TW201206879A - Process for the preparation of enolate salts of 4-fluoro-2-hydroxymethylene-3-oxobutyrates - Google Patents

Description

201206879 六、發明說明： un 丁酸 S旨的 本發 本發明係關於製備4_氣基_2_㈣ 酯之烯醇鹽的方法及自該等烯醇鹽’氣j 方法’且關於呈固體形式之該等烯醇鹽。特 明係關於製備下式之鹼金屬或鹼土金屬烯醇鹽的方。法

其中R為烷基 驗金屬或驗土金屬，且《為1或2， 製備下式之烯醇醚及烯醇酯的方法··

c 1-6烧基、芳 其中R、R2及R3如上文所定義且R4為 基-Cm烷基、C：2·6燒醯基或芳醯基， 以及呈固體形式之式I之烯醇鹽。 【先前技術】 201206879 4-氟基-2-羥基亞F基-3-側氧基丁酸酯之衍生物，特定 而s R為低奴貌基的上述式II；[之稀醇鱗，為合成諸女 唑之雜環化合物的重要中間物（參見例如jp〇1U337l A比 US 5 093 347、W0 2005/12369〇 A1)。該等烯醇鍵之已知 合成法（參看WO 2005Π23690 A1)基於相應3_側氧基丁 酸醋與相對昂貴之原甲酸三烧s| ( HC(〇R)3 )在乙酸料在 下之反應。原甲酸g旨與乙酸野均過量使用。此外，因為原 甲酸三院醋之三個烧氧基中僅有一個保留於產物中而其他 兩個與乙酸針組合而產生乙酸及相應乙酸烧醋副產物，所 以該方法的原子經濟性較差。 祕α因此1，本發明之一目標為提供製備上述式I及式III之 ，鹽及/或烯醇醚或烯醇酯的替代方法，其具有改良之原 子經濟性且不需要昂貴試劑。 發明内容 本發明之潛在問題已利用—種方 側氧基丁酸酯之稀醇鹽 之4-氟基 法解決，其中使下式

Vn 〇-

(II) 队人:中R為Cl-10烷基，…及R3獨立地為氫或氟，“為 &或驗土金屬，且《為1或2’與—氧化破反應而獲得 201206879 下式之4-氟基-2-羥基亞曱基-3-側氧基丁酸酯之烯醇鹽 ο 〇

其中R1、R2、R3、Μ及”如上文所定義。 由於一氧化碳在反應條件下為氣體，因此在反應完成 後容易回收未反應的一氧化碳。本發明方法之另一優點為 不需要催化劑且不形成副產物。 在另一具體實例中，使已如上所述獲得的式I之烯醇鹽 進一步與下式之烷化或醯化試劑反應

X-R (IV) 其中R選自由Cu烷基'芳基-cU4烷基、c2-6烷醯基 及芳醯基組成之群，且χ為離去基，以得到下式之4•氟基 2羥基亞甲基側氧基丁酸酯之烯醇醚或烯醇酯 0 〇

OR4 (III) 其中、R2 ' r3及R4如上文所定義。 根據本如明，式π之烯醇鹽起始物質宜自下式之相應 (VI) 201206879 1,1-二氟乙基曱基醚製備

