KR20140090984A - 신규한 헤테로사이클 유도체 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 히스타민 4 수용체의 다양한 기능과 연관된 질병을 치료하는 의약의 제조에 유용한 신규한 헤테로사이클 화합물에 관한 것으로서, 상기 의약은 특히, 염증 장애, 알러지(allergy), 통증(pain), 비강 용종(nasal polyps), 비염(rhinitis), 만성 부비동염(chronic sinusitis), 비충혈(nasal congestion), 코 가려움증(nasal itch), 천식(asthma), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 습진(eczema), 소양증(prurtis), 피부 가려움증(itch skin), 두드러기(urticaria), 특발성 만성 두드러기(idiopathic chronic urticaria), 경피증(scleroderma), 결막염(conjunctivitis), 각결막염(keratoconjunctivitis), 안염(ocular inflammation), 안구 건조증(dry eye), 심장 기능장애(cardiac dysfunction), 부정맥(arrhythmia), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 염증성 장 질환(대장염(colitis), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 포함), 염증성 통증(inflammatory pain), 신경성 동통(neuropathic pain), 골관절염 통증(osteoarthritic pain), 갑상선 자가 면역질환(autoimmune thyroid disease), 면역 매개(또한 1형으로서도 알려진) 당뇨병, 낭창(lupus), 수술 후 접착 형성(post-operative adhesions), 전정장애(vestibular disorder) 그리고 암(cancer) 등의 치료에 유용하다.

Description

신규한 헤테로사이클 유도체 및 그의 용도{Novel heterocyclic derivatives and their uses}
본 발명은 히스타민 4 수용체의 다양한 기능과 연관된 질병을 치료하는 의약의 제조에 유용한 신규한 헤테로사이클 화합물에 관한 것으로서, 상기 의약은 특히, 염증 장애, 알러지(allergy), 통증(pain), 비강 용종(nasal polyps), 비염(rhinitis), 만성 부비동염(chronic sinusitis), 비충혈(nasal congestion), 코 가려움증(nasal itch), 천식(asthma), 만성 폐색성 폐질환(chronic obstructive pulmonary disease), 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 습진(eczema), 소양증(prurtis), 피부 가려움증(itch skin), 두드러기(urticaria), 특발성 만성 두드러기(idiopathic chronic urticaria), 경피증(scleroderma), 결막염(conjunctivitis), 각결막염(keratoconjunctivitis), 안염(ocular inflammation), 안구 건조증(dry eye), 심장 기능장애(심부전, cardiac dysfunction), 부정맥(arrhythmia), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 염증성 장 질환(대장염(colitis), 크론병(Crohn's disease), 궤양성 대장염(ulcerative colitis) 포함), 염증성 통증(inflammatory pain), 신경성 동통(neuropathic pain), 골관절염 통증(osteoarthritic pain), 갑상선 자가 면역질환(autoimmune thyroid disease), 면역 매개(또한 1형으로서도 알려진) 당뇨병, 낭창(lupus), 수술 후 접착 형성(post-operative adhesions), 전정장애(vestibular disorder) 그리고 암(cancer) 등의 치료에 유용하다.
생체아민(biogenic amine)인 히스타민은 신경전달 물질로서의 역할뿐만 아니라 면역반응과 염증 반응에서 중심적인 역할을 한다. 예를 들어, 히스타민은 항원제공세포(antigen-presenting cells; dendritic cells, macrophages), T 세포, B 세포, 상피세포(epithelial cells), 내피세포(endothelial cells) 등의 다양한 기능들을 조절하며, T 세포의 증식이나 수상돌기세포(dendritic cells)와 비만세포(mast cells)에서의 사이토카인 분비를 조절한다(JDDG, 2010, 8, 495-504). 히스타민 수용체로는 네 개의 수용체(히스타민 1 수용체, 히스타민 2 수용체, 히스타민 3 수용체, 그리고 히스타민 4 수용체)가 존재한다(Br. J. Pharm 2006, 147, S127-S135). 우리 몸에 편재해 있는 히스타민 1 수용체에 의해서는 급성 알러지 반응이 조절되고(Br. J. Pharmac. Chemother. 1966, 27, 427-439), 히스타민 1 수용체와 마찬가지로 우리 몸에 편재해 있는 히스타민 2 수용체에 의해서는 위산분비가 조절된다(Nature 1972, 236, 385-390). 신경세포에서 발현되는 히스타민 3 수용체에 의해서는 중추신경계에서 신경전달물질 분비가 조절되는 것으로 알려져 있다(Nature 1983, 302, 832-837). 히스타민 4 수용체는 히스타민 1 수용체, 히스타민 2 수용체, 그리고 히스타민 3 수용체로만 설명되지 않는 많은 신호전달 과정의 생리학적 기능들을 추가적으로 설명해주고 있다. 히스타민 4 수용체는 1994년에 처음 밝혀졌고, 2000년이 돼서야 클로닝(cloning)이 이루어졌다. G-단백질 공역수용체(G-protein coupled receptor)인 히스타민 4 수용체는 390개의 아미노산으로 구성되어 있으며 Gi/o 단백질과의 결합에 의하여 활성화되어 칼슘농도를 증가시키거나 고리형 아데노신 1인산염(cAMP) 분비를 억제한다(The Open Immunology Journal, 2009, 2, 9-41). 히스타민 4 수용체는 주로 골수나 산호성백혈구(eosinophils), 호염기성백혈구(basophils), T 세포, 비만세포, 단핵백혈구(monocyte), 그리고 수상돌기세포(dendritic cells)등에서 발현되며, 비장(spleen), 흉선(thymus), 폐(lung), 심장(heart), 그리고 장(intestines)에서도 관찰되고 있다(Nat. Rev. Drug Discov. 2008, 7, 41-53; Biochem Biophys Res Commun 2000, 279, 615-620). 히스타민 4 수용체는 면역반응에서 중추적 기능을 할 뿐 아니라 다양한 면역세포의 활성화와 이주(migration), 그리고 사이토카인(cytokine)과 케모카인(chemokine) 생성에 영향을 준다(J Immunol 2005, 174, 5224-5232; J Pharmacol Exp Ther 2003, 305, 1212-1221; J. Allergy Clin. Immnol. 2007, 120, 300-307; J. Recept. Signal Transduct. Res. 2002, 22, 431-448).
다양한 동물 실험(in vivo)에서 히스타민 4 수용체는 염증과 가려움에 있어서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다(J. Allergy Clin. Immnol. 2007, 119, 176-183; J. Pharmacol. Exp. Ther. 2004, 309, 404-413). 특히, Th2(T helper type 2) 반응을 조절하는 것으로 알려져 있어 알러지성 마우스 천식 모델에서 히스타민 4 길항제(antagonist)는 폐 염증을 완화시키는 것으로 밝혀졌고, 히스타민에 의해 유발된 가려움을 히스타민 4 길항제가 효과적으로 억제시키는 것이 연구결과 확인되었다. 이와 같은 알러지성 염증과 가려움에 대한 이중적 효과는 히스타민 4 수용체가 아토피성 피부염과 같은 알러지성 피부 질환을 치료하는 좋은 타겟이 될 수 있는 근거가 된다(J. Invest. Dermatol. 2010, 130(4), 1023-1033).
이러한 면역세포에 있어서 히스타민 4 수용체의 다양한 기능에 대한 길항작용은 염증 장애, 가려움(pruritus), 통증, 알러지성 비염(allergy rhinitis), 천식, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 특발성 만성 두드러기(idiopathic chronic urticaria), 염증성 통증, 신경성 동통(neuropathic pain), 및 골관절염 통증(osteoarthritic pain) 연구의 매우 중요한 초점이 되고 있다. 또한 최근 히스타민 4 수용체의 항암효능과 관련한 연구결과도 발표되어 항암제로서의 개발도 기대된다.
최근, 히스타민 4 수용체에 대해 퀴녹살린(Quinoxaline) 계열의 유도체가 활성을 나타내는 것에 대하여 WO2010/030785에 보고되었으나, 용해도 및 대사안전성이 높지 않아 동물모델에서 충분한 생체내 활성을 보이지 못했다.
피리도피라진(Pyridopyrazine), 피리도피리미딘(Pyridopyrimidine), 나프티리딘(Naphthyridine) 등을 포함하는 본 발명의 헤테로사이클 화합물은 WO2010/030785에 기술된 것과 같은 종래의 휴먼 히스타민 4 수용체(hH4R) 활성 저해제와 비교하여 동등 이상의 강한 히스타민 4 수용체 저해 활성을 나타내고, 히스타민의 각 아형 수용체 및 막(membrane)에 존재하는 수용체와 트랜스포터(transporters), 이온채널(ion channels)에 대하여 선택성을 보이며, 보다 높은 용해도와 대사 안정성을 가짐으로써 유효한 약물 동태를 나타내어 저용량과 저투여 횟수로 치료 가능하고, 병증에 있어 히스타민에 의해 유도되는 비만 세포 및 호산구 등과 같은 염증성 세포의 침윤에 대한 억제효과를 보임으로서 아토피 피부염 모델에서 강한 항염증, 항소양 효과를 보이며, 또한 히스타민 4 수용체(hH4R) 리간드와 세로토닌 3 수용체 리간드 사이에는 구조적 유사성이 높아서(BMCL, 2011, 21, 5460-5464) 설사나 변비 등의 부작용(Clinical and Experimental Immunology, 2010, 161, 19-27; Pharmacology & Therapeutics, 2010, 128, 146-169)을 막기 위해 세로토닌 3 수용체에 대해 선택성을 갖는다. 따라서, 본 발명의 목적은 신규한 헤테로사이클 화합물 및 그를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 신규한 헤테로사이클 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물은 강력한 휴먼 히스타민 4 수용체(hH4R) 저해활성을 나타내기 때문에 염증 장애, 알러지, 통증, 비강 용종, 비염, 만성 부비동염(축농증, chronic sinusitis), 비충혈(코막힘, nasal cosgestion), 코 가려움증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 건선, 습진(eczema), 소양증(pruritis), 피부 가려움증, 두드러기, 특발성 만성 두드러기, 경피증, 결막염, 각결막염(keratoconjunctivitis), 안염, 안구 건조증, 심부전(cardiac dysfuction), 부정맥(arrythmia), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 염증성 장 질환(대장염, 크론병, 궤양성 대장염), 염증 통증, 신경성 동통(neuropathic pain), 골관절염 통증(osteoarthritic pain), 갑상선 자가 면역질환(autoimmune thyroid disease), 면역 매개(또한 1형으로서도 알려진) 당뇨병(immune-mediated [also known as type I] diabetes), 낭창(lupus), 수술 후 접착 형성(post-operative adhesions), 전정장애(vestibular disorders), 그리고 암 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따르면, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
[화학식 1]
Figure pct00001
상기 화학식 1에서,
X1, X2, X3 및 X4 는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이되, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 질소이고,
R1 은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3원 내지 12원 모노 또는 폴리헤테로사이클릴이고, 여기서 R1 은 비치환되거나, -NR6R7, -C1-C6 알킬-NR6R7 및 R8로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나; R1 은 수소, -NR6R7 및 R8로부터 선택되고;
R2, R3, R4 및 R5는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 수소; -C1-C6 알킬; -C1-C6할로알킬; -C1-C6퍼할로알킬; -아미노-C1-C6알킬; -C3-C8사이클로알킬; -할로겐(-F, -Cl, -Br, -I); -CN; -C1-C6알콕시; -C1-C6할로알콕시; -C1-C6퍼할로알콕시; -C2-C7알케닐; -C2-C8알키닐; -아미노; -아미도; -C1-C6알킬카복실; -카복실(-COOH); -C1-C6아실; -OH; -니트로(-NO2); -C6-C10아릴; -헤테로사이클릴; 및 -O-C1-C6알킬-헤테로사이클릴로부터 선택되나(여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이다),
단, X1이 질소이면 R2는 존재하지 않고, X2가 질소이면 R3는 존재하지 않으며, X3이 질소이면 R4는 존재하지 않고, X4가 질소이면 R5는 존재하지 않고,
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 각각 독립적으로 탄소 또는 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)이되, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 적어도 하나는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고,
Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 R9로 치환될 수 있고, Y4는 수소 또는 -C1-C6 알킬로 치환될 수 있고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소; -C1-C6알킬; -C3-C8사이클로알킬; -헤테로사이클릴; -아미노-C1-C6모노- 또는 디-알킬; -C1-C6알킬-아미노-C1-C6모노- 또는 디-알킬; -C1-C6알킬-헤테로사이클릴; -C1-C6알킬카복실; -카복실(-COOH); 및 페닐로부터 선택되고(여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이다),
R8은 -C1-C6알킬; -C1-C6알콕시; -OH; -아미노; -C1-C6알킬-아미노; -C3-C8사이클로알킬; -S-C1-C6알킬-아미노-C1-C6모노- 또는 디-알킬; -S-C1-C6알킬-헤테로사이클릴; -O-헤테로사이클릴; 또는 -O-C1-C6알킬-헤테로사이클릴이고(여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이다),
R9은 수소; -OH; -C1-C6알킬; -C1-C6할로알킬; -C1-C6퍼할로알킬; -아미노-C1-C6모노- 또는 디-알킬; -C3-C7사이클로알킬; -헤테로사이클릴; -C6-C10아릴; 5 내지 12원 헤테로아릴; -C1-C6알콕시; -C1-C6할로알콕시; -할로겐(-F, -Cl, -Br, -I); -아미노; -아미도; -C1-C6아실; -CN; -카복실(-COOH); -C1-C6알킬카복실; 및 -니트로(-NO2)로부터 선택되나, 단 Y4가 N이고 Y1, Y2, Y3 및 Y5가 C이면, Y3는 -C(=O)- 모이어티(moiety)를 갖는 치환기로 치환되지 않으며,
여기에서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아실 및 아릴 그룹은 각각 독립적으로 비치환되거나, C1-C4알킬, 할로겐(-F, -Cl, -Br, -I), CN, C1-C4알콕시, 아미노, 아미도, 카복실(-COOH), C1-C6아실, OH, 니트로(-NO2), 헤테로사이클릴 및 페닐로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기(예를 들어, 1 내지 3개의 치환기)로 치환될 수 있다(여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3원 내지 6원 헤테로사이클릴이다).
본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 1에서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 C 또는 N이고 X4는 N이다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 1에서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 는 각각 독립적으로 C 또는 헤테로원자(바람직하게 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자)이되, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 적어도 3개가 N이다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 1에서, R1은 1 내지 3개 헤테로원자(바람직하게 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3 내지 8원 모노- 또는 폴리-헤테로사이클릴이다(여기서 R1은 비치환되거나, NR6R7, C1-C6알킬-NR6R7 및 R8로부터 선택된 1 내지 3개 치환기로 치환된다).
본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 1에서, R3 는 수소; C1-C6알킬; C1-C6할로알킬; C1-C6퍼할로알킬; 할로겐(-F, Cl, -Br, -I); CN; C1-C6알콕시; C1-C6할로알콕시; C1-C6퍼할로알콕시; C2-C7알케닐; C2-C8알키닐 및 OH로부터 선택된다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 1에서,
X1, X2, X3 및 X4 는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이되, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 질소이고,
R1은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3원 내지 12원 모노 또는 폴리헤테로사이클릴이고, 여기서 R1은 비치환되거나, NR6R7, C1-C6 알킬-NR6R7 및 R8 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되거나; R1 은 NR6R7 및 R8 로부터 선택되고;
R2, R3, R4 및 R5는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; C1-C6 퍼할로알킬; 할로겐(-F, -Cl, -Br, -I); CN; C1-C6알콕시; C1-C6할로알콕시; C1-C6퍼할로알콕시; C2-C7알케닐; C2-C8알키닐; 및 OH로부터 선택되나,
단, X1이 질소이면 R2는 존재하지 않고, X2가 질소이면 R3는 존재하지 않으며, X3이 질소이면 R4는 존재하지 않고, X4가 질소이면 R5는 존재하지 않고,
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 는 각각 독립적으로 탄소 또는 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자)이되, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 적어도 2개는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고,
Y2 및 Y3 는 각각 독립적으로 R9로 치환될 수 있고,
Y4는 수소 또는 C1-C6알킬로 치환될 수 있고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소; C1-C6알킬; 및 카복실(-COOH)로부터 선택되고,
R8은 C1-C6알킬; 및 C3-C8사이클로알킬로부터 선택되고,
R9은 수소; C1-C6알킬; 및 C3-C7사이클로알킬로부터 선택되고,
여기에서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 알케닐 및 알키닐 그룹은 각각 독립적으로 비치환되거나, C1-C4알킬, OH, 및 C1-C4알콕시로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다(여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3 내지 6원 헤테로사이클릴이다).
본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 1에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이되, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 질소이고,
R1 은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3 내지 12원 모노 또는 폴리헤테로사이클릴이고, 여기서 R1 은 비치환되거나, NR6R7 및 R8 로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환되고;
R2, R3, R4 및 R5는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 수소; C1-C6알킬; C1-C6할로알킬; 할로겐(-F, -Cl, -Br, -I); CN; C1-C6알콕시; C1-C6할로알콕시; C2-C7알케닐; 및 C2-C8알키닐로부터 선택되나,
단, X1이 질소이면 R2는 존재하지 않고, X2가 질소이면 R3는 존재하지 않으며, X3이 질소이면 R4는 존재하지 않고, X4가 질소이면 R5는 존재하지 않고,
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 는 각각 독립적으로 C, N 및 O로부터 선택되나, 단 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 적어도 2개는 N 또는 O이고,
Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 R9로 치환될 수 있고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고,
R8은 C1-C6알킬로부터 선택되고,
R9은 수소; C1-C6알킬; 및 C3-C7사이클로알킬로부터 선택되고,
여기에서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 알케닐 및 알키닐 그룹은 각각 독립적으로 비치환되거나, C1-C4알킬, OH, 및 C1-C4알콕시로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다(여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3 내지 6원 헤테로사이클릴이다.
본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 1에서,
X1, X2, X3 및 X4 는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이되, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 질소이고,
R1은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 R1은 비치환되거나, NR6R7로 치환되고;
R2, R3, R4 및 R5는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 할로겐(-F, -Cl, -Br, -I); CN; C1-C6알콕시; C1-C6할로알콕시; C2-C7알케닐; 및 C2-C8알키닐로부터 선택되나,
단, X1이 질소이면 R2는 존재하지 않고, X2가 질소이면 R3는 존재하지 않으며, X3이 질소이면 R4는 존재하지 않고, X4가 질소이면 R5는 존재하지 않고,
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 는 각각 독립적으로 C, N 및 O로부터 선택되나, 단 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 적어도 2개는 N이고,
Y2 및 Y3 는 각각 독립적으로 R9로 치환될 수 있고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고,
R9 은 수소; C1-C6알킬; 및 C3-C7사이클로알킬로부터 선택되고,
여기에서 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 알케닐 및 알키닐 그룹은 각각 독립적으로 비치환되거나, C1-C4알킬, OH, 및 C1-C4알콕시로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다(여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3 내지 6원 헤테로사이클릴이다).
본 발명의 다른 바람직한 구체예에 따르면, 화학식 1에서,
X1, X2, X3 및 X4 는 각각 독립적으로 탄소 또는 질소이되, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 질소이고,
R1 은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3 내지 6원 헤테로사이클릴이고, 여기서 R1 은 비치환되거나, NR6R7로 치환되고;
R2, R3, R4 및 R5는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬; C1-C6 할로알킬; 및 할로겐(-F, -Cl, -Br, -I)으로부터 선택되나,
단, X1이 질소이면 R2는 존재하지 않고, X2가 질소이면 R3는 존재하지 않으며, X3이 질소이면 R4는 존재하지 않고, X4가 질소이면 R5는 존재하지 않고,
Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 는 각각 독립적으로 C, N 및 O로부터 선택되나, 단 Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 적어도 2개는 N이고,
Y2 및 Y3 는 각각 독립적으로 R9로 치환될 수 있고,
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고,
R9 은 수소 및 C1-C6알킬로부터 선택되고,
여기에서 알킬과 헤테로사이클릴 그룹은 각각 독립적으로 비치환되거나, C1-C4알킬, OH, 및 C1-C4알콕시로 구성되는 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다(여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3 내지 6원 헤테로사이클릴이다).
본 발명의 화합물은 휴먼 히스타민 4 수용체(hH4R) 활성 저해제로, 염증 장애, 알러지, 통증, 비강 용종, 비염, 만성 부비동염, 비충혈(코막힘), 코 가려움증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 건선, 습진(eczema), 소양증(pruritis), 피부 가려움증, 두드러기, 특발성 만성 두드러기, 경피증, 결막염, 각결막염(keratoconjunctivitis), 안염, 안구 건조증, 심부전(cardiac dysfuction), 부정맥(arrythmia), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 염증성 장 질환(대장염, 크론병, 궤양성 대장염), 염증 통증, 신경성 동통(neuropathic pain), 골관절염 통증(osteoarthritic pain), 갑상선 자가 면역질환(autoimmune thyroid disease), 면역 매개(또한 1형으로서도 알려진) 당뇨병(immune-mediated [also known as type I] diabetes), 낭창(lupus), 수술 후 접착 형성(post-operative adhesions), 전정장애(vestibular disorders), 및 암 등의 치료 또는 예방에 유용하며, 특히 아토피성 피부염 치료제로 유용하다.
다른 언급이 없는 한, 본 발명에서 언급된 알킬 치환기 및 본 발명에서 언급된 다른 치환기(예를 들어 알콕시)의 알킬 잔기는, 선형 또는 분지형일 수 있다. 또한 할로겐은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I)를 포함한다.
본 발명에 따르는 화학식 1 화합물의 대표적인 예로는 다음과 같은 화합물이 언급될 수 있다:
3-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 1);
8-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 2);
4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 3);
8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 4);
3-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 5);
6-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 6);
8-클로로-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 7);
1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-아민(화합물 8);
(R)-1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(화합물 9);
(R)-1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민(화합물 10);
(R)-1-(3-클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-6-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민(화합물 11);
8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 12);
4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-8-카보니트릴 (화합물 13);
8-클로로-1-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 14);
8-클로로-1-메틸-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 15);
8-브로모-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 16);
7,8-디클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 17);
1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 18);
(S)-8-클로로-4-(3-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 19);
(S)-8-클로로-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 20);
8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-7-카보니트릴 (화합물 21);
8-클로로-4-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 22);
8-클로로-7-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 23);
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 24);
4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-8-카보니트릴 (화합물 25);
4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-8-카보니트릴 (화합물 26);
1-(7,8-디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 27);
8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-7-카보니트릴 (화합물 28);
8-클로로-4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 29);
(R)-1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피롤리딘-3-아민(화합물 30);
9-클로로-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(화합물 31);
9-클로로-2-메틸-5-(피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(화합물 32);
1-(9-클로로-2-메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 33);
9-클로로-2-사이클로프로필-N,N-디에틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민(화합물 34);
9-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(화합물 35);
1-(9-클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 36);
9-클로로-5-(피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(화합물 37);
9-클로로-2-사이클로프로필-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(화합물 38);
9-클로로-2-사이클로프로필-5-(피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(화합물 39);
9-클로로-2-(메톡시메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(화합물 40);
9-클로로-2-에틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(화합물 41);
9-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘(화합물 42);
8-클로로-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-c][1,8]나프틸리딘(화합물 43);
1-(8-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c][1,8]나프틸리딘-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 44);
8-클로로-2-메틸-4-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-c][1,8]나프틸리딘(화합물 45);
8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진(화합물 46);
8-클로로-4-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진(화합물 47);
1-(8-요오도피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 48);
8-요오도-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 49);
N-메틸-1-(8-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-아민(화합물 50);
1-(8-(디플루오로메틸)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 51);
N-메틸-1-(8-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-아민(화합물 52);
4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 53);
1-(8-에티닐피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 54);
N-메틸-1-(8-비닐피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-아민(화합물 55);
1-(8-에틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 56);
4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-8-올 (화합물 57);
1-(8-메톡시피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 58);
1-(8-(디플루오로메톡시)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 59);
8-클로로-7-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 60);
8-클로로-7-메톡시-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 61);
7,8-디클로로-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 62);
8-클로로-7-에톡시-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 63);
8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 64);
1-(8-브로모-9-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 65);
8-브로모-9-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 66);
1-(8,9-디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 67);
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 염산염 (화합물 68);
1-(8-브로모피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 염산염 (화합물 69);
8-클로로-4-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 70);
8-브로모-4-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 71);
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-3-메틸아제티딘-3-아민(화합물 72);
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N,3-디메틸아제티딘-3-아민(화합물 73);
8-브로모-4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 74);
4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-8-요오도피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 75);
8-클로로-4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 76);
4-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 77);
8-클로로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 78);
8-클로로-4-(1,4-디아제판-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 79);
8-클로로-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 80);
(R)-1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민(화합물 81);
8-클로로-4-(헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 82);
8-클로로-4-(1-메틸헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 83);
1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민(화합물 84);
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민(화합물 85);
(1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카밤산 (화합물 86);
2-((8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아미노)에탄올 (화합물 87);
1-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 88);
1-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 89);
tert-부틸 (1-(8-클로로-2-메틸옥사졸로[4,5-c][1,8]나프틸리딘-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(화합물 90);
1-(8-클로로-2-메틸옥사졸로[4,5-c][1,8]나프틸리딘-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 91);
8-클로로-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)옥사졸로[4,5-c][1,8]나프틸리딘(화합물 92);
1-(8-클로로피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 93);
8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진(화합물 94);
1-(8-브로모피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 95);
8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진(화합물 96);
1-(8-클로로-2-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 97);
8-클로로-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진(화합물 98);
1-(8-브로모-7-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 99);
8-브로모-7-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 100);
8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-7-올 HCl염 (화합물 101);
N-(1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)-N-메틸하이드록실아민(화합물 102);
1-(2-브로모피리도[3,2-e]피롤로[1,2-c]피리미딘-6-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 103);
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트(화합물 104);
(S)-1-(8-브로모-2-메틸-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 105);
(R)-1-(8-브로모-2-메틸-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 106);
1-(8-브로모-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 107);
1-(8-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 108);
1-(9-브로모-2-메틸피라졸로[1,5-c]피리도[3,2-e]피리미딘-5-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 109);
1-(9-브로모피라졸로[1,5-c]피리도[3,2-e]피리미딘-5-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 110);
N-메틸-1-(8-니트로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-아민(화합물 111);
4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-8-아민(화합물 112);
N-메틸-1-(8-페닐피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-아민(화합물 113);
1-(8-(퓨란-2-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 114);
1-(2-브로모피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a]피라진-6-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 115);
1-(2-클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-6-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 116);
1-(8-클로로피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 117);
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 메탄설폰산염 (화합물 118);
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 말레산염 (화합물 119);
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 2-하이드록시프로판-1,2,3-트리카복실산염 (화합물 120);
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 질산염 (화합물 121);
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 요오드산염 (화합물 122);
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 인산염 (화합물 123);
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-나프토산)염 (화합물 124);
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 브롬산염 (화합물 125);
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 황산염 (화합물 126);
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(2R,3R)-2,3-디하이드록시숙신산염 (화합물 127);
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(1S)-(+)-10-캄포설폰산염 (화합물 128);
8-브로모-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-아민(화합물 129);
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(S)-2-하이드록시프로판산염 (화합물 130);
N-(아제티딘-3-일메틸)-8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-아민 트리플루오로아세트산염 (화합물 131); 및
4-(아제티딘-3-일메톡시)-8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진 염산염 (화합물 132).
상기 기술한 화합물들의 명명은 캠브리지소프트(CambridgeSoft)의 ChemBio-Draw Ultra 소프트웨어(Version 12.02.1076)가 제공하는 명명법에 준하여 기재하였다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물이 라세미체인 경우, 이 라세미체는 통상의 분리방법에 의하여, 예컨대 순상 실리카겔(이수화학, 입경: 0.040~0.063mm 및 0.063~0.200mm)로 충진한 일반 컬럼크로마토그래피, 아민 실리카겔(이수화학, 입경: 0.040~0.075mm)로 충진한 일반 컬럼크로마토그래피, 또는 역상으로 충진된 가압 분취용 컬럼크로마토그래피(Yamazen, W-Prep 2XY)를 사용하고, 그에 해당하는 용매, 바람직하게는 순상에서 헥산, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 메탄올을 혼합한 용매, 역상에서는 물과 아세토니트릴의 혼합액을 이용하는 방법에 의하여 각각의 이성체로 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염(예를 들어, 산 부가염)의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산으로는 하기의 것들이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 벤조산, 푸마르산, 말레산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 2,2-다이클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포산, 캄포설폰산, (+)-(1S)-캄포설폰산, 카프린산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 사이클람산, 도데실설퍼릭산, 에탄-1,2-다이설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 갈락타르산, 겐티진산, 글루코헵탄산, D-글루콘산, D-글루쿠론산, L-글루탐산, α-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸르산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-다이설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 팜산(pamoic acid), L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노-살리실산, 세바식산, 스테아르산, 숙신산, 탄닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산 및 운데실렌산 등. 그 밖에도 아민 유도체가 속하는 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산 염을 포함할 수도 있다. 이들은 통상적으로 알려진 공정에 의하여 제조된다.
본 발명에 따른, 위에서 정의된 화학식 1의 화합물은 이하의 실시예에 기술된 방법에 의거하여 제조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 1의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 그의 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은:
(a) 화학식 4의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하여 화학식 3의 화합물을 제조하고;
(b) 제조된 화학식 3의 화합물을 아릴화하여 화학식 2의 화합물을 제조하고;
(c) 제조된 화학식 2의 화합물을 고리화하는 단계를 포함(또는 R1을 탈보호화하는 단계를 포함할 수 있다)하는 방법으로 제조할 수 있다.
[화학식 2]
Figure pct00002
[화학식 3]
Figure pct00003
[화학식 4]
Figure pct00004
상기 화학식 2 내지 4에서,
X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R9 및 Y5는 화학식 1에서 정의된 바와 같고; Z는 할로겐(-F, -Cl, -Br) 같은 반응성 이탈기를 나타낸다.
위에서 정의된 화학식 1에서 Y1, Y2 및 Y4가 N인 화학식 5의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은:
(a) 화학식 10의 화합물을 할로겐화하여 화학식 9의 화합물을 제조하고;
(b) 제조된 화학식 9의 화합물을 시안화하여 화학식 8의 화합물을 제조하고;
(c) 제조된 화학식 8의 화합물을 아실화하여 화학식 7의 화합물을 제조하고;
(d) 제조된 화학식 7의 화합물을 고리화한 후, 할로겐화하여 화학식 6의 화합물을 제조하고;
(e) 제조된 화학식 6의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하는 단계를 포함(또는 R1을 탈보호화하는 단계를 포함할 수 있다)하는 방법으로 제조할 수 있다.
[화학식 5]
Figure pct00005
[화학식 6]
Figure pct00006
[화학식 7]
Figure pct00007
[화학식 8]
Figure pct00008
[화학식 9]
Figure pct00009
[화학식 10]
Figure pct00010
상기 화학식 5 내지 10에서,
X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 R9는 화학식 1에서 정의된 바와 같고; Z는 할로겐(-F, -Cl, -Br), 메탄설포네이트, 트리플레이트 및 토실레이트 같은 반응성 이탈기를 나타낸다.
위에서 정의된 화학식 1에서 Y2, Y4 및 Y5가 N인 화학식 11의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은:
(a) 화학식 17의 화합물을 아릴화하여 화학식 16의 화합물을 제조하고;
(b) 제조된 화학식 16의 화합물을 이미드화하여 화학식 15의 화합물을 제조하고;
(c) 제조된 화학식 15의 화합물을 아실화하여 화학식 14의 화합물을 제조하고;
(d) 제조된 화학식 14의 화합물을 고리화하여 화학식 13의 화합물을 제조하고;
(e) 제조된 화학식 13의 화합물을 환원한 후, 할로겐화하여 화학식 12의 화합물을 제조하고;
(f) 제조된 화학식 12의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하는 단계를 포함(또는 R1을 탈보호화하는 단계를 포함할 수 있다)하는 방법으로 제조할 수 있다.
[화학식 11]
Figure pct00011
[화학식 12]
Figure pct00012
[화학식 13]
Figure pct00013
[화학식 14]
Figure pct00014
[화학식 15]
Figure pct00015
[화학식 16]
Figure pct00016
[화학식 17]
Figure pct00017
상기 화학식 11 내지 17에서,
X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 R9는 화학식 1에서 정의된 바와 같고; Z는 할로겐(-F, -Cl, -Br) 같은 반응성 이탈기를 나타낸다.
위에서 정의된 화학식 1에서 Y2 및 Y3가 N인 화학식 18의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은:
(a) 화학식 23의 화합물을 화학식 22의 화합물과 프리델-크라프트(Friedel-Craft) 반응시켜서 화학식 21의 화합물을 제조하고;
(b) 제조된 화학식 21의 화합물을 고리화하여 화학식 20의 화합물을 제조하고;
(c) 제조된 화학식 20의 화합물을 할로겐화하여 화학식 19의 화합물을 제조하고;
(d) 제조된 화학식 19의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하는 단계를 포함(또는 R1을 탈보호화하는 단계를 포함할 수 있다)하는 방법으로 제조할 수 있다.
[화학식 18]
Figure pct00018
[화학식 19]
Figure pct00019
[화학식 20]
Figure pct00020
[화학식 21]
Figure pct00021
[화학식 22]
Figure pct00022
[화학식 23]
Figure pct00023
상기 화학식 18 내지 23에서,
X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5 및 R9는 화학식 1에서 정의된 바와 같고; Z는 할로겐(-F, -Cl, -Br) 같은 반응성 이탈기를 나타낸다.
위에서 정의된 화학식 1에서 Y1, Y3 및 Y4가 N인 화학식 24의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은:
(a) 화학식 29의 화합물을 고리화하여 화학식 28의 화합물을 제조하고;
(b) 제조된 화학식 28의 화합물을 할로겐화한 후 하이드록실화하여 화학식 27의 화합물을 제조하고;
(c) 제조된 화학식 27의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화한 후, 할로겐화하여 화학식 26의 화합물을 제조하고;
(d) 제조된 화학식 26의 화합물을 아릴화하여 화학식 25의 화합물을 제조하고;
(e) 제조된 화학식 25의 화합물을 고리화하는 단계를 포함(또는 R1을 탈보호화하는 단계를 포함할 수 있다)하는 방법으로 제조할 수 있다.
[화학식 24]
Figure pct00024
[화학식 25]
Figure pct00025
[화학식 26]
Figure pct00026
[화학식 27]
Figure pct00027
[화학식 28]
Figure pct00028
[화학식 29]
Figure pct00029
상기 화학식 24 내지 29에서,
X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5 및 R9는 화학식 1에서 정의된 바와 같고; Z는 할로겐(-F, -Cl, -Br) 같은 반응성 이탈기를 나타낸다.
위에서 정의된 화학식 1에서 Y2가 N이고 Y4가 O인 화학식 30의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은:
(a) 화학식 37의 화합물을 에스테르화하여 화학식 36의 화합물을 제조하고;
(b) 제조된 화학식 36의 화합물을 아릴화하여 화학식 35의 화합물을 제조하고;
(c) 제조된 화학식 35의 화합물을 고리화하여 화학식 34의 화합물을 제조하고;
(d) 제조된 화학식 34의 화합물을 엔올레이트 첨가 반응에 의해 화학식 33의 화합물을 제조하고;
(e) 제조된 화학식 33의 화합물을 고리화하여 화학식 32의 화합물을 제조하고;
(f) 제조된 화학식 32의 화합물을 할로겐화하여 화학식 31의 화합물을 제조하고
(g) 제조된 화학식 31의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하는 단계를 포함(또는 R1을 탈보호화하는 단계를 포함할 수 있다)하는 방법으로 제조할 수 있다.
[화학식 30]
Figure pct00030
[화학식 31]
Figure pct00031
[화학식 32]
Figure pct00032
[화학식 33]
Figure pct00033
[화학식 34]
Figure pct00034
[화학식 35]
Figure pct00035
[화학식 36]
Figure pct00036
[화학식 37]
Figure pct00037
상기 화학식 30 내지 37에서,
X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R9는 화학식 1에서 정의된 바와 같고; P는 파라-메톡시벤질, 3',5'-디메톡시벤질, 트리-메톡시벤질 같은 보호기를 나타내고; Z는 할로겐(-F, -Cl, -Br) 같은 반응성 이탈기를 나타낸다.
위에서 정의된 화학식 1에서 Y1이 N이고 Y2 및 Y3가 각각 독립적으로 C 또는 N인 화학식 38의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은:
(a) 화학식 42의 화합물을 화학식 41의 화합물과 스즈키(Suzuki) 커플링 반응시켜서 화학식 40의 화합물을 제조하고;
(b) 제조된 화학식 40의 화합물을 할로겐화하여 화학식 39의 화합물을 제조하고;
(c) 제조된 화학식 39의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하는 단계를 포함(또는 R1을 탈보호화하는 단계를 포함할 수 있다)하는 방법으로 제조할 수 있다.
[화학식 38]
Figure pct00038
[화학식 39]
Figure pct00039
[화학식 40]
Figure pct00040
[화학식 41]
Figure pct00041
[화학식 42]
Figure pct00042
상기 화학식 38 내지 42에서,
X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 1에서 정의된 바와 같고; Z는 할로겐(-F, -Cl, -Br) 같은 반응성 이탈기를 나타낸다.
위에서 정의된 화학식 1에서 Y5가 N인 화학식 43의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염은:
(a) 화학식 47의 화합물을 피롤화(pyrrolation)하여 화학식 46의 화합물을 제조하고;
(b) 제조된 화학식 46의 화합물을 고리화하여 화학식 45의 화합물을 제조하고;
(c) 제조된 화학식 45의 화합물을 할로겐화하여 화학식 44의 화합물을 제조하고;
(d) 제조된 화학식 44의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하는 단계를 포함(또는 R1을 탈보호화하는 단계를 포함할 수 있다)하는 방법으로 제조할 수 있다.
[화학식 43]
Figure pct00043
[화학식 44]
Figure pct00044
[화학식 45]
Figure pct00045
[화학식 46]
Figure pct00046
[화학식 47]
Figure pct00047
상기 화학식 43 내지 47에서,
X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4 및 R5는 화학식 1에서 정의된 바와 같고; Z는 할로겐(-F, -Cl, -Br) 같은 반응성 이탈기를 나타낸다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 우수한 휴먼 히스타민 4 수용체(hH4R) 저해활성을 가진다. 따라서 본 발명은 또한, 유효량의 화학식 I의 화합물, 그의 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염과; 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 담체, 결합제, 안정화제 및/또는 희석제와 유효량의 화학식 1의 화합물, 그의 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염을 혼합하여 제조될 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 약제학적 조성물을 주사액의 형태로 제조할 경우, 약제학적으로 허용되는 완충액, 용해 보조제 및/또는 등장제를 본 발명의 화학식 1의 화합물, 그의 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용되는 염과 혼합할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 강력한 휴먼 히스타민 4 수용체(hH4R) 저해활성을 나타내기 때문에 염증 장애, 알러지, 통증, 비강 용종, 비염, 만성 부비동염(축농증, chronic sinusitis), 비충혈(코막힘, nasal cosgestion), 코 가려움증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 건선, 습진(eczema), 소양증(pruritis), 피부 가려움증, 두드러기, 특발성 만성 두드러기, 경피증, 결막염, 각결막염(keratoconjunctivitis), 안염, 안구 건조증, 심부전(cardiac dysfuction), 부정맥(arrythmia), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 염증성 장 질환(대장염, 크론병, 궤양성 대장염), 염증 통증, 신경성 동통(neuropathic pain), 골관절염 통증(osteoarthritic pain), 갑상선 자가 면역질환(autoimmune thyroid disease), 면역 매개(또한 1형으로서도 알려진) 당뇨병, 낭창, 수술 후 접착 형성(post-operative adhesions), 전정장애(vestibular disorders), 그리고 암 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 당업자에게 이용가능하게 되거나 공지된 조제 기술 및 적합한 약제학적 부형제를 사용하여, 약제학적 약제의 하나 이상의 투여량 유닛을 포함하는 약제학적 조성물의 전달 형태를 제조할 수 있다. 본 발명의 방법에서 조성물은, 적합한 전달 경로, 예를 들어 경구 또는 비경구 투여, 경피, 직장, 국소, 또는 안 경로에 의하거나 흡입에 의해 투여될 수 있다. 상기 약학 제제는 정제, 캡슐, 향낭(sachet), 당의정, 분말, 과립, 로젠지(lozenge), 용시조제(reconstitution)용 분말, 액상 제재 또는 좌제의 형태일 수 있다. 예를 들어, 조성물은 정맥내 주입, 분무용, 국소투여 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구용 제제를 제조하는 경우에는 통상의 약제학적 담체를 사용할 수 있다. 예를 들어, 현탁액, 시럽제, 엘릭시르 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알콜 등을 담체로 사용할 수 있고; 산제, 환제, 캅셀제 및 정제와 같은 고체 제제의 경우에는 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등을 담체로 사용할 수 있다. 투여의 용이성으로 인하여 정제 및 캅셀제가 가장 편리한 복용형태이며, 정제 및 환제는 장피제로 제조하는 것이 바람직하다.
비경구 제제의 경우, 담체로는 통상 멸균수를 사용하며, 용해보조제와 같은 다른 성분도 포함시킬 수 있다. 주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 공지된 기술에 따라 적합한 분산제, 습윤제, 또는 현탁제를 사용하여 제조할 수 있다. 이를 위해 사용될 수 있는 용매에는 물, 링거액 및 등장성 NaCl 용액이 있으며, 멸균 고정오일도 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용한다. 이러한 목적으로 모노- 및 디-글리세라이드를 포함하여 무자극성 고정오일이 사용될 수 있으며, 또한 올레산과 같은 지방산도 주사용 제제에 사용할 수 있다.
경피 제제의 경우에는 담체로서 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 임의로 피부에 대한 자극성이 없는 적당한 첨가제와 함께 사용할 수 있다. 첨가제로는 피부를 통한 투여를 촉진시키고/시키거나 목적하는 조성물을 제조하는데 도움이 되는 것을 선택한다. 경피 제제는 경피용 패취, 점적제 또는 연고제와 같은 다양한 방식으로 투여된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물의 투여량 및 투여 시간은 환자의 질환, 상태, 연령, 체중 및 투여 형태에 따라 적합하게 결정할 수 있다. 성인에 있어서, 약제학적 조성물은 1일 0.1~2,000 mg, 바람직하게 1~200 mg을 1 회 또는 수회로 투여할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 강력한 휴먼 히스타민 4 수용체(hH4R) 억제활성을 나타내기 때문에 염증 장애, 알러지, 통증, 비강 용종, 비염, 만성 부비동염(축농증, chronic sinusitis), 비충혈(코막힘, nasal cosgestion), 코 가려움증, 천식, 만성 폐색성 폐질환, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염(atopic dermatitis), 건선, 습진(eczema), 소양증(pruritis), 피부 가려움증, 두드러기, 특발성 만성 두드러기, 경피증, 결막염, 각결막염(keratoconjunctivitis), 안염, 안구 건조증, 심부전(cardiac dysfuction), 부정맥(arrythmia), 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 염증성 장 질환(대장염, 크론병, 궤양성 대장염 포함), 염증 통증, 신경성 동통(neuropathic pain), 골관절염 통증(osteoarthritic pain), 갑상선 자가 면역질환(autoimmune thyroid disease), 면역 매개(또한 1형으로서도 알려진) 당뇨병, 낭창, 수술 후 접착 형성(post-operative adhesions), 전정장애, 그리고 암 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
다른 언급이 없는 한, 본 발명에서 기술된 알킬 모이어티 및 다른 치환기(예를 들어 알콕시)의 알킬 모이어티는 선형 또는 분지형일 수 있다. 또한 할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 라세미체일 수 있다. 이 라세미체는 통상의 분리방법에 의하여, 예컨대 순상 실리카겔(Merck, 0.040∼0.063 mm과 0.063∼0.200 mm)로 충진한 일반 컬럼크로마토그래피, 아민 실리카겔(chromatorex, 100∼200 mesh)로 충진한 일반 컬럼크로마토그래피, 또는 역상으로 충진된 제조용 가압 컬럼크로마토그래피 장치(영린, SDV 30 plus)를 이용하여 그에 해당하는 용매, 바람직하게는 순상에서 헥산, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 메탄올을 혼합한 용매, 역상에서는 물과 아세토니트릴의 혼합액을 이용하는 방법에 의하여 각각의 이성체로 분리될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 또한 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 염에는 약제학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 무독성 부가염을 형성하는 산, 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 등과 같은 무기산, 타르타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산 또는 트리플루오로아세트산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레산 등과 같은 유기 카본산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 또는 나프탈렌설폰산 같은 설폰산 등에 의해 형성된 산부가염이 포함되며, 아울러 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속과의 염도 포함된다. 그밖에도 방향족 아미딘 유도체 또는 락탐 유도체가 속하는 기술분야에서 공지되어 사용되고 있는 다른 산 또는 염기와의 염을 포함할 수도 있다. 이들은 통상 알려진 공정에 의하여 제조된다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물은 다음 방법에 의해 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 화학식 1의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.
더욱 구체적으로, 화학식 1의 화합물은, 비제한적으로 이하에 기술된 방법 1 내지 8 각각에 의해 제조할 수 있다.
방법 1
위에서 정의된 화학식 1에서 Y2 및 Y5가 N인 다음 화학식 2의 구조를 갖는 화합물은 화학식 4의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하여 화학식 3의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 3의 화합물을 아릴화하여 화학식 2의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 2의 화합물을 고리화하는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다:
[화학식 2]
Figure pct00048
[화학식 3]
Figure pct00049
[화학식 4]
Figure pct00050
상기 화학식 2 내지 4에서,
X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 1에서 정의된 바와 같고; Z는 반응성 이탈기, 바람직하게 할로겐 원자(-F, -Cl, -Br)를 나타낸다.
방법 1을 이하에 보다 구체적으로 기술하였다.
출발물질로 사용된 화학식 2, 3 및 4의 화합물은 당분야에서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다(예를 들어, J. Med. Chem. 1990, 33, 2240-2254, J. Med. Chem. 1997, 40, 2053-2063).
화학식 4의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하여 화학식 3의 화합물을 제조하는 것은 통상적인 방법에 따라 적합한 용매와 염기 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 디클로로메탄이 특히 바람직하다.
제조된 화학식 3의 화합물을 아릴화하여 화학식 2의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 에탄올이 특히 바람직하다.
제조된 화학식 2의 화합물을 고리화하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 에탄올이 특히 바람직하다.
고리화반응은 50~200℃에서 0.1 내지 24시간 동안, 바람직하게 80℃에서 1시간동안 트리메틸 오르토포르메이트 또는 트리에틸 오르토포르메이트하에 수행된다.
다음 실시예에서 상기한 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법을 보다 구체적으로 기술하였다.
방법 2
위에서 정의된 화학식 1에서 Y1, Y2 및 Y4가 N인 다음 화학식 5의 구조를 갖는 화합물은 다음 화학식 10의 화합물을 할로겐화하여 화학식 9의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 9의 화합물을 시안화하여 화학식 8의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 8의 화합물을 아실화하여 화학식 7의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 7의 화합물을 고리화한 다음, 할로겐화하여 화학식 6의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 6의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다:
[화학식 5]
Figure pct00051
[화학식 6]
Figure pct00052
[화학식 7]
Figure pct00053
[화학식 8]
Figure pct00054
[화학식 9]
Figure pct00055
[화학식 10]
Figure pct00056
상기 화학식 5 내지 10에서,
X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 1에서 정의된 바와 같고; Z는 반응성 이탈기, 바람직하게 할로겐 원자(-F, -Cl, -Br), 메탄설포네이트, 트리플레이트 및 토실레이트를 나타낸다.
방법 2를 이하에 보다 구체적으로 기술하였다.
출발물질로서 사용된 화학식 5, 6, 7, 8, 9 및 10의 화합물은 당분야에서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 10의 화합물을 할로겐화하여 화학식 9의 화합물을 제조하는 것은 통상적인 방법에 따라 적합한 용매 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 클로로포름이 특히 바람직하다.
이 반응을 위한 예시적인 할로겐화제는 브롬, 삼염화인, 염화포스포릴, 옥시브롬화인, 염화페닐포스포닐, 및 오염화인을 포함한다. 브롬이 바람직하다. 반응은 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
제조된 화학식 9의 화합물을 시안화(cyanation)하여 화학식 8의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매와 시안화제 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 N-메틸피롤리돈이 특히 바람직하다.
이 반응을 위한 예시적인 시안화제는 KCN, NaCN, Zn(CN)2, CuCN, (CH3)2C(OH)CN 및 TMSCN을 포함한다. Zn(CN)2가 바람직하다. 반응은 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
제조된 화학식 8의 화합물을 아실화하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 2-부타논이 특히 바람직하다.
제조된 화학식 7의 화합물을 고리화한 다음, 할로겐화하여 화학식 6의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 디페닐 에테르가 특히 바람직하다.
이 반응을 위한 예시적인 할로겐화제는 삼염화인, 염화포스포릴, 옥시브롬화인, 염화페닐포스포닐, 및 오염화인을 포함한다. 염화포스포릴이 바람직하다. 반응은 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
제조된 화학식 6의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하여 화학식 5의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매와 염기 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 N,N-디메틸 포름아미드가 특히 바람직하다.
다음 실시예에서 상기한 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법을 보다 구체적으로 기술하였다.
방법 3
위에서 정의된 화학식 1에서 Y2, Y4 및 Y5가 N인 다음 화학식 11의 구조를 갖는 화합물은, 다음 화학식 17의 화합물을 아릴화하여 화학식 16의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 16의 화합물을 이미드화하여 화학식 15의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 15의 화합물을 아실화하여 화학식 14의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 14의 화합물을 고리화하여 화학식 13의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 13의 화합물을 환원한 다음, 할로겐화하여 화학식 12의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 12의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다:
[화학식 11]
Figure pct00057
[화학식 12]
Figure pct00058
[화학식 13]
Figure pct00059
[화학식 14]
Figure pct00060
[화학식 15]
Figure pct00061
[화학식 16]
Figure pct00062
[화학식 17]
Figure pct00063
상기 화학식 11 내지 17에서,
X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 1에서 정의된 바와 같고; Z는 반응성 이탈기, 바람직하게 할로겐 원자(-F, -Cl, -Br)를 나타낸다.
방법 3을 이하에 보다 구체적으로 기술하였다.
출발물질로서 사용된 화학식 11, 12, 13, 14, 15, 16 및 17의 화합물은 당분야에서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 17의 화합물을 아릴화하여 화학식 16의 화합물을 제조하는 것은 통상적인 방법에 따라 적합한 용매 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 에탄올이 특히 바람직하다.
제조된 화학식 16의 화합물을 이미드화하여 화학식 15의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 피리딘이 특히 바람직하다.
제조된 화학식 15의 화합물을 아실화하여 화학식 14의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 디에틸 에테르가 특히 바람직하다.
제조된 화학식 14의 화합물을 고리화하여 화학식 13의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 톨루엔이 특히 바람직하다.
이 반응은, 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
제조된 화학식 13의 화합물을 환원한 다음, 할로겐화하여 화학식 12의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매, 환원제 및 할로겐화제의 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 아세트산이 특히 바람직하다.
이 반응을 위한 예시적인 환원제는 탄소 촉매 상의 팔라듐(5 w/w％), 탄소 촉매 상의 팔라듐(10 w/w％), 라니-니켈, 아연 및 철을 포함한다. 철이 특히 바람직하다. 반응은 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
또한, 이 반응을 위한 예시적인 할로겐화제는 삼염화인, 염화포스포릴, 옥시브롬화인, 염화페닐포스포닐, 및 오염화인을 포함한다. 염화포스포릴이 바람직하다. 반응은 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행될 수 있다.
제조된 화학식 12의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하여 화학식 11의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매와 염기 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 N,N-디메틸 포름아미드가 특히 바람직하다.
다음 실시예에서 상기한 화학식 11의 화합물을 제조하는 방법을 보다 구체적으로 기술하였다.
방법 4
위에서 정의된 화학식 1에서 Y2 및 Y3가 N인 다음 화학식 18의 구조를 갖는 화합물은, 다음 화학식 23의 화합물을 다음 화학식 22의 화합물과 프리델-크라프트(Friedel-Craft) 반응시켜서 다음 화학식 21의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 21의 화합물을 고리화하여 화학식 20의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 20의 화합물을 할로겐화하여 화학식 19의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 19의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다:
[화학식 18]
Figure pct00064
[화학식 19]
Figure pct00065
[화학식 20]
Figure pct00066
[화학식 21]
Figure pct00067
[화학식 22]
Figure pct00068
[화학식 23]
Figure pct00069
상기 화학식 18 내지 23에서,
X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 1에서 정의된 바와 같고; Z는 반응성 이탈기, 바람직하게 할로겐 원자(-F, -Cl, -Br)를 나타낸다.
방법 4를 이하에 보다 구체적으로 기술하였다.
출발물질로서 사용된 화학식 18, 19, 20, 21, 22 및 23의 화합물은 당분야에서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 23의 화합물을 화학식 22의 화합물과 프리델-크라프트 반응시켜서 화학식 21의 화합물을 제조하는 것은 통상적인 방법에 따라 적합한 용매 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 디클로로메탄이 특히 바람직하다.
제조된 화학식 21의 화합물을 고리화하여 화학식 20의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 에탄올이 특히 바람직하다.
이 반응은, 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
제조된 화학식 20의 화합물을 할로겐화하여 화학식 19의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매와 할로겐화제 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 톨루엔이 특히 바람직하다. 본 반응에서는 용매를 사용하지 않을 수 있다.
이 반응을 위한 예시적인 할로겐화제는 삼염화인, 염화포스포릴, 옥시브롬화인, 염화페닐포스포닐, 및 오염화인을 포함한다. 염화포스포릴이 바람직하다. 반응은 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
제조된 화학식 19의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하여 화학식 18의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매와 염기 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 N,N-디메틸 포름아미드가 특히 바람직하다.
다음 실시예에서 상기한 화학식 18의 화합물을 제조하는 방법을 보다 구체적으로 기술하였다.
방법 5
위에서 정의된 화학식 1에서 Y1, Y3 및 Y4가 N인 다음 화학식 24의 구조를 갖는 화합물은, 다음 화학식 29의 화합물을 고리화하여 다음 화학식 28의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 28의 화합물을 할로겐화한 다음 하이드록실화하여 화학식 27의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 27의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화한 후, 할로겐화하여 화학식 26의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 26의 화합물을 아릴화하여 화학식 25의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 25의 화합물을 고리화하는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다:
[화학식 24]
Figure pct00070
[화학식 25]
Figure pct00071
[화학식 26]
Figure pct00072
[화학식 27]
Figure pct00073
[화학식 28]
Figure pct00074
[화학식 29]
Figure pct00075
상기 화학식 24 내지 29에서,
X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 1에서 정의된 바와 같고; Z는 반응성 이탈기, 바람직하게 할로겐 원자(-F, -Cl, -Br)를 나타낸다.
방법 5를 이하에 보다 구체적으로 기술하였다.
출발물질로서 사용된 화학식 24, 25, 26, 27, 28 및 29의 화합물은 당분야에서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 29의 화합물을 고리화하여 화학식 28의 화합물을 제조하는 것은 통상적인 방법에 따라 적합한 용매와 고리화제 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 디옥산이 특히 바람직하다.
이 반응을 위한 예시적인 고리화제는 디포스겐과 트리포스겐을 포함한다. 디포스겐이 바람직하다. 반응은 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
제조된 화학식 28의 화합물을 할로겐화한 후, 하이드록실화하여 화학식 27의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매, 할로겐화제 및 하이드록실화제의 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 n-부탄올이 특히 바람직하다.
이 반응을 위한 예시적인 할로겐화제는 삼염화인, 염화포스포릴, 옥시브롬화인, 염화페닐포스포닐, 및 오염화인을 포함한다. 염화포스포릴이 바람직하다. 반응은 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
이 반응을 위한 예시적인 하이드록실화제는 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 및 수산화마그네슘을 포함한다. 수산화나트륨이 바람직하다. 반응은 비제한적으로 실온에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
제조된 화학식 27의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화한 후, 할로겐화하여 화학식 26의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매와 할로겐화제의 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 에탄올이 특히 바람직하다.
이 반응을 위한 예시적인 할로겐화제는 삼염화인, 염화포스포릴, 옥시브롬화인, 염화페닐포스포닐, 및 오염화인을 포함한다. 염화포스포릴이 바람직하다. 반응은 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
제조된 화학식 26의 화합물을 아릴화하여 화학식 25의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 에탄올이 특히 바람직하다.
제조된 화학식 25의 화합물을 고리화하여 화학식 24의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매와 고리화제의 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 에탄올이 특히 바람직하다.
이 반응을 위한 예시적인 바람직한 고리화제는 트리메틸 오르토포르메이트와 트리에틸 오르토포르메이트를 포함한다. 반응은 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
다음 실시예에서 상기한 화학식 24의 화합물을 제조하는 방법을 보다 구체적으로 기술하였다.
방법 6
위에서 정의된 화학식 1에서 Y2가 N이고 Y4가 O인 다음 화학식 30의 구조를 갖는 화합물은 다음 화학식 37의 화합물을 에스테르화하여 화학식 36의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 36의 화합물을 아릴화하여 화학식 35의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 35의 화합물을 고리화하여 화학식 34의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 34의 화합물을 엔올레이트 첨가 반응에 의해 화학식 33의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 33의 화합물을 고리화하여 화학식 32의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 32의 화합물을 할로겐화하여 화학식 31의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 31의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다:
[화학식 30]
Figure pct00076
[화학식 31]
Figure pct00077
[화학식 32]
Figure pct00078
[화학식 33]
Figure pct00079
[화학식 34]
Figure pct00080
[화학식 35]
Figure pct00081
[화학식 36]
Figure pct00082
[화학식 37]
Figure pct00083
상기 화학식 30 내지 37에서,
X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 1에서 정의된 바와 같고; Z는 반응성 이탈기, 바람직하게 할로겐 원자(-F, -Cl, -Br)를 나타내며; P는 보호기, 바람직하게 파라-메톡시벤질, 3',5'-디메톡시벤질 및 트리-메톡시벤질을 나타낸다.
방법 6을 이하에 보다 구체적으로 기술하였다.
출발물질로서 사용된 화학식 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36 및 37의 화합물은 당분야에서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
다음 화학식 37의 화합물을 에스테르화하여 다음 화학식 36의 화합물을 제조하는 것은 통상적인 방법에 따라 적합한 용매와 에스테르화제 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 디클로로메탄과 메탄올이 특히 바람직하다.
제조된 화학식 36의 화합물을 아릴화하여 화학식 35의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 에탄올이 특히 바람직하다.
제조된 화학식 35의 화합물을 고리화하여 화학식 34의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매와 고리화제의 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 디옥산이 특히 바람직하다.
이 반응을 위한 예시적인 고리화제는 디포스겐과 트리포스겐을 포함한다. 디포스겐이 바람직하다. 반응은 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
제조된 화학식 34의 화합물을 엔올레이트 첨가반응시켜서 화학식 33의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매의 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 테트라하이드로퓨란이 특히 바람직하다.
반응은 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
제조된 화학식 33의 화합물을 고리화하여 화학식 32의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매의 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 아세트산이 특히 바람직하다.
반응은 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
제조된 화학식 32의 화합물을 할로겐화하여 화학식 31의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 할로겐화제의 존재 하에 수행한다.
이 반응을 위한 예시적인 할로겐화제는 삼염화인, 염화포스포릴, 옥시브롬화인, 염화페닐포스포닐, 및 오염화인을 포함한다. 염화포스포릴이 바람직하다. 반응은 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
제조된 화학식 31의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하여 화학식 30의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매와 염기 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 N,N-디메틸 포름아미드가 특히 바람직하다.
다음 실시예에서 상기한 화학식 30의 화합물을 제조하는 방법을 보다 구체적으로 기술하였다.
방법 7
위에서 정의된 화학식 1에서 Y1이 N이고, Y2 및 Y3가 각각 독립적으로 C 또는 N이며 Y1, Y2 및 Y3 중 적어도 하나가 N인 다음 화학식 38의 구조를 갖는 화합물은, 다음 화학식 42의 화합물을 다음 화학식 41의 화합물과 스즈키(Suzuki) 커플링 반응시켜서 다음 화학식 40의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 40의 화합물을 할로겐화하여 화학식 39의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 39의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다:
[화학식 38]
Figure pct00084
[화학식 39]
Figure pct00085
[화학식 40]
Figure pct00086
[화학식 41]
Figure pct00087
[화학식 42]
Figure pct00088
상기 화학식 38 내지 42에서,
X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 1에서 정의된 바와 같고; Z는 반응성 이탈기, 바람직하게 할로겐 원자(-F, -Cl, -Br)를 나타낸다.
방법 7을 이하에 보다 구체적으로 기술하였다.
출발물질로서 사용된 화학식 38, 39, 40, 41 및 42의 화합물은 당분야에서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 42의 화합물을 화학식 41의 화합물과 스즈키 커플링 반응시켜서 화학식 40의 화합물을 제조하는 것은 통상적인 방법에 따라 적합한 용매와 촉매의 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 N,N-디메틸 포름아미드와 물이 특히 바람직하다.
이 반응을 위한 예시적인 촉매는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4), 팔라듐(II) 아세테이트(Pd(OAc)2), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)디클로라이드(PdCl2(PPh3)2), [1,1-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐(Ⅱ) (PdCl2(dppf)), (디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (Pd(dba)2) 및 팔라듐(Ⅱ)클로라이드(PdCl2)를 포함한다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (Pd(PPh3)4)이 바람직하다. 반응은, 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
제조된 화학식 40의 화합물을 할로겐화하여 화학식 39의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 할로겐화제의 존재 하에 수행한다.
이 반응을 위한 예시적인 할로겐화제는 삼염화인, 염화포스포릴, 옥시브롬화인, 염화페닐포스포닐, 및 오염화인을 포함한다. 염화포스포릴이 바람직하다. 반응은 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
제조된 화학식 39의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하여 화학식 38의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매와 염기 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 디클로로메탄이 특히 바람직하다.
다음 실시예에서 상기한 화학식 5의 화합물을 제조하는 방법을 보다 구체적으로 기술하였다.
방법 8
위에서 정의된 화학식 1에서 Y5가 N인 다음 화학식 43의 구조를 갖는 화합물은, 다음 화학식 47의 화합물을 피롤화(pyrrolation)하여 다음 화학식 46의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 46의 화합물을 고리화하여 화학식 45의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 45의 화합물을 할로겐화하여 화학식 44의 화합물을 제조하고; 제조된 화학식 44의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하는 단계를 포함하는 방법으로 제조할 수 있다:
[화학식 43]
Figure pct00089
[화학식 44]
Figure pct00090
[화학식 45]
Figure pct00091
[화학식 46]
Figure pct00092
[화학식 47]
Figure pct00093
상기 화학식 43 내지 47에서,
X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 화학식 1에서 정의된 바와 같고; Z는 반응성 이탈기, 바람직하게 할로겐 원자(-F, -Cl, -Br)를 나타낸다.
방법 8을 이하에 보다 구체적으로 기술하였다.
출발물질로서 사용된 화학식 43, 44, 45, 46 및 47의 화합물은 당분야에서 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
화학식 47의 화합물을 피롤화하여 화학식 46의 화합물을 제조하는 것은 통상적인 방법에 따라 적합한 용매의 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 아세트산이 특히 바람직하다. 반응은, 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
제조된 화학식 46의 화합물을 고리화하여 화학식 45의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매와 고리화제의 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 톨루엔이 특히 바람직하다.
이 반응을 위한 예시적인 고리화제는 디포스겐과 트리포스겐을 포함한다. 트리포스겐이 바람직하다. 반응은, 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
제조된 화학식 45의 화합물을 할로겐화하여 화학식 44의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 할로겐화제의 존재 하에 수행한다.
이 반응을 위한 예시적인 할로겐화제는 삼염화인, 염화포스포릴, 옥시브롬화인, 염화페닐포스포닐, 및 오염화인을 포함한다. 염화포스포릴이 바람직하다. 반응은, 비제한적으로 50 내지 200 ℃에서 약 0.1 내지 24시간 동안 수행할 수 있다.
제조된 화학식 44의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 H인 경우 제외)의 화합물로 아릴화하여 화학식 43의 화합물을 제조하는 다음 단계는 통상적인 방법에 따라 적합한 용매와 염기 존재 하에 수행한다.
반응에 부정적 영향을 미치지 않는 일반적인 용매를 이 단계에서 사용할 수 있다. 바람직한 용매는, 예를 들어 디에틸에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 2-부타논, 디글라임 등의 에테르계 용매; 벤젠, 피리딘, 톨루엔, 헥산, 크실렌 등의 탄화수소계 용매; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1.2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소계 용매; 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올, tert-부틸 알코올 등의 알코올계 용매; 에틸 아세테이트. 메틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 등의 에스테르계 용매; 아세톤, N,N-디메틸 포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸 설폭사이드, 아세토니트릴 등의 극성 용매; 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다. 본 반응의 용매로는 N,N-디메틸 아세트아미드가 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 신규한 헤테로사이클 화합물은, 종래의 휴먼 히스타민 4 수용체(hH4R) 저해제와 비교하여 동등 이상의 강력한 히스타민 4 수용체 저해 활성을 나타내고, 히스타민의 각 아형 수용체 및 막에 존재하는 수용체와 트랜스포터(transporter), 이온채널에 대하여 선택성을 보이며, 용해도와 대사 안정성이 높고, 따라서 SD 랫트와 같은 동물 모델을 사용한 약동학적 분석에서 WO2010/030785에 기술된 화합물과 비교한 결과, 본 발명의 화합물이 무한곡선하면적(AUCinf) 및 최고혈중농도 같은 약동학적 프로파일에서 비교 화합물보다 7-8배의 우수한 효과를 나타냈다. 병증에 있어서도, 히스타민, 물질 P(Substance P) 및 화합물 48/80 (Compound 48/80) 등으로 유발된 가려움증이 효과적으로 억제되고 본 발명에 따른 헤테로사이클 화합물이 비만 세포와 호산구 같은 염증 세포의 히스타민 유도성 침윤의 억제에 있어서 WO2010/030785에 기술된 화합물보다 3배 정도의 우수한 효과를 갖는 것을 확인하였다. 옥사졸론으로 유발된 아토피성 피부염 모델에서, 본 발명에 따른 헤테로사이클 화합물은 WO2010/030785에 기재된 화합물보다 훨씬 더 강력한 항염증효과를 나타냈다. 특히, 표피진드기(dermatophagoides) 파리나(farina) 유도성 NC/Nga 마우스의 아토피 피부염 모델에서, 본 발명에 따른 헤테로사이클 화합물은 면역억제제인 Tacrolimus 정도의 항염증 효과를 나타내는 것을 확인하였고, 세로토닌 3 수용체에 대해 선택성을 갖는 화합물을 확인하였다.
따라서, 본 발명에 따른 신규한 헤테로사이클 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물은 염증 장애, 알러지, 통증, 비강 용종(nasal polyps), 비염, 만성 부비동염, 비충혈, 코 가려움증(nasal itch), 천식, 만성 폐색성 폐질환, 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 건선, 습진, 소양증(prurtis), 피부 가려움증(itch skin), 두드러기(urticaria), 특발성 만성 두드러기, 경피증(scleroderma), 결막염, 각결막염, 안염, 안구 건조증, 심부전, 부정맥, 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 염증성 장 질환(대장염(colitis), 크론병, 궤양성 대장염 포함], 염증성 통증, 신경성 동통, 골관절염 통증, 갑상선 자가 면역질환(autoimmune thyroid disease), 면역 매개(또한 1형으로서도 알려진) 당뇨병, 낭창(lupus), 수술 후 접착 형성(post-operative adhesions), 전정 장애(vestibular disorder) 및 암 등의 치료 또는 예방에 있어서 우수한 효과를 나타낼 수 있다.
이하, 본 발명을 하기 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 상세하게 설명하였다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 단지 예시일 뿐, 어떤 식으로든 본 발명이 이들에 의해 제한되는 것은 아니다.
이하의 실시예에서 사용된 약어의 정의는 다음과 같다.
Figure pct00094

