TW201317231A - 經雜環取代之苯并呋喃衍生物及其用於治療病毒疾病之方法 - Google Patents

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Joerg Habermann
Uwe Koch
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Xuan-Jia Peng
Richard Soll
Hao Wu
Anandan Palani
Xing Dai
Hong Liu
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Zhong Lai
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Abstract

本發明係關於一種適用作C型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶抑制劑之式(I)化合物，該等化合物之合成，及該等化合物用於抑制HCV NS5B聚合酶活性、用於治療或預防HCV感染及用於在基於細胞之系統中抑制HCV病毒複製及/或病毒產生的用途。□

Description

經雜環取代之苯并呋喃衍生物及其用於治療病毒疾病之方法
本發明係關於新穎之經雜環取代之苯并呋喃衍生物，包含至少一種經雜環取代之苯并呋喃衍生物的組合物，及使用該等經雜環取代之苯并呋喃衍生物治療或預防患者之HCV感染的方法。
C型肝炎病毒(HCV)感染為一種嚴重之健康問題，其會引起相當大數目之感染個體產生慢性肝病，諸如肝硬化及肝細胞癌。當前針對HCV感染之治療包括單獨使用重組干擾素-α或組合使用重組干擾素-α與核苷類似物病毒唑(ribavirin)進行之免疫療法。
多種由病毒編碼之酶為治療性干預之假定標靶，包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲胺酸蛋白酶(NS3，胺基酸殘基1至180)、解螺旋酶(NS3，全長)、NS3蛋白酶輔因子(NS4A)、膜蛋白(NS4B)、鋅金屬蛋白(NS5A)及RNA依賴性RNA聚合酶(NS5B)。
HCV NS5B聚合酶係描述於例如Behrens等人，EMBO J.15(1)12-22(1996)中。NS5B活性拮抗劑已知為HCV複製之抑制劑。參見Carroll等人，J.Biol.Chem..278(14)11979-84(2003)。
顯然且長久以來一直需要研發有效治療HCV感染之治療劑。特定而言，需要研發選擇性抑制HCV病毒複製且將適用於治療HCV感染患者之化合物。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A為5員或6員單環伸雜芳基，其視情況經至多4個可相同或不同且選自以下之基團取代：鹵基、羥基、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、-S(O)2-(C1-C6烷基)、5員或6員單環雜環烷基、9員或10員雙環雜芳基、-N(R5)2、-NO2、-O-(C1-C6伸烷基)-C(O)OR5及-CN，其中該5員或6員單環伸雜芳基之一個環碳原子可視情況衍生化為環羰基；B為具有1至4個各自獨立地選自N、O及S之環雜原子的8員至10員雙環雜芳基，其中該8員至10員雙環雜芳基視情況經至多4個可相同或不同且選自以下之Rc基團取代：a)鹵素，b)OH，c)C1-C6烷基，d)O(C1-C6烷基)，e)CN，f)(CH2)0-3-ArB，其中各ArB為經獨立選擇之芳環系 統，其係選自由以下組成之群：i)具有0、1、2、3或4個獨立地選自由N、O或S組成之群之雜原子環原子的5員或6員單環，及ii)具有0、1、2、3或4個獨立地選自由N、O或S組成之群之雜原子環原子的8員、9員或10員雙環，g)(CH2)0-3NRdC(O)Re，h)(CH2)0-3NRdSO2Re，i)(CH2)0-3C(O)NRdRe，j)(CH2)0-3SO2Re，k)-OSO2(C1-C6烷基)，l)-C(O)OR5，及m)-(C1-C6伸烷基)-O-(C1-C6伸烷基)-Si(R8)3，其中以下Rc基團：c)C1-C6烷基、d)O(C1-C6烷基)及f)(CH2)0-3-ArB可各自視情況經至多4個取代基Rf取代；各Rd係獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；各Re係獨立地選自由氫、C1-6烷基、OC1-6烷基及具有0、1、2、3或4個獨立地選自由N、O或S組成之群之雜原子環原子的5員或6員單環組成之群，其中各Rc C1-6烷基、OC1-6烷基及5員或6員單環經0、1、2、3或4個獨立地選自由C1-C6烷基、O(C1-C6烷基)、鹵素及OH組成之群的取代基取代；各Rf係獨立地選自由以下組成之群：a)鹵素，b)C1-C6烷基， c)O(C1-C6烷基)，d)CN，e)N(Rq)2，f)OH，g)C(O)H，h)NHC(O)Rs，i)NHS(O)2Rs，j)C(O)NHRq，k)C(O)ORq，l)OS(O)2(C1-C6烷基)，m)(CH2)0-3-ArC，其中各ArC為經獨立選擇之芳環系統，其係選自由以下組成之群：i)具有0、1、2、3或4個獨立地選自由N、O或S組成之群之雜原子環原子的5員或6員單環，及ii)具有0、1、2、3或4個獨立地選自由N、O或S組成之群之雜原子環原子的8員、9員或10員雙環，其中以下Rf基團：b)C1-C6烷基、c)O(C1-C6烷基)及m)(CH2)0-3-ArC可視情況經至多4個取代基Rg取代；各Rg係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、-N(Rq)2、-CN、C1-6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-CF3及-C(O)OH；各Rq係獨立地選自由H及C1-6烷基組成之群；各Rs係獨立地選自由C1-6烷基、雜環基及C6-10芳基組成之群，其中該雜環基可視情況在環氮或環碳原子上經-C(O)O-(C1-C6烷基)基團取代； R4為H、-N(R6)SO2R7或 R5在每次出現時獨立地為H或C1-C6烷基；R6為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；R7獨立地為C1-C6烷基；且R8在每次出現時獨立地為C1-C6烷基。
式(I)化合物(在本文中亦稱為「經雜環取代之苯并呋喃衍生物」)及其醫藥學上可接受之鹽可適用於例如抑制患者之HCV病毒複製或複製子活性，以及治療或預防HCV感染。在不受任何特定理論限制的情況下，咸信該等經雜環取代之苯并呋喃衍生物藉由抑制HCV NS5B來抑制HCV病毒複製。
因此，本發明提供用於治療或預防患者之HCV感染的方法，其包含投與該患者有效量之至少一種經雜環取代之苯并呋喃衍生物。
在下文隨附之[實施方式]中闡述本發明之細節。
儘管在實踐或測試本發明時可使用類似於本文所述方法及材料的任何方法及材料，但目前描述說明性方法及材料。本發明之其他實施例、態樣及特徵進一步描述於隨後描述、實例及隨附申請專利範圍中，或將自隨後描述、實例及隨附申請專利範圍變得顯而易見。
本發明係關於新穎之經雜環取代之苯并呋喃衍生物，包含至少一種經雜環取代之苯并呋喃衍生物的組合物，及使用該等經雜環取代之苯并呋喃衍生物治療或預防患者之HCV感染的方法。
定義與縮寫
本文所用之術語具有其普通意義且該等術語之意義在其每次出現時為獨立的。儘管如此且除非另外規定，否則以下定義適用於整篇說明書及申請專利範圍中。化學名稱、通用名稱及化學結構可互換用於描述相同結構。若使用化學結構及化學名稱提及化合物且該結構與該名稱之間存在不明確性，則以結構為主。除非另外指示，否則不論術語係單獨或與其他術語組合使用，此等定義均適用。因此，「烷基」之定義適用於「烷基」以及「羥烷基」、「鹵烷基」、「-O-烷基」等之「烷基」部分。
除非另外指示，否則如本文及本發明通篇所用的下列術語應理解為具有下列含義：「患者」為人類或非人類哺乳動物。在一個實施例中，患者為人類。在另一實施例中，患者為黑猩猩。
如本文所用之術語「有效量」意謂活性化合物或醫藥藥劑在組織、系統、動物或人類中引起由研究人員、獸醫、醫學醫師或其他臨床醫師所追求之生物學或醫學反應的量。在一個實施例中，有效量為減輕所治療疾病或病狀之一或多個症狀的「治療有效量」。在另一實施例中，有效量為降低疾病或病狀之一或多個症狀之嚴重度或可能性的 「防治有效量」。在另一實施例中，有效量為抑制HCV病毒複製及/或HCV病毒產生之「治療有效量」。該術語在本文中亦包括活性化合物足以抑制HCV NS5B活性且從而引起所追求之反應的量(亦即「抑制有效量」)。當以鹽形式投與活性化合物(亦即活性成分)時，提及活性成分之量係針對該化合物之游離酸或游離鹼形式。
如本文關於HCV病毒感染或HCV病毒相關病症所用之術語「預防」係指降低HCV感染之可能性。
如本文所用之術語「烷基」係指一個氫原子經一鍵置換之脂族烴基。烷基可為直鏈或分支鏈且含有約1至約20個碳原子。在一個實施例中，烷基含有約1至約12個碳原子。在不同實施例中，烷基含有1至6個碳原子(C1-C6烷基)或約1至約3個碳原子(C1-C3烷基)。烷基之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、新戊基、異戊基、正己基、異己基及新己基。烷基可未經取代或經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-伸烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。在一個實施例中，烷基為直鏈烷基。在另一實施例中，烷基為分支鏈烷基。除非另外指示，否則烷基未經取代。
如本文所用之術語「烯基」係指含有至少一個碳碳雙鍵 且一個氫原子經一鍵置換的脂族烴基。烯基可為直鏈或分支鏈且含有約2至約15個碳原子。在一個實施例中，烯基含有約2至約12個碳原子。在另一實施例中，烯基含有約2至約6個碳原子。烯基之非限制性實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基及癸烯基。烯基可未經取代或經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-伸烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(O)OH及-C(O)O-烷基。術語「C2-C6烯基」係指具有2至6個碳原子之烯基。除非另外指示，否則烯基未經取代。
如本文所用之術語「炔基」係指含有至少一個碳碳參鍵且一個氫原子經一鍵置換的脂族烴基。炔基可為直鏈或分支鏈且含有約2至約15個碳原子。在一個實施例中，炔基含有約2至約12個碳原子。在另一實施例中，炔基含有約2至約6個碳原子。炔基之非限制性實例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基及3-甲基丁炔基。炔基可未經取代或經一或多個可相同或不同之取代基取代，各取代基係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、烯基、炔基、芳基、環烷基、氰基、羥基、-O-烷基、-O-芳基、-伸烷基-O-烷基、烷硫基、-NH2、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(環烷基)、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(O)OH及-C(O)O- 烷基。術語「C2-C6炔基」係指具有2至6個碳原子之炔基。除非另外指示，否則炔基未經取代。
如本文所用之術語「伸烷基」係指一個烷基氫原子已經一鍵置換的如上文所定義之烷基。伸烷基之非限制性實例包括-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-、-CH(CH3)-及-CH2CH(CH3)CH2-。在一個實施例中，伸烷基具有1至約6個碳原子。在另一實施例中，伸烷基為分支鏈伸烷基。在另一實施例中，伸烷基為直鏈伸烷基。在一個實施例中，伸烷基為-CH2-。術語「C1-C6伸烷基」係指具有1至6個碳原子之伸烷基。
如本文所用之術語「芳基」係指包含約6至約14個碳原子之芳族單環或多環系統。在一個實施例中，芳基含有約6至約10個碳原子。芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。在一個實施例中，芳基可視情況稠合至環烷基或環烷醯基上。芳基之非限制性實例包括苯基及萘基。在一個實施例中，芳基為苯基。除非另外指示，否則芳基未經取代。
如本文所用之術語「環烷基」係指包含約3至約10個環碳原子之非芳族單環或多環系統。在一個實施例中，環烷基含有約5至約10個環碳原子。在另一實施例中，環烷基含有約3至約7個環原子。在另一實施例中，環烷基含有約5至約7個環原子。在另一實施例中，環烷基含有約5至約6個環原子。術語「環烷基」亦涵蓋稠合至芳環(例如苯)或雜芳環上的如上文所定義之環烷基。單環環烷基之非限制 性實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。多環環烷基之非限制性實例包括1-十氫萘基、降冰片基及金剛烷基。環烷基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。在一個實施例中，環烷基未經取代。術語「3員至7員環烷基」係指具有3至7個環碳原子之環烷基。除非另外指示，否則環烷基未經取代。環烷基之環碳原子可經官能化為羰基。該環烷基(本文亦稱作「環烷醯基」)之說明性實例包括(但不限於)環丁醯基：
如本文所用之術語「環烯基」係指包含約4至約10個環碳原子且含有至少一個內環雙鍵的非芳族單環或多環系統。在一個實施例中，環烯基含有約4至約7個環碳原子。在另一實施例中，環烯基含有5或6個環原子。單環環烯基之非限制性實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚-1,3-二烯基及其類似基團。環烯基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。環烷基之環碳原子可經官能化為羰基。在一個實施例中，環烯基為環戊烯基。在另一實施例中，環烯基為環己烯基。術語「4員至7員環烯基」係指具有4至7個環碳原子之環烯基。除非另外指示，否則環烯基未經取代。
如本文所用之術語「鹵基」意謂-F、-Cl、-Br或-I。在一個實施例中，鹵基為-Cl。在另一實施例中，鹵基為-F。
如本文所用之術語「鹵烷基」係指一或多個烷基氫原子已經鹵素置換的如上文所定義之烷基。在一個實施例中，鹵烷基具有1至6個碳原子。在另一實施例中，鹵烷基經1至3個F原子取代。鹵烷基之非限制性實例包括-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2Cl及-CCl3。術語「C1-C6鹵烷基」係指具有1至6個碳原子之鹵烷基。
如本文所用之術語「羥烷基」係指如上文所定義之烷基，其中該烷基之一或多個氫原子已經-OH基團置換。在一個實施例中，羥烷基具有1至6個碳原子。羥烷基之非限制性實例包括-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH及-CH2CH(OH)CH3。術語「C1-C6羥烷基」係指具有1至6個碳原子之羥烷基。
如本文所用之術語「雜芳基」係指包含約5至約14個環原子之芳族單環或多環系統，其中1至4個環原子獨立地為O、N或S且其餘環原子為碳原子。在一個實施例中，雜芳基具有5至10個環原子。在另一實施例中，雜芳基為單環基團且具有5或6個環原子。在另一實施例中，雜芳基為雙環基團且具有9或10個環原子。雜芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。雜芳基經由環碳原子連接，且雜芳基之任何氮原子可視情況經氧化成相應N-氧化物。術語「雜芳基」亦涵蓋稠合至苯環上的如上文所定義之雜芳基。術語「雜芳基」亦 涵蓋含有至少一個選自N、O及S之環雜原子之任何稠合多環系統，其中該稠合多環系統之至少一個環為芳環。舉例而言，術語「9員至10員雙環雜芳基」涵蓋稠合至苯環或吡啶基環上之非芳族5員雜環及稠合至環己基上之5員芳族雜環基團。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N上經取代之吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并吖吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基及其類似基團，及其所有異構形式。術語「雜芳基」亦指部分飽和雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其類似基團。在一個實施例中，雜芳基為5員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基為6員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基包含稠合至苯環上之5員至6員雜芳基。除非另外指示，否則雜芳基未經取代。
如本文所用之術語「5員或6員單環伸雜芳基」係指包含5或6個環原子之芳族單環系統，其中1至4個環原子獨立地為O、N或S且其餘環原子為碳原子。在一個實施例中，5員或6員單環伸雜芳基具有5個環原子。在另一實施例中， 5員或6員單環伸雜芳基為單環基團且具有6個環原子。雜芳基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。雜芳基經由環碳原子連接，且雜芳基之任何氮原子可視情況經氧化成相應N-氧化物。術語「5員或6員單環伸雜芳基」亦涵蓋稠合至苯環上之如上文所定義之5員或6員單環伸雜芳基。5員或6員單環伸雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、吡啶酮(包括N上經取代之吡啶酮)、異噁唑基、異噻唑基、噁唑基、噁二唑基、噻唑基、吡唑基、呋呫基、吡咯基、三唑基、1,2,4-噻二唑基、吡嗪基、噠嗪基、喹喏啉基、酞嗪基、羥吲哚基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[2,1-b]噻唑基、苯并呋呫基、吲哚基、吖吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、苯并咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、異喹啉基、苯并吖吲哚基、1,2,4-三嗪基、苯并噻唑基及其類似基團，及其所有異構形式。術語「5員或6員單環伸雜芳基」亦指部分飽和雜芳基部分，諸如四氫異喹啉基、四氫喹啉基及其類似基團。在一個實施例中，5員或6員單環伸雜芳基為5員單環伸雜芳基。在另一實施例中，5員或6員單環伸雜芳基為6員單環伸雜芳基。在另一實施例中，5員或6員單環伸雜芳基包含稠合至苯環上之5員或6員伸雜芳基。除非另外指示，否則5員或6員單環伸雜芳基未經取代。
如本文所用之術語「雜環烷基」係指包含3至約11個環 原子之非芳族飽和單環或多環系統，其中1至4個環原子獨立地為O、S、N或Si，且其餘環原子為碳原子。雜環烷基可經由環碳、環矽原子或環氮原子連接。在一個實施例中，雜環烷基為單環基團且具有約3至約7個環原子。在另一實施例中，雜環烷基為單環基團且具有約4至約7個環原子。在另一實施例中，雜環烷基為單環基團且具有約5至約7個環原子。在另一實施例中，雜環烷基為雙環基團且具有約7至約11個環原子。在另一實施例中，雜環烷基為單環基團且具有5或6個環原子。在一個實施例中，雜環烷基為單環基團。在另一實施例中，雜環烷基為雙環基團。在環系統中不存在相鄰之氧及/或硫原子。雜環烷基環中之任何-NH基團可以經保護形式存在，諸如作為-N(Boc)、-N(Cbz)、-N(Tos)基團及其類似基團；該等經保護之雜環烷基係視為本發明之一部分。術語「雜環烷基」亦涵蓋稠合至芳環(例如苯)或雜芳環上的如上文所定義之雜環烷基。雜環烷基可視情況經一或多個可相同或不同且如下文所定義之「環系統取代基」取代。雜環烷基之氮或硫原子可視情況經氧化為相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。單環雜環烷基環之非限制性實例包括氧雜環丁基、哌啶基、吡咯啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1,4-二噁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、δ-內醯胺、δ-內酯、矽代環戊烷、矽代吡咯啶及其類似物，及其所有異構體。含矽烷基之雜環烷基的非限制性說明性實例包括：
雜環烷基之環碳原子可經官能化為羰基。該雜環烷基之說明性實例為：
在一個實施例中，雜環烷基為5員單環雜環烷基。在另一實施例中，雜環烷基為6員單環雜環烷基。術語「3員至7員單環環烷基」係指具有3至7個環原子之單環雜環烷基。術語「4員至7員單環環烷基」係指具有4至7個環原子之單環雜環烷基。術語「5員至7員單環環烷基」係指具有5至7個環原子之單環雜環烷基。術語「7員至11員雙環雜環烷基」係指具有7至11個環原子之雙環雜環烷基。除非另外指示，否則雜環烷基未經取代。
如本文所用之術語「雜環烯基」係指如上文所定義之雜環烷基，其中該雜環烷基含有4至10個環原子及至少一個內環碳碳或碳氮雙鍵。雜環烯基可經由環碳或環氮原子連 接。在一個實施例中，雜環烯基具有4至7個環原子。在另一實施例中，雜環烯基為單環基團且具有5或6個環原子。在另一實施例中，雜環烯基為雙環基團。雜環烯基可視情況經一或多個環系統取代基取代，其中「環系統取代基」如上文所定義。雜環烯基之氮或硫原子可視情況經氧化為相應N-氧化物、S-氧化物或S,S-二氧化物。雜環烯基之非限制性實例包括1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2-二氫吡啶基、1,4-二氫吡啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、1,4,5,6-四氫嘧啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、2-咪唑啉基、2-吡唑啉基、二氫咪唑基、二氫噁唑基、二氫噁二唑基、二氫噻唑基、3,4-二氫-2H-哌喃基、二氫呋喃基、經氟取代之二氫呋喃基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚烯基、二氫噻吩基、二氫硫代哌喃基及其類似基團。雜環烯基之環碳原子可經官能化為羰基。在一個實施例中，雜環烯基為5員雜環烯基。在另一實施例中，雜環烯基為6員雜環烯基。術語「4員至7員雜環烯基」係指具有4至7個環原子之雜環烯基。除非另外指示，否則雜環烯基未經取代。
