CN107382840A - 吡啶类化合物及其作为idh功能变异突变体抑制剂类药物的用途 - Google Patents

吡啶类化合物及其作为idh功能变异突变体抑制剂类药物的用途 Download PDF

Info

Publication number
CN107382840A
CN107382840A CN201710214521.0A CN201710214521A CN107382840A CN 107382840 A CN107382840 A CN 107382840A CN 201710214521 A CN201710214521 A CN 201710214521A CN 107382840 A CN107382840 A CN 107382840A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkene
alkyl
compound
formula
bases
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201710214521.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN107382840B (zh
Inventor
张桃
王芳颖
陈元伟
魏于全
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sichuan University
Original Assignee
Sichuan University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sichuan University filed Critical Sichuan University
Publication of CN107382840A publication Critical patent/CN107382840A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN107382840B publication Critical patent/CN107382840B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种式(I)所示的吡啶类化合物。本发明还涉及含有式(I)化合物的药物组合物以及该化合物在制备具有IDH功能变异突变体抑制剂中的用途，可以用于治疗癌症，包括但不限于治疗白血病、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经、外胚层肿瘤、急性髓性白血病、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、软骨肉瘤、胆管癌、外周T细胞淋巴瘤和黑素瘤。

Description

吡啶类化合物及其作为IDH功能变异突变体抑制剂类药物的 用途
技术领域
本发明涉及吡啶类化合物及其制备方法和作为IDH功能变异突变体抑制剂类药物的用途。
背景技术
异柠檬酸脱氢酶(Isocitrate dehydrogenase，IDH)是一类小分子蛋白质，是机体普遍存在的重要代谢酶。根据蛋白质一级序列，分子系统学将IDH分为3个亚族，IDH1、IDH2和IDH3。正常生理情况下，IDH蛋白以异柠檬酸为底物，将其氧化脱羧为2-酮戊二酸(2-KG)同时产生NADPH，2-KG在机体主要有两种作用，一是作为三羧酸循环的底物，在细胞内其他三羧酸循环酶的催化下，进一步参与反应，为机体提供能量；二是做为机体重要的协助因子辅助催化细胞内的其他细胞因子发挥活性作用。
异常情况下，IDH1、IDH2因基因突变可以形成IDH功能变异突变体，获得一种新的催化功能，即：通过消耗NADPH将α-酮戊二酸(2-KG)2位上的酮羰基还原为羟基生成2-羟基戊二酸(2-HG)，这就使机体正常需要的2-KG减少，而2-HG量增加。
2-HG与2-KG在结构上具有相似性，差别仅在于2位的羰基和羟基，因此这两者均可竞争性与依赖2-KG的体内物质结合，继而引发一系列下游代谢途径改变、影响细胞分化相关信号通路，从而发挥促癌作用。例如，已有研究表明，在含有IDH功能变异突变体的急性髓性白血病患者的血浆中，检测到高水平的2-HG，即高水平的2-HG与肿瘤发生高相关。
因此，需要IDH功能变异突变体抑制剂用于治疗与IDH功能变异突变体相关的疾病和障碍。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一类全新结构的IDH功能变异突变体抑制剂类药物，即式(I)所示的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物：
其中：
W1选自N或CH；
W2选自N或CH；
W3选自N或CH；
W1、W2、W3中有且仅有一个为N；
R1和R2分别独立地表示NH、NH-CO-NH、S或O；
X和Y分别独立地表示5或6元的芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基分别独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氨基、C1-C4烷基取代的氨基、羟基、氰基、磺酰基、杂环基、烷基、取代烷基或烷氧基的取代基所取代；所述取代烷基任选进一步被一个或多个选自被卤素、氰基或羟基取代的取代基所取代；
Z表示H或C(R3)(R4)(R5)；
R3和R5分别独立地选自H，C1-C4的烷基，C1-C4的卤代烷基，-O-C1-C4烷基和CN，其中R3的任意烷基部分可以选择性的被-OH，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，或者-N(C1-C4烷基)2取代；
R4选自-(C1-C6烷基)，-(C2-C6烯基或炔基)，-(C1-C6烯烃)-N(R6)-(C1-C6烯烃)-O-(C1-C6)烷基，(C1-C6烯烃)-N(R6)-(C0-C6烯烃)-Q，(C1-C6烯烃)-N(R6)(R6)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)，-(C1-C6烯烃)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q，-(C1-C6烯烃)-S(O)1-2-N(R6)(R6)，-(C1-C4烯烃)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6烯烃)-Q，-C(O)N(R6)-(C1-C6烯烃)-C(O)-(C0-C6烯烃)-O-(C1-C6烷基)，-C(O)N(R6)-(C1-C6烯烃)-C(O)-(C0-C6烯烃)-O-(C0-C6烯烃)-Q，-(C1-C6烯烃)-O-C(O)-(C1-C6烷基)，-(C1-C6烯烃)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q，-(C0-C6烯烃)-O-(C1-C6烷基)，-(C1-C6烯烃)-O-(C1-C6烯烃)-Q，-(C0-C6烯烃)-C(O)-(C0-C6烯烃)-O-(C1-C6烷基)，-(C0-C6烯烃)-C(O)-(C0-C6烯烃)-O-(C1-C6烯烃)-Q，(C1-C6烯烃)-O-C(O)-(C1-C6烷基)，-(C1-C6烯烃)-O-C(O)-(C0-C6烯烃)-Q，-(C0-C6烯烃)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)，-(C0-C6烯烃)-C(O)N(R6)-(C0-C6烯烃)-Q，-(C1-C6烯烃)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)，-(C1-C6烯烃)-N(R6)C(O)-(C0-C6烯烃)-Q，(C0-C6烯烃)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，-(C0-C6烷烃)-S(O)0-2-(C0-C6烯烃)-Q，-(C1-C6烯烃)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)，-(C0-C6烯烃)-Q，-(C0-C6烯烃)-C(O)-(C1-C6烷基)，或-(C0-C6烯烃)-C(O)-(C0-C6烯烃)-Q；
在R4中的任一饱和烷基或者是烯烃基任选进一步被一个或多个选自OH、-O(C1-C4烷基)或卤素的取代基所取代；
在R4中任何一个链末端甲基部分任选进一步被一个或多个-CH2OH，-CF3，-CH2F-CH2Cl，C(O)CH3，C(O)CF3，CN，或者COOH的取代基所取代；
R6选自H或C1-C6烷基；
Q选自芳基，杂芳基，乙酰基或杂环基，它们中任一个可以选择性地被取代；
R3和R5可以选择性的通过C原子相连，它们一起形成成C(＝O)；
或者R3和R4可以选择性的连接在一起，形成可取代的C环，杂环，或芳基杂环。
进一步地，所述化合物具有如式(Ⅰa)所示的结构：
当X选自苯环或吡啶-3-基时，X任选进一步被1-2个取代基取代；
其中，取代X的取代基选自Cl，F,-CF3,-CHF2,-CH3，-CH2CH3，-CF2CH3，-OH,-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，-NH(CH3)，-N(CH3)2或吗啉-4-基；
当Y选自苯环，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，异恶唑-4-基，异恶唑-3-基，噻唑-5-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，嘧啶-6-基或吡唑-4-基时，Y任选进一步被1-2个取代基取代，所述取代基选自卤素，-CN,-OH,-C1-C4的烷基,-S(O)2-C1-C4烷基，-S(O)-C1-C4烷基，-S(O)2-NH-C1-C4烷基，-S(O)2-N(C1-C4烷基)2，-S(O)2-杂氮环丁烷-1-基，-O-C1-C4烷基，-CH2-O-CH3，吗啉-4-基，环丙基，-S(O)2-NH-环丙基或-C(O)-O-CH3；
其中，取代Y的-C1-C4的烷基可任选进一步被-OH,-CN或环丙基取代；
-C(R3a)(R4a)(R5a)选自C1-C6烷基，任选进一步被卤素,-(C0-C1烯烃)-芳基,-(C0-C1烯烃)-环烷基，饱和杂环，-C(O)-C1-C6烷基，-C(O)-O-C1-C6烷基,-C(O)-(C0-C1烯烃)-环丙基或-C(O)-苯基取代；
其中，-(C0-C1烯烃)-芳基中的芳基任选进一步被-OH,-CH2OH,卤素，-OCH3或甲基取代；-(C0-C1烯烃)-环烷基中的烯烃任选进一步被甲基取代，-(C0-C1烯烃)-环烷基中的烯烃环烷基任选进一步被卤素，-OCH3或甲基取代；饱和杂环，-C(O)-C1-C6烷基，-C(O)-O-C1-C6烷基,-C(O)-(C0-C1烯烃)-环丙基或-C(O)-苯基任选进一步被卤素或甲基取代。
进一步地，W1为N，W2为CH，W3为CH。
进一步地，W1为CH，W2为N，W3为CH。
进一步地，R1为NH。
进一步地，R2为NH。
进一步地，所述化合物具有如式(II)所示的结构：
进一步地，所述化合物具有如式(III)所示的结构：
进一步地，Z选自C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6环烷基取代的甲基或芳基取代的甲基。
进一步地，Z选自异丙基、环丙基、环丙基甲基或苄基。
进一步地，X选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
所述苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基取代的氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或吗啉基的取代基所取代。
进一步地，X选自苯基或吡啶-3-基。
进一步地，所述苯基或吡啶-3-基任选进一步被1或2个选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基取代的氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基的取代基所取代。
进一步地，所述卤素选自氟、氯或溴。
进一步地，所述C1-C6卤代烷基为三氟甲基。
进一步地，所述C1-C6烷氧基为甲氧基。
进一步地，所述吗啉基为吗啉-4-基。
进一步地，Y选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
所述苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基任选进一步被选自一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基的取代基所取代。
进一步地，所述苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基任选被选自1或2个卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基的取代基所取代。
进一步地，所述卤素选自氟、氯或溴。
进一步地，所述C1-C6卤代烷基为三氟甲基。
进一步地，所述C1-C6烷氧基为甲氧基。
进一步地，所述化合物为如下化合物之一：
本发明还提供了一种制备所述式(II)化合物的方法，包括下述步骤：
(1)将2,6-二氯-4-碘吡啶(S1)与胺类化合物(S2)反应，制备得到式(M1)所示化合物；
