TW201212953A - Coating agent for solid pharmaceutical preparation, film coating preparation for pharmaceutical use and coated solid pharmaceutical preparation - Google Patents

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201212953 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 之包衣劑、醫藥用膜 ，本發明係關於醫藥固形製劑用 衣製劑及被覆醫藥固形製劑。 【先前技術】 —、岛飛而a夕對氧、欢 筚1 # μ # 孔求蒸氣不安定，因此市售醫 樂°〇尤其醫藥固形製劑幾乎皆^ th , , 丁白用 PTP(press through pack，泡设包裝）片材 蒸氣。 匕裒材枓來包裝，以阻擋氧、水 其 方面》在醫痒+ h ^ ^ # . — ’、 %或調劑藥局，為了防止忘記 飲用被處方之藥或服用 if齡相較— 锻置錯误，將每一次須服用之 複數個w藥品分別從p T p片松 ^ 开材專包裝中取出，裝成一袋 而徒供一包化調劑相當普 串去收再者’由於在歐美國家中 片材等包裝中取出之醫藥品分裝於丸藥盒 (二1叫等中而保管之情形亦頗多，所以尋求能用於提 尚醫樂固形製劑本身$ k $ € _ 身之欠祭乳阻隔性及氧阻隔性，亦即 阻氣性之手法。

“就提高醫藥固形製劑本身之阻氣性之手法而言，將 醫藥固形製劑加糖衣之手法、用高分子物質加膜衣之手 法已被實用化，例如已開發：在甲基丙烯酸胺基烷酯E (Eudragit EP〇(s主冊商標）；Degussa公司）中配入硬脂酸 而成之膜衣劑（專利文獻丨）、將聚乙烯醇與聚合性乙烯系 單體共聚合而成之樹脂組成物（專利文獻2 )、在聚乙烯醇 中配入滑石粉及界面活性劑而成之包衣劑（專利文獻3) 、或在PVA中均句地分散皂土而具特定構造體之膜衣劑 (專利文獻4)。 201212953 又’就阻擋氧、水蒸氣以外之氣體之膜衣之需求而 言’可列舉揮發性（昇華性）藥物或其分解物之擴散防止 。此等物質若擴散，一則發出惡臭，再則一包化調劑時 ’有使其他藥劑變色等問題。例如，就為血管緊張素π (angiotencin II)之奥美沙坦 |旨（olmesartan medoxomil)製 劑而言，已知從奥美沙坦酯脫離之（5-曱基2-側氧基_ι，3-二嘮茂-4-基）曱基會被水解’轉變為雙乙醯（diacetyl)，而 產生來自雙乙醯之臭氣。又，已知若奥美沙坦g旨製劑與 二曱雙胍（metformin)鹽酸鹽製劑包裝在一起並於高溫高 濕條件下保存，則二甲雙胍鹽酸鹽製劑會著色。該著色 係由於來自奥美沙坦酯之雙乙醯與二甲雙胍鹽酸鹽之胍 基反應之故。 就改善此等臭氣或著色之方法而言，包含化學吸附 型乾燥劑之醫藥包裝（package)(專利文獻5)、含有羧曱 基纖維素鈉之膜衣（專利文獻6)、用聚乙烯醇共聚物被覆 (專利文獻7)曾被報導。 [先前技術文獻] [專利文獻] [專利文獻1]日本特表2004-5 1 8750號公報 [專利文獻2]國際公開第2〇〇5/〇19286號 [專利文獻3]曰本特開2〇〇6_18849〇號公報 [專利文獻4]國際公開第2〇1〇/〇74223號 [專利文獻5]國際公開第2008/041663號 [專利文獻6]國際公開第2〇〇6/123765說 [專利文獻7]國際公開第2007/145 191號 201212953 【發明内容】 [發明欲解決之問題] 然而，以阻氣為目的之醫藥固形製劑之糖衣不僅 要長時間，而且由於糖衣之膜厚變厚，醫藥固形製劑 身變得大型化’吞„燕變得困難，増大患者之服用負擔 再者’藥效出現時間恐怕變長。 、又，藉由高分子物質賦予醫藥固形製劑膜衣之先 手法中％到與pTP片材同等優良之阻氣性（水蒸氣透 度·小於l.〇Xl〇-4g. _/cm2. 2術.⑽，氧透過係 於 l.〇xi〇 4cm^ * ι/cm2 . 24hr . atm)者只有舄 文獻4之膜衣劑，立以林夕车、冬 W 具以外之手法所得到之阻氣性均习 PTP片材。 再2 Μ於專利文獻.4之膜衣劑，由於所形成戈 山,身朋政性弱’若為被覆對象之醫藥固形製劑本』 :I·生j 4字會發生崩散延遲’此不僅會影響藥效， 各ν π進订之生物學同等性試驗可能變私 馬煩雜。 因此本發明之目的，為提供一種醫藥固形製濟 <包衣劑，其可對盔句梦壯 ,.、、、d狀態之醫藥固形製劑本身， 予與PTP片材同等優良 ^ ^ 笟艮之阻軋性，並且不會影響醫I 形製劑之崩散性。 [用於解決問題之手段] 本發明人等為達成上述 ^ ,的，重複專心檢时之衾 發現將膨潤性黏土均勻分 m , ^ ^ ^ J刀政於聚乙二醇中所成之έ 性，i 土 母故予與PTP片材同等之I5」 再者，由該包衣劑所形由 〜成之膜衣具有高崩散性。 t 本 前 過 數 利 及 膜 之 而 更 用 賦 固 果 衣 氣 201212953 亦即，本發明提供一種醫藥固形製劑用包衣劑，i 包含平均分子量為950〜25000之聚乙二醇及膨潤性點I ，上述聚乙二醇與上述膨潤性黏土之質量比為2: 8 * . 便用上述膜衣劑 ' Θ y ⑴ < 衣面形 衣’若醫藥固形製劑以該膜衣層被覆，藉由 一 ^ g田不匕一醇愈 )潤性黏土之質量比及膨潤性黏土之膨潤狀態之影響了 性黏土形成迷路般之構造’而可發揮防止經：覆之 醫藥固形製劑與水蒸氣、氧接觸之效果（以下，稱為「、、 路效果」）。因此，即使膜衣層薄，亦可對醫藥固形製= 本身賦予肖PTP片同等優良之阻氣性，$會對患者之： 用形成障礙。 上述膨潤性黏土係以皂土或矽酸鎂鋁為較佳。 藉由使用皂土或矽酸鎂鋁，可得到更大之迷路效果 上述包衣劑，其含有0.5〜30%之糖醇衍生物型界面 活性劑。 上述糖醇衍生物型界面活性劑係以山梨醇酐脂肪酸 酯為較佳。 又，本發明提供一種醫藥用膜衣製劑，其係由上述 包衣劑形成’該醫藥用膜衣製劑於室溫4 〇。〇、相對濕度 75%之條件下之水蒸氣透過度小於l.〇xl〇-4g . mm/em2 . 24hr . atm，又’提供一種被覆醫藥固形製劑，其係以上 述包衣劑被覆，其於室溫4〇°C、相對濕度75%之條件下 之水蒸氣透過度小於l.