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(35.0 mg,2個步驟26%)。
LC/MS ESI(+)：374(M+1),376(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：9.16(s,1H),8.70(d,1H,J=2.1 Hz),8.17(d,1H,J=2.1 Hz),6.40(m,1H),5.52(m,1H),3.57(m,1H),3.20(m,2H),2.92(m,1H),2.44(m,1H),2.20(m,2H),1.79(m,3H),1.55(m,1H)
實施例75
4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡 -2(1H)-基)-8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)2-氯-3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)-7-碘吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2,3-二氯-7-碘吡啶并[2,3-b]吡(50.0 mg,0.15 mmol)與TEA(213.0μL,1.53 mmol)溶於DCM(2.0 mL)，於0℃下於其內添加八氫吡咯并[1,2-a]吡(19.0 mg,0.15 mmol)。反應混合物於0℃下攪拌1小時後，濃縮，經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=3：97)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為2-氯-3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)-7-碘吡啶并[2,3-b]吡(38.0 mg,58%)。
LC/MS ESI(+)：416(M+1),418(M+3)
(b)3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)-2-肼基-7-碘吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2-氯-3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)-7-碘吡啶并[2,3-b]吡(38.0 mg,0.09 mmol)與肼單水合物(6.7μL,0.14 mmol)溶於EtOH(1.0 mL)。混合物於室溫下攪拌3小時以形成固體，過濾所形成之固體，得到3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)-2-肼基-7-碘吡啶并[2,3-b]吡之黃色固體化合物(37.5 mg,100%)。
LC/MS ESI(+)：412(M+1)
(c)4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)-8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取3-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)-2-肼基-7-碘吡 啶并[2,3-b]吡(39.4 mg,0.10 mmol)與正甲酸三甲酯(2.0 mL)之混合物於80℃下攪拌3小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，過濾所形成之固體，與減壓乾燥。殘餘物經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)-8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(9.0 mg,26%)。
LC/MS ESI(+)：422(M+1)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：10.01(s,1H),9.01(d,1H,J=2.1Hz),8.71(d,1H,J=2.1Hz),6.18-5.25(m,1H),3.42-3.35(m,1H),3.28-3.24(m,1H),3.20-3.15(m,1H),3.08-2.87(m,2H),2.25(m,1H),2.15-2.03(m,2H),1.88(m,1H),1.81-1.68(m,2H),1.45(m.1H)
實施例76
8-氯-4-(4-環丙基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)2,7-二氯-3-(4-環丙基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
使2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(70.0 mg,0.30 mmol)與1-環丙基哌(59.7 mg,0.30 mmol)依實施例2(c)之相同方式反應，得到黃色固體化合物為2,7-二氯-3-(4-環丙基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(59.5 mg,61%)。
LC/MS ESI(+)：324(M+1),326(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：8.93(d,1H,J=2.7 Hz),8.50(d, 1H,J=2.7 Hz),3.59(m,4H),2.74(m,4H),1.71(m,1H),0.45(m,2H),0.39(m,2H)
(b)7-氯-3-(4-環丙基哌-1-基)-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡之合成
使2,7-二氯-3-(4-環丙基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(56.7 mg,0.17 mmol)與肼單水合物(14.0μL,0.43 mmol)依實施例2(d)之相同方式反應，得到橙色固體化合物為7-氯-3-(4-環丙基哌-1-基)-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡(50.0 mg,100%)。
LC/MS ESI(+)：320(M+1),322(M+3)
(c)8-氯-4-(4-環丙基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
使7-氯-3-(4-環丙基哌-1-基)-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡(64.0 mg,0.14 mmol)與正甲酸三甲酯(2.0 mL)依實施例2(e)之相同方式，於85℃下反應2小時，得到象牙色固體化合物為8-氯-4-(4-環丙基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(40.6 mg,62%)。
LC/MS ESI(+)：330(M+1),332(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：10.01(s,1H),8.85(d,1H,J=2.7 Hz),8.57(d,1H,J=2.7 Hz),4.80-3.93(m,4H),2.73(m,4H),1.68(m,1H),0.46(m,2H),0.40(m,2H)
實施例77
4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)(1S,4S)-5-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2羧酸第三丁酯之合成
於0℃下，取TEA(0.2 mL,1.28 mmol)加至2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(100.0 mg,0.43 mmol)、(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2羧酸第三丁酯(89.0 mg,0.45 mmol)之DCM(4.3 mL)混合物中，然後攪拌3小時。反應混合物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：5)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(1S,4S)-5-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2羧酸第三丁酯(120.0 mg,71%)。
LC/MS ESI(+)：396(M+1),398(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：8.79(d,1H,J=2.7 Hz),8.11(d,1H,J=2.7 Hz),5.30(m,1H),4.78-4.55(m,1H),4.20(m,1H),3.95-3.63(m,2H),3.53(m,1H),1.99(m,2H),1.56(m,9H)
(b)(1S,4S)-5-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2羧酸第三丁酯之合成
取肼單水合物(48.0μL,1.51 mmol)加至(1S,4S)-5-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2羧酸第三丁酯(120.0 mg,0.30 mmol)與EtOH(1.5 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌1小時。隨後於其內添加Et2O以形成固體，過濾所形成之固體，與減壓乾燥。添加正甲酸三甲酯(3.0 mL)至所形成之固體中。混合物於85℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。於其內添加Et2O以 形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到黃色固體化合物為(1S,4S)-5-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2羧酸第三丁酯(91.0 mg,83%)。
LC/MS ESI(+)：402(M+1),404(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.98(m,1H),8.83(m,1H),8.56(m,1H),6.27(s,0.7H),5.27(s,0.3H),4.57(m,1H),4.24(m,0.7H),3.80(m,1H),3.50(m,1H),3.40(m,1.3H),2.20-1.98(m,2H),1.38-1.49(m,9H)
(c)4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取TFA(0.8 mL)加至(1S,4S)-5-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2羧酸第三丁酯(90.0 mg,0.22 mmol)與DCM(1.2 mL)之混合物中後，於室溫下攪拌1小時。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：60)。收集及蒸發含產物之溶離份。添加Et2O至殘餘物以形成固體，過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到象牙色固體化合物為4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(58.0 mg,85%)。
LC/MS ESI(+)：302(M+1),304(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.96(m,1H),8.79(m,1H),8.52(s,1H),6.19(s,0.7H),5.17(s,0.3H),4.16(s,0.7H),3.78(s,1H),3.70(m,1.3H),3.12-2.80(m,2H),1.95-1.70(m,2H)
實施例78
8-氯-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
取37%甲醛(28.0μL,0.38 mmol)與NaBH4(14.0 mg,0.38 mmol)加至4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(38.0 mg,0.13 mmol)與MeOH(1.3 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後減壓蒸餾。添加EtOAc與水至殘餘物中，以EtOAc萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：60)。收集及蒸發含產物之溶離份，然後於其內添加DCM/Et2O以形成固體。過濾所形成之固體後，減壓乾燥，得到象牙色固體化合物為8-氯-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(20.0 mg,50%)。
LC/MS ESI(+)：316(M+1),318(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.96(m,1H),8.79(m,1H),8.53(m,1H),6.13(s,0.7H),5.13(s,0.3H),4.40(m,0.3H),4.04(m,0.3H),3.88(m,0.7H),3.60(m,1.7H),2.97(m,1H),2.64(m,1H),2.36(s,3H),2.08-1.80(m,2H)
實施例79
8-氯-4-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷 -1-羧酸第三丁酯之合成
取2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(70.0 mg,0.30 mmol)溶於DCM(3.0 mL)，然後於0℃下於其內添加1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(60.0μL,0.30 mmol)與TEA(135.0μL,0.90 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時後，以DCM稀釋。有機層經水與鹽水洗滌，經無水MgSO4脫水，過濾後，減壓濃縮。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(n-Hex：EtOAc=3：1)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到黃色液態化合物為4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(85.0 mg,71%)。
LC/MS ESI(+)：398(M+1),400(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：8.82(d,1H,J=2.67Hz),8.12(d,1H,J=2.67Hz),4.15-3.92(m,4H),3.78-3.70(m,2H),3.57-3.38(m,2H),2.18-2.06(m,2H),1.41(s,9H)
(b)4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯之合成
取肼單水合物(6.5μL,0.60 mmol)加至4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯(82.0 mg,0.20 mmol)與EtOH(2.0 mL)之混合物中，然後於室溫下攪拌3小時。反應混合物於Et2O中稀釋後，於室溫下攪拌1小時。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到黃色固體化合物為4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：394(M+1),396(M+3)
(c)8-氯-4-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取未純化之4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯與正甲酸三甲酯(1.1 mL)之混合物於80℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫。反應混合物減壓濃縮。取未純化之4-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-羧酸第三丁酯溶於DCM(1.0 mL)，於室溫下緩慢添加TFA(0.5 mL)後，於室溫下攪拌2小時。反應混合物減壓濃縮。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=10：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為8-氯-4-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(28.0 mg,3個步驟35%)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1),306(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：9.14(s,1H),8.60(d,1H,J=2.3 Hz),8.01(d,1H,J=2.3 Hz),4.84-4.72(m,2H),4.28-4.17(m,2H),3.21(t,2H,J=5.7 Hz),2.94(t,2H,J=5.7 Hz),2.12-2.02(m,2H)
實施例80
8-氯-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成法
(a)2,7-二氯-3-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(50.0 mg,0.21 mmol)溶 於DCM(2.0 mL)，於0℃下於其內添加1-甲基-1,4-二氮雜環庚烷(26.1μL,0.21 mmol)與TEA(94.7μL,0.63 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時後，於DCM中稀釋。有機層經水與鹽水洗滌，經無水MgSO4脫水，過濾後，減壓濃縮。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=10：1)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到褐色固體化合物為2,7-二氯-3-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(42.0 mg,64%)。
LC/MS ESI(+)：312(M+1),314(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：8.80(d,1H,J=2.6 Hz),8.11(d,1H,J=2.6 Hz),4.09-4.03(m,2H),4.01-3.95(m,2H),3.02-2.93(m,2H),2.78-2.69(m,2H),2.46(s,3H),2.25-2.13(m,2H)
(b)7-氯-2-肼基-3-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取肼單水合物(3.9μL,0.36 mmol)加至2,7-二氯-3-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(38.5 mg,0.12 mmol)與EtOH(1.2 mL)之混合物中後，於室溫下攪拌2小時。反應混合物於Et2O中稀釋後，於室溫下攪拌1小時。過濾及減壓乾燥所形成之固體，得到未純化之黃色固體化合物為7-氯-2-肼基-3-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶并[2,3-b]吡。
LC/MS ESI(+)：308(M+1),310(M+3)
(c)8-氯-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e] [1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取未純化之7-氯-2-肼基-3-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶并[2,3-b]吡與正甲酸三甲酯(0.7 mL)之混合物於80℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫。反應混合物減壓濃縮後，經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=20：1)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為8-氯-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(16.0 mg,2個步驟42%)。
LC/MS ESI(+)：318(M+1),320(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：9.14(s,1H),8.59(d,1H,J=2.3 Hz),8.01(d,1H,J=2.3 Hz),4.87-4.74(m,2H),4.18-4.14(m,2H),2.92-2.86(m,2H),2.67-2.60(m,2H),2.39(s,3H),2.21-2.09(m,2H)
實施例81
(R)-1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺之合成
(a)(R)-(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡(70.0 mg,0.25 mmol)與TEA(175.0μL,1.26 mmol)溶於DCM(1.0 mL)，於0℃下於其內添加溶於DCM(0.5 mL)中之(R)-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(55.2 mg,0.28 mmol)。反應混合物於0℃下攪拌12小時後，濃縮，得到(R)-(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(111.1 mg, 100%)。
LC/MS ESI(+)：442(M+1),444(M+3)
(b)(R)-(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(R)-(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(111.1 mg,0.25 mmol)與肼單水合物(25.0μL,0.50 mmol)溶於EtOH(1.5 mL)。混合物於室溫下攪拌3小時形成固體，過濾所形成之固體，得到黃色固體化合物為(R)-(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(110.0 mg,100%)。
LC/MS ESI(+)：438(M+1),440(M+3)
(c)(R)-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(R)-(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(110.0 mg,0.25 mmol)與正甲酸三甲酯(1.0 mL)之混合物於80℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫。反應混合物濃縮，然後先經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)後，再經胺矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=50：50)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(R)-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(40.0 mg,36%)。
LC/MS ESI(+)：448(M+1),450(M+3)
(d)(R)-1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺之合成
取(R)-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)吡咯啶-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(40.0 mg,0.09 mmol)溶於DCM(1.0 mL)，添加TFA(0.4 mL)。反應混合物於室溫下攪拌1小時後，經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(R)-1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺(20.7 mg,67%)。
LC/MS ESI(+)：348(M+1),350(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.98(s,1H),8.89(d,1H,J=2.1Hz),8.57(d,1H,J=2.1Hz),4.36-4.20(m,2H),3.81-3.61(m,2H),3.30(m,1H),2.32(s,3H),2.11-1.86(m,3H)
實施例82
8-氯-4-(六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)6-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-羧酸第三丁酯之合成
取2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(150.0 mg,0.64 mmol)溶於DCM(6.0 mL)。於0℃下添加八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-羧酸第三丁酯(151.0 mg,0.67 mmol)與TEA(288.0μL,1.92 mmol)至混合物中。反應混合物於室溫下攪拌2小時後，於DCM中稀釋。有機層經水與鹽水洗滌，經無水MgSO4脫水，過濾後，減壓濃縮。殘餘物經胺矽石管柱層析法純 化(n-Hex：EtOAc=3：1)。收集及濃縮含產物溶離份，得到象牙色固體化合物為6-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-羧酸第三丁酯(173.0 mg,61%)。
LC/MS ESI(+)：424(M+1),426(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.81(d,1H,J=2.7 Hz),8.38(d,1H,J=2.7 Hz),4.69(m,1H),4.00-3.80(m,4H),3.70(m,1H),2.85(m,1H),2.26(m,1H),1.77-1.61(m,2H),1.42(s,9H),1.38-1.26(m,2H)
(b)6-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-羧酸第三丁酯之合成
取肼單水合物(37.7μL,1.20 mmol)加至6-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-羧酸第三丁酯(170.0 mg,0.40 mmol)與EtOH(4.0 mL)之混合物中後，於室溫下攪拌3小時。反應混合物於Et2O中稀釋，於室溫下攪拌1小時以形成固體。過濾所形成之固體後，減壓乾燥，得到黃色固體化合物為6-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-羧酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：420(M+1),422(M+3)
(c)6-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-羧酸第三丁酯之合成
取未純化之6-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-羧酸第三丁酯與正甲酸三甲酯 (4.0 mL)之混合物於80℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫。反應混合物減壓濃縮，經胺矽石管柱層析法純化(n-Hex：EtOAc=3：1)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為6-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-羧酸第三丁酯(79.0 mg,2個步驟46%)。