其中R2及R3如上文所定義，此製備遵循以下步驟 (i )在五氟化銻存在下消去氟甲烷，獲得下式之乙醯 氟 〇

(VII) 其中R2及R3如上文所定義， (ii )使該乙醯氟（VII )與鹼金屬或鹼土金屬氣化物 反應獲得下式之相應乙醯氣

其中R2及R3如上文所定義， (iii )使該乙醯氯（VIII )與乙烯酮（CH2 = C = 0 )反應 獲得下式之相應乙醯乙醯氯 7 201206879

其中R2及R3 (1V )使該乙 如上文所定義，及 醯乙醯氣ΠΧ)與下式之醇反應

W-OH (X)， 如上文所定義，獲得下式 酸醋’或其互變異構㉟ '之4-氟基-3’氧基丁

OR1 R3 (XI) 用 酯 、R及R3如上文所定義，

下式之驗處理式Y 之邊4-氟基-3 -側氧基 (XII) 'n Un+ A- 其中“及„如上文 肌、11·0·、》·及義且A•為陰離子，較佳選自 式π之歸醇鹽。 其為Cu烧基，以擔 上述自式VI t㈣u 醇鹽的方法亦為本發明〜氟乙基甲基醚製備式II之 〜目標。 201206879 呈固體形式之式i之烯醇鹽同樣為本發明之一目標 【實施方式】 在此處及下文中，表述「Ci_rt烷基（Chalkyi)」包含 具有1至η個碳原子的任何直鏈或分支鏈烧基1例而言， 「C^o烷基」包含以下基團：諸如曱基、乙基、丨丙基、 1- 甲基乙基（異丙基）、1· 丁基、i•甲基丙基（第二丁基）、 2- 甲基丙基（異丁基）、u_二甲基乙基（第三丁基）、戊 基、3-甲基丁 異戊基）、u_二甲基丙基（第三戍基）、 2,2-二甲基丙基（新戊基）、己基、庚基、辛基、壬基及癸 基。因此，「C丨-6烷基」包含以下基團：諸如曱基、乙基、 1-丙基、1-曱基乙基、丁基、卜曱基丙基、2甲基丙基、 ι，ΐ-二曱基乙基、戊基、3-曱基丁基、u_二曱基丙基、2,2_ 二曱基丙基及己基，而「Cl·4烷基」包含曱基、乙基、卜 丙基、1-曱基乙基、1-丁基、甲基丙基、2_甲基丙基及α 一曱基乙基。 在此處及下文中，表述「芳基_Ci4烷基（aryi CW alkyl)」包含經一或多個芳基取代的Ci_4烷基而表述「芳 基」包含含有至少一個芳族環的烴基，諸如苯基或萘基。 芳基-C1 .4烧基之非限制性實例為苯基甲基（苯曱基）、二 笨基曱基（二苯曱基）、二苯基曱基（三苯曱基）、2_苯基 乙基（苯乙基）、3-苯基丙基（氫桂皮基）、4_苯基丁基及 萘基甲基。 表述「c2.6烷醯基（C2.6 alkan〇yl)」包含衍生自具有 201206879 2至6個碳原子之烷酸的醯基。