〇xl〇.4g . mm/cm2 . 24hr . atm。 201212953 再者’本發明提供一種醫藥用膜衣製劑，其包 均分子量為950〜25000之聚乙二醇及膨潤性黏土， 乙一醇與該膨潤性黏土之質量比為2 : 8~6 : 4，該 用膜衣製劑於室溫4(TC、相對濕度75%之條件下之 氣透過度小於 l.〇xl〇-4g. mm/cm2. 24hr. atm;又 供一種具有被覆層之被覆醫藥固形製劑，該被覆層 平均分子量為950〜25000之聚乙二醇及膨潤性黏土 聚乙二醇與該膨潤性黏土之質量比為2 : 8〜6 : 4， 覆層於室溫40°C、相對濕度75 %之條件下之水蒸氣 度小於 l.〇xi〇-4g. mm/cm2. 24hr. atm。 [發明之效果] 若依照本發明，即使於無包裝狀態，亦可對醫 形製劑本身賦予與PTP片材同等之阻氣性，因此可 醫藥固形製劑之劣化，並長期保持藥效成分安定。 若依照本發明’由於所形成之膜衣本身崩散性優良 以可在不影響醫藥固形製劑之崩散性下，發揮優良 氣性。 【實施方式] [用以實施發明之形態] 以下，關於實施本發明所用之實施形態加以說 但是’本發明並不限定於以下之實施形態。又，若 先特別註明，「％」表示「質量％(w/w%)」 本發明之醫藥固形製劑用包衣劑’其特徵為包 均刀子量為950〜25000之聚乙二醇及膨潤性黏土， 乙二醇與該膨潤性黏土之質量比為2: 8〜6: 4。 含平 該聚 醫藥 水蒸 ，提 包含 ，該 該被 透過 藥固 防止 又， ，所 之阻 明。 無預 含平 該聚 201212953 g 醫藥固形製劑」意指以成為固形之方式製劑化之 醫藥品，例如錠劑（包含舌下錠、口腔内崩散錠）、膠 劑（包含軟膠囊、微膠囊）、顆粒劑、細粒劑' 散劑、^ 劑、含片（troche)劑或膜衣製劑。 抵 邊藥固形製劑用之包衣劑」意指可在醫藥固形製 劑之表面形成薄膜衣，並藉由該膜衣層被覆醫藥固形製 劑之=成物。該膜衣賦予醫藥固形製劑阻氣性，擔任防 =醫藥固开> 製劑所含之藥效成分因&或水蒸氣而‘解或 變色’或者防止醫藥固形製劑劣化等之任務。 ^被覆醫藥固形製劑之膜衣層之質量，相對於醫藥固 形=劑本身之質量，以2~2〇〇%為較佳，若醫藥固形製劑 為錠劑，則以3〜70。/。為佳，以3〜2〇%為較佳，以3〜15% 為更佳。 為了使用本發明之醫藥固形製劑用包衣劑在醫藥固 形製劑之表面形成薄膜衣層，可將本發明之醫藥固形製 劑用之包衣劑喷霧或塗布在醫藥固形製劑之表面等，再 將包衣劑所含之溶劑乾燥除去即可。更具體而言，若醫 藥固形製劑為錠劑狀，則可使用例如包衣盤（c〇ating pan) 或錠劑用包衣機。又，若醫藥固形製劑為顆粒狀或粉末 狀，則可使用例如流動層包衣機或轉動流動層包衣機。 上述包衣劑所含之溶劑，可為例如水、碳數1〜5之 低碳醇或其等之混合溶劑，然而以乙醇或水為較佳。 又’本發明之醫藥固形製劑用之包衣劑不只為液體 狀態，縱使為固體狀態亦無妨。就固體狀態之包衣劑而 舌，可列舉如將液體狀態之包衣劑噴霧乾燥或凍結乾燥 ’使溶劑成分蒸發者。 201212953 再者，若在本發明之醫藥固形製劑用之包衣劑中添 加藥效ί分並以其原樣乾燥，亦可得到膜衣製齊卜 醫樂固形製劑所含之「藥效成分」意指人及動物之 治療、預防、辦A h ”斷中所使用者，而非指器具機械，該藥 效成分例如為化學治療劑、飼结抗劑、抗生素、呼吸促 進劑、、鎮咳去痰劑、抗惡性腫瘤冑、自主神經用藥劑、 精神神經用藥劑、局部麻醉劑、肌肉鬆弛劑、消化器官 用藥劑、抗組織胺劑、中毒治療劑、安眠鎮定劑、抗癲 癇μ!解熱劑、鎮痛劑、消炎劑、強心劑、心律不整治 療劑、利尿劑、血管擴張劑、抗脂血劑、滋養強壯改質 劏、維生素劑、抗凝血劑、肝臟用藥劑、降血糖劑、降 血壓劑、大腸炎治療劑、抗氣喘藥劑、抗狹心藥劑、止 吐劑、糖質類固醇、潰瘍性大腸炎或克隆氏病（心❿^s desease)之治療藥劑、抗黴劑、細動脈硬化治療劑、酵素 抑制劑、痛風治療劑、抗巴金森藥劑、偏頭痛治療劑或 蛋白質及胜肽。其中，藉由本發明之醫藥固形製劑用之 包衣劑所得到之優良阻氣性，在含有吸濕性、氧化分解 生或臭氣性之藥效成分之醫藥固形製劑之被覆中，特別 能充分發揮其效果。 「醫藥固形製劑用之劣化」意指例如氧、水蒸氣所 造成之醫藥固形製劑之重量、硬度或形狀變化’藥效成 分分解所造成之含量降低、漏出，或醫藥固形製劑之表 面裂痕或著色等外觀變化。 「聚乙二醇（以下稱為「PEG」）J意指具有乙二醇聚 合而成之構造之高分子化合物（聚祕），日本及歐洲藥典 201212953 中稱為Macrogo卜美國藥典（NF)中稱為聚乙二醇，由於 規格之品號及平均分子量在此三方面並未統一，以下 PEG之品名係使用日本藥典（以下簡稱為日典）之稱呼。 本發明中，PEG之平均分子量必須為95〇〜25〇〇〇(例如曰 典 Macrogol 1000、4000、6000 及 2〇〇〇〇(日油公司或三 洋化成公司）），尤其以平均分子量7〇〇〇〜93〇〇(例如，曰 典Macrogol 6000)為較佳。再者，若平均分子量在上述 範圍内，即使將平均分子量不同之複數種pE(J組合使用 亦無妨。 「膨潤性黏土」意指具有膨潤性之黏土，具體而言 ’意指含有適量水時呈現黏性及可塑性之微粉物質中， 具有膨潤性之物質。 膨满性黏土’以藉由金屬鹽類之組成平衡而攜帶負 電荷者為較佳’就攜帶負電荷之膨潤性黏土而言，可列 舉如具有3層構造之蒙脫土（srnectite)。 「攜帶負電荷」意指膨潤性黏土為具有陽離子交換 月&力之狀態’其帶電量係以陽離子交換容量（CEC : cati〇n exchange capacity)表示。又，陽離子交換容量之單位為 毫當量/100公克（以下稱為「meq/1〇〇g」），一般以相當 於1價離子之莫耳濃度之當量數表示。 就蒙脫土而言’可列舉如貝德土（beidelite)、綠脫土 (nontronite)、皂石（saponite)、鋰蒙脫土（hectrite)、鋅蒙 脫土（sauconite)、皂土（bent〇nite)(以下簡稱「BT」）、矽 酸鎂鋁或此等之混合物，而以B τ或矽酸鎂鋁為較佳， 以ΒΤ為更佳。 201212953 膨潤性黏+ Λ ^ -以均勻分散在由上述之醫越m 用之包衣劑所形 邊樂固形製劑 u取 < 犋衣令為較佳。「均今八“ 膨潤性黏土最好係 0勺分散」意指 滤，然而通常醫華^塑、A 义式刀散之狀 石彳® — 樂α〇氣&所用之製造機器難以蔣*名,私 至1層。