TW201249829A - Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors - Google Patents

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TW201249829A TW101116553A TW101116553A TW201249829A TW 201249829 A TW201249829 A TW 201249829A TW 101116553 A TW101116553 A TW 101116553A TW 101116553 A TW101116553 A TW 101116553A TW 201249829 A TW201249829 A TW 201249829A
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Michael D Altman
John Michael Ellis
Christian Fischer
Andrew M Haidle
Solomon D Kattar
Alan B Northrup
Adam J Schell
Graham F Smith
Brandon M Taoka
Corey Bienstock
Francesco Maria Emilia Di
Anthony Donofrio
Scott Peterson
Kerrie B Spencer
James Patrick Jewell
Amjad Ali
David Jonathan Bennett
Qun Dang
John Wai
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Description

201249829 六、發明說明： 【先前技術】_ 脾酪胺酸激酶（Syk)為一種蛋白質酪胺酸激酶，其已描 述為在許多炎性細胞（包括肥大細胞、B細胞、巨噬細胞及 • 嗜中性白血球）中進行信號傳導之免疫受體之關鍵介體。 • 該等免疫受體（包括Fc受體及B細胞受體）對過敏性疾病及 抗體介導之自體免疫疾病為重要的且因此預期以藥理學方 式干擾Syk可治療該等病症。 過敏性鼻炎及哮喘為與過敏性反應及發炎事件相關之疾 病，其涉及多種細胞類型，包括肥大細胞、嗜伊紅血球、 τ細胞及樹突狀細胞。在暴露於過敏原後，之高 親和力免疫球蛋白受冑變為交聯的且活化肥大細胞及其他 細胞類型中之下游過程，引起釋放促炎性介體及氣管致癌 原舉例而Q，在肥大細胞中，由過敏原交聯之IgE受體 引起釋放介體，包括來自預成形顆粒之組織胺，以及合成 及釋放新近合成之脂質介體，包括前列腺素及白三烯。
Syk激鉍為非爻體連接之酪胺酸激酶，其在轉導與交聯 FceR1及/或FeeRl受體相關之下游細胞信號中為重要的，且 +期位於信號傳導級聯中。舉例而言，在肥大細胞中，受 體姻複合物發生過敏原交聯後之早期FcfiR1信號傳導序 列首先涉及Lyn(Src家族路胺酸激酶）且接著涉及syk。因此 預期Syk活性抑制劑可抑制所有下游信號傳導級聯，藉此 減車二由釋放促炎性介體及致癌原引起之直接過敏反應及不 良事件（Wong等人，2〇〇4，叫州〇咖Drugs 163797.doc 201249829 (2004) 13 (7) 743-762) ° 近來，已顯示在治療過敏性鼻炎之I/II期研究中經鼻内 給藥之Syk激酶抑制劑Rl 12(Rigel)引起PGD2(與過敏性鼻漏 之改善高度相關之關鍵免疫介體）的統計學顯著降低且在 多種指標下均為安全的，因此提供局部Syk激酶抑制劑之 臨床安全及功效之第一證據（Meltzer，Eli 0.; Berkowitz， Robert B.; Grossbard, Elliott B, Journal of Allergy and Clinical Immunology (2005)，115(4)，791-796)。在最近的 過敏性鼻炎之Π期臨床試驗（臨床試驗政府識別碼 1^(：丁0015089)中，顯示11112與安慰劑相比缺乏功效。 類風濕性關節炎（RA)為影響約1%人口之自體免疫疾 病。其特徵在於引起骨骼及軟骨衰弱損壞之關節炎症。用 利妥昔單抗（Rituximab)(其引起可逆B細胞減少）進行之新 近臨床研究（J. C. W. Edwards等人，2004，New Eng· J. Med. 350: 2572-2581)顯示靶向B細胞功能為自體免疫疾病 (諸如RA)之合適治療策略。與自體反應性抗體（或類風濕 因子（Rheumatoid Factor))減少相關之臨床效益及該等研究 表明B細胞功能及實際上自體抗體產生對疾病之進行性病 理學為重要的。 使用來自脾酪胺酸激酶（Syk)缺失之小鼠之細胞進行的 研究表明此激酶在B細胞功能中之非冗餘作用。Syk缺失之 特徵在於B細胞發育受阻（M. Turner等人，1995 Nature 379: 298-302及 Cheng等人，1995, Nature 378: 303-306) ° 該等研究以及對Syk缺失之成熟B細胞進行之研究（Kurasaki 163797.doc ⑧ 201249829 等人，2000，Immunol. Rev. 176:19-29)表明 Syk為 B細胞分 化及活化所需。因此’抑制RA患者中之Syk可能阻斷B細 胞功能且藉此減少類風濕因子產生。除syk在B細胞功能中 起作用且進一步與治療尺八有關外，Fc受體（FcR)信號傳導 中亦需要Syk活性。已提出RA中FcR之免疫複合物活化有 助於釋放多種促炎性介體。 本發明係關於新穎化合物，其為Syk激酶活性抑制劑或 該等抑制劑之前藥。因此該等化合物在治療與Syk活性異 常相關之病症，詳言之在治療及預防由Syk介導之疾病病 況中具有潛在治療效益。該等疾病病況可包括發炎性、過 敏性及自體免疫疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、成人呼吸窘迫症候群（ARDS)、潰瘍性結腸炎、 克隆氏病（Crohns disease)、支氣管炎、皮炎、過敏性鼻 炎、牛皮癬、硬皮病、蓴麻疹、類風濕性關節炎、特發性 血小板減少性紫癜（ITP)、多發性硬化、癌症、hiv及狼 瘡0 【發明内容】 本發明提供新穎化合物，其為Syk之有效抑制劑或該等 抑制劑之前藥’以及含有該等化合物之醫藥組合物。作為 syk抑制劑或其前藥，本發明化合物適用於治療及預防由 syk蛋白質介導之疾病及㈣；料疾病及病症包括（但不 限於）哮喘、COPD、類風難關節炎、癌症及特發性血小 板減少性紫癜。 【實施方式】 163797.doc 201249829 本發明提供式i化合物： R1 Ο RVS n々r4 kX i i 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中
Rl為Cl·4烧基、Cl.4氣烧基、c3.6環烧基或氧基； R2為Η或鹵素； R3為 Η、鹵素、NRbRc、Γ· «. κ κ、C丨·4烷基、Cl.4鹵烷基、C3.6環烷基 或C〗.4經烧基； R4為Η或齒素； X及X中之者為Ν且另一者為CF、CQ或CYZ ; Q係選自（a)視情況經！至2個獨立地選自〇Ra及c〇2Ra之基團 取代之Ci·4烷基，及（b)視情況經c〇2Ra取代之NH_C|-4烷 基； γ係選自由以下組成之群：（a)一個鍵結，（b)_〇(cH2)〇丨_， (c) -NH(CH2)(M-，（d) -C(R5)(R6)_及⑷ _c(〇)_ ; R5為Η、OH、Cm烷氧基或鹵素； R6為H、C,.4烧基、C,_4鹵烧基、匕_6環炫基或經院基； Z為（a)芳基或碳環，其各視情況經〗·5個獨立地選自c丨烷 基、ORa、CO#及C0NRbRe之基團取代，或⑼雜芳基= 163797.doc • 6 · 201249829 ’其各視情況經1個或2個獨立地選
2Ra、CONRbRc、C〇Rd、NRbRC、 、NHCONRbRe及視情況經c〇2R 至1 〇員單環或雙環雜環， 自側氧基、OR3、C〇2R NHC(0)〇Ra、NHC〇Rd、 代之環己基之基團取代；
Ra係選自由以下組成之群： ⑴H; (ii) Ci_8 烷基； (iii) 式-M-RCH之基團，其中 Μ為一個鍵結或; R 為（a)視情況經1-3個獨立地選自鹵基、Cl-4烧 基或C^·4烧氧基之基團取代之芳基或碳環；或 (b)含有1個或2個獨立地選自由n及〇組成之群 之雜原子的5至6員單環雜環，其中該rCh之雜 環視情況經1個或2個獨立地選自由側氧基及 Ci·3烷基組成之群的基團取代； (iv) 式-(CHJu-R^—(CH2)2-〇-(CH2)2-Re之基團，其中 Re為 C02Rel、C(0)N(Re2)24-〇(CO)Rei ;
Re^cN4烷基；及 Re2 為 烷基； (V)式-(CH2)2-Rf2 基團， R/為 OH、-〇C,-4 烷基、NH2、烷基）或 N(c 1.4 院基）2 ;
163797.doc 201249829 R^H或C,_4烷基；及 R為Ci-4烧基、C3-6環烧基或苯基；及
HXR9X (vii)式' 〇 Rh之基團，其中Rg及Rh係如上文所述； Rb及Re各自獨立地選自Η及CN4烷基；或 R 、Re與其所連接之氮原子共同形成視情況具有選自 N-Ra、〇及s之其他雜原子的4至6員環，其中該環視情況經 選自C〇2Ra&侧氧基之基團取代； 以為⑷視情況經NRbRc、〇-芳基、芳基、雜芳基或^臀取 代之Ci_4烷基，（b)芳基，（C)雜芳基，（d) v_w或（e)選自卜 異吲哚啉酮、2-吲哚啉酮、苐基（視情況經側氧基取代）、 四風味》坐基及二苯并[b，d]〇夫η南基之基團；其中各自 獨立地選自芳基及雜芳基，且（&)至（£1)中之芳基及雜芳基 各自視情況經1-3個獨立地選自以下之基團取代：（丨） 炫基，（ii) Cw 鹵貌基，（出）cn，（iv)鹵素，（v) 〇Ra，（vi) 苯氧基 ’（vu) CH2-芳基，（Vni) ch2-雜芳基，（ix) NRbRc， (x) C〇NRbRc ’（Xi) NHC0Ci 4烧基及（xii) s〇2(：i 4烧基。 —個式I之群為其中Ra為只或（^-4烷基之化合物。 個式I之群為其中X〗為N之化合物。其一個子集為其中 X2為C-Y-Z之化合物。其另一子集為其中X2為CQAQ為經 羥基取代之C!·4烷基或經C〇2Ra取代之NH_Ci 4烷基之化合 物。 另一個式I之群為其中γ為一個鍵結、_NH或_c(r5)(r6)_ 之化合物。其一個子集為其中γ為一個鍵結之化合物。其 163797.doc 201249829 另一個子集為其中Y為-NH-之化合物。在其另一個子集 中，Y為-C(R5)(R6)-;且 _C(R5)(r6)_ 之實例包括 cH2、 -C(CH3)(〇H)-、-C(cPr)(〇H)-、-C(Et)(〇H)-、_CHCH3-、 -C(CH3)(F)-及-C(CH3)(OCH3)-。 另一個式I之群為其中z為（a)視情況苯并稠合之c36環烷 基’其視情況經1至5個獨立地選自Cy烷基、〇Ra、c〇2Ra 及CONRbRc之基團取代，或（b)視情況經丨個或2個獨立地選 自側氧基、0Ra、C02Ra、C0NRbRc、CORd、NRbRC、 NHC(0)〇Ra、NHC0Rd、NHCONRV及視情況經 c〇2Ra取 代之環己基之基團取代的4至10員單環或雙環雜環之化合 物0 另個式I之群為其中z為視情況苯并稠合之c36環烧基 之化合物，該C3·6環烷基視情況經1至5個獨立地選自C14烧 基、ORa、C02Ra及CONRbRc之基團取代。其一個子集為其 中Z為視情況經1至4個獨立地選自曱基、〇Ra、c〇2Ra及 CONRbRe之基團取代之C4·6環烷基的化合物。其另一個子 集為其中Z為經C〇2Ra或代且視情況進一步經1 至3個獨立地選自〇H及甲基之基團取代之環己基的化合 物。此群組内之z之實例包括環己烷曱酸、環己烷甲酸c14 烷基酯、4-羥基-2,2-二甲基環己烷甲酸（或甲酸酯）、2_甲 基環己烷曱酸（或曱酸酯）、2,2·二甲基環己烷甲酸（或曱酸 酯）、環丁基、5 -經基- 5,6,7,8 -四氫化萘-2-甲酸、4-經 基-2,2-二甲基環己烷曱醯胺。 另一個式I之群為其中Z為視情況經1個或2個獨立地選自 163797.doc 201249829 側氧基、〇Ra、C02Ra、C0NRbRc、（:ORd、NRbRc、 NHC(0)0Ra、NHCORd、NHCONRbRc及視情況經 c〇2Ra取 代之環己基之基團取代的4至10員單環或雙環雜環之化合 物。其一個子集為其中Z係選自氮雜環丁烷基、吡咯啶基 及哌啶基（其各自視情況經1個或2個獨立地選自側氧基、 ORa、C02Ra、CONRbRc、CORd、NRbRc、NHC(0)ORa、 NHCORd、NHCONRbRc及視情況經C〇2Ra取代之環己基取 代）之化合物。4至1〇員單環或雙環雜環之實例包括氮雜環 丁烷、吡咯啶、哌啶、哌嗪、十氫異喹啉及嗎啉。 另一個式I之群為其中Ri為Cm烷基、Ci z氟烷基、C3 4環 院基或Cw燒氧基之化合物。Ri之實例包括甲基、二氟甲 基、三氟甲基、曱氧基及環丙基。 另一個式I之群為其中R2為Η或f之化合物。 另一個式I之群為其中R3為H、NRbRC、Gy烷基、Cw環 烷基或C〗-4羥烷基之化合物。R3之實例包括甲基、胺基、 環丙基及2-羥基-2-丙基。 另一個式I之群為具有式1&之化合物：
163797.doc 201249829 或其醫藥學上可接受之鹽；其中 Y為一個鍵結、-NH-或-C(R5)(R6)-; Z為（a)視情況笨并稠合之a^環烷基，其視情況經丨至玉個 獨立地選自（^·4烷基、〇Ra、c〇2Ra& c〇NRbRC2基團取 代，或（b)視情況經i個或2個獨立地選自側氧基、〇Ra、 C02Ra、CONRW、C0Rd、NRbRe、NHc ⑼ 〇Ra NHCORd、NHCONHbRc及視情況經^(^^取代之環己基之 基團取代的4至1〇員單環或雙環雜環；及 R丨、R2、R3、R5、r6、Ra、Rb、R、Rd如式 r 中所定義。 式la之一個子集為其中z為視情況經丨至4個獨立地選自 甲基、OH、C〇2Ra及C〇NRbRe之基團取代之C4 6環烧基的 化合物。在一個實施例中，z為經c〇2Ra4C〇NRbRe取代且 視情況進一步經〗至3個獨立地選自曱基及〇H之基團取代 之環己基。 另一式Ia之子集為其中Z為視情況經1個或2個獨立地選 自側氧基、OR3、C〇2Ra、C〇NRbRC、c〇Rd、NRbRc、 NHC⑼0Ra、NHC〇Rd及職簡心之基團取代之4至6員 雜環的化合物。在其—個實施財，該雜環係選自4·娘。定 基、1-哌啶基、哌嗪基、！·吡咯啶基、[氮雜環丁烷基 及4 -嗎嚇> 基。 另式ia之子集為滿足以下條件之化合物：其中γ為一 個鍵結且ζ為 ‘
C〇NRbRc ’其各視情況進一步 163797.doc •11- 201249829 經1至2個甲基取代；或 H〇>〇-C⑽ (b) 'X V_V ，其中Rd係選自⑷芳基，（b)雜芳基及⑷ V-W ; V及W各自獨立地選自芳基及雜芳基；且（a)至（c) + 之方基及雜方基各自視情況經1 - 3個獨立地選自以下之基 團取代：（i) C〗.4烧基，（ii) Cm鹵烧基，（出）CN，（iv)齒 素，（v) ORa ’（Vi)苯氧基，（vii) Ch2_芳基，（vHi)⑶广雜 芳基’（ix) NRbRc，⑴ C0NRbRC , (xi) nhcoc^烷基及 (xii) SOAu烷基。 另一式la之子集為其中γ為一個鍵結且2為丨_氮雜環丁烧 基、1-吡咯啶基或1-哌啶基（其中各自視情況經選自 C〇2Ra、CONRbRe、CORd、NRbRe、NHC(〇)〇Ra、NHc〇Rd 及NHCONRbRe之基團取代）之化合物。在其一個實施例 中’ Z經CONRbRc取代。在另一實施例中，2經〇〇1^或 NHCORd取代，其中Μ係選自⑷芳基，⑻雜芳基及⑷ V-W ; V及W各自獨立地選自芳基及雜芳基；且⑷至⑷中 之芳基及雜芳基各自視情況經丨_3個獨立地選自以下之基 團取代：⑴cN4烷基，（ii) Ci 4鹵烷基，（iH) CN，鹵 素’⑺ ORa ’（vi)苯氧基 ’（vii) CH2 芳基，（viii) cH2 雜 芳基，（ix) nrV ’（x) c⑽RbRe，（xi) nhc〇Ci *烧基及 (xii) SC^Cu烧基。 另式la之子集為其中γ為或-C(r5)(r6)·且z為經選 自C02Ra及CONRbRc之基團取代且視情況進一步經!個或2 個甲基取代之環己基之化合物。在其一個實施例中，γ 163797.doc ⑧ 201249829 為C(R )(R )-，R5係選自Η、OH、曱氧基及F且R6係選自 H甲基乙基及環丙基；r5較佳為〇H。 另^之子集為其中丫為->^-且Z為（a) 2-。比各啶酮， (b) N~C〇NRbRc (c)
N-CORd 或（d)環己基之化合 N-CORd ^ ' 且1^係選自（a) 芳基（b)雜芳基及(c) v_w ; v&w各自獨立地選自芳基及 芳土且（a)至（c)中之芳基及雜芳基各自視情況經卜3個 獨立地選自以下之基團取代：⑴c丨·4烷基，⑼C丨鴻烷 2 ’（iii) CN，（i,素，（v) 〇Ra，㈤苯氧基㈣）cH2_ 方基，（vm) CH2-雜芳基，（ix) NRbRC，（χ) c〇NRbRC，⑽ NHCOCw 烷基及（xii) s〇2Ci * 烷基。 物 在其一個實施例中，Z為
另一式la之子集為其中Ra為H或c：l.4烷基之化合物。 另一個式I之群為具有式比之化合物： RVRZ R〆
lb 或其醫藥學上可接受之鹽；其中 RX為H、C〗-4烷基、(：,-4鹵烷基、&環烷基或羥烷基； ^為經選自C〇2ir及C0NRbRC之基團取代且視情況=二步 163797.doc -13- 201249829 經1至2個甲基取代之環己基；或
Rx、Ry與其所連接之碳原子共同形成視情況苯并稠合之c^6 環烷基，其經選自C〇2Ra及C〇NRbRe之基團取代且視情況 經1至2個曱基取代；或 R、Ry與其所連接之碳原子共同形成經i—CORd取代之4_哌 啶基’其中Rl選自⑷芳基，（b)雜芳基及⑷vw; 各自獨立地選自芳基及雜芳基；且⑷至（c)中之芳基及雜 芳基各自視情況經1_3個獨立地選自以下之基團取代：（i) Cw 烷基，（ii) Cl-j 烷基，（Hi) CN，（iv)鹵素，〇Ra， (v〇苯氧基 ’（vi〇 CH2-芳基，（viii) CH2_雜芳基，（ix) NRbRc ’（x) C0NRbRc , (xi) NHC〇Ci 4院基及㈣ s〇2C“燒 基。 1^為《^、〇Ra或 F ;及 R1、R2、R3、R4、R、Rb、RC及 Rd如式”所定義。 個式lb之子集為其中RZ為H、〇H、甲氧基或f之化合 物。在其一個實施例中，尺2為OH。 另一個式lb之子集為其中RX為甲基、乙基或環丙基且Ry 為經選自C〇2Ra及C〇NRbRc之基團取代且視情況進一步經1 至2個甲基取代之環己基。 另一個式lb之子集為其中尺^…與其所連接之碳原子共 同形成經選自C〇2Ra及CONRbRc之基團取代且視情況經j至 2個甲基取代之〇4·6環院基之化合物◊在一個實施例令， R 、R與其所連接之碳原子共同形成經選自C〇2Ra及 CONR R之基團取代且視情況經丨至2個p基取代之環己 I63797.doc ⑧ •14· 201249829 另個式1b之子集為滿足以下條件之化合物：其中R1為 曱基、甲氧基、環丙基或氟化甲基；R2為h*f;r3為甲 基、環丙基或2-羥基-2-丙基；R4為H; RX為甲基、乙基或 環丙基；^為經選自C〇2Ra及C〇NRbRC之基團取代且視情 況進—步經1至2個甲基取代之環己基；且1^為〇11。在其 個實施例中，Ri為二氟曱基或三氟甲基；R2為H ;且r3 為曱基。 另一個式lb之子集為其中Ra為11或(：1_4烷基之化合物。 另—個式I之群為式1(：之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽；其中 Y為一個鍵結或-NH-;
Cy為（a)經C〇2Ra取代且視情況進一步經i至2個曱基取代之 環己基；或（b) HET ; HET為氮雜環丁烷基、吡咯啶基或哌啶基，其各視情況經 1至2個獨立地選自側氧基、〇Ra、c〇2Ra、c〇NRbRC、 COR、NRbRc、NHC(〇)〇Ra、NHC〇Rd及 NHC〇NRbRC之基 163797.doc •15· 201249829 團取代；及 R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rd如技術方案i中所定 義。 一個式Ic之子集為滿足以下條件之化合物：其中γ為 個鍵結且Cy係選自
卜 ，及（b) 5 NHC(〇)〇C,.4 ^ 其經選自C02Ra、 基、NHC(0)Rd、 NHC(0)NH2之基團取代且η為i、2或3。 另一個式Ic之子集為其中丫為…仏且匕為經c〇2Ra取代且 視情況進一步經】至2個曱基取代之環己基之化合物。 另一個式Ic之子集為其中丫為氺^且匕為c(〇)Rd 之化合物。一個實施例為滿足以下條件之化合物：其中Rd 係選自（a)經芳基、雜芳基或v_w取代之_CIi2_，（b)芳基， (c)雜芳基及（d) V-W ;其中V及W各自獨立地選自芳基及雜 芳基；且（a)至（d)中之芳基及雜芳基各自視情況經丨至2個 獨立地選自以下之基團取代：（i) Ci·4烷基，（ii) Ci 4齒烷 基，（iii) CN，（iv)鹵素，⑺ 0Ra，（vi)苯氧基，（vH) 芳基，（viii) CH2-雜芳基 ’（ix) NRbRc，（x) c〇NRbRc，（xi) NHCOCm烷基及（Xii) soAm烷基。 另一個式Ic之子集為其中Ra為H或Cw烷基之化合物。 另一個式I之群為具有式Η之化合物： 163797.doc 201249829
Id 或其醫藥學上可接受之鹽；其中 ^為^^·4烷基或cN2氟烷基； R為匚1.4烷基或cN2氟烷基；及 «^係選自由以下組成之群： ⑴Η ; (ii) Ci.8 烧基； (出）式·M-RCH：^基團，其中 Μ為一個鍵結或-(CHA.r ; RCH為（a)視情況經ι_3個獨立地選自鹵武、 土、c“4燒 基或C!·4烷氧基之基團取代之芳基或碳環戋 (b)含有1個或2個獨立地選自由n及〇組成之群 之雜原子的5至6員單環雜環，其中該rch之雜 環視情況經1個或2個獨立地選自由側氧基及 C!-3烷基組成之群的基團取代； (iv)式-(CHzhj-Re或-(CH2)2-〇-(CH2)2-Re：^基團，其中 mC02Rel、C(0)N(Re2)2*-〇(CO)Rel ; 163797.doc -17- 201249829
Re>cN4烷基；及 Re2為Η或Cw烷基； (v)式-(CH2)2-Rf之基團， R 為 OH、_0Cl-4 烧基、NH2、烷基）或 烷基）2 ; (vi)式 \ 式'\ Ο Ο 之基團，其中 …為只或匕^烷基；及 ^為匚^4烷基、（：3_6環烷基或苯基；
(vu)式\ υ Rh之基團，其中1^及妒如上文所闡述。 一個式Id之子集為其中Ri為二氟甲基且R3為曱基之化合 另一個式Id之子集為其中Ra係選自由以下組成之群之化 合物： (i) Η； (ii) CV8 烷基； (iii) 式·Μ-Ι^η之基團，其中 Μ為一個鍵結或.(chJm·; τ> C Η * R 為（a)未經取代之苯基或未經取代之環烷基； 或（b)選自由二噁烷基、嗎啉基及間二氧雜環 戊婦基組成之群的5至6員單環雜環，其中該
CH R之雜環視情況經1個側氧基取代； (iv) 式-(CH2)丨-2-Re 或 _(CH2)2_〇_(CH2)2_Re 之基團，其中 R>C02Rel、c(〇)N(Re2)2或-〇(CO)Rel ; 163797.doc -18· ⑧ 201249829 烷基；及 Re2為烷基； (V)式-(CH2)2-Rf2基團，
Rf 為 OH、-OCm烷基、NH2 N(C 1.4 烧基）2 ; (vi)
之基團，其中
Rg為Η或甲基；及 R為匚! ·4烧基或環己基；及 (vii)式 氣基围，其中 …為Η或甲基；及 …為匚^烷基。 另一個式Id之子集為其中V為Η或Ci4烷基之化合物。 Ο .Λ 另一個式Id之子集為滿足以下條件之化合物：部分 ORa K HO''
、ORa 具有組態 另一個式Id之子集為滿足以下條件之化合物··部
Ο 〇 丨刀
HO
λ Η. '' 〇Ra 具有組態 本發明之代表性化合物例示於下文中。本發明之代表性 化合物之子集如下’其中各命名之化合物意欲涵蓋其個別 異構體、其混合物（包括外消旋體及非對映異構混合物）以 163797.doc -19- 201249829 及其醫藥學上可接受之鹽： 反-4-(1-羥基-l_(4-曱基-6-(4-(三氟曱基）》比啶-2-基胺基）-2，3-聯η比咬-6’-基）乙基）環己烧甲酸； 反-4-[(4-環丙基_6-{[4-(二氟甲基）β比啶-2-基]胺基}_2,3·-聯 11比啶-6·-基）-ΐ_羥乙基]環己烷曱酸； (1，2-順）-4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）《比啶-2-基]胺基}-4-甲基_ 2，3'-聯。比啶-6，-基）_ι_羥乙基]-2曱基環己烷甲酸； 反-4-[(6-{[4-(二氟甲基）吡啶-2-基]胺基}-4。甲基聯0比 啶-6'-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸； 反-4-[l-羥基-l-{4-曱基-6-[(4-甲基吡啶-2-基）胺基l·2,3’-聯 0比啶-6’-基}乙基μ裒己烷甲酸； 反-4·[1-羥基-l-{6-[(4-曱氧基。比啶-2-基）胺基]-4-曱基_2,3'-聯。比啶-6’-基}乙基]環己烷甲酸； 反·4-[{6-[(4-環丙基吡啶-2_基）胺基]-4·甲基-2,3，-聯0比啶_ 6'-基}-1-羥乙基）環己烷甲酸； 反-4-[(4-甲基·6-{[4-(三氟曱基）°比啶-2-基]胺基}-2,3’-聯0比 啶-6··基）甲基]環己烷曱酸； 反-4-((6-(4-(二氟甲基）吼啶-2-基胺基）-4-甲基-2,3·-聯祉 啶-6’-基）-1-氟乙基）環己烷甲酸； 反-4-[(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吡啶-2-基]胺基}-2,3，-聯吡 啶-6·-基）乙基]環己烷甲酸； (反-4-[{6-[(5-氟-4-甲基"比啶-2-基）胺基]-4-甲基-2,3·-聯"比 咬-6'-基}-1-經乙基]環己烧甲酸； 反-4-[[6-{[4-(二氟甲基比啶-2-基]胺基）-4-(2-羥基丙-2- 163797.doc • 20- ⑧ 201249829 基）_2,3'-聯吡啶·6，_基]-1-羥乙基}環己烷曱酸； 反-4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）°比啶-2-基]胺基}-4-甲基_2,3'-聯 吡啶-6，-基）_ι_曱氧基乙基]環己烷曱酸； 順-4-羥基-4-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）0比啶-2-基]胺基 2,3·-聯吡啶_6’·基）環己烷甲酸； 5-羥基-5-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）°比啶-2-基]胺基}-2,3'-聯0比啶-6，-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-甲酸； 4-羥基-2,2-二曱基-4-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吡啶-2-基] 胺基}-2,3，-聯吡啶-6，·基）環己烷曱酸； 反·4-[環丙基（羥基）（4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）。比啶-2-基]胺 基}-2,3’-聯吡啶_6，_基）曱基]環己烷曱酸；及 反-4-[(6-{[4-(二氟甲基）吡啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3，-聯吡 咬-6·-基）-1-羥乙基μ裒己烷曱酸甲酯。 另一代表性本發明化合物之子集如下，其中各命名之化 合物意欲涵蓋其個別異構體、其混合物（包括外消旋體及 非對映異構混合物）以及其醫藥學上可接受之鹽： 反-4-[1·(6-{[4-(二氟曱基）吡啶-2-基]胺基}-4-曱基_2,3'_聯 °比°定-6·-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸乙酯； 反-4-[1-(6·{[4-(二氟甲基）。比啶·2_基]胺基卜4·曱基_2,3，_聯 0比咬-6·-基）_ι·羥乙基]環己烷甲酸2·羥乙酯； 反-4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）吡啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3ι_聯 °比咬-6'-基）-1_羥乙基]環己烷甲酸苯甲酯； 反-4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）吡啶-2-基]胺基}_4·甲基_2,3，_聯 0比。定-6'-基）-1_羥乙基]環己烷甲酸丙酯； 163797.doc •21- 201249829 反-4-[l-(6-{[4-(二氟甲基）。比啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3·-聯 吡啶-6·-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸丙-2-基酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）。比啶-2-基]胺基}-4-甲基-2,3'-聯 吡啶-6'-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸丁酯； 反-4-[1-(6-{[4-(二說曱基）0比°定-2-基]胺基}_-4-甲基-2,3'-聯 吡啶-6'-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸丁-2-基酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）吡啶-2-基]胺基}-4-甲基-2,3·-聯 吡啶-6'-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸2-曱基丙酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）吡啶-2-基]胺基}-4-甲基-2,3·-聯 吡啶-6’-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸戊酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）°比啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3’-聯 吡啶-6’-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸2,2-二曱基丙酯； 反·4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）吡啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3匕聯 吡啶-6·-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸己酯； 反-4-[1-(6-{[4-(二氣甲基）0比π定-2-基]胺基}-4-曱基-2,3'-聯 吡啶-6’-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸庚酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）吡啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3'-聯 吡啶-6'-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸辛酯； 反·4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）吡啶-2-基]胺基}-4-甲基-2,3’-聯 吡啶-6'-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸環己酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）》比啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3·-聯 0比0定_ 61 -基）-1 -經乙基]環己烧曱酸四氣-2 Η、旅喃-4 -基醋， 反-4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）°比啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3’-聯 吡啶-6’-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸環己基曱酯； 163797.doc -22- ⑧ 201249829 反-4-[l-(6-{[4-(二氟甲基）吡啶·2·基]胺基}·4甲基_2,3，-聯 吡啶-6’-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸2_甲氧基乙酯； 反-4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）吡啶·2_基]胺基卜4_甲基_2,3,聯 吡啶-6’-基）-1_羥乙基]環己烷甲酸2_(2·乙氧基乙氧基）乙 酯； 反-4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）吡啶_2·基]胺基}_4_曱基_2,3,_聯 。比咬-6’-基）-i-羥乙基μ裒己烷曱酸2_曱氧基_2_側氧基乙 酯； 反-4-[1_(6-{[4-(二氟曱基）〇比啶-2-基]胺基}-4-曱基_2,3，_聯 °比°定-6’·基）-丨-羥乙基]環己烷曱酸2-(二曱基胺基）_2·側氧 基乙S旨； 反_4_[1-(6-{[4-(二氟曱基）吡啶-2-基]胺基卜4·甲基·2,3，·聯 °比咬-6’·基）-1-羥乙基]環己烷甲酸2-(嗎啉-4-基）乙酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）吡啶-2-基]胺基}-4-甲基_2,3，_聯 °比咬-6’_基）-1-羥乙基]環己烷甲酸2-(二甲基胺基）乙酯； 反_4-[1_(6-{[4·(二氟甲基）吡啶-2-基]胺基}_4_曱基_2,3|-聯 °比咬-6，-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸（5-曱基-2-側氧基-1，3-二 氧雜環戊烯_4_基）甲酯； 反-4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）吡啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3，-聯 吨咬-6'-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸[(乙氧基羰基）氧基]曱 酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）吡啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3'-聯 °比咬-6'-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸{[(丙-2-基氧基）羰基]氧 基}甲酯； 163797.doc •23- 201249829 反_4-[l-(6-{[4-(二貌甲基）0比咬基]胺基}·4·甲基_2,3,·聯 吼啶-6，·基）小經乙基]環己烷甲酸】_[(乙氧基幾基）氧基]乙 酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）吡啶_2•基]胺基}_扣甲基_2,3,聯 吡啶-6’-基）-1-羥乙基μ裒己烷甲酸^{[(丙]基氧基）羰基] 氧基}乙酯； 反_4-[1_(6-{[4-(二氟甲基）吡啶_2_基]胺基卜扣甲基·2,3·-聯 吡啶-6’-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸1-{[(環己氧基）羰基]氧 基}乙酯； 反-4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）吡啶_2_基]胺基卜4甲基_2 3,聯 。比啶-6’-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸（乙酿氧基）曱酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）吡啶_2_基]胺基卜4_曱基_2,3，_聯 "比咬-6'-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸[(2,2_二曱基丙醯基）氧 基]曱酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）吡啶_2_基]胺基}_4-甲基_2,3'_聯 。比咬-6'-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸ι_(乙醯氧基）乙酯； 反-4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）吡啶_2_基]胺基卜4-曱基-2,3'-聯 °比°定-6'-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸^[(2-甲基丙醯基）氧基] 乙酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）0比啶_2_基；j胺基}_4_曱基_2,3'_聯 。