TW201120021A - Process for preparing 2,4-dioxotetrahydrofuran-3-carboxylates - Google Patents

Description

201120021 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關一種用於製備2,4-二酮基四氫吱喃-3-羧 酸酯之方法。 【先前技術】 2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯在製備活性成分方面是 重要的中間物。它們可以各種已知的方法製備。 例如，Athanasellis 等人（Synlett, 2002(10)，1736 - 1738) 描述羥基苯并三唑-媒介之3-曱氧羰基特窗酸（tetronic acids ’即2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯）的多階段合成，其 使用0-保護之羥基酸類及丙二酸酯，且後續在氫化鈉存 在下之環化作用。反應產生元素氫。

Mitsos 等人（Journal of Heterocyclic Chemistry, 39(6)， 1201 - 1205)同樣地描述2,4-二酮基四氫吱喃-3-魏酸酯之 製備。透過N，N'-二環己基碳二醯亞胺-媒介的〇-保護之羥 基酸與N-羥基琥珀醯亞胺類之縮合反應，首先製備乙醯 氧基酸之Ν-琥珀醯亞胺酯，其然後藉由與由丙二酸酯及氫 化鈉在無笨中之反應所產生的丙二酸烷酯陰離子反應。反 應產生元素的氫。將反應混合物水性處理及藉由酸化獲得 所要產物。

Athanasellis及Mitsos所述之方法具有它們不能以工業 規模而成本效益地使用之缺點。所使用之化學藥品是昂貴 201120021 的且為=方法是複雜的，包括报多的步驟及同時使用氮化 納。通吊不希望用氫化納操作’因為其高易燃性且操作必 :頁排除水。除此之外，在反應中產生的元素氫必須從反應 系、洗移除’需要進—步之方法步驟及特殊的安全措施。 ，用於製備3-乙氧羰基-4-羥基呋喃-2(5H)-酮(2,4-二 氫化鈉刼作，係描述於CamPbell等人(J. Chem· Soc. Perkin TranSI 1985，l567 _ 1576)GM11H。

W (5) ，基四氫七南_3_乙氧化物之稀醇形式)之方法，其沒有使用 然而’在本文中出發點為丙二酸乙I旨單鉀鹽（1 )，其在 第一個步中與溴乙酸乙酯（2)在沸騰乙醇中反應以形成丙二 酸乙氧羰基甲酯乙酯（3)，其然後可另外與在第三·丁醇中之 第三-丁醇钟進一步反應，以形成3-乙氧魏基-4-經基咬喃 -2(5H)-酮(4)之鉀鹽。添加在乙醇中之鹽酸產生3-乙氧幾基 -4-經基吱喃-2(5H)-S同（5)。該方法同樣不適合於成本效益的 工業規模應用，因為在此所使用之化學藥品用也是貴的且 該方法需要很多的步驟。 相似的意見適用於W0 2009/036899中所述用於製備 201120021 2,4-二酮基四氫呋喃_3_羧酸酯之方法。在此多階段步驟也藉 由醯化反應從丙二酸乙酯單鉀鹽及產生3-烷氧羰基羥^ 呋喃-2(5H)-_之鹽的步驟開始及後來的閉環作用。雖然所 使用之化學藥品比Campbell等人的方法中所使用的化學藥 品便宜’但在方法中的步驟數目一樣高’且此使得工業規 模應用更困難及/或無益的。 一種用步驟少於上述方法的操作但不能以工業規模使 用之製備2,4-二酮基四氫呋喃_3_羧酸乙酯之方法係由