Figure pct00095
Figure pct00096

실시예 1
3- 메틸 -6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a] 피라 진의 합성
(a) 2- 클로로 -3- 히드라지닐 -7- 메틸피리도[2,3-b]피라진의 합성
2,3-디클로로-7-메틸피리도[2,3-b]피라진(500.0 mg, 2.33 mmol)과 히드라진 일수화물(234.0 mg, 4.66 mmol)을 EtOH(10.0 mL)에 녹인 후 상온에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 다음 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 2-클로로-3-히드라지닐-7-메틸피리도[2,3-b]피라진을 얻었다.
Figure pct00097

(b) 6- 클로로 -3- 메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a] 피라진의 합성
정제하지 않은 2-클로로-3-히드라지닐-7-메틸피리도[2,3-b]피라진과 트리메틸 오르토포르메이트(5.0 mL)의 혼합액을 100 ℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 다음 감압 하에서 건조하여 미색의 고체화합물 6-클로로-3-메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(340.0 mg, 66%; 2 단계)을 얻었다.
Figure pct00098

(c) 3- 메틸 -6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진의 합성
6-클로로-3-메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진 (50.0 mg, 0.23 mmol)을 DMF(2.0 mL)에 녹인 후, N-메틸 피페라진(48.0 mg, 0.48 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하고 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0 내지 DCM: MeOH=98:2)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 3-메틸-6-(4-메틸-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(25.0 mg, 38%)을 얻었다.
Figure pct00099

실시예 2
8- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a] 피라 진의 합성
(a) 2- 클로로 -7- 메틸 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
2,3-디클로로-7-메틸피리도[2,3-b]피라진(500.0 mg, 2.30 mmol)를 DCM(8.0 mL)에 녹인 후, N-메틸 피페라진(468.0 mg, 2.60 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 12시간 교반한 다음 물에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0 내지 99:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 2-클로로-7-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진을 얻었다.
Figure pct00100

(b) 8- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진의 합성
정제하지 않은 2-클로로-7-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(300.0 mg, 1.08 mmol)과 히드라진 일수화물(108.0 mg, 2.16 mmol)을 EtOH(10.0 mL)에 녹이고, 50 ℃에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 반응액을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증발시켜 노란색의 고체화합물 2-히드라지닐-7-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진을 얻었다. 정제하지 않은 2-히드라지닐-7-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진과 트리메틸 오르토포르메이트(2.0 mL)의 혼합액을 100 ℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 다음 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=99:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 8-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(94.0 mg, 31%)을 얻었다.
Figure pct00101

실시예 3
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a] 피라진의 합성
(a) 2- 클로로 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진(300.0 mg, 1.50 mmol)을 DMF(5.0 mL)에 녹인 후, N-메틸 피페라진(0.3 mL, 2.97 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 2시간 교반한 다음 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 연한 노란색의 고체화합물 2-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(265.0 mg, 67%)을 얻었다.
Figure pct00102

(b) 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a] 피라진의 합성
2-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(260.0 mg, 0.99 mmol)과 히드라진 일수화물(63.0 mg, 1.97 mmol)을 EtOH(10.0 mL)에 녹이고, 상온에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 반응액을 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증발시켜 노란색의 고체화합물 2-히드라지닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진을 얻었다. 정제하지 않은 2-히드라지닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진과 트리메틸 오르토포르메이트(2.0 mL)의 반응액을 80 ℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 연한 노란색의 고체화합물 4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(186.0 mg, 70%)을 얻었다.
Figure pct00103

실시예 4
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a] 피라진의 합성
(a) 2,3,7- 트리클로로피리도[2,3-b]피라진의 합성
5-클로로피리딘-2,3-디아민(10000.0 mg, 69.65 mmol)을 디에틸 옥살레이트(30.0 mL)에 넣고 반응액을 100 ℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각시겼다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 밝은 갈색의 고체화합물 7-클로로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디올을 얻었다. 정제하지 않은 7-클로로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디올과 POCl3(30.0 mL) 혼합액을 130 ℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 얼음물에 붓고 생성된 고체를 여과한 다음 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(13700.0 mg, 84%; 2 단계)을 얻었다.
Figure pct00104

(b) 2,7- 디클로로 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(428.0 mg, 1.83 mmol)과 TEA(2.5 mL, 18.30 mmol)를 DCM(10.0 mL)에 녹인 후 DCM(5.0 mL)에 희석한 N-메틸 피페라진(0.2 mL, 2.01 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 2시간 교반한 다음 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 2,7-디클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(290.0 mg, 53%)을 얻었다.
Figure pct00105

(c) 8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진의 합성
2,7-디클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(290.0 mg, 0.97 mmol)과 히드라진 일수화물(98.0 mg, 1.96 mmol)을 EtOH(10.0 mL)에 녹인 후 상온에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 반응액을 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증발시켜 노란색의 고체화합물 7-클로로-2-히드라지닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진을 얻었다. 정제하지 않은 7-클로로-2-히드라지닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진과 트리메틸 오르토포르메이트(5.0 mL)의 혼합액을 80 ℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(215.0 mg, 73%; 2 단계)을 얻었다.
Figure pct00106

실시예 5
3- 클로로 -6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a] 피라진의 합성
(a) 2,7- 디클로로 -3- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(150.0 mg, 0.64 mmol), TEA(129.0 mg, 1.28 mmol), 히드라진 일수화물(35.0 mg, 0.74 mmol)을 EtOH(5.0 mL)에 녹이고, 실온에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 다음 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 2,7-디클로로-3-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진을 얻었다.
Figure pct00107

(b) 3- 클로로 -6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진의 합성
정제하지 않은 2,7-디클로로-3-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진과 트리메틸 오르토포르메이트(2.0 mL)의 혼합액을 100 ℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 노란색의 고체화합물 3,6-디클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진을 얻었다. 정제하지 않은 3,6-디클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진을 DMF(2.0 mL)에 녹인 후 DMF(1.0 mL)에 희석한 N-메틸 피페라진(0.1 mL, 0.90 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 2시간 교반한 후 물에 붓고, EtOAc(30.0 mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=99:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 3-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(24.0 mg, 12%; 3 단계)을 얻었다.
Figure pct00108

실시예 6
6-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a] 피라진의 합성
2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진(300.0 mg, 1.50 mmol)과 히드라진 일수화물(48.1 mg, 1.50 mmol)을 EtOH(7.0 mL)에 녹이고 상온에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 반응액을 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증발시켜 2-클로로-3-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진을 얻었다. 정제하지 않은 2-클로로-3-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진과 트리메틸 오르토포르메이트(2.0 mL)의 혼합액을 80 ℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 6-클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진을 얻었다. 정제하지 않은 6-클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진을 DMF(5.0 mL)에 녹인 후, N-메틸 피페라진(0.3 mL, 2.97 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가했다. 반응액을 상온에서 2시간 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 연한 노란색의 고체화합물 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(70.0 mg, 17%; 3 단계)을 얻었다.
Figure pct00109

실시예 7
8- 클로로 -4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a] 피라진의 합성
(a) tert -부틸 4-(2,7- 디클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일)피페라진-1- 카복실 레이트의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(800.0 mg, 3.41 mmol)과 TEA(2.4 mL, 17.05 mmol)를 DCM(20.0 mL)에 녹인 후, DCM(10.0 mL)에 희석한 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(667.0 mg, 3.58 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 12시간 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(50.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc=90:10 내지 80:20)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 4-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복실레이트(892.0 mg, 68%)를 얻었다.
Figure pct00110

(b) tert -부틸 4-(7- 클로로 -2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진 -3-일)피페라진-1-카 복실레이트 의 합성
tert-부틸 4-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복실레이트(892.0 mg, 2.32 mmol)와 히드라진 일수화물(244.0 mg, 4.87 mmol)을 EtOH(50.0 mL)에 녹이고, 상온에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 반응액을 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(50.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압하고 건조하여 노란색의 고체화합물 tert-부틸 4-(7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 얻었다.
Figure pct00111

(c) tert -부틸 4-(8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)피페라진-1- 카복실레이트의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 4-(7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복실레이트와 트리메틸 오르토포르메이트(20.0 mL)의 혼합액을 70 ℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 다음 감압 하에서 건조하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 tert-부틸 4-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(814.0 mg, 90%)를 얻었다.
Figure pct00112

(d) 8- 클로로 -4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a] 피라진의 합성
tert-부틸 4-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(814.0 mg, 2.09 mmol)을 DCM(20.0 mL)에 녹인 후, TFA(5.0 mL)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하고 잔사를 NaHCO3 수용액으로 중화(pH=7)시켜 DCM(50.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=90:10 내지 80:20)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 8-클로로-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진 (503.0 mg, 83%)을 얻었다.
Figure pct00113

실시예 8
1-(8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-아민의 합성
(a) tert -부틸 (1-(2,7- 디클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 아제티딘 -3-일) 카바메이트의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(200.0 mg, 0.85 mmol)과 TEA(1.2 mL, 8.50 mmol)를 DCM(10.0 mL)에 녹인 후, DCM(5.0 mL)에 희석한 tert-부틸 아제티딘-3-일카바메이트(162.0 mg, 0.94 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 12시간 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0 내지 99:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)카바메이트(224.0 mg, 71%)를 얻었다.
Figure pct00114

(b) tert -부틸 (1-(7- 클로로 -2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 아제티딘 -3-일) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)카바메이트(224.0 mg, 0.61 mmol)와 히드라진 일수화물(76.0 mg, 1.53 mmol)을 EtOH(10.0 mL)에 녹이고, 상온에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)카바메이트(100.0 mg, 41%)를 얻었다.
Figure pct00115

c) tert -부틸 (1-(8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)카바메이트(100.0 mg, 0.27 mmol)와 트리메틸 오르토포르메이트(5.0 mL)의 혼합액을 70 ℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 미색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트(70.0 mg, 68%)를 얻었다.
Figure pct00116

(d) 1-(8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트(70.0 mg, 0.19 mmol)를 DCM(5.0 mL)에 녹인 후, TFA(2.0 mL)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하고 잔사를 NaHCO3 수용액으로 중화(pH=7)시켜 DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=90:10 내지 50:50)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-아민 (6.3 mg, 12%)을 얻었다.
Figure pct00117

실시예 9
(R)-1-(8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N , N - 디메틸피롤리딘 -3- 아민의 합성
(R)-1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피롤리딘-3-아민(20.0mg, 0.07 mmol)과 소듐 포르메이트(20.0 mg, 0.29 mmol)를 포름산/포름아미드(1.0 mL/1.0 mL)에 녹이고, 100 ℃에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 반응액을 NaHCO3 수용액으로 중화(pH=7)시켜 DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=90:10 내지 80:20)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 (R)-1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(13.0 mg, 59%)을 얻었다.
Figure pct00118

실시예 10
(R)-1-(8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸피롤리딘 -3- 아민의 합성
(a) (R)- tert -부틸 (1-(2,7- 디클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 피롤리딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(100.0 mg, 0.43 mmol)과 TEA(0.6 mL, 4.30 mmol)를 DCM(10.0 mL)에 녹인 후, DCM(5.0 mL)에 희석한 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(94.0 mg, 0.47 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 12시간 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 (R)-tert-부틸 (1-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(169.0 mg, 99%)를 얻었다.
Figure pct00119

(b) (R)- tert -부틸 (1-(7- 클로로 -2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 피롤리딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
(R)-tert-부틸 (1-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(169.0 mg, 0.42 mmol)와 히드라진 일수화물(53.0 mg, 1.05 mmol)을 EtOH(5.0 mL)에 녹이고, 상온에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하여 노란색의 고체화합물 (R)-tert-부틸 (1-(7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다.
Figure pct00120

(c) (R)- tert -부틸 (1-(8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 피롤리딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
정제하지 않은 (R)-tert-부틸 (1-(7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트와 트리메틸 오르토포르메이트(5.0 mL)의 혼합액을 80 ℃에서 1시간 교반한 후 상온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 미색의 고체화합물 (R)-tert-부틸 (1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다.
Figure pct00121

(d) (R)-1-(8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N -메틸피롤리딘-3- 아민의 합성
정제하지 않은 (R)-tert-부틸 (1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트를 DCM(3.0 mL)에 녹인 후, TFA(1.0 mL)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하고 잔사를 NaHCO3 수용액으로 중화(pH=7)시켜 DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=90:10 내지 50:50)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 (R)-1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민(58.6 mg, 45%; 3 단계)을 얻었다.
Figure pct00122

실시예 11
(R)-1-(3- 클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-6-일)- N - 메틸피롤리딘 -3- 아민의 합성
실시예 10과 동일한 방법으로 미색의 고체화합물 (R)-1-(3-클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-6-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민(18.0mg, 14%)을 얻었다.
Figure pct00123

실시예 12
8- 브로모 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a] 피라진의 합성
(a) 7- 브로모 -2,3- 디클로로피리도[2,3-b]피라진의 합성
5-브로모피리딘-2,3-디아민(5000.0 mg, 2.66 mmol)을 디에틸 옥살레이트(20.0 mL)에 넣고, 혼합액을 120 ℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 밝은 갈색의 고체화합물 7-브로모피리도[2,3-b]피라진-2,3-디올을 얻었다. 정제하지 않은 7-브로모피리도[2,3-b]피라진-2,3-디올과 POCl3(20.0 mL) 혼합액을 130 ℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 얼음물에 붓고 생성된 고체를 여과한 다음 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 7-브로모-2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진(6500.0 mg, 72%; 2 단계)을 얻었다.
Figure pct00124

(b) 7- 브로모 -2- 클로로 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
7-브로모-2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진(1000.0 mg, 3.59 mmol)과 TEA(5.0 mL, 35.90 mmol)를 DCM(20.0 mL)에 녹인 후, DCM(1.0 mL)에 희석한 N-메틸 피페라진(0.2 mL, 2.01mmol)을 -10 ℃ 에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 12시간 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 7-브로모-2-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(1000.0 mg, 81%)을 얻었다.
Figure pct00125

(c) 8- 브로모 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피 라진 의 합성
7-브로모-2-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(413.0 mg, 0.12 mmol)과 히드라진 일수화물(150.0 mg, 0.30 mmol)을 EtOH(10.0 mL)에 녹이고, 상온에서 4시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 7-브로모-2-히드라지닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진을 얻었다. 정제하지 않은 7-브로모-2-히드라지닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진과 트리메틸 오르토포르메이트(10.0 mL)의 혼합액을 80 ℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0 내지 95:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(368.0 mg, 29%; 3 단계)을 얻었다.
Figure pct00126

