CN103889986A - 新杂环衍生物及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的杂环化合物，其用于制备治疗与组胺4受体的不同功能相关的疾病的药物。所述药物尤其用于治疗炎性疾病、过敏反应、疼痛、鼻息肉、鼻炎、慢性鼻窦炎、鼻充血、鼻瘙痒、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病、湿疹、瘙痒症、皮肤瘙痒、荨麻疹、特发性慢性荨麻疹、硬皮病、结膜炎、角膜结膜炎、眼部炎症、干眼病、心功能障碍、心律失常、动脉粥样硬化、多发性硬化、炎性肠病(包括结肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎)、炎性痛、神经性疼痛、骨关节炎疼痛、自身免疫性甲状腺病、免疫介导的(也称作I型)糖尿病、狼疮、术后粘连、前庭障碍和癌症。

Description

新杂环衍生物及其应用
技术领域
本发明涉及用于制备药物的新杂环化合物，所述药物用于治疗与组胺4受体的不同功能相关的疾病。特别地，所述药物用于治疗炎性疾病、过敏反应、疼痛、鼻息肉、鼻炎、慢性鼻窦炎、鼻充血、鼻瘙痒、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病、湿疹、瘙痒，皮肤瘙痒、荨麻疹、特发性慢性荨麻疹、硬皮病、结膜炎、角膜结膜炎、眼部炎症、干眼病、心功能障碍、心律失常、动脉粥样硬化、多发性硬化、炎性肠病(包括结肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎)、炎性痛、神经性疼痛、骨关节炎疼痛、自身免疫性甲状腺病、免疫介导的(也称作I型)糖尿病、狼疮、术后粘连、前庭障碍和癌症。
背景技术
组胺是一种源于生物的胺，其在免疫和炎症应答中起核心作用并且还是一种神经递质。例如，组胺控制抗原呈递细胞(树突细胞和巨噬细胞)、T细胞、B细胞、上皮细胞和内皮细胞、T细胞增殖或树突细胞和肥大细胞中细胞因子分泌的不同功能(JDDG，2010，8，495-504)。存在4种组胺受体(组胺1受体、组胺2受体、组胺3受体和组胺4受体)(Br.J.Pharm2006，147，S127-S135)。急性过敏反应受遍布于体内的组胺1受体的控制(Br.J.Pharmac.Chemother.1966，27，427-439)，而胃酸分泌受如组胺1受体一样也遍布于体内的组胺2受体的控制(Nature1972，236，385-390)。众所周知中枢神经系统中的神经递质分泌受在神经元中表达的组胺3受体的控制(Nature1983，302，832-837)。组胺4受体进一步解释了许多无法仅用组胺1受体、组胺2受体和组胺3受体解释的信号传导过程的生理学功能。组胺4受体于1994年被首次报道且其克隆仅仅自2000年以来进行。组胺4受体是一种G-蛋白偶联受体，其由390个氨基酸组成且通过结合Gi/o蛋白被活化以增加钙浓度或抑制环磷酸腺苷(cAMP)(The OpenImmunology Journal，2009，2，9-41)。组胺4受体主要在骨髓或嗜酸细胞、嗜碱粒细胞、T细胞、肥大细胞、单核细胞和树突细胞中表达，也在脾、胸腺、肺、心脏和肠中被观察到(Nat.Rev.Drug Discov.2008，7，41-53；Biohem.Biophys.Res.Commun.2000，279，615-620)。组胺4受体不仅在免疫应答中起核心作用，而且对不同的免疫细胞的活化和迁移、细胞因子和趋化因子的产生具有作用(J.Immunol.2005，174，5224-5232；J.Pharmacol.Exp.Ther.2003，305，1212-1221；J.Allergy Clin.Immnol.2007，120，300-307；J.Recept.SignalTransduct.Res.2002，22，431-448)。
在不同的体内实验中，众所周知组胺4受体在炎症和瘙痒中起重要作用(J.Allergy Clin.Immnol.2007，119，176-183；J.Pharmacol.Exp.Ther.2004，309，404-413)。尤其是作为研究结果，已经发现在过敏性小鼠哮喘模型中组胺4拮抗剂通过控制Th2(T辅助型2)反应缓解肺炎，并证实了组胺4拮抗剂有效地抑制组胺-诱导的瘙痒。这种对过敏性炎症和瘙痒的双重作用是组胺4受体可以成为治疗过敏性皮肤病例如特应性皮炎的良好靶标这一事实的基础(J.Invest.Dermatol.2010，130(4)，1023-1033)。
在这种免疫细胞中，对组胺4受体的不同功能的拮抗作用是炎性疾病、瘙痒、疼痛、过敏性鼻炎、哮喘、类风湿性关节炎、特应性皮炎、特发性慢性荨麻疹、炎性痛、神经性疼痛和骨关节炎疼痛的研究的关键焦点。此外，通告了近期涉及组胺4受体对癌症的有效性的研究，由此预计将其研发为抗癌药。
近来，WO2010/030785中已经报道了基于喹喔啉的衍生物对组胺4受体显示活性。然而，它们未在动物模型中显示足够的体内药理学活性，因为它们的溶解度和代谢稳定性不高。
本发明的公开内容
技术问题
本发明的杂环化合物(包括吡啶并吡嗪、吡啶并嘧啶和萘啶)显示与常规的人组胺4受体(hH4R)抑制剂例如WO2010/030785中公开的那些相同或更高的组胺4受体抑制活性；显示对组胺各亚型受体和膜上的受体、转运蛋白和离子通道的选择性；具有更高的溶解度、代谢稳定性并因此具有有效的药代动力学特性，由此用于以较低剂量和较少给药次数的治疗；显示对组胺-诱导的炎症细胞例如肥大细胞和嗜酸细胞浸润的抑制作用，并因此在特应性皮炎模型中具有强的抗炎和抗瘙痒作用；并且对5-羟色胺3受体具有选择性以预防副作用例如腹泻或便秘(Clinical and Experimental Immunology，2010，161，19-27；Pharmacology&Therapeutics，2010，128，146-169)，这归因于组胺4受体(hH4R)配体与5-羟色胺3受体配体之间的高度结构相似性(BMCL，2011，21，5460-5464)。因此，本发明的目的在于提供这种新的杂环化合物和包含它们的药物组合物。
因为本发明的新杂环化合物和包含它们的药物组合物显示强的人组胺4受体(hH4R)抑制活性，所以它们用于治疗或预防炎性疾病、过敏反应、疼痛、鼻息肉、鼻炎、慢性鼻窦炎、鼻充血、鼻瘙痒、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病、湿疹、瘙痒、皮肤瘙痒、荨麻疹、特发性慢性荨麻疹、硬皮病、结膜炎、角膜结膜炎、眼部炎症、干眼病、心功能障碍、心律失常、动脉粥样硬化、多发性硬化、炎性肠病(包括结肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎)、炎性痛、神经性疼痛、骨关节炎疼痛、自身免疫性甲状腺病、免疫介导的(也称作I型)糖尿病、狼疮、术后粘连、前庭障碍和癌症。
问题的解决方式
本发明提供了式1的杂环化合物
[式1]
Figure BDA0000494942000000041
或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐：
其中
X1、X2、X3和X4各自独立地是C或N，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个是N，
R1是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-12元单-或多-杂环基，其中R1未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基选自-NR6R7、-C1-C6烷基-NR6R7和R8；或R1选自-H、-NR6R7和R8，
R2、R3、R4和R5可以相同或不同；且它们各自独立地选自-H；-C1-C6烷基；-C1-C6卤代烷基；-C1-C6全卤代烷基；-氨基-C1-C6烷基；-C3-C8环烷基；-卤素(-F、-Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6卤代烷氧基；-C1-C6全卤代烷氧基；-C2-C7烯基；-C2-C8炔基；-氨基；-酰氨基；-C1-C6烷基羧基；-羧基(-COOH)；-C1-C6酰基；-OH；-硝基(-NO2)；-C6-C10芳基；-杂环基；和-O-C1-C6烷基-杂环基，其中杂环基是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基，
条件是当X1是N时，R2不存在；当X2是N时，R3不存在；当X3是N时，R4不存在；且当X4是N时，R5不存在，
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是C或杂原子(优选独立地选自N、O和S的杂原子)，条件是Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少一个是独立地选自N、O和S的杂原子，
Y2和Y3各自可以独立地被R9取代，
Y4可以被-H或-C1-C6烷基取代，
R6和R7各自独立地选自-H；-C1-C6烷基；-C3-C8环烷基；-杂环基；-氨基-C1-C6单-或二-烷基；-C1-C6烷基-氨基-C1-C6单-或二-烷基；-C1-C6烷基-杂环基；-C1-C6烷基羧基；-羧基(-COOH)；和苯基，其中杂环基是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基，
R8是-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基；-OH；-氨基；-C1-C6烷基-氨基；-C3-C8环烷基；-S-C1-C6烷基-氨基-C1-C6单-或二-烷基；-S-C1-C6烷基-杂环基；-O-杂环基；或-O-C1-C6烷基-杂环基，其中杂环基是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基，且
R9选自-H；-OH；-C1-C6烷基；-C1-C6卤代烷基；-C1-C6全卤代烷基；-氨基-C1-C6单-或二-烷基；-C3-C7环烷基；-杂环基；-C6-C10芳基；5-12元杂芳基；-C1-C6烷氧基；-C1-C6卤代烷氧基；-卤素(-F、-Cl、-Br、-I)；-氨基；-酰氨基；-C1-C6酰基；-CN；-羧基(-COOH)；-C1-C6烷基羧基；和-硝基(-NO2)，条件是当Y4是N且Y1、Y2、Y3和Y5是C时，Y3不被具有-C(＝O)-部分的取代基取代，
其中所述烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、烯基、炔基、酰基和芳基各自可以独立地未被取代或被一个或多个取代基(例如，1-3个取代基)取代，所述取代基选自-C1-C4烷基、-卤素(-F、-Cl、-Br、-I)、-CN、-C1-C4烷氧基、-氨基、-酰氨基、-羧基(-COOH)、-C1-C6酰基、-OH、-硝基(-NO2)、杂环基和苯基，其中杂环基是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基。
根据本发明的一个优选的实施方案，在上述式1中，X1、X2和X3各自独立地是C或N，且X4是N。
根据本发明的另一个优选的实施方案，在上述式1中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是C或杂原子(优选独立地选自N、O和S的杂原子)，条件是Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少三个是N。
根据本发明的另一个优选的实施方案，在上述式1中，R1是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-8元单-或多-杂环基，其中R1未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基选自NR6R7、C1-C6烷基-NR6R7和R8。
根据本发明的另一个优选的实施方案，在上述式1中，R3选自-H；-C1-C6烷基；-C1-C6卤代烷基；-C1-C6全卤代烷基；-卤素(-F、Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6卤代烷氧基；-C1-C6全卤代烷氧基；-C2-C7烯基；-C2-C8炔基和-OH。
根据本发明的另一个优选的实施方案，在上述式1中，
X1、X2、X3和X4各自独立地是C或N，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个是N，
R1是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-12元单-或多-杂环基，其中R1未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基选自-NR6R7、-C1-C6烷基-NR6R7和R8；或R1选自-NR6R7和R8，
R2、R3、R4和R5可以相同或不同；且它们各自独立地选自-H；-C1-C6烷基；-C1-C6卤代烷基；-C1-C6全卤代烷基；-卤素(-F、-Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6卤代烷氧基；-C1-C6全卤代烷氧基；-C2-C7烯基；-C2-C8炔基；和-OH，
条件是当X1是N时，R2不存在；当X2是N时，R3不存在；当X3是N时，R4不存在；且当X4是N时，R5不存在，
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是C或杂原子(优选独立地选自N、O和S的杂原子)，条件是Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个是独立地选自N、O和S的杂原子，
Y2和Y3各自可以独立地被R9取代，
Y4可以被-H或-C1-C6烷基取代，
R6和R7各自独立地选自-H；-C1-C6烷基；和-羧基(-COOH)，
R8选自-C1-C6烷基；和-C3-C8环烷基，且
R9选自-H；-C1-C6烷基；和-C3-C7环烷基，
其中所述烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、烯基和炔基各自可以独立地未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-C1-C4烷基、-OH和-C1-C4烷氧基，其中杂环基是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基。
根据本发明的另一个优选的实施方案，在上述式1中，
X1、X2、X3和X4各自独立地是C或N，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个是N，
R1是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-12元单-或多-杂环基，其中R1未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基选自-NR6R7和R8，
R2、R3、R4和R5可以相同或不同；且它们各自独立地选自-H；-C1-C6烷基；-C1-C6卤代烷基；-卤素(-F、-Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6卤代烷氧基；-C2-C7烯基；和-C2-C8炔基，
条件是当X1是N时，R2不存在；当X2是N时，R3不存在；当X3是N时，R4不存在；且当X4是N时，R5不存在，
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地选自C、N和O，条件是Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个是N或O，
Y2和Y3各自可以独立地被R9取代，
R6和R7各自独立地选自-H和-C1-C6烷基，
R8选自-C1-C6烷基，且
R9选自-H、-C1-C6烷基和-C3-C7环烷基，
其中所述烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、烯基和炔基各自可以独立地未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-C1-C4烷基、-OH和-C1-C4烷氧基，其中杂环基是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基。
根据本发明的另一个优选的实施方案，在上述中式1,
X1、X2、X3和X4各自独立地是C或N，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个是N，
R1是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基，其中R1未被取代或被-NR6R7取代，
R2、R3、R4和R5可以相同或不同；且它们各自独立地选自-H；-C1-C6烷基；-C1-C6卤代烷基；-卤素(-F，Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6卤代烷氧基；-C2-C7烯基；和-C2-C8炔基，
条件是当X1是N时，R2不存在；当X2是N时，R3不存在；当X3是N时，R4不存在；且当X4是N时，R5不存在，
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地选自C、N和O，条件是Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个是N，
Y2和Y3各自可以独立地被R9取代，
R6和R7各自独立地选自-H和-C1-C6烷基，且
R9选自-H、-C1-C6烷基和-C3-C7环烷基，
其中所述烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、烯基和炔基各自可以独立地未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-C1-C4烷基、-OH和-C1-C4烷氧基，其中杂环基是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基。
根据本发明的另一个优选的实施方案，在上述式1中，
X1、X2、X3和X4各自独立地是C或N，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个是N，
R1是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基，其中R1未被取代或被-NR6R7取代，
R2、R3、R4和R5可以相同或不同；且它们各自独立地选自-H；-C1-C6烷基；-C1-C6卤代烷基；和-卤素(-F、-Cl、-Br、-I)，
条件是当X1是N时，R2不存在；当X2是N时，R3不存在；当X3是N时，R4不存在；且当X4是N时，R5不存在，
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地选自C、N和O，条件是Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个是N，
Y2和Y3各自可以独立地被R9取代，
R6和R7各自独立地选自-H和-C1-C6烷基，且
R9选自-H和-C1-C6烷基，
其中所述烷基和杂环基各自可以独立地未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-C1-C4烷基、-OH和-C1-C4烷氧基，其中杂环基是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基。
本发明的化合物是人组胺4受体(hH4R)抑制剂且用于治疗或预防炎性疾病、过敏反应、疼痛、鼻息肉、鼻炎、慢性鼻窦炎、鼻充血、鼻瘙痒、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病、湿疹、瘙痒、皮肤瘙痒、荨麻疹、特发性慢性荨麻疹、硬皮病、结膜炎、角膜结膜炎、眼部炎症、干眼病、心功能障碍、心律失常、动脉粥样硬化、多发性硬化、炎性肠病(包括结肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎)、炎性痛、神经性疼痛、骨关节炎疼痛、自身免疫性甲状腺病、免疫介导的(也称作I型)糖尿病、狼疮、术后粘连、前庭障碍和癌症，且尤其是用作治疗特应性皮炎的活性剂。
除非另有举出，否则如本文所述的烷基取代基和如本文所述的其他取代基(例如，烷氧基)中的烷基残基可以是直链或支链的。此外，卤素包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。
作为本发明式1化合物的有代表性的实例，可以举出如下化合物：
3-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物1)；
8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物2)；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物3)；
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物4)；
3-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物5)；
6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物6)；
8-氯-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物7)；
1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物8)；
(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(化合物9)；
(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(化合物10)；
(R)-1-(3-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(化合物11)；
8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物12)；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-腈(化合物13)；
8-氯-1-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物14)；
8-氯-1-甲基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物15)；
8-溴-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物16)；
7,8-二氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物17)；
1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物18)；
(S)-8-氯-4-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物19)；
(S)-8-氯-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物20)；
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-腈(化合物21)；
8-氯-4-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物22)；
8-氯-7-乙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物23)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物24)；
4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-腈(化合物25)；
4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-腈(化合物26)；
1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物27)；
8-氯-4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-腈(化合物28)；
8-氯-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物29)；
(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)吡咯烷-3-胺(化合物30)；
9-氯-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物31)；
9-氯-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物32)；
1-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物33)；
9-氯-2-环丙基-N,N-二乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物34)；
9-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物35)；
1-(9-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物36)；
9-氯-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物37)；
9-氯-2-环丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物38)；
9-氯-2-环丙基-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物39)；
9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物40)；
9-氯-2-乙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物41)；
9-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(化合物42)；
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(化合物43)；
1-(8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物44)；
8-氯-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(化合物45)；
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪(化合物46)；
8-氯-4-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪(化合物47)；
1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物48)；
8-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物49)；
N-甲基-1-(8-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物50)；
1-(8-(二氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物51)；
N-甲基-1-(8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物52)；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物53)；
1-(8-乙炔基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物54)；
N-甲基-1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物55)；
1-(8-乙基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物56)；
4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-醇(化合物57)；
1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物58)；
1-(8-(二氟甲氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物59)；
8-氯-7-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物60)；
8-氯-7-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物61)；
7,8-二氯-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物62)；
8-氯-7-乙氧基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物63)；
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物64)；
1-(8-溴-9-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物65)；
8-溴-9-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物66)；
1-(8,9-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物67)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(化合物68)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(化合物69)；
8-氯-4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物70)；
8-溴-4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物71)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物72)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,3-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物73)；
8-溴-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物74)；
4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物75)；
8-氯-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物76)；
4-((1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物77)；
8-氯-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物78)；
8-氯-4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物79)；
8-氯-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物80)；
(R)-1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(化合物81)；
8-氯-4-(六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物82)；
8-氯-4-(1-甲基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物83)；
1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物84)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物85)；
(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸(化合物86)；
2-((8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氨基)乙醇(化合物87)；
1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物88)；
1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物89)；
(1-(8-氯-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物90)；
1-(8-氯-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物91)；
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶(化合物92)；
1-(8-氯吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物93)；
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪(化合物94)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物95)；
8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪(化合物96)；
1-(8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物97)；
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(化合物98)；
1-(8-溴-7-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物99)；
8-溴-7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物100)；
8-氯-4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-醇HCl盐(化合物101)；
N-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基羟基胺(化合物102)；
1-(2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物103)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸盐(化合物104)；
(S)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物105)；
(R)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物106)；
1-(8-溴-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物107)；
1-(8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物108)；
1-(9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物109)；
1-(9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物110)；
N-甲基-1-(8-硝基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物111)；
4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(化合物112)；
N-甲基-1-(8-苯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物113)；
1-(8-(呋喃-2-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物114)；
1-(2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物115)；
1-(2-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物116)；
1-(8-氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物117)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺甲磺酸盐(化合物118)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺马来酸盐(化合物119)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸盐(化合物120)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺硝酸盐(化合物121)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺氢碘酸盐(化合物122)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺磷酸盐(化合物123)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)盐(化合物124)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺氢溴酸盐(化合物125)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺硫酸盐(化合物126)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸盐(化合物127)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐(化合物128)；
8-溴-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-胺(化合物129)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(S)-2-羟基丙酸盐(化合物130)；
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-胺三氟乙酸盐(化合物131)；和
4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(化合物132)。
上述举出的化合物名称根据CambridgeSoft的ChemBioDrawUltra软件(版本12.02.1076)描述。
在本发明式1的化合物是外消旋体的情况中，可以通过使用常规的分离方法将该外消旋体分离成其相应的异构体，例如一般填充了正相硅胶(Isu Chemical Co.，颗粒直径：0.040～0.063mm和0.063～0.200mm)的柱色谱法、一般填充了胺硅胶的柱色谱法(Isu ChemicalCo.，颗粒直径：0.040～0.075mm)或反相填充的加压分级柱色谱法(Yamazen，W-Prep2XY)，其中使用相应的溶剂，优选己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇在正相中的溶剂混合物和水和乙腈在反相中的溶剂混合物。
本发明化合物式1还可以形成药学上可接受的盐。用于制备这种药学上可接受的盐(例如，酸加成的盐)的有代表性的酸包括、但不限于盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸或三氟乙酸、苯甲酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、2,2-二氯乙酸、酰化氨基酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙-1,2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、半乳糖二酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、乙醇酸、马尿酸、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1,5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、双羟萘酸、扑酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、十一烯酸等。此外，可以包括胺衍生物领域已知和使用的其他酸式盐。可以通过常规的已知的方法制备它们。
本发明如上述所定义的式1的化合物可以通过下列实施方案中所述的方法制备，但不限于此。
具有式1的结构的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐可以通过一种方法制备，该方法包括下列步骤：
(a)通过使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)使式4的化合物芳基化制备式3的化合物；
(b)通过使所制备的式3的化合物芳基化制备式2的化合物；和
(c)环化所制备的式2的化合物(或者，可以包括使R1脱保护的步骤)：
[式2]
[式3]
Figure BDA0000494942000000201
[式4]
Figure BDA0000494942000000202
其中在式2-4中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R9和Y5与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基，例如卤素(-F、-Cl、-Br)。
具有式5的结构的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐可以通过一种方法制备，所述式5是其中Y1、Y2和Y4是N的如上所定义的式1，该方法包括下列步骤：
(a)通过卤化式10的化合物制备式9的化合物；
(b)通过氰化所制备的式9的化合物制备式8的化合物；
(c)通过酰化所制备的式8的化合物制备式7的化合物；
(d)通过环化所制备的式7的化合物、然后卤化制备式6的化合物；和
(e)使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式6的化合物进行芳基化(或者，可以包括使R1脱保护的步骤)：
[式5]
Figure BDA0000494942000000203
[式6]
Figure BDA0000494942000000204
[式7]
Figure BDA0000494942000000211
[式8]
Figure BDA0000494942000000212
[式9]
[式10]
Figure BDA0000494942000000214
其中在式5-10中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基，例如卤素(-F、-Cl、-Br)、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、对甲苯磺酸酯。
具有式11的结构的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐可以通过一种方法制备，所述式11是其中Y2、Y4和Y5是N的如上所定义的式1，该方法包括下列步骤：
(a)通过使式17的化合物芳基化制备式16的化合物；
(b)通过使所制备的式16的化合物酰亚胺化制备式15的化合物；
(c)通过酰化所制备的式15的化合物制备式14的化合物；
(d)通过环化所制备的式14的化合物制备式13的化合物；
(e)通过还原所制备的式13的化合物、然后卤化制备式12的化合物；和
(f)使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式12的化合物进行芳基化(或者，可以包括使R1脱保护的步骤)：
[式11]
Figure BDA0000494942000000221
[式12]
Figure BDA0000494942000000222
[式13]
Figure BDA0000494942000000223
[式14]
Figure BDA0000494942000000224
[式15]
[式16]
Figure BDA0000494942000000226
[式17]
Figure BDA0000494942000000231
其中在式11-17中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基，例如卤素(-F、-Cl、-Br)。
具有式18的结构的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐可以通过一种方法制备，所述式18是其中Y2和Y3是N的如上所定义的式1，该方法包括下列步骤：
(a)通过使式23的化合物与式22的化合物进行弗瑞德-克来福特(Friedel-Craft)反应制备式21的化合物；
(b)通过环化所制备的式21的化合物制备式20的化合物；
(c)通过卤化所制备的式20的化合物制备式19的化合物；和
(d)使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式19的化合物进行芳基化(或者，可以包括使R1脱保护的步骤)：
[式18]
Figure BDA0000494942000000232
[式19]
Figure BDA0000494942000000233
[式20]
Figure BDA0000494942000000234
[式21]
Figure BDA0000494942000000241
[式22]
Figure BDA0000494942000000242
[式23]
Figure BDA0000494942000000243
其中在式18-23中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5和R9与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基，例如卤素(-F、-Cl、-Br)。
具有式24的结构的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐可以通过一种方法制备，所述式24是其中Y1、Y3和Y4是N的如上所定义的式1，该方法包括下列步骤：
(a)通过环化式29的化合物制备式28的化合物；
(b)通过卤化所制备的式28的化合物、然后羟基化制备式27的化合物；
(c)通过使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)使所制备的式27的化合物芳基化、然后卤化制备式26的化合物；
(d)通过使所制备的式26的化合物芳基化制备式25的化合物；和
(e)环化所制备的式25的化合物(或者，可以包括使R1脱保护的步骤)：
[式24]
Figure BDA0000494942000000244
[式25]
Figure BDA0000494942000000251
[式26]
Figure BDA0000494942000000252
[式27]
Figure BDA0000494942000000253
[式28]
Figure BDA0000494942000000254
[式29]
Figure BDA0000494942000000255
其中在式24-29中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5和R9与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基，例如卤素(-F、-Cl、-Br)。
具有式30的结构的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐可以通过一种方法制备，所述式30是其中Y2是N、Y4是O的如上所定义的式1，该方法包括下列步骤：
(a)通过酯化式37的化合物制备式36的化合物；
(b)通过使所制备的式36的化合物芳基化制备式35的化合物；
(c)通过环化所制备的式35的化合物制备式34的化合物；
(d)通过所制备的式34的化合物的烯醇化加成反应制备式33的化合物；
(e)通过环化所制备的式33的化合物制备式32的化合物；
(f)通过卤化所制备的式32的化合物制备式31的化合物；和
(g)使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式31的化合物进行芳基化(或者，可以包括使R1脱保护的步骤)：
[式30]
Figure BDA0000494942000000261
[式31]
Figure BDA0000494942000000262
[式32]
[式33]
Figure BDA0000494942000000264
[式34]
Figure BDA0000494942000000265
[式35]
Figure BDA0000494942000000271
[式36]
Figure BDA0000494942000000272
[式37]
Figure BDA0000494942000000273
其中在式30-37中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9与式1中所定义的相同；P表示保护基，例如对-甲氧基苄基、3',5'-二甲氧基苄基、三-甲氧基苄基；且Z表示反应性离去基，例如卤素(-F、-Cl、-Br)。
具有式38的结构的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐可以通过一种方法制备，所述式38是其中Y1是N且Y2和Y3各自独立地是C或N的如上所定义的式1，该方法包括下列步骤：
(a)通过式42的化合物与式41的化合物的铃木(Suzuki)偶合反应制备式40的化合物；
(b)通过卤化所制备的式40的化合物制备式39的化合物；和
(c)使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式39的化合物进行芳基化(或者，可以包括使R1脱保护的步骤)：
[式38]
[式39]
Figure BDA0000494942000000281
[式40]
Figure BDA0000494942000000282
[式41]
Figure BDA0000494942000000283
[式42]
Figure BDA0000494942000000284
其中在式38-42中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4和R5与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基，例如卤素(-F、-Cl、-Br)。
具有式43的结构的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐可以通过一种方法制备，所述式43是其中Y5是N的如上所定义的式1，该方法包括下列步骤：
(a)通过式47的化合物的吡咯化制备式46的化合物；
(b)通过环化所制备的式46的化合物制备式45的化合物；
(c)通过卤化所制备的式45的化合物制备式44的化合物；和
(d)使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式44的化合物进行芳基化(或者，可以包括使R1脱保护的步骤)：
[式43]
Figure BDA0000494942000000285
[式44]
Figure BDA0000494942000000291
[式45]
Figure BDA0000494942000000292
[式46]
Figure BDA0000494942000000293
[式47]
Figure BDA0000494942000000294
其中在式43-47中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4和R5与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基，例如卤素(-F、-Cl、-Br)。
本发明式1的化合物具有极佳的人组胺4受体(hH4R)抑制活性。因此，本发明还提供了包含有效量的式1的化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐和药学上可接受的载体的药物组合物。
本发明的药物组合物可以通过混合有效量的式1的化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐与药学上可接受的载体、粘合剂、稳定剂和/或稀释剂制备。此外，当制备注射液体形式的本发明的药物组合物时，可以将药学上可接受的缓冲剂、溶解佐剂和/或等渗剂与式1的化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐混合。
由于本发明的药物组合物显示强人组胺4受体(hH4R)抑制活性，所以其用于治疗或预防炎性疾病、过敏反应、疼痛、鼻息肉、鼻炎、慢性鼻窦炎、鼻充血、鼻瘙痒、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病、湿疹、瘙痒症、皮肤瘙痒、荨麻疹、特发性慢性荨麻疹、硬皮病、结膜炎、角膜结膜炎、眼部炎症、干眼病、心功能障碍、心律失常、动脉粥样硬化、多发性硬化、炎性肠病(包括结肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎)、炎性痛、神经性疼痛、骨关节炎疼痛、自身免疫性甲状腺病、免疫介导的(也称作I型)糖尿病、狼疮、术后粘连、前庭障碍和癌症。
可以通过使用本领域已知或可利用的制备技术、适合的药用赋形剂将本发明的药物组合物制备成包含一个或多个药物活性剂单位剂量的药物组合物。在本发明的方法中，可以通过适合的递送途径给予该组合物，例如口服或胃肠外、经皮、直肠、局部或眼部给药或通过吸入。药物制剂可以为片剂、胶囊、小药囊、包糖衣丸剂、粉末、颗粒、锭剂、再溶解粉末、液体制剂或栓剂。例如，可以将组合物配制成静脉内注射、喷雾、局部或口服给药的形式。
在制备口服剂型的制剂的情况中，可以使用任意常规的药用载体。例如，可以将水、二醇类、油、醇类等用作口服液体制剂情况中的载体，例如混悬液、糖浆剂、酏剂和溶液；可以将淀粉、糖类、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等用作固体制剂情况中的载体，例如粉末、丸剂、胶囊和片剂。由于给药的便利性，所以片剂和胶囊是最便利的剂型，优选将片剂和胶囊制备成肠溶衣制剂。
在胃肠外制剂的情况中，通常使用无菌水，且还可以包含其他成分，例如溶解助剂。例如，可以根据公知技术，通过使用适合的分散剂、湿润剂或助悬剂制备用于注射的无菌的基于水或油的混悬液。用于该目的的溶剂包括水、林格液和等渗NaCl溶液，通常还将无菌固定油用作溶剂或混悬介质。任意无刺激性固定油包括单酸甘油酯类和二脂酰甘油酯类可以用于该目的，脂肪酸例如油酸可以用于注射剂。
在经皮制剂的情况中，可以将渗透促进剂和/或适合的湿润剂用作载体，任选地与适合的对皮肤无刺激性的添加剂组合。作为这种添加剂，可以选择有助于促进通过皮肤给予和/或制备期望的组合物的那些。可以通过不同方式给予经皮制剂，例如透皮贴剂、点滴治疗剂或软膏剂。
可以根据患者的疾病、病情、年龄、体重和给药形式适当地确定本发明药物组合物的给药时间和剂量。就成年人而言，药物组合物的给药量为0.1～2,000mg，优选1～200mg/天，分单剂量或多剂量给予，但不限于此。
由于本发明的药物组合物显示强人组胺4受体(hH4R)抑制活性，所以其用于治疗或预防炎性疾病、过敏反应、疼痛、鼻息肉、鼻炎、慢性鼻窦炎、鼻充血、鼻瘙痒、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病、湿疹、瘙痒症、皮肤瘙痒、荨麻疹、特发性慢性荨麻疹、硬皮病、结膜炎、角膜结膜炎、眼部炎症、干眼病、心功能障碍、心律失常、动脉粥样硬化、多发性硬化、炎性肠病(包括结肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎)、炎性痛、神经性疼痛、骨关节炎疼痛、自身免疫性甲状腺病、免疫介导的(也称作I型)糖尿病、狼疮、术后粘连、前庭障碍和癌症。
除非另有描述，否则本发明中所述的烷基部分和其他基团(例如，烷氧基)的烷基部分可以为直链或支链种类。此外，卤素包括氟、氯、溴和碘。
本发明式1的化合物可以是外消旋体。可以通过使用常规的分离方法将该外消旋体分离成其相应的异构体，所述方法例如为填充了正相硅胶(Merck，0.040～0.063mm和0.063～0.200mm)的正相柱色谱法、填充了胺硅胶(chromatorex，100～200目)的正相柱色谱法或制备型加压反相柱色谱法(Yonglin，SDV30+)，其中使用相应的溶剂，优选己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷和甲醇在正相中的溶剂混合物和水和乙腈在反相中的溶剂混合物。
本发明式1的化合物还可以形成药学上可接受的盐。这种药学上可接受的盐包括：衍生自酸的酸加成的盐，所述的酸形成无毒性的包含药学上可接受的阴离子的加成盐─例如，无机酸，例如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、氢碘；有机酸，例如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸或三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸、磺酸例如甲磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、萘磺酸；和碱金属例如钠、钾等的盐。此外，可以包括芳香脒衍生物和内酰胺衍生物领域中公知和使用的酸或碱盐。可以使用常规方法制备所述盐。
本发明式1的化合物可以通过下列方法制备，因此，本发明还提供了式1的化合物的制备方法。
更具体地，可以通过下文中各自所述的方法1-8制备式1的化合物，但不限于此。
方法1
可以通过包含下列步骤的方法制备具有下式2的结构的化合物，所述的下式2为如上述所定义的式1，其中Y2和Y5是N：通过使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)使式4的化合物芳基化制备式3的化合物；通过使所制备的式3的化合物芳基化制备式2的化合物；和环化所制备的式2的化合物:
[式2]
[式3]
Figure BDA0000494942000000322
[式4]
其中在式2-4中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基，优选卤原子(-F、-Cl、-Br)。
方法1更具体地描述如下。
可以用作原料的式2、3和4的化合物可以根据本领域的公知方法制备(例如，J.Med.Chem.1990，33，2240-2254，J.Med.Chem.1997，40，2053-2063)。
通过使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)使式4的化合物芳基化制备式3的化合物根据常规方法在适合的溶剂和碱的存在下进行。
对反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是二氯甲烷。
下一步通过使所制备的式3的化合物芳基化制备式2的化合物根据常规方法在适合的溶剂的存在下进行。
一般而言，对反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是乙醇。
下一步通过环化所制备的式2的化合物制备式1的化合物根据常规方法在适合的溶剂的存在下进行。
对反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是乙醇。
该环化反应使用原甲酸三甲酯或原甲酸三乙酯在50～200℃进行0.1-24小时，优选在80℃条件下进行1小时。
上述式2的化合物的制备方法更具体地描述在下文的实施例中。
方法2
可以通过包含下列步骤的方法制备具有下式5的结构的化合物，所述的下式5为如上述所定义的式1，其中Y1、Y2和Y4是N：通过卤化下式10的化合物制备化合物式9；通过氰化所制备的式9的化合物制备式8的化合物；通过酰化所制备的式8的化合物制备式7的化合物；通过环化所制备的式7的化合物、然后卤化制备式6的化合物；和使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式6的化合物进行芳基化：
[式5]
Figure BDA0000494942000000341
[式6]
Figure BDA0000494942000000342
[式7]
[式8]
Figure BDA0000494942000000352
[式9]
Figure BDA0000494942000000353
[式10]
Figure BDA0000494942000000354
其中在式5-10中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9与,式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基，优选卤原子(-F、-Cl、-Br)、甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯和对甲苯磺酸酯。
方法2更具体地描述如下。
用作原料的式5、6、7、8、9和10的化合物可以根据本领域的公知方法制备。
通过卤化式10的化合物制备式9的化合物根据常规方法在适合的溶剂的存在下进行。
对反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是氯仿。
用于反应的典型卤化剂包括溴、三氯化磷、磷酰氯、氧溴化磷、苯基膦酰氯和五氯化磷。优选溴。该反应可以在50-200℃进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步通过氰化所制备的式9的化合物制备式8的化合物根据常规方法在适合的溶剂和氰化剂的存在下进行。
对反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是N-甲基吡咯烷酮。
用于反应的典型的氰化剂包括KCN、NaCN、Zn(CN)2、CuCN、(CH3)2C(OH)CN和TMSCN。优选Zn(CN)2。该反应可以在50-200℃进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步通过酰化所制备的式8的化合物制备式7的化合物根据常规方法在适合的溶剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是2-丁酮。
下一步通过环化所制备的式7的化合物、然后卤化制备式6的化合物根据常规方法在适合的溶剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是二苯醚。
用于反应的典型卤化剂包括三氯化磷、磷酰氯、氧溴化磷、苯基膦酰氯和五氯化磷。优选磷酰氯。该反应可以在50-200℃进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步通过使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)使所制备的式6的化合物芳基化制备式5的化合物根据常规方法在适合的溶剂和碱的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
上述式5的化合物制备方法更具体地描述在如下实施例中。
方法3
可以通过包含下列步骤的方法制备具有下式11的结构的化合物，所述的下式11为如上述所定义的式1，其中Y2、Y4和Y5是N：通过使式17的化合物芳基化制备式16的化合物；通过使所制备的式16的化合物酰亚胺化制备式15的化合物；通过酰化所制备的式15的化合物制备式14的化合物；通过环化所制备的式14的化合物制备式13的化合物；通过还原所制备的式13的化合物、然后卤化制备式12的化合物；和使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式12的化合物进行芳基化：
[式11]
Figure BDA0000494942000000381
[式12]
Figure BDA0000494942000000382
[式13]
Figure BDA0000494942000000383
[式14]
Figure BDA0000494942000000384
[式15]
Figure BDA0000494942000000391
[式16]
Figure BDA0000494942000000392
[式17]
Figure BDA0000494942000000393
其中在式11-17中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基，优选卤原子(-F、-Cl、-Br)。
方法3更具体地描述如下。
用作原料的式11、12、13、14、15、16和17的化合物可以根据本领域公知的方法制备。
通过使式17的化合物芳基化制备式16的化合物根据常规方法在适合的溶剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是乙醇。
下一步通过使所制备的式16的化合物酰亚胺化制备式15的化合物根据常规方法在适合的溶剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是吡啶。
下一步通过使所制备的式15的化合物酰化制备式14的化合物根据常规方法在适合的溶剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是乙醚。
下一步通过通过环化所制备的式14的化合物制备式13的化合物根据常规方法在适合的溶剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是甲苯。
该反应可以在50-200℃下进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步通过还原所制备的式13的化合物、然后卤化制备式12的化合物根据常规方法在适合的溶剂、还原剂和卤化剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是乙酸。
用于该反应的典型还原剂包括披钯碳催化剂(5％w/w)、披钯碳催化剂(10％w/w)、阮内镍、锌和铁、特别优选铁。该反应可以在50-200℃下进行约0.1-24小时，但不限于此。
此外，用于反应的典型卤化剂包括三氯化磷、磷酰氯、氧溴化磷、苯基膦酰氯和五氯化磷。优选磷酰氯。该反应可以在50-200℃下进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步通过使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)使所制备的式12的化合物芳基化制备式11的化合物根据常规方法在适合的溶剂和碱的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
上述式11的化合物的制备方法更具体地描述在如下实施例中。
方法4
可以通过包含下列步骤的方法制备具有下式18的结构的化合物，所述的下式18为如上述所定义的式1，其中Y2和Y3是N：通过下式23的化合物与下式22的化合物的弗瑞德-克来福特反应制备下式21的化合物；通过环化所制备的式21的化合物制备式20的化合物；通过卤化所制备的式20的化合物制备式19的化合物；和使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式19的化合物进行芳基化：
[式18]
[式19]
[式20]
Figure BDA0000494942000000423
[式21]
Figure BDA0000494942000000424
[式22]
Figure BDA0000494942000000431
[式23]
Figure BDA0000494942000000432