LC/MS ESI(+)：430(M+1),432(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：9.16(s,1H),8.59(d,1H,J=2.3 Hz),8.03(d,1H,J=2.3 Hz),4.91(m,1H),4.75(m,1H),4.35-4.00(m,3H),3.94-3.71(m,1H),2.81(m,1H),2.37(m,1H),1.91-1.68(m,2H),1.62-1.31(m,11H)
(d)8-氯-4-(六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取6-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)八氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-羧酸第三丁酯(76.0 mg,0.17 mmol)溶於DCM(2.0 mL)，於室溫下於其內緩慢添加TFA(126.0μL,1.70 mmol)。混合物於室溫下攪拌8小時。反應混合物減壓濃縮。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=10：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為8-氯-4-(六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(51.0 mg,91%)。
LC/MS ESI(+)：330(M+1),332(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.95(s,1H),8.77(d,1H, J=2.7 Hz),8.50(d,1H,J=2.7 Hz),4.53-4.41(m,1H),4.27-4.10(m,1H),3.84-3.64(m,2H),3.42-3.31(m,1H),2.89-2.79(m,1H),2.58-2.51(m,1H),2.44-2.26(m,2H),1.84-1.35(m,4H)
實施例83
8-氯-4-(1-甲基六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
取8-氯-4-(六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(35.0 mg,0.10 mmol)溶於MeOH(0.7 mL)，於0℃下於其內添加溶於MeOH(0.3 mL)之37%甲醛(40.5 mg,0.50 mmol)，然後添加NaBH4(18.9 mg,0.50 mmol)。混合物於室溫下攪拌3小時。反應混合物於EtOAc中稀釋。有機層經水與鹽水洗滌，經無水MgSO4脫水，過濾後，減壓濃縮。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=20：1)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到褐色固體化合物為8-氯-4-(1-甲基六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(7.4 mg,22%)。
LC/MS ESI(+)：344(M+1),346(M+3)
1H-NMR(300 MHz,CDCl3)；δ：9.15(s,1H),8.58(d,1H,J=2.3 Hz),8.02(d,1H,J=2.3 Hz),5.06(m,0.4H),4.69-4.60(m,0.6H),4.51-4.39(m,1H),4.19(m,0.4H),4.03(m,1H),3.80(m,0.6H),2.89-2.75(m,2H),2.67-2.47(m,1H),2.34(s,3H),2.18(m,1H),1.95-1.55(m,4H)
實施例84
1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N,N-二甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取NaBH4(29.0 mg,0.77 mmol)加至1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(74.0 mg,0.26 mmol)之懸浮液中，添加37%甲醛(29.0μL,0.38 mmol)與MeOH(2.5 mL)。反應混合物於室溫下攪拌5小時，然後於其內添加EtOAc與水，以EtOAc萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：100)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N,N-二甲基四氫吖唉-3-胺(12.0 mg,16%)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1),306(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.95(s,1H),8.81(d,1H,J=2.4 Hz),8.54(d,1H,J=2.4 Hz),4.81(m,1H),4.53(m,1H),4.34.(m,1H),4.11(m,1H),3.35(m,1H),2.18(s,6H)
實施例85
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N,N-二甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取NaBH4(11.0 mg,0.29 mmol)加至1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(32.0 mg,0.10 mmol)、37%甲醛(11.0μL,0.14 mmol)與MeOH(1.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌5小 時，於其內添加EtOAc與水，以EtOAc萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：100)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N,N-二甲基四氫吖唉-3-胺(3.0 mg,9%)。
LC/MS ESI(+)：348(M+1),350(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.95(s,1H),8.90(d,1H,J=2.4 Hz),8.60(d,1H,J=2.4 Hz),4.81(m,1H),4.51(m,1H),4.31(m,1H),4.10(m,1H),3.40(m,1H),2.18(s,6H)
實施例86
(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺甲酸之合成
取1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(由(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(13000.0 mg,30.3 mmol)依實施例3(e)至(f)之相同方式製得)經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=90：10)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸(56.0 mg,0.5%)。
LC/MS ESI(+)：378(M+1),380(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.97(s,1H),9.03(bs,1H),8.95(d,1H,J=2.2Hz),8.65(d,1H,J=2.2Hz),4.40~4.30(m,2H), 4.10~4.00(m,1H),3.90~3.80(m,2H),2.89(m,3H)
實施例87
2-((8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)胺基)乙醇之合成
(a)2-((2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)胺基)乙醇之合成
取2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡(500.0 mg,2.14 mmol)溶於DCM(20.0 mL)，於0℃下於其內添加乙醇胺(135.0μL,2.25 mmol)與TEA(965.0μL,6.42 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時，於DCM中稀釋，然後於室溫下攪拌1小時。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到未純化之褐色固體化合物為2-((2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)胺基)乙醇。
LC/MS ESI(+)：259(M+1),261(M+3)
(b)2-((7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)胺基)乙醇之合成
取肼單水合物(276.0μL,8.79 mmol)加至未純化之2-((2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)胺基)乙醇與EtOH(30.0 mL)之混合物中後，於室溫下攪拌4小時。反應混合物於Et2O中稀釋，然後於室溫下攪拌1小時。過濾所形成之固體後，減壓乾燥，得到未純化之褐色固體化合物為2-((7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)胺基)乙醇。
LC/MS ESI(+)：255(M+1),257(M+3)
(c)2-((8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)胺基)乙醇之合成
取未純化之2-((7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)胺基)乙醇與正甲酸三甲酯(16.0 mL)之混合物於80℃下攪拌4小時後，冷卻至室溫。反應混合物減壓濃縮後，溶於MeOH。添加EtOAc至混合物中，稀釋混合物。有機層經水與鹽水洗滌，經無水MgSO4脫水，過濾，減壓濃縮。添加EtOAc(20.0 mL)至殘餘物中，攪拌1小時。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到白色固體化合物為2-((8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)胺基)乙醇(82.0 mg,3個步驟14%)。
LC/MS ESI(+)：265(M+1),267(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.93(s,1H),8.82(d,1H,J=2.7 Hz),8.64-8.58(brs,1H),8.55(d,1H,J=2.7 Hz),4.84(m,1H),3.70-3.64(m,4H)
實施例88
1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)(1-(7-氯-2-((2,2-二乙氧基乙基)胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(180.0 mg,0.47 mmol)溶於2,2-二乙氧基乙胺(2.0 mL)，於室溫下攪拌12小時，於其內添加EtOAc溶劑。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾，得到黃色固體化合物為(1-(7-氯-2-((2,2-二乙氧基乙基)胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3- 基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
(b)1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取未純化之(1-(7-氯-2-((2,2-二乙氧基乙基)胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(225.1 mg,0.47 mmol)與4-甲基苯磺 酸(1160.0 mg,6.08 mmol)溶於IPA(3.0mL)，於100℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫。添加水至反應混合物中。所得溶液使用飽和NaHCO3水溶液鹼化(pH=9)，然後以DCM萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(70.0 mg,52%)。
LC/MS ESI(+)：289(M+1),291(M+3)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)；δ：8.53(m,1H),7.94-7.89(m,2H),7.66(m,1H),5.12-4.13(m,4H),3.83(m,1H),2.49(s,3H)
實施例89
1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)(1-(7-溴-2-((2,2-二乙氧基乙基)胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(177.0 mg,0.41 mmol)溶於2,2-二乙氧基乙胺(2.0 mL)，混合物於室溫下攪拌12小時。添 加EtOAc溶劑至反應混合物中，經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾，得到黃色固體化合物為(1-(7-溴-2-((2,2-二乙氧基乙基)胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。
(b)1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取未純化之(1-(7-溴-2-((2,2-二乙氧基乙基)胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(215.0 mg,0.41 mmol)與4-甲基苯磺 酸(1020.0 mg,5.36 mmol)溶於IPA(3.0mL)，混合物於100℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫。添加水至反應混合物中，以飽和NaHCO3水溶液鹼化(pH=9)，然後以DCM萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾，減壓蒸餾後，經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(65.0 mg,47%)。
LC/MS ESI(+)：333(M+1),335(M+3)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)；δ：8.60(d,1H,J=2.1Hz),8.06(d,1H,J=2.1Hz),7.89(d,1H,J=1.5Hz),7.65(d,1H,J=1.5Hz),5.08-4.20(m,4H),3.82(m,1H),2.48(s,3H)
實施例90
(1-(8-氯-2-甲基 唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
(a)2,5-二氯菸鹼酸甲酯之合成
取2,5-二氯菸鹼酸(2150.0 mg,11.20 mmol)溶於DCM(10.0 mL)與MeOH(5.0 mL)之混合溶液中，於0℃下於其內緩慢添加三甲基矽烷基重氮甲烷(2.0M己烷溶液)(11.2 mL,22.40 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：9)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為2,5-二氯菸鹼酸甲酯(2020.0 mg,87%)。
LC/MS ESI(+)：206(M+1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)；δ：8.48(d,1H,J=2.6Hz),8.16(d,1H,J=2.6Hz),3.98(s,3H)
(b)5-氯-2-((4-甲氧基苯甲基)胺基)菸鹼酸甲酯之合成
取EtOH(30.0 mL)加至2,5-二氯菸鹼酸甲酯(2020.0 mg,9.79 mmol)中，然後添加4-甲氧基苯甲基胺(2.6 mL,19.60 mmol)。混合物於65℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。反應混合物減壓蒸餾後，殘餘物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：9)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到無色液體化合物為5-氯-2-((4-甲氧基苯甲基)胺基)菸鹼酸甲酯(840.0 mg,28%)。
LC/MS ESI(+)：307(M+1)
(c)6-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]-2,4-二酮之合成
取5-氯-2-((4-甲氧基苯甲基)胺基)菸鹼酸甲酯(205.0 mg,0.67 mmol)溶於1,4-二烷(3.0 mL)中，於室溫下於其內緩慢添加雙光氣(120.0μL,1.01 mmol)。反應混合物於 110℃下攪拌12小時。反應混合物隨後減壓蒸餾。殘餘物溶於甲苯(5.0 mL)，再減壓蒸餾一次，然後乾燥，得到淺黃色固體化合物為6-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]-2,4-二酮。
LC/MS ESI(+)：319(M+1)
(d)6-氯-4-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮之合成
取DMA(3.0 mL)加至NaH(40.4 mg：60%油溶液，1.01 mmol)，添加硝基乙酸乙酯(110.0μL,1.01 mmol)。混合物於室溫下攪拌30分鐘。於室溫下緩慢添加含6-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]-2,4-二酮溶於DMA(1.0 mL)之溶液至反應混合物中。反應混合物於110℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，然後經過矽藻土過濾。濾液減壓蒸餾。殘餘物溶於甲苯(5.0 mL)，減壓蒸餾。所形成之固體於DCM與Et2O之混合物中攪拌，然後過濾，得到深黃色固體化合物為6-氯-4-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(232.0 mg,2個步驟95%)。
LC/MS ESI(+)：362(M+1)
(e)8-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮之合成
取6-氯-4-羥基-1-(4-甲氧基苯甲基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(200.0 mg,0.55 mmol)、Zn(220.0 mg,3.36 mmol)、乙酸酐(2.7 mL,28.30 mmol)與乙酸(4.0 mL)之混合物於120℃下攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫，然後經過 矽藻土過濾。濾液減壓濃縮，添加TEA(0.5 mL)，經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：1)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物8-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(108.0 mg,52%)。
LC/MS ESI(+)：356(M+1)
(f)4,8-二氯-2-甲基唑并[4,5-c][1,8]萘啶之合成
取8-氯-5-(4-甲氧基苯甲基)-2-甲基唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(108.0 mg,0.30 mmol)溶於POCl3(2.0 mL)，混合物於140℃下攪拌12小時。反應混合物冷卻至0℃，倒至含有碎冰之飽和Na2CO3水溶液中，然後以DCM萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：3)。收集及蒸發含產物之溶離份，產生淺黃色固體化合物為4,8-二氯-2-甲基唑并[4,5-c][1,8]萘啶(42.0 mg,54%)。
LC/MS ESI(+)：254(M+1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)；δ：9.04(d,1H,J=2.7Hz),8.49(d,1H,J=2.7Hz),2.85(s,3H)
(g)(1-(8-氯-2-甲基唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取DMF(2.0 mL)加至4,8-二氯-2-甲基唑并[4,5-c][1,8]萘啶(19.4 mg,0.08 mmol)，然後於其內添加四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(26.0 mg,0.12 mmol)與TEA(30.0μL,0.23 mmol)。攪拌反應混合物6小時與減壓 蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：2)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到淺黃色固體化合物為(1-(8-氯-2-甲基唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(30.0 mg,97%)。
LC/MS ESI(+)：404(M+1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)；δ：8.73(d,1H,J=2.7Hz),8.19(d,1H,J=2.7Hz),5.41-4.91(m,1H),4.82-4.68(m,2H),4.59-4.47(m,2H),2.99(s,3H),2.71(s,3H),1.48(s,9H)
實施例91
1-(8-氯-2-甲基 唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取(1-(8-氯-2-甲基唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(30.0 mg,0.07 mmol)溶於DCM(2.0 mL)，於其內添加TFA(1.0 mL,13.50 mmol)。攪拌混合物6小時。反應混合物減壓蒸餾。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：50)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到淺黃色固體化合物為1-(8-氯-2-甲基唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(20.3 mg,87%)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)；δ：8.71(d,1H,J=2.7Hz),8.16(d,1H,J=2.7Hz),4.78-4.68(m,2H),4.29-4.19(m,2H),3.87-3.76(m,1H),2.71(s,3H),2.48(s,3H)
實施例92
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌 -1-基) 唑并[4,5-c][1,8]萘啶之合成
取4,8-二氯-2-甲基唑并[4,5-c][1,8]萘啶(10.0 mg,0.04 mmol)加至DMF(1.0 mL)，於其內添加N-甲基哌(26.0 mg,0.12 mmol)與TEA(30.0μL,0.23 mmol)。反應混合物攪拌12小時後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：10)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到淺黃色固體化合物為8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)唑并[4,5-c][1,8]萘啶(7.9 mg,83%)。
LC/MS ESI(+)：318(M+1)
1H-NMR(300MHz,CDCl3)；δ：8.72(d,1H,J=2.7Hz),8.17(d,1H,J=2.7Hz),4.51-4.28(m,4H),2.72(s,3H),2.62-2.53(m,4H),2.36(s,3H)
實施例93
1-(8-氯吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成法
(a)(1-(8-氯吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取NaN3(122.0 mg,1.87 mmol)加至(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(80.0 mg,0.21 mmol)與EtOH(2.1 mL)之懸浮液中。反應混合物於70℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，然後減壓濃縮。於其內添加水以形成固體，所形成之固體減壓乾燥，得到白色固體化合物為(1-(8-氯吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡 -4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(75.0 mg,93%)。
LC/MS ESI(+)：391(M+1),393(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.88(d,1H,J=2.4 Hz),8.78(d,1H,J=2.4 Hz),5.21-4.85(m,2H),4.82(m,1H),4.46(m,1H),4.45(m,1H),2.93(s,3H),1.42(s,9H)
(b)1-(8-氯吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取TFA(0.4 mL)加至(1-(8-氯吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(75.0 mg,0.19 mmol)與DCM(0.6 mL)之混合物中，於室溫下攪拌1小時。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：60)。收集及蒸發含產物之溶離份。添加Et2O至殘餘物以形成固體，濾出所形成之固體後，減壓乾燥，得到白色固體化合物為1-(8-氯吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(42.0 mg,75%)。
LC/MS ESI(+)：291(M+1),293(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.83(d,1H,J=2.4 Hz),8.76(d,1H,J=2.4 Hz),4.90(m,1H),4.60-4.39(m,2H),4.05(m,1H),3.75(m,1H),2.46(m,1H),2.31(s,3H)
實施例94
8-氯-4-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡 之合成
取NaN3(55.0 mg,0.85 mmol)加至2,7-二氯-3-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-b]吡(28.0 mg,0.09 mmol)與EtOH(1.0 mL)之懸浮液中。混合物於70℃下攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫與減壓蒸餾。然後於其內添加水以形成固體，過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到橙色固體化合物為8-氯-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡(21.0 mg,75%)。
LC/MS ESI(+)：305(M+1),307(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.87(d,1H,J=2.1 Hz),8.79(d,1H,J=2.4 Hz),4.80-3.90(m,4H),2.58-2.50(m,4H),2.26(s,3H)
實施例95