실시예 13
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-8- 카 보니트릴의 합성
8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(50.0 mg, 0.14 mmol), Zn(CN)2(17.0 mg, 0.14 mmol)과 Pd(PPh3)4(33.0 mg, 0.01mmol)을 DMF(1.0 ml)에 녹인 후, 마이크로웨이브 반응기(microwaver) 내에서 60W, 90 ℃ 조건 하에 2시간 반응시키고, 실온으로 냉각한 후 반응액을 물에 붓고 DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0 내지 95:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-8-카보니트릴(6.0 mg, 13%)을 얻었다.
Figure pct00127

실시예 14
8- 클로로 -1- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진의 합성
(a) 2,7- 디클로로 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(200.0 mg, 0.85 mmol)과 TEA(1180.0 μL, 8.53 mmol)를 DCM(8.5 mL)에 녹인 후, DCM(0.5 mL)에 희석한 N-메틸 피페라진(220.0 μL, 0.94 mmol)을 -20 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 -20 ℃에서 12시간 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=99:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 2,7-디클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(110.0 mg, 43%)을 얻었다.
Figure pct00128

(b) 7- 클로로 -2- 히드라지닐 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
2,7-디클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(100.0 mg, 0.36 mmol)과 히드라진 일수화물(46.0 μL, 0.84 mmol)을 EtOH(3.0 mL)에 녹이고, 상온에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 증발시켜 노란색의 고체화합물 7-클로로-2-히드라지닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(50.0 mg, 57%)을 얻었다.
Figure pct00129

(c) 8- 클로로 -1- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 4.3-a]피라진의 합성
정제하지 않은 7-클로로-2-히드라지닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(50.0 mg, 0.17 mmol)과 트리메틸 오르토아세테이트(1.0 mL)의 혼합액을 80 ℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=95:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 8-클로로-1-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(30.0 mg, 56%)을 얻었다.
Figure pct00130

실시예 15
8- 클로로 -1- 메틸 -4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진의 합성
(a) tert -부틸 4-(2,7- 디클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일)피페라진-1- 카복실레이트의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(200.0 mg, 0.85 mmol)과 TEA(1.2 mL, 8.53 mmol)를 DCM(8.5 mL)에 녹인 후, DCM(0.5 mL)에 희석한 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(174.7 mg, 0.94 mmol)를 -20 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 -20 ℃에서 12시간 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 4-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복실레이트(110.0 mg, 64%)를 얻었다.
Figure pct00131

(b) tert -부틸 4-(7- 클로로 -2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진 -3-일)피페라진-1-카 복실레이트 의 합성
tert-부틸 4-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복실레이트(110.0 mg, 0.29 mmol)와 히드라진 일수화물(35.0 μL, 0.72 mmol)을 EtOH(2.0 mL)에 녹이고, 상온에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 4-(7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복실레이트(55.0 mg, 51%)를 얻었다.
Figure pct00132

(c) tert -부틸 4-(8- 클로로 -1- 메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)피페라진-1- 카복실레이트의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 4-(7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복실레이트(55.0 mg, 0.15 mmol)와 트리메틸 오르토아세테이트(0.7 mL)의 혼합액을 80 ℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O와 n-Hex(30.0 mL)을 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 tert-부틸 4-(8-클로로-1-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(35.0 mg, 60%)를 얻었다.
(d) 8- 클로로 -1- 메틸 -4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 4. 3-a]피라진의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 4-(8-클로로-1-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피페라진-1-카복실레이트(35.0 mg, 0.09 mmol)를 DCM(2.0 mL)에 녹이고, TFA(0.5 mL)를 상온에서 천천히 첨가한 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증류하고 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=80:20)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 8-클로로-1-메틸-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(9.0 mg, 35%)을 얻었다.
Figure pct00133

실시예 16
8- 브로모 -4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a] 피라진의 합성
(a) tert -부틸 4-(7- 브로모 -2- 클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일)피페라진-1-카복실레이트의 합성
7-브로모-2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진(1000.0 mg, 2.33 mmol)과 TEA(3.3 mL, 23.30 mmol)를 DCM(20.0 mL)에 녹인 후, DCM(10.0 mL)에 희석한 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(478.0 mg, 2.56 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 12시간 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 4-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 얻었다.
Figure pct00134

(b) tert -부틸 4-(7- 브로모 -2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진 -3-일)피페라진-1-카 복실레이트 의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 4-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복실레이트와 히드라진 일수화물(292.0 mg, 5.83 mmol)을 EtOH(50.0 mL)에 녹이고, 상온에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 tert-부틸 4-(7-브로모-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 얻었다.
Figure pct00135

(c) tert -부틸 4-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)피페라진-1- 카복실레이트의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 4-(7-브로모-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복실레이트와 트리메틸 오르토포르메이트(10.0 mL)의 혼합액을 80 ℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에 건조하여 노란색의 고체화합물 tert-부틸 4-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피페라진-1-카복실레이트를 얻었다.
Figure pct00136

(d) 8- 브로모 -4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a] 피라진의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 4-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피페라진-1-카복실레이트를 DCM(8.0 mL)에 녹인 후, TFA(2.0 mL)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하고 잔사를 NaHCO3 수용액으로 중화(pH=7)시켜 DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=99:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 8-브로모-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(270.0 mg, 35%; 3 단계)을 얻었다.
Figure pct00137

실시예 17
7,8- 디클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피 라진 의 합성
(a) 5,6- 디클로로피리딘 -2,3- 디아민의 합성
5-클로로-3-니트로피리딘-2-아민(2000.0 mg, 11.52 mmol)과 SnCl2(8740.0 mg, 46.09 mmol)를 진한 HCl(20.0 mL)에 넣은 후, 80-100 ℃에서 0.5시간 교반하였다. 반응액을 포화 1N NaOH 수용액으로 중화(pH=7)시켜, EtOAc(200.0 mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc=90:10)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 5,6-디클로로피리딘-2,3-디아민(1000.0 mg, 49%)을 얻었다.
Figure pct00138

(b) 2,3,6,7- 테트라클로로피리도[2,3-b]피라진의 합성
5,6-디클로로피리딘-2,3-디아민(1000.0 mg, 5.62 mmol)을 디에틸 옥살레이트(20.0 ml)에 넣고, 혼합액을 120 ℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 6,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-2,3(1H,4H)-디온을 얻었다. 정제하지 않은 6,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-2,3(1H,4H)-디온과 POCl3(20.0 mL) 혼합액을 130 ℃에서 48시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 얼음물에 붓고 생성된 고체를 여과한 다음 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 2,3,6,7-테트라클로로피리도[2,3-b]피라진(1200.0 mg, 72%; 2 단계)을 얻었다.
Figure pct00139

(c) 2,6,7- 트리클로로 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
2,3,6,7-테트라클로로피리도[2,3-b]피라진(190.0 mg, 0.71 mmol)과 TEA(1.0 mL, 7.10 mmol)를 DCM(8.0 mL)에 녹인 후, DCM(2.0 mL)에 희석한 N-메틸 피페라진(85.0 mg, 0.85 mmol)을 -20 ℃에서 천천히 첨가하여 12시간 교반하였다. 반응액을 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하여 노란색의 고체화합물 2,6,7-트리클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진을 얻었다.
Figure pct00140

(d) 7,8- 디클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 4.3-a]피라진의 합성
정제하지 않은 2,6,7-트리클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진과 히드라진 일수화물(89.0 mg, 1.78 mmol)을 EtOH(10.0 mL)에 녹이고, 상온에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 증류하여 노란색의 고체화합물 6,7-디클로로-2-히드라지닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진을 얻었다. 정제하지 않은 6,7-디클로로-2-히드라지닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진과 트리메틸 오르토포르메이트(5.0 mL)의 혼합액을 80 ℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 7,8-디클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(107.0 mg, 45%; 3 단계)을 얻었다.
Figure pct00141

실시예 18
1-(8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) tert -부틸 (1-(2,7- 디클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 아제티딘 -3-일)(메틸)카바메이트의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(100.0 mg, 0.43 mmol)을 DCM(4.2 mL)에 녹인 후, tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트(88.0 mg, 0.47 mmol)와 TEA(0.2 mL, 1.28 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 용매를 제거하고 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(118.0 mg, 72%)를 얻었다.
Figure pct00142

(b) tert -부틸 (1-(7- 클로로 -2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(116.0 mg, 0.30 mmol)를 EtOH(4.2 mL)에 녹인 후, 히드라진 일수화물(24.0 μL, 0.76 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. Et2O을 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(114.0 mg,100%)를 얻었다.
Figure pct00143

(c) tert -부틸 (1-(8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(119.0 mg, 0.31mmol)를 트리메틸 오르토포르메이트(1.5 mL)에 녹인 후 75℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(120.0 mg, 98%)를 얻었다.
Figure pct00144

(d) 1-(8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(120.0 mg, 0.31 mmol)를 DCM(0.6 mL)에 녹인 후, TFA(0.4 mL)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:60)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(50.0 mg, 57%)을 얻었다.
Figure pct00145

실시예 19
(S)-8- 클로로 -4-(3- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피 라진 의 합성
(a) (S)- tert -부틸 4-(2,7- 디클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일)-2- 메틸피페라진 -1- 카복실레이트의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(200.0 mg, 0.85 mmol)과 TEA(1180.0 μL, 8.53 mmol)를 DCM(8.5 mL)에 녹인 후, DCM(0.5 mL)에 희석한 (S)-tert-부틸 2-메틸피페라진-1-카복실레이트(187.8 mg, 0.94 mmol)를 -20 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 -20 ℃에서 12시간 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=30:70)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 (S)-tert-부틸 4-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(233.0 mg, 67%)를 얻었다.
Figure pct00146

(b) (S)- tert -부틸 4-(7- 클로로 -2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진 -3-일)-2-메틸피페라진-1- 카복실레이트의 합성
(S)-tert-부틸 4-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(230.0 mg, 0.58 mmol)와 히드라진 일수화물(70.0 μL, 1.44 mmol)을 EtOH(2.0 mL)에 녹이고, 상온에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 증발시켜 노란색의 고체화합물 (S)-tert-부틸 4-(7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(220.0 mg, 97%)를 얻었다.
Figure pct00147

(c) (S)- tert -부틸 4-(8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-2- 메틸피페라진 -1- 카복실레이트의 합성
정제하지 않은 (S)-tert-부틸 4-(7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(150.0 mg, 0.38 mmol)와 트리메틸 오르토포르메이트(2.0 mL)의 혼합액을 80 ℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 (S)-tert-부틸 4-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(150.0 mg, 81%)를 얻었다.
(d) (S)-8- 클로로 -4-(3- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 4.3-a]피라진의 합성
정제하지 않은 (S)-tert-부틸 4-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-2-메틸피페라진-1-카복실레이트(150.0 mg, 0.37 mmol)를 DCM(1.0 mL)에 녹이고, TFA(0.2 mL)를 상온에서 천천히 첨가한 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증류하고 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=95:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 (S)-8-클로로-4-(3-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(70.0 mg, 63%)을 얻었다.
Figure pct00148

실시예 20
(S)-8- 클로로 -4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진의 합성
실시예 19의 (d)단계에서 얻은 (S)-8-클로로-4-(3-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(50.0mg, 0.16 mmol)과 37% 포름알데히드(73.5 μL, 0.99 mmol)를 MeOH(0.5 mL)에 녹인 후, NaBH4(37.0 mg, 0.99 mmol)를 천천히 첨가하였다. 상온에서 12시간 교반한 후 반응액에 브라인(brine)을 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하고 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=95:5)로 정제하여 노란색의 고체화합물 (S)-8-클로로-4-(3,4-디메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(70.0 mg, 48%)을 얻었다.
Figure pct00149

실시예 21
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-7- 카보니트릴의 합성
7,8-디클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(10.0mg, 0.03 mmol), Zn(CN)2(4.0 mg, 0.03 mmol)과 Pd(PPh3)4(3.0 mg, 0.003 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 녹인 후 마이크로웨이브 반응기(microwaver) 내에서 60W, 100 ℃ 조건 하에 1시간 반응시키고 실온으로 냉각한 후, 반응액을 물에 붓고 DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-7-카보니트릴(2.0 mg, 20%)을 얻었다.
Figure pct00150

실시예 22
8- 클로로 -4-(3,4,5- 트리메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진의 합성
(a) tert -부틸 3,5-디메틸피페라진-1- 카복실레이트의 합성
2,6-디메틸피페라진(200.0 mg, 1.75 mmol)과 TEA(0.6 mL, 4.37 mmol)를 DCM(6.0 mL)에 녹인 후, (Boc)2O(458.7 mg, 2.10 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=95:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 액체 화합물 tert-부틸 3,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트(210.0 mg, 56%)를 얻었다.
Figure pct00151

(b) tert -부틸 3,4,5- 트리메틸피페라진 -1- 카복실레이트의 합성
tert-부틸 3,5-디메틸피페라진-1-카복실레이트(200.0 mg, 0.93 mmol)와 37% 포름알데히드(440.0 μL, 5.56 mmol)를 MeOH(5.0 mL)에 녹인 후, NaBH4(172.6 mg, 5.56 mmol)를 천천히 첨가하고 상온에서 12시간 교반하였다. 반응액에 브라인을 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하여 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=95:5)로 정제하여 노란색의 액체 화합물 tert-부틸 3,4,5-트리메틸피페라진-1-카복실레이트 (57.0 mg, 27%)를 얻었다.
(c) 1,2,6- 트리메틸피페라진의 합성
tert-부틸 3,4,5-트리메틸피페라진-1-카복실레이트(57.0 mg, 0.25 mmol)를 DCM(1.0 mL)에 녹이고, TFA(0.2 mL)를 상온에서 천천히 첨가한 후 상온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증류하고 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=95:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 액체 화합물 1,2,6-트리메틸피페라진(32.0 mg, 100%)을 얻었다.
Figure pct00152

(d) 2,7- 디클로로 -3-(3,4,5- 트리메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(58.4 mg, 0.25 mmol)과 TEA(347.0μL, 2.49 mmol)를 DCM(1.0 mL)에 녹인 후, DCM(0.5 mL)에 희석한 1,2,6-트리메틸피페라진(32.0 mg, 0.25 mmol)을 -20 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 -20 ℃에서 12시간 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증발시켜 노란색의 고체화합물 2,7-디클로로-3-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(23.0 mg, 28%)을 얻었다.
Figure pct00153

(e) 7- 클로로 -2- 히드라지닐 -3-(3,4,5- 트리메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-b]피라진의 합성
2,7-디클로로-3-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(23.0 mg, 0.07 mmol)과 히드라진 일수화물(8.0 μL, 0.18 mmol)을 EtOH(0.3 mL)에 녹이고, 상온에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 증발시켜 노란색의 고체화합물 7-클로로-2-히드라지닐-3-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(23.0 mg, 100%)을 얻었다.
Figure pct00154

(f) 8- 클로로 -4-(3,4,5- 트리메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 4.3-a]피라진의 합성
정제하지 않은 7-클로로-2-히드라지닐-3-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(23.0 mg, 0.07 mmol)과 트리메틸 오르토포르메이트(2.0 mL)의 혼합액을 80 ℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 다음 감압 하에서 건조하여 8-클로로-4-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(5.0 mg, 21%)을 얻었다.
Figure pct00155

실시예 23
8- 클로로 -7- 에톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 4.3-a]피라진의 합성
7,8-디클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(20.0 mg, 0.06 mmol), NaOEt(5.0 mg, 0.07 mmol)을 EtOH(1.0 mL)에 녹인 후, 마이크로웨이브 반응기(microwaver) 내에서 60W, 90 ℃ 조건 하에 1시간 반응시키고 실온으로 냉각한 후, 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 8-클로로-7-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(3.0 mg, 14%)을 얻었다.
Figure pct00156

실시예 24
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) tert -부틸 (1-(7- 브로모 -2- 클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
7-브로모-2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진(200.0 mg, 0.72 mmol)과 TEA(1.0 mL, 7.20 mmol)를 DCM(8.0 mL)에 녹인 후, DCM(2.0 mL)에 희석한 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트(147.0 mg, 0.79 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 12시간 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다.
Figure pct00157

(b) tert -부틸 (1-(7- 브로모 -2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(224.0 mg, 0.61 mmol)와 히드라진 일수화물(72.0 mg, 3.78 mmol)을 EtOH(10.0 mL)에 녹이고, 상온에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다.
Figure pct00158

(c) tert -부틸 (1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트와 트리메틸 오르토포르메이트(10.0 mL)의 혼합액을 80 ℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 미색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(137.0 mg, 45%; 3 단계)를 얻었다.
Figure pct00159

(d) 1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(87.0 mg, 0.20 mmol)를 DCM(4.0 mL)에 녹인 후, TFA(1.0 mL)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 증류하고 잔사를 NaHCO3 수용액으로 중화(pH=7)시켜 DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(16.0 mg, 23%)을 얻었다.
Figure pct00160

실시예 25
4-(3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-8- 카보니트릴의 합성
tert-부틸 (1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(50.0 mg, 0.12 mmol), Zn(CN)2(14.0 mg, 0.12 mmol) 및 Pd(PPh3)4(13.0 mg, 0.01 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 녹인 후, 마이크로웨이브 반응기 내에서 60W, 90 ℃ 조건 하에 2시간 반응시키고 실온으로 냉각한 후, 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-시아노피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다. tert-부틸 (1-(8-시아노피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 DCM(4.0 mL)에 녹인 후, TFA(1.0 mL)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 증류하고 잔사를 NaHCO3 수용액으로 중화(pH=7)시켜 DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-8-카보니트릴(10.0 mg, 22%)을 얻었다.
Figure pct00161

실시예 26
4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-8- 카보니트릴의 합성
8-브로모-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(50.0 mg, 0.15 mmol), Zn(CN)2(18.0 mg, 0.15 mmol) 및 Pd(PPh3)4(3.0 mg, 0.02 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 녹인 후, 마이크로웨이브 반응기 내에서 60W, 90 ℃ 조건 하에 1시간 반응시키고 실온으로 냉각한 후, 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-8-카보니트릴(4.4 mg, 10%)을 얻었다.
Figure pct00162

실시예 27
1-(7,8- 디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) tert -부틸 메틸(1-(2,6,7- 트리클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 아제티딘 -3-일) 카바메이트의 합성
2,3,6,7-테트라클로로피리도[2,3-b]피라진(200.0 mg, 0.74 mmol)과 TEA(1.0 mL, 7.40 mmol)를 DCM(8.0 mL)에 녹인 후, DCM(2.0 mL)에 희석한 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트(162.0 mg, 0.94 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 12시간 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 tert-부틸 메틸(1-(2,6,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)카바메이트를 얻었다.
Figure pct00163

(b) tert -부틸 (1-(6,7- 디클로로 -2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 메틸(1-(2,6,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)카바메이트와 히드라진 일수화물(37.0 mg, 1.85 mmol)을 EtOH(10.0 mL)에 녹이고, 상온에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 다음 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(6,7-디클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다.
Figure pct00164

(c) tert -부틸 (1-(7,8- 디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 (1-(6,7-디클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트와 트리메틸 오르토포르메이트(20.0 mL)의 혼합액을 70 ℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 다음 감압 하에서 건조하여 미색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(7,8-디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(173.0 mg, 55%; 3 단계)를 얻었다.
Figure pct00165

(d) 1-(7,8- 디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N -메틸아제티딘-3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(7,8-디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(123.0 mg, 0.29 mmol)를 DCM(4.0 mL)에 녹인 후 TFA(1.0 mL)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하고, 잔사를 NaHCO3 수용액으로 중화(pH=7)시켜 DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 1-(7,8-디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(19.0 mg, 20%)을 얻었다.
Figure pct00166

실시예 28
8- 클로로 -4-(3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-7- 카보니트릴의 합성
tert-부틸 (1-(7,8-디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(50.0 mg, 0.15 mmol), Zn(CN)2(18.0 mg, 0.15 mmol)과 Pd(PPh3)4(18.0 mg, 0.02 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 녹인 후, 마이크로웨이브 반응기 내에서 60W, 90 ℃ 조건 하에 1시간 반응시키고 실온으로 냉각한 후, 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-클로로-7-시아노피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다. 정제하지 않은 tert-부틸 (1-(8-클로로-7-시아노피리도[2,3-e] [1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 DCM(2.0 mL)에 녹인 후, TFA(0.5 mL)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 증류하고 잔사를 NaHCO3 수용액으로 중화(pH=7)시켜 DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-7-카보니트릴(20.0 mg, 41%)을 얻었다.
Figure pct00167

실시예 29
8- 클로로 -4-( 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a] 피라진의 합성
(a) 2,7- 디클로로 -3-( 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
실시예 18의 (a)와 동일한 방법으로 2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(100.0 mg, 0.43 mmol)과 옥타하이드로피롤로[1,2-a]피라진(60.0 mg, 0.47 mmol)을 반응시켜 노란색의 고체화합물 2,7-디클로로-3-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리도[2,3-b]피라진(83.0 mg, 60%)을 얻었다.
Figure pct00168

(b) 7- 클로로 -3-( 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일)-2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진의 합성
실시예 18의 (b)와 동일한 방법으로 2,7-디클로로-3-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리도[2,3-b]피라진(80.0 mg, 0.25 mmol)과 히드라진 일수화물(19.0 μL, 0.62 mmol)을 반응시켜 오렌지색의 고체화합물 7-클로로-3-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진(50.0 mg, 63%)을 얻었다.
Figure pct00169

(c) 8- 클로로 -4-( 헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a] 피라진의 합성
실시예 18의 (c)와 동일한 방법으로 7-클로로-3-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진(45.0 mg, 0.14 mmol)과 트리메틸 오르토포르메이트(1.0 mL)를 90℃에서 5시간 반응시켜 오렌지색의 고체화합물 8-클로로-4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(37.0 mg, 79%)을 얻었다.
Figure pct00170

실시예 30
(R)-1-(8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 피롤리딘 -3- 아민의 합성
(a) (R)- tert -부틸 (1-(2,7- 디클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 피롤리딘 -3-일) 카바메이트의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(200.0 mg, 0.85 mmol)과 TEA(1.2 mL, 8.50 mmol)를 DCM(10.0 mL)에 녹인 후, DCM(5.0 mL)에 희석한 (R)-tert-부틸 피롤리딘-3-일카바메이트(175.0 mg, 0.94 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 12시간 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0 내지 98:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 (R)-tert-부틸 (1-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(284.0 mg, 86%)를 얻었다.
Figure pct00171

(b) (R)- tert -부틸 (1-(7- 클로로 -2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 피롤리딘 -3-일) 카바메이트의 합성
(R)-tert-부틸 (1-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(284.0 mg, 0.74 mmol)와 히드라진 일수화물(92.0 mg, 1.85 mmol)을 EtOH(10.0 mL)에 녹이고, 상온에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하여 노란색의 고체화합물 (R)-tert-부틸 (1-(7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)카바메이트를 얻었다.
Figure pct00172

(c) (R)- tert -부틸 (1-(8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 피롤리딘 -3-일) 카바메이트의 합성
정제하지 않은 (R)-tert-부틸 (1-(7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)카바메이트와 트리메틸 오르토포르메이트(5.0 mL)의 혼합액을 70 ℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 미색의 고체화합물 (R)-tert-부틸 (1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(272.0 mg, 94%; 2 단계)를 얻었다.
Figure pct00173

(d) (R)-1-(8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 피롤리딘 -3- 아민의 합성
(R)-tert-부틸 (1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피롤리딘-3-일)카바메이트(272.0 mg, 0.70 mmol)를 DCM(20.0 mL)에 녹인 후, TFA(4.0 mL)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하고 잔사를 NaHCO3 수용액으로 중화(pH=7)시켜 DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=90:10 내지 50:50)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 (R)-1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피롤리딘-3-아민(79.0 mg, 39%)을 얻었다.
Figure pct00174

실시예 31
9- 클로로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c]피리미딘의 합성
(a) 3- 브로모 -5- 클로로피리딘 -2- 아민의 합성
5-클로로피리딘-2-아민(5000.0 mg, 38.90 mmol)을 CHCl3(78.0 mL)에 녹인 후, Br2(2.0 mL, 38.90 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 EtOAc 용매로 녹인 후 포화 NaHCO3 수용액과 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:9)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민(7500.0 mg, 93%)을 얻었다.
Figure pct00175

(b) 2-아미노-5- 클로로니코티노니트릴의 합성
3-브로모-5-클로로피리딘-2-아민(2700.0 mg, 13.00 mmol)을 NMP(60.0 mL)에 녹인 후, Zn(CN)2(2300.0 mg, 19.50 mmol)와 Pd(PPh3)4(1500.0 mg, 1.30 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 110℃에서 5시간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 반응액에 물과 EtOAc을 첨가하여 10분간 교반한 후 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 EtOAc로 추출하여 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:9)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 2-아미노-5-클로로니코티노니트릴(1900.0 mg, 100%)을 얻었다.
Figure pct00176

(c) 9- 클로로 -2- 메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [1,5-c]피리미딘-5-올의 합성
2-아미노-5-클로로니코티노니트릴(300.0 mg, 1.95 mmol)을 MEK(2.0 mL)에 녹인 후, NaHCO3(492.0 mg, 5.86 mmol)과 클로로에틸 포르메이트(3.0mL)를 첨가하였다. 반응액을 환류시킨 후 실온으로 냉각한 다음, 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색 비정형의 화합물 에틸 (5-클로로-3-시아노피리딘-2-일)카바메이트를 얻었다. 정제하지 않은 에틸 (5-클로로-3-시아노피리딘-2-일)카바메이트를 디페닐에테르(2.0 mL)에 녹인 후 아세토하이드라지드(144.0 mg, 1.95 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 180℃에서 30분 교반한 후 실온으로 냉각하고 감압하여 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:4)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 9-클로로-2-메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-올(91.0 mg, 20%; 2 단계)을 얻었다.
Figure pct00177

(d) 5,9- 디클로로 -2- 메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [1,5-c]피리미딘의 합성
9-클로로-2-메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-올(80.0 mg, 0.34 mmol)을 POCl3(1.5 mL)에 녹인 후, DIPEA(120.0 μL, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 12시간 환류 시킨 후 실온으로 냉각하였다. 반응액을 얼음물에 붓고 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 5,9-디클로로-2-메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(30.0 mg, 35%)을 얻었다.
Figure pct00178

(e) 9- 클로로 -2- 메틸 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-c]피리미딘의 합성
5,9-디클로로-2-메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(28.0 mg, 0.11 mmol)을 DMF(1.1 mL)에 녹인 후, N-메틸피페라진(24.0 μL, 0.22 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 9-클로로-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(18.0 mg, 51%)을 얻었다.
Figure pct00179

실시예 32
9- 클로로 -2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c]피리미딘의 합성
(a) tert -부틸 4-(9- 클로로 -2- 메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [1,5-c]피리미딘-5-일)피페라진-1- 카복실레이트의 합성
실시예 31의 (d)단계에서 얻은 5,9-디클로로-2-메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(20.0 mg, 0.08 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 녹인 후, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(29.0 mg, 0.16 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 tert-부틸 4-(9-클로로-2-메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(32.0 mg, 100%)를 얻었다.

(b) 9- 클로로 -2- 메틸 -5-(피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 1, 5-c]피리미딘의 합성
tert-부틸-4-(9-클로로-2-메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)피페라진-1-카복실레이트(30.0 mg, 0.07mmol)를 DCM(0.6 mL)에 녹인 후, TFA(0.4 mL)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 9-클로로-2-메틸-5-(피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(22.5 mg, 100%)을 얻었다.

실시예 33
1-(9- 클로로 -2- 메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [1,5-c]피리미딘-5-일)- N -메 틸아제티 딘-3- 아민의 합성
(a) tert -부틸 (1-(9- 클로로 -2- 메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [1,5-c]피리미딘-5-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
실시예 31의 (d)단계에서 얻은 5,9-디클로로-2-메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(12.0 mg, 0.05 mmol)을 DMF(1.0 mL)에 녹인 후, tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트(17.6 mg, 0.09 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(9-클로로-2-메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(19.0 mg, 100%)를 얻었다.
Figure pct00182

(b) 1-(9- 클로로 -2- 메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [1,5-c]피리미딘-5-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(9-클로로-2-메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(18.0 mg, 0.04 mmol)를 DCM(0.6 mL)에 녹인 후, TFA(0.4 mL)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 1-(9-클로로-2-메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(7.0 mg, 55%)을 얻었다.
Figure pct00183

실시예 34
9- 클로로 -2- 사이클로프로필 - N , N - 디에틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [1,5-c]피리미딘-5- 아민의 합성
(a) 9- 클로로 -2- 사이클로프로필피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [1,5-c]피리미딘-5-올의 합성
실시예 31의 (c)와 동일한 방법으로 2-아미노-5-클로로니코티노니트릴(500.0 mg, 3.26 mmol)로부터 에틸 (5-클로로-3-시아노피리딘-2-일)카바메이트를 합성하고 사이클로프로판카보하이드라지드(326.0 mg, 3.26 mmol)와 반응시켜 갈색의 고체화합물 9-클로로-2-사이클로프로필피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-올(37.0 mg, 4%; 2 단계)을 얻었다.
Figure pct00184

(b) 9- 클로로 -2- 사이클로프로필 - N , N -디에틸피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-c]피리미딘 -5- 아민의 합성
9-클로로-2-사이클로프로필피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-올(35.0 mg, 0.13 mmol)을 POCl3(1.5 mL)에 녹인 후, TEA(37.0 μL, 0.27 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 12시간 환류 시킨 후 실온으로 냉각하였다. 반응액을 얼음물에 붓고 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:4)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 9-클로로-2-사이클로프로필-N,N-디에틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민(32.0 mg, 74%)을 얻었다.
Figure pct00185

실시예 35
9- 클로로 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c]피리미딘의 합성
(a) 9- 클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [1,5-c]피리미딘-5(6H)-온의 합성
2-아미노-5-클로로니코티노니트릴(500.0 mg, 3.26 mmol)을 MEK(3.5 mL)에 녹인 후, NaHCO3(820.4 mg, 9.77 mmol)과 클로로에틸 포르메이트(5.0 mL)를 첨가하였다. 반응액을 24시간 환류시킨 후 실온으로 냉각하고 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색 비정형의 화합물 에틸 (5-클로로-3-시아노피리딘-2-일)카바메이트를 얻었다. 정제하지 않은 에틸 (5-클로로-3-시아노피리딘-2-일)카바메이트를 디페닐에테르(3.5 mL)에 녹인 후 포름하이드라지드(195.5 mg, 3.26 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 180℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각하고 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 9-클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온(63.0 mg, 9%)을 얻었다.
Figure pct00186

(b) 5,9- 디클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [1,5-c]피리미딘의 합성
9-클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5(6H)-온(63.0 mg, 0.29 mmol)을 POCl3(2.0 mL)에 녹인 후, DIPEA(150.0 μL, 0.86 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 12시간 환류 시킨 후 실온으로 냉각하였다. 반응액을 얼음물에 붓고 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 5,9-디클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(50.4 mg, 72%)을 얻었다.
Figure pct00187

(c) 9- 클로로 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c]피리미딘의 합성
5,9-디클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(15.0 mg, 0.06 mmol)을 DMF(0.5 mL)에 녹인 후, N-메틸피페라진(10.3 μL, 0.09 mmol)과 TEA(25.0 μL, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:19)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 9-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(6.0 mg, 33%)을 얻었다.
Figure pct00188

실시예 36
1-(9- 클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [1,5-c]피리미딘-5-일)-N- 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
실시예 35의 (b)단계에서 얻은 5,9-디클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(15.0 mg, 0.06 mmol)을 DMF(0.5 mL)에 녹인 후, tert-부틸아제티딘-3-일(메틸)카바메이트(17.3 mg, 0.09 mmol)와 TEA(25.0 μL, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류한 다음 정제 없이 DCM(1.0 mL)에 녹인 후 TFA(0.2 mL)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:19)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 1-(9-클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(2.6 mg, 15%)을 얻었다.
Figure pct00189

실시예 37
9- 클로로 -5-(피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c]피리미딘의 합성
실시예 35의 (b)단계에서 얻은 5,9-디클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(15.0 mg, 0.06 mmol)을 DMF(0.5 mL)에 녹인 후 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(16.7 mg, 0.09 mmol)와 TEA(25.0 μL, 0.19 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 농축하여 정제 없이 DCM(1.0 mL)에 녹인 후 TFA(0.2 mL)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:19)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 9-클로로-5-(피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(1.7 mg, 10%)을 얻었다.
Figure pct00190

실시예 38
9- 클로로 -2- 사이클로프로필 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-c]피리미딘의 합성
(a) 5,9- 디클로로 -2- 사이클로프로필피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [1,5-c]피리미딘의 합성
9-클로로-2-사이클로프로필피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-올(125.0 mg, 0.48 mmol)을 실시예 31의 (d)와 같은 방법으로 POCl3(2.5 mL)와 DIPEA(0.2 mL, 0.96 mmol)과 반응시켜 미색의 고체화합물 5,9-디클로로-2-사이클로프로필피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(90.0 mg, 67%)을 얻었다.
Figure pct00191

(b) 9- 클로로 -2- 사이클로프로필 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘의 합성
실시예 31의 (e)와 같은 방법으로 5,9-디클로로-2-사이클로프로필피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(25.0 mg, 0.09 mmol)과 N-메틸피페라진(20.0 μL, 0.18 mmol)을 반응시켜 미색의 고체화합물 9-클로로-2-사이클로프로필-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(22.0 mg, 72%)을 얻었다.
Figure pct00192

실시예 39
9- 클로로 -2- 사이클로프로필 -5-(피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-c]피리미딘의 합성
실시예 38의 (a)단계와 같은 방법으로 얻어진 5,9-디클로로-2-사이클로프로필피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(30.0 mg, 0.11 mmol)을 DCM(1.0 mL)에 녹인 후, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(40.0 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 1시간 교반한 후 TFA(0.8 mL)을 첨가하고 1시간 더 반응하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켰다. Et2O과 n-Hex을 첨가한 다음 생성된 고체를 여과하여 미색의 고체화합물 9-클로로-2-사이클로프로필-5-(피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(31.0 mg, 89%)을 얻었다.
Figure pct00193

실시예 40
9- 클로로 -2-( 메톡시메틸 )-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-c]피리미딘의 합성
(a) 9- 클로로 -2-( 메톡시메틸 )피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c]피리미딘-5-올의 합성
2-아미노-5-클로로니코티노니트릴(500.0 mg, 3.26 mmol)을 MEK(4.0 mL)에 녹인 후, K2CO3(1350.0 mg, 9.78 mmol), MgSO4(250.0 mg, 1.25 mmol)과 클로로에틸포르메이트(6.0 mL)를 첨가하였다. 반응액을 24시간 환류시킨 후 실온으로 냉각한 다음 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색 비정형의 화합물 에틸 (5-클로로-3-시아노피리딘-2-일)카바메이트를 얻었다. 정제하지 않은 에틸 (5-클로로-3-시아노피리딘-2-일)카바메이트를 디페닐에테르(2.0 mL)에 녹인 후, 2-메톡시아세토하이드라지드(271.0 mg, 2.61 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 150℃에서 3시간 교반한 후 실온으로 냉각하고 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:4)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 9-클로로-2-(메톡시메틸)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-올(150.0 mg, 17%; 2 단계)을 얻었다.
Figure pct00194

(b) 5,9- 디클로로 -2-( 메톡시메틸 )피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c]피리미딘의 합성
실시예 31의 (d)와 동일한 방법으로 9-클로로-2-(메톡시메틸)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-올(146.0 mg, 0.51 mmol)을, POCl3(1.5 mL)와 DIPEA(0.2 mL, 1.03 mmol)와 반응시켜 미색의 고체화합물 5,9-디클로로-2-(메톡시메틸)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(89.0 mg, 61%)을 얻었다.
Figure pct00195

(c) 9- 클로로 -2-( 메톡시메틸 )-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[ 1,5-c]피리미딘의 합성
실시예 31의 (e)와 같은 방법으로 5,9-디클로로-2-(메톡시메틸)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(25.0 mg, 0.09 mmol)과 N-메틸피페라진(20.0 μL, 0.18 mmol)을 DCM(1.0 mL)에서 반응시켜 미색의 고체화합물 9-클로로-2-(메톡시메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(18.0 mg, 58%)을 얻었다.
Figure pct00196

실시예 41
9- 클로로 -2-에틸-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [1,5-c]피리미딘의 합성
(a) 9- 클로로 -2- 에틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [1,5-c]피리미딘-5-올의 합성
실시예 31의 (c)와 동일한 방법으로 2-아미노-5-클로로니코티노니트릴(500.0 mg, 3.26 mmol)로부터 에틸 (5-클로로-3-시아노피리딘-2-일)카바메이트를 합성하고, 에틸카보하이드라지드(150.0 mg, 1.79 mmol)와 반응시켜 엷은 노란색의 고체화합물 9-클로로-2-에틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-올(95.0 mg, 12%; 2 단계)을 얻었다.
Figure pct00197

(b) 5,9- 디클로로 -2- 에틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [1,5-c]피리미딘의 합성
9-클로로-2-에틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-올(92.0 mg, 0.37 mmol)을 POCl3(1.5 mL)에 녹인 후, DIPEA(130.0 μL, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 12시간 환류시킨 후 실온으로 냉각하였다. 반응액에 트리에틸벤질 암모늄 클로라이드(92.0 mg, 0.42 mmol)를 첨가한 후, 130℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 반응액을 얼음물에 붓고 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시킨 후 EtOAc로 추출한 다음, 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 엷은 노란색의 고체화합물 5,9-디클로로-2-에틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(21.0 mg, 21%)을 얻었다.
Figure pct00198

(c) 9- 클로로 -2-에틸-5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-c]피리미딘의 합성
실시예 31의 (e)와 동일한 방법으로 DCM 용매 하에서 5,9-디클로로-2-에틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(10.0 mg, 0.04 mmol)과 N-메틸피페라진(8.3 μL, 0.08 mmol)을 반응시켜 흰색의 고체화합물 9-클로로-2-에틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(5.2 mg, 42%)을 얻었다.
Figure pct00199

실시예 42
9- 클로로 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-c]피리미딘의 합성
(a) 6- 클로로피리도[2,3-d]피리미딘 -2,4(1H,3H)- 디온의 합성
2-아미노-5-클로로니코틴아미드(169.0 mg, 0.98 mmol)와 디포스겐(diphosgene)(646.0 mg, 3.14 mmol)을 1,4-디옥산(10.0 mL)에 녹인 혼합액을 120 ℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 미색의 고체화합물 6-클로로피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(163.0 mg, 84%)을 얻었다
Figure pct00200

(b) 2,4,6- 트리클로로피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
6-클로로피리도[2,3-d]피리미딘-2,4(1H,3H)-디온(163.0 mg, 0.82 mmol)과 BPOD(2.0 mL)의 혼합액을 180 ℃에서 6시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 물에 붓고, 포화 NaHCO3 수용액으로 중화(pH=7)시켜 EtOAc(30.0 mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하여 흰색의 고체화합물 2,4,6-트리클로로피리도[2,3-d]피리미딘(169.0 mg, 88%)을 얻었다.
Figure pct00201

(c) 2,6- 디클로로피리도[2,3-d]피리미딘 -4-올의 합성
2,4,6-트리클로로피리도[2,3-d]피리미딘(90.0 mg, 0.38 mmol)을 1N NaOH/BuOH(0.8 mL/0.8 mL)에 녹이고, 실온에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 1N HCl 수용액으로 중화(pH=7)시켜 DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하여 미색의 고체화합물 2,6-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘-4-올(63.0 mg, 76%)을 얻었다.
Figure pct00202

(d) 6- 클로로 -2-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온의 합성
2,6-디클로로피리도[2,3-d]피리미딘-4-올(63.0 mg, 0.29 mmol)과 N-메틸 피페라진(0.5 mL)을 EtOH(5.0 mL)에 녹인 혼합액을 80 ℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각하고 감압 하에서 증류하였다. 반응액에 물을 붓고 DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하여 미색의 고체화합물 6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온(63.0 mg, 77%)을 얻었다.
Figure pct00203

(e) 4,6- 디클로로 -2-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
6-클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘-4(3H)-온(63.0 mg, 0.23 mmol)과 POCl3(1.0 mL)의 혼합액을 90 ℃에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 증류하여 갈색의 고체화합물 4,6-디클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘을 얻었다.
Figure pct00204

(f) 6- 클로로 -4- 히드라지닐 -2-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-d]피리미딘의 합성
정제하지 않은 4,6-디클로로-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘, TEA(233.0 mg, 2.30 mmol) 및 히드라진 일수화물(115.0 mg, 2.30 mmol)을 EtOH(10.0 mL)에 녹이고, -20 ℃에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하여 노란색의 고체화합물 6-클로로-4-히드라지닐-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘을 얻었다.
Figure pct00205

(g) 9- 클로로 -5-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[3,2-e][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-c]피리미딘의 합성
정제하지 않은 6-클로로-4-히드라지닐-2-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-d]피리미딘과 트리메틸 오르토포르메이트(2.0 mL)의 혼합액을 100 ℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 자주색의 고체화합물 9-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘(0.1 mg, 0.1%)을 얻었다.
Figure pct00206