比啶-6·-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸2_(乙醯氧基）乙酯； 反-4_[1-(6-{[4-(二氟甲基）0比啶_2_基]胺基卜4-甲基-2,3，-聯 。比啶-6'-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸甲酯；及 1-(6-{[4-(二氟曱基）吡啶_2_基]胺基卜4·甲基_2,3，_聯吡啶_ 163797.doc •24· ⑧ 201249829 6’·基）-1-[反-4·(羥甲基）環己基]乙醇。 在本申凊案中’除非另有說明，否則各術語如下文所定 義： 疋 「「烧基」係指具有指定數目碳原子之直鏈或分支鏈烴 基。烷基」之實例包括（但不限於）甲基、乙基、 異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、正戍基、里戍二 其類似基團。 /、戊基及 「芳基」係指包含約6至約14個碳原子、較佳心至約1〇 個碳^子之芳族單環或多環H實例包括苯基及蔡基。 石反％」係指非芳族飽和或部分不飽和單環，其中所有 環原子均為碳且環為分離的或與一個或兩個該環或笨環稠 σ (包括鄰稠合、螺稠合及橋聯）^在多環碳環情況下 接點可在任何環上。碳環之實例包括(但不限於)環丙基、 環丁基、環戊基、環己基、環己料、環庚基、環 基、雙環[3.3.0]辛院、節滿、雙環[3 3 ι]壬院、十氣蔡、 四氫萘、螺[3.3]庚烷及雙環[31〇]己烷。 「環烧基」係、指含有指定數目環碳原子且無雜原子之飽 和環。類似地，術語％環烧基」係指具有3至 原子之飽和％。適用於本發明之例示性「環貌基」包括 (但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 「鹵素」或「_基」係指氟、氣、漠或職。 「函烧基」係指其個且至多所有氫原子由_素置換 之如上文所定義之烧基；㈣係如本文中所定義。類似 地’「氟烷基」係指其中」個且至多所有氫原子由氟置換之 163797.doc -25- 201249829 如上文所疋義之烷基。適用於本發明之該等分支鏈或直鏈 鹵烷基之實例包括(但不限於)獨立地經一或多個鹵基(例如 氟、氣、漠及蛾）取代之甲基、乙基、丙基、異丙基、異 丁基及正丁基。「_烧基」之實例包括（但不限於）氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基、i-氟乙基、2氟乙基、2,2·二氟乙 基、2,2,2-三氟乙基及全氟正丙基。 經烧基」係指其中各碳原子上之i個氳可由經基置換 之如上文所定義之烷基J羥烷基」之實例包括（但不限於） 經曱基、羥乙基、異丙醇、丙-丨，2_二醇。 「雜％」或「雜環基」係指具有3至1〇個環原子、較佳5 至1 0個％原子之非芳族飽和單環或多環系統，其中環系統 中之一或多個原子為除碳以外的元素，例如氮、氧或硫 (單獨或組合環系統中不存在相鄰氧及/或硫原子。當雜 環含有環氮時，雜環基可經由環碳或氮原子連接至分子之 其餘部分。雜環基中之氮或硫原子可視情況氧化為相應N_ 氧化物、S-氧化物或s，s-二氧化物。雜環基環之實例包括 (但不限於）氮雜環丁烧基、η底咬基、η比哈咬基、旅唤基、 嗎啉基、硫代嗎啉基、噻唑啶基、1‘二噁烷基、四氫呋 靖基、四氫噻吩基、十氩喹啉基及其類似基團。 「雜芳基」意謂具有5至14個環原子、較佳5至1 〇個環原 子之芳族單環或多環系統，其中一或多個環原子為除碳以 外的元素，例如氮、氧或硫（單獨或組合)。雜芳基之氮原 子可視情況氧化為相應的Ν-氧化物。合適雜芳基之非限制 性實例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘴咬基、 163797.doc •26· 201249829 °比咬酮（包括N上經取代之吡啶酮）、異噁唑基、異噻唑 基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、呋咕基、吡咯基、吡唑 基、二唑基、1，2,4-。塞二唑基' η比嗪基、嗓嗪基' 喹喏琳 基、酞嗪基、羥吲哚基、吡唑并[i，5_a]嘧啶基、咪唑并 [l，2-a]吡啶基、咪唑并噻唑基、吲唑基、苯并呋咕 基、吲哚基、氮雜吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹 啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶 基、°比咯并η比啶基、咪唑并„比啶基、異喹啉基、嗉啶基、 苯并氮雜吲哚基、1，2,4-三嗪基、苯并噻唑基及其類似基 團。術語「雜芳基」亦係指部分飽和雜芳基部分，例如四 氫異喹琳基、四氫哇淋基及其類似基團。 如醫藥組合物中之術語「組合物」意欲涵蓋包含活性成 刀及組成载劑之惰性成分（醫藥學上可接受之賦形劑）之產 物，以及由任何兩種或兩種以上成分之組合、複合或聚 集，或由-或多種成分之解離，《由一或多種成分之其他 類型之反應或相互作用直接或間接產生之任何產物。因 此，本發明之醫藥組合物涵蓋由混合式丨化合物及醫藥學 上可接受之賦形劑產生之任何組合物。 如本文中所用’術語「視情況」意謂隨後描述之事件可 能發生或可能不發生，且包括發生之事件及不發生之事 件。 如本文中所用’術語「經—或多個基團取代」係指用所 述取代基進行之取代，除非明錢明取代基數目，否則均 可進行多種程度之取代（至多可用相同或不同取代基置換 163797.doc -27- 201249829 所有氫原子）。當未明確說明取代基數目時，意欲存在一 或多個取代基。 各變數係在每次其出現於一般結構式定義中時獨立地定 義。舉例而言，當「z」環上存在一個以上取代基時，各 取代基係在每次出現時獨立地選擇且各取代基可與其他取 代基相同或不同。 符號「（CH2)^」意謂存在或不存在亞曱基。 術語「Syk抑制劑」用於意謂抑制Syk酶之化合物。 術s吾「Syk介導性疾病」或「由Syk活性異常介導之病症 或疾病或病狀」用於意謂由Syk激酶機制介導或調節之任 何疾病病況。該等疾病病況可包括發炎性、過敏性及自體 免疫疾病，例如哮喘、慢性阻塞性肺病（c〇PD)、成人呼 吸窘迫症候群（ARDS)、潰瘍性結腸炎、克隆氏病、支氣 管炎、皮炎、過敏性鼻炎、牛皮癬、硬皮病、蓴麻疹、類 風濕性關節炎、多發性硬化、癌症、Ηΐν及狼瘡，尤其為 哮喘、慢性阻塞性肺病（C0PD)、成人呼吸窘迫症候群 (ARDS)、過敏性鼻炎及類風濕性關節炎。 如本文中所用，「本發明化合物」意謂式丨化合物或其 鹽、溶劑合物或生理學功能衍生物。 如本文中所用，術語「溶劑合物」係指由溶質（本發明 中，式I化合物或其鹽）及溶劑形成之可變化學計量之複合 物。為達成本發明之目的，該等溶劑可不干擾溶質之生物 活性。合適溶劑之實例包括（但不限於）水、丙酮、曱醇、 乙醇及乙酸。所用溶劑較佳為醫藥學上可接受之溶劑。合 163797.doc -28- 201249829 適醫藥學上可接受之溶劑之實例包括水、乙醇及乙酸。溶 劑最佳為水。 如本文中所用，術語「生理學功能衍生物」係指活體内 轉化以產生式I化合物或該化合物之醫藥學上可接受之 鹽、水合物或溶劑合物之化合物（例如藥物前驅體）^可藉 由各種機制（例如藉由代謝或化學過程）進行轉化，例如經 血液中之水解進行。前藥為該等衍生物且前藥之用途之論 述由 Τ. Higuchi及 w. Stella, 「Pro-drugs as Novel Delivery
Systems」’ A.C.S. Symposium Series，第 14卷及Bioreversible Carriers in Drug Design, Edward B. R0che編，American
Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987 提 供。 式I化合物可具有以一種以上形式結晶之能力（稱為多形 現象之特徵），且應瞭解該等多晶形式（「多晶型物」）屬於 式I之範疇。多形現象通常可作為對溫度或壓力或其兩者 之變化之反應發生且亦可由結晶過程之變化引起。可藉由 此項技術中已知的各種物理特徵（諸如χ射線繞射圖、溶解 度及熔點）區分多晶型物。 式I化合物可含有不對稱或對掌性中心且因此以不同立 體異構形式存在。預期幻化合物之所有立體異構形式以 及其混合物（包括外消旋混合物）構成本發明之部分。可藉 由熟習此項技術者熟知的方法基於非對映異構體之物理化 學差異將非對映異構混合物分離為其個別非對映異構體， 例如藉由層析及/或分步結晶。可藉由與合適光活性化合 163797.doc •29- 201249829 物（例如對掌性助劑，諸如對掌性 ,A/r ,, ,, 吁a旲夏酸氣化物 (M〇sher s acid chloride))反應將對映異構現合物 對映異構混合物，分離非對映異構體且將個別非對映= 體轉化（例如水解）為相應的純對映異構體來分 、 體。亦可藉由使用具有對掌性固定相之 、、、構 對映異構體。此外，-此式！化人物τ发 層析來分離 一式化σ物可為滞轉異構體（例如 經取代之聯芳基）且視為本發明之部分。 亦應注意’式I化合物可形成互變異構體。應瞭解，本 發明化合物之所有互變異構體及互變異構體之混合物均包 2於本發明化合物之範缚内…些本文中插述之化合物含 稀系雙鍵，且除非另有說明，否則意欲包括㈣何異構 體及Ζ幾何異構體。 儘管上文已大體上關於各變數單獨列出各變數之實施 例，但本發明亦包括式Ϊ中之若干或每一實施例係選自以 =出之實施例中之每一者之彼等化合物。因此，本發明 意欲包括各變數之實施例之所有組合。 轉明化合物可呈醫藥學上可接受之塗形式及/或可以 醫樂學上可接受之鹽形式投與。關於合適鹽之評述，參見 Berge等人 ’ J. Pharm. Sci 1977,牴 119。通常本發明 之鹽為醫藥學上可接受之鹽。由術語「醫藥學上可接受之 涵蓋之鹽係指本發明化合物之無毒性鹽。合適的醫藥 予上可接党之鹽可包括酸加成鹽或鹼加成鹽。 λ醫藥學上可接受之酸加成鹽可藉由視情況在合適溶劑 "有機'合劑）中使式1化合物與合適無機酸或有機酸（諸 163797.doc ⑧ •30- 201249829 如氫溴酸、鹽酸、硫酸、确酸、填酸、丁二酸、順丁浠二 酸、甲酸'乙酸、丙酸、反丁烯二酸、檸檬酸、酒石酸、 乳酸、苯曱酸、水楊酸、麩胺酸、天冬胺酸、對曱苯磺 酸、苯磺酸、曱烷磺酸、乙烷磺酸、萘磺酸（諸如2-萘磺 酸）或己酸）反應產生鹽來形成’其通常例如藉由結晶及過 濾進行分離。式I化合物之醫藥學上可接受之酸加成鹽可 包含或可為例如氩溴酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷 酸鹽、丁二酸鹽、順丁稀二酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、丙酸 鹽、反丁稀二酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、苯甲 酸鹽、水楊酸鹽、麵胺酸鹽、天冬胺酸鹽、對曱苯績酸 鹽、苯磺酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、萘磺酸鹽（例 如2-萘續酸鹽）或己酸鹽。 可藉由使式I化合物與合適的無機鹼或有機鹼反應形成 邊藥學上可接受之驗鹽。來源於無機驗之鹽包括鋁鹽、錢 鹽、#5鹽、銅鹽、三價鐵鹽、亞鐵鹽、鐘鹽、鎂鹽、三價 錳鹽、二價錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽及其類似鹽。尤其較 佳為銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽及鈉鹽。來源於醫藥學上可 接受之有機無毒鹼之鹽包括以下各者之鹽：一級胺、二級 胺及三級胺、經取代之胺（包括天然存在之經取代之胺）、 環胺及驗性離子交換樹脂，諸如精胺酸、甜菜驗、咖啡 因、膽鹼、N，N，-二苯曱基乙二胺、二乙胺、2_二乙基胺基 乙醇、2_ 一甲基胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎 啉、N_乙基哌啶、還原葡糖胺（glucamine)、葡糖胺 (glUC〇Samine)、組胺酸 '海卓胺（hydrabamine)、異丙胺、 163797.doc •31 · 201249829 旅啶、聚胺樹脂、普 二乙胺、三曱胺、三 離胺酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗓、 魯卡因（procaine)、嘌呤、可可鹼、 丙胺、緩血酸胺及其類似物。 亦可使用其他非醫藥學上可垃典十碰 宋干上7接受之鹽（例如草酸鹽或三 氟乙酸鹽）’例如用於分離本發明化合物，且其包括於I 發明之範内。 幻化合物之所有可能的化學計量及非化學計量形式均 包括於本發明之範疇内。 在式I化合物中，原子可呈現其天然同位素豐度或一 或多個原子可以具有相同原子序數但原子質量或質量數不 同於通常在自然界中發現之原子質量或質量數的特定同位 素人工增濃。本發明意欲包括通式工化合物之所有合適同 位素變體。舉例而言，氫(„)之不同同位素形式包括九㈣ 及氣（2H)。九為在自然界中發現的主要的氣同位素。進行 氘增濃可獲得某些治療優點，諸如增加活體内半衰期或降 低劑量需求，或可提供適用作用於生物樣品表徵之標準的 =合物。可使用適當同位素增濃試劑及/或十間物藉由熟 習此項技術者熟知的習知技術或藉由與本文中之流程及實 例中所描述類似之方法在無過度實驗情況下製備通式I之 同位素增濃化合物。 咸信式I化合物及其鹽、溶剤合物及生理學功能衍生物 為Syk活性抑制劑，且因此可能有效治療與Syk活性異常相 關之疾病及病狀。 在某些實施例中，式1化合物為Syk活性抑制劑之前藥， 163797.doc ⑧ -32· 201249829 且因此可能有效治療與Syk活性異常相關之疾病及病狀β 式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥組合物可用 於治療或預防多種由脾酪胺酸激酶（Syk)介導之病狀或疾 病。該等病狀及疾病包括（但不限於）：（i)關節炎，包括類 風濕性關節炎、青少年關節炎、牛皮癖性關節炎及骨關節 炎，（2)哮喘及其他阻塞性氣管疾病’包括慢性哮喘、遲發 性哮喘、氣管過度反應、支氣管炎、支氣管哮喘、過敏性 哮喘、内因性哮喘、外因性哮喘、塵埃性哮喘、成人呼吸 窘迫症候群、復發性氣管阻塞及慢性阻塞肺病（包括肺氣 腫）；（3)自體免疫疾病或病症’包括稱為單器官或單細胞 型自體免疫病症之疾病或病症，例如橋本甲狀腺炎 (Hashimoto's thyroiditis)、自體免疫溶血性貧血、惡性貧 血伴自體免疫萎縮性胃炎、自體免疫腦脊髓炎、自體免疫 睪丸炎、古巴士德氏病（Goodpasture’s disease)、自體免疫 血小板減少症（包括特發性血小板減少性紫癜）、交感性眼 炎、重症肌無力、格雷夫斯氏病（Graves' disease)、原發性 膽汁性肝硬化、慢性侵襲性肝炎、潰瘍性結腸炎及膜性腎 絲球體病變；稱為涉及全身自體免疫病症之病症，例如全 身性紅斑狼瘡、免疫血小板減少性紫癜、類風濕性關節 炎、休格連氏症候群（Sj0gren’s syndrome)、萊特爾氏症候 群（Reiter’s syndrome)、多肌炎-皮肌炎、全身性硬化、結 節性多動脈炎、多發性硬化及大皰性類天疱瘡；及其他可 能基於B細胞（體液性）或基於T細胞之自體免疫疾病，包括 克甘症候群（C〇gan’s syndrome)、僵直性脊椎炎、韋格納氏 163797.doc 33- 201249829 肉芽腫（Wegener’s granulomatosis)、自體免疫脫髮、I型或 幼發型糖尿病及甲狀腺炎；（4)癌症或腫瘤，包括消化道/ 胃腸道癌症、結腸癌、肝癌、皮膚癌（包括肥大細胞腫瘤 及鱗狀細胞癌）、乳癌及乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋 巴瘤及白血病（包括（但不限於）急性骨髓性白血病、慢性骨 髓性白血病、套細胞淋巴瘤、NHL B細胞淋巴瘤（例如前驅 性B-ALL、邊緣區B細胞淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、 彌漫性大B細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma)、縱隔大B細胞淋巴瘤）、霍奇金淋巴瘤 (Hodgkin lymphoma)、NK 及 T 細胞淋巴瘤；TEL-Syk 及 ITK-Syk融合引發之腫瘤）、骨趙瘤（包括多發性骨髓瘤）、 骨趙增生病症、腎癌、肺癌、肌肉癌、骨癌、膀耽癌、腦 癌、黑素瘤（包括口腔黑素瘤及轉移性黑素瘤）、卡堡氏肉 瘤（Kaposi’s sarcoma)、增生性糖尿病性視網膜病及與血管 生成有關之病症（包括實體腫瘤）及胰臟癌；糖尿病，包 括I型糖尿病及糖尿病併發症；（6)眼部疾病、病症或病 狀’包括眼部自體免疫疾病、角膜結膜炎、春季結膜炎、 葡萄膜炎（包括與白塞氏病（Behcet’s disease)相關之葡萄膜 炎及晶狀體誘發之葡萄膜炎）、角膜炎、疱療性角膜炎、 圓錐形角膜炎、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼天疱 瘡、莫倫氏潰瘍（Mooren's ulcer)、鞏膜炎、格雷夫氏眼病 (Grave’s ophthalmopathy)、沃格特·小柳原田症候群（v〇gt_ Koyanagi-Harada syndrome)、乾性角膜結膜炎（乾眼症）、 小水皰、虹膜睫狀體炎、類肉瘤病、内分泌性眼病、交感 163797.doc .34. ⑧ 201249829 性眼炎、過敏性結膜炎及眼部新血管生成；（7)腸部炎症、 過敏或病狀，包括克隆氏病（Crohn，s disease)及/或潰瘍性 結腸炎、炎症性腸病、乳糜瀉、直腸炎、嗜伊紅血球胃腸 炎及肥大細胞增多症；（8)神經退化性疾病，包括運動神經 兀病、阿茲海默氏病（Alzheimer，s disease)、帕金森氏病 (Parkinson's disease)、肌萎縮性側索硬化、亨廷頓氏病 (Huntington’s disease)、大腦缺血，或由創傷性損傷撞 擊、麩胺酸鹽神經毒性或缺氧引起之神經退化性疾病；中 風引起之缺血性/再灌注損傷、心肌缺血、腎缺血、心臟 病發作、心臟肥大、動脈粥樣硬化及動脈硬化、器官缺 氧；（9)血小板凝集及與血小板活化相關或由血小板活化引 起之疾病，諸如動脈硬化、血栓症、内膜增生及血管損傷 後再狹窄；（10)與心血管疾病相關之病狀，包括再狹窄、 急性冠狀動脈症候群、心肌梗塞、不穩定型心絞痛、難治 性心絞痛、溶血栓療法後或冠狀動脈血管成形術後發生之 阻塞性冠狀動脈血栓、血栓介導之腦血管症候群、栓塞性 中風、血栓性中風、短暫性缺血性發作、靜脈血栓形成、 深層靜脈栓塞、肺栓塞、凝血病、散播性血管内凝血、血 栓性血小板減少性紫癜 '阻塞性血栓血管炎、與肝素誘發 之血小板減少症相關之血栓m與體外循環相關之血 栓併發症、與設備使用（諸如心臟或其他血管内導管插入 術、主動脈内球囊泵、動脈内支架或心瓣膜)相關之血栓 併發症、需要安裝假體裝置之餘，及其類似疾病；⑴) 皮膚疾病、病狀或病症，包括異位性皮炎、濕疹、牛皮 163797.doc •35- 201249829 癬、硬皮病、瘙癢及其他痕癢病狀；（12)過敏反應，包括 過敏症、過敏性鼻炎、過敏性皮炎、過敏性蓴麻疹、血管 性水腫、過敏性哮喘或對昆蟲咬傷、食物、藥物或花粉之 過敏反應；（13)移植排斥反應’包括胰島移植排斥反應、 骨髓移植排斥反應、移植物抗宿主疾病、器官及細胞移植 排斥反應（諸如骨髓、軟骨、角膜、心臟、椎間盤、胰 島、腎、肢體、肝、肺、肌肉、肌母細胞、神經、騰臟、 皮膚、小腸或氣管及異種移植）；（14)低度疤痕形成，包括 硬皮病、纖維化增加、瘢痕瘤、手術後疤痕、肺纖維化、 血管痙攣、偏頭痛、再灌注損傷及心肌梗塞後症候群。 因此，本發明提供式I化合物及其鹽、溶劑合物及生理 學功能衍生物’其係用於療法且尤其用於治療由Syk活性 異常介導之疾病及病狀。Syk活性異常在本文中係指任何 偏離特疋哺乳動物個體中預期之正常Syk活性之Syk活性。 Syk活性異常可呈例如活性異常增加或Syk活性時序及/或 控制失常形式。因此該活性異常可由例如蛋白激酶之過度 表現或突變（引起異常或不受控制的活化）引起。 在另一實施例中，本發明係關於調控、調節或抑制Syk 以預防及/或治療與Syk活性失調有關之病症之方法。 在另一實施例中，本發明提供一種治療罹患由Syk活性 介導之病症之哺乳動物的方法，其包含投與該哺乳動物有 效量之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或 生理學功能衍生物。 在另一實施例中，本發明提供化合物或其醫藥學上 163797.doc -36 - 201249829 可接受:之鹽或溶劑合物或其生理學功能衍生物之用途，其 係用於製備用於治療由Syk活性介導之病症之藥劑。 在另一實施例中，該由Syk活性介導之病症為哮喘。在 另一實施例中，該病症為類風濕性關節炎。在另一實施例 中，该病症為癌症。在另一實施例中，該病症為眼部結膜 炎。 本發明之另一態樣提供一種治療由Fc受體信號傳導級聯 (包括FceRI及/或FcgRI介導之脫粒）引起或與卜受體信號傳 導級聯相關之疾病的方法，其係作為治療或預防以該等 爻體信號傳導級聯或脫粒之化學介體之釋放或合成為特 徵、由該等Fc受體信號傳導級聯或脫粒之化學介體之釋放 或合成所引起及/或與該等Fc受體信號傳導級聯或脫粒之 化學介體之釋放或合成相關之疾病的治療方法。此外，已 知Syk在基於免疫酪胺酸之活化基元（ITAM)信號傳導、B 細胞受體信號傳導、T細胞受體信號傳導中扮演關鍵作用 且為嗜中性白血球中整合素β(1)、β(2)及β(3)信號傳導之必 需組分。因此’本發明化合物可用於調控Fc受體、 ITAM、B細胞受體及整合素信號傳導級聯以及經該等信號 傳導級聯引發之細胞反應。可調控或抑制之細胞反應之非 限制性實例包括呼吸爆發（reSpiratory burst)、細胞黏著、 細胞脫粒、細胞輔展、細胞遷移、吞嗤作用、妈離子通 量、血小板凝集及細胞成熟。 在用於療法時’儘管式I化合物以及其鹽、溶劑合物及 生理學功能衍生物可呈未經加工之化學物形式投與，但亦 163797.doc •37· 201249829 可依醫藥組合物形式呈現活性成分。因此，本發明進—步 提供一種醫藥組合物，其包含式I化合物及其鹽、溶劑合 物及生理學功能衍生物以及一或多種醫藥學上可接受之載 劑、稀釋劑或賦形劑。式I化合物及其鹽、溶劑合物及生 理學功能衍生物係如上文所描述。載劑、稀釋劑或賦形劑 在與調配物中之其他成分相容及對其接受者無害方面必須 為可接受的。根據本發明之另一態樣，亦提供一種製備醫 藥組合物之方法，其包括混合式Ϊ化合物或其鹽、溶劑合 物及生理學功能衍生物與一或多種醫藥學上可接受之載 劑、稀釋劑或賦形劑。 本發明之醫藥組合物可依每單位劑量含有預定量活性成 分之單位劑型呈現。視所治療之病狀、投藥途徑及患者年 齡、體重及狀況而定，該單位可含有例如5叫至g、較佳 1 mg至700 mg、更佳5 „^至1〇〇 mg之式j化合物。因此， 可每天投與該等單位劑量丨次以上。較佳單位劑量組合 為含有如上文所描述之日劑量或亞劑量（用於每天丨次以 投藥）或其適當部分之活性成分之組合物。此外，可由 劑學技術中熟知的任何方法製備該等醫藥紐合物。 本發明醫藥組合物適宜由任何合適途徑投與，例如藉 經口（包括經頰或經舌下）、經直腸、局部、吸入、經鼻 ，.星眼或非經腸（包括靜脈内及肌肉内）途徑投與。該等組/ 物可由藥劑學技術中任何已知方法製備，例如藉由使活，丨 成分與載劑或賦形劑締合1型包括錠劑、糖讀、分負 液、懸浮液、溶液 '膠囊、乳膏劑、軟素劑、氣霧劑幻 163797.doc ⑧ -38- 201249829 類似物。 在另一實施例中，本發明提供一種適宜藉由經口途徑投 與以用於治療例如類風濕性關節炎之醫藥組合物。 在另一實施例中，本發明提供一種適宜藉由經鼻途徑投 與以用於治療例如過敏性鼻炎之醫藥組合物。 在另一實施例中，本發明提供一種適宜藉由吸入途徑投 與以用於治療例如哮喘、COPD或ARDS之醫藥組合物。 在另一貫施例中，本發明提供一種適宜藉由經眼途徑投 與以用於治療眼部疾病（例如結膜炎）之醫藥組合物。 在另一實施例中，本發明提供一種適宜藉由非經腸（包 括靜脈内）途徑投與以用於治療例如癌症之醫藥組合物。 適宜經口投與之本發明之醫藥組合物可以離散單元形式 呈現，諸如膠囊或錠劑；散劑或顆粒劑；於水性或非水性 液體中之浴液或懸浮液；可食用泡沫狀物或攪拌物；或水 包油液體乳液或油包水液體乳液。 舉例而言，對於錠劑或膠囊形式之經口投藥，活性藥物 組分可與口服、無毒性醫藥學上可接受之惰性載劑（諸如 乙醇、甘油、水及其類似物）組合。藉由使化合物粉碎至 合適精細尺寸且與經類似粉碎之醫藥載劑（諸如可食用碳 水化合物，例如澱粉或甘露糖醇）混合來製備散劑。亦可 存在調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。 υ藉由如上文所描述製備粉末混合物且填充成形明膠殼來 裝備膝囊。可在填充操作前向粉末混合物中添加滑動劑及 肩/月劑’諸如膠態二氧化石夕、滑石、硬脂酸鎮、硬脂酸的 163797.doc •39· 201249829 或固體聚乙二醇。亦可添加崩解劑或增溶劑（諸如瓊脂、 碳酸妈或碳酸鋼）以改良攝取膠囊時之藥劑可用性。 此外，當需要或必需時，合適的黏合劑'潤滑劑、崩解 劑及著㈣亦可併人混合物中。合適的黏合劑包括殿粉、 明膠、天然糖（諸如葡萄糖或卜乳糖）、玉米甜味劑、天然 及合成膠（諸如阿拉伯膠、黃蓍或«酸鈉）、緩甲基纖維 素、聚乙一醇、躐及其類似物。該等劑型中所用潤滑劑包 括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉及其 類似物。崩解劑包括（但不限於）殿粉、甲基纖維素、壤 脂、膨潤土、三仙膠及其類似物。舉例而言，#由製備粉 末混合物’粒化或結塊，添加潤滑劑及崩解劑且壓製成錠 劑來調配錠劑。藉由使經適當粉碎之化合物與如上文所描 述之稀釋劑或驗及視情況選用之黏合劑（諸如缓甲基纖維 素、海藻酸鹽、明膠或聚乙烤吼略㈣）、溶解延遲劑(諸 如石蠟)、再吸收促進劑(諸如四級鹽)及/或吸收劑(諸如膨 潤土、高^土或磷酸二鈣)混合來製備粉末混合物。可藉 由用黏合劑（諸如糖毁、澱粉糊、阿拉伯膠漿（acadi0a mucUage)或纖維素或聚合材料之溶液）濕潤且迫使通過篩 網而將粉末混合物粒化。作為粒化之替代方法，可使粉末 混合物通過f㈣且所得物為破碎成顆粒之非完全成形塊 狀物，助於添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油來 潤滑顆粒，以防止黏著至錠劑成型模頭。接著㈣滑之混 合物壓縮為錠劑。本發明化合物亦可與易流動惰性載劑組 合，且不經過粒化或結塊步驟即直接壓縮為錠劑。可提供 163797.doc ，4〇. ⑧ 201249829 由密封蟲膠塗層、糖或聚合材料塗層及拋光蠟塗層組成之 透明或不透明保護塗層。可向該等塗層中添加染料以區分 不同單位劑量。 口服液體（諸如溶液、糖漿及酏劑）可製備為單位劑型使 得指定量劑型含有預定量化合物。可藉由使化合物溶解於 經適當調味之水溶液中來製備糖漿，且可經由使用無毒醇 性媒劑製備酏劑。可藉由使化合物分散於無毒媒劑中來調 配懸浮液。亦可添加增溶劑及乳化劑（諸如乙氧基化異硬 脂基醇及聚氧乙烯山梨糖醇醚）、防腐劑、香味添加劑（諸 如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其他人工甜味劑）及其類 似物。 適當時可將用於經口投與之單位劑量組合物微囊封。舉 例而。亦了藉由用聚合物、躐或其類似物塗佈顆粒物質 或將顆粒物質嵌入聚合物、蠟或其類似物中來製備用於長 期或持續釋放之調配物。 式I化合物及其鹽、溶劑合物及生理學功能衍生物亦可 以脂質體傳遞系統（諸如單層小微脂粒、單層大微脂粒及 多層微脂粒）形式投與。脂質體可由多種磷脂（諸如膽固 醇、硬脂基胺或磷脂醯膽鹼）形成。 亦可藉由使用單株抗體作為個別載劑（化合物分子與其 偶口）來傳遞式I化合物及其鹽、溶劑合物及生理學功能衍 生物化合物亦可與作為可靶向藥物載劑之可溶性聚合物 偶σ省等聚合物可包括經軟脂醯基殘基取代之聚乙烯吡 各啶酮哌喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯醯胺酚、聚羥 163797.doc -41 · 201249829 基乙基天冬醯胺酚或聚氧化乙烯聚離胺酸。此外，化合物 可與一種適用於實現藥物之控制釋放之生物可降解聚合物 (例如聚乳酸、聚ε-己内醋、聚經基丁酸、聚原酸醋、聚縮 搭、聚二氫哌喃、聚氰基丙烯酸酯及水凝膠之交聯或兩性 嵌段共聚物）偶合。 用於吸入投藥之劑型宜調配為氣霧劑或乾燥粉末。 對於適用於及/或適宜吸入投藥之組合物，式j之化合物 或鹽較佳呈粒度減小形式（particle-size-reduced form)，且 更佳藉由或可由微米尺寸化獲得尺寸減小形式。尺寸減小 (例如微米尺寸化）化合物或鹽或溶劑合物之較佳粒度係由 約0.5微米至約1〇微米（例如使用雷射繞射量測）之值定 義。 足 v 〜、认市j J 5>古性物質於！ 藥學上可接受之水性或非水性溶劑中形成之溶液或微㈣ 浮液。氣霧劑調配物可依單劑量或多劑量之無菌形式呈天 於密封容器中，該密封容器可採用濾筒形式或可再=充1 供霧化裝置或吸入器使用《或者，密封容器可為整體式> ，裝置，諸如計晝在纟器内含物用盡後即廢棄之配備^ 量閥之單次劑量鼻吸入器或氣霧劑分配器（定劑量吸〉 器）。 當劑型包含氣霧劑分配器時，其較祛冬古 、 权住3有合適的加壓 進劑，諸如壓縮空氣、二氧化碳或有機推 < ΗΊ，绪如氫‘ 石反（HFC)。合適的HFC推進劑包括1，1 ! 2 3 1 <5 ，，，，，'3·七氟丙烷^ 1,1，1，2-四氟乙烷。氣霧劑劑型亦可接 j稣用泵-霧化器形式 163797.doc -42« 201249829 加壓氣霧劑可含有活性化合物之溶液或懸浮液。此可能需 :併入其他賦形劑(例如共溶劑及/或界面活性劑)以改良懸 净液調配物之分散特徵及均質性。溶液調配物亦可能需要 添加共溶劑，諸如乙醇。亦可併入其他賦形劑調節劑，以 改良例如調配物之穩定性及/或口味及/或精細粒子質量特 徵（含量及/或分佈型態）。 對於適用於及/或適宜吸入投藥之醫藥組合物，醫藥組 合物較佳為乾燥粉末可吸人組合物。該組合物可包含粉末 基質諸如礼糖、葡萄糖、海藻糖、甘露糖醇或殿粉；式 I化合物或其鹽或溶劑合物（較佳呈粒度減小形式，例如呈 微米尺寸化形式）；及視情況選用之效能調節劑，諸如L_ 白胺酸或另一種胺基酸及/或硬脂酸之金屬鹽，諸如硬脂 酸鎂或硬脂酸鈣。乾燥粉末可吸入組合物較佳包含乳糖與 式I化δ物或其鹽之乾燥粉末摻合物。乳糖較佳為乳糖水 &物（例如乳糖單水合物）及/或較佳為吸入級及/或精細級 (fine-grade)乳糖。乳糖之粒度較佳界定為9〇%或9〇%以上 (以重量計或以體積計）乳糖粒子之直徑小於丨〇〇〇微米（例如 10-1000微米，例如30_1000微米），及/或50%或5〇%以上乳 糖粒子之直徑小於500微米（例如10_500微米）。乳糖之粒度 更佳界定為90°/。或90%以上乳糖粒子之直徑小於300微米 (例如10-300微米’例如50-300微米），及/或50%或50%以 上乳糖粒子之直徑小於1 〇〇微米。乳糖之粒度視情況界定 為90%或90%以上乳糖粒子之直徑小於ι〇〇·2〇〇微米，及/或 50°/。或50%以上乳糖粒子之直徑小於40_70微米。較佳為約 163797.doc -43- 201249829 3%至約30%(例如約1〇%)(以重量計或以體積計）粒子之直 徑小於50微米或小於20微米。舉例而言但不作為限制，合 適的吸入級乳糖為E9334乳糖（10%精細度）(Borculo Domo Ingredients, Hanzeplein 25，8017 J D Zwolle，荷蘭）。 用於吸入投藥之醫藥組合物（尤其乾燥粉末可吸入組合 物）可視情況併入複數個縱向安裝於合適吸入裝置内部之 帶狀物或條帶中的密封劑量容器（例如含有乾燥粉末組合 物）中。容器視需要可破裂或可剝開，且可藉由經諸如 DISKUS®裝置（GlaxoSmithKline)之裝置吸入來投與一定劑 量之例如乾燥粉末組合物。其他乾燥粉末吸入器已為一般 技術者所熟知且許多該等裝置可自市場購得，其中代表性 裝置包括 Aerolizer® (Novartis)、AirmaxTM (IVAX)、 ClickHaler® (Innovata Biomed)、Diskhaler® (GlaxoSmithKline)、 Accuhaler (GlaxoSmithKline)、Easyhaler® (Orion Pharma)、 EclipseTM (Aventis)、FlowCaps® (Hovione)、Handihaler® (Boehringer Ingelheim)、Pulvinal® (Chiesi)、Rotahaler® (GlaxoSmithKline)、SkyeHalerTM4CertihalerTM (SkyePharma)、 Twisthaler® (Schering-Plough)、Turbuhaler® (AstraZeneca)、 Ultrahaler® (Aventis)及其類似物。 可使用適於眼用之賦形劑將用於經眼投藥之劑型調配為 溶液或懸浮液。 用於經鼻投藥之劑型宜調配為氣霧劑、溶液、滴劑、凝 膠或乾燥粉末。 適宜吸入投藥之醫藥組合物包括細粒粉劑或霧劑，其可 163797.doc • 44- ⑧ 201249829 藉助於多種類型之;t劑量加壓霧化器1霧器或吹藥器產 生。 對於適用於及/或適宜鼻内投藥之醫藥組合物，式〗化合 物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物可調西己為用於自流 體分配器傳遞之流體調配物。該等流體分配器可具有例如 分配喷嘴或分配喷口，在使用者對流體分配器之系機構施 力後，一定劑量之流體調配物經分配噴嘴或分配喷口分 配。該等流體分配器通常具有用於多個^劑量流體調配物 之儲集器，在連續泵致動後可對劑量進行分配。分配喷嘴 或喷口可經組態以插人使用者鼻孔以將流體調配物喷霧分 配至鼻腔令。上述類型之流體分配器描述且說明於w〇_A_ 2005/044354中，《全部内容以弓丨用的方式併人本文中。 分配器具有容納流體排放裝置之外殼，該流體排放裝置具 有安裝於用於容納流體調配物之容器上的壓縮泵。外殼具 有至^㈤可用手指操作之側桿，其可相對於外殼向内移 動以使外殼中之容器向上傳動，從而引起线行壓縮且將 一定劑量之調配物經外殼之鼻喷嘴抽運出果體（pump stem)。尤其較佳流體分配器具有w〇_a_2〇〇5/〇44354之圖 30-40中說明之一般類型。 X下為本發明化合物之代表性醫藥劑型之實例： mg/ml 10 5.0 0.5 可注射懸浮液（I.M.) 式I化合物 曱基纖維素