1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)(1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取NaN3(71.0 mg 1.09 mmol)加至(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(52.0 mg,0.12 mmol)與EtOH(1.2 mL)之懸浮液中。混合物於70℃下攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫，然後減壓蒸餾。於其內添加水以形成固體，過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到白色固體化合物為(1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(45.0 mg,85%)。
LC/MS ESI(+)：435(M+1),437(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.94(d,1H,J=2.4 Hz),8.84(d,1H,J=2.4 Hz),5.25-4.90(m,2H),4.82(m,1H),4.65-4.30(m,2H),2.94(s,3H),1.43(s,9H)
(b)1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取TFA(0.4 mL)加至(1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(45.0 mg,0.10 mmol)與DCM(0.6 mL)之混合物中。反應混合物於室溫下攪拌1小時，經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：60)。收集及蒸發含產物之溶離份。添加Et2O至殘餘物以形成固體。過濾所形成之固體後，減壓乾燥，得到白色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(28.0 mg,80%)。
LC/MS ESI(+)：335(M+1),337(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.92(bs,1H),8.81(bs,1H),4.90(m,1H),4.55-4.38(m,2H),4.04(m,1H),3.76(m,1H),2.31(s,3H)
實施例96
8-溴-4-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡 之合成
取NaN3(50.0 mg,0.76 mmol)加至7-溴-2-氯-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(29.0 mg,0.08 mmol)與EtOH(1.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於70℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫與減壓蒸餾。於其內添加水以形成固體， 過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到橙色固體化合物為8-溴-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡(24.0 mg,80%)。
LC/MS ESI(+)：349(M+1),351(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.95(d,1H,J=2.4 Hz),8.85(d,1H,J=2.4 Hz),4.65-4.05(m,4H),2.60-2.50(m,4H),2.26(s,3H)
實施例97
1-(8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)5-氯-3-氟-2-硝基吡啶之合成
取5-氯-3-氟吡啶-2-胺(500.0 mg,3.41 mmol)溶於H2SO4(1.5 mL)，添加Na2S2O8(406.1 mg,1.71 mmo1)。混合物於室溫下攪拌12小時，然後將水倒至反應混合物中。所得溶液使用飽和NaHCO3水溶液鹼化(pH=9)，然後以EtOAc萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=10：90)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為5-氯-3-氟-2-硝基吡啶(200.0 mg,33%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：8.21(d,1H,J=1.8Hz),8.17(m,1H)
(b)5-氯-3-肼基-2-硝基吡啶之合成
取5-氯-3-氟-2-硝基吡啶(190.0 mg,1.08 mmol)與肼單水合物(80.0μL,1.61 mmol)溶於EtOH(3.0 mL)，混合物於 室溫下攪拌2小時。於其內添加Et2O以形成固體，過濾所形成之固體，得到橙色固體化合物為5-氯-3-肼基-2-硝基吡啶(170.0 mg,84%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.06(brs,1H),8.10(m,1H),7.76(d,1H,J=2.4Hz)
(c)(Z)-N’-(5-氯-2-硝基吡啶-3-基)乙醯腙醯胺之合成
取5-氯-3-肼基-2-硝基吡啶(100.0 mg,0.53 mmol)與亞胺乙酸乙酯鹽酸鹽(102.2 mg,0.80 mmol)加至吡啶(1.8 mL)中，於室溫下攪拌3小時。添加飽和Na2CO3水溶液至反應混合物中後，以EtOAc萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=50：50)。收集含產物溶離份，蒸發，得到紅色固體化合物為(Z)-N’-(5-氯-2-硝基吡啶-3-基)乙醯腙醯胺(77.0 mg,63%)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.53(brs,1H),7.88(d,1H,J=2.4Hz),7.78(d,1H,J=2.4Hz),6.62(brs,2H),1.92(s,3H)
(d)1-(5-氯-2-硝基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸乙酯之合成
取(Z)-N’-(5-氯-2-硝基吡啶-3-基)乙醯腙醯胺(60.0 mg,0.26 mmol)與2-氯-2-側氧基乙酸乙酯(54.0μL,0.52 mmol)溶於Et2O(0.6 mL)，於室溫下攪拌1小時後，於其內添加甲苯(6.0 mL)。混合物於80℃下攪拌1小時，於180℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫，添加水與EtOAc後，使用KOH水溶液鹼化(pH=12)，以EtOAc萃取。有機層經無水硫酸鈉 脫水，過濾與減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=50：50)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到紅色固體化合物為1-(5-氯-2-硝基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸乙酯(78.0 mg,56%)。
LC/MS ESI(+)：312(M+1),314(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：8.95(d,1H,J=2.4Hz),8.83(d,1H,J=2.4Hz),4.28-4.21(m,2H),2.40(s,3H),1.20-1.15(m,3H)
(e)8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮之合成
取1-(5-氯-2-硝基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸乙酯(62.0 mg,0.20 mmol)與Fe(166.6 mg,2.98 mmol)加至乙酸(13.0 mL)中，於90℃下攪拌2小時後，冷卻至室溫。添加1N HCl水溶液至反應混合物中完全溶解，然後以EtOAc萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾。殘餘物經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮(40.0 mg,86%)。
LC/MS ESI(+)：236(M+1),238(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：12.89(brs,1H),8.52(d,1H,J=2.4Hz),8.44(d,1H,J=2.4Hz),2.53(s,3H)
(f)4,8-二氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡之合成
取8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-4(5H)-酮(40.0 mg,0.17 mmol)溶於POCl3(1.0 mL)，於其內添加DIPEA(60.0μL,0.34mmol)。反應混合物回流5小時後，冷卻至室溫。反應混合物倒至冰水中，使用飽和NaHCO3水溶液中和後，以EtOAc萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓蒸餾，得到象牙色固體化合物為4,8-二氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡(43.0 mg,100%)。
LC/MS ESI(+)：254(M+1),256(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d 6)；δ：9.03(m,1H),8.94(m,1H),2.67(s,3H)
(g)1-(8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取4,8-二氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡(10.0 mg,0.04 mmol)與TFA(16.5μL,0.12 mmol)溶於DMF(0.2mL)中，於其內添加四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(13.0 mg,0.06 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時後，濃縮，經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為(1-(8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。取未純化之(1-(8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯溶於DCM(1.0 mL)，於其內添加TFA(0.4 mL)。反應混合物於室 溫下攪拌1小時後，經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物溶離份，得到白色固體化合物1-(8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(7.0 mg,45%)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1),306(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.60(d,1H,J=2.4 Hz),8.45(d,1H,J=2.4 Hz),4.83(m,1H),4.50-4.30(m,2H),4.00(m,1H),3.69(m,1H),2.57(s,3H),2.30(brs,3H)
實施例98
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡 之合成
取4,8-二氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡(10.0 mg,0.04 mmol)與TFA(16.5μL,0.12 mmol)溶於DMF(0.2 mL)，於其內添加N-甲基哌(6.5μL,0.06 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時後，濃縮，經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡(8.0 mg,66%)。
LC/MS ESI(+)：318(M+1),320(M+3)
1H-NMR(300 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.65(d,1H,J=2.4 Hz),8.49(d,1H,J=2.4 Hz),4.45-4.18(m,4H),2.59(s,3H),2.52(m,4H),2.25(s,3H)
實施例99
1-(8-溴-7-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)7-溴-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇之合成
取5-溴-6-甲基吡啶-2,3-二胺(500.0 mg,2.47 mmol)與草酸二乙酯(3,0 mL)之混合物於100℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。添加Et2O至反應混合物中，形成固體。隨後過濾所形成之固體，及減壓乾燥，得到淡褐色固體化合物為7-溴-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇(611.0 mg,97%)。
LC/MS ESI(+)：256(M+1),258(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)；δ：12.40(s,1H),11.94(s,1H),7.53(s,1H),2.48(s,3H)
(b)7-溴-2,3-二氯-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡之合成
取7-溴-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇(300.0 mg,1.17 mmol)與POCl3(6.0 mL)之混合物於95℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。反應混合物倒至冰水中以形成固體。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到黑色固體化合物為7-溴-2,3-二氯-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡(340.0 mg,99%)。
LC/MS ESI(+)：292(M+1),294(M+3),296(M+5)
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)；δ：8.53(s,1H),2.95(s,3H)
(c)(1-(7-溴-2-氯-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取TEA(140.0μL,1.02 mmol)加至0℃之7-溴-2,3-二氯-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡(100.0 mg,0.34 mmol)、四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(76.0 mg,0.34 mmol) 與DCM(3.4 mL)之混合物中後，攪拌1小時。反應混合物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：4)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到紅色固體化合物為(1-(7-溴-2-氯-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(43.0 mg,28%)。
LC/MS ESI(+)：442(M+1),444(M+3)
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)；δ：8.23(s,1H),5.02-4.90(m,1H),4.78-4.68(m,2H),4.50-4.49(m,2H),2.96(s,3H),2.836(s,3H),1.48(s,9H)
(d)(1-(8-溴-7-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取肼單水合物(15.0μL,0.49 mmol)加至(1-(7-溴-2-氯-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(43.0 mg,0.10 mmol)與EtOH(1.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後減壓濃縮。殘餘物溶於正甲酸三甲酯(1.0 mL)，於85℃下攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫，然後減壓濃縮。殘餘物經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到淡褐色固體化合物為(1-(8-溴-7-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(35.0 mg,80%)。
LC/MS ESI(+)：448(M+1),450(M+3)
(e)1-(8-溴-7-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取TFA(0.4 mL)加至(1-(8-溴-7-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(35.0 mg,0.08 mmol)與DCM(0.6 mL)之混合物中，然後於室溫下攪拌1小時。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集含產物之溶離份，與蒸發。添加Et2O至殘餘物中，形成固體。過濾所形成之固體後，減壓乾燥，得到黃色固體化合物為1-(8-溴-7-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(12.0 mg,43%)。
LC/MS ESI(+)：348(M+1),350(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.93(s,1H),8.63(s,1H),4.90(m,1H),4.45-4.35(m,2H),3.97(m,1H),3.71(m,1H),2.60(s,3H),2.30(s,3H)
實施例100
8-溴-7-甲基-4-(4-甲基哌 -1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 之合成
(a)7-溴-2-氯-6-甲基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡之合成
取TEA(140.0μL,1.02 mmol)加至0℃之7-溴-2,3-二氯-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡(100.0 mg,0.34 mmol)(得自實施例99步驟(b))、N-甲基哌(38.0μL,0.34 mmol)與DCM(3.4 mL)混合物中，然後攪拌1小時。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：4)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到紅色固體化合物為7-溴-2-氯-6-甲基-3-(4-甲 基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(23.0 mg,19%)。
LC/MS ESI(+)：356(M+1),358(M+3),360(M+5)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.32(s,1H),3.79-3.70(m,4H),2.87(s,3H),2.65-2.62(m,4H),2.38(s,3H)
(b)8-溴-7-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取肼單水合物(10.0μL,0.32 mmol)加至7-溴-2-氯-6-甲基-3-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-b]吡(23.0 mg,0.06 mmol)與EtOH(1.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後減壓濃縮。殘餘物溶於正甲酸三甲酯(1.0 mL)，於85℃下攪拌1小時。反應混合物冷卻至室溫，然後減壓濃縮。殘餘物經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物溶離份，得到黃色固體化合物為8-溴-7-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(1.1 mg,4%)。
LC/MS ESI(+)：362(M+1),364(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.99(s,1H),8.93(s,1H),4.46-4.30(m,4H),3.32(s,3H),2.63(s,3H)2.54-2.50(m,4H)
實施例101
8-氯-4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -7-醇HCl鹽之合成
(a)(1-(8-氯-7-羥基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取CsF(32.2 mg,0.21 mmol)加至(1-(7,8-二氯吡啶并 [2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(30.0 mg,0.07 mmol)(得自實施例27步驟(b))與NMP(1.0 mL)之混合物中。反應混合物於135℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。再添加CsF(161.0 mg,1.06 mmol)，於145℃下攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫，經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為(1-(8-氯-7-羥基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(10.0 mg,35%)。
LC/MS ESI(+)：406(M+1),408(M+3)
(b)8-氯-4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-醇HCl鹽之合成
取(1-(8-氯-7-羥基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(9.0 mg,0.02 mmol)與4N HCl之1,4-二烷溶液(0.5 mL)之懸浮液於室溫下攪拌1小時。添加Et2O至反應混合物中以形成固體。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到黃色固體化合物為8-氯-4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-醇HCl鹽(3.2 mg,43%)。
LC/MS ESI(+)：306(M+1),308(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)；δ：13.00-12.30(m,1H),9.80(s,1H),9.75-9.65(m,2H),8.76(s,1H),5.02(m,1H),4.89(m,1H),4.53(m,2H),4.23(m,1H),2.63(s,3H)
實施例102
N-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)四氫吖唉-3-基)-N-甲基羥基胺之合成
(a)O-苯甲醯基-N-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)-N-甲基羥基胺之合成
取CHCl3(5.0 mL)加至1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(120.0 mg,0.36 mmol)、苯甲醯基過氧化物(116.0 mg,0.36 mmol)與K2CO3(174.0 mg,1.26 mmol)之混合物中，於65℃下攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫，經過矽藻土過濾，然後減壓濃縮。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2至93：7)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到灰色固體化合物為O-苯甲醯基-N-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)-N-甲基羥基胺(150.0 mg,92%)。
LC/MS ESI(+)：454(M+1),456(M+3)
(b)N-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)-N-甲基羥基胺之合成
取NaOH(24.0 mg,0.60 mmol)溶於MeOH(8.0 mL)，於其內添加O-苯甲醯基-N-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)-N-甲基羥基胺(120.0 mg,0.26 mmol)。混合物攪拌12小時，經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=91：9)。收集及蒸發含產物之溶離份。殘餘物溶於DMSO後，經逆相高效層析法純化(ACN：H2O=65：35)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到米色固體。 所得固體於Et2O中攪拌30分鐘，然後過濾，得到米色固體化合物為N-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)-N-甲基羥基胺(71.0 mg,77%)。
LC/MS ESI(+)：350(M+1),352(M+3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：9.95(s,1H),8.90(d,1H,J=2.2Hz),8.59(d,1H,J=2.2Hz),4.76(m,2H),4.30(m,2H),3.77(m,1H),2.51(s,3H)
實施例103
1-(2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-醇之合成
取Pd(PPh3)4(193.0 mg,0.17 mmol)加至5-溴-3-碘吡啶-2-胺(500.0 mg,1.67 mmol)、(1-(第三丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基)二羥硼酸(423.0 mg,2.00 mmol)、Cs2CO3(1600.0 mg,5.01 mmol)、H2O(4.0 mL)與DME(16.0 mL)之懸浮液中。混合物於100W與110℃之微波條件下反應2小時後，冷卻至室溫。添加Et2O至反應混合物以形成固體。過濾所形成之固體後，減壓乾燥，形成白色固體化合物為2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-醇(180.0 mg,41%)。
LC/MS ESI(+)：264(M+1),266(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)；δ：12.11(s,1H),8.66(d,1H,J=1.5 Hz),8.39(d,1H,J=1.5 Hz),7.66(m,1H),7.23(m,1H),6.72(m,1H)
(b)(1-(2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-基)四氫吖唉 -3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取DIPEA(24.0μL,0.14 mmol)加至2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-醇(30.0 mg,0.11 mmol)與POCl3(1.1 mL)之懸浮液中後，於120℃下攪拌20小時。反應混合物冷卻至室溫，然後減壓濃縮。殘餘物溶於DCM(1.1 mL)，添加四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯HCl鹽(50.0 mg,0.23 mmol)與DIPEA(200.0μL,1.13 mmol)。混合物於室溫下攪拌12小時。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：50)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(1-(2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(28.0 mg,57%)。