실시예 43
8- 클로로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2H- 피라졸로[3,4-c][1,8]나프티리딘의 합성
(a) 에틸 2-(5- 클로로 -1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -3-일)-2- 옥소아세테이트의 합성
5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘(500.0 mg, 3.28 mmol)과 AlCl3(2180.0 mg, 16.38 mmol)를 DCM(10.0 mL)에 녹인 후, 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(44.0μL, 3.93 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 12시간 교반하였다. 0 ℃에서 반응액에 EtOH와 얼음을 첨가한 후 DCM으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하여 노란색의 고체화합물 에틸 2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(200.0 mg, 23%)를 얻었다.
Figure pct00207

(b) 8- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸로[3,4-c][1,8]나프티리딘 -4(5H)-온의 합성
에틸 2-(5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)-2-옥소아세테이트(200.0mg, 0.79 mmol), 메틸히드라진 황산염(228.0 mg, 1.58 mmol)과 아세트산(68.0 μL, 11.87 mmol)을 EtOH(2.0 mL)에 녹인 후, 마이크로웨이브 반응기 내에서 100W, 120 ℃ 조건 하에 30분 반응시키고 실온으로 냉각한 다음, NH4Cl 수용액을 첨가한 후 DCM으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하여 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 8-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(30.0 mg, 16%)을 얻었다.
Figure pct00208

(c) 4,8- 디클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸로[3,4-c][1,8]나프티리딘의 합성
8-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온(30.0 mg, 0.13 mmol)을 POCl3(1.5 mL)에 녹인 후 DIPEA(66.0 μL, 0.38 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 12시간 환류시킨 후 실온으로 냉각하였다. 반응액을 얼음물에 붓고 포화 NaHCO3 수용액으로 중화(pH=7)시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압하에서 농축시켜 흰색의 고체화합물 4,8-디클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c][1,8]나프티리딘(30.0 mg, 90%)을 얻었다
Figure pct00209

(d) 8- 클로로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-2H- 피라졸로[3,4-c][1,8]나프티리딘의 합성
4,8-디클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c][1,8]나프티리딘(10.0 mg, 0.04 mmol)을 DMF(0.3 mL)에 녹인 후, N-메틸피페라진(23.3 μL, 0.21 mmol)과 TEA(58.0 μL, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:9)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 8-클로로-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-c][1,8]나프티리딘(3.7 mg, 30%)을 얻었다.
Figure pct00210

실시예 44
1-(8- 클로로 -2- 메틸 -2H- 피라졸로[3,4-c][1,8]나프티리딘 -4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
4,8-디클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c][1,8]나프티리딘(10.0 mg, 0.04 mmol)을 DMF(0.3 mL)에 녹인 후, tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트(39.1 mg, 0.21 mmol)와 TEA(58.0 μL, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에 농축하여 정제 없이 DCM(1.0 mL)에 녹인 후 TFA(0.2 mL)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 1-(8-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c][1,8]나프티리딘-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(3.2 mg, 25%)을 얻었다.
Figure pct00211

실시예 45
8- 클로로 -2- 메틸 -4-(피페라진-1-일)-2H- 피라졸로[3,4-c][1,8]나프티리딘의 합성
4,8-디클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c][1,8]나프티리딘(10.0 mg, 0.04 mmol)을 DMF(0.3 mL)에 녹인 후, tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(39.1 mg, 0.21 mmol)와 TEA(58.0 μL, 0.42 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에 농축하여 정제 없이 DCM(1.0 mL)에 녹인 후 TFA(0.2 mL)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 8-클로로-2-메틸-4-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-c][1,8]나프티리딘(2.0 mg, 16%)을 얻었다.
Figure pct00212

실시예 46
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 이미다조 [1,2-a]피리도[2,3-e] 피라진의 합성
(a) 2,7- 디클로로 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(500.0 mg, 2.13 mmol)과 TEA(3.1 mL, 21.30 mmol)를 DCM(15.0 mL)에 녹인 후, DCM(5.0 mL)에 희석한 N-메틸 피페라진(0.3 mL, 2.34 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 12시간 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 2,7-디클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(331.0 mg, 52%)을 얻었다.
Figure pct00213

(b) 7- 클로로 - N -(2,2- 디에톡시에틸 )-3-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-b]피라진-2- 아민의 합성
2,7-디클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(100.0 mg, 0.34 mmol)과 2,2-디에톡시에틸아민(2.0 mL)의 혼합액을 상온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하여 노란색의 고체화합물 7-클로로-N-(2,2-디에톡시에틸)-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2-아민을 얻었다.
Figure pct00214

(c) 8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 이미다조 [1,2-a]피리도[2,3-e] 피라진의 합성
정제하지 않은 7-클로로-N-(2,2-디에톡시에틸)-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진-2-아민과 TsOH(128.0 mg, 0.68 mmol)를 IPA(5.0 mL)에 녹인 혼합액을 100 ℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각시키고 감압 하에서 증류하였다. 반응액에 물에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1 내지 90:10)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진(56.0 mg, 55%; 2 단계)을 얻었다.
Figure pct00215

실시예 47
8- 클로로 -4-(피페라진-1-일) 이미다조 [1,2-a]피리도[2,3-e] 피라진의 합성
(a) tert -부틸 4-(2,7- 디클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일)피페라진-1- 카복실레이트의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(400.0 mg, 1.71 mmol)과 TEA(2.4 mL, 17.10 mmol)를 DCM(8.0 mL)에 녹인 후, DCM(2.0 mL)에 희석한 tert-부틸 피페라진-1-카복실레이트(350.0 mg, 1.88 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 상온에서 2시간 교반한 후 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=19:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 4-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 얻었다.
Figure pct00216

(b) tert -부틸 4-(7- 클로로 -2-((2,2- 디에톡시에틸 )아미노)피리도[2,3-b]피라진-3-일)피페라진-1- 카복실레이트의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 4-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복실레이트와 2,2-디에톡시에틸아민(2.0 mL)의 혼합액을 상온에서 12시간 교반한 후 물에 붓고, EtOAc(30.0 mL)로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하여 노란색의 고체화합물 tert-부틸 4-(7-클로로-2-((2,2-디에톡시에틸)아미노)피리도[2,3-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복실레이트를 얻었다.
Figure pct00217

(c) 8- 클로로 -4-(피페라진-1-일) 이미다조 [1,2-a]피리도[2,3-e] 피라진의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 4-(7-클로로-2-((2,2-디에톡시에틸)아미노)피리도[2,3-b]피라진-3-일)피페라진-1-카복실레이트와 TsOH(662.0 mg, 3.48 mmol)를 IPA(10.0 mL)에 녹인 혼합액을 100 ℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각하고 감압 하에서 증류하였다. 반응액을 물에 붓고, NaHCO3 수용액으로 중화(pH=7)시켜 DCM(50.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1 내지 90:10)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 8-클로로-4-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진(155.0 mg, 31%; 2 단계)을 얻었다.
Figure pct00218