(2)将式(M1)所示化合物与胺类化合物(S3)反应，制备得到式(M2)所示化合物；
(3)将式(M2)所示化合物与取代硼酸化合物(S4)反应，制备得到式(II)化合物。
本发明还提供另一种一种制备所述式(II)化合物的方法，其特征在于：包括下述步骤：
(1)在钯催化剂存在的情况下，将2,6-二氯-4-碘吡啶(S1)与胺类化合物(S2)反应，制备得到式(M1)所示化合物；
具体地，钯催化剂为醋酸钯，配体为BINAP，反应在碱性环境中进行。
更为具体地，将S1与Z-NH2，在5eq碳酸铯，0.04eq醋酸钯，0.04eq BINAP催化下，在110°下反应12h，可以选择性得到M1而非M4。
(2)将式(M1)所示化合物与取代硼酸化合物(S4)反应，制备得到式(M3)所示化合物；
(3)将式(M3)所示化合物与胺类化合物(S3)反应，制备得到式(II)化合物。
本还提供了一种制备所述式(III)的化合物的方法，其特征在于：包括下述步骤：
(1)在缚酸剂存在的条件下，将2,6-二氯-4-碘吡啶(S1)与胺类化合物(S2)反应，制备得到式(M4)所示化合物；
更为具体地，将S1与Z-NH2，加入1.2eqDIEA，在150°反应24h。
(2)将式(M4)所示化合物与胺类化合物(S3)反应，制备得到式(M5)所示化合物；
(3)将式(M5)所示化合物与取代硼酸化合物(S4)反应，制备得到式(III)化合物。
本发明还提供了前述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物在制备IDH功能变异突变体抑制剂类药物中的用途。
进一步地，所述药物是治疗与具有新变体活性的IDH功能变异突变体相关的疾病或障碍的药物。
进一步地所述IDH功能变异突变体为IDH1和/或IDH2功能变异突变体。
进一步地，所述疾病是癌症。
进一步地，所述药物是治疗白血病、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经、外胚层肿瘤、急性髓性白血病、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、软骨肉瘤、胆管癌、外周T细胞淋巴瘤或黑素瘤的药物。本发明还提供了一种药物组合物，它是以前述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明还提供了前述药物组合物在制备IDH功能变异突变体抑制剂类药物中的用途。
进一步地所述药物是治疗与具有新变体活性的IDH功能变异突变体相关的疾病或障碍的药物。
进一步地，所述IDH功能变异突变体为IDH1和/或IDH2功能变异突变体。
进一步地，所述疾病是癌症。
进一步地，所述药物是治疗白血病、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经、外胚层肿瘤、急性髓性白血病、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、软骨肉瘤、胆管癌、外周T细胞淋巴瘤或黑素瘤的药物。
经实验证明，本发明提供的吡啶类化合物对具有新突变体活性的IDH功能变异突变体具有优异的抑制作用，可用于治疗与具有新变体活性的IDH功能变异突变体相关的疾病和障碍，包括但不限于治疗白血病、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经、外胚层肿瘤、急性髓性白血病、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、软骨肉瘤、胆管癌、外周T细胞淋巴瘤、黑素瘤、D-2-羟基戊二酸尿症等等。
其中，癌症可以包括脑癌，例如神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤和幕上原始神经外胚层肿瘤；白血病，例如急性髓性白血病、骨髓发育不良综合征和慢性髓性白血病；皮肤癌症可以包括黑素瘤；前列腺癌；甲状腺癌；结肠癌；肺癌；肉瘤，包括中央型软骨肉瘤、中央型和骨膜软骨瘤；纤维肉瘤等。
本发明中，所述C1-C4的烷基是指C1、C2、C3、C4的烷基，即具有1～4个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基等等。所述C1～C6的烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。类似的，C1-C6烯烃是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烯烃。
本发明中，“IDH功能变异突变体”指的是下述的IDH突变体，该突变体获得了新的催化活性，即可以通过消耗NADPH将α-酮戊二酸(2-KG)2位上的酮羰基还原为羟基生成2-羟基戊二酸(2-HG)。
本发明中，“治疗”也包括复发性(relapse)预防或阶段性(phase)预防，以及急性或慢性体征、症状和/或功能失常的治疗。治疗可以是对症治疗，例如抑制症状。它可以在短期内实现，在中期内调整，或者可以说是长期治疗，例如在维持疗法里面。
本发明中，“药学上可接受的”是指某载体、运载物、稀释剂、辅料，和/或所形成的盐通常在化学上或物理上与构成某药物剂型的其它成分相兼容，并在生理上与受体相兼容。
本发明中，“盐”是将化合物或其立体异构体，与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)，还包括季铵盐，例如烷基铵盐。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将化合物，或其立体异构体，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。本发明中所述盐可以是化合物的盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、苯磺酸盐、氢溴酸盐、氢氟酸盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁二酸盐、草酸盐、苹果酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐或三氟乙酸盐。
本发明中，部分英文缩写对应的中文全称如下：
BINAP：1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦。
X-phos：2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯。
NMP：N-甲基吡咯烷酮。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1 6-苯基-4-异丙胺基-2-(2-三氟甲基苯基胺基)-吡啶的制备
以2,6-二氯-4-异丙氨基-吡啶为起始原料。将100mg2,6-二氯-4-碘吡啶(Ia-1)称取于封管中，依次称取5eq碳酸铯，0.04eq醋酸钯，0.04eq BINAP,将其溶于5ml甲苯中，使固体化合物溶解，向该反应体系加入1.2eq异丙胺，置换N2保护。将其110℃反应12h后移至室温，冷却。过滤反应液，50ml乙酸乙酯萃取，25ml饱和NaCl洗，干燥旋干,PE:EA＝7：1过柱分离，得到淡黄色产品2,6-二氯-4-异丙氨基-吡啶(Ib-1)58.2mg,(收率为77.72％)。
将135mg化合物(Ib-1)与1eq苯硼酸称取于封管中，依次称取0.01eq双(二亚芐基丙酮)钯，0.02eqX-phos，3eqK3PO4，将其溶于5ml甲苯中，置换N2保护，110°反应18h后移至室温，冷却。过滤反应液，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗，干燥旋干，DCM:PE＝1：1过柱分离，得到74.5mg白色产品2-苯基-4-异丙胺基-6-氯-吡啶(Ic-1)(收率为45.87％)。将100mg化合物(Ic-1)与1eq邻三氟甲基苯胺称取于封管中，依次称取0.1eq醋酸钯,0.2eqBINAP,3eqCS2CO3，置换氮气保护，80℃下反应24h后移至室温，冷却。过滤反应液，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗，干燥旋干，PE:EA＝5：1过柱分离，得到产品2-(2-三氟甲基)苯胺基-4-异丙胺基-6-氯-吡啶(1)80mg(收率为53.15％)，综合收率为18.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.92(d,J＝7.8Hz,2H),7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.53–7.34(m,4H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.51(s,1H),5.95(s,1H),3.99(d,J＝7.6Hz,1H),3.70(td,J＝13.0,6.5Hz,1H),1.24(d,J＝6.4Hz,6H),MS:372.16.
实施例2 6-苯基-4-异丙胺基-2-(4-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
将实施例1中的化合物(Ic-1)100mg,1eq4-三氟甲基-2-氨基吡啶称取于封管中，依次称取0.1eq醋酸钯,0.2eqBINAP,3eqCS2CO3，置换氮气保护，80℃下反应24h后移至室温，冷却。过滤反应液，50ml乙酸乙酯萃取，25ml饱和NaCl洗，干燥旋干，PE:EA＝3：1过柱分离，得到产品6-苯基-4-异丙胺基-2-(4-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶(2)141mg，总收率为33.31％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42(s,1H),8.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.95(d,J＝7.3Hz,2H),7.54–7.33(m,4H),7.00(d,J＝5.0Hz,1H),6.59(d,J＝1.6Hz,1H),6.33(s,1H),4.10(t,J＝12.1Hz,1H),3.76(td,J＝12.8,6.3Hz,1H),1.28(d,J＝6.3Hz,6H)，MS:373.16.
实施例3 6-苯基-4-异丙胺基-2-(2-三氟甲基吡啶-4-氨基)-吡啶的制备
将实施例1中的化合物(Ic-1)100mg,1eq2-三氟甲基-4-氨基吡啶称取于封管中，依次称取0.1eq醋酸钯,0.2eqBINAP,3eqCS2CO3，置换氮气保护，80℃下反应24h后移至室温，冷却。过滤反应液，50ml乙酸乙酯萃取，25ml饱和NaCl洗，干燥旋干,PE:EA＝4:1过柱分离，得到产品6-苯基-4-异丙胺基-2-(2-三氟甲基吡啶-4-氨基)-吡啶(3)99mg，总收率为23.07％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.10(s,1H),7.94(d,J＝7.4Hz,2H),7.44(dd,J＝17.4,7.1Hz,4H),6.80(s,1H),6.62(s,1H),5.94(s,1H),4.13(d,J＝7.0Hz,1H),3.73(d,J＝6.1Hz,1H),1.36–1.27(m,6H),MS:373.16.
实施例4 6-苯基-4-异丙胺基-4-(吡啶-2-胺基)-吡啶的制备
将实施例1中的化合物(Ic-1)100mg,1eq邻氨基吡啶称取于封管中，依次称取0.1eq醋酸钯,0.2eqBINAP,3eqCS2CO3，置换氮气保护，80℃下反应24h后移至室温，冷却。过滤反应液，50ml乙酸乙酯萃取，25ml饱和NaCl洗，干燥旋干,PE:EA＝1:2过柱分离，得到产品6-苯基-4-异丙胺基-4-(吡啶-2-胺基)-吡啶(4)65mg，总收率为18.78％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),7.92(d,J＝6.4Hz,2H),7.60(s,2H),7.52–7.41(m,2H),7.39(d,J＝5.9Hz,1H),6.81(s,1H),6.73(s,1H),6.53(s,1H),4.06(s,1H),3.78(s,1H),1.27(d,J＝6.3Hz,6H),305.17.
实施例5 6-苯基-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
将实施例1中的化合物(Ic-1)100mg,1eq2-氨基-6-三氟甲基吡啶称取于封管中，依次称取0.1eq醋酸钯,0.2eqBINAP,3eqCS2CO3，置换氮气保护，80℃下反应24h后移至室温，冷却。过滤反应液，50ml乙酸乙酯萃取，25ml饱和NaCl洗，干燥旋干，PE:EA＝4:1过柱分离，得到产品6-苯基-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶(5)106mg,总收率为27.54％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(t,J＝7.9Hz,2H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(dd,J＝12.2,6.4Hz,2H),7.42(s,1H),7.20–7.13(m,2H),6.56(d,J＝1.7Hz,1H),4.16(d,J＝7.4Hz,1H),3.80(dq,J＝13.0,6.4Hz,1H),1.30(d,J＝6.3Hz,6H),MS:373.16.