其中在式18-23中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基，优选卤原子(-F、-Cl、-Br)。
方法4更具体地描述如下。
用作原料的式18、19、20、21、22和23的化合物可以根据本领域公知的方法制备。
通过式23的化合物与式22的化合物的弗瑞德-克来福特反应制备式21的化合物根据常规方法在适合的溶剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是二氯甲烷。
下一步通过环化所制备的式21的化合物制备下式20的化合物根据常规方法在适合的溶剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是乙醇。
该反应可以在50-200℃下进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步通过卤化所制备的式20的化合物制备式19的化合物根据常规方法在适合的溶剂和卤化剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是甲苯。本反应中可以不使用溶剂。
用于反应的典型卤化剂包括三氯化磷、磷酰氯、氧溴化磷、苯基膦酰氯和五氯化磷。优选磷酰氯。该反应可以在50-200℃下进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步通过使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式19的化合物进行芳基化制备式18的化合物芳基化根据常规方法在适合的溶剂和碱的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
上述式18的化合物的制备方法更具体地描述在如下实施例中。
方法5
可以通过包含下列步骤的方法制备具有下式24的结构的化合物，所述的下式24为如上述所定义的式1，其中Y1、Y3和Y4是N：通过环化下式29的化合物制备下式28的化合物；通过卤化所制备的式28的化合物、然后羟基化制备式27的化合物；通过使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)使制备的式27的化合物芳基化、然后卤化制备式26的化合物；通过使所制备的式26的化合物芳基化制备式25的化合物；和环化所制备的式25的化合物:
[式24]
Figure BDA0000494942000000451
[式25]
Figure BDA0000494942000000452
[式26]
Figure BDA0000494942000000453
[式27]
Figure BDA0000494942000000454
[式28]
Figure BDA0000494942000000461
[式29]
Figure BDA0000494942000000462
其中在式24-29中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基，优选卤原子(-F、-Cl、-Br)。
方法5更具体地描述如下。
用作原料的式24、25、26、27、28和29的化合物可以根据本领域公知的方法制备。
通过环化式29的化合物制备式28的化合物根据常规方法在适合的溶剂和环化剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是二噁烷。
用于该反应的典型环化剂包括双光气和三光气。优选双光气。该反应可以在50-200℃下进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步通过卤化所制备的式28的化合物、然后羟基化制备式27的化合物根据常规方法在适合的溶剂、卤化剂和羟基化试剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是正丁醇。
用于反应的典型卤化剂包括三氯化磷、磷酰氯、氧溴化磷、苯基膦酰氯和五氯化磷。优选磷酰氯。该反应可以在50-200℃下进行约0.1-24小时，但不限于此。
用于该反应的典型羟基化试剂包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙和氢氧化镁。优选氢氧化钠。该反应可以在室温下进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步通过使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)使所制备的式27的化合物芳基化、然后卤化制备式26的化合物根据常规方法在适合的溶剂和卤化剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于芳基化反应。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是乙醇。
用于反应的典型卤化剂包括三氯化磷、磷酰氯、氧溴化磷、苯基膦酰氯和五氯化磷。优选磷酰氯。该反应可以在50-200℃下进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步通过使所制备的式26的化合物芳基化制备式25的化合物根据常规方法在适合的溶剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是乙醇。
下一步通过环化所制备的式25的化合物制备式24的化合物根据常规方法在适合的溶剂和环化剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是乙醇。
用于该反应的典型的优选的环化剂包括原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯。该反应可以在50-200℃下进行约0.1-24小时，但不限于此。
上述式24的化合物的制备方法更具体地描述在如下实施例中。
方法6
可以通过包含下列步骤的方法制备具有下式30的结构的化合物，所述的下式30为如上述所定义的式1，其中Y2是N且Y4是O：通过酯化下式37的化合物制备下式36的化合物；通过使所制备的式36的化合物芳基化制备式35的化合物；通过环化所制备的式35的化合物制备式34的化合物；通过所制备的式34的化合物的烯醇化加成反应制备式33的化合物；通过环化所制备的式33的化合物制备式32的化合物；通过卤化所制备的式32的化合物制备式31的化合物；和使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式31的化合物进行芳基化：
[式30]
Figure BDA0000494942000000491
[式31]
Figure BDA0000494942000000492
[式32]
Figure BDA0000494942000000493
[式33]
Figure BDA0000494942000000494
[式34]
Figure BDA0000494942000000495
[式35]
Figure BDA0000494942000000501
[式36]
Figure BDA0000494942000000502
[式37]
Figure BDA0000494942000000503
其中在式30-37中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9与式1中所定义的相同；Z表示反应性离去基，优选卤原子(-F、-Cl、-Br)；和P表示保护基，优选对-甲氧基苄基、3',5'-二甲氧基苄基和三-甲氧基苄基。
方法6更具体地描述如下。
用作原料的式30、31、32、33、34、35、36和37的化合物可以根据本领域公知的方法制备。
通过酯化下式37的化合物制备下式36的化合物根据常规方法在适合的溶剂和酯化试剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。用于该反应的特别优选的溶剂是二氯甲烷和甲醇。
下一步通过使所制备的式36的化合物芳基化制备式35的化合物根据常规方法在适合的溶剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是乙醇。
下一步通过环化所制备的式35的化合物制备式34的化合物根据常规方法在适合的溶剂和环化剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是二噁烷。
用于该反应的典型的环化剂包括双光气和三光气。优选双光气。该反应可以在50-200℃下进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步通过所制备的式34的化合物的烯醇化加成反应制备式33的化合物根据常规方法在适合的溶剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是四氢呋喃。
该反应可以在50-200℃下进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步通过环化所制备的式33的化合物制备式32的化合物根据常规方法在适合的溶剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是乙酸。
该反应可以在50-200℃下进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步通过卤化所制备的式32的化合物制备式31的化合物根据常规方法在适合的卤化剂的存在下进行。
用于反应的典型卤化剂包括三氯化磷、磷酰氯、氧溴化磷、苯基膦酰氯和五氯化磷。优选磷酰氯。该反应可以在50-200℃下进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式31的化合物进行芳基化制备式30的化合物根据常规方法在适合的溶剂和碱的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
上述式30的化合物的制备方法更具体地描述在如下实施例中。
方法7
可以通过包含下列步骤的方法制备具有下式38的结构的化合物，所述的下式38为如上述所定义的式1，其中Y1是N、Y2和Y3各自独立地是C或N且Y1、Y2和Y3中的至少一个是N：通过下式42的化合物与下式41的化合物的铃木偶合反应制备下式40的化合物；通过卤化所制备的式40的化合物制备式39的化合物；和使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式39的化合物进行芳基化：
[式38]
Figure BDA0000494942000000531
[式39]
Figure BDA0000494942000000532
[式40]
Figure BDA0000494942000000533
[式41]
Figure BDA0000494942000000541
[式42]
Figure BDA0000494942000000542
其中在式38-42中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基，优选卤原子(-F、-Cl、-Br)。
方法7更具体地描述如下。
用作原料的式38、39、40、41和42的化合物可以根据本领域公知的方法制备。
通过式42的化合物与式41的化合物的铃木偶合反应制备式40的化合物根据常规方法在适合的溶剂和催化剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、
甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、
四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、
N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。用于反应的特别优选的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺和水。
用于反应的典型催化剂包括四(三苯膦)钯(Pd(PPh3)4)、乙酸钯(II)(Pd(OAc)2)、双(三苯膦)钯(II)二氯化物(PdCl2(PPh3)2)，[1,1-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯-钯(II)(PdCl2(dppf))、(二亚苄基丙酮)二钯(0)(Pd(dba)2)和氯化钯(II)(PdCl2)。优选四(三苯膦)钯(Pd(PPh3)4)。该反应可以在50-200℃下进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步通过卤化所制备的式40的化合物制备式39的化合物根据常规方法在适合的卤化剂的存在下进行。
用于反应的典型卤化剂包括三氯化磷、磷酰氯、氧溴化磷、苯基膦酰氯和五氯化磷。优选磷酰氯。该反应可以在50-200℃下进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式39的化合物进行芳基化制备式38的化合物根据常规方法在适合的溶剂和碱的存在下进行。
对反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是二氯甲烷。
上述式5的化合物的制备方法更具体地描述在如下实施例中。
方法8
可以通过包含下列步骤的方法制备具有下式43的结构的化合物，所述的下式43为如上述所定义的式1，其中Y5是N：通过下式47的化合物的吡咯化制备下式46的化合物；通过环化所制备的式46的化合物制备式45的化合物；通过卤化所制备的式45的化合物制备式44的化合物；和使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式44的化合物进行芳基化：
[式43]
Figure BDA0000494942000000551
[式44]
Figure BDA0000494942000000561
[式45]
[式46]
Figure BDA0000494942000000563
[式47]
Figure BDA0000494942000000564
其中在式43-47中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基，优选卤原子(-F、-Cl、-Br)。
方法8更具体地描述如下。
用作原料的式43、44、45、46和47的化合物可以根据本领域的公知方法制备。
通过式47的化合物的吡咯化制备式46的化合物根据常规方法在适合的溶剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是乙酸。该反应可以在50-200℃下进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步通过环化所制备的式46的化合物制备式45的化合物根据常规方法在适合的溶剂和环化剂的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是甲苯。
用于该反应的典型的环化剂包括双光气和三光气。优选三光气。优选磷酰氯。该反应可以在50-200℃下进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步通过卤化所制备的式45的化合物制备式44的常规方法在适合的卤化剂的存在下进行。
用于反应的典型卤化剂包括三氯化磷、磷酰氯、氧溴化磷、苯基膦酰氯和五氯化磷。优选磷酰氯。该反应可以在50-200℃下进行约0.1-24小时，但不限于此。
下一步使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式44的化合物进行芳基化制备式43的化合物根据常规方法在适合的溶剂和碱的存在下进行。
对该反应没有不良作用的常规溶剂可以用于该步骤。溶剂的优选实例包括基于醚的溶剂，例如乙醚、四氢呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、2-丁酮、二甘醇二甲醚等；基于烃的溶剂，例如苯、吡啶、甲苯、己烷、二甲苯等；基于卤代烃的溶剂，例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；基于醇的溶剂，例如甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等；基于酯的溶剂，例如乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯等；极性溶剂，例如丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、乙腈等；及其混合溶剂。特别优选的反应溶剂是N,N-二甲基乙酰胺。
本发明的有利效果
本发明的新杂环化合物与常用的人组胺4受体(hH4R)抑制剂相比显示相同或更强的组胺4受体抑制剂活性；显示对组胺亚型受体和受体、转运蛋白和膜上的离子通道各自的选择性；和具有更高的溶解度、代谢稳定性，因此，作为通过使用动物模型例如SD大鼠进行的药代动力学分析和与WO2010/030785所公开的化合物对比的结果，本发明的化合物在药代动力学特性方面显示优良的效果，例如AUCinf和最大血液浓度远高于对比化合物7-8倍以上。在症状方面，发现组胺、物质P和化合物48/80等诱导的瘙痒得到有效地抑制，即在抑制组胺诱导的炎症细胞炎症细胞例如肥大细胞和嗜酸细胞浸润方面，本发明的化合物具有远高于WO2010/030785中所公开的化合物3倍以上的优良效果。在噁唑酮诱导的特应性皮炎模型中，本发明的杂环化合物显示远比WO2010/030785所公开的化合物强的抗炎作用。尤其是在粉尘螨(dermatophagoides farina)诱导的NC/Nga小鼠特应性皮炎模型中，发现本发明的杂环化合物显示远高于免疫抑制药物他克莫司的抗炎作用，发现了对5-羟色胺3受体具有选择性的化合物。
因此，本发明的新杂环化合物和包含它们的药物组合物可以高度有效地用于治疗或预防炎性疾病、过敏反应、疼痛、鼻息肉、鼻炎、慢性鼻窦炎、鼻充血、鼻瘙痒、哮喘、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病、湿疹、瘙痒症、皮肤瘙痒、荨麻疹、特发性慢性荨麻疹、硬皮病、结膜炎、角膜结膜炎、眼部炎症、干眼病、心功能障碍、心律失常、动脉粥样硬化、多发性硬化、炎性肠病(包括结肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎)、炎性痛、神经性疼痛、骨关节炎疼痛、自身免疫性甲状腺病、免疫介导的(也称作I型)糖尿病、狼疮、术后粘连、前庭障碍和癌症。
本发明的实施方式
参照下列实施例和实验进一步详细解释本发明。然而，这些实施例和实验仅用于示例本发明，而本发明不以任何方式限于此。
下列实施例中所用的缩写如下所定义。
Figure BDA0000494942000000591
Figure BDA0000494942000000611
实施例1
3-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)2-氯-3-肼基-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2,3-二氯-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(500.0mg，2.33mmol)和一水合肼(234.0mg，4.66mmol)溶于EtOH(10.0mL)，在室温搅拌12小时，然后减压蒸馏。向其中加入Et2O以形成固体。然后过滤形成的固体，减压干燥，得到黄色固体化合物2-氯-3-肼基-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪。
LC/MS ESI(+)：210(M+1)，212(M+3)
(b)6-氯-3-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将未纯化的2-氯-3-肼基-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪和原甲酸三甲酯(5.0mL)的混合物在100℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体。然后过滤形成的固体，减压干燥，得到乳白色固体化合物6-氯-3-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(340.0mg，66％，2步)。
LC/MS ESI(+)：220(M+1)，222(M+3)
(c)3-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将6-氯-3-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(50.0mg，0.23mmol)溶于DMF(2.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入N-甲基哌嗪(48.0mg，0.48mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0-DCM:MeOH＝98:2)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物3-甲基-6-(4-甲基-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(25.0mg，38％)。
LC/MS ESI(+)：284(M+1)，286(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.83(s，1H)，8.20(m，1H)，7.82(m，1H)，4.34(bs，4H)，2.50(m，4H)，2.42(s，3H)，2.24(s，3H)
实施例2
8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)2-氯-7-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2,3-二氯-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(500.0mg，2.30mmol)溶于DCM(8.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入N-甲基哌嗪(468.0mg，2.60mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，将其倾入水中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0-99:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物2-氯-7-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪。
LC/MS ESI(+)：278(M+1)，280(M+3)
(b)8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将未纯化的2-氯-7-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(300.0mg，1.08mmol)和一水合肼(108.0mg，2.16mmol)溶于EtOH(10.0mL)，在50℃搅拌12小时，然后减压蒸馏。将该反应混合物倾入水中，用DCM萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸发，得到黄色固体化合物2-肼基-7-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪。将未纯化的2-肼基-7-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪和原甲酸三甲酯(2.0mL)的混合物在100℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝99:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(94.0mg，31％)。
LC/MS ESI(+)：284(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.99(s，1H)，8.45(m，2H)，4.37(bs，4H)，2.50(m，4H)，2.43(s，3H)，2.24(s，3H)
实施例3
4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)2-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(300.0mg，1.50mmol)溶于DMF(5.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入N-甲基哌嗪(0.3mL，2.97mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，蒸发，得到淡黄色固体化合物2-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(265.0mg，67％)。
LC/MS ESI(+)：264(M+1)，266(M+3)
(b)4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将2-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(260.0mg，0.99mmol)和一水合肼(63.0mg，1.97mmol)溶于EtOH(10.0mL)，在室温搅拌2小时，然后减压蒸馏。将该反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸发，得到黄色固体化合物2-肼基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪。将未纯化的2-肼基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪和原甲酸三甲酯(2.0mL)的混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，得到淡黄色固体化合物4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(186.0mg，70％)。
LC/MS ESI(+)：270(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.04(s，1H)，8.61-8.54(m，2H)，7.39-7.32(m，1H)，4.60-4.21(m，4H)，2.55-2.44(m，4H)，2.25(s，3H)
实施例4
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将5-氯吡啶-2,3-二胺(10000.0mg，69.65mmol)加入到草酸二乙酯(30.0mL)中，将该反应混合物在100℃搅拌12小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体。然后过滤形成的固体，减压干燥，得到亮棕色固体化合物7-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇。将未纯化的7-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇和POCl3(30.0mL)的混合物在130℃搅拌12小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入冰水中。过滤形成的固体，然后减压干燥，得到棕色固体化合物2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(13700.0mg，84％，2步)。
LC/MS ESI(+)：234(M+1)，236(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.23(d，1H，J＝2.6Hz)，8.86(d，1H，J＝2.6Hz)
(b)2,7-二氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(428.0mg，1.83mmol)和TEA(2.5mL，18.30mmol)溶于DCM(10.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入用DCM(5.0mL)稀释的N-甲基哌嗪(0.2mL，2.01mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(30.0mL)稀释。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物2,7-二氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(290.0mg，53％)。
LC/MS ESI(+)：298(M+1)，300(M+3)
(c)8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将2,7-二氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(290.0mg，0.97mmol)和一水合肼(98.0mg，1.96mmol)溶于EtOH(10.0mL)，在室温搅拌2小时，然后减压蒸馏。将该反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸发，得到黄色固体化合物7-氯-2-肼基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪。将未纯化的7-氯-2-肼基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪和原甲酸三甲酯(5.0mL)的混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(215.0mg，73％，2步)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1)，306(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.01(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.4Hz)，8.58(d，1H，J＝2.4Hz)，4.40(bs，4H)，2.53(m，4H)，2.24(s，3H)
实施例5
3-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)2,7-二氯-3-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(150.0mg，0.64mmol)、TEA(129.0mg，1.28mmol)、一水合肼(35.0mg，0.74mmol)溶于EtOH(5.0mL)，在室温搅拌12小时，然后减压蒸馏。向其中加入Et2O以形成固体。过滤形成的固体，然后减压干燥，得到黄色固体化合物2,7-二氯-3-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪。
LC/MS ESI(+)：230(M+1)，232(M+3)
(b)3-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将未纯化的2,7-二氯-3-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪和原甲酸三甲酯(2.0mL)的混合物在100℃搅拌2小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体。过滤形成的固体，得到黄色固体化合物3,6-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪。将未纯化的3,6-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪溶于DMF(2.0mL)，然后在0℃向其中缓慢地加入用DMF(1.0mL)稀释的N-甲基哌嗪(0.1mL，0.90mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，将其倾入水中，用EtOAc(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝99:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物3-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(24.0mg，12％，3步)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1)，306(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.46(s，1H)，8.22(d，1H，J＝2.4Hz)，7.93(d，1H，J＝2.4Hz)，4.54(bs，4H)，2.61(m，4H)，2.37(s，3H)
实施例6
6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(300.0mg，1.50mmol)和一水合肼(48.1mg，1.50mmol)溶于EtOH(7.0mL)，在室温搅拌2小时，然后减压蒸馏。将该反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸发，得到2-氯-3-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪。将未纯化的2-氯-3-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪和原甲酸三甲酯(2.0mL)的混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体。过滤形成的固体，然后减压干燥，得到6-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪。将未纯化的6-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪溶于DMF(5.0mL)，然后在0℃缓慢地向其中加入N-甲基哌嗪(0.3mL，2.97mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，蒸发，得到淡黄色固体化合物6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(70.0mg，17％，3步)。
LC/MS ESI(+)：270(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.51(s，1H)，8.30(dd，1H，J＝1.5Hz，J＝4.6Hz)，7.94(dd，1H，J＝1.5Hz，J＝8.0Hz)，7.44(dd，1H，J＝4.6Hz，J＝8.0Hz)，4.70-4.34(m，4H)，2.58-2.56(m，4H)，2.38(s，3H)
实施例7
8-氯-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(800.0mg，3.41mmol)和TEA(2.4mL，17.05mmol)溶于DCM(20.0mL)，然后在0℃向其中缓慢地加入用DCM(10.0mL)稀释的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(667.0mg，3.58mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，然后倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(50.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(n-Hex:EtOAc＝90:10-80:20)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(892.0mg，68％)。
LC/MS ESI(+)：384(M+1)，389(M+3)
(b)4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(892.0mg，2.32mmol)和一水合肼(244.0mg，4.87mmol)溶于EtOH(50.0mL)，在室温搅拌2小时，然后减压蒸馏。将该反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(50.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压干燥，得到黄色固体化合物4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：380(M+1)，382(M+3)
(c)4-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和原甲酸三甲酯(20.0mL)的混合物在70℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体。过滤形成的固体，然后减压干燥。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物4-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(814.0mg，90％)。
LC/MS ESI(+)：390(M+1)，392(M+3)
(d)8-氯-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将4-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(814.0mg，2.09mmol)溶于DCM(20.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(5.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后减压蒸馏。用NaHCO3水溶液(pH＝7)中和残余物，然后用DCM(50.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝90:10-80:20)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物8-氯-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(503.0mg，83％)。
LC/MS ESI(+)：290(M+1)，292(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.00(s，1H)，8.84(d，1H，J＝2.4Hz)，8.56(d，1H，J＝2.4Hz)，4.40(bs，4H)，2.88(m，4H)
实施例8
1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(200.0mg，0.85mmol)和TEA(1.2mL，8.50mmol)溶于DCM(10.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入用DCM(5.0mL)稀释的氮杂环丁烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(162.0mg，0.94mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0-99:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到棕色固体化合物(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(224.0mg，71％)。
LC/MS ESI(+)：370(M+1)，372(M+3)
(b)(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(224.0mg，0.61mmol)和一水合肼(76.0mg，1.53mmol)溶于EtOH(10.0mL)，在室温搅拌2小时，然后减压蒸馏。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到黄色固体化合物(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，41％)。
LC/MS ESI(+)：366(M+1)，368(M+3)
(c)(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.27mmol)和原甲酸三甲酯(5.0mL)的混合物在70℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到乳白色固体化合物(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，68％)。
LC/MS ESI(+)：376(M+1)，378(M+3)
(d)1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺的合成
将(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(70.0mg，0.19mmol)溶于DCM(5.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(2.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后减压蒸馏。用NaHCO3水溶液(pH＝7)中和残余物，然后用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝90:10-50:50)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(6.3mg，12％)。
LC/MS ESI(+)：276(M+1)，278(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.95(s，1H)，8.80(d，1H，J＝2.3Hz)，8.53(d，1H，J＝2.4Hz)，4.93(m，1H)，4.47(m，1H)，4.35(m，1H)，3.93(m，2H)
实施例9
(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺的合成
将(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)吡咯烷-3-胺(20.0mg，0.07mmol)和甲酸钠(20.0mg，0.29mmol)溶于甲酸/甲酰胺(1.0mL/1.0mL)，在100℃搅拌1小时，然后减压蒸馏。用NaHCO3水溶液(pH＝7)中和该反应混合物，然后用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝90:10-80:20)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(13.0mg，59％)。
LC/MS ESI(+)：318(M+1)，320(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.15(s，1H)，8.59(d，1H，J＝2.2Hz)，8.01(d，1H，J＝2.3Hz)，4.90(m，1H)，4.40-3.60(m，3H)，2.90(m，1H)，2.39(s，3H)，2.37(s，3H)，2.30(m，1H)，2.00(m，1H)
实施例10
(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺的合成
(a)(R)-(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(100.0mg，0.43mmol)和TEA(0.6mL，4.30mmol)溶于DCM(10.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入用DCM(5.0mL)稀释的(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(94.0mg，0.47mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，然后倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物(R)-(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(169.0mg，99％)。
LC/MS ESI(+)：398(M+1)，400(M+3)
(b)(R)-(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(R)-(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(169.0mg，0.42mmol)和一水合肼(53.0mg，1.05mmol)溶于EtOH(5.0mL)，在室温搅拌2小时，然后减压蒸馏，得到黄色固体化合物(R)-(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：394(M+1)，396(M+3)
(c)(R)-(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的(R)-(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和原甲酸三甲酯(5.0mL)的混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到乳白色固体化合物(R)-(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：404(M+1)，406(M+3)
(d)(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺的合成
将未纯化的(R)-(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯溶于DCM(3.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(1.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后减压蒸馏。用NaHCO3水溶液(pH＝7)中和残余物，然后用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝90:10-50:50)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(58.6mg，45％，3步)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1)，306(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.97(s，1H)，8.80(d，1H，J＝2.4Hz)，8.53(d，1H，J＝2.4Hz)，4.50-4.20(m，2H)，3.90-3.40(m，2H)，3.30(m，1H)，2.32(s，3H)，2.20-1.80(m，2H)
实施例11
(R)-1-(3-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺的合成
如实施例10中所述制备乳白色固体化合物(R)-1-(3-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(18.0mg，14％)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1)，306(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.84(s，1H)，8.31(d，1H，J＝2.2Hz)，8.04(d，1H，J＝2.2Hz)，4.50-4.20(m，2H)，3.90-3.50(m，2H)，3.30(m，1H)，2.33(s，3H)，2.20-1.80(m，2H)
实施例12
8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将5-溴吡啶-2,3-二胺(5000.0mg，2.66mmol)加入到草酸二乙酯(20.0mL)中，将该混合物在120℃搅拌12小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体。然后过滤形成的固体，减压干燥，得到淡棕色固体化合物7-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇。将未纯化的7-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇和POCl3(20.0mL)的混合物在130℃搅拌12小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入冰水中，形成固体。过滤形成的固体，然后减压干燥，得到棕色固体化合物7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(6500.0mg，72％，2步)。
LC/MS ESI(+)：278(M+1)，280(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.28(d，1H，J＝2.4Hz)，8.99(d，1H，J＝2.4Hz)
(b)7-溴-2-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(1000.0mg，3.59mmol)和TEA(5.0mL，35.90mmol)溶于DCM(20.0mL)，在-10℃向其中缓慢地加入用DCM(1.0mL)稀释的N-甲基哌嗪(0.2mL，2.01mmol)。将该反应混合物搅拌12小时，然后倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物7-溴-2-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(1000.0mg，81％)。
LC/MS ESI(+)：342(M+1)，344(M+3)
(c)8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将7-溴-2-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(413.0mg，0.12mmol)和一水合肼(150.0mg，0.30mmol)溶于EtOH(10.0mL)，在室温搅拌4小时，然后减压蒸馏。向其中加入Et2O以形成固体。然后过滤形成的固体，减压干燥，得到黄色固体化合物7-溴-2-肼基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪。将未纯化的7-溴-2-肼基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪和原甲酸三甲酯(10.0mL)的混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体。然后过滤形成的固体，减压干燥。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0-95:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(368.0mg，29％，3步)。
LC/MS ESI(+)：348(M+1)，350(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.01(s，1H)，8.95(d，1H，J＝2.3Hz)，8.63(d，1H，J＝2.2Hz)，4.40(bs，4H)，2.53(m，4H)，2.24(s，3H)
实施例13
4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-腈的合成
将8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(50.0mg，0.14mmol)、Zn(CN)2(17.0mg，0.14mmol)和Pd(PPh3)4(33.0mg，0.01mmol)溶于DMF(1.0mL)，使其在微波反应器中在60W、90℃的条件下反应2小时，然后冷却至室温。然后将该反应混合物倾入水中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0-95:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-腈(6.0mg，13％)。
LC/MS ESI(+)：295(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.01(s，1H)，9.13(d，1H，J＝2.0Hz)，8.93(d，1H，J＝2.0Hz)，4.88(bs，2H)，4.14(bs，2H)，2.51(m，4H)，2.26(s，3H)
实施例14
8-氯-1-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)2,7-二氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(200.0mg，0.85mmol)和TEA(1180.0μL，8.53mmol)溶于DCM(8.5mL)，在-20℃向其中缓慢地加入用DCM(0.5mL)稀释的N-甲基哌嗪(220.0μL，0.94mmol)。将该反应混合物在-20℃搅拌12小时，然后倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无Na2SO4水干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝99:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物2,7-二氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(110.0mg，43％)。
LC/MS ESI(+)：298(M+1)，300(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：8.94(d，1H，J＝2.7Hz)，8.51(d，1H，J＝2.7Hz)，3.61(m，4H)，2.52(m，4H)，2.25(s，3H)。
(b)7-氯-2-肼基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2,7-二氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(100.0mg，0.36mmol)和一水合肼(46.0μL，0.84mmol)溶于EtOH(3.0mL)，在室温搅拌12小时，然后减压蒸发，得到黄色固体化合物7-氯-2-肼基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(50.0mg，57％)。
LC/MS ESI(+)：294(M+1)，296(M+3)
(c)8-氯-1-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将未纯化的7-氯-2-肼基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(50.0mg，0.17mmol)和原乙酸三甲酯(1.0mL)的混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝95:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物8-氯-1-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(30.0mg，56％)。
LC/MS ESI(+)：318(M+1)，320(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.56(d，1H，J＝2.4Hz)，8.42(d，1H，J＝2.4Hz)，4.36(m，4H)，3.02(s，3H)，2.49(m，4H)，2.25(s，3H)
实施例15
8-氯-1-甲基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(200.0mg，0.85mmol)和TEA(1.2mL，8.53mmol)溶于DCM(8.5mL)，在-20℃向其中缓慢地加入用DCM(0.5mL)稀释的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(174.7mg，0.94mmol)。将该反应混合物在-20℃搅拌12小时，然后倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110.0mg，64％)。
LC/MS ESI(+)：384(M+1)，386(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.96(d，1H，J＝2.4Hz)，8.54(d，1H，J＝2.4Hz)，3.61(m，4H)，3.54(m，4H)，1.43(s，9H)
(b)4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(110.0mg，0.29mmol)和一水合肼(35.0μL，0.72mmol)溶于EtOH(2.0mL)，在室温搅拌12小时，然后减压蒸发，得到黄色固体化合物4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(55.0mg，51％)。
LC/MS ESI(+)：380(M+1)，382(M+3)
(c)4-(8-氯-1-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(55.0mg，0.15mmol)和原乙酸三甲酯(0.7mL)的混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O和n-Hex(30.0mL)以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到4-(8-氯-1-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35.0mg，60％)。
(d)8-氯-1-甲基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将未纯化的4-(8-氯-1-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(35.0mg，0.09mmol)溶于DCM(2.0mL)，在室温向其中缓慢地加入TFA(0.5mL)，然后在室温搅拌2小时。减压蒸馏该反应混合物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝80:20)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物8-氯-1-甲基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(9.0mg，35％)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1)，306(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.55(m，1H)，8.42(m，1H)，4.34(m，4H)，3.04(s，3H)，2.87(m，4H)
实施例16
8-溴-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)4-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(1000.0mg，2.33mmol)和TEA(3.3mL，23.30mmol)溶于DCM(20.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入用DCM(10.0mL)稀释的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(478.0mg，2.56mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，然后倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物4-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：428(M+1)，430(M+3)
(b)4-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的4-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和一水合肼(292.0mg，5.83mmol)溶于EtOH(50.0mL)，在室温搅拌12小时，然后减压蒸馏。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到黄色固体化合物4-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：424(M+1)，426(M+3)
(c)4-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的4-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和原甲酸三甲酯(10.0mL)的混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到黄色固体化合物4-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：434(M+1)，436(M+3)
(d)8-溴-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将未纯化的4-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于DCM(8.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(2.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后减压蒸馏。用NaHCO3水溶液中和残余物(pH＝7)，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝99:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物8-溴-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(270.0mg，35％，3步)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)，336(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.01(s，1H)，8.94(d，1H，J＝2.3Hz)，8.63(d，1H，J＝2.2Hz)，4.36(bs，4H)，2.89(m，4H)
实施例17
7,8-二氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)5,6-二氯吡啶-2,3-二胺的合成
将5-氯-3-硝基吡啶-2-胺(2000.0mg，11.52mmol)和SnCl2(8740.0mg，46.09mmol)加入到浓HCl(20.0mL)中，然后在80-100℃搅拌0.5小时。用饱和1N NaOH水溶液中和该反应混合物(pH＝7)，然后用EtOAc(200.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(n-Hex:EtOAc＝90:10)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物5,6-二氯吡啶-2,3-二胺(1000.0mg，49％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：6.80(s，1H)，6.04(s，2H)，5.11(s，2H)
(b)2,3,6,7-四氯吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将5,6-二氯吡啶-2,3-二胺(1000.0mg，5.62mmol)加入到草酸二乙酯(20.0mL)中，将该在120℃搅拌12小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，减压干燥，得到棕色固体化合物6,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3(1H,4H)-二酮。将未纯化的6,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3(1H,4H)-二酮和POCl3(20.0mL)的混合物在130℃搅拌48小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入冰水中以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到棕色固体化合物2,3,6,7-四氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(1200.0mg，72％，2步)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.09(s，1H)
(c)2,6,7-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2,3,6,7-四氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(190.0mg，0.71mmol)和TEA(1.0mL，7.10mmol)溶于DCM(8.0mL)，在-20℃向其中缓慢地加入用DCM(2.0mL)稀释的N-甲基哌嗪(85.0mg，0.85mmol)，搅拌12小时。将该反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏，得到黄色固体化合物2,6,7-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪。
LC/MS ESI(+)：332(M+1)，334(M+3)
(d)7,8-二氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将未纯化的2,6,7-三氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪和一水合肼(89.0mg，1.78mmol)溶于EtOH(10.0mL)，在室温搅拌12小时，然后减压蒸馏，得到黄色固体化合物6,7-二氯-2-肼基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪。将未纯化的6,7-二氯-2-肼基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪和原甲酸三甲酯(5.0mL)的混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物7,8-二氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(107.0mg，45％，3步)。
LC/MS ESI(+)：338(M+1)，340(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.99(s，1H)，9.01(s，1H)，4.80-3.80(m，4H)，2.51(m，4H)，2.24(s，3H)