如本文所用之術語「環系統取代基」係指連接至芳族或非芳族環系統上之取代基，其例如置換環系統上的一個可用氫。環系統取代基可相同或不同，各自獨立地選自由以下組成之群：烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、-伸烷基-芳基、-伸芳基-烷基、-伸烷基-雜芳基、-伸烯基-雜芳基、-伸炔基-雜芳基、-OH、羥烷基、鹵烷基、-O-烷基、-O-鹵烷基、-伸烷基-O-烷基、-O-芳基、-O-伸烷基- 芳基、醯基、-C(O)-芳基、鹵基、-NO2、-CN、-SF5、-C(O)OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-芳基、-C(O)O-伸烷基-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)2-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-芳基、-S(O)-雜芳基、-S(O)2-雜芳基、-S-烷基、-S-芳基、-S-雜芳基、-S-伸烷基-芳基、-S-伸烷基-雜芳基、-S(O)2-伸烷基-芳基、-S(O)2-伸烷基-雜芳基、-Si(烷基)2、-Si(芳基)2、-Si(雜芳基)2、-Si(烷基)(芳基)、-Si(烷基)(環烷基)、-Si(烷基)(雜芳基)、環烷基、雜環烷基、-O-C(O)-烷基、-O-C(O)-芳基、-O-C(O)-環烷基、-C(=N-CN)-NH2、-C(=NH)-NH2、-C(=NH)-NH(烷基)、-N(Y1)(Y2)、-伸烷基-N(Y1)(Y2)、-C(O)N(Y1)(Y2)及-S(O)2N(Y1)(Y2)，其中Y1與Y2可相同或不同且獨立地選自由以下組成之群：氫、烷基、芳基、環烷基及-伸烷基-芳基。「環系統取代基」亦可意謂同時置換環系統上兩個相鄰碳原子上之兩個可用氫(每個碳上一個氫)之單個部分。此部分之實例為亞甲二氧基、伸乙二氧基、-C(CH3)2-及其類似基團，其形成諸如以下之部分：
如本文所用之術語「矽烷基烷基」係指如上文所定義之烷基，其中烷基之一或多個氫原子已經-Si(Rx)3基團置換，其中Rx在每次出現時獨立地為C1-C6烷基、苯基或3員 至6員環烷基。在一個實施例中，矽烷基烷基具有1至6個碳原子。在另一實施例中，矽烷基烷基含有-Si(CH3)3部分。矽烷基烷基之非限制性實例包括-CH2-Si(CH3)3及-CH2CH2-Si(CH3)3。
術語「經取代」意謂指定原子上之一或多個氫經選自指定群組之基團置換，限制條件為在現有狀況下不超過指定原子之正常原子價且取代產生穩定化合物。僅當取代基及/或變數之組合產生穩定化合物時，才可容許該等組合存在。「穩定化合物」或「穩定結構」意謂足夠穩固從而可以適用純度自反應混合物中分離而持續存在的化合物。
如本文所用之術語「呈實質上純化形式」係指在化合物自合成製程(例如自反應混合物)、天然來源或其組合分離後該化合物之物理狀態。術語「呈實質上純化形式」亦係指在由本文所述或熟練技術人員所熟知的純化製程(例如層析、再結晶及其類似製程)以足以可由本文所述或熟練技術人員所熟知的標準分析技術分析特徵的純度獲得化合物後該化合物之物理狀態。
亦應注意，在本文文本、流程、實例及表中具有不飽和價數之任何碳以及雜原子皆假定具有足夠數目之氫原子以使價數飽和。
當化合物中之官能基稱為「經保護」時，此意謂該基團呈經修飾之形式，以防止在化合物進行反應時經保護位點處發生不期望之副反應。適合保護基將由一般技術者以及藉由參考標準教科書(諸如T.W.Greene等人，Protective Groups in Organic Synthesis(1991),Wiley,New York)來識別。
除非另外指示，否則在任何取代基或變數(例如烷基、R6、Ra等)在任何組分或式(I)中出現一次以上時，其定義在每次出現時與其在所有其他處出現時之定義無關。
如本文所用之術語「組合物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及由指定量之指定成分的組合直接或間接產生的任何產物。
本發明化合物之前藥及溶劑合物亦涵蓋於本文中。有關前藥之論述提供於A.C.S.Symposium Series之T.Higuchi及V.Stella,Pro-drugs as Novel Delivery Systems(1987)14中；及Bioreversible Carriers in Drug Design,(1987)Edward B.Roche編，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press中。術語「前藥」意謂活體內經轉化以提供經雜環取代之苯并呋喃衍生物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物的化合物(例如藥物前驅體)。轉化可藉由各種機制(例如，藉由代謝或化學過程)進行，諸如經由在血液中進行水解而轉化。
舉例而言，若經雜環取代之苯并呋喃衍生物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物含有羧酸官能基，則前藥可包含藉由以諸如以下之基團置換酸基之氫原子而形成之酯：(C1-C8)烷基、(C2-C12)烷醯氧基甲基、具有4至9個碳原子之1-(烷醯氧基)乙基、具有5至10個碳原子之1-甲基-1-(烷醯氧基)-乙基、具有3至6個碳原子之烷氧基 羰氧基甲基、具有4至7個碳原子之1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5至8個碳原子之1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3至9個碳原子之N-(烷氧羰基)胺基甲基、具有4至10個碳原子之1-(N-(烷氧羰基)胺基)乙基、3-酞基、4-巴豆酸內酯基、γ-丁內酯-4-基、二-N,N-(C1-C2)烷基胺基(C2-C3)烷基(諸如β-二甲胺基乙基)、胺甲醯基-(C1-C2)烷基、N,N-二(C1-C2)烷基胺甲醯基-(C1-C2)烷基及(N-哌啶基)-(C2-C3)烷基、(N-吡咯啶基)-(C2-C3)烷基或(N-嗎啉基)(C2-C3)烷基及其類似基團。
同樣，若經雜環取代之苯并呋喃衍生物含有醇官能基，則前藥可藉由以諸如以下之基團置換醇基之氫原子而形成：(C1-C6)烷醯氧基甲基、1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷醯氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基甲基、N-(C1-C6)烷氧羰基胺基甲基、丁二醯基、(C1-C6)烷醯基、α-胺基(C1-C4)烷基、α-胺基(C1-C4)伸烷基-芳基、芳醯基及α-胺醯基或α-胺醯基-α-胺醯基，其中各α-胺醯基係獨立地選自天然存在之L-胺基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(由移除碳水化合物之半縮醛形式之羥基產生的基團)，及其類似物。
若經雜環取代之苯并呋喃衍生物併有胺官能基，則可藉由以諸如以下之基團置換胺基中之氫原子形成前藥：R-羰基-、RO-羰基-、NRR'-羰基-，其中R及R'各自獨立地為(C1-C10)烷基；(C3-C7)環烷基；苯甲基；天然α-胺醯基；-C(OH)C(O)OY1，其中Y1為H、(C1-C6)烷基或苯甲 基；-C(OY2)Y3，其中Y2為(C1-C4)烷基且Y3為(C1-C6)烷基、羧基(C1-C6)烷基、胺基(C1-C4)烷基或單-N-(C1-C6)烷基胺基烷基或二-N,N-(C1-C6)烷基胺基烷基；-C(Y4)Y5，其中Y4為H或甲基且Y5為單-N-(C1-C6)烷基胺基(N-嗎啉基)或二-N,N-(C1-C6)烷基胺基(N-嗎啉基)、哌啶-1-基或吡咯啶-1-基，及其類似基團。
本發明化合物之醫藥學上可接受之酯包括下列群組：(1)藉由酯化羥基化合物之羥基獲得的羧酸酯，其中酯基之羧酸部分之非羰基部分係選自直鏈或分支鏈烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、第三丁基、第二丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苯甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如視情況經例如鹵素、C1-4烷基、-O-(C1-4烷基)或胺基取代之苯基)；(2)磺酸酯，諸如烷基磺醯基或芳烷基磺醯基(例如甲烷磺醯基)；(3)胺基酸酯(例如L-纈胺醯基或L-異白胺醯基)；(4)膦酸酯；及(5)單磷酸酯、二磷酸酯或三磷酸酯。磷酸酯可進一步由例如C1-20醇或其反應性衍生物酯化或由2,3-二(C6-24)醯基甘油酯化。
一或多種本發明化合物可以非溶劑合物形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)形成之溶劑合物形式存在，且本發明意欲涵蓋溶劑合物與非溶劑合物形式。「溶劑合物」意謂本發明化合物與一或多個溶劑分子的物理性締合。此物理性締合涉及不同程度之離子鍵結及共價鍵結，包括氫鍵鍵結。在某些情況下，例如當將一 或多個溶劑分子併入結晶固體之晶格中時，溶劑合物將能夠分離。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可分離之溶劑合物。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇合物、甲醇合物及其類似物。「水合物」為溶劑分子為水的溶劑合物。
一或多種本發明化合物可視情況轉化為溶劑合物。溶劑合物之製備一般已知。因此，例如M.Caira等人，J.Pharmaceutical Sci.,93(3),601-611(2004)描述抗真菌氟康唑(fluconazole)於乙酸乙酯以及水中之溶劑合物的製備。溶劑合物、半溶劑合物、水合物及其類似物之類似製備由E.C.van Tonder等人，AAPS PharmSciTechours.,5(1)，論文12(2004)；及A.L.Bingham等人，Chem.Commun.,603-604(2001)描述。典型的非限制性方法涉及在高於室溫之溫度下將本發明化合物溶解於所需量之所需溶劑(有機物或水或其混合物)中，且以足以形成晶體之速率冷卻該溶液，接著藉由標準方法分離該等晶體。諸如IR光譜分析之分析技術展示呈溶劑合物(或水合物)形式之晶體中溶劑(或水)之存在。
經雜環取代之苯并呋喃衍生物可形成鹽，該等鹽亦在本發明範疇內。除非另外指示，否則本文提及經雜環取代之苯并呋喃衍生物應理解為包括提及其鹽。如本文所用之術語「鹽」表示與無機酸及/或有機酸形成之酸鹽，以及與無機鹼及/或有機鹼形成之鹼鹽。另外，當經雜環取代之苯并呋喃衍生物含有鹼性部分(諸如(但不限於)吡啶或咪唑)與酸性部分(諸如(但不限於)羧酸)時，可形成兩性離子 (「內鹽」)且其包括於如本文所用之術語「鹽」內。在一個實施例中，鹽為醫藥學上可接受(亦即無毒生理學上可接受)之鹽。在另一實施例中，鹽不為醫藥學上可接受之鹽。式(I)化合物之鹽可例如藉由使經雜環取代之苯并呋喃衍生物與一定量(諸如等量)之酸或鹼在介質(諸如鹽在當中會沈澱之介質)或水性介質中反應，繼而凍乾而形成。
例示性酸加成鹽包括乙酸鹽、抗壞血酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽(「甲磺酸鹽」)、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽及其類似物。在一個實施例中，式(I)化合物以其二鹽酸鹽形式存在。在另一實施例中，式(I)化合物以其二甲磺酸鹽形式存在。另外，一般認為適用於與鹼性醫藥化合物形成醫藥學上適用之鹽的酸由例如以下之文獻論述：P.Stahl等人，Camille G.(編)Handbook of Pharmaceutical Salts.Properties,Selection and Use.(2002)Zurich：Wiley-VCH；S.Berge等人，Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould,International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217；Anderson等人，The Practice of Medicinal Chemistry(1996),Academic Press,New York；及The Orange Book(Food & Drug Administration,Washington,D.C.，在其網站 上)。此等揭示內容係以引用之方式併入本文中。
例示性鹼鹽包括銨鹽；鹼金屬鹽，諸如鈉鹽、鋰鹽及鉀鹽；鹼土金屬鹽，諸如鈣鹽及鎂鹽；與有機鹼(例如有機胺，諸如二環己胺、第三丁胺、膽鹼)形成之鹽；及與諸如精胺酸、離胺酸及其類似物之胺基酸形成之鹽。鹼性含氮基團可用以下試劑四級化，諸如低碳數烷基鹵化物(例如甲基、乙基及丁基之氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(諸如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯)、長鏈鹵化物(例如癸基、月桂基及硬脂基之氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(例如苯甲基溴及苯乙基溴)等。
所有該等酸鹽及鹼鹽意欲皆為在本發明範疇內之醫藥學上可接受之鹽，且所有酸鹽及鹼鹽皆視作與用於本發明之目的之游離形式之相應化合物等效。
非對映異構體混合物可基於其物理化學差異，藉由熟習此項技術者熟知之方法，諸如藉由層析及/或分步結晶而分離成其個別非對映異構體。對映異構體可如下分離：藉由與適當光學活性化合物(例如對掌性助劑，諸如對掌性醇或莫舍氏醯基氯(Mosher's acid chloride))反應將對映異構體混合物轉化為非對映異構體混合物，分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如水解)成相應之純對映異構體。立體化學純化合物亦可藉由使用對掌性起始物質或藉由使用鹽解析技術來製備。同樣，一些經雜環取代之苯并呋喃衍生物可為滯轉異構體(例如經取代之聯芳基)且視作本發明之一部分。對映異構體亦可使用對掌性層析技 術直接分離。
經雜環取代之苯并呋喃衍生物亦有可能以不同互變異構形式存在，且所有該等形式涵蓋於本發明範疇內。舉例而言，該等化合物之所有酮-烯醇及亞胺-烯胺形式皆包括於本發明中。
本發明化合物(包括該等化合物之鹽、溶劑合物、水合物、酯及前藥以及前藥之鹽、溶劑合物及酯)之所有立體異構體(例如，幾何異構體、光學異構體及其類似物)，諸如可因各種取代基上之不對稱碳而存在之彼等物質，包括對映異構形式(其可甚至在不存在不對稱碳下存在)、旋轉異構形式、滯轉異構體及非對映異構形式皆涵蓋於本發明之範疇內。若經雜環取代之苯并呋喃衍生物併有雙鍵或稠合環，則順式及反式形式以及混合物涵蓋於本發明範疇內。
本發明化合物之個別立體異構體可例如實質上不含其他異構體，或可混合例如成外消旋物或與所有其他立體異構體或其他經選擇立體異構體混合。本發明之對掌性中心可具有如由IUPAC 1974標準(IUPAC 1974 Recommendations)所定義之S型或R型組態。術語「鹽」、「溶劑合物」、「酯」、「前藥」及其類似術語之使用意欲同樣適用於本發明化合物之對映異構體、立體異構體、旋轉異構體、互變異構體、外消旋物或前藥之鹽、溶劑合物、酯及前藥。
在式(I)之化合物中，原子可展現其天然同位素豐度，或一或多個原子可以具有相同原子序數，但原子量或質量數 不同於在自然界中主要所見之原子量或質量數的特定同位素人工增濃。本發明意欲包括通式I化合物之所有適合之同位素變體。舉例而言，氫(H)之不同同位素形式包括氕(1H)及氘(2H)。氕為自然界中所存在之主要氫同位素。針對氘進行增濃可賦予某些治療優勢，諸如活體內半衰期延長或劑量需求減少，或可提供適用作用於分析生物樣品特徵之標準的化合物。同位素增濃之式(I)化合物可藉由為熟習此項技術者所熟知之習知技術或藉由類似於本文流程及實例中所述之方法的方法，使用適當之同位素增濃試劑及/或中間物在無不當實驗下製備。在一個實施例中，式(I)化合物之一或多個氫原子經氘置換。
經雜環取代之苯并呋喃衍生物以及經雜環取代之苯并呋喃衍生物之鹽、溶劑合物、水合物、酯及前藥的多晶型意欲包括於本發明中。
下文使用下列縮寫且其具有以下含義：Ac為醯基；AcOH為乙酸；BF3‧OEt2為醚合三氟化硼；BOC或Boc為第三丁氧羰基；Boc2O為Boc酸酐；Boc-Pro-OH為經Boc保護之脯胺酸；L-Boc-Val-OH為經Boc保護之L-纈胺酸；n-BuLi為正丁基鋰；dba為二苯亞甲基丙酮；DCM為二氯甲烷；DIPEA為二異丙基乙胺；DME為二甲氧基乙烷；DMF為N,N-二甲基甲醯胺；dppf為二苯膦基二茂鐵；DMSO為二甲亞碸；EtOAc為乙酸乙酯；Et2O為乙醚；Et3N為三乙胺；HATU為六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基；Hg(OAc)2為乙酸汞；HPLC為高 效液相層析；HRMS為高解析度質譜；KOAc為乙酸鉀；勞森試劑(Lawesson's Reagent)為2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3-二硫雜二磷雜環丁烷-2,4-二硫化物；LCMS為液相層析/質譜；LRMS為低解析度質譜；mCPBA為間氯過苯甲酸；MeOH為甲醇；Ms為-SO2CH3(或「甲磺醯基」)；MTBE為第三丁基甲醚；NBS為N-溴代丁二醯亞胺；NH4OAc為乙酸銨；Pd(PPh3)4為肆(三苯基膦)鈀(0)；PdCl2(dppf)2為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)；PdCl2(dppf)2‧CH2Cl2為[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物；頻哪醇2B2為雙(頻哪醇根基)二硼；PPTS為對甲苯磺酸吡錠；RPLC為逆相液相層析；SEM-Cl為2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯；TBAF為氟化四丁銨；TBAI為碘化四丁銨；TBDMSCl為氯化第三丁基二甲基矽烷；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋喃；TLC為薄層層析；XPhos為2-二環已基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯；且Z-Pro-OH為N-苯甲氧羰基-L-脯胺酸。
式(I)化合物
本發明提供式(I)之經雜環取代之苯并呋喃衍生物： 其中A、B及R4係如上文對於式(I)化合物所定義。
在一個實施例中，R4為-N(CH3)SO2CH3。
在一個實施例中，A為吡啶基、噠嗪基、噻吩基、嘧啶基或吡嗪基，其各自可如上文對於式(I)化合物所定義而視情況經取代。
在另一實施例中，A為吡啶基，其可如上文對於式(I)化合物所定義而視情況經取代。
在另一實施例中，A為吡嗪基，其可如上文對於式(I)化合物所定義而視情況經取代。
在另一實施例中，A為噠嗪基，其可如上文對於式(I)化合物所定義而視情況經取代。
在另一實施例中，A為嘧啶基，其可如上文對於式(I)化合物所定義而視情況經取代。
在另一實施例中，A為噻吩基，其可如上文對於式(I)化合物所定義而視情況經取代。
在一個實施例中，B為8員雙環雜芳基，其可如上文對於式(I)化合物所定義而視情況經取代。
在另一實施例中，B為9員雙環雜芳基，其可如上文對於式(I)化合物所定義而視情況經取代。
在另一實施例中，B為10員雙環雜芳基，其可如上文對於式(I)化合物所定義而視情況經取代。
在一個實施例中，A為吡啶基或吡嗪基，其各自可視情況經鹵基或-O-(C1-C6烷基)基團取代，且B係選自吲哚基、苯并噁唑基或噁唑并[4,5-b]吡啶基，其各自可如上文對於式(I)化合物所定義而視情況經取代。
在一個實施例中，以下基團： 係選自：
在另一實施例中，以下基團： 係選自：
在另一實施例中，以下基團： 係選自：
在一個實施例中，R4為-N(CH3)SO2CH3且A為吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自可如上文對於式(I)化合物所定義而視情況經取代。
在另一實施例中，R4為-N(CH3)SO2CH3；A為吡啶基、 噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自可如上文對於式(I)化合物所定義而視情況經取代；且B為9員雜芳基。
在另一實施例中，R4為-N(CH3)SO2CH3；A為吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基，其各自可如上文對於式(I)化合物所定義而視情況經取代；且B為10員雜芳基。
在一個實施例中，R4為-N(CH3)SO2CH3且以下基團： 係選自：
在本發明之另一實施例中，本發明化合物為如以下實例中所描繪之化合物1至297中之一者，或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明之其他實施例包括以下：
(a)一種醫藥組合物，其包含有效量之式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑。
(b)(a)之醫藥組合物，其進一步包含選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑。
(c)(b)之醫藥組合物，其中HCV抗病毒劑為選自由以下組成之群的抗病毒劑：直接HCV抑制劑，包括(但不限於)NS3及NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑。