Tween 80 163797.doc •45- 201249829 苯甲醇 氣化苯甲烴銨 注射用水，使總體積達到1 ml 錠劑 式I化合物 微晶纖維素 聚維酮 預膠凝澱粉 硬脂酸鎂 膠囊 式I化合物 乳糖粉末 硬脂酸鎂 吸入氣霧劑 式I化合物 油酸 乙醇 HFA 227(1,1，1,2,3,3,3-七氟丙烷） 乾燥粉末吸入氣霧劑 式I化合物 乳糖 9.0 1.0 毫克/鍵劑 25 415 14.0 43.5 2.5 500 毫克/膠囊 25 573.5 600 每劑量 100 meg 5 meg 1 mg 75 mg 每劑量 100 meg 12.5 mg 163797.doc -46- ⑧ 201249829 應瞭解，當本發明化合物與通常藉由吸人、靜脈内、經 口或鼻内途徑投與之其他治療劑組合投與時，所得醫藥組 合物可以相同途徑投與。 、’ 應瞭解’除上文特定提及之成分外，組合物可包括此項 技術中習知的與所述類型調配物有關的其他試劑，例如、商 用於經口投與之組合物可包括調味劑。 本發明化合物之治療有效量將視多種因素（包括例如動 物之年齡及體重、需要治療之確切病狀及其嚴重程度、調 :物性質及投藥途徑)而定且將最終由巡診醫師或獸醫決 定。然而，用於治療與Syk活性異常相關之疾病或病狀之 式1化合物之有效量將通常在每天每公斤接受者(哺乳動物) 體重5 至10〇 mg範圍内且更通常在每天每公斤體重$叫 至1〇 mg範圍内。此量可以每天單次劑量投與或更通常以 每天多次（諸如2次、3次、4次、5次或6次）亞劑量投與，該 等亞劑量之總和與總日劑量相同。可由式Σ化合物本身之 有效篁按比例確定其鹽或溶劑合物之有效量。 亡發明化合物及其鹽及溶劑合物及其生理學功能衍生物 可单獨使用或與其他詩治療與Syk活性異常相關之疾病 及病狀之治療劑組合使用。因此，本發明之組合療法包| 投與至少-種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑 合物或其生理學功能衍生物及使用至少—種其他醫藥活性 劑。式I化合物及其他醫藥活性劑可共同投與或單獨投 與’當單獨投與時’其可同時投與或以任何次序依序投 與。將選擇式I化合物及其他醫藥活性劑之量以及相對投 163797.doc -47· 201249829 藥時序以獲得所需組合治療作用。 對於治療發炎性疾病、類風濕性關節炎、牛皮癬、炎症 性腸病、COPD、哮喘及過敏性鼻炎，式I化合物可與一或 多種其他活性劑組合，諸如：（l)TNF-a抑制劑，諸如英利 昔單抗（infliximab)(Remieade®)、依那西普（etanercept) (Enbrel®)、阿達木單抗（adalimumab)(Hum.ira®)、赛妥珠 單抗（certolizumab pegol)(Cimzia®)及戈利木單抗 (golimumab)(Simponi®) ; (2)非選擇性 COX-I/COX-2 抑制 劑（諸如°比羅昔康（piroxicam)、雙氯芬酸（diclofenac)、丙 酸（諸如萘普生（naproxen)、氣比洛芬（flubiprofen)、非諾 洛芬（fenoprofen)、S同洛芬（ketoprofen)及布洛芬 (ibuprofen))、芬那 S旨（fenamate)(諸如甲芬那酸（mefenamic acid))、°引。朵美辛（indomethacin)、舒林酸（sulindac)、依託 度酸（etodolac)、阿紮丙酮（azapropazone)、二氫 °比 〇坐 _ (pyrazolone)(諸如苯基 丁氮酮（phenylbutazone))、水楊酸醋 (諸如阿斯匹靈（aspirin))) ; (3) COX-2抑制劑（諸如美洛昔 康（meloxicam)、塞内考昔（celecoxib)、洛菲考昔 (rofecoxib)、 瓦德考昔（valdecoxib)及依託考昔 (etoricoxib)) ; (4)其他用於治療類風濕性關節炎之藥劑， 包括曱胺0禁呤（methotrexate)、來氟米特（leflunomide)、柳 氮續胺 °比 °定（sulfasalazine)、硫 °坐嘌吟（azathioprine)、環抱 素（cyclosporin)、他克莫司（tacrolimus)、青黴胺 (penicillamine)、布西拉明（bucillamine)、阿克他利 (actarit)、咪嗅立賓（mizoribine)、氣苯紮利（lobenzarit)、 163797.doc -48· ⑧ 201249829 環索奈德（ciclesonide)、經基氯噎·（hydroxychloroquine)、 d-青黴胺、金硫基丁二酸鹽（aurothioinalate)、金諾芬 (auranoHn)或非經腸或 口服金、環磷醯胺 (cyclophosphamide)、利姆斯特 _B(Lymphostat_B)、 BAFF/APRIL抑制劑及CTLA_4-Ig或其模擬劑；（5)白三烯 生物合成抑制劑、5-脂肪加氧酶（5_L0)抑制劑或5_脂肪加 氧_活化蛋白質（FLAP)结抗劑，諸如齊留通（ziieut〇n); (6)LTD4受體拮抗劑’諸如紮魯司特（zafiriukast)、孟魯司 特（montelukast)及普侖司特（praniukast) ; (7)PDE4 抑制 劑，諸如羅氟司特（roHumilast)、西洛司特（cilomilast)、 AWD-12-281(Elbion)及 PD-168787(Pfizer) ; (8)抗組織胺 HI 受體结抗劑’諸如西替利唤（cetirizine)、左旋西替利嗓 (levocetirizine)、洛拉他定（loratadine)、脫竣氣雷他定 (desloratadine)、非索非那定（fexofenadine)、阿司 °米峻 (astemizole)、氮拉斯 丁（azelastine)、左卡巴司汀 (levocabastine)、奥洛他定（olopatidine)、美沙。比林 (methapyrilene)及氣芬尼拉明（chlorpheniramine) ; (9)α1-及 α2·腎上腺素受體促效劑血管收縮擬交感神經藥劑，諸如 環己丙甲胺（propylhexedrine)、苯腎上腺素（phenylephrine)、 苯丙醇胺、假麻黃素（pseudoephedrine)、鹽酸萘。坐琳 (naphazoline hydrochloride)、鹽酸經曱。坐琳（oxymetazoline hydrochloride)、鹽酸四氫。圭琳（tetrahydrozoline hydrochloride)、鹽酸赛洛峻1# (xylometazoline hydrochloride)及鹽酸丁 賢素(ethylnorepinephrine 163797.doc -49- 201249829 hydrochloride) ; (10)抗膽驗激導性劑，諸如異丙托漠敍 (ipratropium bromide)、°塞托漠敍（tiotropium bromide)、漠 化氧托敍（oxitropium bromide)、阿地漠銨（aclindinium bromide)、格隆溴敍（glycopyrrolate)、（R，R)-格隆溴敍 ((R,R)-glycopyrrolate)、°底命西平（pirenzepine)及替余西平 (telenzepine) ; (11)β-腎上腺素受體促效劑，諸如間經異丙 腎上腺素（metaproterenol)、異丙基腎上腺素 (isoproterenol)、異丙腎上腺素（isoprenaline)、沙 丁胺醇 (albuterol)、福莫特羅（formoterol)(尤其反丁烯二酸鹽）、 沙美特羅（salmeterol)(尤其羥萘甲酸鹽）、特布他林 (terbutaline)、間經異丙腎上腺素（orciprenaline)、甲續酸 比托特羅（bitolterol mesylate)、非諾特羅（£611€^1*〇1)及° 比布 特羅（pirbuterol)或甲基黃嘌呤，包括茶驗及胺茶驗、色甘 酸鈉；（12) I型類胰島素生長因子（IGF-1)模擬劑；（13)糖皮 類固醇，尤其全身副作用降低之吸入型糖皮質激素，諸如 潑尼松（prednisone)、潑尼松龍（prednisolone)、氟尼縮松 (flunisolide)、曲安奈德（triamcinolone acetonide)、二丙酸 倍氣米松（beclomethasone dipropionate)、布地縮松 (budesonide)、丙酸 It 替卡松（fluticasone propionate)、環 索奈德（ciclesonide)及糠酸莫美他松（mometasone furoate) ; (14)激酶抑制劑，諸如詹納斯激酶（Janus Kinase)(JAKl及/或JAK2及/或JAK3及/或TYK2)抑制劑，諸 如托法替尼（tofacitinib)(Pfizer)、巴瑞替尼（baricitinib) (Incyte)、VX-509(Vertex)、ASP-015K(Astellas)、GLPG0634 163797.doc •50- ⑧ 201249829 (Galapagos)、SB-1578(SBIO)及 AC-430(Ambit Biosciences); p3 8 MAPK及IKK2 ; (15)B細胞靶向生物製劑，諸如利妥昔 單抗（Rituxan®) ; (16)選擇性共刺激調節劑，諸如阿巴西 普（abatacept)(Orencia); (17)介白素抑制劑，諸如IL-1抑制 劑阿那白滯素（anakinra)(Kineret)及IL-6抑制劑托西利單抗 (tocilizumab)(Actemra) ° 本發明亦提供所謂的「三重組合」療法，其包含式I化 合物或其醫藥學上可接受之鹽以及β2·腎上腺素受體促效劑 及消炎皮質類固醇。此組合較佳用於治療及/或預防哮 喘、C0PD或過敏性鼻炎。β2-腎上腺素受體促效劑及/或消 炎皮質類固醇可為如上文所描述及/或如WO 03/030939 Α1 中所描述。該「三重」組合之代表性實例為式I化合物或 其醫藥學上可接受之鹽與組分Advair®(羥萘甲酸沙美特羅 (salmeterol xinafoate)及丙酸氟替卡松）、Symbicort®(布地 縮松及反丁稀二酸福莫特羅（formoterol fumarate))或 Dulera®(糠酸莫美他松及反丁烯二酸福莫特羅）或其醫藥學 上可接受之鹽（例如羥萘曱酸沙美特羅及丙酸氟替卡松）之 組合。 式I化合物可與一或多種抗癌劑組合用於治療癌症。該 等藥劑之實例可見於Cancer /Vincip/e·? 户Mciice 〇/ (9«co/ogy，V.T. Devita及 S. Heilman(編），第 6版（2001 年 2月 15 曰），Lippincott Williams & Wilkins Publishers 中。一般 技術者將能夠基於相關藥物及癌症之特性辨別何種藥劑組 合將有效。該等抗癌劑包括（但不限於）以下：（1)雌激素受 163797.doc 51 201249829 體調節劑，諸如己稀雌盼（diethylstibestral)、他莫昔芬 (tamoxifen)、雷諸昔芬（raloxifene)、艾多昔芬 (idoxifene) 、LY353381 、LY117081 、托瑞米芬 (toremifene)、敗經甲基睪 _(fluoxymestero)及SH646 ; (2) 其他激素藥劑，包括芳香酶抑制劑（例如胺魯米特 (aminoglutethimide)、四 <»坐、阿那曲0坐（anastrozole)、來曲 0坐（letrozole)及西美斯坦（exemestane))、促黃體素釋放激 素（LHRH)類似物、酮康°坐（ketoconazole)、乙酸戈舍瑞林 (goserelin acetate)、亮丙瑞林（leuprolide)、乙酸甲地孕酮 (megestrol acetate)及美服培酮（mifepristone); (3)雄激素受 體調節劑，諸如非那雄安（finasteride)及其他5α-還原酶抑 制劑、尼魯米特（nilutamide)、氟他胺（flutamide)、比卡魯 胺（bicalutamide)、里拉洛嗤（liarozole)及乙酸阿比特龍 (abiraterone acetate) ; (4)類視黃素受體調節劑，諸如貝瑟 羅汀（bexarotene)、維甲酸（tretinoin)、13“順-視黃酸、9-順-視黃酸、α-二氟曱基鳥胺酸、ILX23-7553、反-Ν-(4·-羥 苯基）瑞；丁醯胺（trans-N-(4'-hydroxyphenyl) retinamide)及 N-4-叛基苯基瑞汀酿胺（N-4-carboxyphenyl retinamide); (5)抗增殖劑，諸如反義RNA及DNA寡核苷酸，諸如 G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231 及 INX3001，及 抗代謝劑，諸如依諾他濱（enocitabine)、卡莫氟 (carmofur)、替加敦（tegafur)、喷司他汀（pentostatin)、去 氧氟尿苷（doxifluridine)、三甲曲沙（trimetrexate)、氟達拉 濱（fludarabine)、卡培他濱（capecitabine)、加洛他濱 163797.doc -52- ⑧ 201249829 (galocitabine)、阿糖胞苦十八烧基填酸鹽（cytarabine ocfosfate)、福斯他賓納水合物（fosteabine sodium hydrate)、雷替曲塞（raltitrexed)、帕替希德（paltitrexid)、 乙D密替氟（emitefur)、°塞唾。夫林（tiazofurin)、地西他賓 (decitabine)、諾拉曲塞（nolatrexed)、培美曲塞 (pemetrexed)、奈拉賓（nelzarabine)、2'-去氧-2'-亞曱基胞 苷、2'-氟亞甲基-2··去氧胞苷、N6-[4-去氧-4-[N2-[2-(E)，4(E)-十四碳二烯醯基]甘胺醯胺基]-L-甘油-B-L-甘露-庚α底喃糖基]腺°票呤、阿匹立定（aplidine)、依特那斯、汀 (ecteinascidin)、曲沙他濱（troxacitabine)、胺基嗓吟 (aminopterin)、5-氟脲，咬（5-flurouracil)、氟尿苷 (floxuridine)、曱胺 °禁 °令（methotrexate)、亞葉酸 (leucovarin)、經基脲、硫鳥嗓。令（thioguanine)(6-TG)、疏 嗓呤（mercaptopurine)(6-MP)、阿糖胞普（cytarabine)、噴司 他汀、填酸II達拉濱（fludarabine phosphate)、克拉屈濱 (cladribine)(2-CDA)、 天冬酿胺酶、吉姆他濱 (gemcitabine)、阿拉諾新（alanosine)、苦馬豆素 (swainsonine)、洛美曲索（lometrexol)、右雷佐生 (dexrazoxane)、甲硫胺酸酶（methioninase)及 3-胺基0比咬-2-曱醛硫縮胺基脲；（6)異戊二烯基-蛋白質轉移酶抑制劑， 包括法呢基-蛋白質轉移酶（FPTase)、I型香葉草基香葉草 基-蛋白質轉移酶（GGPTase_I)及II型香葉草基香葉草基-蛋 白質轉移酶（GGPTase-II，亦稱為 Rab GGPTase) ; (7) HMG-CoA還原酶抑制劑，諸如洛伐他ί丁（lovastatin)、辛伐 163797.doc -53- 201249829 他汀（simvastatin)、普伐他；丁（pravastatin)、阿托伐他汀 (atorvastatin)、氟伐他汀（fluvastatin)及羅素他汀 (rosuvastatin) ; (8)血管生成抑制劑，諸如酪胺酸激酶受體 Flt-l(VEGFRl)及Flk-1/KDR(VEGFR2)之抑制劑、表皮衍 生生長因子抑制劑、纖維母細胞衍生生長因子抑制劑或血 小板衍生生長因子抑制劑、MMP(基質金屬蛋白酶）抑制 劑、整合素阻斷劑、干擾素-α、介白素-12、紅血球生成 素（依泊亭-a(epoietin-a))、粒細胞-CSF(非格司亭 (filgrastin))、粒細胞、巨嗟細胞-CSF(沙格司亭 (sargramostim))、聚硫酸戊聚糖、環加氧酶抑制劑、類固 醇消炎藥、羧胺三°坐、考布他灯A-4(combretastatin A-4)、 角鯊胺（squalamine)、6-0-氣乙醯基-羰基）-煙黴醇、薩立 多胺（thalidomide)、血管抑制素、肌約蛋白-l(troponin-l)、 血管收縮素II拮抗劑、肝素、羧肽酶U抑制劑及針對VEGF 之抗體、内皮抑制素、烏克瑞恩（ukrain)、豹娃酶 (ranpirnase)、IM862、乙酿基地拉林（acetyldinanaline)、5-胺基-l-[[3,5-二氣-4·(4-氣苯曱醯基）苯基]曱基]-1H-1，2,3-三〇坐_4_曱醯胺、CM101、角策胺、考布他汀(combretastatin)、 RPI4610、NX3 1838、硫酸化磷酸甘露五糖及3-[(2,4-二曱 基吡咯-5-基）亞甲基]-2-吲哚啉酮（SU5416) ; (9)ΡΡΑΙΙ-γ促 效劑、PPAR-δ促效劑、噻唑啶二酮（諸如DRF2725、 CS-011、曲格列酮（troglitazone)、羅格列酮（rosiglitazone) 及0比格列酮（pioglitazone))、非諾貝特（fenofibrate)、吉非 羅齊（gemfibrozil)、安妥明（clofibrat$)、GW2570、 163797.doc • 54- ⑧ 201249829 SB219994 、AR-H039242 、JTT-501 、MCC-555 、 GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、 DRF4158 、 NN622 、 GI262570 、 PNU182716 、 DRF552926、2-[(5,7-二丙基-3-三氟曱基-1,2•苯并異噁 唑-6-基）氧基]-2-甲基丙酸（USSN 09/782,856中揭示）及 (2R)-7-(3-(2-氣-4-(4-氟苯氧基）苯氧基）丙氧基）-2-乙基咣 烷-2-甲酸（USSN 60/235,708及 USSN 60/244,697 中揭示）； (9)固有多藥物抗性抑制劑，包括p-醣蛋白（P-gp)抑制劑， 諸如 LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853 及PSC833(伐司撲達（valspodar)) ; (10)細胞增殖及存活信 號傳導抑制劑，諸如EGFR抑制劑（例如吉非替尼（gefitinib) 及埃羅替尼（erlotinib))、ERB-2抑制劑（例如曲妥珠單抗 (trastuzumab))、IGF1R抑制劑（諸如MK-0646(達洛圖單抗 (dalotuzumab)))、CD20抑制劑（利妥昔單抗）、細胞激素受 體抑制劑、MET抑制劑、PI3K家族激酶抑制劑（例如 LY294002)、絲胺酸/蘇胺酸激酶（包括（但不限於）Akt抑制 劑，諸如 WO 03/086404、WO 03/086403 ' WO 03/86394 ' WO 03/086279、WO 02/083675、WO 02/083139、WO 02/083140及WO 02/083138中所描述）、Raf激酶抑制劑（例 如 BAY-43-9006)、MEK抑制劑（例如 CI-1040及 PD-098059) 及 mTOR抑制劑（例如 Wyeth CCI-779及 Ariad AP23573); (11)雙膦酸鹽，諸如依替膦酸鹽（etidronate)、帕米膦酸鹽 (pamidronate)、阿俞膦酸鹽（alendronate)、利塞膦酸鹽 (risedronate)、β坐來膦酸鹽（zoledronate)、伊班膦酸鹽 163797.doc •55- 201249829 (ibandronate)、因卡膦酸鹽（incadronate)或斯孟膦酸鹽 (cimadronate)、氯屈鱗酸鹽（cl〇dr〇nate)、EB-1053、米諾 膦酸鹽（minodronate)、奈立膦酸鹽（neridronate)、吡利膦 酸鹽（piridronate)及替魯膦酸鹽（tiludronate) ; (12) γ-分泌 酶抑制劑；（13)受體酪胺酸激酶（RTK)干擾劑，包括 c-Kit、Eph、PDGF、Flt3及c-Met之抑制劑；（14)細胞週期 檢查點干擾劑，包括ATR、ATM、Chkl及Chk2激酶之抑制 劑及cdk及cdc激酶抑制劑且特定地由7-經基斯他菌素 (7-hydroxystaurosporin)、夫拉平度（flavopiridol)、 CYC202(Cyclacel)及 BMS-387032例示；（15) BTK抑制劑， 諸如 PCI32765、AVL-292及 AVL-101 ; (16) PARP抑制劑， 包括依尼帕瑞（iniparib)、歐拉帕瑞（〇laparib)、 AG014699、ABT888 及 MK4827 ; (16) ERK抑制劑；（17) mTOR抑制劑’諸如西羅莫司（sir〇iimys)、瑞達莫司 (ridaforolimus)、坦羅莫司（temsirolimus)、依維莫司 (everolimus) ; (18)細胞毒素/細胞生長抑制劑。 「細胞毒素/細胞生長抑制劑」係指主要藉由直接干擾 細胞功能或抑制或干擾細胞有絲分裂來引起細胞死亡或抑 制細胞增殖之化合物’包括烧化劑、腫瘤壞死因子、嵌入 劑、可在缺氧條件下活化之化合物、微管抑制劑/微管穩 定劑、有絲分裂驅動蛋白抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制 劑、與有絲分裂進程有關之激酶之抑制劑、抗代謝劑；生 物反應修飾劑；激素/抗激素治療劑、造血生長因子、以 單株抗體為標靶之治療劑、拓撲異構酶抑制劑、蛋白酶體 163797.doc • 56 - ⑧ 201249829 抑制劑及泛素連接酶抑制劑。 細胞毒性藥劑之實例包括（但不限於）瑟耐夫（sertenef)、 惡病質素（caehectin)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、環磷醯 胺、異環碟酿胺（ifosfamide)、氮芬（mechlorethamine)、美 法命（melphal an)、尿嘲。定氮芥（uracii mustard)、嘆替派 (thiotepa)、白消安（busulfan)、卡莫司汀（carmustine)、洛 莫司>丁（lomustine)、鍵腺佐菌素（streptozocin)、他索納明 (tasonermin)、氣尼達明（i〇nidamine)、卡銘（carboplatin)、 六甲蜜胺（altretamine)、達卡巴。秦（dacarbazine)、丙卡巴肼 (procarbazine)、潑尼氣芬（prednimustine)、二溴衛矛醇 (dibromodulcitol)、雷莫司汀（ranimustine)、福莫司汀 (fotemustine)、茶達始（nedaplatin)、草酸銘（oxaliplatin)、 替莫唑胺（temozolomide)、庚鉑（heptaplatin)、雌莫司汀 (estramustine)、甲績丙胺（improsulfan tosilate)、氣乙環鱗 醯胺（trofosfamide)、尼莫司汀（nimilstine)、二溴螺氯銨 (dibrospidium chloride)、嘌嘧替派（pumitepa)、洛鉑 (lobaplatin) > 沙鉑（s a t r a p 1 a U η )、曱基絲裂黴素 (profiromycin)、順鉑（Cisplatin)、伊洛福芬（irofulven)、右 異環磷醯胺（dexifosfamide)、順-胺二氯（2-曱基比啶）翻、 苯甲基鳥嘌呤、葡磷醯胺、GPX 1〇〇、四氯化（反，反，反 雙 _mu·(己-1，6-二胺）-mu-[二胺-始（Π)]雙[二胺（氯）始（11)]、 二吖嗪啶基精胺、三氧化二砷、1-(U_十二烷基胺基_1〇_ 經基十一烧基）-3,7-—甲基黃嗓吟、柔紅黴素（z〇rubicin)、 小紅莓（doxorubicin)、道諾黴素（daunorubicin)、艾達黴素 163797.doc -57· 201249829 (idarubicin)、蒽二酮（anthracenedione)、博來黴素 (bleomycin)、絲裂黴素C(mitomycin C)、放線菌素 D(dactinomycin)、普卡黴素（plicatomycin)、比生群 (bisantrene)、米托蒽酿（mitoxantrone)、0比柔比星 (pirarubicin)、》比萘非特（pinafide)、瓦爾黴素 (valrubicin)、安柔黴素（amrubicin)、抗新普拉通 (antineoplaston)、3'-脫胺基-3'-嗎琳基-13-去氧基-10-經基 洋紅黴素（S'-deamino-S’-morpholino-lS-deoxo-lO-hydroxycarminomycin) 、 蒽環徽素（annamycin)、加柔比星 (galarubicin)、依利萘法德（elinafide)、MEN10755 及 4-脫 曱氧基-3-脫胺基-3-氣丙°定基-4-曱基績酿基-道諾徽含 (4-demethoxy-3- deamino-3- aziridinyl-4-methylsulphonyl-daunorubicin) ° 可在缺氧條件下活化之化合物之實例為替拉紮明 (tirapazamine)。 蛋白酶體抑制劑之實例包括（但不限於）雷克塔西汀 (lactacystin)及棚替佐米（bortezomib)。 微管抑制劑/微管穩定劑之實例包括長春新鹼 (vincristine)、長春驗（vinblastine)、長春地辛（vindesine)、 長春利定（vinzolidine)、長春瑞濱（vinorelbine)、硫酸長春 地辛（vindesine sulfate)、3·，4·-二脫氫-4’-去氧-8’-降長春花 驗、鬼·臼毒素（p〇dophyllotoxins)(例如依託泊苷 (etoposide)(VP-16)及替尼泊苷（teniposide)(VM-26))、太平 洋紫杉醇（paclitaxel)、多稀紫杉醇（docetaxol)、根黴素 163797.doc -58- ⑧ 201249829 (rhizoxin)、多拉士他汀（dolastatin)、羥乙基磺酸米伏布林 (mivobulin isethionate)、奥瑞斯達汀（auristatin)、西馬多 丁（cemadotin)、RPR109881、BMS184476、長春氟寧 (vinflunine)、克瑞托欣（cryptophycin)、脫水長春鹼 (anhydrovinblastine)、N，N-二甲基-L-纈胺醯基-L-纈胺醯 基-N-甲基-L-绳胺醯基-L-脯胺酿基-L-脯胺酸-第三丁基醯 胺、TDX258、艾普塞隆（epothilone)(參見例如美國專利第 6,284,781號及第 6,288,237號）及 BMS188797。 拓撲異構抑制劑之一些實例為拓撲替康（t〇p〇tecan)、 海卡胺（hycaptamine)、伊立替康（irinotecan)、魯比替康 (rubitecan)、6-乙氧基丙醯基-3'，4'-0-外-亞苯曱基-教酒菌 素(6-ethoxypropionyl-3',4'-0-exo-benzylidene-chartreusin)、 勒托替康（lurtotecan)、7-[2-(N-異丙胺基）乙基]-(20S)喜樹 鹼、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、鱗酸依 託泊苷（etoposide phosphate)、替尼泊普、索布佐生 (sobuzoxane)、2'-二甲基胺基-2’-去氧-依託泊苷、GL331、 N_[2-(二曱基胺基）乙基]-9 -經基-5,6-二甲基-611-0比咬并 [4,3-b]0卡0坐-1-曱醯胺、阿蘇克林（asulacrine)、2,3-(亞曱二 氧基）-5-甲基_7_羥基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鑌、5-(3-胺基 丙基胺基）-7,10-二羥基-2-(2-羥乙基胺基曱基）-6H-。比唑并 [4,5，1-(16]吖啶-6-酮、：^_[1-[2-(二乙基胺基）乙基胺基]-7-曱 氧基-9-側氧基-9H-噻咄-4-基曱基]曱醯胺、N-(2-(二曱基 胺基）乙基）吖啶-4-甲醯胺、6-[[2-(二曱基胺基）乙基]胺 基]-3-羥基-7H-茚并[2，l-c]喹啉·7·酮及地美司鈉 •59· 163797.doc 201249829 (dimesna) 〇 有絲分裂驅動蛋白抑制劑之實例包括（但不限於）KSP抑 制劑、MKLP1抑制劑、CENP-E抑制劑、MCAK抑制劑、 Kifl4抑制劑、Mphosphl抑制劑及Rab6-KIFL抑制劑。 「組蛋白脫乙醯基酶抑制劑」之實例包括（但不限於）伏 立諾他（vorinostat)、曲古抑菌素A(trichostatin A)、奥克拉 汀（oxamflatin)、PXD101、MG98、丙戊酸及斯克太德 (scriptaid) 〇 「與有絲分裂進程有關之激酶之抑制劑」包括（但不限 於）極光激酶抑制劑、Polo樣激酶（PLK)抑制劑（尤其PLK-1 抑制劑）、bub-1抑制劑及bub-Rl抑制劑。Γ極光激酶抑制 劑j之實例為VX-680。 「抗增殖劑」包括反義RNA及DNA寡核苷酸，諸如 G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231 及 INX3001，及 抗代謝劑，諸如依諾他濱、卡莫氟、替加氟、喷司他汀、 去氧氟尿苷、三曱曲沙、氟達拉濱、卡培他濱、加洛他 濱、阿糖胞苷十八烷基磷酸鹽、福斯他賓鈉水合物、雷替 曲塞、帕替希德、乙喷替氟"塞。坐吱林、&西他賓 '諾拉 曲塞、培美曲塞、奈拉賓、2，_去氧_2，_亞甲基胞苦、2,_氧 亞甲基_2’_去氧胞苦、N6_[4_去氧_4_[叫2,4·十四碳二稀 酿基]甘胺醯胺基]_L.甘油_B-L·甘露_庚旅喃糖基]腺嗓吟、 阿匹立定、依特那斯汀、曲沙他濱、胺基嗓吟、5__ 咬、氟尿H胺Μ、亞葉酸、祕脲、硫鳥嗓吟 (6-TG)m令（6·ΜΡ)、阿糖胞苦、喷司他;丁、碌酸氣達 163797.doc ⑧ -60 - 201249829 拉濱、克拉屈濱（2-CDA)、天冬醯胺酶、吉姆他濱、阿拉 諾新、苦馬豆素、洛美曲索、右雷佐生' 曱硫胺酸酶及3-胺基吡啶-2-甲醛硫縮胺基脲。 可與式I化合物組合用於癌症療法之合適藥劑之非限制 性實例包括（但不限於）阿巴瑞克（abarelix);阿地介白素 (aldesleukin);阿侖單抗（alemtuzumab);亞利崔托寧 (alitretinoin);安樂普利諾（allopurinol);六曱蜜胺 (altretamine);阿米福汀（amifostine);阿那曲。坐；三氧化 二砷；天冬醯胺酶；阿紮胞苷（azacitidine);苯達莫司汀 (bendamustine);貝伐單抗（bevacuzimab);貝瑟羅汀 (bexarotene);博來黴素；棚替佐米；白消安；卡魯睪酮 (calusterone);卡培他濱；卡翻；卡莫司汀；西妥昔單抗 (cetuximab);苯丁酸氮芥；順始；克拉屈濱；曲沙他濱； 環磷醯胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪；放線菌素 D(dactinomycin)；放線菌素 D(actinomycin D);達肝素 (dalteparin);達貝汀 a(darbepoetin alfa);達沙替尼 (dasatinib);道諾黴素；迪蓋瑞克（degarelix);地尼介白素 (denileukindiftitox);右雷佐生；多西他赛（docetaxel);小 紅莓；丙酸屈他雄酮（dromostanolone propionate);艾庫組 單抗（eculizumab);埃利奥溶液（Elliott's B Solution);艾曲 波帕（eltrombopag);表柔比星（epirubicin);艾伯汀 a(epoetin α);埃羅替尼；雌莫司汀；構酸依託泊苷；依託 泊苷；依維莫司；西美斯坦；非格司亭（filgrastim);氟尿 苷；氟達拉濱；氟尿0^咬（fluorouracil);氟維司群 163797.doc -61 - 201249829 (fulvestrant);吉非替尼；吉姆他濱；吉妥珠單抗奥β坐米星 (gemtuzumab ozogamicin);乙酸戈舍瑞林；乙酸組胺瑞林 (histrelin acetate);經基腺；替坦異貝莫單抗（ibritumomab tiuxetan);艾達黴素；異環磷醯胺；甲磺酸伊馬替尼 (imatinib mesylate);干擾素 a-2a ;干擾素 a-2b ;伊立替 康；伊沙匹隆（ixabepilone);拉帕替尼（lapatinib);來那度 胺（lenalidomide);來曲0坐；曱酿四氫葉醆（leucovorin); 乙酸亮丙瑞林（leuprolide acetate); 左旋°米0坐 (levamisole);洛莫司汀；氣芥（meclorethamine);氮芬 (nitrogen mustard);乙酸曱地孕酮（megestrol acetate);美 法余；L-PAM ;酼嘌呤；美司納（mesna);甲胺°業吟；曱氧 沙林（methoxsalen);絲裂黴素C ;米托坦（mitotane);米托 蒽 S 昆(mitoxantrone);苯丙酸諾龍（nandrolone phenpropionate);奈拉濱；尼羅替尼（nilotinib);諾非單抗 (Nofetumomab);奥法圖單抗（ofatumumab);歐普維欣 (oprelvekin);草酸始；太平洋紫杉醇；帕利夫明 (palifermin);帕米德諸（pamidronat);帕尼單抗 (panitumumab);帕。坐帕尼（pazopanib);培加酶 (pegademase);培門冬酶（pegaspargase);聚乙二醇化非格 司亭（Pegfilgrastim);培美曲塞二納（pemetrexed disodium);喷司他汀；0底泊漠烧（pipobroman);普樂沙福 (plerixafor)；普卡黴素（plicamycin);光神黴素 (mithramycin)；卟吩姆鈉（porfimer sodium);普拉曲沙 (pralatrexate);丙卡巴肼；奎納克林（quinacrine);拉布立 163797.doc -62- 201249829 酶（RasbuHcase);鹽酸雷諾昔芬 hydr〇chloride);利妥昔單抗；羅米地辛（r〇midepsin广羅 米司亭（romiplostim);沙格司亭；沙鉑；索拉非尼 (S〇rafenib);鏈脲佐菌素；順丁烯二酸舒尼替尼（sunitinib maleate);他莫昔芬；#莫哇胺；坦羅莫司；替尼泊苦； 睪内醋（test〇iact〇ne);硫鳥嗓呤；Dg#派；拓撲替康；托 瑞米分，托西莫單抗（tositum〇mab);曲妥珠單抗；維甲 酸；尿㈣氮芥·，_黴素；長春驗；長春新驗·，長春瑞 濱；伏立諾他；及》坐來膦酸鹽。 熟習此項技術者將顯而易知，適當時可使用其他治療成 分以最佳化治療成分之活性及/或穩定性及/或物理特性（諸 如溶解度），該等其他治療成分可呈以下形式：鹽，例如 鹼金屬鹽或胺鹽或酸加成鹽；或前藥；或酯，例如低碳烷 基酯；或溶劑合物，例如水合物。亦將顯而易知’治療成 分在適當時可以光學純形式使用。 上述組合宜呈現以醫藥組合物形式使用且因此包含如上 文所定義之組合及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥 組合物表示本發明之另一態樣。該等組合尤其適用於呼吸 疾病且適宜吸入或鼻内傳遞。 可以單獨或組合醫藥組合物形式依序或同時投與該等組 合之個別化合物。較佳以組合醫藥組合物形式同時投與個 別化合物。熟習此項技術者將易於瞭解已知治療劑之合適 劑量。 可使用以下分析法方案測定Syk抑制作用： 163797.doc •63- 201249829 生物分析法 用於重組型人類Syk酶之均相時差式螢光（Homogeneous Time-Resolved Fluorescence，HTRF)分析法：使用重組
型GST-hSyk融合蛋白量測化合物抑制人類Syk活性之效 能。重組型人類GST-Syk(Carna Biosciences #08-176)(5 ρΜ 最終濃度）與於DMSO中稀釋之多種濃度之抑制劑（o.i %最 終濃度）一起以384孔盤格式在15 mM Tris-HCl(pH 7.5)、 0.01% tween 20、2 mM DTT中在室溫下培育ι〇分鐘。為起 始反應，添加含有Syk之填酸化作用位點之生物素化受質 肽（250 nM最終濃度）以及鎂（5 mM最終濃度）及ΑΤΡ(25 μΜ 最終濃度）。反應物最終體積為10 pL 〇使肽填酸化作用在 室溫下進行4 5分鐘。為淬滅反應物及偵測碟酸化產物，添 加含2 ηΜ銪-抗磷酸酪胺酸抗體（Perkin Elmer #AD016i)及 70 nM SA-APC(Perkin-Elmer #CR130-100)之 15 mM
Tris(pH 7·5)、40 mM EDTA、〇_〇l% tween 20。浮滅溶液 之最終體積為10 μι。30分鐘後使用時差式螢光方案在
EnViSi〇n(Perkin-Elmer)讀取器上量測所得HTRF信號。藉 由用四參數推理方程式擬合所觀測之化合物濃度（1〇劑量 滴定，10 μΜ至0.508 nM)與HTRF信號之間的關係來測定 IC50。 本發明化合物可由多種方法製備，包括標準化學。下文 陳述說明性一般合成方法且接著在實例中製備本發明之特 定化合物。除非另有說明，否則任何先前定義之變數將仍 然具有先前定義之含義。 163797.doc • 64 - 201249829 可由如以下合成流程中部分闡述之有機合成技術中已知 的方法製備通式〗化合物。在下文描述之所有流程中，應 充分瞭解，根據一般化學原理視需要使用敏感基團或反應 基團之保護基。根據標準有機合成方法操作保護基（T, w. . Green&P. G· M. Wuts (1991) Protecting Gr〇ups in 〇rganic * Syndesis，John Wiley & Sons)。使用熟f此項技術者顯而
易知之方法在適宜的化合物合成階段移除該等基團。保護 基以及反應條件及反應步驟次序之選擇應根據式〗化合物 之製備方法進行。熟習此項技術者將能夠識別式1化合物 中是否存在立構中心。因此，本發明包括所有可能的立體 異構體且包括立體異構體之混合物（諸如外消旋化合物）以 及個別立體異構體。當需要呈單一對映異構體形式之化合 物時，其可藉由立體特異性或立體選擇性合成法或藉由解 析最終產物或任何適宜中間物獲得。可藉由此項技術中已 知的任何合適方法進行最終產物、中間物或起始物質之解 析。參見例如 Stereochemistry of Organic Compounds，E L
Eliel，S. Η· Wilen 及 L· N. Mander (Wiley-Interscience， 1994)。 t 流程及實例中使用以下縮寫：Ac=乙醯基；AcOH=乙 酸’ Bn-苯甲基；Boc(t-B〇c) =第三丁氧基羰基；B〇p=六氟 填酸（苯并二嗤-1·基氧基）參（二甲基胺基）鎮；Dast=三氟 化（二乙基胺基）硫；dba=二亞苯甲基丙酮；Dce=1，2·二氣 乙烧；DCM=二氣甲烷；Dibal/Dibal_H=氫化二異丁基鋁； DIPEA/DIEA=二異丙基乙胺；〇μαρ=ν，ν-二甲基胺基吡 163797.doc -65· 201249829 啶；DME=1，2-二甲氧基乙烷；DMF=二甲基曱醯胺； DMSO=二曱亞砜；Dppf=l,l，-雙（二苯膦基）二茂鐵； EDC=N-(3-二甲基胺基丙基）-：ΝΓ-乙基碳化二亞胺；EtOAc= 乙酸乙酯；HATU=六氟磷酸N，N，N’，N’-四曱基-0-(7-氮雜苯 并三唑-1-基）錁；HMDS=六曱基二矽氮烷；ΗΟΒΤ=1-羥基 苯并三唑；HPLC=高壓液相層析；IPA=異丙醇；LDA=二 異丙胺基鋰；mCPB A=間氯過氧苯甲酸；Ms=甲烷磺醯基 (曱磺醯基）；MTBE=甲基第三丁基醚；NBS=N-溴代丁二 醯亞胺；Ph=苯基；SFC =超臨界流體層析；TBAF=氟化第 三丁基銨；TBDMS/TBS=第三丁基二曱基矽烷基；TFA=三 氟乙酸/三氟乙酸鹽；THF=四氫呋喃；TLC=薄層層析； TMS=三曱基矽烷基；Ts=曱苯磺醯基；TSA=對曱苯磺 酸。用於烧基/環烧基之縮寫：Me=曱基，Et=乙基，nPr= 正丙基，iPr=異丙基，nBu=正丁基，t-Bu=第三丁基， cPr=環丙基，cBu=環丁基，cPen=環戍基，cHex=環己基， cHept=環庚基。 163797.doc •66- ⑧ 201249829 流程1
藉由"比嚏基溴（1)與《比啶基S明酸酯（2)之鈐木偶合（Suzuki coupling)製備式I化合物。藉由相應溴化物（2a)之宮浦硼基 化作用（Miyaura borylation)形成啦变基自明酸酯（2)。藉由使 2-氣°比咬（4)與2-胺基-6·溴11比淀在驗介導之sNAr條件下反 163797.doc -67- 201249829 應來獲得比啶基溴（D。或者，可藉由使2-胺基。比啶與2,6_ 二溴°比啶在鈀介導之C_N偶合條件下反應來形成吡啶基溴 (1)。亦可藉由氟°比β定（3)與合適親核試劑之SNAr反應來製 備一些式I化合物。 流程2
藉由使2-碘吡啶（9)進行金屬化且添加至羰基親電子試劑中 來製備式（8)化合物。或者，2-三曱基矽烷基》比啶（10)與醯 基氣反應產生吡啶基酮（11)，其與格林納試劑（Grignard reagent)反應形成式（8)化合物。使醇（8)去質子化且用親電 子試劑處理得到式（12)化合物。將式（8)化合物及式（12)化 合物轉化為吡啶基蝴酸酯（2)且最終轉化為式I化合物。 163797.doc -68- 201249829 流程3
肼， Έ^
(16) 藉由使吡啶基酮（13)在維蒂希條件（Wittig condition)下反 應產生相應烯烴（14)來製備式（15)化合物。在氫化條件下 還原吡啶基烯烴（14)得到式（15)化合物。此外，在沃夫-奇 希諾條件（Wolff-Kishner condition)下處理酮（1 3)得到經還 原之三D比咬（16)。 流程4
藉由用NBS處理來溴化式（17)化合物得到（18)，或藉由用 去氧加氟物處理來氟化式（17)化合物得到（19)。 163797.doc •69· 201249829 流程5