LC/MS ESI(+)：433(M+1),435(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.65(d,1H,J=1.8 Hz),8.46(d,1H,J=1.8 Hz),7.60(m,1H),7.25(m,1H),6.84(m,1H),5.01-4.90(m,1H),4.68(m,2H),4.54(m,2H),2.93(s,3H),1.41(s,9H)
(c)1-(2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取TFA(0.4 mL)加至(1-(2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(28.0 mg,0.06 mmol)與DCM(0.6 mL)之混合物中，於室溫下攪拌1小時。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)，收集含產物溶離份，與蒸發。添加Et2O至 殘餘物中以形成固體。過濾所形成之固體後，減壓乾燥，得到黃色固體化合物為1-(2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(14.0 mg,64%)。
LC/MS ESI(+)：332(M+1),334(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.62(d,1H,J=1.8 Hz),8.44(d,1H,J=1.8 Hz),7.60(m,1H),7.25(m,1H),6.82(m,1H),4.61(m,2H),4.17(m,2H),3.60(m,1H),2.38(m,1H),2.37(s,3H)
實施例104
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之合成
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽之合成
取(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(300.0 mg,0.69 mmol)溶於DCM(1.8 mL)，於室溫下緩慢添加TFA(0.9 mL)。反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後減壓濃縮。於其內添加MeOH(1.84 mL)以形成固體。過濾所形成之固體，與乾燥，得到白色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(270.0 mg,90%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：10.03(s,1H),9.31(s,1H),8.99(d,1H,J=1.5Hz),8.67(d,1H,J=1.5Hz),5.04(m,1H), 4.85(m,1H),4.59(m,1H),4.42(m,1H),4.27(m,1H),2.69(s,3H)
實施例105
(S)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)(S)-(1-(7-溴-2-((1-羥基丙烷-2-基)胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取含(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(500.0 mg,1.17 mmol)與(S)-2-胺基丙烷-1-醇(193.0 mg,2.57 mmol)之EtOH(20.0 mL)混合物於80℃下攪拌8小時。反應混合物隨後減壓濃縮。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2至95：5)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(S)-(1-(7-溴-2-((1-羥基丙烷-2-基)胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(349.0 mg,64%)。
LC/MS ESI(+)：467(M+1),469(M+3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：8.40(d,1H,J=2.4Hz),7.97(d,1H,J=2.4Hz),6.18(d,1H,J=7.8Hz),4.85(brs,1H),4.80(t,1H,J=5.6Hz),4.48(q,2H,J=8.4Hz),4.20-4.35(m,3H),3.50(m,2H),2.88(s,3H),1.40(s,9H),1.19(d,3H,J=6.6Hz)
(b)(S)-(1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取含(S)-(1-(7-溴-2-((1-羥基丙烷-2-基)胺基)吡啶并 [2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(199.0 mg,0.43 mmol)、MsCl(63.0 mg,0.56 mmol)與TEA(129.0 mg,1.29 mmol)之DCM(10.0 mL)混合物於室溫下攪拌2小時後，減壓濃縮。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2至95：5)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(S)-(1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(211.0 mg，全收量)。
LC/MS ESI(+)：449(M+1),451(M+3)
(c)(S)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取(S)-(1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(100.0 mg,0.22 mmol)溶於DCM(1.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加TFA(1.0 mL)。反應混合物於室溫下攪拌3小時。反應混合物減壓濃縮。殘餘物使用TEA中和，經胺矽石及矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=90：10)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物(S)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(42.0 mg,54%)。
LC/MS ESI(+)：349(M+1),351(M+3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：7.95(d,1H,J=2.2Hz),7.27(d,1H,J=2.2Hz),4.68(m,1H),4.35(m,1H),4.23(m,1H),4.04(t,2H,J=10.6Hz),3.80(m,1H),3.45-3.57(m,2H),2.23(s,3H), 1.25(d,3H,J=6.7Hz)
實施例106
(R)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)(R)-(1-(7-溴-2-((1-羥基丙烷-2-基)胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取含(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(500.0 mg,1.17 mmol)與(R)-2-胺基丙烷-1-醇(193.0 mg,2.57 mmol)之EtOH(20.0 mL)混合物於80℃下攪拌8小時。反應混合物減壓濃縮。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2至95：5)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(R)-(1-(7-溴-2-((1-羥基丙烷-2-基)胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(378.0 mg,69%)。
LC/MS ESI(+)：467(M+1),469(M+3)
(b)(R)-(1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(R)-(1-(7-溴-2-((1-羥基丙烷-2-基)胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(378.0 mg,0.81 mmol)、MsCl(120.0 mg,1.05 mmol)與TEA(246.0 mg,2.43 mmol)之DCM(10.0 mL)混合物於室溫下攪拌12小時，減壓濃縮。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2至95：5)。收集及蒸發含產物之溶離 份，得到黃色固體化合物為(R)-(1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(320.0 mg,88%)。
LC/MS ESI(+)：449(M+1),451(M+3)
(c)(R)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取(R)-(1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(150.0 mg,0.33 mmol)溶於DCM(1.5 mL)，於0℃下於其內緩慢添加TFA(1.5 mL)。反應混合物於室溫下攪拌3小時後，減壓濃縮。殘餘物使用TEA，經胺矽石與矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=90：10)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(R)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(75.0 mg,64%)。
LC/MS ESI(+)：349(M+1),351(M+3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：7.95(d,1H,J=2.2Hz),7.27(d,1H,J=2.2Hz),4.68(m,1H),4.35(m,1H),4.22(m,1H),4.03(t,2H,J=10.6Hz),3.80(m,1H),3.44-3.58(m,2H),2.24(s,3H),1.25(d,3H,J=6.7Hz)
實施例107
1-(8-溴-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)(1-(7-溴-2-((2-羥基乙基)胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基) 四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(500.0 mg,1.17 mmol)與2-胺基乙醇(157.0 mg,2.57 mmol)之EtOH(20.0 mL)混合物於90℃下攪拌12小時。反應混合物隨後減壓濃縮。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2至95：5)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(1-(7-溴-2-((2-羥基乙基)胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(481.0 mg,91%)。
LC/MS ESI(+)：453(M+1),455(M+3)
(b)(1-(8-溴-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(1-(7-溴-2-((2-羥基乙基)胺基)吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(481.0 mg,1.06 mmol)、MsCl(158.0 mg,1.38 mmol)與TEA(322.0 mg,3.18 mmol)之DCM(10.0 mL)混合物於室溫下攪拌6小時後，減壓濃縮。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(1-(8-溴-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(435.0 mg,94%)。
LC/MS ESI(+)：435(M+1),437(M+3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：7.96(d,1H,J=2.2Hz),7.31(d,1H,J=2.2Hz),4.83(brs,1H),4.74(m,1H),4.57(m,1H), 4.31(m,1H),4.20(m,1H),4.04(m,2H),3.92(m,2H),2.87(s,3H),1.41(s,9H)
(c)1-(8-溴-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取(1-(8-溴-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(435.0 mg,1.00 mmol)溶於DCM(1.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加TFA(2.0 mL)。反應混合物於室溫下攪拌3小時後，減壓濃縮。殘餘物使用TEA中和後，經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=90：10)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為1-(8-溴-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(186.0 mg,56%)。
LC/MS ESI(+)：335(M+1),337(M+3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：7.95(d,1H,J=2.2Hz),7.28(d,1H,J=2.2Hz),4.67(m,1H),4.23(m,2H),4.03(m,2H),3.91(m,2H),3.81(m,1H),3.53(m,1H),2.32(brs,1H),2.23(s,3H)
實施例108
1-(8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)(1-(8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(S)-(1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(139.0 mg,0.31 mmol)與DDQ(140.0 mg,0.62 mmol)之二甲 苯(5.0 mL)混合物於90℃下攪拌8小時，反應混合物減壓濃縮。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物，其係(S)-(1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯與(1-(8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之混合物。
LC/MS ESI(+)：447(M+1),449(M+3)
(b)1-(8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取(S)-(1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯與(1-(8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之混合物溶於DCM(1.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加TFA(2.0 mL)。反應混合物於室溫下攪拌2小時，減壓濃縮。殘餘物使用TEA中和(pH=7)，經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=98：2至90：10)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為1-(8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(14.0 mg,2個步驟13%)。
LC/MS ESI(+)：347(M+1),349(M+3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：8.75(d,1H,J=2.1Hz),8.53(d,1H,J=2.1Hz),8.43(s,1H),4.85(m,1H),4.38(m,2H),3.96(m,1H),3.63(m,1H),2.38(s,3H),2.30(s,3H)
實施例109
1-(9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)5-溴-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺之合成
取Pd(PPh3)4(190.0 mg,0.17 mmol)加至5-溴-3-碘吡啶-2-胺(500.0 mg,1.67 mmol)、(1-(第三丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)二羥硼酸(755.0 mg,3.34 mmol)、Cs2CO3(1600.0 mg,5.01 mmol)、H2O(3.0 mL)與DME(12.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於100W與130℃之微波條件下反應2小時與30分鐘後，於100W與150℃下2小時，然後冷卻至室溫。添加水至反應混合物中，以EtOAc萃取2次。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓濃縮。殘餘物經矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到褐色固體化合物，其係5-溴-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺與9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇之混合物(78.0 mg)。
(b)9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇之合成
取雙光氣(0.05 mL)加至5-溴-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺與9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇混合物(78.0 mg)與1,4-二烷(1.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於110℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到象牙色化合物為9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并 [3,2-e]嘧啶-5-醇(57.0 mg,2個步驟12%)。
LC/MS ESI(+)：279(M+1),281(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)；δ：12.34(s,1H),8.76(m,1H),8.57(m,1H),7.17(s,1H),2.38(s,3H)
(c)(1-(9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取DIPEA(22.0μL,0.13 mmol)加至9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇(30.0 mg,0.11 mmol)與POCl3(2.0 mL)之懸浮液中，於120℃下攪拌20小時。反應混合物冷卻至室溫，然後減壓濃縮。殘餘物溶於DCM(1.0 mL)。於其內添加四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯HCl鹽(119.0 mg,0.54 mmol)與DIPEA(400.0μL,2.14 mmol)。混合物於室溫下攪拌12小時。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：50)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(1-(9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(32.0 mg,67%)。
LC/MS ESI(+)：448(M+1),450(M+3)
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)；δ：8.65(m,1H),8.17(m,1H),6.67(s,1H),5.20-5.10(m,1H),4.86(m,2H),4.65(m,2H),2.99(s,3H),2.46(m,3H),1.48(s,9H)
(d)1-(9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取TFA(0.4 mL)加至(1-(9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶 并[3,2-e]嘧啶-5-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(32.0 mg,0.07 mmol)與DCM(0.6 mL)之混合物中，於室溫下攪拌30分鐘。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份。添加Et2O至殘餘物中，形成固體。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到象牙色化合物為1-(9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(15.0 mg,60%)。
LC/MS ESI(+)：347(M+1),349(M+3)
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)；δ：8.64(d,1H,J=1.8 Hz),8.15(d,1H,J=1.8 Hz),6.65(s,1H),4.82(m,2H),4.37(m,2H),3.75(m,1H),2.48(s,3H),2.47(s,3H)
實施例110
1-(9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)5-溴-3-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺之合成
取Pd(PPh3)4(39.0 mg,0.03 mmol)加至5-溴-3-碘吡啶-2-胺(100.0 mg,0.34 mmol)、(1-(第三丁氧羰基)-1H-吡唑-5-基)二羥硼酸(99.0 mg,0.47 mmol)、Cs2CO3(327.0 mg,1.01 mmol)、H2O(0.5 mL)與DME(2.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於100W與120℃之微波條件下反應1小時30分鐘後，冷卻至室溫，再添加Pd(PPh3)4(20.0 mg,0.02 mmol)與(1-(第三丁氧羰基)-1H-吡唑-5-基)二羥硼酸(50.0 mg,0.24 mmol)。使反應混合物於100W與130℃之微波條件下反應 2小時後，冷卻至室溫。添加水至反應混合物中，以DCM萃取2次。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾後，減壓濃縮。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：50)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到褐色固體化合物，其係5-溴-3-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺與9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇之混合物(39.0 mg)。
(b)9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇之合成
取雙光氣(0.05 mL)加至5-溴-3-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺與9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇之混合物與1,4-二烷(1.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於110℃下攪拌1小時，然後冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到黃色固體化合物為9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇(32.0 mg,2個步驟36%)。
LC/MS ESI(+)：265(M+1),267(M+3)
1H-NMR(400 MHz,CDCl3+DMSO-d 6)；δ：8.51(d,1H,J=1.5 Hz),8.43(d,1H,J=1.5 Hz),8.04(m,1H),7.11(m,1H)
(c)(1-(9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取DIPEA(25.0μL,0.15 mmol)加至9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇(32.0 mg,0.12 mmol)與POCl3(2.0 mL)之懸浮液中，於120℃下攪拌24小時。反應混合物冷卻至室溫，然後減壓濃縮。殘餘物溶於DCM(1.2 mL)，添加四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯HCl鹽(135.0 mg, 0.61 mmol)與DIPEA(420.0μL,2.42 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌12小時後，經胺矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：5)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(1-(9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(32.0 mg,62%)。
LC/MS ESI(+)：433(M+1),435(M+3)
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)；δ：8.68(m,1H),8.24(m,1H),7.97(m,1H),6.89(m,1H),5.20-5.10(m,1H),4.89(m,2H),4.68(m,2H),2.99(s,3H),1.48(s,9H)
(d)1-(9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取TFA(0.4 mL)加至(1-(9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(32.0 mg,0.07 mmol)與DCM(0.6 mL)之混合物中，於室溫下攪拌30分鐘。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及蒸發含產物之溶離份。添加Et2O至殘餘物中以形成固體。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到象牙色固體化合物為1-(9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(16.0 mg,64%)。
LC/MS ESI(+)：333(M+1),335(M+3)
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)；δ：8.67(d,1H,J=1.8 Hz),8.22(d,1H,J=1.8 Hz),7.97(d,1H,J=1.5 Hz),6.88(d,1H,J=1.5 Hz),4.86(m,2H),4.40(m,2H),3.76(m,1H),2.48(s,3H)