(d)一種醫藥組合，其為(i)式(I)化合物與(ii)選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑；其中該式(I)化合物及該第二治療劑各自以使得該組合有效抑制HCV NS5B活性，或有效抑制HCV病毒複製，或有效治療HCV感染及/或降低HCV感染症狀之可能性或嚴重度的量使用。
(e)(d)之組合，其中HCV抗病毒劑為一或多種選自由以下組成之群的抗病毒劑：直接HCV抑制劑，包括(但不限 於)NS3及NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑。
(f)一種式(I)化合物之用途，其用於製備用於在有需要之個體中抑制HCV NS5B活性的藥物。
(g)一種式(I)化合物之用途，其用於製備用於在有需要之個體中預防及/或治療HCV感染的藥物。
(h)一種在有需要之個體中治療HCV感染及/或降低HCV感染症狀之可能性或嚴重度的方法，其包含投與該個體有效量之式(I)化合物。
(i)(h)之方法，其中該式(I)化合物與有效量之至少一種選自由以下組成之群的第二治療劑組合投與：HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑。
(j)(i)之方法，其中HCV抗病毒劑為選自由以下組成之群的抗病毒劑：直接HCV抑制劑，包括(但不限於)NS3及NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑。
(k)一種在基於細胞之系統中抑制HCV病毒複製及/或HCV病毒產生之方法，其包含投與個體有效量之式(I)化合物以及有效量之至少一種選自由以下組成之群的第二治療劑：HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑。
(l)(k)之方法，其中HCV抗病毒劑為選自由以下組成之群的抗病毒劑：直接HCV抑制劑，包括(但不限於)NS3及NS3/4A蛋白酶抑制劑、NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑。
(m)一種在有需要之個體中抑制HCV NS5B活性的方法，其包含投與該個體(a)、(b)或(c)之醫藥組合物或(d)或(e)之組合。
(n)一種在有需要之個體中治療HCV感染及/或降低HCV感染症狀之可能性或嚴重度的方法，其包含投與該個體(a)、(b)或(c)之醫藥組合物或(d)或(e)之組合。
本發明亦包括(i)用於如下藥物中，(ii)用作如下藥物，或(iii)用於製備如下藥物的本發明化合物：該藥物用於(a)抑制HCV NS5B活性，或(b)抑制HCV病毒複製，或(c)治療HCV感染及/或降低HCV感染症狀之可能性或嚴重度，或(d)用於醫學中。在此等用途中，本發明化合物可視情況與一或多種選自HCV抗病毒劑、抗感染劑及免疫調節劑之第二治療劑組合使用。
在上文提供之化合物及鹽之實施例中，應瞭解，各實施例可與一或多個其他實施例組合，只要該組合提供穩定化合物或鹽且與對實施例之描述相符即可。應進一步瞭解，上文提供為(a)至(n)之組合物及方法之實施例應理解為包括化合物及/或鹽之所有實施例，包括由實施例之組合產生之該等實施例。
本發明之其他實施例包括上文(a)至(n)中所闡述之醫藥組合物、組合、用途及方法，其中當中所使用之本發明化合物為上文所述之化合物之實施例、態樣、類別、子類或特徵中之一者之化合物。在所有此等實施例中，適當時，化合物可視情況以醫藥學上可接受之鹽或水合物形式使 用。
用於製備式(I)化合物之方法
式(I)化合物可自已知或易於製備之起始物質，遵循為熟習有機合成技術者所知之方法製備。適用於製備式(I)化合物之方法係闡述於下文實例中且概括於下文流程1至4中。替代合成路徑及類似結構對於熟習有機合成技術者將為顯而易見的。涵蓋化合物之所有立體異構體及互變異構形式。
流程1展示適用於製備式K化合物之方法，該等式K化合物對應於式(I)化合物，其中R4為-N(CH3)SO2CH3。
其中Ms為-SO2CH3(「甲磺醯基」)；X為Cl、Br、I、OTs或OMs；且A及B各自如上文對於式(I)化合物所定義。
可用4-溴苯酚使市售可得之化合物A環化，得到苯并呋喃化合物B。將化合物B硝化，得到硝基化合物C，可將其還原，得到胺化合物D。將D之胺基甲磺酸化，得到化合物E，可接著例如使用LiOH使其水解，得到羧酸化合物F。係藉由將化合物C中之硝基還原而產生，且接著用MsCl使化合物D中之胺基磺醯化，得到化合物E。容易地藉由鹼水溶液使化合物E中之酯官能基水解，得到化合物F。接著使用常用醯胺形成試劑(諸如EDCI及HOBT)使化合物F之羧酸與甲胺縮合，得到化合物G。可在碳酸鉀存在下使G之磺醯胺基與MeI偶合，得到化合物H。可使用雙(頻哪醇根基)二硼在鈀催化劑存在下使化合物H轉化成相應酸酯I。最終，可使化合物I與式J之經取代之雙環雜芳基鹵化物反應，得到式K化合物。
流程2展示適用於製備式K化合物之替代方法，該等式K化合物對應於式(I)化合物，其中R4為-N(CH3)SO2CH3。
其中Ms為-SO2CH3(「甲磺醯基」)；X為Cl、Br、I、OTs或OMs；且A及B各自如上文對於式(I)化合物所定義。
可使用雙(頻哪醇根基)二硼在鈀催化劑存在下使式J之雙環雜芳基鹵化物(X可為Cl、Br、I、OTs或OMs)轉化成式L之相應酸酯。接著可進行鈀催化之偶合反應(例如鈴木偶合(Suzuki coupling))，以使式L化合物與化合物H偶合，得到式K化合物。
流程3展示適用於製備式J化合物之方法，該等式J化合物為適用於製備式(I)化合物的中間物。
其中-B(R20)2為-B(OH)2或頻哪醇根基硼烷；X為Cl、Br、I、OTs或OMs；且A及B各自如上文對於式(I)化合物所定義。
可在鈀催化劑存在下使式M之雙環雜芳基酸酯化合物與式N之單環雜芳基衍生物偶合，得到式J化合物(如反應(i)中所示)。或者，可在鈀催化劑存在下使式O之雙環雜芳 基衍生物與式P之單環雜芳基酸酯化合物偶合，得到式J化合物(如反應(ii)中所示)。
流程4展示適用於製備式T化合物之方法，該等式T化合物對應於式(I)化合物，其中R4為吡咯啶酮。
可使化合物D與4-氯丁醯氯反應，得到式Q之吡咯啶酮化合物。可使用鹼使Q之酯部分體水解，得到式R之羧酸化合物。例如使用碘代甲烷使R之胺基進行甲基化，得到化合物S。接著可進行鈀催化之偶合反應(例如鈴木偶合)，以使式L之酸酯化合物與溴代化合物S偶合，得到式T化合物。
熟習有機合成技術者應瞭解，合成具有多個反應性官能基(諸如-OH及NH2)之化合物可能需要保護某些官能基(亦即，經過衍化以便與特定反應條件具有化學相容性)。適用於此等化合物之各個官能基之保護基及其安置及移除方法係有機化學技術中熟知者。許多此等方法之概述可見於Greene及Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons，第3版(1999)中。
熟習有機合成技術者亦應瞭解，合成式(I)化合物的一種途徑可能更需要視所附加之取代基的選擇來決定。另外，熟習相關技術者應瞭解，在一些狀況下，反應次序可不同於本文呈現之反應次序，以避免官能基不相容性且因此可相應地調整合成途徑。
式K及T之化合物可使用熟習有機合成技術者所熟知之方法，或例如下文實例中所述之方法來進一步精心設計，以完成式(I)化合物之完整範疇。
所用之起始物質及使用上文在流程1至4中所闡述之方法製備的中間物必要時可使用習知技術分離及純化，該等習知技術包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術。該等物質可使用習知方式分析特徵，該等習知方式包括物理常數及光譜資料。
實例 一般方法
本文所述之化合物可根據以下流程及實例之程序，使用適當物質來製備且由以下特定實例進一步例示。然而，實例中所說明之化合物並非被視為形成視作本發明之唯一類別。該等實例進一步說明製備本發明化合物之細節。熟習此項技術者將容易地瞭解，可使用以下製備程序之條件及方法的已知變體來製備此等化合物。除非另作說明，否則所有溫度為攝氏度。質譜(MS)係藉由電噴霧離子-質譜分析(ESI)量測。1H NMR譜係在400至500 MHz下記錄。除非 在實驗程序中另有說明，否則本文所述之化合物係合成為外消旋混合物。
實例1 製備化合物1
步驟1-合成5-溴-N-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲氧基菸鹼醯胺
向5-溴-2-甲氧基菸鹼酸(650 mg，2.8 mmol)於無水DCM(15 mL)中之溶液中逐滴添加SOCl2(1 mL)且將混合物加熱至回流且在此溫度下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物，接著添加無水DCM(10 mL)且再蒸發溶劑。將粗產物溶解於無水DCM(3 mL)中，且在冰浴下逐滴添加至2-胺基-3-氟苯酚(256 mg，2.8 mmol)及Et3N(1 mL)於DCM(10 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物3小時，接著傾注於水中，用DCM萃取。用鹽水洗滌有機相，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用管柱層析(用PE：EtOAc=10：1溶離)純化所得殘餘物，得到5-溴-N-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(820 mg，產率：75.0%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 10.39(s,1H),9.89(s,1H),8.61(d,J=2.0 Hz,1H), 8.34(d,J=4.0 Hz,1H),7.00~7.06(m,1H),6.77~6.79(m,1H),6.62~6.66(m,1H),4.14(s,3H)。MS(M+H)+：341/343。
步驟B-合成2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯并[d]噁唑
將5-溴-N-(2-氟-6-羥基苯基)-2-甲氧基菸鹼醯胺(350 mg，1.0 mmol)於POCl3(5 mL)及甲苯(5 mL)中之溶液加熱至回流並持續8小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾注於冰水中，且用DCM萃取。用H2O及鹽水洗滌有機相，在真空中濃縮。使用管柱層析(用PE：EtOAc=20：1溶離)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯并[d]噁唑(200 mg，產率：62.3%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.59(d,J=4.0 Hz,1H),8.36(d,J=4.0 Hz,1H),7.04~7.08(m,1H),6.76~6.79(m,1H),6.68~6.70(m,1H),4.18(s,3H)。MS(M+H)+：323/325。
步驟C-合成5-(5-(4-氟苯并[d]噁唑-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物1)
在N2保護下向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物I，100 mg，0.2 mmol)及2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯并[d]噁唑(65 mg，0.2 mmol)於無水DMF(3 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)及K3PO4(120 mg，0.4 mmol)。將混合物加熱至100℃且在此溫度下攪拌約15小時且接著達到室溫且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物1(68 mg，產率：57.6%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.57(d,J=2.0 Hz,1H),8.41(d,J=1.6 Hz,1H),7.90~7.93(m,2H),7.86(s,1H),7.63(s,1H),7.40~7.42(m,1H),7.30~7.34(m,1H),7.18(t,J=4.8 Hz,2H),7.05~7.09(m,1H),5.98(d,J=3.2 Hz,1H),3.20(s,3H),3.00(d,J=4.4 Hz,3H),2.83(s,3H)。MS(M+H)+：619。
下表中所描繪之化合物2至22係使用實例1中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
下表中所描繪之化合物157至170係使用實例1中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
實例2 製備化合物23
步驟1-合成3-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯吡啶
在N2下向苯并[b]噻吩-2-基酸(300 mg，1.69 mmol)及3-溴-5-氯吡啶(270 mg，1.40 mmol)於1,4-二噁烷(20 mL)中之經脫氣溶液中添加K3PO4．3H2O(900 mg，3.37 mmol)。接著添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)。在100℃下攪拌且在此溫度下攪拌約15小時後，將反應混合物冷卻至室溫且濃縮，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，使用管柱層析(用PE：EtOAc=5：1溶離)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之3-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯吡啶(160 mg，產率：38.6%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.43~8.45(m,1H),7.71~7.78(m,4H),7.27~7.32(m,2H),7.13~7.14(m,1H)。MS(M+H)+：246。
步驟B-合成5-(6-(苯并[b]噻吩-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物23)
在N2保護下向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物I，100 mg，0.2 mmol)及3-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯吡啶(50 mg，0.2 mmol)於1,4-二噁烷/H2O(5：1，3 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd2(dba)3(10 mg)、X-Phos(5 mg)及K3PO4(120 mg，0.4 mmol)。將混合物加熱至100℃且在此溫度下攪拌約15小時且接著達到室溫且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物23(35 mg，產率：42.8%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.70~8.78(m,1H),8.05(s,1H),8.01(s,1H),7.87~7.93(m,3H),7.84~7.86(m,2H),7.64(s,1H),7.41~7.42(m,1H),7.35~7.39(m,2H),7.20~7.24(m,2H),5.91(d,J=4.8 Hz,1H),3.18(s,3H),2.99(d,J=4.8 Hz,3H),2.87(s,3H)。MS(M+H)+：586。
下表中所描繪之化合物24至58係使用實例2中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
下表中所描繪之化合物171至181係使用實例2中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
實例3 製備化合物59
步驟1-合成2-溴-N-(2,6-二氟苯基)異菸鹼醯胺
將5-溴菸鹼酸(2.0 g，10 mmol)溶解於DCM(5 mL)中，接著將SOCl2(1 mL)逐滴添加至此混合物中。將反應混合物加熱至回流且在此溫度下攪拌2小時。在真空中濃縮反應混合物，接著添加DCM(2 mL)且再在真空中濃縮所得溶液。用DCM(30 mL)稀釋所得殘餘物且在0℃下將所得溶液逐滴添加至2,6-二氟苯胺(1.05 g，9.48 mmol)及TEA(1.05 g，10.34 mmol)於DCM(20 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物2小時，且接著用DCM稀釋。用水及鹽水洗滌經稀釋之混合物，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用管柱層析(用PE：EtOAc=10：1溶離)純化所得殘餘物，得到呈白色固體狀之2-溴-N-2,6-二氟苯基)異菸鹼醯胺(1.4 g，產率：64.0%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.07(s,1H),8.89(s,1H),8.80~8.84(m,1H),8.40~8.42(m,1H),7.62~7.64(m,2H),7.02~7.06(m,1H)。MS(M+H)+：313/315。
步驟B-合成5-溴-N-(2,6-二氟苯基)吡啶-3-硫代甲醯胺
在攪拌下將2-溴-N-(2,6-二氟苯基)異菸鹼醯胺(300 mg，0.96 mmol)及L.R(387 mg，0.96 mmol)於無水甲苯(10 mL)中之混合物加熱至回流並持續約15小時。在真空中濃縮反應混合物後，使用管柱層析(用PE：EtOAc=10：1溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之5-溴-N-(2,6-二氟苯基) 吡啶-3-硫代甲醯胺(200 mg，產率：63.3%)，其未經純化即用於下一步中。
步驟C-合成2-(5-溴吡啶-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑
在0℃下向氫化鈉(140 mg，0.17 mmol)於無水甲苯(2 mL)中之溶液中一次性添加5-溴-N-(2,6-二氟苯基)吡啶-3-硫代甲醯胺(100 mg，0.15 mmol)。使溶液經1小時升溫至室溫且接著加熱至平緩回流。30分鐘後，小心地添加DMF(0.2 mL)且再攪拌混合物2小時。用冰水淬滅溶液。用EtOAc萃取溶液，乾燥(Na2SO4)有機相且濃縮，且使用製備型TLC(用PE：EtOAc=3：1溶離)純化所得殘餘物，得到2-(5-溴吡啶-3-基)-4-氟苯并[d]噻唑(30 mg，產率：31.3%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.09(s,1H),8.72(s,1H),8.56(s,1H),7.64~7.66(m,1H),7.32~7.38(m,1H),7.16~7.20(m,1H)。MS(M+H)+：309/311。
步驟D-合成5-(5-(4-氟苯并[d]噻唑-2-基)吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
在N2保護下向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物I，100 mg，0.2 mmol)及3-(苯并[b]噻吩-2-基)-5-氯吡啶(62 mg，0.2 mmol)於1,4-二噁烷/H2O(5：1，3 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)及K3PO4(120 mg，0.4 mmol)。將混合物加熱至100℃且在此溫度下攪拌約15小時，且接著冷卻至室溫且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到5-(5-(4-氟苯并[d]噻唑-2-基)吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(35 mg，產率：29.1%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.33(s,1H),8.83(s,1H),8.71(s,1H),7.91~7.95(m,3H),7.72(d,J=8.0 Hz,1H),7.53(s,1H),7.39~7.44(m,1H),7.19~7.23(m,3H),5.96(d,J=4.8 Hz,1H),3.22(s,3H),3.01(d,J=4.8 Hz,3H),2.89(s,3H)。MS(M+H)+：605。
下表中所描繪之化合物60至67係使用實例3中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
實例4 製備化合物68
步驟1-合成2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2,3-c]吡啶
在N2下向5-溴-2-甲氧基吡啶-3-酸(232 mg，1 mmol)及2-溴-噻吩并[2,3-C]吡啶(214 mg，1 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)中之經脫氣混合物中添加Pd(dppf)Cl2(73 mg)及K3PO4(800 mg，3 mmol)。將混合物加熱至90℃且在此溫度下攪拌約15小時。冷卻至室溫且過濾後，在真空中濃縮濾液，且使用矽膠急驟層析(用PE：EtOAc=2：1溶離)純化所得殘餘物，得到2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[2,3-c]吡啶(120 mg，產率：37.4%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.17(s,1H),8.55(d,J=5.6 Hz,1H),8.41(s,1H),7.72 (d,J=4.8 Hz,1H),7.66(s,1H),6.97(s,1H),3.97(s,3H)。MS(M+H)+：321/323。