(21) ,C(0)NHRb NH \ R RbNCO 脲形成
Z’（及R=H)或Z'-N-R共同表示Z定義内之視情況經取代之環 藉由用異氰酸酯處理胺（20)來形成脲（21)。或者，使用醯 胺偶合試劑（諸如DCC)自胺（20)及相應羧酸製備醢胺（22)。 流程6
Z'表示Z定義内之視情況經取代之環 藉由用醯胺偶合試劑（諸如DCC)及相應胺處理酸（23)來形 成醯胺（24)。 163797.doc -70- ⑧ 201249829 流程7
2. RxMgBr 汝 (27) B/ (28) R=H，或1個或2個Cm烷基 經取代之環己基衍生物之製備方法說明於流程7中。經取 代之酮酯（25)經由維蒂希/水解程序反應同系化為相應醛 (26)。添加金屬化吡啶產生醇（27)。氧化醇，接著添加格 林納試劑得到經取代之環己基衍生物（28)，其可如流程1中 所展示用於製備式I化合物。 163797.doc 71 201249829 流程8
如流程8所示，藉由反式環己烷甲酸（A1)與各種一級醇及 二級醇之光延反應（Mitsunobu reaction)製備結構亞型a之 化合物。藉由反式環己烷曱酸（A1)與式（B1)之烷基鹵化物 之院基化作用製備結構亞型B之化合物。藉由反式環己烧 163797.doc -72· ⑧ 201249829 曱酸（A1)與式（Cl)之烷基鹵化物之烷基化作用製備結構亞 型C之化合物。 流程9
tms-chn2
MeOH/DCM
OMe
X 如流程9所示，藉由反式環己烷曱酸（A丨）與三甲基矽烷基 重氮甲烷及曱醇之反應製備結構亞型D之化合物。 流程10
如流程10所示，藉由反式環己烷甲酸（A1)與氫化二異丁基 銘之還原反應製備結構亞型E之化合物。 可使用適當材料根據本文中之流程及實例中描述之程序 製備式I化合物且其進-步由以下特定實例例示。例示之 化合物為本發明之說明，但不應視為以任何方式限制本發 明之範，。實例進-步說明製備本發明化合物之細節。孰 習此項技術者將易於瞭解，可使用保護基變化、試劑變化 163797.doc •73- 201249829 以及以下製備程序之條件變化及方法變化來製備該等化合 物亦應瞭解，當化學試劑不可自市場賭得時，該化學試 劑可由熟習此項技術者藉由遵循在文獻中描述之已知方法 或修改該等方法而容易地製備1非另外說明，否則所有 溫度均為攝氏度。藉由電喷離子質譜分析陶或藉由大氣 壓力化學電離質譜分析（APCI)量測質譜（MS)。 中間物1. 4-環丙基η比咬_2-胺
在80ec下攪拌4-氣吡啶-2-胺（2.6 g，15 mm〇1)、環丙基 S朋酸（2·6 g，30 mmol)、[1，1，-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氯鈀 (11)(1.2 g ’ 1.5 mmol)及碳酸钟（4.0 g，30 mmol)於 1，4-二口惡 烧（40 mL)及水（5 mL)中之混合物15小時。冷卻至室溫後， 過濾反應混合物且在減壓下濃縮渡液。藉由石夕膠管柱層析 (石油醚：乙酸乙酯=5:1)純化殘餘物，得到4_環丙基n比咬_ 2·胺。C8HnN2 [Μ+Η] +之MS ESI計算值為135，實驗值為 135。4 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.91 (d，/=6.0 Hz，1H)， 6.31-6.29 (m, 1H), 6.23-6.22 (m, 1H), 4.99 (s, 2H), 1.79- 1.72 (m，1H)，1.06-1.01 (m，2H)，0.78-0.74 (m，2H)。 中間物2. 2,6-二氣-4-環丙基吡啶 ci
163797.doc -74- ⑧ 201249829 在〇 C下，漠化環丙基鋅（〇 5 M於四氮咬喃中，15 ， 7·3 mm〇1)添加至2,6-二氣_4♦比咬（i 〇 g，3 65職叫及 肆（三苯基膦）纪（〇)(211 mg，〇 182 _〇1)於無水四氫咬。南 (10 mL)中之混合物中。在室溫下攪拌4小時後，過據反應 混合物且在減壓下濃縮濾液。藉由矽膠管柱層析（石= 醚：乙酸乙酯=1〇〇:1)純化殘餘物，得到2,6_二氣_4_環丙基 吡啶。C8H8C12N [Μ+ΗΓ之MS ESI計算值為188，實驗值: 188 〇 JH NMR: (400 MHz, CDC13) δ 6.89 (s, 2Η), 1.87-1.8〇 (m’ 1Η), 1.18-1.13 (m，2Η), 0.84-0.80 (m，2Η)。 中間物3· 2-(2,6-二溴吼。定_4_基）丙_2_醇
HO
Br Br 在〇 C下’溴化甲基鎮（3.0 Μ，14.3 mL ’ 43 mmol)添加 至2,6-二溴0比咬_4·曱酸甲酯（5 g，17 mmol)於四氫呋喃 (100 mL)中之溶液中。使反應混合物溫至室溫且在該溫度 下授拌1小時。接著混合物用飽和氣化錄水溶液稀釋且用 乙酸乙酯（3 X 100 mL)萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥， 過濾且在減壓下濃縮。藉由石夕膠管柱層析純化殘餘物，得 到 2-(2,6-二溴吡啶-4-基）丙-2-醇。C8H10Br2NO [M+H] +之 MS ESI計算值為294、296及298，實驗值為294、296及 298。咕 NMR (400 MHz，CDC13) δ 7.53 (s，2H)，1.88 (s， 1Η)，1.54 (s，6Η)。 中間物4· 6->臭-4-甲基-N-[4-(三氟曱基）°比咬-2-基]0比0定-2-胺 163797.doc •75- 201249829
-----…”久艰 基-4-三氣甲基吼咬（9.0 g，55.5 mm〇l)之燒瓶中添加 充氣之二噁烷（180 mL)。接著添加第三丁醇鈉（5 87 ^ mm〇1)及I!，-雙（二-第三丁基膦基）二茂鐵二氣化 (0.905 g，L4 _。0,且抽空漿液並再填充氮氣。思八1巴 在25 C下攪拌15分鐘且接著加熱至75它保持12小時。物 物冷卻至25t，添加水（2〇祉）且混合物用乙酸7 (2x200 mL)萃取。合併之萃取物經~〇4乾燥過據且雖 真空中濃縮。，經由矽膠層析純化殘餘物，得到呈 在 狀之6-溴-4- f基_N例三氟甲基)终2·基]。比π定 趙 C】2HI〇BrF3N3 [Μ+Η] +之Ms ㈣計算值為 332及 334 。 為332及334。〗H NN/n? 只赞值 峨（600 MHz，DMSO-d6) δ ΙΟ,, 1Η), 8.46 (d J=6 ft Hr, 1 ttx (s， ，· Z，1H)，7 90 (s，1H)，7.60 (s，1H)，7 1β (d，W.〇Hz，1H)，7.(s，1H)，2 25 (s3H)。 ），U8 述之方法製備下表中之中間物。 -_ \ ' --------
163797.doc •76- 201249829 7 、？ Br Η 294, 296 8 ^f3 Br 夂众。2 363, 365 9 厶A Η 304, 306 10 Υ Br 以Λζ 340, 342 11 Η ΟΗ 358, 360 中間物12. 6-溴-ΛΓ-[4-(二氟甲基）吡啶-2-基]-4-曱基。比啶-2-胺
在0°C下’第三丁醇鉀（1.〇 μ於THF中，198 mL，198 mmol)添加至6-溴-4-曱基吡啶-2-胺（37 g，198 mmol)及2-氣·4-(二氟曱基）吡啶（42.1 g，257 mmol)於 THF(60 mL)中 之溶液中。所得混合物加熱至回流保持3 0分鐘，接著冷卻 至〇 C，且添加第二份第三丁醇鉀〇 〇 m於中， 〇 mm〇1)。混合物再加熱至回流保持3 0分鐘，冷卻至 添加第二份第三丁醇鉀y 〇 M於THF中⑽， 163797.doc •77- 201249829 80 mmol)。混合物再加熱至回流保持30分鐘。冷卻至〇°C 後，添加第四份第三丁醇鉀（1.0 Μ於THF中，20 mL，20 mmol)。回流30分鐘後，使反應物冷卻至室溫，接著用飽 和NH4C丨水溶液（500 mL)稀釋且用DCM(500 mL)稀釋。分 離各層且水層用DCM(500 ml)萃取2次。合併之有機層用 Na2S04乾燥，經矽藻土（CELITE)墊（150 g)過濾且在真空中 濃縮。殘餘物用DCM(100 mL)濕磨，過濾且用己烷（2x50 mL)洗滌，得到1份6-溴-#-[4-(二氟曱基）吡啶-2-基]-4-甲基 吡啶-2-胺。濃縮濾液，吸附於矽膠上且經由矽膠管柱層析 (EtOAc/己烷）純化，得到第2份6-溴-#-[4-(二氟甲基）吡啶-2-基]-4-曱基吡啶-2-胺。Ci2H丨丨BrF2N3 [M+H] +之MS ESI計 算值為314及316，實驗值為314及316» 4 NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1Η), 8.35 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.01 (d, J=5A Hz, 1H), 6.96 (t5 J=22.3 Hz，1H)，6.95 (s，1H)，2.24 (s，3H)。 中間物13. 6·溴-ΛΓ2·[4_(三氟甲基）吡啶-2-基]吡啶-2,4-二胺 CF3 Br
6-溴-4-硝基-#-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]吡啶-2-胺（586 mg，1.614 mmol)及鐵（361 mg，6.46 mmol)於乙酸（7 mL) 中之懸浮液加熱至50°C保持1小時。將反應混合物分配於 乙酸乙酯（70 mL)與水（70 mL)之間。水層進一步用乙酸乙 酯（70 mL)萃取，且合併之有機層用水（70 mL)、飽和碳酸 163797.doc -78 * ⑧ 201249829 氫鈉水溶液（2x70 mL)、鹽水（50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾 燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（1〇%-60%乙酸 乙酯/己烷）純化殘餘物，得到6_溴_#2·[4_(三氟曱基）吡啶-2-基]吼啶-2,4-二胺。C„H9BrF3N4 [Μ+Η] +之 MS ESI 計算值 為 333 及 335，實驗值為 333 及 335。NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 11.08 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.59 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.83-7.76 (m, 2H), 7.48-7.42 (m, 1H), 7.37-7.32 (m，1H)。 中間物14· 2,2-二曱基_4_側氧基環己烷曱酸曱酯
步驟1 :組合3-側氧基丁酸甲酯（232 g，2 〇〇 m〇1)及三聚 甲醛（30 g，999 mmol)且向混合物中添加哌啶（1〇 g， 117.44 mmol)。在下攪拌所得溶液2小時。溶液加熱至 60°C保持2小時。用Et2〇(3x)萃取，且合併有機層並經 縮。獲得呈棕色油狀之2·
縮混合物。反應混合物用H2〇/冰（12〇 mL)稀釋，接著進—
NaeCU乾燥’過濾且在真空中濃縮。 甲基-6-側氧基環己-1_稀-1，3_二甲 [M+H] +之MS ESI計算值為227，實驗 163797.doc -79- 201249829 步用乙酸（130 mL)稀釋。所得溶液用Et20(3x)萃取，且合 併有機層並經NasSO4乾燥，過濾且在真空中濃縮。在減壓 (5 mm Hg)下藉由蒸餾純化最終產物，且在11〇〇c_12〇°c下 收集餾份。獲得呈黃色油狀之2-甲基-4-側氧基環己-2-烯 甲酸曱酯。C9H1303 [M+H]+之MS ESI計算值為169，實驗 值為169。 步驟3 :將碘化銅（121.8 g，639.54 mmol)懸浮於 Et2〇(800 mL)中。在-40°C下經3小時逐滴添加甲基鋰（1.6 Μ於乙醚中，800 mL ’ 1_28 mol)。在-40。(：下經2分鐘添加 2-甲基-4-側氧基環己_2_烯甲酸甲酯（53.8 g，319.88 mmol) 於Et2〇(400 mL)中之溶液。在-20°C下攪拌所得溶液5小 時。混合物用飽和氯化銨水溶液（2.5 L)稀釋且用 EtOAc(3x2 L)萃取。合併之有機萃取物經Na2S04乾燥，過 遽且在真空中濃縮。經由石夕膠管柱層析（1:2〇 EtOAc/石油 驗）純化殘餘物。獲得呈黃色油狀之2,2-二曱基-4-側氧基 環己烧曱酸甲酯。C丨〇H〗7〇3 [M+H]+之MS ESI計算值為 185 ’ 實驗值為 185。iH NMR (600 MHz, CDC13) δ 3.49 (s， 3H)，2.43-2.40 (m，1H)，2.35-2.29 (m, 1H)，2.21-2.17 (m， 1H), 2.11-2.04 (m, 1H), 2.00-1.96 (m, 1H), 1.91-1.85 (m5 1H), 0.85 (Sj 3H), 0.77 (s, 3H) 0 中間物15.反_4_乙醯基環己烷曱酸丁酯
163797.doc ΟΛ -80 * ⑧ 201249829 g 在氮氣下向經冷卻之反-4-( 丁氧基羰基）環己烷甲酸（18.9 ，83 mmol)於CH2C12(150 mL)中之溶液中相繼添加催化 量之DMF(30 μι)及乙二醯氣（7.97 mL，91 mmol)。接著使 反應混合物緩慢溫至室溫，在室溫下攪拌14小時，此時其 濃縮為黃色油狀物且在真空中乾燥3小時。殘餘物（主要由 反_4-(氯羰基）環己烷曱酸丁酯組成）用THF(200 mL)稀釋且 於冰浴中冷卻。以使得内部溫度不超過15°C之速率向此溶 液中相繼添加PdCl2(dppf)-CH2Cl2(3.38g，4·14mmol，5莫 耳 〇/〇)及二曱基鋅（2 Μ 於 PhCH3 中，29 mL，58 mmol，0.7 當量）。接著移除冷卻浴且在室溫下攪拌2小時後，反應混 合物再冷卻至〇。(：，在0°C下小心地用h2〇稀釋。在初始放 熱過程平息後，引入足量丨ΝΗα及玢〇八〇使得形成均句雙 相混合物。分離各層，有機物再用Η"洗滌，接著經
MgS〇4乾燥’過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物吸附於二氧 化石夕上且藉由急驟層析純化，得到呈非黏性橙色油狀之 反-4-乙醯基環己烧甲酸丁酿。Ci3H23〇3 [m+h]、ms⑽ 計算值為227，實驗值為227。~ H NMR (500 MHz, CDC13) δ 4.06 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.33 r 〇 , 7=3.4, 11.8 Hz, 1H), 2.24 (tt，《7=3.6, 12.1 Hz，1H)，2.14 ( ,QQ ,, 1，3H)，2，ll-2.02 (m，2H)， 1.99 (d, /=13.8 Hz, 2H), 1.66-1.55 2H), 1.39-1.29 (m, 4H), Ο.93 (t 4 H，l51·1.4。（m，
Hz, 3H)。 根據關於中間物15描述之方法 製備下表中之中間物。 163797.doc 201249829 中間物 結構 [μ+η]+觀測值 16 — (反式） 185 中間物17.反-4-(1 -(5 -氣°比咬-2-基）-1 ·經乙基）環己烧曱酸 丁酯 〇
在-78°C下經1分鐘向2-溴-5-氣吡啶（0.8 g，4.16 mmol)於 二氣曱烷（21 mL)中之溶液中逐滴添加第三丁基鋰（16 M於 己烧中’ 3.3 mL ’ 5.28 mmol)。在-78°C下攪拌混合物90分 鐘’接著添加反-4-乙醯基環己烷甲酸丁酯〇.〇35 g，4 57 mmol)於二氣甲烷（1 mL)中之溶液。接著使反應物經16小 時溫至23C且接著用飽和氯化按水溶液稀釋。所得漿液用 一氣甲烧（3x70 mL)萃取’且合併之有機部分經硫酸納乾 燥’過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析（Et〇Ac/己 烧）純化殘餘物，得到呈棕色油狀之外消旋反_4_(1_(5_氣吡 啶-2-基）-1-羥乙基）環己烷曱酸丁酯。c18H27C1N03 [M+H] + 之MS ESI計算值為340，實驗值為340。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.47 (s, 1H), 7.68 (d, J-8.4 Hz, 1H), 7.26 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.03 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.22-1.85 (m，4H)，1.66-1.53 (m，4H)，1.48 (s，3H)，1.42- 163797.doc • 82 - ⑧ 201249829 1.05 (m，6H)，0.91 (t，>7=7.5 Hz，3H)。 中間物18.反-4-[ 1-(5-溴吡啶-2-基）-1•羥乙基]環己烷曱酸 曱酯
在-5°C下以使得内部溫度不超過-2°C之速率向5-溴-2-碘 0比咬（18.5 g，65.1 mmol)於THF(33 mL)中之溶液中緩慢添 加 z-PrMgCl-LiCl 溶液（1.3 Μ 於 THF 中，50.1 mL，65.1 mmol)。在0°C下攪拌反應混合物1.25小時，且經由注射器 逐滴添加反-4-乙醯基環己烧曱酸曱醋（6 g，32.6 mmol)。 在Ot：下再攪拌反應混合物1小時，接著添加硼氫化鈉（0.62 g，16.3 mmol)。使反應混合物緩慢溫至室溫且授拌14小 時。藉由添加飽和NH4C1水溶液（200 mL)及DCM(250 mL) 稀釋混合物。分離各層且水層用DCM(25 0 mL)萃取。合併 之有機層經MgS〇4乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗殘餘物 吸附於矽膠上且經由矽膠管柱層析（EtOAc/己烷）純化，得 到呈黃色油狀之外消旋反-4-[l-(5-溴吡啶-2-基）-1-羥乙基] 環己烷甲酸甲酯。C15H21BrN03 [M+H] +之MS ESI計算值為 342 及 344，實驗值為 342 及 344。NMR (600 MHz， CDC13) δ 8.54 (d, /=1.8 Hz, 1H), 7.79 (dd, /=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.19 (d, 7=8.4 Hz, 1H), 4.65 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.16 163797.doc -83 · 201249829 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 1H), 1.97-1.90 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.56 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.37 (m, 1H), 1.31-1.15 (m，3H), 1.09 (m，1H)。 根據關於中間物18描述之方法製備下表中之中間物。 中間物 結構 [M+H】+觀測值 19 Br-O0""<〇_ 〇 (反式， 對映異構體1) 342, 344 20 (反式， 對映異構體2) 342, 344 21 (順式， 對映異構體1) 342, 344 22 ^-N 0- (順式，對映異構體2) 342, 344 23 \_ΝΗΟν^Λ、式） 328, 330 24 ^-N H0V-y 0-^ (順式） 328, 330 25 ο/" V Br (對映異構體1) 362, 364 163797.doc -84 - ⑧ 201249829 26 go1， J^OH V Br (對映異構體2) 362, 364 27 357, 359 28 IN HO 228, 230 29 iN HO 198, 200 (用 LCMS觀 測脫水產物） 30 HO W OEt(l，2-順式，8 種非對映異構體之混合物） 356, 358 中間物31a及31b.分離反-4-[(l/〇-1-(5-溴吡啶-2-基）-1-羥 乙基]環己烷曱酸曱酯及反-4-[(l*S)-1-(5-溴吡啶-2-基）-1-羥 乙基]環己烷曱酸甲酯
0 0
藉由對掌性SFC純化[Thar 350製備型SFC，ChiralPak AD-10 μπι，300x50 mm内徑，40% Et0H/C02移動相，樣 品溶解於MeOH中（約300 mg/mL，每次注射4.5 mL)]分離 反-4-[l-(5-溴吡啶-2-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸曱酯之外消 163797.doc -85 * 201249829 旋混合物’得到呈單一對映異構體形式之反-4-[(l/?)-l-(5-'/臭°比咬-2-基）-1-經乙基]環己烧曱酸甲醋及反- 4-1(151)-1-(5->臭0比咬-2 -基）-1 -經乙基]環己烧甲酸甲g旨。 31a ’較快溶離對映異構體（/?或51) : C15H21BrN03 [M+H]+之MS ESI計算值為342及344，實驗值為342及 344 ° 31b ’較慢溶離對映異構體0或幻：C15H21BrN03 [M+H]+之MS ESI計算值為342及344，實驗值為342及 344 〇 中間物32.反-4-[(5-溴吡啶_2_基）羰基]環己烷甲酸曱酯及 順-4-[(5-溴吡啶-2-基）羰基]環己烷甲酸曱酯
步轉1 :向含有反-4_(氣羰基）環己烷曱酸甲酯（8.19 g， 40 mmo1)之燒瓶中添加5-溴-2-(三曱基矽烷基）°比啶（8.4 g， 3 6·4 mmol)。所得混合物加熱至u〇〇c保持1〇小時。使反應 物冷卻至70。(：且逐滴添加己烷（3〇 mL)。在室溫下攪拌所 得混合物14小時，過濾且用己烷（2〇 mL)洗滌殘餘物。在 氮氣下乾燥米色固體，得到反_4_[(5_溴吡啶_2_基）羰基]環 己烧甲酸甲能。CwHnBrNO3 [M+H] +之MS ESI計算值為 326 及 328 ’ 實驗值為 326 及 328。丨H NMR (600 MHz， CDC13) δ 8.70 (d, J=l.8 Hz, 1H), 7.94 (dd, 7=8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.88 (d, j=8.3 Hz, 1H), 3.78 (tt, 7=11.9, 3.4 Hz, 1H), I63797.doc ⑧ • 86 - 201249829 3-66 (s, 3H), 2.32 (tt, /=12.2, 3.6 Hz, 1H), 2.08 (dd, */=13.8, 3.5 Hz, 2H), 1.99 (dd, /=13.9, 3.1 Hz, 2H), 1.60 (m，2H), 1.45 (m，2H)。 步驟2 :在真空中濃縮以上濾液，得到順·4·[(5_溴吡啶_ 2-基）幾基]環己烷甲酸酯與反·4_[(5_溴吡啶_2_基）羰基]環 己烷甲酸酯之約3 :丨混合物，其未經進一步純化即用於下 一步驟中。C14H17BrN03 [M+H] +之MS ESI計算值為326及 328，實驗值為326及328。 中間物33·順溴吡啶_2_基）_1_羥乙基]環己烷曱酸 甲酯
在-40°C下向含來自以上步驟2之順_4-[(5-溴吡啶-2-基） 羰基]環己烷曱酸酯與反·4-[(5-溴吡啶-2-基）羰基]環己烷曱 酸酯之3:1非對映異構混合物（490 mg，1.50 mmol)之THF(5 mL)中添加溴化曱基鎂（3 Μ於Et2〇中，0.55 mL，1.65 mmol)。反應物在-40°C下老化30分鐘，接著用飽和NH4C1 水溶液（25 mL)稀釋。混合物用EtOAc(2x50 mL)萃取，且 合併之有機層經MgS〇4乾燥’過濾且在真空中濃縮。粗殘 餘物吸附於矽膠上且經由矽膠管柱層析純化，得到外消旋 順-4-[ 1-(5-溴°比啶-2-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸曱酯與外消 旋反-4-[1-(5-溴吡啶-2-基）-1-羥乙基]環己烧曱酸曱酯之3:1 混合物。此混合物未經進一步純化即用於後續反應中。經 163797.doc •87· 201249829 由對掌性SFC及/或逆相HPLC層析分離立體異構體，得到 相應實例。順式異構體：C15H21BrN03 [M+H] +之MS ESI計 算值為342及344，實驗值為342及344。 根據關於中間物33描述之方法製備下表中之中間物。
中間物 結構 [M+H】+觀測值 34 (反式） 356,358 35 (反式） 368, 370 36 356,358 V Br (1,2-順式， 8種非對映異構體之混合物） 中間物37· (1，2-順）-4-胺基-2-甲基環己烷甲酸乙酯 步驟1 :向外消旋（1，2-順）-2·曱基-4-側氧基環己烷曱酸 乙酷（2.0 g，10.86 mmol)於1，2·二氣乙烷（110 ml)中之溶液 中添加苯甲胺（1.221 g，11.40 mmol)及三乙醯氧基硼氫化 鈉（3.34 g，15.74 mmol)。在20。(：下攪拌18小時後，反應混 合物用飽和碳酸氫鈉水溶液（3〇 mL)及飽和碳酸鈉水溶液 163797.doc ⑧ -88 · 201249829 (3〇 mL)稀釋。分離各層且水層用9:1氣仿：異丙醇（5〇 mL) 萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且 在減壓下濃縮，得到呈非對映異構體之2:丨混合物形式之 外消旋（1，2·順）-4-(苯甲基胺基）_2_曱基環己烷甲酸乙酯。 CnH26N02 [Μ+ΗΓ之MS ESI計算值為276，實驗值為276。 步驟2 :組合外消旋（1，2_順）_4_(苯甲基胺基）_2_曱基環己 烷甲酸乙酯（3.24 g，12.40 mmol，非對映異構體之2:1混合 物）及氫氧化纪/碳（20重量％，〇_435 g，〇62〇 _〇1)於曱醇 (60 mL)中。谷器配備有氬氣球，且經由4次真空/氫氣吹洗 循環交換為氫氣氛圍。在2〇〇CT18小時後，反應混合物經 矽藻土過濾且濃縮所得澄清溶液，得到呈非對映異構體之 2:1混合物形式之外消旋（丨，2•順）_4_胺基_2_甲基環己烷甲酸 乙酯，其未經進一步純化即使用。Ci〇H2〇n〇2 [M+H]+之 MS ESI計算值為186，實驗值為186。 根據關於中間物37描述之方法製備下表中之中間物。 中間物 結構 [M+H】+觀測值 38 r\^ p 186 h2n-( W λ~/ 0— 4種非對映異構體之混合物 中間物39. (1，2-反，1,4-反）_4-[(5-溴吡啶-2-基）胺基]_2-曱 氧基環己院甲酸曱酯
163797.doc -89· 201249829 步驟ί :組合4-(苯甲基胺基)冬甲氧基環己烷甲酸甲醋 (1_84 g，6·63 mmol，非對映異構體之外消旋混合物）及氫 氧化鈀/碳（20重量％，0.233 g，〇 332 mm〇1)之甲醇（35 mL)，且經由4次真空/氫氣吹洗循環交換為氫氣（氣球）氛 圍。24小時後，再添加氫氧化鈀/碳（2〇重量％，〇.233 g， 0.3 32 mmol)且反應混合物再置於氫氣氛圍下。再過24小時 後’反應混合物經矽藻土過濾且在減壓下濃縮，得到呈3 種非對映異構體之外消旋混合物形式之4·胺基_2-曱氧基環 己烧曱酸曱酯’其未經進一步純化即繼續使用。c9h18no3 [M+H] +之MS ESI計算值為188，實驗值為1S8。 步驟2 :加熱4-胺基-2-甲氧基環己烷曱酸曱酯（1.〇 g， 5.34 mmol，3種非對映異構體之外消旋混合物）、5_溴_2· 氟吡啶（2.75 ml ’ 26.7 mmol)及碳酸鉀（1.476 g，10.68 mmol)於二甲基甲醯胺（8 nU)中之懸浮液至130°C保持7 小時。冷卻至室溫後，反應混合物用乙醚（1〇〇 mL)、乙酸 乙酯（50 mL)及水（50 mL)稀釋。分離各層，且有機層用額 外水（2x50 mL)及鹽水（50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾 且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（10%-30°/〇乙酸乙酯/己烷） 純化殘餘物，得到主要非對映異構體，經測定其為外消旋 (1，2-反，1,4-反）-4-[(5-溴吡啶-2-基）胺基]-2-曱氧基環己烷 曱酸甲酯。C14H20BrN2O3 [M+H] +之MS ESI計算值為343及 345，實驗值為 343 及 345。'H NMR (500 MHz, CDC13) δ 8.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, 7=2.5, 8.8 Hz, 1H), 6.26 (d, /=8.8 Hz, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (m, 163797.doc -90- 201249829 1H), 3.35 (s, 3H), 2.57-2.48 (m, 1 H), 2.45-2.34 (m, 1H), 2.12-2.03 (m, 1H), 2.02-1.93 (m, 1H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.24-1.10 (m, 2H) 〇 中間物40. [3-(1//-吡唑-4-基）苯基]乙酸
步驟1 :在80°C下攪拌4-溴-1-(四氫-27/-哌喃-2-基）-1Η-n比。坐（5 g，21.6 mmol)、[3-(4,4,5,5-四曱基-1,3,2-二氧硼 0東-2-基）苯基]乙酸乙醋（6.5 g，22.7 mmol)、碳酸鈉（7 g， 64.8 mmo1)及 Π，1-雙（二苯膦基）二茂鐵]二氣鈀（11)(0.5 13 g’ 0.648 mmol)於二噁烷（60 mL)及水（30 mL)中之混合物 14小時。冷卻至室溫後，向混合物中添加乙酸乙酯及水， 且過濾所得混合物。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2S04 乾燥且在減壓下濃縮《藉由;5夕膠管柱層析純化殘餘物，得 到呈油狀之{3-[1-(四氫-2//-哌喃-2-基）-1Η-吡唑-4-基]苯 基}乙酸乙酯。 步驟2 :在室溫下攪拌{3-[1-(四氫-27/-哌喃-2-基）-1仄吡 。坐-4-基]苯基}乙酸乙酯（16〇 g，〇.5〇 m〇i)於MeOH/HCl(800 mL)中之混合物3小時。在減壓下濃縮混合物且用Et2〇(3〇〇 mL)洗務’得到呈固體狀之[3 -(1 if- β比α坐_4_基）苯基]乙酸乙 酯。 步驟3:NaOH(57 g，1.43 mol)添加至[3-(1//-吡唑·4-基） 苯基]乙酸乙酯（110 g，0.478 mol)於 H2O/THF/MeOH(250 163797.doc •91- 201249829 mL/250 mL/250 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌混合物3小 時。在真空中濃縮混合物且經由添加3 M HC1調節pH值至3 至4。經過濾收集固體且乾燥，得到[3_(17/_吡唑_4基）苯 基]乙酸。Ci丨ΗηΝ202 [M+H] +之MS ESI計算值為203，實 驗值為 203。h-NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ: 7.94 (s，2H)， 7.41-7.24 (m} 2Η), 7.13 (t, 7=7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J=7.6 Hz，1H)，3.13 (s，2H)。 中間物41· (1，2-順）-4-曱醯基-2·甲基環己烷甲酸乙酯
在〇°c下向氣化（甲氧基曱基）三苯基鱗（67 8 g，〇 2 m〇1) 於四氫呋喃（700 mL)中之溶液中以數份添加氫化鈉（於礦物 油中之60〇/〇分散液，7.1 g ’ 0.18 mol)。在〇°C下授拌所得 混合物1小時後’在〇。(：下逐滴添加含外消旋（1，2_順）_2_曱 基-4-側氧基環己烷曱酸乙酯（20.0 g，o.ii mol)之四氫吱喃 (40 mL)。在室溫下攪拌反應混合物14小時且接著再冷卻 至〇°C。逐滴添加水（5〇〇 mL)。所得混合物用乙酸乙酯 (3x300 mL)萃取，且合併之有機層用鹽水洗滌，經經硫酸 納乾燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（石油 醚：乙酸乙酯=50:1)純化殘餘物’得到外消旋 (曱氧基亞甲基）-2-甲基環己貌曱酸乙酯。此物質溶解於四 氫呋喃（150 mL)中且在〇。(：下逐滴添加鹽酸溶液（6 μ於水 中，35 mL，0.21 m〇l)。在室溫下攪拌2小時後，反應混合 163797.doc ^2 - ⑧ 201249829 物用乙酸乙酯（3 x300 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗 滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到外消旋 (1,2-順）-4-曱醢基-2-甲基環己烷曱酸乙酯。1η NMR (400 MHz, CDC13) δ 9.62-9.60 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 2H), 2.08-2.00 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 4H), 1.61- 1.55 (m, 1H)，1.27-1.23 (m，3H)，1.02-0.91 (m，3H)。 中間物42. (1，2-順）-4-[(5-溴吡啶-2-基）羰基]-2-甲基環己烷 曱酸乙西旨
在0 C下向外消旋（1，2-順）-4-[(5-漠。比〇定-2-基）（經基）曱 基]-2-甲基環己烷曱酸乙酯（5 g，14.1 mmol)於100 mL二氯 曱烷中之溶液中以數份添加戴斯-馬丁高碘烷（Dess_Martin periodinane)(6.6 g，15.5 mol)。在室溫下攪拌反應混合物i 小時且接著用飽和碳酸氫鈉水溶液（4〇 mL)稀釋。分離各 層且在減壓下濃縮有機層。藉由矽膠管柱層析（石油醚： 乙酸乙酯=10:1)純化殘餘物，得到呈4種非對映異構體之混 合物形式之外消旋順）_4_[(5_溴吡啶_2_基）羰基]_2_ 甲基環己烷甲酸乙酯。CbH2丨BrN〇3 [M+H] +之MS ESI計算 值為 3 54 及 356，實驗值為 3 54 及 350。NMR (400 MHz， CDCI3) δ 8.73-8.71 (m, 1Η), 7.97-7.89 (m, 2Η), 4.15-4.10 I63797.doc -93- 201249829 (m, 2H), 3.83-3.77 (m, 1H), 2.66 (s, 1H), 2.12-2.19 (m, 1H), 1.89-1.66 (m, 6H), 1.28-1.25 (m, 3H), 1.05-0.95 (m, 3H)。 中間物43·反-4-[l-(5-溴吡啶-2-基）-1-甲氧基乙基]環己烷 甲酸曱酯
外消旋反-4-[l-(5-溴吡啶-2-基）羥乙基]環己烷甲酸甲酯 (500 mg’ 1.461 mmol)溶解於DMF(7.3 mL)中且冷卻至 〇°C。整份添加氫化鈉（60重量％，117 mg，2.92 mmol)。 攪拌混合物且使其溫至室溫。20分鐘後，添加碘代曱烷 (0.183 mL，2.92 mmol)且在室溫下攪拌反應物30分鐘。混 合物用水、乙酸乙酯及鹽水稀釋》分離各層且有機部分經 硫酸鎂乾燥，過濾且在真空中濃縮。經由矽膠管柱層析 (20% EtOAc:己烷）進行純化，得到呈無色油狀之外消旋 反-4-[1·(5-溴吡啶-2-基）-1-曱氧基乙基]環己烷甲酸甲酯。 C16H23BrN03 [M+H] +之 MS ESI 計算值為 356 及 358 ’ 實驗值 為 356及 358。NMR (500 MHz，DMSO-d6) 8.64 (d，/=2.2 Hz, 1H), 8.01 (dd, 7=2.3, 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=9.\ Hz, 1H)，3.54 (s，3H)，2.98 (s，3H)，2.20-1.50 (m，5H)，1.55 (s， 3H)，1.40-0.75 (m，5H) » I63797.doc • 94- ⑧ 201249829 中間物 44.反-4-{(l/〇-l-經基- l-[5-(4,4,5,5-四曱基 _1，3,2_ 二氧硼咮-2-基）吡啶-2-基]乙基}環己烷甲酸甲酯或反-4-{(15)-1-羥基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼咮-2-基）。比 啶-2-基]乙基}環己烷曱酸曱酯
