TW201219415A - Process for the preparation of disaccharides applied to heparin pentasaccharides - Google Patents

Process for the preparation of disaccharides applied to heparin pentasaccharides Download PDF

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Description

201219415 六、發明說明：
L 【發明所屬之技術領域】 '' 本發明係關於一種製備（Β-C)雙醣中間體之方法，該中 ' 間體為製備多醣，且更特定言之磺達肝素之構築嵌段。 相關申請案之交叉參考 ' 本申請案主張2010年10月5曰申請之美國臨時專利申請 • 案第61/389,844號之優先權，該臨時專利申請案之内容以 引用的方式併入本文中。 【先前技術】 磺達肝素（A-B-C-D-E)為具有抗凝劑活性之肝素硫酸化 五醣，且線性序列為與抗凝血酶ΙΙΙ(ΑΤΠΙ)結合所需。因為 磺達肝素為合成化合物，所以認為其與傳統抗凝劑肝素或 LMWH(低分子量肝素）相比為較安全的藥物。
美國專利48 188 16揭示製備磺達肝素之（Β-C)雙醣構築嵌 段之方法。然而，選擇性不夠好且化合物需要藉由管柱層 析法純化，該方法不適合用於工業方法中。 【發明内容】 159308.doc 201219415 -B-C-D-E)之（B-C)雙醣 。該方法之選擇性為 本發明提供一種製備磺達肝素（A 構築嵌段之中間體的新穎方法 100%»另外’由該方法獲得之化合物可藉由結晶來純 化。本發明更適合用於工業方法中。 本發明提供一種式（I)化合物， R2〇-A— ORi (l) 其中 1係選自由以下組成之群：统醢基、芳醯基及烧基芳醯 基’或經取代之烷醯基、芳酿基及烷基芳酿基；碳酸醋 基’及胺基甲酸酯基； R2為氧保護基； 〜及〜係獨立地選自：氫、甲基、C2_C5烷基、苯基及 芳基。 以上化合物⑴可用於製備磺達肝素之B_C雙醣構築嵌段 之中間體。
Ri較佳為苯曱醯基。 R2較佳係選自由以下組成之群：4_甲氧苯基；苄基，經 取代之苄基；烷醯基、芳醯基及烷基芳醯基，或經取代之 烷醯基、芳醯基及烷基芳醯基；及碳酸酯基。 本發明亦提供一種藉由式（11)化合物與式 OR, 1 (II) 159308.doc 201219415 ' (III)化合物之糖基化來製備式（I)化合物之方法，
OH (III) . 其中 R!、R2、R_3及R4係如關於式（I)化合物戶斤定義；且 Xi為離去基。
Xl較佳係選自硫代烷基、硫代芳基、鹵素、醯亞胺基、 4 4-戊烯-1-基氧基且立體化學可為α或β。乂丨更佳為硫代曱苯 基。 以上糖基化較佳係在活化劑及溶劑存在下進行。活化劑 較佳為磺酸、磺酸酯、磺酸矽烷酯、碘琥珀醯亞胺 (NIS)或其混合物，活化劑更佳為NIS、三氟曱磺酸（TfOH) 或三氟曱磺酸三甲基矽烷基酯（TMSOTf)。溶劑較佳為非 質子性溶劑，且溶劑更佳為二氯曱烷（DCM)及乙腈（ACN)。
(A-B-C-D-E)' 磺達肝素 流程1 159308.doc 201219415 化合物（I)可用於製備（Β-C)’雙醣。一般可藉由使用 「BC+A+DE」或「BC+DE+A」合成策略應用（B-C)’雙醣 用於製備多醣，且更特定言之磺達肝素，其中（8_<：)’、（8-C)’，、（D-E)’及（D-E)"表示β-變旋異構雙醣。 本發明方法具有若干優勢：（1)由於僅產生β-變旋異構雙 醣，因此在化合物（II)與（III)之糖基化中效率較高（高產率 及專有的立體選擇性）；（2)自化合物（I)至（Β-C)’之合成方 法便利；（3)化合物（II)之製備與美國專利4818816中所揭 示之方法相比較容易；（4)在C單元上使用較少保護基，產 生較少廢料。 【實施方式】 實例 實例1 自（Ila)合成（la)
(Ha) (HI) (la) 饋入（IIa)(7.65 g，1.2當量）、（111)(1.62 g，1當量）及分 子篩（MS，3 g，1份）於無水DCM(50 mL，5份）中，攪拌混 合物30分鐘。向反應混合物中添加iV-碘琥珀醯亞胺 (NIS)(15.6 g，1.1當量）且冷卻混合物至-40°C，且添加 TfOH(0.4 mL，0.2當量）。在-50至-40°C下攪拌反應混合物 1小時。在反應完成之後，添加Et3N(0.4 mL)且攪拌10分 鐘。過濾反應混合物且以DCM( 14 mL，5份）洗滌。以10% 159308.doc 201219415
Na2S2〇3(水溶液）（4份）洗滌濾液，且濃縮。自DCM/正庚烷之 結晶得到（Ia)(5.7 g ’ 87%) ° 實例2 自（la)合成（Ic) ΟΒη (Ic) 饋入（Ia)(9.0 g，1當量）於THF(45 mL ’ 5份）中且添加 30% NaOMe溶液（4.1 mL，1.5當量）。在4至6°C下攪拌混合 物30分鐘。在反應完成之後，添加混合物至安伯來特 (amberlite)中以中和溶液且移除溶劑以提供油性中間體 (lb)。在用NaCl(水*液）洗滌後，使（lb)溶解於THF中且冷卻 至0至5°C，且添加NaH(1.83 g 60%油中懸浮液，3當量）、 TBAI(0.56 g，0.1當量）。攪拌混合物10分鐘且添加苄基溴 (4.5 mL，2.5當量）。在室溫下攪拌混合物3 h，添加水’且 蒸發混合物。用DCM萃取且自DCM/正庚烷結晶’得到
NaOMe THF
Ph-^VO
OH (lb) 1. NaH/ THF 2. BnBr (Ic)(7.1 g，80%)。 實例3 自（Ic)合成（Ie)
AcjO, p比咬 Βη〇Λ-^Λ-
OBn ㈣ 饋入（Ic)(7.0 g，1當量）於DMF/H2O(10/l mL)中且添加 NaN3(4.0 g，5當量）。在120°C下揽拌混合物24小時。在反 159308.doc 201219415 應完成之後，用乙酸乙酯萃取混合物。蒸發有機層以提供 粗產物（Id)。隨後，使粗產物（Id)溶解於吡啶（6 mL，0.8 份）中且添加Ac20(3 mL，0.4份）。在室溫下攪拌混合物16 小時。在反應完成之後，以乙酸乙酯萃取混合物且用 NaHC03(水溶液）洗滌。以曱苯共蒸發溶齊|J吡啶三次。濃縮有 機相且藉由管柱層析純化殘餘物以得到（Ie)(6.3 g，78%)。 實例4 自（Ie)合成（If)
(le) (|f) .饋入（Ie)(6.3 g，1當量）於80% AcOH(水* 液)（60 mL)中。在 70°C下攪拌混合物5小時。在反應完成之後，藉由真空移 除溶劑。以乙酸乙S旨萃取混合物且用NaHC〇3(水溶液）洗將·。 濃縮有機層且藉由管柱層析純化殘餘物以得到（If)(5.3 g， 97%) ° 實例5 自（If)合成（Ih)
(If) (lg) (Ih) 饋入（If)(4.0 g，1當量）於 DCM/H20(40/20 mL)中且添加 2,2,6,6-四曱基哌啶-1-氧基（丁£]^1?0)(22〇11^，0.2當量）及 [雙（乙醯氧基）碘]苯（ΒΑΙΒ)(6·8 g，3當量）。在室溫下攪拌 159308.doc 201219415 』 反應混合物1小時。反應由TLC監控。在反應完成之後’ 以10% Na2S203(* *幻洗滌反應混合物且以乙酸乙酯萃取。 濃縮有機層以得到酸中間體（Ig)而無需進一步純化。隨 後，饋入粗產物（Ig)於DMF(40 mL)中且添MK2C〇3(660 mg，0.64當量）及Mel(l.l mL，2.5當量）。在室溫下攪拌反 應混合物16小時。反應由TLC監控。在反應完成之後，以 ' 乙酸乙酯萃取反應混合物且用NaCl(水*液）洗滌。濃縮有機 層且藉由管柱層析純化殘餘物以得到（Ih)(3.4 g，80%)。 159308.doc 9-