실시예 48
1-(8- 요오도피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) tert -부틸 (1-(8- 요오도피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(50.0 mg, 0.11 mmol), N,N' -디메틸에탄-1,2-디아민(1.0 mg, 0.01 mmol), CuI (1.1 mg, 5.50 mmol)와 KI (38.0 mg, 0.22 mmol)를 1-부탄올 (1.0 mL)에 넣은 후, 100 ℃에서 18시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2 내지 95:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-요오도피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(25.0 mg, 45%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 482 (M+1)
(b) 1-(8- 요오도피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(8-요오도피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(25.0 mg, 0.05 mmol)를 DCM(3.0 mL)에 녹인 후 TFA(0.5 mL)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 반응액을 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 NaHCO3 수용액으로 중화(pH=7)시켜 DCM/MeOH(9/1, 30.0 mL)로 추출하고 유기층은 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=96:4)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 1-(8-요오도피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(15.0 mg, 75%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 382 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6 ); δ: 9.96 (s, 1H), 8.97 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.68 (d, 1H, J=2.1Hz), 4.89 (m, 1H), 4.42 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)
실시예 49
8- 요오도 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a] 피라진의 합성
(a) 5- 요오도피리딘 -2,3- 디아민의 합성
5-요오도-3-니트로피리딘-2-아민(2000.0 mg, 7.55mmol), Fe(4800.0 mg, 85.90 mmol)과 진한 HCl(0.1 mL)을 EtOH(7.0 mL)과 물(2.0 mL)의 혼합물에 첨가시킨 후 현탁액을 100℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 셀라이트(celite)로 여과하고 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 5-요오도피리딘-2,3-디아민(1710.0 mg, 97%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 236 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 7.37 (d, 1H, J=2.1Hz), 6.91 (d, 1H, J=2.1Hz), 5.59 (s, 2H), 4.91 (s, 2H)
(b) 2,3- 디클로로 -7- 요오도피리도[2,3-b]피라진의 합성
5-요오도피리딘-2,3-디아민(1400.0 mg, 5.96 mmol)과 디에틸 옥살레이트(10.0 mL)의 혼합액을 100 ℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 반응액에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 7-요오도피리도[2,3-b]피라진-2,3-디올을 얻었다. 정제하지 않은 7-요오도피리도[2,3-b]피라진-2,3-디올과 POCl3 (15.0 mL)의 혼합액을 150℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 얼음물에 붓고 생성된 고체를 여과한 다음 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 2,3-디클로로-7-요오도피리도[2,3-b]피라진(1080.0 mg, 56%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 326 (M+1), 328 (M+3)
(c) 2- 클로로 -7- 요오도 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
2,3-디클로로-7-요오도피리도[2,3-b]피라진(50.0 mg, 0.15 mmol)과 TEA(213.0 μL, 1.53 mmol)을 DCM(2.0 mL)에 녹인 후 N-메틸피페라진(16.0 mL, 0.15 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 0 ℃에서 1시간 교반한 후 농축하여 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 2-클로로-7-요오도-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(40.0 mg, 67%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 390 (M+1), 392 (M+3)
(d) 2- 히드라지닐 -7- 요오도 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
2-클로로-7-요오도-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(40.0 mg, 0.10 mmol)과 히드라진 일수화물(7.5 μL, 0.15 mmol)을 EtOH(1.0 mL)에 녹이고, 실온에서 3시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 노란색의 고체화합물 2-히드라지닐-7-요오도-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(39.4 mg, 100%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 386 (M+1)
(e) 8- 요오도 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a] 피라진의 합성
2-히드라지닐-7-요오도-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(39.4 mg, 0.10 mmol)과 트리메틸 오르토포르메이트(2.0 mL)의 혼합액을 80 ℃에서 3시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 8-요오도-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(13.5 mg, 34 %)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 396 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 10.00 (s, 1H), 9.00 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.71 (d, 1H, J=2.1Hz), 4.57-4.17 (m, 4H), 2.52 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)
실시예 50
N - 메틸 -1-(8- 메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) 5- 메틸피리딘 -2,3- 디아민의 합성
5-메틸-3-니트로피리딘-2-아민(50000.0 mg, 0.33 mol)을 MeOH/EtOAc(1000.0 mL)에 녹인 후, 10% Pd/C(5000.0 mg)를 첨가하였다. 플라스크 내를 수소로 치환한 후, 반응액을 실온에서 8시간 반응시켰다. 반응액을 셀라이트로 여과한 후 감압 하에서 증발시켜 갈색의 고체화합물 5-메틸피리딘-2,3-디아민(98000.0 mg, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 7.48 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.06 (bs, 2H), 3.27 (bs, 2H), 2.16 (s, 3H)
(b) 7- 메틸피리도[2,3-b]피라진 -2,3- 디올의 합성
5-메틸피리딘-2,3-디아민(98000.0 mg, 0.80 mol)과 옥살산 (76900.0 mg, 0.85 mol)을 3N HCl (784.0 mL)에 넣고 혼합액을 120℃에서 24시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 7-메틸피리도[2,3-b]피라진-2,3-디올(140000.0 mg, 100%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 12.26 (bs, 1H), 11.97(bs, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 2.25 (s, 3H)
(c) 2,3- 디클로로 -7- 메틸피리도[2,3-b]피라진의 합성
7-메틸피리도[2,3-b]피라진-2,3-디올(140000.0 mg, 0.79 mol)과 POCl3 (900.0 mL)의 혼합액을 130℃에서 24시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 얼음물에 붓고 생성된 고체를 여과한 다음 감압 하에서 건조하고, 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 2,3-디클로로-7-메틸피리도[2,3-b]피라진(55000.0 mg, 33%)을 얻었다.
(d) tert - 부틸 (1-(2- 클로로 -7- 메틸피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
실시예 2의 (c) 단계와 동일한 방법으로 2,3-디클로로-7-메틸피리도[2,3-b]피라진(750.0 mg, 3.47 mmol)과 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 염산염 (850.0 mg, 3.82 mmol)을 반응시켜 엷은 노란색의 고체화합물 tert -부틸 (1-(2-클로로-7-메틸피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(720.0 mg, 57%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 364 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.74 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.91 (d, 1H, J=2.1 Hz), 5.05 (m, 1H), 4.71 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
(e) tert -부틸 메틸(1-(8- 메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일) 카바메이트의 합성
tert -부틸 (1-(2-클로로-7-메틸피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(320.0 mg, 0.88 mmol)와 히드라진 일수화물 (0.1 mL, 3.50 mmol) 을 EtOH(8.0 mL)에 녹이고, 40 ℃에서 12시간 교반한 후, Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 진한 갈색의 화합물 tert-부틸 (1-(2-히드라지닐-7-메틸피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다. 정제하지 않은 화합물 tert-부틸 (1-(2-히드라지닐-7-메틸피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트와 트리메틸 오르토포르메이트(4.0 mL)를 반응시켜 갈색의 고체 화합물 tert-부틸 메틸(1-(8-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트(92.0 mg, 29%: 2 단계)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 370 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.14 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.84 (d, 1H, J=2.1 Hz), 4.60 (m, 5H), 2.99 (s, 3H), 2.46(s, 3H), 1.47 (s, 9H)
(f) N - 메틸 -1-(8- 메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 메틸(1-(8-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트(90.0 mg, 0.24 mmol)를 DCM(2.0 mL)과 TFA(3.0 mL)의 혼합물에 녹이고, 0 ℃에서 1시간 교반한 후, 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=50:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 N-메틸-1-(8-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-아민(39.0 mg, 59%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 270 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.13 (s, 1H), 8.51 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.83 (d, 1H, J=2.1 Hz), 5.09 (m, 1H), 4.75-4.55 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 3.89 (m, 1H), 2.50 (s, 6H)
실시예 51
1-(8-( 디플루오로메틸 )피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N -메 틸아제티 딘-3- 아민의 합성
(a) tert -부틸 (1-(8- 포르밀피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(8-요오도피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(270.0 mg, 0.56 mmol)와 THF (5.6 mL)의 현탁액에 2.5M n-BuLi 헥산 용액을 -78℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 -78℃에서 10분 교반한 후 DMF (0.5 mL)와 THF (2.0 mL)의 혼합액을 첨가하였다. 반응액을 1시간 교반한 후 NH4Cl 수용액을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:60)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 엷은 흰색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-포르밀피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(18.0 mg, 8%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 384 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 10.14 (s, 1H), 10.10 (s, 1H), 9.04 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.97 (d, 1H, J=2.1 Hz), 5.09-5.00 (m, 2H), 4.89 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
(b) tert -부틸 (1-(8-( 디플루오로메틸 )피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(8-포르밀피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(11.0 mg, 0.03 mmol)와 데옥소-플루오르(Deoxo-Fluor)(0.8 mL)의 현탁액을 마이크로웨이브 반응기 내에서 50W, 70 ℃ 조건 하에 1.5시간 반응시키고 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 얼음물에 붓고 NH4Cl 수용액을 첨가한 후 MeOH:DCM=1:20 용액으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:60)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-(디플루오로메틸)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(5.0 mg, 45%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.23 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.04-6.66 (m, 1H), 5.18 (m, 1H), 4.99 (m, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.01 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)
(c) 1-(8-( 디플루오로메틸 )피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(8-(디플루오로메틸)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(5.0 mg, 0.01 mmol)와 DCM(0.6 mL)의 혼합액에 TFA (0.4 mL)를 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켰다. 잔사에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 미색의 고체화합물 1-(8-(디플루오로메틸)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(1.5 mg, 41%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 306 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 10.07 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.42-7.05 (m, 1H), 4.93 (m, 1H), 4.52-4.40 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)
실시예 52
N - 메틸 -1-(8-( 트리플루오로메틸 )피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) 3-니트로-5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2- 아민의 합성
5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(1700.0 mg, 10.49 mmol)을 진한 H2SO4 (10.0 mL)에 녹인 후, 진한 HNO3 (1.7 mL, 26.22 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응액을 80℃에서 48시간 교반한 후 반응액을 얼음물에 붓고, 1N NaOH 수용액으로 염기성화 (pH=9)시킨 후 EtOAc (200.0 mL)로 추출하였다. 유기층은 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc=50:50)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(538.0 mg, 25%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 208 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 8.67 (d, 1H, J=1.7Hz), 8.59 (d, 1H, J=1.7Hz), 7.92 (bs, 1H), 6.10 (bs, 1H)
(b) 5-( 트리플루오로메틸 )피리딘-2,3- 디아민의 합성
3-니트로-5-(트리플루오로메틸)피리딘-2-아민(538.0 mg, 2.60 mmol)과 SnCl2 2H2O(2340.0 mg, 10.39 mmol)를 DMF(5.0 mL)에 넣은 후, 60 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 포화 NaHCO3 수용액에 붓고 중화(pH=7)시킨 후 EtOAc(200.0 mL)로 추출하였다. 유기층은 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증발시켜 갈색의 고체화합물 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 178 (M+1)
(c) 2,3- 디클로로 -7-( 트리플루오로메틸 )피리도[2,3-b] 피라진의 합성
정제하지 않은 5-(트리플루오로메틸)피리딘-2,3-디아민을 디에틸 옥살레이트(10.0 mL)에 넣고 혼합액을 120℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 밝은 갈색의 고체화합물 7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-b]피라진-2,3-디올을 얻었다. 정제하지 않은 7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-b]피라진-2,3-디올과 POCl3 (10.0 mL) 혼합액을 130℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 얼음물에 붓고 생성된 고체를 여과한 다음 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 2,3-디클로로-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-b]피라진(370.0 mg, 53%: 3 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 268 (M+1), 270 (M+3), 272(M+5)
(d) tert -부틸 (1-(2- 클로로 -7-( 트리플루오로메틸 )피리도[2,3-b]피라진-3-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
2,3-디클로로-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-b]피라진(100.0mg, 0.37mmol)과 TEA(0.26 mL, 1.85 mmol)을 DCM(10.0 mL)에 녹인 후 DCM(5.0 mL)에 희석한 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 염산염(83.0 mg, 0.37 mmol)과 TEA(0.26 mL, 1.85 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 반응액을 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층은 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(2-클로로-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 418 (M+1)
(e) tert -부틸 (1-(2- 히드라지닐 -7-( 트리플루오로메틸 )피리도[2,3-b]피라진-3-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 (1-(2-클로로-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트와 히드라진 일수화물 (47.0 mg, 0.93 mmol)을 EtOH(5.0 mL)에 녹인 후 실온에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(2-히드라지닐-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 414 (M+1)
(f) tert -부틸 메틸(1-(8-( 트리플루오로메틸 )피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 4.3-a]피라진 -4-일) 아제티딘 -3-일) 카바메이트의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 (1-(2-히드라지닐-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트와 트리메틸 오르토포르메이트(10.0 mL)의 혼합액을 80℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 미색의 고체화합물 tert-부틸 메틸(1-(8-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 424 (M+1)
(g) N - 메틸 -1-(8-( 트리플루오로메틸 )피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3- 아민의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 메틸(1-(8-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트를 DCM(4.0 mL)에 녹인 후 TFA (0.5 mL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 반응액을 감압 하에서 증류하고 잔사를 NaHCO3 수용액으로 중화(pH=7)시켜 DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층은 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 N-메틸-1-(8-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-아민(26.7 mg, 20%: 4 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 324 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 10.1 (s, 1H), 9.01 (bs, 1H), 8.83 (bs, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.48 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)
실시예 53
4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 4.3-a]피라진의 합성
(a) 2- 클로로 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)-7-( 트리플루오로메틸 )피리도[2,3-b]피라진의 합성
2,3-디클로로-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-b]피라진(50.0 mg, 0.19 mmol)과 TEA(0.3 mL, 1.90 mmol)을 DCM(5.0 mL)에 녹인 후 DCM(5.0 mL)에 희석한 N-메틸피페라진(21.0 mL, 0.19 mmol)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 다음 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 2-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-b]피라진(53.0 mg, 85%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 332 (M+1), 334 (M+3)
(b) 4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-8-( 트리플루오로메틸 )피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 4.3-a]피라진의 합성
2-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-b]피라진(53.0 mg, 0.16 mmol)과 히드라진 일수화물 (0.1 mL, 2.04 mmol)을 EtOH(2.0 mL)에 녹인 후 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 반응액을 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 후 감압 하에서 건조시켜 노란색의 고체화합물 2-히드라지닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-b]피라진을 얻었다. 정제하지 않은 2-히드라지닐-3-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-b]피라진과 트리메틸 오르토포르메이트(2.0 mL)의 혼합액을 80 ℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(14.3 mg, 23%: 3 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 338 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 10.13 (s, 1H), 9.05 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.87 (d, 1H, J=2.1Hz), 5.00~4.00 (m, 4H), 2.53 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
실시예 54
1-(8- 에티닐피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) tert -부틸 메틸(1-(8-(( 트리메틸실릴 ) 에티닐 )피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 4.3-a]피라진 -4-일) 아제티딘 -3-일) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(50.0 mg, 0.12 mmol)와 TMS-아세틸렌 (81.0 μL, 0.58 mmol), PdCl2(PPh3)2 (8.1 mg, 0.01 mmol), CuI (4.4 mg, 0.02 mmol), TEA(0.5 mL)을 DMF (0.5 mL)에 첨가한 후 혼합액을 마이크로웨이브 합성장치 (microwaver) 내에서 50W, 70 ℃ 조건 하에 1.5시간 반응시키고 실온으로 냉각시켰다. 반응액에 DCM과 물을 가하여 생성된 고체를 여과한 후 얻어진 회색의 고체를 MeOH:DCM=1:9 용액에서 교반한 후 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 증류하여 회색의 고체화합물 tert-부틸 메틸(1-(8-((트리메틸실릴)에티닐)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트(50.0 mg, 96%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 452 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ: 10.00 (s, 1H), 8.75 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.57 (d, 1H, J=2.1 Hz), 5.25-4.85 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.41 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 0.27 (s, 9H)
(b) 1-(8- 에티닐피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 메틸(1-(8-((트리메틸실릴)에티닐)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트(50.0 mg, 0.11 mmol)를 4N HCl 디옥산 용액(1.0 mL)에 녹이고, 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하였다. 여과하여 얻어진 고체를 THF(1.0 mL)에 녹인 후 TBAF(0.2 mL, 0.22 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 MeOH를 가하여 생성된 고체를 여과한 다음 감압하에서 건조하여 미색의 고체화합물 1-(8-에티닐피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(6.0 mg, 19%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 280 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 9.99 (s, 1H), 8.76 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.60 (d, 1H, J=1.8 Hz), 4.94 (m, 1H), 4.60-4.40 (m, 3H), 4.10 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.36 (s, 3H)
실시예 55
N - 메틸 -1-(8- 비닐피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) tert -부틸 메틸(1-(8- 비닐피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(150.0 mg, 0.35 mmol)와 트리부틸비닐틴(1.0 mL, 3.45 mmol), Pd(OAc)2(15.0 mg, 0.07 mmol), CuI(39.4 mg, 0.21 mmol), P(o-Tol)3 (42.0 mg, 0.14 mmol), TEA(240.0 μL, 1.73 mmol)을 CH3CN (2.5 mL)에 첨가한 후 혼합액을 마이크로웨이브 반응기 내에서 100W, 100 ℃ 조건 하에 3시간 반응한 후 실온으로 냉각하였다. 반응액을 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:60)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 tert-부틸 메틸(1-(8-비닐피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트(15.0 mg, 11%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 382 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 10.00 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.62 (bs, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 5.20-4.65 (m, 3H), 4.65-4.20 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
(b) N - 메틸 -1-(8- 비닐피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 메틸(1-(8-비닐피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트(15.0 mg, 0.02 mmol)를 DCM(0.6 mL)에 녹인 후 TFA (0.4 mL)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 N-메틸-1-(8-비닐피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-아민(1.5 mg, 29%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 282 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 9.99 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 6.06 (m, 1H), 5.45 (m, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.55-4.25 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)
실시예 56
1-(8- 에틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 메틸(1-(8-비닐피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트(12.0 mg, 0.03 mmol)를 MeOH(1.0 mL)에 녹인 후, 10% Pd/C (4.8 mg)를 첨가하고 플라스크 내를 수소로 치환한 후 12시간 반응하였다. 반응액을 셀라이트(celite)로 여과한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 DCM(0.6 mL)에 녹이고 TFA (0.4 mL)를 첨가하였다. 반응액을 1시간 교반한 후 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 1-(8-에틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(3.5 mg, 39%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 284 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.15 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.82 (d, 1H, J=2.1 Hz), 5.09 (m, 1H), 4.78-4.50 (m, 2H), 4.22 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 2.80 (q, 2H, J=7.5 Hz), 2.49 (s, 3H), 1.35 (t, 3H, J=7.5 Hz)
실시예 57
4-(3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-8-올의 합성
1-(8-메톡시피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(38.0 mg, 0.13 mmol)을 DCM(3.0 mL)에 녹인 후 -78 ℃로 냉각하고 DCM에 1M의 농도로 녹아 있는 트리브로모보란 (3.0 mL)을 첨가하였다. 온도를 천천히 40 ℃로 올려 12시간 교반한 후 다시 -78 ℃로 냉각하고 MeOH(3.0 mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온으로 올려 농축하고 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=95:5 내지 90:10)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-8-올 (18.0 mg, 50%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 272 (M+1)
1H-NMR (300MHz, MeOH-d 4); δ: 9.73 (s, 1H), 8.20 (m, 1H), 7.90 (m, 1H), 4.81 (m, 2H), 4.45 (m, 2H), 4.01 (m, 1H), 2.59 (s, 3H)
실시예 58
1-(8- 메톡시피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) tert -부틸 (1-(8- 메톡시피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
MeOH(4.5 mL)과 NaH(450.0 mg)를 혼합한 용액을 실온에서 30분 간 교반한 후 tert-부틸 (1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(300.0 mg, 0.69 mmol)와 CuI(262.8 mg, 1.38 mmol)를 DMF (4.5 mL)에 녹인 용액에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 반응기 내에서 60W, 90 ℃ 조건 하에 30분 반응시키고 실온으로 냉각한 다음 농축하여 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-메톡시피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(49.0 mg, 55%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 386 (M+1)
(b) 1-(8- 메톡시피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(8-메톡시피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(49.0 mg, 0.13 mmol)를 DCM(0.6 mL)에 녹인 후, TFA (0.4 mL)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 농축하여 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 1-(8-메톡시피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(25.0 mg, 33%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 286 (M+1)
1H-NMR (300MHz, MeOH-d 4); δ: 9.82 (s, 1H), 8.30 (d, 1H, J=2.7Hz), 8.15 (d, 1H, J=2.7Hz), 4.76-4.19 (m, 4H), 4.00 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 2.43 (s, 3H)
실시예 59
1-(8-( 디플루오로메톡시 )피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) tert -부틸 (1-(8-( 벤질옥시 )피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(8-(벤질옥시)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(200.0 mg, 0.60 mmol), 1,10-페난트롤린 (21.6 mg, 0.12 mmol), 세슘 카보네이트(391.0 mg, 1.20 mmol), CuI (114.3 mg, 0.60 mmol)를 벤질알콜 (4.0 mL)에 녹인 후 마이크로웨이브 반응기 내에서 100W, 100 ℃ 조건 하에 2시간 반응시키고 실온으로 냉각한 다음 물 36.0 mL를 첨가하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하여 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH: DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-(벤질옥시)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(120.0 mg, 43%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 462 (M+1)
(b) tert -부틸 (1-(8- 히드록시피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(8-(벤질옥시)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(120.0 mg, 0.32 mmol)와 10% Pd/C(30.0 mg)을 MeOH(10.0 mL)에 녹이고 플라스크 내를 수소로 치환하여 실온에서 3일간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(celite)로 여과한 후 감압하에서 증류하고 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-히드록시피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(40.0 mg, 34%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 372 (M+1)
(c) 1-(8-( 디플루오로메톡시 )피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(8-히드록시피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(20.0 mg, 0.05 mml)를 CH3CN (0.7 mL)에 녹인 후 물 (0.7 mL)에 녹인 KOH(60.0 mg, 1.08 mmol)를 가하고 디에틸 (브로모디플루오로메틸)포스포네이트(60.0 μL, 0.32 mmol)를 가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하여 정제 없이 DCM(1.0 mL)에 녹인 후 TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 1-(8-(디플루오로메톡시)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(10.0 mg, 17%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 322 (M+1)
1H-NMR (300MHz, MeOH-d 4); δ: 9.79 (s, 1H), 8.41 (m, 2H), 7.24-6.75 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 4.57 (m, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 2.43 (s, 3H)
실시예 60
8- 클로로 -7- 메톡시 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 4.3-a]피라진의 합성
7,8-디클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(10.0 mg, 0.03 mmol), NaH(4.0 mg: 60% 오일중, 0.12 mmol)를 MeOH(1.0 mL)에 녹인 후 마이크로웨이브 반응기 내에서 60W, 90℃에서 1시간 반응시킨 후 감압 하에서 증류하였다. 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=99:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 8-클로로-7-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(3.7 mg, 37%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 9.91 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 4.41 (m, 4H), 4.01 (m, 3H), 2.50 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
실시예 61
8- 클로로 -7- 메톡시 -4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피 라진 의 합성
실시예 2의 (c)부터 (e)단계와 동일한 방법으로 2,3,6,7-테트라클로로피리도[2,3-b]피라진으로부터 얻어진 tert-부틸 4-(7,8-디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(20.0 mg, 0.05 mmol), NaH(9.0 mg: 60% 오일중, 0.25 mmol)를 MeOH(1.0 mL)에 녹인 후 마이크로웨이브 반응기 내에서 60W, 90 ℃에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 tert-부틸 4-(8-클로로-7-메톡시피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다. tert-부틸 4-(8-클로로-7-메톡시피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 DCM(2.0 mL)에 녹인 후 TFA(0.5 mL)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 증류하고 잔사를 TEA로 중화(pH=7)시켜 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH =99:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 8-클로로-7-메톡시-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(9.0 mg, 60%: 2 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 320 (M+1), 322 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 9.98 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 4.40 (m, 4H), 4.08 (s, 3H), 2.94 (m, 4H)
실시예 62
7,8- 디클로로 -4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a] 피라진의 합성
tert-부틸 4-(7,8-디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(20.0 mg, 0.05 mmol)를 DCM(2.0 mL)에 녹인 후 TFA (0.5 mL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 반응액을 감압 하에서 증류하고 잔사를 TEA로 중화 (pH=7)시켜 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=99:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 7,8-디클로로-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(14.0 mg, 92%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 324 (M+1), 326 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 10.01 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 5.00-4.00 (m, 4H), 2.95 (m, 4H)
실시예 63
8- 클로로 -7- 에톡시 -4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피 라진 의 합성
tert-부틸 4-(7,8-디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피페라진-1-카르복실레이트(20.0 mg, 0.05 mmol), NaOEt (16.0 mg, 0.25 mmol)를 EtOH(1.0 mL)에 녹인 후, 마이크로웨이브 반응기 내에서 60W, 90℃ 조건 하에 1시간 반응시키고 실온으로 냉각한 후, 감압 하에서 증류하였다. 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=99:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 tert-부틸 4-(8-클로로-7-에톡시피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 얻었다. tert-부틸 4-(8-클로로-7-에톡시피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피페라진-1-카르복실레이트를 DCM(2.0 mL)에 녹인 후 TFA(0.5 mL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 반응액을 감압 하에서 증류하고 잔사를 TEA로 중화(pH=7)시켜 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=99:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 8-클로로-7-에톡시-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(4.0 mg, 25%: 2 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 9.98 (m, 1H), 8.91 (m, 1H), 4.53 (q, 2H, J=7.1Hz), 4.40 (m, 4H), 2.95 (m, 4H), 1.46 (t, 3H, J=7.1Hz)
실시예 64
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)-7-(2,2,2- 트리플루오로에톡시 )피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a] 피라진의 합성
7,8-디클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(10.0 mg, 0.03 mmol), NaH(12.0 mg: 60% 오일중, 0.30 mmol)을 CF3CH2OH(1.0 mL)에 녹인 후 마이크로웨이브 반응기 내에서 60W, 120℃에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=99:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(3.51 mg, 29%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 402 (M+1), 404 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 9.93 (m, 1H), 8.93 (m, 1H), 5.14 (q, 2H, J=8.9Hz), 4.43 (m, 4H), 2.50 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)
실시예 65
1-(8- 브로모 -9- 메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N -메틸아제티딘-3- 아민의 합성
(a) 5- 브로모 -4- 메틸피리딘 -2,3- 디아민의 합성
5-브로모-4-메틸-3-니트로피리딘-2-아민(700.0 mg, 3.02 mmol), Fe(1680.0 mg, 30.20 mmol)과 진한 HCl(50.0 μL)을 EtOH(2.8 mL)와 물(0.7 mL)에 첨가한 후 현탁액을 100℃에서 30분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후, 셀라이트(celite)로 여과하고 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 5-브로모-4-메틸피리딘-2,3-디아민(550.0 mg, 90%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 202 (M+1), 204 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 7.37 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.12 (s, 3H)
(b) 7- 브로모 -8- 메틸피리도[2,3-b]피라진 -2,3- 디올의 합성
5-브로모-4-메틸피리딘-2,3-디아민(550.0 mg, 2.72 mmol)과 디에틸옥살레이트(10.0 mL)의 혼합액을 100℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 7-브로모-8-메틸피리도[2,3-b]피라진-2,3-디올 (595.0 mg, 85%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 256 (M+1), 258 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 12.40 (s, 1H), 11.57 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 2.45 (s, 3H)
(c) 7- 브로모 -2,3- 디클로로 -8- 메틸피리도[2,3-b]피라진의 합성
7-브로모-8-메틸피리도[2,3-b]피라진-2,3-디올 (560.0 mg, 2.19 mmol)과 POCl3 (5.0 mL)의 혼합액을 100℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 얼음물에 붓고 생성된 고체를 여과하여 감압 하에서 건조한 후 얻어진 고체를 DCM에 녹이고 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:9)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 붉은색의 고체화합물 7-브로모-2,3-디클로로-8-메틸피리도[2,3-b]피라진(365.0 mg, 54%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 292 (M+1), 294 (M+3), 296 (M+5)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 9.25 (s, 1H), 2.78 (s, 3H)
(d) tert -부틸 (1-(7- 브로모 -2- 클로로 -8- 메틸피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
7-브로모-2,3-디클로로-8-메틸피리도[2,3-b]피라진(50.0 mg, 0.17 mmol), tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 염산염(40.0 mg, 0.18 mmol)과 DCM(1.7 mL)의 혼합액에 TEA(72.0 μL, 0.51 mmol)을 0℃에서 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응액을 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로-8-메틸피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(58.0 mg, 76%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 442 (M+1), 444 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 8.85 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.49-4.40 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
(e) tert -부틸 (1-(8- 브로모 -9- 메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로-8-메틸피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(56.0 mg, 0.13 mmol)와 EtOH(1.0 mL)의 현탁액에 히드라진 일수화물 (20.0 μL, 0.63 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사에 Et2O을 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-히드라지닐-8-메틸피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다. 정제하지 않은 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-히드라지닐-8-메틸피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 트리메틸 오르토포르메이트(2.0 mL)에 녹인 후 85℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압 하에서 증류하고 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 연한 갈색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-브로모-9-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(25.0 mg, 45%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 448 (M+1), 450 (M+3)
(f) 1-(8- 브로모 -9- 메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(8-브로모-9-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(25.0 mg, 0.06 mmol)와 DCM(0.6 mL)의 혼합액에 TFA (0.4 mL)를 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켰다. 잔사에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 미색의 고체화합물 1-(8-브로모-9-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(13.0 mg, 68%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 348 (M+1), 350 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 9.82 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.99 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
실시예 66
8- 브로모 -9- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진의 합성
(a) 7- 브로모 -2- 클로로 -8- 메틸 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
7-브로모-2,3-디클로로-8-메틸피리도[2,3-b]피라진(50.0 mg, 0.17 mmol), N-메틸피페라진(20.0 μL, 0.18 mmol)과 DCM(1.7 mL)의 혼합액에 TEA(72.0 μL, 0.51 mmol)을 0 ℃에서 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 7-브로모-2-클로로-8-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(50.0 mg, 82%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 356 (M+1), 358 (M+3), 360 (M+5)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ = 8.96 (s, 1H), 3.64-3.58 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 2.55-2.50 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)
(b) 8- 브로모 -9- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 4.3-a]피라진의 합성
7-브로모-2-클로로-8-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(50.0 mg, 0.14 mmol)과 EtOH(1.0 mL)의 현탁액에 히드라진 일수화물(22.0 μL, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사에 Et2O을 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 7-브로모-2-히드라지닐-8-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진을 얻었다. 정제하지 않은 7-브로모-2-히드라지닐-8-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진을 트리메틸 오르토포르메이트(2.0 mL)에 녹인 후 85℃에서 3시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압 하에서 증류하고 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 8-브로모-9-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(24.0 mg, 47%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 362 (M+1), 364 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 9.85 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 4.60-4.30 (m, 4H), 2.92 (s, 3H), 2.54-2.50 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)
실시예 67
1-(8,9- 디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) N -(4- 클로로피리딘 -2-일) 피발아미드의 합성
4-클로로피리딘-2-아민(1500.0 mg, 11.70 mmol)을 피리딘(6.0 mL)에 녹인 후 피발로일 클로라이드(2.2 mL, 17.50 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 12시간 교반한 후 반응액을 물에 붓고, EtOAc(100.0 mL)로 추출하였다. 유기층은 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc=90:10 내지 80:20)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 N-(4-클로로피리딘-2-일)피발아미드(2460.0 mg, 99%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 213 (M+1), 215 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 10.12 (s, 1H), 8.32 (d, 1H, J=5.3Hz), 8.16 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, J=5.3Hz), 1.23 (s, 9H)
(b) N -(4,5- 디클로로피리딘 -2-일) 피발아미드의 합성
N-(4-클로로피리딘-2-일)피발아미드(2160.0 mg, 10.16 mmol)와 N-클로로숙신이미드(6781.0 mg, 50.78 mmol)를 무수 CH3CN(100.0 mL)에 녹인 후, 70 ℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 물에 붓고, EtOAc(100.0 mL)로 추출하였다. 유기층은 1N NaOH, 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc=90:10)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 N-(4,5-디클로로피리딘-2-일)피발아미드(1990.0 mg, 79%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 247 (M+1), 249 (M+3), 251 (M+5)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 10.29 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 1.23 (s, 9H)
(c) 4,5- 디클로로 -3- 니트로피리딘 -2- 아민의 합성
N-(4,5-디클로로피리딘-2-일)피발아미드(1990.0 mg, 8.05 mmol)를 진한 H2SO4(11.0mL)에 10 ℃에서 천천히 첨가하여 녹인 후, 진한 HNO3/진한 H2SO4(332.0 μL/415.0 μL)을 천천히 첨가했다. 반응액을 실온에서 2.5시간 교반한 후 반응액을 얼음물에 붓고, 1N NaOH 수용액으로 염기성화(pH=9)시킨 후 EtOAc(200.0 mL)로 추출하였다. 유기층은 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc=90:10 내지 80:20)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 4,5-디클로로-3-니트로피리딘-2-아민(548.0 mg, 32%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 208 (M+1), 210 (M+3), 212 (M+5)
(d) 4,5- 디클로로피리딘 -2,3- 디아민의 합성
4,5-디클로로-3-니트로피리딘-2-아민(548.0 mg, 2.63 mmol), Zn 분말(1274.0 mg, 19.50 mmol), 무수 CaCl2 (1578.0 mg, 14.20 mmol)를 95% EtOH(20.0 mL)에 넣은 후 100℃에서 1시간 교반한 후 반응액을 셀라이트(celite)로 여과한 다음 감압 하에서 증발시켜 갈색의 고체화합물 4,5-디클로로피리딘-2,3-디아민을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 178 (M+1), 180 (M+3), 182 (M+5)
(e) 2,3,7,8- 테트라클로로피리도[2,3-b]피라진의 합성
정제하지 않은 4,5-디클로로피리딘-2,3-디아민을 디에틸 옥살레이트(10.0 mL)에 넣고 혼합액을 120℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 밝은 갈색의 고체화합물 7,8-디클로로피리도[2,3-b]피라진-2,3(1H,4H)-디온을 얻었다. 정제하지 않은 7,8-디클로로피리도[2,3-b]피라진-2,3(1H,4H)-디온과 POCl3 (10.0 mL) 혼합액을 130℃에서 48시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 얼음물에 붓고 생성된 고체를 여과한 다음 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 2,3,7,8-테트라클로로피리도[2,3-b]피라진(290.0 mg, 41%: 3 단계)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 9.35 (s, 1H)
(f) tert -부틸 메틸(1-(2,7,8- 트리클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 아제티딘 -3-일) 카바메이트의 합성
2,3,7,8-테트라클로로피리도[2,3-b]피라진(100.0 mg, 0.37 mmol)과 TEA(0.3 mL, 1.85 mmol)을 DCM(8.0 mL)에 녹인 후 DCM(2.0 mL)에 희석한 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 염산염 (83.0 mg, 0.37 mmol)과 TEA(0.3 mL, 1.85 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 반응액을 포화 NH4Cl 수용액에 붓고, DCM(30.0 mL)으로 추출하였다. 유기층은 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=100:0)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 tert-부틸 메틸(1-(2,7,8-트리클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)카바메이트를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 418 (M+1), 420 (M+3)
(g) tert -부틸 (1-(7,8- 디클로로 -2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 메틸(1-(2,7,8-트리클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)카바메이트와 히드라진 일수화물 (46.0 mg, 0.93 mmol)을 EtOH(3.0 mL)에 녹인 후 실온에서 20분간 교반한 후 감압 하에서 증류하여 tert-부틸 (1-(7,8-디클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 414 (M+1), 416 (M+3)
(h) tert -부틸 (1-(8,9- 디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 (1-(7,8-디클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트와 트리메틸 오르토포르메이트(2.0 mL)의 혼합액을 80℃에서 1시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 tert-부틸 (1-(8,9-디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 424 (M+1), 426 (M+3)
(i) 1-(8,9- 디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N -메틸아제티딘-3- 아민의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 (1-(8,9-디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 DCM(2.0 mL)에 녹인 후 TFA (0.5 mL)을 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 반응액을 감압 하에서 증류하고 잔사를 TEA으로 중화하였다. 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 1-(8,9-디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(3.5 mg, 3%: 4 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 324 (M+1), 326 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 10.30 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.46 (m, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)
실시예 68
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3-아민 염산염의 합성
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(200.0 mg, 0.60 mmol)과 4N HCl 디옥산용액 (10.0 mL)의 혼합액을 실온에서 12시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 건조하여 흰색의 고체화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 염산염 (200.0 mg, 90%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336(M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 10.0 (s, 1H), 9.69 (bs, 2H), 9.00 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.66 (d, 1H, J=2.2Hz), 5.20~4.80 (m, 2H), 4.70~4.40 (m, 2H), 4.20 (m, 1H), 2.64(m, 3H)
실시예 69
1-(8- 브로모피리도[2,3-e]테트라졸로 [1,5-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3-아민 염산염의 합성
1-(8-브로모피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(190.0 mg, 0.57 mmol)과 4N HCl 디옥산용액 (5.0 mL)의 현탁액을 실온에서 8시간 교반하였다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 염산염 (210.0 mg, 99%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 335 (M+1), 337 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 9.77 (bs, 2H), 9.00 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.88 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.10-4.90 (m, 2H), 4.75-4.45 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 2.66 (s, 3H)
실시예 70
8- 클로로 -4-(5- 메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1 H )-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a] 피라진의 합성
(a) 2,7- 디클로로 -3-(5- 메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1 H )-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(100.0 mg, 0.43 mmol)과 TEA(0.6 mL, 4.26 mmol)을 DCM(3.0 mL)에 녹인 후, DCM(1.0 mL)에 희석한 2-메틸옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤 (59.1 mg, 0.47 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 12시간 교반한 후 농축하여 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 2,7-디클로로-3-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리도[2,3-b]피라진(72.0 mg, 52%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 324 (M+1), 326 (M+3)
(b) 7- 클로로 -2- 히드라지닐 -3-(5- 메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1 H )-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
2,7-디클로로-3-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리도[2,3-b]피라진(72.0 mg, 0.22 mmol)과 히드라진 일수화물 (32.0 μL, 0.67 mmol)을 EtOH(3.0 mL)에 녹이고, 실온에서 12시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 노란색의 고체화합물 7-클로로-2-히드라지닐-3-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리도[2,3-b]피라진(71.0 mg, 100%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 320 (M+1), 322 (M+3)
(c) 8- 클로로 -4-(5- 메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1 H )-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a] 피라진의 합성
7-클로로-2-히드라지닐-3-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리도[2,3-b]피라진(71.0 mg, 0.22 mmol)과 트리메틸 오르토포르메이트(3.0 mL)의 혼합액을 80 ℃에서 3시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 8-클로로-4-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(20.0 mg, 27%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 330 (M+1), 332 (M+3)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 9.14 (s, 1H), 8.58 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.01 (d, 1H, J=2.4Hz), 4.70-4.58 (m, 2H), 4.23-4.02 (m, 2H), 3.14-3.03 (m, 2H), 2.71-2.65 (m, 4H), 2.34 (s, 3H)
실시예 71
8- 브로모 -4-(5- 메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1 H )-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a] 피라진의 합성
(a) 7- 브로모 -2- 클로로 -3-(5- 메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1 H )-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
7-브로모-2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진(100.0 mg, 0.36 mmol)과 TEA(0.5 mL, 3.58 mmol)을 DCM(3.0 mL)에 녹인 후, DCM(1.0 mL)에 희석한 2-메틸옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤 (49.6 mg, 0.39 mmol)을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 12시간 교반한 후 농축하여 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 7-브로모-2-클로로-3-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리도[2,3-b]피라진(63.0 mg, 48%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 368 (M+1), 370 (M+3)
(b) 7- 브로모 -2- 히드라지닐 -3-(5- 메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1 H )-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
7-브로모-2-클로로-3-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리도[2,3-b]피라진(63.0 mg, 0.17 mmol)과 히드라진 일수화물(25.0 μL, 0.51 mmol)을 EtOH(3.0 mL)에 녹이고, 실온에서 12시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 노란색의 고체화합물 7-브로모-2-히드라지닐-3-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리도[2,3-b]피라진(62.0 mg, 100%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 364 (M+1), 366 (M+3)
(c) 8- 브로모 -4-(5- 메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤 -2(1 H )-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a] 피라진의 합성
7-브로모-2-히드라지닐-3-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리도[2,3-b]피라진(62.0 mg, 0.17 mmol)과 트리메틸 오르토포르메이트(3.0 mL)의 혼합액을 90 ℃에서 6시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex:MeOH=4:4:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 8-브로모-4-(5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(11.0 mg, 16%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 374 (M+1), 376 (M+3)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 9.17 (s, 1H), 8.64 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.14 (d, 1H, J=2.1Hz), 4.73-4.55 (m, 2H), 4.22-3.98 (m, 2H), 3.12-3.02 (m, 2H), 2.63 (m, 4H), 2.32 (s, 3H)
실시예 72
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-3- 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) tert -부틸 (1-(7- 브로모 -2- 클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일)-3- 메틸아제티딘 -3-일) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트 염산염 (43.0 mg, 0.23 mmol)과 TEA(0.8 mL, 0.54 mmol)을 7-브로모-2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진(50.0 mg, 0.18 mmol)과 DCM(1.8 mL)의 혼합액에 0℃에서 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하여 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)-3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 428 (M+1), 430 (M+3)
(b) tert -부틸 (1-(7- 브로모 -2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진 -3-일)-3- 메틸아제티딘 -3-일) 카바메이트의 합성
히드라진 일수화물(28.0 μL, 0.90 mmol)을 정제하지 않은 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)-3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트와 EtOH(1.0 mL)의 현탁액에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반하고 감압 하에서 농축하여 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)-3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 424 (M+1), 426 (M+3)
(c) tert -부틸 (1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-3- 메틸아제티딘 -3-일) 카바메이트의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)-3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트와 트리메틸 오르토포르메이트(3.0 mL)의 현탁액을 90℃에서 3시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압하여 연한 갈색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트(25.0 mg, 32%: 3 단계)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 434 (M+1), 436 (M+3)
(d) 1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-3- 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트(25.0 mg, 0.06 mmol)를 DCM(0.6 mL)에 녹인 후 TFA (0.4 mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-3-메틸아제티딘-3-아민(9.0 mg, 47%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 9.95 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.59 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.58 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.15-3.95 (m, 2H), 2.40 (bs, 2H), 1.43 (s, 3H)
실시예 73
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N ,3- 디메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) 벤질 3-(( tert - 부톡시카보닐 )아미노)-3- 메틸아제티딘 -1- 카복실레이트의 합성
tert-부틸 (3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트 염산염 (400.0 mg, 1.80 mmol)을 DCM(9.0 mL)에 녹인 후 벤질 클로로포르메이트(0.8 mL, 5.39 mmol)와 TEA(1.3 mL, 9.00 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 12시간 반응한 후 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:4)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 벤질 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트(680.0 mg, 99%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 321 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 7.38-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.76 (bs, 1H), 4.20-4.10 (m, 2H), 3.90-3.75 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.44 (m, 9H)
(b) 벤질 3-(( tert - 부톡시카보닐 )( 메틸 )아미노)-3- 메틸아제티딘 -1- 카복실레이트의 합성
벤질 3-((tert-부톡시카보닐)아미노)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트(676.0 mg, 2.11 mmol)를 THF (21.0 mL)에 녹인 후 NaH(110.0 mg, 2.74 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 10분 교반한 후 MeI (0.2 mL, 3.17 mmol)을 첨가하고 실온에서 12시간 교반하고 50℃에서 12시간 반응하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:7)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 무색의 끈적한 액체 화합물 벤질 3-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트(180.0 mg, 26%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 335 (M+1)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 7.40-7.30 (m, 5H), 5.11 (s, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.75-3.60 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.45 (m, 9H)
(c) tert -부틸 메틸(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트의 합성
벤질 3-((tert-부톡시카보닐)(메틸)아미노)-3-메틸아제티딘-1-카복실레이트(180.0 mg, 0.54 mmol)를 MeOH(2.0 mL)에 녹인 후 10% Pd/C (18.0 mg)을 첨가하였다. 플라스크 내를 수소로 치환한 후 12시간 교반하였다. 반응액을 셀라이트(celite)로 여과한 후 감압 하에서 증류하여 무색의 끈적한 액체 화합물 tert-부틸 메틸(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트(50.0 mg, 46%)를 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 3.85-3.75 (m, 2H), 3.23-3.15 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (m, 9H)
(d) tert -부틸 (1-(7- 브로모 -2- 클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일)-3- 메틸아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
TEA(90.0 μL, 0.65 mmol)을 tert-부틸 메틸(3-메틸아제티딘-3-일)카바메이트(47.0 mg, 0.24 mmol), 7-브로모-2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진(60.0 mg, 0.22 mmol)과 DCM(2.2 mL)의 혼합액에 0℃에서 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응액을 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)-3-메틸아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(10.0 mg, 11%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 442 (M+1), 444 (M+3)
(e) tert -부틸 (1-(7- 브로모 -2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진 -3-일)-3- 메틸아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)-3-메틸아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(10.0 mg, 0.02mmol)를 EtOH(1.0 mL)에 녹이고 히드라진 일수화물 (3.5 μL, 0.11 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 농축하여 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)-3-메틸아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 438 (M+1), 440 (M+3)
(f) tert -부틸 (1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-3- 메틸아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)-3-메틸아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 트리메틸 오르토포르메이트(1.0 mL)에 녹이고 혼합액을 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 감압 하에서 증류하여 노란색의 비정형 화합물 tert-부틸 (1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-3-메틸아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 448 (M+1), 450 (M+3)
(g) 1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N ,3- 디메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 (1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-3-메틸아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 4N HCl 디옥산 용액에 녹이고 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 증류하고 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:60)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N,3-디메틸아제티딘-3-아민(3.0 mg, 38%: 3 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 348 (M+1), 350 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 9.95 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.59 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.60-4.40 (m, 2H), 4.18-3.96 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)
실시예 74
8- 브로모 -4-( 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1 H )-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[ 4.3-a]피라진의 합성
(a) 7- 브로모 -2- 클로로 -3-( 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1 H )-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
실시예 24의 (a) 단계와 동일한 방법으로 7-브로모-2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진(206.0 mg, 0.74 mmol)과 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진(102.0 mg, 0.81 mmol)을 반응시켜 노란색의 고체화합물 7-브로모-2-클로로-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리도[2,3-b]피라진(180.0 mg, 66%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 370 (M+1), 372 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.93 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.32 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.46 (m, 2H), 3.15 (m, 3H), 2.92 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.89 (m, 3H), 1.57 (m, 1H)
(b) 8- 브로모 -4-( 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1 H )-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a] 피라진의 합성
7-브로모-2-클로로-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리도[2,3-b]피라진(100.0 mg, 0.36 mmol)과 히드라진 일수화물(0.028 mL, 0.90 mmol)을 EtOH(8.0 mL)에 녹이고, 40 ℃에서 12시간 교반한 후, Et2O/EtOH를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색의 화합물 7-브로모-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진을 얻었다. 정제하지 않은 7-브로모-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진(60.0 mg, 0.17 mmol)과 트리메틸 오르토포르메이트(1.0 mL)의 혼합액을 80 ℃에서 1.5시간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. Et2O를 가하고 생성된 고체를 여과한 후 감압하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 8-브로모-4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(35.0 mg, 26%: 2 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 374 (M+1), 376 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.16 (s, 1H), 8.70 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.17 (d, 1H, J=2.1 Hz), 6.40 (m, 1H), 5.52 (m, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.20 (m, 2H), 2.92 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 1.79 (m, 3H), 1.55 (m, 1H)
실시예 75
4-( 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1 H )-일)-8-요오도피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[ 4.3-a]피라진의 합성
(a) 2- 클로로 -3-( 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1 H )-일)-7- 요오도피리도[2,3-b]피라진의 합성
2,3-디클로로-7-요오도피리도[2,3-b]피라진(50.0 mg, 0.15 mmol)과 TEA(213.0 μL, 1.53 mmol)을 DCM(2.0 mL)에 녹인 후 옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진(19.0 mg, 0.15 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응액을 0 ℃에서 1시간 교반한 후 농축하여 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=3:97)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 2-클로로-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-7-요오도피리도[2,3-b]피라진(38.0 mg, 58%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 416 (M+1), 418 (M+3)
(b) 3-( 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1 H )-일)-2- 히드라지닐 -7- 요오도피리도[2,3-b]피라진의 합성
2-클로로-3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-7-요오도피리도[2,3-b]피라진(38.0 mg, 0.09 mmol)과 히드라진 일수화물(6.7 μL, 0.14 mmol)을 EtOH(1.0 mL)에 녹이고, 실온에서 3시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 노란색의 고체화합물 3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-2-히드라지닐-7-요오도피리도[2,3-b]피라진(37.5 mg, 100%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 412 (M+1)
(c) 4-( 헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진 -2(1 H )-일)-8-요오도피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a] 피라진의 합성
3-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-2-히드라지닐-7-요오도피리도[2,3-b]피라진(39.4 mg, 0.10 mmol)과 트리메틸 오르토포르메이트(2.0 mL)의 혼합액을 80 ℃에서 3시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 4-(헥사히드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-8-요오도피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(9.0 mg, 26%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 422 (M+1)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 10.01 (s, 1H), 9.01 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.71 (d, 1H, J=2.1Hz), 6.18-5.25 (m, 1H), 3.42-3.35 (m, 1H), 3.28-3.24 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 3.08-2.87 (m, 2H), 2.25 (m, 1H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 2H), 1.45 (m. 1H)
실시예 76
8- 클로로 -4-(4-사이클로 프로필피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진의 합성
(a) 2,7- 디클로로 -3-(4-사이클로 프로필피페라진 -1-일) 피리도[2,3-b]피라진의 합성
실시예 2의 (c) 단계와 동일한 방법으로 2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(70.0 mg, 0.30 mmol)과 1-사이클로프로필피페라진(59.7 mg, 0.30 mmol)을 반응시켜 노란색의 고체화합물 2,7-디클로로-3-(4-사이클로프로필피페라진-1-일) 피리도[2,3-b]피라진(59.5 mg, 61%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 324 (M+1), 326 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.93 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.50 (d, 1H, J=2.7 Hz), 3.59 (m, 4H), 2.74 (m, 4H), 1.71 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.39 (m, 2H)
(b) 7- 클로로 -3-(4-사이클로 프로필피페라진 -1-일)-2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진의 합성
실시예 2의 (d) 단계와 동일한 방법으로 2,7-디클로로-3-(4-사이클로프로필피페라진-1-일) 피리도[2,3-b]피라진(56.7 mg, 0.17 mmol)과 히드라진 일수화물 (14.0 μL, 0.43 mmol)을 반응시켜 오렌지색의 고체화합물 7-클로로-3-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진(50.0 mg, 100%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 320 (M+1), 322 (M+3)
(c) 8- 클로로 -4-(4- 사이클로프로필피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 4.3-a]피라진의 합성
실시예 2의 (e) 단계와 동일한 방법으로 7-클로로-3-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진(64.0 mg, 0.14 mmol)과 트리메틸 오르토포르메이트(2.0 mL)를 85℃에서 2시간 반응시켜 미색의 고체화합물 8-클로로-4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(40.6 mg, 62%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 330 (M+1), 332 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 10.01 (s, 1H), 8.85 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.57 (d, 1H, J=2.7 Hz), 4.80-3.93 (m, 4H), 2.73 (m, 4H), 1.68 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.40 (m, 2H)
실시예 77
4-((1S,4S)-2,5- 디아자비사이클로[2.2.1]헵탄 -2-일)-8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a] 피라진의 합성
(a) (1S,4S)- tert -부틸 5-(2,7- 디클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일)-2,5- 디아자비사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(100.0 mg, 0.43 mmol), (1S,4S)-tert-부틸 2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(89.0 mg, 0.45 mmol)와 DCM(4.3 mL)의 혼합액에 TEA(0.2 mL, 1.28 mmol)을 0℃에서 첨가하고 3시간 교반하였다. 반응액을 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 (1S,4S)-tert-부틸 5-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(120.0 mg, 71%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 396 (M+1), 398 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.79 (d, 1H, J=2.7 Hz), 8.11 (d, 1H, J=2.7 Hz), 5.30 (m, 1H), 4.78-4.55 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 3.95-3.63 (m, 2H), 3.53 (m, 1H), 1.99 (m, 2H), 1.56 (m, 9H)
(b) (1S,4S)- tert -부틸 5-(8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-2,5- 디아자비사이클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실레이트의 합성
(1S,4S)-tert-부틸 5-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(120.0 mg, 0.30 mmol)와 EtOH(1.5 mL)의 현탁액에 히드라진 일수화물(48.0 μL, 1.51 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 Et2O을 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하였다. 얻어진 고체 화합물을 트리메틸 오르토포르메이트(3.0 mL)에 첨가한 후 85℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과하고 감압 하에서 건조하여 노란색 고체화합물 (1S,4S)-tert-부틸 5-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(91.0 mg, 83%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 402 (M+1), 404 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 9.98 (m, 1H), 8.83 (m, 1H), 8.56 (m, 1H), 6.27 (s, 0.7H), 5.27 (s, 0.3H), 4.57 (m, 1H), 4.24 (m, 0.7H), 3.80 (m, 1H), 3.50 (m, 1H), 3.40 (m, 1.3H), 2.20-1.98 (m, 2H), 1.38-1.49 (m, 9H)
(c) 4-((1S,4S)-2,5- 디아자비사이클로[2.2.1]헵탄 -2-일)-8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a] 피라진의 합성
(1S,4S)-tert-부틸 5-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(90.0 mg, 0.22 mmol)와 DCM(1.2 mL)의 혼합액에 TFA (0.8 mL)을 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:60)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켰다. 잔사에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 미색의 고체화합물 4-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(58.0 mg, 85%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 302 (M+1), 304 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 9.96 (m, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.52 (s, 1H), 6.19 (s, 0.7H), 5.17 (s, 0.3H), 4.16 (s, 0.7H), 3.78 (s, 1H), 3.70 (m, 1.3H), 3.12-2.80 (m, 2H), 1.95-1.70 (m, 2H)
실시예 78
8- 클로로 -4-((1S,4S)-5- 메틸 -2,5- 디아자비사이클로[2.2.1]헵탄 -2-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a] 피라진의 합성
4-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(38.0 mg, 0.13 mmol)과 MeOH(1.3 mL)의 현탁액에 37% 포름알데히드(28.0 μL, 0.38 mmol)와 NaBH4 (14.0 mg, 0.38 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사에 EtOAc와 물을 가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:60)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발 시킨 후 DCM/Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 미색의 고체화합물 8-클로로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(20.0 mg, 50%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 316 (M+1), 318 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 9.96 (m, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.53 (m, 1H), 6.13 (s, 0.7H), 5.13 (s, 0.3H), 4.40 (m, 0.3H), 4.04 (m, 0.3H), 3.88 (m, 0.7H), 3.60 (m, 1.7H), 2.97 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.08-1.80 (m, 2H)
실시예 79
8- 클로로 -4-(1,4- 디아제판 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a] 피라진의 합성
(a) tert -부틸 4-(2,7- 디클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일)-1,4- 디아제판 -1-카르복실레이트의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(70.0 mg, 0.30 mmol)을 DCM(3.0 mL)에 녹인 후 tert-부틸 1,4-디아제판-1-카르복실레이트(60.0 μL, 0.30 mmol)와 TEA (135.0 μL, 0.90 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 용액을 DCM으로 희석하였다. 유기층은 물과 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc=3:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 노란색의 액체화합물 tert-부틸 4-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(85.0 mg, 71%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 398(M+1), 400(M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.82(d, 1H, J=2.67Hz), 8.12(d, 1H, J=2.67Hz), 4.15-3.92(m, 4H), 3.78-3.70(m, 2H), 3.57-3.38(m, 2H), 2.18-2.06(m, 2H), 1.41(s, 9H)
(b) tert -부틸 4-(7- 클로로 -2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진 -3-일)-1,4- 디아제판 -1- 카르복실레이트의 합성
tert-부틸 4-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트(82.0 mg, 0.20 mmol)와 EtOH(2.0 mL)의 혼합액에 히드라진 일수화물 (6.5 μL, 0.60 mmol)을 첨가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 Et2O에 묽힌 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후, 감압 하에서 건조하여 노란색 고체화합물 tert-부틸 4-(7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 394(M+1), 396(M+3)
(c) 8- 클로로 -4-(1,4- 디아제판 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 4-(7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트와 트리메틸 오르토포르메이트(1.1 mL)의 혼합액을 80℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰고 반응액을 감압 하에서 농축시켰다. 정제하지 않은 tert-부틸 4-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-1,4-디아제판-1-카르복실레이트를 DCM(1.0 mL)에 녹인 후 TFA (0.5 mL)을 실온에서 천천히 첨가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하고 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 8-클로로-4-(1,4-디아제판-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(28.0 mg, 35%: 3 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 304(M+1), 306(M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.14(s, 1H), 8.60(d, 1H, J=2.3 Hz), 8.01(d, 1H, J=2.3 Hz), 4.84-4.72(m, 2H), 4.28-4.17(m, 2H), 3.21(t, 2H, J=5.7 Hz), 2.94(t, 2H, J=5.7 Hz), 2.12-2.02(m, 2H)
실시예 80
8- 클로로 -4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a]피 라진 의 합성
(a) 2,7- 디클로로 -3-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(50.0 mg, 0.21 mmol)을 DCM(2.0 mL)에 녹인 후 1-메틸-1,4-디아제판 (26.1 μL, 0.21 mmol)과 TEA(94.7 μL, 0.63 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 반응액을 DCM으로 희석한 후, 유기층은 물과 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH =10:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 갈색의 고체화합물 2,7-디클로로-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리도[2,3-b]피라진(42.0 mg, 64%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 312(M+1), 314(M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 8.80(d, 1H, J=2.6 Hz), 8.11(d, 1H, J=2.6 Hz), 4.09-4.03(m, 2H), 4.01-3.95(m, 2H), 3.02-2.93(m, 2H), 2.78-2.69(m, 2H), 2.46(s, 3H), 2.25-2.13(m, 2H)
(b) 7- 클로로 -2- 히드라지닐 -3-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
2,7-디클로로-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리도[2,3-b]피라진(38.5 mg, 0.12 mmol)과 EtOH(1.2 mL)의 혼합액에 히드라진 일수화물 (3.9 μL, 0.36 mmol)을 첨가한 후 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 Et2O로 희석한 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후, 감압 하에서 건조하여 정제되지 않은 노란색 고체화합물 7-클로로-2-히드라지닐-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리도[2,3-b]피라진을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 308(M+1), 310(M+3)
(c) 8- 클로로 -4-(4- 메틸 -1,4- 디아제판 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 4.3-a]피라진의 합성
정제하지 않은 7-클로로-2-히드라지닐-3-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리도[2,3-b]피라진과 트리메틸 오르토포르메이트(0.7 mL)의 혼합액을 80℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 감압 하에서 농축시킨 후, 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 노란색의 고체화합물 8-클로로-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(16.0 mg, 42%: 2 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 318(M+1), 320(M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.14(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=2.3 Hz), 8.01(d, 1H, J=2.3 Hz), 4.87-4.74(m, 2H), 4.18-4.14(m, 2H), 2.92-2.86(m, 2H), 2.67-2.60(m, 2H), 2.39(s, 3H), 2.21-2.09(m, 2H)
실시예 81
(R)-1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸피롤리딘 -3- 아민의 합성
(a) (R)- tert -부틸 (1-(7- 브로모 -2- 클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 피롤리딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
7-브로모-2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진(70.0 mg, 0.25 mmol)과 TEA (175.0 μL, 1.26 mmol)을 DCM(1.0 mL)에 녹인 후 DCM(0.5 mL)에 녹인 (R)-tert-부틸 메틸(피롤리딘-3-일)카바메이트(55.2 mg, 0.28 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응액을 0 ℃에서 12시간 교반한 후 농축하여 (R)-tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(111.1 mg, 100%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 442 (M+1), 444 (M+3)
(b) (R)- tert -부틸 (1-(7- 브로모 -2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 피롤리딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
(R)-tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(111.1 mg, 0.25 mmol)와 히드라진 일수화물(25.0 μL, 0.50 mmol)을 EtOH(1.5 mL)에 녹이고, 실온에서 3시간 교반한 후 생성된 고체를 여과하여 노란색의 고체화합물 (R)-tert-부틸 (1-(7-브로모-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(110.0 mg, 100%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+):438 (M+1), 440 (M+3)
(c) (R)- tert -부틸 (1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 피롤리딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
(R)-tert-부틸 (1-(7-브로모-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(110.0 mg, 0.25 mmol)와 트리메틸 오르토포르메이트(1.0 mL)의 혼합액을 80 ℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 농축하여 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 1차 정제한 후 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=50:50)로 2차 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 (R)-tert-부틸 (1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(40.0 mg, 36%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 448 (M+1), 450 (M+3)
(d) (R)-1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N -메틸피롤리딘-3- 아민의 합성
(R)-tert-부틸 (1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피롤리딘-3-일)(메틸)카바메이트(40.0 mg, 0.09 mmol)를 DCM(1.0 mL)에 녹인 후 TFA (0.4 mL)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 (R)-1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민(20.7 mg, 67%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 348 (M+1), 350 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 9.98 (s, 1H), 8.89 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.57 (d, 1H, J=2.1Hz), 4.36-4.20 (m, 2H), 3.81-3.61 (m, 2H), 3.30 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.11-1.86 (m, 3H)
실시예 82
8- 클로로 -4-( 헥사히드로 -1 H - 피롤로[3,4-b]피리딘 -6(2 H )-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a] 피라진의 합성
(a) tert -부틸 6-(2,7- 디클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 옥타히드로 -1 H - 피롤로[3,4-b]피리딘 -1-카 르복실레이트 의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(150.0 mg, 0.64 mmol)을 DCM(6.0 mL)에 녹인 후 tert-부틸 옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트(151.0 mg, 0.67 mmol)와 TEA(288.0 μL, 1.92 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 DCM에 묽힌 후, 유기층은 물과 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc=3:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 미색의 고체화합물 tert-부틸 6-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트(173.0 mg, 61%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 424(M+1), 426(M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 8.81(d, 1H, J=2.7 Hz), 8.38(d, 1H, J=2.7 Hz), 4.69(m, 1H), 4.00-3.80(m, 4H), 3.70(m, 1H), 2.85(m, 1H), 2.26(m, 1H), 1.77-1.61(m, 2H), 1.42(s, 9H), 1.38-1.26(m, 2H)
(b) tert -부틸 6-(7- 클로로 -2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 옥타히드로 -1 H - 피롤로[3,4-b]피리딘 -1- 카르복실레이트의 합성
tert-부틸 6-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트(170.0 mg, 0.40 mmol)와 EtOH(4.0 mL) 혼합액에 히드라진 일수화물(37.7 μL, 1.20 mmol)을 첨가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 Et2O에 묽힌 후, 실온에서 1시간 교반하고 생성된 고체를 여과한 후, 감압 하에서 건조하여 노란색 고체화합물 tert-부틸 6-(7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 420(M+1), 422(M+3)
(c) tert -부틸 6-(8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 옥타히드로 -1 H - 피롤로[3,4-b]피리딘 -1- 카르복실레이트의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 6-(7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트와 트리메틸 오르토포르메이트(4.0 mL)의 혼합액을 80℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰고 반응액을 감압 하에서 농축시켰다. 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc=3:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 6-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트(79.0 mg, 46%: 2 단계)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 430(M+1), 432(M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.16(s, 1H), 8.59(d, 1H, J=2.3 Hz), 8.03(d, 1H, J=2.3 Hz), 4.91(m, 1H), 4.75(m, 1H), 4.35-4.00(m, 3H), 3.94-3.71(m, 1H), 2.81(m, 1H), 2.37(m, 1H), 1.91-1.68(m, 2H), 1.62-1.31(m, 11H)
(d) 8- 클로로 -4-( 헥사히드로 -1 H - 피롤로[3,4-b]피리딘 -6(2 H )-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피 라 진의 합성
tert-부틸 6-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)옥타히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-1-카르복실레이트(76.0 mg, 0.17 mmol)를 DCM (2.0 mL)에 녹인 후 TFA(126.0 μL, 1.70 mmol)를 실온에서 천천히 첨가한 후 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하고 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 8-클로로-4-(헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(51.0 mg, 91%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 330(M+1), 332(M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 9.95(s, 1H), 8.77(d, 1H, J=2.7 Hz), 8.50(d, 1H, J=2.7 Hz), 4.53-4.41(m, 1H), 4.27-4.10(m, 1H), 3.84-3.64(m, 2H), 3.42-3.31(m, 1H), 2.89-2.79(m, 1H), 2.58-2.51(m, 1H), 2.44-2.26(m, 2H), 1.84-1.35(m, 4H)
실시예 83
8- 클로로 -4-(1- 메틸헥사히드로 -1 H - 피롤로[3,4-b]피리딘 -6(2 H )-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a] 피라진의 합성
8-클로로-4-(헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(35.0 mg, 0.10 mmol)을 MeOH(0.7 mL)에 녹인 후, 0℃에서 MeOH(0.3 mL)에 37% 포름알데히드(40.5 mg, 0.50 mmol)를 녹인 용액을 첨가하고 NaBH4 (18.9 mg, 0.50 mmol)를 첨가한 후 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc에 묽힌 후, 유기층은 물과 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=20:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 갈색의 고체화합물 8-클로로-4-(1-메틸헥사히드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(7.4 mg, 22%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 344(M+1), 346(M+3)
1H-NMR (300 MHz, CDCl3); δ: 9.15(s, 1H), 8.58(d, 1H, J=2.3 Hz), 8.02(d, 1H, J=2.3 Hz), 5.06(m, 0.4H), 4.69-4.60(m, 0.6H), 4.51-4.39(m, 1H), 4.19(m, 0.4H), 4.03(m, 1H), 3.80(m, 0.6H), 2.89-2.75(m, 2H), 2.67-2.47(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.18(m, 1H), 1.95-1.55(m, 4H)
실시예 84
1-(8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N , N - 디메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
NaBH4 (29.0 mg, 0.77 mmol)를 1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(74.0 mg, 0.26 mmol), 37% 포름알데히드(29.0 μL, 0.38 mmol)와 MeOH(2.5 mL)의 현탁액에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 5시간 교반한 후 EtOAc와 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하고 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:100)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민(12.0 mg, 16%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 304 (M+1), 306 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 9.95 (s, 1H), 8.81 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.54 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.81 (m, 1H), 4.53 (m, 1H), 4.34. (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.35 (m, 1H), 2.18 (s, 6H)
실시예 85
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N , N - 디메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
NaBH4(11.0 mg, 0.29 mmol)를 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(32.0 mg, 0.10 mmol), 37% 포름알데히드(11.0 μL, 0.14 mmol)와 MeOH(1.0 mL)의 현탁액에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 5시간 교반한 후 EtOAc와 물을 첨가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하고 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:100)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민(3.0 mg, 9%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 348 (M+1), 350 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 9.95 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.60 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.81 (m, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.18 (s, 6H)
실시예 86
(1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카르밤산의 합성
실시예 3의 (e) 내지 (f)단계와 동일한 방법으로 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(13000.0mg, 30.3 mmol)으로부터 얻어진 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH=90:10)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 (1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카르밤산 (56.0 mg, 0.5%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 378 (M+1), 380 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 9.97 (s, 1H), 9.03 (bs, 1H), 8.95 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.65 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.40~4.30 (m, 2H), 4.10~4.00 (m, 1H), 3.90~3.80 (m, 2H), 2.89(m, 3H)
실시예 87
2-((8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)아미노)에탄올의 합성
(a) 2-((2,7- 디클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일)아미노)에탄올의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(500.0 mg, 2.14 mmol)을 DCM(20.0 mL)에 녹인 후 에탄올아민(135.0 μL, 2.25 mmol)과 TEA(965.0 μL, 6.42 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 반응액을 DCM에 묽힌 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후, 감압 하에서 건조하여 정제되지 않은 갈색의 고체화합물 2-((2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아미노)에탄올을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 259 (M+1), 261 (M+3)
(b) 2-((7- 클로로 -2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진 -3-일)아미노)에탄올의 합성
정제하지 않은 2-((2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아미노)에탄올과 EtOH(30.0 mL) 혼합액에 히드라진 일수화물(276.0 μL, 8.79 mmol)을 첨가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 Et2O로 묽힌 후, 실온에서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후, 감압 하에서 건조하여 정제되지 않은 갈색의 고체화합물 2-((7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)아미노)에탄올을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 255 (M+1), 257 (M+3)
(c) 2-((8- 클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)아미노)에탄올의 합성
정제하지 않은 2-((7-클로로-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)아미노)에탄올과 트리메틸 오르토포르메이트(16.0 mL)의 혼합액을 80℃에서 4시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 감압 하에서 농축시킨 후, MeOH에 녹인 후 이 혼합물에 EtOAc를 넣고 희석시킨 후, 유기층을 물과 브라인으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 잔사에 EtOAc(20.0 mL)를 넣고 1시간 정도 교반한 후, 생성된 고체를 여과하고 감압 하에서 건조하여 흰색의 고체화합물 2-((8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아미노)에탄올(82.0 mg, 14%: 3 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 265 (M+1), 267 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 9.93(s, 1H), 8.82(d, 1H, J=2.7 Hz), 8.64-8.58(brs, 1H), 8.55(d, 1H, J=2.7 Hz), 4.84(m, 1H), 3.70-3.64(m, 4H)
실시예 88
1-(8- 클로로이미다조[1,2-a]피 리도[2,3-e]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) tert -부틸 (1-(7- 클로로 -2-((2,2- 디에톡시에틸 )아미노)피리도[2,3-b]피라진-3-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(180.0 mg, 0.47 mmol)를 2,2-디에톡시에탄아민(2.0 mL)에 녹이고, 실온에서 12시간 교반한 후 EtOAc 용매를 가하여 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하여 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(7-클로로-2-((2,2-디에톡시에틸)아미노)피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다.
(b) 1-(8- 클로로이미다조[1,2-a]피 리도[2,3-e]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 (1-(7-클로로-2-((2,2-디에톡시에틸)아미노)피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(225.1 mg, 0.47 mmol)와 4-메틸벤젠설폰산 (1160.0 mg, 6.08 mmol)을 IPA (3.0 mL)에 녹이고 100 ℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액에 물을 붓고, 포화 NaHCO3 수용액으로 염기성화 (pH=9)시켜 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하여 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 1-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(70.0 mg, 52%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 289 (M+1), 291 (M+3)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 8.53 (m, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.66 (m, 1H), 5.12-4.13 (m, 4H), 3.83 (m, 1H), 2.49 (s, 3H)
실시예 89