在密封小瓶中組合反-4-[(lR)-l-(5 -漠n比定-2 -基）-1-經乙 基]環己烷曱酸甲酯或反-4-[(lS)-l-(5-溴吡啶-2-基）-1-羥乙 基]環己烷甲酸曱酯（200 mg ’ 0.555 mmol)、雙（頻哪醇根 基）二硼（162 mg，0.638 mmol)、2-二環己基膦基-2·，4·，6·-三異丙基聯苯（27 mg，0.057 mmol)、參（二亞苯甲基丙酮） 二鈀（0)(25 mg，0.027 mmol)及二噁烷（2.22 mL)且在搜拌 下加熱至90°C溫度保持1小時。接著使反應混合物冷卻至 室溫且經矽藻土過濾。濾液用乙酸乙酯稀釋且相繼用水及 鹽水洗滌。有機部分經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到呈 橙色油狀之粗物質反-4-{(lR)-l-羥基-l-[5-(4,4,5,5-四曱 基-1，3,2-二氧硼咪-2-基）。比啶-2-基]乙基}環己烷曱酸曱酯 或反-4-{(lS)-l-經基-1-[5-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧蝴 味-2·基）吡啶-2·基]乙基}環己烷曱酸甲酯，其未經進一步 純化即用於後續合成轉化中。C15H23BN〇5 [M-C6H10+ H] + 163797.doc ·95· 201249829 之MS ESI計算值為308,實驗值為3〇8。 實例1 反·4-((1/〇-1-羥基4-(4-甲基_6·(4_(三氟甲基）0比啶_2基胺 基）-2,3·-聯吡啶-6’-基）乙基）環己烷甲酸或反-々-((is)·〗·· 基-l-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基）吡啶_2_基胺基）_2,3，_聯咣啶_ 6'-基）乙基）環己烷曱酸
步驟1 : 6-溴-4-甲基-#-(4-(三氟甲基）吡啶-2·基）吡啶_2_ 胺（97 mg，0.291 mmol)、粗物質羥基y (4,4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼味_2_基）吡啶“2-基]乙基}環己 烧甲酸甲醋或反-4-U1Q-1-羥基_W5-(4,4,5,5_四曱 基·1，3,2-二氧硼味-2-基）吡啶_2-基]乙基}環己烷甲酸甲酯 (108 mg，0.277 mmol)、[ι，ι·雙（二苯膦基）二茂鐵]二氣鈀 (11)(20 mg，0.027 mmol)、二噁烷（6〇〇 叫及碳酸鉀（2 μ 於 水中，350 μί，0.700 „1111〇1)置於密封小瓶中且在攪拌下加 熱至100 C溫度保持2小時。接著使混合物冷卻至室溫且直 接裝載於一氧化矽樣品上。藉由矽膠層析（Et〇Ac/異己烷 7%-1〇〇%)進行純化，得到呈接近無色油狀之反_4 [(ιλ) ι_ 經基-1-(4-曱基·6-{[4-ρ氟甲基）吼啶_2_基]胺基}_2,3，·聯 163797.doc 〇, ⑧ 201249829 吡啶-6·-基）乙基]環己烷曱酸曱酯或反-4-[(15>l-羥基-1-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]胺基}-2,3’_聯吡啶-6^基） 乙基]環己烷曱酸曱酯。C27H30F3N4O3 [M+H] +之MS ESI計 算值為515，實驗值為515。 步驟2 :向反-4-[(li?)-l-羥基-1-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲 基）吡啶-2-基]胺基}-2,3’-聯吡啶-6’-基）乙基]環己烷曱酸甲 酯或反-4-[(l*S)-l-羥基-1-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]胺基}-2,3·-聯吡啶-6·-基）乙基]環己烷甲酸曱酯（83 mg， 0.161 mmol)於甲醇（1.5 ml)中之溶液中添加氫氧化鈉（1.0 Μ於水中，560 μΐ，0.560 mmol)。接著混合物加熱至80°C 溫度保持60分鐘。接著使反應物冷卻至室溫且藉由逐滴添 加鹽酸（2 N於水中）使pH值降低至5-6。過濾所得懸浮液， 得到呈無色固體狀之反-4-((1Λ)-1·羥基-1-(4-甲基-6-(4-(三 氟曱基）吼啶-2-基胺基）-2,3^聯吡啶-6’-基）乙基）環己烷曱 酸或反-4-((15)-1-羥基-1-(4-曱基-6-(4-(三氟曱基）吡啶·2_ 基胺基）-2,3·-聯吡啶-6'-基）乙基）環己烷甲酸（52 mg，0.104 mmol，64.4%產率）。C26H28F3N403 [M+H] + 之MSESI計算 值為 501，實驗值為 501。iH NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 11.94 (br s，1Η)，10.21 (s，1Η)，9,12 (s，1Η)，8.58 (s，1Η)， 8.49 (d, J=5.1 Hz, 1H), 8.33 (d5 J=8.3 Hz, 1H), 7.68 (d /=8.3 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (d, ,7=5 {
Hz, 1H)，5.05 (s，1H)，2.35 (s，3H)，2.05-1.66 (m，5H)，1 43
(s，3H)，1.15-1.0 (m，5H)。rhSyk IC5〇=<0.5 nM 根據關於實例1步驟1以及適當時步驟2所描述之方法製 163797.doc 97- 201249829
備以下化合物。 (除非標記*，否則連接點位於3-碳上，在標記*情況下，連 接點位於4-碳上） 實例 r'/r2 R3 R5 ICso (nM) [M+H]+ 觀測值 1-1 cf3/h ch3 F 38 349 1-2 ch3/h ch3 F 111 295 1-3* ch3/h ch3 F 135 295 1-4* cf3/h ch3 F 87 349 1-5 cf3/h ch3 Ά ,-Boc 406 530 1-6 cf3/h ch3 h3c 3 Ά 尸 C02ch3 、N一·"/ (反式， 對映異構體1) 405 515 1-7 cf3/h ch3 H3CyCH3 .>(\-c〇2ch3 、λ一^/ (反式， 對映異構體2) 245 515 1-8 ch3/h H 0-苯甲基 ** 369 1-9 cf3/h ch3 Η〇 %.〇η3 .>(Vc〇2CH3 、'一^/ (順式， 對映異構體1) 100 515 163797.doc -98 · ⑧ 201249829 1-10 cf3/h ch3 HV>co2b 、一 （順式） 45 501 1-11 cf3/h ch3 H3{~Vc〇2Et ' u (反式） 47 501 1-12 cf3/h ch3 ^co2ch3 ^ '一^/ (反式） 643 499 1-13 chf2/h ch3 Ηί〇 5 383 1-14 chf2/h ch3 -c(oh)(ch3)2 8 371 1-15 cf3/h ch3 H3C OH/~. |~〉~C〇2nBu 、~/ (*=R 或 S) (反式） 19 557 1-16 cf3/h ch3 h3c—\ PH/ ~\ V-c〇2ch3 (反式，外消旋） 12 529 1-17 cf3/h ch3 OH/~~\ V-CO2CH3 \一^/ (反式， 外消旋） 16 541 1-18 cf3/h ch3 H3<^V-co2h 、一(順式） 1 473 1-19 cf3/h ch3 H3T~Vco2h 、(反式） 3 473 1-20 cf3/h ch3 0-CH3 ^-N—^ \—CO2H (外消旋） <0.5 502 1-21 cf3/h ch3 〇α (對映異構體1) 2 521 163797.doc -99- 201249829 1-22 cf3/h ch3 X^OH (對映異構體2) 1 521 1-23 cf3/h ch3 H3CLch3 Vco2H 、(反式， 對映異構體1) 29 501 1-24 cf3/h ch3 h3c \/CH3 H3(Vc〇2H ' N一/ (反式， 對映異構體2) 8 501 1-25 cf3/h ch3 h3c VCH3 ；X Vc〇2h ' N/ (順式， 對映異構體1) 1 501 1-26 cf3/h ch3 h3c \/CH3 H3(Vc〇2H ' 一^ (順式， 對映異構體2) 1 501 1-27 ch3/f ch3 H3C OH/^V ^ V-c〇2h '一^/ 。=臾或 s) (反式） 1 465 1-28 ch3/h ch3 H3C OH/v V-co2h \一^/ (*=R 或 S) (反式） 1 447 1-29 och3/h ch3 H3C OH/^V Vco2H \一_/ (*=R 或 s) (反式） 1 463 1-30 CF3/H ch3 H3C飞 OH/~\ V-co2h '一^/ (反式’ 外消旋） <0.5 515 163797.doc -100· ⑧ 201249829 1-31 cf3/h ch3 λ OH/\ \ V-C02H \一·"/ (反式， 外消旋） <0.5 527 1-32 c-Pr/H ch3 H3C OH/^\ Vco2H '一^/ (*-R 或 S) (反式） 1 473 1-33 chf2/h cPr H3C OH/~\ ^ Vco2H '一^/ (*=R 或 S) (反式） <0.5 509 1-34 chf2/h C(CH3)2OH H3C OH/~~v ^ V-co2h 、一^/ (*=R 或 S) (反式） 1 527 1-35 chf2/h ch3 ch3 H3C OH/~( 2^co2h (1,2-順，8種非對映異構體之 混合物） <0.5 497 1-36 chf2/h ch3 h3co ch3 ^^>c〇2h (外消旋，反式） 1 497 ** 10 μΜ下抑制作用達58% 實例2 3-[(4-胺基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基]胺基}-2,3’-聯他啶-6·-基）胺基]吡咯啶-2-酮
163797.doc -101 - 201249829 6’-氟·Ν6-[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]-2,3，-聯吡啶_4,6-二胺 (50 mg ’ 0.143 mmol)、3-胺基"比咯啶-2-酮（39.1 mg，0.286 mmol)、鱗 g复三鉀（60.8 mg，0.286 mmol)及 n，N-二異丙基 乙胺（0.05 0 ml，0.286 mmol)溶解於二甲亞颯（〇 5 mL)中。 在擾拌下加熱混合物至13 0艽保持3天。冷卻至室溫後，將 反應混合物分配於乙酸乙酯（30 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶 液（15 mL)之間。分離各層’且有機層用水（3x5 mL)及鹽水 (10 mL)洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。使 用逆相HPLC(含0.1% TFA之15〇/。至85%乙腈/水梯度）純化粗 殘餘物。將含有產物之溶離份分配於！ 〇%異丙醇/氣仿與 1:1飽和碳酸氫鈉水溶液：鹽水之間。分離各層且水層再用 10%異丙醇/氣仿萃取。合併之有機層經硫酸鈉乾燥，過濾 且在減壓下濃縮’得到3-[(4-胺基-6-{[4-(三氟甲基）吡 咬-2-基]胺基}-2,3，-聯吡啶-6，-基）胺基]吡咯啶-2-酮。 C20H19F3N7O [M+H]+之MS ESI計算值為430,實驗值為 430 ° H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 9.74 (s, 1Η), 8.62 (s, 1H), 8.50 (d, 7=2.2 Hz, 1H), 8.40 (d, 7=5.1 Hz, 1H), 7.88 (dd，*7=2.4，8.8 Hz，1H)，7.83 (s, 1H)，7.08 (d，/=5.3 Hz， 1H), 6.94 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.61 (d, 7=8.8 Hz, 1H), 6.53 (d, 7=1.6 Hz, 1H), 6.46 (s5 1H), 5.97 (s, 2H), 4.60-4.52 (m, 1H), 3.25-3.20 (tn, 2H), 2.52-2.46 (m, 1H), 1.87-1.79 (m, 1H)。rhSyk IC5〇=4 nM。 根據關於實例2描述之方法製備以下化合物。 163797.doc -102- ⑧ 201249829
實例 R1 Y-Z IC50 (nM) [M+H]+觀測值 2-1 cf3 / Oh 卜 i/ 61 558 2-2 cf3 HN-Boc 271 529 2-3 cf3 K、 /Ύ Boc N 248 515 2-4 cf3 .H / \ N—( N—Boc 91 529 2-5 ch3 O Η Ϊ νΝν^ΝΗ '一·/ (外消旋） 27 375 2-6 ch3 ho2c 1八 U (外消旋） 45 390 2-7 ch3 co2h hA V (外消旋） 43 376 2-8 ch3 -nhc(ch3)2co2h 16 378 2-9 cf3 •^N^Anh '一·/ (外消旋） 4 429 163797.doc -103 - 201249829 2-10 cf3 ho2c N (外消旋） 3 444 2-11 cf3 co2h ? V (外消旋） 3 430 2-12 cf3 -NHC(CH3)2C02H 1 432 2-13 ch3 ho2c (外消旋） 226 390 2-14 ch3 co2h ? (外消旋） 234 376 2-15 ch3 :NHC(CH3)2C02H 298 378 2-16 cf3 ^一·/ (外消旋） 6 429 2-17 cf3 ho2c (外消旋） 39 444 2-18 cf3 co2h hA ? V (外消旋） 33 430 2-19 cf3 -NHC(CH3)2C02H 19 432 2-20 cf3 〈co2h ,^ /N 卜NWN人 (外消旋） 2 570 2-21 cf3 卜 co2h 2 512 2-22 cf3 卜 N0~\ / C〇2H 3 512 163797.doc -104· ⑧ 201249829 2-23 cf3 卜 N^^C〇2h 3 486 2-24 cf3 HN—^ y—C02H 人 '一^ (反式） 1 472 2-25 cf3 C02H ^ '一^ (順式） 7 472 2-26 cf3 ί Νχ / II Νχ /-c〇2h 3 569 2-27 cf3 j-N^> ^C02H 2 569 2-28 cf3 卜 N^) ^"c〇2H 3 569 2-29 cf3 (外消旋） 6 512 2-30 cf3 卜Ο 14 416.2 2-31 cf3 γΝ^^〇2ν消旋） 1 541 實例3 反-4-{[(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基]胺基}-2,3·-聯 吡啶-6^基）氧基]曱基}環己烷曱酸
163797.doc -105- 201249829 將碳酸鉀（0.028 g ’ 0.200 mmol)、反-4-(羥甲基）環己烷 甲酸曱酯（0.034 g，0.200 mmol)、6’-氟-4-甲基-N-[4-(三氟 曱基）0比。定-2-基]-2,31-聯0比0定-6-胺（0.032 g，0.1 mmol)、 NMP(1 mL)及 DIEA(0.035 mL，0.20 mmol)裝入燒弃瓦中。密 封小瓶且加熱至130°C保持72小時。添加NaOH水溶液（1 Μ，0.5 mL)且小瓶在微波中110°C下加熱10分鐘》混合物 在用NMP(3 mL)洗滌下經由石夕藻土濾筒過濾。藉由質量觸 發逆相 HPLC(Waters X-Bridge C18 19 mmxlOO mm上含 0.1%氩氧化銨改質劑之21%-55%乙腈/水）純化溶解於3 mL NMP中之殘餘物，得到反-4-{[(4-甲基-6·{[4-(三氟甲基）吡 啶-2-基]胺基聯吡啶-6·-基）氧基]甲基}環己烷曱酸。 C25H26F3N4〇3 [Μ+Η]+之MS ESI計算值為487，實驗值為 487。rhSyk 1。5〇=3 nM。 相繼使用關於實例2描述之方法及關於實例3描述之方法 製備以下化合物。
實例 Y-Z IC5〇 (nM) 【Μ+ΙΐΓ觀測值 3-1 H02c 1 (1R,2S) 3 540 163797.doc • 106· 201249829 3-2 ch3 >—Ν—( λ) —CO2H '~/ (1，2-順） <0.5 486 3-3 ch3 Ν—/ 2ΐ)—C02H '一/ (1，2-順） 1 486 3-4 h3c ZVCH3 !_N—^ y—CO2H (外消旋，非對映異構體之混合物） <0.5 500 3-5 h3c 、zCH3 拿一N—/ \—CO2H (外消旋，非對映異構體之混合物） 2 500 實例4 (6-氟喹啉-3-基）（4-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基）°比啶-2-基胺 基）-2，31 -聯°比淀-6 ’ -基胺基）σ辰淀-1 -基）曱嗣 〇
4-曱基-Ν6’-(哌啶-4-基）-Ν6-(4-(三氟甲基）。比啶-2-基）-2,3*-聯 0比。定-6,6*·二胺（30 mg，0.07 mmol)溶解於 DMF(5 00 μ!〇中。接著用 DIEA(24 pL，0·14 mmol)、6-氟 163797.doc -107- 201249829 喹咐-3·曱酸（20 mg ’ 0.11 mmol)及 2,4,6-三兩基 q 3 5 2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷-2,4,6-三氧化物（42 ，〇 Q7 mmol)處理溶液。反應物溫至40°C且攪拌16小時。使反應 物冷卻至室溫。混合物用DMSO(1.0 mL)稀釋且藉由質量 觸發逆相南壓液相層析（經Waters X-Bridge C-18管柱用1 % 氫氧化銨緩衝水/乙腈梯度溶離）純化，得到（6-氟啥琳_3_ 基）(4-(4-甲基-6-(4-(三氟曱基）》比咬-2-基胺基）-2,3'-聯。比 啶-6'-基胺基）哌啶-1-基）曱酮。C32H28F4N70 [M+H] +之MS ESI計算值為602，實驗值為602。4 NMR (600 MHz， DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1Η), 8.87 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.44 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=5.4, 9.2 Hz, 1H), 8.00 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J=2.9, 9.3 Hz, 1H), 7.73 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.14 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.37 (s, 1H), 4.06 (s, 1H), 3.32 (s, 1H), 2.47-2.45 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.04 (s，1H)，1.90 (s，1H)，1.49 (s, 1H), 1.42 (s, 2H” rhSyk IC5〇=8 nM o 根據關於實例4描述之方法製備以下化合物：
163797.doc • 108 · ⑧ 201249829
163797.doc 109- 201249829
163797.doc -110- ⑧ 201249829
163797.doc -Ill - 201249829
163797.doc -112. 201249829
163797.doc 113· 201249829
163797.doc •114- ⑧ 201249829
163797.doc 115- 201249829 4-53 78 627
(*=(5)) 4-56 O 39 591
4-58
O 590
J\^^nhc(o)ch3
163797.doc •116· 201249829
163797.doc -117· 201249829
163797.doc -118- ⑧ 201249829
163797.doc •119· 201249829
163797.doc -120· ⑧ 201249829
163797.doc -121 - 201249829
163797.doc -122- ⑧ 201249829 4-107 Λ 4-108 TTYχ ΓΓ 13 581
Cl
OH 563 人 4-109 Ο 563 人
4-110 Λ O r^> 人」'"^OChb 577 4-111 Ο 584 Λ
4-112
Ο CN 558 Ν' Λ 4-113 26 586 Λ Ο
Η3〇 4-114 Ο 23 625 Λ -〇Χ) 163797.doc -123- 201249829 4-115 567 人 Ο Ν
OH 4-116 581 人 4-117 人
141 621 4-118 Ι
Ο
176 648 4-119 人
19 626 4-120 Ο =Ν Ν
ΝΗ 573 4-121 618 尺 Ο
S 163797.doc 124- 201249829 4-122 O H 3 609 4-123 〇 H 588 實例5 6'-[(3*S)-3_胺基。比咯啶-ΐ·基η-甲基-#-[4-(三氟甲基）吼 。定-2 -基]-2，31 -聯°比β定-6 -胺 η2ν
2’2’2-二氟乙酸（728 PL，9.45 mmol)添加至[(3 S)-1-(4-曱 基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶_2•基]胺基}_2 3,_聯吡啶·6，_基）吡 咯啶-3-基]胺基甲酸第三丁酯（243 mg，〇 4?2 mm〇1)中。在 室溫下搅拌混合物3小時。添加飽和碳酸氫鈉溶液，接著 產物用乙酸乙酯（3x)萃取’得到6,_[(3iS)_3_胺基吡咯啶·卜 基]-4_甲基-N-[4_(三氟甲基）°比咬-2-基]-2,3'-聯吡啶-6-胺， 其未經進一步純化即使用。C21h22F3N6 [M+H] +之MS ESI 計算值為 415，實驗值為415»1HNMR(500 MHz，DMSO-d6) δ 10.24 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.47-8.42 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (d, J=5.1, 163797.doc •125· 201249829 1H)，7.11 (m，1H)，3.96-3.85 (m，3H)，2.83 (t，/=11.6 Hz， 2H)，2.35 (s，3H)，1.97-1.86 (m，2H)，1.40-1.32 (m，2H)。 rhSyk IC50=1 nM。 根據關於實例5描述之方法製備下表中之化合物。
實例 Y-Z IC5〇 (nM) rhSyk 活性 [M+H]+ 觀測值 實例 5-1 nh2 x/ 外消旋 2 +++ 429 5-1 5-2 HN—( NH 6 +++ 429 5-2 5-3 HO、/ \ XvNH 9 +++ 430 5-3 實例6 #-[(3幻-1-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）。比啶-2-基]胺基}-2,3'-聯吡啶基）吡咯啶-3-基]乙醯胺 163797.doc
•126- ⑧ 201249829 二異丙基乙胺（0.032 mL，0.181 mmol)、乙酸酐 (6.26 pL，0.066 mmol)、6’-[(3S)-3-胺基0 比 口各咬-1-基]_4-甲 基-N-[4-(三氟曱基）吡啶-2-基]-2,3·-聯吡啶-6-胺（實例5， 25 mg，0.060 mmol)及THF(1 mL)添加至燒瓶中且在室溫 下攪拌16小時。經由逆相高壓液相層析純化粗溶液，得到 N-[(3S)-l-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶_2_基]胺基}-2,3'- 聯吡啶-6'-基）吡咯啶-3-基]乙醯胺。C23H24F3n6〇 [M+H] + 之MS ESI計算值為457 ’實驗值為457。丨H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 10.08 (s，1H)，8.76 (s，1H), 8.60 (s，1H)， 8.47 (d，/=5.0 Hz，1H)，8_11 (m，1H)，7 24 (s，1H)，7 17 (d， /=5.0 Hz , 1H) 7.12 (s, 1H), 6.46 (d, 7=8.8 Hz, 1H), 3.52- 3.60 (m, 3H)} 3.43 (m, 1H), 3.12 Κ 1H), 2.30 (s, 3H), 2.05 (s, 1H), 1.87-1.80 (m, 2H) i , ’，U2 (s，1H)。rhSyk IC50=17 nM。 根據關於實例6描述之 方法製備 下表中之化合物
163797.doc •127· 201249829 實例7 4_(4-甲基-6-(4-(三氟甲基）吡啶_2_基胺基）_2,3，_聯吡啶_6，_ 基胺基）娘咬-1-曱酿胺
N K 組合氰酸鉀（9.47 mg，〇 n 7 mmol)、乙酸（0.017 mL， 0.292 mmol)、4-曱基-#6，-(哌啶-4-基）-N6-(4-(三氟曱基）。比 咬-2-基）-2,3’-聯吡啶 _66匕二胺（μ mg，0.058 mmol)及 THF(1 mL)。在室溫下攪拌混合物16小時β經由逆相高壓 液相層析純化粗溶液，得到4-(4-甲基-6-(4-(三氟甲基）吡 啶-2-基胺基）-2,3'·聯吡啶_6，-基胺基）哌啶-1-曱醯胺。 C23H25F3N70 [M+H]+之MS ESI計算值為472，實驗值為 472 JHNMR(500 MHz，DMSO-d6)5 10.25(s，lH)，8.53-8.49 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.24 (d, 7=6.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.42 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 2H), 3.45 (dd, 7=11.0, 4.0 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H)，2.22 (m，1H)，2.00 (m，1H)，1.82 (s，3H)。 rhSyk IC50=4 nM。 根據關於實例7描述之方法製備下表中之化合物。 163797.doc • 128- ⑧ 201249829
實例 -- -------- Y-Z ICso (nM) 丨M+H]+觀測值 7-1 NHC(0)NH2 5 472 \/ 外消旋 實例8
(15^45)-4-經基 _2,2-二曱基 _4-(4-曱基-6-{[4-(二氟曱基）0比 啶-2-基]胺基卜2,3'-聯吡啶-6，-基）環己烷甲醯胺或（1Λ，4Λ)_ 4-羥基-2,2-二甲基-4-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶-2-基] 胺基}-2,3^聯吡啶-6'-基）環己烷甲醯胺（對映異構體U 〇^nh2
向燒瓶中含⑽叫-4-經基_2,2_二ψ基冬&甲基6 {[4- (三氟甲基比咬-2-基]胺基}_2,3.♦比咬_6,_基）環己烧甲酸 或（li?，4及）-4-羥基-2,2-二曱基 _4。 丫丞4-(4_甲基_6_{[4_(三氟曱基） 吡啶-2-基]胺基}-2,3，·聯吡啶·6,发、 暴）環己炫甲酸（267 mg， 163797.doc •129- 201249829 0.366 mmol)、EDC(141 mg，0.733 mmol)、HOBt(112 mg，0.733 mmol)及 DIEA(0.320 mL，1.832 mmol)之 DMF(3.66 mL)中添加氣化錢（59 mg，l_〇99 mmol)。在室 溫下擾拌溶液16小時。添加水且混合物用乙酸乙酯（3 x)萃 取。合併有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。 藉由矽膠層析（6%甲醇：二氣甲烷）純化殘餘物，得到呈白 色固體狀之（15*，45>4-經基-2,2-二甲基-4-(4-甲基-6-{[4-(三 氟甲基）°比咬-2-基]胺基}-2,3'-聯。比咬-6，·基）環己烧甲酿胺 或（1Λ，4Λ)-4-羥基-2,2-二曱基-4-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基） °比啶-2-基]胺基}-2,3’-聯吡啶-6’-基）環己烷甲醯胺。 C26H29F3N502 [M+H]+之MS ESI計算值為500，實驗值為 500 〇 lU NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1Η), 9.10 (d, 7=1.7 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.47 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.33 (dd，《7=8.4, 2.3 Hz，1H)，7.65 (d，J=8.4 Hz，1H)，7.43 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (d, 7=5.2 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.99 (s, 1H), 2.63-2.57 (m, 1H), 2.36 (d, /=13.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.10 (t, /=5.1 Hz, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.75-1.65 (m, 1H), 1.41-1.35 (m, 1H), 1.32 (d，·7=13·4 Hz’ 1H)，1.09 (s，3H)，0.61 (s，3H)。rhSyk IC50=23 nM。 根據關於實例8描述之方法製備實例8化合物之第二對映 異構體（實例 8-l)»C26H29F3N502 [M+H] +之 MS ESI 計算值 為 500 ’ 實驗值為 500。rhSyk 1〇5。=25 nM。 實例9 163797.doc 201249829 4-(4-甲基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]胺基}-2,3，-聯吡 0定- 6’-基）-1-(1Η-β比σ各并[2,3-1)]°比π定-6-基欺基）派π定-4-醇
向燒瓶中含4-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶-2-基]胺 基}-2,3'-聯°比咬-6’-基）娘咬-4-醇（35!11§，0.0.082 111111〇1)、 EDC(31 mg，0.0.163 mmol)、HOBt(25 mg，0.163 mmol) 及 DIEA(0_071 mL，0.408 mmol)之 DMF(1.63 mL)中添加 7-喹啉曱酸（42 mg，0.245 mmol)。在室溫下攪拌溶液16小 時。接著過濾反應溶液且藉由質量觸發逆相高壓液相層析 純化，得到呈白色固體狀之4-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）吡 咳-2-基]胺基}-2,3’-聯。比咬-6’-基）-1-(111-0比口各并[2,3-13]0比 σ定-6-基羰基）旅咬-4-醇。C3〇H26F3N702 [M+H] +之 MS ESI計 算值為 574，實驗值為 574。NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 11.79 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 9.15 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.48 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.45-8.37 (m, 1H), 8.03 (d, /=8.0
Hz，1H)，7.83_7.79 (m，1H)，7.54 (s，1H)，7.47 (s，1H)，7.31 (s, 1H), 7.25 (d, 7=8.0 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 1H), 6.48 (s, 163797.doc • 131 - 201249829 1H), 4.54-4.43 (m, 2H), 3.30-3.20 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.24-2.10 (m，2H)，1.75-1.68 (m，1H), 1.60-1.46 (m，1H)。 rhSyk IC5〇=9 nM。 根據關於實例9描述之方法製備下表中之化合物。
Rd
實例 Rd ICso (nM) [M+H]+觀測值 9-1 琳-7-基 30 585 9-2 。引。朵-6-基 13 573 9-3 6-甲基引哚-3-基 10 587 9-4 2,3-二甲基-喹喏琳-6-基 5 614 9-5 3-甲基-°引°朵-2-基 112 587 9-6 5-(4-°比^^基)-0比〇坐-3-基 12 601 實例10 反-4-[(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）吡啶-2-基]胺基}-2,3·-聯吡 啶-6'-基）曱基]環己烷甲酸 順-4-[(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）吡啶-2-基]胺基}-2,3’-聯吡 啶-6'-基）曱基]環己烷曱酸 163797.doc -132- ⑧ 201249829
向燒瓶中含4-[(4-甲基-6-{[4·(三氟曱基）°比啶-2-基]胺 基}-2,3’-聯。比啶_6，·基）羰基]環己烷曱酸曱酯mg，〇.1〇 mmol)之 DMSO(l mL)中添加氮氧化鉀（113 mg，2.01 mmol)及肼（57 μί，1.81 mmol)。反應物在密封容器中加熱 至140 C保持3小時。接著反應混合物冷卻至環境溫度且過 /慮。接著藉由逆相管柱層析（含〇. 1 % TFA改質劑之乙腈/水） 直接純化溶液，得到反-4-[(4-曱基·6_([4_(三氟曱基）n比 啶-2-基]胺基卜2,3，_聯吡啶基）曱基]環己烷曱酸及順一_ [(4-曱基-6·{[4-(二氟甲基）吡啶-2-基]胺基卜2,3，_聯吡啶_6，_ 基）甲基]環己烷曱酸。 反式異構體之表徵資料：C25H26F3N4〇2 [μ+ηΓ2Μ8 ESI s十算值為471 ’實驗值為47卜1h NMR C500 ΜΗζ， DMSO-d6) δ 10.36-10.24 (m，1Η), 9.22 (s，1Η), 8.72 (s， 1H)，8,51 (d，J=5.1 Hz，1H)，8.43 (s，1H)，7 79 (d，j=7.9 Hz，1H)，7.57 (s，1H)，7.42 (s，ih)，7.22 (d，《/=5.2 Hz，1H)， 2.83 (d，《/=6.9 Hz，2H)，2.38 (s，3H)，2.17-2.10 (m，1H)， 1.87 (d，Hz，2H)，1·8(Μ·70 (m，1H)，！ 691 61 (m, 2H), 1.32-1.18 (m，2H), 1.13-1.qq.(爪，2H)。rhSyk 163797.doc •133· 201249829 IC5〇=<〇.5 nM 〇 順式異構體之表徵資料：C25H26F3N4〇2 [M+H]+之MS ESI計算值為471，實驗值為471 » 4 NMR (500 MHz， DMSO-d6) δ 10.28 (s, 1Η), 9.21 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.50 (d, /=5.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.72 (d, 7=7.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.22 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.83 (d, «7=7.4 Hz, 2H)，2.37 (s，3H)，1.95-1.84 (m，2H)，1.56-1.39 (m，4H)，1.31-1.13 (m，4H)。rhSyk IC50=1 nM » 實例11 反-4_[(li?)-(6-{[4-(二氟甲基）n比啶_2-基]胺基}-4·甲基-2,3，-聯吡啶-6'-基）-1-羥乙基]環己烧甲酸曱酯或反_4·[(1ι5)_(6-{[4-(二氟曱基）吡0定-2-基]胺基}_4_曱基_2,3，_聯0比唆-6'-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸甲酯
向經氮氣脫氣之反-4-[(1/?)-(5-溴。比咬_2_基）_1_經乙基]環 己烷曱酸曱酯或反-4-[(l<S)-(5_溴吡啶_2·基）-1-羥乙基]環己 烷甲酸甲酯（35 g ’ 102 mmol ’中間物3U，來自外消旋體 之對掌性SFC分離之較快溶離異構體）於二噁烷（350 mL)中 之溶液中添加乙酸鉀（20.1 g，205 mmol)、雙（頻哪醇酯基） 163797.doc -134- ⑧ 201249829 二硼烷（28.6 g，112 mmol)及[U-雙（二苯膦基）二茂鐵]二 氯鈀（II)-二氣曱烷錯合物（4.2 g，5.11 mmol)。藉由以氮氣 充氣使混合物脫氣30分鐘且反應物加熱至90°C保持2小 時。使反應混合物冷卻至室溫。相繼添加6-溴-N-[4-(二氟 甲基）吡啶-2·基]-4-甲基吡啶-2-胺（32.8 g，104 mmol)及碳 酸鉀水溶液（2 Μ，128 mL，256 mmol)。藉由以氮氣充氣5 分鐘使所得混合物脫氣且在90°C下加熱2.5小時。使反應 物冷卻至室溫，接著用水（50 mL)及EtOAc(50 mL)稀釋。 反應物經由破藻土墊過濾。殘餘物用水（200 mL)及 EtOAc(200 mL)洗滌。過濾之懸浮液轉移至分液漏斗中。 分離各層且水層用EtOAc(2xl50 mL)洗滌。合併有機層， 經MgS〇4乾燥，過濾且在真空中濃縮得到淺紅色油狀物。 該油狀物吸附於矽膠上且經由矽膠管柱層析（Et〇Ac/己烷） 純化。濃縮含所需產物之溶離份，再吸附於^夕膠上且再經 由矽膠管柱層析（EtOAc/己烷）純化。在真空中濃縮所需產 物溶離份。殘餘物溶解於EtOAc(1.5 L)中且與DARCO 174 KB-G(5 0 g)—起攪拌1小時。混合物經由矽藻土墊（2〇〇 g) 過;慮且殘餘物用EtOAc( 1 500 mL)洗滌。在真空中丨農縮渡 液’得到反-4-[(1Λ)-(6-{[4-(二氟曱基）吼啶_2-基]胺基}-4-曱基-2,3'-聯°比啶-6·-基）-1-經乙基]環己烧曱酸曱酯或反_4_ [(15)-(6-{[4-(二氟曱基）吡啶·2_基]胺基卜4_曱基_2,3，·聯吡 啶-6·-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸曱酯。c27H3iF2N4〇3