实施例18
1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(100.0mg，0.43mmol)溶于DCM(4.2mL)，在0℃向其中加入氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(88.0mg，0.47mmol)和TEA(0.2mL，1.28mmol)，然后搅拌1小时。从反应混合物中减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc:n-Hex＝1:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(118.0mg，72％)。
LC/MS ESI(+)：384(M+1)，386(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.83(d，1H，J＝2.4Hz)，8.40(d，1H，J＝2.4Hz)，4.86(m，1H)，4.62(m，2H)，4.48(m，2H)，2.90(s，3H)，1.41(s，9H)
(b)(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(116.0mg，0.30mmol)溶于EtOH(4.2mL)，然后向其中加入一水合肼(24.0μL，0.76mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到黄色固体化合物(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(114.0mg，100％)。
LC/MS ESI(+)：380(M+1)，382(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：7.77(bs，1H)，7.25(bs，1H)，7.05(m，3H)，4.65(m，2H)，4.46(m，1H)，4.24(m，2H)，2.86(s，3H)，1.40(s，9H)
(c)(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(119.0mg，0.31mmol)溶于原甲酸三甲酯(1.5mL)，然后在75℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，然后减压干燥，得到黄色固体化合物(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120.0mg，98％)。
LC/MS ESI(+)：390(M+1)，392(M+3)
(d)1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120.0mg，0.31mmol)溶于DCM(0.6mL)，然后向其中加入TFA(0.4mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。然后从反应混合物中减压除去溶剂。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:60)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(50.0mg，57％)。
LC/MS ESI(+)：290(M+1)，292(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.95(s，1H)，8.81(d，1H，J＝2.4Hz)，8.54(d，1H，J＝2.4Hz)，4.89(m，1H)，4.43(m，2H)，3.99(m，1H)，3.71(m，1H)，2.29(s，3H)
实施例19
(S)-8-氯-4-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)(S)-4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(200.0mg，0.85mmol)和TEA(1180.0μL，8.53mmol)溶于DCM(8.5mL)，在-20℃向其中缓慢地加入用DCM(0.5mL)稀释的(S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(187.8mg，0.94mmol)。将该反应混合物在-20℃搅拌12小时，倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc:n-Hex＝30:70)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(S)-4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(233.0mg，67％)。
LC/MS ESI(+)：398(M+1)，400(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.96(d，1H，J＝2.7Hz)，8.54(d，1H，J＝2.7Hz)，4.30(m，1H)，4.09(m，2H)，3.88(m，1H)，3.20(m，2H)，3.04(m，1H)，1.43(s，9H)，1.24(d，3H，J＝6.6Hz)
(b)(S)-4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将(S)-4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(230.0mg，0.58mmol)和一水合肼(70.0μL，1.44mmol)溶于EtOH(2.0mL)。然后将该混合物在室温减压搅拌12小时，得到黄色固体化合物(S)-4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(220.0mg，97％)。
LC/MS ESI(+)：394(M+1)，396(M+3)
(c)(S)-4-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的(S)-4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150.0mg，0.38mmol)和原甲酸三甲酯(2.0mL)的混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到(S)-4-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150.0mg，81％)。
(d)(S)-8-氯-4-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将未纯化的(S)-4-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(150.0mg，0.37mmol)溶于DCM(1.0mL)。在室温向其中缓慢地加入TFA(0.2mL)，然后在室温搅拌2小时。减压蒸馏该反应混合物。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝95:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(S)-8-氯-4-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(70.0mg，63％)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1)，306(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.15(s，1H)，8.61(d，1H，J＝2.4Hz)，8.04(d，1H，J＝2.4Hz)，6.24(m，1H)，5.21(m，1H)，3.02(m，5H)，1.21(d，3H，J＝6Hz)
实施例20
(S)-8-氯-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将获自实施例19(d)的(S)-8-氯-4-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(50.0mg，0.16mmol)和37％甲醛(73.5μL，0.99mmol)溶于MeOH(0.5mL)。向其中缓慢地加入NaBH4(37.0mg，0.99mmol)，然后在室温搅拌12小时。将盐水倾入该反应混合物中，用DCM(30.0mL)萃取，用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，然后减压蒸馏。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得到黄色固体化合物(S)-8-氯-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(70.0mg，48％)。
LC/MS ESI(+)：318(M+1)，320(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.15(s，1H)，8.62(d，1H，J＝2.4Hz)，8.03(d，1H，J＝2.1Hz)，6.06(m，1H)，5.12(m，1H)，3.56(m，2H)，2.99(m，1H)，2.37(m，5H)，1.22(d，3H，J＝6.3Hz)
实施例21
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-腈的合成
将7,8-二氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(10.0mg，0.03mmol)、Zn(CN)2(4.0mg，0.03mmol)和Pd(PPh3)4(3.0mg，0.003mmol)溶于DMF(1.0mL)。将该混合物在微波反应器中在60W、100℃条件下反应1小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入水中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-腈(2.0mg，20％)。
LC/MS ESI(+)：329(M+1)，331(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.04(s，1H)，9.07(s，1H)，4.80(m，2H)，4.09(m，2H)，2.54(m，4H)，2.25(s，3H)
实施例22
8-氯-4-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将2,6-二甲基哌嗪(200.0mg，1.75mmol)和TEA(0.6mL，4.37mmol)溶于DCM(6.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入(Boc)2O(458.7mg，2.10mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝95:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色液体化合物3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(210.0mg，56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：3.95(m，2H)，2.79(m，2H)，2.33(m，2H)，1.46(s，9H)，1.07(d，6H，J＝6.3Hz)
(b)3,4,5-三甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将3,5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(200.0mg，0.93mmol)和37％甲醛(440.0μL，5.56mmol)溶于MeOH(5.0mL)，向其中缓慢地加入NaBH4(172.6mg，5.56mmol)，在室温搅拌12小时。将盐水倾入该反应混合物中，用DCM(30.0mL)萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，然后减压蒸馏。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝95:5)，得到黄色液体化合物3,4,5-三甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(57.0mg，27％)。
(c)1,2,6-三甲基哌嗪的合成
将3,4,5-三甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(57.0mg，0.25mmol)溶于DCM(1.0mL)，在室温向其中缓慢地加入TFA(0.2mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后减压蒸馏，通过胺硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝95:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色液体化合物1,2,6-三甲基哌嗪(32.0mg，100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：2.88(m，2H)，2.58(m，2H)，2.28(s，3H)，2.14(m，2H)，1.07(d，6H，J＝6Hz)
(d)2,7-二氯-3-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(58.4mg，0.25mmol)和TEA(347.0μL，2.49mmol)溶于DCM(1.0mL)，在-20℃向其中缓慢地加入在DCM(0.5mL)中的1,2,6-三甲基哌嗪(32.0mg，0.25mmol)。将该反应混合物在-20℃搅拌12小时，然后倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸发，得到黄色固体化合物2,7-二氯-3-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(23.0mg，28％)。
LC/MS ESI(+)：326(M+1)，328(M+3)
(e)7-氯-2-肼基-3-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2,7-二氯-3-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(23.0mg，0.07mmol)和一水合肼(8.0μL，0.18mmol)溶于EtOH(0.3mL)，在室温搅拌12小时，然后减压蒸发，得到黄色固体化合物7-氯-2-肼基-3-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(23.0mg，100％)。
LC/MS ESI(+)：322(M+1)，324(M+3)
(f)8-氯-4-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将未纯化的7-氯-2-肼基-3-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(23.0mg，0.07mmol)和原甲酸三甲酯(2.0mL)的混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温。向其中加Et2O入以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到8-氯-4-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(5.0mg，21％)。
LC/MS ESI(+)：332(M+1)，334(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.15(s，1H)，8.62(d，1H，J＝2.4Hz)，8.04(d，1H，J＝2.4Hz)，6.17(m，1H)，5.18(m，1H)，3.28(m，1H)，2.93(m，1H)，2.39(m，2H)，2.34(s，3H)1.26(s，6H)
实施例23
8-氯-7-乙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将7,8-二氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(20.0mg，0.06mmol)和NaOEt(5.0mg，0.07mmol)溶于EtOH(1.0mL)，使其在微波反应器中在60W、90℃条件下反应2小时，然后冷却至室温。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(DCM:MeOH＝98:2)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物8-氯-7-乙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(3.0mg，14％)。
LC/MS ESI(+)：348(M+1)，350(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.91(s，1H)，8.84(s，1H)，4.44(q，2H，J＝7.0Hz)，4.40(m，4H)，2.50(m，4H)，2.24(s，3H)，2.24(t，3H，J＝7.0Hz)
实施例24
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(200.0mg，0.72mmol)和TEA(1.0mL，7.20mmol)溶于DCM(8.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入用DCM(2.0mL)稀释的氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(147.0mg，0.79mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，然后倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，蒸发，得到棕色固体化合物(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：428(M+1)，430(M+3)
(b)(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(224.0mg，0.61mmol)和一水合肼(72.0mg，3.78mmol)溶于EtOH(10.0mL)，在室温搅拌12小时，然后减压蒸馏。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到黄色固体化合物(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：424(M+1)，426(M+3)
(c)(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和原甲酸三甲酯(10.0mL)的混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到乳白色固体化合物(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(137.0mg，45％，3步)。
LC/MS ESI(+)：434(M+1)，436(M+3)
(d)1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(87.0mg，0.20mmol)溶于DCM(4.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(1.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，减压蒸馏。用NaHCO3水溶液中和残余物(pH＝7)，然后用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝98:2)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(16.0mg，23％)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)，336(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.95(s，1H)，8.90(d，1H，J＝2.1Hz)，8.59(d，1H，J＝2.1Hz)，4.89(m，1H)，4.42(m，2H)，4.00(m，1H)，3.73(m，1H)，2.29(s，3H)
实施例25
4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-腈的合成
将(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.12mmol)、Zn(CN)2(14.0mg，0.12mmol)和Pd(PPh3)4(13.0mg，0.01mmol)溶于DMF(1.0mL)，使其在微波反应器中在60W、90℃条件下反应2小时，然后冷却至室温。然后通过胺硅胶柱色谱法(DCM:MeOH＝98:2)纯化该反应混合物。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物(1-(8-氰基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将(1-(8-氰基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯溶于DCM(4.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(1.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，然后减压蒸馏。用NaHCO3水溶液中和残余物(pH＝7)，然后用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝98:2)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-腈(10.0mg，22％)。
LC/MS ESI(+)：281(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.93(s，1H)，9.06(d，1H，J＝1.9Hz)，8.88(d，1H，J＝1.9Hz)，4.95(m，1H)，4.49(m，2H)，4.04(m，1H)，3.73(m，1H)，2.30(s，3H)
实施例26
4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-腈的合成
将8-溴-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(50.0mg，0.15mmol)、Zn(CN)2(18.0mg，0.15mmol)和Pd(PPh3)4(3.0mg，0.02mmol)溶于DMF(1.0mL)，使其在微波反应器中在60W、90℃条件下反应1小时，然后冷却至室温。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(DCM:MeOH＝98:2)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-腈(4.4mg，10％)。
LC/MS ESI(+)：281(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.98(s，1H)，9.09(d，1H，J＝2.0Hz)，8.90(d，1H，J＝2.1Hz)，4.80(m，2H)，4.05(m，2H)，2.90(m，4H)
实施例27
1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)甲基(1-(2,6,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将2,3,6,7-四氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(200.0mg，0.74mmol)和TEA(1.0mL，7.40mmol)溶于DCM(8.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入用DCM(2.0mL)稀释的氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(162.0mg，0.94mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，蒸发，得到棕色固体化合物甲基(1-(2,6,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：418(M+1)，420(M+3)
(b)(1-(6,7-二氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的甲基(1-(2,6,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯和一水合肼(37.0mg，1.85mmol)溶于EtOH(10.0mL)，然后在室温搅拌12小时，然后减压蒸馏。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到黄色固体化合物(1-(6,7-二氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：414(M+1)，416(M+3)
(c)(1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的(1-(6,7-二氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和原甲酸三甲酯(20.0mL)的混合物在70℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中缓慢地加入Et2O，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到乳白色固体化合物(1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(173.0mg，55％，3步)。
LC/MS ESI(+)：424(M++1)，426(M+3)
(d)1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将(1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(123.0mg，0.29mmol)溶于DCM(4.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(1.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，减压蒸馏。用NaHCO3水溶液中和残余物(pH＝7)，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝98:2)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(19.0mg，20％)。
LC/MS ESI(+)：324(M+1)，326(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.95(s，1H)，8.98(s，1H)，4.94(m，1H)，4.46(m，2H)，4.00(m，1H)，3.73(m，1H)，2.30(s，3H)
实施例28
8-氯-4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-腈的合成
将(1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.15mmol)、Zn(CN)2(18.0mg，0.15mmol)和Pd(PPh3)4(18.0mg，0.02mmol)溶于DMF(1.0mL)，使其在微波反应器中在60W、90℃条件下反应1小时，然后冷却至室温。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(DCM:MeOH＝98:2)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物(1-(8-氯-7-氰基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将未纯化的(1-(8-氯-7-氰基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯溶于DCM(2.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(0.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，然后减压蒸馏。用NaHCO3水溶液中和残余物(pH＝7)，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝98:2)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物8-氯-4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-腈(20.0mg，41％)。
LC/MS ESI(+)：315(M+1)，317(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.98(s，1H)，9.03(s，1H)，4.93(m，1H)，4.48(m，2H)，4.00(m，1H)，3.73(m，1H)，2.30(s，3H)
实施例29
8-氯-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)2,7-二氯-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
使2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(100.0mg，0.43mmol)和八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(60.0mg，0.47mmol)按照与实施例18(a)相同的方式反应，得到黄色固体化合物2,7-二氯-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(83.0mg，60％)。
LC/MS ESI(+)：324(M+1)，326(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.86(d，1H，J＝2.7Hz)，8.17(d，1H，J＝2.4Hz)，4.45(m，2H)，3.32(m，1H)，3.19(m，2H)，2.97(m，1H)，2.49(m，1H)，2.26(m，2H)，1.91(m，2H)，1.81(m，1H)，1.51(m，1H)
(b)7-氯-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
使2,7-二氯-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(80.0mg，0.25mmol)和一水合肼(19.0μL，0.62mmol)按照与实施例18(b)相同的方式反应，得到橙色固体化合物7-氯-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪(50.0mg，63％)。
LC/MS ESI(+)：320(M+1)，322(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.60(d，1H，J＝3.0Hz)，8.01(d，1H，J＝3.0Hz)，6.49(bs，1H)，4.20(d，2H，J＝3.0Hz)，3.94(m，2H)，3.17(m，3H)，2.87(m，1H)，2.46(m，1H)，2.22(m，2H)，1.89(m，2H)，1.78(m，1H)，1.50(m，1H)
(c)8-氯-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
在90℃使7-氯-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪(45.0mg，0.14mmol)和原甲酸三甲酯(1.0mL)按照与实施例18(c)相同的方式反应5小时，得到橙色固体化合物8-氯-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(37.0mg，79％)。
LC/MS ESI(+)：330(M+1)，332(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.16(s，1H)，8.61(d，1H，J＝2.1Hz)，8.04(d，1H，J＝2.4Hz)，6.39(m，1H)，5.50(m，1H)，3.55(m，0.5H)，3.20(m，3H)，2.90(m，0.5H)，2.42(m，1H)，2.20(m，2H)，1.88(m，3H)，1.52(m，1H)
实施例30
(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)吡咯烷-3-胺的合成
(a)(R)-(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(200.0mg，0.85mmol)和TEA(1.2mL，8.50mmol)溶于DCM(10.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入用DCM(5.0mL)稀释的(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(175.0mg，0.94mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，倾入饱和NH4Cl水溶液中，然后用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0-98:2)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(R)-(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(284.0mg，86％)。
LC/MS ESI(+)：384(M+1)，386(M+3)
(b)(R)-(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(R)-(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(284.0mg，0.74mmol)和一水合肼(92.0mg，1.85mmol)溶于EtOH(10.0mL)，在室温搅拌2小时，然后减压蒸馏，得到黄色固体化合物(R)-(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：380(M+1)，382(M+3)
(c)(R)-(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的(R)-(1-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯和原甲酸三甲酯(5.0mL)的混合物在70℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，减压干燥，得到乳白色固体化合物(R)-(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(272.0mg，94％，2步)。
LC/MS ESI(+)：390(M+1)，392(M+3)
(d)(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)吡咯烷-3-胺的合成
将(R)-(1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(272.0mg，0.70mmol)溶于DCM(20.0mL)，然后在0℃向其中缓慢地加入TFA(4.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，减压蒸馏。用NaHCO3水溶液中和残余物(pH＝7)，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无Na2SO4水干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝90:10-50:50)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)吡咯烷-3-胺(79.0mg，39％)。
LC/MS ESI(+)：290(M+1)，292(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.99(s，1H)，8.81(d，1H，J＝2.4Hz)，8.53(d，1H，J＝2.4Hz)，4.6-3.4(m，5H)，2.4-1.6(m，2H)
实施例31
9-氯-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
(a)3-溴-5-氯吡啶-2-胺的合成
将5-氯吡啶-2-胺(5000.0mg，38.90mmol)溶于CHCl3(78.0mL)，然后向其中加入Br2(2.0mL，38.90mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，减压从其中除去溶剂。将残余物溶于EtOAc，然后用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤。用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc:n-Hex＝1:9)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物3-溴-5-氯吡啶-2-胺(7500.0mg，93％)。
LC/MS ESI(+)：207(M+1)，209(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：7.98(d，1H，J＝2.1Hz)，7.66(d，1H，J＝2.1Hz)，4.93(bs，2H)
(b)2-氨基-5-氯烟腈的合成
将3-溴-5-氯吡啶-2-胺(2700.0mg，13.00mmol)溶于NMP(60.0mL)，然后向其中加入Zn(CN)2(2300.0mg，19.50mmol)和Pd(PPh3)4(1500.0mg，1.30mmol)。将该反应混合物在110℃搅拌5小时，然后冷却至室温。将水和EtOAc加入到该反应混合物中，搅拌10分钟，然后通过C盐过滤。用EtOAc萃取滤液。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc:n-Hex＝1:9)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物2-氨基-5-氯烟腈(1900.0mg，100％)。
LC/MS ESI(+)：154(M+1)，156(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.22(d，1H，J＝2.7Hz)，8.07(d，1H，J＝2.7Hz)，7.14(s，2H)
(c)9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇的合成
将2-氨基-5-氯烟腈(300.0mg，1.95mmol)溶于MEK(2.0mL)，向其中加入NaHCO3(492.0mg，5.86mmol)和甲酸氯乙酯(3.0mL)。回流该反应混合物，然后冷却至室温，过滤，然后减压干燥，得到非典型黄色化合物(5-氯-3-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯。将未纯化的(5-氯-3-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯溶于二苯基醚(2.0mL)并向其中加入乙酰肼(144.0mg，1.95mmol)。将该反应混合物在180℃搅拌30分钟，然后冷却至室温，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc:n-Hex＝1:4)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇(91.0mg，20％，2步)。
LC/MS ESI(+)：236(M+1)，238(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：12.9(s，1H)，8.73(d，1H，J＝2.4Hz)，8.58(d，1H，J＝2.4Hz)
(d)5,9-二氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
将9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇(80.0mg，0.34mmol)溶于POCl3(1.5mL)，向其中加入DIPEA(120.0μL，0.68mmol)。将该反应混合物回流12小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入冰水中，用饱和NaHCO3水溶液中和，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc:n-Hex＝1:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物5,9-二氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(30.0mg，35％)。
LC/MS ESI(+)：254(M+1)，256(M+3)
(e)9-氯-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
将5,9-二氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(28.0mg，0.11mmol)溶于DMF(1.1mL)，向其中加入N-甲基哌嗪(24.0μL，0.22mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物9-氯-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(18.0mg，51％)。
LC/MS ESI(+)：318(M+1)，320(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.84(d，1H，J＝2.4Hz)，8.63(d，1H，J＝2.4Hz)，4.12(m，4H)，2.56(s，3H)，2.54(m，4H)，2.24(s，3H)
实施例32
9-氯-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
(a)4-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将获自实施例31(d)的5,9-二氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(20.0mg，0.08mmol)溶于DMF(1.0mL)，向其中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(29.0mg，0.16mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc:n-Hex＝1:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物4-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(32.0mg，100％)。
LC/MS ESI(+)：404(M+1)，406(M+3)
(b)9-氯-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
将叔丁基-4-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸酯(30.0mg，0.07mmol)溶于DCM(0.6mL)，向其中加入TFA(0.4mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，通过胺硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物9-氯-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(22.5mg，100％)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1)，306(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.79(d，1H，J＝2.7Hz)，8.58(d，1H，J＝2.7Hz)，4.26(m，4H)，3.11(m，4H)，2.64(s，3H)
实施例33
1-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)(1-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将获自实施例31(d)的5,9-二氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(12.0mg，0.05mmol)溶于DMF(1.0mL)，向其中加入氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(17.6mg，0.09mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，从其中减压除去溶剂。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物(1-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(19.0mg，100％)。
LC/MS ESI(+)：404(M+1)，406(M+3)
(b)1-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将(1-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(18.0mg，0.04mmol)溶于DCM(0.6mL)，向其中加入TFA(0.4mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，通过胺硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物1-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(7.0mg，55％)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1)，306(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.73(d，1H，J＝2.7Hz)，8.51(d，1H，J＝2.7Hz)，4.84(m，2H)，4.38(m，2H)，3.80(m，1H)，2.60(s，3H)，2.49(s，3H)
实施例34
9-氯-2-环丙基-N,N-二乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的合成
(a)9-氯-2-环丙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇的合成
按照与实施例31(c)相同的方式由2-氨基-5-氯烟腈(500.0mg，3.26mmol)合成(5-氯-3-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯，使其与环丙烷甲酰肼(326.0mg，3.26mmol)反应，得到棕色固体化合物9-氯-2-环丙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇(37.0mg，4％，2步)。
LC/MS ESI(+)：262(M+1)，264(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：12.86(bs，1H)，8.71(d，1H，J＝2.7Hz)，8.53(d，1H，J＝2.7Hz)，2.23(m，1H)，1.09(m，2H)，0.99(m，2H)
(b)9-氯-2-环丙基-N,N-二乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺的合成
将9-氯-2-环丙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇(35.0mg，0.13mmol)溶于POCl3(1.5mL)，向其中加入TEA(37.0μL，0.27mmol)。将该反应混合物回流12小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入冰水中，用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc:n-Hex＝1:4)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物9-氯-2-环丙基-N,N-二乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(32.0mg，74％)。
LC/MS ESI(+)：317(M+1)，319(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.71(d，1H，J＝2.7Hz)，8.51(d，1H，J＝2.7Hz)，4.04(q，4H，J＝6.9Hz)，2.23(m，1H)，1.39(t，6H，J＝6.9Hz)，1.13(m，4H)
实施例35
9-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
(a)9-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮的合成
将2-氨基-5-氯烟腈(500.0mg，3.26mmol)溶于MEK(3.5mL)，向其中加入NaHCO3(820.4mg，9.77mmol)和甲酸氯乙酯(5.0mL)。将该反应混合物回流24小时，然后冷却至室温，过滤，然后减压干燥，得到非典型黄色化合物(5-氯-3-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯。将未纯化的(5-氯-3-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯溶于二苯基醚(3.5mL)，然后向其中加入甲酰肼(195.5mg，3.26mmol)。将该反应混合物在180℃搅拌1小时，然后冷却至室温，通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc:n-Hex＝1:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物9-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(63.0mg，9％)。
LC/MS ESI(+)：221(M+1)，223(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：12.95(s，1H)，8.74(d，1H，J＝2.1Hz)，8.63(d，1H，J＝2.4Hz)，8.59(s，1H)。
(b)5,9-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
将9-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5(6H)-酮(63.0mg，0.29mmol)溶于POCl3(2.0mL)，加入DIPEA(150.0μL，0.86mmol)。将该反应混合物回流12小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入冰水中，用饱和NaHCO3水溶液中和，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc:n-Hex＝1:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物5,9-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(50.4mg，72％)。
LC/MS ESI(+)：240(M+1)，241(M+3)
(c)9-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
将5,9-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(15.0mg，0.06mmol)溶于DMF(0.5mL)，向其中加入N-甲基哌嗪(10.3μL，0.09mmol)和TEA(25.0μL，0.19mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝1:19)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物9-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(6.0mg，33％)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1)，306(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.82(d，1H，J＝3.0Hz)，8.63(d，1H，J＝2.7Hz)，8.37(s，1H)，4.33(m，4H)，2.65(m，4H)，2.38(s，3H)。
实施例36
1-(9-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将获自实施例35(b)的5,9-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(15.0mg，0.06mmol)溶于DMF(0.5mL)，和TEA(25.0μL，0.19mmol)向其中加入氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(17.3mg，0.09mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，减压蒸馏，然后溶于DCM(1.0mL)，不进行纯化，然后向其中加入TFA(0.2mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，通过胺硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝1:19)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物1-(9-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(2.6mg，15％)。
LC/MS ESI(+)：290(M+1)，292(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3+MeOH-d4)；δ：8.70(d，1H，J＝2.7Hz)，8.53(d，1H，J＝2.7Hz)，8.28(d，1H，J＝2.7Hz)，4.84(m，2H)，4.45(m，2H)，3.82(m，1H)，2.46(s，3H)。
实施例37
9-氯-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
将获自实施例35(b)的5,9-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(15.0mg，0.06mmol)溶于DMF(0.5mL)，然后向其中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(16.7mg，0.09mmol)和TEA(25.0μL，0.19mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压浓缩，然后溶于DCM(1.0mL)，不进行纯化，向其中加入TFA(0.2mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，通过胺硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝1:19)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物9-氯-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(1.7mg，10％)。
LC/MS ESI(+)：290(M+1)，292(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3+MeOH-d4)；δ：8.82(d，1H，J＝2.4Hz)，8.68(d，1H，J＝2.7Hz)，8.38(s，1H)，4.51(m，4H)，3.39(m，4H)。
实施例38
9-氯-2-环丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
(a)5,9-二氯-2-环丙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
按照与实施例31(d)相同的方式将9-氯-2-环丙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇(125.0mg，0.48mmol)与POCl3(2.5mL)和DIPEA(0.2mL，0.96mmol)反应，得到乳白色固体化合物5,9-二氯-2-环丙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(90.0mg，67％)。
LC/MS ESI(+)：280(M+1)，282(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.01(d，1H，J＝2.7Hz)，8.76(d，1H，J＝2.7Hz)，2.34(m，1H)，1.22(m，4H)
(b)9-氯-2-环丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
按照与实施例31(e)相同的方式将5,9-二氯-2-环丙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(25.0mg，0.09mmol)和N-甲基哌嗪(20.0μL，0.18mmol)反应，得到乳白色固体化合物9-氯-2-环丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(22.0mg，72％)。
LC/MS ESI(+)：344(M+1)，346(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.77(d，1H，J＝2.7Hz)，8.56(d，1H，J＝2.7Hz)，4.31(t，4H，J＝5.1Hz)，2.64(t，4H，J＝5.1Hz)，2.38(s，3H)，2.25(m，1H)，1.15(m，4H)
实施例39
9-氯-2-环丙基-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
将如实施例38(a)方式得到的5,9-二氯-2-环丙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(30.0mg，0.11mmol)溶于DCM(1.0mL)，向其中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40.0mg，0.21mmol)。将该反应混合物搅拌1小时，然后加入TFA(0.8mL)，使其再反应1小时。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发。向其中加入Et2O和n-Hex，过滤得到的固体，得到乳白色固体化合物9-氯-2-环丙基-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(31.0mg，89％)。
LC/MS ESI(+)：330(M+1)，332(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.77(d，1H，J＝2.7Hz)，8.56(d，1H，J＝2.7Hz)，4.25(t，4H，J＝5.1Hz)，3.10(t，4H，J＝5.1Hz)，2.25(m，1H)，1.15(m，4H)
实施例40
9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
(a)9-氯-2-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇的合成
将2-氨基-5-氯烟腈(500.0mg，3.26mmol)溶于MEK(4.0mL)和K2CO3(1350.0mg，9.78mmol)，向其中加入MgSO4(250.0mg，1.25mmol)和氯乙基甲酸酯(6.0mL)。将该反应混合物回流24小时，然后冷却至室温，过滤，然后减压干燥，得到非典型黄色化合物(5-氯-3-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯。将未纯化的(5-氯-3-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯溶于二苯基醚(2.0mL)，加入2-甲氧基乙酰肼(271.0mg，2.61mmol)。将该反应混合物在150℃搅拌3小时，然后冷却至室温，然后通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc:n-Hex＝1:4)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物9-氯-2-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇(150.0mg，17％，2步)。
LC/MS ESI(+)：266(M+1)，268(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：12.99(s，1H)，8.74(d，1H，J＝2.4Hz)，8.64(d，1H，J＝2.7Hz)，4.63(s，2H)，3.38(s，3H)
(b)5,9-二氯-2-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
按照与实施例31(d)相同的方式将9-氯-2-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇(146.0mg，0.51mmol)与POCl3(1.5mL)和DIPEA(0.2mL，1.03mmol)反应，得到乳白色固体化合物5,9-二氯-2-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(89.0mg，61％)。
LC/MS ESI(+)：284(M+1)，286(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.06(d，1H，J＝2.4Hz)，8.87(d，1H，J＝2.7Hz)，4.85(s，2H)，3.59(s，3H)
(c)9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
按照与实施例31(e)相同的方式将5,9-二氯-2-(甲氧基甲基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(25.0mg，0.09mmol)和N-甲基哌嗪(20.0μL，0.18mmol)在DCM(1.0mL)中反应，得到乳白色固体化合物9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(18.0mg，58％)。
LC/MS ESI(+)：348(M+1)，350(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.81(d，1H，J＝2.7Hz)，8.67(d，1H，J＝2.7Hz)，4.76(s，2H)，4.33(t，4H，J＝4.8Hz)，3.57(s，3H)，2.64(t，4H，J＝4.8Hz)，2.38(s，3H)
实施例41
9-氯-2-乙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
(a)9-氯-2-乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇的合成
按照与实施例31(c)相同的方式由2-氨基-5-氯烟腈(500.0mg，3.26mmol)合成(5-氯-3-氰基吡啶-2-基)氨基甲酸乙酯，使其与乙基甲酰肼(150.0mg，1.79mmol)反应，得到黄色固体化合物9-氯-2-乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇(95.0mg，12％，2步)。
LC/MS ESI(+)：250(M+1)，252(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：12.90(s，1H)，8.72(d，1H，J＝2.7Hz)，8.59(d，1H，J＝2.7Hz)，2.86(q，2H，J＝7.5Hz)，1.35(t，3H，J＝7.5Hz)
(b)5,9-二氯-2-乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
将9-氯-2-乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-醇(92.0mg，0.37mmol)溶于POCl3(1.5mL)，向其中加入DIPEA(130.0μL，0.74mmol)。将该反应混合物回流12小时，然后冷却至室温。将氯化三乙基苄基铵(92.0mg，0.42mmol)加入到该反应混合物中，在130℃搅拌2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入冰水中，用饱和NaHCO3水溶液中和，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM)。采集包含产物的级分，蒸发，得到淡黄色固体化合物5,9-二氯-2-乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(21.0mg，21％)。
LC/MS ESI(+)：268(M+1)，270(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.12(d，1H，J＝2.7Hz)，8.96(d，1H，J＝2.7Hz)，2.99(q，2H，J＝7.5Hz)，1.35(t，3H，J＝7.5Hz)
(c)9-氯-2-乙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶的合成