實施例111
N-甲基-1-(8-硝基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)四氫吖唉-3-胺之合成
(a)5-硝基吡啶-2,3-二胺之合成
取3,5-二硝基吡啶-2-胺(300.0 mg,1.63 mmol)與硫化銨溶液(2.4 mL,8.15 mmol)溶於MeOH(11.3 mL)，於75℃下攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫。過濾所形成之固體後，減壓乾燥，得到紅色固體化合物為5-硝基吡啶-2,3-二胺(250.0 mg,99%)。
LC/MS ESI(+)：155(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：8.29(d,1H,J=1.8Hz),7.36(d,1H,J=1.8Hz),6.99(s,2H),5.32(s,2H)
(b)7-硝基吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇之合成
取5-硝基吡啶-2,3-二胺(25.0 mg,1.63 mmol)加至草酸二乙酯(5.0 mL)中，反應混合物於180℃下攪拌72小時後，冷卻至室溫。添加Et2O至反應混合物中以形成固體。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到淡褐色固體化合物為7-硝基吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇(167.0 mg,49%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：12.95(s,1H),12.23(s,1H),8.93(d,1H,J=1.8Hz),8.11(d,1H,J=1.8Hz)
(c)2,3-二氯-7-硝基吡啶并[2,3-b]吡之合成
取7-硝基吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇(167.0 mg,0.80 mmol)與POCl3(2.6mL)之混合物於150℃下攪拌48小時後，冷卻至室溫。反應混合物減壓濃縮。殘餘物經矽石管柱層析法純化(n-Hex：EtOAc=80：20)。收集及蒸發含產物之溶 離份，得到白色固體化合物為2,3-二氯-7-硝基吡啶并[2,3-b]吡(68.0 mg,35%)。
LC/MS ESI(+)：245(M+1),247(M+3)
(d)(1-(2-氯-7-硝基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取2,3-二氯-7-硝基吡啶并[2,3-b]吡(68.0 mg,0.28 mmol)與四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯HCl鹽(61.8 mg,0.28 mmol)加至DCM(6.0 mL)中，於0℃下於其內緩慢添加TEA(0.12 mL,0.84 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後減壓濃縮。殘餘物經矽石管柱層析法純化(n-Hex：EtOAc=70：30)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到白色固體化合物為(1-(2-氯-7-硝基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(95.0 mg,87%)。
LC/MS ESI(+)：395(M+1)
(e)(1-(2-肼基-7-硝基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取(1-(2-氯-7-硝基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(90.0 mg,0.23 mmol)與肼水合物(24.0μL,0.68 mmol)溶於EtOH(2.3 mL)，於室溫下攪拌1小時，然後減壓濃縮。添加Et2O至反應混合物中以形成固體。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到黃色固體化合物為(1-(2-肼基-7-硝基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。取未純化之(1-(2-肼基 -7-硝基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯與正甲酸三甲酯(2.5mL)之混合物於75℃下攪拌5小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體。過濾所形成之固體，經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=95：5)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到象牙色固體化合物為甲基(1-(8-硝基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(64.0 mg,66%)。
LC/MS ESI(+)：401(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：10.23(s,1H),9.47(d,1H,J=1.8Hz),9.32(d,1H,J=1.8Hz),5.00(m,3H),4.52(m,1H),2.95(s,3H),1.44(s,9H)
(f)N-甲基-1-(8-硝基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺之合成
取甲基(1-(8-硝基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(30.0 mg,0.08 mmol)溶於DCM(1.0 mL)，於0℃下於其內慢慢添加TFA(0.5 mL)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後減壓濃縮。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=95：5)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為N-甲基-1-(8-硝基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺(20.0 mg,89%)。
LC/MS ESI(+)：301(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：10.22(s,1H),9.44(d,1H, J=1.8Hz),9.30(d,1H,J=1.8Hz),4.97(m,1H),4.53(m,2H),4.09(m,1H),3.77(m,1H),2.32(s,3H)
實施例112
4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -8-胺之合成
(a)(1-(8-胺基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取甲基(1-(8-硝基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)胺基甲酸第三丁酯(35.0 mg,0.09 mmol)與10% Pd/C(9.0 mg)溶於MeOH(3.0 mL)。在燒瓶中改填充氫氣，然後於室溫下攪拌40分鐘。反應混合物經矽藻土過濾，然後減壓濃縮，得到(1-(8-胺基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(32.4 mg)。
LC/MS ESI(+)：371(M+1)
(b)4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-胺之合
取未純化之(1-(8-胺基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(32.4 mg,0.09 mmol)溶於DCM(1.5 mL)，於室溫下緩慢添加TFA(0.5 mL)。應混合物於室溫下攪拌1小時，然後減壓濃縮。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(n-Hex：EtOA：MeOH=40：40：20)。收集及蒸發含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并 [2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-胺(5.0 mg,2個步驟21%)。
LC/MS ESI(+)：271(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：9.83(s,1H),8.05(d,1H,J=1.8Hz),7.56(d,1H,J=1.8Hz),5.63(s,2H),4.55(m,2H),4.11(m,2H),3.68(m,1H),2.29(s,3H)
實施例113
N-甲基-1-(8-苯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)四氫吖唉-3-胺之合成
取Pd(PPh3)4(17.0 mg,0.02 mmol)加至1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(50.0 mg,0.15 mmol)、苯基二羥硼酸(27.0 mg,0.22 mmol)、Cs2CO3(122.0 mg,0.38 mmol)、H2O(0.3 mL)與DME(1.2 mL)之懸浮液中。反應混合物於50W與80℃之微波條件下反應30分鐘，然後冷卻至室溫。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及濃縮含產物之溶離份。添加Et2O至殘餘物中以形成固體。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到黃色固體化合物為N-甲基-1-(8-苯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺(42.0 mg,85%)。
LC/MS ESI(+)：332(M+1)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )；δ：10.08(s,1H),8.91(m,2H),7.87(m,2H),7.55(m,2H),7.44(m,1H),4.91(m,1H),4.45(m,2H),4.02(m,1H),3.72(m,1H),2.45(m,1H),2.31(s,1H)
實施例114
1-(8-(呋喃-2-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取Pd(PPh3)4(17.0 mg,0.02 mmol)加至1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(50.0 mg,0.15 mmol)、呋喃-2-基二羥硼酸(34.0 mg,0.30 mmol)、Cs2CO3(122.0 mg,0.38 mmol)、H2O(0.3 mL)與DME(1.2 mL)之懸浮液中。反應混合物於50W與80℃之微波條件下攪拌30分鐘，然後冷卻至室溫。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及濃縮含產物之溶離份。添加Et2O至殘餘物中以形成固體。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到黃色固體化合物為1-(8-(呋喃-2-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(31.0 mg,65%)。
LC/MS ESI(+)：322(M+1)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )；δ：10.07(s,1H),8.91(s,1H),8.82(s,1H),7.87(s,1H),7.12(m,1H),6.70(m,1H),4.91(m,1H),4.44(m,2H),4.02(m,1H),3.72(m,1H),2.31(s,3H)
實施例115
1-(2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡 -6-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)5-溴-3-(1H-吡咯-1-基)吡啶-2-胺之合成
取5-溴吡啶-2,3-二胺(2000.0 mg,10.6 mmol)與2,5-二甲氧基四氫呋喃(1.5 mL,11.7 mmol)之AcOH(10.0 mL)混合 物於90℃下攪拌4小時。反應混合物倒至水中，使用10%NaOH水溶液中和(pH=7)，然後以EtOAc(200.0 mL)萃取。有機層經鹽水洗滌，經無水硫酸鈉脫水，過濾後，濃縮。殘餘物經矽石管柱層析法純化(EtOAc：n-Hex=1：4)。收集及濃縮含產物之溶離份並，得到黃色固體化合物為5-溴-3-(1H-吡咯-1-基)吡啶-2-胺(614.0 mg,24%)。
LC/MS ESI(+)：238(M+1),240(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )；δ：8.13(d,1H,J=2.1 Hz),7.53(d,1H,J=2.1 Hz),6.83(m,2H),6.37(m,2H),4.63(brs,2H)
(b)2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡-6(5H)-酮之合成
取5-溴-3-(1H-吡咯-1-基)吡啶-2-胺(200.0 mg,0.84 mmol)與三光氣(374.0 mg,1.26 mmol)之無水甲苯(8.0 mL)混合物於110℃下攪拌3小時，冷卻至室溫，然後減壓濃縮。殘餘物經矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=30：1)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到深綠色固體化合物為2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡-6(5H)-酮(178.0 mg,80%)。
LC/MS ESI(+)：264(M+1),266(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )；δ：11.86(s,1H),8.81(m,1H),8.37(m,1H),8.28(m,1H),7.08(m,1H),6.74(m,1H)
(c)(1-(2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡-6-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯之合成
取2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡-6(5H)-酮 (178.0 mg,0.67 mmol)溶於POCl3(3.0 mL)，然後添加DIPEA(141.0μL,0.81 mmol)。反應混合物於120℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，然後減壓濃縮。取未純化之2-溴-6-氯吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡與TEA(0.5 mL,3.35 mmol)溶於DMA(7.0 mL)，添加四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(164.0 mg,0.74mmol)。反應混合物於110℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，然後減壓濃縮。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=97：3)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到褐色固體化合物為(1-(2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡-6-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(179.0 mg,2個步驟62%)。
LC/MS ESI(+)：432(M+1),434(M+3)
(d)1-(2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡-6-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取(1-(2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡-6-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(179.0 mg,0.41 mmol)溶於DCM(2.0 mL)，於0℃下於其內緩慢添加TFA(2.0 mL)。反應混合物於室溫下攪拌2小時後，減壓濃縮。殘餘物使用NEt3中和，經胺矽石管柱層析法純化(DCM：MeOH=100：0至90：10)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到褐色固體化合物為1-(2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡-6-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(91.0 mg,66%)。
LC/MS ESI(+)：332(M+1),334(M+3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )；δ：8.75(m,1H),8.39(m,2H), 6.90(m,1H),6.82(m,1H),4.54(m,2H),4.09(m,2H),3.65(m,1H),2.28(s,3H)
實施例116
1-(2-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -6-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)6-溴-3-硝基吡啶-2-胺之合成
取2,6-二溴-3-硝基吡啶(700.0 mg,2.48 mmol)加至2M氨之EtOH溶液(25.0 mL,49.66 mmol)中。混合物於室溫下攪拌12小時，減壓濃縮，得到黃色固體化合物為6-溴-3-硝基吡啶-2-胺(526.0 mg,97%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：8.26(m,3H),6.91(d,1H,J=8.4Hz)
(b)6-溴吡啶-2,3-二胺之合成
取6-溴-3-硝基吡啶-2-胺(520.0 mg,2.39 mmol)與SnCl2 2H2O(2140.0 mg,9.54 mmol)加至DMF(8.6 mL)中，反應混合物於80℃下攪拌2小時。反應混合物冷卻至室溫，以1N NaOH鹼化(pH=9)，然後以EtOAc萃取。有機層經無水硫酸鈉脫水，過濾，減壓濃縮，得到褐色固體化合物為6-溴吡啶-2,3-二胺(238.0 mg,44%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：6.62(d,1H,J=8.4Hz),6.48(d,1H,J=8.4Hz),5.81(brs,2H),4.79(brs,2H)
(c)6-溴吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇之合成
取6-溴吡啶-2,3-二胺(238.0 mg,1.26 mmol)加至草酸二乙酯(4.0 mL)中。混合物於150℃下攪拌4小時後，冷卻至 室溫。添加Et2O，形成固體。過濾所形成之固體後，減壓乾燥，得到褐色固體化合物為6-溴吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇(250.0 mg,82%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：12.50(brs,1H),12.06(brs,1H),7.36(m,2H)
(d)2,3,6-三氯吡啶并[2,3-b]吡之合成
取6-溴吡啶并[2,3-b]吡-2,3-二醇(250.0 mg,1.03 mmol)與POCl3(4.0mL)之混合物於150℃下攪拌10小時後，冷卻至室溫。反應混合物減壓濃縮。殘餘物經矽石管柱層析法純化(n-Hex：EtOAc=70：30)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到白色固體化合物為2,3,6-三氯吡啶并[2,3-b]吡(180.0 mg,63%)。
LC/MS ESI(+)：234(M+1),236(M+3)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：8.65(d,1H,J=8.8 Hz),8.08(d,1H,J=8.8 Hz)
(e)2,6-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取肼單水合物(18.0μL,0.51 mmol)加至2,3,6-三氯吡啶并[2,3-b]吡(80.0 mg,0.34 mmol)與EtOH(1.4 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌90分鐘。於其內添加Et2O以形成固體。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到黃色固體化合物為2,6-二氯-3-肼基吡啶并[2,3-b]吡。取未純化之2,6-二氯-3-肼基吡啶并[2,3-b]吡(60.0 mg,0.26 mmol)溶於正甲酸三甲酯(3.0 mL)，然後於85℃下攪拌12小時。反應混合物冷卻至室溫，然後減壓濃縮。殘餘物經 矽石管柱層析法純化(n-Hex：EtOAc=70：30)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到米色固體化合物為2,6-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(35.0 mg,2個步驟56%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：10.14(s,1H),8.60(d,1H,J=8.4Hz),7.96(d,1H,J=8.4Hz)
(f)1-(2-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-6-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取2,6-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(35.0 mg,0.12 mmol)與四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(41.0mg,0.18 mmol)加至DCM(1.0 mL)，於室溫下緩慢添加TEA(51.0μL,0.37 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後減壓濃縮。殘餘物經矽石管柱層析法純化(n-Hex：EtOAc=70：30)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為(1-(2-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-6-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。添加TFA(0.4mL)至(1-(2-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-6-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯與DCM(1.0mL)之混合物中，反應混合物於室溫下攪拌30分鐘。反應混合物減壓濃縮。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到米色固體化合物為1-(2-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-6-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(30.0 mg,2個步驟86%)。
LC/MS ESI(+)：290(M+1)
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)；δ：9.31(s,1H),8.02(d,1H,J=8.4 Hz),7.61(d,1H,J=8.4 Hz),4.90(m,1H),4.43(m,2H),4.00(m,1H),3.73(m,1H),2.30(s,3H)
實施例117
1-(8-氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺之合成
(a)6-溴吡啶-3,4-二胺之合成
取2-溴-5-硝基吡啶-4-胺(300.0 mg,2.48 mmol)與Fe(300.0 mg,5.37 mmol)加至AcOH中，反應混合物於75℃下攪拌4小時後，冷卻至室溫。反應混合物經過矽藻土過濾，然後減壓濃縮。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(n-Hex：EtOAc=50：50)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到褐色固體化合物為6-溴吡啶-3,4-二胺(200.0 mg,78%)。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)；δ：7.39(s,1H),6.42(s,1H),5.74(brs,2H),4.66(brs,2H)
(b)7-溴吡啶并[3,4-b]吡-2,3-二醇之合成
取6-溴吡啶-3,4-二胺(200.0 mg,1.06 mmol)加至草酸二乙酯(3.0 mL)中。混合物於130℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到褐色固體化合物為7-溴吡啶并[3,4-b]吡-2,3-二醇(195.0 mg,76%)。
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)；δ：12.23(brs,1H),12.11(brs,1H),8.09(s,1H),7.05(s,1H)
(c)2,3,7-三氯吡啶并[3,4-b]吡之合成
取7-溴吡啶并[3,4-b]吡-2,3-二醇(190.0 mg,0.79 mmol)與POCl3(3.0mL)之混合物於150℃下攪拌12小時後，冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體，過濾所形成之固體。所得固體經矽石管柱層析法純化(n-Hex：EtOAc=50：50)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到白色固體化合物為2,3,7-三氯吡啶并[3,4-b]吡(1.0 mg,5%)。
LC/MS ESI(+)：234(M+1),236(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)；δ：9.39(s,1H),8.31(s,1H)(d)4,8-二氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡之合成
取肼單水合物(1.9μL,0.05 mmol)加至0℃之2,3,7-三氯吡啶并[3,4-b]吡(10.0 mg,0.03 mmol)與EtOH(0.5 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌3小時。於其內添加Et2O以形成固體。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到紅色固體化合物為3,7-二氯-2-肼基吡啶并[3,4-b]吡。取未純化之3,7-二氯-2-肼基吡啶并[3,4-b]吡溶於正甲酸三甲酯(0.3mL)，反應混合物於80℃下攪拌5小時。反應混合物冷卻至室溫。於其內添加Et2O以形成固體。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，形成橙色固體化合物為4,8-二氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(3.5 mg,2個步驟42%)。
LC/MS ESI(+)：240(M+1)
1H-NMR(400MHz,CDCl3)；δ：9.35(s,1H),9.19(s,1H),7.90(s,1H)
(e)1-(8-氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N- 甲基四氫吖唉-3-胺之合成