[M+H] +之MS ESI計算值為497，實驗值為497。ih NMR (600 MHz, CDC13) δ 9.05 (d, /=1.5 Hz, 1H), 8.35 (d, J=5A 163797.doc •135- 201249829
Hz, 1H), 8.33 (dd, /=8.3, 2.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.97 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.63 (t, /=56.0 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.18 (tt, 7=12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.10-1.97 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.64 (tt, J=11.8, 3.2 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.46-1.35 (m, 1H), 1.33-1.20 (m, 3H), 1.15 (m，1H)。rhSyk IC50=9 nM。 實例12 反·4-[(1/〇-(6-{[4-(二氟曱基比啶-2-基]胺基}-4-甲基-2,3·-聯D比咬-6’-基）-1-經乙基]環己烧甲酸或反-4-[(l*S*)-(6-{[4-(二氟甲基）吡啶-2-基]胺基}-4-甲基-2,3·-聯吡啶-6·-基）-1-經乙基]環己烧甲酸 〇
向來自先前步驟之反-4-[(li?)-(6-{[4-(二氟甲基）〇比啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3’-聯吡啶-6'-基）-1-羥6基]環己烷甲酸 曱酯或反-4-[(lS)-(6-{[4·(二氟曱基）咕啶-2-基]胺基}_4_曱 基-2,3·-聯吡啶-61-基）-1·羥乙基]環己烷曱酸甲酯（實例^， 18.66 g，37.6 mmol)於曱醇（186 mL)中之溶液中緩慢添加 氫氧化納水溶液（1 Μ，132 mL，132 mmol)。觀測到放熱 163797.doc -136· ⑧ 201249829 現象（約15。(：）且反應物由黃色溶液變為乳白色非均質混合 物。。接著反應物加熱至65t保持i小時。使反應物冷；： 50C且經由加料漏斗添加鹽酸水溶液（丨M，丨32 132 mmol)(約30分鐘p在中和後發生結晶且持續攪拌1小時。 在30°C下過濾反應物。殘餘物用水（2x25〇 mL)洗滌且在氮 氣下乾燥得到固體。固體轉移至燒瓶中，用Et〇Ac(i7〇 mL)稀釋且在攪拌下加熱至65〇c保持2小時。添加己烷（i7〇 mL)，且使混合物冷卻至室溫並老化！小時。過濾混合物， 殘餘物用己烷（170 mL)洗滌且在氮氣下乾燥，得到呈白色 固體狀之反-4-[(li〇-(6-{[4-(二氟甲基）吡啶_2_基]胺基卜4_ 甲基-2,3'-聯°比咬-6’-基）-1-經乙基]環己烧曱酸或反-4_ [(l<S)-(6-{[4-(二氟曱基）。比啶_2_基]胺基卜4-曱基-2,3，-聯0比 口定-6’-基）-卜羥乙基]環己院曱酸。c26H29F2N403 [Μ+Η] +之 MS ESI計算值為 483，實驗值為 483。4 NMR (500 MHz, CD3OD ) δ 9.16 (s, 1H), 8.44 (d, /=8.4 Hz, 1H), 8.34 (d, /=5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.02 (d, 7=5.2 Hz, 1H), 6.82 (t, /=55.8 Hz, 1 H), 2.42 (s, 3H), 2.20-1.79 (m, 5H), 1.56 (s, 3H)，1.47-1.14 (m, 5 H)。rhSyk IC50=<0.5 nM。 類似地製備以下實例12之異構體： 實例 化合物名稱 IC5〇 (nM) [M+H]+ 觀測值 12-1 反-4-[(lR)-(6-{[4-(二氟曱基)吡啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3·-聯吡 啶-6·-基Η -羥乙基]環己烷曱酸或反-4-[(l S)-(6- {[4-(二氟甲基） 吡啶-2-基]胺基}-4-甲基_2,3，_聯吡咬-6·-基)-1-羥乙基]環己烷曱 酸(來自中間物31b之較慢溶離異構體)(對映異構體2) 1 483 163797.doc • 137· 201249829 12-2 順-4-[(111)-(6-{[4-(二氟甲基)。比啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3'-聯。比 啶-61-基)·1-經乙基]環己烷甲酸或順-4-[(lS)-(6-{[4-t氟甲基） 吡啶-2-基]胺基}_4_曱基-2,3·-聯吡咬·6'_基)]-經乙基]環己烷甲 酸(來自中間物33之SFC對掌性解析之較快溶離異構體)(對映 異構體1) <0.5 483 12-3 順-4-[(lR)-(6-{[4-(二氟曱基)"比啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3·-聯吡 咬-6·-基)-1-羥乙基]環己烷甲酸或順-4-[(lS)-(6-{[4-(二氟甲基） 吡啶-2-基]胺基} -4-曱基-2,3·-聯吡啶-6·-基)-1 -羥乙基]環己烷甲 酸(來自中間物33之SFC對掌性解析之較慢溶離異構體)(對映 異構體2) 1 483 實例13 反-4-(1幻-(6-(4-(二氟甲基）吡啶-2-基胺基）-4-曱基-2,3'-聯 吡啶-6’-基）-1-氟乙基）環己烷甲酸或反-4-(15)-(6-(4-(二氟 曱基）吡啶-2-基胺基）-4-曱基-2,3·-聯吡啶-6·-基）-1-氟乙基） 環己烷曱酸 〇
步驟1 :反-4-(1/〇-(6-(4-(二氟曱基）吡啶_2_基胺基）_4-甲 基-2,3'-聯。比咬-6'-基）-1-經乙基）環己垸甲酸曱酯或反-4-(1^)-(6-(4-(二氟甲基）°比咬-2-基胺基）-4-甲基-2,3，-聯d比 °定-6'-基）-1 -經乙基）環己烧甲酸曱酯（實例11，5 1 mg， 0.103 mmol)溶解於DCM(198 μ!〇及乙醇（1 μ[)中。緩慢添 加去氧加氟物（95 pL ’ 0.514 mmol)且在室溫下搜拌所得混 合物15分鐘。反應物用水緩慢淬滅且接著用EtOAc稀釋。 163797.doc •138· ⑧ 201249829 分離有機層’經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由 石夕膠管柱層析（10%-100% EtOAc/己烷）純化殘餘物，得到 反_4-(1/?)-(6-(4-(二氟曱基）吡啶_2_基胺基）_4_甲基_2,3，_聯 吡啶-6·-基）-1-氟乙基）環己烷甲酸甲酯或反_4·(1ι5)_(6_(4_ (二氟甲基）吡啶-2-基胺基）·4-甲基_2,3'-聯吡啶-6，-基）-1-氟 乙基）環己院曱酸曱酯。C27H30F3N4〇2 [M+H] +之MS ESI計 算值為499，實驗值為499。 步称2 :向含反-4-(17?)_(6-(4-(二氟曱基）吡啶-2-基胺 基）-4-曱基-2,3'-聯吡啶-6'·基）-1-氟乙基）環己烷曱酸曱酯 或反-4-(15)-(6-(4-(二氟曱基）〇比咬_2_基胺基）_4•甲基_2,3'- 聯"比啶-6'-基）-1-氟乙基）環己院曱酸曱酯（4〇 mg，0.080 mmol)之MeOH(400 μι)中添加氫氧化鈉（1 μ於水中，400 μί ’ 0.400 mmol)。反應混合物在微波中ioot下加熱2〇分 鐘。用HC1(1 Μ於水中）調節pH值至3-4。反應混合物用 100/。IPA/CHC13及水稀釋，接著用i〇〇/0 ipa/CHC13萃取。分 離有機層’用鹽水洗滌’經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。藉由使用含0.1〇/〇 TFA改質劑之15%-60% ACN/H20 梯度之逆相HPLC純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之 反-4-(1/〇-(6-(4-(二氟曱基）吡啶-2-基胺基）-4-甲基-2,3，-聯 °比啶-6'-基）-1-氟乙基）環己烷曱酸或反-4-(15)-(6-(4-(二氟 曱基）吡啶-2-基胺基）-4·甲基-2,3，-聯吡啶-6，-基）-1-氟乙基） 環己烷曱酸。C26H28F3N402 [M+H]+之MS ESI計算值為 485，實驗值為 485。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.50-8.34 (m, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.57 163797.doc -139- 201249829 (d，*7=7.8 Hz，1H)，7.48 (s，1H)，7.35 (s，1H)，7.10 (t， J=55.5 Hz, 1H), 7.06 (d, 7=4.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.08-1.78 (m，5H)，1.63 (d，*7=23.2 Hz，3H)，1.43-0.96 (m，5H)。 rhSyk IC5〇=<0.5 nM ° 實例14 反-4-[(li?)-(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）比啶-2-基]胺基}-2,3·-聯吡啶-6’-基）乙基]環己烷甲酸或反-4-[(15>(4-甲基-6-{[4-(三氟曱基）°比啶-2-基]胺基}_2,3'-聯。比啶-6·-基）乙基]環己 烷甲酸
步驟1:向燒瓶中添加溴化曱基三苯基鱗（444 mg，1.24 mmol)及THF(3.1 mL)。混合物冷卻至0。〇且添加第三丁醇 斜（1.0 Μ於 THF 中，1.39 mL，1.39 mmol)。在 〇。〇 下搜拌混 合物30分鐘。在0°C下逐滴添加反-4-[(4-甲基-6-{[4-(三氣 甲基）0比0定-2-基]胺基}-2,3 -聯0比咬- 6·-基）幾基]環己烧甲酸 甲酯（3 10 mg，0.622 mmol)於THF(2 mL)中之溶液且在〇。〇 下攪拌混合物30分鐘。反應物用乙酸乙酯及水稀釋且混合 物用乙酸乙酯萃取。合併之有機部分用鹽水洗滌，經硫酸 鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析（用 EtOAc/己烷（0-60%)溶離）純化殘餘物，得到呈白色固體狀 163797.doc • 140· ⑧ 201249829 之反甲基-6-{[4-(三氟曱基）吡啶基]胺基} 2 3l_ 聯。比咬-6’-基）乙烯基]環己烷甲酸甲酯。C27H28F3N4〇2 [M+H] +之MS ESI計算值為497，實驗值為497。 步驟2 :向燒瓶中添加反-4-[l-(4-甲基_6·{[4 (三氟曱基） 吡啶-2·基]胺基}-2,3，-聯吡啶-6，-基）乙烯基]環己烷甲酸甲 酯（21 mg ’ 0.042 mmol)及 10% 鈀 / 碳（〇 45〇 mg，4 23 μιηοΐ)。抽空燒瓶且回填氮氣（5χ)。添加甲醇（846 μί)且抽 空燒瓶並回填氮氣（5 X)。連接氫氣球且在室溫下在氫氣氛 圍下搜拌混合物2小時。反應物在用甲醇洗蘇下經由石夕藻 土過濾，得到呈異構體混合物形式之反-4-[(1幻-(4-曱基-6-{[4-(三氟曱基）°比咬-2-基]胺基}-2,3'-聯。比η定·6，·基）乙基]環 己烷甲酸甲酯或反-4-[(1^-(4-曱基-6-{[4·(三氟曱基）吡 。定-2-基]胺基}-2,3·-聯"比变-6'-基）乙基]環己烧曱酸曱醋。 C27H3〇F3N402 [Μ+Η]+之MS ESI計算值為499，實驗值為 499 ° 步驟3 :向含反-4-[(li?)-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）°比啶-2-基]胺基}-2,3·-聯吡啶-6'-基）乙基]環己烷曱酸甲酯或反-4-[(lS)-(4-曱基·6-{[4-(三氟曱基）吡啶-2-基]胺基}-2,3’-聯 吡啶-6'-基）乙基]環己烷曱酸曱酯（20 mg，0.080 mmol)之 曱醇（201 μ!〇中添加氫氧化鈉（1 Μ於水中，201 μι，0.201 mmol)。反應混合物在微波中l〇〇°C下加熱20分鐘。用 HC1(1 Μ於水中）調節pH值至3-4。反應混合物用10% IPA/CHC13及水稀釋。分離各層且水性部分用10% IPA/CHC13萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經疏酸鈉乾 163797.doc -141 - 201249829 燥’過濾且在減壓下濃縮。藉由逆相HPLC(含ο. 1 % TFA改 質劑之15%-6〇% ACN/H2〇梯度）純化殘餘物，得到呈異構 體混合物形式之反_4-[(1/?)-(4-曱基_6气[4_(三氟甲基）吡 啶-2-基]胺基卜2,3，-聯吡啶-6，-基）乙基]環己烷甲酸或反_4_ [(15)-(4-甲基_6-{[4-(三敗甲基）<»比啶_2_基]胺基}·2,3，-聯《比 啶_6’·基）乙基]環己烷甲酸。C26H28F3N402 [Μ+Η]+之MS ESI計算值為485，實驗值為485。4 NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s，1H)，9.19 (s，1H)，8.65 (br s，1H)， 8.51 (d, J=5.〇 Hz, 1H), 8.44 (s> 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.22 (d, /=4.5 Hz, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H)，2.38 (s，3H)，2.12-2.04 (m，ih)，1.94-1.88 (m, 2H)， 1.82-1.76 (m，1H)，1.66-1.58 (m，ih)，1.34-1.24 (m，2H)， 1.29 (d，7=6.5 Hz，3H)，1-24-1.12 (m，1H)，1.04-0.90 (m， 2H)。rhSyk IC50=<0.5 nM 0 實例15 反-4-((lii)-(3-溴_6_(4-(二氟曱基）°比啶-2-基胺基）-4-甲基-2,3’-聯吡啶-6，-基）-1-羥乙基）環己烷甲酸或反-4-((15)-(3-溴-6-(4-(二氟甲基）吡啶-2-基胺基）_4_甲基_2,3，-聯吡啶-6·-基）-1-羥乙基）環己烷甲酸 163797.doc
Η Ν
• 142- ⑧ 201249829 在23°C下，iV-漠代丁二醯亞胺（12 mg，0.067 mmol)添加 至反-4-(( 1/^)-(6-(4-(二氟甲基比啶-2-基胺基）-4-曱基-2,3，-聯吡啶-6'-基）-1-羥乙基）環己烷曱酸或反-4·((15>(6-(4-(二 氟甲基）吡啶-2-基胺基）-4-曱基-2,3’-聯。比啶-6’-基）-1-羥乙 基）環己烷曱酸（實例12，16 mg，0.033 mmol)於DMF(350 μΙ〇中之溶液中《攪拌5分鐘後，反應物用水稀釋》藉由逆 相製備型HPLC(乙腈：水+0.1% TFA)直接純化殘餘物，得到 呈無色固體狀之反-4-(〇R)-1-(3-溴-6-(4-(二氟曱基）吡啶-2-基胺基）-4-甲基-2,3’-聯吡啶-6^基）-1-羥乙基）環己烷曱酸 或反-4-((<S)-l-(3-溴-6-(4-(二氟甲基V比啶-2-基胺基）-4-甲 基-2,3’-聯吡啶-6·-基）-1-羥乙基）環己烷曱酸（28 mg，0.035 mmol)。C26H28BrF2N403 [M+H]+之 MS ESI 計算值 561 及 563 ’ 實驗值為 561 及 563。4 NMR (600 MHz，DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1Η), 8.78 (s, 1H), 8.37 (d, J=5A Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.00 (d, 7=5.1, 1H), 6.97 (t, 7=55.5 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.05-1.66 (m, 5H), 1.48 (s, 3H)，1.29-1.03 (m，5H)。rhSyk IC50=1 nM。 實例16 反-4-[(1Λ)-1-(6-{[4-(二氟甲基）。比啶_2·基]胺基}-4-曱基-2,3'-聯吡啶-6'-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸鈉或反-4-[(1«5)-1-(6-{[4-(二氟曱基）°比啶-2-基]胺基}-4-甲基-2,3'-聯"比啶-6·-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸鈉 163797.doc -143- 201249829
曱醇鈉(25重量％於關11中’ 52吣，〇21 _〇1)添加至 反-4-[(1力-^(6_{[4_(二氟甲基）D比啶_2·基]胺基}·4甲 基-2,3’-聯吡啶_6’·基）_卜羥乙基]環己烷曱酸或反-心⑴幻-1-(6-{[4-(二氟甲基）〇比啶_2_基]胺基卜4_甲基_2,3，_聯吡 咬-6’-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸（實例12, 1〇〇 mg，〇 21 mmol)於異丙醇（2.5 mL)中之溶液中，且所得混合物加熱 至70 C保持1小時。使其冷卻至室溫後，添加Et〇Ac(5 mL) 且在真空中濃縮混合物。再重複此稀釋及蒸發過程2次。 殘餘物用Et〇Ac(4 mL)及水（20 pL)稀釋。混合物在75°C下 加熱14小時’接著使其冷卻至室溫。藉由過濾收集所得固 體。白色殘餘物用EtOAc:己烷（2 mL，1:1)洗滌，接著在真 空中乾燥14小時’得到呈白色固體狀之反_(6_ {[4-(二氟曱基）吡啶-2-基]胺基}_4-甲基-2,3，-聯吡啶_6，_ 基）-1-羥乙基]環己烷曱酸鈉或反_4-[(1幻-1-(6-{[4-(二敦曱 基）°比啶基]胺基}-4-甲基-2,3'-聯吡咬-6·-基）-1-羥乙基] 環己烷曱酸鈉。C26H28F2N4〇3 [M+H] +之MS ESI計算值為 483 ’ 實驗值為 483。】H NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ lo.oo (s，1Η)，9.12 (s，iH)，8.43-8.26 (m，3Η)，7.66 (d，《/=8.2 Ηζ， 163797.doc 201249829 1H), 7.42 (s, in), 7.34 (s, 1H), 7.09 (t, J=55.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.88-1.56 (m，5H), 1.42 (s, 3H)，1.14-0.93 (m，5H)。rhSyk IC50=<0-5 nM。 實例17 反-4-[(l/?)-l-(6_{[4_(二氟曱基）〇比啶-2-基]胺基}-4-曱 基-2,3'-聯吡啶_6，·基）-丨_羥乙基]環己烷曱酸乙酯或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟甲基）〇比啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3'-聯 吡啶-6·-基）-1_羥乙基]環己烷甲酸乙酯
此實例描述如流程8所示之用於將（A1)轉化為（A)之程 序。在20°C下向反-4-[(1Λ)-1-(6-{[4-(二氟甲基）》比啶-2-基] 胺基}-4-甲基-2,3’-聯吡啶-6’-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸或 反-44(15)-1-(6-^4-(二氟甲基）。比啶-2-基]胺基}-4-曱 基-2,3’-聯吡啶-6’-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸（125 mg， 0.259 mmol)、乙醇（0.076 nU，1.295 mmol)及三苯基膦（樹 脂結合，1.6 mmol/g 負載，324 mg，0.518 mmol)於四氫口夫 喃（3 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二第三丁酯（119 mg，0.518 mmol)。在20°C下攪拌反應混合物16小時。反 163797.doc •145· 201249829 應混合物用TFA(1 mL)及水（1滴）稀釋。攪拌混合物3〇分 鐘。接著混合物在用二氣曱烷（3 MO mL)洗滌下經由矽藻 土過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗殘餘物三氟乙酸鹽。 用飽和碳酸氫鈉水溶液（25 mL)及乙酸乙酯（1〇〇 mL)小心稀 釋殘餘物。分離有機層’用鹽水（25 mL)洗滌，經硫酸鎂 乾燥’過濾且在減壓下濃縮’得到粗殘餘物游離鹼。藉由 石夕膠層析（含0-75%乙酸乙酯之己烷，線性梯度）純化殘餘 物’得到反-4-[(li?)-l-(6-{[4-(二氟甲基）〇比啶_2_基]胺 基}-4-曱基-2,3'-聯吡啶-6’-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸乙酯 或反-44(15)-1-(6-^4-(二氟甲基）》比啶-2-基]胺基}-4_甲 基-2,3'-聯η比咬-6’-基）-1-經乙基]環己院曱酸乙酯。產物溶 解於乙腈（1 mL)中且用水（3 mL)稀釋。冷凍且凍乾所得懸 浮液，得到反-4-[(1Λ)-1-(6-{[4-(二氟甲基）《比啶基]胺 基}-4-曱基-2,3’-聯吡啶-6·-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸乙醋 或反-4-[(115)-1-(6-{[4-(二氟甲基）吼啶-2-基]胺基}_4-曱 基3·-聯0比咬-6*-基）-1-經乙基]環己烧甲酸乙g旨。 C28H33F2N4〇3 [M+H]+之MS ESI計算值為511，實驗值為 511。】H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s，1H)，9.13 (d, /=2.0 Hz, 1H), 8.39-8.35 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.09 (t} J=55.5 Hz, 1H), 7.02 (d, 7=5.5 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.99 (q, /=7.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 1H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.86-1.70 (m, 3H), 1.43 (s, 3H), 1.30-1.08 (m, 8H)。rhSyk IC50=18 nM。 163797.doc -146- ⑧ 201249829 實例1 8 反-4-[(1/?)-1-(6-{[4-(二氟甲基）"比啶-2_基]胺基}-4-甲基· 2,3，-聯吡啶-6，-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸2-羥乙酯或反-4-[(15>1-(6-{[4-(二氟曱基）11比啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3'-聯 吡啶-6，-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸2-羥乙酯
在20°(：下向反-4-[(1幻-1-(6-{[4-(二氟曱基）。比啶_2-基]胺 基}-4-曱基-2,3'-聯吡啶-6'-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸或 反-4-[(l<S)-l-(6-{[4-(二氟曱基）吼啶-2-基]胺基}-4-曱 基-2,3 -聯°比〇定-6’-基）-1-輕乙基]環己院曱酸（150 mg， 0.311 mmol)、乙酸 2-羥乙酯（162 mg，1.554 mmol)及三苯 基膦（樹脂結合 ’ 1.6 mmol/g負載，389 mg，0.622 mmol) 於四氫呋喃（3 mL)中之混合物中添加偶氮二甲酸二第三丁 酯（143 mg ’ 0.622 mmol)。在20eC下攪拌反應混合物16小 時。反應混合物用TFA(1 mL)及水（1滴）稀釋。攪拌混合物 30分鐘。接著混合物在用二氯曱烷（3χ1〇 mL)洗滌下經由 矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，得到粗殘餘物三氟乙酸 肌用飽和碳酸氫鈉水溶液（25 mL)及乙酸乙酯（100 mL)小 心稀釋殘餘物。分離有機層，用鹽水（25 mL)洗滌，經硫 163797.doc •147· 201249829 二鎮乾燥ϋ且在減壓下濃、缩，得至粗殘餘物游離驗。 藉由石夕膠層析（含1 GG%乙酸乙s旨之己院，線性梯度，接 者含0-10%曱醇之乙酸乙醋’線性梯度）純化殘餘物，得到 反·4-[(1/?)-1-(6_{[4_(二敗甲基）D比啶_2基]胺基卜‘曱 基-2,3’-聯吡啶_6，_基）_卜羥乙基]環己烷曱酸2_羥乙酯或 反-4-[(15)·1-(6-{[4_(二氟甲基）0比啶冬基]胺基} 4曱 基_2,3’-聯吡啶羥乙基]環己烷曱酸2_羥乙酯。產 物溶解於乙腈（2 mL)中且用水（6 mL)稀釋。冷凍且凍乾所 得懸浮液，得到反-4-[(1/?)-1-(6-{[4-(二氟甲基）吡啶_2_基] 胺基}-4-甲基-2,3’-聯吡啶-6，-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸 2-經乙酯或反·4-[(15>1-(6-{[4-(二氟曱基）吼π定_2_基]胺 基}-4-甲基_2,3’_聯°比咬-6，-基）-1-經乙基]環己烧甲酸2_經 乙 S曰。C28H33F2N4O4 [M+H] +之MS ESI計算值為 527，實驗 值為 527。NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 10.00 (s，1H), 9.13 (d, 7=2.0 Hz, 1H), 8.39-8.35 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.68 (d, y=8.0 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.09 (t, </=56.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J=5.〇 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 4.74 (t. */=5.5 Hz, 1H), 3.96 (t, 7=5.0 Hz, 2H), 3.53-3.48 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.96-1.90 (m, 1H), 1.86-1.70 (m，3H)，1.43 (s，3H)，1.32-1.09 (m，5H)。rhSyk IC5〇=3.4 nM 0 實例19 根據與實例17及18中所描述類似之程序製備以下化合 物。 163797.doc -148- ⑧ 201249829
實例 編號 A IC5〇 (nM) [M+H]+ 計算值 [M+H]+ 觀測值 形式 名稱 19-1 35 573 573 游離 驗 反-4-[(li?)-l-(6-{[4-(二 氟曱基)吡啶-2-基]胺 基}-4-曱基-2J-聯》比 咬-61-基)-1-經乙基]環 己烷曱酸苯曱酯或反· 4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟 曱基)吡啶-2-基]胺基ία-甲基·2,3'_聯吡啶-6'-基)-1-羥乙基]環己烷 曱酸苯甲酯 19-2 32 525 525 游離 驗 反-4-[(1/?)-1-(6-{[4-(二 氟曱基）《比啶-2·基]胺 基}-4-曱基-2J-聯0比 °定-6'-基)-1-經乙基]環 己烷甲酸丙酯或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟甲 基)0比0定-2-基]胺基}-4-曱基-2,3'-聯吡啶；-基)-1-羥乙基]環己烷 曱酸丙酯 19-3 \人 50 525 525 游離 驗 反-4-[(1Λ)-1-(6-{[4-(二 氟曱基)吡啶-2·基]胺 基}-4-曱基-2,3^聯0比 啶-6^基)-1-羥乙基]環 己烷曱酸丙-2-基酯或 反-4-[(15>1-(6-{[4-(二 氟曱基)°比啶-2-基]胺 基}-4-甲基-2,3'-聯吼 啶-6'-基)-1-羥乙基]環 己烷甲酸丙-2-基酯 163797.doc -149- 201249829 19-4 65 539 539 游離 驗 反-4-[(li?)-l-(6-{[4-(二 氟甲基）吡啶-2-基]胺 基}-4-甲基-2,3’-聯。比 咬-6'-基)-1-經乙基]環 己烷甲酸丁酯或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟曱 基)α比咬-2-基]胺基}-4-曱基-2,3'-聯0比0定-6'-基)-1-羥乙基]環己烷 甲酸丁酯 19-5 「外消旋」 70 539 539 游離 驗 反-4-[(li?)-l-(6-{[4-(二 氟甲基）。比啶-2-基]胺 基}-4-甲基-2J-聯"比 啶-6'-基)-1-羥乙基]環 己烷曱酸丁-2-基酯或 反-4-[(lS)-l-(6-{[4-(二 氟曱基）。比啶-2-基]胺 基}-4-甲基-2,3^聯。比 啶-6’-基)-1-羥乙基]環 己烷曱酸丁-2-基酯 19-6 74 539 539 游離 驗 反-4-[(1Λ)-1-(6-{[4-(二 氟曱基)。比啶-2-基]胺 基}-4-甲基-2,3·-聯0比 。定-6^基）-1-經乙基] 環己烷甲酸2-曱基丙 酯或反-4-[( 1^)-1-(6-{[4-(二氟曱基）》比啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3’-聯0比咬-61-基）-1 -羥乙基]環己烷甲酸 2-甲基丙酯 19-7 100 553 553 游離 驗 反-4-[(li?)-l-(6-{[4-(二 氟曱基)吡啶-2-基]胺 基}-4-甲基-2J-聯吡 0定-61-基)-1 -經乙基]環 己烷甲酸戊酯或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟甲 基)°tt咬-2-基]胺基} -4-曱基-2,3'-聯》比啶-6匕 基)-1 -經乙基]環己炫 甲酸戊酯 I63797.doc •150- ⑧ 201249829 19-8 150 553 553 游離 驗 反-4-[(li?)-l-(6-{[4-(二 氟甲基）《比啶-2-基]胺 基}-4-甲基-2,3'-聯。比 咬-6^基)-1-經乙基]環 己烷曱酸2,2-二甲基丙 酯或反-4-[(lS)-l-(6-{[4-(二氟甲基)吡啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3'-聯0比'^ -61-基)-1 -經乙 基]環己烷曱酸2,2-二 甲基丙酯 19-9 190 567 567 游離 驗 反-4-[(1/?)-1-(6-{[4-(二 氟甲基）"比啶-2-基]胺 基}-4-甲基-2,3·-聯吡 °定-6'-基)-1-經乙基]環 己烷曱酸己酯或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟甲 基)°tt咬-2-基]胺基} -4-曱基-2,3'-聯吡啶 基)-1-羥乙基]環己烷 曱酸己酯 19-10 670 581 581 游離 驗 反-4-[(li?)-l-(6-{[4-(二 氟曱基）吼啶-2-基]胺 基}-4-甲基-2,3’-聯。比 0定-6'-基)-1-經乙基]環 己烷甲酸庚酯或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟甲 基)吼σ定-2-基]胺基} -4-曱基-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1 -經乙基]環己炫 曱酸庚酯 19-11 > 10,000 595 595 游離 驗 反-4-[(1/?)-1-(6-{[4-(二 氟曱基)吼啶-2-基]胺 基}-4-甲基-2,3·-聯吼 °定-6'-基)-1-經乙基]環 己烷曱酸辛酯或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟甲 基)0比咬-2-基]胺基} -4-甲基-2,3·-聯吡啶-6·-基)-1-羥乙基]環己烷 曱酸辛酯 -151 - 163797.doc 201249829 19-12 47 565 565 游離 驗 反-4-[(li?)-l-(6-{[4-(二 氟甲基）吡啶-2-基]胺 基}-4-曱基-2J-聯'比 。定-6'-基)-1 -經乙基]環 己烷甲酸環己酯或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟 曱基)《比啶-2-基]胺基ία-甲基-2,3'-聯吡啶-61-基)-1-羥乙基]環己烷 甲酸環己酯 19-13 8.7 567 567 游離 驗 反-4-[(li?)-l-(6-{[4-(二 氟曱基）吡啶-2-基]胺 基}-4-甲基-2J-聯吼 0定-6^基)-1-經乙基]環 己烷甲酸四氫-2H-哌 喊-4-基醋或反-4-[(15)-1·(6-{[4-(二氟甲基)他 。定-2-基]胺基}-4·甲基-2,3’-聯吼咬*^1-基)-1-經 乙基]環己烷甲酸四氫· 2H-^11 南-4-基醋 19-14 210 579 579 游離 驗 反-4-[(li?)-l-(6-{[4-(二 氟曱基)吡啶-2-基]胺 基卜‘甲基-之”-聯吼 咬-6^基）-1-經乙基] 環己烷甲酸環己基甲 酯或反-4-[(15)-l-(6-{[4-(二氟曱基）》比啶-2-基]胺基} -4-甲基-2,3’-聯吡啶-6'-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸 環己基甲酯 19-15 6.4 541 541 游離 驗 反-4-[(li?)-l-(6-{[4-(二 氟甲基）。比啶-2-基]胺 基}-4-甲基-2J-聯。比 咬-61-基)-1 -經乙基]環 己烷甲酸2-甲氧基乙 酯或反-4-[(15> 1-(6-{[4-(二氟曱基)吡啶_2_ 基]胺基}-4-曱基-2,3’-聯吡啶-6'-基)-1-羥乙 基]環己烷甲酸2-曱氧 基乙酯 163797.doc -152· ⑧ 201249829 19-16 12 599 599 游離 驗 反 _4-[(1/?)-1-(6-{[4-(二 氟甲基）吡啶-2-基]胺 基}-4-甲基-2,3’-聯"比 啶-6'-基)-1-羥乙基]環 己烷曱酸2-(2-乙氧基 乙氧基）乙酯或反-4-[(15>1-(6-{[4-(二氟甲 基)°比咬-2-基]胺基}-4-曱基-2,3,-聯 ntb 咬-6’-基)-1-羥乙基]環己烷 甲酸2-(2-乙氧基乙氧 基)乙酯 19-17 Ί〇、 4.3 555 555 游離 驗 反-4-[(1Λ)-1-(6-{[4-(二 氟曱基）吡啶-2-基]胺 基}-4-甲基-2,3·-聯〇比 咬-61-基)-1·經乙基]環 己烷甲酸2-甲氧基-2-側氧基乙酯或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟曱 基)°比咬-2-基]胺基}-4-甲基-2,3’-聯。比啶-6·-基)-1-羥乙基]環己烷 甲酸2-甲氧基-2-側氧 基乙酯 19-18 0 1.2 56S 568 游離 驗 反-4-[(υ?)-1-(6-{[4-(二 氟甲基）吡啶-2-基]胺 基}-4-曱基-2,3’-聯'比 咬-61-基)-1-經乙基]環 己烷曱酸2-(二甲基胺 基)-2-側氧基乙自旨或 反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二 氟甲基）吡啶-2-基]胺 基}-4-曱基-2,3’-聯吼 咬-61-基)-1-經乙基]環 己烷甲酸2-(二曱基胺 基)-2-側氧基乙酯 163797.doc 153 _ 201249829 19-19 8.7 596 596 游離 驗 反-4-[(1幻-1-(6-{[4-(二 氟曱基）吡啶-2-基]胺 基}·4-曱基-2,3’-聯0比 啶-6’-基)-1-羥乙基]環 己烷甲S曼2-(嗎琳-4-基） 乙酯或反-4-[(15>l-(6-{[4-(二氟甲基)°比啶_2_ 基]胺基}-4-曱基-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1-羥乙 基]環己烷甲酸2-(嗎 琳-4-基)乙S旨 19-20 1 2.3 554 554 游離 驗 反-4-[(1/?)-1-(6-{[4-(二 氣曱基)0比0定-2-基]胺 基}-4-甲基-2J-聯》比 咬-6'-基)-1-經乙基]環 己烷曱酸2-(二曱基胺 基)乙S旨或反-4-[(15}-1-(6-{[4-(二氟甲基）。比 咬-2-基]胺基}-4-曱基-2J-聯吡啶基)-1-羥 乙基]環己烷曱酸2-(二 曱基胺基)乙酯 19-21 5.2 595 595 游離 驗 反-4-[(li?)-l-(6-{[4-(二 氟曱基）吡啶-2-基]胺 基}-4-甲基-2J-聯。比 咬-6·-基)-1-經乙基]環 己烷甲酸(5-曱基-2-側 氧基-1,3-二氧雜環戊 烯-4-基）曱酯或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟曱 基)°比咬-2-基]胺基} -4-曱基-2,3'-聯吡啶-6'-基)-1-羥乙基]環己烷 曱酸(5-甲基-2-側氧基-1，3-二氧雜環戊烯-4-基)曱酯 實例20 反-4-[(li?)-l-(6-{[4-(二氟曱基）。比啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3'-聯吡啶-6'-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸[(乙氧基羰基）氧 基]曱酯或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟曱基）°比啶-2-基]胺基}- 163797.doc -154- ⑧ 201249829 4-曱基-2,3·-聯吡啶-6，-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸[(乙氧基 羰基）氧基]甲酯