步驟B-合成2-(4-氟苯基)-5-(6-甲氧基-5-(噻吩并[2,3-c]吡啶-2-基)吡啶-3-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物68)
化合物68係使用實例1中所述之方法，自所示之起始物質來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.39(s,1H),8.48(s,1H),8.31(s,1H),7.88~7.92(m,4H),7.53(s,1H),7.49(s,1H),7.21~7.26(m,2H),7.10(s,1H),5.85(s,1H),4.07(s,3H),2.95(d,J=4.4 Hz,3H),2.70(s,6H)。MS(M+H)+：617。
下表中所描繪之化合物69至78係使用實例4中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
實例5 製備化合物79
步驟1-合成5-溴吡啶-3-硫代甲醯胺
在15℃下向5-溴菸鹼腈(8 g，53 mmol)於34 mL吡啶中之溶液中添加Et3N，且接著使H2S通過此溶液1小時。在15℃下攪拌12小時後，將混合物傾注於冰水中且藉由水洗滌所得殘餘物，得到5-溴吡啶-3-硫代甲醯胺(6.5 g，產率：66.3%)。1H-NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz)δ 10.19(s,1H),9.78(s,1H),8.93(d,J=8.0 Hz,1H),8.77(d,J=8.0 Hz,1H),8.34(s,1H)。
步驟B-合成2-(5-溴吡啶-3-基)-6,7-二氫-4H-哌喃并[4,3-d]噻唑
將5-溴吡啶-3-硫代甲醯胺(570 mg，2.6 mmol)、3-溴二氫-2H-哌喃-4(3H)-酮(470 mg，2.6 mmol)於20 mL EtOH中之溶液加熱至回流且在此溫度下攪拌12小時。在真空中濃縮反應混合物，且使用矽膠層析(用PE：EtOAc=10：1溶離)純化所得殘餘物，得到2-(5-溴吡啶-3-基)-6,7-二氫-4H-哌喃并[4,3-d]噻唑(50 mg，產率：6.4%)。1H-NMR(CDCl3,300 MHz)δ 8.98(d,J=3.0 Hz,1H),8.67(s,1H),8.36~8.36(m,1H),4.88(s,2H),3.65~3.67(m,2H),2.68~2.70(m,2H)。
步驟C-合成5-(5-(6,7-二氫-4H-哌喃并[4,3-d]噻唑-2-基)吡 啶-3-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物79)
化合物79係使用實例1中所述之方法，自所示之起始物質來製備。1H-NMR(CDCl3,300 MHz)δ 9.23(s,1H),8.84(s,1H),8.73(s,1H),7.98(s,1H),7.90~7.94(m,2H),7.65(s,1H),7.23(s,1H),7.20(s,1H),6.00~6.01(m,1H),4.91(s,2H),4.07~4.10(m,2H),3.25(s,3H),3.01(s,3H),3.00(s,2H),2.90(s,3H)。MS(M+H)+：593。
下表中所描繪之化合物80至84係使用實例5中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
下表中所描繪之化合物182係使用實例5中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
實例6 製備化合物85
步驟1-合成5-溴吡啶-3-硫代甲醯胺
在室溫下將溴(6.4 g，0.04 mol)添加至哌啶-2,6-二酮(4.5 g，0.04 mol)於14 mL 1,1,2-三氯乙烷中之溶液中。在110℃下攪拌混合物2小時且接著在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮反應混合物且使用矽膠急驟層析(用PE：EtOAc=5：1至2：1溶離)純化所得殘餘物，得到3.4 g呈白色固體狀之3-溴哌啶-2,6-二酮(產率：44.3%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.34(s,1H),4.64(t,J=3.6 Hz,1H),2.91~3.00(m,1H),2.66~2.73(m,1H),2.28~2.47(m,2H)。
步驟B-合成2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-6,7-二氫噻唑并[4,5-b]吡啶-5(4H)-酮
將3-溴哌啶-2,6-二酮(3.84 g，20 mmol)及5-溴-2-甲氧基吡啶-3-硫代甲醯胺(3.71 g，15 mmol)於100 mL無水乙醇中之混合物加熱至回流且在此溫度下攪拌48小時。冷卻至室溫後，藉由過濾收集沈澱物，用冷卻之乙醇洗滌且乾燥，得到2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-6,7-二氫噻唑并[4,5-b]吡啶-5(4H)-酮(2.6 g，產率：51%)。1H-NMR(DMSO-d 6 ,300 MHz)δ 10.75(s,1H),8.47(d,J=2.4 Hz,1H),8.38(d,J=2.4 Hz,1H),4.09(s,3H),3.02(t,J=7.6 Hz,2H),2.62(t,J=7.6 Hz,2H)。MS(M+H)+：340/342。
步驟C-合成2-(4-氟苯基)-5-(6-甲氧基-5-(5-側氧基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物85)
在90℃下於N2下攪拌2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-6,7-二氫噻唑并[4,5-b]吡啶-5(4H)-酮(68 mg，0.2 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物I，101 mg，0.2 mmol)、K3PO4．3H2O(160 mg，0.6 mmol)及Pd(dppf)Cl2(15 mg，0.02 mmol)於4 mL無水二噁烷中之混合物約15小時。在真空中濃縮反應混合物且使用製備型 HPLC純化所得殘餘物，得到化合物85(12 mg，產率：9.4%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.54(s,1H),8,22(s,1H),8.06(s,1H),7.86~7.89(m,2H),7.80(s,1H),7.59(s,1H),7.13~7.17(m,2H),5.84(s,1H),4.15(s,3H),3.13(s,3H),3.01(t,J=7.6 Hz,2H),2.93(t,J=4.4 Hz,3H),2.72~2.78(m,5H)。MS(M+H)+：636。
下表中所描繪之化合物86至87係使用實例6中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
實例7 製備化合物88
步驟1-合成2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-b]吡啶
在0℃下向2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-6,7-二氫噻唑并[4,5-b]吡啶-5(4H)-酮(2.04 g，6 mmol)於60 mL無水THF中之溶液中添加BH3-SMe2(912 mg，12 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物約15小時，且接著用水及H2SO4水溶液(5 M)淬滅。過濾所得溶液，將NaOH水溶液添加至濾液中直至pH值達到14為止且用EtOAc萃取此水層。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，濃縮且使用矽膠急驟層析(用PE：EtOAc=：1溶離)純化，得到呈黃色固體狀之2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-b]吡啶(1.6 g，產率：81.6%)。1H-NMR(CDCl3,300 MHz)δ 8.63(s,1H),8.17(s,1H),4.12(s,3H),3.39(t,J=5.2 Hz,2H),2.84(t,J=6.4 Hz,2H),2.01~2.07(m,2H)。MS(M+H)+：326/328。
步驟B-合成2-(4-氟苯基)-5-(6-甲氧基-5-(4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物88)
在90℃下於N2下攪拌2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-b]吡啶(66 mg，0.2 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物I，101 mg，0.2 mmol)、K3PO4．3H2O(160 mg，0.6 mmol)及Pd(dppf)Cl2(15 mg，0.02 mmol)於4 mL無水二噁烷中之混合物約15小時。在真空中濃縮反應混合物且使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物88(39 mg，產率：31.4%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.62(s,1H),8.25(s,1H),7.98~8.01(m,2H),7.84(s,1H),7.69(s,1H),7.20~7.25(m,2H),5.90(s,1H),4.21(s,3H),3.38(t,J=5.2 Hz,2H),3.19(s,3H),3.03(t,J=5.2 Hz,3H),2.85(t,J=6.4 Hz,2H),2.81(s,3H),2.02~2.08(m,2H)。MS(M+H)+：622。
下表中所描繪之化合物89係使用實例7中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
實例8 製備化合物90
步驟1-合成1-(2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-6,7-二氫噻唑并[4,5-b]吡啶-4(5H)-基)乙酮
向2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-b]吡啶(326 mg，1.0 mmol)於6 mL無水DCM中之混合物中添加Et3N(202 mg，2 mmol)，在攪拌20分鐘後，在0℃下添加乙醯氯(118 mg，1.5 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物約15小時，且接著分配於DCM與水之間。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，濃縮且使用矽膠急驟層析(用PE：EtOAc=2：1溶離)純化，得到1-(2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-6,7-二氫噻唑并[4,5-b]吡啶-4(5H)-基)乙酮(340 mg，產率：92.4%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.56(d,J=2.4 Hz,1H),8.22(d,J=2.4 Hz,1H),4.13(s,3H),3.97(t,J=5.2 Hz,2H),2.91(t,J=6.4 Hz,2H),2.64(s,3H),2.01~2.07(m,2H)。
步驟B-合成5-(5-(4-乙醯基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-6-甲氧基吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲 基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物90)
化合物90係使用實例1中所述之方法，自所示之起始物質來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.64(s,1H),8.26(s,1H),7.92~7.96(m,2H),7.86(s,1H),7.65(s,1H),7.19~7.24(m,2H),5.85(d,J=5.2 Hz,1H),4.22(s,3H),3.92~3.98(m,2H),3.18(s,3H),2.99(t,J=4.8 Hz,3H),2.92(t,J=6.4 Hz,2H),2.82(s,3H),2.60(s,3H),2.02~2.08(m,2H)。MS(M+H)+：664。
下表中所描繪之化合物91係使用實例8中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
實例9 製備化合物92
步驟1-合成2-(5-溴吡啶-3-基)-6,7-二氫苯并[d]噻唑-4(5H)-酮
在0℃下向環己烷-1,2-二酮(1.5 g，13.5 mmol)於THF(20 mL)中之溶液中逐滴添加Br2(2.5 g，13.5 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時，接著添加5-溴吡啶-3-硫代甲醯胺(2.5 g，13.5 mmol)且在50℃下攪拌混合物約15小時。在真空中濃縮反應混合物且使用矽膠管柱層析(用PE：EtOAc=1：1溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之2-(5-溴吡啶-3-基)-6,7-二氫苯并[d]噻唑-4(5H)-酮(1 g，產率：24.0%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.02(s,1H),8.73(s,1H),8.57(s,1H),3.20(t,J=6.0 Hz,2H),2.75(t,J=6.0 Hz,2H),2.29~2.36(m,2H)。
步驟B-合成2-(5-溴吡啶-3-基)-4,4-二氟-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑
在N2下將2-(5-溴吡啶-3-基)-6,7-二氫苯并[d]噻唑-4(5H)- 酮(0.6 g，1.94 mmol)及BAST(2 mL)於THF(5 mL)中之溶液添加至密封管中。在80℃下攪拌所得混合物10小時，接著冷卻至室溫。將反應混合物緩慢傾注於NaHCO3(飽和水溶液，10 mL)中且用EtOAc(20 mL×3)萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，且在真空中濃縮。使用矽膠管柱層析(用PE：EtOAc=15：1至10：1溶離)純化所得殘餘物，得到呈黃色油狀之2-(5-溴吡啶-3-基)-4,4-二氟-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑(0.47 g，產率：74.7%)。1H-NMR(400 MHz,CDCl3)δ 9.00(s,1H),8.72(s,1H),8.49(s,1H),2.94~2.99(m,2H),2.33~2.44(m,2H),2.06~2.19(m,2H)。
步驟C-合成5-(5-(4,4-二氟-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物92)
化合物92係使用實例1中所述之方法，自所示之起始物質來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.23(s,1H),8.87(s,1H),8.80(s,1H),7.91~7.95(m,3H),7.66(s,1H),7.23(t,J=8.8 Hz,2H),6.12(d,J=4.4 Hz,1H),3.24(s,3H),2.99~3.05(m,5H),2.93(s,3H),2.34~2.43(m,2H), 2.16~2.20(m,2H)。MS(M+H)+：627。
下表中所描繪之化合物93至95係使用實例9中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
實例10 製備化合物96
步驟1-合成3-(5-溴吡啶-3-基)-3-側氧基丙酸甲酯
在70℃下攪拌碳酸二甲酯(2 g，10 mmol)及NaH(720 mg，30 mmol)於50 mL THF中之溶液2小時。接著，緩慢添加1-(5-溴吡啶-3-基)乙酮(2.36 g，20 mmol)且在70℃下攪拌反應混合物12小時。在真空中濃縮混合物，且使用急驟矽膠管柱層析(用PE：EtOAc=3：1溶離)純化所得殘餘物，得到3-(5-溴吡啶-3-基)-3-側氧基丙酸甲酯(1.6 g，產率：62%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 12.45(s,0.5H),9.04(d,J=2.0 Hz,0.5H),8.88(s,1H),8.74(d,J=2.0 Hz,0.5H),8.37(s,0.5H),8.20(t,J=2.0 Hz,0.5H),5.71(s,0.5H),4.01(s,1H),3.83(s,1.5H),3.77(s,1.5H)。
步驟B-合成3-(5-溴吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-醇
在回流下加熱3-(5-溴吡啶-3-基)-3-側氧基丙酸甲酯(0.8 g，3.1 mmol)及N2H4(0.497 g，15.5 mmol)於12 mL MeOH中之混合物12小時。過濾所得溶液且在真空中濃縮，且用己烷洗滌所得殘餘物，溶解於EtOAc中，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到3-(5-溴吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-醇(0.4 g，53.8%)，其未經進一步純化即供使用。
步驟C-合成2-(5-溴吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b] [1,3]噁嗪
在回流下加熱3-(5-溴吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-醇(0.2 g，0.833 mmol)、1,3-二溴丙烷(0.2 g，1 mmol)及K2CO3(0.3452 g，2.5 mmol)於5 mL CH3CN中之混合物12小時。接著將反應混合物冷卻至室溫且在真空中濃縮。將所得殘餘物分配於EtOAc與水之間，用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，在真空中濃縮，得到殘餘物，將其使用矽膠管柱層析(用PE：EtOAc=3：1溶離)純化，得到2-(5-溴吡啶-3-基)-6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪(0.13 g，產率：55.8%)。
步驟D-合成5-(5-(6,7-二氫-5H-吡唑并[5,1-b][1,3]噁嗪-2-基)吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物96)
化合物96係使用實例1中所述之方法，自所示之起始物質來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.04(s,1H),8.75(s,1H),8.63(s,1H),7.92~7.96(m,3H),7.65(s,1H), 7.20~7.25(m,2H),6.09(s,1H),5.96(s,1H),4.35(t,J=4.0 Hz,2H),4.23(t,J=4.0 Hz,2H),3.24(s,3H),3.02(d,J=4.0 Hz,3H),2.87(s,3H),2.33(t,J=8.0 Hz,2H)。MS(M+H)+：576。
下表中所描繪之化合物97係使用實例10中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
下表中所描繪之化合物183至184係使用實例10中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
實例11 製備化合物98
步驟1-合成2-(2-氯吡啶-4-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑
將3-氟苯-1,2-二胺(0.50 g，3.96 mmol)、2-氯異菸鹼酸(0.63 g，4.00 mmol)及PPA(5 mL)之混合物加熱至160℃且在此溫度下攪拌3小時。將反應混合物添加至水中且用NaOH鹼化直至pH約7為止。用EtOAc萃取溶液，用鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用管柱層析(用PE：EtOAc=1：1溶離)純化所得殘餘物，得到2-(2-氯吡啶-4-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑(600 mg，產率：61%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.56(d,J=5.2 Hz,1H),8.01(s,1H),7.86~7.88(m,1H),7.42~7.46(br s,1H),7.27~7.32(m,1H),7.04~7.09(m,1H),6.52~6.65(m,1H)。
步驟B-合成5-(4-(7-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯 胺(化合物98)