Benary 所描述（Benary，Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft(1911)，44, 1759 - 1765)。在該方法中，所使用 之丙二酸二曱醋與在絕對一也就是無水一二乙驗中之鈉 一起反應，並釋出元素氫，以在氧化還原反應中形成對應 納化合物。使用冰冷卻，然後添加在二乙鱗中之氣乙酸氣。 然後使反應混合物留置24小時。除了元素氫放出之外，使 用在無水溶劑中的鈉對於工業規應用是不有利的，太複雜 且昂貴。 根據用於製備2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯及/或對應 烯醇互變異構物的已知方法，則，其本身存在的問題為這 些化合物如何可容易且便宜地製備、允許方法也用於2，4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯之工業規模製備。藉由便宜的方 法表示該等方法可進行而沒有高的財務支出，因為，例如， 起始原料便宜及/或無害的、該方法用很少步驟操作或甚至 可以“一鋼”反應進行、及/或所要2,4-二酮基四氫σ夫喃_3_叛 酸酯以足夠高產率及純度獲得。 201120021 為了製備2,4-二酮基四氫呋喃-3-羧酸酯，現已發一種 避免上示缺點且其可為容易及便宜地進行之方法，特別是 . 由於發現該方法可以一鍋反應進行及因為其操作不用昂貴 及/或危險的化學藥品。 ， 【發明内容】 本發明因此提供下述用於製備式(I)之2,4-二酮基四氫 °夫喃-3、羧酸酯之方法

其中R1表示稍後定義於下之化學基團。 鋼'埽醇互變異構性的結果，式(I)之化合物可以不同互 變異構形式存在。在本發明的情況下’其中說明通式(1)之 化合物的獨立方式，包含所有通式⑴之互變異構結構，尤 其是式(Γ)之互變異構結構。 用於I備式(I)之2,4-—嗣基四氣π夫σ南-3-致酸g旨之本發 明方法包含下列步驟： (〇在適當鹼存在下及視需要地在溶劑存在下，使式 鹵乙醯氣化合物

Hal

(II) 其中HaI為演、氣或蛾，較佳漠或氯，更佳氣， 8 (III) 201120021 與式(III)之丙二酸酯反應 r2o

其中 R及R2彼此各自獨立地為cM2烷基、c丨七鹵烷基、c518 芳基、C5_1S齒芳基、c：7」9烷芳基或C7]9芳烷基，或為式 -[A-〇]m-B之烷氧基烷基，其中A為C24烷二基(伸烷基）， B為Cw烷基及爪為i或2;較佳Rl&R2彼此各自獨立地 為甲基、乙基、異丙基、丙基、苯甲基或2_甲氧基乙基， 更佳甲基或乙基； (π)將足夠量之水加至反應混合物中；及 (.)刀離所要之2,4-二_基四氫a夫喃缓酸醋。 ，用於根據本發明之驗類為所有能夠將式㈣之丙二

ί ( V其中Χ為驗金屬陽W =為驗土金屬陽離子（例如Mg2+)，及r =佳為甲基及乙基，如果χ為鹼金 1 丄’及如果X為鹼土今屬隘触工y ^ 驗子，心為2。根據本發明之 者為甲醇納。 岐甲酵鈉’且基於經濟理由較佳 咳喃水表示足以獲得所要式⑴之2,4_二酮基四氫 竣酸酉旨及足以從反應混合物分離出此化合物白^ 201120021 里式(II)之南乙酸氮對水的比率較佳係在從約〗· ▼ ^· * \) Λ 7* 1 : 100之範圍，更特別是從約1 : 0.8至約i : 5〇，.主約 約1 : 1至約1 : 30。較高比率是可能的，但經C其從 理的。 ^上疋不合 在步驟(i)中’根據本發明較佳者為加熱式(11 酯沒有溶劑也就是單獨本身，或在適當溶劑中。I之丙二酸 視需要地在適當溶劑中（例如在甲醇中之甲醇鈉/、後加驗， 同時蒸餾掉所形成之化合物Hy(〇R3)y及，或溶二地 醇）。該驗通常在高溫下，較佳在從約5〇〇C , 口甲 ^ -3E. 250°P -v 範圍，更特別是在從約80。(：至約15〇〇C之範 加。在從約，至約150π之範圍的内溫=^内溫下添 - 5 1〇〇C^^ 25〇C^ 靶圍的内溫。 巧所要f式Ο之2,4_二喊四氫咬喃士細“旨係從 二應混&物分狀方法是㈣的。難者為㈣及/或相分 式（II)之2-鹵乙醯氣類及彳 品或可藉由已知方法製備式_之丙二_類為市售商