1-(8- 브로모이미다조[1,2-a]피 리도[2,3-e]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) tert -부틸 (1-(7- 브로모 -2-((2,2- 디에톡시에틸 )아미노)피리도[2,3-b]피라진-3-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(177.0 mg, 0.41 mmol)를 2,2-디에톡시에탄아민(2.0 mL)에 녹이고, 실온에서 12시간 교반한 후 EtOAc 용매를 가하여 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하여 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-((2,2-디에톡시에틸)아미노)피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다.
(b) 1-(8- 브로모이미다조[1,2-a]피 리도[2,3-e]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-((2,2-디에톡시에틸)아미노)피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(215.0 mg, 0.41 mmol)와 4-메틸벤젠설폰산 (1020.0 mg, 5.36 mmol)을 IPA (3.0 mL)에 녹이고 100 ℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액에 물을 붓고, 포화 NaHCO3 수용액으로 염기성화 (pH=9)시킨 후 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하여 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 1-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(65.0 mg, 47%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 333 (M+1), 335 (M+3)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 8.60 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.06 (d, 1H, J=2.1Hz), 7.89 (d, 1H, J=1.5Hz), 7.65 (d, 1H, J=1.5Hz), 5.08-4.20 (m, 4H), 3.82 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)
실시예 90
tert -부틸 (1-(8- 클로로 -2- 메틸옥사졸로[4,5-c][1,8]나프티리딘 -4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
(a) 메틸 2,5- 디클로로니코티네이트의 합성
2,5-디클로로니코틴산 (2150.0 mg, 11.20 mmol)을 DCM(10.0 mL)과 MeOH(5.0 mL)의 혼합용액에 녹인 후 트리메틸실릴디아조메탄(2.0M/헥산)(11.2 mL, 22.40 mmol)을 0 ℃에서 천천히 넣고 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증류한 후 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:9)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 메틸 2,5-디클로로니코티네이트(2020.0 mg, 87%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 206 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 8.48(d, 1H, J=2.6Hz), 8.16(d, 1H, J=2.6Hz), 3.98 (s, 3H)
(b) 메틸 5- 클로로 -2-((4-메톡시벤질)아미노) 니코티네이트의 합성
메틸 2,5-디클로로니코티네이트(2020.0 mg, 9.79 mmol)에 EtOH(30.0 mL)을 넣고 4-메톡시벤질아민(2.6 mL, 19.60 mmol)을 첨가한 후 65 ℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 감압하에서 증류한 후 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:9)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 무색의 액체화합물 메틸 5-클로로-2-((4-메톡시벤질)아미노)니코티네이트(840.0 mg, 28%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 307 (M+1)
(c) 6- 클로로 -1-(4-메톡시벤질)-1H- 피리도[2,3-d][1,3]옥사진 -2,4- 디온의 합성
메틸 5-클로로-2-((4-메톡시벤질)아미노)니코티네이트(205.0 mg, 0.67 mmol)를 1,4-디옥산(3.0 mL)에 녹인 후 디포스겐(120.0 μL, 1.01 mmol)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 110 ℃에서 12시간 동안 교반한 후 반응액을 감압하에서 증류하였다. 잔사를 톨루엔(5.0 mL)에 녹여 다시 감압하에서 증류한 후 건조시켜 연노랑색의 고체화합물 6-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-2,4-디온을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 319 (M+1)
(d) 6- 클로로 -4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-3-니트로-1,8- 나프티리딘 -2(1 H )-온의 합성
NaH(40.4 mg: 60% 오일중, 1.01 mmol)에 DMA (3.0 mL)를 넣고 실온에서 에틸니트로아세테이트(110.0 μL, 1.01 mmol)를 첨가한 후 30분 교반하였다. 이 용액에 6-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-피리도[2,3-d][1,3]옥사진-2,4-디온을 DMA (1.0 mL)에 녹인 후 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 110 ℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각시켜 셀라이트(celite)로 여과시킨 후 여과액을 감압하에서 증류하였다. 잔사를 톨루엔 (5.0 mL)에 녹여 다시 감압하에서 증류한 후 고체를 DCM과 Et2O의 혼합용액에서 교반한 후 여과하여 짙은 노랑색의 고체화합물 6-클로로-4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-3-니트로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (232.0 mg, 95%: 2 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 362 (M+1)
(e) 8- 클로로 -5-(4-메톡시벤질)-2- 메틸옥사졸로[4,5-c][1,8]나프티리딘 -4(5H)-온의 합성
6-클로로-4-히드록시-1-(4-메톡시벤질)-3-니트로-1,8-나프티리딘-2(1H)-온 (200.0 mg, 0.55 mmol), Zn (220.0 mg, 3.36 mmol), 아세트산 무수물 (2.7 mL, 28.30 mmol), 아세트산 (4.0 mL)의 혼합액을 120 ℃에서 12시간 교반 후 실온으로 냉각시켜 셀라이트(celite)로 여과시켰다. 여과액을 감압농축 후 TEA(0.5 mL)을 넣고 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 8-클로로-5-(4-메톡시벤질)-2-메틸옥사졸로[4,5-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온 (108.0 mg, 52%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 356 (M+1)
(f) 4,8- 디클로로 -2- 메틸옥사졸로[4,5-c][1,8]나프티리딘의 합성
8-클로로-5-(4-메톡시벤질)-2-메틸옥사졸로[4,5-c][1,8]나프티리딘-4(5H)-온 (108.0 mg, 0.30 mmol)을 POCl3(2.0 mL)에 녹인 후 140 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 0 ℃로 냉각시킨 후 얼음조각이 섞여있는 포화 Na2CO3 수용액에 붓고 DCM으로 추출 후 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압하에서 증류하여 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:3)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 연노랑색의 고체화합물 4,8-디클로로-2-메틸옥사졸로[4,5-c][1,8]나프티리딘(42.0 mg, 54%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 254 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 9.04(d, 1H, J=2.7Hz), 8.49(d, 1H, J=2.7Hz), 2.85 (s, 3H)
(g) tert -부틸 (1-(8- 클로로 -2- 메틸옥사졸로[4,5-c][1,8]나프티리딘 -4-일) 아 제티딘-3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
4,8-디클로로-2-메틸옥사졸로[4,5-c][1,8]나프티리딘(19.4 mg, 0.08 mmol)에 DMF(2.0 mL)를 넣고 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 염산염(26.0 mg, 0.12 mmol)과 TEA(30.0 μL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 6시간 교반 후 감압하에서 증류한 후 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:2)로 정제하고 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 연노랑색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-클로로-2-메틸옥사졸로[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(30.0 mg, 97%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 404 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 8.73(d, 1H, J=2.7Hz), 8.19(d, 1H, J=2.7Hz), 5.41-4.91(m, 1H), 4.82-4.68(m, 2H), 4.59-4.47(m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.48(s, 9H)
실시예 91
1-(8- 클로로 -2- 메틸옥사졸로[4,5-c][1,8]나프티리딘 -4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(8-클로로-2-메틸옥사졸로[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(30.0 mg, 0.07 mmol)를 DCM(2.0 mL)에 녹인 후 TFA (1.0 mL, 13.50 mmol)를 넣고 6시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 증류한 후 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:50)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 연노랑색의 고체화합물 1-(8-클로로-2-메틸옥사졸로[4,5-c][1,8]나프티리딘-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(20.3 mg, 87%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 304 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 8.71(d, 1H, J=2.7Hz), 8.16(d, 1H, J=2.7Hz), 4.78-4.68(m, 2H), 4.29-4.19(m, 2H), 3.87-3.76(m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
실시예 92
8- 클로로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일) 옥사졸로 [ 4,5-c][1,8]나프티리딘 의 합성
4,8-디클로로-2-메틸옥사졸로[4,5-c][1,8]나프티리딘(10.0 mg, 0.04 mmol)에 DMF(1.0 mL)를 넣고 N-메틸피페라진(26.0 mg, 0.12 mmol)과 TEA(30.0 μL, 0.23 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 12시간 교반 후 감압하에서 증류하고 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:10)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 연노랑색의 고체화합물 8-클로로-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)옥사졸로[4,5-c][1,8]나프티리딘(7.9 mg, 83%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 318 (M+1)
1H-NMR (300MHz, CDCl3); δ: 8.72(d, 1H, J=2.7Hz), 8.17(d, 1H, J=2.7Hz), 4.51-4.28(m, 4H), 2.72 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 4H), 2.36 (s, 3H)
실시예 93
1-(8- 클로로피리도[2,3-e]테트라졸로 [1,5-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) tert -부틸 (1-(8-클로로피리도[2,3-e] 테트라졸로 [ 1,5-a]피라진 -4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(2,7-디클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(80.0 mg, 0.21 mmol)와 EtOH(2.1 mL)의 현탁액에 NaN3(122.0 mg, 1.87 mmol)을 첨가하고 70 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 물을 가하여 생성된 고체를 감압 하에서 건조하여 흰색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-클로로피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(75.0 mg, 93%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 391 (M+1), 393 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 8.88 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.78 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.21-4.85 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 2.93 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)
(b) 1-(8- 클로로피리도[2,3-e]테트라졸로 [1,5-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(8-클로로피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(75.0 mg, 0.19 mmol)와 DCM(0.6 mL)의 혼합액에 TFA (0.4 mL)를 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:60)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켰다. 잔사에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 흰색의 고체화합물 1-(8-클로로피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(42.0 mg, 75%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 291 (M+1), 293 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 8.83 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.76 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.90 (m, 1H), 4.60-4.39 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.75 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)
실시예 94
8- 클로로 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e]테트라졸로[ 1,5-a]피라진의 합성
2,7-디클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(28.0 mg, 0.09 mmol)과 EtOH(1.0 mL)의 현탁액에 NaN3 (55.0 mg, 0.85 mmol)을 첨가하고 70℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 증류한 후 물을 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 오렌지색의 고체화합물 8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진(21.0 mg, 75%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 305 (M+1), 307 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 8.87 (d, 1H, J=2.1 Hz), 8.79 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.80-3.90 (m, 4H), 2.58-2.50 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
실시예 95
1-(8- 브로모피리도[2,3-e]테트라졸로 [1,5-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) tert -부틸 (1-(8-브로모피리도[2,3-e] 테트라졸로 [ 1,5-a]피라진 -4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(52.0 mg, 0.12 mmol)와 EtOH(1.2 mL)의 현탁액에 NaN3 (71.0 mg 1.09 mmol)을 첨가하고 70℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 증류하였다. 물을 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 흰색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-브로모피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(45.0 mg, 85%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 435 (M+1), 437 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 8.94 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.84 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.25-4.90 (m, 2H), 4.82 (m, 1H), 4.65-4.30 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)
(b) 1-(8- 브로모피리도[2,3-e]테트라졸로 [1,5-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(8-브로모피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(45.0 mg, 0.10 mmol)와 DCM(0.6 mL)의 혼합액에 TFA (0.4 mL)를 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:60)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켰다. 잔사에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 흰색의 고체화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(28.0 mg, 80%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 335 (M+1), 337 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 8.92 (bs, 1H), 8.81 (bs, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.55-4.38 (m, 2H), 4.04 (m, 1H), 3.76 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)
실시예 96
8- 브로모 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e]테트라졸로[ 1,5-a]피라진의 합성
7-브로모-2-클로로-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(29.0 mg, 0.08 mmol)과 EtOH(1.0 mL)의 현탁액에 NaN3 (50.0 mg, 0.76 mmol)을 첨가하고 70℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 감압 하에서 증류하였다. 물을 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 오렌지색의 고체화합물 8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진(24.0 mg, 80%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 349 (M+1), 351 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 8.95 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.85 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.65-4.05 (m, 4H), 2.60-2.50 (m, 4H), 2.26 (s, 3H)
실시예 97
1-(8- 클로로 -2-메틸피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-a]피라진 -4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) 5- 클로로 -3- 플루오로 -2- 니트로피리딘의 합성
5-클로로-3-플루오로피리딘-2-아민(500.0 mg, 3.41 mmol)을 H2SO4 (1.5 mL)에 녹이고 Na2S2O8 (406.1 mg, 1.71 mmol)을 가하였다. 실온에서 12시간 교반한 후 반응액에 물을 붓고, 포화 NaHCO3 수용액으로 염기성화 (pH=9)시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=10:90)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 5-클로로-3-플루오로-2-니트로피리딘(200.0 mg, 33%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 8.21 (d, 1H, J=1.8Hz), 8.17 (m, 1H)
(b) 5- 클로로 -3- 히드라지닐 -2- 니트로피리딘의 합성
5-클로로-3-플루오로-2-니트로피리딘(190.0 mg, 1.08 mmol)과 히드라진 일수화물(80.0 μL, 1.61 mmol)을 EtOH(3.0 mL)에 녹이고, 실온에서 2시간 교반한 후 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과하여 오렌지색의 고체화합물 5-클로로-3-히드라지닐-2-니트로피리딘(170.0 mg, 84%)을 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 9.06 (brs, 1H), 8.10 (m, 1H), 7.76 (d, 1H, J=2.4Hz)
(c) (Z)- N' -(5- 클로로 -2- 니트로피리딘 -3-일) 아세토히드라존 아미드의 합성
5-클로로-3-히드라지닐-2-니트로피리딘(100.0 mg, 0.53 mmol)과 에틸 아세트이미데이트 염산염(102.2 mg, 0.80 mmol)을 피리딘(1.8 mL)에 넣고 실온에서 3시간 교반한 후 반응액에 포화 Na2CO3 수용액을 가하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=50:50)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 빨간색의 고체화합물 (Z)-N'-(5-클로로-2-니트로피리딘-3-일)아세토히드라존 아미드(77.0 mg, 63%)를 얻었다.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 9.53 (brs, 1H), 7.88 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.78 (d, 1H, J=2.4Hz), 6.62 (brs, 2H), 1.92 (s, 3H)
(d) 에틸 1-(5- 클로로 -2- 니트로피리딘 -3-일)-3- 메틸 -1H-1,2,4- 트리아졸 -5- 카르복실레이트의 합성
(Z)-N'-(5-클로로-2-니트로피리딘-3-일)아세토히드라존 아미드(60.0mg, 0.26 mmol)와 에틸 2-클로로-2-옥소아세테이트(54.0 μL, 0.52 mmol)를 Et2O (0.6 mL)에 녹이고 실온에서 1시간 교반한 후 톨루엔 (6.0 mL)을 가하여 80 ℃에서 1시간 교반한 후 180 ℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각 후 물과 EtOAc를 가하고 KOH 수용액으로 염기성화 (pH=12)시킨 후에 EtOAc로 추출하고 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=50:50)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 빨간색의 고체화합물 에틸 1-(5-클로로-2-니트로피리딘-3-일)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실레이트(78.0 mg, 56%)를 얻었다.
LC/MS ESI(+): 312 (M+1), 314 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 8.95 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.83 (d, 1H, J=2.4Hz), 4.28-4.21(m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.20-1.15 (m, 3H)
(e) 8- 클로로 -2-메틸피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-a]피라진 -4(5H)-온의 합성
에틸 1-(5-클로로-2-니트로피리딘-3-일)-3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-카르복실레이트(62.0 mg, 0.20 mmol)와 Fe (166.6 mg, 2.98 mmol)를 아세트산 (13.0 mL)에 가한 후 90 ℃에서 2시간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 반응액에 1N HCl 수용액을 가하여 완전히 녹인 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하여 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 8-클로로-2-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (40.0 mg, 86%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 236 (M+1), 238 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 12.89 (brs, 1H), 8.52 (d, 1H, J=2.4Hz), 8.44 (d, 1H, J=2.4Hz), 2.53 (s, 3H)
(f) 4,8- 디클로로 -2-메틸피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 1,5-a]피라진의 합성
8-클로로-2-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-4(5H)-온 (40.0 mg, 0.17 mmol)을 POCl3(1.0 mL)에 녹인 후, DIPEA(60.0 μL, 0.34 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 5시간 환류시킨 후 실온으로 냉각하였다. 반응액을 얼음물에 붓고 포화 NaHCO3 수용액으로 중화시킨 후 EtOAc로 추출한 후 유기층을 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 증류하여 미색의 고체화합물 4,8-디클로로-2-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진(43.0 mg, 100%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 254 (M+1), 256 (M+3)
1H-NMR (300MHz, DMSO-d 6); δ: 9.03 (m, 1H), 8.94 (m, 1H), 2.67 (s, 3H)
(g) 1-(8- 클로로 -2- 메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [1,5-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
4,8-디클로로-2-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진(10.0 mg, 0.04 mmol)과 TFA (16.5 μL, 0.12 mmol)를 DMF (0.2 mL)에 녹인 후, tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 염산염 (13.0 mg, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 농축하여 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-클로로-2-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다. 정제하지 않은 tert-부틸 (1-(8-클로로-2-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 DCM(1.0 mL)에 녹인 후 TFA (0.4 mL)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 1-(8-클로로-2-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(7.0 mg, 45%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 304 (M+1), 306 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 8.60 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.45 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.83 (m, 1H), 4.50-4.30 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.30 (brs, 3H)
실시예 98
8- 클로로 -2- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [1,5-a] 피라진의 합성
4,8-디클로로-2-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진(10.0 mg, 0.04 mmol)과 TFA(16.5 μL, 0.12 mmol)을 DMF (0.2 mL)에 녹인 후, N-메틸피페라진(6.5 μL, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 농축하여 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 8-클로로-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진(8.0 mg, 66%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 318 (M+1), 320 (M+3)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6); δ: 8.65 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.49 (d, 1H, J=2.4 Hz), 4.45-4.18 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.52 (m, 4H), 2.25 (s, 3H)
실시예 99
1-(8- 브로모 -7- 메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N -메틸아제티딘-3- 아민의 합성
(a) 7- 브로모 -6- 메틸피리도[2,3-b]피라진 -2,3- 디올의 합성
5-브로모-6-메틸피리딘-2,3-디아민(500.0 mg, 2.47 mmol)과 디에틸옥살레이트(3.0 mL)의 혼합액을 100℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 밝은 갈색의 고체화합물 7-브로모-6-메틸피리도[2,3-b]피라진-2,3-디올 (611.0 mg, 97%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 256 (M+1), 258 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6); δ: 12.40 (s, 1H), 11.94 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 2.48 (s, 3H)
(b) 7- 브로모 -2,3- 디클로로 -6- 메틸피리도[2,3-b]피라진의 합성
7-브로모-6-메틸피리도[2,3-b]피라진-2,3-디올 (300.0 mg, 1.17 mmol)과 POCl3 (6.0 mL)의 혼합액을 95℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 얼음물에 붓고 생성된 고체를 여과하여 감압 하에서 건조하여 검은색의 고체화합물 7-브로모-2,3-디클로로-6-메틸피리도[2,3-b]피라진(340.0 mg, 99%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 292 (M+1), 294 (M+3), 296 (M+5)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ: 8.53 (s, 1H), 2.95 (s, 3H)
(c) tert -부틸 (1-(7- 브로모 -2- 클로로 -6- 메틸피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
7-브로모-2,3-디클로로-6-메틸피리도[2,3-b]피라진(100.0 mg, 0.34 mmol), tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 HCl 염(76.0 mg, 0.34 mmol)과 DCM(3.4 mL)의 혼합액에 TEA(140.0 μL, 1.02 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응액을 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:4)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 붉은색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로-6-메틸피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(43.0 mg, 28%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 442 (M+1), 444 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ: 8.23 (s, 1H), 5.02-4.90 (m, 1H), 4.78-4.68 (m, 2H), 4.50-4.49 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.836 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
(d) tert -부틸 (1-(8- 브로모 -7- 메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로-6-메틸피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(43.0 mg, 0.10 mmol)와 EtOH(1.0 mL)의 현탁액에 히드라진 일수화물(15.0 μL, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 트리메틸 오르토포르메이트(1.0 mL)에 녹인 후 85℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하고 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 연한 갈색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-브로모-7-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(35.0 mg, 80%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 448 (M+1), 450 (M+3)
(e) 1-(8- 브로모 -7- 메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(8-브로모-7-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(35.0 mg, 0.08 mmol)와 DCM(0.6 mL)의 혼합액에 TFA (0.4 mL)를 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켰다. 잔사에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 1-(8-브로모-7-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(12.0 mg, 43%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 348 (M+1), 350 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6); δ: 9.93 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 4.90 (m, 1H), 4.45-4.35 (m, 2H), 3.97 (m, 1H), 3.71 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
실시예 100
8- 브로모 -7- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진의 합성
(a) 7- 브로모 -2- 클로로 -6- 메틸 -3-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-b] 피라진의 합성
실시예 99의 (b) 단계에서 얻어진 7-브로모-2,3-디클로로-6-메틸피리도[2,3-b]피라진(100.0 mg, 0.34 mmol), N-메틸피페라진(38.0 μL, 0.34 mmol)과 DCM(3.4 mL)의 혼합액에 TEA(140.0 μL, 1.02 mmol)를 0℃에서 첨가하고 1시간 교반하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:4)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 붉은색의 고체화합물 7-브로모-2-클로로-6-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(23.0 mg, 19%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 356 (M+1), 358 (M+3), 360 (M+5)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6); δ: 8.32 (s, 1H), 3.79-3.70 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.65-2.62 (m, 4H), 2.38 (s, 3H)
(b) 8- 브로모 -7- 메틸 -4-(4- 메틸피페라진 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 4.3-a]피라진의 합성
7-브로모-2-클로로-6-메틸-3-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-b]피라진(23.0 mg, 0.06 mmol)과 EtOH(1.0 mL)의 현탁액에 히드라진 일수화물(10.0 μL, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 트리메틸 오르토포르메이트(1.0 mL)에 녹인 후 85 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하고 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 8-브로모-7-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(1.1 mg, 4%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 362 (M+1), 364 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6); δ: 9.99 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 4.46-4.30 (m, 4H), 3.32 (s, 3H), 2.63 (s, 3H) 2.54-2.50 (m, 4H)
실시예 101
8- 클로로 -4-(3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-7-올 HCl 염의 합성
(a) tert -부틸 (1-(8- 클로로 -7-하이드록시피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 4.3-a]피라진 -4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
실시예 27의 (b) 단계에서 얻은 tert-부틸 (1-(7,8-디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(30.0 mg, 0.07 mmol)와 NMP(1.0 mL)의 혼합액에 CsF(32.2 mg, 0.21 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 135 ℃에서 12시간 교반하고 실온으로 냉각한 후 CsF(161.0 mg, 1.06 mmol)를 추가로 첨가한 후 145 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-클로로-7-하이드록시피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(10.0 mg, 35%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 406 (M+1), 408 (M+3)
(b) 8- 클로로 -4-(3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 4.3-a]피라진 -7-올 HCl 염의 합성
tert-부틸 (1-(8-클로로-7-하이드록시피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(9.0 mg, 0.02 mmol)와 1,4-디옥산 중 4N HCl (0.5 mL)의 현탁액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-7-올 HCl 염(3.2 mg, 43%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 306 (M+1), 308 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6); δ: 13.00-12.30 (m, 1H), 9.80 (s, 1H), 9.75-9.65 (m, 2H), 8.76 (s, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.89 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.23 (m, 1H), 2.63 (s, 3H)
실시예 102
N -(1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)- N - 메틸하이드록실아민의 합성
(a) O - 벤조일 - N -(1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [ 4.3-a]피라진 -4-일) 아제티딘 -3-일)- N - 메틸하이드록실아민의 합성
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(120.0 mg, 0.36 mmol), 벤조일 퍼옥사이드(116.0 mg, 0.36 mmol), K2CO3 (174.0 mg, 1.26 mmol)의 혼합물에 CHCl3 (5.0 mL)을 넣고 65℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시키고 셀라이트(celite)에서 여과한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2 내지 93:7)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 회색의 고체화합물 O-벤조일-N-(1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)-N-메틸하이드록실아민(150.0 mg, 92%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 454 (M+1), 456 (M+3)
(b) N -(1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)- N - 메틸하이드록실아민의 합성
NaOH(24.0 mg, 0.60 mmol)을 MeOH(8.0 mL)에 녹이고 이 용액에 O-벤조일-N-(1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)-N-메틸하이드록실아민(120.0 mg, 0.26 mmol)을 넣고 12시간 동안 교반한 후 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=91:9)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시킨 후 DMSO에 녹여 역상 고성능 크로마토그래피(ACN:H2O=65:35)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜서 베이지색 고체를 얻고 추가로 Et2O에서 30분간 교반한 후 여과하여 베이지색 고체화합물 N-(1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)-N-메틸하이드록실아민 (71.0 mg, 77%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 350 (M+1), 352 (M+3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ: 9.95 (s, 1H), 8.90 (d, 1H, J=2.2Hz), 8.59 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.76 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 3.77 (m, 1H), 2.51 (s, 3H)
실시예 103
1-(2- 브로모피리도[3,2-e]피롤로 [1,2-c]피리미딘-6-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) 2- 브로모피리도[3,2-e]피롤로 [1,2-c]피리미딘-6-올의 합성
Pd(PPh3)4(193.0 mg, 0.17 mmol)을 5-브로모-3-요오도피리딘-2-아민(500.0 mg, 1.67 mmol), (1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피롤-2-일)보론산(423.0 mg, 2.00 mmol), Cs2CO3(1600.0 mg, 5.01 mmol), H2O(4.0 mL)과 DME(16.0 mL)의 현탁액에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 반응기 내에서 100W, 110 ℃ 조건 하에 2시간 반응한 후 실온으로 냉각하였다. 반응액에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 흰색의 고체화합물 2-브로모피리도[3,2-e]피롤로[1,2-c]피리미딘-6-올 (180.0 mg, 41%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 264 (M+1), 266 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6); δ: 12.11 (s, 1H), 8.66 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.39 (d, 1H, J=1.5 Hz), 7.66 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 6.72 (m, 1H)
(b) tert -부틸 (1-(2- 브로모피리도[3,2-e]피롤로 [1,2-c]피리미딘-6-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
DIPEA(24.0 μL, 0.14 mmol)을 2-브로모피리도[3,2-e]피롤로[1,2-c]피리미딘-6-올(30.0 mg, 0.11 mmol)과 POCl3(1.1 mL)의 현탁액에 첨가하고 120 ℃에서 20시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 DCM(1.1 mL)에 녹이고 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 HCl 염(50.0 mg, 0.23 mmol)과 DIPEA(200.0 μL, 1.13 mmol)를 첨가한 후 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:50)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(2-브로모피리도[3,2-e]피롤로[1,2-c]피리미딘-6-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(28.0 mg, 57%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 433 (M+1), 435 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6); δ: 8.65 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.46 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 5.01-4.90 (m, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
(c) 1-(2- 브로모피리도[3,2-e]피롤로 [1,2-c]피리미딘-6-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(2-브로모피리도[3,2-e]피롤로[1,2-c]피리미딘-6-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(28.0 mg, 0.06 mmol)와 DCM(0.6 mL)의 혼합액에 TFA (0.4 mL)를 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켰다. 잔사에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 1-(2-브로모피리도[3,2-e]피롤로[1,2-c]피리미딘-6-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(14.0 mg, 64%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 332 (M+1), 334 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6); δ: 8.62 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.44 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.60 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.61 (m, 2H), 4.17 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.37 (s, 3H)
실시예 104
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3-아민 2,2,2- 트리플루오로아세테이트의 합성
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3-아민 2,2,2- 트리플루오로아세테이트의 합성
tert-부틸 (1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(300.0 mg, 0.69 mmol)를 DCM(1.8 mL)에 녹인 후 TFA (0.9 mL)를 상온에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분 교반한 후 감압 하에서 농축하고 MeOH(1.84 mL)를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 건조하여 흰색의 고체화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트(270.0 mg, 90%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 334 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ: 10.03 (s, 1H), 9.31 (s, 1H), 8.99 (d, 1H, J=1.5Hz), 8.67 (d, 1H, J=1.5Hz), 5.04 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.42 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.69 (s, 3H)
실시예 105
(S)-1-(8- 브로모 -2- 메틸 -1,2- 디하이드로이미다조[1,2-a]피 리도[2,3-e]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) (S)- tert -부틸 (1-(7- 브로모 -2-((1- 하이드록시프로판 -2-일)아미노)피리도[2,3-b]피라진-3-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(500.0 mg, 1.17 mmol)와 (S)-2-아미노프로판-1-올(193.0 mg, 2.57 mmol)을 EtOH(20.0 mL)에 녹인 혼합액을 80 ℃에서 8시간 교반한 후 반응액을 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2 내지 95:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 (S)-tert-부틸 (1-(7-브로모-2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(349.0 mg, 64%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 467 (M+1), 469 (M+3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ: 8.40 (d, 1H, J=2.4Hz), 7.97 (d, 1H, J=2.4Hz), 6.18 (d, 1H, J=7.8Hz), 4.85 (brs, 1H), 4.80 (t, 1H, J=5.6Hz), 4.48 (q, 2H, J=8.4Hz), 4.20-4.35 (m, 3H), 3.50 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.19 (d, 3H, J=6.6Hz)
(b) (S)- tert -부틸 (1-(8- 브로모 -2- 메틸 -1,2- 디하이드로이미다조[1,2-a]피 리도[2,3-e]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
(S)-tert-부틸 (1-(7-브로모-2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리도[2, 3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(199.0 mg, 0.43 mmol), MsCl (63.0 mg, 0.56 mmol)과 TEA(129.0 mg, 1.29 mmol)를 DCM(10.0 mL)에 녹인 혼합액을 상온에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2 내지 95:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 (S)-tert-부틸 (1-(8-브로모-2-메틸-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(211.0 mg, quant.)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 449 (M+1), 451 (M+3)
(c) (S)-1-(8- 브로모 -2- 메틸 -1,2- 디하이드로이미다조[1,2-a]피 리도[2,3-e]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(S)-tert-부틸 (1-(8-브로모-2-메틸-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(100.0 mg, 0.22 mmol)를 DCM(1.0 mL)에 녹인 후 TFA (1.0 mL)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 TEA로 중화 시켜 아민 실리카와 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=90:10)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 (S)-1-(8-브로모-2-메틸-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(42.0 mg, 54%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 349 (M+1), 351 (M+3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ: 7.95 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.27 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.68 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.04 (t, 2H, J=10.6Hz), 3.80 (m, 1H), 3.45-3.57 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J=6.7Hz)
실시예 106
(R)-1-(8- 브로모 -2- 메틸 -1,2- 디하이드로이미다조[1,2-a]피 리도[2,3-e]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) (R)- tert -부틸 (1-(7- 브로모 -2-((1- 하이드록시프로판 -2-일)아미노)피리도[2,3-b]피라진-3-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(500.0 mg, 1.17 mmol)와 (R)-2-아미노프로판-1-올(193.0 mg, 2.57 mmol)을 EtOH(20.0 mL)에 녹인 혼합액을 80 ℃ 에서 8시간 교반한 후 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH =98:2 내지 95:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 (R)-tert-부틸 (1-(7-브로모-2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(378.0 mg, 69%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 467 (M+1), 469 (M+3)
(b) (R)- tert -부틸 (1-(8- 브로모 -2- 메틸 -1,2- 디하이드로이미다조[1,2-a]피 리도[2,3-e]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
(R)-tert-부틸 (1-(7-브로모-2-((1-하이드록시프로판-2-일)아미노)피리도[2, 3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(378.0 mg, 0.81 mmol), MsCl (120.0 mg, 1.05 mmol)과 TEA(246.0 mg, 2.43 mmol)를 DCM(10.0 mL)에 녹인 혼합액을 실온에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2 내지 95:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 (R)-tert-부틸 (1-(8-브로모-2-메틸-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(320.0 mg, 88%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 449 (M+1), 451 (M+3)
(c) (R)-1-(8- 브로모 -2- 메틸 -1,2- 디하이드로이미다조[1,2-a]피 리도[2,3-e]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(R)-tert-부틸 (1-(8-브로모-2-메틸-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(150.0 mg, 0.33 mmol)를 DCM(1.5 mL)에 녹인 후 TFA(1.5 mL)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 TEA로 중화시켜 아민 실리카와 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=90:10)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 (R)-1-(8-브로모-2-메틸-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(75.0 mg, 64%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 349 (M+1), 351 (M+3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ: 7.95 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.27 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.68 (m, 1H), 4.35 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.03 (t, 2H, J=10.6Hz), 3.80 (m, 1H), 3.44-3.58 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.25 (d, 3H, J=6.7Hz)
실시예 107
1-(8- 브로모 -1,2- 디하이드로이미다조[1,2-a]피 리도[2,3-e]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) tert -부틸 (1-(7- 브로모 -2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리도[2,3-b]피라진-3-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(500.0 mg, 1.17 mmol)와 2-아미노에탄올(157.0 mg, 2.57 mmol)을 EtOH(20.0 mL)에 녹인 혼합액을 90 ℃에서 12시간 교반한 후 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2 내지 95:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(7-브로모-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(481.0 mg, 91%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 453 (M+1), 455 (M+3)
(b) tert -부틸 (1-(8- 브로모 -1,2- 디하이드로이미다조[1,2-a]피 리도[2,3-e]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(7-브로모-2-((2-하이드록시에틸)아미노)피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(481.0 mg, 1.06 mmol), MsCl (158.0 mg, 1.38 mmol)과 TEA(322.0 mg, 3.18 mmol)를 DCM(10.0 mL)에 녹인 혼합액을 실온에서 6시간 교반한 후 감압 하에서 증류하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(8-브로모-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(435.0 mg, 94%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 435(M+1), 437 (M+3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ: 7.96 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.31 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.83 (brs, 1H), 4.74 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.04 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)
(c) 1-(8- 브로모 -1,2- 디하이드로이미다조[1,2-a]피 리도[2,3-e]피라진-4-일)- N -메 틸아제티 딘-3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(8-브로모-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(435.0 mg, 1.00 mmol)를 DCM(1.0 mL)에 녹인 후 TFA(2.0 mL)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 TEA로 중화시켜 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=90:10)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 1-(8-브로모-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(186.0 mg, 56%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 335(M+1), 337 (M+3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ: 7.95 (d, 1H, J=2.2Hz), 7.28 (d, 1H, J=2.2Hz), 4.67 (m, 1H), 4.23 (m, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 3.81 (m, 1H), 3.53 (m, 1H), 2.32 (brs, 1H), 2.23 (s, 3H)
실시예 108
1-(8- 브로모 -2- 메틸이미다조[1,2-a]피 리도[2,3-e]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) tert -부틸 (1-(8- 브로모 -2- 메틸이미다조[1 ,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
(S)-tert-부틸 (1-(8-브로모-2-메틸-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(139.0 mg, 0.31 mmol)와 DDQ (140.0 mg, 0.62 mmol)를 크실렌(5.0 mL)에 녹인 혼합액을 90 ℃에서 8시간 교반한 후 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 (S)-tert-부틸 (1-(8-브로모-2-메틸-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트와 tert-부틸 (1-(8-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 혼합물을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 447(M+1), 449 (M+3)
(b) 1-(8- 브로모 -2- 메틸이미다조[1,2-a]피 리도[2,3-e]피라진-4-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(S)-tert-부틸 (1-(8-브로모-2-메틸-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리도 [2,3-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트와 tert-부틸 (1-(8-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트의 혼합물을 DCM(1.0 mL)에 녹인 후 TFA(2.0 mL)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 반응액을 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 TEA로 중화(pH=7)시켜 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=98:2 내지 90:10)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 1-(8-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(14.0 mg, 13%; 2 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 347(M+1), 349 (M+3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ: 8.75 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.53 (d, 1H, J=2.1Hz), 8.43 (s, 1H), 4.85 (m, 1H), 4.38 (m, 2H), 3.96 (m, 1H), 3.63 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
실시예 109
1-(9- 브로모 -2- 메틸피라졸로[1,5-c]피 리도[3,2-e]피리미딘-5-일)- N - 메틸아제 티딘-3- 아민의 합성
(a) 5- 브로모 -3-(3- 메틸 -1H- 피라졸 -5-일)피리딘-2- 아민의 합성
Pd(PPh3)4(190.0mg, 0.17mmol)를 5-브로모-3-요오도피리딘-2-아민(500.0 mg, 1.67 mmol), (1-(tert-부톡시카르보닐)-3-메틸-1H-피라졸-5-일)보론산(755.0 mg, 3.34 mmol), Cs2CO3(1600.0 mg, 5.01 mmol), H2O(3.0 mL) 및 DME(12.0 mL)의 현탁액에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 반응기 내에서 100W, 130 ℃ 조건 하에 2시간 30분, 100W, 150 ℃ 조건 하에 2시간 반응한 후 실온으로 냉각하였다. 반응액에 물을 첨가하고 EtOAc로 2번 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH: DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 5-브로모-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민과 9-브로모-2-메틸피라졸로[1,5-c]피리도[3,2-e]피리미딘-5-올의 혼합물(78.0 mg)을 얻었다.
(b) 9- 브로모 -2- 메틸피라졸로[1,5-c]피 리도[3,2-e]피리미딘-5-올의 합성
5-브로모-3-(3-메틸-1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민과 9-브로모-2-메틸피라졸로[1,5-c]피리도[3,2-e]피리미딘-5-올의 혼합물(78.0 mg)과 1,4-디옥산(1.0 mL)의 현탁액에 디포스겐(0.05 mL)을 첨가하고 110 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 미색의 고체화합물 9-브로모-2-메틸피라졸로[1,5-c]피리도[3,2-e]피리미딘-5-올 (57.0 mg, 12%; 2 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 279 (M+1), 281 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6); δ: 12.34 (s, 1H), 8.76 (m, 1H), 8.57 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.38 (s, 3H)
(c) tert -부틸 (1-(9- 브로모 -2- 메틸피라졸로[1,5-c]피 리도[3,2-e-피리미딘-5-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
DIPEA(22.0 μL, 0.13 mmol)를 9-브로모-2-메틸피라졸로[1,5-c]피리도[3,2-e]피리미딘-5-올 (30.0 mg, 0.11 mmol)과 POCl3 (2.0 mL)의 현탁액에 첨가하고 120 ℃ 에서 20시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 DCM(1.0 mL)에 녹이고 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 HCl 염(119.0 mg, 0.54 mmol)과 DIPEA(400.0 μL, 2.14 mmol)를 첨가한 후 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:50)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(9-브로모-2-메틸피라졸로[1,5-c]피리도[3,2-e]피리미딘-5-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(32.0 mg, 67%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 448 (M+1), 450 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ: 8.65 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.86 (m, 2H), 4.65 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.46 (m, 3H), 1.48 (s, 9H)
(d) 1-(9- 브로모 -2- 메틸피라졸로[1,5-c]피 리도[3,2-e]피리미딘-5-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(9-브로모-2-메틸피라졸로[1,5-c]피리도[3,2-e]피리미딘-5-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(32.0 mg, 0.07 mmol)와 DCM(0.6 mL)의 혼합액에 TFA (0.4 mL)를 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켰다. 잔사에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 미색의 고체화합물 1-(9-브로모-2-메틸피라졸로[1,5-c]피리도[3,2-e]피리미딘-5-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(15.0 mg, 60%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 347 (M+1), 349 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ: 8.64 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.15 (d, 1H, J=1.8 Hz), 6.65 (s, 1H), 4.82 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.47 (s, 3H)
실시예 110
1-(9- 브로모피라졸로[1,5-c]피 리도[3,2-e]피리미딘-5-일)- N - 메틸아제티딘 -3-아민의 합성
(a) 5- 브로모 -3-(1H- 피라졸 -5-일)피리딘-2- 아민의 합성
Pd(PPh3)4(39.0 mg, 0.03 mmol)을 5-브로모-3-요오도피리딘-2-아민(100.0 mg, 0.34 mmol), (1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-5-일)보론산(99.0 mg, 0.47 mmol), Cs2CO3(327.0 mg, 1.01 mmol), H2O(0.5 mL)과 DME(2.0 mL)의 현탁액에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 반응기 내에서 100W, 120 ℃ 조건 하에 1시간 30분 반응한 후 실온으로 냉각하고 Pd(PPh3)4(20.0 mg, 0.02 mmol)와 (1-(tert-부톡시카르보닐)-1H-피라졸-5-일)보론산(50.0 mg, 0.24 mmol)을 추가로 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 반응기 내에서 100W, 130 ℃ 조건 하에 2시간 반응한 후 실온으로 냉각하였다. 반응액에 물을 첨가하고 DCM으로 2번 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:50)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 갈색의 고체화합물 5-브로모-3-(1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민과 9-브로모피라졸로[1,5-c]피리도[3,2-e]피리미딘-5-올의 혼합물 (39.0 mg)을 얻었다.
(b) 9- 브로모피라졸로[1,5-c]피 리도[3,2-e]피리미딘-5-올의 합성
5-브로모-3-(1H-피라졸-5-일)피리딘-2-아민과 9-브로모피라졸로[1,5-c]피리도[3,2-e]피리미딘-5-올의 혼합물과 1,4-디옥산(1.0 mL)의 현탁액에 디포스겐 (0.05 mL)을 첨가하고 110 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 9-브로모피라졸로[1,5-c]피리도[3,2-e]피리미딘-5-올(32.0 mg, 36%; 2 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 265 (M+1), 267 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3+DMSO-d 6); δ: 8.51 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.43 (d, 1H, J=1.5 Hz), 8.04 (m, 1H), 7.11 (m, 1H)
(c) tert -부틸 (1-(9- 브로모피라졸로[1,5-c]피 리도[3,2-e]피리미딘-5-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
DIPEA(25.0 μL, 0.15 mmol)를 9-브로모피라졸로[1,5-c]피리도[3,2-e]피리미딘-5-올 (32.0 mg, 0.12 mmol)과 POCl3 (2.0 mL)의 현탁액에 첨가하고 120 ℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 DCM(1.2 mL)에 녹이고 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 HCl 염(135.0 mg, 0.61 mmol)과 DIPEA(420.0 μL, 2.42 mmol)을 첨가한 후 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(9-브로모피라졸로[1,5-c]피리도[3,2-e]피리미딘-5-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(32.0 mg, 62%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 433 (M+1), 435 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ: 8.68 (m, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 6.89 (m, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 4.89 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
(d) 1-(9- 브로모피라졸로[1,5-c]피 리도[3,2-e]피리미딘-5-일)- N - 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
tert-부틸 (1-(9-브로모피라졸로[1,5-c]피리도[3,2-e]피리미딘-5-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(32.0 mg, 0.07 mmol)와 DCM(0.6 mL)의 혼합액에 TFA (0.4 mL)를 첨가하고 실온에서 30분간 교반하였다. 반응액을 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켰다. 잔사에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 미색의 고체화합물 1-(9-브로모피라졸로[1,5-c]피리도[3,2-e]피리미딘-5-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(16.0 mg, 64%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 333 (M+1), 335 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ: 8.67 (d, 1H, J=1.8 Hz), 8.22 (d, 1H, J=1.8 Hz), 7.97 (d, 1H, J=1.5 Hz), 6.88 (d, 1H, J=1.5 Hz), 4.86 (m, 2H), 4.40 (m, 2H), 3.76 (m, 1H), 2.48 (s, 3H)
실시예 111
N - 메틸 -1-(8- 니트로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) 5- 니트로피리딘 -2,3- 디아민의 합성
3,5-디니트로피리딘-2-아민(300.0 mg, 1.63 mmol)과 암모늄 설파이드 용액 (2.4 mL, 8.15 mmol)을 MeOH(11.3 mL)에 녹이고 75oC에서 30분 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 빨간색의 고체화합물 5-니트로피리딘-2,3-디아민(250.0 mg, 99%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 155 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ:?8.29 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.36 (d, 1H, J=1.8Hz), 6.99 (s, 2H), 5.32 (s, 2H)
(b) 7- 니트로피리도[2,3-b]피라진 -2,3- 디올의 합성
5-니트로피리딘-2,3-디아민(25.0 mg, 1.63 mmol)을 디에틸옥살레이트(5.0 mL)에 넣고 반응액을 180 ℃에서 72시간 교반한 후 실온으로 냉각시겼다. 반응액에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 밝은 갈색의 고체화합물 7-니트로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디올 (167.0 mg, 49%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ:12.95 (s, 1H), 12.23 (s, 1H), 8.93 (d, 1H, J=1.8Hz), 8.11 (d, 1H, J=1.8Hz)
(c) 2,3- 디클로로 -7- 니트로피리도[2,3-b]피라진의 합성
7-니트로피리도[2,3-b]피라진-2,3-디올(167.0 mg, 0.80 mmol)과 POCl3(2.6 mL) 혼합액을 150 ℃에서 48시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 감압 하에서 농축하고 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc=80:20)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 2,3-디클로로-7-니트로피리도[2,3-b]피라진(68.0 mg, 35%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 245 (M+1), 247 (M+3)
(d) tert -부틸 (1-(2- 클로로 -7- 니트로피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
2,3-디클로로-7-니트로피리도[2,3-b]피라진(68.0 mg, 0.28 mmol)과 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 HCl 염(61.8 mg, 0.28 mmol)을 DCM(6.0 mL)에 넣고 TEA(0.12 mL, 0.84 mmol)를 0℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 농축하고 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc=70:30)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 흰색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(2-클로로-7-니트로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(95.0 mg, 87%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 395 (M+1)
(e) tert -부틸 (1-(2- 하이드라지닐 -7- 니트로피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 (1-(2-클로로-7-니트로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(90.0 mg, 0.23 mmol)와 히드라진 일수화물(24.0 μL, 0.68 mmol)을 EtOH(2.3 mL)에 녹이고, 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 농축하였다. 반응액에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 밝은 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(2-하이드라지닐-7-니트로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다. 정제하지 않은 tert-부틸 (1-(2-하이드라지닐-7-니트로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트와 트리메틸 오르토포르메이트(2.5 mL)의 혼합액을 75 ℃에서 5시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 얻어진 고체를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=95:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 미색의 고체화합물 tert-부틸 메틸(1-(8-니트로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트(64.0 mg, 66%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 401 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ: 10.23 (s, 1H), 9.47 (d, 1H, J=1.8Hz), 9.32 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.00 (m, 3H), 4.52 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)
(f) N - 메틸 -1-(8- 니트로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3- 아민의 합성
tert-부틸 메틸(1-(8-니트로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트(30.0 mg, 0.08 mmol)를 DCM(1.0 mL)에 녹인 후 TFA (0.5 mL)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH =95:5)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 N-메틸-1-(8-니트로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-아민(20.0 mg, 89%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 301 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ: 10.22 (s, 1H), 9.44 (d, 1H, J=1.8Hz), 9.30 (d, 1H, J=1.8Hz), 4.97 (m, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.09 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 2.32 (s, 3H)
실시예 112
4-(3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-8- 아민의 합성
(a) tert -부틸 (1-(8- 아미노피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
tert-부틸 메틸(1-(8-니트로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)카바메이트(35.0 mg, 0.09 mmol)와 10% Pd/C(9.0 mg)을 MeOH(3.0 mL)에 녹이고 플라스크 내를 수소로 치환하여 실온에서 40분 교반하였다. 반응액을 셀라이트(celite)로 여과한 후 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 (1-(8-아미노피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(32.4 mg)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 371 (M+1)
(b) 4-(3-( 메틸아미노 ) 아제티딘 -1-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-8- 아민의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 (1-(8-아미노피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(32.4 mg, 0.09 mmol)를 DCM(1.5 mL)에 녹인 후 TFA (0.5 mL)를 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOA:MeOH=40:40:20)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 증발시켜 노란색의 고체화합물 4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-8-아민(5.0 mg, 21%; 2 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 271 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ: 9.83 (s, 1H), 8.05 (d, 1H, J=1.8Hz), 7.56 (d, 1H, J=1.8Hz), 5.63 (s, 2H), 4.55 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.68 (m, 1H), 2.29 (s, 3H)
실시예 113
N- 메틸 -1-(8- 페닐피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 아제티딘 -3- 아민의 합성
Pd(PPh3)4(17.0 mg, 0.02 mmol)를 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(50.0 mg, 0.15 mmol), 페닐보론산 (27.0 mg, 0.22 mmol), Cs2CO3(122.0 mg, 0.38 mmol), H2O (0.3 mL) 및 DME(1.2 mL)의 현탁액에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 반응기 내에서 50W, 80 ℃ 조건 하에 30분간 반응한 후 실온으로 냉각하였다. 반응액을 아민 실리카상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켰다. 잔사에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과하고 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 N-메틸-1-(8-페닐피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-아민(42.0 mg, 85%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 332 (M+1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ: 10.08 (s, 1H), 8.91 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.55 (m, 2H), 7.44 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.31 (s, 1H)
실시예 114
1-(8-( 퓨란 -2-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-N- 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
Pd(PPh3)4(17.0 mg, 0.02 mmol)를 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(50.0 mg, 0.15 mmol), 퓨란-2-일보론산(34.0 mg, 0.30 mmol), Cs2CO3(122.0 mg, 0.38 mmol), H2O(0.3 mL) 및 DME(1.2 mL)의 현탁액에 첨가하였다. 반응액을 마이크로웨이브 반응기 내에서 50W, 80 ℃ 조건 하에 30분간 반응한 후 실온으로 냉각하였다. 반응액을 아민 실리카상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켰다. 잔사에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과하고 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 1-(8-(퓨란-2-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(31.0 mg, 65%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 322 (M+1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ: 10.07 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.12 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.72 (m, 1H), 2.31 (s, 3H)
실시예 115
1-(2- 브로모피리도[2,3-e]피롤로 [1,2-a]피라진-6-일)-N- 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) 5- 브로모 -3-(1H-피롤-1-일)피리딘-2- 아민의 합성
5-브로모피리딘-2,3-디아민(2000.0 mg, 10.6 mmol)과 2,5-디메톡시테트라하이드로퓨란(1.5 mL, 11.7 mmol)을 AcOH(10.0 mL)에 녹인 혼합액을 90 ℃에서 4시간 교반하였다. 반응액을 물에 붓고 10% NaOH 수용액으로 중화(pH=7)시킨 후 EtOAc (200.0 mL)로 추출하였다. 유기층은 브라인으로 세척, 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(EtOAc:n-Hex=1:4)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 노란색의 고체화합물 5-브로모-3-(1H-피롤-1-일)피리딘-2-아민(614.0 mg, 24%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 238 (M+1), 240 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ: 8.13 (d, 1H, J=2.1 Hz), 7.53 (d, 1H, J=2.1 Hz), 6.83 (m, 2H), 6.37 (m, 2H), 4.63 (brs, 2H)
(b) 2- 브로모피리도[2,3-e]피롤로 [1,2-a]피라진-6(5H)-온의 합성
5-브로모-3-(1H-피롤-1-일)피리딘-2-아민(200.0 mg, 0.84 mmol)과 트리포스겐(374.0 mg, 1.26 mmol)을 무수 톨루엔(8.0 mL)에 녹인 혼합액을 110 ℃에서 3시간 교반한 후 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=30:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 짙은 녹색의 고체화합물 2-브로모피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a]피라진-6(5H)-온(178.0 mg, 80%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 264 (M+1), 266 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ: 11.86 (s, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.37 (m, 1H), 8.28 (m, 1H), 7.08 (m, 1H), 6.74 (m, 1H)
(c) tert - 부틸 (1-(2- 브로모피리도[2,3-e]피롤로 [1,2-a]피라진-6-일) 아제티딘 -3-일)( 메틸 ) 카바메이트의 합성
2-브로모피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a]피라진-6(5H)-온(178.0 mg, 0.67 mmol)을 POCl3(3.0 mL)에 녹인 후, DIPEA(141.0 μL, 0.81 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 120 ℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 정제하지 않은 2-브로모-6-클로로피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a]피라진과 TEA(0.5 mL, 3.35 mmol)을 DMA(7.0 mL)에 녹인 후 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 염산염 (164.0 mg, 0.74 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 110 ℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM:MeOH=97:3)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 갈색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(2-브로모피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a]피라진-6-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(179.0 mg, 62%; 2 단계)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 432 (M+1), 434 (M+3)
(d) 1-(2- 브로모피리도[2,3-e]피롤로 [1,2-a]피라진-6-일)-N- 메틸아제티딘 -3-아민의 합성
tert-부틸 (1-(2-브로모피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a]피라진-6-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(179.0 mg, 0.41 mmol)를 DCM(2.0 mL)에 녹인 후 TFA (2.0 mL)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 2시간 교반한 후 감압 하에서 농축하고 잔사를 NEt3로 중화시키고, 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(DCM: MeOH=100:0 내지 90:10)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 갈색의 고체화합물 1-(2-브로모피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a]피라진-6-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(91.0 mg, 66%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 332(M+1), 334 (M+3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6 ); δ: 8.75 (m, 1H), 8.39 (m, 2H), 6.90 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 4.54 (m, 2H), 4.09 (m, 2H), 3.65 (m, 1H), 2.28 (s, 3H)
실시예 116
1-(2- 클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-6-일)-N- 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) 6- 브로모 -3- 니트로피리딘 -2- 아민의 합성
2,6-디브로모-3-니트로피리딘(700.0 mg, 2.48 mmol)을 2M 암모니아의 EtOH 용액(25.0 mL, 49.66 mmol)에 가하고 실온에서 12시간 교반한 후 감압 하에서 농축하여 노란색의 고체화합물 6-브로모-3-니트로피리딘-2-아민(526.0 mg, 97%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ: 8.26 (m, 3H), 6.91 (d, 1H, J=8.4Hz)
(b) 6- 브로모피리딘 -2,3- 디아민의 합성
6-브로모-3-니트로피리딘-2-아민(520.0 mg, 2.39 mmol)과 SnCl2 2H2O (2140.0 mg, 9.54 mmol)를 DMF (8.6 mL)에 넣은 후 80℃에서 2시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 1N NaOH로 염기화(pH=9)시킨 후 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축시켜 갈색의 고체화합물 6-브로모피리딘-2,3-디아민(238.0 mg, 44%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ: 6.62 (d, 1H, J=8.4Hz), 6.48 (d, 1H, J=8.4Hz), 5.81 (brs, 2H), 4.79 (brs, 2H)
(c) 6- 브로모피리도[2,3-b]피라진 -2,3- 디올의 합성
6-브로모피리딘-2,3-디아민(238.0 mg, 1.26 mmol)을 디에틸 옥살레이트(4.0 mL)에 넣고 혼합액을 150 ℃에서 4시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 6-브로모피리도[2,3-b]피라진e-2,3-디올 (250.0 mg, 82%)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ: 12.50 (brs, 1H), 12.06 (brs, 1H), 7.36(m, 2H)
(d) 2,3,6- 트리클로로피리도[2,3-b]피라진의 합성
6-브로모피리도[2,3-b]피라진-2,3-디올(250.0 mg, 1.03 mmol)과 POCl3(4.0 mL) 혼합액을 150 ℃에서 10시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. 반응액을 감압 하에서 농축하고 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc=70:30)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 흰색의 고체화합물 2,3,6-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(180.0 mg, 63%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 234(M+1), 236 (M+3)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ: 8.65 (d, 1H, J=8.8 Hz), 8.08 (d, 1H, J=8.8 Hz)
(e) 2,6- 디클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a] 피라진의 합성
2,3,6-트리클로로피리도[2,3-b]피라진(80.0 mg, 0.34 mmol)과 EtOH(1.4 mL)의 현탁액에 히드라진 일수화물(18.0 μL, 0.51 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 90분 교반한 후 Et2O을 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 2,6-디클로로-3-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진을 얻었다. 정제하지 않은 2,6-디클로로-3-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진(60.0 mg, 0.26 mmol)을 트리메틸 오르토포르메이트(3.0 mL)에 녹인 후 85 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하고 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc=70:30))로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 베이지색의 고체화합물 2,6-디클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(35.0 mg, 56%; 2 단계)을 얻었다.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ: 10.14 (s, 1H), 8.60 (d, 1H, J=8.4Hz), 7.96 (d, 1H, J=8.4Hz)
(f) 1-(2- 클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-6-일)-N- 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
2,6-디클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(35.0 mg, 0.12 mmol)과 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 염산염(41.0 mg, 0.18 mmol)을 DCM(1.0 mL)에 넣고 TEA(51.0 μL, 0.37 mmol)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 30분 교반한 후 감압 하에서 농축하고 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc=70:30)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 (1-(2-클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-6-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다. tert-부틸 (1-(2-클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-6-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트와 DCM(1.0 mL)의 혼합액에 TFA (0.4 mL)를 첨가하고 실온에서 30분 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하여 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 베이지색의 고체화합물 1-(2-클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-6-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(30.0 mg, 86%; 2 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 290 (M+1)
1H-NMR (400MHz, DMSO-d 6); δ: 9.31 (s, 1H), 8.02 (d, 1H, J=8.4 Hz), 7.61 (d, 1H, J=8.4 Hz), 4.90 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)
실시예 117
1-(8- 클로로피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-N- 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
(a) 6- 브로모피리딘 -3,4- 디아민의 합성
2-브로모-5-니트로피리딘-4-아민(300.0 mg, 2.48 mmol)과 Fe(300.0 mg, 5.37 mmol)을 AcOH에 가하고 75℃에서 4시간 교반한 후 실온으로 냉각하였다. 반응액을 셀라이트(celite)로 여과한 후 감압 하에서 농축하고 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc=50:50)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 갈색의 고체화합물 6-브로모피리딘e-3,4-디아민(200.0 mg, 78%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6); δ: 7.39 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.74 (brs, 2H), 4.66 (brs, 2H)
(b) 7- 브로모피리도[3,4-b]피라진 -2,3- 디올의 합성
6-브로모피리딘-3,4-디아민(200.0 mg, 1.06 mmol)을 디에틸 옥살레이트(3.0 mL)에 넣고 혼합액을 130 ℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 갈색의 고체화합물 7-브로모피리도[3,4-b]피라진-2,3-디올(195.0 mg, 76%)을 얻었다.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6); δ: 12.23 (brs, 1H), 12.11 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.05 (s, 1H)
(c) 2,3,7- 트리클로로피리도[3,4-b]피라진의 합성
7-브로모피리도[3,4-b]피라진-2,3-디올(190.0 mg, 0.79 mmol)과 POCl3 (3.0 mL) 혼합액을 150 ℃에서 12시간 교반한 후 실온으로 냉각시켰다. Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 얻어진 고체를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc=50:50)로 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 흰색의 고체화합물 2,3,7-트리클로로피리도[3,4-b]피라진(1.0 mg, 5%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 234(M+1), 236 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6); δ: 9.39 (s, 1H), 8.31 (s, 1H)
(d) 4,8- 디클로로피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a] 피라진의 합성
2,3,7-트리클로로피리도[3,4-b]피라진(10.0 mg, 0.03 mmol)과 EtOH(0.5 mL)의 현탁액에 히드라진 일수화물(1.9 μL, 0.05 mmol)을 0 ℃에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후 Et2O을 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 빨간색의 고체화합물 3,7-디클로로-2-히드라지닐피리도[3,4-b]피라진을 얻었다. 정제하지 않은 3,7-디클로로-2-히드라지닐피리도[3,4-b]피라진을 트리메틸오르토포르메이트(0.3 mL)에 녹인 후 80℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 오렌지색의 고체화합물 4,8-디클로로피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진 (3.5 mg, 42%; 2 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 240 (M+1)
1H-NMR (400MHz, CDCl3); δ: 9.35 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 7.90 (s, 1H)
(e) 1-(8- 클로로피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-N- 메틸아제티딘 -3- 아민의 합성
4,8-디클로로피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(3.5 mg, 0.01 mmol)과 tert-부틸 아제티딘-3-일(메틸)카바메이트 염산염(4.1 mg, 0.02 mmol)을 DCM(0.2 mL)에 넣고 TEA(5.0 μL, 0.04 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반한 후 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 (1-(8-클로로피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트를 얻었다. 정제하지 않은 tert-부틸 (1-(8-클로로피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트와 DCM(1.0 mL)의 혼합액에 TFA (0.2 mL)를 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하에서 농축하여 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 베이지색의 고체화합물 1-(8-클로로피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(2.0 mg, 57%; 2 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 290 (M+1)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ: 9.12 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 5.07 (m, 1H), 4.59 (m, 2H), 4.18 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 2.50 (s, 3H)
실시예 118
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-N- 메틸아제티딘 -3-아민 메탄설폰산염의 합성
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(200.0 mg, 0.60 mmol)과 에탄올(3.0 mL)의 현탁액에 메탄설폰산(38.9 μL, 0.60 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 20시간 교반한 후, 생성된 고체를 감압 하에서 여과하고 에탄올로 세척한 후 감압 하에서 건조하여 미색 고체 화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 메탄설폰산염(226.0 mg, 88%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 334(M+1), 336(M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ: 10.02 (s, 1H), 9.14 (brs, 2H), 8.99 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.67 (d, 1H, J=2.3 Hz), 5.03 (m, 1H), 4.84 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)
실시예 119
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-N- 메틸아제 티딘-3-아민 말레산염의 합성
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(200.0 mg, 0.60 mmol)과 에탄올(3.0 mL)의 현탁액에 말레산(139.0, 1.20 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 20시간 교반한 후, 생성된 고체를 감압 하에서 여과하고 에탄올로 세척한 후 감압 하에서 건조하여 흰색 고체 화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 말레산염(242.0 mg, 90%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ: 10.02 (s, 1H), 8.99 (brs, 2H), 8.98 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.66(d, 1H, J=2.3 Hz), 6.02 (s, 2H), 5.03 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 2.66 (s, 3H)
실시예 120
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-N- 메틸아제티딘 -3-아민 2- 하이드록시프로판 -1,2,3- 트리카복실산염의 합성
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(200.0 mg, 0.60 mmol)과 THF(6.0 mL)의 현탁액에 2-하이드록시프로판-1,2,3-트리카복실산(230.0 mg, 1.20 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 20시간 교반한 후, 생성된 고체를 감압 하에서 여과하고 에탄올로 세척한 후 감압 하에서 건조하여 흰색 고체 화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 2-하이드록시프로판-1,2,3-트리카복실산염(246.0 mg, 78%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ: 9.98 (s, 1H), 8.94 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.63 (d, 1H, J=2.3 Hz), 4.96 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.18 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 2.55 (m, 4H), 2.47 (s, 3H)
실시예 121
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-N- 메틸아제티딘 -3-아민 질산염의 합성
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(50.0 mg, 0.15 mmol)과 에탄올(1.5 mL)의 현탁액에 70% 질산(13.0 μL, 0.30 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 12시간 교반한 후 생성된 고체를 감압 하에서 여과하고 에탄올로 세척한 후 감압 하에서 건조하여 흰색의 고체 화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 질산염(55.8 mg, 94%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ: 10.02 (s, 1H), 9.15 (brs, 2H), 8.98 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.66 (d, 1H, J=2.4 Hz), 5.03 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 2.69 (s, 3H)
실시예 122
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-N- 메틸아제 티딘-3-아민 하이드로요오드산염의 합성
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(50.0 mg, 0.15 mmol)과 에탄올(1.5 mL)의 현탁액에 55% HI(41.0 μL, 0.30 mmol)를 첨가하였다. 반응액을 실온에서 12시간 교반한 후 생성된 고체를 감압 하에서 여과하고 에탄올로 세척한 후 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체 화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 하이드로요오드산염(60.0 mg, 87%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ: 10.02 (s, 1H), 9.11 (brs, 2H), 8.99 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.67 (d, 1H, J=2.0 Hz), 5.03 (m, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.40 (m, 1H), 4.26 (m, 1H), 2.69 (s, 3H)
실시예 123
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-N- 메틸아제티딘 -3-아민 인산염의 합성
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(50.0 mg, 0.15 mmol)과 에탄올(2.0 mL)의 현탁액에 85% 인산(25.9 μL, 0.22 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 20시간 교반한 후, 생성된 고체를 감압 하에서 여과하고 에탄올로 세척한 후 감압 하에서 건조하여 흰색 고체 화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 인산염(59.0 mg, 91%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ: 9.97 (s, 1H), 8.93 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.61 (d, 1H, J=2.3 Hz), 4.94 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.48 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)
실시예 124
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-N- 메틸아제티딘 -3-아민 4,4'- 메틸렌비스(3-하이드록시-2-나프토산)염의 합성
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(50.0 mg, 0.15 mmol)과 에탄올(2.0 mL)의 현탁액에 팜산(pamoic acid)(87.2 mg, 0.22 mmol)을 넣었다. 반응액을 실온에서 20시간 교반한 후, 생성된 고체를 감압 하에서 여과하고 에탄올로 세척한 후 감압 하에서 건조하여 녹색 고체 화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-나프토산)염(95.0 mg, 88%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ: 9.98 (s, 1H), 8.91 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.63 (d, 1H, J=2.3 Hz), 8.35 (s, 2H), 8.14 (m, 2H), 7.79 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (m, 2H), 5.04 (m, 1H), 4.91 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.59 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.72 (s, 3H)
실시예 125
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-N- 메틸아제 티딘-3-아민 하이드로브롬산염의 합성
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(50.0 mg, 0.15 mmol)과 에탄올(1.5 mL)의 현탁액에 33% 브롬화 수소의 초산용액(41.3μL, 0.23mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 20시간 교반한 후, 생성된 고체를 감압 하에서 여과하고 에탄올로 세척한 후 감압 하에서 건조하여 흰색 고체 화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 하이드로브롬산염(54.3 mg, 87%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ: 10.04 (s, 1H), 9.23 (brs, 2H), 9.00 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.67 (d, 1H, J=2.2 Hz), 5.05 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.69 (s, 3H)
실시예 126
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-N- 메틸아제티딘 -3-아민 황산염의 합성
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(50.0 mg, 0.15 mmol)과 에탄올(1.0 mL)의 현탁액에 황산(22.5 mg, 0.23 mmol)을 에탄올(0.5 mL)에 녹인 용액을 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 20시간 교반한 후, 생성된 고체를 감압 하에서 여과하고 에탄올로 세척한 후 감압 하에서 건조하여 흰색 고체 화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 황산염(64.6 mg, 99%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ: 10.03 (s, 1H), 9.20 (brs, 2H), 9.01 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.67 (d, 1H, J=2.2 Hz), 5.05 (m, 1H), 4.86 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 2.69 (t, 3H, J=5.0 Hz)
실시예 127
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-N- 메틸아제티딘 -3-아민(2R,3R)-2,3- 디하이드록시숙신산염의 합성
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(50.0 mg, 0.15 mmol)과 에탄올(1.0 mL)의 현탁액에 (2R,3R)-2,3-디하이드록시숙신산(45mg, 0.30mmol)의 에탄올(0.5 mL) 용액을 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 48시간 교반한 후, 생성된 고체를 감압 하에서 여과하고 에탄올로 세척한 후 감압 하에서 건조하여 흰색 고체화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(2R,3R)-2,3-디하이드록시숙신산염(62.9 mg, 86%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ: 9.97 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J=2.2 Hz), 8.60 (d, 1H, J=2.2 Hz), 4.94 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 4.47 (m, 1H), 4.14 (m, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.90 (m, 1H), 2.42 (s, 3H)
실시예 128
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-N- 메틸아제티딘 -3-아민(1S)-(+)-10- 캄포설폰산염의 합성
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(50.0 mg, 0.15 mmol)과 에탄올(1.5 mL)의 현탁액에 (1S)-(+)-10-캄포설폰산(69.5 mg, 0.30mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 12시간 교반한 후, 생성된 고체를 감압 하에서 여과하고 에탄올로 세척한 후 감압 하에서 건조하여 흰색 고체 화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(1S)-(+)-10-캄포설폰산염(39.0 mg, 46%)을 얻었다.
LC/MS ESI(+): 334(M+1), 336(M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ: 10.03(s, 1H), 9.03(brs, 2H), 8.99(d, 1H, J=2.0 Hz), 8.67(d, 1H, J=2.0 Hz), 5.04(m, 1H), 4.84(m, 1H), 4.59(m, 1H), 4.40(m, 1H), 4.25(m, 1H), 2.86(d, 1H, J=14.8 Hz), 2.71(m, 1H), 2.68(S, 3H), 2.36(d, 1H, J=14.8 Hz), 2.23(m, 1H), 1.93(m, 1H), 1.85(1H, m), 1.80(d, 1H, J=18.4 Hz), 1.27(m, 2H), 1.05(S, 3H), 0.75(S, 3H)
실시예 129
8- 브로모 -N-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-4- 아민의 합성
(a) 7- 브로모 -2- 클로로 -N-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)피리도[2,3-b]피라진-3- 아민의 합성
7-브로모-2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진(100.0 mg, 0.36 mmol), 1-메틸피롤리딘-3-아민(43.0 mg, 0.43 mmol)과 DCM(1.8 mL)의 혼합액에 TEA(150.0 μL, 1.07 mmol)을 첨가하고 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 아민 실리카상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 노란색의 고체화합물 7-브로모-2-클로로-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)피리도[2,3-b]피라진-3-아민(30.0 mg, 24%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 342 (M+1), 344 (M+3)
(b) 8- 브로모 -N-(1- 메틸피롤리딘 -3-일)피리도[2,3-e][1,2,4] 트리아졸로 [4.3-a]피라진-4- 아민의 합성
7-브로모-2-클로로-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)피리도[2,3-b]피라진-3-아민(26.0 mg, 0.06 mmol)과 EtOH(1.0 mL)의 현탁액에 히드라진 일수화물(5.5 μL, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 트리메틸 오르토포르메이트(1.0 mL)에 녹인 후 100℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각한 후 감압 하에서 농축하고 잔사를 아민 실리카상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=1:40)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켰다. 잔사에 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 8-브로모-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-아민(6.0 mg, 30%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 348 (M+1), 350 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ: 9.95 (s, 1H), 8.92 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.78 (m, 1H), 8.61 (d, 1H, J=2.0 Hz), 4.72 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.68-2.50 (m, 3H), 2.33-2.10 (m, 4H), 2.01 (m, 1H)
실시예 130
1-(8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일)-N- 메틸아제티딘 -3-아민(S)-2- 하이드록시프로판산염의 합성
1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(50.0 mg, 0.15 mmol)과 에탄올(0.8 mL)의 현탁액에 (S)-2-하이드록시프로판산(135.0 mg, 1.50 mmol)을 물 (0.8 mL)에 녹인 용액을 첨가하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반하고 감압 하에서 농축하였다. 잔사에 EtOH과 Et2O를 가하여 생성된 고체를 여과한 후 Et2O로 세척하고 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체 화합물 1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(S)-2-하이드록시프로판산염 (34.0 mg, 53%)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 334 (M+1), 336 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ); δ: 9.96 (s, 1H), 8.91 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.60 (d, 1H, J=2.0 Hz), 4.91 (m, 1H), 4.45 (m, 2H), 4.02 (m, 2H), 3.75 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.22 (m, 3H)
실시예 131
N-( 아제티딘 -3- 일메틸 )-8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-아민 트리플루오로아세트산염의 합성
(a) tert -부틸 3-(((7- 브로모 -2- 클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일)아미노) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트의 합성
7-브로모-2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진(100.0 mg, 0.56 mmol)을 DCM(5.6 mL)에 녹인 후, tert-부틸 3-(아미노메틸)아제티딘-1-카복실레이트(104.1 mg, 0.56 mmol)와 TEA(0.23 mL, 1.68 mmol)를 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 반응액을 실온에서 48시간 교반한 다음 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc=70:30)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 노란색의 고체화합물 tert-부틸 3-(((7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(72.0 mg, 30%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 428 (M+1)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6); δ: 8.85 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.48 (d, 1H, J=2.4 Hz), 8.20 (t, 1H, J=5.6 Hz), 3.90 (m, 2H), 3.70 (m, 4H), 2.92 (m, 1H), 1.38 (s, 9H)
(b) tert -부틸 3-(((7- 브로모 -2- 히드라지닐피리도[2,3-b]피라진 -3-일)아미노) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트의 합성
tert-부틸 3-(((7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(50.0 mg, 0.12 mmol)와 히드라진 일수화물(12.0 μL, 0.35 mmol)을 EtOH(0.6 mL)에 녹이고, 실온에서 1시간 교반한 후 Et2O을 가하여 생성된 고체를 여과한 후 감압 하에서 건조하여 노란색의 고체화합물 tert-부틸 3-(((7-브로모-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(48.0 mg, 98%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 424 (M+1)
(c) N-( 아제티딘 -3- 일메틸 )-8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-아민 트리플루오로아세트산염의 합성
tert-부틸 3-(((7-브로모-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(50.0 mg, 0.12 mmol)와 트리메틸 오르토포르메이트(1.5 mL)의 반응액을 70 ℃에서 12시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후 감압 하에서 건조하여 tert-부틸 3-(((8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카복실레이트를 얻었다. 정제하지 않은 tert-부틸 3-(((8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아미노)메틸)아제티딘-1-카복실레이트와 DCM(1.0 mL)의 혼합액에 TFA (0.3 mL)를 첨가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축하여 잔사를 아민 실리카 상에서 컬럼크로마토그래피(MeOH:DCM=5:95)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 베이지색의 고체화합물 N-(아제티딘-3-일메틸)-8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-아민 트리플루오로아세트산염(1.5 mg, 3%; 2 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 334 (M+1)
1H-NMR (400 MHz, MeOH-d 4); δ: 9.77 (s, 1H), 8.80 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.64 (m, 1H), 3.94 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.63 (m, 2H), 3.35 (s, 1H)
실시예 132
4-( 아제티딘 -3- 일메톡시 )-8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진 염산염의 합성
(a) tert -부틸 3-(((7- 브로모 -2- 클로로피리도[2,3-b]피라진 -3-일) 옥시 ) 메틸 )아제티딘-1- 카복실레이트의 합성
tert-부틸 3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-카복실레이트(47.9 mg, 0.25 mmol)를 THF(2.5mL)에 녹인 용액에 60% NaH(10mg, 0.25mmol)를 질소 하에서 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반한 후 7-브로모-2,3-디클로로피리도[2,3-b]피라진(60.0 mg, 0.25 mmol)을 실온에서 넣었다. 반응액을 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc로 묽힌 후, 유기층을 물과 브라인으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조, 여과한 다음 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 실리카상에서 컬럼크로마토그래피(n-Hex:EtOAc=2:1)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축시켜 흰색의 고체화합물 tert-부틸 3-(((7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(65.8 mg, 61%)를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 429 (M+1), 431 (M+3), 451 (M+23), 453 (M+25)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3); δ: 9.00 (d, 1H, J=2.3Hz), 8.45 (d, 1H, J=2.3 Hz), 4.79 (d, 2H, J=6.6 Hz), 4.13 (t, 2H, J=8.5 Hz), 3.85 (dd, 2H, J=5.2, 3.6 Hz), 3.13(m, 1H), 1.45(s, 9H)
(b) tert -부틸 3-(((8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진-4-일) 옥시 ) 메틸 ) 아제티딘 -1- 카복실레이트의 합성
tert-부틸 3-(((7-브로모-2-클로로피리도[2,3-b]피라진-3-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트(63.8 mg, 0.15 mmol)와 EtOH(1.5 mL)의 혼합액에 히드라진 일수화물(14.1 μL, 0.45 mmol)을 첨가한 후 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에서 농축시킨 후, 정제하지 않은 tert-부틸 3-(((7-브로모-2-히드라지닐피리도[2,3-b]피라진-3-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트를 트리메틸 오르토포르메이트(1.5 mL)에 녹였다. 반응액을 80℃에서 4시간 교반한 후, 반응액을 감압 하에서 농축하여 정제되지 않은 갈색 고체화합물 tert-부틸 3-(((8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트를 얻었다.
LC/MS ESI (+): 435 (M+1), 437 (M+3), 457 (M+23), 459 (M+25)
(c) 4-( 아제티딘 -3- 일메톡시 )-8- 브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로 [4.3-a]피라진 염산염의 합성
정제하지 않은 tert-부틸 3-(((8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실레이트를 DCM(1.5 mL)에 녹인 후, 4N HCl의 1,4-디옥산 용액 (75.0 μL, 0.30 mmol)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 혼합액을 실온에서 2시간 교반한 후, 감압 하에서 농축하였다. 잔사를 DMSO (0.5 mL)에 녹인 후, 제조용 HPLC(YL9110S YoungLin, 아세토니트릴:물=8:92)로 정제하여 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조시켜 흰색의 고체화합물 4-(아제티딘-3-일메톡시)-8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진 염산염 (6.4 mg, 11%; 3 단계)을 얻었다.
LC/MS ESI (+): 335 (M+1), 337 (M+3)
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6); δ: 10.05 (s, 1H), 9.15 (d, 1H, J=2.0 Hz), 8.97 (brs, 2H), 8.78 (d, 1H, J=2.0 Hz), 4.79 (d, 2H, J=6.64Hz), 4.04 (m, 2H), 3.90 (m, 2H), 3.33 (m, 1H)
Figure pct00219