貧際上， X將其剝離 知潤性黏土係以丨0〜〗0〇 體重疊而成之帶肽接麻城 層之帶狀構造 凡狀積層構造體之形式分散 狀積層構造體層數較 ‘，、乂佳，以帶 «纸权少者為更佳。因為就八 量之BT及聚合物 3某一疋含 σ物之本發明包衣劑所形成之獏 以越 >'積層數之帶狀積層構造體之形 ；： 到越長之迷路效果，而越提高阻氣性能。以，可仔 在由本發明之醫藥固形製劑用之包衣劑所形成之膜 衣之厚度方向剖面，上述帶狀積層構造體係以詩狀分散 ，且具面配向為較佳。對於膜衣之厚度方向剖面中之帶 狀積層構造體之狀態，可使用透過型電子顯微鏡（以下= 為「ΤΕΜ」）等來觀察。 網狀」意指將膜衣之厚度方向剖面中之帶狀積層 構造體之分散狀態以二次元方式表示時，膨潤性黏土之 帶狀構造體形成網之樣子。 面配向」意指膨潤性黏土之帶狀構造體在膜衣之 厚度方向成為重疊之樣子。 為了使膨潤性黏土以帶狀積層構造體分散在由本發 明之醫藥固形製劑用之包衣劑所形成之獏衣中，包衣劑 中所含之膨潤性黏土以係膨潤狀態為較佳。 膨潤性黏土之「膨潤狀態」意指膨潤性黏土含有分 散媒而主知潤之狀態D就膨潤狀態之膨潤性點土而+， -11- 201212953 可列舉如將膨潤性黏土浮於 M ,、 螺並用均質機等攪 成之为散液，以過濾該分散液時 +沾.κ , t ％潤性黏土可完 全通過濾紙程度之分散狀態為較佳 Μ λΗ： « - 行百 就上述過；慮 私作所使用之濾紙而言，可列舉如 初工扣从 双’纖維濾紙GF/D : ' '、持月色力S.ypn^Whatman公司）。 關於本發明醫藥固形製劑用 黏土夕册，， 心匕衣劑所含之膨潤性 層構造體之分散程度指胃，可列舉霧度 均勾八/ 4表示度之值，膨潤性黏土越 _勺刀放，包衣劑之透明度愈高， 即，句 務度值變付愈小。亦 P包衣劑之霧度值較小，表 體之積層數較少。再者，…，性黏土之帶狀構造 衣劑所含之二發明醫藥固形製劑用之包 溶液之霖择括# 早獨膨潤性黏土之3.5。/〇水 霧度值係以9 0 %以下為軔估 佳。 卜马奴佳，而以60%以下為更 本發明之醫藥固形製劑用 黏土之質量比必須為2:8〜6 Γ 剛與膨潤性 i日姐 而以3 : 7為較佳。 ，，心” f量低於，時 ρτρ片材同等優良之阻氣性，小，變得無法得到與 質量超過咖之質量之4，广方面，膨潤性黏土之 過高，％ H w： # β Α 〇守，由於膨潤性黏土之比$ 恥潤性黏土之帶狀 旱 ’所以仍然無法得到與;PTP，體之分散變仔不均句 再者，為了充分得到膨們：同等優良之阻氣性。 牡由上4醫藥固形製劑用 吩欢果 膨潤性勒+ A L * ^ 匕衣劑所形成之膜衣中， 勘土之比率係以20%以上為較佳。 -12- 201212953 由本發明之醫藥固形製劑用之包衣劑所形成之膜衣 之水蒸氣透過度’以與PTP片材同等之 1·〇ΜΟ g . mm/cm2 . 24hr . atm 為佳以 O.5X10 g . mm/cm2 . 24hr . atm 為較佳，以 1’OxlO 〜3.〇xl〇-5g . mm/cm2 .之術._ 為更佳。 由本發明之醫藥固形製劑用包衣劑所形成之膜衣呈 現優良之崩散性。更具體而言，在形成為大小umx2cm ’厚度之膜衣之溶解試驗（37t，紫法，5q次旋轉 ，分鐘，溶劑為9編之水）中，膜衣在1〇分鐘以内崩散 ’其形狀消失.。 :了使膨潤性黏土在膜衣中均句分散，使膨潤性黏 土在包衣劑溶液中均勻分 J J刀散很重要，分散裝置係以具有 摔/潤性黏土以帶狀積層構造體之形式均句分散之檀

Ki: t裝置 '較佳，例如’均質機(p〇iytr〇n ; 公1η司:Γ人公司)、薄膜旋轉型高速授拌機(FilmiX ; Pimix A）均適合使用。 本發明之醫藥固形製劑 降低之h I衣4，在不使其阻氣性 降低之範圍内，可含有藥學 T it W ^ ^ , 5午之添加劑。例如，為 便路潤性黏土之呈帶 勹 勻，可含右只m“ 體之分散變得更為均 刚與膨潤性黏土之物芒 M纟此情況，相對於 質量份〜I 1面活性劑之量係以0.01〜30 處里知為佳，以W0質量 更佳。 勺权佳’ U 5〜15質量份為 就上述界面活性劑而士 、 劑為較佳。i中「Μ π °以糠醇衍生物型界面活性 ，、中糖醇衍生物型界面活性劑」意指分子 -13- 201212953 内具有糖醇骨架且且古κ z 月永且具有界面活性能 山梨醇針脂肪酸賴為較佳。 之化3物 玎别叛知丨赳π ^每肝脂肪酸 了列舉如山梨醇酐單月桂酸酯。

在以糖醇街生你开丨I ,^ a„ s .. '〉性劑做為添加劑 本發明之醫樂固形製劑用之包衣劑 ： 醇衍生物型界面活性劑為較佳。 · 本發明之醫藥固形製劑用包衣 醫藥品領域中一般使用於包 ° ^心添加劑；就此 而言，可列舉如為遮蔽劑之植物萃取色 化鈦、碳酸每或二氧化石夕。 、 被覆有由本發明之醫藥固形製劑用之包衣 之膜衣層之醫藥固形製劑，可用由其他高 形成之膜衣層預先被覆，在此情況，相=:醫 劑之全部膜衣層，膨潤性黏土之比率係以5以 [實施例] 以下’舉出實施例具體地說明本發明，不 並不受其限定。 (水蒸氣透過度之測定方法） 由本發明之醫藥固形製劑用之包衣劑所形 層之水蒸氣透過度，係依據經部分改 Κ8123(1994)來測定。 具體而言’將由經適當調製之包衣劑所形 透過光，選擇無針孔（pinhole)之均勻厚度部份 徑為3.5cm之圓形，於任意5處測定獏衣厚产 ，其中以 酯而言， 之情況， -3 0%之糖 一步含有 種添加劑 色劑、氧 劑所形成 物質等所 藥固形製 上為較佳 過本發明 成之膜衣 變之 JIS 成之膜衣 ，切取直 ° 繼而》 -14- 201212953 將3g之氣化鈣（粒度：85〇〜2〇〇〇μπι)加入鋁杯（直徑3〇mm) 中，在鋁杯上依序放置切成圓形之膜衣及膜衣固定用環 ，環上放置法碼以將環固定，在此狀態下將熔融之石蠟 流入鋁杯之邊緣D石蠟固化後，除掉法碼，秤取鋁杯全 體之質量，做為開始時質量。然後，將鋁杯放入4〇(>c， 75%RH之恆溫槽，每24hr取出，測定質量，並使用以下 么式，算出水蒸氣透過係數。但是，以下記載之水蒸氣 透過度之測定試驗中，任一項均為r=l 5cm，t = 24hr， C= 1 atm 〇 水蒸氣透過度（g . mm/cm2 . 