实施例6 6-苯基-4-异丙胺基-4-(吡啶-4-胺基)-吡啶的制备
将实施例1中的化合物(Ic-1)100mg,1eq对氨基吡啶称取于封管中，依次称取0.1eq醋酸钯,0.2eqBINAP,3eqCS2CO3，置换氮气保护，80℃下反应24h后移至室温，冷却。过滤反应液，50ml乙酸乙酯萃取，25ml饱和NaCl洗，干燥旋干，DCM:MeOH＝10：1过柱分离，得到产品6-苯基-4-异丙胺基-4-(吡啶-4-胺基)-吡啶(6)123mg，总收率为29.05％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝6.1Hz,2H),7.98–7.86(m,2H),7.59–7.33(m,6H),6.57(t,J＝3.2Hz,1H),6.12(d,J＝1.7Hz,1H),4.21–4.14(m,1H),3.73(td,J＝12.8,6.3Hz,1H),1.26(d,J＝6.3Hz,6H)，MS:305.17.
实施例7 6-苯基-4-异丙胺基-2-(4-三氟甲基苯基胺基)-吡啶的制备
将实施例1中的化合物(Ic-1)100mg,1eq对三氟甲基苯胺称取于封管中，依次称取0.1eq醋酸钯,0.2eqBINAP,3eqCS2CO3，置换氮气保护，80℃下反应24h后移至室温，冷却。过滤反应液，50ml乙酸乙酯萃取，25ml饱和NaCl洗，干燥旋干，PE:EA＝5:1过柱分离，得到产品2-(4-三氟甲基)苯胺基-4-异丙胺基-6-氯-吡啶(7)116mg,总收率为27.4％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.2Hz,2H),7.52(dd,J＝18.8,8.8Hz,4H),7.44(t,J＝7.3Hz,2H),7.38(t,J＝7.2Hz,1H),6.60(s,1H),6.52(d,J＝1.6Hz,1H),6.01(d,J＝1.5Hz,1H),4.03(d,J＝7.7Hz,1H),3.72(td,J＝12.9,6.4Hz,1H),1.27(d,J＝6.4Hz,6H)，MS:372.16.
实施例8 6-苯基-4-异丙胺基-2-(3-氟-苯基氨基)-吡啶的制备
将实施例1中的化合物(Ic-1)100mg,1eq间氟苯胺称取于封管中，依次称取0.1eq醋酸钯,0.2eqBINAP,3eqCS2CO3，置换氮气保护，80℃下反应24h后移至室温，冷却。过滤反应液，50ml乙酸乙酯萃取，25ml饱和NaCl洗，干燥旋干，PE:EA＝3：1过柱分离，得到产品6-苯基-4-异丙胺基-2-(3-氟)苯基氨基-吡啶(8)87mg，总收率为20.6％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96–7.88(m,2H),7.44(t,J＝7.3Hz,2H),7.40–7.34(m,1H),7.31–7.26(m,1H),7.25–7.18(m,1H),7.02(dt,J＝9.4,4.7Hz,1H),6.67(td,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.52(s,1H),6.48(d,J＝1.7Hz,1H),6.00(d,J＝1.7Hz,1H),4.00(d,J＝7.6Hz,1H),3.78–3.67(m,1H),1.25(d,J＝6.3Hz,6H)，MS:322.16.
实施例9 6-苯基-4-异丙胺基-4-(吡啶-3-胺基)-吡啶的制备
将实施例1中的化合物(Ic-1)100mg,1eq间氨基吡啶称取于封管中，依次称取0.1eq醋酸钯,0.2eqBINAP,3eqCS2CO3，置换氮气保护，80℃下反应24h后移至室温，冷却。过滤反应液，50ml乙酸乙酯萃取，25ml饱和NaCl洗，干燥旋干,PE:EA＝1:2过柱分离，得到产品6-苯基-4-异丙胺基-4-(吡啶-3-胺基)-吡啶(9)89mg,总收率为21.07％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.64(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(dd,J＝4.7,1.4Hz,1H),7.96(ddd,J＝8.3,2.7,1.4Hz,1H),7.94–7.87(m,2H),7.48–7.34(m,3H),7.25–7.20(m,1H),6.48(t,J＝8.6Hz,1H),6.43(s,1H),5.91(d,J＝1.8Hz,1H),4.01(d,J＝7.7Hz,1H),3.77–3.64(m,1H),1.25(d,J＝6.3Hz,6H)，MS:305.17.
实施例10 6-苯基-4-异丙胺基-2-(3-甲氧基)苯基氨基-吡啶的制备
将实施例1中的化合物(Ic-1)100mg,1eq间甲氧基苯胺称取于封管中，依次称取0.1eq醋酸钯,0.2eqBINAP,3eqCS2CO3，置换氮气保护，80℃下反应24h后移至室温，冷却。过滤反应液，50ml乙酸乙酯萃取，25ml饱和NaCl洗，干燥旋干，PE:EA＝3:1过柱分离，得到产品6-苯基-4-异丙胺基-2-(3-甲氧基)苯基氨基-吡啶(10)98mg，总收率为23.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96–7.89(m,2H),7.38(ddd,J＝11.0,9.6,5.8Hz,3H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),7.07(t,J＝2.1Hz,1H),6.86(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.57(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.51(s,1H),6.44(d,J＝1.7Hz,1H),6.04(t,J＝3.9Hz,1H),4.02–3.93(m,1H),3.82(s,3H),3.69(tt,J＝15.6,7.8Hz,1H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H),MS:334.18.
实施例11 6-苯基-4-异丙胺基-2-(3-三氟甲基苯基胺基)-吡啶的制备
将实施例1中的化合物(Ic-1)100mg,1eq间三氟甲基苯胺称取于封管中，依次称取0.1eq醋酸钯,0.2eqBINAP,3eqCS2CO3，置换氮气保护，80℃下反应24h后移至室温，冷却。过滤反应液，50ml乙酸乙酯萃取，25ml饱和NaCl洗，干燥旋干，PE:EA＝5：1过柱分离，得到产品2-(3-三氟甲基)苯胺基-4-异丙胺基-6-氯-吡啶(11)121mg，总收率为28.65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96–7.89(m,2H),7.38(ddd,J＝11.0,9.6,5.8Hz,3H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),7.07(t,J＝2.1Hz,1H),6.86(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),6.57(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.51(s,1H),6.44(d,J＝1.7Hz,1H),6.04(t,J＝3.9Hz,1H),4.02–3.93(m,1H),3.82(s,3H),3.69(tt,J＝15.6,7.8Hz,1H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H)，MS:372.16.
实施例12 6-苯基-4-异丙胺基-2-苯基氨基-吡啶的制备
将实施例1中的化合物(Ic-1)100mg,1eq苯胺称取于封管中，依次称取0.1eq醋酸钯,0.2eqBINAP,3eqCS2CO3，置换氮气保护，80℃下反应24h后移至室温，冷却。过滤反应液，50ml乙酸乙酯萃取，25ml饱和NaCl洗，干燥旋干,PE:EA＝5:1过柱分离，得到产品6-苯基-4-异丙胺基-2-苯基氨基-吡啶(12)78mg,总收率为18.47％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝7.7Hz,4H),7.46(t,J＝7.5Hz,4H),7.39(t,J＝7.2Hz,2H),6.83(s,2H),4.10(d,J＝7.6Hz,1H),3.85(td,J＝13.0,6.5Hz,1H),1.30(d,J＝6.3Hz,6H),MS:304.17.
实施例13 6-苯基-2-异丙胺基-4-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
以2,6-二氯-4-异丙氨基-吡啶为起始原料。将200mg2,6-二氯-4-碘吡啶(Ia-1)称取于封管中，将其溶于5mlNMP中，依次称取1.2eq异丙胺，1.2eqDIEA于封管，密封条件150℃反应24h冷却至室温。向反应液中加水，75mlEA萃取反应液，75ml水洗有机相3遍，75ml饱和NaCl洗3遍，合并的有机相用无水硫酸钠干燥旋干，PE:EA＝8：1过柱分离，得到产品6-氯-4-碘-2-异丙胺基吡啶(IIb-13)109.2mg，收率为50.43％。
将255mg化合物(IIb-13)与0.95eq2-氨基-6-三氟甲基吡啶称取于封管中，依次称取0.1eq三(二亚苄基茚丙酮)二钯，0.2eqX-phos，1.39eqCS2CO3，加入5ml二氧六环，置换N2保护，50℃下反应24h后移至室温，冷却。过滤反应液，100ml乙酸乙酯萃取，50ml饱和NaCl洗，干燥旋干，PE:EA＝4：1过柱分离，得到产品(IIc-13)233.2mg，收率为81.99％。将70mg化合物(IIc-13)称取于封管中，依次称取2eq苯硼酸，0.2eq四三苯基磷钯，3eq碳酸钠，加入水：二氧六环＝(1:3)4ml溶剂，置换氮气保护，90℃下反应24h后冷却至室温。50mlEA稀释反应液，50ml饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥过滤旋干，DCM:PE＝4：1过柱分离，得到6-苯基-2-异丙胺基-4-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶(IId-13)75mg，收率为95.15％，总收率为39.34％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝7.1Hz,2H),7.70(t,J＝7.6Hz,1H),7.39(dd,J＝17.0,6.9Hz,3H),7.20(d,J＝7.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.2Hz,1H),6.95(s,1H),6.90(s,1H),6.81(s,1H),4.58(s,1H),3.89(d,J＝5.6Hz,1H),1.29(d,J＝6.0Hz,6H)，MS:373.16.
实施例14 6-(3-三氟甲基苯基)-4-异丙胺基-2-(4-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶
将135mg化合物(Ib-1)与1eq4-三氟甲基-2-氨基吡啶称取与封管中，依次称取0.1eq醋酸钯,0.2eqBINAP,3eqCS2CO3，置换氮气保护，80℃下反应24h后移至室温，冷却。过滤反应液，50ml乙酸乙酯萃取，50ml饱和NaCl洗，干燥旋干，PE:EA＝4：1过柱分离，得到化合物(IIIc-14)，参考化合物(IId-13)的合成，得到产品6-(3-三氟甲基苯基)-4-异丙胺基-2-(4-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶，总收率为32.77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝5.5Hz,2H),8.22(s,1H),8.12(d,J＝7.8Hz,1H),7.64(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(dd,J＝15.8,8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.03(d,J＝5.4Hz,1H),6.60(d,J＝1.6Hz,1H),6.36(s,1H),4.14(d,J＝7.9Hz,1H),3.77(td,J＝12.9,6.3Hz,1H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H)，MS:441.14.