Figure pct00220

Figure pct00221

Figure pct00222

Figure pct00223

Figure pct00224

Figure pct00225

Figure pct00226

Figure pct00227

Figure pct00228

Figure pct00229

실험예 1: 휴먼 히스타민 4 수용체( hH4R ) 결합도 분석
실시예에서 제조된 본 발명의 화합물을 DMSO 용액에 1000배(v/w) 희석한 후, 희석된 화합물 용액 1 μL를 99 μL의 분석 완충액(50 mM 트리스-HCl pH 7.4, 5 mM EDTA)과 혼합하여 0.1, 0.3, 1, 3, 10, 100 μM 농도로 조제하였다. 조제된 화합물 용액 20 μL를 96-웰(well) 플레이트의 각 웰에 분주하고, 비특이적 결합도와 총결합도를 계산하기 위하여 분석 완충액으로 희석된 20 μL의 100 μM 히스타민과 1% DMSO 용액도 각 웰에 분주하였다. 휴먼 히스타민 4 수용체가 과발현되어 있는 세포막(PerkinElmer) 25 μg을 160 μL의 분석 완충액에 희석하여, 각 웰에 분주하였다. [3H] 표지된 히스타민(PerkinElmer)을 1 μM 농도로 희석시키고, 20 μL씩 각 웰에 분주한 후, 30분간 27 ℃ 수조에서 방치시켰다. 반응이 끝난 후, 0.5% 폴리에틸렌아민을 미리 흡수시킨 유리 섬유 플레이트에 200 μL의 혼합물을 분주한 후 결합하지 않은 [3H] 표지된 히스타민을 진공으로 제거시켰다. 200 μL의 세척 완충액(50 mM 트리스-HCl, pH 7.4)으로 네 번 세척 후, 플레이트를 37℃ 오븐에서 18시간 동안 건조시켰다. 100 μL의 베타신트 칵테일 용액(betaScint cocktail solution)을 각 웰에 분주시키고, 1시간 후 휴먼 히스타민 4 수용체에 결합되어 있는 [3H] 표지된 히스타민의 CPM값(count per minute)을 왈락 베타-카운터 트리룩스(Wallac beta-counter TriLux)로 측정하였다. 본 발명의 화합물에 대한 휴먼 히스타민 4 수용체의 결합도(IC50)는 엑셀(Excel) 프로그램에 의하여 분석하였고 평가 결과는 표 1에 나타내었다.
Figure pct00230
Figure pct00231

실험예 2: 휴먼 히스타민 3 수용체( hH3R )의 결합도 분석
실시예에서 제조된 본 발명의 화합물을 DMSO 용액에 0.02, 0.06, 0.3, 2 mM 농도로 조제하였다. 조제된 화합물 용액 10 μL를 96-웰 플레이트의 각 웰에 분주하고, 비특이적 결합도와 총결합도를 계산하기 위하여 분석 완충액으로 희석된 10 μL의 200 μM (R)(-)-α-메틸히스타민(RaMH)과 1% DMSO 용액도 각 웰에 분주하였다. 휴먼 히스타민 3 수용체가 과발현되어 있는 세포막(PerkinElmer) 15 μg을 180 μL의 분석 완충액(50 mM 트리스-HCl pH 7.4, 5 mM MgCl2)에 희석하여, 각 웰에 분주하였다. [3H] 표지된 N-α-메틸히스타민(PerkinElmer)을 20 μM 농도로 희석시키고 10 μL씩 각 웰에 분주한 후, 30분간 27 ℃ 수조에서 방치시켰다. 반응이 끝난 후, 0.5% 폴리에틸렌아민을 미리 흡수시킨 유리 섬유 플레이트에 200 μL의 혼합물을 분주한 후 결합하지 않은 [3H] 표지된 N-α-메틸히스타민을 진공으로 제거시켰다. 200 μL의 세척 완충액(50 mM 트리스-HCl, pH 7.4)으로 다섯 번 세척 후, 플레이트를 37 ℃ 오븐에서 18시간 동안 건조시켰다. 100 μL의 베타신트 칵테일 용액을 각 웰에 분주시키고, 1시간 후 휴먼 히스타민 3 수용체에 결합되어 있는 [3H] 표지된 N-α-메틸히스타민의 CPM값을 왈락 베타-카운터 트리룩스로 측정하였다. 본 발명의 화합물에 대한 휴먼 히스타민 3 수용체의 결합도(IC50)는 엑셀(Excel) 프로그램에 의하여 분석하였고 평가 결과는 표 2에 나타내었다
Figure pct00232

Figure pct00233

Figure pct00234
Figure pct00235

실험예 3: 휴먼 세로토닌 3 수용체( Human 5- HT3 Receptor )의 결합도 분석
실시예에서 제조된 본 발명 화합물의 휴먼 세로토닌 3 수용체에 대한 결합도는 Cerep(Poitiers, France)에 의뢰하여 분석하였고, 평가 결과는 표 3에 나타내었다.
Figure pct00236

실험예 4: 인공 위장관 용액에서의 용해도 시험
[제1액]
염화나트륨 2.0 g을 37%의 염산 7.0 mL 및 물에 첨가하여 전체 부피를 1 L로 하였다. pH는 1N 수산화나트륨 또는 1N 염산으로 정확하게 1.2로 조절되었다. 이 용액을 소량(20 mL) 취한 뒤 트리톤 X-100 25 μL에 첨가하여 전체 부피가 25 mL가 되도록 하였다.
[제2액]
수산화나트륨 0.348 g, NaH2PO4 3.438 g, 염화나트륨 6.186 g 및 물을 첨가하여 전체 부피를 1 L로 하였다. pH는 1N 수산화나트륨 또는 1N 염산으로 정확하게 6.5로 조절되었다. 이 용액을 소량(20 mL) 취한 뒤 소듐 타우로콜레이트 (taurocholate) 수화물 41.25 mg과 에탄올에 녹인 750 mM 레시틴(lecithin) 25 μL를 넣은 뒤, 전체 부피가 25 mL가 되도록 하였다.
[실험방법]
실시예에서 제조된 본 발명의 화합물에 대하여 시험 샘플을 제1액과 제2액에 각각 2 mg/mL가 되도록 조제한 후, 1분간의 진탕 및 1분간의 초음파 처리를 거쳐 37℃에서 제1액은 1시간, 제2액은 2시간 동안 가온하였다. 가온을 마친 시험액은 필터를 투과시켜 시험액 중의 녹지 않은 화합물을 제거하였다. 최종적으로 화합물이 완전히 녹아 있는 분획 중의 100μL에 CH3CN 100 μL를 첨가하여 분석 용액을 조제하였다. 각 시험액에 대한 분석 용액에 대하여 액체크로마토그래피를 이용해 용해도를 측정하였다. 제1액과 제2액에서의 용해도 평가 결과는 표 4에 나타내었다.
Figure pct00237

실험예 5: 대사안정성 실험
[마이크로솜(microsome) 용액 조제]
단백질 농도 20 mg/mL의 마이크로솜(인간, 마우스, 랫트)을 0.1 M 인산염 완충액(pH: 7.4)으로 희석하여 1.316 mg/mL의 농도로 조제하였다. 실시예에서 제조된 본 발명의 화합물을 DMSO에 녹여 2.5 mM 용액으로 조제하고, 증류수를 이용하여 125 μM이 되도록 희석하였다. 위에서 조제한 마이크로솜 희석액과 화합물 희석액을 혼합하여 단백질 농도 1.25 mg/mL, 화합물 농도 6.25 μM의 마이크로솜 용액을 조제하였다.
[NADPH 용액 조제]
NADPH를 0.1 M 인산염 완충액에 녹여 5 mM 용액으로 조제하였다.
[실험방법]
실시예에서 제조된 본 발명의 화합물 농도 6.25 μM의 마이크로솜 용액을 80 μL씩 분주하고 37 ℃ 수조에 넣어 5분간 방치한 후 최종 반응농도가 마이크로솜 단백질 1 mg/mL, 화합물 5 μM, NADPH 1 mM이 되도록 5 mM의 NADPH 용액을 20 μL 가하여 반응을 개시하였다. 0분, 10분, 20분, 30분 후 아세토니트릴 100 μL를 가하여 반응을 종료시키고 원심분리한 후 상등액을 액체크로마토그래피를 이용하여 분석하였다. 0분, 10분, 20분, 30분 후에 남아 있는 화합물의 피크면적을 이용하여 반감기를 구하고 대사안정성을 나타내는 파라미터인 CLh . int를 산출하였다. 대사안정성 평가 결과는 표 5에 나타내었다.
Figure pct00238
Figure pct00239

실험예 6: 약물동태 실험
[약물조제]
실시예에서 제조된 본 발명의 화합물을 마우스 투여를 위해 20% 히드록시프로필-β-사이클로덱스트린 용액에 5 mg/mL이 되도록 녹였고, 랫트 투여액은 DMSO (5%), 5% 덱스트로즈 용액(94.75%), 2N 염산용액(0.25%)을 순차적으로 넣어서 2 mg/mL가 되도록 녹였다.
[실험법]
ICR 마우스, SD 랫트는 각각 20~30g 및 200~300g의 무게가 적당하며 본 발명의 화합물의 투여량은 마우스는 10mL/kg, 랫트는 5mL/kg으로 존대(Zonde)를 이용하여 경구투여하였다. 채혈은 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 24시간에 항응고제로 코팅된 모세관을 사용하여 안와정맥채혈한 뒤, 원심분리기를 이용하여 혈장을 분리하여 냉동 보관하였다.
[분석법]
동물에서 채취한 혈장과 기준 농도 물질을 고상추출방법을 이용하여 전처리한 뒤 액체크로마토그래피 질량분석기(Agilent HPLC, API-3000)를 이용하여 본 발명의 화합물의 농도를 정량하였다.
얻어진 농도값으로 WinNonlin(Version 6.2)을 사용하여 약물동태 파라미터를 구하였고 반감기(t1 /2), 최대혈중농도(Cmax), 무한곡선하면적(AUCinf)을 아래의 표 6과 표 7에 나타내었다.
Figure pct00240
Figure pct00241

실험예 7: 히스타민에 의한 비만세포 이주
[동물]
실험동물은 ㈜오리엔트바이오에서 암컷, Balb/c 마우스 (7주령, 20±3 g)를 구입하여 23±3℃의 온도와 50±5%의 습도에서 점등과 소등을 반복하여 사육하였으며, 물과 사료를 제한없이 공급하였다.
[실험방법]
정상군과 대조군에는 부형제(2차 증류수에 20% 사이클로덱스트린을 넣고 조제)를, 실험군에는 본 발명의 화합물 (20 mg/kg 용량으로 부형제에 녹여서 조제)을 경구투여하고 (10ml/kg), 15분 후 정상군에는 PBS(인산염 완충액 식염수)를, 대조군과 실험군에는 0.1 M 히스타민(PBS에 녹여 조제)을 20분간 에어로졸 흡입시켰다. 이 과정을 이틀간 반복하였다. 마지막 챌린지가 끝난 후에 기관(trachea)을 PBS 관류에 의해 혈액을 제거하여 적출하고, 적출한 기관은 10%(w/v) 포름알데히드 용액에 넣어 고정한 후 파라핀 횡단 절편을 만들었다. 톨루이딘 블루(Toluidine blue)로 염색하고 비만세포 수를 관찰한 후, 그룹별로 평균을 구하였다(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2004, 309, 404-413). 정상군 대비 대조군의 비만세포 증가분에 대한 본 발명의 화합물의 억제효과는 표 8에 나타내었다. 통계학적 분석은 실험군과 대조군의 변화수치에 대하여 분산분석법(one-way ANOVA with dunnett test)을 시행하였으며, P 값이 0.05 미만일 때 통계적 유의성을 가진 것으로 판정하였다.
Figure pct00242