按照与实施例31(e)相同的方式将5,9-二氯-2-乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(10.0mg，0.04mmol)和N-甲基哌嗪(8.3μL，0.08mmol)在DCM中反应，得到白色固体化合物9-氯-2-乙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(5.2mg，42％)。
LC/MS ESI(+)：332(M+1)，334(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.84(d，1H，J＝2.7Hz)，8.64(d，1H，J＝2.7Hz)，4.13(m，4H)，2.91(q，2H，J＝7.5Hz)，2.53(m，4H)，2.24(s，3H)，1.36(t，3H，J＝7.5Hz)
实施例42
9-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的合成
(a)6-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将2-氨基-5-氯烟酰胺(169.0mg，0.98mmol)和双光气(646.0mg，3.14mmol)溶于1,4-二噁烷(10.0mL)的混合物在120℃搅拌12小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到乳白色固体化合物6-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(163.0mg，84％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：11.59(s，2H)，8.60(d，1H，J＝2.8Hz)，8.19(d，1H，J＝2.6Hz)
(b)2,4,6-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶的合成
将6-氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(163.0mg，0.82mmol)和BPOD(2.0mL)的混合物在180℃搅拌6小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入水中，用饱和NaHCO3水溶液中和(pH＝7)，然后用EtOAc(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏，得到白色固体化合物2,4,6-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(169.0mg，88％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.97(d，1H，J＝2.8Hz)，8.49(d，1H，J＝2.8Hz)
(c)2,6-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇的合成
将2,4,6-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(90.0mg，0.38mmol)溶于1NNaOH/BuOH(0.8mL/0.8mL)，在室温搅拌2小时，然后减压蒸馏，用1NHCl水溶液中和(pH＝7)，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压，得到乳白色固体化合物2,6-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(63.0mg，76％)。
LC/MS ESI(+)：216(M+1)，218(M+3)
(d)6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮的合成
将2,6-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-醇(63.0mg，0.29mmol)和N-甲基哌嗪(0.5mL)溶于EtOH(5.0mL)的混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却至室温，减压蒸馏。将该反应混合物倾入水中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏，得到乳白色固体化合物6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(63.0mg，77％)。
LC/MS ESI(+)：280(M+1)，282(M+3)
(e)4,6-二氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶的合成
将6-氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(63.0mg，0.23mmol)和POCl3(1.0mL)的混合物在90℃搅拌12小时，然后减压蒸馏，得到棕色固体化合物4,6-二氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。
LC/MS ESI(+)：298(M+1)，300(M+3)
(f)6-氯-4-肼基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶的合成
将未纯化的4,6-二氯-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶、TEA(233.0mg，2.30mmol)和一水合肼(115.0mg，2.30mmol)溶于EtOH(10.0mL)。将该混合物在-20℃搅拌1小时，然后减压蒸馏，得到黄色固体化合物6-氯-4-肼基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶。
LC/MS ESI(+)：294(M+1)，296(M+3)
(g)9-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的合成
将未纯化的6-氯-4-肼基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶和原甲酸三甲酯(2.0mL)的混合物在100℃搅拌2小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，得到紫色固体化合物9-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(0.1mg，0.1％)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1)，306(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.54(s，1H)，8.82(s，1H)，8.76(s，1H)，3.66(bs，4H)，2.55(m，4H)，2.26(s，3H)
实施例43
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶的合成
(a)2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯的合成
将5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(500.0mg，3.28mmol)和AlCl3(2180.0mg，16.38mmol)溶于DCM(10.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入2-氯-2-氧代乙酸乙酯(44.0μL，3.93mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时。在0℃将EtOH和冰加入到该反应混合物中，然后用DCM萃取，用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏，得到黄色固体化合物2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(200.0mg，23％)。
LC/MS ESI(+)：253(M+1)，255(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：10.39(s，1H)，8.72(d，1H，J＝2.4Hz)，8.68(d，1H，J＝3Hz)，8.39(d，1H，J＝2.4Hz)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，1.45(t，3H，J＝6.9Hz)
(b)8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮的合成
将2-(5-氯-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-3-基)-2-氧代乙酸乙酯(200.0mg，0.79mmol)、甲基肼硫酸盐(228.0mg，1.58mmol)和乙酸(68.0μL，11.87mmol)溶于EtOH(2.0mL)，使其在微波反应器中在100W、120℃条件下反应30分钟，然后冷却至室温。然后向其中加入NH4Cl水溶液，用DCM萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏，通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(30.0mg，16％)。
LC/MS ESI(+)：235(M+1)，237(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：11.88(s，1H)，8.71(s，1H)，8.52(d，1H，J＝2.7Hz)，8.38(d，1H，J＝2.4Hz)，4.14(s，3H)
(c)4,8-二氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶的合成
将8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(30.0mg，0.13mmol)溶于POCl3(1.5mL)，然后向其中加入DIPEA(66.0μL，0.38mmol)。将该反应混合物回流12小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入冰水中，用饱和NaHCO3水溶液中和(pH＝7)，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压浓缩，得到固体，化合物4,8-二氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(30.0mg，90％)。
LC/MS ESI(+)：253(M+1)，255(M+3)
(d)8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶的合成
将4,8-二氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(10.0mg，0.04mmol)溶于DMF(0.3mL)，向其中加入N-甲基哌嗪(23.3μL，0.21mmol)和TEA(58.0μL，0.42mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝1:9)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(3.7mg，30％)。
LC/MS ESI(+)：317(M+1)，319(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.55(s，1H)，8.11(s，1H)，7.99(d，1H，J＝2.4Hz)，4.46(m，4H)，4.22(s，3H)，2.60(m，4H)，2.36(s，3H)
实施例44
1-(8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将4,8-二氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(10.0mg，0.04mmol)溶于DMF(0.3mL)，向其中加入氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(39.1mg，0.21mmol)和TEA(58.0μL，0.42mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，减压浓缩，溶于DCM(1.0mL)，不进行纯化，然后向其中加入TFA(0.2mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，通过胺硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物1-(8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(3.2mg，25％)。
LC/MS ESI(+)：303(M+1)，305(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3+MeOH-d4)；δ：8.47(s，1H)，8.27(s，1H)，8.13(d，1H，J＝2.4Hz)，4.89(m，2H)，4.71(m，2H)，4.23(s，3H)，3.99(m，1H)，2.76(s，3H)。
实施例45
8-氯-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶的合成
将4,8-二氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(10.0mg，0.04mmol)溶于DMF(0.3mL)，向其中加入哌嗪-1-甲酸叔丁酯(39.1mg，0.21mmol)和TEA(58.0μL，0.42mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，减压浓缩，溶于DCM(1.0mL)，不进行纯化，然后向其中加入TFA(0.2mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，通过胺硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物8-氯-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(2.0mg，16％)。
LC/MS ESI(+)：303(M+1)，305(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.50(d，1H，J＝2.7Hz)，8.16(s，1H)，8.04(d，1H，J＝2.7Hz)，4.52(m，4H)，4.20(s，3H)，3.17(m，4H)。
实施例46
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪的合成
(a)2,7-二氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(500.0mg，2.13mmol)和TEA(3.1mL，21.30mmol)溶于DCM(15.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入用DCM(5.0mL)稀释的N-甲基哌嗪(0.3mL，2.34mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，倾入饱和NH4Cl水溶液中，然后用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝20:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物2,7-二氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(331.0mg，52％)。
LC/MS ESI(+)：298(M+1)，300(M+3)
(b)7-氯-N-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-胺的合成
将2,7-二氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(100.0mg，0.34mmol)和2,2-二乙氧基乙胺(2.0mL)的混合物在室温搅拌2小时。将该反应混合物倾入水中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏，得到黄色固体化合物7-氯-N-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-胺。
LC/MS ESI(+)：395(M+1)，397(M+3)
(c)8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪的合成
将未纯化的7-氯-N-(2,2-二乙氧基乙基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-2-胺和TsOH(128.0mg，0.68mmol)溶于IPA(5.0mL)的混合物在100℃搅拌2小时，然后冷却至室温，减压蒸馏。将该反应混合物倾入DCM中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通硅胶过柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝20:1-90:10)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪(56.0mg，55％，2步)。
LC/MS ESI(+)：303(M+1)，305(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)；δ：8.81(d，1H，J＝2.4Hz)，8.74(d，1H，J＝1.2Hz)，8.53(d，1H，J＝2.4Hz)，7.72(d，1H，J＝1.4Hz)，4.42(bs，4H)，2.49(m，4H)，2.23(s，3H)
实施例47
8-氯-4-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪的合成
(a)4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(400.0mg，1.71mmol)和TEA(2.4mL，17.10mmol)溶于DCM(8.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入用DCM(2.0mL)稀释的哌嗪-1-甲酸叔丁酯(350.0mg，1.88mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，倾入饱和NH4Cl水溶液中，然后用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝19:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：384(M+1)，386(M+3)
(b)4-(7-氯-2-((2,2-二乙氧基乙基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和2,2-二乙氧基乙基胺(2.0mL)的混合物在室温搅拌12小时，倾入水中，然后用EtOAc(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏，得到黄色固体化合物4-(7-氯-2-((2,2-二乙氧基乙基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：481(M+1)，483(M+3)
(c)8-氯-4-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪的合成
将未纯化的4-(7-氯-2-((2,2-二乙氧基乙基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯和TsOH(662.0mg，3.48mmol)溶于IPA(10.0mL)的混合物在100℃搅拌1小时，然后冷却至室温，减压蒸馏。将该反应混合物倾入水中，用NaHCO3水溶液中和(pH＝7)，然后用DCM(50.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝20:1-90:10)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物8-氯-4-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪(155.0mg，31％，2步)。
LC/MS ESI(+)：289(M+1)，291(M+3)
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)；δ：8.79(d，1H，J＝2.5Hz)，8.74(m，1H)，8.52(d，1H，J＝2.4Hz)，7.72(m，1H)，4.35(bs，4H)，2.84(m，4H)
实施例48
1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)(1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.11mmol)、N,N'-二甲基乙烷-1,2-二胺(1.0mg，0.01mmol)、CuI(1.1mg，5.50μmol)和KI(38.0mg，0.22mmol)加入到1-丁醇(1.0mL)中，在100℃搅拌18小时，减压蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝98:2-95:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物(1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(25.0mg，45％)。
LC/MS ESI(+)：482(M+1)
(b)1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将(1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(25.0mg，0.05mmol)溶于DCM(3.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(0.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，减压蒸馏。用NaHCO3水溶液中和残余物(pH＝7)，用DCM/MeOH(9/1，30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏，然后通过胺硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝96:4)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(15.0mg，75％)。
LC/MS ESI(+)：382(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.96(s，1H)，8.97(d，1H，J＝2.1Hz)，8.68(d，1H，J＝2.1Hz)，4.89(m，1H)，4.42(m，2H)，4.00(m，1H)，3.70(m，1H)，2.29(s，3H)
实施例49
8-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)5-碘吡啶-2,3-二胺的合成
将5-碘-3-硝基吡啶-2-胺(2000.0mg，7.55mmol)、Fe(4800.0mg，85.90mmol)和浓HCl(0.1mL)加入到EtOH(7.0mL)和水(2.0mL)的混合物中，将该混悬液在100℃搅拌30。将该反应混合物冷却至室温，通过C盐过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发，得到棕色固体化合物5-碘吡啶-2,3-二胺(1710.0mg，97％)。
LC/MS ESI(+)：236(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：7.37(d，1H，J＝2.1Hz)，6.91(d，1H，J＝2.1Hz)，5.59(s，2H)，4.91(s，2H)
(b)2,3-二氯-7-碘吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将5-碘吡啶-2,3-二胺(1400.0mg，5.96mmol)和草酸二乙酯(10.0mL)的混合物在100℃搅拌12小时，然后冷却至室温。将Et2O加入到该反应混合物中以形成固体，然后过滤形成的固体，减压干燥，得到棕色固体化合物7-碘吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇。将未纯化的7-碘吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇和POCl3(15.0mL)的混合物在150℃搅拌12小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入冰水中，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到棕色固体化合物2,3-二氯-7-碘吡啶并[2,3-b]吡嗪(1080.0mg，56％)。
LC/MS ESI(+)：326(M+1)，328(M+3)
(c)2-氯-7-碘-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2,3-二氯-7-碘吡啶并[2,3-b]吡嗪(50.0mg，0.15mmol)和TEA(213.0μL，1.53mmol)溶于DCM(2.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入N-甲基哌嗪(16.0μL，0.15mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，浓缩，然后通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物2-氯-7-碘-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(40.0mg，67％)。
LC/MS ESI(+)：390(M+1)，392(M+3)
(d)2-肼基-7-碘-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2-氯-7-碘-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(40.0mg，0.10mmol)和一水合肼(7.5μL，0.15mmol)溶于EtOH(1.0mL)，在室温搅拌3小时，形成固体。过滤形成的固体，得到黄色固体化合物2-肼基-7-碘-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(39.4mg，100％)。
LC/MS ESI(+)：386(M+1)
(e)8-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将2-肼基-7-碘-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(39.4mg，0.10mmol)和原甲酸三甲酯(2.0mL)的混合物在80℃搅拌3小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，减压干燥。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物8-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(13.5mg，34％)。
LC/MS ESI(+)：396(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.00(s，1H)，9.00(d，1H，J＝2.1Hz)，8.71(d，1H，J＝2.1Hz)，4.57-4.17(m，4H)，2.52(m，4H)，2.24(s，3H)
实施例50
N-甲基-1-(8-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)5-甲基吡啶-2,3-二胺的合成
将5-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(50000.0mg，0.33mol)溶于MeOH/EtOAc(1000.0mL)，向其中加入10％Pd/C(5000.0mg)。用氢气置换烧瓶。将该反应混合物在室温反应8小时，通过C盐过滤，减压蒸发，得到棕色固体化合物5-甲基吡啶-2,3-二胺(98000.0mg，82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：7.48(s，1H)，6.74(s，1H)，4.06(bs，2H)，3.27(bs，2H)，2.16(s，3H)
(b)7-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇的合成
将5-甲基吡啶-2,3-二胺(98000.0mg，0.80mol)和草酸(76900.0mg，0.85mol)加入到3N HCl(784.0mL)中。将该混合物在120℃搅拌24小时，然后冷却至室温。过滤形成的固体，减压干燥，得到棕色固体化合物7-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇(140000.0mg，100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：12.26(bs，1H)，11.97(bs，1H)，7.90(s，1H)，7.25(s，1H)，2.25(s，3H)
(c)2,3-二氯-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将7-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇(140000.0mg，0.79mol)和POCl3(900.0mL)的混合物在130℃搅拌24小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入冰水中，形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，然后通过硅胶柱色谱法纯化(DCM)。采集包含产物的级分，蒸发，得到棕色固体化合物2,3-二氯-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(55000.0mg，33％)。
(d)(1-(2-氯-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
使2,3-二氯-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(750.0mg，3.47mmol)和氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(850.0mg，3.82mmol)按照与实施例2(c)相同的方式反应，得到淡黄色固体化合物(1-(2-氯-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(720.0mg，57％)。
LC/MS ESI(+)：364(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.74(d，1H，J＝2.1Hz)，7.91(d，1H，J＝2.1Hz)，5.05(m，1H)，4.71(m，2H)，4.53(m，2H)，2.99(s，3H)，2.51(s，3H)，1.50(s，9H)
(e)甲基(1-(8-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(2-氯-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(320.0mg，0.88mmol)和一水合肼(0.1mL，3.50mmol)溶于EtOH(8.0mL)，在40℃搅拌12小时。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，减压干燥，得到深棕色化合物(1-(2-肼基-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。使未纯化的化合物(1-(2-肼基-7-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和原甲酸三甲酯(4.0mL)反应，得到棕色固体化合物甲基(1-(8-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(92.0mg，29％，2步)。
LC/MS ESI(+)：370(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.14(s，1H)，8.52(d，1H，J＝2.1Hz)，7.84(d，1H，J＝2.1Hz)，4.60(m，5H)，2.99(s，3H)，2.46(s，3H)，1.47(s，9H)
(f)N-甲基-1-(8-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺的合成
将甲基(1-(8-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，0.24mmol)溶于DCM(2.0mL)和TFA(3.0mL)的混合物。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，然后通过胺硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝50:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物N-甲基-1-(8-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(39.0mg，59％)。
LC/MS ESI(+)：270(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.13(s，1H)，8.51(d，1H，J＝2.1Hz)，7.83(d，1H，J＝2.1Hz)，5.09(m，1H)，4.75-4.55(m，2H)，4.20(m，1H)，3.89(m，1H)，2.50(s，6H)
实施例51
1-(8-(二氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)(1-(8-甲酰基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在-78℃将2.5M n-BuLi的己烷溶液缓慢地加入到(1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(270.0mg，0.56mmol)和THF(5.6mL)的混悬液中。将该反应混合物在-78℃搅拌10分钟，然后向其中加入DMF(0.5mL)和THF(2.0mL)。将该反应混合物搅拌1小时，向其中加入NH4Cl水溶液，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:60)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄白色固体化合物(1-(8-甲酰基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(18.0mg，8％)。
LC/MS ESI(+)：384(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.14(s，1H)，10.10(s，1H)，9.04(d，1H，J＝2.1Hz)，8.97(d，1H，J＝2.1Hz)，5.09-5.00(m，2H)，4.89(m，1H)，4.60(m，1H)，4.46(m，1H)，2.94(s，3H)，1.42(s，9H)
(b)(1-(8-(二氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(8-甲酰基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(11.0mg，0.03mmol)和Deoxo-Fluor(0.8mL)的混悬液在微波反应器中在50W、70℃条件下反应1.5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入冰水中，向其中加入NH4Cl水溶液，用MeOH:DCM＝1:20溶液萃取，用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:60)，采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物(1-(8-(二氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.0mg，45％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.23(s，1H)，8.76(s，1H)，8.19(s，1H)，7.04-6.66(m，1H)，5.18(m，1H)，4.99(m，1H)，4.74(m，1H)，4.56(m，1H)，4.35-4.25(m，1H)，3.01(s，3H)，1.49(s，9H)
(c)1-(8-(二氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将TFA(0.4mL)加入到(1-(8-(二氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(5.0mg，0.01mmol)和DCM(0.6mL)的混合物中，然后在室温搅拌1小时。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发。将Et2O加入到残余物中，形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，得到乳白色固体化合物1-(8-(二氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(1.5mg，41％)。
LC/MS ESI(+)：306(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.07(s，1H)，8.83(s，1H)，8.69(s，1H)，7.42-7.05(m，1H)，4.93(m，1H)，4.52-4.40(m，2H)，4.01(m，1H)，3.72(m，1H)，2.30(s，3H)
实施例52
N-甲基-1-(8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺的合成
将5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(1700.0mg，10.49mmol)溶于浓H2SO4(10.0mL)，然后向其中缓慢地加入浓HNO3(1.7mL，26.22mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌48小时，然后将其加入到冰水中，用1N NaOH水溶液(pH＝9)中和，然后用EtOAc(200.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无Na2SO4水干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(n-Hex:EtOAc＝50:50)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(538.0mg，25％)。
LC/MS ESI(+)：208(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.67(d，1H，J＝1.7Hz)，8.59(d，1H，J＝1.7Hz)，7.92(bs，1H)，6.10(bs，1H)
(b)5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺的合成
将3-硝基-5-(三氟甲基)吡啶-2-胺(538.0mg，2.60mmol)和SnCl22H2O(2340.0mg，10.39mmol)加入到DMF(5.0mL)中，在60℃搅拌12小时。将该反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液中，中和(pH＝7)，然后用EtOAc(200.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸发，得到棕色固体化合物5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺。
LC/MS ESI(+)：178(M+1)
(c)2,3-二氯-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将未纯化的5-(三氟甲基)吡啶-2,3-二胺加入到草酸二乙酯(10.0mL)中。将该混合物在120℃搅拌12小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，减压过滤形成的固体，得到棕色固体化合物7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇。将未纯化的7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇和POCl3(10.0mL)的混合物在130℃搅拌12小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入冰水中，形成固体。过滤形成的固体，然后减压干燥，得到棕色固体化合物2,3-二氯-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(370.0mg，53％，3步)。
LC/MS ESI(+)：268(M+1)，270(M+3)，272(M+5)
(d)(1-(2-氯-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将2,3-二氯-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(100.0mg，0.37mmol)和TEA(0.26mL，1.85mmol)溶于DCM(10.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入用DCM(5.0mL)和TEA(0.26mL，1.85mmol)稀释的氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(83.0mg，0.37mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。将该反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中，用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，蒸发，得到棕色固体化合物(1-(2-氯-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：418(M+1)
(e)(1-(2-肼基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的(1-(2-氯-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和一水合肼(47.0mg，0.93mmol)溶于EtOH(5.0mL)，在室温搅拌12小时，然后减压蒸馏。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到黄色固体化合物(1-(2-肼基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：414(M+1)
(f)甲基(1-(8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的(1-(2-肼基-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和原甲酸三甲酯(10.0mL)的混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到乳白色固体化合物甲基(1-(8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：424(M+1)
(g)N-甲基-1-(8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺的合成
将未纯化的甲基(1-(8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯溶于DCM(4.0mL)，然后在0℃向其中缓慢地加入TFA(0.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时。减压蒸馏该反应混合物。用NaHCO3水溶液中和残余物(pH＝7)，然后用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝98:2)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物N-甲基-1-(8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(26.7mg，20％，4步)。
LC/MS ESI(+)：324(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.1(s，1H)，9.01(bs，1H)，8.83(bs，1H)，4.95(m，1H)，4.48(m，2H)，4.03(m，1H)，3.74(m，1H)，2.30(s，3H)
实施例53
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)2-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2,3-二氯-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(50.0mg，0.19mmol)和TEA(0.3mL，1.90mmol)溶于DCM(5.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入用DCM(5.0mL)稀释的N-甲基哌嗪(21.0μL，0.19mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，倾入饱和NH4Cl水溶液中，然后用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物2-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(53.0mg，85％)。
LC/MS ESI(+)：332(M+1)，334(M+3)
(b)4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将2-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(53.0mg，0.16mmol)和一水合肼(0.1mL，2.04mmol)溶于EtOH(2.0mL)，在室温搅拌1小时，然后减压蒸馏。将该反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中，然后用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压干燥，得到黄色固体化合物2-肼基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡嗪。将未纯化的2-肼基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)吡啶并[2,3-b]吡嗪和原甲酸三甲酯(2.0mL)的混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(14.3mg，23％，3步)。
LC/MS ESI(+)：338(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.13(s，1H)，9.05(d，1H，J＝2.1Hz)，8.87(d，1H，J＝2.1Hz)，5.00～4.00(m，4H)，2.53(m，4H)，2.26(s，3H)
实施例54
1-(8-乙炔基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)甲基(1-(8-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.12mmol)、TMS-乙炔(81.0μL，0.58mmol)、PdCl2(PPh3)2(8.1mg，0.01mmol)、CuI(4.4mg，0.02mmol)和TEA(0.5mL)加入到DMF(0.5mL)中，将该混合物在微波反应器中在50W、70℃条件下反应1.5小时，然后冷却至室温。将DCM和水加入到该反应混合物中以形成固体，过滤形成的固体，得到灰色固体。在MeOH:DCM＝1:9溶液中搅拌得到的灰色固体，然后过滤。减压蒸馏滤液，得到灰色固体化合物甲基(1-(8-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，96％)。
LC/MS ESI(+)：452(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：10.00(s，1H)，8.75(d，1H，J＝2.1Hz)，8.57(d，1H，J＝2.1Hz)，5.25-4.85(m，2H)，4.82(m，1H)，4.51(m，1H)，4.41(m，1H)，2.93(s，3H)，1.42(s，9H)，0.27(s，9H)
(b)1-(8-乙炔基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将甲基(1-(8-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，0.11mmol)溶于4N HCl的二噁烷溶液(1.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，形成固体，过滤形成的固体。将得到的固体溶于THF(1.0mL)，向其中加入TBAF(0.2mL，0.22mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，向其中加入MeOH以形成固体。过滤形成的固体，然后减压干燥，得到乳白色固体化合物1-(8-乙炔基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(6.0mg，19％)。
LC/MS ESI(+)：280(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.99(s，1H)，8.76(d，1H，J＝1.8Hz)，8.60(d，1H，J＝1.8Hz)，4.94(m，1H)，4.60-4.40(m，3H)，4.10(m，1H)，3.81(m，1H)，3.16(m，1H)，2.36(s，3H)
实施例55
N-甲基-1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)甲基(1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150.0mg，0.35mmol)、三丁基乙烯基锡(1.0mL，3.45mmol)、Pd(OAc)2(15.0mg，0.07mmol)、CuI(39.4mg，0.21mmol)、P(o-Tol)3(42.0mg，0.14mmol)和TEA(240.0μL，1.73mmol)加入到CH3CN(2.5mL)中。将该混合物在微波反应器中在100W、100℃条件下反应3小时，然后冷却至室温。通过硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(MeOH:DCM＝1:60)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物甲基(1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(15.0mg，11％)。
LC/MS ESI(+)：382(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.00(s，1H)，8.78(s，1H)，8.62(bs，1H)，6.86(m，1H)，6.06(m，1H)，5.45(m，1H)，5.20-4.65(m，3H)，4.65-4.20(m，2H)，2.93(s，3H)，1.42(s，9H)
(b)N-甲基-1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺的合成
将甲基(1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(15.0mg，0.02mmol)溶于DCM(0.6mL)，然后向其中加入TFA(0.4mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后通过胺硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物N-甲基-1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(1.5mg，29％)。
LC/MS ESI(+)：282(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.99(s，1H)，8.76(s，1H)，8.60(s，1H)，6.86(m，1H)，6.06(m，1H)，5.45(m，1H)，4.90(m，1H)，4.55-4.25(m，2H)，3.99(m，1H)，3.71(m，1H)，2.29(s，3H)
实施例56
1-(8-乙基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-的合成胺
将甲基(1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(12.0mg，0.03mmol)溶于MeOH(1.0mL)，向其中加入10％Pd/C(4.8mg)。用氢气置换烧瓶，然后使其反应12小时。将该反应混合物通过C盐过滤，然后减压蒸馏。将残余物溶于DCM(0.6mL)，向其中加入TFA(0.4mL)。将该反应混合物搅拌1小时，然后通过胺硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物1-(8-乙基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(3.5mg，39％)。
LC/MS ESI(+)：284(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.15(s，1H)，8.52(d，1H，J＝2.1Hz)，7.82(d，1H，J＝2.1Hz)，5.09(m，1H)，4.78-4.50(m，2H)，4.22(m，1H)，3.85(m，1H)，2.80(q，2H，J＝7.5Hz)，2.49(s，3H)，1.35(t，3H，J＝7.5Hz)
实施例57
4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-醇的合成
将1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(38.0mg，0.13mmol)溶于DCM(3.0mL)，然后冷却至-78℃。向其中加入以1M浓度溶于DCM中的1M三溴硼烷(3.0mL)。使温度逐步升至40℃。将该反应混合物搅拌12小时，然后冷却至-78℃，向其中加入MeOH(3.0mL)。使该反应混合物温度升至室温。然后浓缩该反应混合物，通过胺硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝95:5-90:10)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-醇(18.0mg，50％)。
LC/MS ESI(+)：272(M+1)
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)；δ：9.73(s，1H)，8.20(m，1H)，7.90(m，1H)，4.81(m，2H)，4.45(m，2H)，4.01(m，1H)，2.59(s，3H)
实施例58
1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)(1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将包含MeOH(4.5mL)和NaH(450.0mg)的混合物在室温搅拌30分钟，然后加入到(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300.0mg，0.69mmol)和CuI(262.8mg，1.38mmol)溶于DMF(4.5mL)的溶液中。将该反应混合物在微波反应器中在60W、90℃条件下反应30分钟，冷却至室温，然后浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物(1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(49.0mg，55％)。
LC/MS ESI(+)：386(M+1)
(b)1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将(1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(49.0mg，0.13mmol)溶于DCM(0.6mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(0.4mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后浓缩，通过胺硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(25.0mg，33％)。
LC/MS ESI(+)：286(M+1)
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)；δ：9.82(s，1H)，8.30(d，1H，J＝2.7Hz)，8.15(d，1H，J＝2.7Hz)，4.76-4.19(m，4H)，4.00(s，3H)，3.83(m，1H)，2.43(s，3H)
实施例59
1-(8-(二氟甲氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)(1-(8-(苄基氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(8-(苄基氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200.0mg，0.60mmol)、1,10-菲咯啉(21.6mg，0.12mmol)、碳酸铯(391.0mg，1.20mmol)和CuI(114.3mg，0.60mmol)溶于苄醇(4.0mL)。将该混合物在微波反应器中在100W、100℃的条件下反应2小时，然后冷却至室温，向其中加入36.0mL水。减压浓缩该反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物(1-(8-(苄基氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120.0mg，43％)。
LC/MS ESI(+)：462(M+1)
(b)(1-(8-羟基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(8-(苄基氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(120.0mg，0.32mmol)和10％的Pd/C(30.0mg)溶于MeOH(10.0mL)。用氢气置换烧瓶，然后在室温搅拌3天。通过C盐过滤该反应混合物，减压蒸馏，然后通过柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物(1-(8-羟基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，34％)。
LC/MS ESI(+)：372(M+1)
(c)1-(8-(二氟甲氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将(1-(8-羟基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(20.0mg，0.05mmol)溶于CH3CN(0.7mL)，向其中加入溶于水(0.7mL)的KOH(60.0mg，1.08mmol)，然后向其中加入(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(60.0μL，0.32mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物，不经进一步纯化溶于DCM(1.0mL)，然后向其中加入TFA(0.2mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，通过胺硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物1-(8-(二氟甲氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(10.0mg，17％)。
LC/MS ESI(+)：322(M+1)
1H-NMR(300MHz，MeOH-d4)；δ：9.79(s，1H)，8.41(m，2H)，7.24-6.75(m，1H)，5.03(m，1H)，4.57(m，2H)，4.15(m，1H)，3.82(m，1H)，2.43(s，3H)
实施例60
8-氯-7-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将7,8-二氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(10.0mg，0.03mmol)和NaH(4.0mg：在60％的油中，0.12mmol)溶于MeOH(1.0mL)。使该混合物在微波反应器中在60W、90℃条件下反应1小时。减压浓缩该反应混合物，然后通过胺硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝99:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物8-氯-7-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(3.7mg，37％)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)，336(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.91(s，1H)，8.85(s，1H)，4.41(m，4H)，4.01(m，3H)，2.50(m，4H)，2.26(s，3H)
实施例61
8-氯-7-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将按照与实施例2(c)-(e)相同方式获自2,3,6,7-四氯吡啶并[2,3-b]吡嗪的4-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20.0mg，0.05mmol)和NaH(9.0mg：60％的油溶液，0.25mmol)溶于MeOH(1.0mL)。将该混合物在微波反应器中在60W、90℃条件下搅拌1小时，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物4-(8-氯-7-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。将4-(8-氯-7-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于DCM(2.0mL)，然后在0℃向其中缓慢地加入TFA(0.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后减压蒸馏。用TEA(pH＝7)中和残余物，然后通过胺硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝99:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物8-氯-7-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(9.0mg，60％，2步)。
LC/MS ESI(+)：320(M+1)，322(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.98(s，1H)，8.92(s，1H)，4.40(m，4H)，4.08(s，3H)，2.94(m，4H)
实施例62
7,8-二氯-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将4-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20.0mg，0.05mmol)溶于DCM(2.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(0.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，减压蒸馏。用TEA(pH＝7)中和残余物，通过胺硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝99:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物7,8-二氯-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(14.0mg，92％)。
LC/MS ESI(+)：324(M+1)，326(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.01(s，1H)，9.08(s，1H)，5.00-4.00(m，4H)，2.95(m，4H)
实施例63