实施例15 6-苯基-2-异丙胺基-4-(2-三氟甲基吡啶-4-氨基)-吡啶的制备
将225mg化合物(IIb-13)与0.95eq2-三氟甲基-4-氨基吡啶称取于封管中，依次称取0.1eq三(二亚苄基茚丙酮)二钯，0.2eqX-phos，1.39eqCS2CO3，加入5ml二氧六环，置换N2保护，50℃下反应24h后移至室温，冷却。过滤反应液，100ml乙酸乙酯萃取，100ml饱和NaCl洗，干燥旋干，PE:EA＝3：1过柱分离，得到产品(IIc-15)162.2mg，收率为64.63％。将70mg化合物(IIc-15)称取于封管中，依次称取2eq苯硼酸，0.2eq四三苯基磷钯，3eq碳酸钠，加入水：二氧六环＝(1:3)4ml溶剂，置换氮气保护，90℃下反应24h后冷却至室温。50mlEA稀释反应液，50ml饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥过滤旋干,PE:EA＝3:1过柱分离，得到6-苯基-2-异丙胺基-4-(2-三氟甲基吡啶-4-氨基)-吡啶(IId-15)66mg,收率为83.74％，总收率为27.29％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.48(d,J＝5.6Hz,1H),7.89(d,J＝6.9Hz,2H),7.41(dt,J＝6.9,4.7Hz,3H),7.36(d,J＝1.8Hz,1H),7.15(dd,J＝5.5,1.9Hz,1H),6.76(d,J＝1.1Hz,2H),6.08(s,1H),3.94–3.79(m,1H),1.28(d,J＝6.4Hz,6H)，MS:373.16.
实施例16 6-(3-三氟甲基苯基)-4-异丙胺基-2-(4-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶
参照化合物14的合成路线。总收率为26.15％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.36(d,J＝5.2Hz,1H),7.75(d,J＝7.0Hz,2H),7.62–7.46(m,3H),7.32(s,1H),6.97(d,J＝5.2Hz,1H),6.76(d,J＝1.8Hz,1H),6.25(d,J＝1.7Hz,1H),4.12(d,J＝7.4Hz,1H),3.71(td,J＝12.8,6.4Hz,1H),1.27(d,J＝6.3Hz,6H),MS:441.14.
实施例17 6-苯基-2-异丙胺基-4-(4-三氟甲基-2-氨基)-吡啶的制备
将289mg化合物(IIb-13)与0.95eq5-三氟甲基-3-氨基吡啶称取于封管中，依次称取0.1eq三(二亚苄基茚丙酮)二钯，0.2eqX-phos，1.39eqCS2CO3，加入5ml二氧六环，置换N2保护，50℃下反应24h后移至室温，冷却。过滤反应液，100ml乙酸乙酯萃取，100ml饱和NaCl洗，干燥旋干，PE:EA＝5：1过柱分离，得到产品(IIc-17)277.3mg，收率为86.03％。将70mg化合物(IIc-17)称取于封管中，依次称取2eq苯硼酸，0.2eq四三苯基磷钯，3eq碳酸钠，加入水：二氧六环＝(1:3)4ml溶剂，置换氮气保护，90℃下反应24h后冷却至室温。50mlEA稀释反应液，50ml饱和NaCl洗，无水硫酸钠干燥过滤旋干，DCM:PE＝2：1过柱分离，得到6-苯基-2-异丙胺基-4-(4-三氟甲基-2-氨基)-吡啶(IId-17)69mg，收率为87.54％，总收率为37.98％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝5.2Hz,1H),7.93(dd,J＝5.2,3.3Hz,2H),7.46–7.34(m,3H),7.16(s,1H),7.03(d,J＝5.2Hz,1H),6.92(d,J＝1.7Hz,1H),6.83(s,1H),6.59(d,J＝1.4Hz,1H),4.56(s,1H),3.94(s,1H),1.29(d,J＝6.4Hz,6H)，MS:373.16.
实施例18 6-(2-三氟甲基-4-吡啶基)-4-异丙胺基-2-(5-三氟甲基吡啶-3-氨基)-吡啶的制备
参考化合物14的合成路线，总收率为32.12％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.30(d,J＝1.4Hz,1H),8.88(s,1H),8.48(s,1H),7.72(t,J＝7.9Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,1H),7.41(s,1H),7.24(d,J＝1.5Hz,1H),7.20(d,J＝7.4Hz,1H),6.59(d,J＝1.8Hz,1H),4.23(d,J＝7.4Hz,1H),3.87–3.72(m,1H),1.31(d,J＝6.3Hz,6H),MS:442.14.
实施例19 6-(3-甲氧基-苯基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参考化合物14的合成路线，总收率为27.88％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.73–7.66(m,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.56–7.43(m,3H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.94(d,J＝6.7Hz,1H),6.53(s,1H),4.12(d,J＝7.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.78(dt,J＝12.9,6.5Hz,1H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H)，MS:403.17.
实施例20 6-(2-三氟甲基-苯基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参考化合物14的制备，总收率为29.22％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝7.7Hz,1H),7.66–7.56(m,2H),7.52–7.46(m,2H),7.41(s,1H),7.36(d,J＝1.7Hz,1H),7.28(s,1H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),6.20(d,J＝1.8Hz,1H),4.15–4.05(m,1H),3.76(td,J＝13.0,6.5Hz,1H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H)，MS:441.14.
实施例21 6-(2-吗啉基吡啶)-4-异丙胺基-2-(4-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参考化合物14的制备,总收率为35.63％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.74(s,1H),8.72(s,1H),8.66(s,1H),8.43(d,J＝4.9Hz,1H),8.08(d,J＝7.2Hz,1H),7.11(d,J＝4.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.9Hz,1H),6.64(s,1H),6.46(d,J＝30.5Hz,1H),6.37(s,1H),3.72(s,4H),3.52(s,4H),1.18(d,J＝6.2Hz,6H)，MS:459.20.
实施例22 6-苯基-4-异丙胺基-2-(3-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参考化合物14的制备，总收率为39.99％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(d,J＝4.7Hz,1H),7.93(d,J＝7.5Hz,2H),7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.56(s,1H),7.44(t,J＝7.4Hz,2H),7.37(t,J＝7.1Hz,1H),6.91–6.84(m,1H),6.59(s,1H),4.13(d,J＝7.6Hz,1H),3.82(td,J＝13.1,6.5Hz,1H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H),MS:373.16.
实施例23 6-(2-吗啉基吡啶)-4-异丙胺基-2-(3-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参考化合物14的制备，总收率为22.10％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.71(d,J＝2.2Hz,1H),8.52(d,J＝4.3Hz,1H),8.12–8.05(m,2H),7.50(s,1H),7.31(d,J＝1.4Hz,1H),7.09(dd,J＝7.5,5.1Hz,1H),6.89(d,J＝9.0Hz,1H),6.67(d,J＝1.4Hz,1H),6.47(d,J＝7.7Hz,1H),4.06–3.96(m,1H),3.73–3.70(m,4H),3.54–3.48(m,4H),1.19(d,J＝6.4Hz,6H),MS:459.20.
实施例24 6-(2-甲氧基-5-吡啶基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参考化合物14的合成路线，总收率为35.77％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.67(d,J＝2.2Hz,1H),8.17(d,J＝24.9Hz,1H),8.09(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.16(t,J＝7.8Hz,1H),7.12(d,J＝1.5Hz,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),6.43(d,J＝1.9Hz,1H),4.22(s,1H),3.99(s,3H),3.78(td,J＝12.5,5.9Hz,1H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H)，MS:404.16.
实施例25 6-(2-甲基-5-吡啶基)-2-异丙胺基-4-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参考化合物13的制备方法，总收率为35.21％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.00(d,J＝2.0Hz,1H),8.15(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.21(d,J＝7.7Hz,2H),7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.91(d,J＝1.4Hz,1H),4.58(s,1H),3.90(dd,J＝12.1,6.0Hz,1H),2.60(s,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,6H)，MS:388.17.
实施例27 6-(2-甲基-5-吡啶基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参考化合物14的制备方法，总收率为29.22％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(d,J＝2.1Hz,1H),8.09(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.73–7.63(m,2H),7.46(s,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝7.1Hz,1H),7.01(d,J＝1.6Hz,1H),6.52(d,J＝1.8Hz,1H),4.16(d,J＝7.5Hz,1H),3.78(dq,J＝13.0,6.4Hz,1H),2.61(s,3H),1.30(d,J＝6.3Hz,6H)，MS:388.17.
实施例27 6-(2-三氟甲基-5-吡啶基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参考化合物14的制备方法，总收率为27.38％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(d,J＝1.7Hz,1H),8.37(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.78–7.74(m,1H),7.72(d,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(s,1H),7.20(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(d,J＝1.6Hz,1H),6.58(d,J＝1.8Hz,1H),4.23(d,J＝7.4Hz,1H),3.79(dq,J＝13.0,6.4Hz,1H),1.31(d,J＝6.3Hz,6H)，MS:442.14.
实施例28 6-(2-氟-3-吡啶基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参考化合物14的制备方法，总收率为12.55％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49–8.41(m,1H),8.21(d,J＝4.5Hz,1H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.52(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.30(ddd,J＝11.2,6.4,4.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),7.11(d,J＝1.3Hz,1H),6.71(s,1H),4.19(d,J＝7.3Hz,1H),3.77(td,J＝12.9,6.4Hz,1H),1.30(d,J＝6.3Hz,6H)，MS:392.14.
实施例29 6-(2，6-二氟-3-吡啶基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参考化合物14的制备方法，总收率为8.71％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(dd,J＝17.3,8.1Hz,1H),7.72–7.59(m,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.14(d,J＝1.4Hz,1H),7.11(d,J＝7.4Hz,1H),6.86(dd,J＝8.2,2.8Hz,1H),6.56(s,1H),4.15(d,J＝7.0Hz,1H),3.70(td,J＝12.8,6.3Hz,1H),1.23(d,J＝6.3Hz,6H).MS:410.13.
实施例30 6-苯基-2-异丙胺基-4-(3-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备的制备
参照化合物15的制备，总收率为22.10％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47(d,J＝4.0Hz,1H),8.00–7.92(m,2H),7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.42(t,J＝7.3Hz,2H),7.39–7.32(m,1H),7.06(d,J＝1.6Hz,1H),6.93(dd,J＝7.7,3.3Hz,2H),6.85(s,1H),4.50(s,1H),4.01(s,1H),1.29(d,J＝6.4Hz,6H).MS:373.16.