較佳式(III)之丙二㈣類為該等其中R 基、乙基、異丙基、丙基、丁基、烯丙基、笨二二 基炫基或C1.12姐基1特 本甲基、烧氧 基者。 土乙基、正-丙基或丁 較佳式（III)之丙二酸酉旨_ 員另外為§亥等其中R1及R2為 201120021 相同的化學基團，較佳曱基、乙基、正··丙基或丁基者。 本發明之方法可以下列流程說明： 流程2 : (II) (III) OR' Ηί

〇Rl ^产 OR1 (I1) 、〇A (I) 其中1^1、111、尺2、乂、尺3及丫具有上述定義之意義。 式(III)丙—酸S旨與驗之反應及後來與式（11)2、鹵乙酸氯 之反應可發生於在溶劑存在下或其本身。反應較佳係在溶

劑中進打。溶劑較佳使用於致使反應混合物在整個方 保特容易可攪拌之量。 T 括所有在反库條件下貝本發明方法之溶劑包 片J也表不純溶劑之混合物。 β之〉谷 適用於根據本發明之溶劑為 基趟、甲基第三-丁基喊、正丁』寺別，)_(例如乙基内 環己基甲細、二甲基醚、·二^=本甲細、苯基乙基、 苯細、二丙基峻、二異丙基一峻二正乙ί醇、二 越、二異戊細、乙二醇二曱_、^ =異丁基 二醇二甲基醚、三乙二醇二 -丙土乙基醚、二乙 =乙燒及/或環氧，之聚基_ 虱噻吩及二曱亞硬、 ^物料-孔化四 亞硬、二異丁亞職、二亞風、二丙亞硬、苯甲基甲 曱基、二乙基、-丙其 —異戊亞砜；砜類諸如一 —丙基、二丁基、二苯基、二己基、甲； 201120021 乙基、乙基丙基、乙基異丁基及五亞甲基颯；脂族、環脂 族或芳族烴類(例如戊烷、己烷、庚烷、辛烷、壬烷諸如所 謂的”白油溶劑，’與含具有範圍在例如從40°C至250°C之沸 點的成分，異丙基曱苯、沸騰範圍在從7〇〇c至19〇〇C内的 石油館、環己烷、甲基環己烷、石油醚、輕石油、辛烷、 苯、曱笨、氣苯、溴苯、二甲苯）；酯類(例如乙酸曱基、乙 基、丁基、異丁酯、碳酸二曱、二丁酯或碳酸伸乙酯、碳 酸伸丙略）；醯胺類（例如六亞甲基磷醯胺(phosphoramide)、 甲酿胺、二曱基乙醯胺、N-甲基甲醯胺、N，N-二甲基 甲酿胺、N，N-二丙基甲醯胺、n，N-二丁基甲醯胺、N-曱基 〇比〇各〇定、N•甲基己内醯胺、1，3-二曱基-3,4,5,6-四氫 °密咬、辛基°比咯啶酮、辛基己内醯胺、1,3-二曱基-2-咪唑啉 一酮、N -甲醯基哌啶、N，N，_丨，4 _二曱醯基哌畊)或其混合物。 一用於根據本發明反應之較佳溶劑為芳族及/或脂族煙 類，更特別是二曱苯、二異丙基苯及二氣苯。 作為溶劑，可能使用在步驟⑴的反應條件下藉由蒸餾 可從反應混合物移除之本發明溶劑，較佳者為醇類諸如， 例如，曱醇、乙醇、異丙醇、丁醇（也就是正·丁醇、第三_ 丁醇2-丁醇)及2-(2-乙氧基乙氧基）乙醇。溶劑之選擇視 所使用之鹼而定。在使用烷醇鹼之情形下，則較佳使用 應醇類作為溶劑。 ~ 本發明之方法通常可在真空下、在大氣壓或在超 壓下進行。 ' 所使用之溫度可根據起始原料改變。本發明之方法在 12 201120021 從約0oC至的$各pi 180V 圍之溫度下，較佳在從約1〇°C至約 iSU L祀圍之内溫下進 20〇c至約15Gm^、打純佳在大―及於從約 ^ z 内溫下進行。與驗之反應可在較高 更特^是在從約心至25G°C之範圍下發生，及與 ’ X乙自|氣之反應可在較低内溫下發生，更特別是在從 約0°c至約歡範圍之内溫下發生。 斤使用之式（ΠΙ)丙二酸酯對所使用之驗的比率可改 薆。、然而，應避免顯著過量之鹼，由於該類過量會因為鹼 與式(Π)的鹵乙醯氣反應而減少反應的產量。