8-氯-7-乙氧基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将4-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(20.0mg，0.05mmol)和NaOEt(16.0mg，0.25mmol)溶于EtOH(1.0mL)。将该混合物在微波反应器中在60W、90℃的条件下反应1小时，冷却至室温，减压蒸馏，然后通过胺硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝99:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物4-(8-氯-7-乙氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯。将4-(8-氯-7-乙氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯溶于DCM(2.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(0.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，减压蒸馏。用TEA(pH＝7)中和残余物，然后通过胺硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝99:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物8-氯-7-乙氧基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(4.0mg，25％，2步)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)，336(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.98(m，1H)，8.91(m，1H)，4.53(q，2H，J＝7.1Hz)，4.40(m，4H)，2.95(m，4H)，1.46(t，3H，J＝7.1Hz)
实施例64
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将7,8-二氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(10.0mg，0.03mmol)和NaH(12.0mg：在60％油中，0.30mmol)溶于CF3CH2OH(1.0mL)。然后将该混合物在微波反应器中在60W、120℃条件下反应1小时，减压蒸馏，然后通过胺硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝99:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(3.51mg，29％)。
LC/MS ESI(+)：402(M+1)，404(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.93(m，1H)，8.93(m，1H)，5.14(q，2H，J＝8.9Hz)，4.43(m，4H)，2.50(m，4H)，2.25(s，3H)
实施例65
1-(8-溴-9-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)5-溴-4-甲基吡啶-2,3-二胺的合成
将5-溴-4-甲基-3-硝基吡啶-2-胺(700.0mg，3.02mmol)、Fe(1680.0mg，30.20mmol)和浓HCl(50.0μL)加入到EtOH(2.8mL)和水(0.7mL)中。将该混悬液在100℃搅拌30分钟。将该反应混合物冷却至室温，通过C盐过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发，得到棕色固体化合物5-溴-4-甲基吡啶-2,3-二胺(550.0mg，90％)。
LC/MS ESI(+)：202(M+1)，204(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：7.37(s，1H)，5.49(s，2H)，4.74(s，2H)，2.12(s，3H)
(b)7-溴-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇的合成
将5-溴-4-甲基吡啶-2,3-二胺(550.0mg，2.72mmol)和草酸二乙酯(10.0mL)的混合物在100℃搅拌12小时，然后冷却至室温。将Et2O加入到该反应混合物中，形成固体，过滤形成的固体，减压干燥，得到棕色固体化合物7-溴-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇(595.0mg，85％)。
LC/MS ESI(+)：256(M+1)，258(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：12.40(s，1H)，11.57(s，1H)，8.19(s，1H)，2.45(s，3H)
(c)7-溴-2,3-二氯-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将7-溴-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇(560.0mg，2.19mmol)和POCl3(5.0mL)的混合物在100℃搅拌12小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入冰水中，形成固体。过滤形成的固体，减压干燥。将得到的固体溶于DCM，通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc:n-Hex＝1:9)。采集包含产物的级分，蒸发，得到红色固体化合物7-溴-2,3-二氯-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(365.0mg，54％)。
LC/MS ESI(+)：292(M+1)，294(M+3)，296(M+5)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.25(s，1H)，2.78(s，3H)
(d)(1-(7-溴-2-氯-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃将TEA(72.0μL，0.51mmol)加入到7-溴-2,3-二氯-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(50.0mg，0.17mmol)、氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(40.0mg，0.18mmol)和DCM(1.7mL)的混合物中，搅拌1小时。通过硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(EtOAc:n-Hex＝1:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(1-(7-溴-2-氯-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(58.0mg，76％)。
LC/MS ESI(+)：442(M+1)，444(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.85(s，1H)，4.86(m，1H)，4.65-4.55(m，2H)，4.49-4.40(m，2H)，2.90(s，3H)，2.66(s，3H)，1.41(s，9H)
(e)(1-(8-溴-9-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将一水合肼(20.0μL，0.63mmol)加入到(1-(7-溴-2-氯-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(56.0mg，0.13mmol)和EtOH(1.0mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压蒸馏。将Et2O加入到残余物中，形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，得到棕色固体化合物(1-(7-溴-2-肼基-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将未纯化的(1-(7-溴-2-肼基-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯溶于原甲酸三甲酯(2.0mL)，在85℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至室温，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发，得到浅棕色固体化合物(1-(8-溴-9-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(25.0mg，45％)。
LC/MS ESI(+)：448(M+1)，450(M+3)
(f)1-(8-溴-9-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将TFA(0.4mL)加入到(1-(8-溴-9-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(25.0mg，0.06mmol)和DCM(0.6mL)的混合物中，在室温搅拌1小时。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发。将Et2O加入到残余物中，形成固体，过滤形成的固体，减压干燥，得到乳白色固体化合物1-(8-溴-9-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(13.0mg，68％)。
LC/MS ESI(+)：348(M+1)，350(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.82(s，1H)，8.63(s，1H)，4.90(m，1H)，4.45-4.35(m，2H)，3.99(m，1H)，3.71(m，1H)，2.90(s，3H)，2.30(s，3H)
实施例66
8-溴-9-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)7-溴-2-氯-8-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
在0℃将TEA(72.0μL，0.51mmol)加入到7-溴-2,3-二氯-8-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(50.0mg，0.17mmol)、N-甲基哌嗪(20.0μL，0.18mmol)和DCM(1.7mL)的混合物中，搅拌1小时。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(EtOAc:n-Hex＝1:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物7-溴-2-氯-8-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(50.0mg，82％)。
LC/MS ESI(+)：356(M+1)，358(M+3)，360(M+5)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ＝8.96(s，1H)，3.64-3.58(m，4H)，2.69(s，3H)，2.55-2.50(m，4H)，2.25(s，3H)
(b)8-溴-9-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将一水合肼(22.0μL，0.70mmol)加入到7-溴-2-氯-8-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(50.0mg，0.14mmol)和EtOH(1.0mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压蒸馏。将Et2O加入到残余物中，形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到黄色固体化合物7-溴-2-肼基-8-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪。将未纯化的7-溴-2-肼基-8-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪溶于原甲酸三甲酯(2.0mL)，然后在85℃搅拌3小时。然后将该反应混合物冷却至室温，减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物8-溴-9-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(24.0mg，47％)。
LC/MS ESI(+)：362(M+1)，364(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.85(s，1H)，8.66(s，1H)，4.60-4.30(m，4H)，2.92(s，3H)，2.54-2.50(m，4H)，2.25(s，3H)
实施例67
1-(8,9-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)N-(4-氯吡啶-2-基)新戊酰胺的合成
将4-氯吡啶-2-胺(1500.0mg，11.70mmol)溶于吡啶(6.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入新戊酰氯(2.2mL，17.50mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，倾入水中，用EtOAc(100.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(n-Hex:EtOAc＝90:10-80:20)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物N-(4-氯吡啶-2-基)新戊酰胺(2460.0mg，99％)。
LC/MS ESI(+)：213(M+1)，215(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.12(s，1H)，8.32(d，1H，J＝5.3Hz)，8.16(s，1H)，7.25(d，1H，J＝5.3Hz)，1.23(s，9H)
(b)N-(4,5-二氯吡啶-2-基)新戊酰胺的合成
将N-(4-氯吡啶-2-基)新戊酰胺(2160.0mg，10.16mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(6781.0mg，50.78mmol)溶于无水CH3CN(100.0mL)。将该混合物在70℃搅拌2小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入水中，用EtOAc(100.0mL)萃取。用1N NaOH和盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(n-Hex:EtOAc＝90:10)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物N-(4,5-二氯吡啶-2-基)新戊酰胺(1990.0mg，79％)。
LC/MS ESI(+)：247(M+1)，249(M+3)，251(M+5)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.29(s，1H)，8.54(s，1H)，8.34(s，1H)，1.23(s，9H)
(c)4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺的合成
在10℃将N-(4,5-二氯吡啶-2-基)新戊酰胺(1990.0mg，8.05mmol)缓慢地加入到浓H2SO4(11.0mL)中并溶于其中，然后向其中缓慢地加入浓HNO3/浓H2SO4(332.0μL/415.0μL)。将该反应混合物在室温搅拌2.5小时，倾入冰水中，用1N NaOH水溶液(pH＝9)碱化，然后用EtOAc(200.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(n-Hex:EtOAc＝90:10-80:20)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(548.0mg，32％)。
LC/MS ESI(+)：208(M+1)，210(M+3)，212(M+5)
(d)4,5-二氯吡啶-2,3-二胺的合成
将4,5-二氯-3-硝基吡啶-2-胺(548.0mg，2.63mmol)、Zn粉(1274.0mg，19.50mmol)和无水CaCl2(1578.0mg，14.20mmol)加入到95％EtOH(20.0mL)中，将该混合物在100℃搅拌1小时。通过C盐过滤该反应混合物，减压蒸发，得到棕色固体化合物4,5-二氯吡啶-2,3-二胺。
LC/MS ESI(+)：178(M+1)，180(M+3)，182(M+5)
(e)2,3,7,8-四氯吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将未纯化的4,5-二氯吡啶-2,3-二胺加入到草酸二乙酯(10.0mL)中。将该混合物在120℃搅拌12小时，然后冷却至室温。过滤Et2O以形成固体，过滤形成的固体，减压干燥，得到浅棕色固体化合物7,8-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3(1H,4H)-二酮。将未纯化的7,8-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3(1H,4H)-二酮和POCl3(10.0mL)的混合物在130℃搅拌48小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入冰水中以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到棕色固体化合物2,3,7,8-四氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(290.0mg，41％，3步)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.35(s，1H)
(f)甲基(1-(2,7,8-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将2,3,7,8-四氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(100.0mg，0.37mmol)和TEA(0.3mL，1.85mmol)溶于DCM(8.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入用DCM(2.0mL)和TEA(0.3mL，1.85mmol)稀释的氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(83.0mg，0.37mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，倾入饱和NH4Cl水溶液中，然后用DCM(30.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝100:0)。采集包含产物的级分，蒸发，得到棕色固体化合物甲基(1-(2,7,8-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：418(M+1)，420(M+3)
(g)(1-(7,8-二氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的甲基(1-(2,7,8-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯和一水合肼(46.0mg，0.93mmol)溶于EtOH(3.0mL)。将该混合物在室温搅拌20分钟，减压蒸馏，得到(1-(7,8-二氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：414(M+1)，416(M+3)
(h)(1-(8,9-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的(1-(7,8-二氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和原甲酸三甲酯(2.0mL)的混合物在80℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到(1-(8,9-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：424(M+1)，426(M+3)
(i)1-(8,9-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将未纯化的(1-(8,9-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯溶于DCM(2.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(0.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，减压蒸馏。用TEA中和残余物，通过胺硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝98:2)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物1-(8,9-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(3.5mg，3％，4步)。
LC/MS ESI(+)：324(M+1)，326(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.30(s，1H)，8.68(s，1H)，4.94(m，1H)，4.46(m，2H)，4.03(m，1H)，3.73(m，1H)，2.30(s，3H)
实施例68
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐的合成
将1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(200.0mg，0.60mmol)和4N HCl的二噁烷溶液(10.0mL)的混合物在室温搅拌12小时。过滤形成的固体，然后干燥，得到白色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(200.0mg，90％)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)，336(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.0(s，1H)，9.69(bs，2H)，9.00(d，1H，J＝2.2Hz)，8.66(d，1H，J＝2.2Hz)，5.20～4.80(m，2H)，4.70～4.40(m，2H)，4.20(m，1H)，2.64(m，3H)
实施例69
1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐的合成
将1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(190.0mg，0.57mmol)和4N HCl的二噁烷溶液(5.0mL)的混悬液在室温搅拌8小时。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，减压干燥，得到黄色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(210.0mg，99％)。
LC/MS ESI(+)：335(M+1)，337(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.77(bs，2H)，9.00(d，1H，J＝2.4Hz)，8.88(d，1H，J＝2.4Hz)，5.10-4.90(m，2H)，4.75-4.45(m，2H)，4.31(m，1H)，2.66(s，3H)
实施例70
8-氯-4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)2,7-二氯-3-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(100.0mg，0.43mmol)和TEA(0.6mL，4.26mmol)溶于DCM(3.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入用DCM(1.0mL)稀释的2-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(59.1mg，0.47mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，然后浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物2,7-二氯-3-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(72.0mg，52％)。
LC/MS ESI(+)：324(M+1)，326(M+3)
(b)7-氯-2-肼基-3-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2,7-二氯-3-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(72.0mg，0.22mmol)和一水合肼(32.0μL，0.67mmol)溶于EtOH(3.0mL)。将该混合物在室温搅拌12小时，形成固体。过滤形成的固体，得到黄色固体化合物7-氯-2-肼基-3-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(71.0mg，100％)。
LC/MS ESI(+)：320(M+1)，322(M+3)
(c)8-氯-4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将7-氯-2-肼基-3-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(71.0mg，0.22mmol)和原甲酸三甲酯(3.0mL)的混合物在80℃搅拌3小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，减压干燥。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物8-氯-4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(20.0mg，27％)。
LC/MS ESI(+)：330(M+1)，332(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.14(s，1H)，8.58(d，1H，J＝2.4Hz)，8.01(d，1H，J＝2.4Hz)，4.70-4.58(m，2H)，4.23-4.02(m，2H)，3.14-3.03(m，2H)，2.71-2.65(m，4H)，2.34(s，3H)
实施例71
8-溴-4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)7-溴-2-氯-3-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(100.0mg，0.36mmol)和TEA(0.5mL，3.58mmol)溶于DCM(3.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入用DCM(1.0mL)稀释的2-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(49.6mg，0.39mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，然后浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物7-溴-2-氯-3-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(63.0mg，48％)。
LC/MS ESI(+)：368(M+1)，370(M+3)
(b)7-溴-2-肼基-3-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将7-溴-2-氯-3-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(63.0mg，0.17mmol)和一水合肼(25.0μL，0.51mmol)溶于EtOH(3.0mL)。将该混合物在室温搅拌12小时，形成固体。过滤形成的固体，得到黄色固体化合物7-溴-2-肼基-3-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(62.0mg，100％)。
LC/MS ESI(+)：364(M+1)，366(M+3)
(c)8-溴-4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将7-溴-2-肼基-3-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(62.0mg，0.17mmol)和原甲酸三甲酯(3.0mL)的混合物在90℃搅拌6小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，减压干燥。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc:n-Hex:MeOH＝4:4:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物8-溴-4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(11.0mg，16％)。
LC/MS ESI(+)：374(M+1)，376(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.17(s，1H)，8.64(d，1H，J＝2.1Hz)，8.14(d，1H，J＝2.1Hz)，4.73-4.55(m，2H)，4.22-3.98(m，2H)，3.12-3.02(m，2H)，2.63(m，4H)，2.32(s，3H)
实施例72
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃将(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(43.0mg，0.23mmol)和TEA(0.8mL，0.54mmol)加入到7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(50.0mg，0.18mmol)和DCM(1.8mL)的混合物中，然后搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，得到黄色固体化合物(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：428(M+1)，430(M+3)
(b)(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将一水合肼(28.0μL，0.90mmol)加入到未纯化的(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯和EtOH(1.0mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压浓缩，得到黄色固体化合物(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：424(M+1)，426(M+3)
(c)(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯和原甲酸三甲酯(3.0mL)的混悬液在90℃搅拌3小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，减压，得到淡棕色固体化合物(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(25.0mg，32％，3步)。
LC/MS ESI(+)：434(M+1)，436(M+3)
(d)1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(25.0mg，0.06mmol)溶于DCM(0.6mL)，向其中加入TFA(0.4mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后通过胺硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发，得到棕色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-胺(9.0mg，47％)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)，336(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.95(s，1H)，8.90(d，1H，J＝2.4Hz)，8.59(d，1H，J＝2.4Hz)，4.58(m，1H)，4.47(m，1H)，4.15-3.95(m，2H)，2.40(bs，2H)，1.43(s，3H)
实施例73
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,3-二甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯的合成
将(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(400.0mg，1.80mmol)溶于DCM(9.0mL)，在0℃向其中加入氯甲酸苄酯(0.8mL，5.39mmol)和TEA(1.3mL，9.00mmol)。将该反应混合物在室温反应12小时，然后通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc:n-Hex＝1:4)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(680.0mg，99％)。
LC/MS ESI(+)：321(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：7.38-7.30(m，5H)，5.10(s，2H)，4.76(bs，1H)，4.20-4.10(m，2H)，3.90-3.75(m，2H)，1.53(s，3H)，1.44(m，9H)
(b)3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯的合成
将3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(676.0mg，2.11mmol)溶于THF(21.0mL)，向其中加入NaH(110.0mg，2.74mmol)。将该反应混合物搅拌10分钟，然后向其中加入MeI(0.2mL，3.17mmol)，在室温搅拌12小时，然后在50℃反应12小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc:n-Hex＝1:7)。采集包含产物的级分，蒸发，得到粘性无色液体化合物3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(180.0mg，26％)。
LC/MS ESI(+)：335(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：7.40-7.30(m，5H)，5.11(s，2H)，4.12-4.05(m，2H)，3.75-3.60(m，2H)，2.69(s，3H)，1.48(s，3H)，1.45(m，9H)
(c)甲基(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将3-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)-3-甲基氮杂环丁烷-1-甲酸苄酯(180.0mg，0.54mmol)溶于MeOH(2.0mL)，向其中加入10％Pd/C(18.0mg)。用氢气置换烧瓶，搅拌12小时。通过C盐过滤该反应混合物，减压蒸馏，得到粘性无色液体化合物甲基(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(50.0mg，46％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：3.85-3.75(m，2H)，3.23-3.15(m，2H)，2.64(s，3H)，1.52(s，3H)，1.44(m，9H)
(d)(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃将TEA(90.0μL，0.65mmol)加入到甲基(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(47.0mg，0.24mmol)、7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(60.0mg，0.22mmol)和DCM(2.2mL)的混合物中，搅拌1小时。通过硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(EtOAc:n-Hex＝1:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(10.0mg，11％)。
LC/MS ESI(+)：442(M+1)，444(M+3)
(e)(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(10.0mg，0.02mmol)溶于EtOH(1.0mL)，向其中加入一水合肼(3.5μL，0.11mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压浓缩，得到黄色固体化合物(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：438(M+1)，440(M+3)
(f)(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯溶于原甲酸三甲酯(1.0mL)，在80℃搅拌1小时。然后将该反应混合物冷却至室温，减压蒸馏，得到非典型黄色化合物(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：448(M+1)，450(M+3)
(g)1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,3-二甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将未纯化的(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯溶于4N HCl的二噁烷溶液，将该反应混合物在室温搅拌1小时，减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:60)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,3-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(3.0mg，38％，3步)。
LC/MS ESI(+)：348(M+1)，350(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.95(s，1H)，8.90(d，1H，J＝2.4Hz)，8.59(d，1H，J＝2.4Hz)，4.60-4.40(m，2H)，4.18-3.96(m，2H)，2.27(s，3H)，1.41(s，3H)
实施例74
8-溴-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)7-溴-2-氯-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
按照与实施例24(a)相同的方式使7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(206.0mg，0.74mmol)和八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(102.0mg，
0.81mmol)反应，得到黄色固体化合物7-溴-2-氯-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(180.0mg，66％)。
LC/MS ESI(+)：370(M+1)，372(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.93(d，1H，J＝2.4Hz)，8.32(d，1H，J＝2.4Hz)，4.46(m，2H)，3.15(m，3H)，2.92(m，1H)，2.48(m，1H)，2.22(m，2H)，1.89(m，3H)，1.57(m，1H)
(b)8-溴-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将7-溴-2-氯-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(100.0mg，0.36mmol)和一水合肼(0.028mL，0.90mmol)溶于EtOH(8.0mL)，将该混合物在40℃搅拌12小时。向其中加入Et2O/EtOH以形成固体，过滤形成的固体，减压干燥，得到黄色化合物7-溴-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪。将该混合物未纯化的7-溴-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪(60.0mg，0.17mmol)和原甲酸三甲酯(1.0mL)的混合物在80℃搅拌1.5小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，减压干燥，得到棕色固体化合物8-溴-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(35.0mg，26％，2步)。
LC/MS ESI(+)：374(M+1)，376(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.16(s，1H)，8.70(d，1H，J＝2.1Hz)，8.17(d，1H，J＝2.1Hz)，6.40(m，1H)，5.52(m，1H)，3.57(m，1H)，3.20(m，2H)，2.92(m，1H)，2.44(m，1H)，2.20(m，2H)，1.79(m，3H)，1.55(m，1H)
实施例75
4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)2-氯-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-7-碘吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2,3-二氯-7-碘吡啶并[2,3-b]吡嗪(50.0mg，0.15mmol)和TEA(213.0μL，1.53mmol)溶于DCM(2.0mL)，在0℃向其中加入八氢吡咯并[1,2-a]吡嗪(19.0mg，0.15mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌1小时，然后浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝3:97)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物2-氯-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-7-碘吡啶并[2,3-b]吡嗪(38.0mg，58％)。
LC/MS ESI(+)：416(M+1)，418(M+3)
(b)3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-肼基-7-碘吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2-氯-3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-7-碘吡啶并[2,3-b]吡嗪(38.0mg，0.09mmol)和一水合肼(6.7μL，0.14mmol)溶于EtOH(1.0mL)。将该混合物在室温搅拌3小时，以形成固体，过滤形成的固体，得到黄色固体化合物3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-肼基-7-碘吡啶并[2,3-b]吡嗪(37.5mg，100％)。
LC/MS ESI(+)：412(M+1)
(c)4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将3-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-2-肼基-7-碘吡啶并[2,3-b]吡嗪(39.4mg，0.10mmol)和原甲酸三甲酯(2.0mL)的混合物在80℃搅拌3小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，减压干燥。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(9.0mg，26％)。
LC/MS ESI(+)：422(M+1)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：10.01(s，1H)，9.01(d，1H，J＝2.1Hz)，8.71(d，1H，J＝2.1Hz)，6.18-5.25(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)，3.28-3.24(m，1H)，3.20-3.15(m，1H)，3.08-2.87(m，2H)，2.25(m，1H)，2.15-2.03(m，2H)，1.88(m，1H)，1.81-1.68(m，2H)，1.45(m，1H)
实施例76
8-氯-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)2,7-二氯-3-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
按照与实施例2(c)相同的方式使2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(70.0mg，0.30mmol)和1-环丙基哌嗪(59.7mg，0.30mmol)反应，得到黄色固体化合物2,7-二氯-3-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(59.5mg，61％)。
LC/MS ESI(+)：324(M+1)，326(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.93(d，1H，J＝2.7Hz)，8.50(d，1H，J＝2.7Hz)，3.59(m，4H)，2.74(m，4H)，1.71(m，1H)，0.45(m，2H)，0.39(m，2H)
(b)7-氯-3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
按照与实施例2(d)相同的方式使2,7-二氯-3-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(56.7mg，0.17mmol)和一水合肼(14.0μL，0.43mmol)反应，得到橙色固体化合物7-氯-3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪(50.0mg，100％)。
LC/MS ESI(+)：320(M+1)，322(M+3)
(c)8-氯-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
按照与实施例2(e)相同的方式使7-氯-3-(4-环丙基哌嗪-1-基)-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪(64.0mg，0.14mmol)和原甲酸三甲酯(2.0mL)在85℃反应2小时，得到乳白色固体化合物8-氯-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(40.6mg，62％)。
LC/MS ESI(+)：330(M+1)，332(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：10.01(s，1H)，8.85(d，1H，J＝2.7Hz)，8.57(d，1H，J＝2.7Hz)，4.80-3.93(m，4H)，2.73(m，4H)，1.68(m，1H)，0.46(m，2H)，0.40(m，2H)
实施例77
4-((1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)(1S,4S)-5-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-甲酸叔丁酯的合成
在0℃，将TEA(0.2mL，1.28mmol)加入到2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(100.0mg，0.43mmol)、(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-甲酸叔丁酯(89.0mg，0.45mmol)在DCM(4.3mL)中的混合物中，然后搅拌3小时。通过硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(EtOAc:n-Hex＝1:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(1S,4S)-5-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-甲酸叔丁酯(120.0mg，71％)。
LC/MS ESI(+)：396(M+1)，398(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.79(d，1H，J＝2.7Hz)，8.11(d，1H，J＝2.7Hz)，5.30(m，1H)，4.78-4.55(m，1H)，4.20(m，1H)，3.95-3.63(m，2H)，3.53(m，1H)，1.99(m，2H)，1.56(m，9H)
(b)(1S,4S)-5-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-甲酸叔丁酯的合成
将一水合肼(48.0μL，1.51mmol)加入到(1S,4S)-5-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-甲酸叔丁酯(120.0mg，0.30mmol)和EtOH(1.5mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌1小时。然后向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，减压干燥。将原甲酸三甲酯(3.0mL)加入到形成的固体中。将该混合物在85℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到黄色固体化合物(1S,4S)-5-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-甲酸叔丁酯(91.0mg，83％)。
LC/MS ESI(+)：402(M+1)，404(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.98(m，1H)，8.83(m，1H)，8.56(m，1H)，6.27(s，0.7H)，5.27(s，0.3H)，4.57(m，1H)，4.24(m，0.7H)，3.80(m，1H)，3.50(m，1H)，3.40(m，1.3H)，2.20-1.98(m，2H)，1.38-1.49(m，9H)
(c)4-((1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将TFA(0.8mL)加入到(1S,4S)-5-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-甲酸叔丁酯(90.0mg，0.22mmol)和DCM(1.2mL)的混合物中，然后在室温搅拌1小时。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(MeOH:DCM＝1:60)。采集包含产物的级分，蒸发。将Et2O加入到残余物中以形成固体，过滤形成的固体，减压干燥，得到乳白色固体化合物4-((1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(58.0mg，85％)。
LC/MS ESI(+)：302(M+1)，304(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.96(m，1H)，8.79(m，1H)，8.52(s，1H)，6.19(s，0.7H)，5.17(s，0.3H)，4.16(s，0.7H)，3.78(s，1H)，3.70(m，1.3H)，3.12-2.80(m，2H)，1.95-1.70(m，2H)
实施例78
8-氯-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将37％甲醛(28.0μL，0.38mmol)和NaBH4(14.0mg，0.38mmol)加入到4-((1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(38.0mg，0.13mmol)和MeOH(1.3mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压蒸馏。将EtOAc和水加入到残余物中，用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:60)。采集包含产物的级分，蒸发，然后向其中加入DCM/Et2O以形成固体。过滤形成的固体，然后减压干燥，得到乳白色固体化合物8-氯-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(20.0mg，50％)。
LC/MS ESI(+)：316(M+1)，318(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.96(m，1H)，8.79(m，1H)，8.53(m，1H)，6.13(s，0.7H)，5.13(s，0.3H)，4.40(m，0.3H)，4.04(m，0.3H)，3.88(m，0.7H)，3.60(m，1.7H)，2.97(m，1H)，2.64(m，1H)，2.36(s，3H)，2.08-1.80(m，2H)
实施例79
8-氯-4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(70.0mg，0.30mmol)溶于DCM(3.0mL)，然后在0℃向其中加入1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(60.0μL，0.30mmol)和TEA(135.0μL，0.90mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后用DCM稀释。用水和盐水洗涤有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(n-Hex:EtOAc＝3:1)。采集包含产物的级分，然后浓缩，得到黄色液体化合物4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(85.0mg，71％)。
LC/MS ESI(+)：398(M+1)，400(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.82(d，1H，J＝2.67Hz)，8.12(d，1H，J＝2.67Hz)，4.15-3.92(m，4H)，3.78-3.70(m，2H)，3.57-3.38(m，2H)，2.18-2.06(m，2H)，1.41(s，9H)
(b)4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将一水合肼(6.5μL，0.60mmol)加入到4-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(82.0mg，0.20mmol)和EtOH(2.0mL)的混合物中，然后在室温搅拌3小时。用Et2O稀释该反应混合物，然后在室温搅拌1小时。过滤形成的固体，减压干燥，得到黄色固体化合物4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：394(M+1)，396(M+3)
(c)8-氯-4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将未纯化的4-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯和原甲酸三甲酯(1.1mL)的混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温。减压浓缩该反应混合物。将未纯化的4-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯溶于DCM(1.0mL)，在室温向其中缓慢地加入TFA(0.5mL)，然后在室温搅拌2小时。减压浓缩该反应混合物。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝10:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物8-氯-4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(28.0mg，35％，3步)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1)，306(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.14(s，1H)，8.60(d，1H，J＝2.3Hz)，8.01(d，1H，J＝2.3Hz)，4.84-4.72(m，2H)，4.28-4.17(m，2H)，3.21(t，2H，J＝5.7Hz)，2.94(t，2H，J＝5.7Hz)，2.12-2.02(m，2H)
实施例80
8-氯-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)2,7-二氯-3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(50.0mg，0.21mmol)溶于DCM(2.0mL)，然后在0℃向其中加入1-甲基-1,4-二氮杂环庚烷(26.1μL，0.21mmol)和TEA(94.7μL，0.63mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后用DCM稀释。用水和盐水洗涤有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝10:1)。采集包含产物的级分，然后浓缩，得到棕色固体化合物2,7-二氯-3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(42.0mg，64％)。
LC/MS ESI(+)：312(M+1)，314(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.80(d，1H，J＝2.6Hz)，8.11(d，1H，J＝2.6Hz)，4.09-4.03(m，2H)，4.01-3.95(m，2H)，3.02-2.93(m，2H)，2.78-2.69(m，2H)，2.46(s，3H)，2.25-2.13(m，2H)
(b)7-氯-2-肼基-3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将一水合肼(3.9μL，0.36mmol)加入到2,7-二氯-3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(38.5mg，0.12mmol)和EtOH(1.2mL)的混合物中，然后在室温搅拌2小时。用Et2O稀释该反应混合物，然后在室温搅拌1小时。过滤形成的固体，减压干燥，得到未纯化的黄色固体化合物7-氯-2-肼基-3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪。
LC/MS ESI(+)：308(M+1)，310(M+3)
(c)8-氯-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将未纯化的7-氯-2-肼基-3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪和原甲酸三甲酯(0.7mL)的混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温。减压浓缩该反应混合物，然后通过胺硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝20:1)。采集包含产物的级分，浓缩，得到黄色固体化合物8-氯-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(16.0mg，42％，2步)。
LC/MS ESI(+)：318(M+1)，320(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.14(s，1H)，8.59(d，1H，J＝2.3Hz)，8.01(d，1H，J＝2.3Hz)，4.87-4.74(m，2H)，4.18-4.14(m，2H)，2.92-2.86(m，2H)，2.67-2.60(m，2H)，2.39(s，3H)，2.21-2.09(m，2H)
实施例81
(R)-1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺的合成
(a)(R)-(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(70.0mg，0.25mmol)和TEA(175.0μL，1.26mmol)溶于DCM(1.0mL)，在0℃向其中加入溶于DCM(0.5mL)的(R)-甲基(吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(55.2mg，0.28mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌12小时，然后浓缩，得到(R)-(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(111.1mg，100％)。
LC/MS ESI(+)：442(M+1)，444(M+3)
(b)(R)-(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(R)-(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(111.1mg，0.25mmol)和一水合肼(25.0μL，0.50mmol)溶于EtOH(1.5mL)。将该混合物在室温搅拌3小时以形成固体，过滤形成的固体，得到黄色固体化合物(R)-(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(110.0mg，100％)。
LC/MS ESI(+):438(M+1)，440(M+3)
(c)(R)-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(R)-(1-(7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(110.0mg，0.25mmol)和原甲酸三甲酯(1.0mL)的混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温。浓缩该反应混合物，然后首先通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝5:95)，其次通过胺硅胶柱色谱法纯化(EtOAc:n-Hex＝50:50)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(R)-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，36％)。
LC/MS ESI(+)：448(M+1)，450(M+3)
(d)(R)-1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺的合成
将(R)-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)吡咯烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(40.0mg，0.09mmol)溶于DCM(1.0mL)，向其中加入TFA(0.4mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后通过胺硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(R)-1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(20.7mg，67％)。
LC/MS ESI(+)：348(M+1)，350(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.98(s，1H)，8.89(d，1H，J＝2.1Hz)，8.57(d，1H，J＝2.1Hz)，4.36-4.20(m，2H)，3.81-3.61(m，2H)，3.30(m，1H)，2.32(s，3H)，2.11-1.86(m，3H)
实施例82
8-氯-4-(六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)6-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(150.0mg，0.64mmol)溶于DCM(6.0mL)。在0℃向其中加入八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(151.0mg，0.67mmol)和TEA(288.0μL，1.92mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后用DCM稀释，用水和盐水洗涤有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(n-Hex:EtOAc＝3:1)。采集包含产物的级分，然后浓缩，得到乳白色固体化合物6-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(173.0mg，61％)。
LC/MS ESI(+)：424(M+1)，426(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.81(d，1H，J＝2.7Hz)，8.38(d，1H，J＝2.7Hz)，4.69(m，1H)，4.00-3.80(m，4H)，3.70(m，1H)，2.85(m，1H)，2.26(m，1H)，1.77-1.61(m，2H)，1.42(s，9H)，1.38-1.26(m，2H)