在N2保護下向2-(2-氯吡啶-4-基)-7-氟-1H-苯并[d]咪唑(40 mg，0.16 mmol)、K3PO4．H2O(70 mg，0.26 mmol)及2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物I，60 mg，0.12 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加Pd2(dba)3(5 mg)及X-Phos(10 mg)。在100℃下攪拌混合物約15小時，接著在真空中濃縮反應混合物且將所得殘餘物懸浮於水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮。使用製備型TLC(用PE：EtOAc=1：1溶離)純化所得殘餘物，得到化合物98(50 mg，產率：71%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.58~8.63(br s,1H),8.35~8.39(br s,1H),8.04~8.12(m,2H),7,83~7.87(br s,2H),7.49(s,1H),7.33~7.35(m,1H),7.18~7.24(m,1H),6.93~7.04(m,3H),3.25(s,3H),3.07(d,J=4.8 Hz,3H),2.89(s,3H)。MS(M+H)+：588。
下表中所描繪之化合物99至102係使用實例11中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
下表中所描繪之化合物185至186係使用實例11中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
實例12 製備化合物103
步驟1-合成2-溴-1-(5-溴吡啶-3-基)乙酮
在室溫下向3-乙醯基-5-溴吡啶(1.0 g，5.0 mmol)於HBr(10 mL，HOAc溶液)中之溶液中逐滴添加Br2(800 mg，5.01 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物3小時。接著過濾反應混合物且用Na2CO3溶液使所收集之固體懸浮，且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到純2-溴-1-(5-溴吡啶-3-基)乙酮(1.2 g，產率：86.0%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.09(d,J=1.6 Hz,1H),8.88(d,J=2.4 Hz,1H),8.40(t,J=2.0 Hz,1H),4.40(s,2H)。
步驟B-合成2-(5-溴吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶
在回流下攪拌2-溴-1-(5-溴吡啶-3-基)乙酮(300 mg，1.08 mmol)及2-胺基吡啶(110 mg，1.17 mmol)於EtOH(10 mL)中之混合物約15小時。在真空中濃縮反應混合物且用H2O稀釋所得殘餘物。用EtOAc萃取所得溶液且用鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用管柱層析(用DCM：MeOH=50：1溶離)純化所得殘餘物，得到2-(5-溴吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(200 mg，產率：68.0%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.03(d,J=2.0 Hz,1H),8.61(d,J=2.0 Hz,1H),8.47(t,J=2.0 Hz,1H),8.15(d,J=6.8 Hz,1H),7.94(s,1H),7.62~7.65(m,1H),7.21~7.25(m,1H),6.82~6.86(m,1H)。(M+H)+：274/276。
步驟C-合成2-(4-氟苯基)-5-(5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)吡啶-3-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物103)
在N2下向2-(5-溴吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(50 mg，0.18 mmol)及2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺 (化合物I，80 mg，0.15 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)及K3PO4(90 mg，0.33 mmol)。將混合物加熱至80℃且在此溫度下攪拌約15小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且用EtOAc洗滌。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用製備型TLC(用PE：EtOAc=1：1溶離)純化所得殘餘物，得到化合物103(31 mg，產率：34.1%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.16(s,1H),8.57(s,1H),8.39(s,1H),8.14(d,J=6.8 Hz,1H),7.92~7.99(m,3H),7.83(d,J=1.2 Hz,1H),7.56~7.60(m,2H),7.16~7.20(m,3H),6.79~6.83(m,1H),6.35~6.40(br s,1H),3.12(s,3H),3.02(d,J=4.8 Hz,3H),2.79(s,3H)。(M+H)+：570。
下表中所描繪之化合物104至107係使用實例12中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
下表中所描繪之化合物187及188係使用實例12中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
實例13 製備化合物108
步驟A-合成2-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在N2氛圍下向1-(第三丁氧羰基)-1H-吲哚-2-基酸(100 mg，0.39 mmol)、4,6-二氯嘧啶(290 mg，1.9 mmol)及K3PO4．3H2O(310 mg，1.2 mmol)於DMF(2 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2(28 mg，0.04 mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時。添加水，且接著用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，使用製備型TLC(用PE：EtOAc=4：1溶離)純化所得殘餘物，得到2-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(100 mg，產率：80%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.01(s,1H),8.16(d,J=4.8 Hz,1H),7.63(d,J=7.6 Hz,1H),7.53(s,1H),7.41~7.45(m,1H),7.29~7.31(m,1H),7.02(s,1H),1.54(s,9H)。
步驟B-合成2-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚
在0℃下向2-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯 (91 mg，0.28 mmol)於MeOH(1 mL)中之混合物中添加4 N HCl之MeOH溶液(2 mL)。在25℃下攪拌混合物1小時，接著在真空中濃縮反應混合物。使用製備型TLC(用PE：EtOAc=4：1溶離)純化所得殘餘物，得到2-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(60 mg，產率：90%)。
步驟C-合成5-(6-(1H-吲哚-2-基)嘧啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物108)
在110℃下於二噁烷/H2O(5 mL，4/1)中攪拌2-(6-氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚(72 mg，0.3 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物I，174 mg，0.3 mmol)、K3PO4．3H2O(250 mg，0.9 mmol)、Pd2(dba)3(14 mg，0.016 mmol)、X-Phos(15 mg，0.032 mmol)之混合物12小時。將反應混合物冷卻至25℃，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物108(35 mg，產率：18%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.65(s,1H),9.25(s,1H),8.25(s,1H),8.13(s, 1H),7.95~7.99(m,2H),7.60~7.65(m,2H),7.38~7.45(m,2H),7.28(m,1H),7.09~7.16(m,3H),6.35(s,1H),3.23(s,3H),2.97(d,J=4.8 Hz,3H),2.95(s,3H)。MS(M+H)+：570。
下表中所描繪之化合物109至149係使用實例13中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
下表中所描繪之化合物189至248係使用實例13中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
下表中所描繪之化合物258至296係使用實例13中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
實例14 製備化合物150
步驟A-合成2-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在N2氛圍下向1-(第三丁氧羰基)-1H-吲哚-2-基酸(200 mg，0.78 mmol)、2,4,6-三氯嘧啶(436 mg，2.4 mmol)及K3PO4．3H2O(620 mg，2.4 mmol)於DMF(4 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2(56 mg，0.08 mmol)。將反應物加熱至80℃且在此溫度下攪拌12小時。添加水，且用EtOAc萃取所得溶液。用鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，且使用製備型TLC(用PE：EtOAc=5：1溶離)純化所得殘餘物，得到2-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚- 1-甲酸第三丁酯(142 mg，產率：50%)。1H-NMR(甲醇-d 4 ,400 MHz)δ 8.09(d,J=7.6 Hz,1H),7.55~7.58(m,1H),7.40(s,1H),7.21~7.25(m,1H),7.09(s,1H),7.01(s,1H),1.43(s,9H)。
步驟B-合成2-(2-氯-6-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯
在N2氛圍下向2-(2,6-二氯嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(110 mg，0.3 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物I，151 mg，0.3 mmol)及K3PO4．3H2O(310 mg，1.2 mmol)於DMF(4 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl2(28 mg，0.04 mmol)。將反應物加熱至80℃且在此溫度下攪拌12小時。添加水，且用EtOAc萃取水溶液。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮且使用製備型TLC(用PE：EtOAc=4：1溶離)純化所得殘餘物，得到2-(2-氯-6-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(115 mg，產率：55%)。
步驟C-合成5-(6-(1H-吲哚-2-基)-2-甲氧基嘧啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物150)
在25℃下向2-(2-氯-6-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸第三丁酯(35 mg，0.05 mmol)於MeOH(2 mL)中之溶液中逐滴添加於MeOH(0.1 mL)中之NaOCH3(8 mg，0.15 mmol)。在60℃下攪拌混合物3小時，接著冷卻至25℃且將H2O(5 mL)添加至混合物中。接著用乙酸乙酯萃取混合物且用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物150(20 mg，產率：70%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.50(s,1H),8.16(s,1H),7.94~7.98(m,2H),7.78(s,1H),7.64~7.68(m,2H),7.44~7.46(m,1H),7.28~7.31(m,2H),7.12~7.23(m,3H),5.96(s,1H),4.15(s,3H),3.28(s,3H),3.01(d,J=4.8 Hz,3H),2.96(s,3H)。MS(M+H)+：600。
下表中所描繪之化合物151至152係使用實例14中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
實例15 製備化合物153與154
步驟A-合成5-(6-(1H-吲哚-2-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
向2-(2-氯-6-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)嘧啶-4-基)-1H-吲哚-1-甲酸第 三丁酯(57 mg，0.08 mmol)於CH3CN(2 mL)中之溶液中添加NaSMe(70 mg，1 mmol)。在回流下攪拌反應物約15小時，接著使用製備型TLC(用PE：EtOAc=1：1溶離)直接純化反應混合物，得到5-(6-(1H-吲哚-2-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(40 mg，產率：80%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.37(s,1H),8.09(s,1H),7.88~7.92(m,2H),7.71(s,1H),7.60~7.63(m,2H),7.40~7.42(m,1H),7.21~7.28(m,2H),7.06~7.15(m,3H),5.81~5.82(m,1H),3.21(s,3H),2.95(d,J=4.8 Hz,3H),2.87(s,3H),2.64(s,3H)。
步驟B-合成5-(6-(1H-吲哚-2-基)-2-(甲磺醯基)嘧啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物153)與5-(6-(1H-吲哚-2-基)-2-(甲亞磺醯基)嘧啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物154)
向5-(6-(1H-吲哚-2-基)-2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-(4-氟苯 基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(20 mg，0.033 mmol)於DCM(2 mL)中之混合物中添加KHSO5(0.02 mL，0.13 mmol)。在25℃下攪拌反應物12小時，接著將反應混合物傾注於水中且用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮，且使用製備型TLC(用PE：EtOAc=1：1溶離)純化所得殘餘物，得到化合物153(10 mg，產率：50%)與化合物154(5 mg，產率：25%)。
化合物153：1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.73(s,1H),8.24(d,J=6.4 Hz,2H),7.91~7.95(m,2H),7.65~7.71(m,2H),7.31~7.49(m,3H),7.14~7.24(m,3H),5.90(s,1H),3.43(s,3H),3.36(s,3H),3.01(d,J=4.8 Hz,3H),2.97(s,3H)。MS(M+H)+：647。
化合物154：1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 10.18(s,1H),8.25(s,1H),8.12(s,1H),7.93~7.97(m,2H),7.65~7.71(m,2H),7.47~7.49(m,1H),7.38(s,1H),7.30~7.34(m,1H),7.14~7.24(m,3H),5.94(s,1H),3.36(s,3H),3.06(s,3H),3.02(d,J=4.8 Hz,3H),2.98(s,3H)。MS(M+H)+：632。
實例16 製備化合物155
步驟A-合成5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯
在N2氛圍下將4-氯丁醯氯(670 mg，4.76 mmol)逐滴添加至6-胺基-5-溴-2-(4-氟苯基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯及Et3N(1.0 mL)於CH2Cl2(10 mL)中之0℃溶液中。在室溫下攪拌所得反應物16小時，接著在真空中濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於CH3CN(10 mL)中，且接著添加K2CO3(658 mg，4.76 mmol)及KI(263 mg，1.59 mmol)且將混合物加熱至回流且在此溫度下攪拌16小時。冷卻至室溫後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。使用管柱層析(用PE：EtOAc=2：1溶離)純化所得殘餘物，得到5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(280 mg，產率：40%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.32(s,1H),8.04~8.07(m,2H),7.48(s,1H),7.17~7.21(m,2H),4.42~4.43(m,2H),3.82~3.86(m,2H),2.61~2.65(m,2H),2.27~2.31(m,2H),1.40~1.44(m,3H)。
步驟B-合成5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲酸
在90℃下攪拌5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲酸乙酯(2.5 g，5.8 mmol)及LiOH(0.5 g，21.0 mmol)於二噁烷(30 mL)及水(10 mL)中之溶液1小時。將混合物冷卻至室溫且用DCM萃取，用鹽水洗滌有機萃取物，經Na2SO4乾燥且濃縮，得到5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲酸(2.2 g，產率：91%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.08(s,1H),7.81~7.84(m,2H),7.34(s,1H),6.89~6.93(m,2H),3.79~3.82(m,2H),2.66~2.70(m,2H),2.26~2.31(m,2H)。
步驟C-合成5-溴-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物W)
在室溫下攪拌5-溴-2-(4-氟苯基)-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲酸(280 mg，0.67 mmol)、HOBT(150 mg，1.11 mmol)及EDCI(280 mg，1.47 mmol)於無水DMF(2 mL)中之溶液1小時。接著將Et3N(0.2 mL)及CH3NH2(鹽酸鹽，100 mg，1.48 mmol)添加至混合物中，且攪拌反應物約15小時。在真空中濃縮後，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機萃取物，乾燥且在真空中濃縮，且使用管柱層析(用PE：EtOAc=1：1溶離)純化所得殘餘物，得到5-溴-2-(4-氟苯基-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并 呋喃-3-甲醯胺(化合物W，220 mg，產率：73%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.94(s,1H),7.82~7.86(m,2H),7.32(s,1H),7.09~7.14(m,2H),6.29(s,1H),3.75~3.78(m,2H),2.97(d,J=4.8 Hz,3H),2.56~2.60(m,2H),2.24~2.26(m,2H)。