式(ΠΙ)丙二酸 酉旨對所使用之鹼的比率較佳係在從約1 : 〇·8至約1 : 1.5之 範圍’更特別是從約1 : 0 9至約1 ·· 1.2，尤其從約1 ·· J 至約1 : 1.1。 所使用之式(II)鹵乙醯氣對所使用之式(III)丙二酸酯的 比率可改變。一顯著過量不是反應的關鍵，但是不經濟的。 所使用之式(II)鹵乙醯氯對所使用之式(III)丙二酸酯的比率 較佳係在從約1 : 1.8至約1 : 2.5之範圍，更特別是在從約 1 : 1.9至約1 : 2.2之範圍，尤其在從約1 : 2至約1 : 2.1 之範圍。 識別”烷基''其本身或與其他術語組合，諸如芳烷基（例 如）係指具有最多至12個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴鏈， 也就是Ci_i2炫基，較佳具有最多至6個碳原子’也就是Cl _6 烧基，更佳具有最多至4個碳原子，也就是Cw烧基。該 等烷基的例子為曱基、乙基、正-或異丙基、正-、異-、第 二-或第三-丁基、正-戊基、正-己基、正-庚基、正-辛基、 ς 13 201120021 正-壬基、正-癸基、正-十—其 適當取代基取代。 土及正-十二癸基。烷基類可經 識另1J"芳基” 5至18個碳^子^^身或與其他術語組合-係指具有 類具有6至14個碳;子;稠合基團。較佳芳基 苯基為特佳。 U j如本基或奈基）。芳基類之中， 團的::”^^ =發明定義之，，芳基，”基”基 笨甲基、笨乙m:經由烷基基團鍵結’其例子為 較佳。基或α-甲基苯甲基。芳烧基之中，笨甲基為 ，，Α團1基，，同樣地表示本發明定義之”芳基”及”燒基 苯土基，^!"。’且烧絲類通f經由芳基基騎結，諸如ί 的自基”或”伸烧基，，係指如上蚊義但具有另外 由基類；即，它們具有2個鍵結 ^㈣例子為亞甲基、伸乙基、伸丙基及伸環丙基 多亏下列實例說明本發明，不限制本發明於這些實例。 【實施方式】 製備例： 實例1 莫耳)1H98公斤的二f苯中之丙二酸二甲®旨⑽克’ 1 5 冥耳)加熱至卿〇經過1小時，計量加入272克(1·5莫耳) 201120021 的在曱醇中之甲醇鈉。藉由蒸餾移除所釋出之甲醇。將夾 套溫度加熱至U〇aC(内溫1〇〇。〇。冷卻至25°C之後，逐 滴加入2 84克的在二甲苯中之氣乙醯氯(3 0 %濃度）且逆流式 冷郃（内溫25。〇。後來在25c»c下攪拌3小時之後，逐滴加 入567克的水。然後攪拌在室溫(也就是約20°C)下繼續另3 小時。將有機相分離出來且將水相濃縮至乾。此產生177 克的2,4_二鲷基四氫呋喃-3-羧酸甲酯，對應於74.8%產率 (50.6%純度441%氯化鈉）。 Ή NMR(D2〇 ’ 298Κ) δ : 3.73(s,邱，4.42(s, 2H) 實例2 將在〇·77公斤的二甲苯中之丙二酸二甲酯（143克，1.05 =耳)加熱幻0(PC。經過二小時，計量加人18〇克（1 〇〇莫 )々在甲醇中之曱醇鈉。藉由蒸餾移除所釋出之曱醇。將 ^套^度加熱至〗4〇〇C(内溫125。〇。冷卻至15%之後， 入57.6克的氯乙酿氣且逆流式冷卻 。 來在250C下撸她q ± Λ 見拌3小時之後，逐滴加入18克的水。然後 下乾燥殘餘物。 酸曱酯，對應於 見± σ C下繼續4小時’過濾該批料，及在真空中於4〇0(： 物）。 實例3 铄物。此產生104克的2,4_二酮基四氫呋喃_3_羧 對應於74.2%產率（56·9%純度，呈與NaC1之混合 將在300毫升的