24hr . atm) = (WxA)(BxtxC) W :於24小時期間所增加之質量（g) A: 5處之膜衣厚度之平均值（mm) B :透過面積jjr^cm2) t :經過時間（小時） C··氣壓（atm) (霧度值之測定方法） 使用積分球分光光度計（UV-3101PC型自記分光光 度計；島津製作所），測定全光線透過光譜及擴散透過光 譜’算出霧度。 (氧透過係數之測定方法） 由本發明之醫藥固形製劑用之包衣劑所形成之膜衣 層之氧透過缝，係依據mum](則6)即藉由氣體 層析法之氣體透過試驗方法，使用氧透過係數測定裝置 (gtr-30XAD2G 及 2700T F; GTR Tech 公司），於出代 之溫度’ 90%相對濕度（90%RH)之條件下進行測定。 -15- 201212953 (丙戍酸鈉（sodium valproate)製劑之溶出試驗） 溶出試驗係依照第十五改訂日本藥典溶出試驗法第 二法而進行，以日典溶出試驗第2液做為試驗液，將錠 劑投入試驗液900ml，經時採取溶出液’於下述HpLC 條件進行定量。 《HPLC條件》 移動相：50mM磷酸二氫鈉/乙腈=5/5(v/v) 管柱：Devolosil 〇DS-5(4.6xl50mm) 檢測波長：210nm (孟魯司特鈉（Montelukast sodium)製劑之溶出試驗） 溶出試驗係依照第十五次改訂日本藥典溶出試驗法 第二法而進行’將錠劑投入試驗液（900ml)中，該試驗液 係在X顧水中添加〇 5%濃度之p〇lyS〇rbate 8〇而得，經 時採取溶出液，於下述HPLC條件進行定量。 《HPLC條件》 移動相：醋酸鹽緩衝液（pH3.5)/曱醇=15/85(v/v) 管板：Hypersil 〇Ds (4 6x250mm) 檢測波長：254nm (旋劑之吸濕所造成之質量增加量（吸濕增加量）之算出方 法） '則疋保存前錠劑及保存後錠劑之質量·，藉由下式1 算出吸濕増加量。 吸濕增加量（質量％)kW_Ws)/Ws}x1〇〇 ....si w .保存後錠劑之質量（g)

Ws :保存前錠劑之質量（g) -16 - 201212953 (錠劑之著色評價方法） 使用分光色彩計（JP7100F/C ; JUKI公司），測定L* 3 b 從以下式2算出與保存前鍵劑之色差（ΔΕ)。 △E={UL)2 + (Aa)2 + (Ab)2}0.5 . · . ·式 2 △L’保存前後錠劑之亮度（L*軸）值之差 △a .保存前後錠劑之紅〜綠（a*軸）值之差 △b.保存前後錠劑之黃〜藍軸）值之差 (實施例1) 在445,1質量份之水中添加10.5質量份之PEG (Macrogol 6000(平均分子量73〇〇〜93〇〇);日油公司）、 544.4質量份之4.5%BT溶液及3.5質量份之Span 20， 藉由均質機（Polytron (註冊商標）M〇del KR)攪拌，得到 包衣劑（以下稱為「實施例1包衣劑」）。再者，4.5 % B T 溶液係使用在攪拌之955質量份之水中添加45質量份之 BT (Kunipia-F(陽離子交換能力：U5meq/1〇〇g);國峰 (Kunimine)工業），藉由均質機分散後，進行離心，用濾 紙抽吸過滤上清液而得到之遽液。 將50g之丙戊酸鈉錠（Depakene(註冊商標）錠2〇〇mg ;協和發酵麒麟公司）及200g之安慰劑錠（增量用）饋入包 衣盤（DRC-200 ; P〇Wrex公司），用實施例1包衣劑被覆 丙戊酸納劑至膜衣厚度50〜60μηι為止。將以此種方式得 到之被覆丙戊酸鈉錠在40t，相對溼度75%之條件下保 存1 2日，調查保存前後之外觀變化及溶出圖譜。 又，將實施例1包衣劑喷霧塗布在聚丙烯天平托盤 背面，並立即用吹風機之溫風使之乾燥。重覆此種操作 -17- 201212953 數—人後二將每個天平托盤在501之烘箱中靜置、乾燥一 晚测疋攸天平托盤剝離之膜衣之水蒸氣透過度。 (實施例2) ： 名之孟魯司特納（Montelukast sodium)鍵 (S g ^Γ(°主冊商標）錠l〇mg;萬有製藥公司）及230g之 安慰劑旋（增量用）饋入包衣盤（DRC-200 ; p0Wrex公司） t 以實知*例1包衣劑被覆孟魯司特鈉錠至膜衣厚度 60 8 0μιη為止。將以此種方式得到之被覆孟魯司特鈉錠 在4〇 C，相對溼度75°/。之條件下保存1週，調查保存前 後之溶出圖譜及吸濕增加量。 (實施例3)

在^.95質量份之水中添加5.25質量份之PEG (Macrogol 6000 ;日油公司）及382·8質量份之3 2%bt溶 液’藉由均質機攪拌，得到包衣劑（以下稱為「實施例3 包衣劑」）。再者，就3.2%ΒΤ溶液而言，係使用在攪拌 之968質量份之水中添加32質量份之BT(Kunipia-F;國 峰工業）’用均質機分散後離心，上清液經由渡紙抽吸過 濾所得到之濾液。 然後’將實施例3包衣劑喷霧塗布於聚丙烯天平托 盤背面’並立即用吹風機之溫風使之乾燥。重覆此種操 作數次後，將每個天平托盤在50。(：之烘箱中靜置，乾燥 一晚’測定從天平托盤剝離之膜衣之水蒸氣透過度。又 ’測定實施例3包衣劑之霧度值。 (實施例4) 使用在222.55質量份之水中添加5.25質量份之

PEG(Macrogol 6000;日油公司）及 272.2 質量份之 4.5%BT -18 - 201212953 溶液，並用均質機攪拌所得到之包衣劑（以下稱為「實施 例4包衣劑」），依照與實施例1同樣之方法形成膜衣， 測定其水蒸氣透過度及氧透過係數。又’測定實施例4 包衣劑之霧度值。 (實施例5) 使用在222.55質量份之水中添加5.25質量份之peg (Macrogol 1000(平均分子量 950〜1 050);日油公司）及 272 _2質量份之4.5 %BT溶液，並用均質機攪拌所得到之 包衣劑，依照與實施例1同樣之方法形成膜衣，測定其 水蒸氣透過度。 (實施例6) 使用在22.2.55質量份之水中添加5 25質量份之pEG (Macrogol 4000(平均分子量26〇〇〜38〇〇);日油公司）及 27 2.2質量份之4.5%BT溶液，並用均質機攪拌所得到之 包衣劑，依照與實施例1同樣之方法形成膜衣，測定其 水蒸氣透過度。 (實施例7) 使用在222.55質量份之水中添加5 25質量份之peg (Macrogol 20000(平均分子量2〇〇〇〇〜25〇〇〇);日油公司） 及27 2.2質f份之4.5%BT溶液，並用均質機攪拌所得到 之包衣劑，依照與實施例丨同樣之方法形成膜衣，測定 其水蒸氣透過度。 (實施例8) 使用在333.94質量份之水中添加1〇 5質量份之ρΕ〇 (Macrogol 6000 ;日油公司）及1 55 56質量份之4 5%bt -19- 201212953 溶液’並用均質機攪拌所得到之包衣劑，依照與實施例 1同樣之方法形成膜衣，測定其水蒸氣透過度。 (實施例9) 使用在59.0質量份之水中添加3.5質量份之PEG (Macrogol 6000 ;日油公司）及437.5質量份之3 2%BT溶 液’並用均質機攪拌所得到之包衣劑，依照與實施例1 同樣之方法形成膜衣’測定其水蒸氣透過度。 (實施例10) 使用在156.38質量份之水中添加4.62質量份之peg (MaCr〇g〇1 6000·’ 日油公司）、336.9 質量份之 3 2〇/〇bt 溶 液及2.1質量份之Span 80 ’並用均質機授拌所得到之包 衣劑，依照與實施例1同樣之方法形成膜衣，測定其水 蒸氣透過度。 (實施例1 1) 使用在156.38質置份之水中添加4.62質量份之peg (Macrogol 6000 ;日油公司）、336.9 質量份之 3.20/0BT 溶 液及 2.1 質 ^:份之 Tween 80 (Polysorbate 80)，並用均質 機授拌所得到之包衣劑，依照與實施例1同樣之方法形 成膜衣’測定其水蒸氣透過度。 (實施例12)

使用在112.0質量份之水中添加5〇75質量份之pEG (MaCr〇gol 6000;日油公司）、3 82 8質量份之3 ^⑺丁溶 液及0.1 75質量份之流動石躐，並用均f機擾摔所得到 之包衣劑，依照與實施例1同樣之方法形成膜衣，測定 其水蒸氣透過度。 -20- 201212953 (實施例1 3) 在544.4質量份之4·5%ΒΤ溶液中添加ι〇」質量份 之PEG(Macrog〇i 6GG0 ;日油公司），用均質機授掉，添 加3.5質量份之Span 2〇及531 15質量份之水後添二 450.45質量份之乙醇，然後用均質機攪拌，得到包衣劑。 以下稱為「實施例1 3包衣劑」）。 」後將2〇g之孟魯司特鈉錄：（Singulair(註冊商枳） 錠1〇mg;萬有製藥公司）及23〇g之安慰劑錠（增量用 別加入包衣盤（DRC-200 ; P〇wrex公司）中，用實施例13 包衣劑被覆孟魯司特鈉錠至膜衣厚度6〇〜8〇μηι為止。以 此種方式得到之被覆孟魯司特鈉錠在4(rc，相對溼= 75%之條件下保存！週’測定保存前後之吸濕增加量广 又，將實施例1 3包衣劑喷霧塗布於聚丙烯天平托盤 背面，並立即用吹風機之溫風使之乾燥。重覆此種操作 數次後，將每個天平托盤在50。(：之烘箱中靜置，乾燥一 晚’測定從天平托盤剝離之膜衣之水蒸氣透過度/ ” (實施例14) 在127.4質量份之4.5%BT溶液中添加2 46質量份 之PEG(MaCrogol 6000 ;曰油公司）並授拌，添加〇 量份之Span 20及98.84質量份之水，繼而夭 J 力〇 22 5 5 5 質量份之乙醇’然後用均質機攪拌，使用如 ' &伸到之包 衣劑，依照與實施例1同樣之方法形成膜衣， 、 ’硎定其水 熬氣透過度。 (實施例15) 在76.23質量份之4·5%ΒΤ溶液中添加】j K47質量份 之PEG (Macrogol 6000;日油公司）並擾掉 ’添加2.1 〇 -21 - 201212953 質里份之Span 20及1 20.2質量份之水，然後用均質機攪 掉’使用如此得到之包衣劑，依照與實施例1同樣之方 法形成膜衣，測定其水蒸氣透過度。 (實施例16) 將1.12質量份之BT、0.47質量份之PEG 60 00、0.16 質量份之Span 20及28.2質量份之水加入高速均質機 (Filmix 40-40 型；Primix 公司）（以下稱為 r Filmix」）中， 進行5分鐘混合授拌，繼而添加2 0 · 〇質量份之水，用搜 掉器擾拌，然後經由濾紙抽吸過濾，使用如此得到之包 衣劑’依照與實施例1同樣之方法形成膜衣，測定其水 蒸氣透過度。 (實施例1 7 ) 將22.4質量份之5.0%BT溶液、0.47質量份之PEG 6000，用Filmix進行5分鐘混合攪拌，添加〇 16質量份 之Span 20，再進行5分鐘混合攪拌，添加26 97質量份 :水’用攪拌器攪拌，然後經濾紙抽吸過濾，使用如此 得到之包衣劑’依照與實施例丨同樣之方法形成膜衣， 測定其水蒸氣透過度。再者，5 · Q % B τ溶液係將！ 2 5、質量 份之BT及23.75質量份之水藉由Fnmix擾掉而得者。 (奥美沙坦醋（〇lmesartan med〇x〇mil)之包衣用核錠 劑之製造） 紅為平形狀之裸錠，由於不適合以膜衣被覆， 因此私碎’再打…旋。將市售之含有奥美沙… =註冊商標）2〇叫；第一三共公司）以乳銘 碎，將仔到之粉碎物藉由旋轉式打錠機再度打成錠劑 ’得到奥美沙坦酯核錢劑（直徑7_，卿）。^ -22- 201212953 (實施例1 8) 將藉由上述製法得到之奥、 盤（DRC-200; P〇wrex公司、、二旦酯核錠劑加入包衣 美沙坦醋核旋劑至膜衣厚度6〇〜施例1包衣劑被覆奥 式付到之破覆奥美沙坦醋核鍵 t (metformin)鹽酸鹽之 。之a有一甲雙胍 、.α 士此— 別（lycoran旋，250mg(註冊芮枵 )，曰本新藥公司)分別 ^ :商‘ 如Λη〇广, 机；瓶，並盍上塑膠篕 ，在40 C ’相對澄度75%之條件 保存中從奥美沙坦酿分解游離之雙二:二 所oe成之二甲雙胍鹽酸鹽錠劑之著色變化。 (比較例1) 使用在323.65質量份之水中添加1 2 25質量份之 PEG(MaCrogol 6000;日油公司）及164」質量份之3 2%bt 溶液並用均質機搜拌所得到之包衣劑，依照與實施例i 同樣之方法形成膜衣，測定其水蒸氣透過度。 (比較例2) 使用在6.05質量份之水中添加175質量份之pEG (Macrogol 6000;日油公司）及492 2質量份之3 2%Βτ溶 液並用均質機攪拌所得到之包衣劑，依照與實施例1同 樣之方法形成膜衣，測定其水蒸氣透過度。 (比較例3) 使用在111.95質量份之水中添加5.25質量份之聚環 氧乙烧（PolyOX 80 ; Dow Corning公司；以下稱為「pE〇 」）及3 82.8質量份之3.2%BT溶液，並用均質機擾掉所 得到之包衣劑’依照與實施例1同樣之方法形成膜衣， 測定其水蒸氣透過度。 -23- 201212953 (比較例4) 調製在專利文獻4之實施例2中所記載之阻氣包衣 劑。在156.38質量份之水中添加4.62質量份之聚乙烯醇 (Gohsenol EG05 ;日本合成化學公司；以下稱為「 」）、336.9質量份之3.2%BT溶液及2丨質量份之Span 2〇( 山梨醇酐單月桂酸酯），然後用均質機攪拌，得到包衣劑 (以下稱為「比較例4包衣劑」）。 將2 5g之丙戊酸鈉錠（Depakene(註冊商標）錠2 ;協和發酵麒麟公司）及225g之安慰劑錠（增量用）加入包 衣盤（DRC-200 ; P〇wrex公司）中，用比較例4包衣劑被 覆丙戊酸鈉劑至膜衣厚度5〇〜6〇μηι為止。將此種方式得 到之被覆丙戊酸鈉錠在40°C，相對溼度75%之條件下保 存12曰，調查保存前後之外觀變化及溶出圖譜。又依 照與實施例1同樣之方法形成膜衣，測定其水蒸氣透過 度。 (比較例5) 將之至魯司4寺納旋⑻啊仏（註冊商標）鍵1〇叫 ;萬有製藥公司）及230g之安慰劑錠（增量用）加入包衣盤 (DRC-200; P〇Wrex公司）中’以比較例4包衣劑被覆孟 魯司特鈉錠至膜衣厚度50〜6〇μπ1為止。將此種方式得到 之被覆孟魯司特鈉鍵在4(rc，相對座度75%之條件下保 存1週’調查保存前後之溶出圖譜。 (比較例6) 使用在33_81質量份之水中添加137質量份之聚乙 二醇400(PEG 400 ;日油公司）及1〇〇·〇質量份之3.2%bt -24- 201212953 溶液並用均質機攪拌所得到之包衣劑，依照與實施例丄 同樣之方法形成膜衣’測定其水蒸氣透過度。 (比較例7) 在65.34質量份之4·5%ΒΤ溶液中添加126質量份 之PEG (Macr〇g〇l 6000 ;日油公司）並攪拌’添加2二 質量份之315心20及130.6質量份之水，然後用均質機攪 拌，使用如此得到之包衣劑，&照與實施例丄同樣之方 法形成膜衣，測定其水蒸氣透過度。 (比較例8) 調製在專利文獻6之實施例2中所記載之阻氣包衣 劑_。將15.0質量份之葡萄糖（日本藥典葡萄糖ng_tda ，一榮糖化公司卜35質量份之叛曱基纖維素鈉（T.P.T-JP 50 ;五德藥品公司）添加於12〇〇質量份之水中，攪拌使 其溶解’得到包衣劑(以下稱為「比較例8包衣劑」）。 將奥美沙坦酯核錠劑（直a 7mm，1〇R)饋入包衣盤 (DRC-200 J Powrex ^ \ ^ + 司）中，用比較例8包衣劑被覆奥 美"_ §a核錠劑至膜衣厚度6〇〜8〇^爪為止。將以此種方 式得到之被覆奥美沙坦酯核錠劑及市售之含有二曱雙胍 (metformin)鹽酸鹽之錠劑((}巾_錠，25〇呵(註冊商找 )’日本新藥公司）分别讲人门 ’、 刀別放入同一玻璃瓶中，並蓋上 蓋’在4 0 °C，相斜疮7 e ^ 于溼度/ 5 /〇之條件下保存丨週，藉由 差計評價保存中％ $ 中攸奥美沙坦酯分解游離之雙乙醯 (diacetyl)所&成之：甲雙胍鹽酸鹽錠劑之著色變化。 (參考例1) 對於市售之丙戊酸鈉錠（DePakene錠（註冊商標） -25- 201212953 2〇〇mg ’協和發酵麒麟公司），除在40°C，相對溼度75% 之條件下位产 " $ # 1 2日後觀察外觀之外，進一步分別確認其 保存刖後之溶出圖譜。 (參考例2) 對於市售之孟魯司特鈉錠（Singulair(註冊商標）錠 10mg ;萬有製藥公司），確認在4〇。〇，相對溼度75%之 條件下保存1週前後之溶出圖譜。 (參考例3) 對於市售之孟魯司特鈉錠（Singulair(註冊商標）錠 1〇mg ;萬有製藥公司），算出在40°C，相對溼度75%之 條件下保存1週前後之吸濕增加量。 (參考例4) 將市售之含有奥美沙坦酯之錠劑（Olmetec錠20mg ，·第一三共公司）及市售之含有二甲雙胍鹽酸鹽之錠劑 (Glycoran錠（註冊商標）250mg ;日本新藥公司）分別放入 同一玻璃瓶，並蓋上塑膠蓋’在40°C ’相對溼度75 %之 條件下保存1週’藉由色差計評價保存中從奥美沙坦酯 解游離之雙乙醯所造成之二甲雙胍鹽酸鹽錠劑之著色變 化。 表1顯示實施例3包衣劑及實施例4包衣劑之霧度 值。 [表1] 霧度值(％) 實施例3 85.44 實施例4 37.68 -26 - 201212953 表2顯示在實施例1及3〜1 2以及比較例1 ~4中所調 製之各包衣劑所含之PEG之質量比、BT之質量比、第3 成分之質量比及調製所用BT溶液之濃度以及在實施例1 及3〜1 2及比較例1〜4中所測定之各膜衣之水蒸氣透過度 [表2] PEG質量比 (平均分子量） BT 質量比 第3成分 質量比 使用之 BT分散溶液 之濃度[%] 水蒸氣透過度 [g * mm/cm2 * 24hr · atm] 實施例1 27.3 (7300-9300) 63.7 9 (Span20) 4.5 1.3χ1〇·5 實施例3 30 (7300-9300) 70 - 3.2 3.8χ1〇·5 實施例4 30 (7300-9300) 70 - 4.5 2.6χ10'5 實施例5 30 (950-1050) 70 - 4.5 9.7χ10'5 實施例6 30 (2600-3800) 70 - 4.5 6.4χ1〇·5 實施例7 30 (20000-25000) 70 - 4.5 6·3χ10-5 實施例8 60 (7300-9300) 40 - 4.5 9.7x10'5 實施例9 20 (7300-9300) 80 - 3.2 9.4χΐσ5 實施例10 26.4 (7300-9300) 61.6 12 (Span80) 3.2 5·2χ10-5 實施例11 26.4 (7300-9300) 61.6 12 (Tween80) 3.2 5.8χ10'5 實施例12 29 (7300-9300) 70 1 (流動石蝶） 3.2 3.8χ10-5 比較例1 70 (7300-9300) 30 - 3.2 1.7χ1〇·4 比較例2 10 (7300-9300) 90 - 3.2 2.8χ10'4 比較例3 - 70 30 (PEO) 3.2 7.5χ10'4 比較例4 - 61.6 26.4 (PVA) 3.2 1.9x10'5 12 (Span20) -27- 201212953 從此等結果，判定pEG與膨潤性黏土之質量比若 2: 8〜6: 4之範圍内，則水蒸氣透過度明顯地小於 .mm/cm2 · 24hr . atm，使用各實施例之包衣劑所形成之g 膜衣，具有與PTP片材同等優良之阻氣性。