取4,8-二氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(3.5 mg,0.01 mmol)與四氫吖唉-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(4.1 mg,0.02 mmol)加至DCM(0.2 mL)中，於室溫下添加TEA(5.0μL,0.04 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌1小時，減壓濃縮，得到(1-(8-氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯。添加TFA(0.2 mL)至未純化之(1-(8-氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯與DCM(1.0 mL)之混合物中，反應混合物於室溫下攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮，殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到米色固體化合物為1-(8-氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(2.0 mg,2個步驟57%)。
LC/MS ESI(+)：290(M+1)
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)；δ：9.12(s,1H),8.77(s,1H),7.62(s,1H),5.07(m,1H),4.59(m,2H),4.18(m,1H),3.88(m,1H),2.50(s,3H)
實施例118
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺甲磺酸鹽之合成
緩慢添加甲磺酸(38.9μL,0.60 mmol)至1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3- 胺(200.0 mg,0.60 mmol)與乙醇(3.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌20小時，形成固體。於減壓下過濾所形成之固體，以乙醇洗滌，然後減壓乾燥，得到象牙色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺甲磺酸鹽(226.0 mg,88%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1),336(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )；δ：10.02(s,1H),9.14(brs,2H),8.99(d,1H,J=2.3 Hz),8.67(d,1H,J=2.3 Hz),5.03(m,1H),4.84(m,1H),4.58(m,1H),4.40(m,1H),4.27(m,1H),2.68(s,3H),2.30(s,3H)
實施例119
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺馬來酸鹽之合成
緩慢添加馬來酸(139.0,1.20 mmol)至1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(200.0 mg,0.60 mmol)與乙醇(3.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌20小時。於減壓下過濾所形成之固體，以乙醇洗滌，然後減壓乾燥，得到白色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺馬來酸鹽(242.0 mg,90%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1),336(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )；δ：10.02(s,1H),8.99(brs,2H),8.98(d,1H,J=2.3 Hz),8.66(d,1H,J=2.3 Hz),6.02(s,2H),5.03(m,1H),4.82(m,1H),4.58(m,1H),4.38(m,1H),4.23(m, 1H),2.66(s,3H)
實施例120
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽之合成
緩慢添加2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸(230.0 mg,1.20 mmol)至1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(200.0 mg,0.60 mmol)與THF(6.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌20小時。於減壓下過濾所形成之固體，以乙醇洗滌，然後減壓乾燥，得到白色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽(246.0 mg,78%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1),336(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )；δ：9.98(s,1H),8.94(d,1H,J=2.3 Hz),8.63(d,1H,J=2.3 Hz),4.96(m,1H),4.62(m,1H),4.50(m,1H),4.18(m,1H),3.95(m,1H),2.55(m,4H),2.47(s,3H)
實施例121
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺硝酸鹽之合成
取70%硝酸(13.0μL,0.30 mmol)加至1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(50.0 mg,0.15 mmol)與乙醇(1.5 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌12小時。於減壓下過濾所形成之固體， 以乙醇洗滌，然後減壓乾燥，得到白色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺硝酸鹽(55.8 mg,94%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1),336(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )；δ：10.02(s,1H),9.15(brs,2H),8.98(d,1H,J=2.4 Hz),8.66(d,1H,J=2.4 Hz),5.03(m,1H),4.83(m,1H),4.58(m,1H),4.40(m,1H),4.27(m,1H),2.69(s,3H)
實施例122
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺氫碘酸鹽之合成
取55% HI(41.0μL,0.30 mmol)加至1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(50.0 mg,0.15 mmol)與乙醇(1.5 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌12小時。於減壓下過濾所形成之固體，以乙醇洗滌，然後減壓乾燥，得到黃色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺氫碘酸鹽(60.0 mg,87%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1),336(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )；δ：10.02(s,1H),9.11(brs,2H),8.99(d,1H,J=2.0 Hz),8.67(d,1H,J=2.0 Hz),5.03(m,1H),4.83(m,1H),4.58(m,1H),4.40(m,1H),4.26(m,1H),2.69(s,3H)
實施例123
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺磷酸鹽之合成
緩慢添加85%磷酸(25.9μL,0.22 mmol)至1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(50.0 mg,0.15 mmol)與乙醇(2.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌20小時。於減壓下過濾所形成之固體，以乙醇洗滌，然後減壓乾燥，得到白色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺磷酸鹽59.0 mg,91%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1),336(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )；δ：9.97(s,1H),8.93(d,1H,J=2.3 Hz),8.61(d,1H,J=2.3 Hz),4.94(m,1H),4.59(m,1H),4.48(m,1H),4.15(m,1H),3.90(m,1H),2.42(s,3H)
實施例124
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-萘甲酸)鹽之合成
取雙羥萘酸(87.2 mg,0.22 mmol)加至1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(50.0 mg,0.15 mmol)與乙醇(2.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌20小時。於減壓下過濾所形成之固體，以乙醇洗滌，然後減壓乾燥，得到綠色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-萘甲酸)鹽(95.0 mg,88%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1),336(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )；δ：9.98(s,1H),8.91(d,1H,J=2.3 Hz),8.63(d,1H,J=2.3 Hz),8.35(s,2H),8.14(m,2H),7.79(m,2H),7.30(m,2H),7.15(m,2H),5.04(m,1H),4.91(m,1H),4.74(s,2H),4.59(m,1H),4.47(m,1H),4.29(m,1H),2.72(s,3H)
實施例125
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺氫溴酸鹽之合成
緩慢添加33%溴化氫之乙酸溶液(41.3μL,0.23mmol)至1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(50.0 mg,0.15 mmol)與乙醇(1.5 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌20小時。於減壓下過濾所形成之固體，以乙醇洗滌與減壓乾燥，得到白色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺氫溴酸鹽(54.3 mg,87%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1),336(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )；δ：10.04(s,1H),9.23(brs,2H),9.00(d,1H,J=2.2 Hz),8.67(d,1H,J=2.2 Hz),5.05(m,1H),4.87(m,1H),4.59(m,1H),4.43(m,1H),4.29(m,1H),2.69(s,3H)
實施例126
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺硫酸鹽之合成
緩慢添加硫酸(22.5 mg,0.23 mmol)之乙醇(0.5 mL)溶液至1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(50.0 mg,0.15 mmol)與乙醇(1.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌20小時。於減壓下過濾所形成之固體，以乙醇洗滌與減壓乾燥，得到白色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺硫酸鹽(64.6 mg,99%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1),336(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )；δ：10.03(s,1H),9.20(brs,2H),9.01(d,1H,J=2.2 Hz),8.67(d,1H,J=2.2 Hz),5.05(m,1H),4.86(m,1H),4.60(m,1H),4.43(m,1H),4.29(m,1H),2.69(t,3H,J=5.0 Hz)
實施例127
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(2R,3R)-2,3-二羥基琥珀酸鹽之合成
緩慢添加(2R,3R)-2,3-二羥基琥珀酸(45mg,0.30mmol)之乙醇(0.5 mL)溶液至1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(50.0 mg,0.15 mmol)與乙醇(1.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌48小時。於減壓下過濾所形成之固體，以乙醇洗滌與減壓乾燥，得到白色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(2R,3R)-2,3-二羥基琥珀酸鹽(62.9 mg,86%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1),336(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )；δ：9.97(s,1H),8.92(d,1H,J=2.2 Hz),8.60(d,1H,J=2.2 Hz),4.94(m,1H),4.57(m,1H),4.47(m,1H),4.14(m,1H),4.13(s,2H),3.90(m,1H),2.42(s,3H)
實施例128
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽之合成
取(1S)-(+)-10-樟腦磺酸(69.5 mg,0.30mmol)加至1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(50.0 mg,0.15 mmol)與乙醇(1.5 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌12小時。於減壓下過濾所形成之固體，以乙醇洗滌與減壓乾燥，得到白色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽(39.0 mg,46%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1),336(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )；δ：10.03(s,1H),9.03(brs,2H),8.99(d,1H,J=2.0 Hz),8.67(d,1H,J=2.0 Hz),5.04(m,1H),4.84(m,1H),4.59(m,1H),4.40(m,1H),4.25(m,1H),2.86(d,1H,J=14.8 Hz),2.71(m,1H),2.68(S,3H),2.36(d,1H,J=14.8 Hz),2.23(m,1H),1.93(m,1H),1.85(1H,m),1.80(d,1H,J=18.4 Hz),1.27(m,2H),1.05(S,3H),0.75(S,3H)
實施例129
8-溴-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-胺之合成
(a)7-溴-2-氯-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)吡啶并[2,3-b]吡-3-胺之合成
取TEA(150.0μL,1.07 mmol)加至7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡(100.0 mg,0.36 mmol)、1-甲基吡咯啶-3-胺(43.0 mg,0.43 mmol)與DCM(1.8 mL)之混合物中，反應混合物於室溫下攪拌5小時。反應混合物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為7-溴-2-氯-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)吡啶并[2,3-b]吡-3-胺(30.0 mg,24%)。
LC/MS ESI(+)：342(M+1),344(M+3)
(b)8-溴-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-胺之合成
取肼單水合物(5.5μL,0.18 mmol)加至7-溴-2-氯-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)吡啶并[2,3-b]吡-3-胺(26.0 mg,0.06 mmol)與EtOH(1.0 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌1小時，然後減壓濃縮。殘餘物溶於正甲酸三甲酯(1.0 mL)，反應混合物於100℃下攪拌5小時。反應混合物冷卻至室溫，然後減壓濃縮。殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=1：40)。收集及濃縮含產物之溶離份。添加Et2O至殘餘物中以形成固體。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到黃色固體化合物為8-溴-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-胺(6.0 mg,30%)。
LC/MS ESI(+)：348(M+1),350(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )；δ：9.95(s,1H),8.92(d,1H, J=2.0 Hz),8.78(m,1H),8.61(d,1H,J=2.0 Hz),4.72(m,1H),2.86(m,1H),2.68-2.50(m,3H),2.33-2.10(m,4H),2.01(m,1H)
實施例130
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(S)-2-羥基丙酸鹽之合成
取含(S)-2-羥基丙酸(135.0 mg,1.50 mmol)之水(0.8 mL)溶液加至1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(50.0 mg,0.15 mmol)與乙醇(0.8 mL)之懸浮液中。反應混合物於室溫下攪拌3小時後，減壓濃縮。添加EtOH與Et2O至殘餘物中以形成固體。過濾所得固體，以Et2O洗滌與減壓乾燥，得到黃色固體化合物為1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(S)-2-羥基丙酸鹽(34.0 mg,53%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1),336(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )；δ：9.96(s,1H),8.91(d,1H,J=2.0 Hz),8.60(d,1H,J=2.0 Hz),4.91(m,1H),4.45(m,2H),4.02(m,2H),3.75(m,1H),2.33(s,3H),1.22(m,3H)
實施例131
N-(四氫吖唉-3-基甲基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 -4-胺三氟乙酸鹽之合成
(a)3-(((7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)胺基)甲基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯之合成
取7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡(100.0 mg,0.56 mmol)溶於DCM(5.6 mL)，於0℃下於其內緩慢添加3-(胺基 甲基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯(104.1 mg,0.56 mmol)與TEA(0.23 mL,1.68 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌48小時後，減壓濃縮。殘餘物經矽石管柱層析法純化(n-Hex：EtOAc=70：30)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到黃色固體化合物為3-(((7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)胺基)甲基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯(72.0 mg,30%)。
LC/MS ESI(+)：428(M+1)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)；δ：8.85(d,1H,J=2.4 Hz),8.48(d,1H,J=2.4 Hz),8.20(t,1H,J=5.6 Hz),3.90(m,2H),3.70(m,4H),2.92(m,1H),1.38(s,9H)
(b)3-(((7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)胺基)甲基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯之合成
取3-(((7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)胺基)甲基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯(50.0 mg,0.12 mmol)與肼單水合物(12.0μL,0.35 mmol)溶於EtOH(0.6 mL)，反應混合物於室溫下攪拌1小時。於其內添加Et2O以形成固體。過濾所形成之固體，與減壓乾燥，得到黃色固體化合物為3-(((7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)胺基)甲基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯(48.0 mg,98%)。
LC/MS ESI(+)：424(M+1)
(c)N-(四氫吖唉-3-基甲基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-胺三氟乙酸鹽之合成
取3-(((7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)胺基)甲基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯(50.0 mg,0.12 mmol)與正甲酸三 甲酯(1.5mL)之反應混合物於70℃下攪拌12小時，冷卻至室溫，然後減壓乾燥，得到3-(((8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)胺基)甲基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯。添加TFA(0.3 mL)至未純化之3-(((8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)胺基)甲基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯與DCM(1.0mL)之混合物中後，反應混合物於室溫下攪拌1小時。反應混合物減壓濃縮，殘餘物經胺矽石管柱層析法純化(MeOH：DCM=5：95)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到米色固體化合物為N-(四氫吖唉-3-基甲基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-胺三氟乙酸鹽(1.5 mg,2個步驟3%)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)
1H-NMR(400 MHz,MeOH-d 4)；δ：9.77(s,1H),8.80(d,1H,J=2.0 Hz),8.64(m,1H),3.94(m,2H),3.76(m,2H),3.63(m,2H),3.35(s,1H)
實施例132
4-(四氫吖唉-3-基甲氧基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 鹽酸鹽之合成
(a)3-(((7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)氧)甲基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯之合成
於氮蒙氣與室溫下，取60% NaH(10mg,0.25mmol)加至3-(羥基甲基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯(47.9 mg,0.25 mmol)溶於THF(2.5mL)中之溶液中。混合物於室溫下攪拌30分鐘後，於室溫下添加7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡(60.0 mg,0.25 mmol)。反應混合物於室溫下攪拌2小時，以EtOAc稀釋。有機層經水與鹽水洗滌，經無水MgSO4脫水，過濾後，減壓濃縮。殘餘物經矽石管柱層析法純化(n-Hex：EtOAc=2：1)。收集及濃縮含產物之溶離份，得到白色固體化合物為3-(((7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)氧)甲基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯(65.8 mg,61%)。
LC/MS ESI(+)：429(M+1),431(M+3),451(M+23),453(M+25)
1H-NMR(400 MHz,CDCl3)；δ：9.00(d,1H,J=2.3Hz),8.45(d,1H,J=2.3 Hz),4.79(d,2H,J=6.6 Hz),4.13(t,2H,J=8.5 Hz),3.85(dd,2H,J=5.2,3.6 Hz),3.13(m,1H),1.45(s,9H)
(b)3-(((8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)氧)甲基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯之合成
取肼單水合物(14.1μL,0.45 mmol)加至3-(((7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡-3-基)氧)甲基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯(63.8 mg,0.15 mmol)與EtOH(1.5 mL)之混合物中，反應混合物於室溫下攪拌4小時。反應混合物減壓濃縮，取未純化之3-(((7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡-3-基)氧)甲基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯溶於正甲酸三甲酯(1.5 mL)。反應混合物於80℃下攪拌4小時，減壓濃縮，得到未純化之褐色固體化合物為3-(((8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)氧)甲基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯。
LC/MS ESI(+)：435(M+1),437(M+3),457(M+23),459(M+25)
(c)4-(四氫吖唉-3-基甲氧基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡鹽酸鹽之合成