二甲苯中之丙二酸二乙酯（5〇克，0.31 過1小時，計量加入56克(0.3莫耳) 藉由蒸館移除所釋出之曱醇。將夾 15 201120021 套/皿度加熱至140oC(内溫1250C)。冷卻至15〇C之後，逐 滴加入丨7<克的氯乙醯氯且逆流式冷卻（内溫150c)。後來 於 25〇P "IT j- 、、, 下授拌3小時之後，逐滴加入1〇〇克的水。然後擾 掉在40 c下繼續4小時，過濾該批料，及在真空中於4〇〇c 下，燥殘餘物。此產生42.6克2,4-二酮基四氫，喃_3邊酸 甲酉a及2,4-—酮基四氫D夫喃-3-缓酸乙醋混合物之形式，對 應於73%產率（46%純度，呈與NaCl之混合物）。 乙酉旨之1H NMR(D20，298K) δ : l-28(t, 3H ), 3.73(s 3H), 4.21(q, 2H), 4.42(s, 2H) S’ 【圖式簡單說明】

I 【主要元件符號說明】 *

Claims (1)

1. 201120021 七、申請專利範圍： 1·、種用於製備式⑴之2,4_二酮基四氫吱喃_3_羧酸醋之方

   (I) 其包含下列步驟： ()在適田驗存在下及視需要地在溶劑存在了，使 鹵乙醯氣化合物 ) Hal

   Cl (II) 其中Hal為溴、氣或碘， 與式(ΙΠ)之丙二酸酯反應 r2o

   (III) 其中 ^及R2彼此各自獨立地為Cm烷基、Cl l2鹵烷基、C518 芳基、C5_1S鹵芳基、Cm烷芳基或c7_19芳烷基， 或為式-[A-OL-B之烷氧基烷基，其中 A為C2_4烧二基， B為Cu烧基及 m為1或2 ; 〇i)將足夠量之水加至反應混合物；及 201120021 2. 4. 6.

   γ )刀離所要之2,4·二酮基四氫。夫。南_3 。 =請專利範圍第"員之方法，其中R、R2彼此各自獨 立地為甲基、乙基、異丙基、丙基及苯甲基。 月專利範圍第i ★ 2項之方法，其中該適當鹼係選 目式X(0R )y之醇鹼類，其中 ^為鹼金屬陽離子或為驗土金屬陽離子，及 r3為CM2烷基，及 2 X為驗金屬陽離子，則y為卜或如果χ為驗土金屬 ㈣子’則y為2,且視需要存在於在溶射之溶液。 根據申請專利範圍第丨或2項之方法，其中該適當驗為第 二··丁醇鉀或甲醇鈉。 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之方法，其中該式 (III)之丙二酸酯對所使用之驗的比率係在從約i :/〇 8 =二 1 : 1_5之範圍。 、 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之方法，其中在画 乙醯氣及水之間的比率係在從約1:〇 5至約1:1〇〇之範圍。 根據申請專利範圍第1至6項中任一項之方法，其中該鹼 係在步驟(i)中於從約50〇C至約25〇〇C範圍之内溫:^添^至 化合物(III)。 根據申5青專利範圍第1至7項中任一項之方法，其中今化 合物(II)係在步驟⑴中於從約〇〇C至約50〇C範圍之内^下 添加。 201120021 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： 無