Figure pct00243

실험예 8: 히스타민으로 유발된 ICR 마우스 가려움증 모델
[동물]
실험동물은 ㈜오리엔트바이오에서 암컷, ICR 마우스(8주령)를 구입하여 23±3 ℃의 온도와 50±5 %의 습도에서 점등과 소등을 반복하여 사육하였으며, 물과 식이를 제한없이 공급하였다.
[실험방법: 가려움 유발 및 측정]
실험에 들어가기 24시간 전에, 이소플루란(isoflurane)으로 마취하여 clipper(8000AD, THRIVE)로 뒷덜미의 털을 제거하였다. 히스타민(300 nmol)을 식염수에 녹여 40 μL를 뒷덜미에 피하투여(intradermal injection)하였다. 마우스에게 부형제(2차 증류수 중의 20% 사이클로덱스트린) 또는 본 발명의 화합물을 경구투여하였다. 본 발명 화합물(50 mg/kg)을 부형제(2차 증류수 중의 20% 사이클로덱스트린)에 녹여서 경구투여(10 mL/kg)하였다.
마우스는 3 그룹(정상군, 대조군, 실험군)으로 나누어 각 그룹당 10마리로 실험을 진행하였다. 실험 전 동물의 무게로 군분리를 시행하였다. 히스타민 또는 식염수를 투여하기 20분 전에 부형제 또는 본 화합물을 투여하였다. 피하투여 직후에 동물을 적어도 실험 1시간 전에 적응한 4개의 독립 공간으로 이루어진 아크릴 케이지(대략 30 x 30 x 30 cm, 액세스 제작)에 가려움 반응 관찰을 위해 넣었다. 마우스들 위에 카메라 (VLUU NV30, Samsung)를 배치하여 동물들의 반응을 기록하였다. 가려움은 피하 투여 후 20분 동안에 실험동물이 긁는 횟수를 블라인드 계수로 측정하였다. 긁는 횟수는 동물의 뒷발로 투여부위 주변을 3 이상의 개별 급속 긁음 동작으로 정의되었다(J Allergy Clin Immunol, 2007, 19(1), 176-183). 모든 데이터는 엑셀과 prism을 이용하여 분석하였으며, 각 투여군의 긁는 횟수를 평균 ± 표준편차로 나타내었다. 화합물의 억제 효과는 히스타민에 대한 최대 반응 백분율로 나타내었다(대조군 100%).
통계학적 분석은 실험군과 대조군의 변화수치에 대하여 분산분석법(one-way ANOVA with dunnett test)으로 수행하였으며, p값이 0.05 미만일 때 통계적 유의성을 가진 것으로 판정하였다. 본 발명의 화합물의 억제효과는 표 9에 나타내었다.
Figure pct00244
Figure pct00245

실험예 9: 물질 P-로 유발된 ICR 마우스 가려움증 모델
[동물]
실험동물은 ㈜오리엔트바이오에서 암컷, ICR 마우스(8주령)를 구입하여 23±3 ℃의 온도와 50±5 %의 습도에서 점등과 소등을 반복하여 사육하였으며, 물과 식이를 제한없이 공급하였다.
[실험방법: 가려움 유발 및 측정]
실험에 들어가기 24시간 전에, 이소플루란(isoflurane)으로 마취하여 clipper(8000AD, THRIVE)로 뒷덜미의 털을 제거하였다. 물질 P(100 nmol)를 식염수에 녹여 40 μL를 뒷덜미에 피하투여(intradermal injection)하였다. 마우스에게 부형제(2차 증류수 중의 20% 사이클로덱스트린) 또는 본 발명의 화합물을 경구투여하였다. 본 발명 화합물(50 mg/kg)을 부형제(2차 증류수 중의 20% 사이클로덱스트린)에 녹여서 경구투여(10 mL/kg)하였다.
마우스는 3 그룹(정상군, 대조군, 실험군)으로 나누어 각 그룹당 10마리로 실험을 진행하였다. 실험 전 동물의 무게로 군분리를 시행하였다. 물질 P 또는 식염수를 투여하기 20분 전에 부형제 또는 본 화합물을 투여하였다. 피하투여 직후에 동물을 적어도 실험 1시간 전에 적응한 4개의 독립 공간으로 이루어진 아크릴 케이지(대략 30 x 30 x 30 cm, 액세스 제작)에 가려움 반응 관찰을 위해 넣었다. 마우스들 위에 카메라 (VLUU NV30, Samsung)를 배치하여 동물들의 반응을 기록하였다. 가려움은 피하 투여 후 20분 동안에 실험동물이 긁는 횟수를 블라인드 계수로 측정하였다. 긁는 횟수는 동물의 뒷발로 투여부위 주변을 3 이상의 개별 급속 긁음 동작으로 정의되었다(J. Toxicol. Sci, 2009, 34(4), 427-431; J. Pharmacol. Sci, 2006, 100, 285-288). 모든 데이터는 엑셀과 prism을 이용하여 분석하였으며, 각 투여군의 긁는 횟수를 평균 ± 표준편차로 나타내었다. 화합물의 억제 효과는 히스타민에 대한 최대 반응 백분율로 나타내었다(대조군 100%).
통계학적 분석은 실험군과 대조군의 변화수치에 대하여 분산분석법(one-way ANOVA with dunnett test)으로 수행하였으며, p값이 0.05 미만일 때 통계적 유의성을 가진 것으로 판정하였다. 본 발명의 화합물의 억제효과는 표 10에 나타내었다.
Figure pct00246
Figure pct00247

실험예 10: 화합물 48/80으로 유발된 ICR 마우스의 가려움증 모델
[동물]
실험동물은 ㈜오리엔트바이오에서 암컷, ICR 마우스(8주령)를 구입하여 23±3 ℃의 온도와 50±5 %의 습도에서 점등과 소등을 반복하여 사육하였으며, 물과 식이를 제한없이 공급하였다.
[실험방법: 가려움 유발 및 측정]
실험에 들어가기 24시간 전에, 이소플루란(isoflurane)으로 마취하여 clipper(8000AD, THRIVE)로 뒷덜미의 털을 제거하였다. 화합물 48/80(100 μg)를 식염수에 녹여 40 μL를 뒷덜미에 피하투여(intradermal injection)하였다. 마우스에게 부형제(2차 증류수 중의 20% 사이클로덱스트린) 또는 본 발명의 화합물을 경구투여하였다. 본 발명 화합물(50 mg/kg)을 부형제(2차 증류수 중의 20% 사이클로덱스트린)에 녹여서 경구투여(10 mL/kg)하였다.
마우스는 3 그룹(정상군, 대조군, 실험군)으로 나누어 각 그룹당 8-10마리로 실험을 진행하였다. 실험 전 동물의 무게로 군분리를 시행하였다. 화합물 48/80 또는 식염수를 투여하기 20분 전에 부형제 또는 본 화합물을 투여하였다. 피하투여 직후에 동물을 적어도 실험 1시간 전에 적응한 4개의 독립 공간으로 이루어진 아크릴 케이지(대략 30 x 30 x 30 cm, 액세스 제작)에 가려움 반응 관찰을 위해 넣었다. 마우스들 위에 카메라 (VLUU NV30, Samsung)를 배치하여 동물들의 반응을 기록하였다. 가려움은 피하 투여 후 20분 동안에 실험동물이 긁는 횟수를 블라인드 계수로 측정하였다. 긁는 횟수는 동물의 뒷발로 투여부위 주변을 3 이상의 개별 급속 긁음 동작으로 정의되었다(J. Pharmacol. Sci., 2006, 100, 285-288; European J. of Pharmacol. 2002, 448, 175-183). 모든 데이터는 엑셀과 prism을 이용하여 분석하였으며, 각 투여군의 긁는 횟수를 평균 ± 표준편차로 나타내었다. 화합물의 억제 효과는 히스타민에 대한 최대 반응 백분율로 나타내었다(대조군 100%).
통계학적 분석은 실험군과 대조군의 변화수치에 대하여 분산분석법(one-way ANOVA with dunnett test)으로 수행하였으며, p값이 0.05 미만일 때 통계적 유의성을 가진 것으로 판정하였다. 본 발명의 화합물의 억제효과는 표 11에 나타내었다.
Figure pct00248
Figure pct00249

실험예 11: 옥사졸론(Oxazolone)으로 유발된 Balb /c 마우스의 아토피 피부염 모델
[동물]
실험동물은 ㈜오리엔트바이오에서 암컷, Balb/c 마우스(6주령, 20±3 g)를 구입하여 23±3 ℃의 온도와 50±5 %의 습도에서 점등과 소등을 반복하여 사육하였으며, 물과 식이를 제한없이 공급하였다.
[실험방법]
실험 개시일(day 1)에 아세톤과 올리브오일 (4:1 비율)의 용매로 조제된 1% 옥사졸론 50 μL를 마우스 복부에 국소 도포하여 감작하였다. 또한 8, 10, 12, 15, 17, 19, 22, 24, 26일에 마우스의 오른쪽 귀 안에 25 μL의 0.2% 옥사졸론을 국소 도포하였다. 8일에서 28일 사이에 본 발명의 화합물을 하루 두 번 오전, 오후에 경구 투여(10 mL/kg)하고, 12, 19 및 27일에 마우스의 오른쪽 귀의 두께를 측정하였다. 28일에 마우스의 귀 조직을 적출하여 조직을 10% 포르말린 용액에서 고정한 후, 조직 슬라이드를 제작하고 H&E(hematoxylin & eosin)로 염색한 후 귀 두께를 관찰하였다(Journal of Investigative Dermatology, 2008, 128, 79-86). 통계학적 분석은 실험군과 대조군의 변화수치에 대하여 분산분석법 (one-way ANOVA with dunnett test)을 시행하였으며, P 값이 0.05 미만일 때 통계적 유의성을 가진 것으로 판정하였다. 본 발명 화합물의 억제효과를 표 12에 나타내었다.
Figure pct00250

Figure pct00251

실험예 12: 큰다리먼지진드기 ( Dermatophagoides farina ) 외용제로 아토피피부염을 유발한 NC / Nga 마우스에서 약효평가
[동물]
실험동물은 Central Lab.에서 암컷 NC/Nga 마우스(3주령, 15~17 g)를 구입하여 23±3 ℃의 제어된 온도와 50±5 %의 습도에서 점등과 소등을 반복하여 사육하였으며, 물과 식이를 제한없이 공급하였다.
[실험방법]
마우스의 등을 clipper로 면도시키고 나머지 잔털은 털을 제거해주는 크림을 이용하여 완전히 제거하였다. Df 연고를 바르기 전에 150 μL의 4% 소듐 도데실 설페이트(SDS)를 면도된 등 피부에 도포하였고, Df 연고(100 mg/마우스)를 1주일에 2번, 3주간 도포하였다. 본 발명의 화합물을 매일 2번 오전과 오후에 3주 동안 경구 투여한 후, 피부 병변을 2, 7, 10, 14, 21일에 평가하였다. 피부 병변의 정도는 (1) 홍반/출혈(erythema/hemorrhage), (2) 인설/건조(scarring/dryness), (3) 부종 (edema), (4) 찰과상/미란(excoriation/erosion)의 진행을 없음(0), 약함(1), 중등도(2), 심함(3)으로 평가하였다. 전체 피부 점수는 개별 점수의 총합으로 정의하였다(Scandinavian Jounal of Immunol. 2011, 73, 536-545). 통계학적 분석은 실험군과 대조군의 변화수치에 대하여 분산분석법 (one-way ANOVA with dunnett test)으로 수행하였으며, P 값이 0.05 미만일 때 통계적 유의성을 가진 것으로 판정하였다. 본 발명 화합물의 피부 병변에 대한 개선효과는 아래 표 13에 나타내었다.
Figure pct00252

상기에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물은 종래의 약물 대비 용해도 및 대사안정성이 현저히 개선되었는 바, ICR 마우스 및 SD 랫트 동물 모델을 이용한 약물의 동태(Pharmacokinetic)를 WO2010/030785에서 공개된 화합물과 비교 분석한 결과, 본 발명의 화합물이 AUC, 최고혈중농도 등의 약물동태학적 프로파일에 있어서 비교 화합물 보다 7~8배 정도 우수한 결과를 보였다. 히스타민에 의해 유도되는 비만 세포 및 호산구 등과 같은 염증성 세포의 이주는 히스타민 4 수용체를 통해 매개됨이 밝혀져 있고(The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 2003, 305, 1212-1221), 히스타민 4 수용체 길항제는 염증성 세포 수의 증가를 억제함으로써 항염증효과를 가져올 수 있다. 이러한 약물동태학적 프로파일의 개선으로 히스타민에 의한 기관(trachea) 내로의 비만세포 이주 억제 실험 결과에서도 본 발명의 화합물은 WO2010/030785에서 공개된 화합물보다 3배 정도 우수한 약물학적 효과를 나타내었다. 본 발명의 화합물은 히스타민 등에 의한 가려움 유발 모델에서 강한 항소양증 효과를 보였고, 인간을 모방한 아토피 모델 중 하나인 옥사졸론에 의해 유발된 아토피 모델에서도(J. Invest. Dermatol, 2008, 128, 79-86) 선행특허출원 WO2010/030785에서 공개된 화합물과 비교하여 매우 우수한 항염증효과를 보였다.
또한, 인간을 모방한 아토피 모델인 NC/Nga 마우스 아토피 모델(J. Clin. Invest. 1999, 104, 1097-1105)에서 본 발명의 화합물은 현재 아토피 치료제로 사용되고 있는 Tacrolimus와 비교하여 동등 이상의 강한 피부병변의 개선효과를 나타냄에 따라 아토피 환자를 치료하는데 매우 효과적일 것이라고 예상한다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 1의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pct00253

    상기 화학식 1에서,
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고,
    R1은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3-12원 모노 또는 폴리헤테로사이클릴이거나(여기서 R1은 비치환되거나, -NR6R7, -C1-C6알킬-NR6R7 및 R8로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다), R1은 -H, -NR6R7 및 R8로부터 선택되고,
    R2, R3, R4 및 R5는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 -H; -C1-C6알킬; -C1-C6할로알킬; -C1-C6퍼할로알킬; -아미노-C1-C6알킬; -C3-C8사이클로알킬; -할로겐(-F, -Cl, -Br, -I); -CN; -C1-C6알콕시; -C1-C6할로알콕시; -C1-C6퍼할로알콕시; -C2-C7알케닐; -C2-C8알키닐; -아미노; -아미도; -C1-C6알킬카복실; -카복실(-COOH); -C1-C6아실; -OH; -니트로(-NO2); -C6-C10아릴; -헤테로사이클릴; 및 -O-C1-C6알킬-헤테로사이클릴로부터 선택되나(여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3-6원 헤테로사이클릴이다),
    단, X1이 N이면 R2는 존재하지 않고, X2가 N이면 R3는 존재하지 않으며, X3이 N이면 R4는 존재하지 않고, X4가 N이면 R5는 존재하지 않고,
    Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 각각 독립적으로 C 또는 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S 로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자)이되, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 적어도 하나는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고,
    Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 R9로 치환될 수 있고, Y4는 -H 또는 -C1-C6알킬로 치환될 수 있고,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 -H; -C1-C6알킬; -C3-C8사이클로알킬; -헤테로사이클릴; -아미노-C1-C6모노 또는 디알킬; -C1-C6알킬-아미노-C1-C6모노 또는 디알킬; -C1-C6알킬-헤테로사이클릴; -C1-C6알킬카복실; -카복실(-COOH); 및 페닐로부터 선택되고(여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3-6원 헤테로사이클릴이다),
    R8은 -C1-C6알킬; -C1-C6알콕시; -OH; -아미노; -C1-C6알킬-아미노; -C3-C8사이클로알킬; -S-C1-C6알킬-아미노-C1-C6모노 또는 디알킬; -S-C1-C6알킬-헤테로사이클릴; -O-헤테로사이클릴; 또는 -O-C1-C6알킬-헤테로사이클릴이고(여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3-6원 헤테로사이클릴이다),
    R9은 수소; -OH; -C1-C6알킬; -C1-C6할로알킬; -C1-C6퍼할로알킬; -아미노-C1-C6모노- 또는 디-알킬; -C3-C7사이클로알킬; -헤테로사이클릴; -C6-C10아릴; 5 내지 12원 헤테로아릴; -C1-C6알콕시; -C1-C6할로알콕시; -할로겐(-F, -Cl, -Br, -I); -아미노; -아미도; -C1-C6아실; -CN; -카복실(-COOH); -C1-C6알킬카복실; 및 -니트로(-NO2)로부터 선택되나, 단 Y4가 N이고 Y1, Y2, Y3 및 Y5가 C이면, Y3는 -C(=O)- 모이어티(moiety)를 갖는 치환기로 치환되지 않으며,
    상기에서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 알케닐, 알키닐, 아실 및 아릴기들은 각각 독립적으로 비치환 형태이거나, 또는 -C1-C4알킬, -할로겐(-F, -Cl, -Br, -I), -CN, -C1-C4알콕시, -아미노, -아미도, -카복실(-COOH), -C1-C6아실, -OH, -니트로(-NO2), 헤테로사이클릴 및 페닐로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상(예컨대, 1-3개 치환기)의 그룹으로 치환된 형태일 수 있다(여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3-6원 헤테로사이클릴이다).
  2. 제1항에 있어서, X1, X2 및 X3는 각각 독립적으로 C 또는 N이고, X4는 N인 것을 특징으로 하는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 각각 독립적으로 C 또는 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자)이되, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 적어도 3개는 N인 것을 특징으로 하는 헤테로사이클 화합물, 또는 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, R1은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3원 내지 8원 모노 또는 폴리헤테로사이클릴(여기서 R1은 비치환되거나, -NR6R7, -C1-C6알킬-NR6R7 및 R8로부터 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된다)인 것을 특징으로 하는 헤테로사이클 화합물, 또는 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항에 있어서, R3은 -H; -C1-C6알킬; -C1-C6할로알킬; -C1-C6퍼할로알킬; -할로겐(-F, -Cl, -Br, -I); -CN; -C1-C6알콕시; -C1-C6할로알콕시; -C1-C6퍼할로알콕시; -C2-C7알케닐; -C2-C8알키닐 및 -OH로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 헤테로사이클 화합물, 또는 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고,
    R1은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3-12원 모노 또는 폴리헤테로사이클릴이거나(여기서 R1은 비치환되거나, -NR6R7, -C1-C6알킬-NR6R7 및 R8로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다), R1은 -NR6R7 및 R8로부터 선택되고,
    R2, R3, R4 및 R5는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 -H; -C1-C6알킬; -C1-C6할로알킬; -C1-C6퍼할로알킬; -할로겐(-F, -Cl, -Br, -I); -CN; -C1-C6알콕시; -C1-C6할로알콕시; -C1-C6퍼할로알콕시; -C2-C7알케닐; -C2-C8알키닐; 및 -OH로부터 선택되나,
    단, X1이 N이면 R2는 존재하지 않고, X2가 N이면 R3는 존재하지 않으며, X3이 N이면 R4는 존재하지 않고, X4가 N이면 R5는 존재하지 않고,
    Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 각각 독립적으로 C 또는 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자)이되, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 적어도 두 개는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이고,
    Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 R9로 치환될 수 있고, Y4는 -H 또는 -C1-C6알킬로 치환될 수 있고,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 -H; -C1-C6알킬; 및 -카복실(-COOH)로부터 선택되고,
    R8은 -C1-C6알킬; 및 -C3-C8사이클로알킬로부터 선택되고,
    R9은 -H; -C1-C6알킬; 및 -C3-C7사이클로알킬로부터 선택되고,
    상기에서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 알케닐 및 알키닐기들은 각각 독립적으로 비치환 형태이거나, 또는 -C1-C4알킬, -OH 및 -C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환된 형태일 수 있는(여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3-6원 헤테로사이클릴이다),
    헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고,
    R1은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3-12원 모노 또는 폴리헤테로사이클릴이고(여기서 R1은 비치환되거나, -NR6R7 및 R8로부터 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다),
    R2, R3, R4 및 R5는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 -H; -C1-C6알킬; -C1-C6할로알킬; -할로겐(-F, -Cl, -Br, -I); -CN; -C1-C6알콕시; -C1-C6할로알콕시; -C2-C7알케닐; 및 -C2-C8알키닐로부터 선택되나,
    단, X1이 N이면 R2는 존재하지 않고, X2가 N이면 R3는 존재하지 않으며, X3이 N이면 R4는 존재하지 않고, X4가 N이면 R5는 존재하지 않고,
    Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 각각 독립적으로 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택되되, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 적어도 두 개는 N 또는 O이고,
    Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 R9로 치환될 수 있고,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 -H 및 -C1-C6알킬로부터 선택되고,
    R8은 -C1-C6알킬로부터 선택되고,
    R9은 -H, -C1-C6알킬 및 -C3-C7사이클로알킬로부터 선택되고,
    상기에서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 알케닐 및 알키닐기들은 각각 독립적으로 비치환 형태이거나, 또는 -C1-C4알킬, -OH 및 -C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환된 형태일 수 있는(여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3-6원 헤테로사이클릴이다),
    헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고,
    R1은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3-6원 헤테로사이클릴이고(여기서 R1은 비치환되거나 -NR6R7로 치환된다),
    R2, R3, R4 및 R5는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 -H; -C1-C6알킬; -C1-C6할로알킬; -할로겐(-F, -Cl, -Br, -I); -CN; -C1-C6알콕시; -C1-C6할로알콕시; -C2-C7알케닐; 및 -C2-C8알키닐로부터 선택되나,
    단, X1이 N이면 R2는 존재하지 않고, X2가 N이면 R3는 존재하지 않으며, X3이 N이면 R4는 존재하지 않고, X4가 N이면 R5는 존재하지 않고,
    Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 각각 독립적으로 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택되되, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 적어도 두 개는 N이고,
    Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 R9로 치환될 수 있고,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 -H 및 -C1-C6알킬로부터 선택되고,
    R9은 -H, -C1-C6알킬 및 -C3-C7사이클로알킬로부터 선택되고,
    상기에서, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 알콕시, 알케닐 및 알키닐기들은 각각 독립적으로 비치환 형태이거나, -C1-C4알킬, -OH 및 -C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 형태일 수 있는(여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3-6원 헤테로사이클릴이다),
    헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 C 또는 N이되, X1, X2, X3 및 X4 중 적어도 하나는 N이고,
    R1은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3-6원 헤테로사이클릴이고(여기서 R1은 비치환되거나 -NR6R7로 치환된다),
    R2, R3, R4 및 R5는 같거나 다를 수 있고, 각각 독립적으로 -H; -C1-C6알킬; -C1-C6할로알킬; 및 -할로겐(-F, -Cl, -Br, -I)으로부터 선택되나,
    단, X1이 N이면 R2는 존재하지 않고, X2가 N이면 R3는 존재하지 않으며, X3이 N이면 R4는 존재하지 않고, X4가 N이면 R5는 존재하지 않고,
    Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5는 각각 독립적으로 C, N 및 O로부터 독립적으로 선택되되, Y1, Y2, Y3, Y4 및 Y5 중 적어도 두 개는 N이고,
    Y2 및 Y3는 각각 독립적으로 R9로 치환될 수 있고,
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 -H 및 -C1-C6알킬로부터 선택되고,
    R9은 -H 및 -C1-C6알킬로부터 선택되고,
    상기에서, 알킬 및 헤테로사이클릴기들은 각각 독립적으로 비치환 형태이거나, -C1-C4알킬, -OH 및 -C1-C4알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환된 형태일 수 있는(여기서 헤테로사이클릴은 1-3개의 헤테로원자(바람직하게는 N, O 및 S로부터 선택된 헤테로원자)를 포함하는 포화 또는 불포화 3-6원 헤테로사이클릴이다),
    헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    하기 화합물들로 이루어진 군에서 선택되는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염:
    3-메틸-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 1);
    8-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 2);
    4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 3);
    8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 4);
    3-클로로-6-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 5);
    6-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 6);
    8-클로로-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 7);
    1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-아민(화합물 8);
    (R)-1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N,N-디메틸피롤리딘-3-아민(화합물 9);
    (R)-1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민(화합물 10);
    (R)-1-(3-클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-6-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민(화합물 11);
    8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 12);
    4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-8-카보니트릴 (화합물 13);
    8-클로로-1-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 14);
    8-클로로-1-메틸-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 15);
    8-브로모-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 16);
    7,8-디클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 17);
    1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 18);
    (S)-8-클로로-4-(3-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 19);
    (S)-8-클로로-4-(3,4-di메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 20);
    8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-7-카보니트릴 (화합물 21);
    8-클로로-4-(3,4,5-트리메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 22);
    8-클로로-7-에톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 23);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 24);
    4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-8-카보니트릴 (화합물 25);
    4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-8-카보니트릴 (화합물 26);
    1-(7,8-디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 27);
    8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-7-카보니트릴 (화합물 28);
    8-클로로-4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 29);
    (R)-1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)피롤리딘-3-아민(화합물 30);
    9-클로로-2-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(화합물 31);
    9-클로로-2-메틸-5-(피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(화합물 32);
    1-(9-클로로-2-메틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 33);
    9-클로로-2-사이클로프로필-N,N-디에틸피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민(화합물 34);
    9-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(화합물 35);
    1-(9-클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 36);
    9-클로로-5-(피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(화합물 37);
    9-클로로-2-사이클로프로필-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(화합물 38);
    9-클로로-2-사이클로프로필-5-(피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(화합물 39);
    9-클로로-2-(메톡시메틸)-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(화합물 40);
    9-클로로-2-에틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘(화합물 41);
    9-클로로-5-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4,3-c]피리미딘(화합물 42);
    8-클로로-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-c][1,8]나프틸리딘(화합물 43);
    1-(8-클로로-2-메틸-2H-피라졸로[3,4-c][1,8]나프틸리딘-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 44);
    8-클로로-2-메틸-4-(피페라진-1-일)-2H-피라졸로[3,4-c][1,8]나프틸리딘(화합물 45);
    8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진(화합물 46);
    8-클로로-4-(피페라진-1-일)이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진(화합물 47);
    1-(8-요오도피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 48);
    8-요오도-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 49);
    N-메틸-1-(8-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-아민(화합물 50);
    1-(8-(디플루오로메틸)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 51);
    N-메틸-1-(8-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-아민(화합물 52);
    4-(4-메틸피페라진-1-일)-8-(트리플루오로메틸)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 53);
    1-(8-에티닐피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 54);
    N-메틸-1-(8-비닐피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-아민(화합물 55);
    1-(8-에틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 56);
    4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-8-올 (화합물 57);
    1-(8-메톡시피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 58);
    1-(8-(디플루오로메톡시)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 59);
    8-클로로-7-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 60);
    8-클로로-7-메톡시-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 61);
    7,8-디클로로-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 62);
    8-클로로-7-에톡시-4-(피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 63);
    8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)-7-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 64);
    1-(8-브로모-9-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 65);
    8-브로모-9-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 66);
    1-(8,9-디클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 67);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 염산염 (화합물 68);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 염산염 (화합물 69);
    8-클로로-4-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 70);
    8-브로모-4-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 71);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-3-메틸아제티딘-3-아민(화합물 72);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N,3-디메틸아제티딘-3-아민(화합물 73);
    8-브로모-4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 74);
    4-(헥사하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2(1H)-일)-8-요오도피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 75);
    8-클로로-4-(4-사이클로프로필피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 76);
    4-((1S,4S)-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)-8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 77);
    8-클로로-4-((1S,4S)-5-메틸-2,5-디아자비사이클로[2.2.1]헵탄-2-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 78);
    8-클로로-4-(1,4-디아제판-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 79);
    8-클로로-4-(4-메틸-1,4-디아제판-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 80);
    (R)-1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸피롤리딘-3-아민(화합물 81);
    8-클로로-4-(헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 82);
    8-클로로-4-(1-메틸헥사하이드로-1H-피롤로[3,4-b]피리딘-6(2H)-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 83);
    1-(8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민(화합물 84);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N,N-디메틸아제티딘-3-아민(화합물 85);
    (1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카밤산 (화합물 86);
    2-((8-클로로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아미노)에탄올 (화합물 87);
    1-(8-클로로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 88);
    1-(8-브로모이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 89);
    tert-부틸 (1-(8-클로로-2-메틸옥사졸로[4,5-c][1,8]나프틸리딘-4-일)아제티딘-3-일)(메틸)카바메이트(화합물 90);
    1-(8-클로로-2-메틸옥사졸로[4,5-c][1,8]나프틸리딘-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 91);
    8-클로로-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)옥사졸로[4,5-c][1,8]나프틸리딘(화합물 92);
    1-(8-클로로피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 93);
    8-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진(화합물 94);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 95);
    8-브로모-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e]테트라졸로[1,5-a]피라진(화합물 96);
    1-(8-클로로-2-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 97);
    8-클로로-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피라진(화합물 98);
    1-(8-브로모-7-메틸피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 99);
    8-브로모-7-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진(화합물 100);
    8-클로로-4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-7-올 HCl염 (화합물 101);
    N-(1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-일)-N-메틸하이드록실아민(화합물 102);
    1-(2-브로모피리도[3,2-e]피롤로[1,2-c]피리미딘-6-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 103);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 2,2,2-트리플루오로아세테이트(화합물 104);
    (S)-1-(8-브로모-2-메틸-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 105);
    (R)-1-(8-브로모-2-메틸-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 106);
    1-(8-브로모-1,2-디하이드로이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 107);
    1-(8-브로모-2-메틸이미다조[1,2-a]피리도[2,3-e]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 108);
    1-(9-브로모-2-메틸피라졸로[1,5-c]피리도[3,2-e]피리미딘-5-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 109);
    1-(9-브로모피라졸로[1,5-c]피리도[3,2-e]피리미딘-5-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 110);
    N-메틸-1-(8-니트로피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-아민(화합물 111);
    4-(3-(메틸아미노)아제티딘-1-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-8-아민(화합물 112);
    N-메틸-1-(8-페닐피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)아제티딘-3-아민(화합물 113);
    1-(8-(퓨란-2-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 114);
    1-(2-브로모피리도[2,3-e]피롤로[1,2-a]피라진-6-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 115);
    1-(2-클로로피리도[3,2-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-6-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 116);
    1-(8-클로로피리도[3,4-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(화합물 117);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 메탄설폰산염 (화합물 118);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 말레산염 (화합물 119);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 2-하이드록시프로판-1,2,3-트리카복실산염 (화합물 120);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 질산염 (화합물 121);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 하이드로요오드산염 (화합물 122);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 인산염 (화합물 123);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 4,4'-메틸렌비스(3-하이드록시-2-나프토산)염 (화합물 124);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 하이드로브롬산염 (화합물 125);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민 황산염 (화합물 126);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(2R,3R)-2,3-디하이드록시숙신산염 (화합물 127);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(1S)-(+)-10-캄포설폰산염 (화합물 128);
    8-브로모-N-(1-메틸피롤리딘-3-일)피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-아민(화합물 129);
    1-(8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-일)-N-메틸아제티딘-3-아민(S)-2-하이드록시프로판산염 (화합물 130);
    N-(아제티딘-3-일메틸)-8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진-4-아민 트리플루오로아세트산염 (화합물 131); 및
    4-(아제티딘-3-일메톡시)-8-브로모피리도[2,3-e][1,2,4]트리아졸로[4.3-a]피라진 염산염 (화합물 132).
  11. (a) 하기 화학식 4의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 -H인 경우는 제외한다)의 화합물로 아릴화 반응시켜 하기 화학식 3의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 제조된 화학식 3의 화합물을 아릴화 반응시켜 하기 화학식 2의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 제조된 화학식 2의 화합물을 고리화 반응시키는 단계(또는 R1의 탈보호화 반응시키는 단계를 포함할 수도 있다);를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 정의된 화학식 1의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 2]
    Figure pct00254

    [화학식 3]
    Figure pct00255

    [화학식 4]
    Figure pct00256

    상기 화학식 2 내지 4에서,
    X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R9 및 Y5는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Z는 반응성 이탈기를 나타낸다.
  12. (a) 하기 화학식 10의 화합물을 할로겐화하여 하기 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 제조된 화학식 9의 화합물을 시안화 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 제조된 화학식 8의 화합물을 아실화 반응하여 하기 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계;
    (d) 제조된 화학식 7의 화합물을 고리화 반응시키고, 할로겐화하여 하기 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (e) 화학식 6의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 -H인 경우는 제외한다)의 화합물로 아릴화 반응시키는 단계(또는 R1의 탈보호화 반응시키는 단계를 포함할 수도 있다);를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    제1항에 정의된 화학식 1에서 Y1, Y2 및 Y4가 N인 하기 화학식 5의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 5]
    Figure pct00257

    [화학식 6]
    Figure pct00258

    [화학식 7]
    Figure pct00259

    [화학식 8]
    Figure pct00260

    [화학식 9]
    Figure pct00261

    [화학식 10]
    Figure pct00262

    상기 화학식 5 내지 10에서,
    X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 R9은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Z는 반응성 이탈기를 나타낸다.
  13. (a) 하기 화학식 17의 화합물을 아릴화 반응시켜 하기 화학식 16의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 제조된 화학식 16의 화합물을 이미드화 반응시켜 하기 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 제조된 화학식 15의 화합물을 아실화 반응시켜 하기 화학식 14의 화합물을 제조하는 단계;
    (d) 제조된 화학식 14의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계;
    (e) 제조된 화학식 13의 화합물을 환원반응하고, 할로겐화하여 하기 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (f) 제조된 화학식 12의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 -H인 경우는 제외한다)의 화합물로 아릴화 반응시키는 단계(또는 R1의 탈보호화 반응시키는 단계를 포함할 수도 있다);를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    제1항에 정의된 화학식 1에서 Y2, Y4 및 Y5가 N인 하기 화학식 11의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 11]
    Figure pct00263

    [화학식 12]
    Figure pct00264

    [화학식 13]
    Figure pct00265

    [화학식 14]
    Figure pct00266

    [화학식 15]
    Figure pct00267

    [화학식 16]
    Figure pct00268

    [화학식 17]
    Figure pct00269

    상기 화학식 11 내지 17에서,
    X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R8 및 R9은 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Z는 반응성 이탈기를 나타낸다.
  14. (a) 하기 화학식 23의 화합물을 하기 화학식 22의 화합물과 프리델-크라프트(Friedel-Craft) 반응시켜 하기 화학식 21의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 제조된 화학식 21의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 20의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 제조된 화학식 20의 화합물을 할로겐화하여 하기 화학식 19의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (d) 제조된 화학식 19의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 -H인 경우는 제외한다)의 화합물로 아릴화 반응시키는 단계(또는 R1의 탈보호화 반응시키는 단계를 포함할 수도 있다);를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    제1항에 정의된 화학식 1에서 Y2 및 Y3가 N인 하기 화학식 18의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 18]
    Figure pct00270

    [화학식 19]
    Figure pct00271

    [화학식 20]
    Figure pct00272

    [화학식 21]
    Figure pct00273

    [화학식 22]
    Figure pct00274

    [화학식 23]
    Figure pct00275

    상기 화학식 18 내지 23에서,
    X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5 및 R9은 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Z는 반응성 이탈기를 나타낸다.
  15. (a) 하기 화학식 29의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 28의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 제조된 화학식 28의 화합물을 할로겐화하고, 하이드록실화하여 하기 화학식 27의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 제조된 화학식 27의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 -H인 경우는 제외한다)의 화합물로 아릴화 반응시키고, 할로겐화시켜 하기 화학식 26의 화합물을 제조하는 단계;
    (d) 제조된 화학식 26의 화합물을 아릴화 반응시켜 하기 화학식 25의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (e) 화학식 25의 화합물을 고리화 반응시키는 단계 (또는 R1의 탈보호화 반응시키는 단계를 포함할 수도 있다);를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    제1항에 정의된 화학식 1에서 Y1, Y3 및 Y4가 N인 하기 화학식 24의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 24]
    Figure pct00276

    [화학식 25]
    Figure pct00277

    [화학식 26]
    Figure pct00278

    [화학식 27]
    Figure pct00279

    [화학식 28]
    Figure pct00280

    [화학식 29]
    Figure pct00281

    상기 화학식 24 내지 29에서,
    X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5 및 R9은 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같고, Z는 반응성 이탈기를 나타낸다.
  16. (a) 하기 화학식 37의 화합물을 에스테르화 반응시켜 하기 화학식 36의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 제조된 화학식 36의 화합물을 아릴화 반응시켜 하기 화학식 35의 화합물을 제조하는 단계;
    (c) 화학식 35의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 34의 화합물을 제조하는 단계;
    (d) 제조된 화학식 34의 화합물을 엔올레이트 첨가반응하여 하기 화학식 33의 화합물을 제조하는 단계;
    (e) 제조된 화학식 33의 화합물을 고리화 반응시켜 하기 화학식 32의 화합물을 제조하는 단계;
    (f) 제조된 화학식 32의 화합물을 할로겐화하여 하기 화학식 31의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (g) 제조된 화학식 31의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 -H인 경우는 제외한다)의 화합물로 아릴화 반응시키는 단계(또는 R1의 탈보호화 반응시키는 단계를 포함할 수도 있다);를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    제1항에 정의된 화학식 1에서 Y2가 N이고, Y4가 O인 하기 화학식 30의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 30]
    Figure pct00282

    [화학식 31]
    Figure pct00283

    [화학식 32]
    Figure pct00284

    [화학식 33]
    Figure pct00285

    [화학식 34]
    Figure pct00286

    [화학식 35]
    Figure pct00287

    [화학식 36]
    Figure pct00288

    [화학식 37]
    Figure pct00289

    상기 화학식 30 내지 37에서,
    X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R9은 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같고, P는 보호기를 나타내고, Z는 반응성 이탈기를 나타낸다.
  17. (a) 하기 화학식 42의 화합물을 하기 화학식 41의 화합물과 스즈키 커플링하여 하기 화학식 40의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 제조된 화학식 40의 화합물을 할로겐화하여 하기 화학식 39의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 제조된 화학식 39의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 -H인 경우는 제외한다)의 화합물로 아릴화 반응시키는 단계(또는 R1의 탈보호화 반응시키는 단계를 포함할 수도 있다);를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    제1항에 정의된 화학식 1에서 Y1이 N이고, Y2 및 Y3가 각각 독립적으로 C 또는 N인 하기 화학식 38의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 38]
    Figure pct00290

    [화학식 39]
    Figure pct00291

    [화학식 40]
    Figure pct00292

    [화학식 41]
    Figure pct00293

    [화학식 42]
    Figure pct00294

    상기 화학식 38 내지 42에서,
    X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
    Z는 반응성 이탈기를 나타낸다.
  18. (a) 하기 화학식 47의 화합물을 피롤화하여 하기 화학식 46의 화합물을 제조하는 단계;
    (b) 제조된 화학식 46의 화합물을 고리화 반응하여 하기 화학식 45의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (c) 제조된 화학식 45의 화합물을 할로겐화하여 하기 화학식 44의 화합물을 제조하는 단계; 및
    (d) 제조제조제조 44의 화합물을 화학식 R1-H(R1이 -H인 경우는 제외한다)의 화합물로 아릴화 반응시키는 단계 (또는 R1의 탈보호화 반응시키는 단계를 포함할 수도 있다);를 포함하는 것을 특징으로 하는,
    제1항에 정의된 화학식 1에서 Y5가 N인 하기 화학식 43의 구조를 갖는 헤테로사이클 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    [화학식 43]
    Figure pct00295

    [화학식 44]

    [화학식 45]
    Figure pct00297

    [화학식 46]
    Figure pct00298

    [화학식 47]
    Figure pct00299

    상기 화학식 43 내지 47에서,
    X1, X2, X3, X4, R1, R2, R3, R4 및 R5는 앞서 화학식 1에서 정의한 바와 같고,
    Z는 반응성 이탈기를 나타낸다.
  19. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 그 라세미체, 이성체 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량, 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 휴먼 히스타민 4 수용체(hH4R) 저해활성을 나타내는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 염증성 질환, 자가면역 질환, 알러지성 질환, 안 질환, 피부 질환, 호흡기 질환, 통증성 질환, 심장 질환 및 휴먼 히스타민 4 수용체(hH4R)와 관련된 질환으로 구성되는 군에서 선택된 질환의 치료 또는 예방용인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 비강 용종, 알러지성 비염, 비알러지성 비염, 바이러스성 비염, 코 가려움증, 부비동염(축농증), 비충혈(코막힘), 천식, 만성 폐색성 폐질환(COPD), 류마티스 관절염, 아토피성 피부염, 건선, 습진, 소양증, 피부 가려움증, 두드러기, 특발성 만성 두드러기, 경피증, 알러지성 결막염, 각결막염, 안염, 안구 건조증, 심부전, 부정맥, 아테롬성 동맥경화증, 다발성 경화증, 염증성 장 질환(대장염, 크론병, 궤양성 대장염), 염증성 통증, 신경성 동통, 골관절염 통증, 갑상선 자가 면역질환, 면역 매개(제1형) 당뇨병, 낭창, 수술 후 접착형성, 암 및 전정장애로 구성되는 군에서 선택된 질환의 치료 또는 예방용인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
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