此實例描述如流程8所示之用於將（A1)轉化為（C)之程 序。在20°C下攪拌反-4-[(li〇-l-(6-{[4-(二氟曱基）。比啶_2-基]胺基}-4-曱基·2,3’_聯。比咬-6'-基）-1-經乙基]環己烧曱酸 或反-4-[(15)-1_(6-{[4-(二氟曱基）"比啶_2-基]胺基}-4-甲 基-2,3’-聯吡啶-6，_基^•羥乙基]環己烷曱酸（2〇〇 mg， 0-414 mmol)、碳酸鉀（115 mg，0.829 mmol)及峨化鈉（31 mg ’ 0.21 mmol)於DMF(3 mL)中之混合物。30分鐘後，添 加石反酸氣曱酯乙酯（5 5 mg，0.3 9 mmol)且在20°C下授拌反 應混合物。1 6小時後’反應混合物用乙酸乙酯（丨〇〇 mL)稀 釋且用水（4x20 mL)洗蘇。分離有機層’用鹽水（2〇 mL)洗 務’經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗殘餘 物。藉由矽膠層析（含〇_1〇〇%乙酸乙酯之己烷，線性梯度） 純化殘餘物，得到反_4-[(1幻-1-(6-{[4-(二氟甲基）吡啶_2_ 基]私基}-4-曱基-2，3'-聯。比咬-6’-基）-1-經乙基]環己院甲酸 [(乙氧基幾基）氧基]甲酯或反-4-[(1<S)-1-(6-{[4-(二氟曱基） 163797.doc -155· 201249829 °比咬-2-基]胺基}-4-甲基-2,3··聯〇比。定_6，_基），丨·經乙基]環己 烧甲酸[(乙氧基羰基）氧基]甲酯。產物溶解於乙腈（2 mL) 中且用水（6 mL)稀釋。冷凍且凍乾所得懸浮液，得到反·4· [(1/?)-1-(6-{[4-(二氟甲基比啶_2·基]胺基}4甲基_2,3，聯 °比啶·6 -基）_1_輕乙基]環己烷曱酸[(乙氧基羰基）氧基]甲酯 或反-4-[(15>1·(6-{[4-(二氟甲基比啶·2基]胺基Μ甲 基2,3 -聯。比咬_6|_基）小經乙基]環己统甲酸[(乙氧基幾基） 氧基]甲自曰。C3〇H35F2N4〇6 [Μ+Η] +之MS ESI計算值為585， 實驗值為 585 NMR (5⑻ MHz，DMs〇 d6) δ _ (s， '2 ^13 (d，J==2-° ΗΖί 1Η>» 8-39-8.35 (m, 2H), 8.32 (s, ( (d, J 8*5 Hz> 1H), 7.42 (s5 1H), 7.33 (s, 1H), 7.09 ；7；55·； H" 1H)J 7·02 H2, 1H)s 5,4 (s, 2H), 5.07 (s，1H)，4.13,（ 2.15 (m lm iQ，(qiJ~7-〇Hz^H), 2.34(s, 3H), 2.22-vm’ ih)，I.%」9 (s, 3H) 1 , , . (，1H)，l 88-1.7〇 (m’ 3H)，1.43 • 2'1.10 (m, 8H) 〇 rhSvk Tr -1 , 根據與實例20中所插述類々丫 ‘14塵。 田，L頰似之程序製備以下化合物。
163797.doc ⑧ -156- 201249829 實例 編號 A IC5〇 (nM) [M+H]+ 計算值 [M+H]+ 觀測值 形式 名稱 20-1 0 1 广〇人。人 19 599 599 游離 臉 反-4-[(1幻-1-(6-{[4-(二氟 甲基)吡啶-2-基]胺基}-4-甲基-2,3匕聯吡啶基)-1-羥乙基]環己烷曱酸{[(丙-2-基氧基)羰基]氧基}曱酯 或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二 氟曱基)°比咬-2-基]胺基}-4-甲基-2,3’-聯吡啶基)-1-羥乙基]環己烷甲酸 {[(丙-2-基氧基）羰基]氧 基}曱酯 20-2 1 0 /〇人〇〜 「外消旋」 69 599 599 游離 驗 反-4-[(li?)-l-(6-{[4-(二氟 甲基）。比啶-2-基]胺基 Τ 基-2,31-聯0 比咬-61-基 )-1-羥乙基]環己烷曱酸1-[(乙 氧基羰基)氧基]乙酯或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟甲 基）吡啶-2-基]胺基}-4-曱 基-2,3'-聯°比咬-6’-基)-1-經 乙基]環己烷曱酸1-[(乙氧 基羰基)氧基]乙酯 20-3 人 「外消旋」 110 613 613 游離 驗 反-4-[(1幻-1-(6-{[4-(二氟 甲基）"比啶-2-基]胺基}-4-甲基-2,3'-聯0比咬-6'-基)-1-羥乙基]環己烷曱酸1-{[(丙-2-基氧基）羰基]氧 基}乙酯或反-4-[(15)-l-(6-{[4-(二氟甲基)吡啶-2-基] 胺基}-4-曱基-2,3^聯0比咬-6’-基)-1-羥乙基]環己烷甲 酸1-{[(丙-2-基氧基)羰基] 氧基}乙酯 163797.doc 157- 201249829 20-4 'ΛΛ〇ΰ 「游離鹼」 510 653 653 游離 驗 反-4-[(li?)-l-(6-{[4-(二氟 曱基）0比咬-2-基]胺基} -4-曱基-2,3·-聯0比0定-61-基)-1-羥乙基]環己烷曱酸1-{[(環 己氧基)羰基]氧基}乙酯或 反 _4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟 甲基）17比咬-2-基]胺基} -4-曱基-2,3·-聯0比0定_6’-基)-1-羥乙基]環己烷甲酸1-{[(環 己氧基)羰基]氧基}乙酯 20-5 人。八^ 「異構體1」 32 599 599 游離 驗 反-4-[(li?)-l-(6-{[4-(二氟 曱基)°比啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3·-聯0比咬-6·-基)-1-羥乙基]環己烷曱酸1-[(乙 氧基羰基)氧基]乙酯或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟曱 基）〇比咬-2-基]胺基}-4-曱 基-2,3’-聯吡啶-6’-基)-1-羥 乙基]環己烷甲酸1-[(乙氧 基羰基)氧基]乙酯 20-6 「異構體2」 21 599 599 游離 驗 反 ‘4-[(17?)-1-(6-{[4-(二氟 曱基）0比咬-2-基]胺基} -4-甲基-2,3'-聯0比唆-6’·基)-1-羥乙基]環己烷曱酸1-[(乙 氧基羰基)氧基]乙酯或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟曱 基）°比咬-2-基]胺基}-4-曱 基“2,3’-聯°比咬-6'-基)-1-經 乙基]環己烷甲酸1-[(乙氧 基羰基)氧基]乙酯 20-7 A又。人 「異構體1」 100 613 613 游離 驗 反-4-[(1幻-1-(6-{[4-(二氟 甲基）0比0定-2-基]胺基} -4-甲基-2,3’-聯0比咬-6·-基)-1-羥乙基]環己烷曱酸1-{[(丙-2-基氧基）羰基]氧 基}乙酯或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟曱基)吡啶-2-基] 胺基}-4-甲基-2,31.聯0比0定-6'-基)-1-羥乙基]環己烷甲 酸1-{[(丙-2-基氧基)羰基] 氧基}乙酯 163797.doc -158- ⑧ 201249829 20-8 人 「異構體2」 50 613 613 游離 驗 反-4-[(li?)-l-(6-{[4-(二氟 曱基)°比啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3·-聯°比咬-6'-基)-1-羥乙基]環己烷曱酸1-{[(丙-2-基氧基）羰基]氧 基}乙酯或反-4-[(15)小(6-{[4-(二氟甲基)〇比啶-2-基] 胺基}-4-甲基-2,3·-聯吡啶-6'-基)-1-羥乙基]環己烷曱 酸1-{[(丙-2-基氧基)羰基] 氧基}乙酯 20-9 「異構體1」 140 653 653 游離 驗 反-4-[(1Λ)-1-(6-{[4-(二氟 曱基)。比啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3·-聯》比啶-61-基)-1-羥乙基]環己烷曱酸1-{[(環 己氧基)羰基]氧基}乙酯或 反 _4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟 曱基）。比咬-2-基]胺基}-4-曱基-2,3·-聯吡啶-6’-基)-1-羥乙基]環己烷甲酸1-{[(環 己氧基)羰基]氧基}乙酯 20- 10 「異構體2」 190 653 653 游離 驗 反·4-[(ΐπ)-ΐ-(6-{[4·(二氟 曱基）0比咬-2-基]胺基}-4-曱基-2,3'-聯"比啶-6'-基)-1-羥乙基]環己烷甲酸1·{[(環 己氧基)羰基]氧基}乙酯或 反-4-[(lS)-l-(6-{[4-(二氟 曱基）吡啶-2-基]胺基}-4-甲基-2,3·-聯°比咬-6'-基)-1-羥乙基]環己烷曱酸1-{[(環 己氧基)羰基]氧基}乙酯 實例21 反-4-[(l/〇-l-(6-{[4-(二氟曱基）吼啶-2-基]胺基}-4-甲 基-2,3’-聯吡啶-6^基）-1-羥乙基]環己烷曱酸（乙醯氧基）曱 酯或反-4-[(15>1-(6-{[4-(二氟甲基）。比啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3'-聯吡啶-6^基）-1-羥乙基]環己烷曱酸（乙醯氧 基）曱酯 163797.doc •159- 201249829
此實例描述如流程8所示之用於將（A1)轉化為（B)之程 序。向反_4-[(1及）-1-(6-{[4-(二氟曱基）。比啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3·-聯吡啶-6·-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸或反-4-[(l*S)-l-(6-{[4-(二氟甲基）〇 比啶_2-基]胺基}-4-甲基-2,3·-聯 17比咬- 6’-基）-1·經乙基]環己烧甲酸（2〇〇 mg，0.414 mmol)於 DMF中之溶液中添加碳酸钟（ns mg，0.829 mmol)及埃化 納（12 mg，0.083 mmol)。75分鐘後，添加乙酸溴曱酯 (〇·〇41 ml ’ 0.41 mmol)且再攪拌反應混合物4小時。接著將 反應混合物分配於乙酸乙酯（20 mL)與飽和碳酸氫鈉水溶 液（5 mL)之間。分離各層，且接著有機層用水（3x5 mL)及 鹽水（5 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。 藉由矽膠層析（含1〇%-60%乙酸乙酯之己烷，線性梯度）純 化所彳寸殘餘物’得到產物殘餘物。使殘餘物自乙腈及水中 凍乾，得到反(二氟甲基）吡啶_2_基]胺 基}_4-甲基-2,3'-聯吡啶·6，·基）羥乙基μ裒己烷甲酸（乙醯 氧基）甲酯或反-4-[(15)-ΐ-(6·{[4-(二氟甲基）。比啶_2_基]胺 基}-4-甲基_2,3’-聯吡啶-6’-基）_1_羥乙基]環己烷曱酸（乙醯 氧基）甲酯。C29H33F2N405 [Μ+Η] +之MS ESI計算值為 555， 163797.doc ⑧ -160- 201249829 貫驗值為 555。4 NMR (500 MHz, CDC13) δ 9.06 (d，《7=1.7 Hz, 1H), 8.37 (d, 7=5.8 Hz, 1H), 8.36 (dd, 7=8.1 Hz, 2.2
Hz，1H)，8.18 (s，1H)，7.41 (s，1H)，7.39 (d，J=7.6 Hz, 1H)， 7.21 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.99 (d, J=5.1 Hz, 1H), 6.66 (t, J-56.0 Hz，1H)，5.71 (s，2H)，5.26 (s，1H)，2.43 (s，3H)， 2.29-2.22 (m, 1 H), 2.09 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.95-1-90 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.50-1.40 (m, 1H), 1.36-1.24 1。5〇= 11 nM。 (m，3H)，1.22-1.15 (m，1H)。rhSyk
163797.doc -161 - 201249829 實例 A IC5〇 [M+H]+ [M+H]+ 形式 名稱 編號 (nM) 計算值 觀測值 21-1 71 597 597 游離 反-4-[(1办1-(6-{[4-(二1 曱基） 驗 吡啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3·-聯0比咬-6'-基)-1-經乙基]環己 烷曱酸[(2,2-二曱基丙醯基)氧 基]曱酯或反-4-[(15>l-(6-{[4-(二氟曱基)吡啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3’-聯吡啶-6·-基)-1-羥乙 基]環己烷甲酸[(2,2-二甲基丙 醯基)氧基]曱酯 21-2 I 4.3 569 569 游離 反-4-[(1/?)·1-(6-{[4-(二氟曱基） 人 「異構體1」 驗 0比咬-2-基]胺基}-4-曱基-2,31-聯吡啶“6'-基)-1-羥乙基]環己 烷曱酸】.-(乙醯氧基）乙酯或反-4-[(15>1-(6-{[4-(二氟曱基)吡 咬-2-基]胺基}-4-曱基-2,3'-聯 吡啶-6'-基)-1-羥乙基]環己烷 甲酸1-(乙醯氧基)乙酯 21-3 I 9 1.5 569 569 游離 反-4-[(17?)-1-(6-{[4-(二敗曱基） /〇人 「異構體2」 驗 °比咬-2-基]胺基}-4-甲基-2,31. 聯吡啶-6'-基)-1-羥乙基]環己 烷甲酸1-(乙醯氧基)乙酯或反-4-[(1分1-(6-{[4-(二氟曱基）。比 咬-2-基]胺基}-4-甲基-2,3'-聯 吡啶-6'-基)-1-羥乙基]環己烷 甲酸1-(乙醢氧基)乙酯 21-4 I 9 23 597 597 游離 反_4-[(1幻-1-(6-{[4-(二氟甲基） 驗 吡啶-2-基]胺基} -4-曱基-2,3'-聯吡啶基)-1-羥乙基]環己 「異構體1」 烷曱酸1 -[(2-曱基丙醯基)氧基] 乙酯或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二 氟甲基)吡啶-2-基]胺基}-4-曱 基-2,3·.-聯°比咬-6·-基)-1-經乙 基]環己烷甲酸1·[(2-甲基丙醯 基)氧基]乙酯 163797.doc - 162- ⑧ 201249829 21-5 「異構體2」 33 597 597 游離 鹼 反_4-[(1Λ)-ΐ-(6-{[4-(二氟甲基） 。比啶-2-基]胺基}-4-甲基-2,3·-聯0比咬-61-基)-1-經乙基]環己 烷甲酸1-[(2-甲基丙醯基)氧基] 乙酯或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二 氟甲基)吡啶-2-基]胺基}-4-甲 基-2,3 聯吡啶-6·-基)-1 -羥乙 基]環己烷甲酸1-[(2-曱基丙醯 基)氧基]乙酯 21-6 Υ 15 569 569 游離 鹼 反斗[(1及)-1-(6-{[4-(二氟甲基） 吡啶-2-基]胺基}-4-甲基-2,3·-聯°比咬-6·-基)-1 -經乙基]環己 烷甲酸2-(乙醯氧基)乙酯或反-4-[(15)-1-(6-{[4-(二氟甲基户比 咬-2-基]胺基}-4-曱基-2,3^聯 吡啶-61-基)-1-羥乙基]環己烷 曱酸2-(乙醯氧基)乙酯 實例22 反 _4-[(li?)-l-(6-{[4-(二氟1 甲基）。比咬-2-基]胺基}-4-曱 基-2，3，-聯11比°定-6'-基）-1-經乙基]環己烧曱酸曱酯或反-4-[(15)-1-(6-(1^4-(二氟甲基）0tb 咬-2-基]胺基}-4_ 曱基-2,3'-聯 吡啶-6，-基）-卜羥乙基]環己烷甲酸曱醋
22 此實例描述如流程9所示之用於將（A1)轉化為（D)之程 序。在0°C下向反-4-[(li?)-i-(6-{[4-( —氟曱基）0比咬-2 -基] 胺基}-4-曱基-2,3'-聯吡啶·6，-基）-1_羥乙基]環己烷甲酸或 -163 - 163797.doc 201249829 反-4-[(l*S)-l-(6-{[4-(二氟甲基）吡啶-2-基]胺基}·4-甲 基-2,3·-聯吡啶-6’-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸（125 mg， 0.259 mmol)於甲醇（5 mL)及二氯甲烷（5 mL)中之懸浮液中 添加三甲基矽烧基重氮甲烷（2.0 Μ於乙醚_，0.13 mL， 0. 26 mmol) 〇在Ot：下攪拌反應混合物直至所有氣體逸出停 止。使反應混合物溫至環境溫度且藉由添加若干滴乙酸泮 滅。在減壓下濃縮反應混合物且藉由矽膠層析（含〇_75%乙 酸乙酯之己烷，線性梯度）純化殘餘物，得到產物殘餘 物。殘餘物溶解於乙腈（1 mL)中且用水（3 mL)稀釋。冷柬 且來乾所得懸浮液，得到反-4-[(1及）-1-(6-{[4-(二氟甲基） °比°定-2-基]胺基}·4_曱基-2,3，-聯吡啶-6，-基>-1-羥乙基]環己 院甲酸甲酯或反-4-[(1幻-1-(6-{[4-(二氟曱基）吡啶·2-基]胺 基）-4-甲基-2,3，-聯吡啶-6，-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸曱 醋。C27H31F2N403 [M十H] +之MS ESI計算值為497，實驗值 為 497。*h NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 913 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.39-8.35 (m, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.68 (d，《/=8.5 Hz, 1H)，7.42 (s，1H)，7.33 (s, 1H)，7.09 (t, Hz, 1H), 7.02 (d, /=5.0 Hz, 1H), 5.06 (s, 1H), 3.53 (s，3H)，2.34 (s，3H), 2.14-2.06 (m, 1H), 1.94-1.90 (m, 1H)， [88-1.70 (m，3H)，1.43 (s，3H)，1.31-1.08 (m，5H)。rhSyk 1。 5〇=8 nM 〇 實例23 (1β)-1·(6-{[4-(二氟曱基）。比啶_2-基]胺基}·4-甲基-2,3，-聯 。比咬-6’-基）•[反_4_(羥甲基）環己基]乙醇或 163797.doc -164- ⑧ 201249829 (二氟甲基）吡啶_2_基]胺基卜4_曱基_2,3，_聯吡啶_6，-基} ι· [反-4-(羥甲基）環己基]乙醇
此只例描述如流程1〇所示之用於將（A1)轉化為之程 序。在_78<>C下向反-4-[d及)-1_(6-{[4-(二氟甲基）〇比啶·2· 基]胺基}-4-甲基_2,3，_聯吡啶_6，·基）_丨_羥乙基]環己烷甲酸 或反-4-[(1幻-1-(6-{[4_(二氟曱基）。比啶_2基]胺基}·4甲 基聯吡啶_6，·基）小羥乙基]環己烷曱酸（1〇〇 ^， 〇·2〇〇 mmol)於二氯曱烷（2〇1 mi)中之混合物中添加氫化二 異 丁基鋁（1.0 Μ 於 THF 中，〇·40 w，〇.4〇 mm〇i)e 在 _78。〇 下1小時後，再添加氫化二異丁基鋁（i 〇 M於THF中，〇 ml ’ 0.40 mmol)且使混合物溫至室溫。18小時後，反應混 合物用酒石酸鉀鈉水溶液淬滅。混合物用乙酸乙酯及碳酸 氫鈉水溶液稀釋。分離有機層且用乙酸乙酯萃取水層。合 併有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下 濃縮。藉由矽膠層析（含〇_〗〇〇%乙酸乙酯之己烧線性梯 度）純化殘餘物，得到二氟甲基）吼啶_2_基] 胺基}-4-f基-2,3 _聯比咬- 6·-基）-1-[反·4_(經甲基）環己基] 乙醇或（16>1-(6-{[4-(二氟甲基）处啶_2_基]胺基卜4·甲 163797.doc -165- 201249829 基-2,3'-聯吡啶·6’_基）-1-[反-4-(羥曱基）環己基]乙醇。 C26H3丨F2N402 [M+H]+之MS ESI計算值為469，實驗值為 469。4 NMR (500 MHz，DMSO-d6) δ 10.00 (s，iH)，9.12 (s, 1H), 8.38-8.30 (m, 3H), 7.67 (d, J=8.〇 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.09 (t, J=55 Hz, 1H), 7.02 (d, /=5.5 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.29-4.26 (m, 1H), 3.15-3.10 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.64-1.58 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.24-1.12 (m, 2H), 1.11-1.00 (m，1H)，0.86-0.78 (m，2H)，0.73-0.64 (m，ih)。rhSyk IC5〇= 1 nM 〇 可如下文所描述測試式I化合物作為Syk抑制劑之前藥之 合適性。 水解分析法：分析前藥水解為母藥物質（Parent Species) 在人類肝S9微粒體中研究8種不同前藥之穩定性。前藥 (ίο μΜ)與肝S9(l毫克蛋白質/毫升）一起在含有1 mM NADPH之磷酸鹽緩衝液（pH7.4)中在37。C下培育。對照培 育物含有BSA(1.1 mg/mL)替代肝S9微粒體。在〇、5、15、 30、60及120分鐘時移除等分試樣，用含有2%曱酸及内標 之4體積乙腈處理且進行離心。藉由LC_MS/MS分析上清液 中前藥消失及活性藥物出現。由相對於斤〇時之峰面積比 計算之不同時間點時的殘留前藥百分比來計算前藥之半衰 期。使用標準曲線測定不同時間點時產生之活性藥物量。 下表展示前藥轉化為曱酸之半衰期。 I63797.doc ·166· ⑧ 201249829
實例 Ra= 半衰期(分鐘） 22 4.6 17 、八 5.6 21 〇 人 3.3 19-19 广？ 15 20 〇 人 0^^ 3.0 19-18 〇 6.2 19-10 40 19-15 ^/〇、 3.9 163797.doc 167 ·

Claims (1)

  1. 201249829 七、申請專利範圍： 1. 一種具有式I之化合物，
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中 R1為C 1 .4烧基 基； C|·4氟烷基、Ch環烷基或Cl-4烷氧 R2為Η或鹵素； -4鹵烧基、03·6環 R3為Η、鹵素、NRbRC、Cl 4烷基、c 烷基或CN4羥烷基； R4為Η或鹵素； X及X中之一者為Ν且另一者為C_F、CQ或CYZ ; Q係選自（a)視情況經1至2個獨立地選自〇Ra及c〇2Ra之 基團取代之Cw烷基，及（b)視情況經C02Ra取代之 NH-Cu烷基； Y係選自由以下組成之群：（a) —個鍵結， (b) -0(CH2)〇·!-，（c) -NHCCHJo·!-，（d) -C(R5)(R6)-及（e) -C(O)-； R5為H、OH、Cm烧氧基或鹵素； 163797.doc 201249829 R6為H、Cw烷基、Cw齒烷基' (：36環烷基或羥烷 基； Z為（a)芳基或碳環，其各視情況經卜5個獨立地選自Cm 烷基、〇Ra、C〇2Ra及CONRbRC之基團取代，或（b)雜芳 基或4至10員單環或雙環雜環，其各視情況經丨個或2個 獨立地選自側氧基、0Ra、C〇2Ra、c〇NRbRe、C〇Rd、 NRbRc、NHC(0)0Ra、NHC0Rd、NHC〇NRbRi 視情況 經C〇2Ra取代之環己基之基團取代； «^係選自由以下組成之群： ⑴Η ; (ii) Cu 烷基； (iii) 式基團，其中 Μ為一個鍵結或-(chJh ; R 為（a)視情況經1-3個獨立地選自鹵基、Cl_4 烧基或C〗·4烷氧基之基團取代之芳基或碳 環；或（b)含有1個或2個獨立地選自由n及 〇組成之群之雜原子的5至6員單環雜環， 其中該RCH之雜環視情況經1個或2個獨立 地選自由側氧基及Cl_3烷基組成之群的基 團取代； (IV)式-(CHdu-Re 或 _(CH2)2_〇_(CH2)2_Re2 基團， 其中 ReaC02Rel、C(〇)N(Re2)2或-〇(CO)Rel ; !^為Cw烷基；及 163797.doc 201249829 Re2為HiCw烷基； (v)式-(CH2)2-Rf2基團， -NCHXCw烷基） R為OH、-〇C卜4烧基、NH2 (vi) 或N(Ci.4燒基）2 ;
    之基圑，其中 Rg為HSCm烷基；及 R為Ci-4烧基、C3-6環烧基或苯基；及 〇ii)式
    Rh之基團，其中Rg及Rh係如上文所 述； Rb&Rc&自獨立地選自Η及C丨·4烷基；或 Rb、Re與其所連接之氮原子共同形成視情況具有選自 N-Ra、〇及s之其他雜原子的4至6員環，其中該環視情況 經選自（：〇2尺3及側氧基之基團取代； Rd為⑷視情況經NRbRc、〇-芳基、芳基、雜芳基或 V_W取代之Cm烷基，（b)芳基，（c)雜芳基，（d) V_W或（e) 選自1-異3丨哚啉酮、2-吲哚啉酮、苐基（視情況經側氧基 取代）、四氫咔唑基及二苯并[1}，引呋喃基之基團；其中V 及w各自獨立地選自芳基及雜芳基，且（〇至（d)中之芳基 及雜芳基各自視情況經1 _3個獨立地選自以下之基團取 代⑴匚1·4燒基’（i〇 Ci_4画烧基，（iii) CN，（iv)鹵素， (v) 〇Ra’（vi)笨氧基，（vii) ch2·芳基，（Viii) CH2-雜芳 基 ’（ix) NRbRc，（x) C0NRbRC，（xi) NHC0Ci·,烷基及 (xii) SC^Cm烷基。 163797.doc 201249829 2·如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra 為H或cU4烷基。 3_如請求項丨或2之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 X1 為 N且 X2 為 c-y_z。 4.如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其具有 式 la : '
    或其醫藥學上可接受之鹽；其中 Y為一個鍵結、·ΝΗ-或-C(R5)(R6)-; Z為（a)視情況苯并稠合之CM環烷基，其視情況經1至5 個獨立地選自Cw烷基、〇Ra、c〇2Ra及CONRbRc之基團 取代，或（b)視情況經1個或2個獨立地選自侧氧基、 〇Ra、C02Ra、CONRbRc、CORd、NRbRc、NHC(〇)〇Ra、 NHC〇Rd、NHCONRbRc及視情況經<：021^取代之環己基 之基團取代的4至1〇員單環或雙環雜環；及 Rl、R2、R3、R5、R6、Ra、Rb、Rd如請求項 i 中所 定義。 5.如請求項4之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra 163797.doc ⑧ 201249829 為Η或Cl.4烷基。 6,如請求項4或5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Z為視情況經1個或2個獨立地選自側氧基、〇Ra、 C02Ra、CONRbRc、CORd、NRbRc、NHC(0)〇Ra、 NHCORd及NHCONRbRc之基團取代之4至6員雜環。 如請求項4或5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y為一個鍵結且Z為 H^x~Vc〇NRbRc (a) V_/ 或\ ,其各視情況進 一步經1至2個曱基取代；或 H〇>〇-C〇Rd (b) ' W ，其中Rd係選自（a)芳基，（b)雜芳基 及（c) V-W ; V及W各自獨立地選自芳基及雜芳基；且（a) 至（c)中之芳基及雜芳基各自視情況經1 _3個獨立地選自 以下之基團取代：⑴Cl_4烷基，（ii) Cn4齒烷基，（Hi) ™ ’（iv)鹵素’（v) 〇Ra，（Vi)苯氧基，（vii) ch2-芳基， (viii) CH2-雜芳基，（ix) NRbRc，（χ) c〇NRbRc，（xi) NHCOCw 烷基及（χϋ) sOzCm 烷基。 8.如請.求項4或5之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 Y 為-NH-或-C(R5)(R6)_ 且 Z 為經選自 及 c〇NRbRC 之 基團取代且視情況進一步經1個或2個甲基取代之環己 基。 9,如請求項8之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中γ 為-C(R5)(R6)jR5 為 〇H。 1〇·如請求項1之化合物，其具有式Ic : 163797.doc 201249829
    或其醫藥學上可接受之鹽；其中 Y為一個鍵結或-NH-; Cy為（a)經C〇2R取代且視情況進一步經1至2個甲基取 代之環己基；或（b) HET ; HET為氮雜環丁烧基、吡洛咬基或α底咬基，其各視情 況經1至2個獨立地選自側氧基、〇Ra ' c〇2Ra、 CONRbRC、C0Rd、NRbRC、NHC(〇)〇Ra NHc〇Rd 及 NHCONRbRe之基團取代；及 R1、R2、R3、R4 ' Ra、Rb、Rl Rd 如請求項 1 中所定 義。 Η.如請求項10之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Ra 為^或心^烷基。 12. 如請求項1〇或11之化合物或其醫藥學上可接受之睡，其 中Y為-NH-，且Cy為經C〇2Ra取代且視情況進一步經}至 2個曱基取代之環己基。 13. 如請求項1之化合物，其具有式Id : 163797.doc -6- 201249829 ο