实施例31 6-(3-氟-苯基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参考化合物14的制备，总收率为32.22％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.75–7.60(m,3H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.39(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(d,J＝1.7Hz,1H),7.07(td,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.52(d,J＝1.9Hz,1H),3.79(td,J＝13.0,6.4Hz,1H),1.30(d,J＝6.3Hz,6H),MS:391.15.
实施例32 6-(3-三氟甲基-苯基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参考化合物14的制备方法，总收率为35.77％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20(s,1H),8.08(d,J＝7.7Hz,1H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.54(dd,J＝12.2,6.4Hz,2H),7.42(s,1H),7.20–7.13(m,2H),6.56(d,J＝1.7Hz,1H),4.16(d,J＝7.4Hz,1H),3.80(dq,J＝13.0,6.4Hz,1H),1.30(d,J＝6.3Hz,6H),MS:441.14.
实施例33 6-(3-氨基-5-吡啶基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参考化合物14的制备方法，总收率为28.21％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(s,1H),8.10(s,1H),7.67(t,J＝7.4Hz,1H),7.51(s,2H),7.17(s,2H),6.51(s,1H),4.30(s,1H),3.77(d,J＝5.8Hz,3H),1.29(d,J＝5.8Hz,6H).MS:389.16.
实施例34 6-(2-氨基-5-吡啶基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参考化合物14的合成方法，总收率为35.58％.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.66(s,1H),8.52(d,J＝2.1Hz,1H),8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.96–7.82(m,2H),7.24(d,J＝7.3Hz,1H),6.87(s,1H),6.55(d,J＝1.5Hz,1H),6.50(d,J＝8.6Hz,1H),6.28(d,J＝7.0Hz,1H),6.13(s,2H),3.62(dq,J＝12.9,6.4Hz,1H),1.18(d,J＝6.4Hz,6H).MS:389.16.
实施例35 6-(2-氰基-5-吡啶基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参照化合物14的合成方法，总收率为25.10％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.21(s,1H),8.37(d,J＝7.2Hz,1H),7.76(dd,J＝17.1,8.2Hz,3H),7.52(s,1H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(d,J＝7.3Hz,1H),6.59(d,J＝1.9Hz,1H),4.35(s,1H),3.81(dd,J＝12.5,6.3Hz,1H),1.31(t,J＝9.2Hz,6H).MS:399.15.
实施例36 6-(2-三氟甲基-4-吡啶基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参照化合物14的合成路线，总收率为33.99％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝4.7Hz,1H),8.23(s,1H),7.98(d,J＝4.1Hz,1H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.54(s,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),7.34(d,J＝1.5Hz,1H),7.22(d,J＝7.3Hz,1H),6.65(d,J＝1.8Hz,1H),4.28(d,J＝6.1Hz,1H),3.81(dd,J＝12.9,6.4Hz,1H),1.32(d,J＝6.3Hz,6H).MS:442.14.
实施例37 6-(2-氨基-5-嘧啶基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参照化合物14的合成方法，总收率为17.71％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(s,2H),7.77–7.66(m,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,2H),7.17(d,J＝7.2Hz,1H),6.98(s,1H),6.40(s,1H),5.31(d,J＝27.3Hz,2H),4.15(d,J＝7.3Hz,1H),3.76(td,J＝12.8,6.3Hz,1H),1.28(d,J＝6.3Hz,6H).MS:390.16.
实施例38 6-(2-氟-5-吡啶基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参照化合物14的合成方法，总收率为17.77％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(d,J＝2.1Hz,1H),8.31(td,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(s,1H),7.18(d,J＝7.4Hz,1H),7.11(s,1H),6.99(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),6.49(d,J＝1.6Hz,1H),4.18(d,J＝7.4Hz,1H),3.85–3.71(m,1H),1.30(d,J＝6.3Hz,6H).MS:392.14.
实施例39 6-(4-三氟甲基-苯基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参照化合物14的合成方法，总收率为35.55％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.1Hz,2H),7.70(t,J＝7.6Hz,3H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(s,1H),7.18(d,J＝7.3Hz,1H),7.13(d,J＝1.7Hz,1H),6.56(d,J＝1.8Hz,1H),4.16(d,J＝7.5Hz,1H),3.85–3.73(m,1H),1.30(d,J＝6.3Hz,6H).MS:441.14.
实施例40 6-(2-三氟甲基-4-吡啶基)-4-异丙胺基-2-(2-三氟甲基吡啶-4-氨基)-吡啶的制备
参照化合物14的合成路线，总收率为24.12％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝5.1Hz,1H),8.48(t,J＝7.7Hz,1H),8.22(s,1H),8.19(d,J＝2.0Hz,1H),8.01(d,J＝4.8Hz,1H),7.42(dd,J＝5.6,2.1Hz,1H),6.91(s,1H),6.71(d,J＝1.5Hz,1H),6.01(d,J＝1.4Hz,1H),4.30(d,J＝7.6Hz,1H),3.74(tt,J＝13.0,6.7Hz,1H),1.30(d,J＝6.3Hz,6H).MS:442.14.
实施例41 6-(4-氟-苯基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参照化合物14的制备方法，总收率为34.18％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92–7.85(m,2H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(s,1H),7.16(d,J＝7.3Hz,1H),7.14–7.09(m,2H),7.07(d,J＝1.7Hz,1H),6.48(d,J＝1.8Hz,1H),4.11(d,J＝7.5Hz,1H),3.78(dq,J＝12.9,6.4Hz,1H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H).MS:391.15.
实施例42 6-(4-氰基-苯基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参照化合物14的制备方法，收率为31.12％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,1H),8.00(s,1H),7.71(t,J＝8.6Hz,3H),7.50(t,J＝6.0Hz,1H),7.44(s,1H),7.19(dd,J＝4.4,2.7Hz,2H),6.56(d,J＝1.8Hz,1H),4.19(d,J＝7.4Hz,1H),3.78(tq,J＝12.6,6.3Hz,1H),1.30(d,J＝6.3Hz,6H).MS:398.15.
实施例43 6-苯基-4-异丙胺基-2-(5-三氟甲基吡啶-3-氨基)-吡啶的制备
参照化合物14的合成方法，总收率为22.99％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.71(s,2H),8.44(s,1H),7.94(d,J＝7.2Hz,2H),7.41(dt,J＝23.6,7.1Hz,3H),6.57(d,J＝1.5Hz,1H),6.52(s,1H),5.85(d,J＝1.4Hz,1H),4.07(d,J＝7.6Hz,1H),3.72(td,J＝12.9,6.4Hz,1H),1.28(d,J＝6.3Hz,6H).MS:373.16.
实施例44 6-(3-甲氧基-苯基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参照化合物14的合成方法，总收率为20.22％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.72–7.66(m,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.55–7.43(m,3H),7.35(t,J＝7.8Hz,1H),7.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.06(s,1H),6.94(d,J＝6.7Hz,1H),6.53(s,1H),3.88(s,3H),3.78(td,J＝12.8,6.3Hz,1H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H).MS:403.17.
实施例45 6-苯基-2-异丙胺基-4-(5-三氟甲基吡啶-3-氨基)-吡啶的制备的制备
参照化合物15的制备方法，总收率为26.67％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝2.5Hz,1H),8.54(s,1H),7.95–7.84(m,2H),7.76(s,1H),7.48–7.34(m,3H),6.66(d,J＝1.7Hz,1H),6.09(s,1H),5.95(d,J＝1.7Hz,1H),4.54(d,J＝6.5Hz,1H),3.85(dq,J＝12.8,6.4Hz,1H),1.27(d,J＝6.4Hz,6H).MS:373.16.
实施例46 6-(3-氯-苯基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参照化合物14的制备方法，收率为25.19％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.80–7.74(m,1H),7.71(t,J＝7.9Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(q,J＝7.7Hz,3H),7.17(d,J＝7.4Hz,1H),7.14(d,J＝1.3Hz,1H),6.52(d,J＝1.6Hz,1H),4.13(d,J＝7.3Hz,1H),3.79(td,J＝12.9,6.3Hz,1H),1.30(d,J＝6.3Hz,6H).MS:407.12.
实施例47 6-(3-甲基-苯基)-4-异丙胺基-2-(6-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参照化合物14的合成方法，总收率为31.22％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝15.1,7.6Hz,3H),7.58–7.44(m,2H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.20(d,J＝7.5Hz,1H),7.15(d,J＝7.3Hz,1H),7.11(s,1H),6.53(d,J＝1.5Hz,1H),4.12(dd,J＝14.3,7.2Hz,1H),3.83–3.74(m,1H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H).MS:387.17.
实施例48 6-(3,5-二-三氟甲基-苯基)-4-异丙胺基-2-(4-三氟甲基吡啶-2-氨基)-吡啶的制备
参照化合物14的制备方法，总收率为35.55％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝8.0Hz,3H),8.33(s,1H),7.89(s,1H),7.44(s,1H),7.05(d,J＝5.1Hz,1H),6.62(d,J＝1.7Hz,1H),6.39(d,J＝1.3Hz,1H),4.21(d,J＝7.7Hz,1H),3.78(td,J＝12.9,6.4Hz,1H),1.30(d,J＝6.3Hz,6H).MS:509.13.
实施例49 6-苯基-4-异丙胺基-2-(3-氯-苯基胺基)-吡啶的制备
参照化合物14的制备方法，总收率为37.65％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.2Hz,2H),7.50(s,1H),7.44(t,J＝7.3Hz,2H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.25–7.16(m,2H),6.97–6.91(m,1H),6.48(d,J＝1.3Hz,2H),5.98(d,J＝1.2Hz,1H),4.01(d,J＝7.5Hz,1H),3.71(td,J＝13.0,6.4Hz,1H),1.26(d,J＝6.3Hz,6H).MS:338.13.
实施例50 6-苯基-4-异丙胺基-2-(3-甲基-苯基胺基)-吡啶的制备
参照化合物14的合成方法，总收率为32.12％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95–7.87(m,2H),7.42(t,J＝7.3Hz,2H),7.39–7.33(m,1H),7.21(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝7.1Hz,2H),6.84(d,J＝7.5Hz,1H),6.46(s,1H),6.42(d,J＝1.8Hz,1H),6.03(d,J＝1.7Hz,1H),3.95(d,J＝7.6Hz,1H),3.69(td,J＝12.9,6.4Hz,1H),2.35(s,3H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H).MS:318.19.