取未純化之3-(((8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)氧)甲基)四氫吖唉-1-羧酸第三丁酯溶於DCM(1.5 mL)，然後於室溫下緩慢添加4N HCl之1,4-二烷溶液(75.0μL,0.30 mmol)。混合物於室溫下攪拌2小時後，減壓濃縮。殘餘物溶於DMSO(0.5 mL)，然後經製備性HPLC純化(YL9110S YoungLin，乙腈：水=8：92)。收集及冷凍乾燥含產物之溶離份，得到白色固體化合物為4-(四氫吖唉-3-基甲氧基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡鹽酸鹽(6.4 mg,3個步驟11%)。
LC/MS ESI(+)：335(M+1),337(M+3)
1H-NMR(400 MHz,DMSO-d 6)；δ：10.05(s,1H),9.15(d,1H,J=2.0 Hz),8.97(brs,2H),8.78(d,1H,J=2.0 Hz),4.79(d,2H,J=6.64Hz),4.04(m,2H),3.90(m,2H),3.33(m,1H)
實驗例1：人類組織胺4受體(hH4R)之結合親和力之分析
取實施例中製備之本發明之各種化合物，使用DMSO稀釋1000倍(v/w)，然後取1μL稀釋之化合物溶液與99μL分析緩衝液(50 mM tris-HCl pH 7.4、5 mM EDTA)混合，得到濃度為0.1、0.3、1、3、10與100μM。取20μL所製備之化合物溶液移至96-孔板之各孔中，然後取20μL經過分析緩衝液與1% DMSO稀釋之100μM組織胺移至各孔中，計算非專一性結合度與總結合度。取25μg過度表現人類組織胺4受體之細胞膜(PerkinElmer)於160μL分析緩衝液中稀釋，並移至各孔中。取標記[3H]之組織胺(PerkinElmer)稀釋成1μM濃度，每孔添加20μL，然後保持在27℃培養箱中30分鐘。反應後，取200μL該混合物移至已預先浸泡過0.5%聚乙烯胺之玻璃纖維板中，然後真空移除未結合之標記[3H]之組織胺。使用200μL洗滌緩衝液(50 mM tris-HCl,pH 7.4)洗滌4次後，分析板於37℃烘箱中乾燥18小時。取100μL貝他閃爍計數混合液加至各孔中，1小時後，使用Wallac貝他計數器TriLux測定標記[3H]之組織胺之CPM(每分鐘計數)數值。採用Excel程式分析本發明對人類組織胺4受體之結合親和力(IC50)，其分析結果示於表1。
實驗例2：人類組織胺3受體(hH3R)之結合親和力之分析
取實施例中所製備之本發明之各種化合物於DMSO中製成濃度為0.02、0.06、0.3與2 mM。取10μL所製備之化合物溶液加至96-孔板之各孔中，然後取10μL經過分析緩衝液與1% DMSO稀釋之200μM(R)(-)-α-甲基組織胺(RaMH)加至各孔中，計算非專一性結合度與總結合度。取15μg過度表現人類組織胺3受體之細胞膜(PerkinElmer)於180μL分析緩衝液(50 mM tris-HCl pH 7.4,5 mM MgCl2)中稀釋，並移至各孔中。取標記[3H]之N-α-甲基組織胺(PerkinElmer)稀釋成20μM濃度，每孔添加10μL，然後保持在27℃培養箱中30分鐘。反應後，取200μL該混合物移至已預先浸泡過0.5%聚乙烯胺之玻璃纖維板中，然後真空移除未結合之標記[3H]之N-α-甲基組織胺。使用200μL洗滌緩衝液(50 mM tris-HCl,pH 7.4)洗滌5次後，分析板於37℃烘箱中乾燥18小時。取100μL貝他閃爍計數混合液加至各孔中，1小時後，使用Wallac貝他計數器TriLux測定標記[3H]之N-α-甲基組織胺之CPM。採用Excel程式分析本發明對人類組織胺3受體之結合親和力(IC50)，其分析結果示於表2。
實驗例3：人類血清素3受體(人類5-HT3受體)之結合親和力之分析
本發明對人類血清素3受體之結合性分析係於Cerep(法國Poitiers)進行，分析結果顯示於表3中。
實驗例4：於人造胃腸道溶液中之溶解度
[第一溶液]
取2.0 g氯化鈉加至7.0 mL 37%鹽酸與水溶液中，製成總體積為1L。使用1N氫氧化鈉或1N鹽酸調至pH 1.2整。取少量(20 mL)此溶液，加至25μL之triton X-100中，製成總體積為25 mL。
[第二溶液]
取0.348 g氫氧化鈉、3.438 g NaH2PO4、6.186 g氯化鈉與水加至總體積為1L。使用1N氫氧化鈉或1N鹽酸調至pH 6.5整。取少量(20 mL)此溶液，添加41.25 mg牛磺膽酸鈉水合物與25μL之750 mM卵磷脂之乙醇溶液至總體積為25mL。
[實驗]
針對實施例中所製備之本發明之各種化合物，分別於第一溶液與第二溶液中製備試驗樣本，濃度為2 mg/mL，然後攪拌1分鐘，超音波處理1分鐘，第一溶液於37℃下加熱1小時，及第二溶液加熱2小時。過濾加熱後之試驗樣本溶液，以移除其中未溶解之化合物。最後，取出100μL完全溶解之化合物溶液樣本，添加100μL之CH3CN，製成試驗樣本溶液。每次分析試驗樣本溶液時，採用液相層析法測定溶解度。第一溶液及第二溶液中之溶解度結果顯示於表4中。
實驗例5：代謝安定性之試驗
[微粒體溶液之製備]
取微粒體(蛋白質濃度為20 mg/mL)(人類、小鼠、大鼠)使用0.1 M磷酸鹽緩衝液(pH：7.4)稀釋，製成濃度為1.316 mg/mL。取實施例中所製備本發明之化合物溶於DMSO，製成2.5 mM溶液，以蒸餾水稀釋成125μM溶液。取上述製備之經稀釋之微粒體溶液與經稀釋之化合物溶液混合製成微粒體溶液，蛋白質濃度為1.25 mg/mL與化合物濃度為6.25μM。
[NADPH溶液之製備]
取NADPH溶於0.1 M磷酸鹽緩衝液，製成5 mM溶液。
[實驗]
各取80μL微粒體溶液(實施例中所製備本發明之化合物之濃度為6.25μM)置於37℃槽中，保持5分鐘，然後添加20μL之5 mM NADPH製成微粒體蛋白質終濃度為1 mg/mL、5μM化合物與1 mM NADPH開始反應。於0、10、20與30分鐘時添加100μL乙腈中止反應，離心，然後使用液相層析法分析上清液。採用0、10、20與30分鐘時之殘留化合物波峰面積測定半衰期，然後由此計算代表代謝安定性之CLh.int參數。代謝安定性試驗之結果顯示於表5。
NCy：無法計算(在30分鐘時殘留99.8%)
實驗例6：藥物動力學之試驗
[藥物之製備]
取實施例中所製備之本發明之化合物溶於20%羥基丙基-β-環糊精溶液中，製成5mg/mL小鼠投藥溶液，並依序添加DMSO(5%)、5%右旋糖溶液(94.75%)與2N鹽酸(0.25%)，製成2mg/mL大鼠投藥溶液。
[實驗]
各ICR小鼠與SD大鼠之體重適宜分別在20至30g與200至300g，且本發明之化合物之劑量為小鼠之10mL/kg與大鼠之5mL/kg，並採用Zonde經口投藥。在0.25、0.5、1、2、4、6、8與24小時時，利用塗覆抗凝血劑之毛細管，自眼框靜脈收集血液，然後離心收集血漿，並保存在冷凍庫中。
[分析]
採用固相萃取法前處理自動物收集之血漿及標準濃度材料，並利用液相層析質譜儀(Agilent HPLC,API-3000)測定本發明之化合物濃度。
依據所得濃度值，使用WinNonlin(6.2版)取得藥物動力學參數，且半衰期(t1/2)、最大血液濃度(Cmax)與曲線下無限面積(AUCinf)顯示於下表6與7中。
實驗例7：組織胺所誘發之肥大細胞移動
[動物]
Balb/c雌性小鼠(7周大，20±3g)係購自OrientBio Co.,Ltd。動物飼養在控制溫度(23±3℃)、濕度(50±5%)與光照之條件下，可自由取食及飲水。
[實驗]
對小鼠經口投與媒劑(含20%環糊精之二次蒸餾水)或化合物。取化合物(20mg/kg)溶於媒劑，經口投與體積10 mL/kg。15分鐘後，讓小鼠以氣霧劑吸入20分鐘之PBS(磷酸鹽緩衝生理食鹽水)或0.1 M組織胺(溶於PBS)進行攻毒處理。重覆此過程2天。最後一次攻毒後，經由灌注PBS 來清除氣管之血液，切下氣管，固定在10%(w/v)甲醛中，隨後進行石蠟橫切片及甲苯胺藍色染色。計算肥大細胞總數，以平均值表示(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2004,309,404-413)。化合物之抑制效應顯示於表8。採用單向ANOVA，由鄧氏試驗法(Dunnett test)進行統計分析。p<0.05之數值視為具統計顯著性。
“1”表示具統計顯著性。
實驗例8：ICR小鼠之組織胺所誘發之發癢模式
[動物]
ICR雌性小鼠(8周大)係購自OrientBio Co.,Ltd。動物飼養在控制溫度(23±3℃)、濕度(50±5%)與光照之條件下，可自由取食及飲水。
[實驗：誘發發癢及其測定]
在實驗前24小時，在異氟烷(isoflurane)麻醉下，使用剪毛器(8000AD,THRIVE)剃除背緣部分之毛髮。取組織胺(300nmol)溶於生理食鹽水，取40μL體積經皮內注射至背緣部分。對小鼠經口投與媒劑(含20%環糊精之二次蒸餾水)或化合物。化合物(50mg/kg)溶於媒劑(含20%環糊精之二次蒸餾水)，經口投與10 mL/kg體積。
將小鼠(每組n=10)分成3組(正常組，對照組與實驗組)。動物依據類似體重分佈隨機分組。投與媒劑或化合物20分鐘後，再注射組織胺或生理食鹽水。經皮內注射後，立即將動物送回壓克力籠(約30 x 30 x 30 cm，製造商access production)，包括四個隔間，讓動物在其中適應至少1小時後才進行實驗，供觀察發癢反應。在小鼠上方放置一個相機(Samsung,VLUUNV30)，以記錄其反應。在皮內注射後立即在20分鐘期間以盲樣測試方式計算抓癢次數。一次抓癢之定義為後爪在注射部位附近快速抓癢3遍或更多遍(J.Allergy Clin.Immunol.2007,19(1),176-183)。所有數據均採用Excel與Prism分析，所有數值均以平均值±S.E.M.表示。化合物之抑制效應係以相對於對組織胺之最大反應(100%對照組)之百分比表示。
採用單向ANOVA，由鄧氏試驗法(Dunnett test)進行統 計分析。p<0.05之數值視為具統計顯著性。化合物之抑制效應示於表9。
“1”表示具統計顯著性。
實驗例9：ICR小鼠之物質P所誘發之發癢模式
[動物]
ICR雌性小鼠(8周大)係購自OrientBio Co.,Ltd。動物飼養在控制溫度(23±3℃)、濕度(50±5%)與光照之條件下，可自由取食及飲水。
[實驗：誘發發癢及其測定]
在實驗前24小時，在異氟烷(isoflurane)麻醉下，使用 剪毛器(8000AD,THRIVE)剃除背緣部分之毛髮。取物質P(100nmol)溶於生理食鹽水，取40μL體積經皮內注射至背緣部分。對小鼠經口投與媒劑(含20%環糊精之二次蒸餾水)或化合物。化合物(50mg/kg)溶於媒劑(含20%環糊精之二次蒸餾水)，經口投與10 mL/kg體積。
將小鼠(每組n=10)分成3組(正常組，對照組與實驗組)。動物依據類似體重分佈隨機分組。投與媒劑或化合物20分鐘後，再注射物質P或生理食鹽水。經皮內注射後，立即將動物送回壓克力籠(約30×30×30 cm，製造商access production)，包括四個隔間，讓動物在其中適應至少1小時後才進行實驗，供觀察發癢反應。在小鼠上方放置一個相機(Samsung,VLUUNV30)，以記錄其反應。在皮內注射後立即在20分鐘期間以盲樣測試方式計算抓癢次數。一次抓癢之定義為後爪在注射部位附近快速抓癢3遍或更多遍(J.Toxicol.Sci.2009,34(4),427-431；J.Pharmacol.Sci.2006,100,285-288)。所有數據均採用Excel與Prism分析，所有數值均以平均值±S.E.M.表示。化合物之抑制效應係以相對於對組織胺之最大反應(100%對照組)之百分比表示。採用單向ANOVA，由鄧氏試驗法(Dunnett test)進行統計分析。p<0.05之數值視為具統計顯著性。化合物之抑制效應示於表10。
“1”表示具有統計顯著性
實驗例10：ICR小鼠之化合物48/80所誘發之發癢模式
[動物]
ICR雌性小鼠(8周大)係購自OrientBio Co.,Ltd。動物飼養在控制溫度(23±3℃)、濕度(50±5%)與光照之條件下，可自由取食及飲水。
[實驗：誘發發癢及其測定]
在實驗前24小時，在異氟烷麻醉下，使用剪毛器(8000AD,THRIVE)剃除背緣部分之毛髮。取化合物48/80(100μg)溶於生理食鹽水，取40μL體積經皮內注射至背緣部分。對小鼠經口投與媒劑(含20%環糊精之二次蒸餾水) 或化合物。化合物(50mg/kg)溶於媒劑(含20%環糊精之二次蒸餾水)，經口投與10 mL/kg體積。
將小鼠(每組n=8-10)分成3組(正常組，對照組與實驗組)。動物依據類似體重分佈隨機分組。投與媒劑或化合物20分鐘後，再注射化合物48/80或生理食鹽水。經皮內注射後，立即將動物送回壓克力籠(約30×30×30 cm，製造商access production)，包括四個隔間，讓動物在其中適應至少1小時後才進行實驗，供觀察發癢反應。在小鼠上方放置一個相機(Samsung,VLUUNV30)，以記錄其反應。在皮內注射後立即在20分鐘期間以盲樣測試方式計算抓癢次數。一次抓癢之定義為後爪在注射部位附近快速抓癢3遍或更多遍(J.Pharmacol.Sci.2006,100,285-288；European J.of Pharmacol.2002,448,175-183)。所有數據均採用Excel與Prism分析，所有數值均以平均值±S.E.M.表示。化合物之抑制效應係以相對於對組織胺之最大反應(100%對照組)之百分比表示。採用單向ANOVA，由鄧氏試驗法(Dunnett test)進行統計分析。p<0.05之數值視為具統計顯著性。化合物之抑制效應示於表11。
“1”表示具有統計顯著性。
實驗例11：Balb/c小鼠之 唑酮所誘發之異位性皮膚炎模式
[動物]
Balb/c雌性小鼠(6周大，20±3 g)係購自OrientBio Co.,Ltd。動物飼養在控制溫度(23±3℃)、濕度(50±5%)與光照之條件下，可自由取食及飲水。
[實驗]
在實驗開始日(第1天)，小鼠之腹部皮膚接受局部施用50μL 1%唑酮之丙酮溶液與橄欖油(4：1比例)之敏化處理。於第8、10、12、15、17、19、22、24與26天，在每隻小鼠之右耳內部局部施用25μL 0.2%唑酮。在第8天至第28天之間，於早上及下午一天兩次經口投與本發明之化合物(10 mL/kg)，於第12、19與27天，測量小鼠右耳厚度。於第28天，切下小鼠耳部組織，固定在10%福馬林溶液中，然後製備組織切片，使用H&E(蘇木紫-伊紅)染 色，然後觀察耳朵厚度(Journal of Investigative Dermatology,2008,128,79-86)。採用單向ANOVA，由鄧氏試驗法(Dunnett test)進行統計分析。p<0.05之數值視為具統計顯著性。化合物之抑制效應示於表12。
“1”表示具有統計顯著性。
實驗例12：在外部施加室塵蟎所誘發之異位性皮膚炎NC/Nga小鼠中測定藥理效應
[動物]
NC/Nga雌性小鼠(3周大，15-17 g)係購自Central Lab.Animal Inc.。動物飼養在控制溫度(23±3℃)、濕度(50±5%)與光照之條件下，可自由取食及飲水。
[實驗]
使用剪毛器剃除小鼠背部毛髮，並使用刮鬍膏完全剃除其餘毛髮。為了瓦解障壁，取150μL 4%十二烷基硫酸鈉(SDS)施加在剃毛之背部皮膚。並塗上Df油膏(100mg/隻小鼠)，每周2次，歷時3周。在早上及下午一天兩次經口投與化合物，歷時3周，然後於第2、7、10、14與21天評估皮膚炎延嚴重性。將(1)紅斑/出血，(2)結疤/乾燥，(3)水腫，(4)脫皮/糜爛之發展計分為0(無)、1(輕度)、2(中度)與3(重度)。以各計分之總和定義為皮膚總得分(Scandinavian Journal of Immunol.2011,73,536-545)。採用單向ANOVA，由鄧氏試驗法(Dunnett test)進行統計分析。p<0.05之數值視為具統計顯著性。皮膚病灶之改善效應示於表13。
“1”表示具有統計顯著性。
如上述，本發明之化合物可比傳統藥品實質改善溶解度與代謝安定性。採用ICR小鼠與SD大鼠動物模式之藥物動力學分析結果與使用WO 2010/030785所揭示之化合物之結果比較時，本發明之化合物展現較優異之藥物動力學型態，如：AUC及最高血液濃度，達對照化合物之7至8倍。已發現，組織胺所誘發之發炎性細胞(如：肥大細胞與嗜伊紅白血球)之移動係受到組織胺4受體之介導(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2003,305,1212-1221)，且組織胺4受體拮抗劑可能藉由抑制發炎性細胞增加而具有消炎效力。由於改善了藥物動力學型態，本發明之化合物展現較優異之藥理效力，達WO 2010/030785所揭示之化合物之3倍，此點可由抑制組織胺使肥大細胞移動進入氣管之實驗結果可見。相較於WO 2010/030785所揭示之化合物，本發明之化合物在組織胺所誘發之發癢模式及類似模式中展現強力止癢效力，並於唑酮所誘發之異位性皮膚炎模式(其係一種模擬人體之模式)中展現強力消炎效力(J.Invest.Dermatol.2008,128,79-86)。
此外，當與目前作為異位性皮膚炎藥物使用之他克莫司(Tacrolimus)比較時，本發明之化合物在NC/Nga小鼠異位性皮膚炎模式(其係一種模擬人體之模式)中，對皮膚外觀展現相同或更強之效力(J.Clin.Invest.1999,104,1097-1105)。因此，預期將極有效地用於治療異位性皮膚炎。

Claims (22)

  1. 一種式1雜環化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽， 其中，各X1、X2、X3與X4獨立為C或N，其限制條件為，X1、X2、X3與X4中至少一者為N，R1為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至12員單-或多-雜環基，其中，R1係未經取代或經1至3個選自下列之取代基取代：-NR6R7、-C1-C6烷基-NR6R7與R8；或R1係選自：-H、-NR6R7與R8，R2、R3、R4與R5可為相同或不同；且其各自獨立選自：-H；-C1-C6烷基；-C1-C6鹵烷基；-C1-C6全鹵烷基；-胺基-C1-C6烷基；-C3-C8環烷基；-鹵素(-F、-Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6鹵烷氧基；-C1-C6全鹵烷氧基；-C2-C7烯基；-C2-C8炔基；-胺基；-醯胺基；-C1-C6烷基羧基；-羧基(-COOH)；-C1-C6醯基；-OH；-硝基(-NO2)；-C6-C10芳基；-雜環基；與-O-C1-C6烷基-雜環基，其中，該雜環基為包含1至3個雜原子(較佳 係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基，其限制條件為，當X1為N時，R2不存在；當X2為N時，R3不存在；當X3為N時，R4不存在；及當X4為N時，R5不存在，各Y1、Y2、Y3、Y4與Y5獨立為C或雜原子(較佳係獨立選自N、O與S之雜原子)，其限制條件為，Y1、Y2、Y3、Y4與Y5之至少一者為獨立選自N、O與S之雜原子，各Y2與Y3可獨立經R9取代，Y4可經-H或-C1-C6烷基取代，各R6與R7係獨立選自：-H；-C1-C6烷基；-C3-C8環烷基；-雜環基；-胺基-C1-C6單-或二-烷基；-C1-C6烷基-胺基-C1-C6單-或二-烷基；-C1-C6烷基-雜環基；-C1-C6烷基羧基；-羧基(-COOH)；與苯基，其中，該雜環基為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基，R8為-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基；-OH；-胺基；-C1-C6烷基-胺基；-C3-C8環烷基；-S-C1-C6烷基-胺基-C1-C6單-或二-烷基；-S-C1-C6烷基-雜環基；-O-雜環基；或-O-C1-C6烷基-雜環基，其中，該雜環基為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基，以及R9係選自：-H；-OH；-C1-C6烷基；-C1-C6鹵烷基； -C1-C6全鹵烷基；-胺基-C1-C6單-或二-烷基；-C3-C7環烷基；-雜環基；-C6-C10芳基；5至12員雜芳基；-C1-C6烷氧基；-C1-C6鹵烷氧基；-鹵素(-F、-Cl、-Br、-I)；-胺基；-醯胺基；-C1-C6醯基；-CN；-羧基(-COOH)；-C1-C6烷基羧基；與-硝基(-NO2)，其限制條件為當Y4為N且Y1、Y2、Y3與Y5為C時，Y3未經具有-C(=O)-部份之取代基取代，其中，各烷基、環烷基、雜環基、烷氧基、烯基、炔基、醯基與芳基可獨立為未經取代或經一個或多個(例如：1至3個取代基)選自下列所組成群組之取代基取代：-C1-C4烷基、-鹵素(-F、-Cl、-Br、-I)、-CN、-C1-C4烷氧基、-胺基、-醯胺基、-羧基(-COOH)、-C1-C6醯基、-OH、-硝基(-NO2)、雜環基與苯基，其中，該雜環基為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之雜環化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，各X1、X2與X3係獨立為C或N，且X4為N。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之雜環化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，各Y1、Y2、Y3、Y4與Y5係獨立為C或雜原子(較佳係獨立選自N、O與S之雜原子)，其限制條件為Y1、Y2、Y3、Y4與Y5之至少三者為N。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之雜環化合物、或其消旋 物、異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，R1為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至8員單-或多-雜環基，其中，R1係未經取代或經1至3個選自下列之取代基取代：NR6R7、C1-C6烷基-NR6R7與R8。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之雜環化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，R3係選自：-H；-C1-C6烷基；-C1-C6鹵烷基；-C1-C6全鹵烷基；-鹵素(-F、Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6鹵烷氧基；-C1-C6全鹵烷氧基；-C2-C7烯基；-C2-C8炔基與-OH。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之雜環化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，各X1、X2、X3與X4獨立為C或N，其限制條件為X1、X2、X3與X4之至少一者為N，R1為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至12員單-或多-雜環基，其中，R1係未經取代或經1至3個選自下列之取代基取代：-NR6R7、-C1-C6烷基-NR6R7與R8；或R1係選自：-NR6R7與R8，R2、R3、R4與R5可為相同或不同；且其各自獨立選自：-H；-C1-C6烷基；-C1-C6鹵烷基；-C1-C6全鹵烷基；-鹵素(-F、-Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6鹵烷氧基；-C1-C6全鹵烷氧基；-C2-C7烯基；-C2-C8炔基；與-OH， 其限制條件為，當X1為N時，R2不存在；當X2為N時，R3不存在；當X3為N時，R4不存在；及當X4為N時，R5不存在，各Y1、Y2、Y3、Y4與Y5獨立為C或雜原子(較佳係獨立選自N、O與S之雜原子)，其限制條件為，Y1、Y2、Y3、Y4與Y5之至少二者為獨立選自N、O與S之雜原子，各Y2與Y3可獨立經R9取代，Y4可經-H或-C1-C6烷基取代，各R6與R7係獨立選自：-H；-C1-C6烷基；與-羧基(-COOH)，R8係選自：-C1-C6烷基；與-C3-C8環烷基，以及R9係選自：-H；-C1-C6烷基；與-C3-C7環烷基，其中，各烷基、環烷基、雜環基、烷氧基、烯基與炔基可獨立為未經取代或經一個或多個選自下列所組成群組之取代基取代：-C1-C4烷基、-OH與-C1-C4烷氧基，其中該雜環基為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之雜環化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，各X1、X2、X3與X4獨立為C或N，其限制條件為，X1、X2、X3與X4之至少一者為N，R1為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S 之雜原子)之飽和或不飽和之3至12員單-或多-雜環基，其中，R1係未經取代或經1至3個選自下列之取代基取代：-NR6R7與R8，R2、R3、R4與R5可為相同或不同；且其各自獨立選自：-H；-C1-C6烷基；-C1-C6鹵烷基；-鹵素(-F、-Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6鹵烷氧基；-C2-C7烯基；與-C2-C8炔基，其限制條件為，當X1為N時，R2不存在；當X2為N時，R3不存在；當X3為N時，R4不存在；及當X4為N時，R5不存在，各Y1、Y2、Y3、Y4與Y5係獨立選自：C、N與O，其限制條件為，Y1、Y2、Y3、Y4與Y5之至少二者為N或O，各Y2與Y3可獨立經R9取代，各R6與R7係獨立選自：-H與-C1-C6烷基，R8係選自：-C1-C6烷基，以及R9係選自：-H、-C1-C6烷基與-C3-C7環烷基，其中，各烷基、環烷基、雜環基、烷氧基、烯基與炔基可獨立為未經取代或經一個或多個選自下列各物所組成群中之取代基取代：-C1-C4烷基、-OH與-C1-C4烷氧基，其中該雜環基為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之雜環化合物、或其消旋 物、異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，各X1、X2、X3與X4獨立為C或N，其限制條件為，X1、X2、X3與X4之至少一者為N，R1為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基，其中，R1係未經取代或經-NR6R7取代，R2、R3、R4與R5可為相同或不同；且其各自獨立選自：-H；-C1-C6烷基；-C1-C6鹵烷基；-鹵素(-F、Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6鹵烷氧基；-C2-C7烯基；與-C2-C8炔基，其限制條件為，當X1為N時，R2不存在；當X2為N時，R3不存在；當X3為N時，R4不存在；及當X4為N時，R5不存在，各Y1、Y2、Y3、Y4與Y5係獨立選自：C、N與O，其限制條件為，Y1、Y2、Y3、Y4與Y5之至少二者為N，各Y2與Y3可獨立經R9取代，各R6與R7係獨立選自：-H與-C1-C6烷基，以及R9係選自：-H、-C1-C6烷基與-C3-C7環烷基，其中，各烷基、環烷基、雜環基、烷氧基、烯基與炔基可獨立為未經取代或經一個或多個選自下列所組成群組之取代基取代：-C1-C4烷基、-OH與-C1-C4烷氧基，其中該雜環基為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基。