(b)6-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将一水合肼(37.7μL，1.20mmol)加入到6-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(170.0mg，0.40mmol)和EtOH(4.0mL)的混合物中，然后在室温搅拌3小时。用Et2O稀释该反应混合物，在室温搅拌1小时，形成固体。过滤形成的固体，然后减压干燥，得到黄色固体化合物6-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：420(M+1)，422(M+3)
(c)6-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯的合成
将未纯化的6-(7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯和原甲酸三甲酯(4.0mL)的混合物在80℃搅拌2小时，然后冷却至室温。减压浓缩该反应混合物，通过胺硅胶柱色谱法纯化(n-Hex:EtOAc＝3:1)。采集包含产物的级分，浓缩，得到黄色固体化合物6-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(79.0mg，46％，2步)。
LC/MS ESI(+)：430(M+1)，432(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.16(s，1H)，8.59(d，1H，J＝2.3Hz)，8.03(d，1H，J＝2.3Hz)，4.91(m，1H)，4.75(m，1H)，4.35-4.00(m，3H)，3.94-3.71(m，1H)，2.81(m，1H)，2.37(m，1H)，1.91-1.68(m，2H)，1.62-1.31(m，11H)
(d)8-氯-4-(六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将6-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-1-甲酸叔丁酯(76.0mg，0.17mmol)溶于DCM(2.0mL)，在室温向其中缓慢地TFA(126.0μL，1.70mmol)加入。将该混合物在室温搅拌8小时。减压浓缩该反应混合物。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝10:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物8-氯-4-(六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(51.0mg，91％)。
LC/MS ESI(+)：330(M+1)，332(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.95(s，1H)，8.77(d，1H，J＝2.7Hz)，8.50(d，1H，J＝2.7Hz)，4.53-4.41(m，1H)，4.27-4.10(m，1H)，3.84-3.64(m，2H)，3.42-3.31(m，1H)，2.89-2.79(m，1H)，2.58-2.51(m，1H)，2.44-2.26(m，2H)，1.84-1.35(m，4H)
实施例83
8-氯-4-(1-甲基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将8-氯-4-(六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(35.0mg，0.10mmol)溶于MeOH(0.7mL)，在0℃向其中加入溶于MeOH(0.3mL)的37％甲醛(40.5mg，0.50mmol)，然后向其中加入NaBH4(18.9mg，0.50mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时。用EtOAc稀释该反应混合物。然后用水和盐水洗涤有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝20:1)。采集包含产物的级分，然后浓缩，得到棕色固体化合物8-氯-4-(1-甲基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(7.4mg，22％)。
LC/MS ESI(+)：344(M+1)，346(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.15(s，1H)，8.58(d，1H，J＝2.3Hz)，8.02(d，1H，J＝2.3Hz)，5.06(m，0.4H)，4.69-4.60(m，0.6H)，4.51-4.39(m，1H)，4.19(m，0.4H)，4.03(m，1H)，3.80(m，0.6H)，2.89-2.75(m，2H)，2.67-2.47(m，1H)，2.34(s，3H)，2.18(m，1H)，1.95-1.55(m，4H)
实施例84
1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将NaBH4(29.0mg，0.77mmol)加入到1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(74.0mg，0.26mmol)、37％甲醛(29.0μL，0.38mmol)和MeOH(2.5mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌5小时，向其中加入EtOAc和水，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:100)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(12.0mg，16％)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1)，306(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.95(s，1H)，8.81(d，1H，J＝2.4Hz)，8.54(d，1H，J＝2.4Hz)，4.81(m，1H)，4.53(m，1H)，4.34.(m，1H)，4.11(m，1H)，3.35(m，1H)，2.18(s，6H)
实施例85
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将NaBH4(11.0mg，0.29mmol)加入到1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(32.0mg，0.10mmol)、37％甲醛(11.0μL，0.14mmol)和MeOH(1.0mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌5小时，然后向其中加入EtOAc和水，用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:100)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(3.0mg，9％)。
LC/MS ESI(+)：348(M+1)，350(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.95(s，1H)，8.90(d，1H，J＝2.4Hz)，8.60(d，1H，J＝2.4Hz)，4.81(m，1H)，4.51(m，1H)，4.31(m，1H)，4.10(m，1H)，3.40(m，1H)，2.18(s，6H)
实施例86
(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸的合成
通过胺硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝90:10)按照与实施例3(e)-(f)相同的方式获自(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(13000.0mg，30.3mmol)的1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸(56.0mg，0.5％)。
LC/MS ESI(+)：378(M+1)，380(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.97(s，1H)，9.03(bs，1H)，8.95(d，1H，J＝2.2Hz)，8.65(d，1H，J＝2.2Hz)，4.40～4.30(m，2H)，4.10～4.00(m，1H)，3.90～3.80(m，2H)，2.89(m，3H)
实施例87
2-((8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氨基)乙醇的合成
(a)2-((2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氨基)乙醇的合成
将2,3,7-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(500.0mg，2.14mmol)溶于DCM(20.0mL)，在0℃向其中加入乙醇胺(135.0μL，2.25mmol)和TEA(965.0μL，6.42mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，用DCM稀释，然后在室温搅拌1小时。过滤形成的固体，减压干燥，得到未纯化的棕色固体化合物2-((2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氨基)乙醇。
LC/MS ESI(+)：259(M+1)，261(M+3)
(b)2-((7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氨基)乙醇的合成
将一水合肼(276.0μL，8.79mmol)加入到未纯化的2-((2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氨基)乙醇和EtOH(30.0mL)的混合物中，然后在室温搅拌4小时。用Et2O稀释该反应混合物，然后在室温搅拌1小时。过滤形成的固体，然后减压干燥，得到未纯化的棕色固体化合物2-((7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氨基)乙醇。
LC/MS ESI(+)：255(M+1)，257(M+3)
(c)2-((8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氨基)乙醇的合成
将未纯化的2-((7-氯-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氨基)乙醇和原甲酸三甲酯(16.0mL)的混合物在80℃搅拌4小时，然后冷却至室温。减压浓缩该反应混合物，然后溶于MeOH。将EtOAc加入到该混合物中，稀释该混合物。用水和盐水洗涤有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。将EtOAc(20.0mL)加入到残余物中，搅拌1小时。过滤形成的固体，减压干燥，得到白色固体化合物2-((8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氨基)乙醇(82.0mg，14％，3步)。
LC/MS ESI(+)：265(M+1)，267(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.93(s，1H)，8.82(d，1H，J＝2.7Hz)，8.64-8.58(brs，1H)，8.55(d，1H，J＝2.7Hz)，4.84(m，1H)，3.70-3.64(m，4H)
实施例88
1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)(1-(7-氯-2-((2,2-二乙氧基乙基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(180.0mg，0.47mmol)溶于2,2-二乙氧基乙胺(2.0mL)，在室温搅拌12小时，向其中加入EtOAc溶剂。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏，得到黄色固体化合物(1-(7-氯-2-((2,2-二乙氧基乙基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
(b)1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将未纯化的(1-(7-氯-2-((2,2-二乙氧基乙基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(225.1mg，0.47mmol)和4-甲基苯磺酸(1160.0mg，6.08mmol)溶于IPA(3.0mL)，在100℃搅拌2小时，然后冷却至室温。将水加入到该反应混合物中。用饱和NaHCO3水溶液碱化得到的溶液(pH＝9)，然后用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(70.0mg，52％)。
LC/MS ESI(+)：289(M+1)，291(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.53(m，1H)，7.94-7.89(m，2H)，7.66(m，1H)，5.12-4.13(m，4H)，3.83(m，1H)，2.49(s，3H)
实施例89
1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)(1-(7-溴-2-((2,2-二乙氧基乙基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(177.0mg，0.41mmol)溶于2,2-二乙氧基乙胺(2.0mL)，将该混合物在室温搅拌12小时。然后将EtOAc溶剂加入到该反应混合物中，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏，得到黄色固体化合物(1-(7-溴-2-((2,2-二乙氧基乙基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。
(b)1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将未纯化的(1-(7-溴-2-((2,2-二乙氧基乙基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(215.0mg，0.41mmol)和4-甲基苯磺酸(1020.0mg，5.36mmol)溶于IPA(3.0mL)，将该混合物在100℃搅拌2小时，然后冷却至室温。将水加入到该反应混合物中，用饱和NaHCO3水溶液碱化(pH＝9)，然后用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压蒸馏，然后通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(65.0mg，47％)。
LC/MS ESI(+)：333(M+1)，335(M+3)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.60(d，1H，J＝2.1Hz)，8.06(d，1H，J＝2.1Hz)，7.89(d，1H，J＝1.5Hz)，7.65(d，1H，J＝1.5Hz)，5.08-4.20(m，4H)，3.82(m，1H)，2.48(s，3H)
实施例90
(1-(8-氯-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
(a)2,5-二氯烟酸甲酯的合成
将2,5-二氯烟酸(2150.0mg，11.20mmol)溶于DCM(10.0mL)和MeOH(5.0mL)的混合溶液，在0℃向其中缓慢地加入三甲基甲硅烷基重氮甲烷(2.0M的己烷溶液)(11.2mL，22.40mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc:n-Hex＝1:9)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物2,5-二氯烟酸甲酯(2020.0mg，87％)。
LC/MS ESI(+)：206(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.48(d，1H，J＝2.6Hz)，8.16(d，1H，J＝2.6Hz)，3.98(s，3H)
(b)5-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸甲酯的合成
将EtOH(30.0mL)加入到2,5-二氯烟酸甲酯(2020.0mg，9.79mmol)中，然后向其中加入4-甲氧基苄基胺(2.6mL，19.60mmol)。将该混合物在65℃搅拌12小时，然后冷却至室温。减压浓缩该反应混合物，通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc:n-Hex＝1:9)。采集包含产物的级分，蒸发，得到无色液体化合物5-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸甲酯(840.0mg，28％)。
LC/MS ESI(+)：307(M+1)
(c)6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2,4-二酮的合成
将5-氯-2-((4-甲氧基苄基)氨基)烟酸甲酯(205.0mg，0.67mmol)溶于1,4-二噁烷(3.0mL)，在室温向其中缓慢地加入双光气(120.0μL，1.01mmol)。将该反应混合物在110℃搅拌12小时。然后减压蒸馏该反应混合物。将残余物溶于甲苯(5.0mL)，再减压蒸馏，然后干燥，得到淡黄色固体化合物6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2,4-二酮。
LC/MS ESI(+)：319(M+1)
(d)6-氯-4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮的合成
将DMA(3.0mL)加入到NaH(40.4mg:在60％油中，1.01mmol)中，然后向其中加入硝基乙酸乙酯(110.0μL，1.01mmol)。将该混合物在室温搅拌30分钟。在室温将6-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡啶并[2,3-d][1,3]噁嗪-2,4-二酮溶于DMA(1.0mL)的溶液缓慢地加入到该反应混合物中。将该反应混合物在110℃搅拌12小时，冷却至室温，然后通过C盐过滤。减压蒸馏滤液。将残余物溶于甲苯(5.0mL)，减压蒸馏。在DCM和Et2O的混合物中搅拌形成的固体，然后过滤，得到深黄色固体化合物6-氯-4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(232.0mg，95％，2步)。
LC/MS ESI(+)：362(M+1)
(e)8-氯-5-(4-甲氧基苄基)-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮的合成
将6-氯-4-羟基-1-(4-甲氧基苄基)-3-硝基-1,8-萘啶-2(1H)-酮(200.0mg，0.55mmol)、Zn(220.0mg，3.36mmol)、乙酐(2.7mL，28.30mmol)和乙酸(4.0mL)的混合物在120℃搅拌12小时。将该反应混合物冷却至室温，然后通过C盐过滤。减压浓缩滤液，向其中加入TEA(0.5mL，通过硅胶柱色谱法纯化(EtOAc:n-Hex＝1:1)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物8-氯-5-(4-甲氧基苄基)-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(108.0mg，52％)。
LC/MS ESI(+)：356(M+1)
(f)4,8-二氯-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶的合成
将8-氯-5-(4-甲氧基苄基)-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4(5H)-酮(108.0mg，0.30mmol)溶于POCl3(2.0mL)，将该混合物在140℃搅拌12小时。将该反应混合物冷却至0℃，倾入带有碎冰的饱和Na2CO3水溶液中，然后用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc:n-Hex＝1:3)。采集包含产物的级分，蒸发，得到淡黄色固体化合物4,8-二氯-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶(42.0mg，54％)。
LC/MS ESI(+)：254(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：9.04(d，1H，J＝2.7Hz)，8.49(d，1H，J＝2.7Hz)，2.85(s，3H)
(g)(1-(8-氯-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将DMF(2.0mL)加入到4,8-二氯-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶(19.4mg，0.08mmol)中，然后向其中加入氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(26.0mg，0.12mmol)和TEA(30.0μL，0.23mmol)。将该反应混合物搅拌6小时，减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc:n-Hex＝1:2)。采集包含产物的级分，蒸发，得到淡黄色固体化合物(1-(8-氯-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，97％)。
LC/MS ESI(+)：404(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.73(d，1H，J＝2.7Hz)，8.19(d，1H，J＝2.7Hz)，5.41-4.91(m，1H)，4.82-4.68(m，2H)，4.59-4.47(m，2H)，2.99(s，3H)，2.71(s，3H)，1.48(s，9H)
实施例91
1-(8-氯-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将(1-(8-氯-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，0.07mmol)溶于DCM(2.0mL)，向其中加入TFA(1.0mL，13.50mmol)。将该混合物搅拌6小时。减压蒸馏该反应混合物。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:50)。采集包含产物的级分，蒸发，得到淡黄色固体化合物1-(8-氯-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(20.3mg，87％)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.71(d，1H，J＝2.7Hz)，8.16(d，1H，J＝2.7Hz)，4.78-4.68(m，2H)，4.29-4.19(m，2H)，3.87-3.76(m，1H)，2.71(s，3H)，2.48(s，3H)
实施例92
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶的合成
将4,8-二氯-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶(10.0mg，0.04mmol)加入到DMF(1.0mL)中，向其中加入N-甲基哌嗪(26.0mg，0.12mmol)和TEA(30.0μL，0.23mmol)。将该反应混合物搅拌12小时，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:10)。采集包含产物的级分，蒸发，得到淡黄色固体化合物8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶(7.9mg，83％)。
LC/MS ESI(+)：318(M+1)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ：8.72(d，1H，J＝2.7Hz)，8.17(d，1H，J＝2.7Hz)，4.51-4.28(m，4H)，2.72(s，3H)，2.62-2.53(m，4H)，2.36(s，3H)
实施例93
1-(8-氯吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)(1-(8-氯吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将NaN3(122.0mg，1.87mmol)加入到(1-(2,7-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(80.0mg，0.21mmol)和EtOH(2.1mL)的混悬液中。将该反应混合物在70℃搅拌12小时，冷却至室温，然后减压浓缩。向其中加入水以形成固体，减压干燥形成的固体，得到白色固体化合物(1-(8-氯吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(75.0mg，93％)。
LC/MS ESI(+)：391(M+1)，393(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.88(d，1H，J＝2.4Hz)，8.78(d，1H，J＝2.4Hz)，5.21-4.85(m，2H)，4.82(m，1H)，4.46(m，1H)，4.45(m，1H)，2.93(s，3H)，1.42(s，9H)
(b)1-(8-氯吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将TFA(0.4mL)加入到(1-(8-氯吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(75.0mg，0.19mmol)和DCM(0.6mL)的混合物中，在室温搅拌1小时。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(MeOH:DCM＝1:60)。采集包含产物的级分，蒸发。将Et2O加入到残余物中以形成固体，过滤形成的固体，然后减压干燥，得到白色固体化合物1-(8-氯吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(42.0mg，75％)。
LC/MS ESI(+)：291(M+1)，293(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.83(d，1H，J＝2.4Hz)，8.76(d，1H，J＝2.4Hz)，4.90(m，1H)，4.60-4.39(m，2H)，4.05(m，1H)，3.75(m，1H)，2.46(m，1H)，2.31(s，3H)
实施例94
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪的合成
将NaN3(55.0mg，0.85mmol)加入到2,7-二氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(28.0mg，0.09mmol)和EtOH(1.0mL)的混悬液中。将该混合物在70℃搅拌12小时。将该反应混合物冷却至室温，减压蒸馏。然后向其中加入水，以形成固体，过滤形成的固体，减压干燥，得到橙色固体化合物8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪(21.0mg，75％)。
LC/MS ESI(+)：305(M+1)，307(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.87(d，1H，J＝2.1Hz)，8.79(d，1H，J＝2.4Hz)，4.80-3.90(m，4H)，2.58-2.50(m，4H)，2.26(s，3H)
实施例95
1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)(1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将NaN3(71.0mg，1.09mmol)加入到(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(52.0mg，0.12mmol)和EtOH(1.2mL)的混悬液中。将该混合物在70℃搅拌12小时。将该反应混合物冷却至室温，然后减压蒸馏。其中加入水以形成固体，过滤形成的固体，减压干燥，得到白色固体化合物(1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(45.0mg，85％)。
LC/MS ESI(+)：435(M+1)，437(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.94(d，1H，J＝2.4Hz)，8.84(d，1H，J＝2.4Hz)，5.25-4.90(m，2H)，4.82(m，1H)，4.65-4.30(m，2H)，2.94(s，3H)，1.43(s，9H)
(b)1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将TFA(0.4mL)加入到(1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(45.0mg，0.10mmol)和DCM(0.6mL)的混合物中。将该反应混合物在室温搅拌1小时，通过胺硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝1:60)。采集包含产物的级分，蒸发。将Et2O加入到残余物中，形成固体。过滤形成的固体，然后减压干燥，得到白色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(28.0mg，80％)。
LC/MS ESI(+)：335(M+1)，337(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.92(bs，1H)，8.81(bs，1H)，4.90(m，1H)，4.55-4.38(m，2H)，4.04(m，1H)，3.76(m，1H)，2.31(s，3H)
实施例96
8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪的合成
将NaN3(50.0mg，0.76mmol)加入到7-溴-2-氯-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(29.0mg，0.08mmol)和EtOH(1.0mL)的混悬液中。将该反应混合物在70℃搅拌12小时，然后冷却至室温，减压蒸馏。向其中加入水以形成固体，过滤形成的固体，减压干燥，得到橙色固体化合物8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪(24.0mg，80％)。
LC/MS ESI(+)：349(M+1)，351(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.95(d，1H，J＝2.4Hz)，8.85(d，1H，J＝2.4Hz)，4.65-4.05(m，4H)，2.60-2.50(m，4H)，2.26(s，3H)
实施例97
1-(8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)5-氯-3-氟-2-硝基吡啶的合成
将5-氯-3-氟吡啶-2-胺(500.0mg，3.41mmol)溶于H2SO4(1.5mL)，向其中加入Na2S2O8(406.1mg，1.71mmol)。将该混合物在室温搅拌12小时，然后将水倾入该反应混合物中。用饱和NaHCO3水溶液碱化得到的溶液(pH＝9)，然后用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc:n-Hex＝10:90)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物5-氯-3-氟-2-硝基吡啶(200.0mg，33％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.21(d，1H，J＝1.8Hz)，8.17(m，1H)
(b)5-氯-3-肼基-2-硝基吡啶的合成
将5-氯-3-氟-2-硝基吡啶(190.0mg，1.08mmol)和一水合肼(80.0μL，1.61mmol)溶于EtOH(3.0mL)，将该混合物在室温搅拌2小时。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体，得到橙色固体化合物5-氯-3-肼基-2-硝基吡啶(170.0mg，84％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.06(brs，1H)，8.10(m，1H)，7.76(d，1H，J＝2.4Hz)
(c)(Z)-N'-(5-氯-2-硝基吡啶-3-基)乙酰腙酰胺的合成
将5-氯-3-肼基-2-硝基吡啶(100.0mg，0.53mmol)和乙酰亚氨酸乙酯盐酸盐(102.2mg，0.80mmol)加入到吡啶(1.8mL)中，在室温搅拌3小时。将饱和Na2CO3水溶液加入到该反应混合物中，然后用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc:n-Hex＝50:50)。采集包含产物的级分，蒸发，得到红色固体化合物(Z)-N'-(5-氯-2-硝基吡啶-3-基)乙酰腙酰胺(77.0mg，63％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.53(brs，1H)，7.88(d，1H，J＝2.4Hz)，7.78(d，1H，J＝2.4Hz)，6.62(brs，2H)，1.92(s，3H)
(d)1-(5-氯-2-硝基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯的合成
(Z)-N'-(5-氯-2-硝基吡啶-3-基)乙酰腙酰胺(60.0mg，0.26mmol)和2-氯-2-氧代乙酸乙酯(54.0μL，0.52mmol)溶于Et2O(0.6mL)，在室温搅拌1小时，然后向其中加入甲苯(6.0mL)。将该混合物在80℃搅拌1小时，在180℃搅拌2小时，然后冷却至室温，向其中加入水和EtOAc，然后用KOH水溶液碱化(pH＝12)，用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc:n-Hex＝50:50)。采集包含产物的级分，蒸发，得到红色固体化合物1-(5-氯-2-硝基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯(78.0mg，56％)。
LC/MS ESI(+)：312(M+1)，314(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.95(d，1H，J＝2.4Hz)，8.83(d，1H，J＝2.4Hz)，4.28-4.21(m，2H)，2.40(s，3H)，1.20-1.15(m，3H)
(e)8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮的合成
将1-(5-氯-2-硝基吡啶-3-基)-3-甲基-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸乙酯(62.0mg，0.20mmol)和Fe(166.6mg，2.98mmol)加入到乙酸(13.0mL)中，在90℃搅拌2小时，然后冷却至室温。将1N HCl水溶液加入到该反应混合物中以完全溶解，然后用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，然后减压蒸馏。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(40.0mg，86％)。
LC/MS ESI(+)：236(M+1)，238(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：12.89(brs，1H)，8.52(d，1H，J＝2.4Hz)，8.44(d，1H，J＝2.4Hz)，2.53(s，3H)
(f)4,8-二氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成
将8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(40.0mg，0.17mmol)溶于POCl3(1.0mL)，向其中加入DIPEA(60.0μL，0.34mmol)。将该反应混合物回流5小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入冰水中，用饱和NaHCO3水溶液中和，然后用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后减压蒸馏，得到乳白色固体化合物4,8-二氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(43.0mg，100％)。
LC/MS ESI(+)：254(M+1)，256(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：9.03(m，1H)，8.94(m，1H)，2.67(s，3H)
(g)1-(8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将4,8-二氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(10.0mg，0.04mmol)和TFA(16.5μL，0.12mmol)溶于DMF(0.2mL)，向其中加入氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(13.0mg，0.06mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物(1-(8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将未纯化的(1-(8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯溶于DCM(1.0mL)，向其中加入TFA(0.4mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后通过胺硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物1-(8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(7.0mg，45％)。
LC/MS ESI(+)：304(M+1)，306(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.60(d，1H，J＝2.4Hz)，8.45(d，1H，J＝2.4Hz)，4.83(m，1H)，4.50-4.30(m，2H)，4.00(m，1H)，3.69(m，1H)，2.57(s，3H)，2.30(brs，3H)
实施例98
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪的合成
将4,8-二氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(10.0mg，0.04mmol)和TFA(16.5μL，0.12mmol)溶于DMF(0.2mL)，向其中加入N-甲基哌嗪(6.5μL，0.06mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后浓缩，通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(8.0mg，66％)。
LC/MS ESI(+)：318(M+1)，320(M+3)
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ：8.65(d，1H，J＝2.4Hz)，8.49(d，1H，J＝2.4Hz)，4.45-4.18(m，4H)，2.59(s，3H)，2.52(m，4H)，2.25(s，3H)
实施例99
1-(8-溴-7-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)7-溴-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇的合成
将5-溴-6-甲基吡啶-2,3-二胺(500.0mg，2.47mmol)和草酸二乙酯(3.0mL)的混合物在100℃搅拌12小时，然后冷却至室温。将Et2O加入到该反应混合物中，形成固体。然后过滤形成的固体，减压干燥，得到浅棕色固体化合物7-溴-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇(611.0mg，97％)。
LC/MS ESI(+)：256(M+1)，258(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：12.40(s，1H)，11.94(s，1H)，7.53(s，1H)，2.48(s，3H)
(b)7-溴-2,3-二氯-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将7-溴-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇(300.0mg，1.17mmol)和POCl3(6.0mL)的混合物在95℃搅拌12小时，然后冷却至室温。将该反应混合物倾入冰水中，形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，得到黑色固体化合物7-溴-2,3-二氯-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(340.0mg，99％)。
LC/MS ESI(+)：292(M+1)，294(M+3)，296(M+5)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ：8.53(s，1H)，2.95(s，3H)
(c)(1-(7-溴-2-氯-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃将TEA(140.0μL，1.02mmol)加入到7-溴-2,3-二氯-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(100.0mg，0.34mmol)、氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(76.0mg，0.34mmol)和DCM(3.4mL)的混合物中，然后搅拌1小时。通过硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(EtOAc:n-Hex＝1:4)。采集包含产物的级分，蒸发，得到红色固体化合物(1-(7-溴-2-氯-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(43.0mg，28％)。
LC/MS ESI(+)：442(M+1)，444(M+3)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ：8.23(s，1H)，5.02-4.90(m，1H)，4.78-4.68(m，2H)，4.50-4.49(m，2H)，2.96(s，3H)，2.836(s，3H)，1.48(s，9H)
(d)(1-(8-溴-7-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将一水合肼(15.0μL，0.49mmol)加入到(1-(7-溴-2-氯-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(43.0mg，0.10mmol)和EtOH(1.0mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压浓缩。将残余物溶于原甲酸三甲酯(1.0mL)，在85℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。通硅胶过柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发，得到浅棕色固体化合物(1-(8-溴-7-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(35.0mg，80％)。
LC/MS ESI(+)：448(M+1)，450(M+3)
(e)1-(8-溴-7-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将TFA(0.4mL)加入到(1-(8-溴-7-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(35.0mg，0.08mmol)和DCM(0.6mL)的混合物中，然后在室温搅拌1小时。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发。将Et2O加入到残余物中，形成固体。过滤形成的固体，然后减压干燥，得到黄色固体化合物1-(8-溴-7-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(12.0mg，43％)。
LC/S ESI(+)：348(M+1)，350(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：9.93(s，1H)，8.63(s，1H)，4.90(m，1H)，4.45-4.35(m，2H)，3.97(m，1H)，3.71(m，1H)，2.60(s，3H)，2.30(s，3H)
实施例100
8-溴-7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
(a)7-溴-2-氯-6-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
在0℃将TEA(140.0μL，1.02mmol)加入到获自实施例99步骤(b)的7-溴-2,3-二氯-6-甲基吡啶并[2,3-b]吡嗪(100.0mg，0.34mmol)、N-甲基哌嗪(38.0μL，0.34mmol)和DCM(3.4mL)的混合物中，然后搅拌1小时。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(EtOAc:n-Hex＝1:4)。采集包含产物的级分，蒸发，得到红色固体化合物7-溴-2-氯-6-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(23.0mg，19％)。
LC/MS ESI(+)：356(M+1)，358(M+3)，360(M+5)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：8.32(s，1H)，3.79-3.70(m，4H)，2.87(s，3H)，2.65-2.62(m，4H)，2.38(s，3H)
(b)8-溴-7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将一水合肼(10.0μL，0.32mmol)加入到7-溴-2-氯-6-甲基-3-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪(23.0mg，0.06mmol)和EtOH(1.0mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压浓缩。将残余物溶于原甲酸三甲酯(1.0mL)，在85℃搅拌1小时。将该反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物化合物8-溴-7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(1.1mg，4％)。
LC/MS ESI(+)：362(M+1)，364(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：9.99(s，1H)，8.93(s，1H)，4.46-4.30(m，4H)，3.32(s，3H)，2.63(s，3H)2.54-2.50(m，4H)
实施例101
8-氯-4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-醇HCl盐的合成
(a)(1-(8-氯-7-羟基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将CsF(32.2mg，0.21mmol)加入到获自实施例27步骤(b)的(1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，0.07mmol)和NMP(1.0mL)的混合物中。将该反应混合物在135℃搅拌12小时，然后冷却至室温。再向其中加入CsF(161.0mg，1.06mmol)，在145℃搅拌12小时。将该反应混合物冷却至室温，通过硅胶柱色谱法纯化(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物(1-(8-氯-7-羟基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(10.0mg，35％)。
LC/MS ESI(+)：406(M+1)，408(M+3)
(b)8-氯-4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-醇HCl盐的合成
将(1-(8-氯-7-羟基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(9.0mg，0.02mmol)和4N HCl的1,4-二噁烷溶液(0.5mL)的混悬液在室温搅拌1小时。将Et2O加入到该反应混合物中，形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，得到黄色固体化合物8-氯-4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-醇HCl盐(3.2mg，43％)。
LC/MS ESI(+)：306(M+1)，308(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：13.00-12.30(m，1H)，9.80(s，1H)，9.75-9.65(m，2H)，8.76(s，1H)，5.02(m，1H)，4.89(m，1H)，4.53(m，2H)，4.23(m，1H)，2.63(s，3H)
实施例102
N-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基羟基胺的合成
(a)O-苯甲酰基-N-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基羟基胺的合成
将CHCl3(5.0mL)加入到1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(120.0mg，0.36mmol)、过氧化苯甲酰(116.0mg，0.36mmol)和K2CO3(174.0mg，1.26mmol)的混合物中，在65℃搅拌12小时。将该反应混合物冷却至室温，通过C盐过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝98:2-93:7)。采集包含产物的级分，蒸发，得到灰色固体化合物O-苯甲酰基-N-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基羟基胺(150.0mg，92％)。
LC/MS ESI(+)：454(M+1)，456(M+3)
(b)N-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基羟基胺的合成
将NaOH(24.0mg，0.60mmol)溶于MeOH(8.0mL)，向其中加入O-苯甲酰基-N-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基羟基胺(120.0mg，0.26mmol)。将该混合物搅拌12小时，通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝91:9)。采集包含产物的级分，蒸发。将残余物溶于DMSO，然后通过反相高效色谱法纯化(ACN:H2O＝65:35)。采集包含产物的级分，蒸发，得到浅褐色固体。将得到的固体在Et2O中搅拌30分钟，然后过滤，得到浅褐色固体化合物N-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基羟基胺(71.0mg，77％)。
LC/MS ESI(+)：350(M+1)，352(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：9.95(s，1H)，8.90(d，1H，J＝2.2Hz)，8.59(d，1H，J＝2.2Hz)，4.76(m，2H)，4.30(m，2H)，3.77(m，1H)，2.51(s，3H)
实施例103
1-(2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-醇的合成
将Pd(PPh3)4(193.0mg，0.17mmol)加入到5-溴-3-碘吡啶-2-胺(500.0mg，1.67mmol)、(1-(叔丁氧羰基)-1H-吡咯-2-基)硼酸(423.0mg，2.00mmol)、Cs2CO3(1600.0mg，5.01mmol)、H2O(4.0mL)和DME(16.0mL)的混悬液中。将该混合物在微波反应器中在100W、110℃条件下反应2小时，然后冷却至室温。将Et2O加入到该反应混合物中，形成固体。过滤形成的固体，然后减压干燥，形成白色固体化合物2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-醇(180.0mg，41％)。
LC/MS ESI(+)：264(M+1)，266(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：12.11(s，1H)，8.66(d，1H，J＝1.5Hz)，8.39(d，1H，J＝1.5Hz)，7.66(m，1H)，7.23(m，1H)，6.72(m，1H)
(b)(1-(2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将DIPEA(24.0μL，0.14mmol)加入到2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-醇(30.0mg，0.11mmol)和POCl3(1.1mL)的混悬液中，然后在120℃搅拌20小时。将该反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。将残余物溶于DCM(1.1mL)，向其中加入氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯HCl盐(50.0mg，0.23mmol)和DIPEA(200.0μL，1.13mmol)。将该混合物在室温搅拌12小时。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(MeOH:DCM＝1:50)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(1-(2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(28.0mg，57％)。
LC/MS ESI(+)：433(M+1)，435(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：8.65(d，1H，J＝1.8Hz)，8.46(d，1H，J＝1.8Hz)，7.60(m，1H)，7.25(m，1H)，6.84(m，1H)，5.01-4.90(m，1H)，4.68(m，2H)，4.54(m，2H)，2.93(s，3H)，1.41(s，9H)
(c)1-(2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将TFA(0.4mL)加入到(1-(2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(28.0mg，0.06mmol)和DCM(0.6mL)的混合物中，在室温搅拌1小时。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(MeOH:DCM＝1:40)，采集包含产物的级分，蒸发。将Et2O加入到残余物中，形成固体。过滤形成的固体，然后减压干燥，得到黄色固体化合物1-(2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(14.0mg，64％)。
LC/MS ESI(+)：332(M+1)，334(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：8.62(d，1H，J＝1.8Hz)，8.44(d，1H，J＝1.8Hz)，7.60(m，1H)，7.25(m，1H)，6.82(m，1H)，4.61(m，2H)，4.17(m，2H)，3.60(m，1H)，2.38(m，1H)，2.37(s，3H)
实施例104
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸盐的合成
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸盐的合成
将(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300.0mg，0.69mmol)溶于DCM(1.8mL)，在室温向其中缓慢地加入TFA(0.9mL)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后减压浓缩。向其中加入MeOH(1.84mL)以形成固体。过滤形成的固体，干燥，得到白色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸盐(270.0mg，90％)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：10.03(s，1H)，9.31(s，1H)，8.99(d，1H，J＝1.5Hz)，8.67(d，1H，J＝1.5Hz)，5.04(m，1H)，4.85(m，1H)，4.59(m，1H)，4.42(m，1H)，4.27(m，1H)，2.69(s，3H)
实施例105
(S)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)(S)-(1-(7-溴-2-((1-羟基丙-2-基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(500.0mg，1.17mmol)和(S)-2-氨基丙-1-醇(193.0mg，2.57mmol)在EtOH(20.0mL)中的混合物在80℃搅拌8小时。然后减压浓缩该反应混合物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝98:2-95:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(S)-(1-(7-溴-2-((1-羟基丙-2-基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(349.0mg，64％)。
LC/MS ESI(+)：467(M+1)，469(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：8.40(d，1H，J＝2.4Hz)，7.97(d，1H，J＝2.4Hz)，6.18(d，1H，J＝7.8Hz)，4.85(brs，1H)，4.80(t，1H，J＝5.6Hz)，4.48(q，2H，J＝8.4Hz)，4.20-4.35(m，3H)，3.50(m，2H)，2.88(s，3H)，1.40(s，9H)，1.19(d，3H，J＝6.6Hz)
(b)(S)-(1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(S)-(1-(7-溴-2-((1-羟基丙-2-基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(199.0mg，0.43mmol)、MsCl(63.0mg，0.56mmol)和TEA(129.0mg，1.29mmol)在DCM(10.0mL)中的混合物在室温搅拌2小时，然后减压浓缩。通硅胶过柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝98:2-95:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(S)-(1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(211.0mg，定量)。
LC/MS ESI(+)：449(M+1)，451(M+3)
(c)(S)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将(S)-(1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.22mmol)溶于DCM(1.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(1.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌3小时。减压浓缩该反应混合物。用TEA中和残余物，通过胺硅胶和硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝90:10)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(S)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(42.0mg，54％)。
LC/MS ESI(+)：349(M+1)，351(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：7.95(d，1H，J＝2.2Hz)，7.27(d，1H，J＝2.2Hz)，4.68(m，1H)，4.35(m，1H)，4.23(m，1H)，4.04(t，2H，J＝10.6Hz)，3.80(m，1H)，3.45-3.57(m，2H)，2.23(s，3H)，1.25(d，3H，J＝6.7Hz)
实施例106
(R)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)(R)-(1-(7-溴-2-((1-羟基丙-2-基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(500.0mg，1.17mmol)和(R)-2-氨基丙-1-醇(193.0mg，2.57mmol)在EtOH(20.0mL)中的混合物在80℃搅拌8小时。减压浓缩该反应混合物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝98:2-95:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(R)-(1-(7-溴-2-((1-羟基丙-2-基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(378.0mg，69％)。
LC/MS ESI(+)：467(M+1)，469(M+3)
(b)(R)-(1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(R)-(1-(7-溴-2-((1-羟基丙-2-基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(378.0mg，0.81mmol)、MsCl(120.0mg，1.05mmol)和TEA(246.0mg，2.43mmol)在DCM(10.0mL)中的混合物在室温搅拌12小时，然后减压浓缩。通硅胶过柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝98:2-95:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(R)-(1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(320.0mg，88％)。
LC/MS ESI(+)：449(M+1)，451(M+3)
(c)(R)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将(R)-(1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150.0mg，0.33mmol)溶于DCM(1.5mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(1.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后减压浓缩。用TEA中和残余物，通过胺硅胶和硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝90:10)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(R)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(75.0mg，64％)。
LC/MS ESI(+)：349(M+1)，351(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：7.95(d，1H，J＝2.2Hz)，7.27(d，1H，J＝2.2Hz)，4.68(m，1H)，4.35(m，1H)，4.22(m，1H)，4.03(t，2H，J＝10.6Hz)，3.80(m，1H)，3.44-3.58(m，2H)，2.24(s，3H)，1.25(d，3H，J＝6.7Hz)
实施例107
1-(8-溴-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)(1-(7-溴-2-((2-羟基乙基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(500.0mg，1.17mmol)和2-氨基乙醇(157.0mg，2.57mmol)在EtOH(20.0mL)中的混合物在90℃搅拌12小时。然后减压浓缩该反应混合物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝98:2-95:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(1-(7-溴-2-((2-羟基乙基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(481.0mg，91％)。