实施例51 6-苯基-4-异丙胺基-2-(4-三氟甲基-2-胺基嘧啶)-吡啶的制备
参照化合物14的合成方法，总收率为35.22％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(d,J＝4.9Hz,1H),8.09(s,1H),7.94–7.85(m,2H),7.68(d,J＝1.7Hz,1H),7.44(t,J＝7.3Hz,2H),7.38(dd,J＝8.4,6.1Hz,1H),7.06(d,J＝4.9Hz,1H),6.59(d,J＝1.9Hz,1H),4.17(d,J＝7.5Hz,1H),3.82(td,J＝12.8,6.3Hz,1H),1.31(d,J＝6.3Hz,6H).MS:374.15.
实施例52 6-苯基-4-苄氨基-2-(4-三氟甲基-2-氨基吡啶基)-吡啶的制备
参照化合物14的合成方法，总收率为17.72％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.43(s,1H),8.33(d,J＝5.2Hz,1H),7.94(d,J＝7.4Hz,2H),7.59–7.28(m,9H),7.00(d,J＝5.3Hz,1H),6.67(d,J＝1.3Hz,1H),6.40(s,1H),4.64(s,1H),4.45(d,J＝5.5Hz,2H).MS:421.16.
实施例53 6-苯基-4-环丙烷甲基氨基-2-(4-三氟甲基-2-氨基吡啶基)-吡啶的制备
参照化合物14的合成方法，总收率为21.11％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.63–8.21(m,2H),7.95(d,J＝6.5Hz,2H),7.67–7.32(m,3H),7.01(t,J＝6.0Hz,A1H),6.62(s,1H),6.38(s,1H),4.41(s,1H),3.30–2.93(m,2H),1.20–1.05(m,1H),0.73–0.48(m,2H),0.40–0.22(m,2H).MS:385.16.
实施例54 6-苯基-4-异丙胺基-2-(4-氯-2-氨基吡啶基)-吡啶的制备
参照化合物14的合成方法，总收率为27.82％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝5.2Hz,1H),8.02–7.86(m,3H),7.46(t,J＝7.2Hz,2H),7.40(d,J＝6.4Hz,1H),6.82(d,J＝4.7Hz,1H),6.56(s,1H),6.47(s,1H),4.07(s,1H),3.77(d,J＝6.5Hz,1H),1.28(d,J＝6.2Hz,6H).MS:339.13.
实施例55 6-(3-三氟甲基-苯基)-4-环丙烷甲基氨基-2-(4-三氟甲基-2-氨基吡啶基)-吡啶的制备
参照化合物14的合成方法，总收率为17.77％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.42–8.35(m,2H),8.23(s,1H),8.14(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H),7.55(dd,J＝16.6,8.8Hz,1H),7.42(s,1H),7.02(t,J＝7.9Hz,1H),6.64(s,1H),6.37(s,1H),4.44(s,1H),3.17–3.00(m,2H),1.13(dt,J＝12.3,4.9Hz,1H),0.63(q,J＝5.2Hz,2H),0.31(q,J＝5.0Hz,2H).MS:453.14.
实施例56 6-(3-三氟甲基-苯基)-4-苄氨基-2-(4-三氟甲基-2-氨基吡啶基)-吡啶的制备
参照化合物14的合成方法，总收率为17.11％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(s,1H),8.35(d,J＝5.2Hz,1H),8.21(s,1H),8.10(d,J＝7.7Hz,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(dd,J＝15.3,7.6Hz,1H),7.44–7.29(m,5H),6.69(d,J＝1.6Hz,1H),6.42(s,1H),4.68(d,J＝5.1Hz,1H),4.46(d,J＝5.5Hz,2H).MS:489.14.
实施例57 6-(3-三氟甲基-苯基)-4-环丙基氨基-2-(4-三氟甲基-2-氨基吡啶基)-吡啶的制备
参照化合物14的合成方法，总收率为12.22％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.37(d,J＝5.1Hz,1H),8.24(s,1H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.65(d,J＝7.8Hz,1H),7.57(t,J＝7.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.04(d,J＝5.1Hz,1H),6.76(s,1H),6.57(s,1H),4.68(s,1H),2.57(s,1H),0.90–0.81(m,2H),0.63(d,J＝7.1Hz,2H).MS:439.13.
实施例58 6-环己烯基-4-异丙胺基-2-(4-三氟甲基-2-氨基吡啶基)-吡啶的制备
参照化合物14的合成方法，总收率为25.88％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.46(s,1H),8.32(d,J＝5.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.26(s,1H),6.97(d,J＝4.7Hz,1H),6.71(s,1H),6.20(s,1H),6.12(s,1H),3.96(s,1H),3.69(td,J＝12.6,6.1Hz,1H),2.46(s,2H),2.24(t,J＝11.4Hz,2H),1.85–1.74(m,2H),1.72–1.58(m,2H),1.24(d,J＝6.3Hz,6H).MS:377.19.
实施例59 6-(4-三氟甲基-苯基)-4-异丙胺基-2-(4-三氟甲基-2-氨基吡啶基)-吡啶的制备
参照化合物14的合成方法，总收率为31.66％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝7.3Hz,2H),8.06(d,J＝8.2Hz,2H),7.70(d,J＝8.3Hz,2H),7.38(s,1H),7.03(d,J＝5.2Hz,1H),6.61(d,J＝1.7Hz,1H),6.37(d,J＝1.5Hz,1H),4.14(d,J＝7.7Hz,1H),3.77(td,J＝12.8,6.3Hz,1H),1.29(d,J＝6.3Hz,6H).MS:441.14.
实施例60IDH2(R140)酶实验
化合物对IDH2(R140Q)的抑制效果通过辅因子的消耗实验来评估。NADPH的消耗量通过定量测试残余NADPH的量。
实验材料和试剂：
59个小分子化合物(合成，纯度90％以上)，IDH2(R140Q)(Sigma公司)，α-Ketoglutarate，NADPH，KH2PO4，MgCl2，glycerol，NaCl，BSA，b-ME，Brij35.
主要仪器:
酶标仪(Molecular Device M5)、光学显微镜(Olympus)、自动生化仪(Olympus400)、离心机(Heraeus Sepatech)、EnVison、96孔PCR反应板(北京明阳科华生物科技有限公司)等。
实验方法：
一：按以下比例和浓度量配置溶液
缓冲液：50mM KH2PO4,pH 7.5,10mM MgCl2,10％glycerol,150mM NaCl,0.05％BSA,2mM b-ME,0.003％Brij35。
辅助因子：8000μMα-Ketoglutarate+15μM NADPH。
1、取配好的缓冲液+辅助因子共15uL于96孔板中；加入15uL缓冲液和如上所示无辅因子的NADPH。
在未处理过的平底黑色康宁反应板上提供15uL1.33X的酶溶液(在缓冲液+NADPH中制备)。
2、制备浓度为10mM的化合物并储存在DMSO中并在DMSO中稀释为50X的最终浓度，最后配成50μl的反应混合物。并将反应混合物移入酶混合物中。在室温下快速离心并预培养化合物和酶60分钟，作为检测溶液。
3、提供5uL的4X底物以触发反应。并在室温下缓慢摇动60分钟。
二：检测步骤
IDH酶催化α-KG转化为α-HG的活性是用NADPH消耗实验测得的。实验中，剩余辅因子是通过测量加入过量催化剂心肌黄酶和刃天青反应终了时所产生的荧光信号来计算剩余的NADPH。IDH酶催化异柠檬酸转化为α-KG的活性是通过NADPH产物与刃天青通过心肌黄转化为试卤灵直接相关测量得到。在这两种情况下，试卤灵通过荧光分光光度法在Ex554波长到Em590波长下测试的。
1、制作3X的检测缓冲液(0.045mg/mLIDH2脱氢酶(R140Q)和0.09mM刃天青)，然后在反应液中加入10uL检测溶液，快速离心。
2、在室温下培养10分钟。
3、在EnVison下检测(Ex发射波/Em激发波＝535nm/590nm)数据。
4、去除全NADPH组(无酶孔板的平均值)信号的原始数据。将无抑制剂组孔板数据做平均值并设置为100％。活性％＝测定的数值/无抑制剂组的平均值×100％抑制效果评估中，A表示IC50值小于500nM，B表示IC50值在500nM与2uM之间，C表示IC50值大于2uM。
结果如下表1所示。
表1
化合物 IC50 化合物 IC50 化合物 IC50
实施例1 C 实施例28 C 实施例55 A
实施例2 A 实施例29 C 实施例56 A
实施例3 B 实施例30 C 实施例57 A
实施例4 C 实施例31 B 实施例58 C
实施例5 A 实施例32 A 实施例59 C
实施例6 C 实施例33 C
实施例7 C 实施例34 B
实施例8 C 实施例35 C
实施例9 C 实施例36 C
实施例10 C 实施例37 C
实施例11 A 实施例38 C
实施例12 C 实施例39 C
实施例13 C 实施例40 C
实施例14 A 实施例41 C
实施例15 C 实施例42 C
实施例16 A 实施例43 C
实施例17 A 实施例44 C
实施例18 B 实施例45 C
实施例19 C 实施例46 A
实施例20 A 实施例47 A
实施例21 C 实施例48 A
实施例22 C 实施例49 C
实施例23 C 实施例50 C
实施例24 C 实施例51 C
实施例25 C 实施例52 A
实施例26 C 实施例53 A
实施例27 C 实施例54 C
可以看出，本发明提供的吡啶类化合物对于IDH功能变异突变体具有优异的抑制作用，可用于治疗与IDH功能变异突变体相关的疾病和障碍，包括但不限于治疗白血病、神经胶质、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经、外胚层肿瘤、急性髓性白血病、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、软骨肉瘤、胆管癌、外周T细胞淋巴瘤和黑素瘤等等。
实施例61IDH1wt、IDH2wt、IDH1(R132H)酶选择性实验
化合物对野生型异柠檬酸脱氢酶(IDHwt)的抑制效果通过辅因子的生成实验来评估。NADPH的产生量通过定量测试NADPH的生成量。化合物对IDH2(R132C)的抑制效果通过辅因子的消耗实验来评估。NADPH的消耗量通过定量测试残余NADPH的量。
实验材料和试剂：
4个小分子化合物(合成，纯度95％以上)，IDH1wt、IDH2wt、IDH2(R132C)(Sigma公司)，α-Ketoglutarate，NADPH，KH2PO4，MgCl2，glycerol，NaCl，BSA，b-ME，Brij35。主要仪器：
酶标仪(Molecular Device M5)、光学显微镜(Olympus)、自动生化仪(Olympus400)、离心机(Heraeus Sepatech)、EnVison、96孔PCR反应板(北京明阳科华生物科技有限公司)等。
IDH2(R132C)酶实验方法：
一：按以下比例和浓度量配置溶液
缓冲液：50mM KH2PO4,pH 7.5,10mM MgCl2,10％glycerol,150mM NaCl,0.05％BSA,2mM b-ME,0.003％Brij35；
辅助因子：8000μMα-Ketoglutarate+15μM NADPH。
1、取配好的缓冲液+辅助因子共15uL于96孔板中；加入15uL缓冲液和如上所示无辅因子的NADPH。在未处理过的平底黑色康宁反应板上提供15uL1.33X的酶溶液(在缓冲液+NADPH中制备)。
2、制备浓度为10mM的化合物并储存在DMSO中并在DMSO中稀释为50X的最终浓度，最后配成50μl的反应混合物。并将反应混合物移入酶混合物中。在室温下快速离心并预培养化合物和酶60分钟，作为检测溶液。
3、提供5uL的4X底物以触发反应。并在室温下缓慢摇动60分钟。
二：检测步骤
IDH酶催化α-KG转化为α-HG的活性是用NADPH消耗实验测得的。实验中，剩余辅因子是通过测量加入过量催化剂心肌黄酶和刃天青反应终了时所产生的荧光信号来计算剩余的NADPH。
1、制作3X的检测缓冲液(0.045mg/mLIDH2脱氢酶(R140Q)和0.09mM刃天青)，然后在反应液中加入10uL检测溶液，快速离心。
2、在室温下培养10分钟。
3、在EnVison下检测(Ex发射波/Em激发波＝535nm/590nm)数据。
4、去除全NADPH组(无酶孔板的平均值)信号的原始数据。将无抑制剂组孔板数据做平均值并设置为100％。活性％＝测定的数值/无抑制剂组的平均值×100％。