  9. 如申請專利範圍第1項所述之雜環化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，各X1、X2、X3與X4獨立為C或N，其限制條件為，X1、X2、X3與X4之至少一者為N，R1為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基，其中，R1係未經取代或經-NR6R7取代，R2、R3、R4與R5可為相同或不同；且其各自獨立選自：-H；-C1-C6烷基；-C1-C6鹵烷基；與-鹵素(-F、-Cl、-Br、-I)，其限制條件為，當X1為N時，R2不存在；當X2為N時，R3不存在；當X3為N時，R4不存在；及當X4為N時，R5不存在，各Y1、Y2、Y3、Y4與Y5係獨立選自：C、N與O，其限制條件為，Y1、Y2、Y3、Y4與Y5之至少二者N，各Y2與Y3可獨立經R9取代，各R6與R7係獨立選自：-H與-C1-C6烷基，以及R9係選自：-H與-C1-C6烷基，其中，各烷基與雜環基可獨立為未經取代或經一個或多個選自下列所組成群組之取代基取代：-C1-C4烷基、-OH與-C1-C4烷氧基，其中，該雜環基為包含1至3個雜原子(較佳係選自N、O與S之雜原子)之飽和或不飽和之3至6員雜環基。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之雜環化合物、或其消旋 物、異構物或醫藥上可接受之鹽，其中，該化合物係選自下列所組成之群組：3-甲基-6-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物1)；8-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物2)；4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物3)；8-氯-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物4)；3-氯-6-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物5)；6-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物6)；8-氯-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物7)；1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺(化合物8)；(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N,N-二甲基吡咯啶-3-胺(化合物9)；(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺(化合物10)；(R)-1-(3-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-6-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺(化合物11)； 8-溴-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物12)；4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-甲腈(化合物13)；8-氯-1-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物14)；8-氯-1-甲基-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物15)；8-溴-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物16)；7,8-二氯-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物17)；1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物18)；(S)-8-氯-4-(3-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物19)；(S)-8-氯-4-(3,4-二甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物20)；8-氯-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-甲腈(化合物21)；8-氯-4-(3,4,5-三甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物22)；8-氯-7-乙氧基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物23)； 1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物24)；4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-甲腈(化合物25)；4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-甲腈(化合物26)；1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物27)；8-氯-4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-甲腈(化合物28)；8-氯-4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物29)；(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)吡咯啶-3-胺(化合物30)；9-氯-2-甲基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物31)；9-氯-2-甲基-5-(哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物32)；1-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物33)；9-氯-2-環丙基-N,N-二乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物34)；9-氯-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物35)； 1-(9-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物36)；9-氯-5-(哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物37)；9-氯-2-環丙基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物38)；9-氯-2-環丙基-5-(哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物39)；9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物40)；9-氯-2-乙基-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物41)；9-氯-5-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(化合物42)；8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(化合物43)；1-(8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物44)；8-氯-2-甲基-4-(哌-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(化合物45)；8-氯-4-(4-甲基哌-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡(化合物46)；8-氯-4-(哌-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡(化合物47)； 1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物48)；8-碘-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物49)；N-甲基-1-(8-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺(化合物50)；1-(8-(二氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物51)；N-甲基-1-(8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺(化合物52)；4-(4-甲基哌-1-基)-8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物53)；1-(8-乙炔基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物54)；N-甲基-1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺(化合物55)；1-(8-乙基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物56)；4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-醇(化合物57)；1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物58)；1-(8-(二氟甲氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物59)； 8-氯-7-甲氧基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物60)；8-氯-7-甲氧基-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物61)；7,8-二氯-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物62)；8-氯-7-乙氧基-4-(哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物63)；8-氯-4-(4-甲基哌-1-基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物64)；1-(8-溴-9-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物65)；8-溴-9-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物66)；1-(8,9-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物67)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺鹽酸鹽(化合物68)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺鹽酸鹽(化合物69)；8-氯-4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物70)；8-溴-4-(5-甲基六氫吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物71)； 1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-3-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物72)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N,3-二甲基四氫吖唉-3-胺(化合物73)；8-溴-4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物74)；4-(六氫吡咯并[1,2-a]吡-2(1H)-基)-8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物75)；8-氯-4-(4-環丙基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物76)；4-((1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)-8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物77)；8-氯-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物78)；8-氯-4-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物79)；8-氯-4-(4-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物80)；(R)-1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基吡咯啶-3-胺(化合物81)；8-氯-4-(六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物82)；8-氯-4-(1-甲基六氫-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物83)； 1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N,N-二甲基四氫吖唉-3-胺(化合物84)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N,N-二甲基四氫吖唉-3-胺(化合物85)；(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸(化合物86)；2-((8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)胺基)乙醇(化合物87)；1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物88)；1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物89)；(1-(8-氯-2-甲基唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)四氫吖唉-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(化合物90)；1-(8-氯-2-甲基唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物91)；8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)唑并[4,5-c][1,8]萘啶(化合物92)；1-(8-氯吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物93)；8-氯-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡(化合物94)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物95)； 8-溴-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡(化合物96)；1-(8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物97)；8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡(化合物98)；1-(8-溴-7-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物99)；8-溴-7-甲基-4-(4-甲基哌-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡(化合物100)；8-氯-4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-7-醇HCl鹽(化合物101)；N-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-基)-N-甲基羥基胺(化合物102)；1-(2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物103)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺2,2,2-三氟乙酸鹽(化合物104)；(S)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物105)；(R)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物106)；1-(8-溴-1,2-二氫咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4- 基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物107)；1-(8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物108)；1-(9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物109)；1-(9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物110)；N-甲基-1-(8-硝基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺(化合物111)；4-(3-(甲基胺基)四氫吖唉-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-8-胺(化合物112)；N-甲基-1-(8-苯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)四氫吖唉-3-胺(化合物113)；1-(8-(呋喃-2-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物114)；1-(2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡-6-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物115)；1-(2-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-6-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物116)；1-(8-氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(化合物117)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺甲磺酸鹽(化合物118)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N- 甲基四氫吖唉-3-胺馬來酸鹽(化合物119)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺2-羥基丙烷-1,2,3-三羧酸鹽(化合物120)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺硝酸鹽(化合物121)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺氫碘酸鹽(化合物122)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺磷酸鹽(化合物123)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺4,4'-亞甲基雙(3-羥基-2-萘甲酸)鹽(化合物124)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺氫溴酸鹽(化合物125)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺硫酸鹽(化合物126)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(2R,3R)-2,3-二羥基琥珀酸鹽(化合物127)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(1S)-(+)-10-樟腦磺酸鹽(化合物128)；8-溴-N-(1-甲基吡咯啶-3-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡-4-胺(化合物129)；1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-基)-N-甲基四氫吖唉-3-胺(S)-2-羥基丙酸鹽(化合物130)；N-(四氫吖唉-3-基甲基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡-4-胺三氟乙酸鹽(化合物131)；及4-(四氫吖唉-3-基甲氧基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡鹽酸鹽(化合物132)。
  11. 一種製備如申請專利範圍第1項所定義式1結構之雜環化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽之方法，該方法包括下列步驟：(a)由式4化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應而製得式3化合物；(b)由所製備之該式3化合物進行芳基化反應而製得式2化合物；及(c)使所製備之該式2化合物進行環化反應(或可包括脫除R1之保護基之步驟)； 其中，在式2至4中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R9與Y5係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基。
  12. 一種製備式5結構之雜環化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽之方法，該式5係如申請專利範圍第1項所定義之式1中Y1、Y2與Y4為N之式，該方法包括下列步驟：(a)由式10化合物進行鹵化反應而製得式9之化合物；(b)由所製備之該式9化合物進行氰化反應而製得式8化合物；(c)由所製備之該式8化合物進行醯基化反應而製得式7化合物；(d)由所製備之該式7化合物進行環化反應後，進行鹵化反應而製得式6化合物；以及(e)使該所製備之式6化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應(或可包括脫除R1之保護基之步驟)；[式5] 其中，在式5至10中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、 R4、R5、R8與R9係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基。
  13. 一種製備式11結構之雜環化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽之方法，式11係如申請專利範圍第1項所定義之式1中Y2、Y4與Y5為N之式，該方法包括下列步驟：(a)由式17化合物進行芳基化反應而製得式16化合物；(b)由該所製備之式16化合物進行亞胺化反應而製得式15化合物；(c)由所製備之該式15化合物進行醯基化反應而製得式14化合物；(d)由該所製備之式14化合物進行環化反應而製得式13化合物；(e)由所製備之該式13化合物還原後，進行鹵化反應而製得式12化合物；以及(f)使所製備之該式12化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應(或可包括脫除R1之保護基之步驟)； [式12] 其中，在式11至17中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、 R4、R5、R8與R9係如式1相同定義；及Z表示反應性脫離基。
  14. 一種製備式18結構之雜環化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽之方法，式18係如申請專利範圍第1項所定義之式1中Y2與Y3為N之式，該方法包括下列步驟：(a)由式23化合物與式22化合物進行弗利德-克拉弗反應(Friedel-Craft reaction)而製得式21化合物；(b)由該所製備之式21化合物進行環化反應而製得式20化合物；(c)由所製備之該式20化合物進行鹵化反應而製得式19化合物；以及(d)使所製備之該式19化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應(或可包括脫除R1之保護基之步驟)； [式20] 其中，在式18至23中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5與R9係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基。
  15. 一種製備式24結構之雜環化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽之方法，式24係如申請專利範圍第1項所定義之式1中Y1、Y3與Y4為N之式，該方法包括下列步驟：(a)由式29化合物進行環化反應而製得式28化合物；(b)由所製備之該式28化合物進行鹵化反應後，進 行羥基化反應而製得式27化合物；(c)由所製備之該式27化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應後，進行鹵化反應而製得式26之化合物；(d)由該所製備之式26化合物進行芳基化反應而製得式25化合物；以及(e)使所製備之該式25化合物進行環化反應(或可包括脫除R1之保護基之步驟)； 其中，在式24至29中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5與R9係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基。
  16. 一種製備式30結構之雜環化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽之方法，式30係如申請專利範圍第1項所定義之式1中Y2為N，及Y4為O之式，該方法包括下列步驟：(a)由式37化合物進行酯化反應而製得式36化合物；(b)由所製備之該式36化合物進行芳基化反應而製得式35化合物；(c)由所製備之該式35化合物進行環化反應而製得式34化合物；(d)由所製備之該式34化合物進行烯醇鹽加成反應而製得式33化合物；(e)由所製備之該式33化合物進行環化反應而製得 式32化合物；(f)由所製備之該式32化合物進行鹵化反應而製得式31化合物；以及(g)使所製備之該式31化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應(或可包括脫除R1之保護基之步驟)； [式34] 其中，在式30至37中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6與R9係如式1之相同定義；P表示保護基；及Z表示反應性脫離基。
  17. 一種製備式38結構之雜環化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽之方法，式38係如申請專利範圍第1項所定義之式1中Y1為N，及各Y2與Y3獨立為C或N之式，該方法包括下列步驟：(a)由式42化合物與式41化合物進行鈴木偶聯反應(Suzuki coupling reaction)而製得式40化合物； (b)由所製備之該式40化合物進行鹵化反應而製得式39化合物；及(c)使所製備之該式39化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應(或可包括脫除R1之保護基之步驟)； 其中，在式38至42中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4與R5係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基。
  18. 一種製備式43結構之雜環化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽之方法，式43係如申請專利範圍第1項所定義之式1中Y5為N之式，該方法包括下列步驟：(a)由式47化合物進行吡咯基化反應而製得式46之化合物；(b)由所製備之該式46化合物進行環化反應而製得式45化合物；(c)由所製備之該式45化合物進行鹵化反應而製得式44化合物；及(d)使所製備之該式44化合物與式R1-H化合物(不包括R1為-H)進行芳基化反應(或可包括脫除R1之保護基之步驟)； [式45] 其中，在式43至47中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4與R5係如式1之相同定義；及Z表示反應性脫離基。
  19. 一種醫藥組成物，其包含有效量之如申請專利範圍第1至10項中任一項所定義之化合物、或其消旋物、異構物或醫藥上可接受之鹽；及醫藥上可接受之載劑。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之醫藥組成物，其中，該組成物具有人類組織胺4受體(hH4R)抑制活性。
  21. 如申請專利範圍第19項所述之醫藥組成物，其中，該組成物係用於治療或預防選自下列所組成群組之疾病：發炎性疾病、自體免疫疾病、過敏性疾病、眼睛疾病、皮膚疾病、呼吸疾病、疼痛疾病、心臟疾病、及與人類組織胺4受體(hH4R)相關之疾病。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之醫藥組成物，其中，該 組成物係用於治療或預防選自下列所組成群組之疾病：鼻息肉、過敏性鼻炎、非過敏性鼻炎、病毒性鼻炎、鼻癢、鼻竇炎、鼻充血、氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、類風濕關節炎、異位性皮膚炎、牛皮癬、濕疹、搔癢、皮膚發癢、蕁麻疹、特發性慢性蕁麻疹、硬皮症、結膜炎、角膜結膜炎、眼睛發炎、乾眼症、心臟功能障礙、心律不整、動脈粥樣硬化、多發性硬化、發炎性腸部疾病(包括結腸炎、克隆氏症(Crohn’s disease)、潰瘍性結腸炎)、發炎性疼痛、神經病變性疼痛、骨關節炎疼痛、自體免疫甲狀腺疾病、免疫介導性(亦稱為I型)糖尿病、狼瘡、手術後沾黏、癌症與前庭功能損傷。
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