步驟D-合成4,4-二氟-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑
在N2氛圍下向2-(5-溴吡啶-3-基)-4,4-二氟-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑(化合物92之中間物，描述於實例9步驟2中，270 mg，0.82 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-雙(1,3,2-二氧硼)(625 mg，2.46 mmol)及KOAc(322 mg，3.28 mmol)於二噁烷(15 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2(30 mg，0.04 mmol)。將反應物加熱至80℃至90℃且在此溫度下攪拌約15小時。過濾反應混合物且在真空中濃縮濾液。使用矽膠管柱層析(用PE：EtOAc=5：1至2：1溶離)純化所得殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之4,4-二氟-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶-3-基)-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑(100 mg，產率：32.2%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.20(s,1H),8.97(s,1H),8.16(s,1H),2.93~2.98(m,2H),2.33~2.44(m,2H),2.07~2.19(m,2H),1.35(s, 12H)。
步驟E-合成5-(5-(4,4-二氟-4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-基)吡啶-3-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物155)
化合物155係使用實例1中所述之方法，自所示之起始物質來製備。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.20(s,1H),8.79(s,1H),8.63(s,1H),7.91~7.96(m,3H),7.54(s,1H),7.22(t,J=8.8 Hz,2H),5.98(d,J=4.0 Hz,1H),3.68(t,J=6.8 Hz,2H),2.99~3.03(m,5H),2.38~2.44(m,4H),2.09~2.19(m,4H)。MS(M+H)+：603。
下表中所描繪之化合物156係使用實例16中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
下表中所描繪之化合物249及250係使用實例16中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
實例17 製備化合物251
步驟A-合成1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑
在0℃下將於油中之NaH(120 mg，3.1 mmol)逐份添加至1H-吲唑(300 mg，2.5 mmol)於THF(10 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物10分鐘，且接著將2-氟-4-碘吡啶(680 mg，3.1 mmol)添加至混合物中。在80℃下攪拌混合物6小時。濃縮後，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(PE：EA=100：1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之1-(4-碘吡啶-2-基)-1H-吲唑(280 mg，產率：34.4%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 8.97(s,1H),8.64(s,1H),8.06(d,J=5.2 Hz,1H),7.61~7.67(m,2H),7.57(d,J=5.2 Hz,1H),7.23~7.27(m,1H),7.00~7.04(m,1H)。MS(M+H)+：119。
步驟B-合成5-(2-(1H-吲唑-1-基)吡啶-4-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物251)
在N2保護下向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物I，80 mg，0.2 mmol)及2-(5-溴-2-甲氧基吡啶-3-基)-4-氟苯并[d]噁唑(50 mg，0.2 mmol)於無水DMF(3 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd(dppf)Cl2(10 mg)及K3PO4(120 mg，0.4 mmol)。將混合物加熱至100℃且在此溫度下攪拌約2小時，且接著將其冷卻至室溫且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物251(60 mg，產率：65.9%)。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.15(s,1H),8.31(d,J=8.4 Hz,1H),8.11(s,1H),7.94~7.98(m,3H),7.75~7.77(m,1H),7.71(d,J=8.8 Hz,1H),7.67(s,1H),7.61(d,J=8.8 Hz,1H),7.35(t,J=6.0 Hz,1H),7.32~7.33(m,2H),7.08~7.22(m,1H),5.92(d,J=4.4 Hz,1H),3.30(s,3H),3.00(d,J=4.8 Hz,3H),2.73(s,3H)。MS(M+H)+：570。
下表中所描繪之化合物252及253係使用實例17中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
實例18 製備化合物254
步驟A-合成2-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
在80℃下攪拌6-氯-2-乙炔基-3-甲氧基吡啶(38 mg，0.2 mmol)、碘化1-胺基吡錠(50 mg，0.2 mmol)及DBU(67 mg，0.4 mmol)於MeCN(2 mL)中之混合物2小時。接著，添加水(10 mL)且用乙酸乙酯萃取混合物。用鹽水洗滌有機層且經Na2SO4乾燥。濃縮後，藉由製備型TLC(PE：EA=2：1)純化殘餘物，得到產物2-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(25 mg，產率：45%)。1H-NMR(甲醇-d 4,400 MHz)δ 8.67(d,J=9.2 Hz,2H),8.57(d,J=7.2 Hz,1H),7.45(d,J=8.4 Hz,1H),7.38~7.45(m,1H),7.15(d,J=8.4 Hz,1H),7.00~7.04(m,1H),4.01(s,3H)。MS(M+H)+：260。
步驟B-合成2-(4-氟苯基)-5-(5-甲氧基-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-2-基)吡啶-2-基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋 喃-3-甲醯胺(化合物254)
在N2保護下向2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物I，140 mg，0.3 mmol)及2-(6-氯-3-甲氧基吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(60 mg，0.2 mmol)於二噁烷/H2O(2 mL/0.5 mL)中之經脫氣溶液中添加Pd2(dba)3(21 mg)、X-Phos(22 mg)及K3PO4(180 mg，0.7 mmol)。將混合物加熱至100℃且在此溫度下攪拌約2小時，且接著將其冷卻至室溫且過濾。用H2O、鹽水洗滌濾液，經Na2SO4乾燥。在真空中濃縮後，使用製備型HPLC純化所得殘餘物，得到化合物254(70 mg，產率：50.0%)。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 8.69(d,J=7.2 Hz,1H),8.55(s,1H),8.11~8.07(m,3H),8.03(s,1H),7.96(dd,J=8.8,5.2 Hz,2H),7.82(d,J=8.8 Hz,1H),7.48(t,J=7.6 Hz,1H),7.30(t,J=8.8 Hz,2H),7.11(t,J=6.8 Hz,1H),4.12(s,3H),3.43(s,3H),2.98(s,3H),2.93(s,3H)。MS(M+H)+：600。
下表中所描繪之化合物255係使用實例18中所述之方法且代用以適當反應物及/或試劑來製備。
實例19 製備化合物256
步驟A-合成2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-甲酸
在室溫下向2-(4-氟苯基)-5-甲醯基-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(100 mg，0.3 mmol)於THF/H2O(2：1，15 mL)中之溶液中添加NaH2PO4．3H2O(200 mg，1.2 mmol)及胺磺酸(50 mg，0.5 mmol)且在0℃下攪拌所得混合物10分鐘。接著逐滴添加NaClO2(30 mg，0.3 mmol)於H2O中之溶液且在0℃下攪拌混合物2小時。添加NaHSO3(水溶液)後，在室溫下攪拌混合物10分鐘且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發，得到2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-甲酸(100 mg，產率：96%)。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 13.02(br s,1H),8.58(br s,1H),7.96~8.01(m,4H),7.39~7.45(m,2H),3.28(s,3H),3.04(s,3H),2.85(d,J=4.4 Hz,3H)。MS(M+H)+：421。
步驟B-合成5-(2-(4-氟-1H-吲哚-2-羰基)肼羰基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺
將2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-甲酸(50 mg，0.1 mmol)、HOBT(20 mg，0.2 mmol)及EDCI(50 mg，0.3 mmol)溶解於無水DMF(2 mL)中。攪拌所得溶液2小時。且接著將4-氟-1H-吲哚-2-甲醯肼(25 mg，0.1 mmol)及Et3N(0.1 mL)添加至混合物中。在室溫下攪拌混合物隔夜。接著添加H2O，且用EtOAc萃取混合物。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC純化粗產物，得到產物5-(2-(4-氟-1H-吲哚-2-羰基)肼羰基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(60 mg，產率： 82%)。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 12.16(s,1H),10.77(br s,1H),10.44(br s,1H),8.62(d,J=4.8 Hz,1H),7.99~8.03(m,2H),7.92(s,2H),7.40~7.46(m,3H),7.32(d,J=8.4 Hz,1H),7.18~7.24(m,1H),6.84~6.89(m,1H),3.33(s,3H),3.17(s,3H),2.88(d,J=4.4 Hz,3H)。MS(M+H)+：596。
步驟C-合成5-(5-(4-氟-1H-吲哚-2-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物256)
向5-(2-(4-氟-1H-吲哚-2-羰基)肼羰基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(90 mg，0.2 mmol)於ACN(5 mL)中之溶液中添加PPh3(80 mg，0.3 mmol)及DIPEA(150 mg，1.2 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2分鐘。接著添加Cl3CCCl3(70 mg，0.3 mmol)且在室溫下攪拌混合物隔夜。濃縮後，將殘餘物懸浮於水中且用EtOAc萃取。用鹽水洗滌合併之有機相，經Na2SO4乾燥，過濾且蒸發。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到產物化合物256(10 mg，產率：11%)。1H-NMR(DMSO-d 6 ,400 MHz)δ 12.72(s,1H),8.66(d,J=4.4 Hz,1H),8.39(s,1H), 8.25(s,1H),7.99~8.03(m,2H),7.42~7.47(m,2H),7.35~7.37(m,2H),7.24~7.29(m,1H),6.89~6.94(m,1H),3.43(s,3H),3.14(s,3H),2.88(d,J=4.4 Hz,3H)。MS(M+H)+：578。
實例20 製備化合物257
步驟A-合成6-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇
在氮氣氛圍下向(1-(第三丁氧羰基)-4-氟-1H-吲哚-2-基)酸(126 g，0.45 mol，1.2當量)及6-氯-2-碘吡啶-3-醇(96 g，0.37 mmol，1當量)於1,4-二噁烷(1.8 L)及水(0.2 L)中之溶液中添加Pd(PPh3)2Cl2(13.2 g，18.6 mmol，0.05當量)及NaHCO3(94.8 g，1.13 mol，3當量)，且在90℃下於N2下加熱混合物16小時。將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc(900 mL)稀釋，過濾且濃縮。用H2O(400 mL)及EtOAc(800 mL)稀釋殘餘物，且分離各層，用EtOAc(3×400 mL)萃取水層。用鹽水(800 mL)洗滌合併之有機層，經 Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(PE：EtOAc=20：1至3：1)純化殘餘物，得到6-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(70 g，產率：70.1%)。1H-NMR(甲醇-d 4,400 MHz)δ 7.36(s,1H),7.23~7.27(m,2H),7.03~7.11(m,2H),6.63~6.68(m,1H)。MS(M+H)+：263。
步驟B-合成6-氯-2-(4-氟吲哚啉-2-基)吡啶-3-醇
在回流下攪拌6-氯-2-(4-氟-1H-吲哚-2-基)吡啶-3-醇(10 g，38 mmol)及Sn(23 g，190 mmol)於CH3CH2OH/濃HCl(60 mL/40 mL)中之溶液3小時。將混合物冷卻至室溫且藉由飽和NaOH調節至pH值=7且經矽藻土墊過濾。用EtOAc萃取濾液，由鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥且濃縮。藉由矽膠層析(PE：EA=10：1)純化殘餘物，得到6-氯-2-(4-氟吲哚啉-2-基)吡啶-3-醇(8 g，產率：80%).1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 9.86(s,1H),7.10~7.20(m,3H),6.33~6.91(m,2H),5.15~5.21(m,1H),4.61(s,1H),3.65~3.71(m,1H),3.04~3.11(m,1H)。MS(M+H)+：265。
步驟C-合成5-(6-(4-氟吲哚啉-2-基)-5-羥基吡啶-2-基)-2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-3-甲醯胺(化合物257)
化合物257(50 mg，產率：57%)之程序類似於實例1之步驟3。1H-NMR(CDCl3,400 MHz)δ 7.93~7.98(m,3H),7.62(s,1H),7.42(d,J=8.4 Hz,1H),7.29(d,J=8.4 Hz,1H),7.17~7.23(m,2H),7.09~7.15(m,1H),6.61~6.69(m,2H),5.94(br s,1H),5.28(dd,J=9.2 Hz,11.6 Hz 1H),3.68(dd,J=9.2 Hz,15.6 Hz 1H),3.29(s,3H),3.16(dd,J=15.6,11.6 Hz,1H),2.99(d,J=4.8 Hz,3H),2.78(s,3H)。(M+H)+：605。
實例21 製備化合物297
步驟A-合成中間化合物Int-21a
在密封管中將6-溴吡嗪-2-甲酸(404 mg，1.99 mmol)、2-(4-氟苯基)-N-甲基-6-(N-甲基甲磺醯胺基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)苯并呋喃-3-甲醯胺(1 g，1.99 mmol)、2 M碳酸鈉(4 ml，8 mmol)、二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(70 mg，0.1 mmol)之混合物懸浮於DME(7 ml)、DMF(2 ml)、水(3 ml)及EtOH(2 ml)中且在微波爐中於120℃下加熱20分鐘。接著在真空下濃縮，施加於製備型HPLC上且用H2O(0.1% TFA)及乙腈(0.1% TFA)溶離。此得到0.96 g(95%)呈白色固體狀之6-(2-(4-氟苯基)-3-(甲基胺甲醯基)-6-(N-甲基甲磺醯胺基)苯并呋喃-5-基)吡嗪-2-甲酸。LC-MS(ES,m/z)C23H19FN4O6S：498；實驗值：499[M+H]+。
步驟B-合成化合物297
在密封管中將Int-21a(10.95 mg，0.100 mmol)、氰基膦酸二乙酯(18.00 mg，0.110 mmol)及三乙胺(0.042 ml，0.301 mmol)之混合物溶解於DME(2 ml)中且在微波爐中於170℃下加熱1小時。接著在真空下濃縮反應混合物且使用製備型HPLC且用H2O(0.1% TFA)及乙腈(0.1% TFA)溶離來純化所得殘餘物，得到14 mg(20.4%)呈白色固體狀之化合物297。LC-MS(ES,m/z)C28H22FN7O4S：571；實驗值： 572[M+H]+。
實例22 量測化合物抑制效能
使用HCV複製子系統對化合物之抑制作用進行量測。使用多種編碼不同HCV基因型或突變之不同複製子。另外，使用不同形式之複製子分析法進行效能量測，包括不同量測方式及不同接種形式。參見Jan M.Vrolijk等人，A replicons-based bioassay for the measurement of interferons in patients with chronic hepatitis C,110 J.VIROLOGICAL METHODS 201(2003)；Steven S.Carroll等人，Inhibition of Hepatitis C Virus RNA Replication by 2'-Modified Nucleoside Analogs,278(14)J.BIOLOGICAL CHEMISTRY 11979(2003)。然而，所有此等測定均具有共同基本原理，且在下文中進行概述。
使用具有編碼穩定性新黴素(neomycin)磷酸轉移酶之複製子的細胞株，因此在分析之前在G418選擇下維持所有細胞株。使用細胞ELISA分析，用針對由複製子編碼之NS3/4a蛋白酶的抗體來測定效能。參見Caterina Trozzi等人，In Vitro Selection and Characterization of Hepatitis C Virus Serine Protease Variants Resistant to an Active-Site Peptide Inhibitor,77(6)J.Virol.3669(2003)。為了開始分析，在一系列測試化合物稀釋液存在下，在不存在G418下接種複製子細胞。通常，對於手動操作以96孔培養盤形式進行分析，或對於自動分析而言，以384孔培養盤形式進 行分析。培育複製子細胞及化合物96小時。在分析結束時，將細胞洗去培養基及化合物，且接著溶解細胞。間接地經由基於ELISA之分析，使用對NS3/4A具特異性之抗體來偵測由複製子編碼之NS3/4A蛋白含量，來定量RNA。藉由將數據擬合成四參數擬合函數，而以佔DMSO對照組之百分比的形式來計算IC50測定結果，且所得數據提供於下表中。
使用此方法得到本發明之所選化合物針對基因型1a及1b之數據且提供於下表中：
經雜環取代之苯并呋喃衍生物之用途
經雜環取代之苯并呋喃衍生物在人類醫學及獸醫學中適用於治療或預防患者之病毒感染。在一個實施例中，經雜環取代之苯并呋喃衍生物可為病毒複製之抑制劑。在另一實施例中，經雜環取代之苯并呋喃衍生物可為HCV複製之抑制劑。因此，經雜環取代之苯并呋喃衍生物適用於治療諸如HCV之病毒感染。根據本發明，經雜環取代之苯并呋喃衍生物可投與需要治療或預防病毒感染之患者。
因此，在一個實施例中，本發明提供治療患者之病毒感染的方法，其包含向該患者投與有效量之至少一種經雜環 取代之苯并呋喃衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。