LC/MS ESI(+)：453(M+1)，455(M+3)
(b)(1-(8-溴-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(7-溴-2-((2-羟基乙基)氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(481.0mg，1.06mmol)、MsCl(158.0mg，1.38mmol)和TEA(322.0mg，3.18mmol)在DCM(10.0mL)中的混合物在室温搅拌6小时，然后减压浓缩。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝98:2)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(1-(8-溴-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(435.0mg，94％)。
LC/MS ESI(+)：435(M+1)，437(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：7.96(d，1H，J＝2.2Hz)，7.31(d，1H，J＝2.2Hz)，4.83(brs，1H)，4.74(m，1H)，4.57(m，1H)，4.31(m，1H)，4.20(m，1H)，4.04(m，2H)，3.92(m，2H)，2.87(s，3H)，1.41(s，9H)
(c)1-(8-溴-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将(1-(8-溴-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(435.0mg，1.00mmol)溶于DCM(1.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(2.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后减压浓缩。用TEA中和残余物，然后胺硅胶通过柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝90:10)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物1-(8-溴-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(186.0mg，56％)。
LC/MS ESI(+)：335(M+1)，337(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：7.95(d，1H，J＝2.2Hz)，7.28(d，1H，J＝2.2Hz)，4.67(m，1H)，4.23(m，2H)，4.03(m，2H)，3.91(m，2H)，3.81(m，1H)，3.53(m，1H)，2.32(brs，1H)，2.23(s，3H)
实施例108
1-(8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)(1-(8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(S)-(1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(139.0mg，0.31mmol)和DDQ(140.0mg，0.62mmol)在二甲苯(5.0mL)中的混合物在90℃搅拌8小时，减压浓缩该反应混合物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝98:2)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物，为(S)-(1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和(1-(8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的混合物。
LC/MS ESI(+)：447(M+1)，449(M+3)
(b)1-(8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将(S)-(1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和(1-(8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的混合物溶于DCM(1.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(2.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后减压浓缩。用TEA中和残余物(pH＝7)，通过硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝98:2-90:10)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物1-(8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(14.0mg，13％，2步)。
LC/MS ESI(+)：347(M+1)，349(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：8.75(d，1H，J＝2.1Hz)，8.53(d，1H，J＝2.1Hz)，8.43(s，1H)，4.85(m，1H)，4.38(m，2H)，3.96(m，1H)，3.63(m，1H)，2.38(s，3H)，2.30(s，3H)
实施例109
1-(9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)5-溴-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将Pd(PPh3)4(190.0mg，0.17mmol)加入到5-溴-3-碘吡啶-2-胺(500.0mg，1.67mmol)、(1-(叔丁氧羰基)-3-甲基-1H-吡唑-5-基)硼酸(755.0mg，3.34mmol)、Cs2CO3(1600.0mg，5.01mmol)、H2O(3.0mL)和DME(12.0mL)的混悬液中。将该反应混合物在微波反应器中在100W和130℃条件下反应2小时30分钟，然后在100W和150℃条件下反应2小时，然后冷却至室温。将水加入到该反应混合物中，用EtOAc萃取2次。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发，得到棕色固体化合物，为5-溴-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺和9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇(78.0mg)的混合物。
(b)9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇的合成
将双光气(0.05mL)加入到5-溴-3-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺和9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇和1,4-二噁烷(1.0mL)的混合物的混悬液(78.0mg)中。将该反应混合物在110℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，得到乳白色化合物9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇(57.0mg，12％，2步)。
LC/MS ESI(+)：279(M+1)，281(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：12.34(s，1H)，8.76(m，1H)，8.57(m，1H)，7.17(s，1H)，2.38(s，3H)
(c)(1-(9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将DIPEA(22.0μL，0.13mmol)加入到9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇(30.0mg，0.11mmol)和POCl3(2.0mL)的混悬液中，在120℃搅拌20小时。将该反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。将残余物溶于DCM(1.0mL)。向其中加入氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯HCl盐(119.0mg，0.54mmol)和DIPEA(400.0μL，2.14mmol)。然后将该混合物在室温搅拌12小时。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(MeOH:DCM＝1:50)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(1-(9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(32.0mg，67％)。
LC/MS ESI(+)：448(M+1)，450(M+3)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ：8.65(m，1H)，8.17(m，1H)，6.67(s，1H)，5.20-5.10(m，1H)，4.86(m，2H)，4.65(m，2H)，2.99(s，3H)，2.46(m，3H)，1.48(s，9H)
(d)1-(9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将TFA(0.4mL)加入到(1-(9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(32.0mg，0.07mmol)和DCM(0.6mL)的混合物中，在室温搅拌30分钟。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发。将Et2O加入到残余物中，形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，得到乳白色化合物1-(9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(15.0mg，60％)。
LC/MS ESI(+)：347(M+1)，349(M+3)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ：8.64(d，1H，J＝1.8Hz)，8.15(d，1H，J＝1.8Hz)，6.65(s，1H)，4.82(m，2H)，4.37(m，2H)，3.75(m，1H)，2.48(s，3H)，2.47(s，3H)
实施例110
1-(9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)5-溴-3-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺的合成
将Pd(PPh3)4(39.0mg，0.03mmol)加入到5-溴-3-碘吡啶-2-胺(100.0mg，0.34mmol)、(1-(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(99.0mg，0.47mmol)、Cs2CO3(327.0mg，1.01mmol)、H2O(0.5mL)和DME(2.0mL)的混悬液中。将该反应混合物在微波反应器中在100W和120℃条件下反应1小时30分钟，然后冷却至室温，再向其中加入Pd(PPh3)4(20.0mg，0.02mmol)和(1-(叔丁氧羰基)-1H-吡唑-5-基)硼酸(50.0mg，0.24mmol)。将该反应混合物在微波反应器中在100W和130℃条件下反应2小时，然后冷却至室温。将水加入到该反应混合物中，用DCM萃取2次。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，然后减压浓缩。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:50)。采集包含产物的级分，蒸发，得到棕色固体化合物，为5-溴-3-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺和9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇(39.0mg)的混合物。
(b)9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇的合成
将双光气(0.05mL)加入到5-溴-3-(1H-吡唑-5-基)吡啶-2-胺和9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇和1,4-二噁烷(1.0mL)的混合物的混悬液中。将该反应混合物在110℃搅拌1小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，得到黄色固体化合物9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇(32.0mg，36％，2步)。
LC/MS ESI(+)：265(M+1)，267(M+3)
1H-NMR(400MHz，CDCl3+DMSO-d6)；δ：8.51(d，1H，J＝1.5Hz)，8.43(d，1H，J＝1.5Hz)，8.04(m，1H)，7.11(m，1H)
(c)(1-(9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将DIPEA(25.0μL，0.15mmol)加入到9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-醇(32.0mg，0.12mmol)和POCl3(2.0mL)的混悬液中，在120℃搅拌24小时。将该反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。将残余物溶于DCM(1.2mL)，向其中加入氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯HCl盐(135.0mg，0.61mmol)和DIPEA(420.0μL，2.42mmol)。将该反应混合物在室温搅拌12小时，然后通过胺硅胶柱色谱法纯化(EtOAc:n-Hex＝1:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物(1-(9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(32.0mg，62％)。
LC/MS ESI(+)：433(M+1)，435(M+3)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ：8.68(m，1H)，8.24(m，1H)，7.97(m，1H)，6.89(m，1H)，5.20-5.10(m，1H)，4.89(m，2H)，4.68(m，2H)，2.99(s，3H)，1.48(s，9H)
(d)1-(9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将TFA(0.4mL)加入到(1-(9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(32.0mg，0.07mmol)和DCM(0.6mL)的混合物中，在室温搅拌30分钟。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，蒸发。将Et2O加入到残余物中，形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，得到乳白色固体化合物1-(9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(16.0mg，64％)。
LC/MS ESI(+)：333(M+1)，335(M+3)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ：8.67(d，1H，J＝1.8Hz)，8.22(d，1H，J＝1.8Hz)，7.97(d，1H，J＝1.5Hz)，6.88(d，1H，J＝1.5Hz)，4.86(m，2H)，4.40(m，2H)，3.76(m，1H)，2.48(s，3H)
实施例111
N-甲基-1-(8-硝基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)5-硝基吡啶-2,3-二胺的合成
将3,5-二硝基吡啶-2-胺(300.0mg，1.63mmol)和硫化铵溶液(2.4mL，8.15mmol)溶于MeOH(11.3mL)，在75℃搅拌30分钟，然后冷却至室温。过滤形成的固体，然后减压干燥，得到红色固体化合物5-硝基吡啶-2,3-二胺(250.0mg，99％)。
LC/MS ESI(+)：155(M+1)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：8.29(d，1H，J＝1.8Hz)，7.36(d，1H，J＝1.8Hz)，6.99(s，2H)，5.32(s，2H)
(b)7-硝基吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇的合成
将5-硝基吡啶-2,3-二胺(25.0mg，1.63mmol)加入到草酸二乙酯(5.0mL)中，将该反应混合物在180℃搅拌72小时，然后冷却至室温。将Et2O加入到该反应混合物中，形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，得到浅棕色固体化合物7-硝基吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇(167.0mg，49％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：12.95(s，1H)，12.23(s，1H)，8.93(d，1H，J＝1.8Hz)，8.11(d，1H，J＝1.8Hz)
(c)2,3-二氯-7-硝基吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将7-硝基吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇(167.0mg，0.80mmol)和POCl3(2.6mL)的混合物在150℃搅拌48小时，然后冷却至室温。减压浓缩该反应混合物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(n-Hex:EtOAc＝80:20)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物2,3-二氯-7-硝基吡啶并[2,3-b]吡嗪(68.0mg，35％)。
LC/MS ESI(+)：245(M+1)，247(M+3)
(d)(1-(2-氯-7-硝基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将2,3-二氯-7-硝基吡啶并[2,3-b]吡嗪(68.0mg，0.28mmol)和氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯HCl盐(61.8mg，0.28mmol)加入到DCM(6.0mL)中，在0℃向其中缓慢地加入TEA(0.12mL，0.84mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(n-Hex:EtOAc＝70:30)。采集包含产物的级分，蒸发，得到白色固体化合物(1-(2-氯-7-硝基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(95.0mg，87％)。
LC/MS ESI(+)：395(M+1)
(e)(1-(2-肼基-7-硝基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将(1-(2-氯-7-硝基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(90.0mg，0.23mmol)和水合肼(24.0μL，0.68mmol)溶于EtOH(2.3mL)，在室温搅拌1小时，然后减压浓缩。将Et2O加入到该反应混合物中，形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，得到黄色固体化合物(1-(2-肼基-7-硝基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将未纯化的(1-(2-肼基-7-硝基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和原甲酸三甲酯(2.5mL)的混合物在75℃搅拌5小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体。过滤形成的固体，通过胺硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝95:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到乳白色固体化合物甲基(1-(8-硝基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(64.0mg，66％)。
LC/MS ESI(+)：401(M+1)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：10.23(s，1H)，9.47(d，1H，J＝1.8Hz)，9.32(d，1H，J＝1.8Hz)，5.00(m，3H)，4.52(m，1H)，2.95(s，3H)，1.44(s，9H)
(f)N-甲基-1-(8-硝基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺的合成
将甲基(1-(8-硝基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(30.0mg，0.08mmol)溶于DCM(1.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(0.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压浓缩。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝95:5)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物N-甲基-1-(8-硝基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(20.0mg，89％)。
LC/MS ESI(+)：301(M+1)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：10.22(s，1H)，9.44(d，1H，J＝1.8Hz)，9.30(d，1H，J＝1.8Hz)，4.97(m，1H)，4.53(m，2H)，4.09(m，1H)，3.77(m，1H)，2.32(s，3H)
实施例112
4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺的合成
(a)(1-(8-氨基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将甲基(1-(8-硝基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(35.0mg，0.09mmol)和10％Pd/C(9.0mg)溶于MeOH(3.0mL)。用氢气置换烧瓶，然后在室温搅拌40分钟。将该反应混合物通过C盐过滤，然后减压浓缩，得到(1-(8-氨基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(32.4mg)。
LC/MS ESI(+)：371(M+1)
(b)4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺的合成
将未纯化的(1-(8-氨基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(32.4mg，0.09mmol)溶于DCM(1.5mL)，在室温向其中缓慢地加入TFA(0.5mL)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压浓缩。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(n-Hex:EtOA:MeOH＝40:40:20)。采集包含产物的级分，蒸发，得到黄色固体化合物4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(5.0mg，21％，2步)。
LC/MS ESI(+)：271(M+1)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：9.83(s，1H)，8.05(d，1H，J＝1.8Hz)，7.56(d，1H，J＝1.8Hz)，5.63(s，2H)，4.55(m，2H)，4.11(m，2H)，3.68(m，1H)，2.29(s，3H)
实施例113
N-甲基-1-(8-苯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺的合成
将Pd(PPh3)4(17.0mg，0.02mmol)加入到1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(50.0mg，0.15mmol)、苯基硼酸(27.0mg，0.22mmol)、Cs2CO3(122.0mg，0.38mmol)、H2O(0.3mL)和DME(1.2mL)的混悬液中。使用微波在50W和80℃条件下使反应混合物反应30分钟，然后冷却至室温。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，浓缩。将Et2O加入到残余物中，形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，得到黄色固体化合物N-甲基-1-(8-苯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(42.0mg，85％)。
LC/MS ESI(+)：332(M+1)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：10.08(s，1H)，8.91(m，2H)，7.87(m，2H)，7.55(m，2H)，7.44(m，1H)，4.91(m，1H)，4.45(m，2H)，4.02(m，1H)，3.72(m，1H)，2.45(m，1H)，2.31(s，1H)
实施例114
1-(8-(呋喃-2-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将Pd(PPh3)4(17.0mg，0.02mmol)加入到1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(50.0mg，0.15mmol)、呋喃-2-基硼酸(34.0mg，0.30mmol)、Cs2CO3(122.0mg，0.38mmol)，H2O(0.3mL)和DME(1.2mL)的混悬液中。使用微波使该反应混合物在50W和80℃条件下反应30分钟，然后冷却至室温。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(MeOH:DCM＝1:40)、采集包含产物的级分，浓缩。将Et2O加入到残余物中，形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，得到黄色固体化合物1-(8-(呋喃-2-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(31.0mg，65％)。
LC/MS ESI(+)：322(M+1)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：10.07(s，1H)，8.91(s，1H)，8.82(s，1H)，7.87(s，1H)，7.12(m，1H)，6.70(m，1H)，4.91(m，1H)，4.44(m，2H)，4.02(m，1H)，3.72(m，1H)，2.31(s，3H)
实施例115
1-(2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)5-溴-3-(1H-吡咯-1-基)吡啶-2-胺的合成
将5-溴吡啶-2,3-二胺(2000.0mg，10.6mmol)和2,5-二甲氧基四氢呋喃(1.5mL，11.7mmol)在AcOH(10.0mL)中的混合物在90℃搅拌4小时。将该反应混合物倾入水中，用10％NaOH水溶液中和(pH＝7)，然后用EtOAc(200.0mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(EtOAc:n-Hex＝1:4)。采集包含产物的级分，浓缩，得到黄色固体化合物5-溴-3-(1H-吡咯-1-基)吡啶-2-胺(614.0mg，24％)。
LC/MS ESI(+)：238(M+1)，240(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：8.13(d，1H，J＝2.1Hz)，7.53(d，1H，J＝2.1Hz)，6.83(m，2H)，6.37(m，2H)，4.63(brs，2H)
(b)2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮的合成
将5-溴-3-(1H-吡咯-1-基)吡啶-2-胺(200.0mg，0.84mmol)和三光气(374.0mg，1.26mmol)在无水甲苯(8.0mL)中的混合物在110℃搅拌3小时，冷却至室温，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝30:1)。采集包含产物的级分，然后浓缩，得到深绿色固体化合物2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮(178.0mg，80％)。
LC/MS ESI(+)：264(M+1)，266(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：11.86(s，1H)，8.81(m，1H)，8.37(m，1H)，8.28(m，1H)，7.08(m，1H)，6.74(m，1H)
(c)(1-(2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
将2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6(5H)-酮(178.0mg，0.67mmol)溶于POCl3(3.0mL)，然后向其中加入DIPEA(141.0μL，0.81mmol)。将该反应混合物在120℃搅拌12小时，冷却至室温，然后减压浓缩。将未纯化的2-溴-6-氯吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪和TEA(0.5mL，3.35mmol)溶于DMA(7.0mL)，向其中加入氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(164.0mg，0.74mmol)。将该反应混合物在110℃搅拌12小时，冷却至室温，然后减压浓缩。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(DCM:MeOH＝97:3)。采集包含产物的级分，然后浓缩，得到棕色固体化合物(1-(2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(179.0mg，62％，2步)。
LC/MS ESI(+)：432(M+1)，434(M+3)
(d)1-(2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将(1-(2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(179.0mg，0.41mmol)溶于DCM(2.0mL)，在0℃向其中缓慢地加入TFA(2.0mL)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，然后减压浓缩。用NEt3中和残余物，通过胺硅胶柱色谱法纯化(DCM:MeOH＝100:0-90:10)。采集包含产物的级分，然后浓缩，得到棕色固体化合物1-(2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(91.0mg，66％)。
LC/MS ESI(+)：332(M+1)，334(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：8.75(m，1H)，8.39(m，2H)，6.90(m，1H)，6.82(m，1H)，4.54(m，2H)，4.09(m，2H)，3.65(m，1H)，2.28(s，3H)
实施例116
1-(2-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)6-溴-3-硝基吡啶-2-胺的合成
将2,6-二溴-3-硝基吡啶(700.0mg，2.48mmol)加入到2M氨的EtOH溶液(25.0mL，49.66mmol)。将该混合物在室温搅拌12小时，然后减压浓缩，得到黄色固体化合物6-溴-3-硝基吡啶-2-胺(526.0mg，97％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：8.26(m，3H)，6.91(d，1H，J＝8.4Hz)
(b)6-溴吡啶-2,3-二胺的合成
将6-溴-3-硝基吡啶-2-胺(520.0mg，2.39mmol)和SnCl22H2O(2140.0mg，9.54mmol)加入到DMF(8.6mL)中，将该反应混合物在80℃搅拌2小时。将该反应混合物冷却至室温，用1N NaOH碱化(pH＝9)，然后用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥有机层，过滤，然后减压浓缩，得到棕色固体化合物6-溴吡啶-2,3-二胺(238.0mg，44％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：6.62(d，1H，J＝8.4Hz)，6.48(d，1H，J＝8.4Hz)，5.81(brs，2H)，4.79(brs，2H)
(c)6-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇的合成
将6-溴吡啶-2,3-二胺(238.0mg，1.26mmol)加入到草酸二乙酯(4.0mL)中。将该混合物在150℃搅拌4小时，然后冷却至室温。加入Et2O以形成固体。过滤形成的固体，然后减压干燥，得到棕色固体化合物6-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇(250.0mg，82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：12.50(brs，1H)，12.06(brs，1H)，7.36(m，2H)
(d)2,3,6-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪的合成
将6-溴吡啶并[2,3-b]吡嗪-2,3-二醇(250.0mg，1.03mmol)和POCl3(4.0mL)的混合物在150℃搅拌10小时，然后冷却至室温。减压浓缩该反应混合物。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(n-Hex:EtOAc＝70:30)。采集包含产物的级分，浓缩，得到白色固体化合物2,3,6-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(180.0mg，63％)。
LC/MS ESI(+)：234(M+1)，236(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：8.65(d，1H，J＝8.8Hz)，8.08(d，1H，J＝8.8Hz)
(e)2,6-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
将一水合肼(18.0μL，0.51mmol)加入到2,3,6-三氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(80.0mg，0.34mmol)和EtOH(1.4mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌90分钟。向其中加入Et2O以形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，得到黄色固体化合物2,6-二氯-3-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪。将未纯化的2,6-二氯-3-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪(60.0mg，0.26mmol)溶于原甲酸三甲酯(3.0mL)，然后在85℃搅拌12小时。将该反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(n-Hex:EtOAc＝70:30)。采集包含产物的级分，浓缩，得到浅褐色固体化合物2,6-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(35.0mg，56％，2步)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：10.14(s，1H)，8.60(d，1H，J＝8.4Hz)，7.96(d，1H，J＝8.4Hz)
(f)1-(2-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将2,6-二氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(35.0mg，0.12mmol)和氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(41.0mg，0.18mmol)加入到DCM(1.0mL)中，在室温向其中缓慢地加入TEA(51.0μL，0.37mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后减压浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化(n-Hex:EtOAc＝70:30)。采集包含产物的级分，浓缩，得到黄色固体化合物(1-(2-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将TFA(0.4mL)加入到(1-(2-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和DCM(1.0mL)的混合物中，将该反应混合物在室温搅拌30分钟。减压浓缩该反应混合物。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，浓缩，得到浅褐色固体化合物1-(2-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(30.0mg，86％，2步)。
LC/MS ESI(+)：290(M+1)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：9.31(s，1H)，8.02(d，1H，J＝8.4Hz)，7.61(d，1H，J＝8.4Hz)，4.90(m，1H)，4.43(m，2H)，4.00(m，1H)，3.73(m，1H)，2.30(s，3H)
实施例117
1-(8-氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
(a)6-溴吡啶-3,4-二胺的合成
将2-溴-5-硝基吡啶-4-胺(300.0mg，2.48mmol)和Fe(300.0mg，5.37mmol)加入到AcOH中，将该反应混合物在75℃搅拌4小时，然后冷却至室温。通过C盐过滤该反应混合物，然后减压浓缩。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(n-Hex:EtOAc＝50:50)。采集包含产物的级分，然后浓缩，得到棕色固体化合物6-溴吡啶-3,4-二胺(200.0mg，78％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：7.39(s，1H)，6.42(s，1H)，5.74(brs，2H)，4.66(brs，2H)
(b)7-溴吡啶并[3,4-b]吡嗪-2,3-二醇的合成
将6-溴吡啶-3,4-二胺(200.0mg，1.06mmol)加入到草酸二乙酯(3.0mL)中。将该混合物在130℃搅拌12小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，得到棕色固体化合物7-溴吡啶并[3,4-b]吡嗪-2,3-二醇(195.0mg，76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：12.23(brs，1H)，12.11(brs，1H)，8.09(s，1H)，7.05(s，1H)
(c)2,3,7-三氯吡啶并[3,4-b]吡嗪的合成
将7-溴吡啶并[3,4-b]吡嗪-2,3-二醇(190.0mg，0.79mmol)和POCl3(3.0mL)的混合物在150℃搅拌12小时，然后冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体，过滤形成的固体。将得到的固体通过硅胶柱色谱法纯化(n-Hex:EtOAc＝50:50)。采集包含产物的级分，浓缩，得到白色固体化合物2,3,7-三氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(1.0mg，5％)。
LC/MS ESI(+)：234(M+1)，236(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：9.39(s，1H)，8.31(s，1H)
(d)4,8-二氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的合成
在0℃将一水合肼(1.9μL，0.05mmol)加入到2,3,7-三氯吡啶并[3,4-b]吡嗪(10.0mg，0.03mmol)和EtOH(0.5mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌3小时。向其中加入Et2O以形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，得到红色固体化合物3,7-二氯-2-肼基吡啶并[3,4-b]吡嗪。将未纯化的3,7-二氯-2-肼基吡啶并[3,4-b]吡嗪溶于原甲酸三甲酯(0.3mL)，将该反应混合物在80℃搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温。向其中加入Et2O以形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，形成橙色固体化合物4,8-二氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(3.5mg，42％，2步)。
LC/MS ESI(+)：240(M+1)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ：9.35(s，1H)，9.19(s，1H)，7.90(s，1H)
(e)1-(8-氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺的合成
将4,8-二氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(3.5mg，0.01mmol)和氮杂环丁烷-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(4.1mg，0.02mmol)加入到DCM(0.2mL)中，在室温向其中加入TEA(5.0μL，0.04mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压浓缩，得到(1-(8-氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。将TFA(0.2mL)加入到未纯化的(1-(8-氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和DCM(1.0mL)的混合物中，将该反应混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，浓缩，得到浅褐色固体化合物1-(8-氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(2.0mg，57％，2步)。
LC/MS ESI(+)：290(M+1)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ：9.12(s，1H)，8.77(s，1H)，7.62(s，1H)，5.07(m，1H)，4.59(m，2H)，4.18(m，1H)，3.88(m，1H)，2.50(s，3H)
实施例118
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺甲磺酸盐的合成
将甲磺酸(38.9μL，0.60mmol)缓慢地加入到1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(200.0mg，0.60mmol)和乙醇(3.0mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌20小时，形成固体。减压过滤形成的固体，用乙醇洗涤，然后减压干燥，得到乳白色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺甲磺酸盐(226.0mg，88％)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)，336(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：10.02(s，1H)，9.14(brs，2H)，8.99(d，1H，J＝2.3Hz)，8.67(d，1H，J＝2.3Hz)，5.03(m，1H)，4.84(m，1H)，4.58(m，1H)，4.40(m，1H)，4.27(m，1H)，2.68(s，3H)，2.30(s，3H)
实施例119
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺马来酸盐的合成
将马来酸(139.0，1.20mmol)缓慢地加入到1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(200.0mg，0.60mmol)和乙醇(3.0mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌20小时。减压过滤形成的固体，用乙醇洗涤，然后减压干燥，得到白色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺马来酸盐(242.0mg，90％)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)，336(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：10.02(s，1H)，8.99(brs，2H)，8.98(d，1H，J＝2.3Hz)，8.66(d，1H，J＝2.3Hz)，6.02(s，2H)，5.03(m，1H)，4.82(m，1H)，4.58(m，1H)，4.38(m，1H)，4.23(m，1H)，2.66(s，3H)
实施例120
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸盐的合成
将2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸(230.0mg，1.20mmol)缓慢地加入到1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(200.0mg，0.60mmol)和THF(6.0mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌20小时。减压过滤形成的固体，用乙醇洗涤，然后减压干燥，得到白色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸盐(246.0mg，78％)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)，336(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：9.98(s，1H)，8.94(d，1H，J＝2.3Hz)，8.63(d，1H，J＝2.3Hz)，4.96(m，1H)，4.62(m，1H)，4.50(m，1H)，4.18(m，1H)，3.95(m，1H)，2.55(m，4H)，2.47(s，3H)
实施例121
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺硝酸盐的合成
将70％硝酸(13.0μL，0.30mmol)加入到1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(50.0mg，0.15mmol)和乙醇(1.5mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌12小时。减压过滤形成的固体，用乙醇洗涤，然后减压干燥，得到白色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺硝酸盐(55.8mg，94％)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)，336(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：10.02(s，1H)，9.15(brs，2H)，8.98(d，1H，J＝2.4Hz)，8.66(d，1H，J＝2.4Hz)，5.03(m，1H)，4.83(m，1H)，4.58(m，1H)，4.40(m，1H)，4.27(m，1H)，2.69(s，3H)
实施例122
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺氢碘酸盐的合成
将55％HI(41.0μL，0.30mmol)加入到1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(50.0mg，0.15mmol)和乙醇(1.5mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌12小时。减压过滤形成的固体，用乙醇洗涤，然后减压干燥，得到黄色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺氢碘酸盐(60.0mg，87％)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)，336(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：10.02(s，1H)，9.11(brs，2H)，8.99(d，1H，J＝2.0Hz)，8.67(d，1H，J＝2.0Hz)，5.03(m，1H)，4.83(m，1H)，4.58(m，1H)，4.40(m，1H)，4.26(m，1H)，2.69(s，3H)
实施例123
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺磷酸盐的合成
将85％磷酸(25.9μL，0.22mmol)缓慢地加入到1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(50.0mg，0.15mmol)和乙醇(2.0mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌20小时。减压过滤形成的固体，用乙醇洗涤，然后减压干燥，得到白色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺磷酸盐(59.0mg，91％)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)，336(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：9.97(s，1H)，8.93(d，1H，J＝2.3Hz)，8.61(d，1H，J＝2.3Hz)，4.94(m，1H)，4.59(m，1H)，4.48(m，1H)，4.15(m，1H)，3.90(m，1H)，2.42(s，3H)
实施例124
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)盐的合成
将扑酸(87.2mg，0.22mmol)加入到1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(50.0mg，0.15mmol)和乙醇(2.0mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌20小时。减压过滤形成的固体，用乙醇洗涤，然后减压干燥，得到绿色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)盐(95.0mg，88％)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)，336(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：9.98(s，1H)，8.91(d，1H，J＝2.3Hz)，8.63(d，1H，J＝2.3Hz)，8.35(s，2H)，8.14(m，2H)，7.79(m，2H)，7.30(m，2H)，7.15(m，2H)，5.04(m，1H)，4.91(m，1H)，4.74(s，2H)，4.59(m，1H)，4.47(m，1H)，4.29(m，1H)，2.72(s，3H)
实施例125
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺氢溴酸盐的合成
将33％溴化氢的乙酸溶液(41.3μL，0.23mmol)缓慢地加入到1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(50.0mg，0.15mmol)和乙醇(1.5mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌20小时。减压过滤形成的固体，用乙醇洗涤，减压干燥，得到白色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺氢溴酸盐(54.3mg，87％)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)，336(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：10.04(s，1H)，9.23(brs，2H)，9.00(d，1H，J＝2.2Hz)，8.67(d，1H，J＝2.2Hz)，5.05(m，1H)，4.87(m，1H)，4.59(m，1H)，4.43(m，1H)，4.29(m，1H)，2.69(s，3H)
实施例126
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺硫酸盐的合成
将硫酸(22.5mg，0.23mmol)的乙醇(0.5mL)溶液缓慢地加入到1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(50.0mg，0.15mmol)和乙醇(1.0mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌20小时。减压过滤形成的固体，用乙醇洗涤，减压干燥，得到白色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺硫酸盐(64.6mg，99％)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)，336(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：10.03(s，1H)，9.20(brs，2H)，9.01(d，1H，J＝2.2Hz)，8.67(d，1H，J＝2.2Hz)，5.05(m，1H)，4.86(m，1H)，4.60(m，1H)，4.43(m，1H)，4.29(m，1H)，2.69(t，3H，J＝5.0Hz)
实施例127
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸盐的合成
将(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸(45mg，0.30mmol)的乙醇(0.5mL)溶液缓慢地加入到1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(50.0mg，0.15mmol)和乙醇(1.0mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌48小时。减压过滤形成的固体，用乙醇洗涤，减压干燥，得到白色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸盐(62.9mg，86％)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)，336(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：9.97(s，1H)，8.92(d，1H，J＝2.2Hz)，8.60(d，1H，J＝2.2Hz)，4.94(m，1H)，4.57(m，1H)，4.47(m，1H)，4.14(m，1H)，4.13(s，2H)，3.90(m，1H)，2.42(s，3H)
实施例128
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐的合成
将(1S)-(+)-10-樟脑磺酸(69.5mg，0.30mmol)加入到1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(50.0mg，0.15mmol)和乙醇(1.5mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌12小时。减压过滤形成的固体，用乙醇洗涤，减压干燥，得到白色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐(39.0mg，46％)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)，336(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：10.03(s，1H)，9.03(brs，2H)，8.99(d，1H，J＝2.0Hz)，8.67(d，1H，J＝2.0Hz)，5.04(m，1H)，4.84(m，1H)，4.59(m，1H)，4.40(m，1H)，4.25(m，1H)，2.86(d，1H，J＝14.8Hz)，2.71(m，1H)，2.68(S，3H)，2.36(d，1H，J＝14.8Hz)，2.23(m，1H)，1.93(m，1H)，1.85(1H，m)，1.80(d，1H，J＝18.4Hz)，1.27(m，2H)，1.05(S，3H)，0.75(S，3H)
实施例129
8-溴-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-胺的合成
(a)7-溴-2-氯-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-胺的合成
将TEA(150.0μL，1.07mmol)加入到7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(100.0mg，0.36mmol)、1-甲基吡咯烷-3-胺(43.0mg，0.43mmol)和DCM(1.8mL)的混合物中，将该反应混合物在室温搅拌5小时。通过胺硅胶柱色谱法纯化该反应混合物(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，浓缩，得到黄色固体化合物7-溴-2-氯-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-胺(30.0mg，24％)。
LC/MS ESI(+)：342(M+1)，344(M+3)
(b)8-溴-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-胺的合成
将一水合肼(5.5μL，0.18mmol)加入到7-溴-2-氯-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-胺(26.0mg，0.06mmol)和EtOH(1.0mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压浓缩。将残余物溶于原甲酸三甲酯(1.0mL)，将该反应混合物在100℃搅拌5小时。将该反应混合物冷却至室温，然后减压浓缩。通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝1:40)。采集包含产物的级分，浓缩。将Et2O加入到残余物中，形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，得到黄色固体化合物8-溴-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-胺(6.0mg，30％)。
LC/MS ESI(+)：348(M+1)，350(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：9.95(s，1H)，8.92(d，1H，J＝2.0Hz)，8.78(m，1H)，8.61(d，1H，J＝2.0Hz)，4.72(m，1H)，2.86(m，1H)，2.68-2.50(m，3H)，2.33-2.10(m，4H)，2.01(m，1H)
实施例130
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(S)-2-羟基丙酸盐的合成
将(S)-2-羟基丙酸在水(0.8mL)中的溶液(135.0mg，1.50mmol)加入到1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(50.0mg，0.15mmol)和乙醇(0.8mL)的混悬液中。将该反应混合物在室温搅拌3小时，然后减压浓缩。将EtOH和Et2O加入到残余物中，形成固体。过滤得到的固体，用Et2O洗涤，减压干燥，得到黄色固体化合物1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(S)-2-羟基丙酸盐(34.0mg，53％)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)，336(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：9.96(s，1H)，8.91(d，1H，J＝2.0Hz)，8.60(d，1H，J＝2.0Hz)，4.91(m，1H)，4.45(m，2H)，4.02(m，2H)，3.75(m，1H)，2.33(s，3H)，1.22(m，3H)
实施例131
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-胺三氟乙酸盐的合成
(a)3-(((7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(100.0mg，0.56mmol)溶于DCM(5.6mL)，在0℃向其中缓慢地加入3-(氨基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(104.1mg，0.56mmol)和TEA(0.23mL，1.68mmol)。将该反应混合物在室温搅拌48小时，然后减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物(n-Hex:EtOAc＝70:30)。采集包含产物的级分，浓缩，得到黄色固体化合物3-(((7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(72.0mg，30％)。
LC/MS ESI(+)：428(M+1)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：8.85(d，1H，J＝2.4Hz)，8.48(d，1H，J＝2.4Hz)，8.20(t，1H，J＝5.6Hz)，3.90(m，2H)，3.70(m，4H)，2.92(m，1H)，1.38(s，9H)
(b)3-(((7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将3-(((7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.12mmol)和一水合肼(12.0μL，0.35mmol)溶于EtOH(0.6mL)，将该反应混合物在室温搅拌1小时。向其中加入Et2O以形成固体。过滤形成的固体，减压干燥，得到黄色固体化合物3-(((7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(48.0mg，98％)。
LC/MS ESI(+)：424(M+1)
(c)N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-胺三氟乙酸盐的合成
将3-(((7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(50.0mg，0.12mmol)和原甲酸三甲酯(1.5mL)的反应混合物在70℃搅拌12小时，冷却至室温，然后减压干燥，得到3-(((8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。将TFA(0.3mL)加入到未纯化的3-(((8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯和DCM(1.0mL)的混合物中，然后将该反应混合物在室温搅拌1小时。减压浓缩该反应混合物，通过胺硅胶柱色谱法纯化残余物(MeOH:DCM＝5:95)。采集包含产物的级分，浓缩，得到浅褐色固体化合物N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-胺三氟乙酸盐(1.5mg，3％，2步)。
LC/MS ESI(+)：334(M+1)