Claims (1)

  1. 201219415 , 七、申請專利範圍： 1· 一種製備式（I)化合物之方法，
    ORi (I)
    該方法包含以下步驟： 使式（II)化合物
    X,與式（III)化合物 OR! (H)
    OH (III) 發生 糖基化， 其中 Ri係選自由以下組成之群：烷醯基、芳醯基及烷基芳醯 基，取代之烧醢基、芳醯基及炫基芳醯基；碳酸酯 基’及胺基曱酸酯基； R2為氧保護基； R3及R4係獨立地選自：氫、甲基、C2_C5烷基及芳基；且 Xl為離去基。 2. 如叫求項i之方法，其中^係選自由以下組成之群：4甲 氧本基，节基’經取代之节基；經取代及未經取代之烷 酿基芳酿基及院基芳醯基；及碳酸酯基。 3. 如》月求項!之方法，其中R〗係選自由以下組成之群：經 取代或未Μ取代之烧醯基、芳酿基及烧基芳酿基。 4·如請求们之方法，其中&為笨曱酿基。 月长項1之方法，其中Χι係選自由以下組成之群：硫 159308.doc 201219415 代燒基、硫代芳基、函素、醯亞胺基及4-戊烯-1-基氧 基。 6.如請求項}之方法，其中X,之立體化學為α或β。 7·如請求項5之方法，其中又丨為硫代甲苯基。 8. 如請求項！之方法，其中該糖基化係在活化劑存在下進 行。 9. 如請求項8之方法，其中該活化劑係選自由以下組成之 群：磺酸、磺酸酯、磺酸矽烷酯、NIS及其混合物。 1〇·如請求項9之方法，其中該活化劑為NIS、TfOH或 TMSOTf。 11. 如凊求項i之方法，其中該糖基化係在溶劑存在下進 行。 12. 如請求項11之方法，其中該溶劑為非質子性溶劑。 η·如請求項11之方法，其中該溶劑為DCM或ACN。 14. 一種製備多醣之方法，其包含如請求項丨之方法。 15. 種製備磺達肝素（fondaparinux)(A-B-C-D_E)之方法， 其包含如請求項1之方法。 16·如請求項15之方法，其中Ri為苯甲醯基，R2為苄基，& 為苯基且R4為氫。 159308.doc 201219415 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    OR! (I) 159308.doc
TW100136092A 2010-10-05 2011-10-05 應用於肝素五醣之雙醣之製備方法 TWI434857B (zh)

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