此意指若 用本發明之醫藥固形製劑用包衣劑，在醫藥固形製劑之 表面形成薄膜衣層而將醫藥固形製劑被覆，則可對醫广 固形製劑賦予與PTP片材同等優良之阻氣性。 樂 在$實施例4中所形成之膜衣之氧透過係數為 1 ·4 X10 cm . mm/cm2 . 24hr . atm，小於 1 〇xi〇-4 ' 3 .mm/cm2 · 24hr · atm。從此結果顯然可知由本發明之 藥固形製劑用包衣劑所形成之膜衣不僅對水蒸氣，對 亦具有與PTP片材同等優良之阻氣性。 ' 表3顯示實施例1之錠劑、比較例*之錠劑及市隹 之丙戊酸鈉敍:之外觀觀察結果。 ° [表 3J_ -—. 外觀觀磽 '~~~-— 1曰後 12日徭 實施例1之錠劑 與保存4相較無變化 與保存可相齡As·鱗作 比較例4之錠劑 與保存前相較無轡化 與保存前相較样戀彳— 市售錠 與保孖前相較有轡化 -一丨丨 4 —J…卞入賞ΊΠ 從此結果可知’就市售之丙戊酸鈉錠而言，在保存 期間經過1曰之時點可觀察到外觀之變化（潮解）；與此 相對地’就被覆有本發明之醫藥固形製劑用包衣劑而在 醫藥固形製劑之表面形成薄膜衣層之丙戊酸鈉錠（實施 例1之錠劑）及比較例4之錠劑而言，即使保存12曰後 亦未觀察到變化。由此可判定若使用本發明之醫藥固形 製劑用包衣劑在醫藥固形製劑之表面形成薄膜衣層而將 醫藥固形製劑被覆，則具有與在專利文獻4中所記載之 被覆有阻氣包衣劑之固形製劑同等之阻氣性。 -28- 201212953 繼而，調查阻氣性包衣劑被覆對溶出圖譜之影響。 將實施例1之錠劑、比較例4之錠劑及市售之丙戊酸鈉 鍵之溶出圖譜示於第1圖中。 第1圖之結果顯示比較例4之錠劑即使經過45分鐘 後，藥物幾乎仍未溶出，然而實施例丨之錠劑及市隹之 丙戊酸鈉錠則顯示大約100%之溶出。從此等結果可知即 使使用本發明之醫藥固形製劑用包衣劑在醫藥固形製劑 表面开/成薄膜衣層而將醫藥固形製劑被覆，對醫藥固 形衣d本身之崩散性並不會造成任何不良影響。再者， 關於保存後之市售丙纽鈉⑫，由於丙戊酸納錠於保存 中已潮解，無法實施其之溶出試驗。 “以上之結果可知，由於比較例4所代表之專利文獻 ^記載之錠劑，與具有阻氣性之實施例丨所示之本發明 錠劑相較可見到顯著的溶出遲延，戶斤以本發明之錠劑在 做為邊藥上比專利文獻4記載之錠劑更為優良。。 將實施例2之錠劑及比較例5之錠劑以及市售之孟 魯司特鈉錠之溶出圖譜示於第2圖（第2-1圖、第2-2圖 、第2-3圖及第2_4圖）中。 從第2圖之結果可確認市售之孟魯司特鈉錠由於保 子時吸屬/合出圖譜有顯著遲延的現象（第2 - 4圖）。另一 方面’實施例2之錠劑及比較例5之錠劑，無法確認有 保存所=成之溶出遲延（第2-2圖及第2_3圖又，實施 例2之錠劑，於試驗開始約1 5分鐘後藥物開始溶出，與 在=對地，比較例5之錠劑於試驗開始約30分鐘後才開 。’令出（第2-2圖及第2_3圖”此等意指使用本發明之醫 -29- 201212953 藥固形製：用包衣劑在醫藥固形製劑之表面形成膜衣層 ，而將醫藥固形製劑被覆所得到之醫藥固形製劑，由二 膜衣本身具有崩散性，藥物可保持迅速溶出之性質。、 從以上之結果可知，由於比較例5所代表之專利文獻 4記載之錠劑，與具有阻氣性之實施例2所示之本發明之 錠齊_，可見到顯著的溶出遲延，所以本發明之錠劑在 做為醫藥品上比專利文獻4記載之錠劑更為優良。 (膜衣之TEM測定） 使用集束離子束（i〇n beam)法’以TEM觀察在實施 例3及實施例4中分別所形成之膜衣之厚度方向剖面。 有關在實施例3中所形成之膜衣之顯微鏡像示於第3圖 中’有關在實施例4中所形成之膜衣之顯微鏡像式於第 4圖中。 彳文苐3圖及苐4圖之結果可以明白在由本發明之醫 藥固形製劑用包衣劑所形成之膜衣中，膨潤性黏土以帶 狀積層構造體之形式均勻地分散。 表4顯示實施例1 3及實施例1 4(使用乙醇做為包衣 月1之/谷解 >谷劑）之膜衣之水洛氣透過度，表5顯示實施例 2及實施例1 3之被覆孟魯司特鈉錠劑在40°C，75%RH 之條件下保存後之吸濕增加量。 [表4] PEG質量比 (平均分子量） BT 質量比 第3成分 質量比 固形份 [%] 溶解 溶劑 水蒸氣透過度 [g · mm/ cm2 • 24hr · atml 實施例1 27.3 (7300-9300) 63.7 9 (Span20) 3.5 水 1.3xl0'5 實施例13 27.3 (7300-9300) 63.7 9 1 (Span20) 2.5 30% 乙醇 8.6X106 實施例14 27.3 (7300-9300) 63.7 9 (Span20) 2.0 50% 乙醇 2.7x10·5 -30- 201212953 [表5] 吸濕增加量(質量 參考例3(市售鍵 3.9 實施例2 2.5 ~~~~~ 實施例13 T6 ~~ —----------- 從表4之結果可知實施例1 3及實施例1 4(使用乙醇 做為溶解溶劑）之膜衣之水蒸氣透過度小於1.0 X 1 0_4g . mm/ cm2 . 24hr . atm，與實施例1(溶解溶劑為水）同樣地 對醫藥固形製劑賦予與ptp片材同等優良之阻氣性。尤 其是實施例1 3 (使用3 0 %乙醇做為溶解溶劑）之膜衣，水 蒸氣透過度為8.6x10·6，呈現非常高之阻氣性。又，表5 之結果顯示：為參考例之市售錠，吸濕增加量為3.9 〇/〇 ; 與此相對地，實施例2 (使用水做為包衣溶劑）之被覆孟魯 司特鈉錠劑，吸濕增加量為2.5 % ;實施例1 3之被覆孟 魯司特鈉錠劑，吸濕增加量為1.6 %，由此可知本發明之 包衣劑對醫藥固形製劑賦予高阻氣性能。 表6顯示用PEG 1000所調製之膜衣（實施例5)及用 PEG400所調製之膜衣（比較例6)之水蒸氣透過度。 [表6] PEG質量比 (平均分子量） BT 質量比 第3成分 質量比 使用之 BT分散溶液 濃度[%] 水蒸氣透過度 [g · mm/cm2 • 24hr · atm] 實施例5 30 (950-1050) 70 - 4.5 9.7χ10'5 比較例6 30 (380-420) 70 - 3.2 1.5X10-4 使用分子量分布為380〜420之PEG的比較例6之膜 衣之水蒸氣透過度為l.