治療或預防黃病毒科(Flaviviridae)病毒
經雜環取代之苯并呋喃衍生物可適用於治療或預防由黃病毒科病毒引起之病毒感染。
黃病毒科病毒感染的實例包括(但不限於)日本腦炎(Japanese encephalitis)、卡薩努森林病(Kyasanur Forest disease)、澳洲墨萊溪谷腦炎(Murray Valley encephalitis)、聖路易斯腦炎(St.Louis encephalitis)、蜱傳播腦炎(Tick-borne encephalitis)、西尼羅河腦炎(West Nile encephalitis)、黃熱病(yellow fever)及C型肝炎病毒(HCV)感染。
在一個實施例中，所治療之黃病毒科病毒感染為C型肝炎病毒感染。
治療或預防HCV感染
經雜環取代之苯并呋喃衍生物適用於抑制HCV(例如HCV NS5B)、治療HCV感染及/或降低HCV感染症狀之可能性或嚴重度以及在基於細胞之系統中抑制HCV病毒複製及/或HCV病毒產生。舉例而言，經雜環取代之苯并呋喃衍生物適用於在懷疑過往藉由諸如輸血、體液交換、叮咬、意外扎針或在手術或其他醫學程序期間暴露於患者血液的途徑而暴露於HCV後治療HCV感染。
在一個實施例中，C型肝炎感染為急性C型肝炎。在另一實施例中，C型肝炎感染為慢性C型肝炎。
因此，在一個實施例中，本發明提供治療患者之HCV感染的方法，該等方法包含向該患者投與有效量之至少一種 經雜環取代之苯并呋喃衍生物或其醫藥學上可接受之鹽。在一個特定實施例中，所投與之量有效治療或預防患者之HCV感染。在另一特定實施例中，所投與之量有效抑制患者體內HCV病毒複製及/或病毒產生。
經雜環取代之苯并呋喃衍生物亦適用於製備抗病毒化合物及對其進行篩選分析。舉例而言，經雜環取代之苯并呋喃衍生物適用於鑑別在NS5B內具有突變之抗性HCV複製子細胞株，其係針對更有效抗病毒化合物之優良篩選工具。此外，經雜環取代之苯并呋喃衍生物適用於確立或確定其他抗病毒劑與HCV複製酶之結合位點。
本發明之組合物及組合可適用於治療患有與任何HCV基因型有關之感染的患者。HCV類型及亞型在其抗原性、病毒血症程度、所產生疾病之嚴重度及對干擾素療法之反應方面可能有所不同，如Holland等人，Pathology,30(2)：192-195(1998)中所述。廣泛使用Simmonds等人，J Gen Virol,74(第11部分)：2391-2399(1993)中所闡述之命名法且將分離株分為六個主要基因型1至6，其具有兩個或兩個以上相關亞型，例如1a及1b。已提出其他基因型7至10及11，然而，已對此分類所基於之系譜學基礎提出質疑，且因此類型7、8、9及11分離株已重新指定為類型6，且類型10分離株已重新指定為類型3(參見Lamballerie等人，J Gen Virol,78(第1部分)：45-51(1997))。在NS-5區域中進行定序時，主要基因型已定義為具有55%至72%(平均值為64.5%)之序列相似性，且各類型內之亞型已定義為具有 75%至86%相似性(平均值為80%)(參見Simmonds等人，J Gen Virol,75(第5部分)：1053-1061(1994))。
組合療法
在另一實施例中，用於治療或預防HCV感染之本發明方法可進一步包含投與一或多種不為經雜環取代之苯并呋喃衍生物的其他治療劑。
在一個實施例中，其他治療劑為抗病毒劑。
在另一實施例中，其他治療劑為免疫調節劑，諸如免疫抑制劑。
因此，在一個實施例中，本發明提供治療患者之病毒感染的方法，該方法包含向該患者投與：(i)至少一種經雜環取代之苯并呋喃衍生物，或其醫藥學上可接受之鹽，及(ii)至少一種不同於經雜環取代之苯并呋喃衍生物的其他治療劑，其中所投與之量共同有效治療或預防病毒感染。
在向患者投與本發明之組合療法時，可以任何次序(諸如依序、並行、一起、同時及其類似次序)投與該組合中之治療劑或包含治療劑之醫藥組合物。該組合療法中各種活性劑之量可為不同量(不同劑量)或相同量(相同劑量)。因此，出於非限制性說明之目的，經雜環取代之苯并呋喃衍生物及其他治療劑可以固定量(劑量)存在於單個劑量單位(例如膠囊、錠劑及其類似物)中。
在一個實施例中，在其他治療劑發揮其防治性或治療性作用之時段期間投與至少一種經雜環取代之苯并呋喃衍生物，或反之亦然。
在另一實施例中，至少一種經雜環取代之苯并呋喃衍生物及其他治療劑以通常在該等藥劑作為單療法用於治療病毒感染時所使用的劑量投與。
在另一實施例中，至少一種經雜環取代之苯并呋喃衍生物及其他治療劑以低於通常在該等藥劑作為單療法用於治療病毒感染時所使用之劑量的劑量投與。
在另一實施例中，至少一種經雜環取代之苯并呋喃衍生物與其他治療劑起協同作用且係以低於通常在該等藥劑作為單療法用於治療病毒感染時所使用之劑量的劑量投與。
在一個實施例中，至少一種經雜環取代之苯并呋喃衍生物及其他治療劑存在於同一組合物中。在一個實施例中，此組合物適用於經口投與。在另一實施例中，此組合物適用於靜脈內投與。在另一實施例中，此組合物適用於皮下投與。在另一實施例中，此組合物適用於非經腸投與。
可使用本發明之組合治療方法治療或預防之病毒感染及病毒相關病症包括(但不限於)以上列出者。
在一個實施例中，病毒感染為HCV感染。
至少一種經雜環取代之苯并呋喃衍生物及其他治療劑可起疊加或協同作用。協同組合可允許使用較低劑量之一或多種藥劑及/或以較低頻率投與組合療法之一或多種藥劑。以較低劑量或較低頻率投與一或多種藥劑可降低療法毒性而不降低療法之功效。
在一個實施例中，投與至少一種經雜環取代之苯并呋喃衍生物及其他治療劑可抑制病毒感染對此等藥劑產生抗 性。
適用於本發明之組合物及方法中之其他治療劑的非限制性實例包括干擾素、免疫調節劑、病毒複製抑制劑、反義劑、治療性疫苗、病毒聚合酶抑制劑、核苷抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、病毒解螺旋酶抑制劑、病毒粒子產生抑制劑、病毒進入抑制劑、病毒組裝抑制劑、抗體療法(單株或多株)及任何適用於治療RNA依賴性聚合酶相關病症之藥劑。
在一個實施例中，其他治療劑為病毒蛋白酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為病毒複製抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS3蛋白酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS5B聚合酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為核苷抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為干擾素。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV複製酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為反義劑。
在另一實施例中，其他治療劑為治療性疫苗。
在另一實施例中，其他治療劑為病毒粒子產生抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為抗體療法。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS2抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS4A抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS4B抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS5A抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV NS3解螺旋酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV IRES抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV p7抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV進入抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑為HCV組裝抑制劑。
在一個實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑及病毒聚合酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑及免疫調節劑。
在另一實施例中，其他治療劑包含聚合酶抑制劑及免疫調節劑。
在另一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑及核苷。
在另一實施例中，其他治療劑包含免疫調節劑及核苷。
在一個實施例中，其他治療劑包含HCV蛋白酶抑制劑及HCV聚合酶抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑包含核苷及HCV NS5A抑制劑。
在另一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑、免疫調節劑及核苷。
在另一實施例中，其他治療劑包含病毒蛋白酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑及免疫調節劑。
在另一實施例中，其他治療劑為病毒唑。
適用於本發明之組合物及方法中之HCV聚合酶抑制劑包括(但不限於)VP-19744(Wyeth/ViroPharma)、PSI-7851(Pharmasset)、RG7128(Roche/Pharmasset)、PSI-7977(Pharmasset)、PSI-938(Pharmasset)、PSI-879(Pharmasset)、PSI-661(Pharmasset)、PF-868554/菲利布韋(filibuvir)(Pfizer)、VCH-759/VX-759(ViroChem Pharma/Vertex)、HCV-371(Wyeth/VirroPharma)、HCV-796(Wyeth/ViroPharma)、IDX-184(Idenix)、IDX-375(Idenix)、NM-283(Idenix/Novartis)、GL-60667(Genelabs)、JTK-109(Japan Tobacco)、PSI-6130(Pharmasset)、R1479(Roche)、R-1626(Roche)、R-7128(Roche)、MK-0608(Isis/Merck)、INX-8014(Inhibitex)、INX-8018(Inhibitex)、INX-189(Inhibitex)、GS 9190(Gilead)、A-848837(Abbott)、ABT-333(Abbott)、ABT-072(Abbott)、A-837093(Abbott)、BI-207127(Boehringer-Ingelheim)、BILB-1941(Boehringer-Ingelheim)、MK-3281(Merck)、VCH-222/VX-222(ViroChem/Vertex)、VCH-916(ViroChem)、VCH-716(ViroChem)、GSK-71185(Glaxo SmithKline)、ANA598(Anadys)、GSK-625433(Glaxo SmithKline)、XTL-2125(XTL Biopharmaceuticals)，及以下文獻中所揭示者：Ni等人，Current Opinion in Drug Discovery and Development,7(4)：446(2004)；Tan等人，Nature Reviews,1：867(2002)；及Beaulieu等人，Current Opinion in Investigational Drugs,5：838(2004)。
適用於本發明組合物及方法中之其他HCV聚合酶抑制劑 包括(但不限於)核苷化合物，諸如國際申請案第PCT/US 12/032991號、第PCT/US 12/033017號及第PCT/US 12/033028號中所揭示者。
適用於本發明之組合物及方法中之其他HCV聚合酶抑制劑包括(但不限於)以下專利中所揭示者：國際公開案第WO 08/082484號、第WO 08/082488號、第WO 08/083351號、第WO 08/136815號、第WO 09/032116號、第WO 09/032123號、第WO 09/032124號及第WO 09/032125號。
適用於本發明之組合物及方法中之干擾素包括(但不限於)干擾素α-2a、干擾素α-2b、複合干擾素-1(interferon alfacon-1)及PEG-干擾素α結合物。「PEG-干擾素α結合物」為共價連接至PEG分子上之干擾素α分子。說明性PEG-干擾素α結合物包括干擾素α-2a(RoferonTM，Hoffman La-Roche,Nutley,New Jersey)，其呈聚乙二醇化之干擾素α-2a形式(例如以商標名PegasysTM出售)；干擾素α-2b(IntronTM，來自Schering-Plough Corporation)，其呈聚乙二醇化之干擾素α-2b形式(例如，以商標名PEG-IntronTM由Schering-Plough Corporation出售)；干擾素α-2b-XL(例如，以商標名PEG-IntronTM出售)；干擾素α-2c(Berofor AlphaTM，Boehringer Ingelheim,Ingelheim,Germany)；PEG-干擾素λ(Bristol-Myers Squibb及ZymoGenetics)；干擾素α-2bα融合多肽(與人類血液蛋白質白蛋白融合之干擾素，AlbuferonTM，Human Genome Sciences)；ω干擾素(Intarcia)；勞克特控制釋放干擾素(Locteron controlled release interferon)(Biolex/OctoPlus)；Biomed-510(ω干擾素)；Peg-IL-29(ZymoGenetics)；勞克特CR(Octoplus)；R-7025(Roche)；IFN-α-2b-XL(Flamel Technologies)；貝樂羅福(belerofon)(Nautilus)；及如由確定天然存在之干擾素α之共同序列所定義的複合干擾素(InfergenTM，Amgen,Thousand Oaks,California)。
適用於本發明之組合物及方法中之病毒蛋白酶抑制劑之實例包括(但不限於)HCV蛋白酶抑制劑。
適用於本發明之組合物及方法中之HCV蛋白酶抑制劑包括(但不限於)以下專利中所揭示者：美國專利第7,494,988號、第7,485,625號、第7,449,447號、第7,442,695號、第7,425,576號、第7,342,041號、第7,253,160號、第7,244,721號、第7,205,330號、第7,192,957號、第7,186,747號、第7,173,057號、第7,169,760號、第7,012,066號、第6,914,122號、第6,911,428號、第6,894,072號、第6,846,802號、第6,838,475號、第6,800,434號、第6,767,991號、第5,017,380號、第4,933,443號、第4,812,561號及第4,634,697號；美國專利公開案第US 20020068702號、第US 20020160962號、第US 20050119168號、第US 20050176648號、第US 20050209164號、第US 20050249702號及第US 20070042968號；及國際公開案第WO 03/006490號、第WO 03/087092號、第WO 04/092161號及第WO 08/124148號。
適用於本發明之組合物及方法中之其他HCV蛋白酶抑制劑包括(但不限於)VX-950(特拉普韋(Telaprevir)， Vertex)、VX-500(Vertex)、VX-813(Vertex)、VBY-376(Virobay)、BI-201335(Boehringer Ingelheim)、TMC-435(Medivir/Tibotec)、ABT-450(Abbott/Enanta)、TMC-435350(Medivir)、RG7227(丹諾普韋(Danoprevir)，InterMune/Roche)、EA-058(Abbott/Enanta)、EA-063(Abbott/Enanta)、GS-9256(Gilead)、IDX-320(Idenix)、ACH-1625(Achillion)、ACH-2684(Achillion)、GS-9132(Gilead/Achillion)、ACH-1095(Gilead/Achillon)、IDX-136(Idenix)、IDX-316(Idenix)、ITMN-8356(InterMune)、ITMN-8347(InterMune)、ITMN-8096(InterMune)、ITMN-7587(InterMune)、BMS-650032(Bristol-Myers Squibb)、VX-985(Vertex)及PHX1766(Phenomix)。
適用於本發明之組合物及方法中之HCV蛋白酶抑制劑之其他實例包括(但不限於)以下文獻中所揭示者：Landro等人，Biochemistry,36(31)：9340-9348(1997)；Ingallinella等人，Biochemistry,37(25)：8906-8914(1998)；Llinàs-Brunet等人，Bioorg Med Chem Lett,8(13)：1713-1718(1998)；Martin等人，Biochemistry,37(33)：11459-11468(1998)；Dimasi等人，J Virol,71(10)：7461-7469(1997)；Martin等人，Protein Eng,10(5)：607-614(1997)；Elzouki等人，J Hepat,27(1)：42-48(1997)；BioWorld Today,9(217)：4(1998年11月10日)；美國專利公開案第US 2005/0249702號及第US 2007/0274951號；及國際公開案第WO 98/14181號、第WO 98/17679號、第WO 98/17679號、 第WO 98/22496號及第WO 99/07734號及第WO 05/087731號。
適用於本發明之組合物及方法中之HCV蛋白酶抑制劑之其他實例包括(但不限於)下列化合物： 及其醫藥學上可接受之鹽。
適用於本發明之組合物及方法中之病毒複製抑制劑包括(但不限於)HCV複製酶抑制劑、IRES抑制劑、NS4A抑制劑、NS3解螺旋酶抑制劑、NS5A抑制劑、NS5B抑制劑、病毒唑、AZD-2836(Astra Zeneca)、偉拉咪定(viramidine)、A-831(Arrow Therapeutics)、EDP-239(Enanta)、ACH-2928(Achillion)、GS-5885(Gilead)；反義劑或治療性疫苗。
適用於在本發明之組合物及方法中作為第二其他治療劑之病毒進入抑制劑包括(但不限於)PRO-206(Progenics)、REP-9C(REPICor)、SP-30(Samaritan Pharmaceuticals)及ITX-5061(iTherx)。
適用於本發明之組合物及方法中之HCV NS4A抑制劑包括(但不限於)以下專利中所揭示者：美國專利第7,476,686號及第7,273,885號；美國專利公開案第US 20090022688號；及國際公開案第WO 2006/019831號及第WO 2006/019832號。適用於在本發明之組合物及方法中作為第二其他治療劑之其他HCV NS4A抑制劑包括(但不限於)AZD2836(Astra Zeneca)、ACH-1095(Achillion)及ACH-806(Achillion)。
適用於本發明之組合物及方法中之HCV NS5A抑制劑包括(但不限於)ACH-2928(Achillon)、AZD-7295(Astra Zeneca)、A-832(Arrow Therpeutics)、PPI-461(Presidio)、PPI-1301(Presidio)、GS-5885(Gilead)及BMS-790052(Bristol-Myers Squibb)。
適用於本發明之組合物及方法中之HCV複製酶抑制劑包括(但不限於)美國專利公開案第US20090081636號中所揭示者。
適用於本發明之組合物及方法中之治療性疫苗包括(但不限於)IC41(Intercell Novartis)、CSL123(Chiron/CSL)、GI 5005(Globeimmune)、TG-4040(Transgene)、GNI-103(GENimmune)、Hepavaxx C(ViRex Medical)、ChronVac-C(Inovio/Tripep)、PeviPROTM(Pevion Biotect)、HCV/MF59(Chiron/Novartis)、MBL-HCV1(MassBiologics)、GI-5005(GlobeImmune)、CT-011(CureTech/Teva)及Civacir(NABI)。