c2 6烷醯基之實例為乙醯 基、丙醯基（pr〇pan〇yl/propi〇nyi )、丁醯基（butanoyl/butyryl )、 2-甲基丙酿基（異丁醯基）、戊醯基（pentan〇yl/valeryl )、 2,2-二曱基丙醯基（特戊醯基）及己醯基。 表述「芳醯基（aroyl)」包含衍生自芳烴羧酸的醯基， 其可為單環或雙環或多環且可具有取代基，諸如Ci 4烧基 或鹵素。芳酿基之實例為苯甲醯基、4-曱基苯曱醯基（對曱 苯甲醯基）、1-萘甲醯基及2 -萘甲醯基。 離去基為在親核取代反應中容易裂解的基團，適合離 去基之實例為烷基齒化物、芳基烷基!|化物或醯基函化物 中的鹵化物（halogenide )，特定而言為氣化物、溴化物或 磁化物；或烷酸酐（諸如乙酸酐）中之烷酸酯基；或硫酸 醋基’諸如硫酸二曱酯或硫酸二乙酯中之硫酸曱酯或疏酸 乙酿陰離子；或項酸醋，諸如對曱苯石黃酸院g旨中之對甲苯 績酸酯（tosylate)陰離子。 驗金屬為化學元素週期表之第一族中的元素，特定而 言為鋰、鈉、鉀、铷及鉋。鹼土元素為週期表之第二族中 的元素，特定而言為鎮、4弓、錄及頷。在式I及η中，當 Μ為鹼金屬時為1，且當μ為鹼土金屬時，„為2。 4-氟基-3-側氧基丁酸酯烯醇鹽（Π )與一氧化碳之反應 宜在20至8(TC範圍内的溫度下進行。 一氧化碳壓力宜在1至100巴（bar) (1〇5至1〇7 pa) 範圍内’較佳在2至50巴（2x1 〇5至5x106 Pa)範圍内，且 更佳在5至20巴（5xl〇5至2xl〇6 Pa)範圍内。 201206879 與一氧化碳反應可不使用溶劑或在適合溶劑尹進行。 適合溶劑為例如極性溶劑，諸如醇，特定而言為低級醇; 或酯。較佳醇為具有式rloh之醇，其t Rl具有與式工及 II中相同的含義，而較佳醋為衍生自該等醇的酯。 在一較佳具體實例中，4_氟基_3_側氧基丁酸醋之稀醇 鹽（H)由相應4-氟基-3-側氧基丁酸酯及相應金屬M之強 驗於原位製備。驗可以化學計算量㈣，*必使用過量 鹼。強驗可為能夠使4_銳基_3_側氧基丁酸醋（其心亞^基 呈相對酸性）錢質子的任何強驗。適合強驗為例如驗： 屬及鹼土金屬之氫氧化物、氫化物或烷氧化物，或烷基鹼 金屬’諸如甲基鋰或丁基鋰。 在更佳具體貫例中，強驗為下式之烧氧化物 (V) 其中R、Μ及《如上文所定義。 .最佳地，金屬Μ為鈉且因此„為1。 】在另—較佳具體實例中，式卜π、nuv中之取代基 R1為G，4烷基，最佳為甲基或乙基。 在另-較佳具體實例中…、^及⑴中之取代基r2 及R分別為敦及氫。 在最佳具體實例中，M為納-為卜Ri為甲基或乙基， R為氟j，且R3為氫。 4-氟基-2-羥基亞甲基·3_側氧基丁酸酯之烯醇鹽⑴亦 可以其他互變異構體开彡六+ 苒體形式存在，啫如下文描繪的甲醯基形 201206879 式