〇xl〇_4cm3. mm/cm2. 24hr. atm 以上’而使用分子量分布為95〇〜1〇5〇之PEG的實施例5 之膜衣之水洛氣透過度小於l.〇xl〇-4cm3. mm/cm2. 24hr -31- 201212953 表7顯示包衣劑中第3成分 水蒸氣透過度。 .atm，此暗示要對醫藥固形 等之阻氣性能，PEG之分子 製劑保持與PTP包裝片材同 量分布必須為9 5 0以上。 之質量比不同之膜衣之 [表7] PEG質量比 (平均分子量） BT 質量比 第3成分 質量比 使用之 BT分散溶液 濃度[%1 水蒸氣透過度 [g * mm/cm2 實施例15 21 (7300-9300) 49 30 (Span20、 4.5 6.9xl〇·5 比較例7 18 (7300-9300) 42 40 (Span20) 4.5 5.1x1ο·4 由於第3成分之質量比為3〇%之實施例丨5之膜衣之 水蒸氣透過度小於 l.〇Xl〇-4Cm3 . mm/em2 . 24hi> . _， 而第3成分之質量比為40%之比較例7之膜衣之水蒸氣 透過度為 l.〇xl(T4cm3. mm/cm2 . 24hr . atm 以上，所以 暗示若要醫藥固形製劑保持與PTP包裝片材同等之阻氣 性能，在包衣劑中所添加之第3成分之質量比必須為3 〇0/〇 以下。 表8顯示使用以Filmix調製之包衣劑所形成之膜衣 之水蒸氣透過度。 [表8] PEG質量比 (平均分子量） BT 質量比 第3成分 質量比 調製所用 之機器 水蒸氣透過度 [g · mm/cm2 24hr · atm] 實施例1 27.3 (7300-9300) 63.7 9 (Span20) Polytron 1.3xlO'5 實施例16 26.3 (7300-9300) 64.0 9.1 (Span20) Filmix 2.7X10-5 實施例17 27.3 (7300-9300) 64.0 9.1 (Span20) Filmix 2.5xl0.5 -32- 201212953 由於以Filmix所調製之實施例1 6及實施例1 7之膜 衣之水蒸氣透過度小於l.〇xl0.4cm3· mm/cm2· 24hr. atm ，所以可知調製包衣劑所用之攪拌分散裝置不限於均質 機（Polytron ; Kinematica公司），只要為可將包衣劑分散 至可經由濾紙柚吸過濾之程度之裝置，即使組成分之添 加形態為液體狀態或如粉末之固體狀態，亦可調製在醫 藥固形製劑上能保持與PTP包裝片材同等之阻氣性能之 包衣劑。 之被覆 、比較 套組、 鹽酸鹽 件下保 酸鹽錠 在同一 8之與 劑相較 用之包 美沙坦 鹽酸鹽 表9顯示ΔΕ，該ΔΕ係藉由分別將實施例18 奥美4坦醋血市隹-田雒ms β* /、帀售一 f又胍鹽酸鹽錠劑之套組 例8之阻氣包衣劑與市售二甲雙胍鹽酸鹽錠劑之 或參考例4之市售奥美沙坦酯錠與市售二曱雙胍 錠劑之套組放入同—細内 .又胍 存】週㈣ 〇C，75%RH之條 …、'後用色差計評價保存前 劑之著色變化而求出。 &甲又胍鹽 [表9]

'°果貫施例1 8之與被覆奥美 瓶内之二甲雙胍鹽酸鹽鍵劑之δε、:旦酿錢保存 阻氣包衣劑保存在同一瓶内之二直，和比較例 ’顯然較小。“可知經本發：甲雙胍鹽酸鹽錠 衣劑被覆之奥美沙坦酯錠劑之醫藥固形製劑 S旨分解游離之雙乙 & 抑希“呆存中從奥 )所造成之二甲雙胍 -33- 201212953 錠劑之著色變化。又，此暗示本發明之醫藥 之包衣劑所產生之阻氣效果比專利文獻6所 技術更為優良。 [產業上之可利用性] 本發明之醫藥固形製劑用之包衣劑，於 中’適合用於形成被覆醫藥固形製劑之膜衣 【圖式簡單說明】 第1圖為實施例1之錠劑及比較例4之 錠之溶出圖譜。 第2 -1圖為實施例2之鍵劑及比較例$ 售錠之溶出圖譜。 第2-2圖為實施例2之錠劑於保存前後 〇 第2-3圖為比較例5之錠劑於保存前後 〇 第2-4圖為市售錠於保存前後之溶出圖 第3圖為實施例3之膜衣之集束離子束 顯微鏡像。 第4圖為實施例4之膜衣之集束離子束 顯微鏡像。 【主要元件符號說明】 無0 固形製劑用 揭示之阻氣 醫藥品領域 層。 錠劑、市售 之錠劑、市 之溶出圖譜 之溶出圖譜 普。 透過型電子 透過型電子 -34-

Claims (1)

1. 950 950 衣劑，其含有0.5 cm 其係以如申請專利範圍 被覆’其於室溫40°C、 氣遷過度係小於1 ·〇χ 10 201212953 七、申請專利範圍： 1. 一種醫藥固形製劑用包衣劑， 〜包含平均分子量為 〜25 0 00之聚乙二醇及膨潤性 令占土，該聚乙二醇與 潤性黏土之質量比為2 : 8〜6 . υ , 4 ° 2. 如申請專利範圍第1項之包 又^ ’其中該膨潤性 為皂土或石夕酸錢銘。 3 ·如申請專利範圍第1或2項之包 之糖醇衍生物型界面活性劑。 4_如申請專利範圍第3項之包> + 匕衣劑，其中該糖醇衍 型界面活性劑為山梨醇酐脂肋 々®变6旨。 5. —種醫藥用膜衣製劑，其係由 如申請專利範圍第1 項中任一項之包衣劑形成，复 务於室溫40。(：、相對 75%之條件下之水蒸氣透過 ， 没係小於l.〇xl〇-4g . 24hr . atm。 6.—種被覆醫藥固形製劑， 至4項中任一項之包衣劑 濕度7 5 %之條件下之水蒸 mm/cm2 . 24hr . atm。 7.—種醫藥用膜衣製劑，其幻 '包含平均分子量為 25000之聚乙二醇及膨潤性還 猫土’該聚乙二醇與該 性黏土之質量比為2 : 8〜6 : 4 Α 該醫藥用膜衣製劑 溫4(TC '相對濕度75%之條件下之水蒸氣透過度 於 1.0 X 1 0 ·4 g . m m / c m2 . 2 4 h r . a t m。 該膨 黏土 30% 生物 至4 濕度 mm/ 第1 相對 -4 Λ g * 950〜 膨潤 於室 係小 -35- 201212953 8. —種被覆醫藥固形製劑，其包含平均分子量為950〜 25 000之聚乙二醇及膨潤性黏土，該聚乙二醇與該膨潤 性黏土之質量比為2 : 8〜6 : 4，該被覆醫藥固形製劑於 室溫40°C、相對濕度75%之條件下之水蒸氣透過度係 小於 1.0 X 1 0'4g · mm/cm2. 24hr · atm°