適用於本發明之組合物及方法中之其他治療劑之實例包括(但不限於)利托那韋(Ritonavir)(Abbott)、TT033(Benitec/Tacere Bio/Pfizer)、Sirna-034(Sirna Therapeutics)、GNI-104(GENimmune)、GI-5005(GlobeImmune)、IDX-102(Idenix)、LevovirinTM(ICN Pharmaceuticals,Costa Mesa,California)；霍曼克(Humax)(Genmab)、ITX-2155(Ithrex/Novartis)、PRO 206(Progenics)、HepaCide-I(NanoVirocides)、MX3235(Migenix)、SCY-635(Scynexis)；KPE02003002(Kemin Pharma)、萊克塔(Lenocta)(VioQuest Pharmaceuticals)、 IET-干擾素增強療法(Transition Therapeutics)、日達仙(Zadaxin)(SciClone Pharma)、VP 50406TM(Viropharma,Incorporated,Exton,Pennsylvania)；他巴韋林(Taribavirin)(Valeant Pharmaceuticals)；硝唑尼特(Nitazoxanide)(Romark)；Debio 025(Debiopharm)；GS-9450(Gilead)；PF-4878691(Pfizer)；ANA773(Anadys)；SCV-07(SciClone Pharmaceuticals)；NIM-881(Novartis)；ISIS 14803TM(ISIS Pharmaceuticals,Carlsbad,California)；HeptazymeTM(Ribozyme Pharmaceuticals,Boulder,Colorado)；ThymosinTM(SciClone Pharmaceuticals,San Mateo,California)；MaxamineTM(Maxim Pharmaceuticals,San Diego,California)；NKB-122(JenKen Bioscience Inc.,North Carolina)；艾琳娜(Alinia)(Romark Laboratories)、INFORM-1(R7128與ITMN-191之組合)；及黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)(Hoffman-LaRoche,Nutley,New Jersey)。
本發明之組合療法中所用之其他藥劑用於治療或預防HCV感染之劑量及給藥方案可由臨床醫師在考慮藥品說明書中之批准劑量及給藥方案；患者之年齡、性別及一般健康情況；及病毒感染或相關疾病或病症之類型及嚴重度下確定。在組合投與時，經雜環取代之苯并呋喃衍生物與其他藥劑可同時投與(亦即，以同一組合物或以各別組合物接續投與)或依序投與。在按不同給藥時程給與組合之各組分時，例如，一種組分每日投與一次而另一組分每六小時投與一次，或在較佳醫藥組合物不同時，例如一種醫藥 組合物為錠劑而另一種醫藥組合物為膠囊，此尤其適用。包含各別劑型之套組因此為有利的。
一般而言，至少一種經雜環取代之苯并呋喃衍生物單獨或在以組合療法形式投與時之總日劑量可在每天約1 mg至約2500 mg之範圍內，但必要時可進行變化，視療法之目標、患者及投藥途徑而定。在一個實施例中，劑量為約10毫克/天至約1000毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1毫克/天至約500毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1毫克/天至約100毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約1毫克/天至約50毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約500毫克/天至約1500毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約500毫克/天至約1000毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約100毫克/天至約500毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。
在一個實施例中，當其他治療劑為INTRON-A干擾素α 2b(可購自Schering-Plough Corp.)時，對於首次治療，此藥劑係藉由皮下注射以3 MIU(12 mcg)/0.5 mL/TIW投與24週或48週。
在另一實施例中，當其他治療劑為聚乙二醇化之PEG-INTRON干擾素α 2b(可購自Schering-Plough Corp.)時，此藥劑係藉由皮下注射以1.5微克/公斤/週在40微克/週至150 微克/週範圍內投與至少24週。
在另一實施例中，當其他治療劑為ROFERON A干擾素α 2a(可購自Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係藉由皮下或肌肉內注射以3 MIU(11.1 mcg/mL)/TIW投與至少48週至52週，或者以6 MIU/TIW投與12週，繼而以3 MIU/TIW投與36週。
在另一實施例中，當其他治療劑為聚乙二醇化之PEGASUS干擾素α 2a(可購自Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係藉由皮下注射以180 mcg/1 mL或180 mcg/0.5 mL每週一次投與至少24週。
在另一實施例中，當其他治療劑為INFERGEN複合干擾素-1(可購自Amgen)時，此藥劑係藉由皮下注射以9 mcg/TIW投與24週(對於首次治療)且以至多15 mcg/TIW投與24週(對於無反應或復發治療)。
在另一實施例中，當其他治療劑為病毒唑(可以REBETOL病毒唑購自Schering-Plough或以COPEGUS病毒唑購自Hoffmann-La Roche)時，此藥劑係以約600毫克/天至約1400毫克/天之日劑量投與至少24週。
在一個實施例中，一或多種本發明化合物與一或多種選自以下之其他治療劑一起投與：干擾素、免疫調節劑、病毒複製抑制劑、反義劑、治療性疫苗、病毒聚合酶抑制劑、核苷抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、病毒解螺旋酶抑制劑、病毒聚合酶抑制劑、病毒粒子產生抑制劑、病毒進入抑制劑、病毒組裝抑制劑、抗體療法(單株或多株)，及任 何適用於治療RNA依賴性聚合酶相關病症之藥劑。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與一或多種選自以下之其他治療劑一起投與：HCV蛋白酶抑制劑、HCV聚合酶抑制劑、HCV複製抑制劑、核苷、干擾素、聚乙二醇化干擾素及病毒唑。組合療法可包括此等其他治療劑之任何組合。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與一種選自HCV蛋白酶抑制劑、干擾素、聚乙二醇化干擾素及病毒唑之其他治療劑一起投與。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與兩種選自以下之其他治療劑一起投與：HCV蛋白酶抑制劑、HCV複製抑制劑、核苷、干擾素、聚乙二醇化干擾素及病毒唑。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與HCV蛋白酶抑制劑及病毒唑一起投與。在另一特定實施例中，一或多種本發明化合物與聚乙二醇化干擾素及病毒唑一起投與。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與三種選自以下之其他治療劑一起投與：HCV蛋白酶抑制劑、HCV複製抑制劑、核苷、干擾素、聚乙二醇化干擾素及病毒唑。
在一個實施例中，一或多種本發明化合物與一或多種選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒複製抑制劑之其他治療劑一起投與。在另一實施例中，一或多種本發明化合物與一或多種選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒複製抑制劑之其他治療劑一起投與。在另一實施例中，一或多種本發明化合物與 一或多種選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒唑之其他治療劑一起投與。
在一個實施例中，一或多種本發明化合物與一種選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒複製抑制劑之其他治療劑一起投與。在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑一起投與。
在一個實施例中，一或多種本發明化合物與兩種選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑、干擾素及病毒複製抑制劑之其他治療劑一起投與。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干擾素及另一治療劑一起投與。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干擾素及另一治療劑一起投與，其中該另一治療劑係選自HCV聚合酶抑制劑、病毒蛋白酶抑制劑及病毒複製抑制劑。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干擾素及病毒蛋白酶抑制劑一起投與。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干擾素及HCV蛋白酶抑制劑一起投與。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干擾素及博塞普韋或特拉普韋一起投與。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與病毒唑、干擾素及HCV聚合酶抑制劑一起投與。
在另一實施例中，一或多種本發明化合物與聚乙二醇化 干擾素α及病毒唑一起投與。
組合物與投藥
經雜環取代之苯并呋喃衍生物因其活性而適用於獸醫學及人類醫學中。如上文所述，經雜環取代之苯并呋喃衍生物適用於治療或預防有需要患者之HCV感染。
當向患者投與時，經雜環取代之苯并呋喃衍生物可作為包含醫藥學上可接受之載劑或媒劑之組合物中之組分投與。本發明提供醫藥組合物，其包含有效量之至少一種經雜環取代之苯并呋喃衍生物及醫藥學上可接受之載劑。在本發明之醫藥組合物及方法中，通常投與活性成分與針對預期之投藥形式(亦即口服錠劑、膠囊(填充固體型、填充半固體型或填充液體型)、供復原用之粉末、口服凝膠劑、酏劑、可分散顆粒、糖漿、懸浮液及其類似物)適當選擇且與習知醫藥規範相符之適合載劑物質的混合物。舉例而言，為以錠劑或膠囊形式經口投與，活性藥物組分可與任何口服無毒之醫藥學上可接受之惰性載劑組合，該惰性載劑為諸如乳糖、澱粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、甘露糖醇、乙醇(液體形式)及其類似物。固體形式製劑包括散劑、錠劑、可分散顆粒、膠囊、扁囊劑及栓劑。散劑及錠劑可包含約0.5%至約95%之本發明組合物。錠劑、散劑、扁囊劑及膠囊可用作適用於經口投藥之固體劑型。
此外，當必要或需要時，亦可將適合黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適合黏合劑包括澱粉、明 膠、天然糖、玉米甜味劑、天然及合成樹膠(諸如阿拉伯膠)、褐藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇及蠟。在潤滑劑中，可提及硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及其類似物以用於此等劑型中。崩解劑包括澱粉、甲基纖維素、瓜爾膠及其類似物。適當時，亦可包括甜味劑及調味劑以及防腐劑。
液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液且可包括用於非經腸注射之水或水-丙二醇溶液。
液體形式製劑亦可包括用於鼻內投藥之溶液。
亦包括固體形式之製劑，其意欲在臨用前轉化為液體形式製劑以供經口或非經腸投與。該等液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
為製備栓劑，首先使低熔點蠟(諸如脂肪酸甘油酯之混合物或可可脂)熔融，且藉由攪拌使活性成分均質分散於其中。接著將熔融均質混合物傾入有適當尺寸之模具中，使其冷卻且從而凝固。
另外，本發明組合物可調配成持續釋放形式以提供任一或多種組分或活性成分的速率控制釋放，從而最佳化治療作用，亦即抗病毒活性及其類似作用。適用於持續釋放之劑型包括含有崩解速率不同之層的層化錠劑，或經活性組分浸漬且成形為錠劑形式之控制釋放聚合物基質，或含有該等經浸漬或囊封之多孔聚合物基質之膠囊。
在一個實施例中，經口投與一或多種經雜環取代之苯并呋喃衍生物。
在另一實施例中，靜脈內投與一或多種經雜環取代之苯并呋喃衍生物。
在一個實施例中，包含至少一種經雜環取代之苯并呋喃衍生物之醫藥製劑呈單位劑型。在該形式中，製劑再分成含有有效量之活性組分的單位劑量。
可分別根據習知混合法、粒化法或塗佈法製備組合物，且在一個實施例中，本發明組合物可含有以重量或體積計約0.1%至約99%之經雜環取代之苯并呋喃衍生物。在各個實施例中，在一個實施例中，本發明組合物可含有以重量或體積計約1%至約70%或約5%至約60%之經雜環取代之苯并呋喃衍生物。
單位劑量之製劑中經雜環取代之苯并呋喃衍生物之量可自約1 mg變化或調節至約2500 mg。在各個實施例中，該量為約10 mg至約1000 mg、1 mg至約500 mg、1 mg至約100 mg及1 mg至約100 mg。
為方便起見，總日劑量必要時可分成數份且在一天當中逐份投與。在一個實施例中，日劑量係一次性投與。在另一實施例中，總日劑量經24小時時段以兩次分次劑量投與。在另一實施例中，總日劑量經24小時時段以三次分次劑量投與。在另一實施例中，總日劑量經24小時時段以四次分次劑量投與。
經雜環取代之苯并呋喃衍生物之投藥量及投藥頻率應根據臨床醫師在考慮諸如患者年齡、情況及體型以及所治療症狀之嚴重度之因素下所作出之判斷來調整。一般而言， 經雜環取代之苯并呋喃衍生物之總日劑量在每天約0.1 mg至約2000 mg之範圍內，但必要時可進行變化，視療法之目標、患者及投藥途徑而定。在一個實施例中，劑量為約1毫克/天至約200毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約10毫克/天至約2000毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約100毫克/天至約2000毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。在另一實施例中，劑量為約500毫克/天至約2000毫克/天，以單次劑量或2至4次分次劑量投與。
本發明組合物可進一步包含一或多種選自上文所列者之其他治療劑。因此，在一個實施例中，本發明提供包含以下之組合物：(i)至少一種經雜環取代之苯并呋喃衍生物或其醫藥學上可接受之鹽；(ii)一或多種不為經雜環取代之苯并呋喃衍生物之其他治療劑；及(iii)醫藥學上可接受之載劑，其中組合物中之各量共同有效治療HCV感染。
在一個實施例中，本發明提供組合物，其包含式(I)化合物及醫藥學上可接受之載劑。
在另一實施例中，本發明提供如下組合物，其包含式(I)化合物、醫藥學上可接受之載劑及選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑。
在另一實施例中，本發明提供如下組合物，其包含式(I)化合物、醫藥學上可接受之載劑及兩種其他治療劑，該兩種其他治療劑各自獨立地選自由HCV抗病毒劑、免疫調節 劑及抗感染劑組成之群。
套組
在一個態樣中，本發明提供一種套組，其包含治療有效量之至少一種經雜環取代之苯并呋喃衍生物，或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，及醫藥學上可接受之載劑、媒劑或稀釋劑。
在另一態樣中，本發明提供一種套組，其包含一定量之至少一種經雜環取代之苯并呋喃衍生物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物、酯或前藥，以及一定量之至少一種上列之其他治療劑，其中該兩種或兩種以上活性成分之量產生所需治療作用。在一個實施例中，一或多種經雜環取代之苯并呋喃衍生物及一或多種其他治療劑於同一容器中提供。在一個實施例中，一或多種經雜環取代之苯并呋喃衍生物及一或多種其他治療劑於各別容器中提供。
本發明不受意欲作為本發明之數個態樣之說明的實例中所揭示之特定實施例限制，且功能相當之任何實施例均在本發明之範疇內。實際上，除本文所示及所描述之修改外，對本發明之各種修改為熟習此項技術者所顯而易知且意欲屬於隨附申請專利範圍之範疇內。
本文已引用多個參考文獻，其全部揭示內容係以引用方式併入本文中。

Claims (15)

  1. 一種化合物，其具有下式： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：A為5員或6員單環伸雜芳基，其視情況經至多4個可相同或不同且選自以下之基團取代：鹵基、羥基、C1-C6烷基、-O-(C1-C6烷基)、C1-C6鹵烷基、-S(O)2-(C1-C6烷基)、5員或6員單環雜環烷基、9員或10員雙環雜芳基、-N(R5)2、-NO2、-O-(C1-C6伸烷基)-C(O)OR5及-CN，其中該5員或6員單環伸雜芳基之一個環碳原子可視情況衍生化為環羰基；B為具有1至4個各自獨立地選自N、O及S之環雜原子的8員至10員雙環雜芳基，其中該8員至10員雙環雜芳基視情況經至多4個可相同或不同且選自以下之Rc基團取代：a)鹵素，b)OH，c)C1-C6烷基，d)O(C1-C6烷基)，e)CN， f)(CH2)0-3-ArB，其中各ArB為經獨立選擇之芳環系統，其係選自由以下組成之群：i)具有0、1、2、3或4個獨立地選自由N、O或S組成之群之雜原子環原子的5員或6員單環，及ii)具有0、1、2、3或4個獨立地選自由N、O或S組成之群之雜原子環原子的8員、9員或10員雙環，g)(CH2)0-3NRdC(O)Re，h)(CH2)0-3NRdSO2Re，i)(CH2)0-3C(O)NRdRe，j)(CH2)0-3SO2Re，k)-OSO2(C1-C6烷基)，l)-C(O)OR5，及m)-(C1-C6伸烷基)-O-(C1-C6伸烷基)-Si(R8)3，其中以下Rc基團：c)C1-C6烷基、d)O(C1-C6烷基)及f)(CH2)0-3-ArB可各自視情況經至多4個取代基Rf取代；各Rd係獨立地選自由氫及C1-6烷基組成之群；各Re係獨立地選自由氫、C1-6烷基、OC1-6烷基及具有0、1、2、3或4個獨立地選自由N、O或S組成之群之雜原子環原子的5員或6員單環組成之群，其中各Re C1-6烷基、OC1-6烷基及5員或6員單環經0、1、2、3或4個獨立地選自由C1-C6烷基、O(C1-C6烷基)、鹵素及OH組成之群的取代基取代；各Rf係獨立地選自由以下組成之群：a)鹵素， b)C1-C6烷基，c)O(C1-C6烷基)，d)CN，e)N(Rq)2，f)OH，g)C(O)H，h)NHC(O)Rs，i)NHS(O)2Rs，j)C(O)NHRq，k)C(O)ORq，l)OS(O)2(C1-C6烷基)，m)(CH2)0-3-ArC，其中各ArC為經獨立選擇之芳環系統，其係選自由以下組成之群：i)具有0、1、2、3或4個獨立地選自由N、O或S組成之群之雜原子環原子的5員或6員單環，及ii)具有0、1、2、3或4個獨立地選自由N、O或S組成之群之雜原子環原子的8員、9員或10員雙環，其中以下Rf基團：b)C1-C6烷基、c)O(C1-C6烷基)及m)(CH2)0-3-ArC可視情況經至多4個取代基Rg取代；各Rg係獨立地選自由以下組成之群：鹵素、-OH、-N(Rq)2、-CN、C1-6烷基、-O-(C1-C6烷基)、-CF3及-C(O)OH；各Rq係獨立地選自由H及C1-6烷基組成之群；各Rs係獨立地選自由C1-6烷基、雜環基及C6-10芳基組成之群，其中該雜環基可視情況在環氮或環碳原子上 經-C(O)O-(C1-C6烷基)基團取代；R4為H、-N(R6)SO2R7或 R5在每次出現時獨立地為H或C1-C6烷基；R6為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；R7獨立地為C1-C6烷基；且R8在每次出現時獨立地為C1-C6烷基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R4為-N(CH3)SO2CH3。
  3. 如請求項1之化合物，其中A為吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噻吩基或吡嗪基，其各自可如請求項1中所述而視情況經取代。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中B為8員雙環雜芳基，其可如請求項1中所述而視情況經取代。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中B為9員雙環雜芳基，其可如請求項1中所述而視情況經取代。
  6. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中B為10員雙環雜芳基，其可如請求項1中所述而視情況經取代。
  7. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中A為吡啶基或吡嗪基，其各自可視情況經鹵基或-O-(C1-C6烷基)基團取代，且B係選自吲哚基、苯并噁唑基或噁唑并[4,5-b]吡啶基，其各自可視情況經鹵基取代。
  8. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中該基團 係選自：
  9. 如請求項8之化合物，其中該基團 係選自：
  10. 如請求項1之化合物，其係選自上述說明書中編號為1至297之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。
  11. 一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑，及有效量之如請求項1至10中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項11之醫藥組合物，其進一步包含選自由HCV抗病毒劑、免疫調節劑及抗感染劑組成之群的第二治療劑。
  13. 如請求項12之醫藥組合物，其中該第二治療劑係選自由HCV蛋白酶抑制劑、HCV NS5A抑制劑及HCV NS5B聚合酶抑制劑組成之群。
  14. 一種如請求項1至10中任一項之化合物的用途，其用於製備用於在有需要之患者中抑制HCV NS5B活性或預防及/或治療HCV感染的藥物。
  15. 如請求項14之用途，其中該藥物進一步包含聚乙二醇化干擾素α及病毒唑(ribovirin)或欲與聚乙二醇化干擾素α及病毒唑一起投與。
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