1H-NMR(400MHz，MeOH-d4)；δ：9.77(s，1H)，8.80(d，1H，J＝2.0Hz)，8.64(m，1H)，3.94(m，2H)，3.76(m，2H)，3.63(m，2H)，3.35(s，1H)
实施例132
4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐的合成
(a)3-(((7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
在室温在氮气气氛中将60％NaH(10mg，0.25mmol)加入到3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(47.9mg，0.25mmol)溶于THF(2.5mL)的溶液中。将该混合物在室温搅拌30分钟，然后在室温向其中加入7-溴-2,3-二氯吡啶并[2,3-b]吡嗪(60.0mg，0.25mmol)。将该反应混合物在室温搅拌2小时，用EtOAc稀释。用无水MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。通硅胶过柱色谱法纯化残余物(n-Hex:EtOAc＝2:1)。采集包含产物的级分，浓缩，得到白色固体化合物3-(((7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(65.8mg，61％)。
LC/MS ESI(+)：429(M+1)，431(M+3)，451(M+23)，453(M+25)
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ：9.00(d，1H，J＝2.3Hz)，8.45(d，1H，J＝2.3Hz)，4.79(d，2H，J＝6.6Hz)，4.13(t，2H，J＝8.5Hz)，3.85(dd，2H，J＝5.2，3.6Hz)，3.13(m，1H)，1.45(s，9H)
(b)3-(((8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的合成
将一水合肼(14.1μL，0.45mmol)加入到3-(((7-溴-2-氯吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(63.8mg，0.15mmol)和EtOH(1.5mL)的混合物中，将该反应混合物在室温搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物，将未纯化的3-(((7-溴-2-肼基吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯溶于原甲酸三甲酯(1.5mL)。将该反应混合物在80℃搅拌4小时，然后减压浓缩，得到未纯化的棕色固体化合物3-(((8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯。
LC/MS ESI(+)：435(M+1)，437(M+3)，457(M+23)，459(M+25)
(c)4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐的合成
将未纯化的3-(((8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯溶于DCM(1.5mL)，然后在室温向其中缓慢地加入4N HCl的1,4-二噁烷溶液(75.0μL，0.30mmol)。将该混合物在室温搅拌2小时，然后减压浓缩。将残余物溶于DMSO(0.5mL)，然后通过制备型HPLC纯化(YL9110S YoungLin，乙腈:水＝8:92)。采集包含产物的级分，冷冻干燥，得到白色固体化合物4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(6.4mg，11％，3步)。
LC/MS ESI(+)：335(M+1)，337(M+3)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ：10.05(s，1H)，9.15(d，1H，J＝2.0Hz)，8.97(brs，2H)，8.78(d，1H，J＝2.0Hz)，4.79(d，2H，J＝6.64Hz)，4.04(m，2H)，3.90(m，2H)，3.33(m，1H)
Figure BDA0000494942000002171
Figure BDA0000494942000002181
Figure BDA0000494942000002191
Figure BDA0000494942000002201
Figure BDA0000494942000002211
Figure BDA0000494942000002221
Figure BDA0000494942000002231
Figure BDA0000494942000002241
Figure BDA0000494942000002251
Figure BDA0000494942000002261
实验例1：人组胺4受体(hH4R)的结合亲和力分析
用DMSO将实施例中制备的每种本发明的化合物稀释1000倍(v/w)，然后将1μL稀释的化合物溶液与99μL的分析缓冲溶液(50mMtris-HCl pH7.4，5mM EDTA)混合，得到0.1、0.3、1、3、10和100μM的浓度。将20μL所制备的化合物溶液转入96-孔培养板的每个孔，然后将用分析缓冲溶液和1％DMSO稀释的20μL100μM组胺转入每个孔以计算非特异性结合和总体结合程度。将25μg人组胺4受体-超表达的细胞膜(PerkinElmer)稀释入160μL分析缓冲溶液，将其转入每个孔。将[3H]标记的组胺(PerkinElmer)稀释成1μM浓度，在每个孔中分配20μL，然后将其保持在27℃温育器中30分钟。反应后，将200μL混合物转入玻璃纤维板，其中预浸渍了0.5％聚乙烯胺，然后真空除去非特异性结合[3H]标记的组胺。用200μL洗涤缓冲溶液(50mM tris-HCl，pH7.4)洗涤4次后，将培养板在37℃烘箱内干燥18小时。将100μLβ闪烁混合物溶液加入到每个孔中，1小时后，通过使用Wallacβ-计数器TriLux测定[3H]标记的组胺的CPM(计数/分钟)值。用Excel程序分析本发明人组胺4受体的结合亲和力(IC50)，分析结构如下表1中所示。
[表1]
Figure BDA0000494942000002271
Figure BDA0000494942000002281
Figure BDA0000494942000002291
实验例2：人组胺3受体(hH3R)的结合亲和力分析
用DMSO将实施例中制备的每种本发明的化合物制备成0.02、0.06、0.3和2mM的浓度。在96-孔培养板的每个孔中分配10μL所制备的化合物溶液，然后将用分析缓冲溶液和1％DMSO稀释的10μL200μM(R)(-)-α-甲基组胺(RaMH)转入每个孔以计算非特异性结合和总体结合程度。用180μL分析缓冲溶液(50mM tris-HCl pH7.4，5mMMgCl2)稀释15μg人组胺3受体-超表达的细胞膜(PerkinElmer)，将其转入每个孔。将[3H]标记的N-α-甲基组胺(PerkinElmer)稀释成20μM浓度，将10μL加入到每个孔中，然后将其保持在27℃温育器中30分钟。反应后，将200μL混合物转入玻璃纤维板，其中预浸渍了0.5％聚乙烯胺，然后真空除去非特异性结合[3H]标记的N-α-甲基组胺。用200μL洗涤缓冲溶液(50mM tris-HCl，pH7.4)洗涤5次后，将培养板在37℃烘箱内干燥18小时。将100μLβ闪烁混合物溶液加入到每个孔中，1小时后，通过使用Wallacβ-计数器TriLux测定[3H]标记的N-α-甲基组胺的CPM。用Excel程序分析本发明人组胺3受体的结合亲和力(IC50)，分析结构如下表2中所示。
[表2]
Figure BDA0000494942000002311
Figure BDA0000494942000002321
实验例3：人5-羟色胺3受体(人5-HT3受体)的结合亲和力分析
在Cerep(Poitiers，France)进行本发明人5-羟色胺3受体的结合试验，分析结构如下表3中所示。
[表3]
化合物 人5-羟色胺3受体(h5-HT3R)的结合亲和力(IC50)
化合物18 2.9μM
化合物24 9.1μM
化合物25 >10μM(0％*)
化合物48 >10μM(28％*)
化合物93 >10μM(18％*)
化合物95 >10μM(25％*)
*：表示在10μM下的％抑制程度
实验例4：在人工胃肠道溶液中的溶解度试验
[第一种溶液]
将2.0g氯化钠加入7.0mL37％盐酸和水，使总体积为1L。用1N氢氧化钠或1N盐酸将pH确切地调整至1.2。取少量(20mL)该溶液，加入25μL triton X-100，使总体积为25mL。
[第二种溶液]
将0.348g氢氧化钠、3.438g NaH2PO4、6.186g氯化钠和水加入，使总体积为1L。用1N氢氧化钠或1N盐酸将pH确切地调整至6.5。取少量(20mL)该溶液，将溶于乙醇的41.25mg水合牛磺胆酸钠和25μL750mM卵磷脂加入，使总体积为25mL。
[实验]
就实施例中制备的本发明的化合物而言，用各自具有2mg/mL浓度的第一种溶液和第二种溶液制备测试样品，然后将它们搅拌1分钟，超声处理1分钟，对于第一种溶液在37℃加热1小时，对于第二种溶液在37℃加热2小时。过滤加热的测试样品溶液，以除去其中未溶解的化合物。最终，采集100μL化合物完全溶解的溶液样品，向其中加入100μL CH3CN以制成测试样品溶液。为了进行测试样品溶液的每种分析，通过试验液相色谱法测定溶解度。在第一种溶液和第二种溶液中的溶解度试验结果如下表4中所示。
[表4]
Figure BDA0000494942000002351
Figure BDA0000494942000002361
实验例5：代谢稳定性试验
[微粒体溶液的制备]
用0.1M磷酸盐缓冲液(pH：7.4)稀释20mg/mL蛋白质浓度的微粒体(人、小鼠、大鼠)，制成1.316mg/mL浓度。将实施例中制备的本发明的化合物溶于DMSO，制成2.5mM溶液，用蒸馏水稀释，制成125μM溶液。将上述制备的微粒体稀释的溶液和化合物稀释的溶液混合，制成1.25mg/mL蛋白质浓度和6.25μM化合物浓度的微粒体溶液。
[NADPH溶液的制备]
将NADPH溶于0.1M磷酸盐缓冲液以制成5mM溶液。
[实验]
将在实施例中制备的本发明的化合物的6.25μM浓度的微粒体溶液各自分配80μL放入37℃浴中并保持5分钟，然后通过添加20μL5mMNADPH制成1mg/mL微粒体蛋白质、5μM化合物和1mM NADPH终浓度以启动反应。通过在0、10、20和30分钟添加100μL乙腈终止反应，离心，然后通过使用液相色谱法分析上清液。使用在0、10、20和30分钟的保留化合物峰面积测定半衰期，然后从其中计算表示代谢稳定性的CLh.int参数。代谢稳定性结果如下表5中所示。
[表5]
Figure BDA0000494942000002371
Figure BDA0000494942000002381
NCy：不可计算(在30分钟内保留99.8％)
实验例6：药代动力学试验
[药物的制备]
将实施例中制备的本发明的化合物溶于20％羟丙基-β-环糊精溶液，制成用于小鼠的5mg/mL给药溶液，将DMSO(5％)、5％葡萄糖溶液(94.75％)和2N盐酸(0.25％)依次加入以制成用于大鼠的2mg/mL给药溶液。
[实验]
每只ICR小鼠和SD大鼠的体重适当地为20～30g和200～300g，本发明的化合物的剂量对于小鼠而言为10mL/kg，对于大鼠而言为5mL/kg，使用Zonde口服给药。在0.25、0.5、1、2、4、6、8和24小时通过使用涂敷了抗凝剂的毛细管眼眶静脉采血进行采血，然后使用离心管分离血浆，保持在冷藏箱内。
[分析]
使用固相提取预处理采集自动物的血浆和标准浓度材料，并使用液相色谱质谱仪(Agilent HPLC，API-3000)测定本发明化合物的浓度。
根据得到的浓度值，使用WinNonlin(6.2版)测定药代动力学参数，半衰期(t1/2)、最大血液浓度(Cmax)和曲线下无限面积(AUCinf)如下表6和7中所示。
[表6]
Figure BDA0000494942000002391
[表7]
Figure BDA0000494942000002401
实验例7：组胺-诱导的肥大细胞迁移
[动物]
雌性Balb/c小鼠(7周龄，20±3g)购自OrientBio Co.，Ltd。使动物寄居在受控温度(23±3℃)、湿度(50±5％)和光照与可随意取食和饮水条件下。
[实验]
通过口服给药给予小鼠媒介物(20％环糊精在二次蒸馏水中的溶液)或化合物。将化合物(20mg/kg)溶于媒介物，以10mL/kg的体积给予。15分钟后，用PBS(磷酸缓冲盐水)或0.1M组胺(溶于PBS)气雾剂吸入攻击小鼠20min。将该过程重复2天。最终的攻击后，通过灌注PBS清除气管的血液，提取气管，用10％(w/v)甲醛固定气管，用于随后的石蜡横切片和甲苯胺蓝染色。计算总肥大细胞，报道平均值(TheJournal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2004，309，404-413)。化合物的抑制作用如表8中所示。使用单向ANOVA与邓奈特检验分析统计学分析。将p<0.05的值视为具有统计学显著性。
Figure BDA0000494942000002402
[表8]
Figure BDA0000494942000002411
“1”是指统计学显著性。
实验例8：组胺-诱导的ICR小鼠中瘙痒模型
[动物]
雌性ICR小鼠(8周龄)购自OrientBio Co.，Ltd。使动物寄居在受控温度(23±3℃)、湿度(50±5％)和光照与可随意取食和饮水条件下。
[实验：瘙痒诱因及其测定]
在本实验前24小时，在异氟烷麻醉下，使用修剪工具(8000AD，THRIVE)在后嘴部分剪下毛发。将组胺(300nmol)溶于盐水，将40μL体积经皮内注入后嘴部分。通过口服给药给予小鼠媒介物(20％环糊精在二次蒸馏水中的溶液)或化合物。将化合物(50mg/kg)溶于媒介物(20％环糊精在二次蒸馏水中的溶液)，以10mL/kg的口服给予。将小鼠(n＝10只/组)分成3组(正常组、对照组和实验组)。将动物依据类似体重分布随机分组。在注射组胺或盐水前20分钟给予媒介物或化合物，在经皮内注射后即刻将动物放回由4个室组成的丙烯酸笼(约30x30x30cm，可随意生产)中，在本实验前1小时，使它们适应该环境，观察瘙痒响应。将照相机(Samsung，VLUUNV30)定位于小鼠上部以记录其响应。通过在经皮内注射后即刻的20min期限内对搔抓次数进行盲式计数测定瘙痒。将搔抓次数定义为使用后爪在注射部位周围3次或更多次单独快速搔抓运动(J.Allergy Clin.Immunol.2007，19(1)，176-183)。通过使用Excel和Prism分析所有数据，将所有的值表示为平均值±S.E.M.。化合物的抑制作用显示为对组胺最大响应的百分比(对照组100％)。
使用单向ANOVA与邓奈特检验分析统计学分析。将p<0.05的值视为具有统计学显著性。化合物的抑制作用如下表9中所示。
Figure BDA0000494942000002421
[表9]
化合物 搔抓次数(与对照组相比的改变％)
化合物4 94.31
化合物7 61.21
化合物18 84.31
化合物24 93.61
化合物31 89.31
化合物48 67.31
化合物95 98.21
“1”是指统计学显著性。
实验例9：物质P-诱导的ICR小鼠中瘙痒模型
[动物]
雌性ICR小鼠(8周龄)购自OrientBio Co.，Ltd。使动物寄居在受控温度(23±3℃)、湿度(50±5％)和光照与可随意取食和饮水条件下。
[实验：瘙痒诱因及其测定]
在本实验前24小时，在异氟烷麻醉下，使用修剪工具(8000AD，THRIVE)在后嘴部分剪下毛发。将物质P(100nmol)溶于盐水，将40μL体积经皮内注入后嘴部分。通过口服给药给予小鼠媒介物(20％环糊精在二次蒸馏水中的溶液)或化合物。将化合物(50mg/kg)溶于媒介物(20％环糊精在二次蒸馏水中的溶液)，以10mL/kg的体积口服给予。
将小鼠(n＝10只/组)分成3组(正常组、对照组和实验组)。将动物依据类似体重分布随机分组。在注射物质P或盐水前20分钟给予媒介物或化合物，在经皮内注射后即刻将动物放回由4个室组成的丙烯酸笼(约30x30x30cm，可随意生产)中，在本实验前1小时，使它们适应该环境，观察瘙痒响应。将照相机(Samsung，VLUUNV30)定位于小鼠上部以记录其响应。通过在经皮内注射后即刻的20min期限内对搔抓次数进行盲式计数测定瘙痒。将搔抓次数定义为使用后爪在注射部位周围3次或更多次单独快速搔抓运动(J.Toxicol.Sci.2009，34(4)，427-431；J.Pharmacol.Sci.2006，100，285-288)。通过使用Excel和Prism分析所有数据，将所有的值表示为平均值±S.E.M.。化合物的抑制作用显示为对组胺最大响应的百分比(对照组100％)。使用单向ANOVA与邓奈特检验分析统计学分析。将p<0.05的值视为具有统计学显著性。化合物的抑制作用如下表10中所示。
[表10]
化合物 搔抓次数(来自对照组的％改变)
化合物4 50.8
化合物7 60.51
化合物18 42.6
化合物24 74.51
化合物48 33.5
化合物95 80.71
“1”是指统计学显著性。
实验例10：化合物48/80-诱导的ICR小鼠中瘙痒模型
[动物]
雌性ICR小鼠(8周龄)购自OrientBio Co.，Ltd。使动物寄居在受控温度(23±3℃)、湿度(50±5％)和光照与可随意取食和饮水条件下。
[实验：瘙痒的诱因及其测定]
在本实验前24小时，在异氟烷麻醉下，使用修剪工具(8000AD，THRIVE)在后嘴部分剪下毛发。将化合物48/80(100μg)溶于盐水，将40μL体积经皮内注入后嘴部分。通过口服给药给予小鼠媒介物(20％环糊精在二次蒸馏水中的溶液)或化合物。将化合物(50mg/kg)溶于媒介物(20％环糊精在二次蒸馏水中的溶液)，以10mL/kg的体积口服给予。
将小鼠(n＝8-10只/组)分成3组(正常组、对照组和实验组)。将动物依据类似体重分布随机分组。在注射化合物48/80或盐水前20分钟给予媒介物或化合物，在经皮内注射后即刻将动物放回由4个室组成的丙烯酸笼(约30x30x30cm，可随意生产)中，在本实验前1小时，使它们适应该环境，观察瘙痒响应。将照相机(Samsung，VLUUNV30)定位于小鼠上部以记录其响应。通过在经皮内注射后即刻的20min期限内对搔抓次数进行盲式计数测定瘙痒。将搔抓次数定义为使用后爪在注射部位周围3次或更多次单独快速搔抓运动(J.Pharmacol.Sci.2006，100，285-288；European J.of Pharmacol.2002，448，175-183)。通过使用Excel和Prism分析所有数据，将所有的值表示为平均值±S.E.M.。化合物的抑制作用显示为对组胺最大响应的百分比(对照组100％)。使用单向ANOVA与邓奈特检验分析统计学分析。将p<0.05的值视为具有统计学显著性。化合物的抑制作用如下表11中所示。
[表11]
化合物 搔抓次数(来自对照组的％改变)
化合物4 49.61
化合物18 50.91
化合物24 47.91
化合物48 30.3
化合物95 93.61
“1”是指统计学显著性。
实验例11：噁唑酮在Balb/c小鼠中-诱导的特应性皮炎模型
[动物]
雌性Balb/c小鼠(6周龄，20±3g)购自OrientBio Co.，Ltd。使动物寄居在受控温度(23±3℃)、湿度(50±5％)和光照与可随意取食和饮水条件下。
[实验]
在开始的当天(第1天)，通过在腹部皮肤上局部施用50μL1％噁唑酮的丙酮和橄榄油(4:1之比)溶液使小鼠致敏。在第8、10、12、15、17、19、22、24和26天时，将25μL0.2％噁唑酮局部施用于每只小鼠右耳内侧。在第8-28天时，在第12、19和27天的早晨和下午，每日2次口服给予本发明的化合物(10mL/kg)，测定小鼠右耳的厚度。在第28天时，提取小鼠耳部组织，固定在10％福尔马林溶液中，然后制备组织切片，用H&E(苏木精和曙红)染色，然后观察耳部厚度(Journalof Investigative Dermatology，2008，128，79-86)。使用单向ANOVA与邓奈特检验分析统计学分析。将p<0.05的值视为具有统计学显著性。化合物的抑制作用如下表12中所示。
Figure BDA0000494942000002451
[表12]
Figure BDA0000494942000002461
“1”是指统计学显著性。
实验例12：粉尘螨体外施用诱导的特异性皮炎NC/Nga小鼠中药理学作用的测定
[动物]
雌性NC/Nga小鼠(3周龄，15-17g)购自Central Lab.AnimalInc。使动物寄居在受控温度(23±3℃)、湿度(50±5％)和光照与可随意取食和饮水条件下。
[实验]
用剪刀刮剃小鼠背部毛发，使用剃须霜完全除去剩余的毛发。为了破坏屏障，将150μL4％十二烷基硫酸钠(SDS)涂布于剃刮的后背皮肤上。将Df软膏剂(100mg/小鼠)每周涂布2次，持续3周。在早晨和下午口服给予化合物，持续3周，然后在第2、7、10、14和21天时评价皮炎的严重程度。(1)红斑/出血、(2)瘢痕形成/干燥、(3)水肿、(4)抓痕/糜烂的发生评分为0(无)、1(轻度)、2(中度)和3(重度)。将总皮肤评分定义为各个评分的总和(Scandinavian Journal ofImmunol.2011，73，536-545)。使用单向ANOVA与邓奈特检验分析统计学分析。将p<0.05的值视为具有统计学意义。皮肤损害的改善作用如下表13中所示。
[表13]
化合物 皮肤损害评分(第21天)
正常组(非-Df) 0.0
对照组(Df) 9.0
化合物24(25mg/kg，BID) 7.2
化合物24(50mg/kg，BID) 4.41
“1”是指统计学显著性。
如上所述，本发明的化合物与常用药物相比在溶解度和代谢稳定性方面具有显著改善。作为使用ICR小鼠和SD大鼠动物模型与WO2010/030785中公开的化合物对比的药代动力学对比分析结果，本发明的化合物在药代动力学特性方面显示优良的效果，例如AUC和最大血液浓度远高于对比化合物7-8倍以上。发现组胺-诱导的炎症细胞例如肥大细胞和嗜酸细胞迁移由组胺4受体介导(The Journal ofPharmacology and Experimental Therapeutics，2003，305，1212-1221)，组胺4受体拮抗剂可以通过抑制炎症细胞增加而具有抗炎作用。根据药代动力学特性的改善，本发明的化合物显示远高于WO2010/030785中所公开的化合物3倍以上的优良药理学作用，正如抑制组胺迁移入肥大细胞气管的实验结果所示。与WO2010/030785中所公开的化合物相比，本发明的化合物在组胺-诱导的瘙痒模型中显示强抗瘙痒作用等，在噁唑酮-诱导的为人体模拟物之一的特应性模型中显示强抗炎作用(J.Invest.Dermatol.2008，128，79-86)。
此外，与目前用作特应性药物的他克莫司相比，本发明的化合物对为人体模拟物的NC/Nga小鼠特应性模型中皮肤外观改善显示相同或更强的作用(J.Clin.Invest.1999，104，1097-1105)。因此，预计其可极为有效地治疗特应性患者。

Claims (22)

1.式1的杂环化合物
[式1]
Figure FDA0000494941990000011
或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐:
其中
X1、X2、X3和X4各自独立地是C或N，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个是N；
R1是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-12元单-或多-杂环基，其中R1未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基选自-NR6R7、-C1-C6烷基-NR6R7和R8；或R1选自-H、-NR6R7和R8；
R2、R3、R4和R5可以相同或不同；且它们各自独立地选自-H；-C1-C6烷基；-C1-C6卤代烷基；-C1-C6全卤代烷基；-氨基-C1-C6烷基；-C3-C8环烷基；-卤素(-F、-Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6卤代烷氧基；-C1-C6全卤代烷氧基；-C2-C7烯基；-C2-C8炔基；-氨基；-酰氨基；-C1-C6烷基羧基；-羧基(-COOH)；-C1-C6酰基；-OH；-硝基(-NO2)；-C6-C10芳基；-杂环基；和-O-C1-C6烷基-杂环基，其中杂环基是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基；
条件是当X1是N时，R2不存在；当X2是N时，R3不存在；当X3是N时，R4不存在；且当X4是N时，R5不存在；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是C或杂原子(优选独立地选自N、O和S的杂原子)，条件是Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少一个是独立地选自N、O和S的杂原子；
Y2和Y3各自可以独立地被R9取代；
Y4可以被-H或-C1-C6烷基取代；
R6和R7各自独立地选自-H；-C1-C6烷基；-C3-C8环烷基；-杂环基；-氨基-C1-C6单-或二-烷基；-C1-C6烷基-氨基-C1-C6单-或二-烷基；-C1-C6烷基-杂环基；-C1-C6烷基羧基；-羧基(-COOH)；和苯基，其中杂环基是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基；
R8是-C1-C6烷基；-C1-C6烷氧基；-OH；-氨基；-C1-C6烷基-氨基；-C3-C8环烷基；-S-C1-C6烷基-氨基-C1-C6单-或二-烷基；-S-C1-C6烷基-杂环基；-O-杂环基；或-O-C1-C6烷基-杂环基，其中杂环基是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基；且
R9选自-H；-OH；-C1-C6烷基；-C1-C6卤代烷基；-C1-C6全卤代烷基；-氨基-C1-C6单-或二-烷基；-C3-C7环烷基；-杂环基；-C6-C10芳基；5-12元杂芳基；-C1-C6烷氧基；-C1-C6卤代烷氧基；-卤素(-F、-Cl、-Br、-I)；-氨基；-酰氨基；-C1-C6酰基；-CN；-羧基(-COOH)；-C1-C6烷基羧基；和-硝基(-NO2)，条件是当Y4是N且Y1、Y2、Y3和Y5是C时，Y3不被具有-C(＝O)-部分的取代基取代；
其中烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、烯基、炔基、酰基和芳基各自可以独立地未被取代或被一个或多个取代基(例如，1-3个取代基)取代，所述取代基选自-C1-C4烷基、-卤素(-F、-Cl、-Br、-I)、-CN、-C1-C4烷氧基、-氨基、-酰氨基、-羧基(-COOH)、-C1-C6酰基、-OH、-硝基(-NO2)、杂环基和苯基，其中杂环基是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基。
2.权利要求1的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐，其中X1、X2和X3各自独立地是C或N，且X4是N。
3.权利要求1的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是C或杂原子(优选独立地选自N、O和S的杂原子)，条件是Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少三个是N。
4.权利要求1的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐，其中R1是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-8元单-或多-杂环基，其中R1未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基选自NR6R7、C1-C6烷基-NR6R7和R8。
5.权利要求1的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐，其中R3选自-H；-C1-C6烷基；-C1-C6卤代烷基；-C1-C6全卤代烷基；-卤素(-F、Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6卤代烷氧基；-C1-C6全卤代烷氧基；-C2-C7烯基；-C2-C8炔基和-OH。
6.权利要求1的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐，其中
X1、X2、X3和X4各自独立地是C或N，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个是N，
R1是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-12元单-或多-杂环基，其中R1未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基选自-NR6R7、-C1-C6烷基-NR6R7和R8；或R1选自-NR6R7和R8，
R2、R3、R4和R5可以相同或不同；且它们各自独立地选自-H；-C1-C6烷基；-C1-C6卤代烷基；-C1-C6全卤代烷基；-卤素(-F、-Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6卤代烷氧基；-C1-C6全卤代烷氧基；-C2-C7烯基；-C2-C8炔基；和-OH，
条件是当X1是N时，R2不存在；当X2是N时，R3不存在；当X3是N时，R4不存在；且当X4是N时，R5不存在，
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是C或杂原子(优选独立地选自N、O和S的杂原子)，条件是Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个是独立地选自N、O和S的杂原子，
Y2和Y3各自可以独立地被R9取代，
Y4可以被-H或-C1-C6烷基取代，
R6和R7各自独立地选自-H；-C1-C6烷基；和-羧基(-COOH)，
R8选自-C1-C6烷基；和-C3-C8环烷基，且
R9选自-H；-C1-C6烷基；和-C3-C7环烷基，
其中烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、烯基和炔基各自可以独立地未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-C1-C4烷基、-OH和-C1-C4烷氧基，其中杂环基是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基。
7.权利要求1的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐，其中
X1、X2、X3和X4各自独立地是C或N，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个是N，
R1是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-12元单-或多-杂环基，其中R1未被取代或被1-3个取代基取代，所述取代基选自-NR6R7和R8，
R2、R3、R4和R5可以相同或不同；且它们各自独立地选自-H；-C1-C6烷基；-C1-C6卤代烷基；-卤素(-F、-Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6卤代烷氧基；-C2-C7烯基；和-C2-C8炔基，
条件是当X1是N时，R2不存在；当X2是N时，R3不存在；当X3是N时，R4不存在；且当X4是N时，R5不存在，
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地选自C、N和O，条件是Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个是N或O，
Y2和Y3各自可以独立地被R9取代，
R6和R7各自独立地选自-H和-C1-C6烷基，
R8选自-C1-C6烷基，且
R9选自-H、-C1-C6烷基和-C3-C7环烷基，
其中烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、烯基和炔基各自可以独立地未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-C1-C4烷基、-OH和-C1-C4烷氧基，其中杂环基是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基。
8.权利要求1的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐，其中
X1、X2、X3和X4各自独立地是C或N，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个是N，
R1是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基，其中R1未被取代或被-NR6R7取代，
R2、R3、R4和R5可以相同或不同；且它们各自独立地选自-H；-C1-C6烷基；-C1-C6卤代烷基；-卤素(-F、Cl、-Br、-I)；-CN；-C1-C6烷氧基；-C1-C6卤代烷氧基；-C2-C7烯基；和-C2-C8炔基，
条件是当X1是N时，R2不存在；当X2是N时，R3不存在；当X3是N时，R4不存在；且当X4是N时，R5不存在，
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地选自C、N和O，条件是Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个是N，
Y2和Y3各自可以独立地被R9取代，
R6和R7各自独立地选自-H和-C1-C6烷基，且
R9选自-H、-C1-C6烷基和-C3-C7环烷基，
其中烷基、环烷基、杂环基、烷氧基、烯基和炔基各自可以独立地未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-C1-C4烷基、-OH和-C1-C4烷氧基，其中杂环基是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基。
9.权利要求1的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐，其中
X1、X2、X3和X4各自独立地是C或N，条件是X1、X2、X3和X4中的至少一个是N,
R1是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基，其中R1未被取代或被-NR6R7取代，
R2、R3、R4和R5可以相同或不同；且它们各自独立地选自-H；-C1-C6烷基；-C1-C6卤代烷基；和-卤素(-F、-Cl、-Br、-I)，
条件是当X1是N时，R2不存在；当X2是N时，R3不存在；当X3是N时，R4不存在；且当X4是N时，R5不存在，
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地选自C、N和O，条件是Y1、Y2、Y3、Y4和Y5中的至少两个是N，
Y2和Y3各自可以独立地被R9取代，
R6和R7各自独立地选自-H和-C1-C6烷基，且
R9选自-H和-C1-C6烷基，
其中烷基和杂环基各自可以独立地未被取代或被一个或多个取代基取代，所述取代基选自-C1-C4烷基、-OH和-C1-C4烷氧基，其中杂环基是包含1-3个杂原子(优选选自N、O和S的杂原子)的饱和或不饱和3-6元杂环基。
10.权利要求1的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐，其中该化合物选自：
3-甲基-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物1)；
8-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物2)；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物3)；
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物4)；
3-氯-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物5)；
6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物6)；
8-氯-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物7)；
1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物8)；
(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,N-二甲基吡咯烷-3-胺(化合物9)；
(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(化合物10)；
(R)-1-(3-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(化合物11)；
8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物12)；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-腈(化合物13)；
8-氯-1-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物14)；
8-氯-1-甲基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物15)；
8-溴-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物16)；
7,8-二氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物17)；
1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物18)；
(S)-8-氯-4-(3-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物19)；
(S)-8-氯-4-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物20)；
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-腈(化合物21)；
8-氯-4-(3,4,5-三甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物22)；
8-氯-7-乙氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物23)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物24)；
4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-腈(化合物25)；
4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-腈(化合物26)；
1-(7,8-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物27)；
8-氯-4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-腈(化合物28)；
8-氯-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物29)；
(R)-1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)吡咯烷-3-胺(化合物30)；
9-氯-2-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物31)；
9-氯-2-甲基-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物32)；
1-(9-氯-2-甲基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物33)；
9-氯-2-环丙基-N,N-二乙基吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-胺(化合物34)；
9-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物35)；
1-(9-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物36)；
9-氯-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物37)；
9-氯-2-环丙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物38)；
9-氯-2-环丙基-5-(哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物39)；
9-氯-2-(甲氧基甲基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物40)；
9-氯-2-乙基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶(化合物41)；
9-氯-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶(化合物42)；
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(化合物43)；
1-(8-氯-2-甲基-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物44)；
8-氯-2-甲基-4-(哌嗪-1-基)-2H-吡唑并[3,4-c][1,8]萘啶(化合物45)；
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪(化合物46)；
8-氯-4-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪(化合物47)；
1-(8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物48)；
8-碘-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物49)；
N-甲基-1-(8-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物50)；
1-(8-(二氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物51)；
N-甲基-1-(8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物52)；
4-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物53)；
1-(8-乙炔基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物54)；
N-甲基-1-(8-乙烯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物55)；
1-(8-乙基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物56)；
4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-醇(化合物57)；
1-(8-甲氧基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物58)；
1-(8-(二氟甲氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物59)；
8-氯-7-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物60)；
8-氯-7-甲氧基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物61)；
7,8-二氯-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物62)；
8-氯-7-乙氧基-4-(哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物63)；
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物64)；
1-(8-溴-9-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物65)；
8-溴-9-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物66)；
1-(8,9-二氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物67)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(化合物68)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺盐酸盐(化合物69)；
8-氯-4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物70)；
8-溴-4-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物71)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物72)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,3-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物73)；
8-溴-4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物74)；
4-(六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基)-8-碘吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物75)；
8-氯-4-(4-环丙基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物76)；
4-((1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)-8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物77)；
8-氯-4-((1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物78)；
8-氯-4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物79)；
8-氯-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物80)；
(R)-1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基吡咯烷-3-胺(化合物81)；
8-氯-4-(六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物82)；
8-氯-4-(1-甲基六氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6(2H)-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物83)；
1-(8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物84)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N,N-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物85)；
(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸(化合物86)；
2-((8-氯吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氨基)乙醇(化合物87)；
1-(8-氯咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物88)；
1-(8-溴咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物89)；
(1-(8-氯-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(化合物90)；
1-(8-氯-2-甲基噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物91)；
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)噁唑并[4,5-c][1,8]萘啶(化合物92)；
1-(8-氯吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物93)；
8-氯-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪(化合物94)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物95)；
8-溴-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e]四唑并[1,5-a]吡嗪(化合物96)；
1-(8-氯-2-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物97)；
8-氯-2-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(化合物98)；
1-(8-溴-7-甲基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物99)；
8-溴-7-甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(化合物100)；
8-氯-4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7-醇HCl盐(化合物101)；
N-(1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-基)-N-甲基羟基胺(化合物102)；
1-(2-溴吡啶并[3,2-e]吡咯并[1,2-c]嘧啶-6-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物103)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺2,2,2-三氟乙酸盐(化合物104)；
(S)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物105)；
(R)-1-(8-溴-2-甲基-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物106)；
1-(8-溴-1,2-二氢咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物107)；
1-(8-溴-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶并[2,3-e]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物108)；
1-(9-溴-2-甲基吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物109)；
1-(9-溴吡唑并[1,5-c]吡啶并[3,2-e]嘧啶-5-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物110)；
N-甲基-1-(8-硝基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物111)；
4-(3-(甲基氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-8-胺(化合物112)；
N-甲基-1-(8-苯基吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)氮杂环丁烷-3-胺(化合物113)；
1-(8-(呋喃-2-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物114)；
1-(2-溴吡啶并[2,3-e]吡咯并[1,2-a]吡嗪-6-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物115)；
1-(2-氯吡啶并[3,2-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-6-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物116)；
1-(8-氯吡啶并[3,4-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(化合物117)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺甲磺酸盐(化合物118)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺马来酸盐(化合物119)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺2-羟基丙烷-1,2,3-三甲酸盐(化合物120)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺硝酸盐(化合物121)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺氢碘酸盐(化合物122)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺磷酸盐(化合物123)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺4,4'-亚甲基双(3-羟基-2-萘甲酸)盐(化合物124)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺氢溴酸盐(化合物125)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺硫酸盐(化合物126)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸盐(化合物127)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(1S)-(+)-10-樟脑磺酸盐(化合物128)；
8-溴-N-(1-甲基吡咯烷-3-基)吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-胺(化合物129)；
1-(8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-基)-N-甲基氮杂环丁烷-3-胺(S)-2-羟基丙酸盐(化合物130)；
N-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-4-胺三氟乙酸盐(化合物131)；和
4-(氮杂环丁烷-3-基甲氧基)-8-溴吡啶并[2,3-e][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(化合物132)。
11.具有如权利要求1中所定义的式1的结构的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐的制备方法，该方法包括下列步骤：
(a)通过使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)使式4的化合物芳基化制备式3的化合物；
(b)通过使所制备的式3的化合物芳基化制备式2的化合物；和
(c)环化所制备的式2的化合物(或者，可以包括使R1脱保护的步骤)：
[式2]
Figure FDA0000494941990000161
[式3]
[式4]
Figure FDA0000494941990000163
其中在式2-4中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R9和Y5与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基。
12.具有式5的结构的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐的制备方法，所述式5是其中Y1、Y2和Y4是N的如权利要求1中所定义的式1，该方法包括下列步骤：
(a)通过卤化式10的化合物制备式9的化合物；
(b)通过氰化所制备的式9的化合物制备式8的化合物；
(c)通过酰化所制备的式8的化合物制备式7的化合物；
(d)通过环化所制备的式7的化合物、然后卤化制备式6的化合物；和
(e)使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式6的化合物进行芳基化(或者，可以包括使R1脱保护的步骤)：
[式5]
Figure FDA0000494941990000171
[式6]
Figure FDA0000494941990000172
[式7]
Figure FDA0000494941990000173
[式8]
Figure FDA0000494941990000174
[式9]
Figure FDA0000494941990000175
[式10]
其中在式5-10中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基。
13.具有式11的结构的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐的制备方法，所述式11是其中Y2、Y4和Y5是N的如权利要求1中所定义的式1，该方法包括下列步骤：
(a)通过使式17的化合物芳基化制备式16的化合物；
(b)通过使所制备的式16的化合物酰亚胺化制备式15的化合物；
(c)通过酰化所制备的式15的化合物制备式14的化合物；
(d)通过环化所制备的式14的化合物制备式13的化合物；
(e)通过还原所制备的式13的化合物、然后卤化制备式12的化合物；和
(f)使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式12的化合物进行芳基化(或者，可以包括使R1脱保护的步骤)：
[式11]
Figure FDA0000494941990000181
[式12]
Figure FDA0000494941990000182
[式13]
Figure FDA0000494941990000183
[式14]
[式15]
Figure FDA0000494941990000191
[式16]
Figure FDA0000494941990000192
[式17]
Figure FDA0000494941990000193
其中在式11-17中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R8和R9与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基。
14.具有式18的结构的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐的制备方法，所述式18是其中Y2和Y3是N的如权利要求1中所定义的式1，该方法包括下列步骤：
(a)通过式23的化合物与式22的化合物的弗瑞德-克来福特反应制备式21的化合物；
(b)通过环化所制备的式21的化合物制备式20的化合物；
(c)通过卤化所制备的式20的化合物制备式19的化合物；和
(d)使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式19的化合物进行芳基化(或者，可以包括使R1脱保护的步骤)：
[式18]
Figure FDA0000494941990000194
[式19]
Figure FDA0000494941990000201
[式20]
[式21]
Figure FDA0000494941990000203
[式22]
Figure FDA0000494941990000204
[式23]
Figure FDA0000494941990000205
其中在式18-23中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5和R9与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基。
15.具有式24的结构的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐的制备方法，所述式24是其中Y1、Y3和Y4是N的如权利要求1中所定义的式1，该方法包括下列步骤：
(a)通过环化式29的化合物制备式28的化合物；
(b)通过卤化所制备的式28的化合物、然后羟基化制备式27的化合物；
(c)通过使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)使所制备的式27的化合物芳基化、然后卤化制备式26的化合物；
(d)通过使所制备的式26的化合物芳基化制备式25的化合物；和
(e)环化所制备的式25的化合物(或者，可以包括使R1脱保护的步骤)：
[式24]
Figure FDA0000494941990000211
[式25]
Figure FDA0000494941990000212
[式26]
Figure FDA0000494941990000213
[式27]
[式28]
Figure FDA0000494941990000215
[式29]
其中在式24-29中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5和R9与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基。
16.具有式30的结构的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐的制备方法，所述式30是其中Y2是N且Y4是O的如权利要求1中所定义的式1，该方法包括下列步骤：
(a)通过酯化式37的化合物制备式36的化合物；
(b)通过使所制备的式36的化合物芳基化制备式35的化合物；
(c)通过环化所制备的式35的化合物制备式34的化合物；
(d)通过所制备的式34的化合物的烯醇化加成反应制备式33的化合物；
(e)通过环化所制备的式33的化合物制备式32的化合物；
(f)通过卤化所制备的式32的化合物制备式31的化合物；和
(g)使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式31的化合物进行芳基化(或者，可以包括使R1脱保护的步骤)：
[式30]
[式31]
Figure FDA0000494941990000222
[式32]
Figure FDA0000494941990000223
[式33]
Figure FDA0000494941990000231
[式34]
Figure FDA0000494941990000232
[式35]
Figure FDA0000494941990000233
[式36]
Figure FDA0000494941990000234
[式37]
Figure FDA0000494941990000235
其中在式30-37中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R9与式1中所定义的相同；P表示保护基；且Z表示反应性离去基。
17.具有式38的结构的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐的制备方法，所述式38是其中Y1是N且Y2和Y3各自独立地是C或N的如权利要求1中所定义的式1，该方法包括下列步骤：
(a)通过式42的化合物与式41的化合物的铃木偶合反应制备式40的化合物；
(b)通过卤化所制备的式40的化合物制备式39的化合物；和
(c)使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式39的化合物进行芳基化(或者，可以包括使R1脱保护的步骤)：
[式38]
Figure FDA0000494941990000241
[式39]
Figure FDA0000494941990000242
[式40]
Figure FDA0000494941990000243
[式41]
Figure FDA0000494941990000244
[式42]
Figure FDA0000494941990000245
其中在式38-42中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4和R5与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基。
18.具有式43的结构的杂环化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐的制备方法，所述式43是其中Y5是N的如权利要求1中所定义的式1，该方法包括下列步骤：
(a)通过式47的化合物的吡咯化制备式46的化合物；
(b)通过环化所制备的式46的化合物制备式45的化合物；
(c)通过卤化所制备的式45的化合物制备式44的化合物；和
(d)使用式R1-H的化合物(除了R1是-H之外)对所制备的式44的化合物进行芳基化(或者，可以包括使R1脱保护的步骤)：
[式43]
Figure FDA0000494941990000251
[式44]
Figure FDA0000494941990000252
[式45]
Figure FDA0000494941990000253
[式46]
Figure FDA0000494941990000254
[式47]
Figure FDA0000494941990000255
其中在式43-47中，X1、X2、X3、X4、R1、R2、R3、R4和R5与式1中所定义的相同；且Z表示反应性离去基。
19.药物组合物，包含有效量的如权利要求1-10任一项所定义的化合物或其外消旋体、异构体或药学上可接受的盐；和药学上可接受的载体。
20.权利要求19的药物组合物，其中该组合物显示人组胺4受体(hH4R)抑制活性。
21.权利要求19的药物组合物，其中该组合物用于治疗或预防选自炎性疾病、自身免疫疾病、过敏性疾病、眼病、皮肤病、呼吸系统疾病、疼痛疾病、心脏病和人组胺4受体(hH4R)-相关疾病的疾病。
22.权利要求21的药物组合物，其中该组合物用于治疗或预防选自鼻息肉、过敏性鼻炎、非过敏性鼻炎、病毒性鼻炎、鼻瘙痒、鼻窦炎、鼻充血、哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、类风湿性关节炎、特应性皮炎、银屑病、湿疹、瘙痒症、皮肤瘙痒、荨麻疹、特发性慢性荨麻疹、硬皮病、结膜炎、角膜结膜炎、眼部炎症、干眼病、心功能障碍、心律失常、动脉粥样硬化、多发性硬化、炎性肠病(包括结肠炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎)、炎性痛、神经性疼痛、骨关节炎疼痛、自身免疫性甲状腺病、免疫介导的(也称作I型)糖尿病、狼疮、术后粘连、癌症和前庭障碍的疾病。
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