    0Ra 或其醫藥學上可接受之鹽； 群： 其中^係選自由以下組成之 (ί) Η ； (ii) CN8 烷基； (Ui)式-M-RCH之基團，其中 Μ為一個鍵結或_(cH2)i 2_ ; RCH為(a)視情況經個獨立地選自函基、烷 基或Cm烷氧基之基團取代之芳基或碳環； 或（b) 3有1個或2個獨立地選自由N及〇組成 之群之雜原子的5至6員單環雜環，其中該 RCH之雜環視情況經丨個或2個獨立地選自由 側氧基及C I ·3烧基組成之群的基團取代； (IV)式-(CH2)丨·2-Κ_Κ〇Η2)2-0-((：Η2)2·Ι^ 之基團，其中 Re為C02Rel、· R為Cw烧基；及 Re2為只或心.*烷基； 163797.doc 201249829 (v) 式-(CH2)2-Rf2 基團， Rf 為0H、-〇Cl·4烷基、nH2、烷基） 或WCm烷基）2 ; (vi) 式V^c^^crR之基團，其中 Rg為^1或(：1.4烷基；及 R為Cl.4烧基、C3·6環烧基或苯基；及 ..V9! (VU)式；\ 〇 Rh之基團，其中Rg及Rh如上文所描 述Ο 14. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群： 反4-(1-經基-1-(4-曱基-6-(4-(三I曱基）。比咬·2·基胺 基）-2,3·、聯吡啶-6，-基）乙基）環己烷曱酸； 反-4·[(4·環丙基-6-{[4-(二氟甲基）吡啶-2-基]胺 基卜2’3、聨吡啶-6，-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸； 噴(二氟曱基）0比啶_2_基]胺基卜4_曱 基·2,3，-聯吡啶-6，-基）-1-羥乙基]-2甲基環己烷甲酸； 反·4~[(6-{[4-(二氟曱基）》比啶-2-基]胺基}-4-甲基-2,3，-聯°比°定~6，-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸； 反羥基-1-{4_甲基_6-[(4-曱基吡啶_2·基）胺 基]~2,3’·聯吡啶-6，-基}乙基]環己烷甲酸； 反羥基- l-{6-[(4-曱氧基吡啶-2-基）胺基]曱 基_2,3’-聯吡啶-6，-基}乙基]環己烷甲酸； 反·4·[{6-[(4-環丙基《比啶-2-基）胺基>4-甲基-2,3，-聯他 咬-6 -基μ 1·羥乙基）環己烷甲酸 163797.doc 201249829 反_4-[(4_甲基-6-{[4·(三氟甲基）0比°定-2-基]胺基}-2,3'-聯。比啶-6’-基）甲基]環己烧甲酸 反-4-((6-(4-(二氟甲基比啶_2_基胺基）-4-曱基-2,3，-聯 11比咬-6·-基）-1-氟乙基)環己烷甲酸； 反-4-[(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）》比啶-2-基]胺基}-2,3，-聯0比咬-6’-基）乙基]環己烧曱酸； (反-4-[{6-[(5-氟·4-甲基〇比啶-2-基）胺基]-4-曱基-2,3'-聯吼啶-6’-基}-1-羥乙基]環己烷甲酸； 反-4-[[6-{[4-(二氟曱基）〇比啶-2-基]胺基}-4-(2-羥基 丙-2-基）-2,3'-聯吡啶-6，-基]-1-羥乙基}環己烷曱酸 反-4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）。比啶-2-基]胺基}-4-曱 基-2,3’-聯吡啶-6'-基）-1_甲氧基乙基]環己烷曱酸； 順-4-羥基-4-(4-曱基·6-{[4-(三氟曱基）0比啶-2-基]胺 基}-2,3'-聯吡啶-6'·基）環己烷甲酸； 5-羥基-5-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）°比啶-2-基]胺 基}-2,3’-聯吡啶-6·-基）-5,6,7,8-四氫萘-2-曱酸； 4-羥基-2,2-二曱基-4-(4-曱基-6-{[4-(三氟甲基）吡啶_2_ 基]胺基}-2,3'-聯吡啶-6·-基）環己烷甲酸； 反-4-[環丙基（羥基）(4-曱基-6-{[4·(三氟甲基）η比啶_2_ 基]胺基}-2,3’-聯"比啶-6’-基）曱基]環己烷甲酸；及 反-4-[(6-{[4-(二氟甲基）啦啶-2-基]胺基}-4-曱基-2,3，- 聯0比咬- 6· -基）-1-經乙基]環己烧甲酸甲g旨； 反-4-[1-(6-{[4·(二氟曱基）n比啶-2-基]胺基卜4_甲 基-2,3'-聯吡啶-6'-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸乙酯； 163797.doc -9- 201249829 反_4-[l-(6-{[4-(二氟甲基）η比啶-2-基]胺基}-4-曱 基-2,3'-聯吡啶-6^基）-1-羥乙基]環己烷曱酸2-羥乙酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）°比啶-2-基]胺基}-4-甲 基-2,3'-聯吡啶-6^基）-1-羥乙基]環己烷甲酸苯曱酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）"比啶-2-基]胺基}-4-曱 基-2,3·-聯吡啶-6·-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸丙酯； 反·4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）η比啶-2-基]胺基}-4-曱 基-2,3·-聯吡啶-6·-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸丙-2-基酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）。比啶-2-基]胺基}-4-甲 基-2,3^聯吡啶-6·-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸丁酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）°比啶-2-基]胺基}-4-曱 基-2,3’-聯吡啶-6·-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸丁-2-基酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）。比啶-2-基]胺基}-4-曱 基-2,3·-聯吡啶-6·-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸2-甲基丙 酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）。比啶-2-基]胺基卜4-曱 基-2,3'-聯吡啶-6'-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸戊酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）°比啶-2-基]胺基}-4-曱 基-2,3'-聯吡啶-6'-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸2,2-二甲基丙 酯； 反_4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）。比啶-2-基]胺基}-4-甲 基-2,3'-聯吡啶-6'-基）_1_羥乙基]環己烷甲酸己酯； 反-4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）吼啶-2-基]胺基}-4-曱 基-2,3'-聯吡啶-6'-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸庚酯； 163797.doc •10· ⑧ 201249829 反-4-[l-(6-{[4-(二氟曱基）°比咬-2-基]胺基卜4-甲 基-2,3’-聯°比咬·6'_基）-1-經乙基]環己烧甲酸辛醋； 反-4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）。比咬-2-基]胺基卜4·曱 基-2,3·-聯吡啶-以-基）·1-羥乙基]環己烷甲酸環己酯； 反·4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）η比咬-2-基]胺基卜4-甲 基-2,3，-聯吡啶-6·-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸四氫-2Η-哌 D南-4-基醋； 反-4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）。比咬-2-基]胺基卜4-甲 基_2,3，-聯吡啶-6·-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸環己基曱 酯； 反-4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）。比咬-2-基]胺基}-4-甲 基-2,3，-聯吡啶-δ·-基）-1-羥乙基]環己烷曱酸2_曱氧基乙 酯； 反-4-[卜（6-{[4-(二氟曱基）吡啶-2-基]胺基}_4_曱 基-2,3，-聯吡啶-6’-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸2-(2-乙氧基 乙氧基）乙酯； 反-4·[1-(6-{[4-(二氟甲基）。比咬-2-基]胺基卜4_甲 基-2,3’-聯吼咬基）-1-羥乙基μ裒己烷曱酸2_甲氧基_2_ 倒氧基乙酯； 反二氟曱基）11比啶_2_基]胺基}_4_甲 基_2,3 _聯吡啶·6，-基）-1_羥乙基]環己烷曱酸2-(二曱基胺 基）-2-側氧基乙酯； 反-4-[1_(6「{[4·(二氟曱基）D比啶_2_基]胺基}_4_曱 基_2,3 _聯°比咬·6’-基）-1_羥乙基]環己烷曱酸2-(嗎啉-4- 163797.doc 201249829 基）乙醋； 反-4_[1-(6-{[4·(二氟曱基）。比啶_2_基]胺基h_甲 基-2,3，-聯吼切-基）小經乙基]環己烧甲酸2_(二甲基胺 基）乙酯； 反-4-[1-(6-{[4·(二氟甲基）％啶_2基]胺基} 4甲 基-2,3，-聯0比。定·6，·基）小經乙基]環己烷曱酸（5-甲基_2·側 氧基-1，3-二氧雜環戊烯_4_基）甲酯； 反-4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）η比啶_2_基]胺基卜4·甲 基-2,3’-聯吡啶_6’_基”-經乙基]環己烷甲酸[(乙氧基羰 基）氧基]曱酿； 反-4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）。比啶_2_基]胺基卜4_甲 基-2,3’-聯吡啶·6，_基）-1-羥乙基]環己烷甲酸丙·2基氧 基）羰基]氧基}甲酯； 反-4_[1-(6-{[4_(二氟甲基）吡啶_2_基]胺基卜4_曱 基-2,3’·聯吡啶-6’-基）-1-羥乙基；]環己烷甲酸卜[(乙氧基羰 基）氧基]乙酯； 反-4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）n比啶_2_基]胺基卜4_甲 基-2,3·-聯吡啶-6’·基）-1-羥乙基]環己烷甲酸ι_{[(丙_2_基 氧基）羰基]氧基}乙酯； 反-4-[1·(6-{[4-(二氟甲基）〇比啶-2-基]胺基}_4_甲 基-2,3·-聯吡啶-6’-基）-1-羥乙基]環己烷节酸環己氧 基）羰基]氧基}乙酯； 反-4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）〇比啶-2-基]胺基卜4-甲 基-2,3’-聯吡啶-6’-基）-1-羥乙基]環己烷甲酸（乙醯氧基） -12- 163797.doc 201249829 曱酯； 反_4-[1_(6-{[4-(二氟曱基）。比啶-2-基]胺基卜 基-2,3’-聯。比咬-6·-基η，乙基]環己烷曱酸[(2,2·二甲 丙醯基）氧基]曱酯； 基 反-4-[1-(6-{[4-(二敗甲基）0比啶_2_基]胺基卜t 基-2,3'-聯吡啶-6，-基）小經乙基]環己烷甲酸1•(乙 甲 乙酯； ％基） 反·4-[1_(6_{[4·(二氟甲基）。比啶-2-基]胺基 基-2,3’-聯吡啶_6'-基）經乙基]環己烷曱酸卜[( 甲 醯基）氧基]乙酯； 太汚 反4-[1-(6-{[4-(二氟甲基）〇比啶_2·基]胺基卜4 基_2,3 -聯n6，_基）經乙基]環己烧曱酸2-( 甲 乙酯； 乳基） 反4-[1-(6-{[4-(二氟曱基）。比啶_2_基]胺基η ’聯比定-6 -基）4 _經乙基]環己烷甲酸甲酯；及 1-(6-{[4-(二氟甲基）。比啶_2_基]胺基卜4_曱基_2,3 咬_6’-基）-1-[反-4-(¾甲基）環己基]乙醇； ”此 或其醫藥學上可接受之鹽。 15. 16. 種醫藥組合物’其包含治療有效量之如請求項 任-項之化合物或其醫藥學上 4 可接受之載劑。 晉樂學上 如請求項1至j 4中 一項之化合物或其醫藥學上可接受 用彳辛，甘 Μ 、^、，、用於製造用以治療或預防Syk介導性 疾病之藥劑。 163797.doc 201249829 17.如請求項16之用途，其中該Syk介導性疾病為類風濕性 關節炎。 163797.doc 14- ⑧ 201249829 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    163797.doc
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107382840A (zh) * 2016-05-16 2017-11-24 四川大学 吡啶类化合物及其作为idh功能变异突变体抑制剂类药物的用途

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2013124395A (ru) * 2010-10-28 2014-12-10 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Производное пиридина и лекарственное средство
WO2012151137A1 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
AU2012253886A1 (en) 2011-05-10 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors
CA2834604A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
CN104271566B (zh) * 2012-05-22 2017-05-31 霍夫曼-拉罗奇有限公司 取代的联吡啶胺及其用途
WO2013192125A1 (en) 2012-06-20 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrazolyl derivatives as syk inhibitors
EP2863913B1 (en) 2012-06-20 2018-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazolyl analogs as syk inhibitors
WO2013192088A1 (en) 2012-06-22 2013-12-27 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED DIAZINE AND TRIAZINE SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9376418B2 (en) 2012-06-22 2016-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted pyridine spleen tyrosine kinase (SYK) inhibitors
EP2884982B1 (en) 2012-08-20 2017-09-20 Merck Sharp & Dohme Corp. SUBSTITUTED PHENYL SPLEEN TYROSINE KINASE (Syk) INHIBITORS
US9586931B2 (en) 2012-09-28 2017-03-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Triazolyl derivatives as Syk inhibitors
US20150299125A1 (en) * 2012-11-07 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrug bipyridylaminopyridines as syk inhibitors
US9624210B2 (en) 2012-12-12 2017-04-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyrimidine-containing spleen tyrosine kinase (Syk) inhibitors
WO2014100314A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014140509A1 (en) * 2013-03-15 2014-09-18 The University Of Birmingham Diagnosis and treatment of arthritic conditions
EP2988749B1 (en) 2013-04-26 2019-08-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyrimidines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2014176210A1 (en) 2013-04-26 2014-10-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
JP6523251B2 (ja) 2013-05-01 2019-05-29 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｃ−結合ヘテロシクロアルキル置換ピリミジン類及びそれらの用途
US9670196B2 (en) 2013-12-20 2017-06-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as Spleen Tyrosine Kinase inhibitors
WO2015094997A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015095445A1 (en) 2013-12-20 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminoheteroaryls as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3116506B1 (en) 2014-03-13 2019-04-17 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-pyrazine carboxamides as spleen tyrosine kinase inhibitors
EP3239143B1 (en) * 2014-12-24 2023-03-22 LG Chem, Ltd. Biaryl derivative as gpr120 agonist
CN113316578B (zh) * 2019-02-19 2023-10-31 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
CN114364798A (zh) 2019-03-21 2022-04-15 欧恩科斯欧公司 用于治疗癌症的Dbait分子与激酶抑制剂的组合
US20220401436A1 (en) 2019-11-08 2022-12-22 INSERM (Institute National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
AU2022242476A1 (en) * 2021-03-24 2023-10-26 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Use of heterocyclic compound in treating diseases related to kinase drug-resistant mutation and method therefor

Family Cites Families (83)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5710129A (en) 1995-02-23 1998-01-20 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of SH2-mediated processes
EP0877020A4 (en) 1995-10-02 1999-07-28 Eisai Co Ltd ACRIDONE DERIVATIVES
US5958957A (en) 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
SI0920426T1 (en) 1996-08-26 2004-04-30 Altana Pharma Ag New thiazole derivatives with phosphodiesterase-inhibiting effect
AU1507199A (en) 1997-12-15 1999-07-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
CZ302788B6 (cs) 1999-04-15 2011-11-09 Bristol-Myers Squibb Company ´N-(2-Chlor-6-methylfenyl)-2-[[6-[4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazinyl]-2-methyl-4-pyrimidinyl]amino]-5-thiazolkarboxamid, jeho použití a farmaceutický prostredek s jeho obsahem
ES2237430T3 (es) 1999-06-09 2005-08-01 Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. Nuevos derivados carboxamida heterociclicos.
GB9918035D0 (en) 1999-07-30 1999-09-29 Novartis Ag Organic compounds
OA12514A (en) 1999-12-24 2006-05-29 Aventis Pharma Ltd Azaindoles.
JP2001302667A (ja) 2000-04-28 2001-10-31 Bayer Ag イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体
US6248790B1 (en) 2000-06-29 2001-06-19 Parker Hughes Institute Treatment of inflammation with 2,4,6-trihydroxy-alpha-rho-methoxyphenylacetophenone, or its pharmaceutically acceptable derivatives
JP2004528295A (ja) 2001-01-30 2004-09-16 サイトピア ピーティワイ リミテッド キナーゼ阻害方法
EP1392684B1 (en) 2001-06-01 2006-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazole compounds useful as inhibitors of protein kinases
CA2450934A1 (en) 2001-06-19 2002-12-27 Marco Dodier Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
AP2003002929A0 (en) 2001-06-23 2003-12-31 Aventis Pharma Inc Pyrrolopyrimidines as protein kinase inhibitors
US6897208B2 (en) 2001-10-26 2005-05-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzimidazoles
JP2005247690A (ja) 2002-01-08 2005-09-15 Nippon Nohyaku Co Ltd ６，６，６−トリフルオロ−３，５−ジオキソヘキサン酸エステル及びその互変異性体の製造方法
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
CA2491895C (en) 2002-07-09 2011-01-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
JP2006508107A (ja) 2002-11-05 2006-03-09 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド Ｊａｋおよび他のプロテインキナーゼのインヒビターとして有用な化合物
JP2004203748A (ja) 2002-12-24 2004-07-22 Kissei Pharmaceut Co Ltd 新規なイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
JP2006519846A (ja) 2003-03-10 2006-08-31 シェーリング　コーポレイション 複素環式キナーゼインヒビター：使用および合成の方法
EP1605946B1 (en) 2003-03-25 2008-05-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases
JP2006524688A (ja) 2003-03-25 2006-11-02 バーテックス　ファーマシューティカルズ　インコーポレイテッド プロテインキナーゼのインヒビターとして有用なチアゾール
MXPA05012281A (es) 2003-05-14 2006-05-19 Torreypines Therapeutics Inc Compuestos y uso de los mismos en la modulacion beta amiloide.
PL1656372T3 (pl) 2003-07-30 2013-08-30 Rigel Pharmaceuticals Inc Związki 2,4-pirymidynodiaminy do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu chorobom autoimmunologicznym
US20050113398A1 (en) 2003-08-07 2005-05-26 Ankush Argade 2,4-pyrimidinediamine compounds and uses as anti-proliferative agents
TWI339206B (en) 2003-09-04 2011-03-21 Vertex Pharma Compositions useful as inhibitors of protein kinases
WO2005033103A1 (en) 2003-09-12 2005-04-14 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Quinoline compounds and their uses
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0416128B8 (pt) 2003-11-03 2021-06-22 Glaxo Group Ltd dispositivo de dispensação de fluido
AU2004297235A1 (en) 2003-12-04 2005-06-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Quinoxalines useful as inhibitors of protein kinases
US7345043B2 (en) 2004-04-01 2008-03-18 Miikana Therapeutics Inhibitors of histone deacetylase
EP1781637A1 (en) 2004-06-29 2007-05-09 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2-substituted quinoline compounds and their uses as inhibitors of the ige receptor signaling cascade
EP1794138A2 (en) 2004-08-23 2007-06-13 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
JP2008511659A (ja) 2004-09-01 2008-04-17 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ２，４−ピリミジンジアミン化合物の合成
WO2006050480A2 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Substituted pyridines with activity on syk kinase
DK1814878T3 (da) 2004-11-24 2012-05-07 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2, 4-pyrimidindiamin-forbindelser og anvendelser deraf
US8604055B2 (en) 2004-12-31 2013-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted benzylamino quinolines as cholesterol ester-transfer protein inhibitors
MX2007007189A (es) 2005-01-19 2010-09-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Prodrogas de compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos.
KR100917511B1 (ko) 2005-02-28 2009-09-16 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 Ｓｙｋ 저해 활성을 갖는 신규한 아미노피리딘 화합물
US7530158B2 (en) 2005-04-19 2009-05-12 Hitachi Global Storage Technologies Netherlands B.V. CPP read sensor fabrication using heat resistant photomask
WO2006129100A1 (en) 2005-06-03 2006-12-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
CN105348203B (zh) 2005-06-08 2018-09-18 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法
JP2008543855A (ja) 2005-06-13 2008-12-04 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 変形性骨疾患を処置するための方法および組成物
TW200740805A (en) 2005-07-15 2007-11-01 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2007028445A1 (en) 2005-07-15 2007-03-15 Glaxo Group Limited 6-indolyl-4-yl-amino-5-halogeno-2-pyrimidinyl-amino derivatives
GB0515026D0 (en) 2005-07-21 2005-08-31 Novartis Ag Organic compounds
WO2007042299A1 (en) 2005-10-13 2007-04-19 Glaxo Group Limited Pyrrolopyrimidine derivatives as syk inhibitors
US7713987B2 (en) 2005-12-06 2010-05-11 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2,4-diamines and their uses
JP5400388B2 (ja) 2005-12-15 2014-01-29 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド キナーゼインヒビターおよびその利用
WO2007085540A1 (en) 2006-01-27 2007-08-02 Glaxo Group Limited 1h-indaz0l-4-yl-2 , 4-pyrimidinediamine derivatives
PL1984357T3 (pl) 2006-02-17 2014-03-31 Rigel Pharmaceuticals Inc Związki 2,4-pirymidynodiaminy do leczenia lub zapobiegania chorób autoimmunologicznych
WO2007107469A1 (en) 2006-03-20 2007-09-27 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods of inhibiting btk and syk protein kinases
ES2376765T3 (es) 2006-04-11 2012-03-16 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Tiazoles, imidazoles y pirazoles útiles como inhibidores de proteína quinasas
NZ574621A (en) 2006-07-07 2012-03-30 Boehringer Ingelheim Int Phenyl substituted heteroaryl-derivatives and use thereof as anti-tumour agents
WO2008024634A1 (en) 2006-08-25 2008-02-28 Smithkline Beecham Corporation Pyrimdine compounds useful as kinase inhibitors
JP5208123B2 (ja) 2006-12-08 2013-06-12 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
EA017269B1 (ru) 2007-05-04 2012-11-30 Айрм Ллк ПРОИЗВОДНЫЕ ПИРИМИДИНА И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ КАК ИНГИБИТОРЫ КИНАЗЫ c-kit И PDGFR
KR20100049068A (ko) 2007-07-17 2010-05-11 리겔 파마슈티칼스, 인크. Ｐｋｃ 억제제로서의 시클릭 아민 치환된 피리미딘디아민
EP2200436B1 (en) 2007-09-04 2015-01-21 The Scripps Research Institute Substituted pyrimidinyl-amines as protein kinase inhibitors
NZ583582A (en) 2007-09-05 2012-02-24 Rigel Pharmaceuticals Inc Xinafoate salt of n4-(2, 2-difluoro-4h-benzo [1,4] oxazin-3-one) -6-yl] -5-fluoro-n2- [3- (methylaminocarbonylmethyleneoxy) phenyl] 2, 4-pyrimidinediamine
US20100311965A1 (en) 2007-12-28 2010-12-09 Carna Biosciences Inc. 2-aminoquinazoline derivative
TW200942537A (en) 2008-02-01 2009-10-16 Irm Llc Compounds and compositions as kinase inhibitors
AU2009215191A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Gilead Connecticut, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
MX2010008926A (es) 2008-02-15 2011-02-23 Rigel Pharmaceuticals Inc Compuestos de pirimidin-2-amina y su uso como inhibidores de jak cinasas.
CA2723205C (en) 2008-04-16 2017-03-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. 2,6-diamino-pyrimidin-5-yl-carboxamides as syk or jak kinase inhibitors
KR101773313B1 (ko) 2008-04-16 2017-08-31 포톨라 파마슈티컬스, 인코포레이티드 ｓｙｋ 또는 ＪＡＫ 키나제 억제제로서의 ２,６－디아미노-피리미딘－５－일－카르복스아미드
CA2723185A1 (en) 2008-04-22 2009-10-29 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
TWI453207B (zh) 2008-09-08 2014-09-21 Signal Pharm Llc 胺基三唑并吡啶，其組合物及使用其之治療方法
EP3123864A1 (en) 2008-12-08 2017-02-01 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine syk inhibitors
US8440667B2 (en) 2008-12-08 2013-05-14 Gilead Connecticut, Inc. Imidazopyrazine Syk inhibitors
SG181803A1 (en) 2009-12-17 2012-07-30 Merck Sharp & Dohme Aminopyrimidines as syk inhibitors
US8735417B2 (en) 2009-12-17 2014-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as Syk inhibitors
SG182480A1 (en) 2010-01-12 2012-08-30 Ab Science Thiazole and oxazole kinase inhibitors
EP2441755A1 (en) 2010-09-30 2012-04-18 Almirall, S.A. Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors
RU2013124395A (ru) 2010-10-28 2014-12-10 Ниппон Синяку Ко., Лтд. Производное пиридина и лекарственное средство
WO2012151137A1 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Amino-pyridine-containing spleen tyrosine kinase (syk) inhibitors
CA2834604A1 (en) 2011-05-10 2012-11-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminopyrimidines as syk inhibitors
AU2012253886A1 (en) 2011-05-10 2013-10-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyridyl aminopyridines as Syk inhibitors
US20150299125A1 (en) 2012-11-07 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Prodrug bipyridylaminopyridines as syk inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107382840A (zh) * 2016-05-16 2017-11-24 四川大学 吡啶类化合物及其作为idh功能变异突变体抑制剂类药物的用途

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US9145391B2 (en) 2015-09-29
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