野生型异柠檬酸脱氢酶(IDHwt)实验方法：
缓冲液：50mM KH2PO4,pH 7.5,10mM MgCl2,10％glycerol,150mM NaCl,0.05％BSA,2mM b-ME,0.003％Brij35；
1、野生型异柠檬酸脱氢酶(IDHwt)在40μl的反应缓冲液中稀释到0.06μg/ml，其中含有45μM NADP.将配置好的化合物取1μl加入反应体系，在25℃下孵育16h。其中对照组除了不含有野生型异柠檬酸脱氢酶(IDHwt)外，其余处理方式相同。
2、孵育16h后，加入10μl基底液(1X反应缓冲液含有0.2mM异柠檬酸，60μg/ml心肌黄酶，20μM刃天青)，加入基底液后在25℃下孵育60分钟。反应在加入5μl十二烷基硫酸钠(SDS)后终止。
3、在SpectraMax 384下检测数据。
4、去除野生型异柠檬酸脱氢酶(IDHwt)组(无酶孔板的平均值)信号的原始数据。将无抑制剂组孔板数据做平均值并设置为100％。活性％＝测定的数值/无抑制剂组的平均值×100％。
三：实验结果
结果如下表2所示。
表2
由实验结果可以看出：实施例2的化合物对于IDH1(R132H)功能突变体有一定的抑制效果，但对于野生型的异柠檬酸脱氢酶I(IDH1wt)和野生型的异柠檬酸脱氢酶II(IDH2wt)几乎没有活性；实施例56的化合物对IDH2(R140Q)功能突变体的选择性很好，对于IDH1(R132H)、IDH1wt、IDH2wt几乎没有活性。
因此，本发明化合物可以作为IDH功能变异突变体选择性抑制剂。

Claims (38)

1.式(I)所示的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物：
其中：
W1选自N或CH；
W2选自N或CH；
W3选自N或CH；
W1、W2、W3中有且仅有一个为N；
R1和R2分别独立地表示NH、NH-CO-NH、S或O；
X和Y分别独立地表示5或6元的芳基或杂芳基；所述芳基或杂芳基分别独立地任选进一步被一个或多个选自卤素、氨基、C1-C4烷基取代的氨基、羟基、氰基、磺酰基、杂环基、烷基、取代烷基或烷氧基的取代基所取代；所述取代烷基任选进一步被一个或多个选自被卤素、氰基或羟基取代的取代基所取代；
Z表示H或C(R3)(R4)(R5)；
R3和R5分别独立地选自H，C1-C4的烷基，C1-C4的卤代烷基，-O-C1-C4烷基和CN，其中R3的任意烷基部分可以选择性的被-OH，-NH2，-NH(C1-C4烷基)，或者-N(C1-C4烷基)2取代；
R4选自-(C1-C6烷基)，-(C2-C6烯基或炔基)，-(C1-C6烯烃)-N(R6)-(C1-C6烯烃)-O-(C1-C6)烷基，(C1-C6烯烃)-N(R6)-(C0-C6烯烃)-Q，(C1-C6烯烃)-N(R6)(R6)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)，-(C1-C6烯烃)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q，-(C1-C6烯烃)-S(O)1-2-N(R6)(R6)，-(C1-C4烯烃)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6烯烃)-Q，-C(O)N(R6)-(C1-C6烯烃)-C(O)-(C0-C6烯烃)-O-(C1-C6烷基)，-C(O)N(R6)-(C1-C6烯烃)-C(O)-(C0-C6烯烃)-O-(C0-C6烯烃)-Q，-(C1-C6烯烃)-O-C(O)-(C1-C6烷基)，-(C1-C6烯烃)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q，-(C0-C6烯烃)-O-(C1-C6烷基)，-(C1-C6烯烃)-O-(C1-C6烯烃)-Q，-(C0-C6烯烃)-C(O)-(C0-C6烯烃)-O-(C1-C6烷基)，-(C0-C6烯烃)-C(O)-(C0-C6烯烃)-O-(C1-C6烯烃)-Q，(C1-C6烯烃)-O-C(O)-(C1-C6烷基)，-(C1-C6烯烃)-O-C(O)-(C0-C6烯烃)-Q，-(C0-C6烯烃)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)，-(C0-C6烯烃)-C(O)N(R6)-(C0-C6烯烃)-Q，-(C1-C6烯烃)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)，-(C1-C6烯烃)-N(R6)C(O)-(C0-C6烯烃)-Q，(C0-C6烯烃)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)，-(C0-C6烷烃)-S(O)0-2-(C0-C6烯烃)-Q，-(C1-C6烯烃)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)，-(C0-C6烯烃)-Q，-(C0-C6烯烃)-C(O)-(C1-C6烷基)，或-(C0-C6烯烃)-C(O)-(C0-C6烯烃)-Q；
在R4中的任一饱和烷基或者是烯烃基任选进一步被一个或多个选自OH、-O(C1-C4烷基)或卤素的取代基所取代；
在R4中任何一个链末端甲基部分任选进一步被一个或多个-CH2OH，-CF3，-CH2F-CH2Cl，C(O)CH3，C(O)CF3，CN，或者COOH的取代基所取代；
R6选自H或C1-C6烷基；
Q选自芳基，杂芳基，乙酰基或杂环基，它们中任一个可以选择性地被取代；
R3和R5可以选择性的通过C原子相连，它们一起形成成C(＝O)；
或者R3和R4可以选择性的连接在一起，形成可取代的C环，杂环，或芳基杂环。
2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有如式(Ⅰa)所示的结构：
当X选自苯环或吡啶-3-基时，X任选进一步被1-2个取代基取代；
其中，取代X的取代基选自Cl，F,-CF3,-CHF2,-CH3，-CH2CH3，-CF2CH3，-OH,-OCH3，-OCH2CH3，-NH2，-NH(CH3)，-N(CH3)2或吗啉-4-基；
当Y选自苯环，吡啶-2-基，吡啶-3-基，吡啶-4-基，异恶唑-4-基，异恶唑-3-基，噻唑-5-基，嘧啶-4-基，嘧啶-5-基，嘧啶-6-基或吡唑-4-基时，Y任选进一步被1-2个取代基取代，所述取代基选自卤素，-CN,-OH,-C1-C4的烷基,-S(O)2-C1-C4烷基，-S(O)-C1-C4烷基，-S(O)2-NH-C1-C4烷基，-S(O)2-N(C1-C4烷基)2，-S(O)2-杂氮环丁烷-1-基，-O-C1-C4烷基，-CH2-O-CH3，吗啉-4-基，环丙基，-S(O)2-NH-环丙基或-C(O)-O-CH3；
其中，取代Y的-C1-C4的烷基可任选进一步被-OH,-CN或环丙基取代；
-C(R3a)(R4a)(R5a)选自C1-C6烷基，任选进一步被卤素,-(C0-C1烯烃)-芳基,-(C0-C1烯烃)-环烷基，饱和杂环，-C(O)-C1-C6烷基，-C(O)-O-C1-C6烷基,-C(O)-(C0-C1烯烃)-环丙基或-C(O)-苯基取代；
其中，-(C0-C1烯烃)-芳基中的芳基任选进一步被-OH,-CH2OH,卤素，-OCH3或甲基取代；-(C0-C1烯烃)-环烷基中的烯烃任选进一步被甲基取代，-(C0-C1烯烃)-环烷基中的烯烃环烷基任选进一步被卤素，-OCH3或甲基取代；饱和杂环，-C(O)-C1-C6烷基，-C(O)-O-C1-C6烷基,-C(O)-(C0-C1烯烃)-环丙基或-C(O)-苯基任选进一步被卤素或甲基取代。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：W1为N，W2为CH，W3为CH。
4.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于：W1为CH，W2为N，W3为CH。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于：R1为NH。
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于：R2为NH。
7.根据权利要求6所述的化合物，所述化合物具有如式(II)所示的结构：
8.根据权利要求6所述的化合物，所述化合物具有如式(III)所示的结构：
9.根据权利要求1-8任一项所述的化合物，其特征在于：Z选自C1-C6烷基、C1-C6环烷基、C1-C6环烷基取代的甲基或芳基取代的甲基。
10.根据权利要求9所述的化合物，其特征在于：Z选自异丙基、环丙基、环丙基甲基或苄基。
11.根据权利要求1-10任一项所述的化合物，其特征在于：X选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
所述苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基任选进一步被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基取代的氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基或吗啉基的取代基所取代。
12.根据权利要求11所述的化合物，其特征在于：X选自苯基或吡啶-3-基。
13.根据权利要求12所述的化合物，其特征在于：所述苯基或吡啶-3-基任选进一步被1或2个选自卤素、羟基、氨基、C1-C4烷基取代的氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基的取代基所取代。
14.根据权利要求11-13任一项所述的化合物，其特征在于：所述卤素选自氟、氯或溴。
15.根据权利要求11-13任一项的化合物，其特征在于：所述C1-C6卤代烷基为三氟甲基。
16.根据权利要求11-13任一项所述的化合物，其特征在于：所述C1-C6烷氧基为甲氧基。
17.根据权利要求11-13任一项所述的化合物，其特征在于：所述吗啉基为吗啉-4-基。
18.根据权利要求1-17任一项所述的化合物，其特征在于：Y选自苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基；
所述苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基任选进一步被选自一个或多个卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基的取代基所取代。
19.根据权利要求18所述的化合物，其特征在于：所述苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基任选被选自1或2个卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基或C1-C6烷氧基的取代基所取代。
20.根据权利要求18或19所述的化合物，其特征在于：所述卤素选自氟、氯或溴。
21.根据权利要求18或19所述的化合物，其特征在于：所述C1-C6卤代烷基为三氟甲基。
22.根据权利要求18或19所述的化合物，其特征在于：所述C1-C6烷氧基为甲氧基。
23.根据权利要求1或2所述的化合物，所述化合物为如下化合物之一：
24.一种制备权利要求7所述式(II)化合物的方法，其特征在于：包括下述步骤：
(1)在钯催化剂存在的条件下，将2,6-二氯-4-碘吡啶(S1)与胺类化合物(S2)反应，制备得到式(M1)所示化合物；
(2)将式(M1)所示化合物与胺类化合物(S3)反应，制备得到式(M2)所示化合物；
(3)将式(M2)所示化合物与取代硼酸化合物(S4)反应，制备得到式(II)化合物。
25.一种制备权利要求7所述式(II)化合物的方法，其特征在于：包括下述步骤：
(1)将2,6-二氯-4-碘吡啶(S1)与胺类化合物(S2)反应，制备得到式(M1)所示化合物；
(2)将式(M1)所示化合物与取代硼酸化合物(S4)反应，制备得到式(M3)所示化合物；
(3)将式(M3)所示化合物与胺类化合物(S3)反应，制备得到式(II)化合物。
26.一种制备权利要求8所述式(III)的化合物的方法，其特征在于：包括下述步骤：
(1)在缚酸剂存在的条件下，将2,6-二氯-4-碘吡啶(S1)与胺类化合物(S2)反应，制备得到式(M4)所示化合物；
(2)将式(M4)所示化合物与胺类化合物(S3)反应，制备得到式(M5)所示化合物；
(3)将式(M5)所示化合物与取代硼酸化合物(S4)反应，制备得到式(III)化合物。
27.式(M1)、式(M2)、式(M3)、式(M4)或式(M5)所示的中间体。
28.权利要求1-21任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物在制备IDH功能变异突变体抑制剂类药物中的用途。
29.根据权利要求28所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗与IDH功能变异突变体相关的疾病或障碍的药物。
30.根据权利要求28或29所述的用途，其特征在于：所述IDH功能变异突变体为IDH1和/或IDH2功能变异突变体。
31.根据权利要求29所述的用途，其特征在于：所述疾病是癌症。
32.根据权利要求29所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗白血病、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经、外胚层肿瘤、急性髓性白血病、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、软骨肉瘤、胆管癌、外周T细胞淋巴瘤、黑素瘤或D-2-羟基戊二酸尿症的药物。