或者，若R3為氮 則為下文描繪之

烯醇形式 之

4_亂基-2-經基 杜站丄 日〈締醇鹽（I )較 佳藉由不使用溶劑執行與—氧化碳的反應， 士 4 4错由以習知 方式將烯醇鹽（1)自其溶液中分離 Μ Α Λ 1 Μ错由4發溶劑或 糟由添加產物溶解不良之另一溶劑使 式獲得。 劑使產物此澱，以固體形 此《為1。 C 1 -4烧基，更 在式I之固體烯醇鹽中，Μ較佳為鈉且因 此外，式I之固體烯醇鹽中的Ri較佳為 佳為曱基或乙基。 之固體稀醇鹽中的取代基 為卜R1為曱基或乙基， 在另一較佳具體實例中，式 R2及R3分別為氟及氫。 在最佳具體實例中，Μ為鈉， R2為氟’且R3為氮。 12 201206879 式ΠΙ之烯醇喊 或 者，若R3為氣：稀醇S|可以所描繪的_形式存在 以下式之互變異構烯醇形式存在

(Mia) R4如上文所定義 其中R1、R2及 物存在。 或以兩種形式之混合 特別較佳的烯醇 而()為其中R為Cl-4烷基、特定 :二基的稀醇峻。其可藉由使稀醇鹽！與適合烧化劑 、、鼻化物·/ 4坑基齒化物或甲苯續酸醋’特定而言Cl·4烧基 物或埃化物，諸如甲基硤）反應而製備。 —=別較佳的烯醇酿㈤）為其中尺4為c24烷醯基、特 定而言乙醯基之烯醇酯。 當式II之烯醇鹽起始物質由式VI2 M_二氟乙基甲基 起製備時’以1 ’1 ·二氟乙基曱基醚（VI )之量計，步驟（i〕 中之五氟化銻宜以催化量使用，較佳以i至5 mol%之量使 用。步驟（i)之反應可不使用溶劑（純形式）進行或在諸 如鹵烷之惰性溶劑中進行。後續步驟中亦可使用相同溶 劑。適合函烷為氟烷或氣烷，例如二氣曱烷或i，2_二氣乙 烧°步驟（i)之反應溫度宜在約ot：至約50°C範圍内，較 佳為室溫（約20°C至約30t )。由於步驟（〇之產物（特 定而言作為副產物形成的氟甲烷）為低沸點化合物（CH3F : 13 201206879 bp 78 C ) ’所以步驟（丨）宜在高壓釜尹進行。 式Π之稀醇鹽之合成申的鹵素交換步驟（步驟（ii)) 可藉由簡單地將固體鹼金屬或鹼土金屬氣化物、較佳氣化 鋰添加至式VII之乙醯氟或較佳添加至步驟（丨）中所獲得 之反應混口物令來進行。步驟（“）中之反應溫度宜與步驟 (1)處於相同範圍内，較佳為室溫（約2(rc至約3〇。匸）。 鹼金屬或鹼土金屬氣化物之量以每莫彳i小二氟乙基甲基 越（VI)计宜為！ 〇至1 2莫耳當量。 已發現，反應速率可藉由使用相轉移催化劑而獲得實 質性提高’從而降低所需反應時間，例如對於氣化鐘而言 自不使用催化劑時之約24小時縮短至使用催化劑時之約10 j夺或短於1 〇小時。適合相轉移催化劑為此項技術中所已 知的彼等相轉移催化劑’例如四烧基館鹽，諸如氣化四丁 敍。使用相轉移催化劑的有利之處在於，亦可在合理時段 内利用較低活性氣化物（諸如氣㈣）實現i素交換。 函素交換步驟（ii)中所形成的金屬氟化物宜在分離式 VIII之乙醢氣之前或較佳在使步驟（ii)中所獲得之反應混 合物與乙烯酮反應（亦即步驟（iii))之前濾出。乙烯酮宜 以氣態形式使用，諸如藉由乙酸熱解所獲得的粗（約70% WW)乙稀酮氣體。與乙稀酮之反應可在路易斯酸（Lewis -id)(諸如三氧化硼）存在下進行，但亦可在不添加路易 斯酸催化劑下進行該反冑。步驟（出）中之反應溫度宜在_50 它至0°c$|圍内且較佳在_30〇Ci_1(rc範圍内。 使步驟（iii)中所獲得之乙醯乙酿氣（IX)，或較佳 201206879 步驟（111 )中所獲彳于之反應混合物與式χ之醇反應（淬滅）， 獲得式XI之4H3-側氧基丁酸醋，其亦可以下文描緣的 互變異構烯醇形式存在

醇宜以適度過量使用，例如每莫耳U-二氣乙基甲基驗 (V!)起始物質使用約2莫耳，以便確保完全反應。與醇 之反應宜在至-HTC之溫度下進行，例如在約_饥下 進行。 在一較佳具體實例中，步驟（丨）至（iv)在不分離任 何式VII、VIII及IX之中間物下進行。 式XI之4-說基-3-側氧基丁酸輯可根據此項技術中已 知之方法分離及純化，例如藉由蒸發步驟（w)中所獲得之 反應混合物中的低沸點組分，隨後蒸餾由此獲得之粗產物。 式Π之烯醇鹽以習知方式藉由式幻之4-氟基-3_側氧 基丁酸醋與相應金屬Μ之強鹼反應而獲得，該鹼具有下式 l/n Un+ A' ( ΧΠ) » 其中Μ及《如上文所定義且Α·為陰離子，較佳選自由 肌^^❹成之群’其中^^^基^合驗 之實例為驗金屬或驗土金屬Μ之氫氧化物、c】_6烧氧化物、 氫化物或Cl.6炫化物，佳燒氧化物為衍生自上述步驟 15 201206879 中所用之醇W-OH纟。適合烧基金屬為習用於有機合成中 的烷基金屬，諸如曱基鋰或丁基鋰。 以下實施例（然而不欲限制本發明之範疇）將更詳细 地說明所選具體實例及實施本發明之較佳方式。 實施例1 4,4-二氟基-2-經基亞甲基-3-側氧基丁酸乙酯鈉鹽（无 R丨=Et，R2 = F，R3=H，M=Na，《=1 ) 將4,4-二氟基-3-側氧基丁酸乙酯（234 2 g，i.41如〇1) 溶於高壓釜中之乙酸乙酯（ 260 g)中。在2〇〇c下添加乙醇 納（96.0 g，1.41 mol)且反應混合物加熱至601。在彼溫 度下，用一氧化碳（10巴）對高壓釜加壓。5小時後，一 氧化碳吸收停止且釋放壓力。在真空中蒸發溶劑，獲得呈 微黃色固體狀之所要產物。 產量：256 g(1.18 mol，84% )。 產物經由1Η、l3C及l9F NMR光譜學特性化。 'H NMR (DMSO-^6, 500 MHz): δ 8.14 (s, 1H), 5.68 (t, VH.F = 58 Hz, 1H), 3.92 (q, VH-h = 7 Hz, 2H), 1.13 (t, VH-h = 7 Hz, 3H)。 ,3C {'H} NMR (DMSO-^6, 125 MHz): δ 175.1 (t, VC-f =20 Hz), 169.9 (s), 161.8 (s), 113.1 (t, '7α.Ρ = 314 Hz), 78.5 (t，VC.F = 2.8 Hz)，59.8 (s)，H.O (s)。 ,9F NMR (DMSO-i/6, 470 MHz): δ -124.3 (d, VF-h = 58 Hz)。 16 201206879 實施例2 3-乙酿氧農1 -U，2-二氟乙醯基）_丙烯酸乙酯（hi; “，㈣’心’〜醯基） (酮形式與烯醇形式之混合物） 將4，心二敦基_3-側氧基丁酸乙酯（110.7 g，0.67 m〇i) 办於问壓爸中之乙酸乙雖（ιι5㈡巾。在^下添加乙醇 納（45.3 g ’ 〇.67 m〇1)且反應混合物加熱至6〇〇c。接著用 氧化奴（1 〇巴）對高壓釜加壓維持5小時。隨後，一氧 化碳吸收彳τ止且釋放壓力。使反應混合物冷卻至〇。〇且歷經 1 :i、時添加乙醯氣（57.5 g，〇.73 m0l)。反應混合物再在 3〇 C下攪拌1小時，接著過濾以移除NaC1。在真空中蒸發 濾液，獲得呈無色液體狀之所要產物。根據,H NMR資料， 產物為約85%烯醇形式（3-乙醯氧基-2-(1-羥基-2,2-二氟乙 稀基）-丙烯酸乙酯）與約丨5%酮形式之混合物。 產量：125 g ( 0.53 mol，79%)。 產物經由19F、4及13C NMR光譜學特性化。 hNMRCCDCUOOMHz): 5 11.71(s，〇.85H，烯醇） 6.55 (t，Vhj = 54 Hz，0.15H，_)，5.41 (s，1H)，4.21-4 14 (m 2H)，2.42 (s，3 H)，1.26-1.20 (m，3H)。 13C {'H} NMR (CDC13, 125 MHz): δ 192.1 (t Vc -27 Hz，酮），171.7 (s)，170.8 (s)，165.5 (s)，164 7 (t f = 25 Hz，烯醇），109.4(1^(^ = 242 Hz，酮或烯醇）1〇93(t '^c-f = 314 Hz,酮或烯醇），91.4 (t，3Jc-f = 6.0 jjz) 6i 丄（s) 21.〇(2s，酮及烯醇），14.0(2 s，酮及烯醇）。 17 201206879 6 '!28.〇 (d, VF.H = 54 歸醇）,-126.5 (d，VF.F = F NMR (CDC丨3，376 MHz):

Hz，酮），-l27.9(d，Vp F = 53 4 Hz， 53.4 Hz,烯醇）。 實施例3 2-(二氣乙醯基)_3_甲氧基丙歸酸乙醋⑽㈣卜 R =F > R =H > R4 = 〇Me) (酮形式與烯醇形式之混合物） 溶於南壓爸中之乙酸乙醋（16〇 g)中且以與實施例丄及2 中所述相同的方式用乙軸及—氧化碳處理。C◦吸收停止 後’釋放壓力域反應混合物冷卻至代，隨後緩慢添加甲 基埃（128.2 g’ 〇.90 m〇1)。在5〇t下攪拌3小時後過 濾反應混合物且蒸餾濾液以移除乙酸乙酯。獲得呈無色液 體狀之產物（14 1 g，7 5 % )。 產物經由19F、4及l3c NMR光譜學特性化。由於快 速質子交換，因此無法在iH NMR光譜中觀測到酮_烯醇互 變異構。根據19F NMR資料，產物為約76%烯醇形式與約 24%酮形式之互變異構體混合物。 'H NMR (DMSO-i/6, 500 MHz): <5 6.40 (t 2r v 5 ^h-f = 53

Hz，1H)，4.61 (s, 1H)，3.97 (q, 3«/H_H = 7.1 Hz, 2H)，3 9〇 (s 3H)，1.10 (t，VH.H = 7.1 Hz，3H)。 13C {!H} NMR (DMSO-^6, 125 MHz): δ 195.9 2 , =24 Hz), 175.2 (t, VC-f = 21 Hz), 170.6 (s), 168.3 (s), lu 〇 (t，Vc.f = 248 Hz), 109.8 (t，VC_F = 247 Hz)，92.0 (s)，58 2 201206879 (s)，56.6 (s)，1 5.6 (s)。 19F NMR (DMSO-^6, 376 MHz): δ -131.4 (d, 2JF F = 5 2.8 Hz，0.38F)，-13 1.0 (d，2JF.F = 5 2.8 Hz，0.38F)，-12 5.0 (d 2«/f-h = 53 Hz，0.24F)。 實施例4 4,4-二氟基-3-側氧基丁 酸乙酯（χΙ; Ri=Et，R2=F，R3=h：) 向配備有攪拌器、液體計量泵系統及固體添加裝置的 高壓爸中裝入1,2-二氯乙烷（187 g)及五氟化銻（2 5 g， 11.4 mmol，3 mol0/〇 )且密封。高壓釜中之溫度調節至25 0且。十里曱基ΐ，ι，2,2 -四氟乙基鍵（5〇g，379 mmol)裝入 封閉之高壓爸中。反應混合物在25〇c下攪拌3小時後，添 加固體氣化鋰（17.7 g，416 mmol) 反應混合物再攪拌24 小時接著冷卻至0。〇 ^開啟高壓釜且在氮氣壓力下過濾反 應混合物。濾液轉移至配備有氣體入口管的燒瓶中，冷卻 至-15°C 且添加 bf3 醚合物（i 61 g，u 4 mrn〇1，3 m〇1%)。 在1小時内經由入口管向反應混合物中添加藉由乙酸熱解 獲得的氣態乙烯酮（29.6g，7〇%w/w, 493 mm〇1)，隨後 反應2合物在-15°C下用乙醇（34.9 g，757 mm〇1)淬滅。 在真空中移除溶劑且蒸餾粗產物，獲得無色液體。

產量：44.0 g ( 70%) bp=162〇C 產物經由NMR及GC特性化。根據lH NMR資料，產 ，、勺60〇/〇_$式與約4〇%烯醇形式之互變異構體混合物 4’4_—氟基-3-羥基丁 _2_烯酸乙酯）。 19 201206879 *H NMR (CDC13, 400 MHz): δ u·76 (s，0·4Η，歸醇） 6·04 (t，Vh-f = 54 Hz，0.6H，酮），5.89 ft 2Γ

H = 54 HZ，〇.4H 烯醇），5_48 (s，0.4H，烯醇），4.28-4.20 0tT、 ’ 酮），1.33-1.26 (m, 3H) 2H), 2.28 (s, i.2H} -P NMR (CDCI3, 376 MHz): , -l27.6 (d, 2j,h

Hz,酮），-129_0 (d, % 實施例5 54 Hz，烯醇） 54 4,4-二氟基-3-側氧基丁酸甲酯（. 、Μ，R1=Me，R2=F , R3=H) 使用甲醇替代乙醇重複實施例4之程序。蒸顧後，與 付呈無色液體狀之曱_。根據士職資料，產物為約啊 酮形式與約40%烯醇形式之互變異構體混合物（4 ‘二 -3-羥基丁-2-烯酸甲酯）。 ’ 一氟基 產率：72% !H NMR (CDC13) 500 ΜΗζ): δ Π 6w λ .Λ1/ 2 ’ U.65 (s，〇_4Η，埽醇）， .(t，jh-f = 54 Hz, 0.6Η，酮），5.88 (t 2 , 祕酿、c 口，Jh-f = 54 Hz，〇.4H， 烯醇），5.48(3,0.化，烯醇），3.75_3.7〇( 酮）。 Vm，3H)，2.26(s，l.2H， 9f nmr (CDCl3, 376 ΜΗζ): δ ττ, _ x (d, JF.H = 54 ，-5 )’ -129.0 (d，2*/Ρ·Η = 54 Hz，埽醇）。 實施例6

R1==Et> r2 = f> r3 = h) 4之程序。使用〖H 4,4-二氟基-3-側氧基丁酸乙酯（χι; 在不添加BF3醚合物下重複實施例 NMR分析所得粗產物。 20 201206879 產量：34 g ( 54%)，此外獲得6.6 g ( 14%)二氟乙酸 乙酯。 實施例7 4,4-二氟基-3-側氧基丁 酸乙酯（XI; Ri = Et，r2 = f，r3 = h) 在不添加BF3醚合物下重複實施例4之程序，但氣化鋰 與作為相轉移催化劑的氯化四丁銨（1〇 5 g，37.9 mm〇i) 一 同添加且鹵素父換的反應時間為10小時而非24小時。 產量：44 g ( 70%)。 【圖式簡單說明】 【主要元件符號說明】 無 21

Claims (1)

1. 201206879 七、申請專利範圍： 1.一種製備下式之仁氟# 酯之烯醇鹽或其互變異構體綷 /2-經基亞曱基-3·•側氧基丁酸 方法’ Ο

   (|) 其中R1為Cli〇貌臭，獨立地為氫或氟，Μ為 鹼金屬或鹼土金屬’且”為t戒2， 該方法包含使下式之扣氟基-3-側氧基丁酸酯烯醇鹽及 /或其互變異構體

   反應二Μ' R3、"如上文所定義，與—氧化碳 2·—種製備下今 醋之烯醇喊或歸11基-2-經基亞曱基_3_側氣基丁酸 -略或其互變異構體的方法， 22 201206879

   其中R1、 r4選自由Ch6 組成之群， R及R3如申請專利範圍第1項中所定義且 烧基、芳基-Cl-4烧基、（：2.6烷醯基及芳醯基 法包含以下步勒 範圍第1項之方法提供該式I之 鹽與下式之烷化或醯化試劑反應 (i )根據如申請專j 烯醇鹽，及 (使該式I之烯i 其中R4如上文所定義且χ為離去基。 3. 如申請專利範圍第丨 氟基-側氧基，之該_:第(1^ 側氧基丁酸醋與該相應金屬M :二)由5亥相應4-貌基- 4. 如申請專利範圍第3項二強驗於原位製備。 烷氧化物 法，其中该強鹼為下式_ 其中R 、M及„如_辕 c . * ^ 弓’·利範圍第1項令所宕基 5. 如申請專利範圍第〗 月y所疋義。 中Μ為鈉且„為1〇 至第4項令任一項之方法， 6. 如令請專利範圍第丨 頁至第5項令任一項之方法， 23 201206879 中R1為Ci_4烷基。 7·如申請專利範圍第i項至第6項中任—項 中R2為氟且R3為氫。 1 、 8·如申請專利範圍帛1項至第7項中任-項之方法，其 中該4-氟基-2-經基亞甲基氧基丁酸酿之該烯醇鹽⑴ 以固體形式獲得。 1 9.如申請專利範圍帛i項至第8項中任一項之方法其 中该式II之烯醇鹽已藉由包含以下步驟之方法合成 (!)在五氟化銻存在下自下式之U二氟乙基甲基醚 消去氟甲烷

   (VI) 以獲得下式之乙醯氟 其中R2及R3如上文所定義

   R3 (VII) 其中R及R3如上文所定義， 金屬或鹼土金屬氣化物 (ii)使該乙醯氟（VII)與驗 反應以獲得相應之乙醯氯如下式 24 201206879 Ο F. R3 > 其中R2及R3如上文所定義， (ill)使5亥乙醯氣（VIII)與乙烯酮（CH2=〇0)反 應以獲得相應之乙醯乙醯氯如下式

   (IX) • 、如上文所定義，及 i V )使5玄己酿7 36ft & ®乙醯氣（IX )與下式之醇反應 r'-oh (X) ’ 其中 丁酸酯， R如上文所定義，以獲得下式之4-氟基-3-側氧基 或其烯醇互變異構體

   其中W、R2及R3如上 (v)用下式之強驗處理 文所定義，及 讀4-氟基-3-側氧基丁酸酯（XI) In A' 25 (XII)， 201206879 其中Μ及《如上文所定慕 戮且Α·為陰離子，鉍 HO·、R-〇-、Η·及R_組成之群 * 卞較佳選自由 其中R為（：丨6烷其 該式π之烯醇鹽。 ·6几基，以獲得 10.如申請專利範圍 鹽之合成中的步驟（i) 及IX之中間物下進行。 第9項之大 〈方法，其中該式 至（lv )係在不分離式 11之稀醇 VII、VIII 11，如申請專利範圍第9項或第10項之方法，其中該式 11之稀醇鹽之合成中的步驟（u)係在相轉移催化劑存在下 進行。 12·—種下式之4 -氟基-2-難基亞曱基-3-側氧基丁酸酯 之固體埽醇鹽，

   其中R1為c^o烷基，/ 鹼金屬或鹼土金屬…為1 13 ·如申請專利範圍第1 ^ 納且《為i。 為 為 ；^或第 #至第 參。 14.如申請專利範圍第 其中Rl為C,-4烷基。 H.如申請專利範圍第I? ㈣鹽’其中r2為氣且r3^ 及R3獨立地為氫或氟，Μ # 2。 硝之固體烯醇鹽，其中Μ 13項之固體烯醇鹽， 14項中任一項之固體