33.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1-22任一项所述的化合物、或其光学异构体、或其溶剂合物、或其药学上可接受的盐、或其前体药物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
34.权利要求33所述的药物组合物在制备IDH功能变异突变体抑制剂类药物中的用途。
35.根据权利要求34所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗与IDH功能变异突变体相关的疾病或障碍的药物。
36.根据权利要求33或34所述的用途，其特征在于：所述IDH功能变异突变体为IDH1和/或IDH2功能变异突变体。
37.根据权利要求35所述的用途，其特征在于：所述疾病是癌症。
38.根据权利要求35所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗白血病、神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、副神经节瘤、幕上原始神经、外胚层肿瘤、急性髓性白血病、前列腺癌、甲状腺癌、结肠癌、软骨肉瘤、胆管癌、外周T细胞淋巴瘤、黑素瘤或D-2-羟基戊二酸尿症的药物。
CN201710214521.0A 2016-05-16 2017-04-01 吡啶类化合物及其作为idh功能变异突变体抑制剂类药物的用途 Active CN107382840B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610321849 2016-05-16
CN2016103218498 2016-05-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN107382840A true CN107382840A (zh) 2017-11-24
CN107382840B CN107382840B (zh) 2020-09-01

Family

ID=60338658

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710214521.0A Active CN107382840B (zh) 2016-05-16 2017-04-01 吡啶类化合物及其作为idh功能变异突变体抑制剂类药物的用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107382840B (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111362925A (zh) * 2020-05-26 2020-07-03 北京鑫开元医药科技有限公司 一种4-嘧啶甲酰胺类化合物、药物组合物、制备方法及应用
WO2020172932A1 (zh) * 2019-02-26 2020-09-03 中国药科大学 苯胺类wdr5蛋白-蛋白相互作用抑制剂及其制法和用途
US11414390B2 (en) 2017-09-07 2022-08-16 Hutchison Medipharma Limited Cycloolefin substituted heteroaromatic compounds and their use
US11479545B2 (en) 2018-04-23 2022-10-25 China Pharmaceutical University Compositions and methods for inhibiting phenyl triazole MLL1-WDR5 protein-protein interaction
WO2023177592A1 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 Huyabio International, Llc Blood-brain barrier crossing mll1-wdr5 protein-protein interaction inhibitor compounds and uses thereof

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040198728A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-07 Cell Therapeutics, Inc. Pyridines and uses thereof
EP2441755A1 (en) * 2010-09-30 2012-04-18 Almirall, S.A. Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors
TW201249829A (en) * 2011-05-10 2012-12-16 Merck Sharp & Dohme Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors
WO2014100314A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015006591A1 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
CN105492435A (zh) * 2013-07-11 2016-04-13 安吉奥斯医药品有限公司 作为idh2突变体抑制剂用于癌症治疗的n,6-双(芳基或杂芳基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺化合物

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040198728A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-07 Cell Therapeutics, Inc. Pyridines and uses thereof
EP2441755A1 (en) * 2010-09-30 2012-04-18 Almirall, S.A. Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors
TW201249829A (en) * 2011-05-10 2012-12-16 Merck Sharp & Dohme Bipyridylaminopyridines as Syk inhibitors
WO2014100314A1 (en) * 2012-12-21 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Thiazole-substituted aminopyridines as spleen tyrosine kinase inhibitors
WO2015006591A1 (en) * 2013-07-11 2015-01-15 Agios Pharmaceuticals, Inc. 2,4- or 4,6-diaminopyrimidine compounds as idh2 mutants inhibitors for the treatment of cancer
CN105492435A (zh) * 2013-07-11 2016-04-13 安吉奥斯医药品有限公司 作为idh2突变体抑制剂用于癌症治疗的n,6-双(芳基或杂芳基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺化合物

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS，STN REGISTRY数据库: "RN：1239358-86-1", 《ACS，STN REGISTRY数据库》 *
ACS，STN REGISTRY数据库: "RN：1697883-98-9、1697849-58-3", 《ACS，STN REGISTRY数据库》 *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11414390B2 (en) 2017-09-07 2022-08-16 Hutchison Medipharma Limited Cycloolefin substituted heteroaromatic compounds and their use
US11479545B2 (en) 2018-04-23 2022-10-25 China Pharmaceutical University Compositions and methods for inhibiting phenyl triazole MLL1-WDR5 protein-protein interaction
US12054478B2 (en) 2018-04-23 2024-08-06 Huyabio International, Llc Compositions and methods for inhibiting phenyl triazole MLL1-WDR5 protein-protein interaction
WO2020172932A1 (zh) * 2019-02-26 2020-09-03 中国药科大学 苯胺类wdr5蛋白-蛋白相互作用抑制剂及其制法和用途
CN111362925A (zh) * 2020-05-26 2020-07-03 北京鑫开元医药科技有限公司 一种4-嘧啶甲酰胺类化合物、药物组合物、制备方法及应用
WO2023177592A1 (en) * 2022-03-14 2023-09-21 Huyabio International, Llc Blood-brain barrier crossing mll1-wdr5 protein-protein interaction inhibitor compounds and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CN107382840B (zh) 2020-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107382840A (zh) 吡啶类化合物及其作为idh功能变异突变体抑制剂类药物的用途
CN101228161B (zh) 适用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并吡啶类
CN105829298B (zh) 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用
CN101010299B (zh) 用作丝氨酸蛋白酶抑制剂的6元杂环
KR100496574B1 (ko) 항바이러스 아자인돌 유도체
AU2004289186B2 (en) Isoquinolinone potassium channel inhibitors
WO2007067444A1 (en) Bicyclic compounds with kinase inhibitory activity
MX2010013110A (es) Inhibidores de fosfoinosituro-3 cinasa.
JP2008517956A (ja) 二重の抗血小板性／抗凝固性ピリドキシン類似体
WO2008141385A1 (en) Viral polymerase inhibitors
JP2012530705A (ja) 二置換フタラジンヘッジホッグ経路アンタゴニスト
WO2005030130A2 (en) Isoquinoline potassium channel inhibitors
TW201731841A (zh) 6‐芳基或6‐異芳基‐4‐嗎啉‐4‐芳基‐吡啶‐2‐酮化合物
TWI756848B (zh) FXIa抑制劑及其製備方法和醫藥用途
AU2011295407B2 (en) Substituted quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
AU2011295405A1 (en) Substituted 2-oxy-quinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
CN115916778A (zh) 甲硫氨酸腺苷转移酶抑制剂、其制备方法及应用
WO2005030729A1 (en) Isoquinoline potassium channel inhibitors
CN103124731B (zh) 稠合的杂芳基化合物及其应用
EP2609086B1 (en) Substituted 2-oxo- and 2-thioxo-dihydroquinoline-3-carboxamides as kcnq2/3 modulators
CN102558172B (zh) 5,8-二取代-1,6-二氮杂萘-7-羰酰胺类化合物及其二聚体化合物,其制备方法和用途
JPWO2004014873A1 (ja) ４−置換キナゾリン−８−カルボン酸アミド誘導体とその薬理上許容される付加塩
CN114920703B (zh) 一种喹唑啉衍生物及其制备方法和应用
CN113004188B (zh) 一种吲哚衍生物及制备方法和应用
Carreiras et al. Synthesis and Friedlander reactions of 5-amino-4-cyano-1, 3-oxazoles

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant