TW201111356A - Nitrogen-containing compound and pharmaceutical composition - Google Patents

Nitrogen-containing compound and pharmaceutical composition Download PDF

Info

Publication number
TW201111356A
TW201111356A TW099127738A TW99127738A TW201111356A TW 201111356 A TW201111356 A TW 201111356A TW 099127738 A TW099127738 A TW 099127738A TW 99127738 A TW99127738 A TW 99127738A TW 201111356 A TW201111356 A TW 201111356A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
formula
reaction
lower alkyl
Prior art date
Application number
TW099127738A
Other languages
English (en)
Other versions
TWI481601B (zh
Inventor
Kunio Oshima
Shuuji Matsumura
Hokuto Yamabe
Naohiro Isono
Noriaki Takemura
Shinichi Taira
Takashi Oshiyama
Yasuhiro Menjo
Tsuyoshi Nagase
Masataka Ueda
Yasuo Koga
Sunao Nakayama
Kenji Tsujimae
Toshiyuki Onogawa
Kuninori Tai
Motohiro Itotani
Original Assignee
Otsuka Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Otsuka Pharma Co Ltd filed Critical Otsuka Pharma Co Ltd
Publication of TW201111356A publication Critical patent/TW201111356A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI481601B publication Critical patent/TWI481601B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/048—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being five-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Description

201111356 六、發明說明： 【明戶斤屬冬奸々貝】 本發明係關於一種含氮化合物以及一種包含該含氮化 合物之藥學組成物。 L· ^Cj. -ϋ_Φΐτ· ϋ 發明背景 心房纖維顫動（本文下稱「AF」）為臨床檢查中最常觀 察到的心律不整的類型。雖然不是一種致命的心律不整， AF導致心原性腦栓塞，並因此而被認為是一種嚴重影響存 活預後及QOL之心律不整。已知AF之初發係隨著年齡而增 加，且重覆性AF搏擊會導致慢性（嚴重）AF(The J〇urnal 〇f American Medical Association, 285, 2370-2375 (2001) and Circulation, 114, 119-123 (2006))。 慢性AF造成竇性心律回復的困難且增高心原性腦栓 塞的風險’為了預防慢性AF，早期去纖維顫動與隨後預防 復發（竇性心律的維持）係為必要的。抗心律不整藥（第I類及 第III類）最常用作為藥物治療，但此等藥物所達成之療效不 足，同時造成嚴重副作用，諸如先期心律不整效應(Am. j Cardiol., 72, B44-B49 (1993))。 AF的初發係由心房過早收縮所觸發，而真正病因諸如 心房内傳導延遲、心房不應期（atrial refractory peri〇d)的縮 短及多相性(Nature Reviews DRUG DISCOVERY 4, 899-910 (2005))。已知心房肌肉不應期的延長可結束AF(去纖維顏動） 或預防AF的發生。哺乳動物心肌之作用電位持續時間主要 201111356 係由電壓依賴型κ+通道決定。κ+通道的抑制會延長心肌作 用電位持續時間，結果導致不應期的延長(Nature Reviews DRUG DISCOVERY 5, 1034-49 (2006))。第 III 類抗心律不整 藥物（例如多菲提萊(Dofetilide))之作用機轉係抑制快速延 遲的整流作用K+電流(IKr)，亦即由HERG所編碼之K+電流。 然而，由於1^存在於心房及心室二者，此等藥物可能造成 心室性心律不整，諸如尖端扭轉型心室性心搏過速(torsades de pointes)(Trends Pharmacol, soc.，22, 240-246 (2001))。 超快速延遲整流作用K+電流(IKur)，亦即由KV1 · 5所編碼 之Κ+電流已經被識別為僅特定地表現於人類心房之Κ+通道 (Cric. Res., 73, 1061-1076 (1993), J. Physiol., 491, 31-50 (1996)及Cric. Res.，80，572-579 (1997))。由分別稱作為 GIRK1及GIRK4之兩個基因所編碼之蕈毒鹼鉀電流(lKACh) 已知為一種專一性表現於人類心房之K+通道(Nature 374, 135]41 (1995))。據此’選擇性阻斷iKur電流(Kvl_5通道）或 iKAch電流(GIRK1/4通道）之藥學上可接受物質可選擇性地 作用於心房肌肉’且被認為可有效排除由心室肌肉之延長 作用電位持續時間所造成的先期心律不整效應。 c發明内容]I 發明概要 本說明書揭露三個發明（三種各具有一不同的結構的 含氮化合物）。該等發明分別以「第一發明」、「第二發明」 及「第三發明」表示，以下會詳細說明。 4 201111356 ι·第一發明（二氮呼化合物） 本案發明人實行大量研究以發展有力且比較其它Κ+通 道更具有選擇性地阻斷IKur電流(Κν 1 ·5通道)及/或IKAeh電流 (GIRK1/4通道）之化合物。結果，發明人發現一種由如下通 式（1)所表示之新穎二氮呼化合物可為所期望的化合物。本 發明係基於上述發現而完成。 本發明提供二氮呼化合物，及包含二氮呼化合物之藥 學組成物’如以下第1至8項所概述者。 第1項.由通式（1)所代表的二氮呼化合物
或其鹽， 其中R1、R2、R3、及R4係各自獨立地為氫、低碳烷基、環 低碳烷基或低碳烷氧低碳烷基； R2及R3可連接以形成低碳伸烷基； A1為低碳伸烷基，其任擇地以一或多個選自於由羥基及側 氧基所組成之群組中的取代基所取代； Y1及Y2係各自獨立地為—N=或一CH=; R6-XA\ N. — 所代表之基團； R5 為由 R7-Xb/ 基中R6及R7係各自獨立地為氫或一有機基團；R6及R7可 連接以與鄰接的基團-XA-N-XB-形成一環； XA及XB係各自獨立地為一鍵結、伸烷基、伸烯基、_CO_、 201111356 -S02-、或-CONH-，其中伸烷基及伸烯基鏈各可任擇地包含 一或多個選自於由下列所組成之群組中的取代基：-S-、 -C(=S)-、-S02-、-CO-、-0-、-NH-、-CONH-及-S02NH-， 且XA及XB中鍵結至氮原子(N)之氫原子(Η)係任擇地以一 擇自於由低碳烷基、苯基低碳烷基及苯基所組成群中之取 代基所取代。 第2項.一種如第1項由通式（1)所代表之二氮呼化合 物或其鹽，其中Υ1及Υ2各自為-CH=。 第3項_ 一種藥學組成物，其包含如第1項由通式（1) 所代表之二氮呼化合物或其鹽、以及一藥學上可接受之載 劑。 第4項· 一種用於預防及/或治療心律不整之如第3項 的藥學組成物。 第5項.一種如第1項由通式（1)所代表之二氮呼化合 物或其鹽，其供用於藥學組成物中。 第6項.如第1項由通式（1)所代表之二氮呼化合物或 其鹽作為一藥學組成物之用途。 第7項.如第1項由通式（1)所代表之二氮呼化合物或 其鹽用於生產一藥學組成物之用途。 第8項.一種預防及/或治療心律不整之方法，其包含 對一病人投與一如第1項由通式（1)所代表之二氮呼化合物 或其鹽。 本說明書中由 R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A1、XA、 201111356 ΧΒ、Y1及Y2所代表之基團或取代基係說明如下。 「一或多」之用語較佳可為1至6，更佳為1至3。 「低碳烷基」之實例包括具1至6個碳原子之線性或分 支烷基，諸如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、三級丁基、第二丁基、正戊基、新戊基、正己基、 異己基、及3-曱基戊基。 「伸烷基」之實例包括具1至12個碳原子之線性或分支 伸烷基，諸如下列「低碳伸烷基」、七亞曱基、八亞甲基、 十亞甲基及十二亞甲基。 「低碳伸烷基」之實例包括具1至6個碳原子之線性或 分支伸烷基，諸如亞曱基、伸乙基、三亞曱基、2-曱基三 亞甲基、2,2-二曱基三亞甲基、1-甲基三亞甲基、曱基亞甲 基、乙基亞曱基、二曱基亞曱基、四亞甲基、五亞甲基、 及六亞曱基。 「伸烯基」之實例包括具2至12個碳原子之線性或分支 伸烯基，諸如下列「低碳伸烯基」、伸庚烯基、伸辛烯基、 伸癸烯基、及伸十二烯基。 「低碳伸烯基」之實例包括具2至6個碳原子之線性或 分支伸烯基，諸如伸乙稀基、伸丙稀基、伸丁稀基、伸戊 烯基及伸己烯基。 「環低碳烷基」之實例包括具3至8個、較佳係3至7個 碳原子之線性或分支環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環丙基甲基及環己基甲基。 「低碳烷氧基」之實例包括具1至6個碳原子之線性或 201111356 分支烷氧基，諸如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、 正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、第二丁氧基、正戊氧 基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基、及3-甲基戊氧基。 「鹵素」之實例為氟 '氣、溴及碘。 「低碳伸烷基二氧基」之實例包括具1至4個碳原子之 線性或分支伸烷基’諸如亞曱基二氧基、伸乙基二氧基、 三亞甲基二氧基、及四亞甲基二氧基。 「低碳烷醯基」之實例包括具1至6個碳原子之線性或 分支烷醯基，諸如曱醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、異 丁醯基、戊醯基' 三級丁基羰基、及己醯基。 「低碳烷氧羰基」之實例包括（具1至6個碳原子之線性 或分支烷氧基)羰基，諸如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、 丁氧羰基、異丁氧羰基、及三級丁氧羰基。 「芳烷基」之實例包括以一或多個芳基基團取代之低 碳烷基，諸如苯甲基及苯乙基。 「有機基團j之實例包括低碳烷基、環低碳烷基、芳 基、及雜環基，其等各可經任擇取代。 「芳基基團」之實例包括單環或多環芳基，諸如苯基、 甲苯基、二曱苯基、及萘基。 「芳醯基(aroyl)基團」之實例包括笨甲醯基及萘甲醯 基》 「雜環基」之實例包括含有至少一個選自於氧、硫及 氮之雜原子之飽和或不飽和單環或多環雜環基。較佳的雜 環基之實例包括下列（a)至(η): 201111356 (a) 含1至4個氮原子之不飽和3至8員、較佳5或6員雜單 環基，例如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶義、 及其N-氧化物、四氫吼啶基（例如1，2,3,6_四氫吡咬基）、喷 啶基、吡畊基、嗒讲基、三唑基（例如4叫，2,4_三唑基、 iH-W-三哇基、2則，2,3·三錄等）、时基(例如^四 唾基、2H-四唑基等）、二氫三。井基（例如4,5_二氫-丨，2，屯二畊 基、2,5-二氫-1，2,4-三畊基等）等； (b) 含1至4個氮原子之飽和3至8員、較佳5或7員雜單環 基，例如四氫氮唉基(azetidinyl)、吡咯啶基、咪唑啶美 啶基、吡唑啶基、哌啡基、疊氮烷基(azepanyl)、丨’4-二疊 氮烷基等； & (c) 含1至5個氮原子之飽和或不飽和縮合7至12員雜環 基，例如十氫喹啉基' 吲哚基、二氫吲哚基(例如2,3-二氫 吲°木基4)、異吲哚基、吲哚啡基、笨並咪吐基、二氩笨並 咪唑基(例如2,3-二氫-1H-笨並[d]咪唑基等）、喹啉基、二氫 喹啉基(例如1，4-二氫喹啉基' U_二氫喹啉基等）、四氫喹 啉基(例如1，2,3,4-四氫喹啉基等）、異喹啉基、二氫異喹啉 基(例如3,4-二氫-1H-異喹啉基、ι，2_二氫異喹啉基等）、四 氫異喹啉基(例如1，2,3,4-四氫-1H-異喹啉基、5,6,7,8-四氫異 喹啉基等）、咔苯乙烯基(carb〇styril)、二氫咔苯乙烯基(例 如3,4-二氫咔苯乙烯基等）、吲唑基、苯並三唑基(例如苯並 [d][l，2,3]二嗤基等）、四唾並。比。定基、四σ坐並。荅β井基(例如四 0坐並[1，5-1>]°合啡基等）、二氫三唾並π荅讲基、味嗤並。比咬基 (例如米嗤並[1，2-&]°比>!定基、p米唾並[4,5-c]。比咬基、咪》坐並 9 201111356 [l，5-a]>Ua定基等）、°奈。定基(naphthyridinyl)、°曾琳基、啥口号 琳基(quinoxalinyl)、喧β坐琳基、°比吱並α比咬基(例如α比u坐並 [2,3-3]°比咬基等）、四氫》比咬並吲哚基(例如2,3,4,9-四氫-lH-"比啶並[3,4-b]吲哚基等）、 氮雜二環辛基 (azasbicyclooctanyl)(例如（lR,5S)-8-氮雜二環[3.2.1]辛基） 等； (d) 含1至2個氧原子之飽和或不飽和3至8員、較佳5或6 員雜單環基，例如呋喃基、四氫》底喃基(例如四氫-2H-略喃 基等）、四氫呋喃基等； (e) 含1至3個氧原子之不飽和縮合7至12員雜環基，例 如苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基(例如2,3-二氫苯並[b]呋喃 基等）、°克°完基（chromanyl)、苯並二〇号烧基 (benzodioxanyl)(例如1，4_苯並二哼烷基等）、苯並二噚呃基 (benzodioxolyl)(苯並[ι，3]二》f 呃基等）等； (f) 含1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和3至8 員、較佳5或6員雜單環基，例如噚唑基、異噚唑基、哼二 唑基(例如1，2,4-噚二唑基、i，3,4-噚二唑基、1，2,5-噚二唑基 等）等； (g) 含1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和3至8員、較 佳5或6員雜單環基，例如嗎啉基等； (h) 含1至2個氧原子及丨至3個氮原子之不飽和縮合7至 12員雜環基’例如苯並噚唑基、苯並哼二唑基、苯並異崎 °坐基、一氣苯並啡基(dihydrobenzoxazinyl)(例如2,3-二氫 苯並-1，4-哼畊基等）、呋喃並吡啶基(例如呋喃並[2,3_c]吡啶 10 201111356 基、6,7-二氫咬喃並Ο]吡啶基、咬喃並Μ外比啶基、 4,5_二氫呋喃並[3,2-C]吡啶基、呋喃並[2,3_b]t)比啶基 二氣咬喃並[2,3仲㈣基等）、料並料基(例二夫喃並 [3,2-b]。比咯基等）等； ⑴含1至2個硫原子及丨至3個氮原子之不飽和3至8 員較佳5或6員雜單環基，例如噻唑基、噻唑啉基、噻二 唑基(例如丨，2,4·噻二唑基、u，4_噻二唑基、…噻二唑 基1，2,3-°塞二唾基等）、異„塞唾基等； CD含1至2個硫原子及丨至]個氮原子之飽和3至8員、較 佳5或6員雜單環基，例如„塞唾。定基等； (k) 含有1個硫原子之不飽和3至8員、較佳5或6員雜單 環基’例如嗟吩基等； (l) 含1至3個硫原子之不飽和縮合7至12員雜環基例 如苯並噻吩基(例如苯並[b]噻吩基等）； (m) 含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和縮合 7至12員雜環基，例如苯並嘆吐基、笨並嚷二唾基喧吩並 吡啶基（例如噻吩並[2,3-c]吡啶基、6,7-二氫噻吩並[2,3_c] 吡啶基、噻吩並[3,2-c]吡啶基、4,5-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶 基、噻吩並[2,3-b]n比啶基、6,7-二氫噻吩並[2,3-b]吡啶基、 4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3-c]吡啶基等）、咪唑並噻唑基(例如咪 α坐並[2，l-b]噻唑基等）、二氫咪唑並噻唑基(例如2,3_二氫咪 嗤並[2,1 -b]唑基等）、〇塞吩並《•比讲基(例如„塞吩並[2,3_b]。比 畊基等）等；以及 (η)含有1至2個氮原子之飽和或不飽和7至12員雜環螺 11 201111356 基，例如氮雜螺十一烷基(例如3-氮雜螺[5.5]十一烷基）等； 及類似物； 其中該雜環基可經以一個或多個適當取代基取代。 更佳的雜環基之實例包括哌啶基、哌畊基、吡咯啶基、 嗎淋基、咬喃基、嗟吩基、。比哇基吐基、異4唾基、 °塞α坐基、異°塞。坐基、°比Β各基、三。坐基、°米β坐基、°比σ定基、 °密0定基、°荅°井基(pyridazinyl)、α比°井基、σ米峻並[2,l-b]a塞唾 基、°塞吩並[2,3-b]°比a井基、2,3-二氫°米。坐並[2，l-b]a塞唾基、 苯並嗟唾基、叫丨13朵基、。米β坐並定基、ϋ米唾並[l，5-a] °比°定基、苯並°塞吩基、苯並咪。坐基、2,3-二氫苯並咪哇基、 2,3-二氫苯並[b]呋喃基、苯並呋喃基、吲唑基、呋喃並[2,3-c] 0比。定基、6,7-二氫°夫喃並[2,3-〇]°比>1定基、吱喃並[3,2-〇]°比'1定 基、4,5-二氫呋喃並[3,2-〇]吡啶基、呋喃並[2,3七]吡啶基、 6,7-二氫°夫喃並[2,3-b]。比。定基、°塞吩並[2,3-c]e比°定基、6,7-二氫。塞吩並[2,3-c]°比咬基、嗟吩並[3,2-(：]°比°定基、4,5-二氫 0塞吩並[3,2-(：]°比°定基、°塞吩並[2,3-13]°比°定基、6,7-二氫。塞吩 並R，3-b]吡啶基、苯並[1,3]二哼呃基、苯並異噚唑基、吡 。坐並[2,3-a]。比。定基、11引D朵0井基、2,3-二氫β引°朵基、異唾琳基、 1,2-二氫異喹啉基、1，2,3,4-四氫-1Η-異喹啉基、咔苯乙烯 基、3,4-二氫咔苯乙烯基、喹啉基、1,4-二氫喹啉基、1,2-二氫喧琳基、3,4-二氫°|：琳基、1,2,3,4-四氫喧琳基、°比°定 並[3,4-d]咪唑基、吡啶並[2,3-d]咪唑基、咬咣基、5,6,7,8-四氫異喹啉基、3,4-二氫-1H-異喹啉基、3,4-二氫異喹啉基、 12 201111356 °奈啶基、1，4-苯並二哼院基、噌啉基、喹噚淋基、2,3_二氫 苯並_1，4-噚畊基、四氫氮唉基、i，24呤二唑基及疊氮烷 基’其各經任擇地取代。 由R6及R7所表示之「其經任擇地取代之芳基」的取代 基係獨立地為一個或多個選自、於由下列所組成之群組中之 取代基： (al)氰基； (a2)經基； (a3)鹵素； (a4)低碳烧基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成 群組中之取代基所取代：_素、羥基、低碳烧氧基、咪唑 基、2_侧氧基-1，2,3,4-四氫喹啉基及嗎啉基； (a5)低碳烧氧基，其任擇地以一或多個選自於由胺基及低 碳烧基胺基所組成群組中之取代基所取代； (a6) °比咬基； (a7)嗔吩基； (a8)派啡基’其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (a9)苯基； (alO)。比。坐基’其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (all)嘲咬基’其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (al2)旅咬基’其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (al3)呋喃基； (al4)羧基； (al5)低碳烷氧基幾基； 13 201111356 (a 16)胺基’其任擇地以一或多個選自於由低碳炫酿基及低 碳炫基橫醯基所組成群組中之取代基所取代； (al7)低碳烷基硫基； (al8)三唑基； (al9)咪唑基； (a20)吡咯啶基’其任擇地以一或多個側氧基所取代； (a21)低碳烷基磺醯基； (a22)低碳伸燒二氧基，其任擇地以一或多個鹵素所取代； (a23)硝基； (a24)哼唑基； (a25)噻唑基’其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (a26)低碳烷醯基； (a27)磺酸基；及 (a28)嗎啉基。 由R6及R7所表示之「經任擇地取代之雜環基」的取代 基係獨立地為一或多個選自於由下列所組成之群組中之取 代基: (hi)側氧基； (h2)低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由下列（h2-l) 至(h2-10)所組成之群組中之取代基所取代： (h2-l)鹵素； (h2-2)羥基； (h2-3)胺基’其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、 14 201111356 環低碳烷基及低碳烷醯基所組成群組中之取代基所取 代； (h2-4) °比啶基； (h2-5)低碳烷醯基氧基； (h2-6)低碳烷氧基； (h2-7)芳氧基； (h2-8)嘧啶基； (h2-9)吡咯啶基，其任擇地以一或多個羥基所取代；及 (h2-10)咪唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (h3)環低碳烷基； (h4)低碳烷氧基，其任擇地以一或多個選自於由吡啶基及 芳基所組成群組中之取代基所取代； 〇5)芳基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組 中之取代基所取代：任擇地以一或多個鹵素所取代之低碳 烷基；低碳烷氧基；低碳烷醯基；羥基；鹵素；羧基；低 碳烷氧基羰基；胺基；低碳烷基胺基、芳基及氰基； (h6)芳烧基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群 組中之取代基所取代：低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷醯 基、羥基、_素、羧基、低碳烷氧基羰基、胺基、低碳烷 基胺基、氰基及側氧基； (h7)雜環基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群 組中之取代基所取代：低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷醯 基、羥基、鹵素、羧基、低碳烷氧基羰基、胺基、低碳烷 基胺基、氰基及側氧基； 15 201111356 (h8)羥基； (h9)鹵素； (hlO)羧基； (hll)低碳烷醯基； (hl2)低碳烷氧基羰基； (M3)低碳伸烷二氧基； (hl4)氰基； (hi5)硝基； (hl6)磺酸基； (h 17)胺基’其任擇地以一或多個選自於由低碳烧基、芳基、 芳醯基、低碳烷基磺醯基及低碳烷醯基所組成群組中之取 代基所取代； (hl8)低碳烷基硫基； (hl9)低碳炫基確醯基；以及 (h20)芳氧基。 由R6及R7所表示之較佳取代基係各自獨立地選自於由 以下（1)至（54)取代基所組成群組中： ⑴氫； (2) 低碳烷基； (3) 環低碳烷基唭任擇地以一或多個苯基低碳烷氧基所取 代； (4) 本基，其任擇地以一或多個選自於由以下（4_ι)至(4_27) 所組成群組中之取代基所取代： 16 201111356 (4-1)氰基； (4-2)羥基； (4-3)鹵素； (4-4)低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組 成群組中之取代基所取代：鹵素、羥基、低碳烷氧基、 咪唑基、2-側氧基-1，2,3,4-四氫喹啉基及嗎琳基； (4-5)低碳烧氧基’其任擇地以一或多個選自於由胺基及 低碳烧基胺基所組成群組中之取代基所取代； (4-6) °比β定基； (4-7)噻吩基； (4-8)哌畊基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (4-9)苯基； (4-10) °比唑基，其任擇地以一或多個低碳烧基所取代； (4-11)嘴淀基，其任擇地以一或多個低碳烧基所取代； (4-12)旅咬基，其任擇地以一或多個低碳烧基所取代； (4-13)呋喃基； (4-14)羧基； (4-15)低礙烧氧基幾基； (4-16)胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、 低碳院醯基及低碳烧基項酿基所組成群組中之取代基所 取代； (4-17)低碳烷基硫基； (4-18)三唑基； (4-19)咪唑基； 17 201111356 (4-20)吡咯啶基，其任擇地以一或多個側氧基所取代； (4-21)低碳烧基項酿基； (4-22)低碳伸烷二氧基，其任擇地以一或多個函素所取 代； (4-23)硝基； (4-24)嘮唑基； (4-25)噻唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (4-26)低碳烧酿基；及 (4-27)嗎啉基； (5) 萘基； (6) 呋喃基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組 中之取代基所取代：任擇地以函素所取代之低碳烷基、羧 基、磺酸基、°比啶基氧基、低碳烷氧基羰基及苯基； (7) 噻吩基’其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組 中之取代基所取代：低碳烷基、低碳伸烷二氧基、羧基、 鹵素、。比啶基、低碳烷氧基、低碳烷氧基羰基、哼唑基及 呋喃基； (8) 咪唑基’其任擇地以一或多個選自於由苯基、低碳烷基 及鹵素所組成群組中之取代基所取代； (9) °比嗤基’其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組 中之取代基所取代：任擇地以齒素或低碳烷氧基所取代的 低碳烧基；環低碳烷基；_素；任擇地以低碳烷氧基取代 的苯基；吱喃基以及。塞吩基； (10) 坐基’其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及笨 18 201111356 基所組成群組中之取代基所取代； (11) 異3唾基’其任擇地以一或多個選自於由苯基、低碳 炫基、°塞吩基及呋喃基所組成群組中之取代基所取代； (12) α塞。坐基’其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群 組中之取代基所取代··任擇地以鹵素或低碳烷氧基取代的 低礙炫*基；苯基；笨氧基及低碳烷醯基胺基； (13) 。比略基’其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及低 石炭烧氧基幾基所組成群組中之取代基所取代； (14) 三"坐基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (15) °比啶基’其任擇地以一或多個選自於由以下（15_丨）至 (15-14)所組成群組中之取代基所取代： (15-1)鹵素； (15-2)氰基； (15-3)胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳院醯基 及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取代； (15-4)低碳烷基’其任擇地以一或多個選自於由以下所 組成群組中之取代基所取代：函素、低碳烷氧基、低碳 烧酿基乳基、ί衣低ί反烧基胺基、低碳烧基胺基、低碳院 醯基胺基、經基及任擇地以一或多個經基所取代之〇比0各 啶基； (15-5)側氧基； (15-6)羥基； (15-7)低碳烷氧基’其任擇地以一或多個苯基所取代； (15-8) °比咯啶基； 19 201111356 (15-9)低碳烧醯基； (15-10)嗎啉基； (15-11)苯氧基； (15-12)吡唑基； (15-13) °塞吩基；以及 (15-14) N-氧化物； (16) 嘧啶基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及苯 基所組成群組中之取代基所取代； (17) 嗒啡基； (18) 吡畊基，其任擇地以一或多個苯基低碳烷氧基所取代； (19) 咪唑並[2，l-b]噻唑基，其任擇地以一或多個鹵素所取 代； (20) 噻吩並[2,3-b]吡畊基； (21) 2,3-二氫咪唑並[2，1七]噻唑基，其任擇地以一或多個苯 基所取代； (22) 苯並噻唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (23) °弓卜朵基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烧基、低 碳烷醯基及函素所組成群組中之取代基所取代； (24) 咪唾並[l，2-a]吡咬基或。米唾並[i，5_a]n比啶基，其各任擇 地經一或多個低碳烷基所取代； (25) 苯並》塞吩基，其任擇地以一或多個低碳炫基所取代； (26) 苯並咪唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (27) 2,3-二氫苯並[1>]咬喃基； (28) 苯並呋喃基，其任擇地以一或多個齒素所取代； 20 201111356 (29) 吲唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代·， (30) 吱喃並[2,3-c]。比啶基或6,7_二氫呋喃並[2,3c]吡咬 基’其各任擇地經-或多個選自於由側氧基及任擇地以低 碳烧氧基取代之低碳院基所組成群組中之取代基所取代； (31) 呋喃並[3,2-c]吡啶基或4,5-二氫呋喃並[Hep比啶 基，其各任擇地經一或多個選自於由以下所組成群組中之 取代基所取代：側氧基、任擇地以鹵素或低碳烷氧基取代 之低碳烷基、ii素、呋喃基、吡啶基及任擇地以一或多個 選自於由胺基及低碳烷氧基所組成群組中之取代基所取代 的苯基， (32) 噻吩並[2,3-c]。比啶基或6,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡咬 - 基，其各任擇地經一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所 組成群組中之取代基所取代； (33) 噻吩並[3,2-c]吡啶基或4,5-二氫噻吩並[3,2-c]吡啶 基，其各任擇地經一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所 組成群組中之取代基所取代； (34) 噻吩並[2,3-b]吼啶基； (35) 本並[1，3]^一π亏呢基’其任擇地以一或多個函素所取代； (36) 苯並異哼唑基； (37) °比唑並[2,3-a]。比啶基； (38) 吲哚畊基； (39) 2,3-二氩吲哚基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基、 低碳烷基及低碳烷醯基所組成群組中之取代基所取代； (40) 異啥淋基或1，2-二鼠異啥嚇基，其各任擇地經一或多 21 201111356 個選自於由低碳烷基、函素及側氧基所組成群組中之取代 基所取代； (41) 1，2,3,4-四氮異啥琳基，其任擇地以一或多個側氧基所 取代； (42) 喹啉基’其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群 組中之取代基所取代：任擇地以一或二個低碳烷基取代的 胺基、低碳烷氧基、低碳烷基及側氧基； (43) 1，2,3,4-四氫喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由以 下所組成群組中之取代基所取代：低碳烷基、吡啶基低碳 烧基、芳烧基(例如苯基低碳烷基）、低碳烷氧基及側氧基； (44) 1,2-一虱喧琳基’其任擇地以一或多個選自於由以下所 組成群組中之取代基所取代：任擇地以一或二個低碳烷基 取代的胺基、低碳烷氧基、低碳烷基及側氧基； (45) 咬咣基’其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (46) 5,6,7,8-四氫異喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所 取代； (47) 3,4-二氫異喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所取 代； (48) 喑啶基； (49) 1,4-苯並二呤烷基； (50) 噌琳基； (51) 喹噚啉基； (52) 2,3-二氫苯並-1，4-噚畊基，其任擇地以一或多個選自於 由低碳烧基及側氧基所組成群組中之取代基所取代； 22 201111356 (53) 2,3-二氫-1化苯並[£1]咪唑基唭任擇地以一或多個選自 於由低奴烷基及側氧基所組成群組中之取代基所取代；以 及 (54) 哌咬基，其任擇地以一或多個芳基幾基所取代(例如苯 基羰基）。 由R6及R7所表示之更佳取代基的實例包括以下取代基 (1)、（4a)、（6a)、（7a)、（8a)、（9a)、（l〇a)、（1 la)、〇2a)、（15a)、 (16a)、（17)、（18)、（23a)、（24a)、（24b)、（26)、（29)、（3〇a)、 (30b)、（31a)、（31b)、（32a)、（32b)、（33a)、（33b) ' (35a)、 (40a)、（40b)、（42a)、（43a)、（44a)、及（53): ⑴氫； (4a)苯基’其任擇地以一或多個選自於由以下（4_丨）、（4 2)、 (4a-4)、（4a-5)、（4-10)、（4a-16)、（4-18)、（4-19)、（4-23)、 (4-26)及(4-27)所組成群組中之取代基所取代： (4-1)氰基； (4-2)羥基； (4a-4)低破烧基’其任擇地以一或多個選自於由以下所 組成群組中之取代基所取代：鹵素、羥基、2-側氧基 -1，2,3,4-四氫喹啉基、低碳烷氧基、咪唑基及嗎啉基； (4a-5)低碳烷氧基； (4-10)吡唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (4a-16)任擇地以一或多個低碳烷基磺醯基所取代之胺 基； 23 201111356 (4-18)三唑基 (4-19)咪唑基； (4-23)硝基； (4-26)低碳烷醯基；及 (4-27)嗎啉基； (6a)呋喃基，其任擇地以一或多個齒素所取代低碳烷基； (7a)噻吩基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (8a)咪唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (9a)吡唑基，其任擇地以一或多個經任擇以低碳烷氧基取 代之低碳烷基所取代； (10a)噚唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (11a)異噚唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (12a)噻唑基’其任擇地以一或多個經任擇以_素取代之低 碳烷基所取代； (15a)吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由以下（15-1)至 (15-5)、（15a-7)、（15-9)、（15-11)、（15-12)及（15-14)所組成 群組中之取代基所取代： (15-1)鹵素； (15-2)氰基； (15-3)胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷醯基 及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取代； (15-4)低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所 組成群組中之取代基所取代：_素、低碳烷氧基、低碳 烷醯基氧基、環低碳烷基胺基、低碳烷基胺基、低碳烧 24 201111356 醯基胺基、羥基及任擇地以一或多個羥基取代之吡咯啶 基； (15-5)側氧基； (15a-7)低碳烷氧基； (15-9)低碳烷醯基； (15-11)苯氧基； (15-12) °比唑基；及 (15-14) N-氧化物； (16a)嘧啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (Π)嗒啡基； (18) °比。井基，其任擇地以一或多個苯基低碳烧氧基所取代； (23a)吲哚基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (24a) 米唾並[l,2-a]°比咬基； (24b)味嗤並[l，5-a]n比啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基 所取代； (26)苯並咪唾基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (29) °引。坐基’其任擇地以一或多個低碳烧基所取代； (30a)呋喃並[2,3-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由 側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代； (30b) 6,7-二氩呋喃並[2,3-c]吡啶基，其任擇地以一或多個 選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取 代； (31a)呋喃並[3,2-c]。比啶基，其任擇地以一或多個選自於由 側氡基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代； 25 201111356 (31b) 4,5-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶基，其任擇地以一或多個 選自於由以下所組成群組中之取代基所取代：側氧基以及 任擇地以函素或低碳烷氧基取代之低碳烷基； (32a)噻吩並[2,3-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由 側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取代； (32b) 6,7-二氫嗔吩並[2,3-c]。比。定基，其任擇地以〆或多個 選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基所取 代； (33a)噻吩並[3,2-c]吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由 側氧基及低碳烧基所組成群組中之取代基所取代； (33b) 4,5-二氫°塞吩並[3,2-c]°比咬基，其任擇地以，或多個 選自於由側氧基及低奴烧基所組成群組中之取代基所取 代； (35a)苯並[1，3]二哼呃基； (40a)異喹嚇基，其任擇地以一或多個側氧基所取代； (40b) 1，2-二氫異喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由側 氧基及低$反烧基所組成群組中之取代基所取代； (42a)喹啉基，其任擇地以—或多個側氧基所取代； (43a) 1，2,3,4-四氫喹琳基，其任擇地以一或多個選自於由以 下所組成群組中之取代基所取代：芳烷基(例如苯基低碳烷 基）、吡啶基低碳烷基及側氧基； (44a) 1，2-二氩喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所取 代；及 (53) 2,3-二氫苯並[d]。米。坐基’其任擇地以一或多個選自於 26 201111356 由低魏基及缝基所組成馳巾之取代基所取代。 以下D兒明式（1)之二氮呼化合物的較佳實施例。 R、R R及R係、各自獨立地為氫、低碳烧基環低碳烷 基或低奴⑦氧基低碳烧基，且較佳為氫、Cm烧基⑽如甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及第二丁基）、 Q·6環烧基(例如環丙基、環丙基曱基、環戊基及環己基）、 或C,·6烷氧基C“6烷基(例如2-甲氧乙基及2_乙氧乙基）。 Y1及Y2二者均為_C=。 A1為低礙伸烧基、且較佳為（：|_6伸烧基，諸如亞曱基、伸 乙基、三亞曱基、或四亞曱基。χΑ& :^^係各自獨立地為 低碳伸烧基，其較佳為Ci·6伸烧基，諸如亞曱基、伸乙基、 三亞甲基、或四亞曱基；一鍵結；-CO-;或-S〇2-。 R6及R7係各自獨立地為一選自於（1)、（4a)、（6a)、（7a)、 (8a)、（9a)、（10a)、（11a)、（12a)、（15a)、（16a)、（17)、（18)、 (23a)、（24a) ' (24b)、（26)、（29)、（30b)、（31b)、（32b)、（33b)、 (35a)、（40b)、（42a)、（43a)、（44a)、及（53)之基團： XA及XB之實例包括一鍵結、低碳伸烷基、低碳伸烯 基、-CO-、-S02- ' -低碳伸烷基-so2-、-低碳伸烷基-CO-、 -低碳伸烯基-CO-、-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烧 基-、-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-CO-N(低碳烷基)-低碳伸 烷基-、-0-低碳伸烷基-、-N(苯基低碳烷基)_低碳伸烷基-、 -CO-低碳伸烷基-CO---CO-NH-低碳伸炫基-、-低碳伸院基 27 201111356 -N(低碳烧基)-低碳伸烧基_、_低碳伸炫*基以(低破烧基)_低 碳伸烷基-〇---低碳伸烷基-NH-低碳伸烧基---低碳伸烧基 -S〇2-NH-低碳伸炫基-、-N(低碳烧基)-C〇-低碳伸烧基-、 -N(低碳烷基)-低碳伸烷基-CO·、-N(低碳烧基低碳伸烧基 -N(低碳烧基)-低破伸烧基·、(苯基)_低碳伸烧基-C〇_、 -N(苯基)-低碳伸炫•基-CO-、-NH-CO-、-NH-CO-低碳伸院基 -、-NH-低碳伸烧基-、低碳伸炫基-C0_N(低碳炫*基)_低 碳伸烧基-、低碳伸烧基-C〇_、_NH_低碳伸烧基-C0_N(低 碳院基)-低碳伸烧基_、-S-低碳伸烧基-C0-N(低碳烧基)-低 碳伸烷基-、-S〇2-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-SCVNH-低 碳伸烷基-、-低碳伸烯基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸炫基-、 低碳伸烷基-N(苯基低碳烷基)-低碳伸烷基-、-N(苯基低碳 烷基)-低碳伸烷基-、-N(苯基)-低碳伸烷基-C0-N(低碳烧 基)-低碳伸烷基-、及-C0-低碳伸烷基-ο-co-低碳伸烷基 -〇- 〇 XA及XB之較佳實例包括一鍵結、低碳伸烷基、低碳伸 烯基、-CO-、-S02-、-低碳伸烷基-S02-、-低碳伸烷基-C0-、 -低碳伸烯基-C0-、-低碳伸烷基-C0-N(低碳烷基)-低碳伸烷 基-、-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-C0-N(低碳烷基)-低碳伸 烧基-、及-0-低碳伸烧基-〇 XA中之二個鍵結的任一者可結合至R1或N，且XB中之 二個鍵結的任一者可結合至R2或N。 當R6及R7相連結時，與鄰接基團一XA-N-XB-所一起形成 28 201111356 之環為一任擇地具有一或多個取代基之含氮雜環基。該含 氮雜環基之實例包括上述雜環基（a)至（c)、⑴至⑴、及（m) 至（η)。該任擇地具有一或多個取代基之含氮雜環基的取代 基實例包括上述取代基(hi)至(h20)。 式（1)所表示之本發明二氮呼化合物或其鹽可為熟習此 藝者基於本案說明書之實施例及參考實施例、利用技術知 識而輕易製造。例如，二氮呼化合物或其鹽可依據下列反 應式所示方法製備。 應^中 反X1-其
且 χ1係為一脫離基。 式（2)之化合物與式（3)之化合物的反應可於存在或不 存在一鹼性化合物及/或催化劑之下、於一通常為惰性的溶 劑中或者不使用任何溶劑而進行。 由X1所表示之脫離基之實例包括鹵素原子（例如氣、 溴、碘及類似的原子）、低碳烷磺醯基氧基(例如甲烷磺醯基 氧基）、經鹵取代之低碳烷磺醯基氧基(例如三氟甲烷磺醯基 氧基）、伸芳基績醯基氧基(例如p-甲苯續酸基氧基、苯績醯 29 201111356 基氧基)等。 惰性溶劑之實例包括水；醚類，諸如二哼烷(dioxane)、 四氫呋喃、二乙醚、二乙二醇二甲醚、及乙二醇二曱醚； 芳香族烴類’諸如苯、甲苯及二甲苯；鹵化烴類，諸如二 氟甲烷、二氣乙烧、氣仿、及四氣曱烷；低碳(ci-6)醇類， 諸如甲醇、乙醇及異丙醇；酮類，諸如丙酮及甲基乙基酮； 極性溶劑，諸如二曱基甲醯胺(DMF)、二曱亞砜(DMSO)、 六甲基磷酸三醯胺、及乙腈；以及其等之混合物。 許多不同的已知鹼性化合物可被用作為鹼性化合物。 此等鹼性化合物之實例包括無機鹼，例如鹼金屬氫氧化 物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化铯、及氫氧化鋰； 鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鉋、碳酸鋰、 碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、及碳酸氫鉀；鹼金屬，諸如鈉及鉀； 醯胺化鈉；氫化鈉；及氫化鉀；以及有機鹼類，例如鹼金 屬醇酸鹽類，諸如甲氧化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀、及乙 氧化鉀；三乙基胺；三丙基胺；吡啶；喹啉；1，5-二吖雙環 (diazabicyclo)[4_3.0]壬-5-烯(DBN) ; 1，8-二吖雙環[5.4_0]十 一碳-7-烯(DBU);及 1,4-二吖雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)。此 等鹼性化合物可單獨使用或兩種或多種組合使用。 催化劑之實例包括鈀化合物，諸如醋酸鈀、雙(三丁錫)/ 雙（二亞苄丙酮）纪、埃化銅/2,2'-二η比咬基、雙（二亞苄丙酮） 鈀、碘化銅/雙(三苯基膦）二氣化鈀、參（二亞苄丙酮）二鈀、 R-參（二亞苄丙酮）-二把、S-參（二亞苄丙酮）二飽、醋酸纪 (II)、雙（二苯基膦基)-二茂鐵(ferrocene)]二氣!巴(II)、 30 201111356 及四倍（三苯基膦）鈀。 添加劑（配位子等）可與催化劑一起被使用。添加劑之實 例包括諸如R-2,21-雙二苯基膦基)_ι，ι'_二萘基(R_BINAP)、 S-2,2'-雙(二苯基膦基二萘基(S-BINAP)、RAC-2,2·-雙 (二苯基膦基)-1，Γ-二萘基(RAC-BINAP)、及2,2-雙（二苯基 口米0坐咬基（imidazolidinyliden)之化合物、咕 ^(xanthene)化合 物，諸如4,5-雙（二苯基膦基)-9,9-二曱基咕噸、及硼酸酯’ 諸如三-三級丁基膦四氟硼酸酯、以及其等之混合物。 上述反應如所需者，可藉由對反應系統添加一諸如碘 化鉀或峨化鈉之驗金屬蛾化物作為一反應加速劑而進行。 每莫耳之式(2)之化合物，通常係使用一至少〇.5莫耳之 量的式(3)之化合物，且較佳為約〇.5至約10莫耳。 每莫耳之式（2)之化合物，驗性化合物之量通常為〇.5至 10莫耳’且較佳為約〇·5至6莫耳。 母莫耳之化合物（2)，催化劑適合以·一通常催化直使 用’較佳為0.0001至1莫耳，且更佳為0.001至0.5莫耳。 反應通常在一〇至250°C的溫度下進行，且較佳為〇至 200°C，且通常係在約1至約80小時内完成。 反應式2
R3 R2 31 201111356 其中Rl、R2、R3、R4、γΙ及γ2與上述相同。 將式（4)之化合物轉化為式（la)之化合物的反應可在 一催化性氫化反應還原劑之存在下、於一適當的溶劑中、 藉由式(4)之化合物之催化性反應來進行。 溶劑不限，只要不會不利地影響還原反應。此等溶劑 之實例包括羧酸，諸如曱酸及乙酸；醚類，諸如二哼烷、 四氫呋喃、二乙醚、二乙二醇二甲醚、及乙二醇二曱醚； 以及低碳(Cm)醇類，諸如甲醇、乙醇及異丙醇。 催化性氫化反應還原劑之實例包括鈀黑、鈀碳、氧化 鈀、鉑黑、及雷氏鎳。 催化性氫化反應還原劑之量，基於式（4)之化合物， 通常為0.1至40 wt%，且較佳為1至20 wt%。 該反應通常可於一氫環圍中、在至約20 atm之大氣 壓下進行，較佳至lOatm之大氣壓；或在一氫供體的存在 下，諸如曱酸、曱酸銨、環己烯、或水合肼。反應溫度通 常可為約-30至約100°C，且較佳約0至約60°C。 反應式3 32 201111356 hooc-ch2-ch2
DPPA \ H20 r8o-c〇-nh-ch2-ch2
R4
R3 R2 (lb) H2N-CH2-CH2 其中R1、R2、R3、R4 ' Y1及Y2與上述相同，且R8為低碳 烧基。 將式（5)之化合物轉化為式（6)之化合物的反應可於一 通常惰性的溶劑中或不使用溶劑下、在一疊氮化合物、一 鹼性化合物、及一低碳(Cw)醇(R8OH)之存在下進行。 由R8所表示之「低碳烷基」的實例包括具有1-6個 碳原子的線性或分支烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異 丙基、正丁基及三級丁基，以三級丁基為較佳。 惰性溶劑之實例包括醚類，諸如二呤烷、四氫呋喃、 二乙醚、二乙二醇二曱醚、及乙二醇二曱醚；芳香族烴類， 諸如苯、甲苯及二甲苯；鹵化烴類，諸如二氯曱烷、二氣 乙烷、氣仿、及四氣曱烷；以及此等溶劑之混合物。 疊氮化合物之實例包括疊氮化鈉、疊氮化鋰、及二苯 基磷醯基疊氮化物(DPPA)。 33 201111356 可用的鹼性化合物的實例包括有機鹼，諸如三乙義 胺’二丙基胺’二異丙基乙胺；吡咬；喹琳；1，5-二。丫雙戸 [4·3.0]壬-5KDBN) ; 1，8-二。丫雙環[5.4.0]十-峻、7 歸 (DBU)，及 1，4-二。丫雙環[2 2 辛烧(DABC〇)。 反應溫度不限，且該反應通常係於慣常條件下進行。 於。玄反應中’—羧酸疊氮化物（carboxylic azide)係由 式(5)之叛酸化合物及—疊氮化合物產生，且㈣酸疊氮化 進行接、’货的柯k斯重排(CurtiUs rearrangernent)以產生異 氰酸酯。該異氰酸酯與一低碳(Cw)醇(R8OH)反應以產生一 式(6)之胺甲酸_ (urethane)化合物。 其次’將式（6)之化合物轉換為式（lb)之化合物的反應 可藉由在一酸或鹼性化合物之存在下、於適當溶劑中之溶 離反應而進行。 可使用之溶劑的實例包括水；低碳(Cm)醇類，諸如 甲醇、乙醇、異丙醇及三級丁醇；酮類，諸如丙酮及曱基 乙基酮；醚類，諸如二乙醚、二哼烧、四氫呋喃、單甘二 甲峻(monoglyme)及二甘二甲醚(diglyme);脂族酸，諸如乙 酸及甲酸；酯類，諸如醋酸曱酯及醋酸乙酯；_化烴類， 諸如氣仿、二氣甲烷、二氯乙烷、及四氣曱烷；二曱亞砜、 N’N-二甲基甲醯胺、六甲基磷酸三醯胺；以及其等之混合 物。 酸之實例包括無機酸(mineral acids) ’諸如氫氣酸、 硫酸及氫〉臭酸；以及有機酸’諸如甲酸、乙酸、硫代乙醇 34 2〇1111356 西夂、二鼠乙酸及諸如卜甲苯績酸之雜。這些酸可被單獨 或者二或多者組合使用。 ^驗欧化口物之貫例包括碳酸化合物，諸如碳酸納、碳 &鉀、奴酸虱鈉、及碳酸氫钟；以及金屬氫氧化物，諸如 氣氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧簡、及氫氧化ϋ。這些驗性 化合物可被單獨或者二❹者組合使用。 每莫耳的式（6)化合物，酸或鹼性合物物之用量通常 為至少1莫耳，且較佳約丨至約1〇莫耳。 /合離反應（特別是水解反應）通常有利地在約〇至約 2〇〇°C進行，且較佳約0至約150°c，且通常係在約10分 在里至約80小時内完成。 特別是常R8為三級丁基時，該溶離反應可使用上述 酸類（特別是氫氯酸及類似者）而輕易地完成以產生式（i b) 之化合物。 或者，式（5)之化合物可被直接地轉化為式（ib)之化合 物。此一反應的進行可藉由於一通常惰性之溶劑中或不使 用任何溶劑、在一鹼性化合物之存在下，使化合物（5)與— 疊氮化合物反應，接著以水處理產物。此一反應中，一異 氰酸酯由上述式（5)之羧酸化合物及疊氮化合物產生，並且 該異氰酸酯被水解以產生式（lb)之胺化合物。 反應式4 35 201111356
其中R1、R2、R3、R4、Y1及Y2與上述相同，且Ala為具3 或更多碳原子的低碳伸院基。 由八13所表示之「具3或更多碳原子的低碳伸烷基」 的實例包括具3至6個碳原子的伸烷基，諸如三亞曱基、 四亞曱基、五亞曱基、及六亞曱基。 將式（7)之化合物轉化為式（lc)之化合物的反應可藉 由化合物(7)與肼於一適當溶劑中反應、或藉由水解反應而 進行。此處，水合肼可被用作為肼。 用於肼之反應之溶劑包括水；諸如氣仿、二氣曱烷及 二氣乙烷之鹵化烴；諸如苯、曱苯及二甲苯之芳香烴；諸 如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃及二甲氧乙烷之醚類；諸 如醋酸曱酯及醋酸乙酯之酯類；諸如N，N-二甲基曱醯胺、 二甲亞砜及六曱基磷酸三醯胺之非質子性極性溶劑；諸如 曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、3-曱氧-1-丁醇、乙賽路蘇(ethyl cellosolve)及曱賽路蘇之醇類；乙腈；吡啶；及其等之混合 物。 每莫耳的式(7)化合物，肼之用量通常為至少約1莫 耳，且較佳為約1至約5莫耳。 反應通常係在約0至約120°C下進行，且較佳約0 36 201111356 至約100°C，且通常係在約〇 5至約5小時内完成。 反應式5
其中尺丨、尺2、尺3、尺4、尺6、尺'^、八丨、¥丨及¥2與上述 相同，且A7a為氫或低碳烷基。 xa-n-a^ T VR3 h h 0 (le) 由R所表示之「低碳烷基」的實例包括具有丨至6 個碳原子的線性或分支烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、第二丁基、正戊基' 新戊基、正己基、異己基及3_甲基戊基。 式（Id)之化合物及式（8)之化合物間的反應，例如於一 合適的溶劑中或不使用溶劑下、在一還原劑之存在下進行 的。 合適的溶劑之實例包括水；諸如甲醇、乙醇、異丙醇、 丁醇一級丁醇及乙二醇之低碳(Ck)醇類；諸如甲酸及乙 酸之脂族酸；諸如二乙基醚、四氫呋喃、二噚烷、單甘二 甲醚及二甘二甲醚之醚類；諸如苯、甲苯及二甲苯之芳香 k，諸如一氯甲烷、二氣乙烷、氣仿及四氣甲烷之鹵化烴； 乙腈；及其等之混合物。 37 201111356 還原劑之實例包括諸如曱酸之脂族酸；諸如曱酸鈉之 月曰族鲅驗至屬鹽；氫化物還原劑，諸如硼氫化鈉、氰基侧 虱化鈉、三乙醯氧硼氫化鈉、三甲氧硼氫化鈉、鋁氫化鋰、 及其等之此合物，或者脂族酸或脂族酸鹼金屬鹽與氫化物 還原見合物；以及催化性氫化反應還原劑，諸如鈀黑、 鈀碳、鉑氧化物、鉑黑及雷氏鎳。 ^ 諸如甲酸之脂族酸或一諸如甲酸納之脂族酸驗 金屬鹽被㈣為—還原劑時，-合適的反應溫度通常為約 室溫至約2〇〇〇c，且較佳約5〇至約15〇〇c。該反應通常係 在約10刀4$至約1〇小時内完成。較佳者，脂族酸或脂族 西夂驗金屬鹽係相對於式（ld)之化合物大量過量使用。 田使用一氫化物還原劑時，一合適的反應溫度通常為 、勺80至約Lc，且較佳約-80至約70°C。該反應通常係 在約30分鐘至約60小時内完成。每莫耳的式（Id)之化合 物，氫化物還原劑通常係使用約1至約20莫耳之量，且較 佳’力1至为1〇莫耳。特別是當鋁氫化經被用作為氫化物還 原劑時’較佳用作為溶劑者係諸如二乙ϋ、四氫吱喃、二 °可烷、單甘二曱醚或二甘二曱醚之醚類；或者諸如苯、甲 笨或二甲苯之芳香烴。對該反應线可加人—諸如三甲基 胺、二乙基胺或Ν·乙基二異丙基胺之胺類；或者一諸如分 子篩3A(MS-；3A)或分子篩4A(MS_4A)之分子篩。 當使用一催化性氫化反應還原劑時，該反應的進行通 常係在約-30至約10〇。(：下、且較佳在約〇至約6〇〇c，在 通常約大氣壓至約20 atm之一氫氣壓下、且較佳在約大氣 38 201111356 壓至約10 atm下，或在—諸如甲酸、甲酸敍、環己稀或水 合肼之氫供體存在下進行。該反應通常係在約i至約12小 時内完成。該催化性氫化反應還原劑，以式⑽之化合物為 基礎，係通常使用約〇. 1至約4〇 wt%之量，且較佳係約i 至約20 wt%。 於式（Id)之化合物及式（8)之化合物的反應中每莫耳 的式（Id)之化合物，通常式（8)之化合物係以至少丨莫耳之 量使用，且較佳係1至5莫耳。 式（8)之化合物亦可為一水合化合物，其中一水分子 係附接至羰基基團。 - 反應式6
NH I 6xa R
3 2 R R
(le_l) ld) 其中 R1、R2、R3、R4、R6、R7、XA、ΧΒ、A1、Χι、Υι 及 γ與上述相同。 式（Id)化合物與式（9)化合物的反應可於和上述反應 式1中所示式(2)化合物與式(3)化合物的反應之相同反應條 件下進行。 或者，式（Id)化合物與式(9)化合物的反應可藉由已知 的「烏耳曼縮合反應（Ullmann condensation)」等予以進行。 39 201111356 該反應可被較佳採用，特別當Xb為一鍵結立R7為芳基或 任擇取代之雜環(特別是不飽和雜環）基時。例如，該反應的 進打可於一溶劑（例如甲苯、四氳呋喃（thf)、n，n二甲基 甲醯胺(DMF)、N-甲基〇比口各酉同_p)及二甲亞礙(DMS〇)) 中、於下列化合物之存在下進行：銅化合物(例如氧化銅、 諸如磁化銅之聽鋼）、—♦性化合物(例々 口三級丁氧化鈉、 _4及Cs2C〇3)，以及若有需要，一鱗（例如三苯基鱗、 。占吨(__)、三三級丁基膦、2,2.-雙(二苯基膦基Μ，Γ_ 二萘娜驗）、四氣爾m基乙：胺及 酸）。 反應'皿度不$限制’且該反應通常在環境溫度 、加溫 或加熱下進行。 反應式7
式（10)化合物與式(3)化合物的反應可於和上述反應 式5中所示式（Id)化合物與式⑻化合物的反應相同之反應 條件下進行。 ~ 40 201111356 反應式8 R4 R^A1
(lg) .0
R3 R2 Ν' ύ '°
Rla-X1 (11)
R4 I N 0
R3 R2 la 0
R (lh) 其中R2、R3、R4、R5、A1、χ1、Y1及Y2與上述相同；且 R係低碳烧基。 由Rla*表示之「低碳烷基」的實例包括具有1至6 個碳原子的線性或分支炫•基，諸如甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、及第二丁基。 式（lg)化合物與式（11)化合物的反應可於和上述反應 式1中所示式(2)化合物與式(3)化合物的反應相同之反應條 件下進行。 於此一反應中，當（lg)化合物中之R4為氫時，可獲 得-其中苯並二1呼架構之丨_及5_位置個時被基團Rla 所取代的化合物。 反應式9
-xl a
5 R
a a ΙΑ lx R R 41 201111356 其中 Rla、R4、R5、Αι 、Y1及Y2與上述相同。 式（11)化合物與式（11)化合物的反應可於和上述反應 式1中所示式(2)化合物與式(3)化合物的反應相同之反應條 件下進行。 於此一反應中，當（li)化合物中之R4為氫時，可獲得 一化合物，其中苯並二氮呼架構之丨_、3_及5位置係同時 被基團尺|3所取代。 反應式10
其中R1、R4、R5、A1、X1、Y1及Y2與上述相同；且R2a 係低碳烧基。 由R2a所表示之「低碳烷基」的實例包括具有1至6 個碳原子的線性或分支烧基，諸如甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、及第二丁基。 式（lk)化合物與式（11)化合物的反應可於和上述反廊 式1中所示式(2)化合物與式(3)化合物的反應相同之反應條 件下進行。 於此一反應中，當式（lk)化合物中之R1及/或r4為氣 時，可獲得一其中苯並二氮呼架構之1-、3-及5-位置係同 42 201111356 時被基團㊇所取代的化合物。 反應式11
Rla 0 (18a) 其中R2、R3、R4、Rla、χΐ、γ1及γ2與上述相同；且r9 係低碳烷氧基；且rig係低碳烷氧基羰基。 由R9所表示之「低碳烷氧基」的實例包括具有1至 6個碳原子的線性或分支烷氧基，諸如曱氧基及乙氧基。由 R所表示之「低碳燒氧基幾基」的實例包括(Cu烧氧基) 羰基基團’諸如甲氧羰基及乙氧羰基。 於式（13)化合物與式（14)化合物之反應中，式（I])化 合物透過一通常的醯胺鍵形成反應與式（14)之羧酸化入物 43 201111356 反應。已知的醯胺鍵形成反應之條件可被輕易地用於此一 醯胺鍵形成反應中。例如，可使用下列的反應方法：⑴一 種混合酸酐法，其中羧酸（14)係與一 _化羧酸烷酯反應以形 成一混合酸酐’然後其與胺（13)反應；（ϋ)一種活性酯法， 其中羧酸（14)被轉化為一活化酯，諸如苯基酯、p_硝基苯基 酯、N-經基琥珀醯亞胺酯或丨_羥基苯並三唑酯，或轉化為 一具苯並噚唑啉-2-硫酮之活化醯胺，且該活化酯或醯胺與 胺（13)反應；（iii)一種碳二醯亞胺法，其中在一活性劑之存 在下羧酸（14)予以進行一與胺（13)之縮合反應，活性劑諸如 二環己基碳二醯亞胺、1_(3_二甲基胺丙基)_3_乙基碳二醯亞 胺(WSC)或羰基二咪唑；及(iv)其它方法，例如一種其中使 用一諸如醋酸酐之脫水劑將羧酸（14)轉化為一羧酸酐，並且 該羧酸酐與胺（13)反應之方法、一種其中具低碳(cN6)醇之 羧酸（14)的一酯在—高壓及一高溫下與胺（13)反應、以及一 種其中一羧酸（14)之酸_化物，即一羧酸齒化物，與胺（13) 反應。 一般而言’混合酸酐法⑴係於一溶劑中、在有或無— 鹼性化合物之存在下進行。任何用於一般混合酸酐法之溶 劑均為可用。可用溶劑之特定實例包括諸如氯仿、二氯曱 炫、一氯乙貌及四氣甲烷之_化烴；諸如苯、曱苯及二甲 苯之芳香烴；諸如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃及二 甲氧乙烷之醚類；諸如醋酸甲酯、醋酸乙酯及醋酸異丙酯 之酯類；諸如N，N-二甲基甲醯胺、二甲亞砜及六曱基磷酸 三醯胺之非質子性極性溶劑；及其等之混合物。 44 201111356 可用之驗性化合物之實例包括有機驗，諸如三乙基胺、 三甲基胺、吡啶、二曱基苯胺、N-乙基二異丙基胺、二曱 胺基吡啶、N-甲基嗎啉、1，5-二吖雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、 1，8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)及 1,4-二吖雙環[2.2.2] 辛烧(DABCO);無機驗，例如諸如碳酸納、碳酸鉀、碳酸 氫鈉及碳酸氫鉀之碳酸鹽；諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫 氧化鈣之金屬氫氧化物；氫化鉀；氫化鈉；鉀；鈉；醯胺 化納；以及諸如甲醇納及乙醇鈉之金屬醇化物。 可用於混合酸酐法中的齒化羧酸烷酯的實例包括氣 甲酸曱酯、溴甲酸曱酯、氣曱酸乙酯、溴曱酸乙酯及氣曱 酸異丁酯。此一方法中，羧酸（14)、函化羧酸烷酯及胺（13) 係較佳地使用相等莫耳量，但對於每莫耳的胺（13)，鹵化羧 酸烷酯及羧酸（14)亦可各以大約1至約1.5莫耳的量使用。 反應通常在約-20至約150〇C下，且較佳在約10至 約5〇。(3 ’通常進行約5分鐘至約30小時，且較佳約5分 鐘至約25小時。 方法(iii) ’其中一縮合反應係在一活化劑之存在下進 们*的’可於—合適溶劑中在有或無一鹼性化合物之存在下 進行。可用於此—方法中之溶劑及鹼性化合物包括那些後 文提到的作為可用於如上述其它方法(iv)之一者，即其中一 緩酸_化物與胺（13)反應之方法，其中的溶劑及鹼性化合 物 適當量之活化劑就每莫耳化合物（13)而言，通常為至 莫耳、且較佳1至5莫耳。當WSC用作為活化劑時， 45 201111356 將1-羥基苯並三唑添加至反應系統可容許反應有利地進 行。反應通常在約-20至約180。〇下，且較佳在約〇至約 150°C下進行，且通常於約5分鐘至約9〇小時内完成。 當使用其中一羧酸南化物與胺（13)反應之方法時，如 上述其它方法(iv)之一所述者，該反應係在一鹼性化合物之 存在下於一合適溶劑中進行。可用鹼性化合物之實例包括 一廣泛的已知鹼性化合物，諸如那些供用於上述蕭藤_包曼 反應（Schotten-Baumann reaction)中者。除了那些可用於混 合酸酐法中者之外，可用的溶劑包括諸如曱醇、乙醇、異 丙醇、丙醇、丁醇' 3-曱氧-1-丁醇、乙赛路蘇及甲賽路蘇 之醇類；乙腈；吡啶；丙酮；及水。羧酸鹵化物對胺（13) 之比例不受限制，且可合適地選自於一廣泛範圍。每莫耳 的胺（13) ’通常適合選用’例如，至少約1莫耳 '且較佳約 1至約5莫耳的緩酸齒化物。該反應通常在約_2〇至約1 g〇〇c 下’且較佳在約0至約150°C下進行，且通常於約5分鐘 至約30小時内完成。 反應式11中所示之醯胺鍵形成反應亦可藉由在一作 為縮合劑之磷化合物存在下的羧酸（14)與胺（13)之反應來 進行’磷化合物諸如三苯基膦、二苯基亞膦醯氣 (diphenylphosphinyl chloride)、苯基-N-苯基膦醯胺氯化物 (phenyl-N-phenylphosphoramidechloridate)、氣破酸二乙 S旨、 氰填酸二乙醋、二苯基填酸疊氮化物（diphenylphosphoric 疊氮化物）、雙(2-側氧基-3-4。坐。定基）次攝醯氯(phosphinic chloride)，或其類似物。 46 201111356 該反應係在一溶劑及一可用於一羧酸i化物與胺（13) 反應方法中之鹼性化合物的存在下進行的，通常在約-20至 約150°C，且較佳在約0至約100°C，且通常於約5分鐘至 約30小時内完成。每莫耳的胺（13)，可適合使用縮合劑及 羧酸（14)各至少約1莫耳、且較佳約1至約2莫耳的量。 將式（15)化合物轉化至式（16)化合物之反應可藉由下 列進行，例如，[1]於一合適溶劑中使用一催化性氫化反應 還原劑還原式（15)化合物，或[2]於一合適惰性溶劑中使用 一還原劑還原式（15)化合物，該還原劑諸如一酸與一金屬或 金屬鹽之混合物、一金屬或金屬鹽與一驗金屬氫氧化物、 硫化物或銨鹽之混合物。 當方法[1]其中使用一催化性氫化反應還原劑時，可 用溶劑之實例為水；乙酸；諸如曱醇、乙醇及異丙醇之醇 類；諸如正己烷及環己烷之烴類；諸如二哼烷、四氫呋喃、 二乙基醚及二甘醇二甲醚之醚類；諸如醋酸乙酯及醋酸甲 酯之酯類；諸如Ν,Ν-二曱基甲醯胺之非質子性極性溶劑； 及其等之混合物。可用催化性氫化反應還原劑之實例包括 I巴、纪黑、紅碳、始碳、始、始黑、翻氧化物、亞鉻酸銅 及雷氏鎳。還原劑通常係以一約0.02倍至約等量於式（15) 化合物之重量的量使用。反應溫度通常係約-20至約 150°C，且較佳係約0至約100°C。氫壓通常為約1至10 atm。該反應通常於約0.5至約100小時内完成。諸如氫氯 酸之酸可被加至該反應。 47 201111356 當使用上述方法[2] ’一鐵、鋅、錫或氣化錫⑼與一 諸如氫氯酸或硫酸之無機酸的混合物；或者一鐵、硫酸鐵 (II)、鋅或錫與一諸如氫氧化鈉之鹼金屬氫氧化物、—諸如 硫化紹之硫化物、水性氨溶液或一諸如氣化錄之敍鹽的混 合物，可被用作為一還原劑。惰性溶劑之實例為水；乙酸； 諸如甲醇及乙醇之醇類；諸如二哼烷之醚類；及其等之混 合物。該還原反應之條件可依據要被使用之還原劑而合適 地選擇。例如’當氣化錫(II)與氫氣酸之混合物被用作為還 原劑時，該反應有利地在約0至約150。(：進行約0.5至約 10小時。每莫耳之式（15)化合物，還原劑係使用至少丨莫 耳之量，且較佳約1至5莫耳。 將式（16)化合物轉化至式（17)化合物之反應的進行， 其反應條件係和那些用於式（13)化合物與式（14)化合物< 反應相同。 式（17)化合物與式（11)化合物之反應的進行，其反應 條件係和那些用於反應式8中式（lg)化合物與式（11)化合物 之反應相同。 反應式12
(19) (18b) 48 201111356 其中R1、R2a、R4、R9、X1、Y1及Y2與上述相同。 式（19)化合物與式（12)化合物的反應可於和上述反應 式1中所示式（2)化合物與式(3)化合物的反應相同反應條件 下進行。 當式（19)化合物與式（12)化合物反應中R1及/或R4為 氫時，該氫原子可被R2a所取代。 式（18)化合物亦可依據下列反應式13所示之方法製 造。 3 式 應 反
1、/ '2 Y Yfrx 9 R r4-nh H00C\ /R H00C/C、R2 (21) Μπ 1 \—/ NIR ο 、 2 R4 R9
R3 R2 (18) 其中R1、R2、R3、R4、R9、Y1及Y2與上述相同。 式（20)化合物與式（21)化合物的反應可於和上述反應 式11中所示式（13)化合物與式（14)化合物的反應相同反應 條件下進行。 反應式14 49 201111356
其中 R1、R2、R3、r4、r9、γ| 岛田mm 及丫與上述相同；且Tf& 三氟甲烷磺醯基(CF3S02-；)。 合物轉化為式(22)化合物之反應可於一合 適溶劑中在一酸之存在下進行。 溶劑之實例包括水；諸如甲 乙醇及異丙醇之低碳 (Cl_6)_;諸如二從、残畔之低灰 两夂一乙基醚之醚類；諸 如二氯曱烷、鼠仿及四氣甲烷之 ，啫如乙腈之極性 溶劑，及其4之混合物。酸之實例 _ ^ u j匕栝啫如氫氯酸、硫酸 及氫漠H、機酸；諸如甲酸及乙酸諸如卜甲 苯續酸之較；諸如氟㈣、氣化料W朋之路易士 酸；諸㈣化減视教魏物；化物及路易 士酸之混合物。 反應通常在約0至約2〇〇〇c，且較佳在約〇 進行’且通常於約0.5至約25小時内完成 係每莫耳式（18)化合物約i至約1〇莫耳， 2莫耳。
至約150°C 。酸的用量通常 且較佳約1至約 將式(22)化合物轉化為式(23)化合物之反應係藉由將 式(22)化合物與二氟^甲燒續酸針於一合適溶劑中在有戋無 50 201111356 驗性化合物之存在下進行 /合劑之貫例包括諸如二哼烷、四氫呋喃及二乙基醚之 醚類’諸如二氣曱烷、氣仿及四氣甲烷之鹵化烴；諸如乙 猜之極性溶劑；及其等之混合物。鹼性化合物之實例包括 有機鹼，諸如三乙基胺、三甲基胺、吡啶、二曱基苯胺、 N-乙基二異丙基胺、二曱胺基吡啶、N_曱基嗎啉、丨，5-二吖 雙％ [4.3.0]壬-5-烯(DBN)、ι，8-二吖雙環[5.4.0]十一-7-烯 (DBU)、及丨，4-二°丫雙環[2·2·2]辛烧(DABCO)。反應溫度不 文限制，且該反應通常係在一般條件下進行。
其中1^、尺2、尺3、114、17、丫1及丫2與上述相同；_一金 屬’例如Na、K、Ag、Zu、Cu及類似者；且X為一正數。 將式（23)化合物轉化為式（4)化合物之反應可藉由將 式(23)化合物與一氰化金屬於一合適溶劑中、在一催化劑之 存在下進行。 金屬氰化物(M(CN)X)之實例包括氰化鈉、氰化鉀、氛 化銀、氰化辞及氰化亞銅。 可用於此一反應中之溶劑的實例包括水；諸如苯、甲 51 201111356 苯及二甲苯之芳香烴；諸如二乙醚、四氫呋喃、二噚烷、 2-曱氧乙醇、單甘二甲醚及二甘二甲醚之醚類；諸如二氣 曱烷、二氣乙烷、氣仿及四氣甲烷之齒化烴；諸如甲醇、 乙醇、異丙醇、丁醇、三級丁醇及乙二醇之低碳(Cu)醇； 諸如乙酸之脂族酸；諸如醋酸乙酯及醋酸曱酯之酯類；諸 如丙酮及曱基乙基酮之酮類；乙腈；吡啶；二甲亞砜；Ν,Ν-二甲基甲醯胺；六甲基磷酸三醯胺；及其等之混合物。 催化劑之實例包括把化合物，諸如四倍（三苯基膦) 鈀（0);二氣雙（三苯基膦）鈀(II);及三倍（二亞苄丙酮）二鈀 (〇)。 若有所需，可加入一諸如1,1’-雙（二苯基膦基)二茂鐵 或辞塵之配位子，以便於促進反應。 催化劑之通常使用量為每莫耳式（23)化合物0.01至1 莫耳，且較佳係0.01至0.5莫耳。 金屬氰化物之通常使用量為每莫耳式（23)化合物至 少1莫耳，且較佳係1至3莫耳。 反應通常在室溫至200°C，且較佳在約室溫至約 150°C進行。該反應通常於約1小時至約1週内完成。 將式（4)化合物轉化為式（10)化合物之反應係於一合 適的溶劑中、在一還原劑之存在下進行的。 合適的溶劑之實例包括諸如甲酸之脂族酸；諸如二噚 烷、四氫呋喃、二乙基醚，及二甘二甲醚之醚類；諸如苯、 甲苯及二曱苯之芳香烴；諸如二氣曱烷、二氣乙烷、氣仿 52 201111356 及四氟曱烷之鹵化烴；及其等之混合物。 還原劑之實例包括諸如二異丁基銘氫化物之烧基銘 氫化物；及雷氏鎳。該還原劑之通常使用量係至少等於、 且較佳自一等重至5倍於該式（4)化合物之重量。 反應通常在室溫至200〇c、且較佳在約室溫至約 150°C進行。該反應通常於約〇 5至2〇小時内完成。 反應式16
RuOOC-CH2-CH2
0 Q ch2=chcooru r3 (24) R2
"PcT
DU
R4 00CCH=CH
R3 H2 R2 R4
YL /N
(26)
R3 R2 N-R1 0 R4 HOOC-CH2-CH2
R3 R2 其中R、R2、R3、R4、Tf、Y1及Y2與上述相同，且Rll 為低碳烧基。 由R所表示之「低碳院基」的實例包括具有U 個碳原子的線性或分支烷基，諸如甲基及乙基。 將式(23)化合物及式（24)化合物轉化為式(25)化合物 之反應可於一合適溶劑中、在一催化劑之存在下進行。 可用溶劑的實例包括水；諸如苯、曱苯及二甲笨之— 53 201111356 香;^，諸如二乙喊、、 甘二甲㈣4 風天南-亦2-甲氧乙醇、單 氣仿及 甲鍵之峨；諸如二氯甲燒、二氣乙院、 ’…四虱甲烷之齒化烴；諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丁 二::丁醇及乙二醇之低碳(Ci6)醇;諸如乙酸之脂族 細之^酸乙S旨及财^旨之_ ;諸如丙酮及甲基乙 基酮之乙腈；η比啶；二甲亞砜 _ 六曱基磷酸三醯胺;及其等之混合物。’―甲基甲醯胺’ 較_魏劑騎化合物，例如，叫(三絲鱗)銳 (用)旦二雙(三苯基膦師）；及類似物。催化劑之通常使 里‘.，、母莫耳式（23)化合物請幻莫耳，且較佳係〇 〇ι至 0.5莫耳。 再者，若有所需，可加入一諸如三乙基胺“比咬之驗 性化合物。 反應溫度不受限制，且該反應通常係於一般條件下進 行。 將式(25)化合物轉化為式(26)化合物之反應可藉由式 (25)化合物於一合適溶劑中、在一氫環圍下的催化性還原反 應進行。 已知的氫解反應法可廣泛地利用於氫解反應中。此等 氫解反應法之實例包括化學性還原反應及催化性還原反 應。 適合用於催化性還原反應中之催化劑包括鉑催化 劑，諸如始板、始織(spongy platinum)、銘黑、麵膠(colloid 54 201111356 platinum)、翻氧化物、及始線；把催化劑，諸如I巴絨、I巴 黑、鈀氧化物、鈀碳、鈀/鋇硫酸鹽及鈀/鋇碳酸鹽；鎳催化 劑，諸如還原鎳、鎳氧化物及雷氏鎳；始催化劑，諸如還 原钻及雷尼钻(Raney cobalt);及鐵催化劑，諸如還原鐵。 用於催化性還原反應中之催化劑的量係不受限制，且 可為一通常使用之量。 反應溫度通常係0至120°C，較佳係室溫至約 100°C，且更佳為室溫至約80°C。反應時間通常係30分鐘 至24小時，較佳為30分鐘至10小時，更佳為30分鐘至4 小時。 將式（26)化合物轉化為式（5)化合物之反應可藉由式 (26)化合物之水解反應進行。 此一水解反應係於一合適的溶劑中或無任何溶劑 下、在一酸或驗性化合物之存在下進行。 溶劑的實例包括水；諸如甲醇、乙醇、異丙醇及三級 丁醇之低碳（CK6)醇；諸如丙酮及曱基乙基酮之酮類；諸如 二乙醚、二哼烧、四氫呋喃、單甘二甲醚及二甘二曱醚之 醚類；諸如乙酸及甲酸之脂族酸；諸如醋酸甲酯及醋酸乙 酯之酯類；諸如氣仿、二氣曱烷 '二氣乙烷及四氣曱烷之 鹵化烴；二甲亞砜；N，N-二甲基甲醯胺；六曱基磷酸三醯 胺；及其等之混合物。 酸之實例包括諸如氫氣酸、硫酸及氫溴酸之無機酸； 諸如曱酸、乙酸、三氟乙酸、p-曱苯石黃酸及類似續酸之有 55 201111356 機酸。這些酸可單獨或者二或多者組合使用。 鹼性化合物之實例包括諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫 鈉及碳酸氫鉀之碳酸鹽；以及諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、 氫氧化鈣及氫氧化鋰之金屬氫氧化物。這些鹼性化合物可 單獨或者二或多者組合使用。 水解反應通常有利地在約0至約200。0且較佳在約 0至約150°C進行。該反應通常於約1〇分鐘至約3〇小時 内完成。 反應式17 0
⑺ 其中R1、R2、R3、R4、Tf、Y1及Y2與上述相同，且 為低碳伸烧基。 由Alb所表示之「低碳伸烷基」的實例包括具有1_4 個碳原子的伸烷基，諸如亞甲基、伸乙基、三亞甲基及四 亞甲基。 56 201111356 將式（23)化合物及式（27)化合物轉化為式（28)化合物 之反應可於一合適溶劑中、在一鹵化銅及一把催化劑之存 在下進行。 溶劑的實例包括諸如丙酮及曱基乙基酮之酮類；諸如 二乙醚、二哼炫、四氫吱喃、單甘二甲醚及二甘二曱醚之 醚類；諸如乙酸及曱酸之脂族酸；諸如醋酸甲酯及醋酸乙 酯之酯類；諸如氣仿、二氣甲烷、二氣乙烷及四氣甲烷之 鹵化烴；二曱亞砜；N，N-二曱基曱醯胺；六曱基磷酸三醯 胺；及其等之混合物。 鹵化銅之實例包括氣化銅（I)、漠化銅（I)及峨化銅（I)。 鈀催化劑之實例包括鈀化合物，諸如四倍（三苯基膦） 鈀(0);及二氣雙（三苯基膦）鈀(II)。 若有所需，可添加一驗性化合物。鹼性化合物之實例 包括三乙基胺、二異丙基乙胺、吡啶及二乙胺。每莫耳式 (23)化合物，該鹼性化合物通常可使用0.01至10莫耳，且 較佳係0.01至1莫耳的量。 反應有利地在通常約0至約200°C，且較佳在約0至 約180°C進行。該反應通常於約10分鐘至約30小時内完 成0 將式（28)化合物轉化為式（7)化合物的反應可於和上 述反應式16中所示式(25)化合物轉化為式（26)化合物的反 應相同反應條件下進行。 57 201111356 反應式18 R6Xas R6XaNH： (3a)
其中R6、R7、R8、XA、XB及X1與上述相同。 式（3a)化合物與式（8)化合物的反應可於和上述反應 式5中所示式（Id)化合物與式（8)化合物的反應相同反應條 件下進行。 式（3a)化合物與式（9)化合物的反應可於和上述反應 式1中所示式(2)化合物與式（3)化合物的反應相同反應條件 下進行。 式（3)化合物，其被用作為一起始物質，可容易地藉 由下列反應式中所示的方法製備。 反應式19 58 201111356 ο
(31) 其中尺外為一含氮雜環基，任擇地具有一或多個取代基；且 ΧΒ1為低碳伸烷基。 R7b之貫例包括，上述由R7基所表示之基圑之中，藉 由從飽和或不飽和、單環或多環、具一 N_H鍵之雜環化合 物及任擇具有一或多個取代基之基團移除氫所獲得之基 團。 由Xbi所表示之「低碳伸烷基」之實例包括具有2至 4個碳原子之伸烷基，諸如伸乙基及三亞甲基。 式(29)化合物與式(3〇)化合物的反應可於和上述反應 式1中所不式(2)化合物與式⑺化合物的反應相同反應條件 下進行。 將式(31)化合物轉化為式(3d)化合物的反應可於和上 述反應式4中所示將式⑺化合物轉化為式⑻化合物的反 應相同反應條件下進行。 反應式20 59 201111356 R7b-H (29) OR12 x1-xB2-ch-or13 (32) OR12 R7b~XB2-CH-0R13 (33) R7b-XB2-CHO (8a) 其中R7b係如上述；又⑽為低碳伸烧基；且R12及r13係各 自獨立地為低碳烷基，或者R12及R13連結以形成低碳伸炕 基。 由R12及R13所表示之「低碳烧基」之實例包括具有 1至6個碳原子之線性或分支烷基，諸如甲基、乙基及正丙 基。R12及R13連結時所形成之「低碳伸烷基」之實例包括 具有1至4個碳原子之伸烷基，諸如伸甲基、伸乙基、三 亞甲基及四亞甲基。 由XB2所表示之「低碳伸烧基」之實例包括具有1至 6個碳原子之伸烷基，諸如伸曱基、伸乙基、三亞甲基及四 亞甲基。 式(29)化合物與式(32)化合物的反應可於和上述反應 式1中所示式(2)化合物與式(3)化合物的反應相同反應條件 下進行。 將式(33)化合物轉化為式(8a)化合物的反應可藉由式 (33)化合物之水解反應進行。 此一水解反應係於—合適的溶劑中或無任何落削 下、在一酸性化合物之存在下進行。 60 201111356 溶劑的實例包括水；諸如曱醇、乙醇、異丙醇及三級 丁醇之低碳（Ck)醇；諸如丙酮及甲基乙基酮之酮類；諸如 二乙醚、二哼烧、四氫呋喃、單甘二曱醚及二甘二曱醚之 醚類；諸如乙酸及曱酸之脂族酸；諸如醋酸曱酯及醋酸乙 酯之酯類；諸如氯仿、二氣曱烷、二氯乙烷及四氯甲烷之 鹵化烴；二曱亞砜；N，N-二曱基甲醯胺；六甲基磷酸三醯 胺；及其等之混合物。 酸之實例包括諸如氫氣酸、硫酸及氫溴酸之無機酸； 諸如曱酸、乙酸、三氟乙酸、p-曱苯磺酸、吡啶基p-曱苯 石黃酸(pyridinium p-toluenesulfonic acid ; PPTS)及類似石黃酸 之有機酸。這些酸可單獨或者二或多者組合使用。 水解反應通常有利地在約0至約l〇〇°C，且較佳在約 0至約80°C進行。該反應通常於約10分鐘至約30小時内 完成。 反應式21
61 201111356 其中Alb係如上述；且Ms係曱烷磺醯基(CH3S02-)。 將式（34)化合物轉化為式(35)化合物的反應係藉由使 用--般方法之式（34)化合物的曱烷磺醯化反應（曱磺醯化) 進行。通常地，式(35)化合物可藉由將式(34)化合物與三氟 曱烷磺酸酐於一合適溶劑（例如二氣曱烷）中、在一鹼性化合 物（例如三乙基胺）之存在下反應而被製備。 將式（35)化合物轉化為式(36)化合物的反應係藉由式 (35)化合物與一諸如峨化鈉之埃化劑於一合適溶劑（例如丙 酮）中的碘化反應進行。 將式(36)化合物轉化為式(27)化合物的反應可藉由將 式（36)化合物與一酞醯亞胺鉀(p〇tassiuni phthalimide)於一 合適溶劑(例如N，N-二曱基曱醯胺）中反應進行。 或者’式（27)化合物可藉由將式（34)化合物與酞醯亞 胺在光延反應(Mitsunobu reaction)條件下（例如使用二乙基 偶氮二羧酸(diethyl azodicarboxylate ; DEAD)及三苯基膦） 反應而直接製得。 本發明式（1)之化合物及其起始物質可使用一上述製 造方法以外的已知或慣用合成方法製造。 此外，呈溶劑合物(例如水合物、乙醇合物等）添加至 各反應式所示起始物料化合物及目標化合物之形式之化合 物係含括於各化學式中。 本發明式（1)之化合物包括立體異構物及光學異構 物。 62 201111356 由每一反應式所表示之起始物質化合物及目標化合 物可以一合適的鹽形式使用。 依據上述反應式所獲得之每一目標化合物可自反應 混合物被分離及純化，例如，藉由在反應混合物冷卻之後， 進行一諸如過濾、濃縮、萃取等之分離程序，以分開一粗 製反應產物，然後令該粗製反應產物接受一通常的純化程 序，諸如管柱層析法、再結晶法等。 本發明化合物之中，具有鹼性基團者可容易地與一般 的藥學上可接受酸形成鹽。此等酸之實例包括氫氣酸、氫 溴酸、硝酸、硫酸、磷酸及其它無機酸、甲磺酸、P-曱苯 磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、延胡索酸、蘋果 酸、乳酸及其它有機酸。 本發明化合物之中，具有酸性基團者可容易地藉由與 藥學上可接受的驗性化合物反應而形成鹽。此等驗性化合 物之實例包括氫氧化鈉、氫氧化_、氫氧化約、碳酸納、 碳酸鉀、破酸氫鈉、碳酸氫鉀等。 本發明化合物中，一或多個原子可被一或多個同位素 原子所取代。該等同位素原子之實例包括氘(2H)、氚(3H)、 13C、14N、180 等。 以下為包含本發明化合物作為一活性成分之藥學製 劑的說明。 此等藥學製劑的獲得，係藉由將本發明化合物調配入 一般的藥學製劑中、使用通常利用之稀釋劑或賦形劑，諸 如填充劑、增量劑、結合劑、潤濕劑、崩散劑、界面活性 63 201111356 劑、潤滑劑等。 此等藥學製劑的形式可依據治療的目的而選自於各 種/式通常的貫例包括錠劑、丸劑、粉末、溶液、懸浮 液礼劑、顆粒 '膠囊、栓劑、注射劑（溶液、懸浮液等） 及類似物。 為形成錠劑，可使用任何各種已知載劑，包括，例如 乳糖白糖、氣化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高 嶺土、結晶織維素及其它賦形劑；水、乙醇、丙醇、單純 糖漿、葡萄糖轉、殿聽液、明膠溶液、叛甲基纖維素、 蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吼咯酮及其它結合劑； -又褐萬西义納、複脂粉、昆布多醣粉p〇wder)、 石反酸氮納、碳酸鈣 '聚氧伸乙基山梨多醣之脂族酸酯 '十 —烧基硫酸納（S〇CJiUm laUrylsulfate)、硬脂酸單酸甘油脂、 展t粕、乳糖及其它崩散劑；白糖、硬脂（stearin)、可可脂、 氫化油及其它崩解抑制劑；四級銨鹼、十二烷基硫酸鈉及 其匕吸收促進劑；甘油、澱粉及其它潤濕劑；澱粉、乳糖、 回嶺土、膨土（bent〇nite)、膠態矽酸及其它吸收劑；純化滑 石、硬知酸酯、硼酸粉、聚乙二醇及其它潤滑劑等。 此等錠劑若有需要可以一般包衣材料包覆來製備，例 如糖衣錠、明膠衣錠、腸衣錠、膜衣錠、雙層錠或多層錠 等。 為形成丸劑，可使用任何各種已知載劑，包括，例如 葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑 石及其它賦形劑；阿拉伯膠粉末、西黃蓍膠粉末、明膠、 64 201111356 乙醇及其它結合劑；昆布多醣、瓊脂及其它崩散劑等。 為形成栓劑，可使用任何各種已知載劑，包括，例如 聚乙二醇、可可脂、高碳醇類、高碳醇之酯類、明膠、半 合成甘油s旨等。 為形成注射劑，一溶液、乳劑或懸浮液經滅菌且較佳 使與血液呈等張性。任可各種已知之廣為使用之稀釋劑均 可利用來製備該溶液、乳劑或懸浮液。此等稀釋劑之實例 包括水、乙醇、丙二醇、乙氧化異硬脂醇、多氧化異硬脂 醇、聚氧伸乙基山梨多醣之脂族酸酯類等。於此例中，藥 學製劑可含有足夠製備等張溶液之量的氣化鈉、葡萄糖或 甘油，且可含有一般的增溶劑、緩衝劑、麻醉劑等，以及 進一步若有所需，可含有著色劑、保存劑、香料、甜味劑 等、及/或其它藥物。 本發明化合物於藥學製劑中之比例不受限制且可適 當地選自於一寬廣範圍。通常較佳者，該藥學製劑含有1 至70 wt%比例之本發明化合物。 本發明藥學製劑之投予途徑不受限制，且該製劑可藉 適合該製劑型式、病人的年齡及性別、病情及其它情況之 途徑投予。 例如錠劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒及膠囊 可經口服投予。注射劑係單獨或與諸如葡萄糖溶液、胺基 酸溶液或類似物之一般注射輸液混合而經靜脈投予，或者 若有所需，可經肌肉、皮内、皮下或腹内單獨投予。栓劑 係經直腸内投予。 65 201111356 藥學製劑之劑量係依據用法、病人年齡及性別、病情 嚴重度及其它情況適當選用，通常為約0·001至約1〇〇毫 克/千克體重/日，且較佳為0.001至50毫克/千克體重/日以 單劑或分多劑投予。 由於劑量係隨各種情況而變化，一小於上述範圍之劑 量可能足夠，或者可能需要一大於上述範圍之劑量。 當作為藥物投予人體時’本發明化合物可與諸如凝血 抑制劑及抗血小板劑（例如殺鼠靈（warfarin)、阿斯匹靈等） 之抗血栓劑同時、或其前或後使用。又，本化合物可與諸 如抗高血壓藥（ACE抑制劑、貝它阻斷劑、血管緊張素H 党體拮抗劑）、心臟衰竭藥（強心劑、利尿劑）、及糖尿病治 療劑之用於治紐性病㈣物同時、或者其前或後使用。 本發明化合物對人Kvl.5及/或GIRK1/4通道具有力 阻斷效果，且對HERG通道具核弱崎效果。因此，本 發明化合物具有作為心房選擇性κ+通道阻斷劑之特性。 因此’本發明化合物可用作為藥理活性物質，其較習 知抗心律不整劑更安全且對心、房不應期之延長提供一更有 力效果。本發明化合物較佳用作為諸如心房纖維顫動、心 房撲動及心房性心搏過速之心律不整的一治療劑（心律不 整之消除及/或’轉不整發生之前）。本發明化合物特別較 佳地用作為心房纖維顫動之治療劑（去纖維顫動及維持竇 !生節律）。本發明化合物亦可用作為諸如心肌梗塞之血栓检 塞的一預防劑以及用作為心臟衰竭之一治療劑。 對於人Kvl·5及人GIRK1/4通道二者具有力阻斷效 66 201111356 果之化合物，相較於可抑制該等通道中之一者的化合物， 具有更有力之心房不應期延長效果、且為高度安全。並且， 此種化合物較抑制該等通道中之一者的化合物對心房纖維 顫動具有更有力的治療效果（去纖維顫動及竇性節律的維 持）。因此，對人Κν1·5及人GIRK1/4通道二者具有力阻斷 效果之化合物作為諸如心房纖維顫動、心房撲動及心房性 心搏過速之心律不整的治療劑（終結心律不整及/或心律不 整發生之預防）係特別有用。此種化合物作為一心房纖維顫 動之治療劑（去纖維顫動及維持竇性節律)係特別有用。 2.第二發明（胺基化合物） 本案發明人實行大量研究以發展一有力且較其它Κ+ 通道更具有選擇性地阻斷IKur電流(Kvl.5通道)及/或IKAch 電流(GIRK1/4通道）之化合物。結果，發明人發現一種由如 下通式（1)所表示之新穎胺基化合物可為所期望的化合物。 本發明係基於上述發現而完成。 本發明提供胺基化合物，及包含該胺基化合物之藥學 組成物，如以下第1至7項所概述者。 第1項.由通式（1)所代表的胺基化合物： R1—XA、 ^N—AJ-〇-R3 (l) R2-Xb 或其鹽， 其中R1及R2係各自獨立地為氫或一有機基團； XA及XB係各自獨立地為一鍵結、伸烷基、伸烯基、-CO-、 67 201111356 -S〇2_、或-CONH-，其中伸烷基及伸烯基鏈各可任擇地包含 一或多個選自於由下列所組成之群組中的取代基：_s_、 -C(=S)-、-S〇2-、-CO-、-Ο-、-NH-、-CONH-及-S02NH-， 且XA及XB中鍵結至氮原子(N)之氫原子(H)可任擇地以— 擇自於由低碳烷基、苯基低碳烷基及苯基所組成群組中之 取代基所取代； A1為任擇地以一或多個選自於由羥基及側氧基所組成之群 組中的取代基所取代之低碳伸烷基； R3為（i)一雜環基’其經一或多個取代基所任擇地取代，或 者 (H)—芳基基團，其經一或多個擇自於由下列所構成之群組 中的取代基所取代：側氧基、低碳烷基、羧基、__低碳烧 基、低碳烧醮基低碳烧基、苯基低碳烧基、環低碳院基、 低碳烧氧基、i低碳烧氧基、苯基低碳烧氧基、苯氧基、 氰基'羥基、鹵素、硝基、低碳烷基硫基、低碳烷醯基、 低碳烷氧基羰基、低碳烯基、苯基、三唑基、異崎唑基、 咪唑基、吡咯基、笨並[d]哼唑基.、苯並[d]噻唑基以及由通 式（2)所表示之基團：
X —Y~N (2) R5 其中Y為一鍵結、低碳伸烷基或-CO- ; R4及R5各自獨立 地為氫、低碳烷基、環低碳烷基、苯基或低碳烷醯基；或 者R4及R5可連接而與鄰近的氮形成一環，且該讓可任擇 地具有一或多個取代基。 68 201111356 第2項· 一種藥學組成物，其包含一如第1項由通 式（1)所代表之胺基化合物或其鹽以及一藥學上可接受之載 劑。 第3項.一種用於預防及/或治療心律不整之一如第 1項之藥學組成物。 第4項.一種如第1項由通式（1)所代表之胺基化合 物或其鹽，供用於藥學組成物中。 第5項.如第1項由通式（1)所代表之胺基化合物或 其鹽作為一藥學組成物之用途。 第6項.如第1項由通式（1)所代表之胺基化合物或 其鹽用於生產一藥學組成物之用途。 第7項.一種預防及/或治療心律不整之方法，其包 含投與一病人一如第1項由通式（1)所代表之胺基化合物或 其鹽。 於本說明書中由 Ri、R2、R3、R4、R5、Αι、Xa、Xb 及Y所代表之基團或取代基係說明如下。 「一或多」之用語較佳可為1至6，更佳為1至3。 「低碳烷基」之實例包括含1至6個碳原子之線性或 分支烧基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、三級丁基、第二丁基、正戊基、新戊基、正己基、 異己基、及3-甲基戊基。 「伸烷基」之實例包括含1至12個碳原子之線性或 分支伸烷基，諸如下列「低碳伸烷基」、七亞曱基、八亞甲 69 2〇1i11356 基、十亞甲基及十二亞甲基。 「低碳伸烷基」之實例包括含1至6個碳原子之線性 或分支伸烷基，諸如亞曱基、伸乙基、三亞甲基、2-曱基 三亞甲基、2,2-二曱基三亞曱基、1-甲基三亞甲基、甲基亞 甲基、乙基亞甲基、二甲基亞曱基、四亞甲基、五亞甲基、 及六亞曱基。 「伸烯基」之實例包括含2至12個碳原子之線性或 分支伸烯基，諸如下列「低碳伸烯基」、伸庚烯基、伸辛烯 基、伸癸烯基、及伸十二烯基。 「低碳伸烯基」之實例包括含2至6個碳原子之線性 或分支伸烯基，諸如伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸 戊烯基及伸己烯基。 「烷叉基」之實例包括具1至6個碳原子之線性或分 支烷又基，諸如甲叉基、乙叉基、丙叉基及丁叉基。 「環低碳烷基」之實例包括含3至8個碳原子之線性 或分支環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、 環庚基及環辛基。 「低碳烷氧基」之實例包括含1至8個碳原子、較佳 為一至6個碳原子之線性或分支烷氧基，諸如曱氧基 '乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、三級 丁氧基、第二丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、正己氧基、 異己氧基、及3-曱基戊氧基。 「鹵素」之實例包括氟、氯、溴及碘。 「低碳伸烷基二氧基」之實例包括含1至4個碳原子 70 201111356 之線性或分支伸烷基’諸如亞曱基二氧基、伸乙基二氧基、 三亞甲基二氧基、及四亞曱基二氧基。 「低碳烷醯基」之實例包括含1至6個碳原子之線性 或分支烷醯基，諸如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、 異丁醯基、戊醯基、三級丁基羰基、及己醯基。 「低碳烷氧羰基」之實例包括（含1至6個碳原子之 線性或分支烧氧基)獄基，諸如甲氧幾基、乙氧叛基、丙氧 羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、及三級丁氧羰基。 「芳烷基」之實例包括以一或多個芳基基團取代之低 碳烷基，諸如笨甲基及苯乙基。 「有機基團」之實例包括低碳烷基、低碳烷氧基、環 低碳烷基、胺基、低碳烷硫基、芳基、及雜環基，其等各 可經任擇取代。 芳基基團」之實例包括單環或多環芳基，諸如笨 基、曱苯基、二甲苯基、萘基及四氫萘基、茚基及二氫茚 基0 雜％基」之實例包括含有至少一個選自於由氧、硫 & su/m a <群t巾的雜原子之飽和或不飽和單環或多環 雜％基°更佳的雜環基之實例包括下列(a)至(〇): ⑷含1 s I 4個氮原子之不飽和3至8員、較佳5或 6員雜單環基，L ^ 如°比0各基、t»比格琳基、σ米β坐基、n比α坐基、 °比11 定基、及lvr — v、队氧化物、嘧啶基、吡畊基、嗒畊基、三唑 基(例如 4H-1 ：> /1 _ ^ ’A4-三唑基、1Η_ι，2,3-三唑基、2H-1，2,3-三唑 基等）、四唑基(例如1H-四唑基、2H-四唑基等）、二氫三畊 71 201111356 基（例如4,5-二氫-1，2,4-三畊基、2,5-二氫-1，2,4-三畊基等） 等； (b) 含1至4個氮原子之飽和3至8員、較佳5或6 員雜單環基，例如四氫氮唉基(azetidinyl)、°比°各°定基、味0坐 D定基、α底α定基、D比唾α定基、。底α井基、1，4-二疊氮烧基等； (c) 含1至5個氮原子之飽和或不飽和縮合7至14 員雜環基，例如十氳喹啉基、二氫吲哚基(例如2,3-二氫吲 哚基等）、異吲哚基、吲哚畊基、苯並咪唑基、二氫苯並咪 唑基(例如2,3-二氫-1Η-苯並[d]咪唑基等）、喹啉基、二氫喹 淋基(例如1,4-二氫01琳基、1,2-二氫喧琳基等）、四氫π奎琳 基(例如1，2,3,4-四氫喹啉基等）、異喹啉基、二氫異喹啉基 (例如3,4-二氫-1Η-異喹啉基、1,2-二氫異喹啉基等）、四氫 異喹啉基(例如1，2,3,4-四氫-1沁異喹啉基、5,6,7,8-四氫異 喹啉基等）、咔苯乙烯基、二氫咔苯乙烯基(例如3,4-二氫咔 苯乙烯基等）、吲唑基、苯並三唑基(例如苯並[d][l，2,3]三唑 基等）、四〇坐並°比咬基、四唾並塔啤基（例如四。坐並[l，5-b] 嗒畊基等）、二氫三唑並嗒讲基、咪唑並吡啶基(例如咪唑並 [l，2-a]吡啶基、咪唑並[4,5-c]«比啶基等）、°奈啶基、噌琳基、 喧0夸琳基、啥。坐淋基、。比α坐並°比°定基(例如B比。坐並[2,3-a]°比 0定基等）、四氮α比σ定並叫丨13朵基（例如2,3,4,9-四鼠定並 [3,4-b]吲哚基等）等； (d) 含1至2個氧原子之飽和或不飽和3至8員、較 佳5或6員雜單環基，例如α夫喃基、四氫派喃基(例如四氫 -2Η-哌喃基等）、四氫呋喃基等； 72 201111356 (e)含1至3個氧原子之不飽和縮合7至12員雜環 基，例如笨並呋喃基、二氫苯並呋喃基(例如2,3_二氫苯並 [b]呋喃基等）、吮咣基、笨並二哼烷基（例如1,4-苯並二噚 烷基等）、苯並二噚呃基（苯並[13]二哼呃基等）等； (0含1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和3 至8員、較佳5或6員雜單環基，例如哼唑基、異哼唑基、 %—唑基（例如丨二扣噚二唑基、丨，3,4_噚二唑基、喝 二唑基等）等； (g) 含1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和3至 8員、較佳5或6員雜單環基，例如嗎啉基等； (h) 含1至2個氧原子及丨至3個氮原子之不飽和縮 合7至12員雜環基，例如苯並噚唑基、苯並噚二唑基、苯 並異噚唑基、二氫苯並噚啡基(例如2,3-二氫苯並_1，4噚啡 基等）、呋喃並。比啶基(例如呋喃並[2,3_c]吡啶基、6,7二氫 呋喃並[2,3-c]吡啶基、呋喃並[3,2_c]吡啶基、4,5二氫呋喃 並[3’2-c]吡啶基、呋喃並[2,3_b]吡啶基、6,7-二氫呋喃並 [2,3-b]吡啶基等）、呋喃並吡咯基(例如呋喃並[3，2 b]吡咯基 等）等； (Ο含1至2個硫原子及丨至3個氮原子之不飽和3 至8員、較佳5或6員雜單環基，例如嗟。坐基、1，^-嗟。坐基、 噻唑啉基、噻二唑基(例如丨，2,4_噻二唑基、U 4_噻二唑基、 1，2’5-嘆二唾基、^3—噻二唑基等）、異噻唑基等； ⑴含1至2個硫原子及1至3個氣原子之飽和3至 8員、較佳5或6員雜單環基，例如噻唑啶基等； 73 201111356 (k) 含有1個硫原子之不飽和3至8員、較佳5或6 員雜單環基，例如噻吩基等； (l) 含1至3個硫原子之不飽和縮合7至12員雜環基， 例如苯並噻吩基(例如苯並[b]噻吩基）等； (m) 含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和 縮合7至12員雜環基，例如苯並噻唑基、苯並[d]異噻唑基、 2,3-二氫苯並[d]異噻唑基、苯並噻二唑基、噻吩並吡啶基(例 如》塞吩並[2,3-〇]°比。定基、6,7-二氫°塞吩並[2,3-〇]°比。定基、0塞 吩並[3,2-c]°比。定基、4,5-二氫°塞吩並[3,2-c]a比。定基、。塞吩並 [2,3-b]吡啶基、6,7-二氫噻吩並[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氫 °塞吩並[2,3-c]°比咬基等）、σ米。坐並°塞。坐基(例如°米。坐並[2，l-b] 噻唑基等）、二氫咪唑並噻唑基(例如2,3-二氫咪唑並[2,1-b] 噻唑基等）、噻吩並吡讲基(例如噻吩並[2,3-b]吡讲基等）等； (η)含有1至2個氮原子之飽和或不飽和7至12員 雜環螺基，例如氮雜螺十一烷基(例如3-氮雜螺[5.5]十一烷 基）等；以及 (〇)含有1至3個氮原子之飽和7至12員雜二環基， 例如氮雜二環辛烧基(azabicyclooctanyl)(例如（lR，5S)-8-氮 雜二環[3.2.1]辛烷基）等； 其中該雜環基可由一個或多個適當取代基所取代。 由R1及R2所表示之「其經任擇地取代之芳基」的取 代基係各自獨立地為一個或多個選自於由下列所組成之群 組中之取代基： 201111356 (al)氰基； (a2)經基； (a3) ώ 素； (a4)低破烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成 群組中之取代基所取代：側氧基、_素、羥基、咪唑基、 嗎啉基、三唑基及苯基； (a5)低碳烧氧基，其任擇地以一或多個選自於由il素、胺 基、低碳烷基胺基及苯基所組成群組中之取代基所取代； (a6)。比定基； (a7) °塞吩基； (a8)哌畊基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及鹵 苯基低碳烧基所組成群組中之取代基所取代； (a9)苯基； (alO)吡唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (all)嘧啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (al2)哌啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (al3)呋喃基； (al4)羧基； (al5)低碳烷氧基羰基； (al6)胺基’其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、苯基、 低碳烷醯基及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取 代； (al7)低碳烷基硫基； (al8)三唑基； 75 201111356 (al9)咪唑基； (a20) °叫°定基’其任擇細1多侧氧基所取代； (a21)低碳烷基磺醯基； (a22)低碳伸烷二氧基，其任埋 , 擇地以一或多個鹵素所取代. (a23)硝基； ’ (a24)噚唑基； (a25)射基’其任擇地以—或多個低魏基所取代； (a26)低碳烷醯基； (a27)績酸基； ㈣）胺甲醯基’其任擇地以—或二個低碳絲所取代； (a29)苯氧基； (a30)異噚唑基； (a31) °比<»各基； (a32)低碳烯基； (a33)環低碳烧基； (a34)苯並[d]噚唑基；以及 (a35)側氧基。 由r1r2所表示之「經任擇地取代之雜環基」的取 代基係各自獨立地為-個或多個選自於由下列所組成之群 組中之取代基： (hi)側氧基； (h2)低碳烧基’其任擇地以_或多個選自於由以下所組成 群組中之取代基所取代：㈣、缝基、苯基絲、環低 碳烧基、低碳烧氧基“比咬基、單-或二低碳烧基胺基、經 76 201111356 基、經低碳烷基取代之異噚唑基、1,3-二氧戊環基 (dioxolanyl)、經低碳烷基取代之哌啶基（piperidinyl)、單或 二低碳烧基胺基、呋喃基(fulyl)、咪嗤基、嗎琳基、經低碳 炫基取代之1,4-二疊氮烧基、苯基。塞唾基、笨基低；6炭烧基 四唑基、低碳烷基四唑基、喹啉基、吡咯基、咪唑基、2,3-二氫苯並呋喃基及苯並二噚呃基； (h3)環低碳烷基； (h4)低碳烷氧基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組 成群組中之取代基所取代：°比啶基、ill-低碳烷氧基苯基、 鹵苯基、苯基及ii-低碳烷基苯基； (h5)芳基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組 中之取代基所取代：低碳烷基、鹵-低碳烷基、低碳烷氧基、 鹵低碳烷氧基、低碳烷醯基、羥基、齒素、羧基、低碳烷 氧基羰基、胺基、低碳烷基胺基及氰基； (h6)芳烷基，其於芳基及/或芳烷基之低碳烷基基團上任擇 地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代基所取 代：低碳烷基、齒-低碳烷基、低碳烷氧基、li-低碳烷氧基、 低碳烷醯基、羥基、鹵素 '羧基、低碳烷氧基羰基、胺基、 低碳烷基胺基、氰基、苯基及側氧基； (h7)雜環基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群 組中之取代基所取代：低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷醯 基、羥基、鹵素、羧基、低碳烷氧基羰基、胺基、低碳烷 基胺基、氰基、苯基及側氧基； (h8)經基； 77 201111356 (h9)鹵素； (hlO)羧基； (hll)低碳烷醯基； (hl2)低碳烷氧基羰基； (hl3)低碳伸烷二氧基； (hl4)氰基； (hl5)硝基； (hl6)磺酸基； (M7)胺基’其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組 中之取代基所取代：低碳烷基、單-或二-低碳烷基胺基低碳 烷基、（低碳烷基)(苯基)胺基低碳烷基、低碳炫；基取代之苯 氧基低碳烷基、苯基低碳烷基、環低碳烷基低碳烷基、低 碳烷氧基苯基低碳烷基、低碳烷基苯基低碳烷基、三唑基 低碳烷基、函取代之苯基、函-低碳烷基取代之苯基、鹵_ 低礙炫氧基取代之苯基、派啡基低碳烧基羰基、苯基低碳 烷基羰基及低碳烷氧基二氫節基； (hl8)低碳烷基硫基； (M9)低碳烷基磺醯基； (h20)低碳烯基，其任擇地以一或多個苯基所取代； (h21)苯並[d][l，3]二噚呃基羰基； (1122)2,3-二氫茚基； (h23)苯氧基，其任擇地以一或多個擇自於由鹵_低碳烷氧 基及函素所組成群組中之取代基所取代； (h24)烷叉基，其任擇地以一或多個低碳烷氧基苯基所取 78 201111356 代； 由R及R所表不之「經任擇地取代之低碳烧基」之 取代基係各自敎料—或”擇自於由側氧基及苯基所 組成群組中之取代基。 由R及R所表不之「經任擇地取代之環低碳烧基」 之取代基係各自獨立地為—或多個擇自於由低似基苯基 及笨基所組成群紐_中之取代基。 由R及R所表不之「經任擇地取代之胺基」之取代 基係各自獨立地為—或多個擇自於由低碳絲低碳烧醯 基及苯基低碳烷基所組成群組中之取代基。 由R及R2所表示之Γ經任擇地取代之二氫節基」之 取代基係各自獨立地為一或多個側氧基。 由R1及R2所表示之較佳取代基係各自獨立地為擇自 於由下列取代基（1)至（69)所組成之群組中： ⑴氫； (2) 低後烧基’其任擇地以一或多個選自於由側氧基及苯基 所組成群組中之取代基所取代； (3) 環低破烧基’其任擇地以一或多個選自於由低碳院基苯 基及笨基所組成群組中之取代基所取代； (4) 苯基，其任擇地以一或多個選自於由以下（4-1)至（4-25) 所組成群組中之取代基所取代： (4-1)氰基； (4-2)輕基， 79 201111356 (4-3)鹵素； (4-4)低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由鹵素、咪 唑基、羥基、三唑基(例如1，2,4-三唑基)及嗎啉基所組成 群組中之取代基所取代； (4-5)低碳烷氧基，其任擇地以一或多個選自於由胺基及 低碳烷基胺基所組成群組中之取代基所取代； (4-6) °比啶基； (4-7)噻吩基； (4-8)略讲基，其任擇地以一或多個低碳烧基所取代； (4-9)苯基； (4-10)吡唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (4-11)嘧啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (4-12)哌啶基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (4-13)呋喃基； (4-14)羧基； (4-15)低碳烷氧基羰基； (4-16)胺基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、 低碳烷醯基及低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所 取代； (4-17)低碳炫基硫基； (4-18)三唑基； (4-19)咪唑基； (4-20)吡咯啶基，其任擇地以一或多個側氧基所取代； (4-21)低碳烷基磺醯基； 80 201111356 (4-22)低碳伸烷二氧基，其任擇地以一或多個_素所取 代； (4-23)硝基； (4-24)噚唑基； (4-25)噻唑基’其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (4~26)苯氧基；及 (4-27)胺甲醯基，其任擇地以一或二個低碳烷基所取代； (5) 萘基； (6) 呋喃基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組 中之取代基所取代：以齒素所任擇取代之低碳烷基、羧基、 石黃酸基、°比啶基氧基 '低碳烷氧基羰基、及苯基； (7) 。塞吩基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組 中之取代基所取代：低碳烷基、低碳伸烷二氧基、羧基、 鹵素、吡啶基、低碳烷氧基、低碳烷氧基羰基、哼唑基及 呋喃基； (8) 咪唑基，其任擇地以一或多個選自於由苯基、低碳烷基 及鹵素所組成群組中之取代基所取代； (9) °比唾基’其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組 中之取代基所取代：以齒素所任擇取代之低碳烷基、鹵素、 以低碳烷氧基所任擇取代之苯基、呋喃基及噻吩基； (10) 噚唑基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及苯 基所組成群組中之取代基所取代； (11) 異噚唑基，其任擇地以一或多個選自於由苯基、低碳 烷基、噻吩基及呋喃基所組成群組中之取代基所取代； 81 201111356 (12) 噻唑基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群 組中之取代基所取代：以低碳烷氧基所任擇取代之低碳烷 基、笨基及低碳烧酿基胺基； (13) 吡咯基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及低 碳烧氧基幾基所組成群組中之取代基所取代； (14) 三唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (15) 吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群 組中之取代基所取代：以鹵素所任擇取代之低碳烷基、側 氧基、經基、低碳烧氧基、齒素、吼U各β定基、嗎琳基、^塞 吩基、哌畊基低碳烷基羰基胺基； (16) 嘧啶基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及苯 基所組成群組中之取代基所取代：； (17) 嗒畊基； (18) °比°井基； (19) 。米嗤並[2，l_b]射基’其任擇地以—或多個錢所取 代； (20) °塞吩並[2,3-b]。比哨:基； (21) 2’3-二氫咪嗤並Ob]料基，其任擇地以—或多個苯 基所取代； ()苯並·€坐基’其任擇地以—或多個低碳烧基所取代； (23) 啊基’其任擇地以—或多個選自於由低碳烧基、低 碳烧醯基及❹所組成馳巾之取代基所取代； (24) 味唾並♦比。定基’其任擇地以—或多個低碳 所取代； 82 201111356 (25) 苯並嗔吩基，其任擇地以一或多個低碳烧基所取代； (26) 苯並σ米嗤基，其任擇地以一或多個低碳烧基所取代； (27) 2,3-二氫苯並[b]呋喃基； (28) 苯並呋喃基，其任擇地以一或多個ώ素所取代； (29) 吲嗤基，其任擇地以一或多個低碳烧基所取代； (30) 呋喃並[2,3-c]。比啶基或6,7_二氫呋喃並[2,3-c]°比啶基， 其各任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烧基所組成 群組中之取代基所取代； (31) 呋喃並[3,2-c]吡啶基或4,5_二氫呋喃並[3,2_c]吡啶基’ 其各任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中之取代 基所取代：側氧基、任擇地以函素所取代之低碳烷基、鹵 素、呋喃基、吡啶基以及任擇地以一或多個選自於由胺基 及低碳烷氧基所組成群組中之取代基所取代的苯基； (32) 噻吩並[2,3-c]吡啶基或6,7-二氫°塞吩並[2,3-c]。比啶 基，其各任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所 組成群組中之取代基所取代； (33) 噻吩並[3,2-c]吡啶基或4,5-二氫°塞吩並[3,2-c]吡啶 基，其各任擇地以一或多個選自於由側氧基及低碳烷基所 組成群組中之取代基所取代； (34) 噻吩並[2,3-b]。比啶基； (35) 苯並[1,3]二。号呃基，其任擇地以一或多個鹵素所取代； (36) 笨並異噚唑基； (37) °比唑並[2,3-a]»比啶基； (38) 吲哚畊基； 83 201111356 (39) 2,3-二氫吲哚基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基、 低碳烷基及低碳烷醯基所組成群組中之取代基所取代； (40) 異喹啉基或1,2-二氫異喹啉基，其各任擇地以一或多 個選自於由低碳烷基、函素、低碳烷氧基及側氧基所組成 群組中之取代基所取代； (41) 1，2,3,4-四氫異喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所 取代； (42) 1，2-二氫喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷 氧基及側氧基所組成群組中之取代基所取代； (43) 1,2,3,4-四氫喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由側 氧基及低碳烧氧基所組成群組中之取代基所取代； (44) 喹啉基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群 組中之取代基所取代：任擇地以一或二個低碳烷基所取代 之胺基、低碳烷氧基、低碳烷基及側氧基； (45) 咣咣基，其任擇地以一或多個低碳烷基所取代； (46) 5,6,7,8-四氫異喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所 取代； (47) 3,4-二氫異喹啉基，其任擇地以一或多個側氧基所取 代； (48) 嘹啶基； (49) 1,4-苯並二噚烷基； (50) 噌啉基； (51) 喹哼啉基； (52) 2,3-二氫苯並·ι，4·噚畊基’其任擇地以一或多個選自於 84 201111356 由低碳院基及側氧基所組成群組中之取代基所取代； (53) 2,3-二氫茚基，其任擇地以一或多個選自於由側氧基及 低碳烧氧基所組成群組中之取代基所取代； (54) 胺基’其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳 烧醯基及苯基低碳炫基所組成群組中之取代基所取代； (55) 低碳烷氧基； (56) 低碳烧基硫基； (57) 十氫喹啉基； (58) 哌畊基，其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群 組中之取代基所取代： (58-1)低碳烷基，其任擇地以一或多個選自於由以下所 組成群組中之取代基所取代：側氧基、低碳烷氧基、1，3-二氧戊環基、低碳烷基-取代之哌啶基、呋喃基、咪唑基、 苯基胺基、苯基-取代之噻唑基、苯基低碳烷基-取代之四 唑基、低碳烷基-取代之四唑基、喹啉基、吡咯基、單-或二-低碳烷基胺基、吼啶基及苯並[d][l，3]二噚呃基； (58-2)側氧基； (58-3) 低碳烷基取代之苯基胺基； (58-4)環低碳烷基； (58-5) 2,3-二氫茚基； (58-6)笨基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、 低碳院氧基、函-低碳·烧基及鹵-低碳烧氧基所組成群組中 之取代基所取代；以及 (58-7)苯基低碳烷基，其在笨環上及/或苯基低碳烷基之 85 201111356 低碳烷基上任擇地以一或多個選自於由鹵素、鹵-低碳烷 基、低碳烷氧基及吡啶基所組成群組中之取代基所取 代； (59) 1,4-二疊氮烧基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烧 基、°比°定基及嗎琳基低碳烧基所組成群組中之取代基所取 代； (60) 派°定基’其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群 組中之取代基所取代： (60-1)低碳烧基’其任擇地以一或多個選自於由以下所 組成群組中之取代基所取代：侧氧基、單-或二-低碳烷基 胺基、2,3-二氫苯並呋喃基及咪唑基； (60-2)胺基，其任擇地以一或二個選自於由以下所組成 群組中之取代基所取代：低碳烷基、鹵-苯基、函-低碳烷 氧基-取代之苯基、單-或二-低碳烷基胺基低碳烷基、低 碳烷基-取代之苯氧基低碳烷基、苯基低碳烷基、苯基低 碳烷基羰基、環低碳烷基低碳烷基、低碳烷氧基苯基低 碳烷基、1，2,4-三唑基低碳烷基、吡啶基苯基、（苯基)(低 碳烷基)胺基低碳烷基、低碳烷氧基-取代之2,3-二氫-1H-茚基以及低碳烷基苯基低碳烷基； (60-3)低*碳烧氧基，其任擇地以一或多個選自於由以下 所組成群組中之取代基所取代：苯基、i-苯基、函-低碳 烷氧基-取代之苯基、函-低碳烷基取代之苯基及吡啶基； (60-4)苯氧基，其任擇地以一或多個選自於由函素及鹵-低碳烷氧基所組成群組中之取代基所取代； 86 201111356 (60-5)苯基低碳烷基，其在苯環上及/或苯基低碳烷基之 低碳炫•基上任擇地以一或多個選自於由ΐ素、側氧基、 低碳烷氧基及胺基所組成群組中之取代基所取代； (60-6)低碳烷氧基苯基烷叉基； (60-7)苯基咪唑基； (60-8)苯基嗎啉基；以及 (60-9)苯基； (61) 嗎啉基，其任擇地以一或多個單_或二_低碳烷基胺基_ 取代之哌啶基低碳烷基所取代； (62) 苯並[d][l,2,3]三唑基，其任擇地以一或多個低碳烷基 所取代； (63) 4,5,6,7-四氫噻吩並[2,3<]吡啶基； (64) 2,3,4,9-四氫吼啶並[3,4-b]吲哚基）； (65) 3-氮雜螺[5,5]十一基； (66) 8-氮雜雙環[3 2丨]辛基； (67) 四氫_2Η_哌喃基； (68) 夫喃並[3,2-b]吡咯基，其任擇地以一或多個低碳烷基 所取代；以及 (69) 四氫呋喃基. 就R及R2而言，「經任擇地取代之芳基」的較佳實 例包括取代基(4)、（5)及(53)。 訧R及R而δ，「經任擇地取代之雜環基」的較佳 87 201111356 實例包括取代基(6)至（52)以及（57)至（69)。 XA及XB之實例包括一鍵結、低碳伸烷基、低碳伸烯 基、-CO-、-S02-、-低碳伸烷基-S02-、-低碳伸烷基-CO-、 -低碳伸烯基-CO-、-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷 基-、-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-CO-N(低碳烷基)-低碳伸 烷基-、-0-低碳伸烷基-、-N(苯基低碳烷基)-低碳伸烷基-、 -CO-低碳伸烷基-CO-、-CO-NH-低碳伸烷基-、-低碳伸烷基 -N(低碳烧基)-低碳伸炫基-、-低碳伸烧基-N(低碳烧基)_低 碳伸烷基低碳伸烷基-NH-低碳伸烷基_低碳伸烷基 -S〇2-NH-低碳伸烷基-、-N(低碳烷基)-CO-低碳伸烧基-、 -N(低碳炫基)-低碳伸烧基-CO-、_N(低碳炫基)-低碳伸烧基 -N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-N(苯基)·低碳伸烷基_CO_、 -NH-CO-、-NH-CO-低碳伸烷基_、-NH-低碳伸烷基_、 低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、-〇·低碳伸院基 -CO-、-NH-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸炫基-、-S-低碳伸烷基-CO-N(低碳烷基)-低碳伸烷基-、_s〇2-N(低碳烷 基)-低碳伸烷基-、-s〇2_NH-低碳伸烷基_、-低碳伸烯基 -CO-N(低碳烷基）·低碳伸烷基—、_N(苯基）_低破伸烧基 -CO-N(低碳烷基）_低碳伸烷基-、及_CO_低碳伸烷基 -0-C0-。 χΑ中二個鍵結之一者可結合至r1或N且Xb中一個 鍵結之一者可結合至r2或N。 88 201111356 由A1所表示之「低碳伸從基，其任擇地以一或多個 選自於由經基及側氧基所組成群組中之取代基所取代」的 實例為C,·6伸烷基及-CO-Cl.6伸烷基_。 —由R3所表示之「經任擇地取代之雜環基」的雜環基 實例包括㈣基、μ基、♦定基、料基、料基、y-二氫喹啉基、U，3,4-四氫喹啉基、異喹啉基、二氫異 圭琳基、1’2,3,4-四氫異喹啉基、啥唑啉基、丨，2,3,4_四氫喹 坐啉基、喹噚啉基、1，2,3,4-四氫喹噚啉基、吲哚基、2,3_ —氫啊基、異。弓卜朵基、二氮異口引〇朵基、苯並嗦唆基、 2.3- —氫笨並咪唑基、笨並[d]異噻唑基、2,3二氫苯並[d] 異噻唑基、2,3,4,5-四氫苯並[f]1，4·噻氮雜呼基(thiazepinyl)、 i’7-°奈啶基、1，2,3,4-四氫奈啶基、苯並⑷旧]二哼呃 基笨並[d]。塞唾基、苯並[d][i，3]g硫基(〇xathi〇iyi)、2H_咬 歸基(chromenyl)、2H-派喃基、苯並呋喃基、3,4_二氫_2Η· 苯並[b][l，4]嗟畊基(thiazinyi)、2,3,4 5_四氫苯並[e][14]二氮 雜呼基(diazepinyl)、2,3,4,5-四氫苯並[b]氮雜呼基(azepinyl)、 2.3- 二氫苯並⑷噻唑基' 2,3-二氫苯並[d]噚唑基、2,3,4,5- 四氫苯並[c]氮雜呼基、2,3,4,5-四氫苯並[b][l，4]噻氮雜呼基、 苯並[d]°f唑基、苯並[d]異噚唑基、苯並[c]p，2,5]哼二唑基、 2H-哌喃基、3,4-二氫異喹啉基、2,3,4,5-四氫苯並[f][l，4]噚 氮雜呼基(oxazepinyl)、l，2,3,5-四氫苯並[e][l，4]噚氮雜呼基、 2,3,4,5-四氫苯並[b][l，4]噚氮雜呼基、二苯並[b,d]呋喃基、 9H-咔吐基、苯並[c][i，2,5]噚二唑基、1，2,3,4,5,6-六氫苯並 89 201111356 [b]吖啐基(azocinyl)、2,3-二氫苯並呋喃基、3,4-二氫-2H-苯並[b][l，4]噚畊基、2,4-二氫-1H-苯並[d][l，3]哼啡基及笨 並[b]硫苯基。 由R3所表示之「經取代雜環基」之取代基的實例包 括取代基(hi)至(hl7)及(h20)至(h24)，其如同由R1及R2所 表示之「經取代雜環基」之取代基所述。其中，較佳取代 基為(hi)、（h2)、（h5)、（h6)、（h8)、（hlO)、（hll)、（hl2)及 (h20)，且更佳取代基為（hl)及/或沙2)。 由R3所表示之「經取代之芳基」之芳基基團的實例 包括如上所界定者。 當通式（2)中之R4及R5連結以與鄰接氮形成一環 時，基團-N R4R5之實例包括以下：
該環之各者可任擇地具有一或多個選自於由以下所 組成群組中的取代基：側氧基；低碳烷基；苯基低碳烷基； 鹵-苯基低碳烷基；以及胺基，其任擇地以一或多個選自於 90 201111356 由低碳烷基、苯基及ii-苯基所組成群組中之取代基所取 代。 由通式（1)所表示之本發明胺基化合物或其鹽類可由 熟習此藝者基於本說明書之實施例及參考實施例、利用技 術知識而輕易製造。例如，該胺基化合物或其鹽類可依據 以下反應式中所示之方法製造。 反應式1 : Μ_ΧΑ、 ^N-A^O-R3 R2-xb (1) R1_Xa、 X^A^O-R3 (4) :NH - R2-xb (3) 其中R1、R2、R3、XA、XB及A1與上述相同；且X1為一脫 離基。 式（3)化合物與式（4)化合物的反應可於一通常惰性溶 劑中或不使用任何溶劑下、在有或無一鹼性化合物之存在 下進行。 由X1所表示之脫離基的實例包括鹵素原子（例如氣、 溴、碘及類似的原子）、低碳烷磺醯基氧基(例如曱烷磺醯基 氧基）、iS取代低碳烧績酿基氧基(例如三氣曱烧續酿基氧 基）、亞芳基續醯基氧基(例如p-曱苯磺醯基氧基、苯項醯 基氧基）等。 惰性溶劑之實例包括水；醚類，諸如二哼烷、四氫呋 喃、二乙醚、二乙二醇二曱醚、及乙二醇二曱醚；芳香族 91 201111356 烛類’諸如苯、曱苯及二曱苯；齒化烴類，諸如二氣曱烧、 二氣乙烧、虱仿、及四氣曱烧；低碳(Ck)醇類，諸如曱醇、 乙醇及異丙醇；酮類’諸如丙嗣及甲基乙基酮；極性溶劑， 諸如二曱基曱醯胺(DMF)、二曱亞砜(DMS0)、六曱基填酸 三醯胺、及乙腈；以及此等溶劑之混合物。 許多不同的已知驗性化合物可被用作為驗性化合物。 可用鹼性化合物之實例包括無機鹼，例如鹼金屬氫氧化 物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化铯、及氫氧化鋰； 驗金屬碳目文鹽，諸如碳酸納、碳酸钟、碳酸絶、碳酸經、 碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、及碳酸氫鉀；鹼金屬，諸如鈉及鉀； 醯胺化鈉；氫化鈉；及氫化鉀；以及有機鹼類，例如鹼金 屬醇酸鹽類，諸如甲氧化鈉、乙氧化鈉、甲氧化鉀、及乙 氧化鉀，二乙基胺、三丙基胺、吡啶、喹啉、1，5-二吖雙環 [4.3.0]壬-5(DBN)、1，8-二。丫雙環[5·4.0]十一碳_7(DBU)、及 I’4 一 丫又¥[2.2.2]辛烧(DABCO)。這些驗性化合物可單獨 使用或兩種或多種組合使用。 上述反應如有所需’可藉由對反應系統添加一諸如碘 化鉀或碘化鈉之鹼金屬碘化物作為一反應加速劑而進行。 每莫耳之式(3)化合物，通常係使用一至少0.5莫耳、 且較佳為約〇.5至約1〇莫耳之量的式(4)之化合物。 每莫耳之式(3)之化合物，鹼性化合物之量通常為〇 至1〇莫耳，且較佳為約〇 5至6莫耳。 反應通常在—0至250°C的溫度下進行，且較隹為〇 至200 C ’且通常係在約1至約80小時内完成。 92 0 201111356 反應式2 R1—Χα-Ν—Α*-0—R3 r2-ch R2a (la) R2a ⑸ R^Xa-NH-A^O—R3 (lb) 其中R1、R2、R3、XA& A1與上述相同；且R2a為氫或低碳 烧基。 由R2a所表示之低碳烷基的實例包括具1至6個碳原 子之線性或分支烷基，諸如曱基、乙基、正丙基、及異丙 基。 式（lb)化合物與式（5)化合物間的反應可，例如於一通 常惰性溶劑或合適溶劑中、在一還原劑之存在下進行。 可用溶劑的實例包括水；諸如曱醇、乙醇、異丙醇、 丁醇、三級丁醇及乙二醇之低碳(Ck)醇；諸如乙腈、曱酸 及乙酸之脂族酸；諸如二乙醚、四氫呋喃、二哼烷、單甘 二曱醚及二甘二甲醚之醚類；諸如苯、曱苯及二甲苯之芳 香烴；諸如二氣甲烷、二氣乙烷、氣仿及四氯甲烷之鹵化 烴；及其等之混合物。 還原劑之實例包括諸如甲酸之脂族酸；諸如曱酸鈉之 脂族酸鹼金屬鹽；氫化物還原劑，諸如硼氫化鈉、氰基硼 氫化鈉、三乙醯氧硼氫化鈉、三甲氧硼氫化鈉及鋁氫化鋰； 及其等之混合物，或者脂族酸或脂族酸鹼金屬鹽與氫化物 還原劑之混合物；以及催化性氫化反應還原劑，諸如鈀黑、 93 201111356 鈀石厌、鉑氧化物、鉑黑及雷氏鎳。 當一諸如曱酸之脂族酸或一諸如甲酸鈉之脂族酸鹼 金屬鹽被用作為一還原劑時，一合適的反應溫度通常為約 至溫至約2〇〇〇c，且較佳約5〇至约15〇〇c。該反應通常係 在約10分鐘至約10小時内完成。較佳者，脂族酸或脂族 酸鹼金屬鹽係相對於式(lb)之化合物大量過量使用。 當使用一氫化物還原劑時，一合適的反應溫度通常為 約_8〇至約100〇c，且較佳約-80至約70。<：。該反應通常係 在約30分鐘至約60小時内完成。每莫耳的式（lb)之化合 物’氮化物還原劑通常係使用約1至約20莫耳之量，且較 佳約1至約1〇莫耳。特別是當鋁氫化鋰被用作為氫化物還 原劑時’較佳用作為溶劑者係諸如二乙醚、四氫呋喃、二 °号烷、單甘二甲醚或二甘二甲醚之醚類；或者諸如苯、曱 笨或二甲苯之芳香烴。對該反應系統可加入—諸如三甲基 胺、二乙基胺或N-乙基二異丙基胺之胺類；或者一諸如分 子筛3A(MS-3A)或分子筛4A(MS-4A)之分子筛。 當使用一催化性氫化反應還原劑時，該反應的進行通 常係在約-30至約l〇〇cc下、且較佳在約0至約6〇<3(：，在 通常約大氣壓至約20 atm之一氫氣壓下、且較佳在約大氣 壓至約10 atm，或在一諸如曱酸、曱酸銨、環己烯或水合 肼之氫供體存在下進行。該反應通常係在約1至約12小時 内完成。該催化性氫化反應還原劑之通常用量，以式（lb) 之化合物為基礎，係約至約40 wt%之量使用，且較佳 係約1至約20 wt0/〇。 94 201111356 於式（lb)化合物及式（5)化合物的反應中’每莫耳的式 (lb)之化合物，式（5)之化合物通常係以至少1莫耳之量使 用，且較佳係1至5莫耳。 式（5)之化合物亦可為一水合化合物，其中一水分子 係附接至一羰基基團。 反應式3 R^Xa-NH-A^O—R3 (lb) R2-XB - X1 (6) __^ R^Xa-N-aLo—R3 R2~Xb (lc) 其中Ri、R2、R3、χΑ、xB、A1及X1與上述相同。 式（lb)化合物與式（6)化合物的反應可於和上述反應 式1中所示式（3)化合物與式(4)化合物的反應之相同反應條 件下進行。 或者’式（lb)化合物與式（6)化合物的反應可藉由已知 的「烏耳曼縮合反應」、「把耦合反應」等予以進行。該反 應可被較佳採用，特別當χΒ為一鍵結且R2為芳基或任擇 取代之雜環(特別是不飽和雜環)基時。例如，該反應的進行 可於一溶劑（例如甲苯、四氫呋喃（THF)、N，N-二曱基甲醯 胺(DMF)、N-甲基吡洛酮(NMP)及二甲亞颯(DMSO))中、於 下列化合物之存在下進行：過渡金屬化合物（例如Pd(OAc)2、 Pd2(dba)3及破化銅）、一驗性化合物（例如三級丁氧化鈉、 K3P〇4及Cs2C03)，以及若有需要，’膦（例如咕吨、三三 級丁基膦、2,2，-雙（二苯基膦基)_丨，广二萘基(BINAP)、四氟 95 201111356 硼酸、N，N'-二甲基乙二胺及L-脯胺酸）。 反應溫度不受限制，且該反應通常在環境溫度、加溫 或加熱下進行。 用作為一起始物質之式（3)化合物可藉由以下反應式 中所示之方法而輕易製造。 反應式4 R%、 ,ΝΗ
r2-ch R2a (3b)
NH R'Xax R2Xb〆 ⑶ 其中R1、R2、R3、XA、XB及X1與上述相同。 式（3a)化合物與式（7)化合物的反應可於如上述反應 式2中所示式（lb)化合物與式（5)化合物的反應之相同反應 條件下進行。 式（3a)化合物與式（6)化合物的反應可於如上述反應 式1中所示式(3)化合物與式(4)化合物的反應之相同反應條 件下進行。 反應式5 96 201111356 R1' R2-Xb〆 N—A!-〇H (8) HO-R3 ⑼ R1 -Xa\ .N—a'-O—R3 R2-Xb (1) 其中R1、R2、R3、XA、A1與上述相同。 式（8)化合物與式（9)化合物的反應可藉由已知的「光 延(Mitsunobu)反應」條件予以進行(例如使用二乙基偶氮二 羧酸(DEAD)及三苯基膦）。 反應式6 r1_Xa\ , A^X1 R2-Xb (10) HO-R3 (9) R1 — Xa\ ^N—AJ-0—R3 r2-xb〆 (1) 其中R1、R2、R3、XA、χΒ、X1及A1與上述相同。 式（10)化合物與式(9)化合物的反應可藉由已知的〇_ 烷基化反應予以進行。例如，該反應可於一惰性溶劑（例如 DMF、THF、〉号烧及乙腈）之存在及一驗性化合物（例如 K2C〇3及CsKO3)之存在下進行 反應溫度不受限制，5 旧 反應通常在環境溫度、加滅 或加熱下進行。 反應式7 R*-Xan NH R2-Xb〆 (3) 〇HC'A10-〇-R3
R1—XAv 3 /N-CH2-A10-〇^R R2-xbX (Id) 97 (11) 201111356 其中R1、R2、R3、XA及XB與上述相同；且A1G為一二價 殘基，其係藉由自基團A1移除-CH2-所得。 式（3)化合物與式（11)化合物的反應可於如上述反應 式2中所示式（lb)化合物與式（5)化合物的反應之相同反應 條件下進行。 反應式8 0
0
A1-0-R3 -- NH2-A1-0-R3 (9) 〇 (le) (14)
(4) 其中R3、X1、X2及A1與上述相同。 式（9)化合物與式（15)化合物的反應可於如上述反應 式6中所示式（9)化合物與式（10)化合物的反應之相同反應 條件下進行。 式（9)化合物與式（12)化合物的反應可於如上述反應 式6中所示式(9)化合物與式（10)化合物的反應之相同反應 條件下進行。 式(4)化合物與式（13)化合物的反應可藉由已知的N- 98 201111356 烧基化反應予以進行。例如，該反應可於一惰性溶劑（例如 DMF、THF、二哼烷及乙腈）之存在及一鹼性化合物（例如 K2C03& Cs2C03)之存在下進行。 該N-烷基化反應之溫度不受限制，且該反應通常在 環境溫度、加溫或加熱下進行。 將式（14)化合物轉化為式（le)化合物之反應可藉由已 知方法予以進行。例如，該反應可於肼之存在下進行。 反應式9 X^A^X2 R1_Xax N-A^X1 R2-Xb (10)
Rl_XA\ (12) NH - R2-Xb/ (3) xi_Ai_〇p (17) R1—Xax N—A1一OP r2-x〆 (18) R1' N—A^OH R2-Xb (8) 其中R1、R2、XA、XB、X1及A1與上述相同；且P為一羥 基-保護基以及X1為一脫離基。 由P所表示之羥基-保護基的實例包括四氫哌喃-2-基、 曱氧甲基、苄基。 由X2所表示之脫離基的實例包括鹵素原子（例如氣、 99 201111356 填、碘及類似的原子）、低碳烷磺醯基氧基(例如曱烷磺醯基 氧基）、齒取代低碳烷磺醯基氧基(例如三氟曱烷磺醯基氧 基）、亞芳基磺醯基氧基(例如P-甲苯磺醯基氧基、苯磺醯 基氧基)等。 當X1及X2均為鹵原子，則由X2所表示之鹵原子較 佳係—具有相等於或高於由χι所表示之鹵原子之原子數的 原子數。 式（3)化合物與式（12)化合物的反應可於如上述反應 式1中所示式（3)化合物與式(4)化合物的反應之相同反應條 件下進行。 式（3)化合物與式（17)化合物的反應可於如上述反應 式1中所示式(3)化合物與式(4)化合物的反應之相同反應條 件下進行。 將式（18)化合物轉化為式化合物之反應可基於該 保護基(Ρ)之類型在已知去保護方法下進行。 本發明式（1)之化合物及其起始物質可使用一上述製 造方法以外的已知或慣用合成方法製造。 此外，呈溶劑合物（例如水合物、乙醇合物等）添加至 各反應式所示起始物料化合物及目標化合物之形式之化合 物係含括於各化學式中。 本發明式（1)之化合物包括立體異構物及光學異構 物。 由每-反應式所表示之起始物質化合物及目標化合 100 201111356 物可以一合適的鹽形式使用。 依據上述反應式所獲得之每一目標化合物可自反應 混合物被分離及純化，例如，藉由在反應混合物冷卻之後， 進行一諸如過濾、濃縮、萃取等之分離程序，以分開一粗 製反應產物，然後令該粗製反應產物接受一通常的純化程 序，諸如管柱層析法、再結晶法等。 本發明化合物之中，具有鹼性基團者可容易地與一般 的藥學上可接受酸形成鹽。此等酸之實例包括氫氣酸、氫 漠酸、石肖酸、硫酸、鱗酸及其它無機酸、甲績酸、p-甲苯 磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、延胡索酸、蘋果 酸、乳酸及其它有機酸。 本發明化合物之中，具有酸性基團者可容易地藉由與 藥學上可接受的驗性化合物反應而形成鹽。此等驗性化合 物之實例包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化約、碳_酸納、 碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。 本發明化合物中，一或多個原子可被一或多個同位素 原子所取代。該等同位素原子之實例包括氘(2H)、氚(3H)、 丨3C、I4N、丨80 等。 以下為包含本發明化合物作為一活性成分之藥學製 劑的說明。 此等藥學製劑的獲得，係藉由將本發明化合物調配入 一般的藥學製劑中、使用通常利用之稀釋劑或賦形劑，諸 如填充劑、增量劑、結合劑、潤濕劑、崩散劑、界面活性 劑、潤滑劑等。 101 201111356 此等藥學製劑的形式可依據治療的目的而選自於各 種形式。通常的實例包括錠劑、丸劑、粉末、溶液、懸浮 液、乳劑、顆粒、膠囊、栓劑、注射劑（溶液、懸浮液等） 及類似物。 為形成銳劑，可使用任何各種已知載劑，包括，例如 乳糖、白糖、氣化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高 嶺土、結晶織維素及其它賦形劑；水、乙醇、丙醇、單純 糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、 蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯酮及其它結合劑； 乾澱粉、褐藻酸鈉、瓊脂粉、昆布多醣粉、碳酸氫鈉、碳 酸鈣、聚氧伸乙基山梨多醣之脂族酸酯、十二烷基硫酸鈉、 硬脂酸單酸甘油脂、澱粉、乳糖及其它崩散劑；白糖、硬 脂、可可脂、氫化油及其它崩解抑制劑；四級銨驗、十二 烷基硫酸鈉及其它吸收促進劑；甘油、澱粉及其它潤濕劑； 澱粉、乳糖、高嶺土、膨土、膠態矽酸及其它吸收劑；純 化滑石、硬脂酸酯、硼酸粉、聚乙二醇及其它潤滑劑等。 此等錠劑若有需要可以一般包衣材料包覆來製備，例 如糖衣錠、明膠衣錠、腸衣錠、膜衣錠、雙層錠或多層錠 等。 為形成丸劑，可使用任何各種已知載劑，包括，例如 葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑 石及其它賦形劑；阿拉伯膠粉末、西黃蓍膠粉末、明膠、 乙醇及其它結合劑；昆布多醣、瓊脂及其它崩散劑等。 為形成栓劑，可使用任何各種已知載劑，包括，例如 102 201111356 聚乙二醇、可可脂、高碳醇類、高碳醇之酯類、明膠、半 合成甘油自旨等。 為形成注射劑，一溶液、乳劑或懸浮液經滅菌且較佳 使與血液呈等張性。任可各種已知之廣為使用之稀釋劑均 可利用來製備該溶液、乳劑或懸浮液。此等稀釋劑之實例 包括水、乙醇、丙二醇、乙氧化異硬脂醇、多氧化異硬脂 醇、聚氧伸乙基山梨多醣之脂族酸酯類等。於此例中，藥 學製劑可含有足夠製備等張溶液之量的氣化鈉、葡萄糖或 甘油，且可含有一般的增溶劑、緩衝劑、麻醉劑等，以及 進一步若有所需，可含有著色劑、保存劑、香料、甜味劑 等、及/或其它藥物。 本發明化合物於藥學製劑中之比例不受限制且可適 當地選自於一寬廣範圍。通常較佳者，該藥學製劑以1至 70 wt°/〇之比例含有本發明化合物。 本發明藥學製劑之投予途徑不受限制，且該製劑可藉 適合該製劑型式、病人的年齡及性別、病情及其它情況之 途徑投予。 例如鍵劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒及膠囊 可經口服投予。注射劑係單獨或與諸如葡萄糖溶液、胺基 酸溶液或類似物之一般注射輸液混合而經靜脈投予，或者 若有所需，可經肌肉、皮内、皮下或腹内單獨投予。栓劑 係經直腸内投予。 藥學製劑之劑量係依據用法、病人年齡及性別、病情 嚴重度及其它情況適當選用，通常為約0.001至約100毫 103 56 2〇llil3 克/千克體重/日，且較佳為o.ooi至50毫克/千克體重/日以 單劑或分多劑投予。 由於劑量係隨各種情況而變化，一小於上述範圍之劑 量可能足夠，或者可能需要一大於上述範圍之劑量。 當作為藥物投予人體時，本發明化合物可與諸如凝血 抑制劑及抗血小板劑(例如殺鼠靈、阿斯匹靈等）之抗血栓劑 心夺、或其前或後使用。又’本化合物可與諸如抗高血壓 樂(仰抑制劑、貝它阻斷劑、血管緊張素II受體拮抗劑）、 心臟衰竭_(強心劑、利尿劑）、及糖尿病治療劑之用於治療 慢性病的藥物同時、或者其前或後使用。 … 本發明化合物對人Κν1.5及/或GIRK1/4通道且有力 阻斷效果，且對H咖通道具有微弱阻斷效果。因此 發月化合物具有作為心房選擇性κ+通道阻嶋之特性。 1因此，本發明化合物可用作為藥理活性物質’其較習 律不整劑更安全且對心房不應期之延長提供-更有 房撲動;？本發月化合物較仙作為諸如心房纖維顫動、心 整之二::::速之心律不整的-治療劑(心律不 佳地用作為‘:房纖發明化合物㈣較 性節律）。本發明化、^療劑(她_及維持寶 塞的—預㈣时絲如心肌梗塞之血检检 對於人Κν1·5及：心觀竭之一治療劑。 果之化合物，相•可抑==二者具有力阻斷效 具有更有力之心房不應^長m之一者的化合物， 朋延長效果、且為高度安全。並且， 104 201111356 此種化合物較抑制該等通道中之—者的化合物對心房麟 顏動具有更有力㈣療效果（錢_缺竇的 持)。因此’對人Kvl·5及人™通道二者具有力二 效果之化合物作為諸如心房纖維顫動、心房二: 心搏過速μ律不⑼治療劑（終結轉不 整發生，預防)係特別有用。此種化合物作為―二： 動之，α療纟壯纖維頸缺料f性㈤律)料別有用。 3.第二發明（笨並二氮呼化合物） 本案發明人實行大量研究以發展-有力且較其它κ+ 通道更具有選擇性地阻斷w電流(Κν1.5通道)及㈤ 電流(GIRK1/4通道)之化合物。结果，發明人發現一種由如 下通式（1)所表不之新穎苯並二氮呼化合物可為所期望的化 合物。本發明係基於上述發現而完成。 本發明提供苯並二氮呼化合物，及包含該苯並二氮呼 化合物之藥學組成物，如以下第1至7項所概述者。 第1項·由通式（1)所代表的苯並二氮呼化合物：
或其鹽， 其中R1、R2、R3、及R4係各自獨立地為氫或低碳烷基； R2及R3可連接以形成低碳伸烷基； A1為任擇地以一或多個羥基所取代之低碳伸烷基；且R5 105 201111356 為一芳基或雜環基，其各任擇地被取代。 第2項_ 一種藥學組成物，其包含一如第1項由通 式（1)所代表之苯並二氮呼化合物或其鹽、以及一藥學上可 接受之載劑。 第3項.一種用於預防及/或治療心律不整之一如第 1項之藥學組成物。 第4項.一種如第1項由通式（1)所代表之苯並二氮 呼化合物或其鹽，供用於藥學組成物中。 第5項.如第1項由通式（1)所代表之苯並二氮呼化 合物或其鹽作為一藥學組成物之用途。 第6項.如第1項由通式（1)所代表之苯並二氮呼化 合物或其鹽用於生產一藥學組成物之用途。 第7項.一種預防及/或治療心律不整之方法，其包 含投與一病人一如第1項由通式（1)所代表之苯並二氮呼化 合物或其鹽。 於本說明書中由R1、R2、R3、R4、R5及A1所代表之 基團或取代基係說明如下。 「一或多」之用語較佳可為1至6，更佳為1至3。 「低碳烷基」之實例包括含1至6個碳原子之線性或 分支烷基，諸如曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、三級丁基、第二丁基、正戊基、新戊基、正己基、 異己基、及3-曱基戊基。 「低碳伸烷基」之實例包括含1至6個碳原子之線性 106 201111356 或分支伸烷基，諸如亞甲基、伸乙基、三亞曱基、2-曱基 三亞甲基、2,2-二甲基三亞甲基、1-曱基三亞曱基、曱基亞 曱基、乙基亞曱基、四亞曱基、五亞曱基、及六亞曱基。 「低碳伸烯基」之實例包括含2至6個碳原子之線性 或分支伸烯基，諸如伸乙烯基、伸丙烯基、伸丁烯基、伸 戊烯基及伸己烯基。 「環低碳烷基」之實例包括含3至6個碳原子之線性 或分支環烷基，諸如環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 「低碳烷氧基」之實例包括含1至6個碳原子之線性 或分支烷氧基，諸如曱氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、正丁氧基、異丁氧基、三級丁氧基、第二丁氧基、正 戊氧基、新戊氧基、正己氧基、異己氧基、及3-曱基戊氧 基。 「鹵素」之實例包括氟、氣、溴及碘。 「低碳伸烷基二氧基」之實例包括含1至4個碳原子 之線性或分支伸烧基，諸如亞甲基二氧基、伸乙基二氧基、 三亞甲基二氧基、及四亞甲基二氧基。 「低碳烷醯基」之實例包括含1至6個碳原子之線性 或分支烷醯基，諸如甲醯基、乙醯基、丙醯基、丁醯基、 異丁醯基、戊醯基、三級丁基羰基、及己醯基。 「低碳烷氧羰基」之實例包括（含1至6個碳原子之 線性或分支烷氧基)羰基，諸如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧 羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、及三級丁氧羰基。 「芳烷基」之實例包括其中於烷基基團上芳基基團被 107 201111356 取代之基團’諸如苯甲基及苯乙基。 方基基團」之實例包括單環或多環芳基，諸如苯 | m二甲苯基及蔡基。 「雜環基」之實例包括含有至少一個選自於由氧、硫 及氣所構成之群組中的雜原子之飽和或不飽和單環或多環 雜％、基。較佳的雜環基之實例包括下列（a)至(m): (a)含1至4個氮原子之不飽和3至8員、較佳5或 員雜單丨衣基’例如吼嘻基、。比洛。林基、。米。坐基、吼嗤基、 比唆基、及其氧化物、《•密咬基、η比η井基、塔啡基、三。坐 基(例如4Η-1，2,4·三唑基、ιη-1，2,3-三唑基、2Η-1，2,3-三唑 基等）' 四。坐基（例如1Η-四唑基、2Η-四唑基等）、二氫三〇井 基（例如4,5_二氫-I，2,4·三讲基、2,5_二氫-1，2,4-三啡基等） 等； (b) 含1至4個氮原子之飽和3至8員、較佳5或6 員雜單環基’例如四氫氮唉基(azetidiny 1)、。比π各咬基、咪唾 π定基、派咬基、D比吐σ定基、痕0井基等； (c) 含1至5個氮原子之不飽和縮合7至12員雜環 基’例如吲哚基、二氫吲哚基(例如2,3-二氫吲哚基等）、異 °弓卜朵基、吲哚畊基、苯並咪唑基、喹啉基、二氫喹啉基(例 如1’4~一氫啥琳基等）、四氫喧琳基(例如1，2,3,4-四氫喧琳 基專）、異啥琳基、二氫異啥嘛基(例如3,4-二氫-1Η-異喧琳 基、1,2-二氫異喹啉基等）、四氫異喹啉基(例如四氫 -111_異喹啉基' 5,6,7,8-四氫異喹啉基等）、咔苯乙烯基、二 虱°卡笨乙烯基(例如3,4-二氫11卡苯乙晞基等）、叫卜坐基、苯並 108 201111356 —。坐基、四。坐並。比咬基、四α坐並。荅0井基（例如四唾並[1，5七] 嗒畊基等）、二氫三唑並嗒畊基、咪唑並吡啶基(例如咪唑並 [1，2_小比°定基、°米唑並[4,5-c]吼啶基等）、嘹咬基、增啉基、 圭亏琳基噎0坐琳基、0比0坐並0比α定基(例如α比σ坐並[2,3_3]0比 啶基等）等； (d) 含1至2個氧原子之不飽和3至8員、較佳5或 6員雜單環基，例如咬„南基等； (e) 含1至3個氧原子之不飽和縮合7至12員雜環 基，例如苯並呋喃基、二氫苯並呋喃基(例如2,3-二氫笨並 [b]呋喃基等）、咬啶基、笨並二噚烷基(例如1,4-苯並二哼 烷基等）、二氫苯並噚啡基(例如2,3_二氫苯並_丨，4_噚畊基 等）、苯並二噚呃基（苯並[丨，3]^号呃基等）等； (f) 含1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和3 至8員、較佳5或6員雜單環基，例如哼唑基、異哼唑基、 圬一唑基(例如i’2,4-啰二唑基、^4。等二唑基、噚 二唑基等）等； (g) 含1至2個氧原子及1至3個氮原子之飽和3至 8員、較佳5或6員雜單環基，例如嗎啉基等； ⑻含1至2個氧原子及1至3個氮原子之不飽和縮 合7至12員雜環基，例如苯並十坐基、苯並〇等二唾基笨 並異°亏絲、Μ並％咬基(例如吱⑨並[2,3_十比。定基、6,7· -氫吱喃並[2,3_e]t定基、咬喃並叫々。定基、4,5_二氫 並[2,3七>比啶基等）等； 109 201111356 (i)含1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和3 至8員、較佳5或6員雜單環基，例如噻唑基、異噻唑基、 °塞°坐琳基、°塞二哇基(例如1，2,4-°塞二吐基、1,3,4-°塞二β坐基、 1,2,5-噻二唑基、1,2,3-噻二唑基等）等； ⑴含1至2個硫原子及1至3個氮原子之飽和3至 8員、較佳5或6員雜單環基，例如噻唑啶基等； (k) 含有1個硫原子之不飽和3至8員、較佳5或6 員雜單環基，例如噻吩基等； (l) 含1至3個硫原子之不飽和縮合7至12員雜環基， 例如苯並噻吩基(例如苯並[b]噻吩基）等； (m) 含有1至2個硫原子及1至3個氮原子之不飽和 縮合7至12員雜環基，例如苯並噻唑基、苯並噻二唑基、 °塞吩並°比°定基（例如°塞吩並[2,3-c]°比咬基、6,7-二氫°塞吩並 [2,3-c]nba定基、°塞吩並[3,2-c]a比咬基、4,5-二氫°塞吩並[3,2-〇] 。比0定基、°塞吩並[2,3-b]11比。定基、6,7-二氫-塞吩並[2,3-13]°比。定 基等）、咪唑並噻唑基(例如咪唑並[2，l-b]噻唑基等）、二氫 咪唑並噻唑基(例如2,3-二氫咪唑並[2，l-b]噻唑基等）、噻吩 並吡畊基(例如噻吩並[2,3-b]吡讲基等）等；其中該雜環基可 為一或多個適合的取代基所取代。 由R5所表示之「各經任擇地取代之芳基及雜環基」 的取代基係各自獨立地為一或多個選自於由以下所組成群 組中之取代基： (1)側氧基； 110 201111356 (2) 低碳烷基，其任擇地以一或多個_素或雜環基所取代， 該等雜環基係任擇地以—或多個選自於由以下所組成群組 中之取代基所取代：低碳烷基；低碳烷氧基；低碳烷醯基； 低碳烷基磺醯基；羥基；_素；羧基；低碳烷氧基羰基； 任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳烷醯基及低碳 烧基續酿基所組成群組中之取代基所取代之胺基；低碳烷 基硫基；氰基；以及側氡基； (3) 環低碳烧基； (4) 低碳烷氧基； (5) 芳基’其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組中 之取代基所取代：低碳烷基；低碳烷氧基；低碳烷醯基； 低碳烧基續醯基；羥基；_素；羧基；低碳烷氧基羰基； 任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳烷醯基及低碳 炫·基績酿基所組成群組中之取代基所取代的胺基；低碳烷 基硫基；以及氰基； (6) 芳烧基’其任擇地以一或多個選自於由以下所組成群組 中之取代基所取代：低碳烷基；低碳烷氧基；低碳烷醯基； 低碳烧基磺醯基；羥基；_素；羧基；低碳烷氧基羰基； 任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳烷醯基及低碳 院基確醢基所組成群組中之取代基所取代的胺基；低碳烷 基硫基，氰基；以及側氧基； (7) —任擇地以—或多個選自於由以下所組成群組中之取 代基所取代的雜環基：低碳烷基；低碳烷氧基；低碳烷醯 基’低碳烷基磺醯基；羥基；鹵素；羧基；低碳烷氧基羰 111 201111356 基；任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳烷醯基及 低碳烷基磺醯基所組成群組中之取代基所取代的胺基；低 碳烧基硫基；氰基；以及側氧基； (8) 羥基； (9) i| 素； (10) 羧基； (11) 低碳烷醯基； (12) 低碳烷氧基羰基； (13) 低碳伸烷二氧基； (14) 氰基； (15) 硝基； (16) 磺酸基； (17) 胺基’其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基、低碳 炫醯基及低碳炫:基續醯基所組成群組中之取代基所取代； (18) 低碳院基確醯基；以及 (19) 低碳烷基硫基。 上述第（7)項中之「雜環基」可選自於上述基團⑷至 (m) 〇 由通式（1)所表示之較佳苯並二氮呼化合物的實例包 括彼等其中： R、R、R及R係各自獨立地為低碳烧基； A為低碳伸烷基，且R5為哌啶基、哌畊基、吲哚基、苯並 咪唑基、2,3-二氫笨並咪唑基、2,3_二氫吲哚基、呋喃並 [2,3-c]吡啶基、6,7-二氫呋喃並[2,3_c]吡啶基、呋喃並[3,2_c] 112 201111356 °比。定基、4,5-二氫吱喃並[3,2-〇]°比咬基、吱喃並[2,3-13]<1比咬 基、6,7-二氫呋喃並[2,3七]吡啶基、噻吩並[2,3-(：]吡啶基、 6,7-二氫噻吩並[2,3-c]吡啶基、1,2,3,4-四氫-111-異喹啉基、 咔苯乙烯基、3,4-二氫咔苯乙烯基、喹啉基、1，4-二氫喹啉 基、1,2,3,4-四氫嗤淋基、°比咬並[3,4-d]17米唾基或°比。定並 [2,3-d]咪唑基；其各者係任擇地以一或多個選自於由以下 所組成群組中之取代基所取代取代： (1)側氧基； (2a)低碳(Cm)烷基，其任擇地以6,7-二氫呋喃並[2,3-c]。比 啶基或4,5-二氫呋喃並[3,2-c]吡啶基取代，其各任擇地以一 或多個選自於由側氧基及低碳烷基所組成群組中之取代基 所取代取代； (4a) CN3烷氧基； (5a)苯基； (6a)苄基； (7a)吡啶基，其任擇地以一或多個選自於由低碳烷基及低 碳烷氧基所組成群組中之取代基所取代； (9) 鹵素； (10) 羧基； (12a)(：丨_3烷氧基羰基；以及 (13a) CN4伸烷基二氧基。 式（1)所表示之本發明苯並二氮呼化合物或其鹽可為 熟習此藝者基於本案說明書之實施例及參考實施例、利用 113 201111356 技術知識而輕易製造。例如，苯並二氮呼化合物或其鹽可 依據下列反應式所示方法製備。 反應式1 R4
R3 R2 R^A^X1 (3)
R3 R2 ⑴ ⑵ 其中Ri、R2、R3、R4、R5及Αι與上述相同，且χι係為鹵 素或羥基。 式(2)化合物與其中X1為鹵素之式(3)化合物的反應 可於一通常為惰性的溶劑中或者不使用任何溶劑、在有或 無一驗性化合物存在下進行。 惰性溶劑之實例包括水；醚類，諸如二噚烷、四氫呋 喃、二乙醚、二乙二醇二曱醚、及乙二醇二曱醚；芳香族 烴類，諸如苯、甲苯及二甲苯；函化烴類，諸如二氯曱烷、 二氣乙烷、氣仿、及四氣甲烷；低碳(Cw)醇類，諸如曱醇、 乙醇及異丙醇；酮類，諸如丙酮及甲基乙基酮；極性溶劑， 諸如二曱基甲醯胺(DMF)、二甲亞砜(DMSO)、六曱基磷酸 三醯胺、及乙腈；以及此等溶劑之混合物。 驗性化合物可選自於多種已知化合物。此等化合物之 實例包括無機驗，例如驗金屬氫氧化物，諸如氫氧化納、 氫氧化鉀、氫氧化铯、及氫氧化链；驗金屬碳酸鹽，諸如 114 201111356 碳_酸納、碳酸鉀、碳酸铯、礙酸链、碳酸氫鍾、碳酸氫納、 及碳酸氫鉀；驗金屬，諸如納及鉀；醯胺化納；氫化鈉； 及氫化鉀；以及有機驗類，例如驗金屬醇酸鹽類，諸如曱 氧化鈉、乙氧化鈉、曱氧化鉀、及乙氧化鉀；三乙基胺； 三丙基胺；吡啶；喹啉；1,5-二吖雙環[4.3.0]壬-5(DBN); 1，8-二吖雙環[5.4.0]十一碳-7(〇811);及1,4-二吖雙環[2.2.2] 辛烧(DABCO)。此等驗性化合物可單獨使用或兩種或多種 組合使用。 上述反應如有所需，可藉由對反應系統添加一諸如蛾 化钾或峨化鈉之驗金屬鐵化物而進行。 每莫耳之式(2)之化合物，通常係使用一至少0.5莫耳 之量的式（3)之化合物，且較佳為約0.5至約10莫耳。 每莫耳之式（2)之化合物，鹼性化合物之量通常為0.5 至10莫耳，且較佳為約0.5至6莫耳。 反應通常在一 0至250°C的溫度下進行，且較佳為0 至200°C，且通常係在約1至約80小時内完成。 式（2)化合物與其中X1為羥基之式（3)化合物的反應 可於一合適溶劑中、在有或無一縮合劑之存在下進行。 本文中可用溶劑之實例包括水；諸如氣仿、二氣曱 烷、二氣乙烷、及四氣曱烷之函化烴類；諸如苯、曱苯及 二曱苯之芳香族烴類；諸如二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、 及二甲氧乙烷之醚類；諸如醋酸甲酯、醋酸乙酯及醋酸異 丙酯之酯類；諸如甲醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、3- 115 201111356 甲氧-1-丁醇、乙赛路蘇及曱賽路蘇之醇類；諸如乙腈、吡 啶、丙酮、N，N-二曱基甲醯胺、二甲亞砜及六甲基磷酸三 醯胺之非質子性極性溶劑；以及此等溶劑之混合物。 縮合劑之貫例包括偶氮叛酸g旨（azocarboxylates)，諸 如二三級丁基偶氮二缓酸酯、N，N，N’，N，-四甲基偶氮二甲酿 胺、1，1 -(偶氮二叛基）二娘。定、二乙基偶氮二竣酸；以及碟 化合物，諸如三苯基膦及三-n-丁基膦。 於此一反應中，每莫耳之式（2)之化合物，通常係使 用一至少1莫耳之量的式(3)之化合物，且較佳為i至2莫 耳。 母莫耳之式（2)之化合物，縮合劑之使用量通常為至 少1莫耳，且較佳為1至2莫耳。 反應通常在一 0至200T進行，且較佳為約〇至約 150°C ’且通常係在約1至約1〇小時内完成。 反應式2 x2-a1-o
⑷
R5a-H (5)
其”1、R2、R、R4及A1與上述相同，且沪係為一任擇 地具有取代基之含氮雜環基；且乂2為_ _原子。 團中，心的實例包括藉由 具—N-H鍵結之雜環化合 由上述基團R5所表示的基 從飽和或未飽和、單環或多環、 116 2〇11i1356 物移除氫所獲得之基團’該等基團任擇地具有取代基。 式(4)化合物與式(5)化合物的反應可於一通常為惰性 的溶劑中或者不使用任何溶劑下、於有或無一鹼性化合物 之存在下進行。 由X所表示之幽原子之實例包括氣、漠、峨及類似 的原子。 惰性溶劑之實例包括水；醚類，諸如二哼烷、四氫吱 喃、二乙醚、二乙二醇二曱醚、及乙二醇二甲醚；芳香族 烴類’諸如笨、甲苯及二曱苯；_化烴類，諸如二氯曱烷、 二氣乙烧、氣仿、及四氣曱烷；低碳醇類，諸如曱醇、乙 醇及異丙醇；酮類，諸如丙酮及甲基乙基酮；極性溶劑， - 諸如二甲基甲醯胺(DMF)、二曱亞砜(DMSO) '六曱基磷酸 - 三醯胺、及乙腈；以及其等之混合物。 6午多不同的已知驗性化合物可被用作為驗性化合物。 此等鹼性化合物之實例包括無機鹼，例如鹼金屬氫氧化 物，諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鉋、及氫氧化鋰； 鹼金屬碳酸鹽，諸如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸铯、碳酸鋰、 碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、及碳酸氫鉀；鹼金屬，諸如鈉及鉀； 醯胺化鈉；氫化鈉；及氫化鉀；以及有機鹼類，例如鹼金 屬醇酸鹽類，諸如曱氧化鈉、乙氧化鈉、曱氧化鉀、及乙 氧化鉀，二乙基胺；三丙基胺；吡啶；喹啉；丨,5-二吖雙環 [4.3.0]壬-5(DBN) ; 1，8_二吖雙環[5 4 〇]十一碳_7(Mu广及 1，4-二吖雙環[2.2·2]辛烷(DABC〇)。這些鹼性化合物可單獨 使用或兩種或多種組合使用。 117 201111356 上述反應如有所需，可藉由對反應系統添加一諸如磁 化鉀或峨化鈉之鹼金屬碘化物作為一反應加速劑而進行。 每莫耳之式(4)化合物，通常係使用一至少〇 5莫耳之 量的式(5)化合物，且較佳為約〇 5至約1〇莫耳。 母莫耳之式（4)化合物，驗性化合物之量通常為〇.5 至10莫耳’且較佳為約〇 5至6莫耳。 反應通常在一 〇至250〇C的溫度下進行，且較佳為〇 至200°C ’且通常係在約！至約8〇小時内完成。 反應式3 R7
R4
R3 R2
Rla-X2(ll) -► (6a) 其中R2、R3、R4及X2與上述相同；且Rla係低碳烷基；R7 係低碳烷氧基；且R6係低碳烷氧基羰基》 118 201111356 由Rla所表示之低碳炫基的實例包括具有1至6個礎 原子的線性或分支烷基，諸如甲基、乙基及丙基。 由R6所表示之低碳烷氧基羰基的實例包括(CN6炫氧 基)叛基基團，諸如甲氧幾基及乙氧叛基。 由R7所表示之低碳烧氧基的實例包括具有1至6個 礙原子的線性或分支烷氧基，諸如曱氧基、乙氧基、丙氧 基及丁氧基。 於式（7)化合物與式（8)化合物之反應中，式化合物 透過一普通的醯胺鍵形成反應與式（8)之羧酸化合物反應。 已知的醯胺鍵形成反應之條件可被輕易地用於該醯胺鍵形 成反應中。例如，可使用下列的反應方法：⑴一種混合酸 酐法，其中羧酸(8)係與一 _化羧酸烷酯反應以形成一混合 酸酐’然後其與一胺（7)反應；（ii)一種活性酯法，其中羧酸 ⑻被轉化為一活化酯，諸如苯基酯、p_硕基苯基醋、n-經 基琥珀醯亞胺酯、1-羥基苯並三唑酯或類似者，或轉化為 一具苯並哼唑啉-2-硫酮之活化醯胺’且該活化酯或醯胺與 胺（7)反應；（iii) 一種碳二醯亞胺法，其中在一活性劑之存 在下羧酸(8)予以進行一與胺(7)之縮合反應，該活性劑諸如 二環己基碳二醯亞胺、1-(3-二曱基胺丙基)_3_乙基碳二醯亞 胺(WSC)、羰基二咪唑或類似者；以及(iv)其它方法，例如 一種其中使用一諸如醋酸酐之脫水劑將缓酸(8)轉化為 酸酐，並且該羧酸酐與胺（7)反應之方法、一種其 後 、甲具低峻 醇之羧酸(8)的一酯在一高壓及一高溫下與胺(7)反鹿 種其中一羧酸(8)之酸函化物，即一羧酸齒化物， ，、杈（7)反 119 201111356
n 合酸軒法⑴係於一溶劑中、有或無一驗 也化合物之存在下進彳 τ 任何用於一般混合酸酐法之溶劑 :為可用τ用冷劑之特定實例包括諸如氣仿、二氯甲烧、 >氣乙烧及四氣曱燒之齒化煙；諸如苯、甲苯及二甲苯之 芳香’諸如一乙基鍵、二異丙基喊、四氫吱喃及二甲氧 乙垸之鱗類’諸如醋酸甲酉旨、醋酸乙酷及醋酸異丙醋之酯 類’諸如N，N-二曱基曱醯胺、二曱亞砜及六曱基磷酸三醯 胺之非質子性極性_ ;及其等之混合物。 可用之驗性化合物之實例包括有機鹼，諸如三乙基胺、 二曱基胺、吡啶、二甲基苯胺、N—乙基二異丙基胺、二甲 胺基0比啶、N-曱基嗎啉、丨,5_二吖雙環[4 3 〇]壬_5_烯(DBN)、 1，8-二吖雙環[5.4.0]十一_7_烯(1)61;)及1，4-二吖雙環[2.2.2] 辛院(DABCO);無機驗，例如諸如碳酸納、石炭酸钟、碳酸 氫鈉及碳酸氫鉀之碳酸鹽；諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀及氫 氧化鈣之金屬氫氧化物；氫化鉀；氫化鈉；鉀；鈉；醯胺 化鈉；以及諸如甲醇鈉及乙醇鈉之金屬醇化物。 可用於混合酸酐法中的鹵化竣酸烧酯的實例包括氣 曱酸甲酯、溴甲酸曱酯、氯曱酸乙酯、溴曱酸乙酯及氣曱 酸異丁酯。此一方法中，羧酸(8)、鹵化羧酸烷酯及胺(7)係 較佳地使用相等莫耳量，但對於每莫耳的胺(7)，li化羧酸 烷酯及羧酸(8)亦可各以大約1至約15莫耳的量使用。 反應通常在約-20至約150°C下，且較佳在約10至 約50°C進行’通常進行約5分鐘至約30小時，且較佳約 120 201111356 5分鐘至約25小時。 其中一縮合反應係在一活化劑之存在下進彳千& 1J的方法 (iii) ’可於一合適溶劑中在有或無一驗性化合物之存在下進 行。可用於此一方法中之溶劑及驗性化合物包括那也後文 提到的作為可用於如上述其它方法（iv)之一者，其中—叛酸 鹵化物與胺（7)反應之方法中的溶劑及驗性化合物。—適當 量之活化劑就每莫耳化合物（7)而言，通常為至少1莫耳、 且較佳1至5莫耳。當WSC用作為活化劑時，將1-羥基苯 並三唑添加至反應系統可容許反應有利地進行。反應通常 在約-20至約18〇°C下，且較佳在約0至約150°C下進行， 且通常於約5分鐘至約90小時内完成。 當使用如上述其它方法（iv)之一所述者，其中一羧酸 _化物與胺（7)反應之方法時，該反應係在一鹼性化合物之 存在下於一合適溶劑中進行。可用鹼性化合物之實例包括 一廣泛的已知鹼性化合物，諸如那些供用於上述方法⑴中 者。除了那些可用於混合酸酐法中者之外，可用的溶劑包 括諸如曱醇、乙醇、異丙醇、丙醇、丁醇、3_曱氧_ι_ 丁醇、 乙赛路蘇及甲赛路蘇之醇類；乙腈；吡啶；丙酮；及水。 叛酸ώ化物對胺(7)之比例不受限制，且可合適地選自於一 廣範圍。每莫耳的胺(7)，通常適合使用，例如，至少約i 莫耳、且較佳約1至約5莫耳的羧酸鹵化物。該反應通常 在約-20至約i80〇C下，且較佳在約〇至約15〇〇c下進行， 且通常於約5分鐘至約30小時内完成。 上述反應式3中所示之醯胺鍵形成反應亦可藉由在 121 201111356 一作為縮合劑之磷化合物存在下的羧酸（8)與胺（7)之反應 來進行’魏合物諸如三苯基膦、二笨基亞膦醯氣、苯基 -N-苯基鱗醯胺氣化物 '氣雄酸二乙酸、氛鱗酸二乙酿、二 苯基猶錄化物、雙(2_側氧基_3„定基)次顧氣，或 類似物。 該反應係在一溶劑及一可用於—羧酸齒化物與胺(？) 反應方法中之祕化合4勿的存在下進行的，通常在約_2〇至 約150。匚，且較佳在約〇至約議。c，且通常於約5分鐘至 約30小時内完成。每莫耳的胺⑺，可適合使用缩合劑及叛 酸(8)各至少約1莫耳、且較佳約i至約2莫耳的量。 將式（9)化合物轉化至式（10)化合物之反應可藉由下 列進行’例h，[1]於-合適溶劑中使用—催化性氮化反應 還原劑還原式(9)化合物，或[2]於—合適惰性溶劑中使用一 還原劑還原式(9)化合物，該還原劑諸如一酸與一金屬或金 屬鹽之混合物一金屬或金屬鹽與—驗金屬氫氧化物、硫 化物或銨鹽之混合物。 當方法[1]其中使用一催化性氫化反應還原劑時可 用溶劑之貫例為水，乙酸；諸如曱醇、乙醇及異丙醇之醇 類；諸如正己烷及環己烷之烴類；諸如二呤烷、四氫呋喃、 一乙基喊及一甘醇一甲喊之喊類；諸如醋酸乙酯及醋酸甲 酯之酯類；諸如Ν，Ν·二曱基曱醯胺之非質子性極性溶劑； 及其等之混合物。可用催化性氫化反應還原劑之實例包括 把、鈀黑、细^炭、始碳、在自、始黑、紐氧化物、亞絡酸銅 及雷氏鎳。還原劑通常係以一約〇 02倍至約等量於式（9) 122 201111356 化合物之重量的量使用。反應溫度通常係約-20至約 150°C，且較佳係約0至約100°C。氫壓通常為約1至10 atm。該反應通常於約0.5至約100小時内完成。諸如氫氯 酸的一酸可被加至該反應。 當使用上述方法[2]，一鐵、鋅、錫或氣化錫(II)與一 諸如氫氣酸或硫酸之無機酸的混合物；或者一鐵、硫酸鐵 (II)、鋅或錫與一諸如氫氧化鈉之驗金屬氫氧化物、一諸如 硫化is之硫化物、水性氨溶液、或一諸如氣化敍之敍鹽的 混合物或類似物，可被用作為一還原劑。惰性溶劑之實例 為水；乙酸；諸如甲醇及乙醇之醇類；諸如二哼烷之醚類； 及其等之混合物。該還原反應之條件可依據要被使用之還 原劑而合適地選擇。例如，當氯化錫(II)與氫氣酸之混合物 被用作為還原劑時，該反應有利地在約0至約150°c進行 約0.5至約10小時。每莫耳之式(9)化合物，還原劑係使用 至少1莫耳之量，且較佳約1至5莫耳。 將式（10)化合物轉化至式（6b)化合物之反應的進行， 其反應條件係和那些用於式（7)化合物與式（8)化合物之反 應相同。 式（6b)化合物與式（11)化合物之反應的進行，其反應 條件係和那些用於反應式1中式(2)化合物與式(3)化合物之 反應相同。 反應式4 123 201111356
其中Ri、R2、R3、R4,及r7與上述相同。 式（12)化合物與式（13)化合物的反應可於和上述反應 式3中所示式(7)化合物與式（8)化合物的反應相同反應條件 下進行。 反應式5
(6) (2) (4) 其中R1、R2、R3、R4、R7、Al及Χ2與上述相同；且Χ3為 一鹵原子。 式（6)化合物與式（2)化合物的反應可於一合適溶劑 中、在一酸之存在下進行。 溶劑之實例包括水；諸如甲醇、乙醇及異丙醇之低碳 (Ci·6)醇類，諸如二噚烷、四氫呋喃及二乙基醚之醚類；諸 如一氣曱燒、氣仿及四氣曱烷之鹵化烴；諸如乙腈之極性 洛劑’及其等之混合物。酸之實例包括諸如氫氣酸、硫酸 及氫肩I之無機酸；諸如甲酸及乙酸之脂族酸 ;諸如P-甲 124 201111356 笨續酸之賴；諸如氟切、氣化缺三演化硼之路 酸；諸如视鈉及魏鉀之视物；及料社物及路易 士酸之混合物。 勿
反應通常在約〇至約2歡、且較佳在約〇至約15〇〇C 進^且通常於約0.5至約25小時内完成。酸的用量通常 就每莫耳式(6)化合物而言，約i至約1()莫耳且較佳約1 至約2莫耳。 由X3所表示之南原子的實例包括氣、填、蛾及類似 的原子。由X3所表示之_子較佳為—具有—等於或高於 由所表示之鹵原子之原子數者。 式（2)化合物與式（14)化合物的反應可於和上述反應 式1中所示式(2)化合物與式(3)化合物的反應相同反應條件 下進行，其中χΐ為一鹵原子。 本發明式（1)之化合物及其起始物質可使用一上述製 造方法以外的已知或慣用合成方法製造。 此外，呈溶劑合物(例如水合物、乙醇合物等）添加至 各反應式所示起始物料化合物及目標化合物之形式之化合 物係含括於各化學式中。 本％明式（1)之化合物包括立體異構物及光學異構 物。 由每一反應式所表示之起始物質化合物及目標化合 物可以一合適的鹽形式使用。 依據上述反應式所獲得之每一目標化合物可自反應 125 201111356 混合物被分離及純化，例如，藉由在反應混合物冷卻之後， 進行一諸如過濾、濃縮、萃取等之分離程序，以分開一粗 製反應產物，然後令該粗製反應產物接受一通常的純化程 序，諸如管柱層析法、再結晶法等。 本發明化合物之中，具有鹼性基團者可容易地與一般 的藥學上可接受酸形成鹽。此等酸之實例包括氫氣酸、氫 漠酸、硝酸、硫酸、雄酸及其它無機酸、甲續酸、p-曱苯 磺酸、乙酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、延胡索酸、蘋果 酸、乳酸及其它有機酸。 本發明化合物之中，具有酸性基團者可容易地藉由與 藥學上可接受的驗性化合物反應而形成鹽。此等驗性化合 物之實例包括氳氧化納、氫氧化钟、氫氧化妈、碳酸鈉、 礙酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。 本發明化合物中，一或多個原子可被一或多個同位素 原子所取代。該等同位素原子之實例包括氘(2H)、氚(3H)、 13C、丨4N、丨80 等。 以下為包含本發明化合物作為一活性成分之藥學製 劑的說明。 此等藥學製劑的獲得，係藉由將本發明化合物調配入 一般的藥學製劑中、使用通常利用之稀釋劑或賦形劑，諸 如填充劑、增量劑、結合劑、潤濕劑、崩散劑、界面活性 劑、潤滑劑等。 此等藥學製劑的形式可依據治療的目的而選自於各 種形式。通常的實例包括錠劑、丸劑、粉末、溶液、懸浮 126 201111356 液、乳劑、顆粒、膠囊、栓劑、注射劑（溶液、懸浮液等） 及類似物。 為形成錠劑，可使用任何各種已知載劑，包括，例如 乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高 嶺土、結晶織維素及其它賦形劑；水、乙醇、丙醇、單純 糖漿、葡萄糖溶液、澱粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、 蟲膠、曱基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯°比咯酮及其它結合劑； 乾澱粉、褐藻酸鈉、瓊脂粉、昆布多醣粉、碳酸氫鈉、碳 酸鈣、聚氧伸乙基山梨多醣之脂族酸酯、十二烷基硫酸鈉、 硬脂酸單酸甘油脂、澱粉、乳糖及其它崩散劑；白糖、硬 脂、可可脂、氫化油及其它崩解抑制劑；四級銨鹼、十二 烷基硫酸鈉及其它吸收促進劑；甘油、澱粉及其它潤濕劑； 澱粉、乳糖、高嶺土、膨土、膠態矽酸及其它吸收劑；純 化滑石、硬脂酸酯、硼酸粉、聚乙二醇及其它潤滑劑等。 此等錠劑若有需要可以一般包衣材料包覆來製備，例 如糖衣錠、明膠衣錠、腸衣錠、膜衣錠、雙層錠或多層錠 等。 為形成丸劑，可使用任何各種已知載劑，包括，例如 葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、氫化植物油、高嶺土、滑 石及其它賦形劑；阿拉伯膠粉末、西黃蓍膠粉末、明膠、 乙醇及其它結合劑；昆布多醣、瓊脂及其它崩散劑等。 為形成栓劑，可使用任何各種已知載劑，包括，例如 聚乙二醇、可可脂、高碳醇類、高碳醇之酯類、明膠、半 合成甘油酯等。 127 201111356 為形成注射劑，一溶液、乳劑或懸浮液經滅菌且較佳 使與血液呈等張性。任可各種已知之廣為使用之稀釋劑均 可利用來製備該溶液、乳劑或懸浮液。此等稀釋劑之實例 包括水、乙醇、丙二醇、乙氧化異硬脂醇、多氧化異硬脂 醇、聚氧伸乙基山梨多醣之脂族酸酯類等。於此例中，藥 學製劑可含有足夠製備等張溶液之量的氯化鈉、葡萄糖或 甘油，且可含有一般的增溶劑、緩衝劑、麻醉劑等，以及 進一步若有所需，可含有著色劑、保存劑、香料、甜味劑 等、及/或其它藥物。 本發明化合物於藥學製劑中之比例不受限制且可適 當地選自於一寬廣範圍。通常較佳者，該藥學製劑以1至 70 wt%之比例含有本發明化合物。 本發明藥學製劑之投予途徑不受限制，且該製劑可藉 適合該製劑型式、病人的年齡及性別、病情及其它情況之 途徑投予。 例如錠劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳劑、顆粒及膠囊 可經口服投予。注射劑係單獨或與諸如葡萄糖溶液、胺基 酸溶液或類似物之一般注射輸液混合而經靜脈投予，或者 若有所需，可經肌肉、皮内、皮下或腹内單獨投予。栓劑 係經直腸内投予。 藥學製劑之劑量係依據用法、病人年齡及性別、病情 嚴重度及其它情況適當選用，通常為約0.001至約100毫 克/千克體重/日，且較佳為0.001至50毫克/千克體重/日以 單劑或分多劑投予。 128 2〇1i11356 由於劑量係隨各種情況而變化，一小於上述範圍之劑 里可能足夠，或者可能需要一大於上述範圍之劑量。 當作為藥物投予人體時，本發明化合物可與諸如凝血 抑制劑及抗血小板劑（例如殺鼠靈、阿斯匹靈等）之抗血栓劑 同時、或其前或後使用。又，本化合物可與諸如抗高血壓 藥(ACE抑制劑、貝它阻斷劑 '血管緊張素π受體拮抗劑）、 〜臟衰竭藥（強心劑、利尿劑）、及糖尿病治療劑之用於治療 慢性病的藥物同時、或者其前或後使用。 本發明化合物對人Kvl.5及/或GIRK1/4通道具有力 阻斷效果，且對HERG通道具有微弱阻斷效果。因此，本 發明化合物具有作為心房選擇性κ+通道阻斷劑之特性。 因此，本發明化合物可用作為藥理活性物質，其較習 知抗心律不整劑更安全且對心房不應期之延長提供一更有 力效果。本發明化合物較佳用作為諸如心房纖維顫動心 房撲動及心房性心搏過速之心律不整的一治療劑（心律不 整之消除及/或心律不整發生之預防）。本發明化合物特別較 佳地用作為心房纖維顫動之治療劑（去纖維顫動及維持竇 性節律）。本發明化合物亦可用作為諸如心肌梗塞之血栓栓 塞的一預防劑以及用作為心臟衰竭之一治療劑。 對於人Kvl·5及人GIRK1/4通道二者具有力阻斷效 果之化合物，相較於可抑制該等通道中之一者的化合物， 具有更有力之心房不應期延長效果、且為高度安全。並且， 此種化合物較抑制該等通道中之一者的化合物對心房纖維 顫動具有更有力的治療致果（去纖維顫動及竇性節律的維 129 201111356 持）。因此，對人Kvl.5及人GIRK1/4通道二者具有力阻斷 效果之化合物作為諸如心房纖維顫動、心房撲動及心房性 心搏過速之心律不整的治療劑（終結心律不整及/或心律不 整發生之預防）係特別有用。此種化合物作為一心房纖維顫 動之治療劑（去纖維顫動及維持竇性節律）係特別有用。 L實施方式3 較佳實施例之詳細說明 進行本發明之最佳模式 下列實施例意圖更詳細地說明本發明。 1.第一發明 參考實施例1 •8-甲氧-1-曱基-1，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮之合 成 乙氧化鈉（204mg)加至一 N-(2-胺基-5-曱氧苯基)-N-曱基丙醯胺酸乙酯（266mg)之乙醇溶液（15ml)。該混合物在 65°C攪拌2.5小時。將該反應溶液冷卻至室溫，並於減壓 下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（二氣甲烷：甲醇=1:0—10:1) 純化殘留物。將純化產物於減壓下濃縮至乾，以得到白色 粉末之標題化合物（176.3mg)。 'H-NMR (CDC13) 6ppm: 3.36 (2Η, s), 3.43 (3H, s), 3.84 (3H, s)，6.79-6.83 (1H, m)，7.06-7.09 (1H，m)及 8·72 (1H，br-s)。 130 201111356 •參考實施例2 •1-乙基-7-曱氧-5-甲基-i，5-二氫苯並[b][1，4]二氮呼_2,4_二 酮之合成 將氫化鈉（60〇/〇於油中’ 44mg)懸浮於DMF(8ml)之 中，並且於一冰水浴中冷卻至〇〇C。在相同溫度下將8_甲 氧-1-甲基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4_二酮(220mg)加 至其中’並在0 C撥掉該混合物一小時。加入峨乙烧 (187mg)，並且該混合物在室溫下攪拌過夜。將水加入該反 應液體，接著藉由醋酸乙酯萃取。有機層以硫酸鈉乾燥， 並於減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化（己烷： 醋酸乙酯=4:1 —1:1)。將純化產物濃縮至乾，以得到黃色 固體的標題化合物（190.2mg)。 'H-NMR (CDC13) δρριη: 1.11 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 3.32 (2H, m), 3.59 - 3.68 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.18 - 4.30 (1H, m), 6.78 (1H，d，J= 2.8 Hz), 6.84 (1H, dd，J = 9.0 及 2.8 Hz)，7.26 (1H，d，J = 9.0 Hz)。 _參考實施例3 •1-乙基-7-曱氧-3,3,5-三曱基-1,5-二氫苯並间[1,4]二氮呼 -2,4-二酮之合成 將氫化鈉（60%於油中，76mg)懸浮於DMF(8ml)之 中。在0°C加入1-乙基-7-曱氧-5-曱基-1,5-二氫苯並[b][l，4] 二氮呼-2,4-二酮（190mg)。在相同溫度下攪拌該混合物一小 131 201111356 時。加入碘曱烷（0.19ml)，並且在室溫下攪拌該混合物三 天。將水加入該反應混合物，接著藉由醋酸乙酯萃取。有 機層以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管 柱層析法純化（醋酸乙自旨）。將純化產物濃縮至乾，以得到黃 色粉末的標題化合物（169mg)。 'H-NMR (CDC13) δρριη: 0.86 (3Η, s), 1.15 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.65-3.76 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.12 - 4.24 (1H, m), 6.73 (1H, d, J= 2.8 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 9.0 及 2.8 Hz),及 7.22 (1H，d，J = 9.0 Hz)。 參考實施例4 •7-甲氧-1，3,3,5-四甲基-1,5-二氫苯並[13][1，4]二氮呼-2,4-二 酮之合成 將氫化鈉（60%於油中，128mg)懸浮於DMF(lOml)之 中。在0°C加入8-甲氧-1-甲基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼 -2,4-二酮（176mg)。在相同溫度下攪拌該混合物一小時。加 入碘曱烷(〇.25mg)，並且在室溫下攪拌該混合物過夜。將水 加入該反應液體，接著藉由醋酸乙酯萃取。有機層以水清 洗、以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物由己烷再結 晶，以得到白色粉末的標題化合物（161.6mg)。 'H-NMR (CDC13) 6ppm: 0.87 (3H, s), 1.54 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.73 (1H, s), 6.84 (1H, d, J= 8.9 Hz), 7.14 (1H, d，J = 8_9 Hz)。 132 201111356 •參考實施例5 •1-乙基-7-羥基-3,3,5-三甲基-i，5_二氫苯並[b][1，4]二氮呼 -2,4-二酮之合成 在0oC將1.0M-三溴化硼/二氣甲烷溶液（1 22ml)加至 一 1-乙基_7_甲氧-3,3,5-三曱基-i，5-二氫笨並[b][14]二氮呼 _2’4-一酮（169mg)的二氣甲院溶液(3ml)。在室溫下攪拌該混 合物過夜。將水及甲醇加至該反應混合物，並使用二氣甲 烧/曱醇混合物（二氣曱烧：曱醇=10:1)進行萃取。有機層 以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮，以得到白色粉末的 標題化合物（156.4 mg)。
^-NMR (CDC13) 6ppm: 0.90 (3H, s), 1.16 (3H, t, J =7.〇Hz), 1.55 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.66-3.78 (1H, m), 4.12-4 23 (1H m)，6·79 (1H，d’J =2.7 Hz)，6.84 (1H，dd，J= 8.8 及 2.7 Hz)， 6.88(1H，s), 7.18(lH，d，J = 8.8Hz)。 •參考實施例6 •7-羥基-1，3,3,5-四曱基-1，5-二氫苯並[b][i，4]二氮呼 _2,4_二 酮之合成 標題化合物之合成係在與參考實施例5相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13) δρρπι: 0.90 (3Η, s), 1.49 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.40 (3H, s), 6.73 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.80 (1H, dd, J - 8.9 及 2.7 Hz)，7.13 (1H，d, J = 8.9 Hz)。 133 201111356 參考實施例7 •三氟曱烷磺酸1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基酯之合成 將1 -乙基-7-輕基-3,3,5-二甲基-1,5-二鼠本並[b][l，4] 二氮呼-2,4-二酮（2.6g)之二氣甲烷溶液(50ml)以冰冷卻。在 將三乙基胺（1.5ml)加至該溶液之後，加入三氟甲烷磺酸酐 (1.9ml)，並在室溫攪拌該混合物4小時。再加入三乙基胺 (0.75ml)及三氟曱烷磺酸酐（0.75ml)，並在室溫攪拌該混合 物過夜。將水加至該反應液體，並接著以醋酸乙酯進行萃 取。有機層於減壓下濃縮，並將殘留物藉由矽膠管柱層析 法純化（正己烷：醋酸乙酯=10:1—5:5)。將純化產物於減 壓下濃縮至乾，以得到白色固體的標題化合物（3.4g)(產率 =86%) ° 'H-NMR (CDC13) 6ppm: 0.87 (3Η, s), 1.23 (3H, t, J =7.2Hz), 1.52 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.81-3.91 (1H, m), 4.04-4.14 (1H, m), 7.15-7.22 (2H, m)，7.40 (1H, d，J = 8.9 Hz)。 參考實施例8 •三氟曱烷磺酸1，5-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[b][l,4]二氮呼-7-基酯之合成 標題化合物之合成係在與參考實施例7相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13) 6ppm: 3.29 (1H, d, J =12.7Hz), 3.43 (6H, s), 3.48 (1H, d, J =12.7Hz), 7.21-7.26 (2H, m), 7.38-7.41 (1H, 134 201111356 m)。 參考實施例9 •三氟曱烷磺酸1,3,3,5-四曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基酯之合成 標題化合物之合成係在與參考實施例7相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13) δρρηι: 0.88 (3Η, s), 1.56 (3H, s), 3.44 (3H, s)，3.45 (3H, s), 7.16-7.21 (2H, m), 7.33 (1H, d，J = 8.9 Hz)。 參考實施例10 •1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯並 [b][l,4]二氮呼-7-碳化腈（carbonitrile)之合成 將三氟曱烷磺酸1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基 -2,3,4,5-四氫-111-苯並[13][1,4]二氮呼-7-基酯（0.12§)、氰化 鋅（7〇mg)、三倍（二亞苄丙酮）二鈀(7mg)、1,1’-雙（二苯基膦 基）二茂鐵(8mg)以及辞粉末(2mg)加至DMF(lml)，並將混 合物在170°C加熱(微波反應器）20分鐘。將反應液體冷卻 至室溫，並受矽藻土過濾。過濾液於減壓下濃縮，且殘留 物藉由矽膠管柱層析法純化（己烷：醋酸乙酯=50:50 — 0:100)。將純化產物於減壓下濃縮，以得到白色固體的標題 化合物(77mg)。 'H-NMR (CDC13) 5ppm: 0.88 (3Η, s), 1.25 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.55 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.89-3.95 (1H, m), 4.05-4.11 (1H, 135 201111356 m)，7.43 (1H，d，J = 9.1 Hz), 7.53-7.56 (2H，m)。 參考實施例11 •1，5-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯並|>][1，4]二 氮呼-7-碳化腈之合成 標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13) 6ppm: 3.25 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.438 (3H, s), 3.444 (3H, s), 3.50 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.42 (1H, J = 8.4 Hz), 7.57-7.62 (2H, m)。 參考實施例12 •1，3,3,5-四曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯並|>][1，4] 二氮呼-7-碳化猜之合成 標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13) 5ppm: 0.88 (3H, s), 1.56 (3H, s), 3.45 (3H, s)，3·46 (3H，s)，7.34-7.37 (1H, m), 7.53-7.57 (2H，m)。 參考實施例13 _1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並 [b][l,4]二氮呼-7-甲酸·(carbaldehyde)之合成 將1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-碳化腈（l.Og)及雷氏鎳(3.0g)懸濁 136 201111356 於曱酸（10ml)中，並在100°C攪拌該混合物2小時。過濾 該反應混合物以移除不溶物質，並在減壓下濃縮該過濾 液。殘留物藉由矽膠管柱層析法純化（己烷：醋酸乙酯= 50:50 — 20:80)。將純化產物於減壓下濃縮，以得到白色固 體的標題化合物(0.92g)(產率=92%)。 'H-NMR (CDC13) 5ppm: 0.88 (3Η, s), 1.26 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.56 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.92-3.99 (1H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.77-7.80 (2H, m), 10.01 (1H, s)。 參考實施例14 •7-[4-(l，3-二側氧基-1，3-二氳異吲哚-2-基）丁-1-炔基]-1-乙 基-3,3,5-三曱基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮之合 成 將三氟曱烷磺酸1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基 -2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基酯（0.59g)、2-( 丁 -3-炔基）異吲哚-1，3-二酮（0.3g)、二氣雙（三苯基膦）鈀 (II)(53mg)、峨化銅（I)(29mg)及三乙基胺（0.39ml)加至 DMF(4ml)。在150°C加熱(微波反應器）該混合物10分鐘。 將反應液體冷卻至室溫，並受矽藻土過濾。過濾液於減壓 下濃縮，且殘留物藉由矽膠管柱層析法純化（己烷··醋酸乙 酯=60:40 — 30:70)。將純化產物於減壓下濃縮，以得到 黃色狀白色固體的標題化合物（〇.51g)。 'H-NMR (CDC13) 6ppm: 0.84 (3Η, s), 1.17 (3H, t, J =7.1 Hz), 137 201111356 1.52 (3H, s), 2.84 (2H, t, J = 6.3Hz), 3.38 (3H, s), 3.68-3.80 (1H, m), 3.99 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.00-4.15 (1H, m), 7.19-7.20 (3H，m)，7.73-7.76 (2H，m)，7.87-7.89 (2H，m)。 參考實施例15 •7-[3-(l，3 -二側氧基-1，3 -二鼠異α引朵-2-基)-丙-1 -块基]-1 -乙 基-3,3,5-三曱基-1,5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮之合 成 標題化合物之合成係在與參考實施例14相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13) δρρηι: 0.83 (3Η, s), 1.17 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.71-3.89 (1H, m), 4.03-4.18 (1H, m) 4.70 (2H, s), 7.20-7.31 (3H, m), 7.75-7.78 (2H, m), 7.90-7.93 (2H, m)。 參考實施例16 •(E)-3-(l-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基）丙烯酸乙酯之合成 將三氟甲烷磺酸1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基 -2,3,4,5-四氫-111-苯並|>][1，4]二氮呼-7-基酯（0.40§)、丙烯 酸乙酯（0.13g)、二氣雙（三苯基膦）鈀（II)(35mg)、氣化鋰 (64mg)及三乙基胺（0.19ml)加入至DMF(4ml)。在180°C加 熱（微波反應器）該混合物20分鐘。將反應液體冷卻至室 溫，並受矽藻土過濾。過濾液於減壓下濃縮，且殘留物藉 138 201111356 由石夕膠管柱層析法純化（己烧：醋酸乙醋=70.30 — 30:70)。將純化產物於減壓下濃縮，以得到淡黃色固體的標 題化合物（0.36g)。 'H-NMR (CDC13) 5ppm: 0.88 (3H, s), 1.22 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.35 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.81-3.90 (1H, m), 4.08-4.25(lH, m), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.45 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.25-7.27 (1H, m),7.32-7.37 (2H, m), 7.65 (1H, d，J = 16.0 Hz)。 參考實施例17 •3-(l-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 並[b][l,4]二氮呼-7-基）丙酸乙酯之合成 將10%碳上鈀（O.lg)加至一（E)-3-(l-乙基3,3,5-三甲基 2,4-一側乳基_2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼_7-基）丙 烯酸乙醋（0.36g)之甲醇溶液（i〇mi)。令該混合物在室溫及正 常壓力下進行催化還原反應。藉由矽藻土過濾移除催化 劑，接著於減壓下之濃縮以得到一棕色固體的標題化合物 (0.29g)。 H-NMR (CDC13) 5ppm: 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.23 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.98 (2H, t, J =7.5 Hz), 3.40 (3H, s), 3.77-3.90 (1H, m), 4.01-4.21 (3H，m)，7.07-7.11 (2H，m)，7.21-7.26 (1H，m)。 參考實施例18 139 201111356 .3-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 並[b][l,4]二氮呼-7-基）丙酸之合成 將50%氫氧化鈉水溶液（lml)加入至一 3-(1-乙基 3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4]二 氮呼-7-基）丙酸乙酯（l.lg)之曱醇（20ml)溶液。在室溫攪拌 該混合物過夜。將水加至該反應液體，接著以乙醚清洗。 將氫氣酸加至水層，接著使用醋酸乙酯進行萃取並使用硫 酸鎂乾燥。將乾燥產物於減壓下濃縮，以得到無色油狀物 的標題化合物（0.97g)。 'H-NMR (CDC13) 5ppm: 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.52 (3H, s), 2.72 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.00 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.40 (3H, s), 3.72-3.88 (1H, m), 4.03-4.21 (1H, m), 7.09-7.13 (2H, m)，7.23-7.26 (1H，m)。 參考實施例19 •2-(l-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯 並[b][l，4]二氮呼-7-基）乙基胺甲酸三級丁酯之合成 將二苯基磷醯基疊氮化物（1.0ml)及三級丁醇（10ml) 加至一 3-(1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b][l,4]二氮呼-7-基）丙酸（0.97g)及三乙基胺 (0.67ml)之THF溶液（10ml)。在100°C攪拌該混合物過夜。 將反應液體冷卻至室溫，並於減壓下濃縮。殘留物藉由矽 膠管柱層析法純化（己烷：醋酸乙酯=80:20 — 50:50)。將 純化產物於減壓下濃縮，以得到一無色油狀物的標題化合 140 201111356 物(0.38g)。 'H-NMR (CDC13) δρρηι: 0.83 (3Η, s), 1.18 (3Η, t, J = 7.2 Hz), 1.43 (9H, s), 1.53 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.38 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.41 (3H, s), 3.71-3.85 (1H, m), 4.03-4.19 (IH, m)，4.57 (1H，br)，7.06-7.11 (2H, m)，7.22-7.27 (1H，m)。 •參考實施例20 •5-(2,2-二經基乙基)-5Η-α夫喃並p，2-c]°比咬-4-酮之合成 將氫化鈉（6〇。/。於油中’ 0.36g)懸濁於DMF(lOml)中， 並於一冰水浴中冷卻至〇。〇在相同溫度下加入5H_呋喃並 [3,2-c]n比啶-4-酮（l.Og)，並在〇。(：攪拌該混合物一小時。加 入溴乙醛二乙縮醛(2.6ml)，並在80°C攪拌該混合物5小 時。將水加至該反應液體，接著以醋酸乙酯萃取。該有機 層以硫酸納乾燥’並於減壓下濃縮。將一 3N_氫氣酸(5 8ml) 加至該殘留物之一丙酮溶液(20ml)，並在6〇〇c攪拌該液體 5小時。冑水加至該反應液體’並在室溫。分離沈殿不 溶物質、以水清洗、並乾燥’以得到一白色固體的標題化 合物(0.90g)。 lH-NMR (DMSO-d6) 6ppm: 3.88 (d，J=5.4 Hz，2H)，4.95-5.03 (m，1H)，6 〇8 (山 J=6 4 Hz， 2H)，6.69 (dd，J=7.4, 0.8 Hz，1H)，6.94 (dd，J=2.1 及 0.8 Hz， 1H)，7.50 (d，J=7.4 Hz，1H)，7.86 (d，J=21 Hz，m)。 參考實施例21 141 201111356 -5-(2,2-二羥基-乙基）-7-曱基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮之 合成 標題化合物之合成係在與參考實施例20相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δρριη: 2.28 (3Η, d, J = 1.0 Hz), 3.85 (2H, d, J = 5.4 Hz), 4.95-5.02 (1H, m), 6.06 (2H, d, J = 6.3 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.90 (1H，d，J = 2.1 Hz)。 參考實施例22 •5-(2,2-二羥基乙基)-2-甲基-5H-呋喃並[3，2-c]吡啶-4-酮之 合成 標題化合物之合成係在與參考實施例20相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6), δρριη : 2.36 (s, 3H), 3.86 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.94-4.98 (m, 1H), 6.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.59 (d, J = 7.4 Hz，1H), 7.41 (d, J = 7·4 H，1H)。 參考實施例23 •5-(2,2-二羥基乙基）-2,3-二甲基-511-呋喃並[3,2-(；]吡啶-4-酮之合成 標題化合物之合成係在與參考實施例20相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6), 6ppm: 2.18 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.84 142 201111356 (2H, d5 J = 5.4 Hz), 4.95-5.02 (1H, m), 6.04 (2H, d, j , 6.2 Hz), 6.53 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.38 (1H, d, J = 7.4 Hz) o 參考實施例24
•5-(2,2-二經基乙基)_2,7-二曱基视。夫喃並[3 2叫吼咬I 酮之合成 標題化合物之合成係在與參考實施例2〇相同方式下 使用適當起始物質而進行。 Ή-NMR (DMSO-d6), 5ppm: 2.14 (3H, s), 2.39 (3H, s)j 3.82 (2H，d，J = 5.4 Hz)，4.95-5.01 (ih，m), 6.10 (2H，d，J = 6.2
Hz), 6.55 (1H，s)，7·24 (1H，s)。 . 參考實施例25 .6-(2,2-二羥基乙基）-4-甲基_6H_呋喃並[2,3_c]吡啶_7酮之 合成 標題化合物之合成係在與參考實施例2〇相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6), δρρηι: 2.17(3H, s), 3.86 (2Η, d, J = 5.4 Hz), 4.95-5.01 (1H, m), 6.06 (2H, d, J = 6.2 Hz), 6.92 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.17 (1H，s)，8.10 (1H，d, J = 1.8 Hz)。 參考實施例26 •5-(2,2-二羥基乙基)-5H-噻吩並[3,2-c]吡啶-4-酮之合成 標題化合物之合成係在與參考實施例20相同方式下 143 201111356 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6), 5ppm : 3.90 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 4.99-5.04 (m, 1H), 6.07 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 6.86 (d, J - 7.2 Hz, 1H)，7.41-7.49 (m, 2H), 7.57-7.64 (m，1H)。 參考實施例27 •6-(2,2-二經基乙基)-6H-°塞吩並[2,3-c]α比α定-7-嗣之合成 標題化合物之合成係在與參考實施例20相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6), δρριη : 3.98 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 5.11-5.16 (m, 1H), 6.04 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7_84 (d，J = 5.2 H，1H)。 •參考實施例28 (1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯並 [b][l，4]二氮呼-7-基)-乙腈 在室溫下對一於DMF(15ml)中之7-氣曱基-1-乙基 -3,3,5-三甲基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮（1.11§) 溶液加入氰化鈉（〇.59g)，攪拌該混合物過夜。將水加至該 反應混合物，接著以醋酸乙酯萃取。有機層以硫酸鎂乾燥， 並於減壓下濃縮，以得到一淡黃色油狀物的標題化合物 (〇.84g)。 'H NMR (CDC13), 5ppm: : 0.85 (3Η, s), 1.19 (3H, t, / = 7.1 144 201111356
Hz), 1.54 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.77-3.86 (3H, m), 4.09-4.19 (1H, m), 7.21-7.24 (2H, m), 7.34 (1H, d, y = 8.3 Hz) 〇 參考實施例29 2-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並 [b][l，4]二氮呼-7-基)-2-甲基-丙腈 將（1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基_2,3,4,5_四氫 1H-本並[b][l，4]一氮呼-7-基)-乙腈（〇.84g)溶於 DMF(20ml) 中，並於一冰水浴中冷卻至〇。(：。在相同溫度下加入氫化 鈉（60%於油中，〇.259g)，並在〇。(：攪拌該混合物〇 5小時。 加入碘甲烷(0.405ml)，並在室溫下攪拌該混合物過夜。將 甲醇加至a亥反應混合物，並在減壓下濃縮該混合物。殘留 物藉由石夕膠管柱層析法純化（己炫：醋酸乙酯=4:1 — 1:1)。將純化產物於減壓下濃縮至乾，以得到一白色粉末的 標題化合物(0.9g)。 'H NMR (CDC13), 6ppm: 0.84 (3H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.〇6 Hz), 1.54 (3H, s), 1.77 (6H, s), 3.45 (3H, s), 3.78-3.87 (1H, m)，4.09-4.18 (1H，m)，7.34 (3H，s)。 •參考實施例30 1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-出-苯並 [b][l，4]二氮呼-7-羧酸 .對一 1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-甲醛（2_25g)及2-曱基-2-丁烯 145 201111356
(3.25ml)之t-丁醇（20ml) H20(5ml)溶液加入填酸二氫鈉 (0.92g)及氣化鈉（2.081g)，並在室溫下攪拌該混合物過夜。 將水加至該反應混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。有機層 以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮，以得到一白色粉末的標 題化合物（0.98g)。 mp:296-299〇C 參考實施例31 7-溴甲基-1-乙基-3,3,5-三曱基-1,5-二氫-苯並[13][1，4]二氮 呼-2,4-二酮 將溴化鋰(0.678g)加入至一 7-氯甲基-1-乙基-3,3,5-三 曱基-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮（0.23g)之 THF 溶液(2.3ml)，並在室溫下攪拌該混合物過夜。將水加至該 反應混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。有機層以硫酸鎂乾 燥，並於減壓下濃縮，以得到一白色固體的標題化合物 (〇.24g)。 'HNMR (CDC13), δρριη: 0.85 (3Η, s), 1.20 (3H, t, 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.77-3.87 (1H, m), 4.08-4.17 (1H, m)，4.49 (2H，s)，7.28-7.29 (3H, m)。 參考實施例32 1-乙基-7-(3-羥基-丙基)-3,3,5-三曱基-1，5-二氫-苯並[b][l,4] 二氮呼-2,4-二酮 將3-(1-乙基-3,3,5-二曱基-2,4-二側氧基-2,3,4，5-四氮 146 201111356 -1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基）丙酸(i.〇g)溶於 THF(20ml)中 並於冰水浴中冷卻至〇°C。將三乙基胺(0.525ml)及氣甲酸 乙酯（0.325ml)加入至此一溶液並且在相同溫度下攪拌30 分鐘。在於冰甲醇浴中冷卻下將硼氫化鈉（〇.36g)加入至該 混合物。將甲醇(0.64ml)逐滴加至該混•合物並在相同溫度下 攪拌1小時。將水加至該反應混合物，接著使用醋酸乙酯 萃取。有機層以硫酸鎂乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物藉 由矽膠管柱層析法純化（己烷：醋酸乙酯=丨：1 — 0:1)。將 純化產物於減壓下濃縮至乾’以得到一無色油狀物的標題 化合物（0.71 g)。 'H NMR (CDC13), 6ppm : 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 1.88-1.95(2H, m), 2.76 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.41 (3H, s), 3.71 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.74-3.83 (1H, m), 4.10-4.19 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 8.3 A 1.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.3 Hz) 參考實施例33 1-(2-曱氧-乙基)-3,3-二曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[b][l，4]二氮呼-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下 使用適當起始物質而進行。 mp：184-185〇C 參考實施例34 147 201111356 1-異丁基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯並 [b][l ,4]二氣呼-7-碳化猜
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下 使用適當起始物質而進行。 mp:204-205°C 參考實施例35 1-(2-曱氧-乙基)-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[b][l，4]二氮呼-7-曱醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下 使用適當起始物質而進行。 mp:163-166°C 參考實施例36 1-異丁基-3,3-二曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯並 [b][l,4]二氮呼-7-曱醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下 使用適當起始物質而進行。 mp:154-155°C 參考實施例37 1-環丙基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氩-111-苯並 [b][l，4]二氮呼-7-碳化猜 標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下 148 201111356 使用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), δρρηι: 0.43 (2Η, br), 1.07 (2H, br), 1.66 (3H, br), 3.17-3.23 (1H, m), 7.35 (1H, br), 7.50-7.56 (2H, m), 8.67 (1H, br)。 參考實施例38 1-環丙基曱基-3,3-二曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 並[b] [ 1，4]二氣呼-7-碳化猜 標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 5ppm: 0.22-0.23 (2H, m), 0.46-0.48 (2H, m), 0.98-1.07 (1H, m), 3.90 (1H, br-d), 7.38-7.54 (3H, m), 9.42 (1H, br)。 參考實施例39 1-環丙基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並 [b][l,4]二氮呼-7-甲醛 標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 8ppm: 0.44 (2Η, br), 1.08 (2H, br), 1.30 (6H, br), 3.20-3.25 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 8.4, 1.8 Hz), 9.98 (1H, s) o 149 201111356 參考實施例40 1-環丙基曱基-3,3-二曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 並[b][l,4]二氮呼-7-曱醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下 使用適當起始物質而進行。 mp:124-125°C •參考實施例41 1-環丙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯並 [b][l,4]二氮呼-7-碳化腈 將1-(2-甲氧-乙基)-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l,4]二氮呼-7-碳化腈（l.Og)溶於DMF (10ml)中，並於冰水浴中冷卻至0°C。在相同溫度下加入氫 化鈉（60%於油中，0.167g)，在0°C攪拌該混合物0.5小時。 加入碘曱烷(0.261ml)，並在室溫下攪拌該混合物過夜。將 水（100ml)加至該反應混合物，並於冰水浴中冷卻至0°C。 分離沈澱不溶物質並乾燥，以得到一白色粉末的標題化合 物(0.61g)。 'H NMR (CDC13), 5ppm: 0.10-0.17 (1H, m), 0.66-0.73 (1H, m), 0.82-0.92 (1H, m), 0.89 (3H, s), 1.21-1.29 (1H, m), 1.55 (3H，s)，3.16-3.22 (1H，m), 3_41 (3H，s), 7.50-7.57 (3H，m)。 參考實施例42 1-異丁基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1沁苯並 150 201111356 [b][l，4]二氮呼-7-碳化腈 標題化合物之合成係在與參考實施例41相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 6ppm: 0.72 (3H, d,J=6.7 Hz), 0.75 (3H, d, J= 6.7 Hz), 0.86 (3H, s), 1.55 (3H, s), 1.77-1.88 (1H, m), 3.35 (1H, dd, 13.7, 6.6 Hz), 3.45 (3H, s), 4.40 (1H, dd, J = 13.7, 8.4 Hz), 7.41 (1H, ά, J = 8.4 Hz), 7.53-7.57 (2H, m) ° •參考實施例43 1-(2-曱氧-乙基）-3,3,5·三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-本並[b][l，4]二氮呼-7-碳化猜 標題化合物之合成係在與參考實施例41相同方式下 使用適當起始物質而進行。 !H NMR (CDC13), 5ppm: 0.89 (3H, s), 1.55 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.59 (1H, ddd, J ~ 10.4, 5.0, 3.7 H2) 3 75 (1H，ddd，10.4, 7.8, 3.4 Hz), 3.94 (1H, ddd，《/= 14.4, 7.8, 3.7 Hz), 4.12 (1H, ddd, J= 14.4, 5.0, 3.4 Hz), 7.52-7.55 (2H, m)，7·81-7·84 (1H，m)。 參考實施例44 5-環丙基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基_2,3,4,5_四氫-苯並 [b][l，4]二氮呼-7-碳化腈 標題化合物之合成係在與參考實施例1〇相同方式下 使用適當起始物質而進行。 151 201111356
mp:252-253〇C 參考實施例45 5-異丁基-3,3-二曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並 [b][l，4]二氮呼-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下 使用適當起始物質而進行。 mp:219-220°C 參考實施例46 5-環丙基曱基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1沁苯 並[b][l，4]二氮呼-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下 使用適當起始物質而進行。 mp:234-236°C 參考實施例47 5-(2-曱氧-乙基)-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[b][l，4]二氮呼-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下 使用適當起始物質而進行。 mp:247-248〇C 參考實施例48 152 201111356 曱磺酸3-(1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氣 -1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基)-丙酯 標題化合物之合成係從1-乙基-7-經丙基-3,3,5-三甲 基_2,4_二側氧基_2,3,4,5_四氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼及甲 磺醯基氣化物以一慣常方式獲得。
'H NMR (CDC13), 6ppm : 0.86 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7 i Hz), 1.53 (3H, s), 2.05-2.16(2H, m), 2.79 (2H, t, J = 7.6 Hz) 3.03 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.74-3.83 (1H, m), 4.10-4.18 (iH m), 4·26 (2H, t, J = 6.2 Hz), 7.07 (1H, dd, J = 8.3 及 2.0 Hz) 7.10 (1H, d, J = 2.0 Hz)，7.25 (1H，d, J = 8.3 Hz)。 參考實施例49 1-環丙基-3,3,5-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5_四氫_iH-笨並 [b][l，4]二氮呼-7-曱醛 標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下 使用適當起始物質而進行。 *H NMR (CDCI3), 6ppm: 0.10-0.20 (1H, m), 0.66-0.73 (1H m), 0.73-0.94 (1H, m), 0.89 (3H, s), 1.21-1.28 (1H, m), I.55 (3H, s), 3.91-3.45 (1H, m), 3.45 (3H, s), 7.57 (1H, d, 8.4 Hz), 7.74 (1H, d, J= 1.8 Hz), 7.79 (1H, dd, J= 8.4, 1.8 Hz), 10.01 (1H, s)。 參考實施例50 1-異丁基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基_2,3,4,5_四氫-1H-苯並 153 201111356 [b][l，4]二氮呼-7-曱醛 標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 6ppm: 0.71 (3H, d, 6.7 Hz), 0.75 (3H, d, J= 6.7 Hz), 0.86 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.76-1.90 (1H, m), 3.39 (1H, dd, /= 13.6, 6.6 Hz), 3.49 (3H, s), 4.42 (1H, dd, J = 13.6, 8.4 Hz)，7.47 (1H, d，*7 = 9.0 Hz), 7.76-7.79 (2H，m)， 10_01 (1H，s)。 參考實施例51 1-(2-曱氧-乙基）-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-甲醛 標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'HNMR (CDC13), 5ppm: 0.88 (3H, s), 1.55 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.48 (3H, s), 3.60 (1H, ddd, J = 10.4, 5.2, 4.1 Hz), 3.74 (1H, ddd, 10.4, 7.1, 4.1 Hz), 4.01-4.15 (2H, m), 7.75-7.78 (2H, m)，7.80-7.83 (1H，m), 10.01 (1H，s)。 參考實施例52 5-異丁基-3,3-二曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1沁苯並 [b][l，4]二氮呼-7-甲醛 標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下 使用適當起始物質而進行。 154 201111356 mp:208-2H〇C 參考實施例53 5-環丙基曱基-3,3-二曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1沁苯 並[b][l，4]二氮呼-7-曱醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下 使用適當起始物質而進行。 mp:183-188°C •參考實施例54 1，3,3-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4]二 氮呼-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下 使用適當起始物質而進行。 mp:289-294〇C 參考實施例55 1-乙基-3,3-二曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並 [b] [ 1，4]二氮呼-7-碳化猜
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下 使用適當起始物質而進行。 mp:215-218〇C 參考實施例56 155 201111356 3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯並[匕][1，4]二 氣呼-7-礙化猜
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下 使用適當起始物質而進行。 mp:250-251〇C 參考實施例57 5-乙基-3,3-二曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並 [b][l，4]二氮呼-7-碳化腈
標題化合物之合成係在與參考實施例10相同方式下 使用適當起始物質而進行。 mp:241-247°C •參考實施例58 1，3,3-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯並[13][1,4]二 氮呼-7-曱酿
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下 使用適當起始物質而進行。 mp:208-210°C 參考實施例59 1-乙基-3,3-二曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯並 [b][l，4]二氮呼-7-曱醛 標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下 156 201111356 使用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 5ppm: 1.07 (3H, br), 1.29 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.57 (3H, br), 4.57 (2H, q, J = 7.1 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.57 (1H, br), 7.77 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.42 (1H, br). 9.99 (1H, s)。 參考實施例60 3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯並[13][1,4]二 氮呼-7-曱醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下 使用適當起始物質而進行。 mp:197-202〇C 參考實施例61 5-乙基-3,3-二曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並 [b][l,4]二氮呼-7-曱醛
標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下 使用適當起始物質而進行。 mp:188-191°C 參考實施例62 5-環丙基甲基-1-(2-曱氧-乙基）-3,3-二甲基-2,4-二側氧基 _2,3,4,5-四鼠-111-笨並[1)][1，4]二氮呼-7-石炭化猜 標題化合物之合成係在與參考實施例41相同方式下 157 201111356 使用適當起始物質而進行。 H NMR (CDC13), 6ppm: 〇 15-〇 94 、 Ό·24 (2H, m), 0.38-0.51 (2H, m)，0_87 (3H，s)，0.93-1.01 ΠΗ m、1 cc , 1 m), 1.55(3H, s), 3.32 (3H, s), 3.53-3.62 (1H, m), 3.73-3 79 rm 、 J-/y UH, m)5 3.97.4.04 (1Hj m)j 4.06-4.13 (1H, m), 7.55 (1H dd /-q c 1 、，叫厂 8.5, 1.9 Hz)，7.66 (1H，d， «/= 1·9 Hz)，7.82 (1H，d，*/= 8.5 Hz：)。 參考實施例63 環丙基甲基外·甲氧_乙基)办二甲基_2,4·二側氧基 -2,3,4,5-四氫-1仏苯並[13][1,4]二氮呼_7_碳化腈 標題化合物之合成係在與參考實施例41相同方式下 使用適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDCb), 6ppm: 0.14-0.22 (2Η, m), 0.38-0.49 (2Η, m)，〇·87 (3Η，s)，0.93-L02 (1Η，m)，】& (3Η, s)，3 34 (3Η，s)， 3.53-3.65 (1Η，m)，3.77-3.83 (1Η，m)，3 9ΐ 3 98 (ιη，叫， 4.05-4.13 (1Η，m)，7.45 (1Η，d，*/= 8.5 Ηζ)，7 S3 (1Η，如，j = 8·5, 1.9 Ηζ)，8.10 (1Η，d，/= 1.9 Hz)。 參考實施例64 5-線丙基-1-孩丙基甲基-3,3-二曱其94一7丨匕 Τ &·2,4-二側氧基_2,3,4,5_ 四鼠-ΙΗ-苯並[b][l，4]二氮呼-7-碳化腈 標題化合物之合成係在與參考實施例41相同方式下 使用適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDCI3), 5ppm: 0.03-〇.19 (3H, m), 〇.27.〇.41 (2H, 158 201111356 m), 0.61-0.68 (1H，m)，0.81-0.93 (1H, m)，0.88 (3H，s)， 1.21-1.29 (2H, m), 1.54 (3H, s), 3.06-3.26 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 14.3, 6.8 Hz), 4.31 (1H, dd, J = 14.3, 7.5 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.5. Hz), 7.53 (1H, άά, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.72 (1H, d,«/ = 1.8 Hz)。 參考實施例65 5-環丙基甲基-1-(2-曱氧-乙基)_3,3_二甲基_2,4-二側氧基 -2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4]二氮^平-7-甲酸 標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), δρρηι: 0.13-0.25 (2Η, m), 0.37-0.48 (2H, m), 0.87 (3H, s), 0.96-1.03 (1H, m), 1.55 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.54-3.59 (1H, m), 3.66 (1H, dd, J= 14·2, 6.4 Hz), 3.75 (1H,
ddd, 10.3, 7.2, 4.7 Hz), 4.04-4.19 (3H, m), 7.78 (1H, dd, J =8.4, 1.7 Hz), 7.82 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.88 (1H, d, J = 1.7 Hz), 10_0 (1H, s)。 參考實施例66
1-環丙基甲基-5-(2-曱氧—乙基3 _田wH 孔〇丞）J，3·—曱基-2,4-二側氧基 _2,3,4,5_四氫-ΙΗ-苯並[1)][1，4]二氮呼_7_甲酸 標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下 使用適當起始物質而進行。 巾 NMR (CDCl3)，δρρηι: 〇·14_〇 24 (2H，叫，〇 38 〇 5〇 (π， 159 201111356 m), 0.87 (3H, s), 0.97-1.07 (1H, m), 1.55 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.53-3.59 (1H, m), 3.65 (1H, dd, /= 14.2, 6.4 Hz), 3.73-3.79 (1H, m), 4.03-4.16 (3H, m), 7.51 (1H, ά, J = 8.4 Hz), Ί.Ί9 (1H, dd, 8.4, 1.9 Hz), 8.19 (1H, ά, J = 1.9 Hz), 10.0 (1H, s) 〇 •參考實施例67 5-環丙基-1-環丙基甲基-3,3-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[b][l，4]二氮呼-7-甲醛 標題化合物之合成係在與參考實施例13相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), δρριη: 0.09-0.07 (1Η, m), 0.09-0.20 (2H, m), 0.27-0.40 (2H, m), 0.62-0.68 (1H, m), 0.83-0.92 (1H, m), 0.88 (3H, s), 1.20-1.28 (2H, m), 1.54 (3H, s), 3.27-3.33 (1H, m), 3.45 (1H, dd, J = 14.3, 6.8 Hz), 4.34 (1H, dd, J= 14.3, 7.5 Hz), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 8.4, 1.9
Hz), 7_92 (1H，d, «/= 1.9 Hz)，10.0 (1H，s)。 實施例1 •7-[4-(l，3-二側氧基-i，3_二氫異吲哚_2_基）丁基]小乙基 -3,3,5-三甲基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_24_二酮之合成 10%碳上鈀(〇.52g)加至一 7-[4-(i，3_二侧氧基'3-二 氫異+朵-2-基)丁]-块基]小乙基_3,35三甲基#二氮苯 並[耶，4]二氮呼_2,4_二酮(2.2§)之甲醇溶液(5〇mi)。使混合 160 201111356 物在室溫於正常壓力下進行催化性還原反應。藉由矽藻土 過渡移除催化劑’接著在減壓下濃縮，以得到掠色固體的 標題化合物（1.93g)。 'H-NMR (CDC13) δρρπι: 0.81 (3Η, s), 1.17 (3H, t, J = 7 ! Hz) 1.52 (3H, s), 1.61-1.79 (4H, m), 2.68 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.40 (3H, s), 3.71-3.81 (3H, m), 4.01-4.18 (1H, m), 7.02-7.08 (2H, m), 7.20 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70-7.74 (2H, m), 7.83-7.86 (2H, m)。 實施例2 •7-(4-胺丁基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1，5_二氫笨並[1)][1，4]二 氮呼-2,4-二酮之合成 將水合肼(0.5ml)加至一 7-[4_(1，3-二側氧基〈不二氫 異吲哚-2-基）丁基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1，5·二氫苯並 [b][l，4]二氮呼2,4-二酮（1.93g)之曱醇溶液(6〇mi)。攪拌該 混合物5.5小時同時在回流下加熱。在冷卻至室溫之後， 將一 1N-氫氧化鈉水溶液加至該反應混合物，接著利用醋 酸乙酯進行萃取。有機層以硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮， 以得到黃色固體的標題化合物（1.2g)。 'H-NMR (CDCI3) δρρηι: 0.83 (3Η, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.47-1.58 (2H, m)s 1.52 (3H, s), 1.62-1.73 (4H, m), 2.66 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.41 (3H, s), 3.71-3.84 (1H, m), 4.03-4.18 (1H, m), 7.02-7.09 (2H, m), 7.21 (1H, d, J =8·3 Hz)。 161 201111356 實施例3 乙基-3,3,5-三甲基_7-{4-[(吡啶-4-基甲基)胺基]丁基}-l，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮之合成 將4-吡啶甲醛（〇.i5ml)加至一 7-(4-胺丁基）-1-乙基 _3,3,5-三曱基-i，5-二氫苯並[b][1，4]二氮呼-2,4_二嗣(〇 51g) 之甲醇溶液（10ml)。在室溫、氮氣環圍下攪拌該混合物一小 時。將硼氫化鈉（〇_2g)加至該混合物，並在室溫攪拌該混合 物過夜。然後在減壓下濃縮該液體，並且藉由矽膠管柱層 析法（醋酸乙酯：甲醇=9:1 3:2)純化殘留物。在減壓下 濃縮純化產物’以得到一無色油狀物的標題化合物(〇 38g)。 'H-NMR (CDC13) δρριη: 0.82 (3Η, s), 1.18 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 1.47-1.58 (2H, m), 1.53 (3H, s), 1.53-1.60 (2H, m), 1.62-1.71 (2H, m), 2.62-2.68 (4H, m), 3.40 (3H, s), 3.69-3.81 (3H, m), 4.03-4.19 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 1.9Hz), 7.06 (1H, dd, J = 8.3, 1.9 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.25-7.28 (2H, m), 8.53-3.56 (2H, m)。 •實施例4 •1-乙基-3,3,5-三曱基-7-(4-{N-[2-(2-曱基-4-侧氧基-4H-呋 喃並[3，2-c]。比啶-5-基）乙基]-N-(吼啶-4-基曱基）胺基} 丁 基)-1，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成 將（2-甲基-4-侧氧基-4H-°夫。南並[3,2-c]0比咬5-基）乙趁 (0.18g)及醋酸(O.lml)加至一 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{4-[(吡 啶-4-基曱基）胺基]丁基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼2,4- 162 201111356 二綱(0.38g)的1，2-二氣乙烷溶液(5ml)。在室溫攪拌該混合 物30分鐘。將三乙酿氧硼氫化鈉（〇 32g)加至該混合物，並 在室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下濃縮該反應混合物。 藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：甲醇=1:〇 — 9:1)純化殘 留物。在減壓下濃縮純化產物。將一 6N_氣化氫醋酸乙酯 >谷液（1.0ml)加至該殘留物之醋酸乙酯溶液(2〇ml)，並在室 溫攪拌該液體。分離沈澱的不溶物、以醋酸乙酯清洗，並 乾燥以得到一白色固體的標題化合物（〇 43g)。 H-NMR (DMSOd6) 5ppm: 0.69 (3H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.30 (3H, s), 1.56 (2H, br), 1.76 (2H, br), 2.38 (3H, s), 2.59 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.13 (2H, br), 3.31 (3H, s), 3.22-3.38 (2H, m), 3.40-3.55 (1H, m), 3.99-4.08(1H, m), 4.42 (2H, br), 4.64 (2H, br), 6.56 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, br), 8.22 (2H, br), 8.92 (2H, br) 〇 •實施例5 •1-乙基-3,3,5-二曱基-7-{4-[(2-甲基吡啶_3_基曱基）胺基]丁 基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4·二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13) 5ppm: 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 1.52-1.61 (2H, m), 1.63-1.70 (2H, m), 2.56 (3H, s), 2.62-2.73 (4H, m), 3.40 (3H, s), 3.68-3.81 (3H, m), 163 201111356 4.02-4.19 (1H，m)，7.01-7.11 (3H，m)，7.20 (1H, d，J = 8.3 Hz)，7.58-7.61 (1H，m)，8.38-8.40 (1H, m)。 實施例6 •1-乙基-3,3,5-二甲基-7-(4]N-(2-甲基。比u定_3_基曱 基)-N-[2-(4_側氧基·4Η-°夫喃並[3,2-c]<7比0定_5_基）乙基]胺基^ 丁基）-1,5-一虱苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮二鹽酸鹽之合 成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) 6ppm: 0.70 (3H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.31 (3H, s), 1.59 (2H, br), 1.74 (2H, br), 2.50 (3H, s), 2.61 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.80 (2H, br), 3.10 (2H, br), 3.31 (3H, s), 3.55-3.70 (lH,m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.37 (4H, br), 6.56 (1H, s), 6.82 (1H, br), 6.95 (1H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, s), 7.39 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.68 (1H, br), 7.81 (1H, br)，7.91 (1H，br)，8·71 (2H，br)。 實施例7 •7-[3-(l，3-二側氧基-u—二氫異吲哚_2基）丙基]小乙基 -3,3,5-三甲基-1，5_二氫苯並[b][1，4]二氮呼_2,4_二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例丨相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'HNMR (CDC13) 6ppm : 0.80 (3H, s), U5 (3H, t, J = 7.1 Hz), 164 201111356 1.52 (3H，s), 2.00-2.13 (2H，m)，2.72 (2H，t，J = 7.7 Hz)，3.42 (3H, s), 3.68-3.73 (3H, m), 3.98-4.11 (1H, m), 7.07-7.10 (2H, m), 7.17-7.20 (1H, m), 7.70-7.75 (2H, m), 7.82-7.85 (2H, m) 〇 _實施例8 •7-(3-胺丙基）-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二 氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例2相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13) δρρηι : 0.84 (3Η, s), 1.19 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (3H, s), 1.76 (2H, br), 1.74-1.91 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 8.2 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.42 (3H, s), 3.81-3.95 (1H, m), 4.08-4.19 (1H, m), 7.09-7.14 (2H, m), 7.22-7.26 (1H, m) 〇 實施例9 .1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{3-[(吡啶_4_基曱基）胺基]丙 基}-l，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼—2,4-二晒之合成 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'HNMR (CDC13) 6ppm : 0.81 (3H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 1.78-1.91 (2H, m), 2.66-2.74 (4H, m), 3.39 (3H, s), 3.71-3.89 (3H, m), 4.05-4.16 (1H, m), 7.02-7.10 (3H, m), 7.19-7.26 (2H，m), 8.52-8.56 (2H，m)。 165 201111356 •實施例ίο .1-乙基-3,3,5-三曱基_7_(3-{N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋 喃並[3，2-c]吡啶-5-基）乙基](吡啶_4_基甲基）胺基}丙 基)-1，5-二氫苯並[b][i，4]二氮呼_2,4_二酮二鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 H-NMR (DMSO-d6) 8ppm: 0.69 (3H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, s), 2.05 (2H, br), 2.38 (3H, s), 2.60 (2H, br), 3.04 (2H, br), 3.31 (3H, s), 3.25-3.50 (2H, m), 3.40-3.65 (1H, m), 3.91-4.08 (1H, m), 4.38 (2H, br), 4.58 (2H, br), 6.55 (1H, s), 6.75 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, s), 7.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.4 Hz), 8.17 (2H, br)，8.88 (2H，br)。 實施例11 •7-(2-胺乙基)-1-乙基_3,3,5_三曱基_15_二氫苯並[(^[丨^]二 氮呼-2,4-二酮鹽酸鹽之合成 將一 4N-氣化氫醋酸乙酯溶液(6ml)加至一 [2兴丨_乙基 -3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基 _2,3,4,5-四氫-1^1-苯並[13][1，4] 二氮呼-7-基）乙基]胺曱酸三級丁基酯（〇.38g)之醋酸乙酯溶 液(20ml)，並在室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下濃縮該反 應混合物’以得到一淡橙色非晶形固體的標題化合物 (0.26g)。 *H-NMR (DMSO-d6) 6ppm: 0.79 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 166 201111356
Hz), 1.39 (3H, s), 2.91-3.00 (2H, m), 3.02-3.13 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.68-3.83 (lH,m), 3.95-4.11 (1H, m), 7.11-7.16 (1H, m), 7.23 (1H，br)，7.31-7.35 (1H，m), 8.06 (3H，br)。 實施例12 .1-乙基-3,3,5-二曱基-7-{2-[(D比。定-4-基甲基）amino]乙 基}-1，5-二氫笨並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮之合成 將三乙基胺（0.1ml)及4-吡啶曱醛（〇.〇94ml)加至一 7-(2-胺乙基）-1-乙基-3,3,5-三曱基-1，5-二氫苯並[|3][1，4]二 氮呼2,4-二酮鹽酸鹽（〇.26g)之甲醇溶液（l〇ml)。在室溫攪 拌該混合物1小時。加入ί朋氫化鈉（〇.1 lg)，並在室溫進一 步攪拌該混合物過夜。在減壓下濃縮該反應液體，並藉由 矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：曱醇=9:1 3:2)純化殘留 物。在減壓下濃縮純化產物’以得到一無色油狀物的標題 化合物(〇.21g)。 'H-NMR (CDC13) 5ppm: 0.83 (3H, s), 1.86 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.82-2.94 (4H, m), 3.40 (3H, s), 3.73-3.85 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.02-4.18 (1H, m), 7.05-7.11 (2H, m), 7.20-7.26 (3H, m), 8.52-8.55 (2H，m)。 實施例13 .1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{2-[(2-甲基吡啶_3_基甲基）胺基]乙 基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 167 201111356 適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDCI3) 5ppm: 0.82 (3H, s), 1 18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.52 (3H, s), 2.82-2.88 (2H, m), 2.93-2.99 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.75-3.82 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.11-4.18 (1H, m), 7.06-7.12 (2H, m), 7.22-7.26 (2H, m), 7.53-7.57 (1H, m)，8.37-8.40 (1H，m)。 _實施例14 .1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[(4,曱基吡啶-3-基甲基）胺基]乙 基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二_之合成 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13) 6ppm: 0.82 (3H, s), 1 18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.33 (3H, s), 2.82-2.87 (2H, m), 2.93-2.99 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.75-3.84 (1H, m), 3.82 (3H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 7.06-7.12 (3H, m), 7.21-7.26 (1H, m), 8.38 (1H, d, J =4.9 Hz)，8.41 (1H, s)。 實施例15 • 1 -乙基-3，3，5-三曱基-7-(2-{N-[2-(2-甲基_4-側氧基-4H-。夫 喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基](吡啶_4_基甲基）胺基）乙 基)-1，5-—氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4_二酮二鹽酸鹽之合成。 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 168 201111356 iH-NMR (DMSO-d6) δρρηι: 0.69 (3H, s)，1·〇2 (3H, t，J = 7.1
Hz), 1.31 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.08 (2H, br), 3.29 (3H, s), 3.11-3.42 (2H, m), 3.42-3.70 (3H, m), 3.91-4.10 (1H, m), 4.36 (2H, br), 4.57 (2H, br), 6.54 (1H, s), 6.71 (1H, d, J ^ 7.2
Hz)，7.15-7.20 (1H，m)，7.30 (1H, s), 7.37-7.40 (ih, m)， 7.60-7.63 (1H，m)，8.16 (2H，br)，8_86 (2H, br)。 實施例16 .1-乙基-3,3,5-三曱基-7-(2-{N-(2-甲基〇比咬_3_基曱 基)-N-[2_(4-側氧基-4H-咬喃並[3,2—小比啶_5_基）乙基]胺基） 乙基)-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮二鹽酸鹽之合 成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) 5ppm: 0.70 (3H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.84 (2H, br), 3.14 (2H, br), 3.34 (3H, s), 3.25-3.45(2H, m), 3.50-3.70 (1H, m), 3.90-4.08 (1H, m), 4.38 (2H, br), 4.47 (2H, br), 6.76 (1H, d, J = 7.1 Hz), 6.93 (1H, s), 7.23 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.36 (1H, s), 7.40 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.69 (1H, br), 7.82 (1H, br), 7.90 (1H, d, J = 2·1 Hz)，8.71 (2H, br)。 實施例17 .1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{2-[N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋 169 201111356 喃並[3,2-c]°比啶-5-基）乙基]_N-(2-甲基吡啶_3_基曱基)胺基] 乙基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4_二酮二鹽酸鹽之合 成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) 8ppm: 0.72 (3H, s), l.〇4 (3H, t, J = 7.1
Hz), 1.33 (3H，s), 2.40 (3H，s)，2.51 (3H，s)，2.89 (4H，br)， 3.31 (3H, s), 3.50 (2H, br), 3.72-3.77 (1H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 4.42 (2H, br), 4.61 (2H, br), 6.54 (1H, s), 6.70 (1H, br), 7.23/1H，br)，7.34 (1H，s)，7.40 (1H, br), 7.64 (1H, br),7.86 (1H，br)，8.73 (2H, br)。 實施例18 .1-乙基-3,3,5-三曱基-7_{2-[N-[2-(2-甲基_4_側氧基-4H-呋 喃並[3,2-〇]°比咬-5-基）乙基]-N-(4-曱基吼咬_3_基甲基)胺基] 乙基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮二鹽酸鹽之合 成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) 6ppm: 0.71 (3H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.74 (2H, br), 3.15 (2H, br), 3.33 (3H,s), 3.51 (2H, br), 3.72-3.77 (1H, m), 4.02-4.07 (1H, m), 4.42 (2H, br), 4.75 (2H, br), 6.53 (1H, s), 6.70 (1H, br), 7.23-7.26 (1H, m), 7.36 (1H, s), 7.42-7.44(lH, 170 201111356 m), 7.64 (1H, br), 7.86 (1H, br), 8.76 (1H, br), 9.20 (1H, br) ° •實施例19 _7-胺曱基-1，5-二曱基-l，5-二氫笨並二氮呼_2,4_二酮 之合成 10%碳上鈀（O.lg)加至一〖，5_二甲基_24_二側氧基 -2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-碳化腈（〇.3g)之醋 酸溶液(20ml) ’並於室溫在4 atm下進行催化性還原反應。 藉由矽藻土過濾移除催化劑，接著在減壓下濃縮。藉由矽 膠管柱層析法（醋酸乙酯：甲醇=9:1 — 5:5)純化殘留物。 在減壓下濃縮純化產物，以得到一黃色狀白色固體的標題 化合物（0.17g)。 H NMR (CDC13) δρρηι: 3.28 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.42 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.38-3.42 (1H, m), 3.94 (2H, s), 7.26-7.29 (3H, m)。 實施例20 •7_胺甲基-1-乙基_3,3,5_三甲基_15二氫苯並阿二氮呼 -2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例19相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13) δρρηι: 0.84 (3Η, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H} s), 3.43 (3H, s), 3.75-3.82 (1H, m), 3.93 (2H, s), 4.13-4.19 (1H，m)，7.20-7.23 (1H，m)，7.25-7.27 (2H，m)。 171 201111356 •實施例21 •7-胺曱基-1,3,3,5-四甲基-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例19相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13) 5ppm : 0.85 (3H, s), 1.54 (3H, s), 3.42 (3H, s)，3.44 (3H，s), 3.93 (2H，s)，7.18-7.26 (3H, m)。 實施例22 •1-乙基-3,3,5-二甲基-7-{[(0比°定-4-基甲基）胺基]曱基}-1，5_ 二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13) δρριη: 0.83 (3Η, s), 1.18 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.69-3.82 (1H, m), 3.84 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.04-4.20 (1H, m), 7.23-7.26 (3H, m), 7.29-7.32 (2H，m)，8.56-8.58 (2H，m)。 實施例23 •1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[(2-甲基吡啶-3-基甲基）胺基]甲 基}-l，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13) δρριη: 0.84 (3Η, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 172 201111356 1.53 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.77-3.88 (1H, m), 3.84 (2H, s), 3.88 (2H, s), 4.09-4.18 (1H, m), 7.11-7.15 (1H, m), 7.24-7.29 (3H, m), 7.63-7.65 (1H, m), 8.41-8.43 (1H, m) 〇 實施例24 •1，5-二曱基-7-{[(2-曱基吡啶-3-基曱基）胺基]曱基}_i，5_二 氫苯並|>][1，4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13) 6ppm : 2.59 (3Η, s), 3.27 (1H, d, J = 12.4
Hz), 3.37-3.43 (7H, m), 3.82 (2H, s), 3.86 (2H, s), 7.10-7.14 (1H, m), 7.23-7.26 (3H, m), 7.61-7.65 (1H, m), 8.39-8.42 (1H m)。 •實施例25 •1，3,3,5-四曱基-7-{[(2-甲基吡啶_3-基曱基)胺基]甲基卜15_ 二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13) δρρηι : 0.85 (3Η, s), 1.54 (3H, s), 2.56 (3H s), 3.43 (3H, s), 3.44 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.88 (2Η? 7-11-7.15 (1H, m), 7.20-7.26 (3H, m), 7.62-7.64 (1H, m)! 8.41-8.43 (1H, m)。 173 201111356 實施例26 • 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-[[[2-(吡啶-3-基）乙基]胺基]曱 基]-I，5·二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮之合成 將原曱酸三甲酯（9ml)加至一 1-乙基-3,3,5-三曱基 -2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-甲醛 (2.2g)及3-(2-胺乙基)》比啶（l.Og)之甲醇溶液(50ml)。在室溫 攪拌該混合物2小時。在減壓下濃縮該反應液體，並以冰 冷卻該殘留物之甲醇溶液(50ml)。加入硼氫化鈉（0.34g)，並 在室溫攪拌該混合物30分鐘。將水加至該反應液體，接著 在減壓下進行濃縮。該殘留物以醋酸乙酯進行萃取。有機 層以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。藉由NH矽膠管 柱層析法（醋酸乙酯：曱醇=9:1)純化該殘留物。在減壓下 濃縮純化產物，以得到一無色油狀物的標題化合物(2.5g)。 'Η NMR (CDC13) δρριη : 0.82 (3Η, s), 1.18 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.80-2.90 (2H, m), 2.90-2.99 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.72-3.90 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.06-4.22 (1H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.20-7.28 (2H, m), 7.54 (1H, td, J = 2.0, 7.8 Hz )，8.45-8.53 (2H，m)。 實施例27 •1-乙基-3,3,5-三甲基曱基冬側氧基_4H_呋喃並 [3,2-c]°比啶-5-基）乙胺基]曱基二氫苯並[b][l，4]二氮 呼-2,4-二酮之合成 將石朋氫化鈉（〇.l5g)加至一卜乙基_3,3,5_三曱基_2,4_ 174 201111356 一側氣基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼_7-曱經 (l.lg)及5-(2-胺乙基）-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮 (l.Og)之曱醇溶液（150ml)’並在室溫攪拌該混合物過夜。過 濾該反應液體以移除不溶物，並在減壓下濃縮過濾物。藉 由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=9:1 — 5:5)純化該殘 留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一無色非晶形固體 的標題化合物（l.lg)。 H NMR (CDCI3) δρριη : 0.79 (3Η, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz) 1.52 (3H, s), 2.15 (1H, br), 2.42 (3H, s), 3.02-3.10 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.75-3.81 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.09-4.20 (3H, m), 6.49 (1H, d, J = 6.7 Hz), 6.53 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.15-7.21 (4H, m)。 實施例28 .1-乙基-3,3,5-二甲基-7-{[2-(4-側氧基·4Η·吱喃並[3,2-c]吡 啶-5-基）乙胺基]甲基pis二氫苯並间⑴4]二氮呼_2,4_二 酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例27相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDCb) 5ppm: 〇·80 (3H, s), Μ7 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.95 (2H, br), 3.36 (3H, s), 3.74-3.82 (1H, m),
3.86 (2H, br), 4.02-4.14 (1HS m), 4.20 (2H, br), 6.57 (1H, d, J =7.3 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.14-7.26 (4H, m), 7.50 (1H，d, J = 2.0 Hz)。 175 201111356 實施例29 •7,7|-氮烷二基（3以1^出丫1)雙（亞曱基）雙（1-乙基-3,3,5-三甲 基-1H-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮）之合成 將10%碳上鈀（0.3§)加至一1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-碳化腈 (1.4g)之醋酸溶液(20ml)，並於室溫在4 atm下進行催化性 還原反應。藉由矽藻土過濾移除催化劑，接著在減壓下進 行濃縮。藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：甲醇= 9:1 — 5:5) 純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一無色油狀 物的標題化合物（0.19g)。 'H-NMR (CDC13) 6ppm: 0.84 (6Η, s), 1.19 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (6H, s), 3.43 (6H, s), 3.71-3.92 (2H, m), 3.87 (4H, s), 4.01-4.18 (2H，m), 7.24-7.27 (6H，m)。 實施例30 •1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({义[2-(2-甲基-4-側氧基-4私呋喃 並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]-N-(。比啶-4-基甲基）胺基}曱 基)-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮之合成 將5-(2,2-二羥基乙基)-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶 -4-酮（0.21g)及醋酸（0.1ml)加至一 1-乙基-3,3,5-三甲基 -7-{[(。比啶-4-基曱基）胺基]曱基}-1，5-二氫苯並[b][l,4]二氮 呼-2,4-二酮（0.38g)之1，2-二氣乙烷溶液（15ml)，並在室溫攪 拌該混合物30分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉（0.42g)，並 在室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下濃縮該反應混合物。 176 201111356
藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：曱醇=1:0 — 4:1)純化該 殘留物。在減壓下濃縮純化產物，並自乙醚再結晶該殘留 物，以得到一白色粉末的標題化合物（0.47g)。 mp: 143 至 145°C 實施例31 .1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({N-(2-曱基。比啶-3-基甲 基)_N_[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-ch比啶-5-基）乙基]胺基} 曱基)-1,5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 153 至 154°C 實施例32 •1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃 並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]-N-(2-曱基吼啶-3-基甲基）胺基]甲 基}-1，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 172 至 173〇C 實施例33 177 201111356 •1-乙基-3,3,5-二曱基_7-{[]^-[3-(2-甲基-4-側氧基_41^-|1夫喃 並[3,2-c]0比啶-5-基）丙基]_N-(2-曱基。比啶-3-基曱基）胺基]曱 基}-1，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) 8ppm: 0.66 (3H, s), 1.04 (3H, br), 1.33 (3H, s), 2.29 (2H, br), 2.41 (3H, s), 2.80 (3H, br).3.08 (2H, br), 3.33 (3H, s), 3.73-3.79 (1H, m), 3.93-4.01 (3H, m), 4.46 (2H, br), 4.57 (2H, br), 6.56 (1H, s), 6.67(1H, d, J = 6.2 Hz), 7.42-7.44 (1H, m), 7.48-7.59 (2H, m), 7.88 (2H, br), 8.76 (1H，br)，8.93 (1H，br)。 實施例34 ·7,7’-(吡啶_4·基甲基氮烷二基）雙（亞曱基）雙（1_乙基_3,3,5_ 二甲基-1H-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮）二鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 H-：NMR (DMSO-d6) δρρηι: 0.69 (6H，s)，1.07 (6H, t，J = 7·1
Hz), 1.32 (6H, s), 3.35 (6H, s), 3.74-3.81 (2H, m), 3.94-4.04 (2H, m), 4.52 (2H, br), 4.82 (4H, s), 7.45-7.47 (4H, m), 8.08 (2H, d, J = 6.7 Hz), 8.05-8.40 (2H, m), 8.88 (2H, d, J = 6.7 Hz)。 實施例35 178 201111356 .1-乙基-3,3,5-三甲基_7-({N-(2-甲基吡啶-3-基曱 基)-N-|>(1-側氧基_1H_異喹啉_2_基）乙基]胺基丨甲基)^5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) 5ppm: 0.67 (3H, s), 1.01 (3H, t, J - 7.1 Hz), 1.32 (3H, s), 2.41-2.59 (5H, m), 2.83 (2H, br), 3.25 (3H, s), 3.61-3.83 (3H, m),3.92-3.97 (1H, m), 4.16 (2H, br), 6.58 (1H, br), 7.22 (2H, br), 7.40 (2H, br), 7.48-7.63 (2H, m), 7.67-7.68 (1H, m), 7.71-7.75 (1H, m), 8.10-8.12 (1H, m), 8.24(1H, br)，8.44 (1H，br)。 實施例36 •1，5-二曱基-7-{[N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡 啶-5-基）乙基]-N-(2-甲基吼啶-3-基曱基）胺基]曱基卜15_二 氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) 5ppm: 2.38 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.54 (2H, br), 2.75 (2H, br), 3.05 (1H, d, J = 12.4 Hz), 3.26 (6H, s), 3.32 (1H, d, J = 12.4Hz), 3.75 (2H, br), 4.14 (2H, br), 6.45 (1H, br), 6.63 (1H, br), 7.24 (1H, br),7.33 (1H, br), 7.50 (2H, br)，7.68 (1H，br)，8.25 (1H，br)，8.56 (1H，br)。 179 201111356 實施例37 •1,3,3,5-四甲基-7-({1^-(2-曱基吡啶-3-基甲基)-化[2-(4-側氧 基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}曱基)-1，5-二氫 苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) 5ppm: 0.70 (3H, s), 1.34 (3H, s), 2.51 (3H, s),2.55 (2H, br), 2.82 (2H, br), 3.30 (6H, s), 3.78 (2H, br), 4.19 (2H, br), 6.73(1H, br), 6.88 (1H, br), 7.31 (3H, br), 7.60 (2H, br), 7.91 (1H, d, J = 2.0 Hz),8.26 (1H, br), 8.56 (1H, br)。 實施例38 •1，3,3>四曱基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]。比啶-5-基）乙基]-N-(2-甲基吼啶-3-基曱基）胺基]曱 基}-1,5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) 5ppm: 0.70 (3H, s), 1.34 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.56 (2H, br), 2.79 (2H, br), 3.30 (6H, s), 3.77 (2H, br), 4.15 (2H, br), 6.46 (1H, br), 6.63 (1H, br), 7.31 (3H, br), 7.50 (1H, br), 7.68 (1H, br), 8.24 (1H, br), 8.56 (1H, br)。 180 201111356 實施例39 •1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-吡啶-3-基乙基）-N-(吡啶-4-基甲基）胺基]甲基}，1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 三鹽酸鹽之合成 將1-乙基-3,3,5-三甲基_2,4_二側氧基_2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-甲醛（0.9¾)及醋酸（〇.iml)加至 一（2-吼啶3-基乙基）。比啶-4-基甲基胺（0.81§)之l52_二氣乙 烷溶液（15ml)，並在室溫攪拌該混合物3〇分鐘。加入三乙 醯氧基硼氫化鈉（0_90g) ’並在室溫攪拌該混合物過夜。在 減壓下濃縮該反應混合物。藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙 酯：曱醇=100:0 — 90:10)純化該殘留物。在減壓下濃縮 純化產物。將一 4N-氣化氫醋酸乙酯溶液（10ml)加至該殘 留物之醋酸乙酯溶液(20ml) ’並在室溫攪拌該液體。分離沈 澱的不溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得到一白色固體 的標題化合物（〇.83g)。 'H-NMR (DMSO-d6) 5ppm: 0.68 (3H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, s), 3.00 (2H, br), 3.32 (3H, s), 3.10-3.45 (4H, m), 3.74-3.79 (1H, m),3.94-4.00 (3H, m), 7.43 (2H, br)， 7.98-8.02 (2H, m), 8.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.82-8.88 (6H, m)。 實施例40 ♦N-(l-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基_2,3,4,5_四氫_1^_苯 並[b][l，4]二氮呼-7-基甲基)-N-(2-。比啶基乙基）苯曱醯胺 181 201111356 鹽酸鹽之合成 在冰冷卻下將苯甲醯基氣化物（0.13ml)加至一 1-乙基 -3,3,5-三甲基-7-[(2-吡啶-3-基乙胺基）甲基]-1,5-二氫苯並 [b][l,4]二氮呼-2,4-二酮（0.38g)及三乙基胺（0.17ml)之乙腈 溶液(6ml)。在室溫授拌該混合物過夜。將一水性碳酸氫納 溶液加至該反應混合物，接著以醋酸乙酯進行萃取。有機 層以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層 析法（醋酸乙酯：曱醇=91:9)純化該殘留物。在減壓下濃 縮純化產物。將一 1N-氯化氫乙醇溶液(0.87ml)加至該殘留 物之異丙醇溶液（10ml)，並在減壓下濃縮該液體。自乙醇-乙醚混合物再結晶該殘留物，以得到一淡棕白色粉末的標 題化合物（0.26g)。 'HNMR (DMSO-d6) 5ppm : 0.73 (3H, bs), 0.98-1.14 (3H, m), 1.34 (3H，s)，2.74-3.94 (8H，m)，3.94-4.11 (1H, m)，4·52 及 4.82 (2H，bs), 6·90-7·60(8Η, m)，7.60-9·10(4Η，m)。 實施例41 •N-(l-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1：«-苯 並[b][l,4]二氮呼-7-基甲基)-4-甲基-N-(2-。比啶-3-基乙基）苯 甲醯胺鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例40相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-d6) 5ppm : 0.73 (3H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.88-3.94 (8H, m), 3.94-4.11 182 201111356 (1H, m), 4.35-5.05 (2H, m), 6.88-7.63(7H, m), 7.63-9.10(4H, m)。 實施例42 •N-( 1 -乙基-3，3,5 -二曱基- 2,4 -二側氧基- 2,3,4,5 -四氮-1H-苯 並[b] [ 1，4]二氣呼-7-基曱基)-N-(2- °比°定-3 -基乙基）苯績酿胺 之合成 將三乙基胺（0.15ml)加至一 1-乙基-3,3,5-三曱基 -7-[(2-吼啶-3-基-乙胺基）曱基]-1,5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼 -2,4-二酮（0.35g)之乙腈溶液(6ml)。以冰冷卻該混合物。加 入苯磺醯基氯化物（0.13ml)，並在室溫攪拌該混合物過夜。 在減壓下濃縮該反應液體。將水加至殘留物，接著以醋酸 乙酯進行萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮 之後，藉由NH石夕膠管柱層析法（己烧：醋酸乙醋=30:70) 純化該殘留物。在減壓下濃縮純化產物，並自醋酸乙酯-乙 醚混合物再結晶該殘留物，以得到一白色粉末的標題化合 物(O.lg)。 mp: 143.2 至 146.4°C 實施例43 •7-{[N-苄基-N-(2-。比啶-3-基乙基）胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三曱基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮鹽酸鹽之合 成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 183 201111356 適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-d6) 8ppm : 0.72 (3H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (3H, s), 2.59-3.72 (8H, m), 3.72-3.94 (1H, m), 3.94-4.11 (1H, m), 4.33-4.65 (3H, m), 6.85-8.18(10H, m), 8_30-8_77(2H，m), 11.17 (1H，bs)。 實施例44 •1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(4-曱基吡啶-3-基曱 基)-N-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]胺基} 曱基)-1，5-二氫苯並[13][1，4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 160 至 1610C 實施例45 .1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[]^-[2-(2-曱基-4-側氧基-4沁呋喃 並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]-N-(4-甲基吡啶-3-基甲基)胺基]甲 基}-1，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 171 至 1740C 184 201111356 實施例46 •7-({N-(2,6-二曱基。比啶_3_基甲基)_n_[2-(2-甲基_4_側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]吡啶_5_基）乙基]胺基}甲基）_丨_乙基 -3,3,5-三曱基-1，5-二氫笨並[b][1，4]二氮呼_2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 148 至 1490C _實施例47 .1-乙基-3,3,5-三甲基_7·{[ν_[2_(2_甲基_4•側氧基魯咬喃 並[3,2-φ比。定-5-基）乙基]_Ν_(6_甲基。比咬_3基甲基)胺基]曱 基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4_二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末（乙醚） mp: 123 至 1250C •貫施例48 •N-[2-({[(卜乙基-3,3,5-三甲基_2 4 ，-—側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-1，5-苯並二氮呼-7-基）甲其^ 土][2十比啶基）乙基]胺基} 甲基)苯基]曱績醯胺二鹽酸鹽之合成 4相同方式下使用 標題化合物之合成係在與實施例 適當起始物質而進行。 185 201111356 巾 NMR (DMSO-d6) δρρηι : 0.71 及 0.73 (3H，s)，0.90-1.20 (3H, m), 1.33 (3H, s), 2.69-2.80 (1H, bs), 2.85 (2H, bs), 2.92-3.10 (4H, m), 3.20-3.70 (3H, m), 3.70-3.96 (3H, m), 3.96-4.10 (1H, m), 4.46-4.73 (2H, m), 7.00-7.70(7H, m), 7.70-8.30(2H, m), 8.52-8.80(2H, m), 9.30-9.59(lH, m),10.90 (1H，bs)。 實施例49 •7-{[N-(2,4-二甲噻唑-5-基甲基)-N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基] 甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1，5-二氫苯並[>][1,4]二氮呼 -2,4-二酮二鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-de) 5ppm : 0.73 (3H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (3H, s), 2.30 (3H, bs), 2.59 (3H, s), 2.65-5.20 (13H, m), 6.32-8.07(4H, m), 8.16-8.40(1H, m), 8.66-8.90(2H, m),l 1_91 (1H, bs)。 實施例50 •N-(l-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯 並[b][l，4]二氮呼-7-基曱基)-2-甲基-N-(2-吼啶-3-基乙基）苯 甲醯胺鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例40相同方式下使用 適當起始物質而進行。 186 201111356 NMR (DMSO-d6) δρρηι : 0.71 及 0.75 (3H, s)，1.00-1.12 (3H，m)，1.32 及 1.34(3H，s)，2.03 及 2.04(3H，s), 2.85-5.50 (8H，m)，3.26 及 3.34(3H，s), 6·86(0.4Η，d，J = 7.8 Hz)， 7.05-7.98(8.3H, m), 8.39(0.9H, bs), 8.63(0.4H, bs), 8·74(0·5Η，bs)，8·87(0·5Η，bs)。 實施例51 -1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-甲基°比啶-3-基曱基）-N-(2-"比啶-3-基乙基）胺基]甲基}-l，5-二氫苯並[b][M]二氮呼 -2,4-二酮三鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δρρηι: 0.72 (3Η, s), 1.06 (3H, t, J =
Hz), 1.34 (3H, s)5 2.68 (3H, br), 3.10 (2H, br), 3.34 (3H, s), 3.18-3.60 (4H, m), 3.74-3.90 (3H, m), 3.99-4.05 (1H, m), 7.49 (2H, br), 7.73 (1H, br)5 7.87 (1H, br), 7.98-8.01 (1H, br), 8.45 (1H, br), 8.68-8.70 (2H, m), 8.81 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8·89 (1H，br)。 實施例52 •1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({N-[2-(4·側氧基-4H-呋喃並[3,2-c] 吡啶-5-基）乙基]-N-(嘆唑_2-基甲基)胺基基)]，5_二氫苯 並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 187 201111356 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 171 至 172〇C 實施例53 •1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({1^-[2-(2-曱基-4-側氧基-411-呋喃 並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]-N-(噻唑-2-基甲基）胺基}甲 基)-1，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 146 至 1470C 實施例54 •7-{[N-(2,6-二甲基吡啶-3-基曱基)-N-(2-甲基吡啶-3-基甲 基）胺基]曱基}-1_乙基-3,3,5-三曱基-1，5-二氫苯並[b][l,4] 二氮呼-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δρριη: 0.68 (3Η, s), 1.02 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, s), 3.32 (9H, s), 3.32 (3H, s), 3.67 (2H, br), 3.60-3.82 (1H, m), 3.78 (2H, br), 3.82 (2H, br), 3.97-4.04 (1H, m), 7.28 (1H, br), 7.34 (1H, br), 7.39-7.41 (1H, m), 7.67 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.82-7.85 (1H, m), 8.43 (1H, br), 8.56 (1H, br), 188 201111356 8.61 (1H，br)。 •實施例55 •1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-甲基吡啶-3-基甲基）-N-(4-曱基"比啶-3-基甲基）胺基]曱基}-l，5-二氫苯並[b][l，4]二氮 呼-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δρρπι: 0.67 (3Η, s), 1.01 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.63-3.75 (3H, m), 3.87 (4H, br), 3.95-4.08 (1H, m), 7.25 (1H, m), 7.34 (1H, m), 7.38-7.40 (1H, m), 7.81-7.86 (2H, m), 8.55 (1H, br), 8.62 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.86 (1H，br)。 實施例56 .1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(4-曱基吡啶_3_基甲基）_N_(2_ 。比啶-3-基乙基）胺基]甲基卜丨，5-二氫苯並[b][1，4]二氮呼 -2,4-二酮三鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例39相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 'H NMR (DMSO-d6) 6ppm : 0.70 (3H, s), l.〇3 (3H, br), 1.33 (3H, s), 2.33 (3H, br), 2.86 (2H, br), 3.10 (2H, br), 3.32 (3H, 189 201111356 S)，3.31-3.41 (1H，m)，3.77 (4H，br), 4.00-4.06 (1H，m)，7.20 (1H，br)，7.43 (2H，br)，7·80 (1H，br)，7.97 (1H，br)，8.41 (1H， br)，8.70 (2H，br)，8.79-8.81 (2H，m)。 •實施例57 •1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(4-曱基噻唑_5_基曱 基)側氧基吱喃即，2·啦咬_5_基）乙基]胺基} 曱基)-1，5-二氫苯並[bHl’4]二氮呼_2,4·二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末（乙醚） mp: 161 至 1620C η 1-乙基-3,3,5-三甲基 (2·甲基-4-側氧基-4H-呋喃 並[3,2-c]t定_5_基）乙基]_Ν ^ ^ ^甲基噻唑-5-基甲基)胺基]甲 「一風本並师’4]二氮呼·2,4_二綱之合成 標題化合物之合成係在邀 適當起始物質而進行。◊仏例30相同方式下使用 白色粉末（乙鱗）
mP: 188 至 1890C •實施例59
.2-甲基-2Hm續酸N 〇&-3,3,5-三曱基_2,4-二側 19〇 201111356 氧基-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基曱基)-N-(2-吡啶-3-基乙基）醯胺之合成 標題化合物之合成係在與實施例42相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（醋酸乙酯） mp: 123 至 1240C 實施例60 •7-{[N-(2,5-二曱基-2H-°比唑-3-基曱基）-N-(2-吡啶-3-基乙 基）胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三曱基-1，5-二氫苯並[b][l,4] 二氮呼-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（二乙醚） mp: 136 至 1450C 實施例61 •1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[N-(2-甲基吡啶-3-基甲基）-N-(2-«比啶-4-基乙基）胺基]曱基}-l，5-二氫苯並[bHl,4]二氮呼 -2,4-二酮三鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例39相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-d6) 6ppm : 0.71 (3H, s), 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.34 (3H, s), 2.71 (5H, br), 3.20-3.39 (3H, m), 3.37 (3H, 191 201111356 s), 3.55 (2H, br), 3.77 (2H, br), 3.99-4.04 (1H, m), 7.31 (1H, br), 7.47 (2H, br), 7,85 (2H, br), 7.95 (2H, br), 8.68 (1H, br), 8.85 (2H，br)。 實施例62 •1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{|>[-[2-(7-甲基-4-側氧基-411-呋喃 並[3,2-c]吼啶-5-基）乙基]-N-(2-甲基吼啶-3-基曱基）胺基]甲 基}-1，5-二氳苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末
mp: 164 至 1650C 實施例63 •1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[>^-[2-(7-曱基-4-側氧基-411-呋喃 並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]-N-(4-甲基吼啶-3-基甲基）胺基]甲 基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末
mp: 181 至 1830C _實施例64 •1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[义[2-(7-甲基-4-側氧基-4仏呋喃 192 201111356 並[3,2-c]»比咬-：5-基）乙基]專(4_曱基噻唑_5_基曱基)胺基]曱 基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4_二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 134 至 1360C 實施例65 •1-乙基-3,3,5-三曱基-7_{[(噻唑_2_基甲基）胺基]甲基卜15_ 二氫笨並[b][l，4]二氮呼-2,4-二_之合成 寺示題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDC13) δρρπι : 0.83 (3Η, s), U 8 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.74-3.84 (1H, m), 3.92 (2H, s), 4.09-4.18 (3H, m), 7.25-7.27 (3H, m), 7.3〇 (1H, d, J = 3.3 Hz)，7.75(1H, d，J = 3.3Hz)。 實施例66 1乙基3,3,5 一曱基_7_川4_曱基吡啶_3_基甲基)胺基]甲 基}-1，5-二氫笨並[b][l，4]二氮呼_2,4_二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDC13) 5ppm ： 〇·83 (3H, s), l.! 8 (3H> t j = y 2 Hz) ⑶（3H，s)，2·38 (3H，s)，3.42 (3H，& 3 %铺（ih，m)，’ 193 201111356 3.83 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.09-4.18 (1H, m), 7.09 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.24-7.27 (3H, m), 8.39 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.46 (1H, s) 0 •實施例67 •1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(4-甲基口塞唾_5_基甲基）胺基]甲 基}-1，5-二氩苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDC13) 6ppm : 0.83 (3H, s)5 l.i8 (3H) t> j = 7>1 Hz 1.53 (3H, s)5 2.40 (3H, s), 3.43 (3H, s), 3.75-3.84 (1H, m) 3.86 (2H, s), 3.97 (2H, s), 4.09-4 18 ΠΗ 、i
8 (1H, m), 7.22-7.28 (3H m)，8.65 (1H，s)。 •1-乙基-3,3,5-三甲基_7_{[n_ .n . Ί . ^ £ T基-7_側軋基-7H-呋喃 並[2,3-c]讀·6-基）乙基]·N_( 1 S ^ ^-rfru.r 匕定-3-基甲基)胺基]甲 基}-1，5-一虱本並[b][1，4]二氮 T 一酮之合成 標題化合物之合成係在 丁仕興貫施例3〇相同 適當起始物質而進行。 相丨』方式下使用
白色粉末（二乙醚) mp: 164-165°C 實施例69 194 201111356 ·7-{[Ν-[2·(2,7·二甲基_4_側氧基_4H十南並[3,2<]吼咬-% 基）乙基]-N-(2-甲基吼咬_3_基甲基）胺基]甲基}ι乙基 _3,3,5_三甲基]，5_二氫苯並[b][1，4]二氮呼_24_二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末（二乙醚） mp: 193-195°C 貫施例70 •1-乙基-3,3,5-三甲基_7_{[N识4_甲基_7側氧基.咬喃 並[2,3_十终6-基）乙基]•叫4_ f基対·3基甲基)胺基]甲 基}-1，5-二氫苯並[b][1，4]二氮呼从二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末（二乙醚) mp: 203-204°C •實施例71 ·7-{[Ν-[2-(2,7·:甲基_4_側氧基翁咬喃並即寸比咬_5_ 基）乙基]-Ν-(4-曱基蛛3_基曱基）胺基]曱基}小乙基 -3,3,5_三曱基#:氫笨並_，4]:ι十24_二社合成 标題化σ物之合成係在與實施例列相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末（二乙醚） 195 201111356
mp: 181-182°C •實施例72 •7-({N-[2-(2,7-二曱基 _4-側氧基_4H_呋喃並[3,2_c]。比啶·5_ 基）乙基]-N-(噻唑-2-基甲基）胺基}曱基)乙基_3,3,5三曱 基_1，5_—鼠本並[b][l，4]二氮呼_2,4_二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末(二乙醚） mp: 157-159°C 實施例73 •1-乙基-3,3,5-二甲基-7-{[N-(2-甲基。比咬_3_基甲基）_N_(4_ 曱基噻唑-5-基甲基）胺基]曱基卜^—二氫苯並[b][1，4]二氮 呼-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-d6), δρρπι : 0.68 (3Η, s), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, s), 2.30 (3H, s), 2.70 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.67-3.76 (1H, m), 3.84 (4H, br), 3.97-4.06 (1H, m), 7.25-7.27 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 6.0, 7.7 Hz), 8.48-8.50 (1H, m), 8.62 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.95-8.97 (1H，m)。 196 201111356 實施例74 . •1-乙基-3,3,5-三甲基_7_{(n_[(1_甲基_1H-吲唑_3基）甲 基]-Ν-[2-(吼啶_3_基）乙基]胺基）甲基}1，5二氫-苯並 [b][l，4]二氮呼_2,4-二酮二鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (D20), 6ppm ： 〇·73 (3H, s), 1.11 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.41 (3H, s), 3.15-3.29 (2H, m), 3.30 (3H, s), 3.38-3.58 (2H, m), 3.68-3.88 (1H, m), 4.00-4.20 (1H, m), 4.04 (3H, s), 4.37 (2H, bs), 4.44 (2H, bs), 7.08-7.21(lH, m), 7.35(1H, d, J = 7.8 Hz), 7.39-7.60(5H, m), 7.65(1H, dd, J = 6.0, 7.5 Hz), 8.10(1H, d，J = 7.8 Hz), 8.35- 8.49 (2H, m)。 實施例75 .1-乙基-3,3,5_三曱基-7_{[N-(2-甲基噚唑基甲基)_n_(2_ 。比啶-3-基乙基）胺基]甲基}-l，5-二氫苯並[b][i，4]二氮呼 -2,4-二酮二鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (D20), 5ppm : 0.79 (3Η, s), 1.14 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.43 (3H, s), 2.48 (3H, s), 3.21-3.33 (2H, m), 3.37-3.52 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.77-3.93 (1H, m), 4.07-4.21 (1H, m), 4.36 (2H, s), 4.47 (2H, dd, J = 13.6, 22.0 Hz), 7.50(1H, dd, J = 1.4, 8.4 Hz), 7.54-7.60(lH, m), 7.63(1H, d, J = 8.4 Hz), 7.73(1H, 197 201111356 dd, J = 5.6, 7.9 Hz), 7.95 (1H, bs), 8.09(1H, d, J = 7.9 Hz), 8·54 (1H, bs)，8·58 (1H，d, J = 5.6 Hz)。 實施例76 •7-{[>1-[2-(2,3-二曱基-4-側氧基_411-呋喃並[3,2-(：]吡啶-5- 基）乙基]-N-(2-甲基吡啶_3-基甲基）胺基]曱基）小乙基 -3,3,5-二曱基-1，5-二氫苯並[b][i，4]二氮呼_2,4_二酮二鹽酸 鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-i/6), 6ppm : 0.70 (3H, s), 1.04 (3H, t, 7.1 Hz), 1.33 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.31 (3H, s), 2.45 (3H, br), 2.77 (2H, br), 3.28 (3H, s), 3.71-3.83 (3H, m), 3.94-4.07 (3H, m), 4.08 (2H, br), 6.54 (1H, br), 7.24 (1H, br), 7.35 (2H, br), 7.42 (1H, br)，7.67 (1H，br), 8.26 (1H, br)，8.52 (1H，br)。 實施例77 •7-{[N-[2-(2,3-二曱基_4·側氧基_4H_呋喃並[3,2_c]吡啶_5_ 基）乙基]-N-(4-甲基吼啶_3_基甲基）胺基]甲基卜丨_乙基 -3,3,5-二甲基-1，5-二氫苯並[b][i，4]二氮呼_2,4-二酮二鹽酸 鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-^6)5 5ppm :0.70 (3H, s), 1.03 (3H, t, J = 7.1 198 201111356
Hz), 1.33 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.24 (3H, br), 2.31 (3H, s), 2.80 (2H, br), 3.28 (3H, s), 3.71-3.84 (3H, m), 3.94-4.11 (5H, m), 6.50 (1H, br), 7.24 (1H, br), 7.36 (2H, br), 7.40 (1H, br), 7.59 (1H，br)，8·59 (1H，br)，8.64 (1H，br)。 實施例78 .1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[N-[2-(2-曱基°比。定-3-基）乙 基]-N-(2-曱基。比啶，3-基曱基）胺基]曱基}-i，5-二氫苯並 [b][l，4]二氮呼_2,4-二酮三鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例39相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-c?6), δρρηι : 0.72 (3Η, s), 1.05 (3H, t, J ^ ΊΛ Hz), 1.34 (3Η, s), 2.70 (8Η, br), 3.34 (3H, br), 3.78 (3H, br) 4.01-4.20 (5H, m), 7.47 (1H, br), 7.52 (1H, br), 7.85 (2H, br), 8.35 (2H, br), 8.65 (2H, br), 9.00 (1H, br) 〇 實施例79 •1-乙基-3,3,5-三甲基_7·{[ν_[2_(4_甲基吡啶冬基）乙 基]-Ν-(4-曱基噻唑-5-基曱基）胺基]甲基卜丨，5-二氫笨並 [b][l, 4]二氮呼-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 (3H, t, J=7.1 3·36 (5H, br), NMR (DMSCM6)，δρριη : 〇 73 (3H，s),丄 〇6 Hz), 1.34 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.46 (3H, s), 199 201111356 3.45 (2H, br), 3.77-3.88 (1H, m), 4.00-4.12 (1H, m), 4.45 (2H, br), 4.65 (2H, br), 7.52-7.54 (1H, m), 7.60 (1H, br), 7.88 (1H, d,J= 6.0 Hz), 7.90 (1H, br), 7.71 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.77 (1H, s)，9.15 (1H，s)。 實施例80 7-({N-(2,5-二曱基-2Η-»比唑-3-基甲基）-N-[2-(4-甲基〇比〇定 -3-基）乙基]胺基}甲基)-丨-乙基_3 3,5_三甲基^，孓二氫苯並 [b][l，4]二氮呼_2,4_二酮三鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 H NMR (DMSO-fi?6)5 5ppm : 0.73 (3H, s), 1.07 (3H, t, J = 7.1
Hz), 1.34 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.36 (5H, br), 3.50 (2H, br), 3.50-3.82 (4H, m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.45 (2H, br), 4.53 (2H, br), 6.51 (1H, br), 7.56 (1H, br), 7.61 (1H, br), 7-87-7.89 (1H, m), 8.02 (1H, m), 8.71 (1H, d, / = 5.8 Hz), 8.78 (1H，s)。 •實施例81 1-乙基-3,3,5-三甲基_7_{[Ν·[2 (2_甲基吡啶_3_基）乙 基]N-(4-曱基嗔嗤_5_基曱基）胺基]甲基卜Μ.二氫苯並 [b][l’4]二氮呼_2,4_二酮三魏鹽之合成 ,丁通化5物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 200 201111356 'η NMR (DMSO-^6), δρρηι : 0.74 (3Η, s), 1.06 (3H, t, / = 7.1 Hz), 1.34 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.65 (3H, s), 3.36 (7H, br), 3.70-3.79 (1H, m), 3.95-4.08 (1H, m), 4.47 (2H, br), 4.73 (2H, br), 7.54 (1H, br), 7.60 (1H, br), 7.87 (1H, dd, J =7.8, 5.7 Hz ), 7.92 (1H, br), 8.33 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.12 (1H, s)。 •實施例82 .7-({1^-(2,5-二曱基-211-吡唑-3-基甲基）-；^-[2-(2-曱基吡啶 -3-基）乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 lH NMR (DMSO-c?6), 8ppm : 0.75 (3Η, s), 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.67 (3H, s), 3.36 (5H, br), 3.43 (2H, br), 3.70-3.90 (4H, m), 4.00-4.08 (1H, m), 4.45 (2H, br), 4.50 (2H, br), 6.50 (1H, br), 7.55-7.57 (1H, m), 7.61 (1H, br), 7.85-7.88 (1H, m), 7.94 (1H, br), 8.36 (1H, br), 8.67 (1H, d，= 5·6 Hz)。 貫施例8 3 .7-({1^-(2,5-二甲基_211-。比唑-3-基曱基）善[2-(2-曱基-4_側 氧基-4H-。夫喃並[3，2_φ比啶_5_基）乙基]胺基}甲基)小乙基 •3,3,5-三甲基-1，5_二氫苯並[1?][1，4]二氮呼_2,4_二酮之合成 201 201111356 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（二乙醚） mp: 152-153°C 實施例84 •1-乙基-7-({N-(4-曱氧吡啶-3-基曱基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧 基-4H-呋喃並[3,2-c]吼啶-5-基）乙基]胺基}曱基)-3,3,5-三曱 基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), δρρηι: 0.79 (3Η, s), 1.14 (3H, t, 7.1 Hz), 1.50 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.77-2.87 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.61 (1H, d, J= 14.3 Hz), 3.68-3.74 (2H, m), 3.78 (1H, ά, J = 14.3 Hz), 3.86 (3H, s), 3.97-4.08 (1H, m), 4.09-4.19 (3H, m), 6.43-6.46 (2H, m), 6.78 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.00 (2H, br), 7.05 (1H，s)，7.10 (1H, d，《/= 7.3 Hz), 8.39-8.40 (2H，m)。 實施例85 •1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[义[2-(2-曱基-4-側氧基-411-呋喃 並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]-N-(4-三氟甲基吼啶-3-基曱基）胺 基]曱基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 202 201111356
白色粉末（二乙醚) mp: 162-164°C 實施例86 •1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[>1-(4-曱基噻唑-5-基曱基）-1^-(2-。比啶-3-基乙基）胺基]曱基二氫苯並[b][l，4]二氮呼 -2,4-二酮之合成
將1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-甲醛（0.423g)及醋酸（0.14g)加至 一 N-(4-曱基噻唑-5-基甲基)-Ν-(2-α比啶-3-基乙基)胺（0.36g) 之1,2-二氣乙烷溶液（10ml)。在室溫攪拌該混合物30分鐘。 加入三乙醯氧硼氫化鈉（0.48g)，且在室溫攪拌該混合物過 夜。在減壓下濃縮該反應液體。藉由矽膠管柱層析法(醋酸 乙酯：曱醇= 100:0—50:50)純化該殘留物。在減壓下濃縮純 化產物。以二乙醚清洗殘留物，並乾燥以得到一白色粉末 的標題化合物（0.37g)。 mp: 118-120°C 實施例87 •1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[乂[2-(2-甲基-4-側氧基-411-呋喃 並[3,2-c]吼啶-5-基）乙基]-N-(5-三氟曱基。比啶-3-基曱基）胺 基]曱基}-1,5-二氫苯並[15][1，4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 203 201111356
白色粉末（二乙醚) mp: 138-140°C 實施例88 •1-乙基-7-({N-(5-氟。比啶-3-基曱基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基 -4H-呋喃並[3,2-十比啶-5-基）乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基 -1，5-二氫苯並问[1，4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（二乙醚） mp： 144-146°C 實施例89 •1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[1^-[2-(2-甲基-4-側氧基-411-呋喃 並[3,2-c]°比啶-5-基）乙基]-N-(3-曱基吼啶-4-基曱基）胺基]曱 基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（二乙醚） mp: 153-154°C 實施例90 •1-乙基-7-({N-(3-氟》比啶-4-基甲基)-N-[2-(2-曱基-4-側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基 204 201111356 -I，5-二氫苯並[b][i，4]二氮呼_2,4二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末（二乙醚） mp: 149-151°C 實施例91 •1-乙基-3,3,5-三曱基·7_{[Ν_(2_甲基_2H_吡唑_3_基曱 基)-N-(2-吼啶-3-基乙基）胺基]曱基}]，5_二氫笨並[b][14] 一氮呼-2,4-二酮鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 4 NMR (D20), δρΡΓη : 0.79 (3H，s)，1 · 11 (3H，t，J = 7.0 Hz)， 1.43 (3H, s), 3.09-3.70 (5H, m), 3.39 (3H, s), 3.45 (2H, s), 3.70-3.94 (1H, m), 3.94-4.59 (5H, m), 6.3-6.57(lH, m), 7.30-7.65(4H, m), 7.82-8.06(lH,m), 8.15-8.47 (1H, m), 8.51 (1H, bs), 8.54-8.74 (1H, m)。 實施例92 _ 1-乙基-7-{[N-(lH-吲哚7-基甲基)_N-(2-。比啶-3-基乙基）胺 基]曱基}-3,3,5-三甲基-l，5-二氫笨並[bHM]二氮呼-2,4-二 酮二鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 205 201111356
白色粉末（乙醇） mp: 155-167.8°C 實施例93 .1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[2-(4-甲基吡啶_3_基）乙胺基]曱 基}-1，5-二氫苯並问[1，4]二氮呼_2,4_二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例27相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 5ppm : 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.32 (3H, s), 2.94-2.96 (2H, m), 3.00 (2H, br), 3.42 (3H, s)5 3.74-3.74 (1H, m), 3.96 (2H, br), 4.04-4.11 (1H, m), 7.07 (1H, ά, J = 4.9 Hz), 7.26-7.28 (2H, m), 7.34 (1H，br)，8.33 (1H，d, /= 4.9 Hz)，8.38 (1H, s)。 實施例94 •1-乙基-3,3,5-二曱基-7·{[2_(2-甲基吡啶基）乙胺基]曱 基卜:^-二氫苯並间⑴^二氮呼-以-工酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例27相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 5ppm : 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.85-2.93 (4H, m), 3.41 (3H, s), 3.75-3.83 (1H, m), 3.86 (2H, s), 4.11-4.17 (1H, m), 7.08 (1H, dd，7.6, 4.8 Hz), 7·19-7·21 (2H，m)，7.24-7.26 (1H, m), 7.44 (1H, dd, y = 7.6, 1.6 Hz), 8.37 (1H, dd, 4.8, 1.6 Hz) 〇 206 201111356 實施例95 •1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(2-曱基哼唑_4基甲 基)-N-[2-(2-甲基_4·側氧基-4H-呋喃並[3，2-c]。比啶5基）乙 基]胺基}曱基)-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4_二酮二鹽 酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-d6) , 5ppm: 0.69 (3H, s), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, s), 2.395 (3H, s), 2.404 (3H, s), 3.32 (3H, s), 3.47 (2H, br), 3.74-3.81 (1H, m), 3.95-4.06 (1H, m), 4.23 (2H br), 4.37 (4H, br), 6.55 (1H, s), 6.76 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.48 (2H, br), 7.57 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.67 (1H, br), 8.14 (1H, br)。 實施例96 •1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃 並[3,2-c] °比啶-5-基）乙基]-Ν-〇号唑_5-基曱基）胺基}甲 基)-1,5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮二鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-d6) , 6ppm: 0.66 (3Η, s), 1.03 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.28-3.49 (2H, m), 3.74 (1H, br), 3.91-3.97 (1H, m), 4.20 (6H, br), 6.69 (1H, s), 6.69-6.71 (1H, m), 7.11-7.31 (4H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.5 207 201111356
Hz)，8.33 (1H，br)。 實施例97 •7-({N-(2,4-二曱噻唑--5-基曱基）-N-[2-(2-甲基-4-側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]胺基}曱基）-1-乙基 -3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並〇][1，4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 淡黃色粉末 mp: 187-188°C 實施例98 •7-{[N-(2-氣吼啶-3-基曱基)-N-(2-。比啶-3-基乙基）胺基]甲 基}-1-乙基-3,3,5-三曱基-1,5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮二鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 183-187°C 實施例99 •1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-(2-吡啶-3-基乙基）-N-(喹啉-5-基甲基）胺基]甲基}-l,5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 二鹽酸鹽之合成 208 201111356 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 136-141°C 實施例100 •7-{[N-[2-(2,6-二甲基吼啶-3-基）乙基]-N-(4-曱基噻唑-5-基 曱基）胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 136-137°C 實施例101 •1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基曱 基)-N-[2-(4-側氧基-4H-噻吩並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]胺基} 甲基)-1,5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 139-140°C 實施例102 209 201111356 •1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(4-曱基吡啶-3-基曱 基)-N-[2-(4-側氧基-4Η-α塞吩並[3，2-c] °比σ定-5-基）乙基]胺基} 甲基)-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 145-147°C 實施例103 •1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({N-(4-甲基吡啶-3-基甲 基)-N-[2-(7-側氧基-7H-噻吩並[2,3-c]。比啶-6-基）乙基]胺基} 曱基)-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 138-142°C 實施例104 •7-{[N-[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吼啶-5-基）乙基]-N-(2,5-二甲基-2H-·1比唑-3-基甲基）胺基]曱基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮之 合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 210 201111356
白色粉末 mp: 144-145°C 實施例105 •7-{[N-[2-(2,3-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]-N-(2,5-二甲基-2H-吼唑-3-基曱基）胺基]曱基}-1-乙基-3,3,5-三曱基-1，5-二氫苯並[13][1，4]二氮呼-2,4-二酮之 合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 148-150°C 實施例106 •1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({N-(2-甲基吡啶-3-基曱 基)-N-[2-(7-側氧基-7H-噻吩並[2,3-c]°比啶-6-基）乙基]胺基} 曱基)-1，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 125-127°C 實施例107 •7-({N-(2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基甲基）-N-[2-(7-曱基-4-側 211 201111356 氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吼啶-5-基）乙基]胺基}曱基)-1-乙基 -3,3,5-三甲基-1，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮之合成 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 193-195°C 實施例108 •7-({N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基曱基)-[2-(2,6-二曱基吡啶 -3-基）乙基]胺基}曱基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並 [b][l,4]二氮呼-2,4-二酮三鹽酸鹽之合成 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 ’H NMR (DMSO-d6)，Sppm: 0.75 (3H, s)，1·07 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 (3H, s), 2.11 (3H, s), 2.65 (3H, br), 2.71 (3H, br), 3.36 (5H, br), 3.50 (3H, s), 3.60-3.82 (3H, m), 4.00-4.10 (1H, m), 4.44 (2H, br), 4.53 (2H, br), 6.50 (1H, br), 7.57-7.67 (2H, m)，7.69 (1H，d，J = 7.9 Hz), 8.00 (1H，br), 8.23 (1H，br)。 以下顯示於實施例109至308之化合物可藉由如上所 述之相同方式或一使用適當起始物質的慣用方式來製備。 實施例109 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[哼唑-5-基曱基-(2-吡啶-3-基-乙 212 201111356 基)-月女基]曱基}-l，5-一氫-苯並[b][i，4]二氣呼_2,4_二酮 實施例110 1-乙基-3,3,5-三曱基_7_{[(2_吡啶_3_基_乙基）_噻唑_2基曱 基-胺基]-曱基}-1，5-二氫-笨並二氮呼_24_二酮 實施例111 1-乙基-3,3,5-三甲基_7_U(2_吼咬_3_基_乙基)嗓哇_5基甲 基-胺基]-曱基}-1，5-二氫-苯並[b][1,4]二氣呼_2,4_二@同 •實施例112 • 乙基-3,3,5-三甲基_7_{[(2-。比啶_3_基-乙基）-嗟唑斗基甲 基-胺基]-甲基卜I5·二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例113 1-乙基-3’3’5-三甲基-7-{[(4-甲基嗟。坐_2-基甲基比啶 -3-基-乙基)-胺基]-甲基H，5_二氫-苯並[b][M]二氮呼_2,4· 二酮 實施例114 7-{[(4,5-二曱基-噻唑-2-基甲基)_(2-吡啶_3_基-乙基)_胺基;|_ 甲基}-1-乙基 -2,4-二酮 213 201111356 實施例115 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(2-曱基比啶-4-基甲基）-(2-。比啶 -3-基-乙基)-胺基]-曱基}-1，5-二氮-苯並[b][ 1，4]二氛呼-2,4_ 二酮 實施例116 1 -乙基-7- {[(3 -氣-°比。定-4-基曱基）-(2- °比°定-3 -基-乙基）-胺 基]-曱基}-3,3,5-三曱基-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 •實施例117 1 -乙基-3，3,5 -二甲基- 7-{[(3 -曱基-°比°定-4 -基甲基）-(2 -°比〇定 -3-基-乙基)-胺基]-曱基}·_1，5-二氮-苯並[b][1，4]二氮呼-2,4_ 二酮 實施例118 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(2-曱基-吡啶-3-基甲基）-(2-吡啶 -3-基-乙基)-胺基]-甲基}-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例119 7-{[[2-(2,6-二曱基-吡啶-3-基）-乙基]-(2-甲基-吡啶-3-基甲 基）-胺基]_曱基}·_1_乙基_3,3,5_二甲基-1，5-二鼠-苯並 [b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 214 201111356 實施例120 卜乙基-3,3,5-三甲基-7_{[(3_甲基心定_2_基甲基)_心比。定 -3-基-乙基)胺基]-曱基}]，5_二氫_笨並[b][M]二氮呼_2,4_ 實施例121 1-乙基-3,3,5-三曱基_7_U(2♦定_3基乙基叫三說甲基_ t定-3-基曱基)-胺基]_甲基H，5_二氫苯並_，4]二氮呼 -2,4-二酮 實施例I22 1-乙基-7-·甲氧-吡啶_3_基曱基)_(2_吡啶路乙基)胺 基]-甲基}·3,3,5-三甲基二氫.笨並[b][i4]二氮呼K 二酮 _實施例123 7-{[(2’6-一曱基-吼咬_3_基甲基) (2_π比咬_3基-乙基)胺基p 甲基H_乙基_3,3,5_三甲基_u_二氫苯並甽，4]二氮呼 _2,4-二酮 _實施例124 1-乙基-7-{[(3-羥基-苄基）_(2_吡啶_3_基-乙基）胺基]-曱 基}-3,3,5-三甲基-1，5_二氫_苯並[b][1，4]二氮平_2,4_二酮 215 201111356 實施例l25 1-己基-7-{[呋喃-2-基甲基_(2_D比啶_3-基-乙基）-胺基]-曱 基}-3,3,5-二甲基_1，5-二氫_苯並[|5][1，4]二氮呼_2,4-二酮 實施例126 1-乙基-7-{[呋喃-3-基甲基_(2_吡啶_3_基-乙基）_胺基]-曱 基}-3,3,5-二甲基-l，5-二氫-苯並[b][i,4]二氮呼_2,4_二颜] •實施例127 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[(5-曱基-呋喃基甲基）-(2-吡啶 -3-基-乙基)-胺基]-甲基}-1，5-二氫-苯並ρ][1，4]二氮呼-2,4- 二酮 _實施例128 1-乙基-3,3,5-二曱基_7·{[(2-曱基-呋喃_3_基甲基）_(2_吡啶 -3-基-乙基)-胺基]-甲基卜苯並[b][1，4]二氮呼_24_ 二酮 實施例129 7-{[(4’5--甲基夫喃_2_基甲基)_(2_吼。定_3-基乙基)·胺基]. 甲基} 1 2>基3,3,5-二曱基_1，5_二氫_苯並间[14]二氮呼 -2,4-二酮 實施例130 216 201111356 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[(2-吡啶_3_基_乙基)·(5_三氟甲基， 呋喃-2-基甲基)-胺基]-甲基}-1，5_二氫-苯並[^[14]二氡呼 -2,4-二酮 實施例131 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[(3-曱基-噻吩_2_基甲基）_(2_吡啶 -3-基-乙基)-胺基]-曱基}-1，5_二氫-笨並[b][i,4]二氮。平_2,4_ 二酮 實施例132 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[(2-α比嘴>3-基-乙基）_嗔吩-2-基曱 基-胺基]••甲基}-1,5-二氫-苯並[b][l，4]二氣呼-2,4-二酮 實施例133 7-{[(4,5-二曱基-噻吩-2-基曱基)-(2-°比啶-3-基-乙基)-胺基]_ 曱基}-1-乙基-3,3,5-三曱基-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼 -2,4-二酮 實施例134 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[(4-甲基H2-基曱基)-(2-〇比咬 -3-基-乙基)-胺基]-乙基二氫-苯並[b][ 1,4]二氮呼-2,4- 二酮 實施例135 217 201111356 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[(4-甲基-噻唑-5-基曱基)-(2-吡啶 -3-基-乙基)-胺基]-乙基}·_1，5-二氮-苯並[b][1，4]二氮呼-2,4_ 二酮 實施例136 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[(2-甲基-«比啶-3-基甲基)-(2-吼啶 -3-基-乙基）-胺基]-乙基}-1，5-二鼠-苯並[b] [1，4]二氮呼-2,4_ 二酮 實施例137 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[(4-甲基比啶-3-基甲基）-(2-吡啶 -3-基-乙基）-胺基]-乙基}-1，5-二氮-苯並[b][1，4]二說呼-2,4_ 二酮 實施例138 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[(3-甲基-吡啶-2-基曱基)-(2-吡啶 -3 -基-乙基)-胺基]-乙基}-1,5-二氮-本並[b] [1,4]二氛呼-2,4_ 二酮 實施例139 7 -{2-[(2,6 -二甲基-0比0定-3-基甲基）-(2-π比0定-3-基-乙基）-胺 基]-乙基}·-1-乙基-3,3,5-二甲基-1,5-二氮-苯並[b][ 1，4]二氮 呼-2,4-二酮 218 201111356 實施例140 Ν-(2-{[[2-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b][l，4]二氣呼-7-基)-乙基]-(2-°比。定-3-基-乙基)_胺 基]-曱基}-苯基)-甲磺醯胺 實施例141 7-{2-[(2,5-二甲基-2Η-。比唑-3-基曱基)-(2-吡啶-3-基-乙基)_ 胺基]-乙基}-1_乙基-3,3,5-三甲基-l，5-二氫-苯並[b][i，4]二 氮呼-2,4-二酮 實施例142 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[(4-曱基-噻唑_2_基曱基)-(2-吡啶 -3-基-乙基)-胺基]-丙基}-1，5-二氫-苯並[b][i，4]二氮呼_2,4_ 實施例143 1-乙基-3,3,5-二甲基-7-{3-[(4-甲基-噻唑_5_基甲基)-(2-吡啶 -3-基-乙基)-胺基]-丙基}-1，5-二氫-苯並[b][丨，4]二氮呼_2,4_ 實施例I44 1-乙基-3,3,5-二甲基-7-{3-[(2-甲基·吡啶_3_基甲基)_(2_吡啶 士基-乙基)-胺基]-丙基卜1，5_二氫_苯並[_，4]二氮呼_2,4_ 二酮 219 201111356 _實施例145 1-乙基-3,3,5·二曱基-7-{3-[(4-曱基比。定_3_基甲基)_(2-0比啶 -3-基-乙基)-胺基]-丙基二氫_苯並[b][1，4]二氮呼_24_ 實施例146 1-乙基-3,3,5-二曱基-7-{3-[(3-甲基-吡啶_2_基曱基)-(2-吡啶 -3-基-乙基)-胺基]-丙基卜丨，、二氫_苯並[b][1，4]二氮呼_24_ 二酮 實施例147 Ν-(2-{[[3-(1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基 _2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b][l，4]二氮呼基)_丙基]_(2_D比啶_3_基_乙基)_胺 基]-甲基}-苯基)-曱續醯胺 實施例148 7-{3-[(2,5-二甲基-2H-。比唑-3-基甲基)_(2-α比啶·3_基-乙基)_ 胺基]-丙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基_ι，5-二氫-苯並二 氮呼-2,4-二酮 實施例149 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(2-甲基-吡啶_3_基甲基)_[2_(7_側 氧基-7H-呋喃並[2,3-c]。比啶-6-基）-乙基]-胺基卜甲基)_15_ 二氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 220 201111356 實施例150 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({0号°坐-5-基甲基-[2-(4-側氧基-4H-。夫喃並[3,2-c]°比。定-5-基)-乙基l·胺基}-甲基)-1，5-二氫-苯並 [b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例151 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(4-側氧基-4化呋喃並[3,2-〇]吡 啶-5-基)-乙基]-噻唑-2-基曱基-胺基}-曱基)-1，5-二氫-苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例152 • 卜乙基-3,3,5-三曱基-7-({[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]。比 . 啶-5-基)-乙基]-噻唑-4-基甲基-胺基甲基)-1，5-二氫-苯並 [13][1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例153 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-[2-(4-側 氧基-411-0夫喃並[3,2-(；]°比。定-5-基)-乙基]-胺基}-曱基)_；1，5_ 二氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例154 7-({(4,5-二曱基-嗟唑-2-基甲基）-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]。比啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)_i-乙基_3,3,5-三甲基 -1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 221 201111356 實施例155 7-({(2,4-二曱基塞唑-5-基曱基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]吼啶-5-基)-乙基]-胺基}-曱基)乙基_3,3,5_三曱基 -1，5-二氫-苯並[13][1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例156 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({[2-(4-側氧基-4H-°夫喃並[3,2-c]°比 啶-5-基)-乙基]-。比啶-4-基甲基-胺基}_甲基)二氫_苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例157 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(2-甲基-吡啶_4_基甲基）_[2_(4_側 氧基-4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）-乙基]-胺基卜甲基)_15_ 二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例158 1-乙基-7-({(3-氟比啶-4-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]°比咬-5-基)-乙基]-胺基}-甲基）-3,3,5-三甲基-1，5-二 氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例159 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(3 -曱基-η比〇定_4·基甲基)_[2_(4·側 氧基-4Η-呋喃並[3,2-c]吼啶-5-基)-乙基]-胺基甲基)_丨，5· 二氫-苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮 222 201111356 實施例160 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(4-側氧基_411-呋喃並[3,2-〇1吡 啶-5-基)-乙基]-吼啶-3-基曱基-胺基}-曱基)-1,5-二氫-苯並 〇][1,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例161 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({(3-曱基-吡啶-2-基曱基）_[2-(4-側 氧基-4H-呋喃並[3,2-小比啶-5-基）-乙基]-胺基}-甲基 二氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例162 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(4-側氧基-41^-°夫喃並[3,2-(：]0比 啶-5-基）-乙基]-(4-三氟甲基-吡啶-3-基曱基）-胺基]-曱 基}-1,5-二氫-苯並间[1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例163 1-乙基-7-({(2-甲氧-吡啶-3-基曱基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃 並[3,2-c]吡啶-5-基）-乙基]-胺基}-曱基）-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[1?][1，4]二氮呼-2,4-二酮 _實施例164 7-({(2,6-二甲基-吡啶-3-基甲基）-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]«比啶-5-基）-乙基]-胺基}-曱基)-1-乙基-3,3,5-三曱基 -1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 223 201111356 •實施例165 Ν-[2-({(1-乙基-3’3,5-三曱基 _2,4·二側氧基 _2,3,4,5_ 四氫 -1Η-苯並[b] [ 1，4]二氮呼基曱基）_[2_(4_側氧基_4Η呋喃 並[3,2-c]吼啶-5-基)-乙基]-胺基卜甲基)_笨基]甲磺醯胺 實施例166 1-乙基-7-({(3-羥基-苄基)_[2_(4_側氧基_4H_呋喃並[3,2〇1吡 啶-5-基）-乙基]-胺基卜甲基）_3,3,5_三曱基_丨，5_二氫_苯並 1>][1,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例167 1-乙基-7-({呋喃-2-基曱基_[2-(4-側氧基-4H-呋喃並p,2-c] '•比啶基)-乙基]-胺基卜曱基)_3,3,5·三曱基二氫_苯並 〇][1,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例168 1 -乙基-7-( {呋喃-3-基甲基_[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3，2-c] «比啶-5-基)·乙基]-胺基卜曱基)_3,3,5_三曱基_1ί5_二氫_苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例169 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({(5-曱基-呋喃-2-基甲基)-[2-(4-側 氧基-4H-呋喃並[3,2-c]nt啶-5-基)-乙基]-胺基}-曱基)-1,5-二氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 224 201111356 實施例17 ο 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(2-甲基-呋喃_3_基曱基）_[2_(4_側 氧基-411-°夫喃並[3,2-(：]°比"定-5-基）-乙基]_胺基卜甲基)_1，5_ 二氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例171 7-({(4>二曱基-呋喃-2-基曱基）_[2-(4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]Dfcα定-5-基)-乙基]-胺基}-甲基）_ι_乙基-3,3,5-三曱基 _1，5-二氮-苯並[>][1,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例172 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(4-側氧基-4Η-。夫喃並[3,2-c]。比 啶-5-基）-乙基]-(5-三氟甲基-呋喃-2-基甲基）-胺基]-曱 基}-1，5-二氫-苯並|>][1,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例 7-({(4,5-二曱基塞吩-2-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-°夫喃並 [3,2-c]0比0定-5-基）-乙基]-胺基}-甲基）-1-乙基_3,3,5-三曱基 -1,5-二氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例174 卜乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(4-側氧基-4H-0夫喃並[3,2-c]·»比 。定-5-基)-乙基]-嗟吩-2-基曱基-胺基}-甲基)-1,5_二氫_苯並 [b][M]二氮呼-2,4-二酮 225 201111356 實施例17 5 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(3-曱基-噻吩_2-基甲基）-[2-(4-側 氧基-4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基)-乙基]-胺基}_曱基)-i，5-二氫-苯並[13][1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例17 6 7-({(2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基曱基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃 並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-曱基)-1-乙基-3,3,5-三曱 基-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例177 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-噚唑-4-基甲基-胺基}-甲基)_i，5-二 氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例178 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]。比啶-5-基)-乙基]-噻唑-5-基甲基-胺基}-甲基)_1,5_二 氫-苯並问[1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例179 1-乙基-3,3,5-三曱基-7_({[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-噻唑-4-基甲基-胺基}-甲基)-1,5_二 氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 226 201111356 實施例180 1-乙基-3,3,5-三甲基_7_{|；|；2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]"比啶-5-基)-乙基H4-曱基-噻唑-2-基曱基)-胺基]-甲 基}-1，5-二氫-苯並[13][1，4]二氮呼-2,4-二酮 _實施例181 7-({(4,5_二曱基-噻唑_2_基曱基)-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-曱基)-1_乙基_3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例182 1-乙基-3,3,5-二曱基-7-{[[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-0夫喃並 [3,2-c]0比11 定-5-基)-乙基]-(2-甲基-0比咬-4-基曱基)-胺基]-曱 基}-1，5-二氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例183 1-乙基-3,3,5-二甲基-7-({[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-。夫喃並 [3,2-c]fl比啶-5-基)-乙基]比啶-3-基曱基-胺基卜甲基)_1>5_二 氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 _實施例184 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-0夫喃並 [3,2-c]吼啶-5-基)-乙基]-(3-甲基-吼啶-2-基曱基）-胺基]-甲 基}-1,5-二氫-苯並|>][1,4]二氮呼-2,4-二酮 227 201111356 _實施例185 卜乙基_7_({(2-曱氧-吡啶_3_基甲基曱基_4_側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-3,3,5-三曱 基-1，5-二氫-笨並[b][i，4]二氮呼-2,4-二酮 _實施例186 Ν-[2-({(1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b][l，4]二氮呼_7-基甲基）-[2-(2-甲基-4-側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]n比啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基）_苯基]-甲 磺醯胺 實施例187 1-乙基-7-({(3-經基-节基)-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]°比咬-5-基）-乙基]-胺基卜曱基）_3,3,5_三甲基-1，5-二 氫-苯並[1)][1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例188 1-乙基-7·({»夫喃·2_基曱基-[2-(2-甲基_4-側氧基-4H-°夫喃並 [3,2-c]吡啶-5-基）_乙基]-胺基}_甲基）_3 3,5_三曱基。，弓·二 氩-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二_ 實施例189 1-乙基-7-({呋喃_3·基甲基-[2-(2-甲基_4_側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]吡啶-5-基）_乙基]-胺基卜曱基）_3,3,5_三曱基'5-二 228 201111356 氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 •實施例190 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(5-甲基-呋喃-2-基甲基）-[2-(2-甲 基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-中比啶-5-基）-乙基]-胺基}-甲 基)-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二嗣 實施例191 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(((2-曱基-呋喃-3-基甲基）-[2-(2-曱 基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吼啶-5-基）-乙基]-胺基}-甲 基)-1,5-二虱-苯並[b][l，4]二 I呼-2,4-二_ _實施例192 7-({(4,5-二曱基-呋喃-2-基甲基)_[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基)-乙基]-胺基}•甲基）_1_乙基-3,3,5-三甲基-1，5-二氫-苯並⑻tl,4]二氮呼_2,4_二酮 實施例193 卜乙基-3,3，5_二曱基-7-{[[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-0夫喃並 [3,2-chb咬-5-基）_乙基]_(5_三氟曱基_呋喃_2_基曱基）_胺 基;1_曱基}-1，5-二氩-笨並[b][l，4]二氮呼_2,4_二酮 實施例194 1-乙基-3,3,5-二甲基_7-({[2-(2-甲基_4-側氧基_411-0夫。南並 229 201111356 [3,2-c]。比啶-5-基)-乙基]-噻吩-2-基甲基-胺基}-曱基)-l，5-二 氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 •實施例195 1-乙基-3,3,5-二甲基-7-{[[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-0夫喃並 [3,2-c]°it。定-5-基)-乙基]-(3-甲基塞吩-2-基甲基)-胺基]一曱 基}-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例196 7-({(4,5-二曱基塞吩-2-基曱基)-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-0夫喃並[3,2-c]°比。定-5-基）-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基_3,3,5_ 三甲基-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 •實施例197 1-乙基-3,3,5_二甲基·7_{[[2-(7-曱基-4-側氧基-4Η-0夫喃並 [3,2-〇]°比°定-5-基)-乙基]_(4-甲基-售《1坐_2-基曱基)-胺基]-曱 基}-1，5-二氫-苯並[1>][1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例198 1-乙基二甲基-7-{[[2-(7-曱基-4-側氧基-4Η-吱喃並 [3,2-c]0比啶-5-基)-乙基]_(3_甲基比啶_2_基甲基)_胺基]-曱 基}-1，5-二氫-苯並[15][1，4]二氮呼-2,4-二_ 實施例199 230 201111356 Ν-[2-({(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b][l,4]二氮呼-7-基曱基）-[2-(7-甲基-4-側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基)-乙基]-胺基}-曱基)-苯基]-曱 續醯胺 實施例200 1-乙基-3,3,5-三曱基_7-{[[2-(3-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]吼啶-5-基)-乙基]_(2_甲基-吼啶-3-基甲基）-胺基]-曱 基}-1,5-二氫-苯並[>][1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例2〇1 7-{[[2-(2,7-二甲基_4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑_2_基曱基)-胺基]-曱基}_ι_乙基_3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][1，4]二氮呼_2,4_二酮 •實施例2〇2 7-{[[2-(2,7-二甲基_4_側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)- 乙基]-(4-甲基-噻唑基曱基)·胺基]-曱基乙基_3,3 5_ 三甲基-1，5-二氫-苯並[b][1，4]二氮呼_2,4_二酮 實施例2〇3 7-{[[2-(2,7_—甲基-4-側氧基_4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(3_曱基-吡啶-2-基甲基）-胺基]_曱基卜卜乙基_3,3,5_ 三甲基-1，5-二氫-苯並[bHi，4]二氮呼_24二酮
S 231 201111356 實施例204 >1-(2-{[[2-(2,7-二曱基-4-側氧基-411-呋喃並[3,2-〇]吡啶-5-基）-乙基]-(1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二侧氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基曱基)-胺基]-曱基苯基)_曱磺 實施例205 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-(2-{(4-曱基-噻唑_2-基曱基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吼啶-5-基）-乙基]-胺基}-乙 基)-1，5_二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例206 卜乙基-3,3,5-三曱基-7-(2-{(4-甲基-噻唑-5-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶_5_基）_乙基]-胺基卜乙 基)-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼·2,4-二酮 實施例2〇7 卜乙基-3,3,5-三曱基_7_(2-{(4·甲基-吡啶_3_基甲基 側氧基-4Η-呋喃並[3,2_c]吡啶_5_基）_乙基]_胺基丨_乙 基)-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮 實施例2〇8 卜乙基-3,3,5-三甲基_7_(2_{(3_甲基_吡啶_2基甲基)_[2_(4_ 側氧基-4H-呋喃並[3 2_c] D比啶_5_基）乙基]_胺基卜乙 232 201111356 基)-l，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例209 义[2-({[2-(1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b][l,4]二氮呼-7-基)-乙基]-[2-(4-側氧基-4H-呋喃 並[3,2-c]。比啶-5-基)-乙基]-胺基}-曱基)-笨基]-甲磺醯胺 實施例210 7-(2-{(2,5-二甲基-2H-吼唑-3-基甲基）-[2-(4-側氧基-4H-呋 喃並[3,2-c]吼啶-5-基）-乙基]-胺基}-乙基）_1_乙基_3,3,5_三 甲基-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 _實施例211 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{2-[[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]吨啶-5-基)-乙基]-(4-曱基-噻唑-2-基甲基)-胺基]-乙 基}-1，5-二氫-苯並|>][1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例 1-乙基-3,3,5-三曱基_7·{2-[[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]°比啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-β塞唑_5_基甲基)_胺基]_乙 基}-1，5-二氫-笨並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例213 1-乙基-3,3,5-二甲基-7-{2-[[2-(2-甲基-4-側氧基-4Η-0夫喃並 233 201111356 [3,2-c]。比啶-5-基)-乙基]_(3_曱基比啶-2-基甲基)-胺基]-乙 基}-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例214 7-(2_{(2,6-二甲基-吡啶冬基甲基)_[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]〇比啶-5-基)-乙基]-胺基}-乙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1，5-二氫-苯並[b] [1,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例215 Ν-[2-({[2-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b] [ 1,4]二氮呼_7_基乙基]-[2-(2-甲基-4-側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]n比啶_5_基)_乙基]-胺基}-曱基)_苯基]-甲 石黃酿胺 _實施例216 7-(2-{(2,5-二甲基-2H-吼唑-3-基曱基)-[2-(2-甲基-4-側氧基 -4H-呋喃並[3，2-c]。比啶-5-基）_乙基]-胺基}-乙基）-1 -乙基 -3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][i,4]二氮呼-2,4-二酮 _實施例217 1-乙基-3,3,5-三甲基·7-{2-[[2-(7-甲基-4-側氧基-4Η-呋喃並 [3,2-c]°比啶-5-基)-乙基]_(4_甲基·嗔唑_2_基曱基)-胺基]-乙 基}_1，5_二氫_苯並[13][1，4]二氮呼-2,4-二酮 234 201111356 _實施例218 1 -乙基，3，5-^曱基_7_《2-[[2-(7-甲基-4-側乳基-4Η-α夫喃並 [3,2-c]»比啶-5-基)-乙基Η4-曱基-噻唑-5-基曱基)-胺基]-乙 基}-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氣呼-2,4-二酮 實施例219 1-乙基-3,3,5-三曱基·7_{2-[[2-(7-曱基-4_側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]°比啶-5-基）-乙基]_(2_甲基比啶-3-基甲基）-胺基]-乙 基}-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例22〇 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{2-[[2-(7-曱基_4-側氧基-4札呋喃並 [3,2-c]»比啶-5-基)-乙基]-(4-甲基_0比啶-3-基曱基）-胺基]-乙 基}-1，5-二氫-笨並[13][1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例221 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{2-[[2-(7-曱基-4-側氧基-4沁呋喃並 [3,2-c]»比啶-5-基)-乙基]-(3-甲基比啶-2-基甲基）-胺基]-乙 基}-1，5-二氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 _實施例222 Ν-[2-({[2-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4_二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基)-乙基H2_(7_甲基_4-側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-胺基卜甲基苯基]-甲 235 201111356 磺醯胺 _實施例223 7-(2-{(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-[2-(7-甲基-4-側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）-乙基]-胺基}-乙基）-1-乙基 -3,3,5-三曱基-1,5-二氫-苯並[匕以川二氮呼-2,4-二酮 實施例224 7-{2-[[2_(2,7-二甲基·4_ 側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）-乙基]-(4-甲基-噻唑基曱基）-胺基]-乙基}-1-乙基 -3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並二氮呼-2,4-二酮 實施例225 7-{2-[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶 _5_ 基）-乙基]-(4-甲基-噻唑_5_基曱基胺基;]_乙基卜丨_乙基 -3,3,5-三甲基-1，5-二氫-苯並|；13][1,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例226 7-{2-[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4Η-β夫 D南並[3,2-c]°比咬-5-基）-乙基]-(2-曱基-η比啶-3-基甲基）-胺基]-乙基卜1_乙基 -3,3,5-三甲基-1，5-二氫-苯並[b][i，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例227 7-{2-[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4Η-呋喃並[3,2-c]吡啶-5- 236 201111356 基）-乙基]-(4-甲基-°比啶-3-基曱基）-胺基]-乙基Μ-乙基 -3,3,5-三曱基-1，5-二氫-苯並|>][1,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例2之8 7-{2-[[2-(2,7-二曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）-乙基]-(3-曱基比啶-2-基甲基）-胺基]-乙基}-1-乙基 -3,3,5-三曱基-1,5-二氫-苯並[13][1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例229 N-[2-({ [2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-[2-(1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯並[b][l,4]二氮呼-7-基)-乙基]-胺基}-曱基)_苯基]_ 曱磺醯胺 _實施例23〇 7-{2-[[2-(2,7-二曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-(2,5-二甲基-2H-°比唑-3-基甲基)-胺基]-乙基}_1_ 乙基-3,3,5-三曱基-1，5-二氫-苯並[b][1，4]二氮呼_2,4_二酮 實施例2；31 卜乙基-3,3,5-二曱基_7_(3-{(4-甲基塞唑·2_基曱基)_[2·(4-側氧基-4Η-呋喃並[3,2_c]吡啶_5_基乙基]_胺基}_丙 基)-1,5-二氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 237 201111356 實施例232 1-乙基-3,3,5-三甲基_7-(3-{(4-甲基-噻唑_5-基甲基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c] «比啶-5-基）-乙基]-胺基}-丙 基)-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二_ 實施例233 1-乙基-3,3,5-三甲基_7-(3-{(2-甲基比啶_3_基甲基）-[2-(4-側氧基-4Η- °夫喃並[3,2-c] °比咬-5-基）-乙基]-胺基}-丙 基)-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酉同 實施例234 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-(3-((4-甲基-吡啶-3-基曱基)-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]-比啶-5-基）-乙基]-胺基}-丙 基)-1,5-二氫-笨並[b][l，4]二氮呼-2,4-二 ii) 實施例235 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-(3-{(3-甲基-吡啶-2-基甲基）-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]n比啶-5-基）-乙基]-胺基}-丙 基)-1,5-二氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例236 Ν-[2-({[3-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b] [ 1，4]二氮呼-7-基)-丙基]-[2-(4-側氧基-4H-呋喃 並[3,2-c]°比啶-5-基)-乙基]-胺基}-曱基)_苯基]-甲磺醯胺 238 201111356 實施例237 7-(3-{(2,5_二甲基-2Η-α 比。坐-3-基甲基）_[2_(4_側氧基_4H-°夫 喃並[3,2-〇]°比°定-5-基)-乙基]-胺基丙基)_ι_乙基_3,3,5_三 曱基-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氤呼-2,4-二酮 實施例23 8 1-乙基-3,3,5-二曱基_7-{3-[[2-(2-曱基_4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]°比啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑_2_基曱基)_胺基]_丙 基广1,5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 _實施例239 1-乙基-3,3,5-二甲基_7-{3-[[2-(2-甲基_4_側氧基_4H-呋喃並 [3,2-c]°比啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑_5_基曱基)胺基]-丙 基卜丨，5-二氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例240 1-乙基-3’3,5-二甲基-7-{3-[[2-(2-甲基_4_側氧基_4H_咬喃並 [3,2_十比咬_5_基)-乙基]-(2-曱基比啶_3基甲基)_胺基]丙 基}-1，5-二氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 •實施例241 卜乙基-3,3,5-三甲基_7-{3-[[2-(2-甲基_4_側氧基_4H_吱喃並 [3,2-十比咬-5-基)-乙基]_(4_甲基比。定_3基甲基)胺基]丙 基}-1,5-二氫-苯並[13][1,4]二氮呼-2,4-二_ 239 201111356 實施例242 卜乙基-3,3,5-三甲基-7_{3-[[2-(2-甲基_4·側氧基μη-呋喃並 [3,2-〇]11比啶-5-基)-乙基]-(3-甲基-。比啶-2-基甲基）_胺基]_丙 基}-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例243 7-{3-[(2,6-二曱基比啶-3-基曱基）-(2-吡啶_3_基-乙基）_胺 基]-丙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1，5-二氫-苯並[b][l,4]二氮 呼_2,4-二酮 _實施例244 7-(3-((2,6-一曱基-D比。定-3-基曱基)-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H· 呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基)-乙基]-胺基}-丙基）小乙基_3,3,5_ 三曱基-1,5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例245 Ν-[2-({[3-(1-乙基-3,3,5-三甲基_2,4_ 二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基)-丙基]-[2-(2-曱基-4-側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c；K啶-5-基)-乙基]-胺基}-曱基)-苯基]-曱 橫醯胺 實施例246 7-(3-{(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基曱基)-[2-(2-甲基-4-側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）-乙基]-胺基}-丙基）-1-乙基 _3,3,5-三甲基-1，5_二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 240 201111356 實施例247 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[[2-(7-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]»比啶-5-基)-乙基]-(4-曱基-噻唑-2-基曱基）-胺基]-丙 基}-1,5-二氫-苯並[15][1,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例248 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]吼啶-5-基)-乙基]-(4-甲基-噻唑-5-基曱基）-胺基]-丙 基}-1，5-二氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例249 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[[2-(7-甲基-4-側氧基-41^呋喃並 [3,2-c]。比啶-5-基)-乙基]-(2-甲基比啶-3-基甲基)-胺基]-丙 基}-1，5-二鼠-苯並[1)][1，4]二氣呼-2,4-二酉同 實施例250 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{3-[[2-(7-曱基-4-側氧基-4Η-呋喃並 [3,2-c]。比啶-5-基）-乙基]-(4-曱基比啶-3-基甲基）-胺基]-丙 基}-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 •實施例251 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{3-[[2-(7-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3，2-c]。比α定-5-基)-乙基]-(3 -甲基-D比D定-2-基甲基)-胺基]-丙 基}-1,5-二氫-苯並[13][1，4]二氮呼-2,4-二酮 241 201111356 •實施例252 Ν-[2-({Ρ-(1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b][ 1，4]二氮呼-7-基）-丙基]-[2-(7-曱基-4-側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基)-乙基]-胺基}-甲基)-苯基]-曱 磺醯胺 實施例253 7-(3-{(2,5-二曱基-2H-°比唑-3-基甲基)-[2-(7-曱基-4-側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）-乙基]-胺基}-丙基）-1-乙基 -3,3,5-三曱基-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例254 7-{3-[[2_(2,7-二甲基·4_側氧基-4H-0夫喃並[3,2-c]0比0定-5-基）-乙基]-(4-曱基-噻唑-2-基曱基）-胺基]-丙基}-1-乙基 -3,3,5-三曱基-1，5-二氫-苯並[13][1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例255 7-{3-[[2-(2,7-二甲基冰側氧基_4H-。夫喃並[3,2-c]°比咬-5-基）-乙基]-(4-甲基-噻唑-5-基曱基）-胺基]-丙基卜丨_乙基 -3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 •實施例256 7-{3-[[2-(2,7·二甲基-4-側氧基-4H-咬喃並[3,2-c]»比咬-5- 242 201111356 基）-乙基]-(2-曱基-。比啶_3_基曱基）_胺基]_丙基乙基 -3,3,5-三曱基-1,5-二氫-笨並二氮呼 _2,4_二酮 實施例257 7-{3-[[2-(2,7-二甲基-4·側氧基 _4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）-乙基]-(4-曱基-。比啶_3_基曱基）-胺基]-丙基卜丨_乙基 -3,3,5-三曱基-1，5-二氫-笨並[b][1，4]二氮呼_2,4_二商同 •實施例258 7-{3-[[2-(2,7-二曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5- 基）-乙基]-(3-甲基-。比啶-2-基曱基）-胺基]-丙基卜丨·乙基 • -3,3,5-三甲基-1，5-二氫-苯並[15][1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例259 N-[2-({[2-(2,7-二曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-[3-(1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基)-丙基]-胺基卜甲基)_苯基]_ 甲磺醯胺 實施例260 7-{3-[[2-(2,7-二甲基-4-側氧基 _4H-。夫喃並[3,2-c] °比。定-5- 基)-乙基]-(2,5-二甲基-2H-°比唾-3-基甲基)-胺基]-丙基卜ι_ 乙基-3,3,5-三曱基-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 243 201111356 實施例261 卜乙基-3,3,5-三甲基·7·(3-{(2-甲基-吡啶-3-基甲基）-[2-(7-側氧基°塞吩並[2,3-c]D比α定-6-基）-乙基]-胺基}•-丙 基)_1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例262 1-乙基_3,3,5_二甲基-7-{[[2-(4-甲基-7-側氧基-7Η-°塞吩並 [2,3-c]a比啶-6-基)-乙基]-(2-曱基比啶-3-基曱基)-胺基]-甲 基}-1，5-二氫-笨並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例263 1-乙基-3,3,5-二甲基-7-{[[2-(4-曱基-7-側氧基-7Η-售吩並 [2,3-c]°比啶-6-基)-乙基]-(4-甲基比啶-3-基甲基)-胺基]-曱 基}_1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例264 1 -乙基_3,3,5_二甲基- 7-(3-((2-甲基-0比0定-3-基甲基)-[2-(4_ 側氧基-4H-噻吩並[3,2-c]。比啶-5-基）-乙基]-胺基}-丙 基)-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 _實施例265 1 -乙基_3，3，5-二曱基_7-{[[2-(7-曱基-4-側氧基-4H-D塞吩並 [3,2-c]°比啶-5-基)-乙基]-(2-甲基比啶-3-基曱基)-胺基]-曱 基}-1，5-二氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 244 201111356 _實施例266 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(7-曱基-4-側氧基-4H-噻吩並 [3,2-〇]。比啶-5-基）-乙基]-(4-甲基比啶-3-基甲基）-胺基]-甲 基卜1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例267 卜乙基-3,3,5-三曱基-7-({哼唑-5-基曱基-[2-(l-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-曱基)-l，5-二氫_苯並[b][1,4]二 氮呼-2,4-二酮 實施例268 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(l-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙 基]-噻唑-2-基曱基-胺基}-甲基)-1，5·二氫-苯並[b]!^4]二氮 呼-2,4-二酮 實施例269 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({[2-(l-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙 基]-嗔唑-5-基甲基-胺基}-甲基)-a二氫_苯並[b][14]二氮 。平 _2,4-二酮 實施例270 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({[2-(l-側氧基-2H-異喹啉_2_基)_乙 基]-噻唑-4-基甲基-胺基}-甲基)_丨，5_二氫_苯並[b]^^]二氮 245 201111356 呼-2,4-二酮 實施例271 1-乙基-3,3,5-三甲基_7_(认4-甲基-噻唑-2-基甲基）-[2-(1-側 氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-曱基）-1,5-二氫-苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例272 1-乙基-3,3,5-三曱基_7-({(4-甲基-噻唑-5-基曱基)-[2-(1-側 氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基）-1,5-二氫-苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例27；3 7-({(4,5-二曱基-嘴唑-2-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹琳 -2-基)-乙基]-胺基卜曱基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯 並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮 實施例274 7-({(2,4-二甲基-噻唑-5-基曱基)-[2-(1-側氧基_2H-異喹琳 -2-基)-乙基]-胺基}-曱基)-1-乙基-3,3,5_三曱基-1，5-二氫-笨 並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 •實施例275 卜乙基-3,3,5-三甲基-7-({[2-(l-側氧基-2H-異喹啉-2-基)乙 246 201111356 基]-吼啶-4-基甲基-胺基卜甲基>15_二氫-苯並二氮 呼-2,4-二酮 實施例276 1-乙基-3,3,5-三曱基_7_({(2_甲基-。比啶-4-基甲基）-[2-(1-側 氧基-2H-異喹啉-2-基）-乙基]-胺基卜曱基）_15_二氫_苯並 [b] [1,4]二氮呼-2,4-二酮 _實施例277 1-乙基-7-({(3-氟比啶-4-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉 -2-基）-乙基]-胺基}-曱基）-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並 [1?][1,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例278 1-乙基-3,3,5-二曱基-7-({(3 -甲基-。比咬-4-基甲基)-[2-(1-側 氧基-2Η-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基卜曱基)_丨，5_二氫_苯並 〇][1，4]二氮呼-2,4-二酮 •實施例279 卜乙基-3,3,5-三甲基_7_({[2-(1_側氧基_2Η_異喹啉_2_基)_乙 基]-吼啶-3-基曱基-胺基卜曱基)_15_二氫-苯並二氮 呼-2,4-二酮 實施例280 247 201111356 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(4-甲基-°比啶-3-基甲基)-[2-(1-側 氧基-2H-異喧。林-2-基）-乙基]-胺基}-曱基）-1，5-二氫-苯並 |>][1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例281 卜乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(1-側氧基-211-異喹啉-2-基)-乙 基]-(4-三氟甲基比啶-3-基曱基)-胺基]-曱基}-1，5-二氫-苯 並[b] [ 1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例282 1-乙基-7-({(2-曱氧比啶-3-基曱基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹 啉-2-基）-乙基]-胺基}-甲基）-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並 |>][1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例283 7-({(2,6-二曱基-吡啶-3-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉 -2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基-3,3,5·三甲基-1，5-二氫-笨 並|>][1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例284 Ν-[2-({(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫 -1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹 啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)-苯基]-甲磺醯胺 實施例285 248 201111356 卜乙基_7_(U3-羥基苄基)-[2-(l-側氧基-2H-異喹啉-2-基）乙 基]胺基}甲基）_3,3,5_三甲基二氫苯並[b][1，4]二氮呼 -2,4-二酮 實施例286 1-乙基-7-({呋喃-2-基甲基-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)· 乙基]-胺基}-曱基)-3,3,5-三曱基-1,5-二氫-苯並[b][l，4]二氮 呼_2,4-二酮 •實施例287 1-乙基-7-({呋喃_3_基甲基側氧基_2H_異喹啉_2_基)_ • 乙基]-胺基}_甲基)-3,3,5-三曱基-1,5-二氫-苯並[b][l，4]二氮 呼-2,4-二酮 實施例288 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({(5-甲基-呋喃-2-基曱基)-[2-(1-側 氧基-2H-異喹琳-2-基)-乙基]-胺基}-曱基)-i，5-二氫-苯並 [b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 •實施例289 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({(2-甲基夫喃-3-基甲基)_[2-(2-側 氧基-3,4-二乙稀基-2H-°比咬-1-基)-乙基]-胺基卜曱基)_丨，5_ 二氫-笨並问[1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例290 249 201111356 7-({(4,5-二曱基-吱喃-2-基曱基)-[2-(l-側氧基_2H-異喹琳 -2-基)-乙基]-胺基}-曱基)-1-乙基-3,3,5-三甲基_ι，5-二氫-苯 並[b] [ 1，4]二氮呼-2,4,二酮 實施例291 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[[2-(l-側氧基-2H-異喹啉_2_基）-乙 基]-(5-三氟曱基-呋喃-2-基甲基)-胺基]-甲基M，5_二氫_苯 並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例292 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({[2_(l-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙 基]-噻吩-2-基甲基-胺基}-曱基)-1，5-二氫-苯並[b][i,4]二氮 呼_2,4-二酮 實施例293 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(3-甲基-噻吩-2-基曱基)-[2-(1-側 氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-曱基)^5-二氫-苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 _實施例294 7_({(4,5_二曱基-噻吩-2-基甲基）-[2-(1-側氧基-2H-異喹琳 •2-基)-乙基]-胺基}-曱基)-1-乙基-3,3,5-三曱基-1,5-二氫-苯 並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例295 250 201111356 7-({(2,5-二甲基-2H-。比唑-3-基曱基)-[2-(l-側氧基-2H-異喹 啉-2-基)-乙基]-胺基}-甲基)_1_乙基-3,3,5-三曱基-1，5-二氫-苯並[b] [1,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例296 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(2-((4-曱基-噻唑-5-基甲基）-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-乙基)-l，5-二氫-笨並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例297 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(2-((4-曱基比啶-3-基甲基）-[2-(1-* 側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-乙基)-l，5-二氫-苯並 - [b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例298 1-乙基-3,3,5-三曱基_7-(2-{(2-甲基-吡啶-3-基曱基）-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-乙基)-l，5-二氫-苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例299 7-(2-{(2,6-二甲基比啶·3_基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉 -2-基)-乙基]-胺基}-乙基)-1-乙基-3,3,5-三曱基-1，5-二氫-苯 並[1)][1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例300 251 201111356 7-(2-{(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基）-[2-(l-側氧基-2H-異 喹啉-2-基）-乙基]-胺基}-乙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二 氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例301 1-乙基_3,3,5·三曱基-7-(3-{(4-甲基-噻唑_5_基甲基)-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-丙基)-1,5-二氫-苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例302 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{(4-甲基-吡啶-3-基曱基）-[2-(1-側氧基-2H-異°奎琳-2-基)-乙基]-胺基}-丙基)-1，5-二氫-苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例3〇3 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{(2-甲基-吡啶-3-基甲基）-[2-(1-側氧基-2H-異喹啉-2-基)-乙基]-胺基}-丙基)4,5-二氫-苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例304 7-(3-{(2,6-二甲基比啶_3_基甲基)·[2_(ι_側氧基_2H_異喹啉 -2-基)-乙基]-胺基卜丙基)-1-乙基-3,3,5-三甲基_ι，5_二氫-苯 並[5][1，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例3〇5 252 201111356 7-(3-{(2,5-二曱基-2H-°比唆-3-基曱基）-[2-(l-側氧基-2H-異 喧琳-2-基)-乙基]-胺基丙基）_1_乙基_3,3,5-三甲基-1，5-二 氫-苯並[b][l,4]二氮呼_2,4-二酮 實施例306 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(2-曱基-吡啶-3-基甲基)-[2-(2-側 氧基-2H-喹啉-1-基）-乙基]-胺基}-曱基）-1,5-二氫-苯並 问[1,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例307 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({(4-甲基-吡啶_3·基曱基)_[2_(2_側 氧基-2Η-α|：琳-1-基）-乙基]-胺基甲基）_ι，5_二氫-苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例308 7-({(2,6-二曱基-吡啶-3-基甲基）_[2_(2_側氧基_2H_喹啉小 基)-乙基]-胺基}-甲基)-1-乙基_3,3,5-三曱基]，5-二氫-苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例309 7-{[N-(4-氣。比咬_3_基甲基)_N_(2“比〇基乙基）胺基]曱 基}-1-乙基-3,3,5-三曱基-1，5_二 二酮三鹽酸鹽 氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4- 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 253 201111356 白色粉末 mp: 200-205°C (dec.) 實施例310 7-({N-(2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基甲基）-N-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並P，2-c]。比啶-5-基）乙基]胺基}曱基）-1-乙基-3,3,5-三 甲基-1,5-二氫苯並|>][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 161-165°C 實施例311 7-({N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基）-N-[2-(4-側氧基-4H-噻吩並[3,2-c]n比啶-5-基）乙基]胺基}曱基）-1-乙基-3,3,5-三 曱基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 144-146°C 實施例312 7-({N-(2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-[2-(7-側氧基-7H-噻吩並[2,3-c]吡啶-6-基）乙基]胺基}甲基）-1-乙基-3,3,5-三 254 201111356 甲基-1,5-二氫苯並[b][1，4]二氮呼·2,4_二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 127-128°C 實施例313 7-({N-(2,5-二甲基-2H-。比嗤-3-基曱基)4[2_(7.曱基_4_側氧 基-4H-噻吩並[3,2寸比咬基）乙基]胺基}甲基）小乙基 -3,3,5-三甲基-1，5-二氫苯並[b][1，4]二氮呼 _2,4_二酮 才示TtS化δ物之合成係在與實施例3 〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 197-199°C 實施例314 7-({N-(2,5-二甲基-2Η-α比唑_3·基甲基)_N_[2 (4_甲基_7側氧 基_7H_嗟吩並[2,3♦比唆_6-基）乙基]胺基}甲基)小乙基 -3,3,5-三甲基-“5-二氫苯並_，4]二氮呼_2,4二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末
mp: 190-193°C 255 201111356 _實施例315 1-乙基-3,3,5-二甲基_7-{[N-(4-曱基噻唑_2_基甲基)_N-(2-吡 啶-3-基乙基）胺基]甲基}_丨，5_二氫苯並问以⑷二氮呼_2,4_ 二酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色非晶形物 'H NMR (D20), 6ppm : 0.75 (3H, s), l.l〇 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (3H, s), 2.39 (3H, s), 3.25-3.36 (4H, m), 3.37 (3H, s), 3.73-3.87 (1H, m), 4.07-4.22 (3H, m), 4.41 (2H, s), 7.18 (1H, d, J = 1.0 Hz), 7.32-7.38 (1H, m), 7.38-7.43 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 6.0, 8.0 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.66-8.73 (2H, m) 實施例316 1-乙基-7-({N-(2-曱氧甲基吡啶_3_基曱基)_N_[2_(4_側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]°比啶基）乙基]胺基）曱基)_3,3,5_三曱基 -1，5-二 iL 苯並[b][ 1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 123-125°C 實施例317 卜乙基-7-({N-(2-曱氧曱基吡啶-3-基甲基)_N-[2-(2-甲基-4- 256 201111356 側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}甲基）-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 127-129°C 實施例318 1-乙基-7-({N-(2-曱氧甲基。比啶-3-基曱基)-N-[2-(7-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]胺基}曱基)-3,3,5-三曱基-1，5-二氫苯並问[1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 104-111°C 實施例319 1-乙基-7-({N-(2-甲氧曱基吡啶-3-基曱基)-N-[2-(7-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮二鹽酸鹽 將 4 M HCl/AcOEt (90 μΐ)加至一 1-乙基-7-({(2-曱氧 曱基吼啶-3-基曱基)-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c] 吡啶-5-基）乙基]胺基}曱基）-3,3,5-三曱基-1，5-二氫苯並 [b][l,4]二氮呼-2,4-二酮(26 mg)之醋酸乙酯溶液（1 ml)，並 257 201111356 在室溫攪拌5分鐘。收集所得沈澱物並以乙醚清洗，以得 到一白色粉末標題化合物（14 mg)。 'H NMR (DMSO-J6), δ ppm : 0.75 (3H, s), 1.05 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.35 (3H, s), 2.16 (3H, s), 3.27-3.33 (8H, m), 3.70-4.40 (6H, m), 4.52 (2H, br), 4.65 (2H, br), 6.93 (1H, s), 7.28-7.48 (4H, m), 7.72-7.84 (1H, m), 7.97 (1H, s), 8.35 (1H, br)，8.53-8.65 (1H，m)。 實施例320 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({1^-(2-甲基吡啶-3-基曱基)-：^-[2-(4-側氧基-2-三氟曱基-4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]胺基} 甲基)-1，5-二氫苯並|>][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 132-134°C 實施例321 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({N-(3-曱基-3H-咪唑-4-基曱 基）-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）乙 基]胺基}曱基)-1，5-二氫苯並问[1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 258 201111356
mp: 106-108°C 實施例322 卜乙基-3,3,5-三甲基_7_({N_(3m米唾_4_基甲 基)-N-[2m_4·側氧基_4Η·°夫喃並[3,2计比。定_5_基）乙 基]胺基}甲基)-1，5-二氫苯並[b][1，4]二氮呼从二酮土 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下㈣ 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 100-105°C 實施例323 1-乙基-7·({Ν-[2_(2·甲氧甲基_4_側氧基屢^夫喃並[3 2_c]d比 口定-5-基）乙基]-N-(2-甲基D比咬_3_基曱基）胺基}甲基)3,3,5_ 三甲基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。
象牙白粉末 mp: 123-126°C 實施例324 1-乙基-7-({N-[2-(2-曱氧曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]»比 啶_5_基）乙基]-N-(4_曱基吡啶|基甲基）胺基}曱基)_3,3,5_ 三甲基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4_二酮二鹽酸鹽 259 201111356 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 淡黃色粉末
Ή NMR (DMSO-^6), 6ppm . 〇 69 (3Hj s)? 1 〇1 (3Hj i J=1A HZ), 1.33 (3H, s), 2.22 (3H, s), 2.80 (2H, s), 3.27 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.61-4.05 (6H, tn), 4.12 (2H, br), 4.48 (2H, s), 6.63 (1H, ά, J = 7.4 Hz), 6.78 (1H, s), 7.22 (1H, br), 7.32-7.33 (2H, m), 7.54 (1H, d, / = 7.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.61 (1H, d，*/= 5.7 Hz), 8.63 (1H, s)。 實施例325 7-({N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-N-[2-(2-甲氧曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}曱基)_ι_乙 基-3,3,5-二甲基-1，5->一氮本並[1)][1，4]二氣呼-2,4-二嗣二鹽 酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 象牙白粉末 'H NMR (DMSO-c?6), δρρηι : 0.69 (3Η, s), 1.03 (3H, t, /= 7.1 Hz), 1.32 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.71 (2H, br), 3.27 (3H, s), 3.30 (3H, br), 3.45-4.00 (6H, m), 3.85 (3H, s), 4.39-4.63 (4H, m)，6.44 (1H，br)，6.61-7.02 (2H，m), 7.05-7.95 (4H，m)。 實施例326 260 201111356 N-(l-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-11^-苯 並[b][l，4]二il呼-7-基甲基)-2-苯基-Ν-(2-α比η定-3-基乙基）乙 醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例40相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色非晶形物 'Η NMR (DMSO-d6), δρρηι : 0.70 及 0.73 (3Η，s)，0.95-1.13 (3Η，m)，1.32 及 1.33 (3Η，s)，2.91-3.03 (2Η，m), 3.22 及 3.25 (3H, s), 3.50-3.82 (5H, m), 3.96-4.09(lH, m), 4.56-4.74 (2H, m), 7.04-7.34 (7H, m), 7.42-7.52 (1H, m), 7.78 (1H, bs), 8.19 (1H, bs), 8.65-8.77 (2H, m) _實施例327 N-[2-({N’-(l-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基_2,3,4,5_四氫 -1H-笨並[b][l，4]—氮呼_7_基甲基)_N’_[2_(2_甲基_4側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]吡啶_5_基）乙基]胺基}曱基）苯基]甲磺醢 胺 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 161-163°C •實施例328 7-({N-(2-氣。比。定-3-基甲基)_n_[2_(2_曱基_4_側氧基_4H_呋 261 201111356 喃並[3,2-c]a比啶-5-基）乙基]胺基}曱基）-1-乙基-3,3,5-三甲 基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 158.7-160.8°C 實施例329 3-({Ν-(1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基曱基)-N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]胺基}曱基)吼啶-2-碳化腈
將2-氣-3-({(l-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基 -2,3,4,5-四氫-出-苯並|>][1，4]二氮呼-7-基甲基)-[2-(2-曱基 -4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}曱基）吡 啶（0.3g)、氰化辞（120mg)、三倍（二亞苄丙酮）二鈀(24mg)、 1，1’-雙（二苯基膦基）二茂鐵（14mg)、及辞粉末(3.4mg)加至 DMF(3ml)，並在95°C加熱混合物3小時。將反應液體冷 卻至室溫。將水加至該反應混合物並以矽藻土過濾。以醋 酸乙酯進行萃取。以無水硫酸鎂乾燥有機層，並在減壓下 濃縮。藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：甲醇=93:7)純化 該殘留物。在減壓下濃縮純化產物，並自乙醚再結晶該殘 留物，以得到一白色粉末的標題化合物（1.35g)。 mp: 113.5-117.5°C 262 201111356 實施例330 N-(l-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基_2,3,4,5-四氫-1H-苯 並[b][l，4]二氮呼-7-基曱基)-2-(1-甲基-iH-°引哚3-基)-N-(2- 吡啶-3-基乙基）乙醯胺鹽酸鹽 對一 1-乙基·3,3,5-三曱基-7-[(2_-比啶3,基乙胺基）曱 基]-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮（〇.5g)、1-曱基-3-吲哚醋酸(〇.27g)及1-羥基苯並三唑（H〇BT)(0.24g)於乙腈 (10ml)中之溶液，加入N-(3-二甲基胺丙基)_N，_乙基碳二醯 亞胺鹽酸鹽（WSC)(0.30g) ’並在室溫攪拌3天。在減壓下 濃縮該反應混合物。將醋酸乙酯及水加至該殘留物並以醋 酸乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。 藉由石夕膠管柱層析法（己烧··醋酸乙酷=1 : 3—·0:1)純化所 得殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一於乙醇溶液（11 ml) 中的IN-鹽酸加至該殘留物的2-丙醇溶液(5ml)，並在室溫 攪拌該液體，且於減壓下濃縮。將乙醇及乙醚加至該殘留 物。分離沈澱不溶物、以乙醚清洗，並乾燥以得到一淡橙 白色非晶形的標題化合物（0.26g)。 !HNMR (DMSO-d6)，δρρηι : 0.65 及 0.69 (3H，S)，0.95-1.13 (3Η，m)，1.31 及 1.32 (3H，s)，2.90-3.05 (2H，m), 3.06 及 3.14 (3H，s)，3.20_3_90 (5H，m)，3.70 及 3.73 (3H, s)， 3.90-4.08 (1H, m), 4.55-4.79 (2H, m), 6.96 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.05-7.24 (4H, m), 7.32-7.42 (2H, m), 7.43-7.55 (1H, m), 7.63-7.79 (1H，m), 8_13 (1H，bs), 8.57 - 8.72 (2H，m)。 263 201111356 實施例331 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({沁[2-(2-甲基-4-側氧基-4沁呋喃並 [3,2-c]吡啶-5-基）乙基]-N-(l-吡啶-3-基乙基）胺基}曱 基)-1，5-二氫苯並[13][1,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 128-132°C 實施例332 N-(l-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 並[b][l，4]二氮呼-7-基甲基)-2-苯基-N-(2-。比啶-3-基乙基）異 丁醯胺鹽酸鹽 對一 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{|>1-(2-吡啶-3-基乙基）胺 基]甲基}-1，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮(0.5g)、2-苯 基異丁酸(〇.24g)、及二異丙基乙胺（0_23ml)於DMF(10 ml) 中之溶液，加入2-(7-吖-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基 脲(uronium)六氟磷酸鹽(HATU)(0.50g)，並在40°C攪拌10 小時。將水加至該反應混合物，並攪拌1小時，且以醋酸 乙酯萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。 藉由矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=1:1)純化所得殘留 物。在減壓下濃縮純化產物。將一於乙醇溶液中的1N-鹽 酸加至該殘留物的2-丙醇溶液（5ml)，並在室溫攪拌該液 體，且於減壓下濃縮。將乙醇及乙醚加至該殘留物。分離 264 201111356 沈澱不溶物、以乙醚清洗，並乾燥以得到一白色非晶形的 標題化合物（0.35g)。 'H NMR (DMSO-d6)，δρρηι : 0.67 及 0.72 (3H，s)，0.90-1.20 (3Η，m)，1.20-1.40(3H，m)，1.43 及 1.48 (6Η，s), 2.30-2.50 (lH,m), 2.83-3.40 (5H, m), 3.40-4.30 (4H, m), 4.57- 4.79 (1H, m), 6.76-7.03 (1H, m), 7.03-7.56 (8H, m), 7.56-8.80 (3H, m) •實施例333 N-(l-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 並[b][l，4]二氮呼-7-基曱基)-3-苯基-N-(2-。比啶-3-基乙基）丙 醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例40相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色非晶形物 iHNMR (DMSO-d6), δρριη: 0.70及0.72 (3H，s)，0.95- 1.12 (3Η, m), 1.33 (3H, s), 2.53-2.69 (2H, m), 2.69-2.86 (2H, m), 2.90-3.03 (2H，m), 3.25及3.28 (3H，s), 3.45-3.68 (2H，m)， 3.69-3.81 (1H, m), 3.96-4.10 (1H, m), 4.53-4.69 (2H, m), 7.04-7.29 (7H, m), 7.43 A7.45 (1H, d, J = 4.9 Hz), 7.78- 7.86 (1H, m), 8.10-8.27 (1H, m), 8.57-8.77 (2H, m) _實施例334 N-(l-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1私苯 並[b] [ 1,4]二氮呼-7-基曱基）-N-(2-吡啶-3-基乙基）-2-喹啉 265 201111356 -6-基乙醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例332相同方式下使 用適當起始物質而進行。 白色非晶形物 4 NMR (DMSO-d6)，δρριη: 0.68 及 0.70 (3H，s)，1.00-1.08 (3Η，m)，1.31 及 1.32 (3Η，s)，3.03 (1H，t，J = 7.0 Ηζ)， 3.10- 3.18 (1Η，m)，3.23 及 3.26 (3Η，s)，3.40-3.90 (2Η，m)， 3.95 - 4.13 (4H，m)，4.60-4.88 (2H，m)，7.18-7.29 (2H，m)， 7.42-7.52 (1H, m), 7.66-8.04 (4H, m), 8.07-8.21 (1H, m), 8.28-8.45 (1H, m), 8.65-8.93 (3H, m), 9.06-9.16 (1H, m) 實施例335 N-(l-乙基-3,3,5-三甲基_2,4-二側氧基_2,3,4,5_四氫_1H-苯 並[b][l，4]二氮呼-7-基甲基)-2-(2-側氧基_2,3-二氫苯並咪哇 -1-基)-Ν-(2-°比°定-3-基乙基）乙醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例332相同方式下使 用適當起始物質而進行。 白色粉末 NMR (DMSO-d6)，δρριη: 0.71 及 0.76 (3Η，s)，1.00- 1.13 (3Η, m)，1.33 及 1.34 (3Η，s)，2.98 (1Η，t, J = 7.2 Ηζ)， 3.10- 3.17 (1H，m)，3·29 及 3_33 (3H，s)，3.50-3.68 (1H，m)， 3.68-3.84 (2H, m), 3.97-4.13 (1H, m), 4.55-4.72 (2H, m), 4.76-4.87 (2H, m), 6.63-7.05 (4H, m), 7.15-7.38 (2H, m) 7.41-7.60 (1H, m), 7.75-7.88 (1H, m), 8.17-8.38 (1H, m), 266 201111356 8.56-8.86 (2H，m)，10.84 及 10.89 (1H，s) 實施例336 1 -乙基，3,5-一甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-°夫喃並 P,2-c]吼啶-5-基）乙基]N十比啶_3_基甲基）胺基}曱基 二氫苯並[b][l,4]二氮呼_2,4_二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 124-127°C 實施例337 N-(l-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯 並[b][l，4]二氮呼-7-基曱基)-2-(3-甲基-2-側氧基-2,3-二氫 苯並咪唑-1-基)-N-O吼啶-3-基乙基）乙醯胺鹽酸鹽 將N-(l-乙基_3,3,5-三曱基_2,4·二側氧基-2,3,4,5-四氫 -111-笨並[1)][1，4]二氮呼_7-基甲基)-2<2-側氧基-2,3-二氫苯 並味唾-1 -基)-N-(2-吼啶-3-基乙基）乙醯胺鹽酸鹽(〇.26g)、碳 酸絶(0.43g)、及碘曱烷(0 〇4ml)加至DMF(5ml)，並在室溫 攪拌該混合物1天。將水加至該反應混合物，並攪拌1小 時’接著以醋酸乙酯萃取。在減壓下濃縮有機層，並藉由 矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：甲醇=85:15)純化殘留物。在 減壓下濃縮純化產物。將一於乙醇溶液(〇.44ml)中的in-鹽 酸加至該殘留物的2-丙醇溶液（5ml)，並在室溫攪拌該液 267 201111356 體’且於減壓下濃縮。將乙醇及乙喊加至該殘留物。分離 沈澱不溶物、以乙醚清洗’並乾燥以得到一白色粉末的標 題化合物（0.20g)。 'H NMR (DMSO-d6), δρρηι : 0.71 及〇.76(3氏3)，1.〇〇_ 1.13 (3Η, m), 1.33 A 1.34 (3H, s), 2.92-3.03 (1H, m), 3.10-3.25 (1H, m), 3.30 A 3.30 (3H, s), 3.30-3.50 (3H, m), 3.5〇. 3.81 (3H, m), 3.97-4.14 (1H, m), 4.57-4.91 (4H, m), 6.74- 7.11 (3H，m), 7.11-7.40 (3H，m)，7.46 及 7.57 (1H, d，J = 8.3
Hz), 7.72-7.85 (1H, m), 8.15-8.37(1H, m), 8.63-8.86 (2H, m) 實施例338 N-(l-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氳-1H-苯 並[b][l，4]二氮呼-7-基曱基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋 喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]苯曱醯胺 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 'H NMR (CDC13), 6ppm: 0.79 (3H, bs), 1.15-1.24 (3H, m), 1.52 A 1.54 (3H, s), 2.43 (3H, d, J = 0.4 Hz), 3.33-3.42 (3H, m), 3.45-3.83 (3H, m), 3.83-5.04 (5H, m), 6.27-6.77 (2H, m), 6.80-7.14 (2H, m), 7.17-7.44 (7H, m) 實施例339 N-(l-乙基-3,3,5-三甲基-2,4_二側氧基_2,3,4,5-四氫-1H-苯 268 201111356 並_，4]二氮呼_7_基甲基)邻甲基啊吨仰^定 -3-基乙基）乙醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例332相同方式下使 用適當起始物質而進行。 白色粉末 HNMR (DMSO-d6)，δρρηι: 〇.71 及 〇 77 (3H，s)，〇 9〇_ i 15 (3H，m)，1.33 及 1.35 (3H，s)，2·44 及 2.46 (3H, s), 2.89-3.13 (2Η, m), 3.29 ^ 3.30 (3H, s), 3.58-3.65 (1H, m), 3.66-3.86 (2H，m)，3.96-4.14 (1H，m)，4.56-4.89 (2H，m), 5·10 及 5.2〇 (2H，s)，6.38-6.50 (1H，m)，6.77-7.03 (3H，m)，7.15-7.36 (3H, m)，7.46 及 7·57 (1H，d，J = 8·3 Hz)，7.66-7.78 (1H，m), 8.09-8.23 (1H, m), 8.60-8.79 (2H, m) 實施例340 7-({N-[2-(2,7-二曱基 _4_ 側氧基 _4h_。夫喃並 基）乙基]-N-(2-甲氧甲基吡啶_3_基甲基）胺基丨甲基H乙基 -3,3,5-二甲基-1,5-一鼠苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酉同 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 103-104°C 實施例341 1-乙基-7-({N-(2-曱氧曱基吡啶-3-基曱基)-N-[2-(4-側氧基 269 201111356 -4沁噻吩並[3,2-〇1吡啶-5-基）乙基]胺基}曱基)-3,3,5-三曱基 -1，5-二氫苯並|>][1,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 119-122°C 實施例342 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({沁[2-(2-曱基-4-側氧基-411-呋喃並 [3,2-c]吼啶-5-基）乙基]-N-(5-甲基噻唑-4-基曱基）胺基}甲 基)-1，5-二氫苯並[>][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 144-145°C 實施例343 N-(l-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1士苯 並[b][l，4]二氮呼-7-基甲基）-2-(1-甲基-1H-吲哚3-基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3，2-c]。比啶-5-基）乙 基]乙醯胺 標題化合物之合成係在與實施例330相同方式下使 用適當起始物質而進行。 白色非晶形物 270 201111356 'lHNMR^CDCU)，δρρηι: 0.74 及 0.78 (3H，s)，1,15-1.24 (3H， m)，1.49 及 1.51 (3H, s), 2.41 (3H，d，J = 0.6 Hz)，3.11 及 3_24 (3H, s), 3.60-3.94 (9H, m), 3.94-4.26 (2H, m), 4.33-4.78 (2H, m), 6.09-6.59 (2H, m), 6.77-6.90 (1H, m), 6.90-6.98 (1H, m), 7.03-7.37 (5H, m), 7.57 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.66 (1H, d, J = 8.0 Hz) 實施例344 7-({N-(l，5-二甲基-1H-。比唑-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧 基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基;1胺基}甲基）_丨_乙基 -3,3,5-二曱基-1,5-一 氫-本並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 138-139°C 實施例345 N-(l-乙基·3,3,5·三甲基_2,4_:側氧基·2 3 4,5_四氫_出-笨 並剛，4]二氮呼-7-基曱基)|(2“比。定_3基乙基)_2喧琳 -3-基乙醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例332相同方式下使 用適當起始物質而進行。 白色粉末
mp: 189-194°C 271 201111356 實施例346 1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1沁苯並 [b][l，4]二氮呼-7-羧酸-N-苄基-N-(2-。比啶-3-基-乙基）醯胺 標題化合物之合成係在與實施例330相同方式下使 用適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 181-182°C 實施例347 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({义(5-甲基哼唑-4-基曱基)-：^-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3，2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}甲 基)-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 129.0-130.5°C 實施例348 1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯並 [b][ 1,4]二氮呼-7-羧酸-N-(4-曱氧苄基)-N-[2-(2-曱基-4-側 氧基-4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]醯胺 標題化合物之合成係在與實施例330相同方式下使 用適當起始物質而進行。 272 201111356
白色粉末（Et20-EtOH) mp: 151.1-155.1°C *實施例349 7_((N_[2_(2,7_二甲基冰側氧基-4H-咬喃並[3,2-c]〇比咬-5-基）乙基]·Ν-(1，5-一曱基-1Η-α比唾-3-基曱基）胺基}曱基）_ι_ 乙基-3,3,5-三甲基-1，5-二氫-苯並[b][丨，4]二氮呼_2,4_二酮 才示化合物之合成係在與實施例3 〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 113-116°C 實施例350 N-(l -乙基-3,3,5-二甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1化苯 並[b][l，4]二氮呼-7-基甲基）-2-(2-甲基苯並咪唑_ι_ 基)-N-(2-°H3-基-乙基）乙醯胺 標題化合物之合成係在與實施例330相同方式下使 用適當起始物質而進行。 白色非晶形物 NMR (CDC13)，δρρηκ 0.82 及 0.87 (3H，s)，1.15-1.30 (3H， m)，1.53 及 1.55 (3Η, s)，2.41 及 2.47 (3Η，s)，2.87-3.01 (2Η， m), 3.33 A 3.39 (3H, s), 3.60-3.94 (3H, m), 4.05-4.26 (1H, m), 4.50-4.87 (4H, m), 6.89 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.98-7.60 (7H, m), 7·68 (1H，t, J = 9.1 Hz), 8.44 (1H，s), 8.52 及 8.61 (1H，d，J = 273 201111356 3.5 Hz) _實施例351 1-乙基-3,3,5-二曱基-7-({[2-(2-甲基_4_側氧基_4H_呋喃並 [3,2-c]0比咬-5-基）乙基]-(3-甲基。比咬_2_基曱基）胺基）曱 基)-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末(Ac0Et-Et20) mp: 139-143°C 實施例352 1-乙基-7-({N-(2-曱氧曱基吡啶_3_基曱基)_N-[2-(7-側氧基 -7H-噻吩並[2,3_φ比啶基）乙基]胺基}甲基)_3,3 5_三甲基 -1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-i/6), 5ppm: 0.69 (3H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.31 (3H, s), 2.80-3.20 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.30 (3H, s), 3.39-3.45 (2H, m), 3.70-3.77 (1H, m), 3.92-4.04 (3H, m), 4.36 (2H, br), 4.74 (2H, br), 6.76 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.30-7.40 (3H, m), 7.59 (1H, br), 7.83 (2H, br), 8.07 (1H, d, J =5.2 Hz), 8.65 (2H, br)。 274 201111356 實施例353 7-({Ν-(1，5-二曱基-1H-。比。坐-3-基曱基）-N-[2-(4-側氧基-4H- 呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]胺基}曱基)-1_乙基_3 3 5_三 甲基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 'H NMR (DMSO-c/6), 5ppm: 0.72 (3H, s), 1.08 (3H, t, /= 7.1 Hz), 1.34 (3H, s), 2.24 (3H, s), 3.30-3.43 (5H, m), 3.73 (3H, s), 3.66-3.86 (3H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.27 (2H, br), 4.43 (2H, br), 6.32-6.35 (1H, m), 6.85 (1H, ά, J = 7.4 Hz), 6.97 (1H, s), 7.54-7.57 (1H, m), 7.61-7.72 (2H, m), 7.87 (1H, br), 7.94-7.95 (1H，m)。 實施例354 1-乙基-7-({N-(6-曱氧甲基吡啶基曱基)_N_[2_(2_甲基_4_ 側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基丨甲基)_3,3,5_ 三甲基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 'H NMR (DMSO-^6), 5ppm : 0.67 (3H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.33 (3H, s)5 2.40 (3H, s), 2.70-3.10 (2H, m), 3.27 (5H, br), 3.41 (3H, s), 3.65-4.10 (6H, m), 4.63 (2H, br), 6.51 (1H, 275 201111356 br), 6.70 (1H, br), 7.57 (1H, d, /= 7.2 Hz), 7.00-7.70 (4H, m), 8.23 (1H, br), 8.74 (1H，m)。 實施例355 N-(l-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯 並[b][l，4]二氮呼-7-基曱基)-2-(2-側氧基-2,3-二氫苯並咪唑 -1-基)-Ν~(2-α比α定-3-基乙基）異丁酿胺 標題化合物之合成係在與實施例332相同方式下使 用適當起始物質而進行。 淡棕白色非晶形物 H NMR (CDC13)，6ppm: 0.74 及 0·80 (3Η，s)，1.08-1.23 (3Η, m)，1.50 及 1.52 (3H，s)，1.95-2.07 (6H，m)，2.15-2.35 (1H，m)， 2.87 (1H, t, J = 7.5 Hz), 3.16 A 3.37 (3H, s), 3.42-3.63 (2H, m), 3.63-3.88 (1H, m), 3.95-4.18 (1H, m), 4.43-4.82 (2H, m), 6.52-6.62 (1H, m), 6.80-7.32 (7H, m), 7.48 (1H, d, J = 7.8 Hz)，7.99 及 8.10 (1H, s)，8.30 - 8.63 (2H，m) 實施例356 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-[l-(2-甲基吡啶-3-基）乙 基]-N-[2-(4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吼啶-5-基）乙基]胺基} 曱基)-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末（乙醚） 276 201111356
mp: 164-167°C •實施例357 1-乙基-3,3,5-三甲基_7_({N_[2_(2_甲基_4_側氧基_4h咬喃並 [3,2-c] t定-5-基）乙基]·Ν—[丨私甲基^定_3_基）乙基]胺基} 甲基)-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4_二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 象牙白粉末 mp: 163-164°C 實施例358 7-({N-[2-(2,7-二甲基 _4_側氧基 _4H_ 呋喃並[3,2_c] 〇比啶-5_ 基）乙基]-N-[l-(2-甲基0比咬_3·基）乙基]胺基}曱基)小乙基 -3,3,5-二甲基-1，5-二氫苯並[b][i，4]二氮呼 _2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 169-170°C 實施例359 7-({N-(2-乙氧甲基。比啶_3_基曱基)_N_[2_(2_甲基_4_側氧基 -4H-吱鳴並[3,2-c]。比啶·5·基）乙基]胺基}甲基）乙基 -3,3,5-三曱基-1，5-二氫笨並^[[4]二氮呼-2,4-二酮 277 201111356 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
象牙白粉末 mp: 104-106°C 實施例360 1 -乙基-3，3，5 -二曱基-7- {[N-(2 - °比0定-3-基乙基）-N-(13奎琳 基）胺基]曱基}-1，5-二氫苯並|>][1，4]二氮呼-2,4-二酮三鹽 酸鹽 將1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[1^-(2-吡啶-3-基乙基）胺 基]甲基}-1，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮（0.45g)、5-溴嗤琳（〇.25g)、三倍（二亞苄丙酮）二I巴（5.4mg)、。占吨 (10mg)、及碳酸鉋(0.46g)加至曱苯(9ml)，並在130°C加熱 該混合物3天。將反應液體冷卻至室溫。將水加至該反應 混合物，並攪拌1小時，接著以醋酸乙酯萃取。以無水硫 酸鎂乾燥有機層。在減壓下濃縮過濾液，並藉由矽膠管柱 層析法（醋酸乙酯：甲醇=85:15)純化殘留物。在減壓下濃 縮純化產物。將一於乙醇溶液（lml)中的1N-鹽酸加至該殘 留物的乙醇溶液(5ml)，並在室溫攪拌該液體，且於減壓下 濃縮。將乙醇及乙醚加至該殘留物。分離沈澱不溶物、以 乙醚清洗，並乾燥以得到一黃色非晶形物的標題化合物 (0.20g)。 'H NMR (DMSO-d6), 8ppm: 0.55 (3H, s), 0.99 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.29 (3H, s), 3.03 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.14 (3H, s), 278 201111356 3.30-3.80 (3H，m), 3.90-4.03 (1H，m)，4.49 (2H，s)，7 06-7 20
(2H，m)，7.33 (1H，d，J = 8.1 Hz)，7.49 (1H，d，J = 5 4 Hz) 7.73 (1H，dd，J=4.8 Hz，8.8 Hz)，7.78-7.90 (3H，m)，8 23 (1H d, J = 8.1 Hz), 8.64 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 4.8 HZ), 8 73 (1H d, J = 8.8 Hz), 9.07 (1H, d, J = 3.6 Hz), 實施例361 N-(l-乙基_3,3,5·三曱基_2,4_二側氧基_2,3,4,5_四氫_出_苯 並[b][l，4]二氮呼-7-基甲基)-2-(lH-吲唑-3-基)-N<2_Dfcn定 _3_ 基乙基）乙醯胺 標題化合物之合成係在與實施例3 3 0相同方式下使 用適當起始物質而進行。 黃色非晶形物 巾 NMR (CDC13)，δρριη: 0.70 及 0.79 (3H, s)，1.08-1.23 (3H， m)，1.49 及 1.52 (3Η，s), 2.77 (1Η，t，J = 7.7 Ηζ)，2.85 (1Η，t, J = 7·3 Hz)，3.06 及 3·21(3Η, s)，3.52-3.82 (3H，m)，4.01-4.10 (3H, m), 4.50-4.70 (2H, m), 6.75-7.32 (5H, m), 7.32-7.50 (3H, m)，7.82-7.92 (1H, m), 8.27-8.55 (2H，m)，10.1 及 10.1 (ih， bs) 實施例362 7-({N-(4-氯〇比啶-3-基曱基）-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋 喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}曱基)_卜乙基_3,3,5-三曱 基-1,5-二氫苯並[b][1,4]二氮呼-2,4-二酮 279 201111356 心題化α物之合成係在與實施例則目同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末
mp: 114-118°C •實施例363 Ν-[3-({Ν-(1-乙基-3,3,5-三曱基_2,4_二側氧基_2 3,4 5_ 四氯 -1H-苯並[b][l，4]二氮呼_7•基甲基)_N_[2_(2曱基_4側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基）曱基）吡啶_2基曱 基]甲醯胺 將 3-({Ν-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5- 四氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼基曱基)_N_[2_(2_甲基_4_側 氧基-4H-。夫喃並[3,2_φ比啶士基）乙基]胺基丨甲基比啶 碳化腈（0.40g)及雷氏鎳（i.2g)懸浮於曱酸（8mi)中，並在 60°C加熱該混合物3小時。將反應混合物過濾以移除不溶 物，並在減壓下濃縮過濾液。藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙 酯：曱醇=75:25 80:20)純化殘留物。在減壓下濃縮純 化產物。將丙酮及乙醚加至該殘留物。分離沈澱不溶物、 以乙醚清洗’並乾燥以得到一淡棕白色非晶形物的標題化 合物(33mg)。 'H NMR (CDC13), 5ppm : 0.77 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 2.43 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.85 (2H, t, J = 5.8 Hz), 3.35 (3H, s), 3.58-3.84 (5H, m), 4.00-4.18 (3H, m), 4.54 (2H, d, J = 4.4 Hz), 6.41 (1H, dd, J = 0.4 Hz, 7.3 Hz), 6.47 280 201111356 (1H, t, J = 0.8 Hz), 6.96 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.06 (1H, dd, J =4.9, 7.7 Hz), 7.12-7.20 (3H, m), 7.38 (1H, bs), 7.55 (1H, dd, J - 1.2, 7.7 Hz), 8.32 (1H, d, J = 1.2 Hz), 8.36 (1H, dd, J = 1.5, 4.9 Hz) •實施例364 1-乙基-3,3,5-二曱基-7-({N-[2-(2-曱基-4-側氧基_4H-呋喃並 [3,2-c]吼啶-5-基）乙基]N-(喹啉-5-基）胺基}甲基)_15_二氫 苯並问[1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 166-168°C 實施例365 N-(l-乙基_3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基_2,3,4,5-四氫_见苯 並[b][l，4]一 氮呼-7-基曱基)-2-(1-甲基-1H-0引唾-3-基)_N-(2_ 0比0定-3-基乙基）丙醯胺 將氫化鈉（55%於油中）(52mg)懸浮於DMF(7ml)中，並 於一冰水浴中冷卻至0〇C。於相同溫度加入N_〇_乙基 -3’3’5-二甲基_2,4-二側氧基_2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][i，4] 二氮呼-7-基甲基)·2_(1Η_吲唑_3_基)_N(2吡啶_3基乙基） 乙醯胺(21〇mg)，並在〇cC攪拌該混合物3〇分鐘，接著在 室溫授拌30分鐘。加入礙甲烧(〇 〇3ml)，並在室溫授掉該 281 201111356 混合物3小時。將水加至該反應液體，接著以醋酸乙酯萃 取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管 柱層析法（醋酸乙酯：甲醇= 90:10)純化殘留物。將純化產 物濃縮至乾，以得到一淡黃白色非晶形物的標題化合物 (20mg)。 ’H NMR (CDC13)，δρρηι : 0.75 及 0.86 (3H，s)，1.17 及 1.21 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, s),1.54 (3H, s), 2.94 (1H, t, J = 7.7 Hz), 3.06 (1H，t, J = 7.2 Hz)，3.40 及 3·48 (3H, s)， 3.44-3.54 (2H, m), 3.68 (1H, t, J = 6.7 Hz), 3.72-3.90 (1H, m), 3.95-4.22 (2H，m)，4.18 及 4.25 (3H，s)，4.70-4.84 (1H，m)， 7.03-7.75 (8H, m), 8.27-8.35 (1H, m), 8.35-8.44 (1H, m), 8.51- 8.64 (1H, m) _實施例366 N-(l-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫_1H-苯 並[b][l，4]二氮呼-7-基甲基)-N-(2-吼啶-3-基乙基）甲醢胺 將氫化鈉(55%於油中）(521^)懸浮於〇]^?(71111)中，並 於一冰水浴中冷卻至〇°C。於相同溫度加入N-(l-乙基 -3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4] 二氮呼-7-基甲基)-2-(1Η_吲唑-3-基)-N-(2-°比啶-3-基乙基） 乙醯胺(210mg) ’並在0。(：攪拌該混合物30分鐘，接著在 室溫撥拌30分鐘。加入蛾曱烧(〇.〇3ml)，並在室溫授拌該 混合物3小時。將水加至該反應液體，接著以醋酸乙酯萃 取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管 282 201111356 柱層析法（醋酸乙酯：曱醇=85:15)純化殘留物。將純化產 物濃縮至乾’以得到一淡黃白色非晶形物的標題化合物 (17mg)。 淡黃白色 非晶形物
'H NMR (CDC13), 6ppm : 0.83 (3H, s), 1.19 及 1·2〇 (3H, t，J =7.1 Hz), 1.53 (3H, bs),2.85 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.39 and 3.39 (3H, s), 3.44-3.54 (2H, tn), 3.75-3.88 (1H, m), 4.06-4.20 (1H, m), 4.27-4.65 (2H, m), 6.98-7.10 (1H, m), 7.10-7.18 (1 H，m)，7.21-7.35 (2H, m), 7-41 及 7.53 (1H，dt，J = 7.9, 2.0 Hz)，8.05 及 8.30 (1H，s)，8.39 及 8.41 (1H，d，J = 1.8 Hz)， 8.50 A 8.62 (1H, dd, J = 1.8, 4.8 Hz) 實施例367 1-乙基-7-({N-[l-(2-甲氧曱基吡啶_3_基）乙基]·Ν_[2 (7_曱基 -4-側氧基-4Η-呋喃並[3,2-c] °比咬-5-基）乙基]胺基j曱 基)-3,3,5-三曱基-1,5-二氫苯並[b][1，4]二氮呼，2,4_二酮二鹽 酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 {U NMR (DMSO-t/6), 5ppm : 0.75 (3H, s), 1.04 (3H, t, /= 7.1 Hz), 1.34 (3H, s), 1.41 (3H, s)5 2.09 (3H, s), 2.57-2.84 (2H, m), 3.16 (2H, br), 3.35 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.62-3.70 (2H, m), 4.00-4.13 (1H, m), 4.18 (2H, br), 6.83 (1H, br), 7.09 (1H, 283 201111356 br)，7.43-7.63 (3H，m)，7 83 (Ί Μ κ、， U, /.«J (1H, br), 7.91-7.92 (1H, m), 8.40 (1H，br)，8_46 (1H，br)。 實施例368 卜乙基-7-({N-(2-經基甲基。比咬-3-基甲基)善[2_(7_甲基_4_ 侧氧基-4H-咬喃並[3,2·物定基）乙基]胺基}甲基)3 3 5_ 三曱基-1，5-二氫苯並[b][1，4]二氮呼_2,4二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 187-190°C 實施例369 7-({N，N-雙-[2-(2-甲基_4_側氧基_4H_吱喊並[3,2_φ比啶_5_ 基）乙基]胺基}甲基）-1_乙基_3,3,5_三甲基氫苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 160-165°C _實施例370 1-乙基-7-({N-(5-曱氧曱基_2_甲基_2H_吡唑_3_基曱 基)_N_[2-(7-甲基-4-側氧基_4H咬喃並[3，2 c] β比唆_5•基）乙 284 201111356 基]胺基}曱基）-3,3 5- r甲其1 ς ^ ^ , ，Ρ 一^基-丨义二氫笨並[b][14]二氮呼 -2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末
mp: 169-170°C •貫施例·3/1 1-乙基-7-({Ν-(5-甲氧曱基·2_曱基_2Η_吡唑1基甲 基)-Ν-[2·(2·甲基_4_側氧基鲁夫喃並[3,2_朴定_5_基）乙 基]胺基}甲基）-3,3,5-三甲基_ι $ _知^ T 土 1，5-—虱本並[b][1，4]二氮呼 -2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末
mp: 113-115°C •實施例372 1-異丁基-7-({N_(2-甲氧甲基吡唆 疋J基曱基）-N-[2-(2-曱基 冬側氧基專咬喃並[3,2_C]m基）乙基]胺基}曱 基)_3,3_二甲基_1，5_二氫苯並_，4]二氮呼-2,4-二酮 ，標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 象牙白粉末 285 201111356
mp: 184-186°C 實施例373 卜異丁基-7-({N♦曱氧曱基。比料基曱基)仰_(7甲基 -4-側氧基.吱喃並[3,2啦咬_5_基）乙基]胺基}甲 基)-3,3-二甲基义5-二氫苯並_，4]二氮呼_24二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 207-210°C _實施例374 卜異丁基_3,3·二甲基·7·(师必甲基·4·側氧基.吱喃 並[3,2-十终5-基）乙基]_Ν_(2_甲基吼咬_3_基甲細基} 曱基)-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2，‘二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 180-182°C 實施例375 卜異丁基·3,3·: f &·7_({Ν_[2_(7_ ψ 基_4_側氧 f 夫喃 並[3,2寸心定-5-基）乙基]|(2_甲基。终3基甲基)胺基} 甲基)-1，5-二氫苯並[b][1，4]二氮呼_2,4_二酮 286 201111356 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 229-231°C 實施例376 1-(2-曱氧乙基)-7-({N-(2-曱氧曱基吼啶-3-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}曱 基)-3,3-二甲基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 182-185°C •實施例377 1-(2-曱氧乙基)-7-({N-(2-曱氧曱基吼啶-3-基曱基)-N-[2-(7-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3，2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}甲 基)-3,3-二甲基-1,5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 188-189°C 實施例378 287 201111356 1-異丁基-7-({N-(2-曱氧甲基。比啶-3-基甲基)-N-[2-(4-側氧 基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}曱基)-3,3-二甲 基-1,5-二氫苯並[13][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
象牙白粉末 mp: 149-151°C 實施例379 1-(2-甲氧乙基)-3,3-二甲基-7-({N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]-N-(2-曱基吡啶-3-基甲基）胺 基}甲基)-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
象牙白粉末 mp: 179-181°C 實施例380 1-(2-甲氧乙基)-3,3-二曱基-7-({N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]-N-(2-曱基。比啶-3-基甲基）胺 基}甲基)-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 288 201111356 mp: 205-206°C 實施例381 1-環丙基曱基-7-({N-(2-曱氧曱基吡啶_3_基甲基）_n_[2_(2_ 曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3，2-c]吡啶_5_基）乙基]胺基}甲 基)-3,3-二曱基-1，5_ 二氫笨並[b][1，4]二氮呼 _2,4·二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。
象牙白粉末 mp:189-191°C 實施例382 1-環丙基甲基-7-({N-(2-曱氧甲基吡啶 -3-基甲基）-N-[2-(7-
適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 192-194°C 實施例383 -曱基_4-側氧基-4H-
基}甲基)-1，5-一風本並[b][1，4]二氮呼_2 4 - 1-環丙基甲基-3,3-二甲基-7-({N-[2-(2 289 201111356 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 138-143°C 實施例384 1-環丙基曱基-3,3-二甲基-7-({沁[2-(7-甲基-4-側氧基-411-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]-N-(2-甲基吡啶-3-基曱基）胺 基}曱基)-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 220-221°C 實施例385 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({义(2-曱基吡啶-3-基曱基)-!\[-[2-(2-側氧基-3，4-二氮-2H-喧琳-1-基）乙基]胺基}甲基)-1,5-二氮 苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 130-131°C 實施例386 290 201111356 1-環丙基-7-({N-(2-曱氧曱基_0比咬_3_基甲基)_N_[2_(2_甲基 -4-側氧基-4H-呋喃並[3,2_c]吡啶_5基）乙基]胺基}曱 基)-3,3-二曱基-1，5-二氫苯並[b][1，4]二氮呼_2 4二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 象牙白粉末 mp: 213-214°C 實施例387 1-環丙基-7-({N-(2-曱氧曱某叶卜a # 礼Τ丞比疋-3-基曱基）-Ν-[2-(7-曱基 _4_側氧基.°夫喃並[3,2啦。定I基）乙基]胺基}曱 基)-3,3-二甲基二氫苯並_，4]二氮呼_2,4_二嗣 ，標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 182-184°C 實施例3 8 8 1-環丙基-3,3-二甲基_7_({[2_n V T基-4-側氧基_4H-呋喃 並[3,2-小比口定·5-基）乙基]_N_(2 U甲基。比啶_3-基曱基）胺基} 甲基)-1,5-一虱本並[b][i，4]二氮 - 二綱
標題化合物之合成係在與實施例 適當起始物質而進行。 ^ M 象牙白粉末 291 201111356
mp: 172-173°C 實施例389 1-環丙基-3,3-二甲基-7-({乂[2-(7-曱基-4-側氧基-4沁呋喃 並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]-N-(2-曱基。比啶-3-基甲基）胺基} 甲基)-1，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 191-193°C _實施例390 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({义(2-曱基吡啶-3-基甲基)-：^-[2-(2-側氧基-2H-喹啉-1-基）乙基]胺基}曱基）-1,5-二氫苯並 [b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 149-150°C 實施例391至582 以下化合物係以上述實施例中之相同方式使用適當 起始物質所獲得。 292 201111356
391 392 393 394 395 396 397 398 399
461 472 472 475 477 491 478 489 487 293 201111356 400 401 461 564 402 403
540 489 404 405 406 407
492 529 506 492 408 409 410
505 492 486 294 201111356 411 412 413 414 415
486 486 486 486 490 416
475 417 418 4 19 420 421
506 489 475 486 490 295 201111356 422
540 423 424
502 478 425
478 426 427 428 429 430 431 432
473 462 473 486 502 476 486 296 201111356 433
462 434
〇 462 435
,Ν CH. 476 436 〇
560 43 7
487 438
500 297 201111356
實施例號數 R1 MS (M + 1) 439 440 441 442 443 444 445 446 447
517 528 528 531 533 547 534 545 543 298 201111356 448 517 9 4 4
ο 2 6 o 5 4
FICIF 6 9 5 5 4
n—ch 5 4 5 2 5 4
να/ 8 4 5 3 5 4 5 8 5 4 5 4
2 6 5 5 6 5 5 4 4 8 4 5
6 5 5 4 8 5 4
8 4 5 2 4 5 299 201111356 459 460 461 462 463
542 542 542 542 546 464
531 465 466
562 545 467
KC
CH, 531 468 542 469
546 300 201111356 470 471 472 473 474 475 476 477 478 479 480
596 558 534 534 529 518 529 542 558 532 542 301 201111356 481
518 482 483
518 532 484
616 485
543 486
556 302 201111356 ,ch3
實施例號數 R1 MS (M + 1) 487 488 489 490 491 492 493 494 495
527 538 538 541 543 557 544 555 553 303 201111356 4 96 497 HN "CH3 527 630 498 499
606 555 500 501 502 503
558 595 572 558 504 505 506
571 558 552 304 201111356 507 508 509 510 511
552 552 552 552 556 512
541 513 514 515 516 517
572 555 541 552 556 305 201111356 518
606 519 520 521 522 523 524 525 526 527 528
568 544 544 539 528 539 552 568 542 552 306 201111356 529
528 530
〇 528 531
〇 CH. 542 532
626 533
553 534
566 307 201111356
實施例號數 R1 MS (M + 1) 535 517 536
528 537
528 538 531 539 540 533 547 541 542
534 545 543 543 308 201111356 544 545 -Q-b 517 620 54 6 547
596 545 548 549 550 551 552 553 554
548 585 562 548 561 548 542 309 201111356 555 556 557 558 559 560
542 542 542 542 546 531 561 562 563 564 565
562 545 531 542 546 310 201111356 566
596 567 568 569 570 571 572 573 574 575 576
558 534 534 529 518 529 542 558 532 542 311 201111356 577
518 57 8 579 )l 518 〇 ch3 532 580
616 581
543 582
556 實施例583 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]。比啶-5-基）乙基]-N-(嘧啶-5-基曱基）胺基}甲基)-l，5-二氫苯並[13][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末
mp: 146.2-148.2°C 312 201111356 實施例584 1 -乙基-3，3,5-三甲基-7-[4-(2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-1 -基)哌啶-1-基甲基]-1,5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 將1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5 -四氫 -1H-苯並[b][l，4]二氮呼 _7_ 甲醛（〇.203g)及醋酸（〇.〇63ml)加 至一 1-(哌啶-4-基)-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(0.170g)之 1，2-二 氣乙烷溶液(5ml)，並在室溫攪拌該混合物30分鐘。加入三 乙隨氧基硼氫化鈉（〇.235g) ’並在室溫攪拌該混合物過夜。 在減壓下濃縮該反應混合物。藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙 酯：曱醇=100:0 90:10)純化該殘留物。將純化產物濃 縮至乾，以得到一淡黃色非晶形物的標題化合物(0.2〇5g)。 'H NMR (CDC13), 5ppm: 0.83 (3Η, s), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.54 (3H, s), 1.68-1.75 (2H, m), 2.13-2.21 (2H, m), 2.55-2.60 (2H, m), 2.64-2.76 (2H, m), 2.80-2.85 (2H, m), 2.95-3.03 (2H, m), 3.44 (3H, s), 3.57(2H, s), 3.77-3.85 (1H, m), 4.10-4.19 (1H, m), 4.25-4.33 (1H, m), 7.01 (1H, dt, J = 1.9, 7.4 Hz), 7.14-7.28 (6H, m) _實施例585 1-乙基-3,3,5-二曱基_7_[4·(2-側氧基_2H-喧琳-l-基)-0底0定-1-基曱基]-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 6ppm : 0.85 (3H, s), 1.21 (3H, t, J =7.0 313 201111356
Hz), 1.54 (3H, s), 1.70-1.77 (2H, m), 2.28-2.34 (2H, m), 2.94 (2H, br), 3.05-3.13 (2H, m), 3.46 (3H,s), 3.64 (2H,s), 3.78-3.87 (1H, m), 4.11-4.19 (1H, m), 5.33 (1H, bs), 6.67 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.21 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.27-7.32 (3H, m), 7.50-7.57 (2H, m), 7.62 (1H, d5 J = 9.4 Hz), 7.78 (1H, br) 實施例586 ^'1-[1-(1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-11^-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基曱基)派啶-4_基]_N_苯基苯甲醯胺 標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 6ppm : 0.81 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 1.55-1.63 (2H, m), 1.88-1.95 (2H, m), 2.16-2.26 (2H, m), 2.88-2.94 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.45-3.53 (2H, m), 3.73-3.82 (1H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 4.70-4.82 (1H, m), 6.98-7.02 (2H, m), 7.07-7.24 (11H, m) 實施例587 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(2-側氧基-3,4_二氫_2H_喹啉 基)-°比咯啶-1_基甲基]-1，5·二氫_苯並[b][1，4]二氮呼-2,4_二 酮 標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使 用適當起始物質而進行。 >HNMR (CDCls), 6ppm : 0.73-0.82 (3H, m), 1.16-1.20 (3H, 314 201111356 m), 1.51-1.53 (3H, m), 2.10-2.35 (2H, m), 2.55-3.20 (8H, m), 3.40-3.44 (3H, m), 3.61-4.16 (4H, m), 5.30-5.45 (1H, m), 6.98-7.04 (1H, m), 7.14 - 7.30 (5H, m), 7.65-7.68 (1H, m) 實施例588 1-乙基-3,3,5-二甲基_7_{[n-(2-甲基〇比。定·3_基曱基)_化(2_側 氧基-1，2,3,4-四氫喹啉_6_基甲基）胺基]甲基}_丨，5_二氫苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 5ppm: 0.80 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.62-2.65 (2H, m), 2.94-2.98 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.46-3.59 (6H, m), 3.76-3.82 (1H, m), 4.09-4.13 (1H, m), 6.71 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.09-7.17 (4H, m), 7.21-7.24 (2H, m), 7.68 (1H, dd, J = 1.6, 7.7 Hz), 7.91 (1H, br), 8.38 (1H, dd, J = 1.7, 4.9 Hz) 實施例589 1-乙基-3,3,5-三甲基_7_{[N-(2-甲基吡啶-3-基甲基)-N-(2-側 氧基-1,2,3,4-四氫喹琳-7-基甲基）胺基]甲基H5-二氫苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 6ppm: 0.80 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.0 315 201111356
Hz), 1.52 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.62-2.65 (2H, m), 2.94-2.97 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.49-3.61 (6H, m), 3.76-3.84 (1H, m), 4.09-4.13 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 1.4, 7.7 Hz), 7.10-7.13 (2H, m), 7.16 (1H, d, J = 1.1 Hz), 7.22-7.28 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J = 1.6, 7.7 Hz), 8.17 (1H, br), 8.38(1H, dd, J = 1.6, 4.9 Hz) 實施例590 7-{[N-(l-苄基-2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基甲基）胺基] 甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼 -2,4-二酮 將卜苄基_2-側氧基-1，2,3,4_四氫喹啉-6-曱搭(〇.205g) 加至一 7-(胺曱基)_卜乙基_3,3,5·三甲基·1H_苯並[1?][1，4]二 氮呼-2,4(3H，5H)-二酮(〇.213g)之甲醇溶液（10m丨）。在室溫攪 拌該混合物過夜。將硼氫化鈉(〇 〇22g)加至該混合物，並在 室溫攪拌該混合物過夜。然後在減壓下濃縮該液體，並藉 由矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：甲醇=9:1)純化該殘留物。 在減壓下濃縮純化產物，以得到一白色非晶形物的標題化 合物(0.400g)。 'H NMR (CDC13), 6ppm : 0.82 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.77-2.81 (2H, m), 2.96-3.00 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.74-3.83 (1H, m), 3.81 (2H, s), 4.12-4.17 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.83 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.05 (1H, dd, J =1.9, 8.3 Hz), 7.16 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.19-7.25 316 201111356 (6H, m), 7.27-7.33 (2H, m) 實施例591 -四氫喹啉-7-基甲基）胺基] 5_二氫苯並[b][l,4]二氮呼 7-{[N-(l-苄基-2-側氧基 甲基}-l -乙基-3,3,5-三甲基」, -2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例59〇相同方式下使 用適當起始物質而進行。
7.25-7.30 (2H, m) •實施例592 1-環丙基-7-({N-(2-曱氧曱基吡啶_3-基甲基）_N_[2_(2_甲基 -4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}甲 基)-3,3,5-二曱基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼 _2,4_ 二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。
象牙白色粉末 mp: 146-148°C 317 201111356 _實施例593 1-(2-曱氧乙基）-3,3,5-三甲基-7-({N-[2-(7-甲筑 ν τ % -4-側氧其 -4H-呋喃並P，2_c]吡啶_5_基）乙基]_N (2甲義外 土 _ 土比σ定基甲 基)胺基丨甲基)-1，5·二氫苯並[b][i，4]二氮呼_2 4 _ 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方^ 適當起始物質而進行》 x下使用
白色粉末 mp： 127-130°C 實施例594 1-乙基-3,3,5-二甲基·7-(2-苯基哌啶基曱基二氫苯 並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使 用適當起始物質而進行。 NMR (CDCI3)，δρριη : 0.78 and 0.81 (3Η，s)，1 15-1 20 (3H，m)，1.33-1.47 (1H，m)，l.51-1.53 (3H，m)，1.55-1.84 (5H, m), 1.95-2.05 (1H, m), 2.83-2.97 (2H, m), 3.12-3.17 (1H, m), 3.38 and 3.41 (3H, s), 3.70-3.85 (2H, m), 4.07-4.18 (1H, m), 7.07-7.26 (4H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.40-7.45 (2H, m) 實施例595 1-環丙基-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶_3_基甲基)_n_[2-(7-甲基 -4-侧氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}曱 基)-3,3,5-三甲基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮二鹽 318 201111356 酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 'H NMR (DMSO-c/6), 5ppm ： -0.27-0.01 (1H, m)y 〇.43_〇.46 (1H, m), 0.74 (3H, s), 0.73-0.79 (1H, m), 1.05-1.34 (1H, m), 1.34 (3H，s)，2_16 (3H, s)，2.81 (2H，br), 3.21-3.28 (1H，m)， 3.28 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.84 (4H, br), 4.15 (2H, br), 4.55 (2H, br), 6.93 (1H, s), 7.36 (2H, br), 7.43 (2H, br), 7.77 (lH, br)，7.97 (1H，d，J= 2.1 Hz), 8.38 (1H, s)，8.60 (iH，br)。 實施例596 1-(2-曱氧乙基）-3,3,5-三甲基_7_{[N_[2_(2_曱基_4_側氧基 -4H-呋喃並[3，2-c]吡啶-5_基）乙基]_N_(2甲基吡啶_3基曱 基）胺基]曱基}-1，5-二氫-苯並[b][i，4]二氮呼_2,4_二酮二鹽 酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 'H NMR (DMSO-^6), 6ppm : 0.71 (3H, s), 1.35 (3H, s), 2.43 (3H, s)5 2.51 (3H, s), 2.80 (2H, br), 3.12 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.41 (2H, t, J= 5.2 Hz), 3.83 (2H, br), 3.85-3.88 (2H, m), 4.00-4.60 (4H, m), 6.46 (1H, s), 6.23 (1Η, s), 7.10-7.49 (4H, m), 7.71 (1H, br), 8.28 (1H, br)，8.56 (1H，br)。 319 201111356 實施例597
7-{N-(苯並[1，3]二氧雜戊環(di〇x〇1)_4 基甲基)_N_[2_(2_ 甲 基_4-側氧基吱喃並[3,2_十比啶丄基）乙基]胺甲基卜L 乙基3,3,5 一甲基-i，5_二氫苯並[b][i，4]二氮呼_2,4_二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 135.9-137.5°C 實施例598 1-乙基-3,3,5-三曱基_7_{N_[3_(2_側氧基_3,4_二氫-2H_喧啉 -1-基曱基）节基胺基]甲基卜丨，5_二氫苯並剛，4]二氮呼 -2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色非晶形物 'H NMR (CDC13), 6ppm: 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz) 1.52 (3H, s), 2.77-2.83 (2H, m), 2.97-3.02 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.76-3.83 (5H, m), 4.10-4.18 (1H, m)5 5.17 (2H, s), 6.86 (1H，d，J = 8.2 Hz), 6.97 (1H, dt, J = i.o and 7 4 Hz)， 7.07-7.14 (2H, m), 7.17-7.29 (7H, m) 實施例599 320 201111356 1-乙基-7-({Ν-(1Η-吲哚7-基甲基）-N-[2-(2-甲基_4_側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]胺基}甲基)-3,3 5_三曱基 -1，5-二氫苯並[|3][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 'HNMR(CDC13), δρρπι : 0.65 (3Η, s), 1.08 (3H, t5 J=7.1 Hz), 1.47 (3H, s), 2.48 (3H, d, J=l.〇 Hz), 2.86 (2H, t, J=5.l Hz), 3.13 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.61-3.72(1H, m), 3.91-4.17 (3H, m), 4.22-4.35 (1H, m ), 4.35-4.43 (1H, m), 6.24 (1H, dd, J=0.62, 7.4 Hz), 6.47 (1H, dd, J=2.0, 3.0 Hz), 6.67 (1H, d, J=0.84 Hz), 6.73-6.84 (3H, m), 6.89 (1H, d, J=l.4
Hz),6.95-7.03 (2H,m), 7.17 (1H, t, J=2.8 Hz), 7.52-7.59 (lHj m)，10.51 (1H，s)。 ’ 貫施例600 7_{N-(苯並[U]二氧雜戊環_5•基甲基)仰例基冰側氧 基-4H-料並[3,2_啦仏基）乙基]胺甲基}小乙基乂仏 三甲基-1,5-二氫-笨並[b][1，4]二氮呼_2,4_二_ ， 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 义用 白色粉末
mp: 179.7-181.8°C 321 201111356 實施例601 1-乙基-7-({N-(lH-口弓卜朵6_基甲基)_n_[2_(2_甲基冰側氧基 -4H-呋。南並[3,2-十比啶_5·基）乙基]胺基}甲基)_3,3,5_三甲= -1，5-二氫-苯並|>][1，4]二氮呼_2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色非晶形物 •HNMR(CDC13), 6ppm : 0.76 (3H, s), 1.15 (3H, t5 J=7.l Hz), 1.50 (3H, s), 2.44 (3H, d, J=l.〇 Hz), 2.86 (2H, dt5 J=2.4, 5 9 Hz), 3.31 (3H, s), 3.62-3.83(5H, m), 3.98-4.18 (3H, m), 6.40 (1H, dd, 1=0.70, 7.3 Hz), 6.48 (1H, t，J=〇.88 Hz), 6.50-6.54(lH，m)，6.95-7.11 (4H，m)，7-15 (1H，bs), 7.19 (ih， dd，J=2.5, 3.1 Hz)，7.53 (1H，d，J=8.1 Hz), 8.10 (1H，bs)。 實施例602 7-({N-(lH-苯並咪唑-5-基曱基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}曱基）_ι_乙基_3,3,5-三 甲基-1,5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色非晶形物 'H NMR (CDC13), 5ppm :0.76 (3H, s), 1.16 (3H, t, J=7.0Hz), 1.51 (3H, s), 2.43 (3H, d, J=0.68 Hz), 2.80-2.92 (2H, m), 3.33 (3H, s), 3.62-3.88 (5.H, m), 3.92-4.25(3H, m), 6.40 (1H, d, 322 201111356 J=7.4 Hz), 6.47 (1H, s), 6.82-7.25 (5H,m), 7.26-7.92 (2H, m)j 8.02 (1H, s)，9.38 (lH，bs)。 實施例603 1-異丁基-3,3-一甲基-8-{[N-[2-(2-曱基_4_側氧基_4Η_α夫喃 並[3,2-c]吼咬-5-基）乙基]_Ν-(2-曱基。t匕啶_3_基曱基)胺基]甲 基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（醋酸乙酯-己烷-二異丙醚） mp: 128-130°C 實施例604
並[3,2-φ比咬-5-基）乙基]善(2_曱基„比咬_3基曱基)胺基]甲 卜異丁基-3,3- 基}-1，5-二氫-苯並[b][i，4]二氮呼-2,4-二_ 標題化合物之合成係、在與實施例3Q相同方式下使用
適當起始物質而進行。 白色粉末 mp： 206-208°C 實施例605 '基曱基）-N-[2-(7-曱基 ~5_基）乙基]胺基}曱 1-異丁基-8-({N-(2-甲氧曱基η比咬 -4-側氧基-4Η-呋喃並[3,2-c]吡啶_ 323 201111356 基)-3,3-二甲基-1,5-二氫-苯並问[1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
淡粉紅色粉末（醋酸乙酯-己烷-二異丙醚） mp: 155-159°C 實施例606 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(3-甲基咪唑並[1,5-a]。比啶-1-基 曱基）-N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基) 乙基]胺基}曱基)-1，5-二氫苯並问[1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 104.1-109.4°C 實施例607 1-環丙基曱基-3,3-二甲基-8-{[斗[2-(2-甲基-4-側氧基-411-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基)-乙基]-N-(2-甲基。比啶-3-基曱基）胺 基]曱基}-1，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
象牙白色粉末（醋酸乙酯-己烷-二異丙醚） mp: 153-155°C 324 201111356 實施例608 1-環丙基曱基-3,3-二曱基-8-{[N-[2-(7_甲基_4_側氧基_犯_ 咬喃並[3,2-十比咬_5_基)_乙基]_N仏甲基心定i基甲基德 基]曱基}-1,5-二氫苯並[b][1，4]二氮呼_2,4_二_ 土 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。
象牙白色粉末（乙醚） mp: 207-210°C 實施例609 1-環丙基曱基-h{N-(2.甲氧曱基m基甲基)仰分 甲基-4-側氧基-4H-咬鳴並[3，2-c]吼咬_5_基）乙基]胺基}甲 基)-3,3-二曱基]，5_二氫苯並_，4]二氮呼_2，心二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下 適當起始物質而進行。 白色粉末（乙醚） mp: 139-141°C 霣施例610 1-異丁基·Η㈣·曱氧f基__3_基甲基)仰例基 -4-側m夫喃並[3,2♦比以基）乙基]胺基^ 基)-3,3,5_三甲基]，5_二氫苯並[b][M]二氮呼_2,4_二_ 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式 適當起始物質而進行。 325 201111356
象牙白色粉末（乙喊) mp: 151-152°C 實施例611 1-乙基-3,3,5-三甲基_7_({N_[(1_曱基_1H_苯並咪唑_2基）甲 基]-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙 基]胺基}曱基)-1，5-二氫苯並〇Π1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 126.9-132.6°C 實施例612 .1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]。比啶-5-基）乙基]_N_(3_吡唑-n基苄基）胺基]甲 基}-1，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色非晶形物 'H NMR (CDC13), δρρηι : 0.78 (3Η, s), 1.17 (3H, t, J=7.1 Hz) 1.51 (3H, s), 2.44 (3H, d, J=1.0 Hz), 2.86 (2H, dt, J=1.8, 5.8 Hz), 3.30 (3H, s), 363-3.84 (5H, m), 3.98-4.23 (3H, m), 6.37 (1H, dd, J=0.68, 7.3 Hz), 6.49 (1H, t, J=〇.88 Hz), 6.95 (1H, d, J=7.4Hz), 7.03-7.15(3H, m), 7.16-7.26 (4H, m), 7.32 (1H, d, 326 201111356 J=7.7 Hz)，7.32-7.37 (1H，m)，7.83 (1H，t, Hz)。 實施例613 1-乙基-3,3,5-三曱基-7_{[N-[2-(2-曱基-4-側氧基_4H_呋喃並 [3,2-c]吡啶-5_基）乙基]-N-(2-吡唑-1-基-苄基）胺基]曱 基}-1，5-二氫笨並[b][i，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
淡黃白色粉末 mp: 123-130°C 實施例614 1-乙基-3,3,5_二甲基_7_({N-[2_(2-曱基-4-側氧基-4H-n夫喃並 [3,2_c]。比咬_5_基）乙基]D比畊冬基曱胺基}曱基)·15_二氫_苯 並[b][ 1，4] 一 氮啤-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp： 128.7-130.7°c 實施例615 1-乙基-7-({N-(咪唑吡啶_2基曱基)Ν·[2(2_甲基 側氧基-4Η_呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}甲 基)-3,3,5-三甲基_15_二氫苯並[b][1，4]二氮呼_2 4二酮 327 201111356 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDC13), δρρπι : 0.76 (3Η, s), 1.15 (3H, t, J=7. l Hz), 1.50 (3H, s), 2.43 (3H, d, J=0.72 Hz), 2.91 (2H, t, J=5.5 Hz) 3.32 (3H, s), 3.69-3.85 (3H, m), 3.85-3.95 (2H, m), 3.95-4.22 (3H, m), 6.43 (1H, dd, J=〇.68, 7.3 Hz), 6.48 (1H, s), 6.76 (1H, dt, J=l.l, 6.8 Hz), 7.02-7.11 (2H, m), 7.12-7.23 (3H, m), 7.32 (1H, s), 7.53 (1H, q, J=3.2Hz), 7.95 (1H, td, J=l.l, 6.8 Hz) 〇 實施例616 7-{[N-(l-苄基-2-側氧基_i，2,3,4-四氫喹啉-7-基甲基)_n-曱 胺基]甲基}-l-乙基-3,3,5-三甲基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮 呼-2,4-二酮 將7-{[Ν-(1-苄基-2-側氧基-1，2,3,4-四氫喹啉-7-基甲 基）胺基]甲基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1，5-二氫苯並[b][l，4] 二氮呼-2,4-二酮（247mg)溶於DMF(2ml)中，並於一冰水浴 中冷卻至0°C。在相同溫度加入氫化鈉（60%於油中， 13.56mg) ’並在〇。。攪拌該混合物0.5小時。加入碘甲烷 (73.5mg)’並在室溫攪拌該混合物4小時。將水加至該反應 混合物，接著以醋酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並 在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(二氣曱烷：甲醇= 10:1) 純化殘留物。在減壓下將純化產物濃縮至乾，以得到一白 色非晶形物的標題化合物（169mg)。 'H NMR (CDC13), δρρηι : 0.80 (3Η, s), 1.19 (3H, t, J = 7.1 328 201111356
Hz), 1.53 (3H, s), 2.04 (3H, s), 2.75-2.8 (2H, m), 2.95-3.〇〇 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.40-3.44 (4H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.07-4.19 (1H, m), 5.20 (2H, s), 6.92-6.96 (2H, m), 7.07-7.14 (3H, m), 7.17-7.31 (6H, m) 實施例617 1-乙基-H{N-(2·羥基节基)_N_[2_(2_曱基_4_側氧基_4h_咳 喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}曱基)_3,3,5_三甲基“，^二 氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 166-170°C 實施例618 1-異丁基-8_({Ν·(2·甲氧曱基吡啶~3_基曱基)-N-[2-(2-甲基 -4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶·5_基）乙基]胺基}甲 基)-3,3-二甲基-1，5-二氫-苯並剛，4]二氮呼_2,4_二嗣 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（醋酸乙酯-己烷） mp: 96-l〇〇°C 實施例619 329 201111356 1-環丙基甲基-8-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基曱基）-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3，2-c]吼啶-5-基）乙基]胺基}曱 基)-3,3-二甲基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（醋酸乙酯-己烷） mp: 95-99°C 實施例620 2-({Ν-(1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[b][l,4]二氮呼-7-基甲基)-N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]胺基}甲基）苯並腈 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 156.7-158.6°C 實施例621 4-({Ν-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[b][l,4]二氮呼-7-基甲基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吼啶-5-基）乙基]胺基}甲基）苯甲醛 將一 2N-氫氯酸(5ml)加至一 7-({N-(4-二乙氧曱基苄 基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3，2-c]吡啶-5-基）乙 基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三曱基-1，5-二氫-苯並|>][1，4] 330 201111356
二氮呼-2,4-二酮（0.52g)之THF溶液（5ml)，並在室溫攪拌該 混合物1小時。將2N-氫氧化鈉溶液(5ml)加至該反應液體， 接著以醋酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下 濃縮。藉由石夕膠管柱層析法（醋酸乙S旨）純化殘留物。在減壓 下濃縮純化產物。自醋酸乙酯及乙醚再結晶殘留物，並乾 燥以得到一白色粉末的標題化合物（〇.35g)。 mp: 153-155 °C 實施例622 1-乙基-7-({N-(2-甲氧曱基。比啶-3-基曱基）-N-[2-(2-側氧基 -2H-喹啉-1-基）乙基]胺基}甲基）-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯 並问[1,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 152-153°C 實施例623 1-乙基-7-({N-(6-甲氧-2-甲基吼啶-3-基甲基）-N-[2-(2-側氧 基-2H-喹啉-1-基）乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三曱基-1,5-二氫-苯並叫[1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 331 201111356
mp: 143-144°C 實施例624 1-乙基-7-({N-(2-甲氧曱基吼啶-3-基甲基)-N-[2-(2-側氧基 -3,4-二氫-2H-喹啉-1-基）乙基]胺基}曱基）-3,3,5-三甲基 -1，5-二氫苯並|>][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 112-114°C 實施例625 1,3,3-三曱基-8-{|^-[2-(2-曱基-4-側氧基-411-呋喃並[3,2-(：] 吡啶-5-基）乙基]-N-(2-甲基-吡啶-3-基曱基)胺基]曱基}-1，5-二氮-苯並[b] [1，4]二氮呼-2,4-二嗣 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
象牙白色粉末（乙醚） mp: 117-122°C 實施例626 1，3,3-三甲基-8-{[义[2-(7-甲基-4-側氧基-4仏呋喃並[3,2-〇1 。比啶-5-基）乙基]-N-(2-曱基》比啶-3-基甲基）胺基]曱基}-1，5-二氫苯並[1)][1，4]二氮呼-2,4-二酮 332 201111356 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 154-157°C 實施例627 1-乙基-3,3-二甲基-8-{[1^-[2-(2-曱基-4-側氧基-4仏呋喃並 [3,2-c]a比啶-5-基）乙基]-N-(2-曱基吼啶-3-基曱基）胺基]曱 基}-1，5-二鼠苯並[1?][1，4]二氮呼-2,4-二嗣 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 108-114°C 實施例628 1-乙基-3,3-二曱基-8-{[义[2-(7-甲基-4-側氧基-411-呋喃並 [3,2-ch比啶-5-基）乙基]-N-(2-甲基。比啶-3-基甲基）胺基]曱 基}-1，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 177-179°C 實施例629 333 201111356 1-乙基-7-({N-(6-曱氧-2-曱基吼啶-3-基曱基)-N-[2-(2-甲基 -4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]胺基}甲 基)-3,3,5-三甲基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 155-156°C 實施例630 1,3,3-三甲基-7-{[化[2-(2-曱基-4-側氧基-411-呋喃並[3,2-〇] 0比0定-5-基）乙基]-N-(2-甲基-α比°定-3-基曱基）胺基]曱基}-1，5_ 二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 176-178°C 實施例631 1，3,3-三曱基-7-{[N-[2-(7-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c] 吡啶-5-基）乙基]-N-(2-曱基吡啶-3-基甲基）胺基]曱基}-l，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 淡粉紅色粉末（乙醚） 334 201111356
mp:142-144°C 實施例632 1-乙基-3,3-二甲基-7-{[N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]。比啶-5-基）乙基]-N-(2-曱基吼啶-3-基曱基）胺基]甲 基}-1,5-二氫苯並[13][1,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 213-215°C 實施例633 1-乙基-3,3-二曱基-7-{[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]。比啶-5-基）乙基]-N-(2-曱基吼啶-3-基曱基）胺基]甲 基}-1,5-二氫苯並[1)][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 197-199°C •實施例634 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({沁[2-(2-曱基-4-側氧基-411-呋喃並 [3,2-c]。比啶-5-基）乙基]-N-(嗒畊-4-基曱基）胺基}曱基)-1,5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 335 201111356 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 137-141°C 實施例635 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({[Ν-(1-甲基-1H-吲唑-3-基）甲 基]-N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-cp比啶-5-基）乙 基]胺基}甲基)-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 96-102°C 實施例636 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-(7-曱基-1H-吲唑-3-基甲 基）-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3，2-c]吡啶-5-基）乙 基]胺基}曱基)-1，5-二氫苯並[1)][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 · mp: 111-118°C 實施例637 336 201111356 1-乙基-3,3,5-三曱基_7_(3_{n_(2_甲基。比啶基甲 基)養[2_(1_側氧基_1H_異喧琳_2_基）乙基]胺基^基)·H 一氫-本並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實_ 4相时式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-^), §ppm : 0.70 (3H, s), 1 .〇4 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.32 (3H, s), 2.62-4.68 (20H, m), 6.69-8.75 (12H, m), 實施例638 1-乙基-3,3,5-三甲基·7_(3_{ν_(2_甲基吡啶基曱 基)-N-[2_(4_側氧基吱鳴並p，2啦咬_5基）乙基]胺基} 丙基)-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 150.9-154.7°C 實施例639 1-乙基-3,3,5-二曱基-7-{3-[N-(2-曱基吡啶_3_基曱基)·ν_(2_ 吼啶-3-基乙基）胺基]丙基卜1，5_二氫苯並[叫丨川二氮呼 -2,4-二酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-^), 5ppm ： 〇·72 (3H, s), 1.04 (3H, t, J = 7.0 337 201111356
Hz), 1.33 (3H, s), 2.09-3.79 (18H, m), 4.65 (2H, br-s), 7.22(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, s), 7.43 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.83 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.93-7.97 (1H, m), 8.44 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.76-8.80 (3H, m), 8.90 (1H, s) 實施例640 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-{N-(2-甲基吼啶-3-基甲 基)-N-[2-(7-側氧基-7H-呋喃並[2,3-c]。比啶-6-基）乙基]胺基} 丙基)-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 106.4-114.6°C 實施例641 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]n比啶-5-基）乙基]-N-(2-曱基-2H-。比唑-3-基曱基）胺基] 曱基二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 128.2-130.9°C 實施例642 338 201111356 1-乙基-7-({N-(2-曱氧甲基吡啶-3-基甲基）-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]°比啶-5-基）乙基]胺基}甲基）-3,3-二曱基-1,5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 171-173°C 實施例643 1-乙基-7-({N-(2-甲氧曱基吼啶-3-基甲基)-N-[2-(7-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3，2-c]»比啶-5-基）乙基]胺基}曱基）-3,3-二曱基-1,5-二氫苯並[13][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 168-170°C 實施例644 8-({N-(2-曱氧曱基。比啶-3-基曱基)-N-[2-(2-曱基-4-側氧基 -4沁呋喃並[3,2-十比啶-5-基）乙基]胺基}甲基)-1,3,3-三曱基 -1,5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末（乙醚） 339 201111356
mp: 179-182°C 實施例645 8-({N-(2-甲氧曱基。比啶-3-基甲基)-N-[2-(7-甲基-4-側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}甲基)-1,3,3-三曱基 -1,5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 123-134°C 實施例646 5-環丙基曱基-1-(2-曱氧乙基)-3,3-二曱基-7-{[N-[2-(7-曱基 -4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]-N-(2-甲基。比 啶-3-基曱基）胺基]曱基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 159-160°C 實施例647 5-¾丙基曱基-1-(2-曱氧乙基)-7-({N-(2-甲氧甲基。比0定-3-基 甲基)-N-[2-(7-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基) 340 201111356 乙基]胺基}甲基)-3,3_二甲基_15_二氫苯並_，4]二氮呼 -2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末（乙醚） mp: 131-135°C 貫施例648 7-[2-(4-氯苯基）吡咯啶_ι_基甲基]乙基_3,3,5_三甲基 二氳苯並[b][l，4]二氮.呼_2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 6ppm : 0.79 and 0.80 (3H, s), 1.16 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 1.65-1.98 (3H, m), 2.15-2.30 (2H, m), 3.05-3.17 (2H, m), 3.35-3.45 (4H, m), 3.70-3.83 (2H, m), 4.08-4.18 (1H, m), 7.06-7.23 (3H, m), 7.27-7.32 (2H, m), 7.34-7.38 (2H, m) 實施例649 7-(3-苄基哌啶-1-基曱基)-1-乙基-3,3,5-三曱基-1，5-二氫苯 並[b][M]二氮呼 _2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'HNMR (CDC13), 6ppm : 0.77 and .79 (3H, s), 0.97-2.10 (5H, 341 201111356 m), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.45-2.55 (2H, m), 2.80-2.90 (2H, m), 3.35 and 3.40 (3H, s), 3.41-3.60 (4H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.10-4.20 (1H, m), 7.08-7.26 (8H, m) 實施例650 1-乙基-3,3,5-三甲基_7_(2_苯基四氫氮唉小基甲基⑷二 氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮 私題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使 用適當起始物質而進行。 H NMR (CDC13)，δρριη : 〇.7〇 and 0.71 (3H, s)，1.10-1.15 (3H，m)，1.50 (3H，s)，2.10-2.20 (1H，m)，2.32-2.40 (1H，m)， 2.90-3.01 (1H, m), 3.26 and 3.32 (3H, s), 3.41-3.46 (1H, m), 3.58-3.78 (3H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 7.07-7.21 (4H, m), 7.22-7.28 (2H, m), 7.33-7.38 (2H, m) 實施例651 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(6-曱基-3，，4，,5, 6i_ 四氳 _2，H-[2,3，]二 啶基(bipyridinyl)-1 ·-基曱基)-1，5-二氫苯並[b]i;i，4]二氮呼 -2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 6ppm : 0.81 and 0.82 (3H, s), 1.19 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 1.54-1.83 (3H, m), 1.95-2.02 (1H, m), 2.03-2.14 (1H, m), 2.18-2.26 (1H, m), 2.51 (3H, s), 2.81-2.90 342 201111356 (1H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 3.41 and 3.42 (3H, s), 3.50-3.60 (2H, m), 3.75-3.85 (1H, m), 4.08-4.17 (1H, m), 6.95-6.98 (2H, m), 7.21-7.24 (3H, m), 7.45-7.50 (1H, m) 實施例652 7-(2-苄基吡咯啶-1-基甲基）_i_乙基_3,3,5_三甲基-1，5-二氫 苯並[1)][1,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 5ppm : 0.83 (3Η, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 1.53-1.83 (4H, m), 2.15-2.25 (1H, m), 2.53-2.63 (1H, m), 2.68-2.76 (1H, m), 2.88-3.06 (2H, m), 3.26-3.35 (1H, m), 3.42 and 3.43 (3H, s), 3.75-3.85 (1H, m), 4.03-4.20 (2H, m), 7.17-7.30 (8H, m) 實施例653 -乙基-3,3,5·二曱基_7-[(2·苯氧基基胺基）曱基卜以- 二氫笨並[b][l，4]二氮呼_2,4_二酮 用適當起始物質而進行。 白色非晶形物 標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使 'H NMR (CDC13), 5ppm Hz), ：°·84 (3H, S), !.2〇 (3H, t, J = 7.1
(1H, ,m), 4.09-4.19 5.8 Hz) 343 201111356 6.80 (1H, dd, J = 1.7 and 7.8 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 4.8 and 7.8 Hz), 7.13-7.23 (3H, m), 7.24-7.34 (3H, m), 7.38-7.43 (2H, m), 7.51 (1H, dd, J = 1.7 and 4.8 Hz) 實施例654 7-[(l-苄基-1H-吡唑-4-基胺基）甲基]-1-乙基-3,3,5-三甲基 -1,5-二氳苯並[>][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使 用適當起始物質而進行。 淡棕色非晶形物 'H NMR (CDC13), 5ppm : 0.79 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.75-3.82 (1H, m), 4.08-4.15 (1H, m), 4.17 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.85 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.15-7.20 (3H, m), 7.21-7.35 (6H, m) 實施例655 7-[(3-苄基氧基。比畊-2-基胺基）甲基]-1-乙基-3,3,5-三曱基 -1,5-二氫苯並〇][1,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使 用適當起始物質而進行。 淡黃色非晶形物
巾 NMR (CDC13)，δρρηι : 0.82 (3H，s)，1.17 (3H，t，J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.75-3.83 (1H, m), 4.07-4.15 (1H, m), 4.68 (2H, d, J = 6.1 Hz), 5.41 (2H, s), 5.46 (1H, t, J 344 201111356 =6.1 Hz)，7.20-7.25 (3H, m)，7.35-7.43 (4H，m)，7 44_7 47 (2H, m), 7.61 (1H, d, J = 3.2 Hz) 實施例656 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-苯乙基哌啶_i_基甲基$二氫 苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 5ppm : 0.82 and 0.83 (3H, s), 〇 9〇-l 〇〇 (1H, m)，1.19 (3H，t，J = 7.1 Hz)，1.50-1.75 (6H，m)，153 (3H， s)，1.80-1.88 (1H，m)，1.90-2.00 (1H，m)，2.50-2.60 (2H m) 2.71-2.84 (2H, m)，3.40 and 3.41 (3H，s)，3.45-3.52 (2h m) 3.75-3.85 (1H，m)，4.10-4.20 (1H，m)，7.10-7.30 (8H，m) 實施例657 1-乙基-3,3,5-二曱基-7-[(4-苯氧基甲基σ塞唾_2_基胺基）曱 基]-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼·2,4-二酮 寺示《I化合物之合成係在與實施例584相同方式下使 用適當起始物質而進行。 白色非晶形物 'Η NMR (CDC13), δρρηι : 0.83 (3Η, s), 1.19 (3H, t J = 7 1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.76-3.85 (1H, m), 4.09.4^9 (1H, m), 4.53 (2H, d, J = 5.0 Hz), 5.04 (2H, s), 5.69 (1H, brs), 6.54 (1H, s), 6.95-7.00 (3H, m), 7.23-7.32 (5H, m) 345 201111356 實施例658 1-乙基-3,3,5-三甲基_7-[2-(4-三氟曱基苯基）吡咯啶-1-基曱 基]-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 5ppm : 0.79 and 0.80 (3H, s), 1.16 (3H, t, J =7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 1.68-2.00 (3H, m), 2.20-2.32 (2H, m), 3.10-3.23 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.47-3.51 (1H, m), 3.70-3.82 (2H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 7.07-7.23 (3H, m), 7.53-7.62 (4H, m) 實施例659 7-[2-(2-氣苯基）吡咯啶基曱基]乙基_3,3,5_三甲基d，％ 二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二_ 標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使 用適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDC13), δρρηι : 〇.79 and 0.80 (3Η, s)5 1.16 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 1.55-1.70 (1H, m), 1.75-1.95 (2H, m), 2.28-2.45 (2H, m), 3.12-3.18 (1H, m), 3.25-3.30 (m, m), 3.39 and 3.40 (3H, s), 3.71-3.85 (2H, m), 3.92-4.00 (iH, m), 4.09-4.20 (1H，m)，7.11-7.22 (4H，m)，7.24-7.34 (2H, m), 7.73-7.78 (1H, m) 346 201111356 實施例660 乙基-3,3,5-三曱基_15_ 7-[2-(3-氣苯基）。比α各η定小基甲基] 二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4_二酉同 標題化合物之合成係在與實施例谢相同 用適當起始物質而進行。 """ Ή NMR (CDC13), 6ppm ，s)，ι·14-!·19 (3H，m)， 1.52 (3H, s), 1.65-2.00 (3Hj m), 2.17-2.31 (2H, m), 3.06.3.22 (2H, m), 3.35-3.44 (4H, m), 3.73-3.81 (2H, m), 4.O8-4.I6 (1H, m), 7.06-7.30 (6H, m)s 7.43-7.47 (1H, m) 實施例661 5-環丙基甲基-1-(2-甲氧乙基)-3,3-二甲基_7_{[n_[2 (2_甲基 -4-側氧基-4H-呋喃並[3，2-c]吡啶-5-基）乙基]_N_(2甲基吼 啶-3-基曱基）胺基]曱基卜^-二氫笨並[b][14]二氮呼_2,4_ 二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（二異丙醚） mp: 127-128°C 實施例662 1-環丙基甲基-5-(2-甲氧乙基)-3,3-二甲基-7-{[N-[2-(2-甲基 -4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]-N-(2-甲基0比 啶-3-基甲基）胺基]曱基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4- 347 201111356 二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 131°C 實施例663 1-環丙基曱基-5-(2-甲氧乙基)-3,3-二曱基-7-{[N-[2-(7-曱基 -4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]-N-(2-曱基吡 啶-3-基曱基）胺基]甲基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二 _ 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末（乙醚） mp: 146-148°C 實施例664 1-環丙基甲基-5-(2-甲氧乙基)-7-({N-(2-甲氧甲基吡啶-3-基 甲基)-N-[2-(7-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基) 乙基]胺基}曱基)-3,3-二甲基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼 -2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末（乙醚） 348 201111356
mp: 128-129°C 實施例665 醋酸3-({N-(l-乙基_3,3,5_三甲基_2,4_二側氧基_2,3,4,5_四 氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼_7_基曱基)_n_[2_(2_曱基_4側氧 基-4H-。夫喃並[3,2-φ比咬_5_基）乙基]胺基}甲基）吼啶2基 甲基酯 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'HNMR (CDC13), 5ppm: 0.78 (3Η, s), 1.16 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.43 (1H, d, 0.96 Hz), 2.84 (2H, t, J — 6.4 Hz), 3.35 (3H, s), 3.66-3.80 (5H m), 4.02-4.15 (3H, m), 5.16 (2H, s), 6.40 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.50 (1H, br), 6.88 (1H, d, 7.3 Hz), 7.07-7.19 (4H, m), 7.58 (1H, dd, J= 7.8, 1·6 Hz), 8.46 (1H，dd，/= 4.8, 1.6 Hz)。 實施例666 1-乙基-7-({N-(2-羥基曱基吡啶-3-基甲基)-N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 將碳酸鉀（2.0 g)加至一（3-((((1-乙基-3,3,5-三曱基 -2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基）曱 基)(2-(2-甲基-4-側氧基呋喃並[3，2-c] 〇比啶-5(4H)-基）乙基） 胺基）曱基）°比啶-2-基）甲酸乙酯（3.0 g)之甲醇溶液（30 349 201111356
mL)，並在室溫攪拌該混合物過夜。將所得混合物過濾並蒸 發。藉由管柱層析法（曱醇：醋酸乙酯=〇:1〇〇 — 1:9)純化 殘留物，以得到一象牙白色粉末的標題化合物（1.95 g)。 mp: 186-188°C 實施例667 5-環丙基-1-環丙基甲基-7-({N-(2-甲氧曱基吡啶-3-基 曱基）-N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基) 乙基]胺基}甲基)-3,3-二曱基-1,5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼 -2,4-二嗣 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末（醋酸乙酯-己烷） mp: 121-122°C 實施例668 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃 並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]-N-(2-曱基。比啶-3-基甲基)胺基]丙 基}-1,5-二氫苯並|>][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末
mp: 134.7-134.8°C 350 201111356 實施例669 3-({Ν-(1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[b][l,4]二氮呼-7-基曱基)-N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}曱基）吼啶-2-曱醛
將 2-碘氧苯酸（IBX，0.235 g)加至 1-乙基 -7-((N-((2-(羥基曱基）。比啶-3-基）曱基)-N-(2-(2-甲基-4-側氧 基呋喃並[3,2-〇]吼啶-5(411)-基）乙基）胺基）甲基)-3,3,5-三甲 基-1H-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4(3H,5H)-二酮（0.48 g)之二甲 亞砜懸浮液（10 mL)，並在室溫攪拌該混合物過夜。將水加 至所得混合物，然後以醋酸乙酯萃取該混合物二次。組合 後的有機層在減壓下濃縮，然後藉由管柱層析法（醋酸乙 酯：己烷=50:50 — 100:0)純化殘留物。自乙醚再結晶純 化產物，以獲得象牙白色粉末的標題化合物（0.29 g)。 mp: 147-149°C 實施例670 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[(l-曱基-2-側氧基-1，2,3,4-四氫-喹 啉-7-基曱基）胺基]曱基}-1，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4- 二酉同 將三氟乙酸(43.2mg)加至一 N-(l-乙基-3,3,5-三曱基 -2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯並[13][1，4]二氮呼-7-基甲 基)-N-(l-甲基-2-側氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-7-基曱基）胺曱 酸三級丁酯（208mg)之二氯甲烷溶液(5ml)，並在室溫攪拌該 混合物過夜。將飽和碳酸氫鈉溶液加至該反應液體，接著 351 201111356 使用二氯曱炫•萃取’並在減壓下濃縮，以得到一白色非曰 形物的標題化合物（148mg)。 H NMR (CDC13)，δρρηι : 0.83 (3H, s)，1.18 (3H，t J = 7 1 Hz)，1.53 (3H，s)，2.62-2.67 (2H，m)，2.86-2.93 (2H m) 3 37 (3H，s)，3.42 (3H，s)，3.75-3.86 (5H，m)，4.10-4.17 m) 6.97-7.02 (2H, m), 7.12-7.15 (1H, m), 7.22-7.29 (3H, m) 實施例671 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[(2-側氧基_i_ α比。定_4基甲基 -1，2,3,4-四氫-唾啉-7-基甲基）胺基]甲基}]，5_二氫苯並 |>][1,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例670相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), δρριη : 0.80 (3Η, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.75-2.81 (2H, m), 2.95-3.02 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.69-3.73 (4H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 5.20 (2H, s), 6.78 (1H, brs), 6.96 (1H, dd, J = 1.2 and 7.6 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 1.9 and 8.4 Hz), 7.11-7.18 (4H, m), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.50-8.53 (2H, m) 實施例672 7-({N-(3-胺基吼啶-2-基甲基)-N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}甲基)-1-乙基-3,3,5-三 甲基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 352 201111356 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
象牙白色粉末 mp: 217-218°C 實施例673 7-({N-(3-胺基吼啶-2-基甲基）-N-[2-(7-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}曱基）-1-乙基-3,3,5-三 甲基-1,5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 188-192°C 實施例674 7-({N-(2-二乙氧甲基苄基)-N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃 並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}曱基）-1-乙基-3,3,5-三甲基 -1，5-二氮-苯並[b] [1,4]二氣呼-2,4-二嗣
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 mp: 138-139°C 實施例675 2-({Ν-(1-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H- 353 201111356 苯並[b] [ 1，4]二氮呼_7_基甲基)-N_[2_(2·曱基4側氧基_4H_ 。夫喃並[3,2_c]。比咬基）乙基]胺基}甲基）苯甲醛
標題化合物之合成係在與實施例621相同方式下使 用適當起始物質而進行。 mp: 157-158°C 實施例676 1-環丙基甲基-5-(2-甲氧乙基)_7_({N_(2_甲氧甲基吼啶_3_基 甲基）-N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3，2-c]吡啶-5-基） 乙基]胺基}曱基)-3,3-二曱基-1，5-二氫苯並[b][i,4]二氮呼 -2,4-二酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-isf6), 5ppm : 0.00 (2H, br), 0.21-0.23 (2H, m), 0.61 (3H, s), 0.75 (1H, br), 1.26 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.68 (2H, br), 3.24 (3H, s), 3.12-3.80 (6H, m), 3.90-4.20 (6H, m), 4.50 (2H, s), 6.41 (1H, s), 6.55 (1H, br), 7.20 (1H, br), 7.25-7.50 (3H, m), 7.60 (1H, br), 8.20 (1H, br), 8.48 (1H, s) ° 實施例677 5-環丙基-1-環丙基甲基-7-({N-(2-曱氧甲基〇比or定-3_基曱 基)-N-[2-(2_曱基-4-側氧基_4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙 基]胺基}甲基）-3,3-二甲基-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼 -2,4-二酮二鹽酸鹽 354 201111356 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-J6), 5ppm : -0.09-0.05 (3Η, m), 0.12-0.23 (2H, m), 0.35-0.46 (1H, m), 0.63-0.80 (2H, m), 0.72 (3H, s), 1.06-1.13 (1H, m), 1.33 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.81 (2H, br), 3.20 (1H, br), 3.34 (3H, s), 3.37-3.45 (2H, m), 3.80 (2H, br), 4.15-4.20 (3H, m), 4.67 (3H, br), 6.49 (1H, br), 6.66 (1H, br), 7.13-7.60 (4H, m), 7.77-7.80 (1H, m), 8.42 (1H, br), 8.63 (1H, br)。 實施例678 7-({N-(3-二乙氧甲基f基)-N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃 並[3,2-c]«比啶-5-基）乙基]胺基}曱基）-1-乙基-3,3,5-三曱基 -1，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮
標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 mp: 112-114°C 實施例679 3-({Ν-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基曱基)-N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吼啶-5-基）乙基]胺基}曱基）苯曱醛 標題化合物之合成係在與實施例621相同方式下使 用適當起始物質而進行。 355 201111356
mp: 79-84°C 實施例680 1-乙基-7-({N-(2-羥基甲基苄基）-N-[2-(2-甲基-4-側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基 -1,5-二氫苯並|>][1,4]二氮呼-2,4-二酮
將硼氫化鈉（47mg)加至一 2-({Ν-(1-乙基-3,3,5-三甲 基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯並[13][1,4]二氮呼-7-基 甲基）-N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基） 乙基]胺基}曱基）苯曱醛(〇.59g)之甲醇溶液（10ml)在0°C攪 拌3小時。將水加入該反應混合物，接著藉由醋酸乙酯萃 取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。自醋酸 乙酯-乙醚混合物再結晶該殘留物，以得到一淡棕白色粉末 的標題化合物（0.42g)。 mp: 159-161°C 實施例681 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[4-(2-側氧基-3,4-二氫-2H-喹啉-l-基甲基）节基胺基]-甲基}-l,5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), δρριη : 0.82 (3Η, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.76-2.81 (2H, m), 2.95-3.02 (2H, m), 3.41 356 201111356 (3H，s)，3.74-3.83 (5H，m)，4.10-4.18 (1H，m), 5.17 (2H, s)， 6-85-6.90 (1H，m)，6.96-7.00 (1H，m)，7·〇7_7·ΐ3 (1H，m) 7.15-7.35 (8H, m) ’ 實施例682 5環丙基曱基1 (2-曱氧乙基)曱氧曱基。比咬基 甲基)-N-[2-(2-曱基-4_側氧基_4H吱喃並[3，2_小比咬基) 乙基]胺基}甲基)-3,3-二甲基-is二氫苯並[耶川二氮。平 -2,4-二酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 W miR (DMS0-4)，δρρηι : 〇 03_0 1〇 (2H, m)，〇 25 〇 29 (2H, m), 0.66 (3H, s), 0.77-0.85 (1H, m), 1.30 (3H, s), 2.38 (3H，s)，2.95-3.15 (2H，m)，3.07 (3H，s)，3.10-3.42 (4H, m)， 3.30 (3H, s), 3.50-3.57 (1H, m), 3.87 (2H, br), 3.97-4.09 (1H, m), 4.33 (4H, br), 4.77 (2H, br), 6.48 (1H, s), 6.64 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.47 (2H, br), 7.57-7.60 (1H, m), 7.79-7.82 (2H, m), 8.66-8.67 (2H, m)。 實施例683 5-環丙基-1-環丙基甲基-3,3·二甲基_7_{[N_[2_(2-曱基-4-側 氧基-4H-吱喃並[3，2-c]。比咬·5_基）乙基]_N_(2_甲基吡啶_3_ 基甲基）胺基]曱基M，5-二氫苯並[b][1，4]二氮呼_2,4_二酮 二鹽酸鹽 357 201111356 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-i/6), 6ppm : -0.09-0.03 (3H, m), 0.15-0.27 (2H, m), 0.37-0.44 (1H, m), 0.72 (3H, s), 0.65-0.76 (2H, m), 1.06-1.10 (1H, m), 1.33 (3H, s), 2.43 (3H, br), 2.49 (3H, br), 2.79 (2H, br), 3.17-3.22 (1H, m), 3.38-3.49 (1H, m), 3.77 (2H, br), 3.81 (2H, br), 4.14 (2H, br), 4.16-4.22 (1H, m), 6.45 (1H, s), 6.62 (1H, d, /= 7.0 Hz), 7.26 (1H, br), 7.36 (1H, br), 7.45-7.48 (2H, m), 7.68-7.72 (1H, m), 8.29 (1H, br), 8.56 (1H, br) 〇 實施例684 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-°夫喃並 [3,2-〇]°比啶-5-基）乙基]-：^-(2-嗎啉-4-基甲基苄基）胺基]曱 基}-1,5-二氫苯並[1?][1，4]二氮呼-2,4-二酮 將嗎啉（0.06ml)及醋酸(0.1ml)加至一 2-({Ν-(1-乙基 -3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基_2,3,4,5-四氫-111-苯並[1)][1，4] 二氮呼-7-基曱基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c] °比。定-5-基）乙基]胺基}曱基）苯甲醛(〇 35幻之丨，2_二氯乙烷 /谷液(7ml) ’单在至溫撥拌該混合物3 〇分鐘β加入三乙酿氧 基硼氫化鈉(0.2g)，並在室溫攪拌該混合物過夜。將水加入 s亥反應液體，接著藉由二氯甲院萃取。有機層以無水硫酸 鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物藉由NH矽膠管柱層析 法(醋酸乙酯：己烷=3:2)純化。在減壓下濃縮純化產物，以 358 201111356 得到一白色非晶形固體的標題化合物（〇 3〇g)。 H NMR (CDC13), d ppm : 0.78 (3H, s), 1.16 (3H, t, J=7.〇 Hz), 1.51 (3H, s), 2.28-2.38(4H, m), 2.43 (3H, d, J=l.〇 Hz), 2.83 (2H, t, J=6.1 Hz), 3.32 (3H, s), 3.43 (2H, s), 3.56-3.88(9H, m), 3.96-4.07 (2H, m), 4.07-4.18(lH, m), 6.40 (1H, dd, J=0.64, 7.4 Hz), 6.48 (1H, d, J=0.88 Hz), 6.89 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.08 (2H, d, J=0.96 Hz), 7.12-7.20 (3H, m), 7.21-7.26 (1H，m), 7.37 (1H, dd，J=2.1，7.0 Hz)。 實施例685 1-乙基-7-({N-(3-羥基曱基苄基曱基_4_側氧基 -4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}甲基)_3,3,5-三甲基 -1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酌
標題化合物之合成係在與實施例680相同方式下使 用適當起始物質而進行。 mp: 170-172°C 實施例6δ6 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[Ν-[2-(2-曱基-4-側氧基-4Η-呋喃並 [3,2_c]°比啶_5·基）乙基]-Ν-(3·嗎啉_4_基τ基节基）胺基]曱 基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4_ 二酮 'H NMR (CDC13) 0.77 (3H, s), 1.16 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 2.37-2.46 (4H, m), 2.43 (3H, d, J=0.96 Hz), 2.82 (2H, dt, J=2.3, 5.8 Hz), 3.31 (3H, s), 3.41 (2H, s), 3.59-3.82 (9H, 359 201111356 m), 3.96-4.19 (3.H, m), 6.44 (1H, dd, J=0.70 7.4 Hz), 6.48 (1H，t，J=0.9Hz)，6.97-7.09 (3H，m), 7.11-7_26(5H，m)。 實施例687 卜乙基-3,3,5-三甲基-7_{[N-(2-側氧基-1-啦啶_2_基曱基 -1，2,3,4-四氫-喹啉基曱基）胺基]甲基}-1，5_二氫苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例670相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'HNMR (CDC13), 5ppm : 0.81 (3H, s), 1.18 (3H, t, J =7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.75-2.81 (2H, m), 2.95-3.01 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.70-3.73 (4H, m), 3.74-3.84 (1H, m), 4.08-4.14 (1H, m), 5.30 (2H, s), 6.95 (1H, dd, J = 1.3 and 7.6 Hz), 7.05 (1H, brs), 7.11-7.25 (6H, m), 7.60 (1H, dt, J = 1.8 and 7.7 Hz), 8.50-8.55 (1H, m) 實施例688 卜乙基-3,3,5-三曱基-7-{[N-(2-側氧基-l-。比。定_3_基甲基 -1，2,3,4-四氫喹啉-7-基曱基）胺基]曱基二氫苯並 [1?][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例670相同方式下使 用適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDC13), 6ppm : 0.81 (3H, s), 1.16 (3H, t, J - 7.1 Hz), 1-53 (3H, s), 2.75-2.80 (2H, m), 2.94-2.99 (2H, m), 3.39 360 201111356 (3H, s), 3.70-3.73 (4H, m), 3.75-3.84 (1H, m), 4.08-4.18 (1H, m), 5.22 (2H, s), 6.91 (1H, brs), 6.96 (1H, dd, J = 1.2 and 7.6 Hz), 7.10-7.18 (3H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 7.55 (1H, dt, J = 2.2 and 7.8 Hz), 8.47 (1H, dd, J =1.6 and 4.8 Hz), 8.56 (1H, d, J= 1.8 Hz) 實施例689 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({义曱基->1-[3-(2-側氧基-3,4-二氫 -2H-喹啉-1-基甲基）苄基]胺基}曱基)_i，5_二氫苯並[^[14] 二氣呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例616相同方式下使 用適當起始物質而進行。 >H NMR (CDC13), 6ppm : 0.82 (3H, s), 1.15-1.21 (3H, m), 1.53 (3H, s), 2.16 (3H, s), 2.76-2.81 (2H, m), 2.95-3.01 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.47-3.54 (4H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 4.08-4.16 (1H, m), 5.18 (2H, s), 6.86 (1H, dd, J = 0.8 and 8.1
Hz), 6.95 (1H, dt, J =1.0 and 7.4 Hz), 7.04-7.12 (2H, m), 7.15-7.30 (7H, m) 實施例690 1-乙基_3,3,5_二曱基-7_({N-甲基_N例2_側氧基_3,4_二氮 -2H-嗤琳-1-基曱基)4基]胺基}甲基)_15_二氫笨並[b][14] 二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實麵⑽相同方式下使 361 201111356 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 5ppm : 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.18 (3H, s), 2.76-2.81 (2H, m), 2.95-3.01 (2H, m), 3.41 (3H, s), 3.48-3.52 (4H, m), 3.75-3.82 (1H, m), 4.08-4.17 (1H, m), 5.17 (2H, s), 6.85-6.90 (1H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.06-7.13 (1H, m), 7.15-7.33 (8H, m) 實施例691 7-({N-(2-二曱胺基曱基吡啶-3-基曱基）-N-[2-(2-甲基-4-側 氧基-4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]胺基}甲基）-1-乙基 -3,3,5-三甲基-1，5-二氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮三鹽酸 鹽 在室溫對3-(((1^-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基 -2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基）曱基)-N-(2-(2-甲基-4-側氧基呋喃並[3，2-c] η比啶-5(4H)-基）乙基）胺基）甲 基）°比D定曱酸(picolinaldehydeXZOS mg)、二甲基氣化銨（59 mg)及三乙胺（0.10 ml)之1，2-二氣乙烧懸浮液（5 ml )加入三 乙醯氧硼氫化鈉（114 mg)，並在室溫攪拌該混合物過夜。在 減壓下濃縮該混合物，然後藉由管柱層析法（曱醇：醋酸乙 酯=1:9 50:50)純化殘留物。將純化產物溶於醋酸乙酯 (ca. 5 mL)中，然後將4MHC1/醋酸乙酯加至該混合物。收 集沈澱物並在真空下乾燥，以得到淺棕色粉末的標題化合 物（114mg)。 'H NMR (DMSO-d6), δρριη : 0.70 (3Η, s), 1.06 (3H, t, 7.0 362 201111356
Hz), 1.34 (3H, s), 2.40 (3H, br), 2.89 (6H, s), 3.15-3.44 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.70-4.05 (10H, m), 6.55 (1H, s), 6.73 (1H, d, / = 7.4 Hz), 7.20-8.00 (5H, m), 8.26 (1H, br), 8.64 (1H, br)。 實施例692 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-({N-(2-曱胺基甲基吡啶_3_基曱 基)-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-0夫喃並[3,2-〇]。比咬-5-基）乙 基]胺基}甲基)-1，5_二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二_三鹽 酸鹽 對一 3-({Ν-(1-乙基_3,3,5·三曱基_2,4-二側氧基 -2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基甲基)-N-[2-(2-曱 基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}曱基） »比啶-2-曱醛(243 mg)之曱醇溶液(5 ml)加入甲基胺（87 μ1)之 9.8 M THF溶液’並在室溫授拌該混合物過夜。將NaBH4 (16 mg)加至該混合物，然後攪拌該混合物過夜。蒸發該所得混 合物，並藉由管柱層析法（甲醇：醋酸乙酯=1:9 — 5〇:5〇) 純化殘留物。將純化產物溶於醋酸乙酯（ca 5 ml)中，然後 將4 M HC1/醋酸乙酯加至該混合物。收集沈殿物並在真空 下乾燥，以得到淺棕色粉末的標題化合物（18mg)。 H NMR (DMSO-c/6), δρρηι : 0.70 (3Η, s), 1.06 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.34 (3H, s), 2.40 (3H, br), 2.66 (3H, s), 3.05-3.45 (2H, m), 3.34 (3H, s), 3.70-4.05 (10H, m), 6.56 (1H, s), 6.74 (1H, d,J= 7.4 Hz), 7.48 (3H, br), 7.64 (1H, ά, J = 6.5 Hz), 7.77 363 201111356 (1H，br)，8.23 (1H，br)，8_62 (1H，br)，9_32 (2H，br)。 實施例693 7-({N-(2-環丙基胺甲基吡啶-3-基甲基）-N-[2-(2-曱基-4-側 氧基-4H-呋喃並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]胺基}甲基)-1-乙基 -3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮三鹽酸 鹽 標題化合物之合成係在與實施例692相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-^6), δρρηι : 0.72 (3Η, s), 0.70-0.74 (2H, m), 0.98 (2H, br), 1.08 (3H, t, /= 7.0 Hz), 1.35 (3H, s), 2.41 (3H, br), 2.75 (2H, br), 3.33 (3H, s), 3.60-3.90 (5H, m), 3.91-4.05 (1H, m), 4.20-4.70 (5H, m), 6.55 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.45 (3H, br), 7.59-7.61 (2H, m), 8.15 (1H, br), 8.59 (1H, br)，9.54 (2H，br)。 實施例694 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]吡啶-5-基）乙基]-N-(2-吡咯啶-1-基甲基吡啶-3-基曱 基）胺基]曱基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮三鹽 酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例691相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-c/6), δρρηι : 0.71 (3Η, s), 1.06 (3H, t, J = 7.0 364 201111356
Hz), 1.35 (3H, s), 2.00 (4H, br), 2.43 (3H, br), 2.76 (2H, br), 3.28 (7H, br), 3.75 (4H, br), 3.90-4.30 (2H, m), 4.55 (4H, br), 6.52 (1H, br), 6.70 (1H, br), 7.25 (2H, br), 7.32 (1H, br), 7.52 (2H，br)，7.69 (1H，br)，8·47 (1H，br)，10.3 (1H, br)。 實施例695 1-乙基-7-({N-[2-(3-羥基。比咯啶_i_基曱基）吡啶_3_基曱 基]-[2_(2_曱基_4_側氧基_4H-呋喃並[3,2_c]吡啶_5_基）乙基] 胺基}曱基)-3,3,5-三甲基-l，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼_2,4- 二酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例691相同方式下使 用適當起始物質而進行。 NMR (DMSO-句，δρρηι : 0.71 (3H，s), 1.07 (3H，t，6.9
Hz), 1.35 (3H, s), 1.95 (1H, br), 2.19 (1H, br), 2.42 (3H, br), 2.75 (2H, br), 3.10-3.60 (9H, m), 3.75 (4H, br), 3.90-4.25 (3H, m), 4.47 (2H, br), 6.52 (1H, br), 6.70 (1H, br), 7.27 (3H, br), 7·53 (2H，br)，7.69 (1H, br)，8.49 (1H，br), 10.4 (1H，br)。 實施例696 1-乙基-3,3,5-三甲基_7_{[2_(2，氧基_3,4二氫_2h啥琳小 基甲辦基胺基]-曱基卜1，5-二氫苯並_，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 365 201111356 'η NMR (CDCI3), δρριη : 0.79 (3Η, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 2.78-2.83 (2H} m), 2.99-3.04 (2H, m), 3.32 (3H, s), 3.74-3.81 (1H, m), 3.90-3.93 (4H, m), 4.08-4.14 (1H, m), 5.30-5.34 (2H, m), 6.82 (1H, dd, J = 1.0 and 7.9 Hz), 6.91-7.03 (3H, m), 7.13-7.35 (7H, m) 實施例697 1-乙基-3,3,5-三曱基甲基吡啶_3·基曱基) n_[2_(2_ 側氧基-2H-喹啉基）乙基]胺基}甲基）_丨，5_二氫苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 120-121°C 實施例698 7-({N-(2,6-二曱基（咬_3_基τ基)·Ν·[2_(2·側氧基.啥琳 小基）乙基]胺基}甲基Η·乙基-3,3,5-三甲基·1,5-二氫-苯並 1^][1，4]二氮呼-2,4-二_ 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末
mp: 159-160°C 366 201111356 實施例699 1-乙基-3,3,5-二甲基_7-{[N-[2-(7-甲基_4-側氧基-4H-噻吩並 [3,2-〇]°比°疋-5-基）乙基]_]^-(4-曱基。比〇定_3_基曱基）胺基]曱 基}-1，5-二氫苯並[b][i，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 174-175°C 實施例700 1-乙基-3,3,5-三甲基_7_{[N_[2_(4_曱基_7·側氧基_7H噻吩並 [2,3-c]吼咬-6-基）乙基]_Ν·(4_甲基Dtb咬_3_基曱基）胺基]甲 基}-1，5-二氫苯並[13][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 163-165°C 實施例701 1-乙基-3,3,5-三曱基_7_{[ν_[2·(7_曱基側氧基_.咬喃並 [3,2-c]吡咬_5_基）乙基]_Ν_(2_曱基嘧私·基曱基）胺基]甲 基卜1,5-二氫-苯並[b][ 1,4]二氮呼-2,4-二酿| 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 367 201111356
白色粉末 mp: 166-167°C 實施例702 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[N-[2-(4-甲基-7-側氧基-7H-噻吩並 [2,3-c]吼啶-6-基）乙基]-N-(2-甲基吼啶-3-基曱基）胺基]曱 基}-1，5-二氫-苯並|>][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 174-177°C 實施例703
1-乙基-3,3,5-三甲基-7-({N-甲基-N-[2-(2-側氧基-3,4-二氫 -2H-喹啉-1-基曱基）节基]胺基}甲基)-1,5-二氫-苯並[b][l，4] 二氮呼-2,4-二顧I 標題化合物之合成係在與實施例616相同方式下使 用適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 125-127°C 實施例704 1-乙基-7-({N-(6-羥基甲基。比啶-3-基曱基)-Ν-[2-(1-側氧基 -1H-異喹啉-2-基)-乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三曱基-1,5-二氫- 368 201111356 苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下進 行’其使用6-((三級丁基二曱基矽氧基）甲基）菸鹼醛 (nicotinaldehyde)及 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-((2-(1-側氧基異 喹啉-2(1H)-基）乙胺基）曱基）_ih-苯並[b][l，4]二氮呼 -2,4(3H，5H)-二酮，接著以氟化四丁錢進行TBDMS基團之 去保護作用。 'H NMR (CDC13), δρρηι : 0.75 (3Η, s), 1.13 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.50 (3H, s), 2.85-2.88 (2H, m), 3.27 (3H, s), 3.62-3.75 (5H, m), 3.96-4.02 (1H, m), 4.13 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.65 (2H, s), 6.46 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.96-6.99 (2H, m), 7.05 (1H, dd, J = 1.8, 8.4 Hz), 7.13 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.48-7.57 (3H , m), 7.66-7.71 (1H, m), 8.33 (1H, dd，J = 0.6, 8.1 Hz), 8·41 (1H, d, J = 1.5 Hz)。 實施例7〇5 1-乙基-3,3,5-三曱基-7·(3-{Ν-(2-曱基吡啶_3_基曱 基)-Ν-[2·(7-側氧基-7Η-α塞吩並[2,3_c]n比咬冬基）乙基]胺基） 丙基)-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4_二酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 Ή NMR (DMSO-^6), δρριη : 0.71 (3Η, s), l.〇4 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.33 (3H, s), 1.65-2.34 (2H, m), 2.52-2.92 (6H, m), 3.25-4.82 (12H，m)，6.60-6.92 (1H，m)，7 〇3_719 (1H，m)， 369 201111356 7.19-7.31 (1H，m)，7.31-7.41 (2H，m)，7·41_7 9〇 (2H，叫， 8.00-8.11 (1H，m)，8.12-8.60 (2H，m)。 實施例706 卜乙基-3,3,5-三甲基-7_(3_{n_(2_曱基吡啶冬基曱 基)-N-[2-(4-側氧基-4H_°塞吩並[3,2外岭5-基）乙基]胺基} 丙基)-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼·2,扣二酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 4 >iMR (DMSO-似，δρρπι : 0.71 (3Η，s), U4 (3H，t，j = 7」
Hz), 1.32 (3H, s), 1.66-2.29 (2H, m), 2.55-2.71 (2H, m), 2.71-2.92 (4H, m), 2.96-4.81 (12H, m), 6.81-7.02 (2H, m), 7.02-7.41 (4H, m)，7.41-7.69 (1H，m)，7 4i_7 9〇 (2H, m)， 8.42-8.93 (1H , m)，。 實施例707 7-{[2-(2,6-二曱基。比。定-3-基）乙胺基]曱基卜^乙基-3 3 5三 甲基-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮 寺示過化合物之合成係在與貫施例5 90相同方式下使 用適當起始物質而進行。
'H NMR (CDC13), 6ppm:0.82 (3H, s)5 l.i8 (3H, t, 7A Hz), 1.53 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.51 (3H, s), 2.78-2.83 (2H, m), 2.85-2.89 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.74-3.84 (1H, m), 3.84 (2H s), 4.09-4.19 (1H, m), 6.93 (1H, d，/= 7.7 Hz)，7.i7_7.i9 (2h, 370 201111356 m)，7·24 (1H, s), 7.32 (1H，d，J= 7.7 Hz)。 實施例708 7-{[N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲基）胺基]甲基卜丨_乙基 -3,3,5-二甲基-1,5-二氫苯並[b][i,4]二氮呼 _2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDC13), 5ppm: 〇·83 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.23 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.75-3.83 (8H, m), 4.09-4.20 (1H, m), 5.94 (1H, s), 7.20-7.28 (3H, m) ° 實施例709 卜乙基-7-{[N-(2-曱氧曱基吡啶_3_基甲基)胺基]甲基卜3,3 5_ 三曱基-I，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼_2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'HNMR (CDC13), δρρηι: 0.83 (3Η, s), 1.18 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.74-3.85 (1H, s), 3.85 (2H, s), 3.91 (2H, s), 4.10-4.67 (1H, m), 4.67 (2H, s), 7.22-7.28 (4H, m), 7.72-7.74 (1H，m)，8.49-8.51 (1H，m)。 實施例710 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[>1-(3-曱基-3札咪唑-4-基曱基）胺 基]曱基}-l，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二_ 371 201111356 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'HNMR (CDC13), 6ppm: 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t,/= 7.1 Hz) 1.53 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.69 (3H, s), 3.75-3.84 (1H, m), 3.80 (2H, s), 3.83 (2H, s), 4.11-4.18 (1H, m), 6.92 (1H, s), 7.20-7.23 (2H，m), 7.25-7.28 (1H，m), 7.42 (ih s)。 實施例711 1-乙基-3,3,5-二曱基-7-[(l-吡啶-3_基乙胺基）曱基]二氫 苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 才示化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1HNMR(CDC13)，δρρπι: 0.81-0-82 (3Η，m)，1.17 (3Η t «/ = 7.1 Hz)，1.42-1.44 (3H，m)，1.53 (3H，s)，3.40-3.41 (3H，m)， 3.62-3.70 (2H，m)，3.73-3.83 (1H，m)，3.85-3.91 (ih，m), 4.09-4.19 (1H，m)，7.14-7.19 (2H，m)，7.22-7.31 (2H，m) 7.70-7.74 (1H, m), 8.51-8.53 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 2 0 Hz)。 實施例712 7-{[(l，5-二甲基-1HH3-基甲基）胺基]曱基}小乙基 -3,3,5-三曱基-1，5-二氫苯並[bHM]二氮呼_2,4_二酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 372 201111356 'H NMR (CDC13), 5ppm: 0.82 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 1.77 (6H, s), 2.26 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.74-3.85 (1H, m), 3.74 (3H, s), 3.77 (2H, s), 3.86 (2H, s), 5.96 (1H, s)，7.23-7.24 (3H, m)。 實施例713 N-(l -乙基-3,3,5-三甲基-2，4-二側氧基-2,3,4,5-四氣-1H-苯 並[b] [1，4]二氣呼-7-基曱基)-2-石肖苯石黃酿胺 將三乙基胺（0.6ml)加至一 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-胺 曱基-1,5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮（l.Og)之二氣甲 烷溶液(6ml)。以冰冷卻該混合物。加入2-硝苯確醯氣(0.80g)， 並在室溫攪拌該混合物過夜。將一飽和碳酸氫鈉溶液加至 該反應混合物，接著使用二氣甲烷萃取。以水及飽和鹽水 清洗有機層，以硫酸鎂乾燥。在減壓下濃縮之後，藉由矽 膠管柱層析法（己烷··醋酸乙酯=1:1 — 1:4)純化該殘留物。 在減壓下濃縮純化產物，並自醋酸乙酯-己烷混合物再結晶 該殘留物，以得到一白色固體的標題化合物（1.38g)。 'H NMR (CDC13), δρρηι: 0.78 (3Η, s), 1.16 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.72-3.83 (1H, m), 4.06-4.17 (1H, m), 4.35 (2H, d, J = 6.4 Hz), 5.78 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.16-7.23 (3H, m), 7.73-7.79 (2H, m), 7.86-7.91 (1H, m), 8.12-8.15 (1H, m) 實施例714 373 201111356 1-乙基-3,3,5-二曱基-7-{[(5-甲基„号。坐_4基甲基）胺基]甲 基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4_二酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 6ppm: 0.83 (3H, s), 1.17 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.29 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.72-3.86(3H, m), 4.09-4.23(lH, m), 7.20-7.30 (3H, m), 7.74 (1H，s)。 實施例715 1-乙基-7-{[(6-曱氧曱基吡啶_3_基甲基)胺基]曱基）_3,3,5_三 甲基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二晒 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'HNMR (CDC13), 5ppm: 0.83 (3H, s), 1.18 (3H, t,J= 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.49 (3H, s), 3.74- 3.85 (1H, m), 3.83 (2H, s), 3.85 (2H, s), 4.10-4.20 (1H, m), 4.58 (2H, s), 7.23-7.37 (3H, m), 7.40 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.0, 2.1 Hz)，8.53 (1H，d，《/= 1.9 Hz)。 實施例716 1-乙基-3,3,5·三甲基_7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並 P，2-c]»比啶-5-基）乙基]-N-O甲基-1-氧基。比啶-3-基甲基)胺 基]曱基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 37 4 201111356 在 0 °C 對一 1-乙基_3,3,5-三曱基-7-{[N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]-N-(2-曱基吡啶 -3-基甲基）胺基]曱基卜:^-二氫苯並[b][1，4]二氮呼_2 4_二 嗣（2_0 g)之二氣甲烷溶液（1〇 ^1)加入氣過氧苯甲酸 (mCPBA，0.89 g)，並攪拌該混合物過夜。將所得混合物載 至矽膠上並藉由管柱層析法（甲醇/醋酸乙酯1:9 — 1:1)純 化，以得到白色非晶形物的標題化合物（0.46 g)。 ^NMR (CDC13), 6ppm: 0.79 (3H, s), 1.17 (3H, t, J= 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.44 (3H, d, J= 1.0 Hz), 2.84 (2H, t, /= 6.1 Hz), 3.35 (3H, s), 3.62 (2H, s), 3.69-3.83 (3H, m), 4.03-4.18 (3H, m), 6.41 (1H, dd, J = 7.3, 0.7 Hz), 6.51 (1H, t, J = 0.9 Hz), 6.85 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.92-6.96 (1H, m), 7..09-7.11 (2H, m), 7.15-7.18 (1H, m), 7.21-7.22 (1H, m), 8.14 (1H, d，·/= 6.0 Hz)。 實施例717 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[(3-甲基-吡啶-2-基甲基）胺基]甲 基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 NMR (CDCI3), δρρηι: 0.84 (3Η, s), 1.18 (3H, t, J=7.1Hz), 1.53 (3H, s), 2.28 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.73-3.87(lH, m), 3.91 (2H, s), 3.93 (2H, s), 4.08-4.23 (1H, m), 7.11 (1H, dd J=4.8, 7.6 Hz), 7.22-7.34 (3H, m), 7.41-7.47 (1H, m), 8.41 375 201111356 (1H，dd，J=l.l, 4.8 Hz)。 實施例718 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[l-(2-甲基吡啶_3_基）乙胺基]_曱 基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4_二嗣 標題化合物之合成係在與實施例584相同方式下使 用適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDC13), 8ppm: 0.82-0.83 (3H, m), 1.15-1.89 (3H, m)，1.35-1.37 (3H，m)，1.53 (3H，s)，2·52 (3H，d，8.0 Hz)， 3.39-3.40 (3H, m), 3.66 (2H, s), 3.73-3.82 (1H, m), 4.05-4.20 (2H, m), 7.18-7.20 (3H, m), 7.23-7.24 (1H, m), 7.85 (1H, dd, 7.8, 1.6 Hz)，8.40 (1H，d，/= 4.7 Hz)。 實施例719 7-{[(2-乙氧甲基吡啶_3_基曱基)胺基]曱基）_丨乙基-3,3,5_三 曱基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'HNMR (CDC13), 5ppm: 0.83 (3Η, s), 1.17 (6H, t,J= 7.0 Hz), 1.53 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.57 (2H, q, J= 7.0 Hz), 3.74-3.83 (1H, m), 3.84 (2H, s), 3.92 (2H, s), 4.09-4.20 (1H, m), 4.71 (2H, s), 7.22-7.28 (4H} m), 7.71 (1H, dd, J= 7.7, 1.6 Hz), 8.49 (1H，dd，4.8, 1.6 Hz)。 376 201111356 實施例72〇 1-乙基-7-{[l-(2·甲氧甲基吡啶-3-基）乙胺基]曱基卜3 3 5_三 曱基-1，5_二氫-苯並[13][1,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例584相同方式了使 用適當起始物質而進行。 *H NMR (CDC13), 6ppm: : 0.82-0.83 (3Η, m), 1.16 (3H, t, J = 6.9 Hz), 1.40 (3H，d，J= 6.4 Hz), 1.52 (3H, s)，3.37-3.40 (6H, m), 3.60 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.68 (1H, d, J = 13.6 Hz), 3.72-3.82 (1H, m), 4.09-4.20 (1H, m), 4.23-4.30 (1H, m), 4.57-4.66 (2H, m), 7.15-7.19 (2H, m), 7.22-7.26 (1H, m), 7.27-7.32 (1H, m), 7.96-7.98 (1H, m), 8.49 (1H, dd, J = 4.7, 1_7 Hz)。 實施例721 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[2-(l-側氧基-1H-異喹啉-2-基）乙胺 基]曱基}-l，5-二氫苯並[b][i，4]二氮呼-2,4-二酮 將2-(2-胺乙基)-2H-異喹啉-1-酮（l.Og)加至一 1-乙基 -3,3,5-三曱基 _2,4_ 二側氧基 _2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4] 二氮呼-7-曱醛（l_46g)之甲醇溶液（15ml)。在室溫下攪拌該 混合物0.5小時。將硼氫化鈉（0.23g)加入該反應混合物，並 在室溫下攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混合物，接 著使用二氣曱烷萃取。以水及飽和鹽水清洗有機層，以硫 酸鎮乾燥’並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙 醋：甲醇=9:1 — 8:2)純化該殘留物。在減壓下濃縮純化 377 201111356 產物，以得到一白色固體的標題化合物（1.92g)。 1H NMR (CDC13), δρρηι : 0.78 (3Η, s), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 3.01-3.11(2H, m), 3.31 (3H, s), 3.71-3.81 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.04-4.15 (1H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.51 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.12-7.18 (4H, m), 7.48-7.56 (2H, m), 7.63-7.70 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 8.1 Hz) 實施例7之2 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-(喹啉-5-基胺曱基）_丨，5_二氫苯並 1>][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDC13), 6ppm : 0.86 (3H, s), 1.21 (3H, t, J=7.l Hz), 1.54 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.76-3.89 (1H, m), 4.09-4.22 (1H, m), 4.56 (2H, d, J=4.4 Hz), 4.70-4.88 (lHj m)5 6.62 (1H, dd, J=2.6, 6.1Hz), 7.28-7.35 (3H, m), 7.38 (1H, dd, J=4.2, 8.6
Hz), 7.50-7.58 (2H,m)5 8.23 (1H, dd5 J=i.4j 8.6 Hz), 8.92 (1H dd, J=1.6, 4.2Hz)。 實施例723 7-{[(4-氣-吼咬-3-基甲基)胺基]甲基乙基_3 3 5三甲基 -1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼 _2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 378 201111356 'HNMR^CDCb)，δρριη : 0.83 (3H，s)，1.18 (3H，t，J==71 Hz)， 1.53 (3H，s)，3.42 (3H，s)，3.72-3.90 (3H，m)，3.96 (2H，s)， 4.08-4.22 (1H，m), 7.22-7.27(3H，m)，7.33 (1H,山 J=5·3 Hz)， 8.44 (1H，d, J=5.3Hz)，8.60 (1H，s)。 實施例724 7-{[(2-氣吡啶-3-基甲基）胺基]曱基卜丨_乙基_3,3,5-三甲基 -1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 6ppm : 0.84 (3H, s), 1.18 (3H, t, ^7·1 Hz)^ 1.53 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.74-3.86 (1H, m), 3.86 (2H, s), 3.93 (2H, s), 4.08-4.23 (1H, m), 7.21-7.31 (4H, m), 7.80 (1H, dd, J=1.9, 7.5 Hz), 8.32 (1H, dd, J=1.9, 4.8 Hz) ° 實施例725 N-(l-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基_2,3,4,5-四氫-1H-苯 並[b][l，4]二氮呼-7-基甲基)_N-(2-曱基->比啶-3-基甲基)胺曱 酸三級丁酯 在室溫對一 1-乙基_3,3,5-三甲基甲基吡啶-Β-ΐΟ 曱胺基 ） 甲基)-1Η-苯並 [b][i，4] 二氮 甲-以阳’邱-工酮 (0.92 g)之THF溶液（15 mi)加入二_三級丁基二碳酸酯（〇 58 g)，攪拌該混合物過夜。將所得混合物濃縮並藉由管柱層 析法（醋酸乙醋/己烷1:4— m — 7:3)純化，以得到無色油 379 201111356 狀物標題化合物（0.88 g)。 'H NMR (CDC13), iTppm: 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.49 (9H, s), 1.53 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.75-3.84 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, s), 4.43 (4H, br), 6.99-7.12 (3H, m), 7.23-7.25 (1H, m), 7.35-7.38 (1H, m), 8.39-8.41 (1H, m) o 實施例726 N-(l-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-111-苯 並[b][l，4]二氮呼-7-基曱基)-N-(4-曱基噻唑-5-基甲基)胺曱 酸三級丁酯 標題化合物之合成係在與實施例725相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), δρριη : 0.82 (3Η, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.45-1.55 (12H, m), 2.34 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.76-3.84 (1H, m), 4.09-4.16 (1H, m), 4.42 (2H, s), 4.54 (2H, s), 7.00-7.09 (2H, m)，7.24-7.27 (1H, m), 8.62 (1H，s)。 實施例727 N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基曱基）-N-(l-乙基-3,3,5-三曱基 -2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氳-1沁苯並[1)][1，4]二氮呼-7-基曱 基）胺曱酸三級丁酯 標題化合物之合成係在與實施例725相同方式下使 用適當起始物質而進行。 380 201111356 'HNMR (CDC13), 5ppm: 0.83 (3H, s), 1.19 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.49 (9H, br), 1.54 (3H, s), 2.21 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.72 (3H, br), 3.75-3.85 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 4.35 (2H, br), 4.44 (2H, br), 5.88 (1H, s), 7.00-7.05 (2H, m)5 7.24-7.27 (1H, m)。 實施例728 N-(l-乙基-3,3,5-二曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫_ih-苯 並[b][l，4]一氮呼-7-基曱基)-N-(2-曱基-1-氧基σ比。定_3_基曱 基）胺甲酸三級丁酯 標題化合物之合成係在與實施例716相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'HNMR(CDC13), 6ppm: 0.83 (3H, s), 1.20 (3H, t, J= 7 0 Hz), 1.49 (9H, s), 1.54 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.38 (3H, s), 3.76-3.86 (1H, m)，4.08-4.16 (1H, m), 4.43 (4H，br), 6.99-7.12 (4H, m), 7.25-7.29 (1H, m), 8.21-8.23 (ih m) 〇 實施例729 N-(l-乙基-3’3,5-三曱基_2,4-二側氧基_2,3,4,5_四氣_出-苯 並_，4]二氮呼-7_基甲基)_队(2_經基甲基〇比。定i基曱基） 胺曱酸三級丁酯 & ^ 標題化合物之合成係在與實施例666彳目同方式下使 用適當起始物質而進行。 "" •HNMR (CDC13), δρρηι: 0.81 (3Η, s) 1 Π t 1 17.1 Hz), 381 201111356 1.49 (9H, br), 1.53 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.75-3.84 (1H, m), 4.07-4.18 (1H, m), 4.40 (4H, br), 4.62 (2H, s), 7.00-7.08 (2H, m), 7.24-7.27 (2H, m), 7.47-7.49 (1H, m), 8.47-8.49 (1H, m) 〇 實施例730 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[2-(7-側氧基-7H-呋喃並[2,3-c]吡 啶-6-基）乙胺基]曱基}-1，5-二氫苯並〇][1，4]二氮呼-2,4-二 酮 1H NMR (CDC13), δρρηι : 0.79 (3Η, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 3.00-3.10(2H, m), 3.34 (3H, s), 3.72-3.81 (1H, m), 3.84 (2H, s), 4.08-4.17 (1H, m), 4.21 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.47 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.13-7.22 (4H, m), 7.74 (1H, d, J = 2.0 Hz) 實施例731 1-乙基-7-{[(2-羥基甲基吡啶-3-基甲基)胺基]曱基卜3,3,5_三 甲基-1,5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 對一二級丁基（1 -乙基-3,3,5-三甲基_2,4_二側氧基 -2,3,4,5-四氫-11^-苯並[>][1，4]二氮呼-7-基）甲基((2-(羥基甲 基)°比啶-3-基）甲基)胺甲酸酯（0.82 g)之乙醇溶液(2〇 mi)加 入5 M HC1，並在50°C授拌該混合物7小時。濃縮所得混 合物’然後加入5 M NaOH。以醋酸乙酯萃取有機層二次， 然後以MgS〇4乾燥。在蒸發之後，藉由管柱層析法（甲醇/ 醋酸乙酯1:9 1:1)純化殘留物，以得到淡黃色油狀物標 382 201111356 題化合物(〇.37g)。 Ή NMR (CDC13), 8ppm: 0.82 (3H, s), U8 (3Hj t, J= 7.0 Hz), 1.53 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.74-3.90 (5H, m), 4.09-4.19 (1H, m), 4.80 (2H, s), 7.20-7.29 (4H, m), 7.64-7.67 (1H, m), 8.49-8.51 (1H，m)。 實施例732 1-乙基-7-{[(5-甲氧曱基-2-甲基_2Hn3_基曱基)胺基]甲 基}-3,3,5-二曱基-1，5-二氫-苯並师μ]二氮呼_2,4_二酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDCb), 8ppm: 0.83 (3H5 s), U8 (3, t, 7.0 Hz), 1.53 (3H, s), 3.40 (3H, s)5 3.42 (3H, s), 3.77-3.87 (5H, m), 4.11-1.18 (1H, m), 4.41 (2H, s), 6.18 (iH, s)5 7.21-7.28 (3H, m)。’ 實施例733 卜異丁基_3,3m(2-甲基w-基甲基）胺基]甲 基}-1，5-二氫苯並[b][1，4]二氮呼 _2,4_ 二酮 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 H NMR (CDCI3), δρρηι: 0 75 ΓλΤ-Τ λ λ υ·° s), 0.77 (3Η, s), 0.98 (3Η, br)，1.53 (3Η，br)，1.76-1 84 μ、 ·84 (1Η, m)5 2.56 (3Η, s), 3.37-3.42 (1Η, m), 3.82 (2H, s), 3 85 、 h (2H, s)j 4.34-4.40 (1H? m)； 383 201111356 7.00- 7.02 (1H, m), 7.10-7.14 (1H, m), 7.20-7.23 (1H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.62 (1H, br), 7.62-7.64 (1H, m), 8.41 (1H, dd，*/= 4.9, 1.7 Hz)。 實施例734 1-異丁基-7-{[(2-曱氧甲基吡啶-3-基甲基）胺基]曱基}-3,3-二曱基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 6ppm: 0.74 (3Η, s), 0.76 (3H, s), 0.98 (3H, br), 1.53 (3H, br), 1.74-1.85 (1H, m), 3.39-3.42 (1H, m), 3.40 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.34-4.39 (1H, m), 7.01- 7.02 (1H, m), 7.18-7.21 (1H, m), 7.23-7.27 (2H, m), 7.68 (1H, br), 7.74 (1H, dd,J= 7.7, 1.6 Hz), 8.50 (1H, άά, J = 4.8, 1_6 Hz)。 實施例735 1-(2-曱氧乙基）-3,3-二曱基-7-{[(2-甲基吼啶-3-基甲基）胺 基]曱基}-1,5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 6ppm: 1.01 (3H, br), 1.53 (3H, br), 2.56 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.49 (1H, br), 3.60 (1H, br), 3.81 (2H, s), 3.84 (2H, s), 3.98 (1H, br), 4.11 (1H, br), 7.00 (1H, d, J = 1.8 384 201111356
Hz), 7.12 (1H, dd, J= 7.6, 4.9 Hz), 7.22 (1H, dd, 8.4, 1.8 Hz), 7.58 (1H, d, J= 8.4 Hz), 7.64 (1H, dd, 7.6, 1.5 Hz) 7.92 (1H，br), 8.41 (1H，dd，·/= 4.9, 1.5 Hz)。 實施例736 1-(2-曱氧乙基）-7-{[(2-甲氧甲基。比啶_3_基甲基）胺基]甲 基}-3,3-一 甲基-1,5-一 氲本並[b][l，4]二氛呼-2,4-二顯] 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDC13), 6ppm: 1.01 (3H, br), 1.53 (3H, br), 3.34 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.59 (1H, br), 3.72 (1H, br), 3.81 (2H, s), 3·89 (2H，s), 3.98 (1H, br), 4.10 (ih, br), 4.67 (2H，s)， 6.98-7.00 (1H, m), 7.21 (1H, dd, J= g.4, 1.9 Hz), 7.24-7.27 (1H, m), 7.57 (1H, d, y = 8.4 Hz), 7.66 (1H, br), 7.73 (1H, dd, 7.7, 1.6 Hz), 8.50 (1H，dd，4,8, 1 6 Hz)。 實施例737 1-環丙基曱基-3,3-二甲基-7_U(2_曱基n比咬_3基甲基)胺基] 甲基}-l，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4二銅 標題化合物之合成係在與實施例爪相同方式下使 用適當起始物質而進行。 ,H 臟（CDCl3)，δρΡ1Ώ: 〇.18 巩 br)，_ 郎 d / = 8
Hz), 0.96-1.07 1.54 (3H5br),3.65(1H5br) ； 82(2；
s), 3.85 (2H, s), 4.11 (1H, br) 7 03 ηττ . T (1H> d, 1.8 Hz), 7.1 385 201111356 (1H, dd, J - 7.6, 4.9 Hz), 7.21 (1H, dd, J= 8.4, 1.8 Hz), 7.32 (1H, d,J-8.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J= 7.6, 1.6 Hz), 7.84 (1H, br)，8.41 (1H，dd. J= 4.9, 1.6 Hz)。 實施例738 1-環丙基甲基-7-{[(2-曱氧甲基。比啶_3_基甲基）胺基]甲 基}-3,3-一甲基-1,5-二氫苯並[b][i，4]二氮呼_2,4_二酮 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDC13), 6ppm: 0.19 (2H, br), 0.40 (2H, ά, J = 8.1 Hz), 0.97-1.07 (4H, m), 1.54 (3H, br), 3.41 (3H, s), 3.66 (1H, br), 3.82 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.1〇 (iH, br), 4.67 (2H, s), 7.04 (1H，d，J - 1.8 Hz)，7_20 (ih, dd，= 8.4，1.8 Hz), 7.23-7.26 (1H，m)，7.32 (1H，d，8·4 Hz)，7 74 (1H，dd，J = 7.7, 1.6 Hz), 8.07 (1H, br), 8.50 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz) 〇 實施例739 1-環丙基-3,3-二曱基-7-{[(2-甲基。比咬_3基甲基)胺基]甲 基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_ 標題化合物之合成係在與實施例瓜相同方式下使 用適當起始物質而進行。 H NMR (CDC13)，δρριη: 〇.4〇 u、, (2Η，br)，1.00 (2Η，br)，1.54 (6Η, br), 2.56 (3H, s), 3.16-3.22 riu V ； UH, m), 3.82 (2H, s), 3.85 (2H，s)，6.99 (1H，br)，7.12 (1H dd ,Λ
V ； V V ,cld^=7.6, 4.9 Hz), 7.23 (1H 386 201111356
dd,J= 8.4, 1.9 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64 (1H, dd, J =7.6, 1.6 Hz), 8.13 (1H，br)，8.41 (1H，dd, 4.9, 1.6 Hz)。 實施例740 1-環丙基-7-{[(2·甲氧甲基。比咬-3-基曱基）胺基]曱基卜3,3_ 二曱基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 6ppm: 0.40 (2H, br), 1.00 (2H, br), 1.54 (6H, br), 3.16-3.21 (1H, m), 3.41 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.67 (2H, s), 6.96 (1H, br), 7.21 (1H, dd, J= 8.4, 1.9 Hz), 7.24-7.26 (1H, m), 7.34 (1H, ά, J = 8.4 Hz), 7.60 (1H, br), 7.74 (1H, dd, J= 7.7, 1.6 Hz), 8.50 (1H, dd, 4.8, 1.6
Hz)。 實施例741 N-[3-(l-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1Η-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基）丙基]-2-硝基-N-[2-(l-側氧基_1H-異喧淋-2-基）乙基]苯>6黃酿胺 將三丁基膦（1.2ml)及1，1，·（偶氮二羰基）二哌啶 (1.17g)加至一 2-硝基-N-[2-(l-側氧基-1H-異喹啉-2-基)-乙 基]-苯磺醯胺（l.39g)及1-乙基_7_(3_羥基_丙基)_3,3,5三曱 基-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮（〇.94g)之曱苯溶 液（100ml)。攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混合物， 387 201111356 接著使用醋酸乙酯萃取。以水及飽和鹽水清洗有機層，以 硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（醋酸 乙醋：己烧=1:1 —» 1:0)純化該殘留物。在減壓下濃縮純化 產物，，以得到一白色非晶形物的標題化合物（〇.54g)。 'HNMR (CDC13), δρρηι: 0.81 (3Η, s), 1.18 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 1-52 (3H, s), 1.91-2.01(2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.31-3.51 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.70 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.72-3.81 (1H, m), 4.09-4.17 (1H, m), 4.22 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.45 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.4 and 1.9 Hz), 7.02 (1H} d, J = 1.9 Hz), 7.12-7.16 (2H, m), 7.46-7.66 (6H, m), 7.90-7.94 (1H, m), 8.34 (1H, d, J = 7.5 Hz) 實施例742 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{3-[2-(l-側氧基-1H-異喹啉-2-基）乙 胺基]丙基}-l，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 將氫氧化鋰（3_2g)及硫代乙醇酸（2.4ml)加至一 N-[3-(l-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-lH-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基）丙基]-2-硝基-N-[2-(l-側氧基-lH-異喹啉-2-基）乙基]苯磺醯胺(4.56g)之DMF溶液(27_4ml)。 在室溫攪拌該混合物1小時。在減壓下濃縮該反應混合物。 將水加至該殘留物，接著使用二氣曱烷萃取。以水及飽和 鹽水清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，並在減壓下濃縮。藉由 矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：甲醇=1〇:1)純化該殘留物。在 減壓下濃縮純化產物，以得到一黃色油狀物的標題化合物 388 201111356 (2.24g) 〇 1H NMR (CDC13), 5ppm: 0.80 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 1.77-1.88(2H, m), 2.64-2.72 (4H, m), 3.04 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.38 (3H, s), 3.69-3.80 (1H, m), 4.08-4.17 (3H, m), 6.51 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.00-7.03 (2H, m), 7.11-7.17 (2H, m), 7.46-7.53 (2H, m), 7.61-7.66 (1H, m), 8.42 (1H, dd, J = 8.0 and 0.6 Hz) 實施例743 1-環丙基-7-{[(2-甲氧甲基吡啶_3·基甲基)胺基]甲基卜3,3 5_ 三甲基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDC13), 5ppm: 0.12-0.19 (1H, m), 0.60-0.67 (1H, m), 0.75-0.83 (1H, m), 0.85 (3H, s), 1.24-1.28 (1H, m), 1.52 (3H, s), 3.15-3.21 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.84 (2H, s), 3.91 (2H, s), 4.67 (2H, s), 7.19-7.20 (1H, m), 7.22-7.29 (2H, m), 7.33 (1H, d, ·/= 4.3 Hz), 7_73 (1H, dd, J = 7.7, 1.6 Hz)，8.50 (1H，dd，4.8, 1.6 Hz)。 實施例744 1-異丁基-7-{[(2-曱氧甲基κ3_基甲基)胺基]甲基卜3,3,5_ 三甲基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4_二酮 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 389 201111356 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 5ppm: 0.70 (3H, d,J= 6.7 Hz), 0.75 (3H, d, J= 6.7 Hz), 0.81 (3H, s), 1.53 (3H, s), 1.75-1.86 (1H, m), 3.31 (1H, dd, J= 13.6, 6.4 Hz), 3.85 (2H, s), 3.91 (2H, s), 4.37 (1H, dd,J= 13.6, 8.6 Hz), 4.67 (2H, s), 7.23-7.26 (4H, m), 7.72 (1H, dd, ./= 7.7, 1.6 Hz), 8.50 (1H, dd, J= 4.8, 1.6 Hz)。 實施例745 1-(2-曱氧乙基)-3,3,5-三甲基-7-{[(2-曱基吡啶-3-基曱基）胺 基]甲基二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 •HNMR (CDC13), 5ppm: 0.85 (3H, s), 1.53 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.53-3.58 (1H, m), 3.69 (1H, ddd, J= 10.3, 7.1, 4.4 Hz), 3.82 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.97 (1H, ddd, 7= 14.1, 5.2, 4.6 Hz), 4.07-4.15 (1H, m), 7.13 (1H, dd, J= 7.6, 4.9 Hz), 7.23-7.26 (2H, m), 7.50 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.63 (1H, dd, 7= 7.6, 1.6 Hz), 8.42 (1H, dd, 7= 4.8 , 1.6 Hz)。 實施例746 1-異丁基-3,3-二曱基-8-{[(2-甲基吡啶_3_基甲基）胺基]甲 基}-1，5-二氫苯並〇][1，4]二氮呼-2,4-二酮 390 201111356 標題化合物之合成係在與實施例72i相同方式下使 用適當起始物質而進行。 W NMR (CDC13)，δρρϊη: 〇.76 (6H，d，j = 6 7 Hz)，㈣⑽ s)，1.53 (3H，s)，1.78-1.89 (1H，m)，2 55 (3H，s)，3 q (lH,杣 J= 13.8, 6.5 Hz), 3.80 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.37 (1H, dd, / = 13.8, 8.3 Hz)，6.97 (1H，d，J=8.lHz)，7 i2(iH dd j=7 6, 4.9 HZ)，719 (1H，加，8」，1.7 HZ)，7.32 (1H，d，J=1.7
Hz), 7.62 (1H, dd, /= 7.6, 1.6 Hz), 7.70 (1H, br), 8.41 (1H, dd, 4.9，1.6 Hz)。 實施例747 1-異丁基-8-{[(2-曱氧曱基。比咬_3_基甲基)胺基]甲基}_3,3_ 二甲基-1,5-一虱本並[b][l，4]二氮呼_2,4_二酮 裇題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 Η N祖（CDC13)，δρρηι: 0_76 (6H，d，《/= 6.7 Hz), 0.98 (3H, s)，1.53 (3H, s)，1.78-1.89 (1H，m)，3.39-3.46 (1H, m)，3.40 (3H, s), 3.83 (2H, s), 3.88 (2H, s), 4.33-4.42 (1H, m), 4.66 (2H, s), 6.97 (1H, ά, J = 8.1 Hz), 7.18 (1H, dd, J= 8.1, 1.7 Hz), 7.23-7.26 (1H, m), 7.31 (1H, d, \ j Hz), 7.72 (1H, dd, J= 7.6, 1.6 Hz), 7.73 (1H, br), 8.41 (ih, dd, J= 4.9, 1.6 Hz) ° 實施例748 卜環丙基甲基-3,3-二甲基-8-{[(2_曱基吡啶_3_基甲基)胺基] 391 201111356 甲基}-l，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4_二酮 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDC13), 5ppm: 〇.l8 (2H, br), 0.41 (2H, d, J = 7.9 Hz), 0.95-1.08 (4H, m), 1.54 (3H, br), 2.55 (3H, s), 3.70 (1H, br), 3.80 (2H, s), 3.87 (2H, s), 4.14 (1H, br), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.12 (1H, άά, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.19 (1H, άά, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.39 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 7.6, 1.6
Hz)，7.74 (1H，br)，8.41 (1H，dd，《/= 4.9, 1.6 Hz)。 實施例749 1-環丙基曱基-8-{[(2-甲氧曱基„比啶_3_基曱基）胺基]曱 基}-3,3-二曱基-1，5-二氫苯並[b][14]二氮呼_2,4二酮 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 6ppm: 0.18 (2H, br), 0.41 (2H, ά, J = 7.9 Hz), 0.95-1.08 (4H, m), 1.54 (3H, br), 3.40 (3H, s), 3.71 (1H, br), 3.84 (2H, s), 3.89 (2H, s), 4.10 (1H, br), 4.66 (2H, s), 6.97 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.1, 1.6 Hz), 7.23-7.26 (1H，m)，7.37 (1H, d, l_6 Hz), 7.72 (1H，dd, >/ = 7.7, 1.6 Hz)，7.83 (1H，br)，8.41 (1H，dd，4.8, 1.6 Hz)。 實施例750 N-(l-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基_2,3,4,5-四氫-111-苯 392 201111356 並[b][l，4]一氮呼-7-基曱基)-N-(2-甲氧甲基<j比α定_3_基曱基） 胺甲酸三級丁酯 將N-(l-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基_2,3,4,5_四 氫-1Η-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基曱基）-Ν_(2_甲基]氧基吼 啶-3-基曱基)胺曱酸三級丁酯（188„^)溶於DMF(2〇m丨）中， 並於冰水浴中冷卻至〇。〇在相同溫度加入氫化鈉（6〇%於 油中’ 19.7mg) ’並在〇〇C攪拌該混合物〇.5小時。加入碟 曱烧(0.028ml)，並在〇。(：攪拌該混合物0.5小時。將水加 入該反應混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。有機層以硫酸 鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱層析法（醋 酸乙酯：甲醇=10:1)純化。將純化產物於減壓下濃縮至乾， 以得到一無色油狀物的標題化合物（162mg)。 !H NMR (CDC13), 5ppm : 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.48 (9H, bs), 1.53 (3H, s), 3.33 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.74-3.84 (1H, m), 4.08-4.18 (1H, m), 4.30-4.50 (2H, m), 4.52-4.72 (4H, m), 7.02-7.15 (2H, m), 7.20-7.25 (2H, m), 7.46-7.57 (1H, m), 8.46 (1H, dd, J = 1.5 and 4.8 Hz) 實施例751 N-(l -乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5 -四氫-1H-苯 並[b][l，4]二氮呼-7-基甲基)-N-(2-曱基-6-側氧基-1,6-二氫 吡啶-3-基甲基）胺曱酸三級丁酯 將N-(l-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯並[b] [ 1,4]二氣呼-7-基甲基)-N-(2-曱基-1 -氧基〇比 393 201111356 啶-3-基甲基）胺曱酸三級丁酯（2.35 g)溶於乙酐（20 ml)中。 在100°C攪拌該反應混合物2 h。該所得混合物經蒸發，並 溶於MeOH (15 ml)中。將碳酸鉀(6.8 g )加至該混合物，並 在室溫攪拌該反應混合物2h。將水加至該所得混合物，然 後以醋酸乙酯萃取該混合物。以硫酸鈉乾燥有機層，並在 減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：曱醇=10:1) 純化所得殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以得到一 淡黃色非晶形物的標題化合物（536 mg)。 'H NMR (CDC13), 6ppm : 0.82 (3H, s), 1.18 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49 (9H, s), 1.52 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.77-3.83 (1H, m), 4.09-4.15 (1H, m), 4.30-4.52 (4H, m), 7.00-7.08 (2H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.25-7.30 (1H, m), 8.07 (1H, d, J = 2.6 Hz) 實施例752 1 -乙基-3，3，5 -二甲基- 7-[3-(2 -α比°定-3-基-乙胺基）丙基]-1，5_ 二氫-苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例742相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 5ppm : 0.82 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 1.78-1.85 (2H, m), 2.63-2.72 (4H, m), 2.79-2.83 (2H, m), 2.86-2.92 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.73-3.81 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 7.01-7.06 (2H, m), 7.19-7.23 (2H, m), 7.52-7.55 (1H, m), 8.47-8.49 (2H, m) 394 201111356 實施例753 1-乙基-3,3,5_三甲基-7_{3-[2-(7-側氧基-7H-呋喃並[2,3-c]吡 啶-6-基）乙胺基]丙基}-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二 酮 標題化合物之合成係在與實施例742相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), δρρηι : 0.84 (3Η, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 1.73-1.84 (2H, m), 2.60-2.71 (4H, m), 3.03 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.39 (3H, s), 3.73-3.81 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 4.17 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.47 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.98-7.05 (2H, m), 7.14-7.20 (2H, m),7.74(lH, d, J = 2.0 Hz) 實施例754 醋酸3-{[N-三級丁氧羰基-N-(l-乙基_3,3,5_三甲基_2,4-二側 氧基-2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼_7_基甲基）胺基] 甲基}吼啶-2-基甲酯 標題化合物之合成係在與實施例751相同方式下使 用適當起始物質而進行。 H 画R(CDCl3)，Sppm: 0.81 (3H，s)，Hz)， 1.48 (9H，br)，1.57 (3H，s)，2.08 (3H，s), 3.36 (3H，s)， 3.75-3.84 (1H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 4.41 (2H, br), 4.57 (2H, br), 5.15 (2H，s)，7.03-7.12 (2H，m), 7 22-7.26 (2H, m), 395 201111356 7.47-7.50 (1H, m), 8.53 (1H, dd, J= 4.8, 1.6 Hz) ° 實施例755 醋酸3-{[(l-乙基-3,3,5-三曱基_2,4_二側氧基_2,3,4,5_四氫 -1H-苯並[b][l，4]二氮呼_7_基曱基）胺基]甲基卜比。定_2基甲 酯 標題化合物之合成係在與實施例731相同方式下使 用適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDC13), 5ppm: 0.82 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), .1.52 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.74-3.82 (1H, m), 3.86 (2H, s), 3.90 (2H, s), 4.09-4.20 (1H, m), 5.33 (2H, s), 7.23-7.27 (4H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.52-8.54 (1H, m)。 實施例756 1-乙基-3,3,5-二甲基_7_{3_[2_(4_側氧基_4H_呋喃並[3,2c]吡 啶-5-基）乙胺基]丙基}-l，5_二氫苯並二氮呼_2,4_二 酮 標題化合物之合成係在與實施例742相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 6ppm : 0.81 (3H, s), 1.17 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 1.76-1.83 (2H, m), 2.63-2.70 (4H, m), 3.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.39 (3H, s), 3.72-3.81 (1H, m)} 4.09-4.18 (3H, m), 6.54 (1H, dd, J = 7.4 and 0.8 Hz), 6.96-7.04 (3H, m), 396 201111356 7.19 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.23 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 實施例757 N-(l-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基-2,3,4,5-四氫-1士苯 並[b][l，4]二氮呼-7-基曱基)-N-(6-甲氧-2-甲基吡啶-3-基甲 基）胺甲酸三級丁酯 將N-(l-乙基-3,3,5-三曱基-2,4_二側氧基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基曱基)-N-(2-曱基-6-側氧基 -1，6-二氫吼啶-3-基甲基）胺甲酸三級丁酯（536mg)溶於 DMF(20ml)中，並於冰水浴中冷卻至〇〇c。在相同溫度加入 氫化鈉（60%於油中，56.1mg)，並在〇。(：攪拌該混合物〇.5 小時。加入碘曱烷(0.081ml) ’並在0〇c攪拌該混合物〇 5 小時。將水加入該反應混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。 有機層以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠 管柱層析法（醋酸乙酯：甲醇=10:1)純化。將純化產物於 減壓下濃縮至乾，以得到一黃色油狀物的標題化合物 (550mg)。 'H NMR (CDC13), 5ppm: 0.82 (3H, s), 1.1 g (3H, t, J = 7.1 Hz) 1-50 (9H, s), 1.53 (3H, s), 2.37 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.75-3.85 (4H, m), 4.09-4.20 (1H, m), 4.30-4.50 (4H, m), 6.85-6.98 (1H, m), 7.00-7.12 (2H, m), 7.23-7.28 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 2.8Hz) ， 397 201111356 實施例758 1-乙基-7-{[(6-甲氧-2-甲基_吡啶_3基曱基）胺基]曱 基}-3,3,5-三甲基-1，5-二氫笨並[b][1，4]二氮呼_2,4二酮 標題化合物之合成係在與實施例㈣相同方式下使 用適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDC13), 5ppm: 0.83 (3H, s), U8 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.47 (3H, s), 3.42 (3H, s), 3.78-3.83 (3H, m), 3.85 (3H, s), 3.88 (2H, s), 4.10.4.17 (1H, m), 7.20-7.30 (4H, m), 8.10 (1H, d, J = 2.9 Hz) 實施例759 1，3,3-二甲基-8-{[(2-曱基。比咬_3_基甲基）胺基]甲基卜^孓二 氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 6ppm: l.〇8 (3H, br), 1.63 (3H, br), 2.56 (3H, s), 3.47 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.87 (2H, s), 6.97 (1H, d, J =8.1 Hz), 7.12 (1H, dd, J= 7.6, 4.9 Hz), 7.19 (1H, dd,J= 8.1, 1.7 Hz), 7.24-7.26 (1H, m), 7.62 (1H, dd, J= 7.6, 1.6 Hz), 7.98 (1H，br)，8.41 (1H，dd, /= 4.9, 1.6 Hz)。 實施例760 1-乙基-3,3-二甲基-8-{[(2-甲基吡啶_3_基甲基）胺基]甲 基}-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 398 201111356 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 *H NMR (CDC13), δρριη: 1.00 (3Η, br), 1.26 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.55 (3H, br), 2.56 (3H, s), 3.81 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.93 (1H, br), 4.09 (1H, br), 6.93-6.97 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J= 7.5, 4.9 Hz), 7.19 (1H, dd, 8.2, 1.8 Hz), 7.24-7.26 (1H, m), 7.35 (1H, br), 7.63 (1H, dd, J = 3.5, 1.5 Hz), 8.41 (1H, dd, «/= 4.8, 1.5 Hz)。 實施例761 1，3,3-三曱基-7-{[(2-曱基。比啶_3_基曱基）胺基]曱基二 氮苯並[b] [ 1，4]二氣呼-2,4,二綱 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDCls), 5ppm: l.〇5 (3R, br), 1.55 (3H, br), 2.56 (3H, s), 3.46 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.85 (2H, s), 7.03 (1H, br), 7.12 (1H, dd,J= 7.6, 4.9 Hz), 7.20-7.23 (2H, m), 7.63 (1H, dd, 7 = 7.6, 1.6 Hz), 8.03 (1H, br), 8.41 (1H, dd, J = 4.9, 1.6
Hz)。 實施例762 1-乙基-3,3-二曱基-7-{[(2-甲其 a ^ U Τ基°比啶-3-基甲基）胺基]曱 基}-1，5-一 氮本並[b][ 1，4]二氮呼·2 4 一 > *".丨— 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 399 201111356 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 5ppm: 1.00 (3H, br), 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, br), 2.56 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.85 (2H, s), 3.92 (1H, br), 4.12 (1H, br), 7.02 (1H, ά, J = 1.6 Hz), 7.12 (1H, dd, J= 7.6, 4.9 Hz), 7.22 (1H, dd, J= 8.4, 1.8 Hz), 7.29, (1H, d, 8.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J= 7.6 , 1.5 Hz), 7.85 (1H, br)，8.41 (1H，dd，/= 4.9, 1.5 Hz)。 實施例763 1-乙基-7-{[(2-甲氧甲基吡啶-3-基曱基）胺基]甲基卜3,3_二 甲基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 !H NMR (CDC13), 6ppm: l.〇〇 (3H, br), 1.22 (3H, t, J = 7 1 Hz), 1.53 (3H, br), 3.41 (3H, s), 3.82 (2H, s), 3.9〇 (2H, s), 3.92 (1H, br), 4.08 (1H, br), 4.67 (2H, s), 7.01 (1H, d, 1.5 Hz), 7.21 (1H, dd,J= 8.4, 1.9 Hz), 7.23-7.29 (2H, m), 7.74 (1H, dd, 7= 7.7, 1.6 Hz), 7.79 (1H, br), 8.50 (1H, dd, J= 4.8, 1·6 Hz)。 實施例764 8_{[(2-曱氧曱基-吡啶-3-基甲基）胺基]甲基}4,3，夂三甲其 -1一 鼠本並[b][l，4]^一 氮呼-2,4-二_ 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 4〇〇 201111356 用適當起始物質而進行。 5 ), 1.5J (3H ^ \ 2 4〇 (3H, s)，3·47 (3H，s)，3 84 Ou、 (2Η> 3.90 (2Η, s), 4.67 (2H s) 6.97 (1H, d, 8.2 Hz) η ,〇 ,1τ λ Z)，7]8 (1H, dd, 8.2 7.23-7.26 (2H, m), 7.72 (lH ,. ，.也)， ⑽，dd，j=7.7, h6Hz) br), 8.50 (1H，dd，/= 4.8, l.6 Hz)。 ·斗 實施例765 酮 虱。平-2,4-二 標題化合物之合成係在與實施例721 _方式下使 用適當起始物質而進行。 4 丽尺（CDC13)，δρρηι: 〇_12_〇·22 (2H，m)，〇 34 〇 5〇 (2H, m), 0.82 (3H, s)5 0.94-1.03 (1H, m), 1.53 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.31 (3H, s), 3.49-3.60 (2H, m)5 3.70 (1H, ddd, J= i〇.〇5 7A> 5.5 Hz), 3.81 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.94 (1H, dt, J = 13.9, 5.3 Hz), 4.12 (1H, dd,J= 14.1, 7.4 Hz), 4.15-4.22 (1H, m), 7.12 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.24-7.26 (2H, m), 7.33 (1H, br), 7.50 (1H, d,J= 8.4 Hz), 7.63 (1H, dd, J = 7.6, 1.6 Hz), 8.41 (1H，dd, ·/= 4.9, 1.6 Hz)。 實施例766 5-環丙基甲基-1-(2-甲氧乙基)-7-{[(2-曱氧曱基吡啶-3-基甲 401 201111356 氫-苯並[b][l，4]二氮呼 基）胺基]-曱基}-3,3-二甲基_15_二 -2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDC13)5 8ppm： 〇.12.〇i23 (2Hj m)j 〇 34 〇 44 (2H? m), 0.82 (3H,s)} 0.96-1.03 (1H5m)5 3.40 (3H，s)，3.49-3.60 (2H，m)，3·69 (m, ddd，1〇 〇, 7 i， 5.5 Hz), 3.84 (2H,s)5 3.89 (2H)S)3 3.95 (1H,dt,,= 13.9, 5.3
Hz), 4.11-4.22 (2H, m), 4.66 (2H, s), 7.23-7.26 (2H, m), 7.32 (1H, br), 7.49 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.6, 1.6
Hz), 8.50 (1H，dd，《/= 4.8, 1.6 Hz)。 實施例767 1-環丙基曱基.5-(2-曱氧乙基)_3,3_二甲基_7_⑽甲基吼咬 -3-基曱基)-胺基]曱基}-1，5-二氫·苯並[叩⑶三氮呼_2,4_二 酮 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 5ppm: 0.11-〇.22 (2Η, m), 0.34-0.44 (2H, m), 0.82 (3H, s), 0.94-1.03 (1H, m), 1.52 (3H, s), 2.56 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.49-3.57 (2H, m), 3.71 (ih, ddd, J— 10.0, 7.1, 5.5 Hz), 3.82 (2H, s), 3.87 (2H, s), 3.97 (ih, dt, J= 13.9, 5.2 Hz), 4.11-4.22 (2H, m), 7.12 (1H, dd, J = 7.6, 4.9 Hz), 7.23-7.27 (2H，m)，7.55 (1H，d，《/= 13 Hz), 7 64 (1H, dd，J = 402 201111356 7.6, 1.6 Hz), 8.40 (1H，dd，/= 4.9, 1.6 Hz)。 實施例768 1-孩丙基甲基-5-(2-曱乳乙基)_7_{[(2-甲氧曱基。比。定_3_基甲 基）胺基]-曱基}-3,3-二甲基_1，5_二氫苯並[b][i,4]二氮呼 -2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 *H NMR (CDC13), 6ppm: 0.11-0.22 (2H, m), 0.34-0.44 (2H, m), 0.82 (3H, s), 0.94-1.04 (1H, m), 1.52 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.40 (3H，s), 3.48-3.57 (2H，m), 3.70 (1H, ddd, */= lo.o, 7.0, 5.6 Hz), 3.85 (2H，s), 3.90 (2H, s)，3.96 (1H，dt, «/= 13.9, 5.3
Hz), 4.14 (1H, dd, J= 14.1, 7.4 Hz), 4.18-4.25 (1H, m), 4.67 (2H, s), 7.23-7.29 (3H, m), 7.52 (1H, br), 7.75 (1H, dd, J = 7_7, 1.6 Hz), 8.50 (1H, dd, = 4.8, 1.6 Hz)。 實施例769 5-環丙基-1-環丙基曱基_7_{[(2_曱氧甲基n比。定_3_基甲基)胺 基]曱基}_3,3-二甲基]，5_二氫苯並[b][14]二氣呼·2,4_二酮 標題化合物之合成係在與實施例721相同方式下使 用適當起始物質而進行。 »H NMR (CDC13), 5ppm: 0.〇〇-〇.〇6 (iH, m)j 〇.〇7-〇.i3 (iH, m), 0.18-0.35 〇H, m), 0.58-0.65 (1H, m), 0.75-0.90 (2H, m), 0.84 (3H, s), 1.14-1.22 (1H, m), 1.51 (3H, s), 3.20-3.25 (1H, 403 201111356 m)，3.36 (1H，dd，《/= 14.1，6.8 Hz), 3·40 (3H，s)，3.86 (2H，s)， 3.90 (2H, s), 4.30 (1H, dd, J = 14.1, 7.4 Hz), 4.67 (2H, s), 7.18-7.26 (3H, m)5 7.36 (1H, br), 7.73 (1H, dd, J= 7.7, 1.6
Hz)，8.50 (1H，dd，《/= 4.8, 1.6 Hz)。 實施例770 1-乙基-3,3,5-二甲基_7_{2-[N-[2-(7-甲基-4-側氧基_4H_呋喃 並[3,2-c]吼啶-5-基）乙基]·Ν_(4·曱基吡啶_3_基甲基)胺基]乙 基}-1，5-二氫-苯並[13][1，4]二氮呼_2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末
mp: 165.3-166.5°C 實施例771 基）乙基]-N-(4-甲基。比咬_3_基甲基）胺基]乙基卜}乙基 -3,3,5-三曱基-1，5-二氫苯並_，4]二氮呼_24二酉同^ 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 155.1-155.8°C 實施例772 404 201111356 1-乙基-3,3,5-二甲基_7-{2-[N-[2-(7-甲基_4-側氧基-4H-呋喃 並[3,2-c]。比啶-5-基）乙基]_ν-(4-曱基噻唑_2-基曱基）胺基]乙 基}-1，5-一 虱笨並[b][l，4]二 It 呼-2,4-二綱 才示化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'Η NMR (CDC13), δρρηι : 0.78 (3Η, s), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 2.23 (3H, d, J = 0.9 Hz), 2.42 (3H, d, J = 0.8 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.4 Hz), 2.84-2.92 (2H, m), 2.95-3.04 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.71-3.79 (1H, m), 4.01 and 4.02 (2H, s), 4.03-4.16 (3H, m), 6.77 (1H, br), 6.93 (1H, br), 6.97-7.01 (m, 3H), 7.12 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.52 (1H, Δ, J = 2.1 Hz)。 實施例773 1-乙基-3,3,5-二甲基_7_{2-[N-[2-(2-甲基-4-側氧基_4H_呋喃 並[3,2-十比啶_5-基）乙基]_n_(4_曱基隹唑冬基甲基)胺基]乙 基}-1,5-二氫-苯並[b][i,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 *H NMR (CDCI3), 8ppm : 0.79 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 2.41 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.75 (2H, t, J = 7.4 Hz ), 2.83-2.91 (2H, m), 2.99 (2H, t, J= 6.4 Hz), 3.36 (3H, s), 3.72-3.79 (1H, m), 4.01 (2H, s), 4.07 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.09-4.16 (1H, m), 6.43 (1H, d, J= 7.3 Hz), 6.55 (1H, s), 6.77 405 201111356 (1H, br), 6.98-7.02 (m, 2H), 7.06 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.13 (1H，d，8.7 Hz)。 實施例774 1-乙基-3,3,5-三甲基-7_{2-[N-[2-(2-甲基_4_側氧基_41{_。夫鳴 並[3,2-c卜定-5-基）乙基]善(3_甲基。比。定_2_基甲基)胺基]乙 基}-1，5-二氫苯並[13][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 Ή NMR (CDC13), δρρπι : 0.79 (3Η, s), U6 (3H) tj j = 7 { Hz)，1.52 (3H，S)，2.24 (3H，S)，2.41 (3H，山 j = 〇 9 Hz)， 2.79-2.85 (2H, m), 2.88-2.93 (2H, m), 2.95 (2H t J = 6 8
Hz ), 3.37 (3H, s)5 3.71-3.79 (1H, m), 3.89 (2Hi s), 3.94-3.98 (2H, m)5 4.10-4.17 (1H, m), 6.34 (1Η, d, j = 7.4 Hz), 6.53 (1H，br)，6.89 (1H，d，7.4 Hz)，7.01 (1H，d，J = 18 Hz)， 7.04 (1H, dd, 7 = 1.8, 8.3 Hz), 7.12 〇H5 dd, J= 4.8, 7.6 Hz)! 7.16 (1H，d，《/= 8_30 Hz)，7.37 (1H，dd，u，7 6 Hz)，8 39 (1H，dd，·/= 1.1，4.8 Hz)。 實施例775 i-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2仰-(7-甲基+側氧基鲁夫喃 並[3,2-c]〇比咬-5-基）乙基]-Ν-(3-曱基。比啶基曱基)胺基]乙 基}-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二 _ 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 406 201111356 適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 5ppm : 0.80 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7 1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.17 (3H, d, J = 1.0 Hz), 2.22 (3H, s), 2.81-2.87 (2H, m), 2.89-2.97 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.7i_3.8〇 (1H, m), 3.88 (2H, s), 3.93-4.00 (2H, m), 4.09-4.18 (lH m) 6.70 (1H, br), 6.96 (1H, d, /= 2.1 Hz), 7.03 (iH, d5 j = ! 8 Hz), 7.06 (1H, dd, J= 1.8, 8.3 Hz), 7.11 (1H, dd, 4.8? ? 6
Hz), 7.17 (1H, d, */= 8.3 Hz), 7.34 (1H, dd, «/= 1.2, 7 6 Hz) 7.50 (1H, d, J= 2.1 Hz), 8.39 (1H, dd, 1.2, 4.8 Hz) 〇 實施例776 7-{2-[N-[2-(2,7-二曱基-4_側氧基-犯十南並[3,2外比咬_5_ 基）乙基]-N-(3-f基〇比啶_2_基曱基）胺基]乙基卜丨乙基 -3,3,5-三甲基-1，5-二氫苯並[b][1，4]二氮呼 _2,4_ 二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 *H NMR (CDCI3), 6ppm : 0.79 (3Η, s), 1.16 (3H, t, J = ηΛ Hz), 1.52 (3H, s), 2.14 (3H, d, J= 1.0 Hz), 2.23 (3H, s), 2.42 (3H, d, J= 1.0 Hz), 2.80-2.86 (2H, m), 2.88-2.96 (4H, m), 3.38 (3H, s), 3.71-3.79 (1H, m), 3.88 (2H, s), 3.91-3.99 (2H, m), 4.10-4.16 (1H, m), 6.54 (1H, br), 6.63 (1H, br), 7.02 (1H, d, J= 1.9 Hz), 7.05 (1H, άά, J = 1.9, 8.3 Hz), 7.12 (1H, dd, J =4.8, 7.6 Hz), 7.16 (1H, d, J= 8.3 Hz), 7.36 (1H, dd, 1.1, 7.6 Hz)，8.39 (1H，dd, «/= 1.1，4.8 Hz)。 407 201111356 實施例777 Ν-[2-({Ν’-[2-(1-乙基-3,3,5-三甲基-2,4-二侧氧基-2,3,4,5-四 氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基）乙基]-N，-[2-(2-甲基-4-側 氧基-4H-呋喃並[3,2_c]吡啶_5-基）乙基]胺基}甲基）苯基]甲 磺醯胺 標題化合物之合成係在與實施例3 0相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 6ppm : 0.79 (3H, s), 1.17 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.42 (3HS d, J=1.0Hz), 2.78-2.98 (6H, m), 3.03 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.70-3.83 (1H, m), 3.88 (2H, s), 4.06-4.22 (3H, m), 6.43-6.45 (1H, m), 6.53 (1H, t, J=0.92 Hz), 6.97 (1H，d，J=l.8 Hz), 6.99-7.03 (1H，m)，7.04 (1H，d，J=7.4
Hz), 7.06-7.11 (1H, m), 7.14-7.18 (lH,m), 7.19 (1H, d, J=8.4
Hz), 7.30-7.35 (1H, m), 7.44 (1H, dd, 1=0.96, 8.1 Hz), 9.88 (1H，bs)。 實施例778 N-[2-({N’-[2-(l-乙基 _3,3,5_三甲基 _2,4-二側氧基 _2,3,4,5-四 氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基）乙基]·Ν，_[2_(7_甲基_4_側 氧基·4Η_吱喃並[3,2_c]t定基）乙基]胺基}甲基）苯基]曱 續醯胺 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 408 201111356 'HNMR (CDC13), 6ppm : 0.79 (3H, s), 1.17 (3H, t, J=7.0 Hz), 1.52 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.79-2.97 (6H, m), 3.01 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.71-3.83 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.06-4.20 (3H, m)5 6.87 (1H, d, J=1.0 Hz), 6.94-6.99 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J=1.9, 8.3 Hz), 7.05-7.13 (1H, m), 7.13-7.18 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=8.3Hz), 7.29-7.36 (1H, m), 7.43 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.53 (1H，d, J=2.1 Hz), 9.84 (1H，bs)。 實施例779 冷[2-({>1’-[2-(2,7-二曱基-4-側氧基-4沁呋喃並[3,2-〇1吡啶 -5-基）乙基]-N’-[2-(l-乙基-3,3,5-三曱基-2,4-二側氧基 -2,3,4,5-四氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基）乙基]胺基}甲 基）苯基]甲磺醯胺 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 ^NMRCCDCls) , 5ppm : 0.79 (3H, s), 1.17 (3H, t, J=7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.21 (3H, d, J=1.0 Hz), 2.43 (3H, d, J=1.0 Hz), 2.78-2.97 (6H, m), 3.02 (3H, s), 3.36 (3H, s), 3.72-3.85 (1H, m), 3.87 (2H, s), 4.04-4.19 (3H, m), 6.54 (1H, d, J=1.2 Hz), 6.81 (1H, d, J=l.l Hz), 6.97 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.01 (1H, dd, J=1.9, 8.3 Hz), 7.06-7.13 (1H, m), 7.13-7.17 (1H, m), 7.19 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.29-7.36 (1H, m,), 7.44 (1H, dd, J=0.92, 8.1 Hz), 9.75 (1H, bs)。 409 201111356 實施例780 7-{2-[N-[2-(2,7-二甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]-N-(2,5-二甲基-2H-。比唑-3-基甲基）胺基]乙基}-1-乙基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 168.5-170.5°C 實施例781 7-(2-{N-(2,5-二曱基-2H-吡唑-3-基曱基)-N-[2-(2-曱基-4-側 氧基-4H-α夫喃並[3，2-c]π比σ定-5 -基）乙基]胺基}乙基)-1 -乙基 -3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[1)][1,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 133.5-139.7°C 實施例782 7-(2-{N-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基曱基)-N-[2-(7-甲基-4-側 氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吼啶-5-基）乙基]胺基}乙基）-1-乙基 -3,3,5-三甲基-1，5-二氫苯並[1?][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 410 201111356
白色粉末 mp: 171-172.9°C 實施例783 1-乙基-3,3,5-二曱基_7-{2-[N-[2-(2-甲基-4-側氧基_4H-。夫喃 並[3,2_c]t定基）乙基曱基噻唑_5_基曱基)胺基]乙 基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'Η NMR (CDC13), 6ppm : 0.79 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.52 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.70-2.85 (4H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.36 (3H, s), 3.71-3.78 (1H, m), 3.83 (2H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.06-4.16 (1H, m), 6.42 (1H, dd, J = 0.8 and 7.4 Hz), 6.55 (1H, t, J = l.〇 Hz), 6.95-7.02 (3H, m), 7.13 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.58 (1H, s) 實施例784 1-乙基-3,3,5-三曱基_7]2_[Ν_[2_(7·曱基_4_側氧基_4Η_σ夫喃 並P，2-c]吡啶-5_基）乙基]_^_(4_甲基噻唑_5_基甲基)胺基]乙 基}-1，5-一氣苯並[13][1，4]二氮呼_2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), δρρπι : 0.79 (3Η, s), l.l6 (3H, t, J = ηΛ Hz), 1.51 (3H, s), 2.24 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.70-2.85 (4H, 411 201111356 m), 2.88-2.95 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.70-3.80 (1H, m), 3.82 (2H, s), 4.00-4.18 (3H, m), 6.86 (1H, d, J = 1.0 Hz), 6.95-7.03 (3H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.52 (1H, d, 2.1 Hz), 8.59 (lH,s) 實施例785 7-{2-[1^-[2-(2,7-二曱基-4-側氧基_4^_0夫〇南並[3,2-(：]〇比。定-5-基）乙基]-N-(4-甲基噻唑_5-基曱基）胺基]乙基}-l_乙基 -3,3,5-三甲基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例30相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), 6ppm : 0.79 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.51 (3H, s), 2.21 (3H, s), 2.39 (3H, s), 2.43 (3H, s), 2.70-2.85 (4H, m), 2.88-2.96 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.70-3.85 (3H, m), 3.96-4.18 (3H, m), 6.56 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.79 (1H, d, J = 1.1 Hz), 6.95-7.00 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = g.6 Hz), 8.60 (1H, s) 以下示於實施例786至791及實施例793以及實施例 795至802之化合物可藉由上述相同方式或一慣用方式使 用適當起始物質而製備。 實施例786 1-乙基-3,3,5-二甲基-7_{2-[N-(2-甲基吡啶_3-基甲基)_N_(2_ 412 201111356 吡啶-3-基乙基）胺基]乙基}-l，5-二氫-苯並[b][l,4]二氮呼 -2,4-二酮 實施例787 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[N-[2-(7-甲基-4-側氧基-4H-呋喃 並[3,2-c]吼啶-5-基）乙基]-N-(2-曱基。比啶-3-基曱基）胺基]乙 基}-1，5-二氫苯並[13][1，4]二氮呼-2,4-二蒙] 實施例788 7-{2-〇1-[2-(2,7-二曱基-4-側氧基-州-〇夫喃並[3,2-<:]0比咬-5-基）乙基]-N-(2-曱基。比啶-3-基曱基）胺基]乙基η-乙基 -3,3,5-三甲基-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼·2,4-二酮 實施例789 1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{[Ν-[2-(2-曱基-4-側氧基_4Η-呋喃並 [3,2_c]°比啶_5_基）乙基]-Ν-(2·曱基嘧啶_5_基曱基）胺基]曱 基}-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例790 N-[M{N，-(1-乙基-3,3,5_三曱基_2,4_二側氧基_2,3,4,5_四氫 -1H-笨並[b][l，4]二氮呼-7-基甲基)_n，-[2-(2-甲基-4-側氧基 -4H-呋喃並[3,2<]吡啶-5-基）-乙基]胺基}曱基）吡啶_2_基] 甲磺醯胺 413 201111356 實施例791 Ν-[3-({Ν’-(1-乙基-3,3,5-三曱基_2,4-二側氧基_2,3,4,5_四氫 -1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基甲基)_n，-[2-(2-曱基-4-側氧基 -4H-呋》南並[3,2_c]。比啶_5_基）乙基]胺基}曱基）〇比啶_2基]乙 醯胺 實施例792 醋酸3-({Ν-(1-乙基-3,3,5-三甲基_2,4_二侧氧基_2,3,4,5_四 氫-1H-苯並[b][l，4]二氮呼-7-基甲基)_N_[2_(2_曱基—4-側氧 基-4H-吱喃並[3,2-φ比啶_5_基）乙基]胺基}曱基）15比啶-2基 曱酯二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 !H NMR (DMSO-c?6), 6ppm : 0.69 (3H, s), 1.04 (3H, t,J= 6.9 Hz), 1.34 (3H, s), 2.01-2.04 (3H, m), 2.42 (3H, s), 2.74 (2H, br), 3.26 (3H, s), 3.45-4.30 (8H, m), 5.10 (2H, br), 6.48 (1H, br)，6.64 (1H, br)，7.17 (1H, br)，7.31 (2H，br)，7.48 (2H, br)， 7.79 (1H，br)，8.46 (1H，br)。 實施例793 1-乙基-7-({N-(2-°米嗤-1-基甲基苄基)_n-[2-(2-甲基-4-側氧 基·4Η-0夫喃並[3,2-c]0比0定_5·基）乙基]胺基}曱基)_3,3,5_三甲 基-1,5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二 _ 414 201111356 實施例794 1-乙基-7-({N-(3-咪唑-i_基甲基苄基卜n_[2-(2-甲基-4-側氧 基-4H-吱喃並[3,2-c]吼啶-5-基）乙基]胺基}曱基)_3,3,5_三曱 基-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼_2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'HNMR (CDC13), 6ppm : 0.77 (3H, s), 1.17 (3H, t5 J=7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 2.43 (3H, d, J=l.〇 Hz), 2.79 (2H, dt, J=2.1, 5.9 Hz), 3.32 (3H, s), 3.55-3.68 (4H, m), 3.71-3.83 (1H, m), 3.99-4.17 (3H, m), 5.02 (2H, s), 6.43 (1H, dd, J=0.74, 7.3 Hz), 6.49 (1H, t, J=l.〇 Hz), 6.88 (1H, t, J=1.3 Hz), 6.95 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.98-7.07 (3H, m), 7.07-7.15 (3H, m), 7.15-7.25 (2H，m), 7.52 (1H, d，J=l.l Hz)。 實施例795 1-乙基-7-({N-(2-咪唑-1-基苄基）-N-[2-(2-曱基-4-側氧基 -4H-呋喃並p，2-c]»比啶-5-基）乙基]胺基}甲基)-3,3,5-三甲基 -1，5-二氫苯並[1)][1,4]二氣呼-2,4-二_ 實施例796 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]。比咬-5-基）乙基]-N-(2-嗎淋-4-基苄基）胺基]曱 基}-1，5-二氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 415 201111356 實施例797 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{[N-[2-(2-曱基斗側氧基-4H-呋喃並 [3,2-c]°比啶_5_基）乙基]-Ν-(2-[1，2,4]三唑-1-基-节基)胺基]曱 基}-1,5-二氫-苯並[^)][1,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例798 卜乙基-7-(N-{咪唑並[ij-ap比咬-8-基曱基-N-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基）乙基]胺基}甲基)_3,3,5-三甲基-1，5-二氫苯並[b][1,4]二氮呼-2,4-二酮 實施例799 1-乙基-7-(N-{咪唑並[i，2-a]吡啶-6-基甲基-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2_φ比啶_5_基）乙基]胺基）甲基)_3,3,5_ 三甲基-1，5-二氫-苯並[b][1，4]二氮呼_24·二酮 實施例800 1-乙基-3,3,5-三甲基_7_{[N_[2_(2_曱基·4_側氧基·4H_吱喃並 [3,2-十比啶-5·基）乙基]_N-(2-吡唑-1-基吡啶-3-基曱基）胺 基]甲基}-1，5-二氫-苯並二氮呼·2,4-二酮 實施例801 7-({Ν-(3Η-苯並咪唑_4_基曱基)_Ν_[2_(2-曱基-4-側氧基-4Η- 呋喃並[3,2-c]»比啶基）乙基]胺基}曱基)小乙基_3,3,5_三 甲基-1,5-二氫-苯並[b][i，4]二氮呼_2,4_二酮 416 201111356 實施例802 1-乙基-7-({N-(4-曱氧曱基吡啶-3-基甲基）-N-[2-(2-甲基-4-側氧基-4Η-β夫喃並[3,2-c]°比°定-5-基）乙基]胺基}甲基)_3,3,5-三曱基-I,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 實施例802-a 1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{2-[N-[2-(2,7-二甲基_4·側氧基_4H_ 0夫喃並[3,2-c]。比α定-5-基)-乙基]-N-(4-甲基-u塞。坐_2_基甲基)_ 胺基]-乙基}-1，5-一氫-苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例3〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 巾 NMR (CDC13)，δρρηι: 0.78 (3H, s), l.15 (3H, t，J = 7 i Hz) 1.51 (3H, s)，2.20 (3H，d，J= 0.9 Hz), 2.42 (3H，d, J= 〇 9 Hz) 2.43 (3H, d,J= 0.9 Hz), 2.76 (2H, t, J = 7.4 Hz ), 2.85-2.90 (2H，m)，2.95-3.02 (2H，m)，3.35 (3H，s)，3.71-3.77 m) 4.01 and 4.02 (2H, s), 4.02-4.16 (3H, m), 6.57 (1H, br) 6 77 (1H, br), 6.86 (1H, br), 6.97-7.01 (m, 2m 7 19 ΙΔ UH, d, J = 8.9 Hz)。 實施例803至1038 同方式下使用 以下化合物係在與上述實施例中之相 適當起始物質所獲得。 417 201111356
實施例號數 R1 MS(M + 1) 803 804 805 806 807 808 809 810 811
489 500 500 503 505 519 506 517 515 418 201111356 812
489 813 814
568 517 815 816 817 818
520 557 534 520 819 820 821 822
533 520 514 514 419 201111356 823 824 825 826
514 514 514 503 82 7 828 829 830
517 503 514 518 831
568 832
530 420 201111356 833 834 835
506 506 501 836
490 837 838
501 514 839
530 840 841 o—ch3
504 514 842 843
490 490 421 201111356
CH 844 504 845 〇
588 846 847
515 528 422 201111356
實施例號數 R1 MS(M + 1) 848 849 850 851 852 853 854 855 856
545 556 556 559 561 575 562 573 571 423 201111356 857
545 858 859
624 57 3 860 861 862 863
576 613 590 576 864 865 866 867
589 570 570 424 201111356
425 201111356 878
624 879 880 881
586 562 562 882 883 884 885 886 887 888
557 546 557 57 0 586 560 570 426 201111356 889 890 891 892 893 894
546 546 560 644 571 584 427 201111356
實施例號數 R1 MS(M + 1) 895 896 897 898 899 900 901 902 903
555 566 566 569 571 585 572 583 581 428 201111356
429 201111356 915 916 917 918 919
580 580 580 584 569 920 921 922 923 924
600 583 569 580 584 430 201111356 925
KC-0 634 926 596 927 928
572 572 929 567 930 931 932 933 934 935
556 567 580 596 570 580 431 201111356 936 937 938 939 940 941
556 556 57 0 654 581 594 432 201111356
實施例號數 R1 MS(M + 1) 942 943 944 945 946 94 7 948 949 950
545 556 556 559 561 575 562 573 571 433 201111356 951
545 952 953
624 573 954 955 956 957 958 959 960 961
576 613 590 576 589 576 570 570 434 201111356 962 963 964 965
570 570 570 574 966
559 967 968 969 970 971
590 573 559 570 574 435 201111356 972 973 97 4 97 5 976 977
624 586 562 562 55 7 546 97 8 97 9
557 570 980
586 981 982 〇-ch3
560 570 436 201111356 983 VN ο 546 984 985
546 560 986 987 988
644 571 584 437 201111356
實施例號數 R1 MS(M + 1) 989 (y 406 990 \ 421 991 HsCxx a 448 992 Οα 434 993 fXXj a 452 994 436 995 aJ〇T 440 996 a- 9 392 99 7 O' 448 438 201111356 <Γϊ Γ 998 η3〇 rT^i r vN、 438 999 ^N、 435 1000 n<J^C vN、 435 1001 υ Q \ γΛ 421 1002 ο HCW 〔n \ ΓΛ 421 1003 h3c v 1 〇 438 1004 S=N卜 h3c 435 1005 CH λ 406 1006 Ch< 407 100 7 r^fi \ r\ 420 1008 \ 421 439 201111356 1009 1010 1011 1012 1013 1014 1015 1016
419 420 450 454 426 452 407 452 1017 1018
422 450 440 201111356 1019 1020 1021 1022 1023 1024 1025 1026 1027 1028
436 422 436 452 422 422 408 435 411 422 441 201111356 1029 1030 1031 1032 1033 1034
422 434 421 496 434 448 1035
468 1036 1037
449 435 442 201111356
443 201111356 實施例1039至1625 以下化合物可在與上述實施例中之相同方式下使用 適當起始物質而獲得。
444 201111356 1046
1047 1048 1049 HN CH3-b 1050 1051
1052 1053 1054 1055
445 201111356 1056
105 7
1058 CH3
1059 1060 1061 1062 1063 1064
1065
ch3 446 201111356 1066 1067 1068 1069 10 7 0
1071 ΗΧ-0 10 7 2
1073
1074
10 7 5
44 7 201111356 1076 10 77 1078 1079 1080 1081 1082 1083
1084 1085 1086
448 201111356
實施例號數 R1 MS (M + 1) 1087 1088 1089 1090 1091 1092 1093 1094 1095
449 201111356 1096
°^sP 1097 HN CH.
1098
F I C-F I F 1099
I
CH 3 1100 1101 1102 1103 1104 1105 ch3
450 201111356 1106 1107 1108 1109 1110 1111 1112 1113 1114 1115
451 201111356 1116 1117 1118
1119 1120 1121 1122 1123 1124 1125 1126
452 201111356 112 7 1128 1129 1130 1131
453 201111356
實施例號數 R1 MS (M + 1) 1135 1136 1137 1138 1139 1140 1141 1142 1143
454 201111356 1144 1145 1146 114 7
ch3 1148 1149 1150 1151
1152
1153
ch3 s 455 201111356 1154 1155 1156 115 7 1158 1159
1160 1161 1162
1163
456 201111356 1164 1165 1166
ΗΧ-0 1167 1168
1169
1170
457 201111356 117 5 117 6 117 7 1178 1179
1180
ch3 1181
ch3 1182
3 458 201111356
實施例號數 R1 MS (M+1) 1183 1184 1185 1186 1187 1188 1189 1190 1191
459 201111356 1192 1193 1194 1195 1196 1197 1198 1199 1200 1201
460 201111356 1202 1203 1204 1205 1206 120 7
461 201111356
CH 1212
1213
1214
1215 1216
1217 1218
A 1219 1220 1221 1222
462 201111356 1223 1224 1225 1226 1227
t 463 201111356
實施例號數 R1 MS (M + 1) 1231 1232 1233 1234 1235 1236 1237 1238 1239
464 201111356 1240 1241 1242 1243
ch3 1244 1245 1246 1247
1248
1249
ch3 465 201111356 1250 1251 1252 1253 1254 1255
1256
1257 1258 1259
466 201111356 1260 1261 1262 1263 1264 1265 1266 1267 1268 1269 1270
467 201111356 12 71 1272 12 7 3 1274 1275
1276 12 7 7 1278
468 201111356
η η
實施例號數 R1 MS (M + 1) 1279 1280 1281 1282 1283 1284 1285 1286 128 7
469 201111356 1288
1289 HN CH,
1290
F I C-F I F 1291
ch3
CH 1292 1293 1294 1295 1296 1297
470 201111356 1298 1299 1300 1301 1302 1303 1304 1305 1306 1307
471 201111356 1308 1309 1310
1311 1312 1313 1314 1315 1316 1317 1318
472 201111356 1319 1320 1321 1322 1323
47 3 201111356
〇 HX
CHq
實施例號數 R1 MS (M + 1) 132 7 1328 1329 1330 1331 1332 1333 1334 1335
474 201111356 1336 133 7 1338 1339
1340 1341 1342 1343
1344
1345
CH. 475 201111356 1346 134 7 1348 1349 1350 1351
1352
1353 1354 1355
476 201111356 1356 1357
1358
1359 1360 1361 1362 1363 1364 1365 1366
47 7 201111356 1367 1368 1369 13 7 0 1371
1372 1373 1374
478 201111356
.R1
Η ,C
實施例號數 R1 MS (M + 1) 13 7 5 13 7 6 1377 13 7 8 1379 1380 1381 1382 1383
47 9 201111356 1384
1385 1386 1387 1388 1389 1390 1391 1392 1393
480 201111356 1394 1395 1396 1397 1398 1399 1400 1401 1402 1403
481 201111356 1404 1405 1406
1407 1408 1409 1410 1411 1412 1413 1414
482 201111356 1415 1416 1417 1418 1419
1420
ch3 1421
ch3 1422
ch3 483 201111356
實施例號數 R1 MS (M + 1) 1423 1424 1425
1426 1427 1428 % 1429 1430
1431 -ύ 484 201111356 1432 1433 1434 1435 1436 1437 1438 1439 1440 1441
485 201111356 1442 1443 1444 1445 1446 1447
1448
1449 1450 1451
486 201111356 1452 1453 1454
KC—O 1455 -t) 1456
1457
1458
1459
1460
1461
1462 o-ch3 487 201111356 1463 1464 1465 1466 1467
1468 1469 1470
488 201111356
c 3 H
2 V He 1 \ 2 R CH 〆 · CIN H CH 2' He 〆
實施例號數 R1 MS (M + 1) 1471 1472
14 7 3
N 1474 14 7 5 1476 4 1477
ChU 1478
〇 CH,
OH 1479 489 201111356 1480
1481 1482 1483 1484 1485 1486 1487 1488 1489
490 201111356 1490 1491 1492 1493 1494 1495
1496
149 7 1498 1499
491 201111356 1500 1501 1502 1503 1504 1505 1506 1507 1508 1509 1510 201111356 1511 1512 1513 1514 1515 1516
1517 1518
493 201111356
實施例號數 R1 MS (M + 1) 1519 1520 1521 1522 1523 1524 1525 1526 1527
494 201111356 1528
°^sP 1529 3
HN CH
1530
F I C-F I F 1531
CH3
CH 1532
1533
1534
CH 1535 1536
N 乂 ch3 1537
495 201111356 1538 1539 1540 1541 1542 1543 1544 1545 1546 1547
496 201111356 1548 1549 1550
ΗΧ-0 1551 -t) 1552
1553
1554
1555
1556
155 7
1558 〇-ch3 497 201111356 1559 1560 1561 1562 1563
1564 1565 1566
498 201111356
實施例號數 R1 MS (M + 1) 1567 1568 1569 1570 1571 15 7 2 1573 1574 15 7 5
499 201111356 1576 157 7 1578 1579 1580 1581 1582 1583 1584 1585
500 201111356 1586 1587 1588 1589 H C.
1590 1591
1592
1593 1594 1595
501 201111356 1596 1597 1598
1599 1600 1601 1602 1603 1604 1605 1606
502 201111356 160 7 1608 1609 1610 1611 1612 1613 1614 201111356 實施例1615至1625 以下化合物係在與上述實施例中之相同方式下使用 適當起始物質所獲得。
R Η C Ν—Η
κ Η .5 實施例號數 R1 MS(M+1) 1615
Ο 450 α 450 1616
465 1617 1618 Ν'cy 438 504 201111356 1619 1620
432 445 1621
432
1625
432 505 201111356 藥理試驗1 (1) 人類Kv 1.5表現性CHO-K1細胞株之製造 穩定地表現人類Κν1·5通道之CH〇_K1細胞株係以 下列方式製備。 由一人類心臟cDNA庫（由stratagene所生產）選殖之 全長人類Kvl.5 cDNA。所得人類κνΐ.5序列係對應於 FASEB J. i，331-337 (1991)所述之序歹丨卜 所得人類Kvl.5 cDNA被插入至一編碼CMV啟動子 及G418抗藥性標記之質體中以製造一 Kvl.5表現載體。人 類Kvl.5表現載體係藉脂染胺(lip〇fectamine)方法轉染進入 CH0-K1 細胞。該等細胞於含 l〇〇/〇FBS(由 InvitrogenCorp. 所生產）之F-12培養基（由Invitrogen Corp.所生產）培養3或 4天後，培養基以包括1，〇〇〇 pg/ml之G418(由Invitrogen Corp.所生產）的含FBSF-12培養基置換，並分離單一群落。 於單一群落中之Κν1·5通道表現量係藉RT-PCR以mRNA 位準定量，然後藉由西方墨點法以蛋白質位準定量。最後， 所表現之電流藉膜片鉗方法分析。每個細胞表現200 ρA或 以上電流之細胞株選用為通道表現性細胞株’用於藉由膜 片鉗方法的活性測定。 (2) 表現人類GIRK1 /4之CH0細胞株的製造 穩定地表現人類GIRK1 /4通道之CH0細胞株係以下 列方式製備。 由HuH細胞-及HeLa細胞衍生之cDNA庫中選瘦全 506 201111356 長人類GIRK1 cDNA。使用表1所示合成引子，藉PCR方 法由人類心臟cDNA庫（由Clontech Laboratories, Inc,所生 產）擴增全長GIRK4 cDNA，並且選殖入pCR-Blunt(由 Invitrogen Corp.所生產）之Eco-RI限制酶位置或選殖入 pUC118(由 Takara Bio, Inc.所生產）之 HincII 位置。 表1 引子 序列
No . 1 No . 2 No . 3 No . 4 No . 5 No . 6 No . 7 No . 8 No. 9
DDDDDDDDD 工工 IIII I I I QQQQQQQQQ EEEEEE EEE ssssss ss S hGIRKl-S 5’ -ATGTCTGCACTCCGAAGGAAATTTG-3， hGIRKl-A 5' -TTATGTGAAGCGATC AGAGTTC-3' hGIRKl-F2 5’-GCAGGGTACCCCTTCGTATTATGTCTGCACTCC-3, hGIRKl-A3 5’-GGTGTCTGCCGAGATTTGA-3’ hGIRKl-A4 5，-CCGAGTGTAGGCGATCACCC-3， hGIRK4-S 5' -ATGGCTGGCGATTCTAGGAATGCC-3' hGIRK4-A 5，-TCTCACCGAGCCCCTGGCCTCCC-3， hGIRK4-S2 5' -AACCAGGACATGGAGATTGG-3' hGIRK4-A2 5'-GAGAACAGGAAAGCGGACAC-3' 所得人類GIRK1及GIRK4序列係對應至已知序列 (NCBI 資料庫：分別為 GIRK1 (NM_002239)及 GIRK4 (NM_000890))。將所得GIRK1及GIRK4 cDNA序列選殖入 pCR-Blunt(得自 Invitrogen Corp.)之Eco-RI限制酶位置或選 殖入pUC118(得自 Takara Bio, Inc_)之HincII位置。GIRK4表 現載體係藉由插入pcDNA5/FRT之BamHI-XhoI位置所建構 GIRK1表現載體係藉由插入PcDNA3.1 (+)或pCAG_neo之 KpnI-XhoI位置所建構。藉由依據試劑隨附的操作方案使用 脂染胺2000(由Invitrogen Corp.所生產）或使用電子感應法 (「核染器套組-T(Nucleofector Kit-T」，由Amaxa所生產）， 以人類GIRK1及GIRK4表現載體轉染FLP-IN-CHO細胞（由 507 201111356
Invitrogen Corp.所生產）。首先，將以GIRK4表現載體轉染 之細胞在一具有5%二氧化碳之37。(：培養箱内培養於補充 有600 pg/ml潮徽素（hygromycin)之含1〇%血清之F12培養基 (由Sigma所生產）中。然後以GIRK1表現載體轉染可表現 GIRK4之細胞，且於含5%二氧化碳之37°C培養箱内培養於 補充有350 pg/ml之G41S及600 pg/ml潮黴素之含1〇%血清 F12培養基中’以選出GIRK1/4表現性細胞株。約2週後觀察 得到生長之細胞族群使用選殖環分離，並將所得單一群落 增殖。由單一群落萃取RNA ’並藉由一cdnA合成套組（由 Invitrogen Corp.所生產）合成單股cDNa，且藉由即時 PCR(Applied Biosystems，Ltd.)以 mRNA位準定量表現量。最 後，藉由下述膜片鉗方法分析所表現的電流。每個細胞表 現5 00 p A或以上電流之細胞株被選出為通道表現性細胞 株，用於藉由膜片鉗方法的活性測定。 (3)藉由膜片鉗方法測定離子通道電流（人類Kvl.5表現性 CH0-K1細胞株) 使用膜片鉗設定在室溫(20至26°C)下進行實驗。直 徑20 mm(流速：約5 ml/min)之灌注室安裝在置於震動隔離 桌的相對比反相顯微鏡（由Nikon Corporation所生產）之鏡 台上。將一經聚-L-離胺酸（由Sigma所生產）塗覆、其上培 養有人類Kvl.5表現性細胞之蓋玻片（直徑：15 mm，由 Matsunami Glass Ind.，Ltd.所生產）置於灌注室内。 施加去極化刺激脈衝，使用膜片鉗放大器（EPC-7或 EPC-7 PLUS，由HEKA所生產）及安裝有離子通道電流之 508 201111356 資料獲得與分析用軟體(PULSE 8.77，由HEKA所生產）的 個人電腦（由IBM Corp.所生產）記錄離子電流。於膜片鉗技 術之全細胞組態測量電流。藉由使用三度空間機械微操縱 器（由ShoshinEM Corporation所生產），將石朋石夕酸玻璃滴量 管（由Sutter Instrument Co.所生產）之梢端（電阻：2至4ΜΩ) 溫和地置放於細胞膜上。微弱的抽吸結果導致巨大密封的 形成（滴量管電阻升高至超過1 GQ)。隨後，施加更強力抽 吸來打破細胞膜。使用膜片鉗放大器校正由細胞膜所衍生 之電谷電流。隨後’測量並校正滴量管與細胞内部間之串 聯電阻(Rs)。 所使用之胞外溶液之組成顯示如下。除非另行表明， 否則此專組分係付自於和光純化學工業公司（Wak〇 Pure Chemical Industries, Ltd.)。
NaCl 140 mM， KC1 40 mM, CaCl2 1.8 mM, MgCl2 1 mM, NaH2P04 0.33 mM, HEPES 5 mM 葡萄糖 5.5 mM i 各試驗化合物製備為一 10〇〇倍濃縮之儲備溶液該 溶液係溶解於DMS0中然後稀釋於胞外溶液中。 所使用之電極内部溶液之組成顯示如下。除非另行表 509 201111356 明，否則此等組分係得自和光純化學工業公司。
100 mM, 40 mM, 70 mM, 1 mM, 5 mM, 5 mM, 5 mM
KOH KC1
天門冬胺酸 MgCl2 MgATP 尺2肌酸磷酸 HEPES
EGTA 5 mM (pH = 7.2) (4)藉由膜片鉗方法測量離子通道電流（人類GIRK1/4表現 性CHO-K1細胞株） 在室溫(20°C至26°C)使用膜片鉗設定進行實驗。將 一直徑20 mm之灌注室（流速：約5 ml/min)安裝於放置在 擺動隔離桌之相對比反相顯微鏡（由Nikon Corporation所生 產）之鏡台上。經以聚-L-離胺酸（由Sigma所生產）塗覆、其 上培養有人類GIRK1/4表現性細胞之蓋玻片（直徑：15 mm， Matsunami Glass Ind.，Ltd.所生產）置於灌注室内。 施加過極化刺激脈衝，使用膜片鉗放大器(EPC-7或 EPC-7 PLUS，由HEKA所生產）以及安裝有離子通道電流 之資料獲得與分析用軟體(PULSE 8.77，由HEKA所生產） 的個人電腦（由IBM Corp.所製造）記錄離子電流。於膜片甜 技術之全細胞組態測量電流。 將硼石夕酸玻璃滴量管（由Sutter Instrument Co·所生 510 201111356 產）之梢端（電阻：2至4ΜΩ)藉由使用三度空間機械微操縱 器（由Shoshin EM Corporation所生產）溫和地置放於細胞膜 上。微弱的抽吸結果導致巨大密封的形成（滴量管電阻升高 至超過1 GQ)。隨後，施加更強力抽吸來打破細胞膜。使 用膜片钳放大器校正由細胞膜所衍生之電容電流。隨後， 測量並校正滴量管與細胞内部間之串聯電阻(Rs)。 所使用之胞外溶液之組成顯示如下。除非另行表明， 否則此等組分係得自於和光純化學工業公司。
NaCl KC1 CaCl2 MgCl2 NaH2P04 HEPES 葡萄糖 140 mM, 4 mM， 1-8 mM, 1 raM, °·33 mM,
5 mM 5.5 mM (pH = 7.4) 各試驗化合物製備為一 1000倍濃縮之儲備溶液’該 溶液係溶解於DMS0中然後稀釋於胞外溶液中。 所使用之電極内部溶液之組成顯示如下。除非另行表 否則此等組分係得自和光純化學工業公司。 K0H 100 mM, KC1 40 mM, 天冬酸 70 mM, MgCl2 1 mM, 511 201111356
MgATP 5 mM, K2肌酸磷酸 5 mM, HEPES 5 mM EGTA 5 mM (pH 7.2) (5)人類Kv 1.5電流之測量 膜電位維持在-80 mV，以1 ±ι Λ 1 刺激頻率施加去極化 ff^U(-80 mV 0.05 #->+40 mV 〇 ο 私卞40 mV 0.2 秒“ο mV〇·05秒)來測量KVl·5通道電流。更特定言之，首先灌 注-含〇篇麵〇之胞外溶液且維持膜電位nv，同 時施加去極化脈衝。將脈衝施加期間所得電流記錄為一於 無試驗化合物存在下之電流。隨後，當灌注—含G] _試 驗化合物之胞外溶液且轉職位HV時，施加去極 化脈衝。在試驗化合物之抑制作用穩定化之後，記錄電流。 使用-含1 4]^試驗化合物之胞外溶液以及然後使用含1〇 μΜ試驗化合物之胞外溶液重覆該程序^記錄使用含有各濃 度試驗化合物之溶液所得電流。 藉由使用於+40 mV去極化刺激期間記錄的步階端電 流來分析負料。「步階端電流」係指由+40 mV去極化脈衝 刺激起點歷經195至199宅秒之一期間流動的平均電流。 使用試驗化合物存在下之步階端電流及無試驗化合 物存在之步階端電流，根據下式計算含有各濃度試驗化合 物之溶液中之相對電流： 相對電流=(試驗化合物存在下之步階端電流)/(無試驗化合 512 201111356 物存在下之步階端電流） (6) 人類GIRK1 /4電流之測定 膜電位維持在_8〇mV，以丨Hz刺激頻率施加過極化 脈衝(-80 mV 0.05秒十12〇 mv 〇 2秒十8〇⑽〇 〇5秒）來 測量GIRK1/4通道電流。更特定言之，首先灌注—含〇 ι% DMSO之胞外溶液且維制電位於，_，同時施加過極 化脈衝。將脈衝施加期間所得電流記錄為—於無試驗化合 物存在下之電流。隨後，當灌注一含〇_1 μΜ試驗化合物之 胞外溶液且維持膜電位於，mV日寺，施加過極化脈衝。在 試驗化合物之抑制作用穩定化之後，記錄電流。使用一含】 μΜ試驗化合物之胞外溶液以及然後使用含1〇 _試驗化 口物之胞外洛液重覆該程序。記錄使用含有各濃度試驗化 合物之溶液所得電流。 藉由使用於-120 mV去極化刺激期間記錄的步階端 電流來分析資料。「步階端電流」係指由-Π0 mV去極化脈 衝刺激起點歷經195至199毫秒之一期間流動的平均電流。 使用試驗化合物存在下之步階端電流及無試驗化合 物存在之步階端電流，根據下式計算含有各濃度試驗化合 物之溶液中之相對電流： 相對電流=(試驗化合物存在下之步階端電流)/(無試驗化合 物存在下之步階端電流） (7) 對Κν1·5通道離子電流及GIRK1/4通道電流之抑制活性 513 201111356 的計算 依據下列非線性迴歸方程式，計算Kvl.5通道電流或 GIRK1/4通道電流之50%抑制之濃度（IC50值）：
相對電流= 1/(1+[化合物濃度]/IC50)nH 其中nH為希爾係數(Hill coefficient)。 表2顯示試驗結果。 表2 試驗化合物 KV1.5 IC5〇 (μΜ) 實施例10之化合物 0 . 62 實施例15之化合物 0.81 實施例16之化合物 0 . 51 實施例18之化合物 0 . 60 實施例35之化合物 0.94 實施例41之化合物 6. 30 實施例42之化合物 1 . 70 實施例43之化合物 0.32 實施例48之化合物 0.30 實施例104之化合物 1 . 4 實施例317之化合物 0.63 實施例318之化合物 2 . 9 實施例330之化合物 0.86 514 201111356 2.第二發明 參考實施例1 •合成6-經基-2H-異咱:淋-1-酮 一1_〇]^1三溴化硼/二氯甲烷溶液(8.51111)在0°(：被加 至一 6-甲氧-2H-異喹啉-1-酮（l.Og)之二氣曱烷溶液 (50ml)。該混合物在室溫下攪拌過夜。將水及曱醇加入至該 反應液體，並且以一二氣曱烷/曱醇混合溶劑（二氣曱烷：甲 醇=10:1)進行萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥，接著於減 . 壓下濃縮至乾，藉此得到一淡黃色固體的標題化合物(〇.4g)。 _ 'H NMR (DMSO-d6), δ ppm: 6.37 (1H, d, J = 7.1 Hz), , 6.86-6.94 (2H, m), 7.03-7.08 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 8.7 % Hz), 10_22 (1H, br)，10.90 (1H，s)。 參考實施例2 •.合成6-羥基-1,3-二曱基-3,4-二氫-1H-喹唑啉-2-酮 標題化合物之合成係在與參考實施例1相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6), δ ppm: 2.87 (3H, s), 3.13 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 2.7, 8.7 Hz), 6.73 (1H, d，J = 8.7 Hz), 9.13 (1H, s)。 參考實施例3 •合成6-經基-1,3-二甲基-1H-喧e坐琳e-2,4-二酮 515 201111356 標題化合物之合成係在與參考實施例1相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6), δ ppm: 3.29 (3H, s), 3.48 (3H, s), 7.20 (1H, dd, J=2.8, 9.0 Hz), 7.31 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.8 Hz), 9.76 (1H，s)。 參考實施例4 •合成6-羥基-2-甲基-2H-異喹啉-1-酮 標題化合物之合成係在與參考實施例1相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6), δ ppm: 3.44 (3H, s), 6.43 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.86 (1H, d, J = 2.2 Hz), 6.93 (1H, dd, J = 8.7, 2.2 Hz)，7.35 (1H，d，J = 7.4 Hz), 8.04 (1H, d, J = 8.7 Hz)。 參考實施例5 •合成6-羥基-2-曱基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮 標題化合物之合成係在與參考實施例1相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13), δ ppm: 2.95 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.13 (3H, s), 3.57 (2H, t, J = 6.7 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.76 (1H, dd，J = 8.6, 2.4 Hz), 7·83 (1H，d, J = 8.6 Hz)。 參考實施例6 •合成2-曱基-1，1-二側氧基-2,3-二氫-1H-苯並[d]異噻唑-5- 516 201111356 醇 標題化合物之合成係在與參考實施例1相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13), δ ppm: 2.92 (3H, s), 4.24 (2H, s), 6.75 (1H, s), 6_92 (1H，d，J = 8.5 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.5 Hz)。 參考實施例7 •合成3-羥基-7,8-二氫-6H-5-噻-8-吖苯並環庚烯-9-酮 標題化合物之合成係在與參考實施例1相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (CD3OD), δ ppm: 3.15 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.21-3.40 (2H, m), 6.84 (1H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.4 Hz)。 參考實施例8 •合成3-羥基-1-甲基-1H-喹啉-2-酮 標題化合物之合成係在與參考實施例1相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6), δ ppm: 3.70 (3H, s), 7.12 (1H, s), 7.17-7.28 (1H, m), 7.35-7.50 (2H, m), 7.56 (1H, d-d, J = 1.3, 7_5Hz), 9.46 (1H, br-s)。 參考實施例9 •合成7-(3-碘丙氧基)-1-曱基-1H-喹啉-2-酮 517 201111356 將7-(3-氣丙氧基)-i_甲基_ih-啥琳-2-酮(2.5g)及峨化 鈉（3.0g)加至30ml的乙腈。該混合物在回流加熱下攪拌18 小時。冷卻至室溫之後，將水加入該反應混合物，接著使 用二氣曱烷萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮， 以得到一淡棕色粉末的標題化合物（2 4g)。 'H-NMR (CDC13), δ ppm: 2.29-2.37 (2H, m), 3.41 (2H, ts J = 6.6 Hz), 3.69 (3H, s), 4.17 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.56 (1H, d, J = 9.4 Hz), 6.81-6.84 (2H, m), 7.45-7.58 (1H, m), 7.60 (1H, d, J =9.4 Hz)。 •參考實施例10 •合成6-(5-溴戍氧基)-1-曱基喹啉-2-酮 將氫化鈉（60%於油中，440mg)懸浮於DMF(20ml) 中，並於一冰水浴中冷卻至〇〇C。於相同溫度加入6_(5·溴 戊氧基)-1Η-喹琳-2-酮(3_lg)，並在〇。(：攪拌該混合物一小 時。加入碘甲烷（1.9ml)，並在室溫攪拌該混合物過夜。將 水加至該反應混合物’接著使用醋酸乙酯萃取。以無水硫 酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法 (己烷：醋酸乙酯=4:1 — 1:1)純化殘留物。在減壓下將純 化產物濃縮至乾，以得到一黃色粉末的標題化合物(2 68g)。 'H-NMR (CDC13), δ ppm: 1.53-1.70 (2Η, m), 1.81-1.97 (4H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.71 (3H, s), 4.00-4.04 (2H, m), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.16-7.20 (1H，m)，7.27-7.31 (1H，m)，7.59 (1H，d, J = 9.5 Hz)。 518 201111356 _參考實施例11 •合成6-(8-溴辛氧基)-2-曱氧喹啉 將氫化鈉（60%於油中，40mg)懸浮於DMF(2ml)中， 並於一冰水浴中冷卻至0°C。於相同溫度加入6-羥基-2-曱 氧喹啉（171mg)，並在0°C攪拌該混合物一小時。加入1，8-二溴辛烷(0.37ml)，並在室溫攪拌該混合物過夜。將水加至 該反應混合物，接著使用醋酸乙醋萃取。以硫酸納乾燥有 機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（己烷：醋酸 乙酯=10:1)純化殘留物。在減壓下將純化產物濃縮至乾， 以得到一白色粉末的標題化合物(225mg)。 'H-NMR (CDC13), δ ppm: 1.37-1.51 (8H, m), 1.81-1.89 (4H, m), 3.41 (2H, t, J = 6.8 Hz), 4.04 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.87 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.75 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.87 (1H, d J = 8.8 Hz)。 參考實施例12 •合成6-(5-溴戊氧基)-2-甲氧喹啉 標題化合物之合成係在與參考實施例11相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13), δ ppm: 1.61-1.66 (2H, m), 1.821-1.96 (4H, m), 3.45 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.47 (3H, s), 4.00-4.04 (2H, m), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.17 (1H, 519 201111356 dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d J = 9i2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz)。 ， 參考實施例13 合成5-(3-碘丙氧基)-1-甲基-1H_喹啉_2_酮 標題化合物之合成係錢參考實_ 9相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13), δ ppm: 2.30-2.44 (2H, m), 3.42 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.71 (3H, s), 4.19 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.66 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.97 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 8.6, 8.1 Hz), 8.11 (iH, d, J = 9.7 Hz) 〇 •參考實施例14 ’合成8-(3-蛾丙氧基)-i_甲基_ijj_啥琳_2酮 標題化合物之合成係在與參考實施例9相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13), δ ppm: 2.32-2.40 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.96 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.70 (1H, d, J = 9.4 Hz)，7.08 - 7.17 (3H，m)，7.60 (1H，d，J = 9.4 Hz)。 •參考實施例15 •合成(2-吼啶-3-基-乙基)-吡啶冬基甲基-胺 將4-吡啶曱醛（5.36g)及3-(2-胺乙基)吡啶(6.5ml)加至 100ml的甲醇。在室溫攪拌該混合物7小時。將該混合物 520 201111356 冷卻至0°C，並加入硼氫化鈉(2.8g)。更在〇。(：攪拌該混合 物一小時。將水加至該反應混合物，並在減壓下將甲醇蒸 顧掉。使用二氣曱貌萃取殘留物。以飽和鹽水清洗有機層、 以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由鹼性矽膠管柱 層析法（醋酸乙酯··甲醇==95:5 — 85:5)純化殘留物。在減 壓下濃縮純化產物至乾，以得到一無色油狀物的標題化合 物（10.03g)。 'H-NMR (CDC13), δ ppm; 2.79-2.98 (4H, m), 3.82 (2H, s),
7.21 (2H，d，J = 5_8 HZ), 7.20-7.27 (1H，m)，7.50-7.56 (1H, m)，8.48 (1H，dd，J = 6.7, 1.6 Hz)，8.49 (1H，s)，8.51-8.57 (2H m)。 •參考實施例16 •合成(2-t定-3-基-乙基)_吼0定冬基曱基识四氣膝喃_2_ 基氧基)-丙基]-胺 將蛾化納（Ug)加至一 2_(3_溴丙氧基）四氫哌喃 (〇.85ml)之DMF溶液(2〇ml)。在了㈣搜拌該混合物7小時。 將該反應混合物冷卻至室溫。加入(2 _吡啶_ 3 _基_乙基)吡啶 -4-基甲基-胺（l.28g)及N-乙基二異丙基胺（1 3m丨）。在室溫 攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混合物，接著使用醋 酸乙酯萃取。以水、然後再以飽和鹽水清洗有機層，並以 無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮之後，藉由矽膠管柱層析 法（醋酸乙酯：甲醇= 20:1 —4:1)純化殘留物。在減壓下濃 縮純化產物，以得到一無色油狀物的標題化合物(236mg)。 521 201111356 'H-NMR (CDC13), δ ppm: 1.40-1.90 (7H, m), 2.51-2.83 (6H, m), 3.29-3.44 (1H, m), 3.44-3.54 (2H, m), 3.54-3.70 (2H, m), 3.69-3.90 (2H, m), 4.47-4.57 (1H, m), 7.12-7.23 (3H, m), 7.37-7.48 (1H, m)，8.38-8.53 (4H, m)。 •參考實施例17 .合成3-[(2-吡啶-3-基乙基）吡啶-4-基曱胺基]丙-1-醇 將一 2N-氣化氫曱醇溶液（1.2ml)加至一（2-吼啶-3-基 乙基）。比'•定-4-基曱基-[3-(四氮°底喃-2-基氧基）丙基]胺 (236mg)之曱醇溶液(4ml)。在室溫攢:拌該混合物過夜。加入 一 2N-氣化氫甲醇溶液(0.5ml)，並且該混合物更在50°C再 攪拌3小時。將三乙基胺(0.64ml)加至該反應混合物，並在 減壓下濃縮該混合物。藉由鹼性矽膠管柱層析法（二氯甲烷) 純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一梭色油狀 物的標題化合物（186.3mg)。 'H NMR (CDC13), δ ppm: 1.66-1.88 (2H, m), 2.59-2.77 (4H, m), 2.77-2.88 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.68-3.84 (3H, m), 7.11-7.25 (3H, m), 7.42 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.42 (1H, s), 8.43-8.47 (1H, m), 8.50-8.60 (2H，m)。 參考實施例18 .合成（3-氯丙基)-(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲基胺 將（2-0比。定-3 -基-乙基）-°比。定-4-基曱基-胺（21 Omg)及 N-乙基二異丙基胺（0.34ml)加至一 1-氣-3-碘丙烷（0.16ml) 522 201111356 之DMF溶液(2ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。將水加至 該反應混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。以水、然後再以 飽和鹽水清洗有機層，並以無水硫酸鈉乾燥。在減壓下濃 縮之後，藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：甲醇=20:1 — 4:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一無色油 狀物的標題化合物（74mg)。 'H-NMR (CDC13), δ ppm: 1.82-1.99 (2H, m), 2.61-2.82 (6H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.61 (2H, s), 7.14 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.36-7.49 (1H, m), 8.38-8.56 (4H，m)。 參考實施例19 •合成2_硝基-N-(2-吡啶-3-基乙基）苯磺醯胺 在0°C將2-硝基苯磺醯基氣化物（11.64g)加至一 3-(2-胺乙基）吡啶（6.1 lg)及三乙基胺（9ml)之二氣曱烷溶液 (100ml)。在室溫攪拌該混合物2小時。將水加至該反應混 合物，接著以二氯曱烷萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層， 並在減壓下濃縮。將殘留物自醋酸乙酯再結晶，以得到一 黃色粉末的標題化合物（5.06g)。 'H NMR (DMSO-d6), δ ppm: 2.76 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.19 (2H, t, J = 7.1 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 4.8 Hz, 7.8 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.8-8.0 (4H, m), 8.19 (1H, brs), 8.3-8.4 (2H，m) o 523 201111356 參考實施例20 •合成（2-甲基苄基)-(2-。比咬-3-基乙基)胺 標題化合物之合成係在與參考實施例15相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), δ ppm: 0.95-1.95 (1H, br-s), 2.30 (3H, s), 2.77-2.88 (2H, m), 2.91-3.02 (2H, m), 3.78 (2H, s), 7.06-7.30 (5H, m), 7.53 (1H, br-d, J = 7.5Hz), 8.41-8.53 (2H, m) ° •參考實施例21 •合成6-(3-氣丙乳基)-1-曱基-1H-哇琳-2-嗣 將碳酸鉀（〇.829g)溶解於乙腈（10ml)及水（l〇ml)中，並加入 6-羥基-2-曱氧喹啉(0.875g)及1-氣-3-溴丙烷（1.48ml)，並在 回流加熱下攪拌該混合物4小時。在減壓下濃縮該反應混 合物。將水加入該殘留物，接著藉由醋酸乙酯萃取。有機 層以硫酸鈉乾燥，並於減壓下濃縮。殘留物藉由矽膠管柱 層析法純化（己烷：醋酸乙酯=1:1)。將純化產物在減壓下 濃縮至乾，以得到一白色粉末的標題化合物（1.107g)。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2.18-2.35 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.78 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.18 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz)，7.30 (1H，d，J = 9.2 Hz), 7.60 (1H，d，J = 9.5 Hz)。 •參考實施例22 •合成6-(3-胺基丙氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-g同 524 201111356 將水合肼（6.54 ml)加至一 2_[3_(1_曱基_2_側氧基_丨，2_ 二氫喹啉-6-基氧基）丙基]異吲哚4,3-二酮（16 28幻之乙醇 溶液(250 ml)，並在回流加熱下攪拌該混合物2小時。在減 壓下濃縮該反應混合物。將一 1N_氫氧化鈉水溶液加至該 殘留物，並攪拌30分鐘，並且進行以二氣曱烷萃取。順序 以水及一飽和氣化鈉水溶液清洗有機層。以無水硫酸鎂乾 燥該有機層，並於減壓下濃縮，以得到一無色油狀物的標 題化合物（8.04g)。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.89-2.06 (2H, m), 2.95 (2H, t, J = 6.8 Hz)，3.71 (3H，s)，4.11 (2H，t，J = 6.1 Hz), 6·72 (1H, d，J = 9.5 Hz), 7.02 (1H，d，J = 2.8 Hz)，7.19 (1H，dd，J = 9.2, 2.8
Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz) 〇 參考實施例23 ♦合成6-(2-碘乙氧基)-i_甲基_1H_喹啉_2_酮 標題化合物之合成係在與參考實施例9相同方式下 使用適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 3.45 (2H，t，J = 6.6 Hz)，3.71 (3H， s), 4.31 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.2 Hz)，7.60 (1H, d，J = 9.5 Hz)。 參考實施例24 .合成6-(2-胺基乙氧基)_丨_甲基·1H_喹啉_2_酮 525 201111356 標題化合物之合成係在與參考實施例22相同方式下 使用適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 3.13 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.71 (3H, s), 4.05 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 9.2 Hz)，7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz)。 參考實施例25 •合成2-硝基-N-{2-[4-(。比啶-3-基甲氧基）哌啶-1-基]乙基} 苯磺醯胺 標題化合物之合成係在與參考實施例19相同方式下 使用適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.42-1.99 (4H, m), 2.13-2.35 (2H, m), 2.43-2.69 (4H, m), 3.21 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.39-3.54 (1H, m), 4.52 (2H, s), 7.28 (1H, dd, J = 7.9, 4.8 Hz), 7.63-7.70 (1H, m), 7.70-7.79 (2H, m), 7.83-7.89 (1H, m), 8.91-8.98 (1H, m), 8·53 (1H，dd，J = 4.8, 1.6 Hz), 8.56 (1H, d，J = 1.6 Hz)。 參考實施例26 .合成6-(4-胺基丁氧基)-1-甲基-1H-喧琳-2-酉同 標題化合物之合成係在與參考實施例22相同方式下 使用適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.58-1.72 (2H, m), 1.81-1.98 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.71 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.3 526 201111356
Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz)。 參考實施例27 •合成6-(3-碘丙氧基)曱基_3,4_二氫—1H_喹啉_2_酮 標題化合物之合成係在與參考實施例9相同方式下 使用適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2.16-2.32 (2H, m), 2.56-2.70 (2H, • m), 2.87 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.33 (3H, s), 3.31-3.45 (2H, m), 4.02 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.75 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.78 (1H, dd, , J = 8.7, 2.8 Hz)，6.89 (1H, d，J = 8.7 Hz)。 參考實施例28 •合成N-(3-咪唑-1-基-丙基)-2-硝苯磺醯胺 標題化合物之合成係在與參考實施例19相同方式下 使用適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.71-1.95 (2H, m), 2.85 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.97 (2H, t, J = 6.9 Hz), 6.86 (1H, s), 7.10 (1H, s), 7.55 (1H, s), 7.83-7.92 (2H, m), 7.92-8.02 (2H, m), 8.16 (1H, s)。 •參考實施例30 •合成N-(3-氣丙基)-N-(2-甲基苄基)-Ν-(2-α比啶-3-基乙基) 527 201111356 胺 標題化合物之合成係在與參考實施例18相同方式下 使用適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.78-1.95 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.60-2.79 (6H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.58 (2H, s), 7.08-7.24 (5H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 8.36 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.41 (1H，dd，J = 4_8, 1_7 Hz)。 參考實施例31 •合成6-(3-碘丙氧基)-3,4-二氳-2H-異喹啉-1-酮 標題化合物之合成係在與參考實施例9相同方式下 使用適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2.19-2.35 (2H, m), 2.97 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.37 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.50-3.62 (2H, m), 4.09 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.98 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.86 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz)，8.01 (1H, d，J = 8.6 Hz)。 參考實施例32 •合成2-羥基-7,8-二氫-6H-5-噻-8-吖-苯並環庚烯-9-酮 標題化合物之合成係在與參考實施例1相同方式下 使用適當起始物質而進行。 1H-NMR (CD30D) δ ppm: 3.06 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.26 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 8.3, 2.8 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.8 Hz)，7.34 (1H, d，J = 8.3 Hz)。 528 201111356 實施例1 .合成1-甲基-6-{5-[(2-曱基苄基)-(2-。比啶-3-基乙基）胺基] 戊基氧基丨-ΙΗ-喹啉-2-酮二鹽酸鹽 將碳酸鉀（360mg)及（2-甲基苄基)-(2-°比啶-3-基乙基） 胺（591mg)加至一 6-(5-溴戊基氧基)-1-曱基-1H-喹啉-2-酮 (650mg)之DMF溶液(6.5ml)。在60°C攪拌該混合物8小時。 將冰水加至該混合物，接著使用醋酸乙酯萃取。以水、然 後再以飽和鹽水清洗有機層、以無水硫酸納乾燥，並在減 壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（二氣曱烷：醋酸乙酯：甲 醇：氨水=70:20:10:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產 物。將一 4N-氣化氫醋酸乙酯溶液（1.0ml)加至該殘留物之 醋酸乙酯溶液(20ml)，其在室溫攪拌。在減壓下濃縮該液體 至乾，以得到一淡黃色非晶形固體的標題化合物（270mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.32-1.50 (2H, m), 1.65-1.99 (4H, m), 2.47 (3H, s), 2.92-3.21 (2H, m), 3.21-3.50 (4H, m), 3.59 (3H, s), 3.88-4.09 (2H, m), 4.30-4.52 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.4Hz), 7.05-7.35 (5H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.6Hz), 7.89-8.01 (1H, m), 8.40 (1H, br-d, J = 7.8Hz), 8.79 (1H, d, J = 4.9Hz), 8.89 (1H, s)。 實施例2 •合成N-[5-(l-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基）戊 529 201111356 基]冬石肖基况(2~°比°定-3-基乙基)苯績隨胺 將2硝基_n_(2_d比咬_3_基乙基）苯石黃酿胺(獅⑺幻及 <加至-6”(5_填戊基氧基)“甲基.喧琳 2酮(348mg)< DMF溶液(㈣）。在室溫授拌該混合物2小 時。將冰水啦魏合物，接著使用 醋酸乙酯萃取。有機 層乂水^洗以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由 石夕膠&柱層析法鴻酸乙酿—醋酸乙醋：曱醇=^⑴純 化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以得到-黃色非 晶形固體的標題化合物(535mg)。 H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.4-1.9 (6H, m), 2.88 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.40 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.71 (3H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.1-7.3 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.4-7.7 (5H, m), 7.9-8.1 (1H, m), 8.40 (1H, d, J =1.8 Hz), 8.45 (1H, dd，J = 1.8 Hz, 4.8 Hz)。 •實施例3 •合成1-曱基-6-[5-(2-吡啶-3-基乙胺基）戊基氧基]-1H-喹啉 -2-酮二鹽酸鹽 將氫氧化鋰（102mg)及硫代乙醇酸（0.141ml)加至一 N-[5-(l-曱基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-6-基氧基）戊基]-2-硝 基-N-(2-吡啶-3-基乙基）苯磺醯胺(535mg)之DMF溶液(5ml)。 在室溫攪拌該混合物過夜。將冰水倒至該反應混合物，接 著使用醋酸乙酯萃取。有機層以水清洗、以無水硫酸納乾 530 201111356 燥，並在減壓下濃縮。將一 IN-氯化氫乙醇溶液（1〇m丨)及 醋酸乙醋加至該殘留物。在室溫攪拌該混合物。分離沈澱 不溶物、以醋酸乙酯清洗、並乾燥以得到一白色粉末的標 題化合物（108mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.4-1.6 (2H, m), 1.6-1.8 (4H, m), 2.8-3.0 (2H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.0-4.8 (1H, br), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.2 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 5.6 Hz, 8.1 Hz), 8.57 (1H, d, J — 8.1 Hz), 8.84 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.94 (1H, s)，9.36 (1H，brs)。 實施例4 •合成1-曱基-6-[5_((2·曱基苄基)-{2_[4十比啶_3_基曱氧基) 0底°定-1-基]乙基}胺基)戊基氧基]-1H-喹琳-2-酮三鹽酸鹽 將曱烧石黃酸基氣化物（0_59ml)加至一 6-{5-[(2-經基乙 基）-(2-曱基苄基）胺基]戊基氧基}-i-曱基-1H-喹啉-2-酮 (2.83g)及N-乙基二異丙基胺（l.81ml)之二氣曱烷溶液 (30ml)。在室溫授掉該混合物一小時。將水加至該反應混合 物，接著使用二氣曱烷萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥， 並於減壓下濃縮。將殘留物溶解於乙腈（5〇ml)中。加入碘化 鈉（1.56g)、3-(哌啶-4-基氧基曱基）比啶（l.46g)及N-乙基二 異丙基胺(3.61ml)，並在60。(：攪拌該混合物3小時。在減 壓下濃縮該反應混合物。將水加入殘留物，接著使用二氣 531 201111356 曱烧萃取。财、錢再以飽和鹽水清洗有機層、以無水 硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（二氣 甲烧：醋酸乙酉旨：甲醇：氨水=70:20:10:1)純化殘留物Y 在減壓下濃縮純化產物。將一 1N_氯化氫乙醇溶液 加至該殘留物之醋酸乙酯異丙基醇溶液。在室溫攪拌該混 合物。在減壓下濃縮該液體至乾，以得到一白色非晶形固 體的標題化合物(2.41 g)。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.4-1.6 (2H, m), 1.7-2.3 (8H, m), 2.46 (3H, s), 3.0-3.9 (11H, m), 3.60 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.46 (2H, s), 4.75 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.2- 7.4 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 5.7 Hz, 8.0
Hz), 8.5-8.6 (1H, br), 8.85 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.94 (1H, brs), 10.2- 11.8 (2H, br)。 -實施例5 •合成6-{5-[環己基甲基_(2_吡啶_3_基乙基）胺基]戊基氧 基}_卜甲基-1H-喧琳-2-酮二鹽酸鹽 將三乙基胺（0.15ml)力σ至一 1-甲基_6-[5-(2-°比咬-3-基 乙胺基)戊基氧基]-1Η-喹啉-2-酮二鹽酸鹽(219mg)之1，2-二 氣乙烷溶液(2.5ml)。在室溫攪拌該混合物3〇分鐘。加入環 己院羧酸·（Cyclohexane carboxaldehyde)(0.073ml)及三乙醯 氧硼氫化鈉（159mg)，並在室溫攪拌該混合物過夜。將一飽 和碳酸氫鈉水溶液加至該反應混合物，接著使用二氯甲烷 532 201111356 卒取。以無水硫酸納乾燥有機層，並在減壓下濃縮❶藉由 NH矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=1:1)純化殘留物。 在減壓下濃縮純化產物。將一 1N-氣化氫乙醇溶液（1 〇ml) 加至該殘留物之乙醇溶液(2〇ml)，其在室溫攪拌。在減壓下 濃縮該反應混合物並將醋酸乙酯加至殘留物。分離沈殿不 溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得到一淡黃色粉末的標 題化合物（100mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.8-1.4 (6H, m), 1.5-2.0 (11H, m), 2.9-3.6 (8H, m), 3.59 (3H, s), 4.0-4.5 (1H, br), 4.06 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.2 Hz), 7.3 1 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz) 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 5.6 Hz, 8.1 Hz), 8.53 (1H, J = 8.1 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.95 (1H, s), 10_4 (1H，brs)。 •實施例6 .合成6-{5·[(2,6-二氣节基)-(2-吼啶_3_基乙基)胺基]戊基氧 基}-1-曱基-1Η-喧琳-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.3-1.6 (2H, m), 1.7-2.0 (4H, m), 3.0-3.7 (8H, m), 3.58 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.0-5.0 (1H, br), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.1 Hz), 533 201111356 7.4-7.7 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.8-8.0 (1H, m), 8.38 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.76 (1H, d, J = 5.3 Hz), 9.02 (1H, s), 9.9-10.2 (1H，br)。 實施例7 •合成6-{5-[異丁基-(2-atb^-3-基乙基）胺基]戊基氧基}·_1-曱基-1Η-喹啉-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 實施例8 .合成6-{5-[ί哀己基-(2-°比咬-3-基乙基）胺基]戍基氧基}-1_ 甲基-1Η-喹啉-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 實施例9 •合成6-{5-[苄基-(2-吼啶-3-基乙基）胺基]戊基氧基}-1-甲 基-1Η-喹啉-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR(DMSO-d6)8ppm: 1.3-1.5(2H, m), 1.7-2.0 (4H, m), 3.0-3.2 (2H，m)，3.3-3.5 (4H，m), 3.59 (3H，s)，4.03 pH, t，J = 6.2 Hz), 4.3-4.6 (2H, m), 4.0-4.5 (1H, br), 6.61 (1H, d, J = 9.5 534 201111356
Hz), 7.24 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.1 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.8
Hz), 7.4-7.5 (4H, m), 7.6 -7.8 (2H, m), 7.83 (1H, d, J = 9.5
Hz), 7.90 (1H, dd, J = 5.3 Hz, 8.1 Hz), 8.35 (1H, d, J = 8.1
Hz), 8.78 (1H, d，J = 5.3 Hz), 8.85 (1H，s)，11.22 (1H，brs)。 實施例10 •合成1-曱基-6-{5-[(2-°比啶-3-基乙基)-〇-甲苯基胺基]戊基 氧基}-1Η-喹啉-2-酮二鹽酸鹽 將1-曱基-6-[5-(2_°比啶-3-基乙胺基）戊基氧基]-1H-喹 啉-2-酮（1831^)、2-溴甲苯(0.072〇11)、醋酸鈀(11)(5.611^)、 三-三級丁基膦四氟硼酸(8mg)及t-丁氧化鈉（〇.i9ml)加至曱 苯（lml)。於氮氣環圍下在回流下加熱該混合物8小時。反 應之後’藉由矽藻土過濾自反應混合物移除沈殿。加入水， 接著使用二氣曱烷萃取。以水、然後以飽和鹽水清洗有機 層，以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱 層析法（醋酸乙酯一》醋酸乙酯：甲醇=2〇:1)純化殘留物。 在減壓下濃縮純化產物，以得到一黃色油狀物的標題化合 物(93 mg)。 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.2-1.5 (2H, m), 1.6-1.9 (2H, m), 2.0-2.2 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.7-3.5 (6H, m), 3.59 (3H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.0-5.0 (2H, br), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.0-7.4 (6H, m), 7.44 (1H} d, J = 9.1 Hz), 7.82 (1H, d, J -9.5 Hz), 7.9-8.0 (1H, m), 8.3-8.4 (1H, m), 8.7-8.8 (2H, m) ° 535 201111356 •實施例11 .合成κ甲基邻.苯基丙基)_(2m基乙基)_ 戊基氧基丨-ΙΗ-喧琳-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下 使用適當起始物質而進行。 'H-NMRCDMSO-d^appm: 1.3-1.5 (2H, m), l.6-l.9(4H m) 2.0-2.2 (2H, m)s 2.63 (2H, t, J = 7.7 hz), 3.0.3.5 (8^ m)! 3.59 (3H, s)3 3.8-4.2 (3H, m), 6.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7 1-7 4 (7H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz) 7.97 (1H, dd, J = 5.3 Hz, 8.1 Hz), 8.48 (lHj d, J = 8.1 Hz) 8.80 (1H，d，J - 5_3 Hz), 8.92 (1H，s), 11.04 (ih，brs)。 實施例12 *合成4-{[[5-(l-甲基-2-側氧基-i，2_二氫喹啉_6_基氧基)戊 基]-(2-°比11 定-3-基乙基)胺基]曱基}苯甲酸曱自旨二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與貫施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.9 (4H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.2-3.5 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.3-4.6 (2H, m), 4.5-5.5 (1H, br), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.2 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.86 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.9-8.0 (1H, m), 7.99 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.79 (1H, d, J = 536 201111356 5.5 Hz)，8.88 (1H，s)，11.50 (1H，brs)。 •實施例13 •合成4-{[[5-(l-曱基-2-側氧基-1，2-二氫啥琳_6-基氧基）戊 基]-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]甲基}苯曱酸 將1N-氫氧化鈉水溶液(0.72ml)加至一 4-{[[5-(1-曱基 -2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基)戊基]-(2-。比啶-3-基乙基） 胺基]甲基}苯曱酸曱酯（153mg)之曱醇溶液(2ml)。在50oC 攪拌該混合物3小時。在減壓下濃縮該反應混合物。將水 加至殘留物，並加入醋酸中和。使用二氣甲烷萃取該混合 物。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。將二異 丙醚加至殘留物。藉由過濾分離所產生之不溶物，並乾燥 以得到一白色粉末的標題化合物（U5rng)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.2-1.5 (4H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 2.3-2.6 (2H, m), 2.6-2.8 (4H, m)5 3.59 (3H, s), 3.67 (2H, s), 3.96 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.1-7.3 (3H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.44 (1H, d5 J = 9.1 Hz), 7.5-7.6 (1H, m)，7.7-7.9 (3H, m), 8.1-8.3 (2H，m), 12.5-13.0 (1H, br)。 _實施例14 .合成1-甲基-6-{5-[(2-甲基苄基)。比。定基甲胺基]戊基氧 基}-111-喹啉-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 537 201111356 Ή-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.8 (2H, m), 1.8- 2.0 (2H, m), 2.35 (3H, s), 3.0-3.2 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.9- 4.1 (2H, m), 4.2-5.7 (5H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.1-7.4 (5H，m)，7.46 (1H，d, J = 9.2 Hz)，7.75 (1H，d，J = 7.3
Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 5.4 Hz, 7.9
Hz), 8.85 (1H, d, J - 7.9 Hz), 8.91 (1H, d, J = 5.4 Hz), 9.21 (1H，s)，11.64 (1H，brs)。 實施例15 .合成1-曱基-6-{5-[(3-苯基丙基)吡啶_3_基曱胺基]戊基氧 基} -1Η -喧嚇 - 2 -酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.3-1.5 (2H, m), 1.6-1.9 (4H, m), 1.9- 2.2 (2H, m), 2.61 (2H, t, J = 7.5 Hz), 2.9-3.2 (4H, m), 3.59 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.0-5.0 (3H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.1-7.4 (7H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.9-8.1 (1H, m), 8.77 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.92 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.18 (1H, s), 11.71 (1H, brs) ° 實施例16 •合成6-[5-(雙{,比啶-3_基甲基}胺基)戊基氧基]小甲基_1H_ 喹琳-2-酮 將。比啶-3-甲醛（〇.〇76ml)加至一 1-甲基-6-{5-[(吡啶 538 201111356 -3-基甲基)-胺基]-戊基氧基丨-ΙΗ-喹啉-2-酮（237mg)之1，2-二氣乙烷溶液(3ml)。在室溫攪拌該混合物30分鐘。將三乙 醯氧硼氫化鈉（0.23g)加至該混合物，並在室溫攪拌該混合 物3天。將一飽和碳酸氫鈉水溶液加至該反應混合物，接 著使用二氣曱烷萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減 壓下濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：己烷=丨：〇 純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一黃色油狀 物的標題化合物(247mg)。 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.3-1.8 (6H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.58 (4H, s), 3.71 (3H, s), 3.95 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 2.8 Hz, 9.2 Hz), 7.2-7.4 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.6-7.7 (2H, m), 8.49 (2H, dd, J= 1.6 Hz, 4.8 Hz), 8.57 (2H, d J = 1.7 Hz)。 實施例Π •合成1-甲基-6-{5-[(2-甲基苄基）吡啶_3_基胺基]戊基氧 基}-111-喹啉-2-酮 標題化合物之合成係在與實施例16相同方式下使用 適當起始物質而進行。 ’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.5-1.7 (2H，m)，n19 (4H，m)， 2.32 (3H，s)，3.45 (2H，t，J =7.6 Hz)，3.71 (3H，s)，4·01 (2H, t， J = 6.3 Hz)，4.46 (2H，s)，6.72 (1H，d，J = 9 5 Hz), 6 8_6 9 (1H， m)，6.98 (1H，d，J - 2.8 Hz)，7.0-7.3 (6H，m)，7.29 (1H，d, J = 539 201111356 9.2 Hz), 7.59 (1H, d, J -9.5 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 1.2 Hz, 4.6 Hz), 8.09 (1H，d，J = 3.0 Hz)。 實施例18 .合成1-曱基-6-{5-[(3-苯基丙基⑽定+基胺基以基氧 基}-111-喹啉-2-酮 標題化合物之合成係在與實施例16相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.4-1.7 (4H, m), 1<8_21 (4H? m)? 2_66 (2H，t，J = 7.7 Hz)，3.2-3.4 (4H，m)，3.70 (3H，s), 4.00 (2H,t,J = 6.3 Hz), 6-71 (lH,d,J = 9.5 Hz)56.8.6 9 (1H rn)j 6.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 8.6 Hz), 7H4 (7H，m)，7.58 〇H，d，卜 9.5 Hz)，7 88 (ih，灿 j = 1.2 Hz，4.5 Hz)，8.04 (1H，d，J = 3.0 Hz)。 實施例19 .合成1-甲基-6-{5-[(2-吼咬_3·基乙基)。比咬_4基甲胺基]戊 基氧基}-1Η-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 ^H-NMR (DMSO-d6) δ Ppm: 〇·8〇_2 〇2 (6H，m)，3 〇5_3 25 (2H, m), 3.36-3.52 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.97-4.IO (2H, m), 4.82 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (lH, d, J = 9.1 Hz), 540 201111356 7.86 (1H, d，J = 9.5 Hz)，8.06 (1H, dd，J = 8.1，5 7 Hz) 8 53 (2H, d, J = 6.3 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.86 (1H, d, J = 5.7 Hz)，8.88 (1H，s)，9.04 (2H，d，J = 6.3 Hz)。 _實施例20 •合成1-甲基_6-{2-[(2-d比咬-3-基乙基）α比基曱胺芙]乙 氧}-lH-喹啉-2-酮 標題化合物之合成係在與實施例16相同方式下使用 適當起始物質而進行。 H-NiMR (CDC13)汗：2.78-2.91 (4H，m)，3.00 (2H，t，】=5 6
Hz), 3.69 (3H，s)，3·79 (2H，s), 4.04 (2H，t，J = 5.6 Hz) 6 70 (1H, d, J - 9.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.15-7.30 (4H m), 7.41-7.50 (1H, m), 7.57-7.60 (2H, m), 8.42-8.53 (4H, m) ° 實施例21 .合成1-曱基-6-{2-[(2-°比咬-3-基乙基）n比。定_4_基甲胺基]乙 氧}-111-喹啉-2-酮 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 2.79-2.91 (4H, m), 3.01 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.70 (3H, s), 3.79 (2H, s), 4.05 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.71 (1H, d, J - 9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.11-7.20 (4H, m), 7.27-7.30 (1H, m)5 7.41-7.48 (1H, m), 7.58 (1H, d, J =9.5 Hz), 8.43-8.49 (4H，m)。 541 201111356 •實施例22 •合成1-曱基-6-[3-(°比啶-4-基甲基吡啶-3-基曱胺基）丙氧 基]-1H-喹琳-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.86-2.19 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.71-5.00 (8H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H} d, J = 9.5 Hz), 7.80-7.94 (1H, m), 8.02-8.12 (2H, m)，8.52 (1H，d，J = 7.3 Hz)，8.73-8.83 (3H, m)，8.93 (1H，s)。 _實施例23 •合成1-曱基-6-[4-(吡啶-4-基甲基吡啶-3-基甲胺基）丁氧 基]-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.61-1.98 (4H, m), 2.60-3.00 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.23-5.11 (6H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.89-8.00 (1H, m), 8.11-8.26 (2H, m), 8.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.84 (1H, d，J = 4.5 Hz), 8.88 (2H, d，J = 6.4 Hz)，9.02 (1H, s)。 542 201111356 實施例24 •合成1-甲基-6-{3-[(2-対-3-基乙基比咬_4_基甲胺基]丙 氧基}-1Η-喹啉-2-酮 標題化合物之合成係在與實施例16相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.88-1.96 (2H, m), 2.68.2 gl (6H) m)，3.66 (2H，s)，3.71 (3H，s)，3.93 (2H，t，j = 6 〇 Hz)，6 73 (1H, d5 1 = 9.5 Hz), 6.92 (IH, d, J = 2.8 Hz), 7.09-7.16 (4H, m), 7.28-7.31 (1H, m), 7.39-7.46 (1H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.41-8.46 (4H, m)。 實施例25 •合成1-甲基-6-{3|t定_3_基乙基)吼。定_4基甲胺基]丙 氧基}-3,4-二氫-1H，啥琳-2-銅 標題化合物之合成係在與實施例16相同方式下使用 適當起始物質而進行。 lH-NMR(CDa3)8 PPm: i·85-1·9!郎，蚧2脉2.88(丽， m), 3.33 (3H, s), 3.64 (2H, s), 3.88 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.64-6W (2H, m)，6.89 (1H, d，卜 8 7 Hz), 7 i3 7 i9 (2H， m)，7.30-7.33 (1H，m)，7.35_7.46 (m，叫，8卷8 52 (3h，蚧 8.53 (1H，d，J = 1.2 Hz)。 實施例26 •合成(2-t定-3-基乙基)。比咬_4·基甲基例噎琳各基氧基) 543 201111356 丙基]胺 標題化合物之合成係在與實施例16相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.93-2.02 (2H, m), 2.71-2.80 (6H, m), 3.66 (2H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.989 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.09-7.18 (3H，m)，7.28-7.39 (3H, m)，7.98-8.06 (2H， m), 8.43-8.45 (4H，m)，8.77-8.78 (1H，m)。 實施例27 •合成1-曱基-5-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吼啶-4-基甲胺基]丙 氧基}-1Η-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 將（2-吼啶-3-基乙基）吼啶-4-基曱基胺（128mg)及N-乙基二異丙基胺(0.13ml)加至一 5-(3-碘丙氧基)-1-甲基-1H-喹啉-2-酮（172mg)之DMF溶液(5ml)。在60°C攪拌該混合 物3.5小時。將該反應混合物加至冰水，接著使用醋酸乙 酯萃取。以水、然後再以飽和鹽水清洗有機層、以無水硫 酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙 酯：甲醇=10:1 — 1:1)純化殘留物。 在減壓下濃縮純化產物。將一 4N-氯化氫醋酸乙酯溶 液加至該殘留物之醋酸乙酯溶液，其在室溫攪拌。藉由過 遽分離所產生的不溶物並乾综’以付到'一白色粉末的標題 化合物(21 mg)。
'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.26-2.54 (2H, m), 3.00-5.29 (10H, m), 3.60 (3H, s), 6.56 (1H, d, J = 9.7 Hz), 6.83 (1H, d, J 544 201111356 =8.2 Hz), 7.12 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.51-7.60 (1H, m), 7.92 (1H，d，J = 9.7Hz)，8_〇2(1H，dd，J = 8.0,5.5Hz)，8.2q4〇 (2H, m), 8.54 (1H, d, J = 8.0 Hz), g.84 (1H, d, J = 5.5 Hz) 8.92 (2H, d, J = 5.6 Hz), 8.95 (m，s)。 ， 實施例28 •合成1-曱基-7-{3-[(2-。比。定I基乙基定_4_基甲胺基]丙 氧基}-1Η-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例27相同方式 下使用適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 2.14-2.43 (2H, m), 2.88-4.95 (10H，m)，3.59 (3H，s)，6_44 (1H，d，j = 9 4 Hz)，6 85 (lH，山】 =8.6 Hz)，6.89 (1H，s)，7.65 (1H，d，J = 8.6 Hz)，7 83 (1H，d, J = 9.4 Hz), 7.97 (1H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz), 8.07-8.24 (2H, m), 8.47 (1H，d，J = 8.0 Hz)，8.81 (1H，d，J = 5·6 Hz)，8 86 (2H, d， J = 5.6 Hz), 8,90 (1H，s)。 實施例29 •合成1-曱基-8-{3-[(2-t定_3_基乙基_定_4_基甲胺基]丙 氧基} 1H-喧琳-2-嗣三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例27相同方式下使用 適當起始物質而進行。 ^-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.30-2.55 (2H, m), 3.25-3.60 (6H, m), 3.77 (3H, s), 4.09-4.29 (2H, m), 4.54-5.00 (2H, m), 545 201111356 6.60 (1H, d3 J = 9.4 Hz), 7.16-7.28 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 6.8, 2.3 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.4 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.1 5.4 Hz), 8.32-8.46 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.85 (1H d，J = 5.4 Hz)，8.91-9.02 (3H，m)。 實施例30 .合成6-{3-[(2-°比咬-；3-基乙基）。比〇定_4·基曱胺基]丙氧 基}-1只-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例27相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.18-2.40 (2H, m), 3.15-3.56 (6H, m), 3.95-4.16 (2H, m), 4.59-4.87 (2H, m), 6.51 (1H, d, J =9.5 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.9, 2.7 Hz), 7.20 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.1, 5.4 Hz), 8.31-8.44 (2H, m), 8.55 (1H, d, J = 8.1 Hz)，8.84 (1H，d，J = 5.4 Hz)，8.93-9.03 (3H，m)。 實施例31 •合成1-曱基-4-{3-[(2-吡啶-3-基乙基）吡啶-4-基甲胺基]丙 氧基}-1Η-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 將三苯基膦（102mg)及二乙基偶氮二羧酸(68mg)加至 一 4-經基-1-曱基-1H-唾琳-2-酮(63mg)及3-[(2-0比D定-3-基乙 基）吡啶-4-基甲胺基]丙-1-醇（81.4mg)之四氫呋喃（THF)溶 液(5ml)。攪拌該混合物過夜。反應混合物於減壓下濃縮之 546 201111356 後，藉由矽膠管柱層析法（二氯甲烷：甲醇=20:1 — 10:1) 純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一 4N-氣化氫醋 酸乙酯溶液(0.29ml)加至該殘留物之醋酸乙酯溶液，其在室 溫攪拌30分鐘。藉由過濾分離所產生的不溶物，並乾燥以 得到一白色粉末的標題化合物（126.8mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.29-2.56 (2H, m), 3.11-3.61 (6H, m), 3.56 (3H, s), 4.11-4.30 (2H, m), 4.50-4.94 (2H, m), 6.03 (1H, s), 7.32-7.41 (1H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.62-7.76 (2H, m), 8.10 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 8.21-8.34 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8_90 (2H，d，J = 5.7 Hz), 8·94 (1H, s)。 實施例32 •合成6-{3-[(2-。比啶-3-基乙基）吼啶-4-基甲胺基]丙氧 基}-2&異喹啉-1-酮三鹽酸鹽 將三苯基膦（51mg)及二-三級丁基偶氮二羧酸(45mg) 加至一 6-羥基-2H-異喹啉-1-酮（29mg)及3-[(2-吡啶-3-基乙 基）吡啶-4-基曱胺基]丙-1-醇（40mg)之四氫呋喃（THF)溶液 (1.5ml)。攪拌該混合物過夜。反應混合物於減壓下濃縮之 後，藉由NH矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：甲醇=1:0 — 4:1) 純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一 4N-氣化氫醋 酸乙酯溶液(0.06ml)加至該殘留物之醋酸乙酯溶液，其在室 溫攪拌30分鐘。藉由過濾分離所產生的不溶物，並乾燥以 得到一白色粉末的標題化合物(31.4mg)。 547 201111356 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.14-2.45 (2H, m), 2.91-3.78 (6H, m), 4.08-4.25 (2H, m), 4.37-4.81 (2H, m), 6.46 (1H, d, J =7.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.10-7.18 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 7.99-8.14 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.78 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.83 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.87 (1H，s), 10.98-11.17 (1H，m)。 實施例33 •合成2-甲基-6-{；3-[(2-°比啶-3-基乙基)〇比啶_4_基曱胺基]丙 氧基}-2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.09-2.41 (2H, m), 2.85-3.44 (6H, m), 3.47 (3H, s), 4.08-4.26 (2H, m), 4.26-4.66 (2H, m), 6.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 8.9, 2.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.44 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.6, 5.3 Hz), 7.81-7.92 (2H, m), 8.11 (1H, d, J = 8.9 Hz), 8.11-8.19 (1H, m), 8.67 (1H, dd, J = 5.3, 1.2 Hz), 8.69-8.76 (3H，m)。 •實施例34 •合成1，3-一曱基-6-{3-[(2-°比°定-3-基乙基）σ比咬_4_基甲胺 基]丙氧基}-3,4-二氫-1Η-喧。坐淋-2-酮三鹽酸鹽 548 201111356 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.08-2.38 (2H, m), 2.88 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.08-3.56 (6H, m), 3.92-4.05 (2H, m), 4.32 (2H, s), 4.42-4.85 (2H, m), 6.73 (1H, br-s), 6.70-6.90 (2H, m), 7.98 (1H, d-d, J = 5.5, 8.1Hz), 8.04-8.28 (2H, m), 8.46 (1H, d, J = 8.1Hz)，8.81 (1H，d，J = 5.5Hz)，8.81-8.98 (3H, m)。 實施例35 •合成6-{3-[(2-吡啶-3-基乙基比啶_4_基甲胺基]丙氧 基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.13-2.40 (2H, m), 2.86 (2H, t, J =6.5Hz), 3.10-3.57 (8H, m), 4.00-4.15 (2H, m), 4.55-4.81 (2H, m), 6.74-6.88 (2H, m), 7.66-7.80 (2H, m), 8.01 (1H, d-d, J = 5.0, 8.0Hz), 8.19-8.40 (2H5 m), 8.52 (1H, d, J = 8.0Hz), 8_83 (1H，d，J = 5.0Hz), 8.85-9.00 (3H, m)。 ’ 實施例36 丙氧 •合成Η3-[(2“比咬_3·基乙基）D比咬冰基甲胺基] 基}-2,3-二氫-異吲哚_ι_酮三鹽酸鹽 適成係在與實施例32相同方式下使用 549 201111356 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.15-2.43 (2H, m), 3.00-3.58 (6H, m), 3.96-4.16 (2H, m), 4.32 (2H, s), 4.44-4.83 (2H, m), 6.96 (1H, d-d, J = 1.9, 8.3Hz), 7.07 (1H, s), 7.57 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.92-8.05 (1H, m), 8.10-8.40 (3H, m), 8.41-8.55 (1H, m), 8.78-9.00 (4H, m)。 實施例37 .合成N-乙基-4-{3-[(2-n比。定-3-基乙基）。比。定-4-基甲胺基]丙 氧基}苯甲醯胺三鹽酸鹽 將1-(3-二曱基胺丙基）_3_乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽 (WSC)(95mg)及1-羥基苯並三唑（HOBtx66mg)加至一 4-{3-[(2-吡啶-3-基乙基）吡啶_4-基甲胺基]丙氧基}苯甲酸 (149mg)、乙基胺鹽酸鹽（38mg)及三乙基胺（〇 〇8ml)之dmf 溶液(4ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。將反應混合物加至 冰水。加入一 1N-氫氧化鈉水溶液，接著使用醋酸乙酯萃 取。以水清洗有機層，然後以無水硫酸鈉乾燥，接著在減 壓下濃縮》藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇 = 10:1 —> 4:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一 4N_氯化氫 醋酸乙酿溶液(0.16ml)加至該殘留物之醋酸乙酯溶液。分離 沈澱不溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得到一白色粉末 的標題化合物（80mg)。 lH-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.10-2.38 (2H, m), 2.89-3.57 (8H, m), 3.95-4.20 (2H, m), 4.28-4.69 (2H, m), 6.92 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.75 (1H, dd, J = 550 201111356 7.8, 5.2 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83-7.94 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.35 (1H, t, J = 5.4 Hz), 8.68 (1H, dd, J = 5.2, 1.3 Hz)，8.71-8.79 (3H, m)。 實施例38 •合成2-曱基-6-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶_4_基甲胺基]丙 氧基}-3,4-二氫-2H-異啥琳-1-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.10-2.40 (2H, m), 2.74-3.62 (10H, m), 2.99 (3H, s), 3.74-4.20 (2H, m), 4.39-4.82 (2H, m), 6.77 (1H, s)5 6.82 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.79 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.87- 8.00 (1H, m), 8.05-8.22 (2H, m), 8.46 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.71-8.92 (4H，m) 〇 實施例39 •合成[3-(2-曱基-1,1-二側氧基_2,3-二氫苯並[d]異噻唑-5-基氧基）丙基]-(2-°比啶-3-基乙基)〇比啶-4-基甲基胺三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.08-2.39 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.88- 3.58 (6H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 4.29-4.65 (2H, m), 4.35 (2H, s), 7.02-7.11 (2H, m), 7.70-7.81 (2H, m), 7.81-7.93 (2H, m), 8.18 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.68 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 551 201111356
Hz)，8.70-8.79 (3H，m) 0 實施例40 .合成1-曱基-6-[3-(苯乙基。比啶-4_基曱胺基）丙氧基]_1H_ 喹啉-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 iH-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2·1〇_2,4〇 (2H，m)，2.79-3.70 (6H, m), 3.60 (3H, s), 3.99-4.19 (2H, m), 4.30-4.61 (2H, m), 6·62 (1H, d，J = 9_5 Hz), 7.15-7.36 (7H, m), 7_47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.68-7.80 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.67 (2H, d，J = 4_9 Hz)。 實施例41 合成1-曱基-6-{3-[(2-吡啶-2-基乙基)吡啶_4_基甲胺基]丙 氧基}-1Η-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.12-2.31 (2H, m), 3.07-3.29 (2H, m), 3.33-3.59 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.95-4.19 (2H, m), 4.53 (2H，s), 6.62 (1H，d，J = 9.5 Hz)，7 17 (1H，dd，j = 9 2, 2.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.58-7.67 (1H, m), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.04 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.11-8.21 (1H, m), 8.67 (1H, 552 201111356 d，J — 4.7 Hz)，8.80 (2H，d，J = 6.2 Hz)。 實施例42 •合成N-曱基-N-(2-{[3-(l-曱基_2-側氧基-1，2-二氫喧琳_6· 基氧基）丙基]吡啶-4-基曱胺基}乙基）苯甲醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.15-2.41 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.01-3.51(4H, m), 3.60 (3H, s), 3.70-4.24 (4H, m), 4.33-4.72 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.25 (1H, s), 7.33-7.54 (6H, m), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.92-8.08 (2H, m)，8.67-8.82 (2H, m)。 實施例43 .合成1-乙基-6-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)"比啶-4-基甲胺基]丙 氧基}-1Η-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.19 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.18-2.41 (2H, m), 2.94-3.59 (6H, m), 3.96-4.18 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.0 Hz), 4.35-4.63 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.3, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.61-7.76 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.85-8.00 (2HS m), 8.09-8.20 (1H, m), 8.67 (1H, 553 201111356 dd，J = 5.3, 1.4 Hz)，8.69-8.80 (3H，m)。 實施例44 .合成1-%·基-6-{3-[(2-α比。定-3_基乙基)吼咬_4_基曱胺基]丙 氧基}-1Η-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.80-2.00 (2H, m), 2.52-2.82 (6H, m), 3.63 (2H, s), 3.78-3.98 (2H, m), 5.54 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.84-6.99 (2H, m), 7.05-7.44 (10H, m), 7.67 (1H, d，J = 9.5 Hz)，8.30-8.52 (4H，m)。 •實施例45 .合成N-甲基-N-(2-{[3_(i_側氧基]，2,3,4，氫異喹啉各基 氧基）丙基]°比°定-4-基甲胺基}乙基）苯甲醯胺三鹽酸鹽 在冰冷卻下將苯曱醯基氣化物（0.14ml)加至一 6-{3-[(2-甲基胺乙基）吡啶_4_基曱胺基]丙氧基丨_3,4_二氫 -2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽（382mg)及三乙基胺（〇 56ml)之二 氣曱烷溶液（10 m 1 ^在室溫攪拌該混合物過夜。將水加至該 反應混合物，接著使用二氣甲烷萃取。以無水硫酸鈉乾燥 有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙 醋：甲醇=10:1 ~M:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產 物。將一 4N-氣化氫醋酸乙酯溶液(〇 28mi)加至該殘留物之 醋酸乙酯溶液（l〇mi)。分離沈澱不溶物、以醋酸乙酯清洗， 554 201111356 並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物（242mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.04-2.36 (2H, m), 2.78-2.92 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.00-3.46 (6H, m), 3.64-3.94 (2H, m), 3.94-4.21 (2H, m), 4.31-4.61 (2H, m), 6.77 (1H, s), 6.81 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.29-7.59 (6H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.91-8.18 (2H，m), 8.78 (2H, d，J = 4.9 Hz)。 實施例46 •合成2,3-二氫苯並呋喃-7-羧酸曱基-(2-{卩-(1-曱基-2-側 乳基-1,2-二鼠啥琳-6-基氧基）丙基]D比α定-4-基曱胺基}乙基） 醯胺二鹽酸鹽 將PS-碳二醯亞胺樹脂（1.3g)及1-羥基苯並三唑 (HOBt)(230mg)加至1-曱基-6-{3-[(2-甲基胺基乙基)吼啶-4-基曱胺基]丙氧基}-111-喹啉-2-酮(3041^)及2,3-二氩苯並呋 喃-7-叛酸（164mg)之乙腈及THF溶液(4ml+6ml)。在室溫攪 拌該混合物過夜。反應混合物於減壓下過濾及濃縮之後， 藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：甲醇=1:0 — 1〇:1)純化殘 留物。在減壓下濃縮純化產物。將一 4N-氯化氫醋酸乙酯 溶液(0.35ml)加至該殘留物之醋酸乙酯溶液。分離沈澱不溶 物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得到一白色粉末的標題化 合物(324.2mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.10-2.44 (2H, m), 2.88-3.45 (6H, m), 2.91 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.70-4.25 (4H, m), 4.31-4.72 (4H, m), 6.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.75-6.91 (1H, 555 201111356 m), 6.91-7.12 (1H, m), 7.12-7.32 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.98-8.30 (2H, m), 8.69-8.94 (2H，m)。 實施例47 •合成3-{3-[(2-。比啶-3-基乙基V比啶-4-基甲胺基]丙氧 基}-7,8-二氫-6H-5-噻-8-吖-苯並環庚烯-9-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.10-2.41 (2H, m), 3.00-3.60 (10H, m), 3.99-4.19 (2H, m), 4.43-4.84 (2H, m), 6.89-7.01 (2H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.98 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 8.04-8.21 (2H, m), 8.27 (1H, t, J = 6.5 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.81 (1H，d, J = 5.3 Hz), 8.81-8.98 (3H，m)。 實施例48 •合成1-曱基-3-{3-[(2-吡啶-3-基乙基)吡啶-4-基甲胺基]丙 氧基}-1Η-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例31相同方式下使用 適當起始物質而進行。 ]H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.20-2.42 (2H, m), 3.10-3.33 (2H, m), 3.34-3.60 (4H, m), 3.67 (3H, s), 4.00-4.20 (2H, m), 4.55-4.82 (2H, m), 7.20-7.35 (2H, m), 7.40-7.53 (2H, m), 7.65 (1H, d, J = 7.7Hz), 7.93 - B.〇8 (in, m)5 8.18-8.35 (2H, 556 201111356 m), 8.53 (1H, d, J = 8.lHz), 8.82 (iH, d5 J = 5.1Ηζχ 8.90-9.05 (3H, m) 〇 ’ 實施例49 •合成1-(6-{3-[(2-。比。定_3_基乙基）。比。定_4_基甲胺基]丙氧 基}-3,4-一 IL-2H-喧琳-1-基）乙酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 也丽尺（DMSO-d6) δ ppm: 1.71-1.92 (2H，m)，2· 11 (3H，s)， 2.01-2.39 (2H, m), 2.58-2.79 (2H, m), 3.00-3.48 (6H, m), 3.51-3.71 (2H, m), 3.89-4.10 (2H, m), 4.50 (2H, s), 6.59-6.79 (2H, m), 7.04-7.56 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J = 7.8, 5.3 Hz), 7.94 (2H, d, J = 4.4 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.63-8.82 (4H，m)。 實施例50 .合成2,3-二氫苯並咬嚼-7-叛酸甲基_(2_([3_(1_側氧基 -1，2,3,4-四鼠異啥琳-6-基氧基）丙基]<»比。定_4_基曱胺基}乙 基)醯胺二鹽酸鹽 將1 -(3-二曱基胺丙基）-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽 (WSC)(144mg)及 1-羥基苯並三唑（H〇Bt)(115mg)加至一 6-{3-[(2-甲基胺乙基比咬-4-基曱胺基]丙氧基}-3,4-二氫 -2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽（234mg)及2,3-二氫苯並呋喃-7-羧酸（123mg)之DMF溶液(5ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。 557 201111356 將水加入§玄反應混合物，接著使用醋酸乙I旨萃取。有機層 以水清洗，並以無水硫酸鈉乾燥。在於減壓下濃縮之後， 藉由NH石夕膠管柱層析法（醋酸乙酯：甲醇=ι:〇 — 1〇:1) 純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一 4N_氣化氫醋 酸乙酯溶液(〇· 19ml)力σ至該殘留物之醋酸乙酯溶液。分離沈 澱不溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得到一白色粉末的 標題化合物（164.6mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.04-2.35 (2H, m), 2.65-3.41 (10H, m), 2.90 (3H, s), 3.69-4.66 (8H, m)5 6.65-6.90 (3H, m), 6.90-7.14 (1H, m), 7.27 (1H, d, J = 5.2 Hz)s 7.35-7.61 (1H, m), 7.77 (1H, d, J - 8.5 Hz), 7.86-8.19 (2H, m), 8.64-8.90 (2H，m) 〇 •實施例51 合成1-曱基-6-(3-{[2_(l-側氧基_3,4_二氫_1H異啥琳_2_ 基）乙基]吡啶-4-基甲胺基}-丙氧基)_1H_喹啉_2_酮 標題化合物之合成係在與實施例16相同方式下使用 適當起始物質而進行。 m), 2.65-2.81 (4H, ^ t, J = 6.6 Hz), 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.90-2.09 (2H, m) m), 2.91 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.48 (2H, t 3.62-3.78 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.71
m), 7.54 (1H, d, J (2H，m)。 558 201111356 •實施例52 驢胺三倍 …土、'卜丁 U側氧基^ 啉-6-基氧基）丙基]吡啶_4_基甲胺基}乙基）笨甲 (磷酸） 50相同方式下使用 標題化合物之合成係在與實施例 適當起始物質而進行。
無色固體（乙醇) mp: 190-191°C _實施例53 .合成1，3-二甲基_5-{3-[(2-吡啶-3-基乙基）吡啶_4_基甲胺 基]丙氧基}-1，3-二氫苯並咪。坐_2_酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.06-2.42 (2H, brs), 2.97-3.73(m 12H), 4.04 (2H, t, J=7.0 Hz), 4.42-4.95 (2H, brs), 6.60 (1H, dd, J=2.0, 8.5 Hz), 6.78 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.02 (1H, d, J=8.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J=5.6, 7.9 Hz), 8.15-8.40 (2H, brs), 8.51 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.83 (1H, d, J=5.6 Hz), 8.92 (3H, m), 12.45 (1H, Brs)。 •實施例54 .合成1，3-二甲基-5-{3-[(2-吡啶-3-基乙基）-比啶_3_基曱胺 559 201111356 基]丙氧基}-l,3-二氫苯並咪唑-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.17-2.43 (2H, brs), 3.09-3.64(m, 12H), 3.95-4.18 (2H, m), 4.49-4.84 (2H, brs), 6.63 (1H，dd, J=2.2 及 8.5 Hz), 6_81 (1H，d，J==2.2 Hz), 7.03 (1H，d，J=8.5 Hz), 7·89 (1H，dd，J=7.9 及 5,6 Hz)，8.01 (1H， dd，J=7.9 及 5.6 Hz)，8·26 (1H，d，J=8.0 Hz)，8 71 (1H d J=8.0 Hz)，8.77-8.92 (2H，m)，8.96 (1H，s)，9 16 (1H，s)， 12.18 (1H, brs)。 實施例55 .合成2-[2-({3-[4-(2-側氧基d比》各咬-1-基）笨氧基]丙基}〇比 啶-4-基曱胺基）乙基]-2Η-異喹啉-1-酮二鹽酸鹽 將2-(2-{[3-(4-漠笨氧基）丙基]»比咬_4-基曱胺基}乙 基)-2Η-異喹啉-1-酮（500mg)、2-吡咯酮（〇.228ml)、碳酸釺 (415mg)、碘化銅(I)(190mg)及 N，N’-二甲基乙二胺(〇 39ml) 加至甲苯(5ml)。在氮氣環圍下於100°C攪拌該混合物12 小時。將該反應混合物冷卻至室溫。加入胺水之後，使用 醋酸乙酯進行萃取。有機層以飽和鹽水清洗，並以硫酸納 乾燥。於減壓下濃縮該有機層之後，藉由矽膠管柱層析法 (醋酸乙酯：曱醇=100:0 — 70:30)純化殘留物。在減壓下 濃縮純化產物。將一濃縮的氫氯酸(〇.3ml)加至殘留物的乙 醇溶液，接著於減壓下濃縮。殘留物自異丙基醇/水再結 560 201111356 晶’以得到白色粉末的標題化合物（350m幻。 mp: 210 至 2140C (dec.) 實施例5 6 .合成N-甲基-Ν-[4-(3-{〇(ΐ·側氧基_2H_異喹啉·2_基）乙 基]°比啶-4-基曱胺基}-丙氧基）苯基]乙醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例55相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (CD3OD) δ ppm: 1.82 (3H, s), 2.35-2.54 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.56-3.73 (2H, m), 3.75-3.90 (2H, m), 4.16 (2H, t, J=5.7 Hz), 4.53-4.75 (2H, m), 5.05 (2H, brs), 6.71-6.92 (2H, m), 6.98 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.20 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.49 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.57 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.68 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.76 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.31 (1H, d, J=8.0 Hz), 8.54 (1H, d, J=6_7 Hz)，8.99 (1H，d, J=6.7 Hz)。 實施例57 •合成2-[2-({3-[4-(2·側氧基哌啶_i_基）苯氧基]丙基}_吡啶 -4-基甲胺基）乙基]-2H-異喧琳-1-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例55相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (CD3〇D) δ ppm: 1.94 -2.11 (4H, m), 2.22-2.42 (2H, m), 2.56-2.77 (2H, m), 3.59 (2H, t, J=7.3 Hz), 3.64-3.77 (2H, m), 3.78-3.92 (2H, m), 4.08 (2H, t, J=5.5 Hz), 4.67 (2H, brs), 561 201111356 5.04 (2H, brs), 6.80 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.90 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.24 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.51 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.55-7.63 (1H, m), 7.68 (1H, d, J=7.5 Hz), 7.72-7.84 (1H, m), 8.32 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.49 (2H，d，J=6.7 Hz)，8.88 (2H，d, J=6.7 Hz)。 實施例58 •合成2-[2-({3_[4-(2-側氧基-2H-吡啶-1-基）苯氧基]丙基}_ °比0定-4-基曱胺基）乙基]-2H-異喧琳-1-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例55相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (CD3OD) δ ppm: 2.25-2.54 (2H, m), 3.50-3.73 (2H, m), 3.76-3.93 (2H, m), 4.16 (2H, t, J=5.6 Hz), 4.67 (2H, brs), 4.84-5.21 (2H, m), 6.79 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.86 (1H, dt, J=1.2 及 6.8 Hz), 6·96 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.03 (2H，d，J=8.9 Hz)， 7.39 (2H, d, J=8.9 Hz), 7.52 (1H, d, 7.4 Hz), 7.57 (1H, dt, J=1.2 及 8.2 Hz)，7.67 (1H，d，J=7.4 Hz), 7.75 (1H，dt，J=1.2 及 8.2 Hz)，7.82-7.99 (2H，m)，8.32 (1H, d，J=8.1 Hz)，8.53 (1H, d，J=6.6 Hz)，8.94 (1H，d，J=6.6 Hz)。 實施例59 •合成2·[2_({3-[4-(嗎啉-4-羰基)苯氧基]丙基}_吡啶_4_基甲 胺基）乙基]-2H-異喹啉-1-酮二鹽酸鹽 將2-(2-{[3-(4-溴苯氧基）丙基]η比啶_4_基甲胺基}乙 基）-2Η-異喧琳-1- _ (500mg)、己幾基 |目（hexacarbonyl 562 201111356 molybdenum)(264mg)、反式-二-μ-乙酸基雙[2-(二-〇-甲苯基 膦基）苄基]二I巴（11)(赫曼纪環（Herrmann's palladacycle))(23mg)、碳酸鈉（318mg)及嗎琳（0.26ml)加至 THF(5ml)。在170°C加熱該混合物10分鐘(微波反應器）。 將反應混合物冷卻至室溫。加入水及醋酸乙酯，接著矽藻 土過濾。以硫酸納乾燥有機層，並於減壓下濃縮。藉由NH 矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：甲醇=1:0 — 7:3)純化殘留物。 在減壓下濃縮純化產物。將一 4N-氣化氫醋酸乙酯溶液加 至該殘留物之醋酸乙酯溶液。分離沈澱不溶物、以醋酸乙 酯清洗’並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物（150mg)。 »H-NMR (CD3OD) δ ppm: 2.17-2.41 (2H, m), 3.37-3.90 (1〇Η, in), 3.99-4.15 2H, m), 4.50-4.64 (2H, m), 4.67-5.00 (2H, m), 6.81 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.88 (2H, d, J=6.2 Hz), 7.38 (2H, d, J=8.5 Hz), 7.45 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.60 (1H, t, J=8.2 Hz), 7.71 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.79 (1H, t, J=8.2 Hz), 8.32 (1H, d, J=7.9 Hz), 8.38 (2H, brs)，8.83 (2H, brs)。 實施例60 .合成1，3-二甲基-6-{3-[(2-»比p定-3-基乙基）u比咬_4_基曱胺 基]丙氧基}-1Η-喹唑淋e-2,4-二酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm： 2.11-2.39 (2H, m), 3.00-5.03 (16H, m), 7.25-7.37 (1H, m), 7.37-7.54 (2H, m), 7.94-8.05 563 201111356 (1H, m), 8.05-8.35 (2H, m), 8.49 (1H, d, J=8.2 Hz), 8.73-8.99 (4H，m)，12.24 (1H，brs)。 實施例61 .合成2-[2-(。比啶-4-基甲基-{3-[4-(。比咯啶e-1-羰基）苯氧基] 丙基}胺基）乙基]-2H-異喹啉-1-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例59相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6, 80°C) δ ppm: 1.75-1.89 (4H, m), 1.92-2-08 (2H, m), 2.78-2.97 PH，m), 2.99-3.16 (2H, m)， 3.35-3.58 (4H, m), 3.91-4.00 (2H, m), 4.07-4.17 (2H, m), 4.17-4.30 (2H, m), 6.57 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.41 (2H. d, J=8.8 Hz), 7.34-7.54 (2H, m), 7.56-7.79 (4H, m)，8.20 (1H，d，J=8.7 Hz), 8·53 (2H，d，J=6.2 Hz)。 實施例62 .合成N-三級丁基-4-(3-{[2-(l-側氧基-2H-異喹啉-2-基）乙 基]吡啶-4-基甲胺基}丙氧基）苯甲醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例59相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6, 80°C) δ ppm: 1.38 (9H, s), 1.92-2.08 (2H, m), 2.83-3.00 (2H, m), 3.04-3.22 (2H, m), 3.96 (2H, d, J=6.2 Hz), 4.10-4.21 (2H, m), 4.21-4.31 (2H, m), 6.59 (1H, d, J=7.3 Hz), 6.77 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.23 (1H, brs), 7.42 (1H. d, 564 201111356 J=7.3 Hz), 7.49 (1H, m), 7.67 (2H, t, J=7.0 Hz), 7.71 (2H, d J=8.8 Hz), 7.81 (2H, d, J=6.3), 8.20 (1H, d, J=2.0), 8.56 (2H d, J=6.3 Hz) 〇 實施例63 .合成N-異丁基-4·(3_{[2_(ι_側氧基_2h_異。查琳_2基）乙基] 。比。定-4-基曱胺基}丙氧基）苯甲醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例59相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6, 80°C) δ ppm: 0.90 (6H, d, J=6.5 Hz) 1.75-1.93 (1H, m), 1.93-2.14 (2H, m), 2.85-3.03 (2H, m), 3.03-3.26 (4H, m), 3.90-4.02 (2H, m), 4.15-4.35 (4H, m), 6.59 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.80 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.31-7.54 (2H, m), 7.61-7.74 (2H, m), 7.76 (2H. d, J=8.8 Hz), 7.86 (2H, d, J=6.3 Hz), 7.98 (1H, brs), 8.20 (1H, d, J=7.4 Hz), 8.59 (2H, d, J=6.3 Hz)。 實施例64 .合成N-環己基-4-(3-{[2-(l-側氧基_2H_異喹啉_2_基）乙基] 吡啶-4-基甲胺基}丙氧基）苯甲醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例59相同方式下使用 適當起始物質而進行。 Ή-NMR (DMSO-d65 80°〇 δ ppm: 1.00^.45 (4H, m), 1.53-1.66 (1H, m), 1.66-1.88 (4H, m), 1.92-2.08 (2H, m) 565 201111356 2.82-3.01 (2H, m), 3.04-3.22 (2H, m), 3.65-3.84 (2H, m), 3.88-4.01 (2H, m)，4.21-4.30 (4H, m)， 6.58 (1H, d, J=7.3
Hz), 6.79 (2H, d, J=8.8 Hz), 7.42 (1H, d, J=7.3 Hz), 7.46-7.53(lH, m), 7.57-7.84 (7H, m), 8.20 (1H, d, J-7.3
Hz), 8.56 (2H，d，J=6.4 Hz)。 實施例65 1-甲基-6-(3-{[2-(l-側氧基-2H-異喹啉-2-基）乙基]吼啶-4-基 甲胺基}丙氧基)-1Η-喹啉-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。
無色固體（異丙基醇/水） mp: 171 至 174 0C 實施例66 •合成2-[2-({3-[4-(2-側氧基-哼唑啶-3-基）苯氧基]丙基}吼 啶-4-基曱胺基）乙基]-2H-異喹啉-1-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例55相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6, 80°C) δ ppm: 1.87-2.08 (2H, m), 2.79-3.00 (2H, m), 3.01-3.21 (2H, m), 3.86-3.96 (2H, m), 3.96-4.05 (2H, m), 4.11-4.33 (4H, m), 4.34-4.49 (2H, m), 6.58 (1H, d, J=7.4 Hz), 6.79 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.39 (2H, d, J=9.1 Hz), 7.33-7.44 (1H, m), 7.44-7.55 (2H, m), 7.57-7.73 566 201111356 (2H, m), 7.77-7.87 (2H, m), 8.20 (iHj ^ J=g 〇 Hz^ 8 50.8 64 (2H, m)。 •實施例67 •合成2-[2-({H3-(2-側氧基。比略咬小基）苯氧基]丙基}〇比 啶-4-基甲胺基）乙基]-2Η-異喹啉_UglgJ二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例55相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6, 80°〇 δ ppm： 185.2.16 (4H, m), 2.35-2.55 (2H, m), 2.79-3.01 (2H, m)} 3.01.3.21 (2H, m), 3.73-4.26 (8H, m), 6.49-6.63 (2H, m), 7.〇4.7.14 (iHj m)j 7.14-7.28 (2H, m), 7.35-7.54 (2H, m), 7.55-7.72 (2H, m), 7.72-7.92 (2H, m)，8_19 (1H, dd, J=8.l 及 0 6 Hz)，8.47_8 66 (2H, m) » 實施例68 •合成2-[2-(吡啶-4-基曱基_{3_[3十比咯啶卜丨羰基）笨氧基] 丙基}胺基）乙基]-2H-異喧琳-1-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例59相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6, 8〇°〇 δ ppm: 1.72-1.90 (4H, m), 1.94-2.14 (2H, m), 2.86-3.05 (2H, m), 3.05-3.22 (2H, m), 3.25-3.50 (4H，m)，3.70-4.36 (6H，m)，6.58 (1H，d，J=7.4 Hz)， 6.78-6.95 (2H, m), 7.01 (1H, d, J=7.7 Hz), 7.28 (1H, t, J=7.9 567 201111356
Hz), 7.42(1H, d, J=7.4 Hz), 7.44-7.51 (1H, m), 7.55.7.74 (2H, m), 7.83 (2H, d, J=4.9 Hz), 8.20 (1H, d, J=8.1 Hz), 8.58 (2H，d, J=5_6 Hz)。 _實施例69 合成5-{2-[[3-(l，3-二甲基-2-側氧基_2,3-二氫-1H_苯並咪 唑-5-基氧基）丙基]-(2-曱基吡啶_3-基甲基;)胺基]乙基}_2甲 基-5H-D夫喃並[3,2-〇]°比咬-4-_ 才示化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.92-1.95 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.48 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.86 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.39 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.90 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 7.3, 0.6 Hz), 6.49-6.51 (2H, m), 6.54 (1H, dd, J = 8.5, 2.3 Hz ), 6.83 (1H, d, J = 8·4 Hz)，6.86 (1H，dd，J = 7·7, 4 9 Hz)，6 93 (1H，山 j = 7.3 Hz)，7.42-7.44 (1H，m)，8.28-8.30 (1H，m)。 •實施例70 •合成2-{2-[[3-(l，3-二曱基_2_側氧基_2,3_二氮_1H苯並畔 嗤-5-基氧基）丙基]普甲基。比咬3基甲基)胺基]乙基卜2Η· 異喹啉-1-酮 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 568 201111356 'H NMR (CDCI3), δ ppm: 1.92-1.96 (2Η, m), 2.48 (3H, s), 2.76 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.88 (2H, t, J - 6.2 Hz), 3.38 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.63 (2H, s), 3.91 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.47 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz ), 6.72 (1H, dd, J = 7.6, 4.8 Hz), 6.81 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.90 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 7.44-7.49 (2H, m), 7.60-7.65 (1H, m), 8.20-8.22 (1H, m)，8.34-8.36 (1H，m)。 實施例71 •合成 1-甲基-6-{2-[(2-。比啶-3-基乙基）°比啶-3-基甲胺基]乙 氧}_1&喹啉-2-酮三鹽酸鹽 將一 1Ν-氣化氫乙醇溶液（i.7ml)加至一 ι_甲基 -6-{2-[(2-吡啶-3-基乙基）吡啶-3-基曱胺基]乙氧}_1H-喹淋 -2-酮（195mg)之乙醇溶液（i〇mi)，其在室溫下被攪拌。該反 應混合物於減壓下濃縮，並將醋酸乙g旨加至該殘留物。分 離沈澱不溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得到一淡黃色 粉末的標題化合物（199mg)。
'H-NMR (DMSO-d6), δ ppm: 3.08-5.02 (l〇H, m), 3.61 (3H, s), 6.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.26-7.38 (2H, m), 7.49 (1H, d, J -9.3 Hz), 7.75-7.83 (1H, m)，7.86 (1H, d，J = 9.5 Hz)，7.92 (1H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz), 8.41 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.42-8.53 (1H, m), 8.73-8.81 (2H, m), 8.87 (1H, s), 8.92-9.05 (1H, m) 0 569 201111356 實施例72 •合成1_甲基姊-[(2_。比°定-3-基乙基)吼。定-4-基甲胺基]乙 氧}-111-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例71相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 3.02-5 62 Π ητ-r 、， 力2 (10H，m)，3.61 (3H，s) 6·63 (1H，d，J = 9.5 Hz)，7.21-7.34 7 / ’ ^ UH, m), 7.47 (1H, d, J =
9.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.92-8.01 (iH, m), 8.02-8.21 (2H, m), 8.49 (1H, d5 J = 8.〇 Hz)? 8 ?? ^ ; J 5.3 Hz)，8.82-8.92 (3H，m)。 實施例73 •合成1-曱基-6-{3-[(2-。比咬-3-基乙基)0比咬_4_基甲胺基]丙 氧基}-1Η-喹琳-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例71相同方式下使用 適當起始物質而進行。
'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.18-2.43 (2H, m), 3.07-3.49 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.05-4.18 (2H, m), 4.50-4.88 (4H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.94-8.05 (1H, m), 8.08-8.36 (2H, m), 8.49 (1H, d, J =7.6 Hz)，8.82 (1H，d，J = 4.9 Hz), 8.83-8.99 (3H, m)。 570 201111356 實施例74 •合成1-甲基-6-{3-[(2-吡啶-3-基乙基）吼啶-4-基甲胺基]丙 氧基}-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例71相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.14-2.38 (2H, m), 2.77-4.95 (14H, m), 3.22 (3H, s), 6.73-6.82 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.99 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.22-8.34 (2H, m), 8.52 (1H, d，J = 8.1 Hz), 8.81-8.98 (4H，m)。 •實施例75 •合成(2-吼啶-3-基乙基）吼啶-4-基甲基-[3-(喹啉-6-基氧基） 丙基]胺四鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例71相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 2.22-4.78 (12H, m), 7.51-7.61 (2H, m), 7.73-7.97 (4H, m), 8.15 (1H, d, J = 9.1 Hz), 8.20-8.33 (1H, m), 8.62-8.81 (5H, m), 8.98 (1H, d, J = 4.9 Hz)。 實施例76 •合成6-{5-[苯並[1,3]二氧雜戊環-5-基曱基-(2-。比啶-3-基 乙基)胺基]戊基氧基}-1-曱基-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 571 201111356 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.31-1.50 (2H, m), 1.68-1.93 (4H, m), 2.95-3.12 (2H, m), 3.12-3.40 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.91-4.38 (4H, m), 6.05 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 8.0, 1.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.30 (1H, d, J = 1.5 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.78-7.87 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 8.0 Hz)，8.73 (1H，d, J = 5.4 Hz), 8.79 (1H, s)。 實施例77 •合成6-{5-[苯並呋喃-2-基甲基吡啶_3_基乙基)胺基]戊 基氧基}-1_曱基-1H-喧琳-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.40-1.59 (2H, m), 1.68-1.83 (2H, m), 1.83-2.00 (2H, m), 3.04-3.24 (2H, m), 3.24-3.50 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.92-4.11 (2H, m), 4.70 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19-7.41 (5H, m)5 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.70 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.0, 5.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 8.0
Hz), 8.79 (1H，d，J = 5.2 Hz)，8.90 (1H，s)。 實施例78 ‘合成6-{5-[苯並[b]噻吩-3_基曱基_(2_吡啶-3-基乙基）胺 572 201111356 基]戊基氧基}-1-曱基-1H-啥琳-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.30-1.49 (2H, m), 1 60-1 98 (4H, m), 3.08-3.28 (2H, m), 3.28-3.51 (4H, m), 3.58 (3H, s), 3.90-4.08 (2H, m), 4.72 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.39-7.52 (3H，m)，7.82 (1H，d，J = 9_5 Hz), 7.90 (1H，dd, J = 7.9, 5.4
Hz), 8.06 (1H, d, J = 8.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8-30-8.40 (2H, m)，8.76 (1H，d, J = 5.4 Hz)，8 85 (1H，s)。 實施例79 •合成1-甲基-6-{5-[N-(2-吼咬_3_基乙基)_N十比咬-2_基曱 基)胺基]戊基氧基丨-ΙΗ-啥琳-2-_三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm： 1.39-I.55 (2H, m), i.69-1.82 (2H, m), 1.69-2.01 (2H, m), 3.11-3.31 (2H, m)> 3.39-3.57 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.96-4.11 (2H, m), 4.67 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.31 (in, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (1H, dd, J = 6.8, 5.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.02-8.12 (2H，m)，8.60 (1H, d，J = hz)，8.73 (1H，d，j = 4.7 Hz)，8_87 (1H，d，J = 5.4 Hz), 8.87 (1H，s)。 573 201111356 實施例80 •合成1-甲基-6-{5-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲 基)胺基]戊基氧基丨-ΙΗ-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.40-1.58 (2H, m), 1.71-1.88 (2H, m), 1.88-2.09 (2H, m), 3.08-3.32 (2H, m), 3.32-3.56 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.96-4.10 (2H, m), 4.79 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.1, 5.7 Hz), 8.16 (1H, dd, J = 8.1, 5.8 Hz), 8.65 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.87 (1H, d, J = 5.7 Hz), 9.02 (1H, d, J = 5.8 Hz), 9.04 (1H, s), 9.08 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.39 (1H, s) o 實施例81 •合成N-[5-(l-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基）戊 基]-N-(2-吼啶-3-基乙基）苯磺醯胺鹽酸鹽 將三乙基胺（0.35 ml)加至一 1-甲基-6-[5-(2-吡啶-3-基 乙胺基）戊基氧基]-1H-喹啉-2-酮(219 mg)之二氣曱烷溶液 (5 ml)並以冰冷卻。將苯磺醯基氯化物（0.096 ml)加至所得 混合物，並在室溫攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混 合物，並以二氣甲烧進行萃取。順序以水及一飽和氣化納 574 201111356 水溶液清洗有機層，然後以無水硫酸鈉乾燥，並於減壓下 濃縮。藉由NH矽膠管柱層析法（醋酸乙酯）純化殘留物。在 減壓下濃縮純化產物。將一 1N-氣化氫乙醇溶液(〇16 ml) 加至該殘留物之乙醇溶液，並在室溫攪拌3〇分鐘。藉由過 慮收集沈殿不浴物、以醋酸乙醋清洗，並乾燥以得到一黃 色粉末的標題化合物（68 mgj。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.19-1.39 (2H, m), 1.39-1.55 (2H, m), 1.55-1.78 (2H, m), 2.92-3.20 (4H, m), 3.31-3.50 (2H m), 3.58 (3H, s), 3.86-4.07 (2H, m), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J - 9.2, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.51-7.71 (3H, m), 7.71-7.89 (3H, m), 7.99 (1H, dd, J - 8.0, 5.7 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.79 (1H, d，J = 5.7 Hz), 8.87 (1H，s)。 實施例82 .合成N-[3-(l-曱基-2-側氧基4,2-二氫喹啉_6_基氧基）丙 基]-2-硝基-N-(2-。比。定-3-基乙基)苯續醯胺 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2.00-2.19 (2H, m), 2.92 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.50-3.66 (4H, m), 3.71 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 7.8, 5.4 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.50-7.64 (5H, m), 7.96-8.02 (1H, m), 575 201111356 1.7 Hz), 8.46 (1H, dd, 8.42 (1H, d, J = J = 4.8, 1.7 Hz)。 實施例83 •合成N-[4-(1-甲基_2_側氧基#二氣喧琳I基氧基）丁 基]-2-硝基-N-(2-吼啶-3-基乙基）苯磺醯胺 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.70-1.89 (4H, m)j 2.89 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.40-3.60 (4H, m), 3.68 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 5.1 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.13-7.22 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = g 2 Hz), 7.49-7.72 (5H, m), 7.95-8.01 (1H, m), 8.40 (1H, d, J = \ j Hz), 8.44 (1H, dd, J = 4_9, 1.7 Hz)。 實施例84 .合成1-甲基-6-{3-[N-(2-甲基苄*>Ν·(2·吡啶_3_基乙基） 胺基]丙氧基}-1Η-喹琳-2-S同二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.20-2.45 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.10-4.65 (10H, m), 6.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.24-7.41 (4H, m), 7.48 (1H, d, J — 9.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.8, 5.5 Hz), 8.43 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.80 576 201111356 (1H，d，J = 5.5 Hz)，8.90 (1H，s)。 實施例85 .合成卜甲基-6-{4-[N-(2-甲基苄基)-N-(2-°比。定_3_基乙基） 胺基]丁氧基}-1Η-喹啉-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.61-1.86 (2H, m), 1.86-2 14 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.10-3.33 (2H, m), 3.33-3.58 (4H, m), 3·60 (3H，s), 3.90-4.80 (4H, m), 6.61 (1H, d, J = 9 5 Hz) 7.18-7.37 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.75 (1H, d J = 7.4 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.0, 5.5
Hz), 8.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.98 (lH，s)。 ， 實施例86 -(2-吡啶_3-基乙基) 5相同方式下使用 .合成1-甲基-6-{3-[N-(3-苯基丙基) 胺基]丙氧基}-1Η-喧琳-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.9l-2 19 (2H, m), 2.12-2.31 (2H，m)，2.59-2.78 (2H，m)，3.58 (3H & v ，S)，3 05-4.39 (10H，m)， 6.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.13-7 34 (7U 、 (7H，m)，7·45 (1H，d，J = 9.2 Hz)，7.82 (1H，d, J = 9.5 Hz)，7 98 fm •外（1H，dd，J = 7.9, 5.5 577 201111356
Hz), 8.51 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.80 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.92 (1H，s)。 實施例87 •合成卜曱基-6-{4-[N-(3-苯基丙基比啶-3-基乙基） 胺基]丁氧基}-1Η-噎琳-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.71-2.15 (6H, m), 2.55-2.75 (2H, m), 3.57 (3H, s), 3.00-4.34 (10H, m), 6.59 (1H, d, J — 9.5 Hz), 7.14-7.32 (7H, m), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 7.9, 5.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8·81 (1H，d, J = 5.5 Hz)，8.93 (1H, s)。 實施例88 •合成1-甲基-6-{5-[N-((E)-3-苯基烯丙基)_N-(2-°比啶-3-基 乙基)胺基]戊基氧基}-1Η-喧琳-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.40-1.60 (2H, m), 1.71-2.00 (4H, m)5 3.59 (3H, s), 2.97-4.20 (10H, m), 6.51 (1H, dt, J = 15.9, 7.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 15.9 Hz), 7.20-7.54 (8H, m), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.5 578 201111356
Hz)，8.96 (1H, s)。 實施例89 •合成N-曱基-4-{[N-[5-(l-曱基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-6-基氧基）戊基]-N-(2-吼啶-3-基乙基）胺基]曱基}苯甲醯胺二 鹽酸鹽 將氰基石粦酸二乙 S旨（diethyl phosphorocyanidate)(39_l mg)加至一 4-{[Ν-[5-(1-曱基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-6-基氧 基)戊基]-Ν-(2-α比啶-3-基乙基)胺基]曱基}苯甲酸(0.10 g)、 甲基胺鹽酸鹽（27 mg)及三乙基胺（0.07 ml)之DMF溶液（1 ml)，並在室溫攪拌該混合物過夜。將冰水加至該反應混合 物，並以醋酸乙醋進行萃取。順序以水及一飽和氣化鈉水 溶液清洗有機層，然後以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃 縮。藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：曱醇=10:1)純化殘 留物。在減壓下濃縮純化產物。將一 1N-氣化氫乙醇溶液 (0_16 ml)加至該殘留物之乙醇溶液，並在室溫攪拌30分鐘。 藉由過濾收集沈澱不溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得 到一白色粉末的標題化合物（81.3 mg)。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.40-1.89 (6H, m), 2.54 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.71-2.76 (4H, m), 3.03 (3H, d, J = 4.9 Hz), 3.66 (2H, s), 3.73 (3H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.22-6.31 (1H, m), 6.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.16-7.20 (2H, m), 7.28-7.33 (3H, m), 7.42-7.68 (4H, m), 8.41-7.46 (2H, m) o 579 201111356 實施例90 •合成N-乙基-4-{[Ν-[5-(1-甲基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-6-基氧基）戊基]-N-(2-。比啶-3-基乙基）胺基]甲基}苯曱醯胺二 鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例89相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.11 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.34-1.50 (2H, m), 1.70-1.96 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.00-4.60 (12H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.78 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.86-7.96 (3H, m), 8.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.55-8.64 (1H, m), 8.76 (1H, d, J =5.2 Hz), 8.80-8.85 (1H，m)。 實施例91 •合成N，N-二甲基-4-{[[5-(l-曱基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉 -6-基氧基）戊基](2-°比啶-3-基乙基）胺基]甲基}苯甲醯胺二 鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例89相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.35-1.51 (2H, m), 1.68-1.92 (4H, m), 2.89 (3H, s), 3.00 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.04-4.59 (10H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 580 201111356
Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.43-7.52 (3H, m), 7.75 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.81-7.89 (1H, m), 8.29 (1H, d，J = 8.0 Hz), 8.75 (1H，d, J = 5.4 Hz), 8·81 (1H, s)。 實施例92 .合成1-甲基-6-{5-[N-(2_°比。定-3-基乙基)-N-(噎琳-2-基曱 基)胺基]戊基氧基丨-ΙΗ-喹琳-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.41-1.60 (2H, m), 1.69-1.88 (2H, m), 1.88-2.06 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.21-4.26 (8H, m), 4.85 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.65-7.74 (1H, m), 7.79-7.91 (3H, m), 8.02-8.13 (3H, m), 8.53 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.59 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.86 (1H, d, J = 5.4 Hz)，9·00 (1H，s)。 實施例93 .合成1-曱基-6-{5-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(啥啉-3-基甲 基)胺基]戊基氧基丨-ΙΗ-啥琳-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.42-1.60 (2H, m), 1.72-1.90 (2H, m), 1.90-2.10 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.14-4.36 (8H, m), 581 201111356 4.76 (2H，s)，6.61 (1H，d，J = 9.5 Hz)，7.24 (1H，dd，J = 9.2, 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.79-7.90 (2H, m), 7.97-8.08 (2H, m), 8.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.57 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.99 (1H, s), 9.13 (1H, s), 9.45 (1H, d, J = 1.7 Hz)。 實施例94 •合成1-曱基-6-{5-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(喹啉-4-基甲 基)胺基]戊基氧基丨-ΙΗ-啥琳-2-_三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。
1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.33-1.52 (2H, m), 1.63-1.82 (2H, m), 1.82-2.04 (2H, m), 3.60 (3H, s), 2.99-4.26 (8H, m), 5.00-5.30 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, d, J - 9.5 Hz), 7.87-7.96 (1H, m), 7.96-8.12 (2H, m), 8.37 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.42-8.66 (3H, m), 8.83 (1H, d, J =5.5 Hz)，8.94 (1H, s), 9.25 (1H, d，J = 5.1 Hz)。 實施例95 合成1-曱基-6-{5-[N-(萘-2-基甲基吡啶_3基乙基） 胺基]戊基氧基丨-ΙΗ-11 奎琳-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 582 201111356 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.31-1.56 (2H, m), 1.67-1.82 (2H, m), 1.82-2.05 (2H, m), 3.05-3.25 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.36-4.20 (6H, m), 4.49-4.75 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, dd9 J = 9.2, 2.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.53-7.65 (2H, m), 7.81-8.08 (6H, m), 8.24 (1H, s), 8.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8_98 (1H, s)。 實施例96 •合成卜曱基-6-{5-[N十比啶-2-基)-N-(2-°比啶-3-基乙基)胺 基]戊基氧基丨-ΙΗ-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 將1-甲基-6-[5-(2-吼啶-3-基乙胺基）戊基氧基]-1H-喹 琳-2-酮（18211^)、2-溴吡啶(0.060〇11)、醋酸把(11)(11.2111§)、 咕吨(32mg)及t-丁氧化納(6811^)加至甲苯(2ml)。在氮氣環 圍下於80°C攪拌該混合物1〇小時。將該反應液體冷卻至 室溫。將水加至該反應混合物，接著以二氣甲烧萃取。有 機層以無水硫酸鈉乾燥。於減壓下濃縮過濾液，並藉由矽 膠管柱層析法（醋酸乙酯）純化殘留物。在減壓下濃縮純化產 物。將一 1N-氣化虱乙醇溶液(〇·58⑹咖至該殘留物之乙醇 溶液(5ml)，並在室溫攪拌該液體，且在減壓下濃縮。將乙 醇及二乙醚加至該殘留物。分離沈澱不溶物、以二乙醚清 洗，並乾燥以得到一黃色粉末的標題化合物(72 mg)。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.42-1.91 (6H, m), 3.60 (3H, s), 583 201111356 3.09-4.36 (8H，m)，6,62 (1H，d，J = 9.5 Hz), 6.98 (1H, t, J = 6.6 Hz), 7.24 (1H, dd3 J = 9.2, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.8
Hz), 7.38 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H, d, J - 9.5 Hz), 7.98-8.11 (3H, m), 8.76-8.88 (2H, m), 9.16 (1H，s)。 實施例97 .合成N-[4-(l-甲基-2-側氧基_丨，2_二氫喹啉_6基氧基）丁 基]-Ν-(2-°Λβ定-3-基乙基)苯續醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm： l.5〇-i.76 (4H, m), 3.〇〇-3.l5 (2H, m), 3.15-3.29 (2H, m), 3.40-3.55 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.91-4.01 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.23 (1H, dd5 J = 9.1,2.8Hz),7.29(lH,d3J = 2.8H2)37.47 (1Hjd5j = 91Hz) 7.54-7.73 (3H, m), 7.77-7.89 (3H, m), 8.02 (1H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz)，8.52 (1H，d，J = 8.0 Hz)，8 81 (1H，山】=5 6 Hz)， 8.90 (1H，s)。 實施例98 •合成N-[5-(l-甲基·2·側氧基•二氣啥琳冬基氧基)戊 基]-N-(2-吼。定-3-基乙基)苯基甲石黃酿胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用 適當起始物質而進行。 584 201111356 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.21-1.41 (2H，m)，1.41-1.59 (2H, m), 1.59-1.79 (2H, m), 2.91-3.18 (4H, m), 3.30-3.48 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.90-4.08 (2H, m), 4.44 (2H, s), 6.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.32-7.43 (5H, m), 7.45 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.47 (1H, d, J - 8.0 Hz), 8.81 (1H, d，J = 5.5 Hz), 8.87 (1H，s)。 實施例99 .合成2,4,6-三曱基-N-[5-(l-甲基_2·側氧基_丨，2_二氫喹啉 -6-基氧基)戊基]-Ν-(2-°比啶-3-基乙基)苯磺醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.21-Μ1 (2Η，m)，1.41-1.75 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.37 (6H, s), 2.93-3.08 (2H, m), 3.26-3.38 (2H, m), 3.45-3.59 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.89-4.02 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.87 (2H, s), 7.23 (1H, dd, J -9.1, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.1
Hz), 7.79-7.88 (2H, m), 8.32 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.71-8.79 (2H, m) ° 實施例100 .合成N-[5-(l-甲基-2-側氧基{2-二氫喧琳_6_基氧基）戊 基]-N-(2-吡啶-3-基乙基)二苯基_4_磺醯胺鹽酸鹽 585 201111356 ‘題化σ物之合成係在與實施例81相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm： 1.25-I.45 (2H, m), 1.45-1.63 (2H, m)，1.62-1.81 (2H，m)，3.00-3.18 (2H，m), 3.18-3.30 (2H， m), 3.41-3.57 (2H, m), 3.58 (3H, s), 3.90-4.10 (2H, m), 6.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.41-7.51 (4H, m)5 7.69-7.72(2H, m), 7.81 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.85-7.90 (4H, m), 8.00-8.05 (1H, m), 8.53 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.92 (1H, s)。 實施例101 •合成6-[3-[N，N-雙比啶-3-基甲基）胺基]丙氧基]曱基 -1Η-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.05-2.36 (2H, m), 2.84-3.19 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.94-4.12 (2H, m), 4.40-4.71 (4H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.24 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.00 (2H, dd, J = 7.7, 5.4 Hz), 8.77 (2H, d, J = 7.7 Hz)，8_90 (2H，dd，J = 5.4 Hz), 9.14 (2H，s)。 實施例102 .合成N-[5-(l-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧基）戊 586 201111356 基]N (2比疋-3-基乙基）苯甲醯胺鹽酸鹽 ，‘題化合物之合成係在與實施例C相 適當起始物質而進行。 。方式下使用 1H-NMR (DMSO-D6) δ nDm· 1 91 ,, 44(2H，m)，1.51-L75 (4H，m)，2.98-3.19 (2H，m), 3·19_3 4〇 3 59 3 78 门H 、， （ ，m)，3.59 (3H，s)， .(，m)，3.89-4.G8(2H，m)，6.58UH，d 卜95 Hz), 7.14-7.28 (4H, m), 7.33-7.47 (4H, m), 7.? m 9·5 7·87-7·99 ^ ^ = 5.4 Hz)，8.69-8.85 (lH，m)。 ’ ’ 實施例103 .合成2·甲基娜|曱基_2_側氧基]，2_二氫抓6-基氧 基)戊基]-N-(2-。比咬_3_基乙基)苯曱醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: m.49 (2Η，叫，i 491 8〇 (4H, m), 2.13 (3H, s), 2.89-3.77 (6H, m), 3<58 (3Η> ^ 3.86-4.10 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.〇〇 (iHj d, J = 7.4 Hz), 7.10-7.28 (5H, m), 7.35-7.43 (1H, 7.59.7 73 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.89-8.23 (1H, m), 8.46.8.69 (1H, m)，8.59 (1H, d, J = 5.9 Hz)。 實施例104 •合成N-[5-(l-曱基-2-側氧基]，2_二氫啥琳_6_基氧基）戊 587 201111356 鹽酸鹽 例45相同方式下使用 基]-Ν-(2-πΛ^-3-基乙基)_於驗醯胺二 標題化合物之合成係在與實施 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: ^28-1.48 (2H, m), 1.52-1.79 •5l (2H, m), 3.58 (3H, s), m)5 6.55 (1H, d, J = 9.5 (4H，m)，2.78-3.00 (2H，m)，3.22-3 3.51-3.67 (2H, m), 3.91-4.06 (2H,
Hz), 7.15-7.28 (3H, m), 7.33-7.42 Γ2Η \ η UH, m), 7.47-7.55 (1H, m), 7.55-7.63 (1H，m)，7.74 (1H, d J κ u、。 V 5 5 J 9.5 Hz)，8.32-8.44 (3H， m)，8.57(lH，dd，J = 4.8, l_7Hz) 〇 實施例105 .合成1-曱基-6-{5-[N-(2-K3_基乙基)_N十塞吩冬基甲 基)胺基]戊基氧基丨-ΙΗ-啥琳-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.38-1.56 (2H, m), 1.68-2.00 (4H, m), 3.00-3.19 (2H, m), 3.27-3.49 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.92-4.10 (2H, m), 4.67 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 5.1, 3.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.49-7.54 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 5.1, 1.1 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, d，J = 5.6 Hz), 8.93 (1H, s)。 588 201111356 實施例106 •合成1-曱基-6-{5-[N-(2-。比。定-3-基乙基）-N十塞吩_3_基曱 基)胺基]戍基氧基丨-m-喹啉-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.35-1.55 (2H, m), 1.69-2.00 (4H, m), 2.95-3.14 (2H, m), 3.29-3.51 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.97-4.10 (2H, m), 4.43 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25 (1H, dd, J - 9.1, 2.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.44-7.52 (2H, m), 7.63-7.69 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.95 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 5.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.96 (1H，s)。 實施例107 .合成1-甲基-6-{5-[N十比咬_3_基)_Ν·(2_π比咬_3·基乙基)胺 基]戊基氧基}-1Η-喹琳-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例96相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.40-1.55 (4H, m), 1.66-1.87 (2H, m), 2.98-3.15 (2H, m), 3.32-4.10 (6H, m)> 3.59 (3H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9ι1) 2.9 Ηζ)> ? 2g (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.77 (1H, dd, J = 9.0, 5.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.88-8.09 (3H, m), 8.35 (1H，d，； = 2_6 Hz)，8·61 (1H，〇 = 8 丨 Hz), 8 8i (ih，义卜 589 201111356 5.5 Hz)，9.01 (1H, s)。 實施例108 •合成N-[3-(l-甲基_2_側氧基] 丞，厶一虱喹啉-6-基氧基）丙 基]善(°比。定-3_基甲基)苯甲醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm： i.95-2.l〇 (2Hj m), 3.5〇 (2H, t J = 7.2 Hz), 3.58 (3H, s), 3.75-4.18 (2H, m), 4.77 (2H, s), 6.57 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.12 (1H，d，卜 2·7 HZ)，7·35·7·45 (6H，m)，7.70-7.79 (1H，m)， 7.75 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.18 (lHj d, J = 6.9 Hz), 8.67 (1H, d, J = 5.2 Hz)，8.71 (1H，s)。 實施例109 •合成N-[3-(l-甲基-2-側氧基]，2_二氫喹琳冬基氧基）丙 基]-N-(2-。比β定-3-基乙基）苯確醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.82-2.00 (2H, m), 3.02-3.15 (2H, m), 3.29-3.39 (2H, m), 3.45-3.54 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19-7.27 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.53-7.71 (3H, m), 7.77-7.83 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 590 201111356 8.0, 5.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.91 (1H, s)。 實施例110 •合成1-曱基-6-{3-[N-(2-吡啶_3_基乙基）_N十比啶-3_基甲 基)胺基]丙氧基}-1Η-啥琳-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.20-2.45 (2H, m), 3.18-3.35 (2H, m), 3.35-3.53 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.01-4.20 (2H, m), 4.50-4.78 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.82-7.93 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.2, 5.8 Hz), 8.52 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.67 (1H, d, J = 7.0 Hz), 8·80_8·90 (2H，m)，8.95 (1H，s)，9.14 (1H，s)。 實施例111 .合成N-[5-(l-曱基-2-側氧基-1，2-二氫喹琳_6_基氧基）戊 基]-N-(2-°it^-3-基乙基）乙烧續酿胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例8丨相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.15 (3H, t, J = 7 4 Hz) 1.30-1.49 (2H, m), 1.49-1.65 (2H, m), 1.65-1.82 (2H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.14-3.50 (6H, m), 3.59 (3H, s), 4.02 (2H, 591 201111356 t, J = 6.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.39-7.48 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.78-7.85 (1H, m), 8.48 (1H，d, J = 5.2 Hz)，8.54 (1H, s)。 實施例112 .合成N-[5-(l-甲基-2-側氧基-l，2-二氫喹啉_6_基氧基）戊 基]-N-(2-。比°定-3-基乙基)環己基曱確醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 0.90-1.89 (17H, m), 2.75-2.95 (4H, m), 3.08-3.49 (4H, m), 3.59 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.5 Hz), 6.60 (1H, d, J - 9.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.29 (1H，d，J - 2.8 Hz)，7.42 (1H, dd，J = 7.9, 4.9 Hz)，7.45 (1H, d, J - 9.0 Hz), 7.77-7.82 (1H, m), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.6 Hz) 〇 實施例113 .合成N-[3-(l-甲基-2-側氧基.❻二氨嗤琳_6_基氧基）丙 基]-Ν-(α比0定-3-基甲基）苯確酸胺 標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm* 1 7ft i 〇i 7 (2H, m), 3.36 (2H, t, J = 7.7 Hz), 3.60 (3H, s), 3 89 Γ2Η t τ 、 Λ UH，t，J = 6.0 Hz), 4.60 (2H，s)， 592 201111356 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.11-7.19 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.60-7.77 (3H, m), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.92 (2H, d, J = 7.2 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H，d，J = 5.6 Hz)，8.89 (1H，s)。 實施例114 •合成N-[2-(l-甲基_2-側氧基-i，2-二氫喹啉-6-基氧基）乙 基]-2-硝基-N-(2-吡啶-3-基乙基）苯磺醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例2相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) 6 ppm: 3.10-3.25 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.70-3.90 (4H, m), 4.11-4.28 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.23 (1H, d, J =： 2.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.74-7.91 (3H, m), 7.93-8.09 (3H, m), 8.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.79 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.93 (1H, s)。 實施例115 虱啥琳-6-基氧基）丙 .合成N-[3-(l-曱基-2-側氧基_1，2_二 鹽酸鹽 81相同方式下使用 基]-1^-(2-°比°定-3-基乙基）苯基甲續酿胺 標題化合物之合成係在與實施例 適當起始物質而進行。 (2H，m)，3.23-3.39 (2H，m)，3.39-3.51 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: ^88-2.04 (2H, m)5 3.00-3.14 (2H，m), 3.6Ο (3H，s)， 593 201111356 3.89-4.09 (2H, m), 4.47 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21-7.30 (2H, m), 7.33-7.44 (5H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.81 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.87 (1H, s) ° 實施例116 •合成N-P-(l-曱基-2-側氧基-i，2-二氫喹啉_6_基氧基）丙 基]-Ν-(σ比°定-3-基甲基）苯基曱場醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.71-1.89 (2H, m), 3.24-3.41 (2H，m)，3_59 (3H，s)，3.88 (2H，t，J = 6.0 Hz)，4.55 (2H, s), 4.67 (2H, s)，6·61 (1H，d，J = 9_5 Hz)，7 〇9 7 21 (2H，爪)， 7.34-7.51 (6H，m)，7.83 (1H，d，J = 9 5 Hz)，7 94 8 〇6 (1H， m)，8.50 (1H，d，J = 7_9 Hz)，8.81 (iH，d，j = 5」Hz)，8 85 (lH，s)。 實施例117 .合成曱基-2-側氧基#二氣哇琳各基氧基）乙 基]1(24咬-3-基乙基)苯基甲石黃0|胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例8ι相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 3 °*υι-3.19 (2Η, m), 3.40-3.61 (4H，m)，3.60 (3H, s)，4.0〇-4.l5 门 V (2H，m)，4.54 (2H，s)，6.63 594 201111356 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.32-7.44 (5H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.1, 5.6 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.80 (1H，d, J = 5.6 Hz), 8.87 (1H, s)。 實施例118 •合成1-曱基-6-{2-[N-(2-曱基苄基)-N-(2-°比咬-3-基乙基） 胺基]乙氧}-1Η-喹啉-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.48 (3H, s), 3.35-3.84 (6H, m), 3.61 (3H, s), 4.59 (4H, s), 6.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.23-7.41 (5H, m), 7.50 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.0 Hz)，8.85 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.96 (1H, s)。 實施例119 .合成2-曱基-N-[3-(l-曱基-2-側氧基二氫啥琳_6_基氧 基）丙基]-Ν十比啶-3-基曱基)苯甲醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例45才目同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.80-2.06 (2H, m), 2 17 (3H s)
3.26-3.49 (2H，m)，3·59 (3H，s)，3.78_4 〇() (2H，蚧 4抓5’^ (2H, m), 6.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.91-7.51 (7H, m), 7.77 (iH 595 201111356 d, J = 9.5 Hz), 7.89-8.11 (1H, m), 8.44-8.65 (1H, m), 8.73-8.90 (1H，m), 8.90-9.03 (1H，m)。 實施例120 •合成6-[2-[N,N-雙-(吼啶-3-基甲基）胺基]乙氧]-1-甲基 -1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.85-3.15 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.89- 4.41 (6H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.25-7.34 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.89- 8.01 (2H, m), 8.50-8.60 (2H, m), 8.80 (2H, d, J = 5.2 Hz), 8_95 (2H，s)。 實施例121 •合成6-[2-[N,N-雙-(。比啶-4-基甲基）胺基]乙氧]-1-甲基 -1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.91-3.05 (2H, m), 3.60 (3H, s), 4.14 (4H, s), 4.12-4.29 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21-7.27 (2H, m), 7.41-7.48 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.09 (4H, d，J = 6.5 Hz), 8.84 (4H，d，J = 6.5 Hz)。 596 201111356 實施例122 •合成6-[3-[N，N-雙十比。定_4_基甲基)胺基]丙氧基^甲基 -1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm： 1.96-2.19 (2H, m), 2.70-2.98 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.92-4.10 (2H, m), 4.10-4.43 (4H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.08 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.23 (4H, d, J = 6.0 Hz), 8.88 (4H, d, J = 6.0 Hz) ° 實施例Π3 .合成N-[2-(l-甲基-2-側氧基-a二氫喹琳_6_基氧基）乙 基]-N-(2-°比咬-3-基乙基）苯場醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 3.07-3.21 (2H, m), 3.49-3.69 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.05-4.23 (2H, m), 6.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd5 J = 9.1, 2.9 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.53-7.72 (3H, m), 7.79-7.89 (3H, m), 8.01 (1H, dd, J = 8.1, 5.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.79 (1H, d，J = 5.6 Hz)，8.89 (1H，s)。 實施例124 597 201111356 •合成2-甲基-N-[3-(l-曱基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧 基）丙基]-N-(2-。比啶-3-基乙基）苯甲醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.82-2,00 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.88-3.50 (6H, m), 3.59 (3H, s), 4.04-4.30 (2H, m), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96-7.33 (6H, m), 7.33-7.50 (1H, m), 7.69-7.97 (2H, m), 8.41-8.52 (1H, m), 8.62-8.78 (1H, m), 8.85-8.93 (1H，m)。 實施例125 .合成N-[3-(l-曱基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-6-基氧基）丙 基]-2-硝基-N-{2-[4-(。比啶-3-基甲氧基）哌啶-1-基]乙基}苯 石黃酿胺 將碘化鈉（2.93 g)加至一甲磺酸2-[[3-(1-甲基-2-側氧 基-1,2-二鼠-喧嚇·-6-基氧基）丙基]-(2-頌基-苯績酿基)胺基]_ 乙酯（4.37 g)之乙腈溶液(20 ml)，並在60°C攪拌1小時。 將反應混合物冷卻至室溫。然後，將4-(吡啶-3-基甲氧基） 哌啶（1.87 g)及N-乙基二異丙基胺(4.23 ml)加至反應混合 物，並在60°C攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫，並 在減壓下濃縮。將水加至殘留物，並以二氣甲烷進行萃取。 順序以水及一飽和氣化納水溶液清洗有機層。以無水硫酸 納乾燥該有機層，並在減壓下濃縮。藉由石夕膠管柱層析法 (醋酸乙S旨：甲醇=1:0 — 10:1)純化殘留物。在減壓下濃縮 598 201111356 純化產物，以得到一黃色固體的標題化合物（3 48 g)。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.55-1.74 (2H, m), 1.82-1.99 (2H, m), 2.04-2.29 (4H, m), 2.50-2.61 (2H, m), 2.69-2.82 (2H, m), 3.35-3.52 (3H, m), 3.52-3.68 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.54 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.24-7.32 (2H, m), 7.55-7.70 (5H, m), 8.04-8.13 (1H, m), 8.53 (1H, dd, J = 4·8, 1.7 Hz), 8.57 (1H，d，J = 1.7 Hz)。 實施例126 .合成1-甲基-6-{5-[N-(3-甲基苄基)-N-(2-。比啶-3-基乙基） 胺基]戊基氧基丨-ΙΗ-喹啉-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.33-1.51 (2H, m), 1.69-1.99 (4H, m), 2.32 (3H, s), 2.96-3.15 (2H, m), 3.29-3.50 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.95-4.10 (2H, m), 4.26-4.50 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21-7.38 (4H, m)5 7.43-7.55 (3H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz), 8.48 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8·83 (1H，d，J = 5.6 Hz), 8.93 (1H，s)。 實施例127 .合成1-甲基-6-{5-[N-(4-甲基节基)-N-(2-°比。定-3_基乙基） 胺基]戊基氧基丨-ΙΗ-喹啉-2-酮二鹽酸鹽 599 201111356 標題化合物之合成係、在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1<35.1ι54 ^ J ^ 〇〇 (4H，m)，2_32(3H，s)，2.94_3.11(2H，m) 3 28_35i(4Hm)， 3.60(3H，S)，4.03(2H，t，J = 6.3Hz) 4 24_45〇(2Hm),66i OH, ds 1 = 9.5 Hz), 7.19-7.34 (4H, m)j 7.46 (1H, d, J = 9.1
Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.04 (1H, dd, J - 8.1, 5.5 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.5 Hz)，8.95 (1H, s)。 實施例128 .合成6-{5-[N-(2-曱氧苄基)_N-(2-吡啶-3-基乙基)胺基]戊 基氧基}-1-甲基-1H-啥琳-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.33-1.51 (2H, m), 1.68-1.97 (4H, m), 2.96-3.20 (2H, m), 3.28-3.49 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.95-4.09 (2H, m), 4.25-4.50 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98-7.06 (1H, m), 7.09-7.16 (1H, m), 7.24 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.42-7.50 (2H, m), 7.61-7.69 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.97-8.06 (1H, m), 8.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.3 Hz)，8.93 (1H，s)。 600 201111356 實施例129 •合成MHN-(2-氣节基)-Ν_(^3基乙基)胺基]戊基 氧基}-卜甲基-1H-啥琳-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.36-1 ίου 、 0(2Η，m)，1.69-2.00 (4Η, m), 3.05-3.22 (2H, m), 3.34-3 64 Γ4Μ 、，…， J·04 (4H, m), 3.59 (3H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.3 Hz), 4.46-4 72 (?u 、， H " (2H，m)，6,61 (1H，d，j = 9.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.8 Hz)，7.4G-7.55 (3H，m)，7.55-7.64 (1H，m)，7 84 (1H，山】= 9.5 Hz), 7.96-8.09 (2H, m), 8.49 Hr a t 〇 ^ -^(1Η,(15Ι = 8.〇Ηζ)5 8 83 (1Η5 d, J = 5.6 Hz), 8.93 (1H, s)。 實施例130 .合成1_甲基冬{3-[N-(2-°比0定I基乙基)-N-(啥琳_4_基甲 基)胺基]丙氧基}-1Η-喹啉-2-_j三鹽酸趟 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.84-2 〇〇 、。如， ζ·υυ (2Η, m)5 2.79 (2Η, t, J = 6.7 Hz), 2.84-2.96 (4H, m), 3 71 /〇tt . . n Λ ό·/ι (3H, S), 3.85 (2H, t, J = 6.0
Hz), 4.10 (2H，s)，6.72 (1H, d J - q ς u、， ，a，J - 9.5 Hz), 6.77 (1H，d, J = 2.8 Hz)，6.98 (1H，dd, J = 9 2 9 s u、 ，a 2.8 Hz), 7.09-7.16 (1H, m), 7.24 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.33 ΠΗ ^ τ , (1H, d, J = 4.4 Hz), 7.35-7.45 (2H, m), 7.57 (1H, d, J = g r y·5 Hz), 7.57-7.66 (1H, m), 601 201111356 8.00-8.U (2H，m)，8.41-8.47 (2H，m)，8·74 (1H, d，】=4 4
Hz)。 實施例131 .合成1-曱基-6-{2-[N-(2-D比咬_3_基乙基)N(啥琳冰基甲 基)胺基]乙氧奎琳-2-綱三鹽酸gg 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2.72-2.86 (2H, m), 2.86.3.01 (2H, m), 3.01-3.15 (2H, m), 3.69 (3H, s), 4.00-4.14 (2H, m), 4.22 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.03-7.13 (2H，m)，7.26 (1H，d，J = 9 2 Hz)，7 33_7 48 (3H， m), 7.55 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.64-7.72 (1H, m), 8.05-8.15 (2H，m)，8.38 (1H，dd，J = 4.7, 1.8 Hz)，8 43 (1H，山；=丄 8 Hz)，8.79 (1H, d，J = 4.4 Hz)。 實施例132 •合成 1-曱基 胺基]丙氧基]-1H-啥淋_2•嗣三鹽酸踏 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1Η·Ν· (DMSO-D6) δ ppm: 25 (2H，m)，2 幻補 (2H,m)s 3.62 (3H,s), 3.85-4.79 (6H,m)56.61(1Hjd J = 9 5
Hz), 6.99 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.〇7 (lHj d, J = 2.5 Hz), 602 201111356 7.40 (1H, d, J = 9.2 Hz), Ί.19 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.85-8.08 (3H, m), 8.19-8.36 (1H, m), 8.33 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.41-8.52 (1H, m), 8.58-8.71 (1H, m), 8.83 (1H, d, J = 5.4 Hz)，8.95-9.07 (1H，m)，9·16 (1H, d，J = 5·4 Hz)。 實施例133 •合成N-[2-(l-甲基-2-側氧基-l，2-二氫喹啉-6-基氧基）乙 基]-2-硝基-Ν-{2-[4-(»比啶-3-基甲氧基）哌啶基]乙基}苯 石黃酿胺 標題化合物之合成係在與實施例2相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.52-1.79 (2H, m), 1.79-1.98 (2H, m), 2.11-2.29 (2H, m), 2.59 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.67-2.81 (2H, m), 3.35-3.49 (1H, m), 3.57 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.70 (3H, s), 3.81 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.21 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.53 (2H, s), 6.72 (1H, d, J - 9.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.25-7.32 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.62-7.72 (4H, m), 8.10-8.16 (1H, m), 8.53 (1H, dd, J = 4.8, l_6Hz)，8.57 (lH，d，J= 1.6 Hz)0 實施例134 •合成1-曱基-6-[3-[N-(2-甲基节基)_N_{2_[4_(吼。定冬基甲 氧基)哌啶-1-基]乙基}胺基]丙氧基]_1H_喹啉_2_酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 603 201111356 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.70-2.40 (6H, m), 2.45 (3H, s), 2.78-3.95 (11H, m), 3.60 (3H, s), 4.01-4.19 (2H, m), 4.38-4.60 (2H, m), 4.71 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.3, 2.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.21-7.39 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.61-7.78 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.85-7.99 (1H, m), 8.30-8.48 (1H, m), 8.80 (1H，d，J = 4.7 Hz)，8.76-8.94 (1H，m)。 實施例135 •合成1-甲基_6-[3-[N-{2-[4-(。比咬基曱氧基冰。定小基] 乙基}-N-(吡啶-3-基曱基）胺基]丙氧基]_1H_喹啉_2_酮四鹽 酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.79-2.47 (6H, m), 3.01-3.98 (11H, m), 3.60 (3H, s), 3.98-4.21 (2H, m), 4.73 (2H, s), 4.78 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.87 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.04-8.14 (2H, m)} 8.55-8.70 (1H, m), 8.87-9.04 (4H，m)，9_30 (1H，s)。 實施例136 •合成1-甲基-6-[3-[N-{2-[4-(吼咬·3_基甲氧奸底咬基] 604 201111356 乙基卜N-(吡啶-4-基曱基）胺基]丙氧基]-1H-喹啉-2-酮四鹽 酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.79-2.35 (6H, m), 2.90-3.95 (11H, m), 3.60 (3H, s), 3.95-4.15 (2H, m), 4.40-4.69 (2H, m), 4.76 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.1, 2.5 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.96-8.12 (1H, m), 8.33 (2H, s), 8.60 (1H, d，J = 7.1 Hz), 8.83-9.01 (4H，m)。 實施例137 •合成1-曱基-6-[2-(N-(2-甲基节基)-N-{2-[4-(n比咬-3-基曱 氧基)°底°定-1-基]乙基}胺基）乙氧]-1H-啥琳-2-_三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.75-2.29 (4H, m), 2.46 (3H, s), 2.92-3.95 (11H, m), 3.61 (3H, s), 4.38-4.69 (4H, m), 4.75 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.23-7.42 (5H, m), 7.50 (1H, d, J =9.0 Hz), 7.73-7.85 (1H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.06 (1H, dd, J = 7.5, 5.6 Hz), 8.56 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.87 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.94 (1H, s)。 實施例138 605 201111356 •合成1-曱基-6-[2-(N-{2-[4十比咬基τ氧基)基] 乙基定-3_基甲基）胺基）乙氧]_m+林_2_明四鹽酸 鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.59-1.74 (2H, m), 1.83-1.99 (2H, m), 2.09-2.25 (2H, m), 2.46-2.60 (2H, m), 2.70-2.85 (4H, m), 2.94-3.06 (2H, m), 3.39-3.50 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.78 (2H, s), 4.08 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.54 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.20-7.31 (3H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.65-7.76 (2H, m), 8.49 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.60 (1H, d, J = 1.7 Hz) 〇 . 實施例139 •合成1-曱基-6-[2-(N-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶_丨_基] 乙基}-N-(。比咬-4-基曱基）胺基）乙氧]喧琳_2_酮四鹽酸 鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.55-1.74 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.08-2.22 (2H, m), 2.45-2.57 (2H, m), 2.65-2.89 (4H, m), 2.98 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.35-3.49 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.79 (2H, s), 4.09 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.54 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 606 201111356 9.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.24-7.36 (4H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 7.8, 1.7 Hz)，8.48-8.55 (3H，m)，8.57 (1H，d，J = 1.7 Hz)。 實施例l4〇 •合成6-[4-(N,N-雙-(。比啶-3-基曱基）胺基）丁氧基]-l-曱基 -1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.60-1.80 (2H, m), 1.80-2.05 (2H, m), 2.80-3.18 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.69-4.71 (6H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.79-7.91 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.58 (2H, d, J = 8.0 Hz), 8.82 (2H, d, J = 4.4 Hz), 9.03 (2H，s)。 實施例Ml •合成6-[4_(N，N-雙十比啶_4_基甲基)胺基）丁氧基]]甲基 -1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.64-1.88 (4H, m), 2.58-2.82 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.88-4.05 (2H, m), 4.19 (4H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.16 (1H，dd, J = 9.2, 2.8 Hz)，7.24 (1H, d, 607 201111356 J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.19 (4H，d，J = 5.6 Hz)，8.90 (4H，d，J = 5.6 Hz)。 實施例142 •合成1-甲基-6-{4-[N-(2-甲基苄基)-N-(。比啶-3-基曱基）胺 基]丁氧基}-1Η-喹啉-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.62-1.80 (2H, m), 1.92-2.14 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.00-3.25 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.90-4.78 (6H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.13-7.35 (5H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.63-7.79 (1H, m), 7.85 (1H, d, J =9.5 Hz), 7.79-7.92 (1H, m), 8.59-8.75 (1H, m), 8.83 (1H, s), 9.02-9.20 (1H，m)。 實施例143 •合成1-曱基-6-{4-[N-(2-甲基苄基)-N-(吡啶-4-基甲基）胺 基]丁氧基}-1Η-喹啉-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.60-1.80 (2H, m), 1.89-2.15 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.00-3.30 (2H, m), 3.60 (3H, s),
3.82-4.82 (6H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.06-7.31 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.61-7.79 (1H, m), 7.84 (1H, d, J 608 201111356 =9.5 Hz)，8.11-8.40 (2H，m)，8.86 (2H，d，J = 3.5 Hz)。 實施例144 合成N-[3-(l-甲基-2-側氧基+2·二氫喹琳_6，基氧基）丙 基]-2-硝基-N-{2-[4-(吼啶-4-基甲氧基）哌啶4·基]乙基}苯 磺醯胺 標題化合物之合成係在與實施例125相同方式下使 用適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.55-1.78 (2H, m), 1.78-1.95 (2H, m), 1.95-2.25 (4H, m), 2.55 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.65-2.81 (2H, m), 3.32-3.51 (3H, m), 3.58 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.71 (3H, s), 4.01 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.53 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.23-7.30 (3H, m), 7.54-7.64 (4H c , m), 8.50-8.61 (1H, m), 8.56 (2H，d, J = 6.0 Hz)。 實施例M5 .合成N-[3-(1-甲基-2_側氧基]，2_二氣啥琳_6_基氧細 基]-N-叫4·(岭3_基甲氧編 <小基]乙峨俩胺二 鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用 適當起始物質而進行。 (2H，m), 1.74-1.97 (2H， =6.9 Hz), 2.64-2.78 (2H,
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.51-1 74 m), 2.05-2.29 (4H, m), 2.52 (2HS t J 609 201111356 m), 3.28 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.36-3.50 (3H, m), 3.70 (3H, s), 4.06 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.53 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.16 (lH} dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.24-7.31 (2H, m)5 7.45-7.62 (4H, m), 7.62-7.70 (1H, m), 7.81-7.88 (2H, m)，8.52 (1H，dd, J = 4 8, 16 Hz)，8 57 (m，山 J = 1.6 Hz) o 實施例146 .合成N-[3-(l-曱基-2-側氧基二氮嗤琳冬基氧基）丙 基]-則2-[4-(吼。定-3-基曱氧基)口辰咬基]乙基}苯基甲績醯 胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.55-1.74 (2H，m)，1.85-2.08 (2H， m), 2.08-2.29 (4H, m), 2.46 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.69-2.83 (2H, m), 3.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.27 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.38-3.52 (1H, m), 3.69 (3H, s), 3.97 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.39 (2H, s), 4.54 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.8 Hz)，7.14 (1H，dd，J = 9.2, 2.8 Hz)，7.24-7.31 (2H, m)， 7.34-7.46 (5H, m), 7.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.67 (1H, dt, J = 7.8, 1.8 Hz), 8.52 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.7 Hz)。 實施例147 610 201111356 •合成2-曱基具[3-(1-甲基-2·側氧基-1,2-二氫啥琳冬基氧 基）丙基]-Ν-{2-[4-(。比咬_3_基甲氧基)派。定]基]乙基}苯甲 醯胺 私題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm： 1.31-2.81 (10H, m), 2.21 (3H, s), 3.04-4.16 (9H, m), 3.58 (3H, s), 4.40-4.60 (2H, m), 6.57 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.95-7.50 (8H, m), 7.61-7.88 (2H, m), 8.47 (1H，d, J = 3.5 Hz), 8.51 (1H, s)。 實施例148 « • •合成N_[3-(1-曱基_2·側氧基-1，2,3,4-四氫喹啉-6-基氧基） ^ 丙基]_2_硝基-N-(2_吡啶-3-基乙基）苯磺醯胺 標題化合物之合成係在與實施例2相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2.00-2.14 (2H, m), 2.55-2.68 (2H, m), 2.80-3.00 (4H, m), 3.33 (3H, s), 3.50-3.65 (4H, m), 3.94 (2H, t, J = 5.8 Hz), 6.66-6.75 (2H, m), 6.87 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.50-7.68 (4H, m), 7.97-8.02 (1H, m), 8.41 (1H, d, J = 1.6 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz)。 實施例M9 •合成1-曱基-6-[3-(N-(2-曱基苄基)-Ν-{2-[4-(»比啶-4-基曱 611 201111356 氧基)旅啶-1-基]乙基}胺基）丙氧基；μ1Η_喹啉_2_酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.81-2.39 (6H, m), 2.46 (3H, s), 3.01-3.51 (7H, m), 3.60 (3H, s), 3.63-3.91 (4H, m), 4.01-4.18 (2H, m), 4.30-4.52 (2H, m), 4.84 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5
Hz)，7.18 (1H, dd，J = 9.2, 2.8 Hz), 7.21-7.38 (4H, m)，7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.73 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.92 (2H, d, J = 5.7 Hz), 8.84 (2H, d, J = 5.7 Hz) ° 實施例150 •合成1-甲基-6-[3-(N-{2-[4-(吡啶-4-基曱氧基)哌啶-i_基] 乙基}-Ν-(πΛ°定-3-基甲基）胺基）丙氧基]酮四鹽 酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.95-2.33 (6H, m), 3.00-3.90 (13H, m), 3.60 (3H, s), 4.00-4.12 (2H, m), 4.87 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.1, 2.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.79-7.89 (1H, m), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.96-8.05 (2H, m), 8.56 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.82 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.89 (2H, d, J = 6.6 Hz), 9.05 (1H，s)。 612 201111356 實施例151 .合成1-曱基-6-[3-(N-{2-[4-(吡啶-4-基曱氧基）哌啶基] 乙基}-Ν-(α比啶-4-基曱基）胺基）丙氧基]_1H_喹啉_2_酮四鹽 酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.82-2.30 (6H, m), 2.78-3.90 (13H, m), 3.60 (3H, s), 4.00-4.18 (2H, m), 4.87 (2H, s), 6.62 (1H，d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H，dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (2H, d, J = 6.4 Hz), 8.15 (2H, d, J = 5.3 Hz), 8.86 (2H, d, J = 5.3 Hz), 8.89 (2H, d, J = 6.4 Hz)。 實施例152 •合成1-甲基-6-{3_[N-(2-曱基节基定j基乙基） 胺基]丙氧基}-3,4-二氫-1H-噎琳_2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.14-2.41 (2H, m), 2.41-2.57 (2H, m), 2.70-2.85 (2H, m), 2.47 (3H, s), 3.21 (3H, s), 3.20-3.39 (2H, m), 3.39-3.62 (4H, m), 3.92-4.08 (2H, m), 4.48 (2H, s), 6.75-6.82 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.09-7.40 (3H，m)，7.76 (1H, d，J = 7.3 Hz)，8 〇〇 (1H，dd，j = 8.0, 5.3 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.3 Hz), 613 201111356 8.95 (1H，s)。 實施例153 .合成卜甲基邻供(2·。比。定·3-基乙基)-N柳定_3·基曱 基)胺基]丙氧基}-3,4-二氫-1H-喧琳·2_酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm： 2.19-2.40 (2H, m), 2.40-2.61 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.22 (3H, s), 3.19-3.38 (2H, m), 3.38-3.60 (4H, m), 3.98-4.10 (2H, m), 4.67 (2H, s), 6.76-6.86 (2H, m), 7.00 (1H, d, J = 8.8 Hz), y.92 (1H, dd, J = 8_0, 4.9 Hz)，8.02 (1H，dd，】=8」，5 4 Hz)，8 54 (ih,山】= 8.1 Hz), 8.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.88 (1H，d，J = 4.9 Hz)，8.96 (1H，s)，9.18 (1H，s)。 實施例154 •合成N-[3-(l-曱基-2-側氧基-丨又认四氫喹啉_6_基氧基) 丙基]-N-(2-°比啶-3-基乙基）苯磺醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) 6 ppm: 1.76-1.95 (2H, m), 2.41-2.58 (2H, m), 2.83 (2H, t, J = 7.8 Hz), 3.07 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.22 (3H, s), 3.32 (2H, t, J = 7.5 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.87 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.73-6.82 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 614 201111356 8.4 Hz), 7.52-7.87 (5H, m), 7.97 (1H, dd, J = 8.1, 5.5 Hz), 8.46 (1H，d，J = 8.1 Hz), 8·79 (1H, d，J = 5.5 Hz)，8.8ό (1H，s)。 實施例155 .合成3-{[N-[5-(l-甲基-2-側氧基-l，2-二氫喹啉_6_基氧基） 戊基]-N-(2-吼啶-3-基乙基）胺基]甲基}苯曱酸曱酯二鹽酸 鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.30-1.52 (2H, m), 1.66-2.00 (4H, m), 2.98-3.19 (2H, m), 3.30-3.50 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.87 (3H, s), 3.95-4.11 (2H, m), 4.43-4.66 (2H, m), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.24 (1H, dd5 J = 9.1, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 7.8, 7.7 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.95-8.05 (2H, m), 8.08 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.27 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.94 (1H，s)。 實施例156 合成3-{[N-[3-(l-曱基-2-側氧基_1，2-二氫喹啉冬基氧基） 丙基]-Ν-(2-。比啶-3-基乙基）胺基]曱基丨苯曱酸曱酯二鹽酸 鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 615 201111356 1H-NMR (DMSO-D6) 5 ppm: 2.20-2.45 (2H, m), 3.28 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.37-3.58 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.48-4.72 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 8.0, 7.7 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.1, 5.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.29 (1H, s), 8.57 (1H，d，J = 8.1 Hz)，8.86 (1H, d，J = 5.5 Hz)，8.99 (1H, s)。 實施例157 •合成6-{3-[N-(lH-咪唑基曱基)_Ν-(2-α比啶-3-基乙基)胺 基]丙氧基}-1-甲基-1Η-啥琳-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.21-2.49 (2H, m), 3.20-3.55 (6H, m), 3.60 (3H, s), 4.15 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.64 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.26 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 8.01 (1H, s), 8.56 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.99 (1H, s), 9.19 (1H, s)。 實施例158 •合成1-曱基-6_{3-[N-(3-甲基节基)_n-(2-。比啶-3-基乙基) 616 201111356 胺基]丙氧基}-1Η-喹。林-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.20-2.40 (2H, m), 2.32 (3H, s), 3.12-3.30 (2H, m), 3.30-3.50 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.29-4.57 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 (1H，dd，J = 9.2, 2.9 Hz), 7.23-7.30 (2H，m), 7.34 (1H， dd, J = 7.8, 7.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49-7.56 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8·82 (1H，d，J = 5.5 Hz), 8.92 (1H，s)。 實施例159 •合成N-(3-咪唑-1-基丙基)-N-[3-(l-甲基-2-側氧基-1，2-二 氫喹琳-6-基氧基）丙基]-2-硝基苯續醯胺 標題化合物之合成係在與實施例2相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.98-2.20 (4H, m), 3.35 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.52 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.71 (3H, s), 3.91-4.08 (4H, m), 6.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.88-6.93 (2H, m), 7.05-7.09 (1H, m), 7.10 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.24-7.31 (1H, m), 7·47 (1H，s), 7.55-7.65 (4H，m), 7.93-7.99 (1H, m)。 實施例160 •合成1-曱基-6-{3-[N-(2-曱基苄基)_n-(2-。比唆_4_基乙基） 617 201111356 胺基]丙氧基}-1Η-喹啉-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.14-2.40 (2H, m), 2.48 (3H, s), 3.14-3.40 (2H, m), 3.40-4.30 (6H, m), 3.60 (3H, s), 4.30-4.60 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.06-7.39 (5H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.98 (2H, d，J = 5.6 Hz), 8.87 (2H，d, J = 5.6 Hz)。 實施例161 •合成1-甲基-6-{3-[N-(2-吡啶-4-基乙基)-N-(吡啶-3-基甲 基）胺基]丙氧基}-1Η-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.21-2.42 (2H, m), 3.19-3.39 (2H, m), 3.39-3.60 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.01-4.19 (2H, m), 4.50-4.79 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.28 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, d, J =9.5 Hz), 7.85-7.95 (1H, m), 8.05 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.69 (1H，d，J = 6.7 Hz)，8.82-8.93 (3H，m), 9.15 (1H, s)。 實施例162 •合成1-甲基-6-{3-[N-(2-吡啶-4-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲 基）胺基]丙氧基}-1Η-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 618 201111356 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.16-2.40 (2H, m), 3.13-3.40 (2H, m), 3.40-3.61 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.00-4.18 (2H, m), 4.58-4.88 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.05 (2H, d, J = 6.5 Hz), 8.34 (2H, d, J = 5.5 Hz)，8.89 (2H，d, J = 6.5 Hz), 8.95 (2H，d，J = 5.5 Hz)。 實施例163 •合成N-(2-曱基苄基)-N-(2-吼啶-3-基乙基)-N-[3-(喹啉-6-基氧基）丙基]胺三鹽酸鹽 將碘化鈉（113 mg)加至一 N-(3-氣丙基)-N-(2-曱基苄 基)-N-(2-吡啶-3-基乙基）胺（151 mg)之DMF溶液（5 ml)，並 在60°C攪拌1小時。將該反應混合物冷卻至室溫。然後將 碳酸鉀（104 mg)及6-羥基喹啉(87 mg)加至該反應混合物並 在60°C攪拌24小時。將冰水加至該反應混合物，並以醋 酸乙酯進行萃取。以一飽和氣化鈉水溶液清洗有機層、以 無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由石夕膠管柱層析法 (η-己烷：醋酸乙酯=1:1 — 0:1)純化殘留物。在減壓下濃 縮純化產物。將一 4Ν-氣化氫醋酸乙S旨溶液(0.014 ml)加至 該殘留物之醋酸乙酯溶液（lml)，並在室溫攪拌該液體。分 離沈澱不溶物、以乙醚清洗，並乾燥以得到一棕色粉末的 標題化合物（7.6 mg)。 619 201111356 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.28-2.60 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.20-4.11 (6H, m), 4.27 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.36-4.61 (2H, m), 7.22-7.38 (3H，m)，7·63 (1H，dd，J = 9.2, 2.5 Hz), 7.68 (1H，d， J = 2.5 Hz), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.87-7.96 (2H, m), 8.26 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.39 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.78 (1H, d, J = 4.3 Hz), 8.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.88 (1H, s), 9.05 (1H, d, J =5.0 Hz)。 實施例164 •合成N-(2-曱基苄基)-N-(2-°比啶-3-基乙基)-N-[3十比咬-3-基氧基）丙基]胺三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例163相同方式下使 用適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.24-2.45 (2H, m), 2.49 (3H, s), 3.18-3.41 (2H, m), 3.41-3.68 (4H, m), 4.32 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.37-4.62 (2H, m), 7.20-7.38 (3H, m), 7.78 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.94 (1H, dd, J = 8.7, 5.4 Hz), 8.04 (1H, dd, J = 8.2, 5.7 Hz), 8.07 (1H, dd, J = 8.7, 2.3 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.55 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.62 (1H, d, J = 2.3 Hz), 8.85 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8_97 (1H, s)。 實施例165 .合成卜甲基-6-{3-[N-(3-曱基0比0定-4-基曱基)-Ν-(2-0ϋ^-3-基乙基)胺基]丙氧基}-1Η-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 620 201111356 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 lHAMR (DMSO-D6) δ ppm: 2_20-2·46 (2H，m)，2.58 (3H s) 3.20-3.62 (6H，m)，3.61 (3H，s)，4.05-4.20 (2H，m)，4 76 (2H s)，6.62 (1H，d，J = 9.5 Hz)，7·21 (1H，dd，J = 9.2, 2 8 Hz) 7.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.86 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.05 (1H, dd, J = 8.0, 5.6 Hz), 8.60 (ih, d, J = 8.0 Hz), 8.51-8.67 (1H, m), 8.86 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.82-8.92 (2H, m), 9.00 (1H，s)。 實施例166 .合成1-甲基-6-{3-[N-(3-曱基吡啶_4_基甲基吡啶_3_ 基乙基)fec基]丙氧基}-3,4-二氫-1H-喧琳-2-_三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.04-2.36 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.83 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.10-3.60 (6H, m), 3.22 (3H, s), 3.64-4.85 (6H, m), 6.72-6.81 (2H, m), 6.99 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.00 (1H, dd, J = 8.1, 5.5 Hz), 8.51 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.69-8.84 (3H, m)，8.82 (1H，d，J = 5.5 Hz), 8.92 (1H，s)。 實施例167 .合成6-{3-[N-(3-咪唑-1-基丙基)_Ν-(α比啶-4-基曱基)胺基] 丙氧基}-1-曱基-1Η-啥琳-2-酮三鹽酸鹽 621 201111356 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.17-2.60 (4H, m), 2.98-3.35 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.32 (2H, t, J = 7.2 Hz), 4.59 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J =9.1, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.71 (1H, s), 7.78-7.89 (2H, m), 8.15 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8·86 (2H，d，J = 5.9 Hz), 9.23 (1H，s)。 實施例169 •合成N-(2-吡啶-3-基乙基）-N-(吡啶-4-基甲基）-N-[3-(吡 啶-3-基氧基）丙基]胺四鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例163相同方式下使 用適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.19-2.40 (2H, m), 3.06-4.10 (6H, m), 4.28 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.74 (2H, s), 7.89 (1H, dd, J =8.7, 5.2 Hz), 7.96-8.06 (2H, m), 8.17 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.46-8.52 (2H, m), 8.60 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.88 (2H，d，J = 5.4 Hz), 8.91 (1H，s)。 實施例170 •合成6-{3-[N-(3-羥基苄基)-N-(2-。比啶-3-基乙基）胺基]丙 氧基}-1_曱基-1H-喹啉-2-酮鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 622 201111356 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.20-2.41 (2H, m), 3.18-3.50 (6H, m), 3.60 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.24-4.51 (2H, m), 6.62 (1H, d, J - 9.5 Hz), 6.88 (1H, dd, J = 8.3, 1.1 Hz), 7.07-7.15 (2H, m), 7.19-7.25 (2H, m), 7.28 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.80-7.89 (2H, m), 8.30 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 5.4, 1.4 Hz), 8.83 (1H, d, J = 1.4 Hz)。 實施例171 •合成6-{3-[N-(3-羥基曱基苄基）-N-(2-吼啶-3-基乙基）胺 基]丙氧基}-1_曱基-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽 將硼氫化鈉（16.5mg)加至一 3-{[Ν-[3-(1-曱基-2-側氧 基-1，2-二鼠啥琳-6-基氧基）丙基]-N-(2- °比α定-3-基乙基）胺 基]甲基}笨曱酸甲酯（192mg)之THF溶液(4ml)。在回流下 加熱同時將甲醇（lml)加至該混合物並攪拌1.5小時。將反 應液體冷卻至室溫。將水加至反應混合物，接著以二氣甲 烧萃取。以無水硫酸納乾燥有機層。在減壓下濃縮過渡液， 並藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：曱醇=10:1 — 4:1)純化 殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一 4N-氣化氫醋酸乙 酉旨溶液(0.082ml)加至該殘留物之醋酸乙醋溶液（lml)，在室 溫攪拌該液體。分離沈澱不溶物、以乙醚清洗，並乾燥以 得到一白色粉末的標題化合物（53.4 mg)。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.20-2.41 (2H, m), 3.14-3.47 623 201111356 (6H, m), 3.60 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.30-4.60 (2H, m), 4.53 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.38-7.45 (2H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.56-7.66 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J = 8.0, 5.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.67 (1H，dd，J = 5.2, 1.5 Hz), 8.73 (1H，d，J = 1.5 Hz)。 實施例172 •合成N-[3-(l-曱基-2-側氧基_i，2-二氫喹啉_6_基氧基）丙 基]-2-石肖基-N-(2-〇底。定-1-基乙基）苯績醯胺 標題化合物之合成係在與實施例125相同方式下使 用適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.33-1.50 (2H, m), 1.50-1.61 (4H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.30-2.46 (4H, m), 2.52 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.50 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.59 (2H, t, J = 7.〇 Hz), 3.70 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.28 (1H, d, j = 9.2 Hz), 7.55-7.66 (4H，m)，8.06-8.H (1H，m)。 實施例173 .合成N-(2-二乙基胺乙基)_n_[3仆甲基_2_側氧基.^-二 氫喹啉-6-基氧基）丙基;μ]-硝基苯磺醯胺 標題化合物之合成餘與實_丨25㈣方式下使 用適當起始物質而進行。 624 201111356 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 0.99 (6H, t, J = 7.1 Hz), 2.00-2.19 (2H, m), 2.53 (4H, q, J = 7.1 Hz), 2.65 (2H, t, J - 7.1 Hz), 3.44 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.60 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.69 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.94 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 9.2 Hz)，7.54-7.66 (4H，m)，8.02-8.09 (1H, m)。 實施例174 •合成N-[3-(l-甲基-2-側氧基-1，2-二氫啥琳-6-基氧基）丙 基]-N-[2-(4-曱基β底α丼_ι_基）乙基]_2_石肖基苯石黃酿胺 才示化合物之合成係在與實施例125相同方式下使 用適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2.01-2.19 (2H, m), 2.47 (3H, s), 2.28-2.56 (8H, m), 2.55 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.48 (2H t J = 6.8 Hz), 3.58 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.69 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.7 Hz),
7.54-7.66 (4H, m), 8.04-8.12 (1H, m) 〇 實施例175 基乙基)~N-(〇比。定_4_基曱 .合成1-甲基-6-{3-[N-(2-派啶_i_基乙^ 基)胺基]丙氣基琳-2-_三鹽酸_ 標題化合物之合成係在與實施例 適當起始物質而進行。 冲目同方式下使用 625 201111356 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.67-2.26 (8H, m), 2.71-3.60 (10H, m), 3.60 (3H, s), 3.98-4.14 (2H, m), 4.19-5.00 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.13 (2H，d，J = 5.4 Hz)，8.86 (2H，d, J = 5.4 Hz)。 實施例176 .合成6-{3-[N-(2-二乙基胺乙基)-N-(°比啶-4-基甲基)胺基] 丙氧基}-1-甲基-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.19 (6H, t, J = 7.2 Hz), 1.90-2.10 (2H, m), 2.58-2.82 (2H, m), 2.90-3.30 (4H, m), 3.10 (4H, q, J = 7.2 Hz), 3.60 (3H, s), 3.79-4.14 (4H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.9 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.67 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.84 (1H，d，J = 9.5 Hz), 8.62 (2H，d, J = 5.8 Hz)。 實施例177 •合成1-甲基-6-(3-{N-[2-(4-甲基哌4小基）乙基]Ν·(。比啶 -4-基曱基)胺基}丙氧基)-1Η-喧琳-2-_四鹽酸_ 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.01-2.21 (2H，m), 2.79 (3H s) 626 201111356 2.87-3.02 (2H, m), 3.11-3.42 (8Η 、 Z ^ m), 3.42-3.70 (4H, m), 3.60(3H,s), 4.00-4.14 (2H,m), 4 31.0^ H (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz)，7.17 (1H, dd, J = 9.3, 2 8 M、 ，^ Hz)，7.27 (1H，d，J = 2.8
Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.85 fm ^ τ 〇 OD UH, d, J - 9.5 Hz), 8.14 (2H，d，J = 6.3 Hz)，8.83 (2H，d，J = 6 3 Hz)。 實施例Π8 .合成1-曱基-5-{3-[N-(2-。比啶_3_美 ^ J I乙基)-N-(吡啶-4-基曱 基)胺基]丙氧基}-3’4-二氫-1H-啥琳_2酮三鹽酸鹽 標通化合物之合成係在斑實尬彳 /、霄知例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR _S_) δ ppm: 2.1〇_2肩（2h，叫，2 4〇 2 68 (4H，m)，2.95-4.82 (1〇H，m)，323(3H，S)，6i6.77(2H，m)， 7.21 (1H, dd, J = 8.3, 8.2 Hz), 7.91 (iK T 。 UH, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 7.97-8.08 (2H, m), 8.38 (1H, d J = r nu n . V 5 5 J 8·0 Hz), 8.73-8.82 (3H, m), 8.85 (1H，s)。 實施例179 •合成1-甲基-7-{3-[Ν-(2-α比咬_3_基乙基)_N个比。定+基曱 基)胺基]丙氧基}-3,4_二氫-1H-喹啉酮三鹽酸趟 標題化合物之合成係在與實施例4相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.08-2.36 (2H, m), 2.78 (2H t J = 7.9 Hz)，2.97-4.81 (12H，m)，3.22 (3H，s)，6 5〇 6 58 肌 627 201111356 m), 7.11 (1H, d，J = 8.9 Hz), 7.88 (1H，dd，J = 7.9, 5.4 Hz), 7.92-8.04 (2H, m), 8.35 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.72-8.86 (4H, m)。 實施例180 .合成N-(4_{3-[N’-(2-吼啶_3·基乙基)_n，_(吡啶基曱基） 胺基]丙氧基}苯基）乙醯胺三鹽酸鹽 才示化合物之合成係在與貫施例31相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.01 (3H, s), 2.13-2.40 (2H, m), 3.08-3.52 (6H, m), 3.90-4.10 (2H, m), 4.70 (2H, s), 6.83 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.49 (2H, d, J = 9.0 Hz), 8.01 (1H, dd, J = 8.1, 2.6 Hz), 8.24-8.34 (2H, m), 8.52 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.83 (1H, d，J = 2.6 Hz), 8.89-8.98 (3H，m)。 實施例181 .合成 N-[4-(l，7-嘹啶(naphthyridin)-2-基氧基）丁基; 吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺二鹽酸鹽 4示化合物之合成係在與貫施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.70-2.06 (4H, m), 2.99-3.20 (2H, m), 3.20-3.43 (4H, m), 4.33-4.71 (4H, m), 7.29 (1H, d, J —9.0 Hz), 7.64-7.72 (1H, m), 7.89 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.36 (1H, d, J = 628 201111356 9.0 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.63 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8·68 (2H，d，J = 5.8 Hz)，8.70 (1H，s), 9.16 (1H, s)。 實施例182 •合成7-{4-[Ν-(2-α比。定-3-基乙基)_N_(吼α定_4_基曱基)胺基] 丁氧基}-3,4-二氫-1Η-1，8-°奈咬-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.59-1.80 (2H, m), 1.80-2.04 (2H, m), 2.39-2.58 (2H, m), 2.78 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.95-3.20 (2H, m), 3.20-3.45 (4H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.51 (2H, s), 6.33 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.80 (1H, dd, J - 7.9, 5.0 Hz), 7.96 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.71 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.75 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8_78 (1H，s)，10.24 (1H，s)。 實施例183 .合成N-(2-{N’-〇(l-曱基-2-側氧基-L2-二氫喹啉_6_基氧 基）丙基比啶_4·基甲基)胺基）乙基）苯甲醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.21-2.42 (2H, m), 3.14-3.45 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.58-4.20 (4H, m), 4.58-4.75 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, d, J = 9.4 Hz), 7.24 (1H, s), 629 201111356 7.41-7.59 (4H, m), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.85-7.94 (2H, m), 8.04 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.80 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.93 (1H，s)。 實施例184 •合成N-(2-{N’-[3-(l-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧 基）丙基]-Ν’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基）異丁醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 0.98 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.94-2.20 (2H, m), 2.29-2.41 (1H, m), 2.59-3.09 (4H, m), 3.09-3.54 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.92-4.19 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.56 (2H, d, J = 4.2 Hz), 7.83 (1H, d，J = 9_5 Hz), 7.92 (1H，s)，8·57 (2H, d，J = 4.2 Hz)。 實施例185 •合成N-(2-{N’-[3-(l-曱基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉-6-基氧 基）丙基]-Ν’-(吡啶-4-基甲基)胺基}乙基)菸鹼醯胺三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.16-2.43 (2H, m), 3.20-3.51 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.69-3.94 (2H, m), 3.94-4.21 (2H, m), 4.76 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9.0, 630 201111356 2.7 Hz)，7.25 (1H，d，J = 2.7 Hz), 7.46 (1H，d，J = 9.0 Hz) 7.77-7.89 (2H, m), 8.31 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.65 (1H, d, J = 8-0 Hz), 8.83-8.98 (3H, m)，9.25 (1H, s), 9·56 (1H, s)。 實施例186 .合成{N-[3-(l-曱基-2-側氧基_i，2-二氫喹啉_6_基氧基）丙 基]-Ν-(α比啶-4-基甲基)胺甲醯基氧基}醋酸乙酯 將碳酸鉀（1.66g)加至一 1_甲基_6_{3_[(吡啶·4_基曱 基)胺基]丙氧基}-1Η-喹啉-2-酮（1.5g)之DMF溶液(5〇ml)。 將該混合物冷卻至0°C，並將溴醋酸乙酯（i.16mi)加至該混 合物’並在室溫攢;拌過夜。將該反應混合物加至冰水，並 以醋酸乙酯進行萃取。以一飽和氣化鈉水溶液清洗有機 層、以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱 層析法（醋酸乙酯：甲醇=20:1 4 10:1)純化殘留物。在減 壓下濃縮純化產物。自乙醚再結晶該殘留物，並乾燥以得 到一白色粉末的標題化合物(0.55 g)。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.29 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.00-2.19 (2H, m), 3.53 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.71 (3H, s), 3.95-4.11 (2H, m), 4.23 (2H, q, J = 7.2 Hz), 4.46-4.59 (2H, m), 4.63 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.99 (1H, s), 7.10-7.35 (4H, m), 7.59 (1H, d，J = 9.5 Hz)，8.58 (2H, s)。 實施例187 •合成{N-[3-(l-甲基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-6-基氧基）丙 631 201111356 基]-N-(吡啶-4-基曱基)胺基}醋酸乙酯 將碳酸鉀（1.66§)及溴醋酸乙酯（1.16〇11)加至一1-甲基 -6-{3-[(吡啶_4_基曱基）胺基]丙氧基}-1Η-喹啉-2-酮（1.5g)之 DMF溶液(5〇mi)，並在室溫樓拌過夜。將該反應混合物加 至冰水，並以醋酸乙醋進行萃取。以一飽和氯化納水溶液 清洗有機層、以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。藉由 矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：甲醇=1〇〇:〇 — 85:15)純化殘 留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一橙色油狀物的標 題化合物（1.28 g)。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.89-2.04 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.38 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.07 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.25-7.35 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz)，8.48 (2H，d，J = 6.0 Hz)。 實施例188 .合成2-曱基-N-(2-{N-[3-(l-甲基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉 -6-基氧基）丙基]-N-(。比啶-4-基甲基)胺基}乙基）苯甲醢胺二 鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.19-2.40 (2H, m), 2.33 (3H, s), 3.07-3.45 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.63-3.84 (2H, m), 4.12 (2H, 632 201111356 t, J = 5.9 Hz), 4.58 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.16-7.29 (4H, m), 7.29-7.41 (2H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.99 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.57 (1H, s), 8.78 (2H, d, J = 6.0 Hz)。 實施例189 .合成N-(2-{N’-[3-(l-曱基-2-側氧基-l，2-二氫喹啉-6-基氧 基）丙基]-N’-(°比啶-4-基曱基)胺基}乙基）苯磺醯胺 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.81-1.98 (2H, m)5 2.51-2.66 (4H, m), 2.98-3.10 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.72 (3H, s), 4.01 (2H, t, J — 5.9 Hz), 5.03 (1H, t, J — 5.4 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.5 Hz) 7.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.10-7.18 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.42-7.47 (2H, m), 7.48-7.55 (1H, m), 7.62 (1H, d, J -9.5 Hz)，7.74-7.94 (2H, m), 8.47 (2H, d, J = 5.9 Hz)。 實施例190 .合成N-乙基-2-{N-[3-(l-甲基-2-側氧基_12_二氫喹啉 基氧基）丙基]-N-(吡啶-4-基曱基)胺基）乙醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.00 (3H t τ -, 、，J = 7.2 Hz), 2.09-2.40 (2H, m)，3.00-3.17 (2H，m)，3.i7_3 35 (2H 奶） 633 201111356 3.60 (3H, s), 3.73 (2H, s), 4.10 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.53 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.07 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.53 (1H, s), 8.85 (2H, d, J = 6.2 Hz) o 實施例191 .合成N，N-二乙基-2-{N’-[3-(l-甲基-2-側氧基-i，2-二氫喹 啉-6-基氧基）丙基]-Ν’-(吡啶-4-基曱基)胺基}乙醯胺二鹽酸 鹽 標題化合物之合成係在與實施例5〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 0.97 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.06 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.17-2.35 (2H, m), 3.12-3.30 (4H, m), 3.30-3.45 (2H, m), 3.60 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.29 (2H, s), 4.61 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J =9.2, 2.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.48 (1H, d, J = 9.2
Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.06 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.87 (2H，d, J = 5.9Hz)。 實施例192 .合成2-{N’-[3-(l-甲基_2-側氧基-u-二氫喹啉_6_基氧基) 丙基]-N -(吡啶-4-基甲基)胺基}_N_苯基乙醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例50相同方式下使用 634 201111356 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.07-2.32 (2H, m), 3.12-3.40 (2H, m), 3.61 (3H, s), 3.90-4.08 (2H, m), 4.08-4.21 (2H, m), 4.60 (2H, s), 6.61 (ih, d, J = 9.5 Hz), 7.09 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 9 2, 2.8 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.28-7.37 (2H, m), 7.44 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.16 (2H, d, J = 6.2 Hz), 8.88 (2H, d，J = 6.2 Hz)。 實施例193 •合成N-(2-{N’-[3-(l-曱基_2-側氧基^,2-二氫喹啉_6_基氧 基）丙基]-Ν’十比咬_4-基甲基)胺基}乙基）苯基曱磺醯胺二鹽 酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm： 2.02-2.38 (2H, m), 2.79-3.56 (6H, m)5 3.60 (3H, s), 3.96-4.16 (2H, m), 4.40-4.72 (2H, m), 4·41 (2H，s)，6.62 (1H，d, J = 9_5 Hz)，7 2〇 (m，dd，】=9]， 2.7 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.31-7.41 (5H, m), 7.47 (1H, d，J = 9.1 Hz)，7.83 (1H, d，J = 9·5 Hz), 8 〇1 (2H，d，j = 5 8 Hz), 8.81 (2H，d，J = 5.8 Hz)。 實施例194 •合成1-甲基-6]3-[N-(吼咬基)_N_(3_D比咬_3_基丙 635 201111356 基)胺基]丙氧基}-1Η-喹琳-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.10-2.40 (4H，m)，2.75-2.92 (2H，m)，3.00-3.16 (2H，m)，3.16-3.31 (2H, m)，3.60 (3H s) 4.10 (2H, t, J - 5.8 Hz), 4.50 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.19 (1H, dd, J — 9.1, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J - 9.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.83-8.09 (3H, m), 8.34 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.64-9.02 (4H, m) ° 實施例195 •合成2-曱基-6-{3-[N-(2-°比咬-3-基乙基)-Ν-(»比咬-4-基曱 基)胺基]丙氧基}-2,3-二氫異吲哚-1-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.19-2.40 (2H, m), 3.07 (3H, s), 3.13-3.33 (2H, m), 3.33-3.53 (4H, m), 4.12 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.39 (2H, s), 4.66 (2H, s), 7.09 (1H, dd, J = 8.2, 2.3 Hz), 7.14 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.1, 5.2 Hz), 8.22 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.82 (1H，d，J = 5_2 Hz)，8.89 (2H，d, J = 5·0 Hz), 8·92 (1H，s)。 實施例196 .合成7-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲基)胺基] 636 201111356 丙氧基}-2H-異喹啉·ι_酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.80-2.04 (2H, m), 2.63-2.86 (6H, m), 3.66 (2H, s), 4.08 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.54 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.07 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.15 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.15-7.24 (2H, m), 7.39-7.46 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.77 (1H, d, J = 2.6 Hz), 8.39-8.45 (3H, m), 8.47 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz)，10.96 (1H，s)。 實施例197 .合成2-曱基-7-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基曱 基)胺基]丙氧基}-2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.13-2.40 (2H, m), 3.00-3.40 (6H, m), 3.51 (3H, s), 4.13 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.48 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.56-7.65 (2H, m), 7.75 (1H, dd, J = 7.9, 5.3 Hz), 7.90 (2H, d, J = 5.2 Hz), 8.20 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.68 (1H，d，J = 5.3 Hz)，8.70-8.78 (3H，m)。 實施例198 •合成3-曱基-6-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(°比咬-4-基甲 637 201111356 基）胺基]丙氧基}-3H-喧嗤琳-4-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2·20-2·43 (2H，m) 3 05 3 60
(6H, m), 3.52 (3H, s), 4.10-4.30 (2H, m), 4.65 (2H, s), 7.4〇 (1H, dd, J = 8.9, 2.8 Hz), 7.52 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.67 (lHs d J = 8.9 Hz), 7.99 (lHj dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 8.21 (2Hj d, J = 5.8 Hz), 8.43 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.82 (1H, d J =5.3 Hz), 8.89 (2H，d，J = 5.8 Hz)，8.92 (1H，s)。 實施例199 .合成2-曱基-7-{3-[N-(2-°比咬-3-基乙基)-N-(〇比。定_4_基甲 基)胺基]丙氧基}-3,4-二氫-2H-異喹琳-1-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.16-2.39 (2H, m), 2.90 (2H t J = 6.6 Hz), 3.02 (3H, s), 3.10-3.46 (6H, m), 3.52 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.97-4.12 (2H, m), 4.59 (2H, s), 6.98 (1H, dd, J = 8.3, 2.7 Hz), 7.21 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.92 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.07 (2H, d, J = 6.1 Hz), 8.4〇 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.77 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.81 (2H, d5 J = 6.1 Hz), 8.86 (1H，s)。 實施例200 638 201111356 .合成7-{3-[NW定-3-基乙基)仰比„定_4基甲基)胺基] 丙氧基}-3,4-二氫-2H-異喹啉_ι__三鹽酸_ 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.18-2.41 (2H, m), 2.82 (2H, t, J - 6.6 Hz), 3.12-3.60 (8H, m), 4.〇〇_4.18 (2H，m), 4.72 (2H, s), 7.00 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.23 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.34 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.96 (1H, s), 8.02 (1H5 dd, J = 8.0, 5.7 Hz), 8.23-8.38 (2H, m), 8.53 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.83 (1H, d，J = 5.7 Hz), 8·89-8·99 (3H，m)。 實施例201 .合成2-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(°比啶-4-基甲基)胺基] 丙氧基}苯甲酸乙酯二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.23 (3H，t，J = 7.1 Hz), 2.05-2.39 (2H, m), 2.91-3.52 (6H, m), 3.97-4.21 (2H, m), 4.17 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.46 (2H, s), 6.99-7.07 (1H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.49-7.58 (1H, m), 7.65 (1H, dd, J = 7.7, 1.7 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 7.5, 5.6 Hz), 7.79-7.93 (2H, m), 8.14 (1H，d，J = 7.5 Hz)，8.62-8.76 (4H, m)。 實施例202 639 201111356 .合成3-{3-[N-(2-岭3_基乙基)_师比。定_4_基甲基)胺基] 丙氧基}苯曱酸乙酯二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.32 (3H, t, J = 7 1 Hz) 2.10-2.40 (2H, m), 2.94-3.60 (6H, m), 4.00-4.18 (2H, m), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.50 (2H, s), 7.11-7.24 (1H, m), 7.40 (1H, s), 7.37-7.49 (1H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.81 (1H, dd, J - 7.8, 5.4 Hz), 7.83-8.00 (2H, m), 8.25 (1H, d, J = 7.8 Hz)，8.64-8.84 (4H，m)。 實施例203 .合成4-{3-[N-(2_吡啶_3_基乙基)_N-(。比啶基甲基)胺基] 丙氧基}苯曱酸乙酯二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.12-2.41 (2H, m), 3.02-3.60 (6H, m), 4.00-4.20 (2H, m), 4.28 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.41-4.74 (2H, m), 6.99 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.89 (1H, dd, J = 7.7, 5.8 Hz), 7.91 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.99 (2H, d, J = 5.8 Hz), 8.36 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.76 (1H，d，J = 5.8 Hz)，8.79 (2H, d，J = 5.8 Hz)，8.84 (1H，s)。 實施例204 640 201111356 •合成N-乙基-2-{3-[N，-(2-吡啶-3-基乙基）_N，-(。比啶_4_基 曱基)胺基]丙氧基}苯甲醯胺三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.05 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.20-2.42 (2H, m), 3.08-3.60 (8H, m), 4.07-4.26 (2H, m), 4.52-4.82 (2H, m), 7.02 (1H, dd, J = 7.6, 7.5 Hz), 7.09 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.39-7.48 (1H, m), 7.59 (1H, dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.0, 5.2 Hz), 8.07 (1H, s), 8.22 (2H, d, J = 5.0 Hz), 8.49 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.88 (2H，d，J = 5,0 Hz)，8.92 (1H, s)。 實施例2〇5 .合成 N，N-一乙基-2-{3_[n’-(H定·3_基乙基)_n，_(〇比咬_4_ 基曱基)胺基]丙氧基}苯曱醯胺三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 0.91 (3H，t, J = 7.1 Ηζ), 1·〇6 (3H，t，J = 7.1 Hz), 2.01-2.41 (2H，m)，3.01 (4H, q, J = 7·ι
Hz), 2.97-3.59 (6H, m), 3.94-4.19 (2H, m), 4.38-4.74 (2H, m) 6.99 (1H, dd, J = 7.4, 7.3 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 7.4, 1.7 Hz), 7.31-7.40 (1H, m), 7.91 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.05 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.0 Hz) 8.78 (1H, d, J — 5.5 Hz), 8.81 (2H, d, J = 5.9 Hz), 8.84 (1H, s)。 641 201111356 實施例206 .合成N-乙基-3-{3-[N，-(2-。比啶-3-基乙基）_N，十比啶_4_基 甲基)胺基]丙氧基}苯甲醯胺三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.12 (3H, t，J = 7.2 Hz) 2.10-2.38 (2H, m), 3.00-3.41 (8H, m), 3.99-4.20 (2H, m) 4.42 (2H, s), 7.01 (1H, dd, J = 8.0, 2.3 Hz), 7.31-7.49 (3H, m) 7.58 (1H, dd, J = 7.7, 5.1 Hz), 7.79 (2H, d, J = 5.8 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.51 (1H, t, J = 5.2 Hz), 8.59 (1H, dd, J = 5.1，1.6 Hz)，8.63 (1H, d，J = 1.6 Hz), 8·69 (2H，d, J = 5.8 Hz)。 實施例207 .合成N，N-二乙基-3-{3-[N’-(2-吡啶-3-基乙基)-N，-(吡啶-4-基甲基)胺基]丙氧基}苯曱醯胺三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例50相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 0.90-1.25 (6H, m), 2.09-2.38 (2H, m), 2.92-3.59 (10H, m), 3.98-4.16 (2H, m), 4.52 (2H, s), 6.82 (1H, d, J = 1.7 Hz), 6.89 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 8.2, 1.7 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.2, 7.5 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.0, 5.2 Hz), 7.99 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.74 (1H, dd, J = 5.2, 1.5 Hz), 8.78 (2H, d, J = 5.4 642 201111356
Hz)，8.82 (1H，d，J = 1.5 Hz)。 實施例208 •合成 N，N-二乙基l{3-[N，-(2-吼唆_3_基乙基 基甲基)胺基]丙氧基}苯曱醯胺三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.09 (6H t τ t，J = 6 8 Hz)， 2.12-2.40 (2H, m), 2.95-3.59 (10H, m), 3.95-4.15 (2H m) 4.56 (2H, s)，6.92 (2H，d，J = 8.6 Hz)，7.30 (2H，d, J = 8 ό Hz) 7.91 (1H，dd，J = 8.0, 5_3 Hz)，8.06 (2H，d，J = 6.0 Hz), 8 38’ (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.77 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.82 (2H, d J = 6.0 Hz), 8_86 (1H，s)。 實施例209 .合成2-甲基-8-{3-[N-(2-0比0定-3-基乙基比D定_4_基甲 基)胺基]丙氧基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.92-2.10 (2H, m), 2.67-3.00 (6H, m), 2.91 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.09 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.69 (2H, s), 4.00 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.75 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.79 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.09-7.19 (3H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.5, 7.3 Hz), 7.44 (1H, d，J = 7.6 Hz), 8.35-8.46 (4H，m)。 643 201111356 實施例210 •合成N，N-二甲基-2-(4-{3-[N’-(2-吡啶-3-基乙基)-N’-(吡啶 -4-基曱基)胺基]丙氧基}苯基）丙醯胺三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.23 (3H, d, J = 6.8 Hz), 2.12-2.35 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.87 (3H, s), 3.00-3.49 (6H, m), 3.90-4.10 (3H, m), 4.56 (2H, s), 6.82 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.16 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.90 (1H, dd, J = 8.0, 5.5 Hz), 8.05 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.76 (1H, d, J = 5.5 Hz)，8.81 (2H，d，J = 5.5 Hz), 8.85 (1H，s)。 實施例211 •合成2-甲基-5-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基甲 基)胺基]丙氧基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.06-2.40 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.00 (3H, s), 3.06-3.42 (6H, m), 3.47 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.92-4.16 (2H, m), 4.16-4.78 (2H, m), 7.08 (1H, d, J =8.0 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.2, 8.0 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.68 (1H, dd, J = 7.7, 5.2 Hz), 7.77-7.89 (2H, m), 8.10 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 5.2, 1.3 Hz), 8.66-8.75 644 201111356 (3H，m)。 實施例212 •合成1，4-二曱基-6-{3供(2♦定基乙基)n十比咬—基 甲基)胺基]丙氧基}-1Η-喹啉_2_酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm： 2.14-2.41 (2H, m), 2.42 (3H, s), 2.96-3.50 (6H, m), 3.58 (3H, s), 4.01-4.22 (2H, m), 4.52 (2H, s), 6.54 (1H, s), 7.16 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 9.2, 2.5 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, dd, J = 7.9, 5.6 Hz), 7.96 (2H, d, J = 4.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.72 (1H，d，J = 5.6 Hz)，8.76 (2H，d，J = 4.8 Hz), 8 81 (1H, s)。 實施例213 .合成1-甲基-6-{3-[N-(2-吡啶_2-基乙基)-N_(吡啶·3_基曱 基)胺基]丙氧基}-1 Η-喧琳-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.22-2.40 (2H, m), 3.20-3.38 (2H, m), 3.46-3.62 (4H, m), 3.60 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.62 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.60-7.69 (1H, m), 7.74 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.81 (1H, dd, J = 645 201111356 7.9, 5.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.14-8.23 (1H, m), 8.58 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.82 (1H, dd, J = 5.2, 1.3 Hz)，9.08 (1H，d, J = 1.3 Hz)。 實施例214 •合成N-苄基-N-(2-{N’-[3-(l-曱基-2-側氧基-1，2-二氩喹啉 -6-基氧基）丙基]-N’-("比啶-4-基甲基）胺基}乙基）乙醯胺二 鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.99 (3H, s), 2.02-2.31 (2H, m), 2.90-3.45 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.50-3.89 (2H, m), 3.98-4.15 (2H, m), 4.25-4.65 (2H, m), 4.60 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.12-7.42 (7H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz)，7·87 (2H，d，J = 5.8 Hz), 8.75 (2H，d，J = 5.8 Hz)。 實施例215 .合成1-甲基-6-[3-[N-(吡啶-4-基曱基)-N-(喧啉-6-基)胺基] 丙氧基]-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.10-2.27 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.87 (2H, t, J = 7.4 Hz), 4.16 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.07 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.24-7.32 (3H, m), 7.47 (1H, d, J = 646 201111356 10.1 Hz), 7.69-7.79 (4H, m), 7.81 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.11 (1H, d，J = 9.5 Hz), 8.61 (1H，d，J = 8.4 Hz)，8.75 (2H, d，J = 6.4 Hz), 8.82 (1H，d，J = 5.1 Hz)。 實施例216 .合成6-(3-{N-[2-(7-溴-1-側氧基_1H_異喹啉_2基）乙 基]-N-(°比咬-4-基曱基）胺基}丙氧基)」_甲基_1H_喧啉_2_酮 二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.93-2.38 (2H, m), 2.74-3.54 (6H, m), 3.61 (3H, s), 3.79-4.15 (2H, m), 4.39 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.70 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.98-7.25 (2H, m), 7.42 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.60 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.65 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.80 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.87 (1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.00-8.23 (2H, m), 8.27 (1H, d, J = 1.8 Hz), 8.65-8.98 (2H, m)。 實施例217 .合成N-曱基-N-(2-{N’-[3-(l-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喹啉 _6_基氧基）丙基]-Ν’-(吡啶_4_基曱基）胺基}乙基）苯基曱石黃 醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用 適當起始物質而進行。 647 201111356 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.82-2.02 (2H, m), 2.54 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.62 (2H, t, J = 6.7 Hz), 2.67 (3H, s), 2.99 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.58 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.22 (2H, s), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.22 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.23-7.40 (6H, m), 7.61 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.46 (2H, d, J = 5.9 Hz)。 實施例218 .合成 2,4,6，N-四曱基-N-(2-{N，-[3-(l-曱基-2-側氧基-1，2-二氫喹淋-6-基氧基）丙基]-N’-(n比咬-4-基甲基）胺基}乙基） 苯磺醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.82-2.01 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.56 (6H, s), 2.65 (3H, s), 2.61-2.79 (4H, m), 3.29 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.60 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.92 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.19-7.35 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz)，8.47 (2H, d, J = 5.9 Hz)。 實施例219 •合成N-甲基-Ν-(2-{Ν’-[3·(1-甲基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉 -6-基氧基）丙基]-N，-(吡啶-4-基甲基）胺基}乙基）苯磺醯胺 648 201111356 二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.92-2.08 (2H, m), 2.67 (3H, s), 2.61-2.80 (4H, m), 3.12 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.66 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.14 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.24-7.35 (3H, m), 7.43-7.61 (3H, m), 7.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.74 (2H, d，J = 6.0 Hz), 8.48 (2H，d, J = 6.0 Hz)。 實施例220 . •合成4·甲氧—Ν'甲基-N-(2-{N，-[3-(l-曱基-2-側氧基_l，2_二 氫喹啉-6-基氧基）丙基]比啶-4-基甲基）胺基}乙基）苯 磺醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 〇8 (2H，m)，2 64 (3H，s)， 2.60-2.79 (4H, m), 3.09 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.66 (2H, s), 3.71 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.94 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.04 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.20-7.32 (3H, m), 7.56-7.73 (3H，m)，8.47 (2H, d，J = 6.0 Hz)。 實施例221 649 201111356 •合成2-硝基-N-[3-(l-側氧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-6-基氧 基）丙基](2 -α比°定-3 -基乙基）苯石黃酿胺 標題化合物之合成係在與實施例2相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.96-2.20 (2H, m), 2.82-3.04 (4H, m), 3.47-3.69 (6H, m), 3.99 (2H, t, J = 5.8 Hz), 5.97 (1H, s), 6.62 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.49-7.64 (4H, m), 7.94-8.01 (2H, m)，8.42 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.46 (1H，dd，J = 7.8, 1.7 Hz)。 實施例222 •合成6-{3-[N-(2-甲基苄基)-Ν-(2-α比啶-3-基乙基）胺基]丙 氧基}-3,4-二氫-2Η-異喹啉-1-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.15-2.42 (2H, m), 2.51 (3H, s), 2.86 (2H, t，J = 6.5 Hz), 3.19-3.65 (8H，m)，4.11 (2H，t, J = 6.0 Hz), 4.33-4.62 (2H, m), 6.78-6.91 (2H, m), 7.22-7.40 (3H, m), 7.70-7.82 (3H, m), 8.04 (1H, dd, J = 8.0, 5.3 Hz), 8.54 (1H，d，J = 8·1 Hz), 8.85 (1H，d, J = 5.3 Hz)，8.97 (1H，s)。 實施例223 .合成6-{3-[N-(2-n比啶-3-基乙基)-N-(喹啉-4-基甲基)胺基] 丙氧基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮三鹽酸鹽 650 201111356 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.10-2.45 (2H，m)，2.84 (2H，t， J = 6.4 Hz), 3.10-3.73 (8H, m), 3.95-4.10 (2H, m), 4.91-5.41 (2H, m), 6.70 (1H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.64-7.80 (2H, m), 7.86-7.98 (1H, m), 7.98-8.12 (2H, m), 8.38 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.43-8.69 (2H, m), 8.53 (1H, d, J - 8.2 Hz), 8.82 (1H, d, J = 5.2 Hz), 8.94 (1H, s), 9.23 (1H, d, J = 1.7 Hz) 〇 實施例224 •合成2-甲基-N-[3-(l-側氧基四氫異喹啉_6_基氧 基）丙基]-N-(2-。比啶，3_基乙基）苯甲醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用 適當起始物質而進行。 ΙΗ-miR (DMSO-D6) δ ppm: 1.82·2.24 (2H，m)，2 〇8 (3H, s)， 2.85 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.90-3.51 (6H, m), 3.36 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.51-4.04 (2H, m), 6.46-7.30 (7H, m), 7.60-8.08 (2H, s), 8.35-9.00 (2H, m)。 實施例225 •合成N-[3-(l-側氧基]，2,3,4-四氮異嗦淋_6_基氧基）丙 基]-N-(2-吡啶-3-基乙基）苯磺醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例81相同方式下使用 適當起始物質而進行。 651 201111356 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.89-2.09 (2H, m), 2.80-3.04 (4H, m), 3.24-3.45 (4H, m), 3.45-3.60 (2H, m), 3.98 (2H, t, J = 5.9 Hz), 5.92 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.82 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.12-7.39 (1H, m), 7.43-7.63 (4H, m), 7.74-7.89 (2H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.40 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.46 (1H，dd, J = 7.8, 1.7 Hz)。 實施例226 .合成4-曱氧-N-曱基-N-(2-{N’-[3-(l-甲基-2-側氧基-1，2-二 氫喹琳-6-基氧基）丙基]->1’-(°比°定-4-基甲基)胺基}乙基）苯 甲醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.10-2.46 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.08-3.49 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.78 (3H, s), 3.74-3.98 (2H, m), 3.98-4.20 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.18 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.31-7.54 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz)，8.14 (2H，d，J = 5.7 Hz), 8.85 (2H，d，J = 5.7 Hz)。 實施例227 •合成噻吩-3-羧酸甲基-(2-{N-[3-(l-甲基-2-側氧基-1，2-二 氫唾琳-6-基氧基）丙基]-N-(°比。定-4-基甲基)胺基}乙基)醯胺 二鹽酸鹽 652 201111356 標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.11-2.38 (2H, m), 3.05 (3H, s), 3.02-3.47 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.47-4.21 (4H, m), 4.56 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.20-7.36 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 4.9, 2.9 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5
Hz), 7.80-7.96 (1H, m), 8.03 (2H, d, J = 5.2 Hz), 8.80 (2H, d, J = 5.2 Hz)。 實施例228 .合成N-曱基-N-(2-{N’-[3-(l-甲基-2-側氧基-Μ·二氫喹啉 -6-基氧基）丙基]-N’-(D比啶-4-基甲基）胺基}乙基）異丁醯胺 二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 0_99 (6H, d J = 6 7 Hz) 2.11-2.41 (2H, m)，2.75-2.89 (1H，m)，3.05 (3H, s)，3.05-3 41 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.68-3.84 (2H, m)s 4.00-4.21 (2H, m), 4.63 (2H, s)，6.62 (1H, d，J = 9.5 Hz)，7.20 (ih, dd，J = 9 i 2.6 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz) 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.19 (2H, d, J = 5.4 Hz), 8.90 (2H, d, J = 5.4 Hz)。 653 201111356 實施例229 •合成2-甲氧-N-曱基-Ν-(2-{Ν’-[3-(1-甲基-2-側氧基-1，2-二 氫喹啉-6-基氧基）丙基]-Ν’-(吼啶-4-基甲基）胺基}乙基）苯 甲醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.12-2.40 (2H, m), 2.79 (3H, s), 2.71-3.02 (2H, m), 3.10-3.33 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.76 (3H, s), 3.81-4.25 (4H, m), 4.55 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.90-7.27 (5H, m), 7.27-7.50 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.12 (2H，d，J = 5_0 Hz), 8.81 (2H，d，J = 5.0 Hz)。 實施例230 .合成2-氟-N-曱基-N-(2-{N’-[3-(l-甲基-2-側氧基-1，2-二氫 喹啉-6-基氧基）丙基]-N’-(°比啶-4-基甲基）胺基}乙基）苯甲 醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.13-2.41 (2H, m), 2.88 (3H, s), 2.76-3.10 (2H, m), 3.10-3.48 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.80-4.05 (2H, m), 4.05-4.21 (2H, m), 4.62 (2H, s), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.08-7.58 (7H, m), 7.79 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.25 (2H, s), 8·86 (2H，s)。 654 201111356 實施例231 •合成3，N-二曱基-Ν-(2-{Ν，-[3-(1-甲基-2-側氧基-u-二氫 喹啉_6_基氧基）丙基]-Ν’-(吡啶-4-基甲基）胺基}乙基）苯甲 醯胺二鹽酸鹽 通化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.31 (3H, s), 2.21-2.45 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.12-3.49 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.79-4.21 (4H, m), 4.65 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.11-7.40 (6H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.18 (2H, s), 8.86 (2H, s)。 實施例232 •合成苯並[1,3]二噚唑（di〇x〇le)-5_羧酸N_甲基 -〇{N -[3-(l-曱基-2-側氧基-I，2·二氫喹啉_6_基氧基）丙 基]-N’-(°比咬-4-基甲基)胺基}乙基)醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.19-2.46 (2H, m), 2.97 (3H, s), 3.05-3.49 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.71-3.94 (2H, m), 3.94-4.20 (2H, m), 4.66 (2H, s), 6.06 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.87-7.12 (3H, m), 7.19 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.25 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.21 (2H, d, J = 5.6 Hz), 8.89 (2H, d, J = 5.6 Hz) 〇 655 201111356 實施例233 .合成2-(3-甲氧苯基)_N-甲基-Ν-(2-{Ν’-[3-(1-甲基-2-側氧 基-1，2-二氫喹啉-6-基氧基）丙基]-Ν’-(吡啶-4-基曱基)胺基} 乙基）乙醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.09-2.31 (2H, m), 2.78-3.30 (4H, m), 3.03 (3H, s), 3.59 (3H, s), 3.68 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.53-3.89 (2H, m), 3.96-4.19 (2H, m), 4.44 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.70-6.90 (3H, m), 7.10-7.29 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.00 (2H, d, J = 5_3 Hz)，8.76 (2H，d, J = 5.3 Hz)。 實施例234 .合成4,5-二甲基呋喃_2·羧酸N_甲基_n_(2_{n，_[3_(i_甲基 -2-側氧基二氫啥琳_6_基氧基）丙基]_N，十比咬冰基J 基)胺基}乙基）醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用 適當起始物質而進行。
1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.91 (3H，s)，2 23 (3H
2.13-2.42 (2H, m), 3.04-3.46 (4H, m)5 3.17 (3H, s), 3.60 |3H s), 3.81-4.21 (4H, m), 4.68 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz) 6.89 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.25 (1H} d3 J J 656 201111356 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.26 (2H，d，J = 5.1 Hz), 8.92 (2H，d，J = 5.1 Hz)。 實施例235 •合成2-{3_[N-(2-°比啶_3_基乙基)_N_(D比啶_4_基曱基)胺基] 丙氧基}-7,8-二氫-6H-5-噻-8-吖-笨並環庚烯_9_酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) 6 ppm: 2.10-2.40 (2H, m), 2.93-3.57 (10H, m), 3.95-4.15 (2H, m), 4.61 (2H, s)5 6.97 (1H, dd, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.03 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 8.1, 5.4 Hz), 8.11 (2H, s), 8.36 (1H, t, J = 6.7 Hz), 8.44 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.80 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.81-8.96 (3H，m)。 實施例236 •合成1-乙基-6-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基曱 基)胺基]丙氧基}-3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例32相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.10 (3H, t, J = 7.0 Hz), 2.08-2.30 (2H, m), 2.40-2.54 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 7.9 Hz), 3.00-3.45 (6H, m), 3.87 (2H, q, J = 7.0 Hz), 3.94-4.11 (2H, m), 4.49 (2H, s), 6.69-6.80 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 9.0 Hz), 657 201111356 7.79 (1H，dd，J = 8.0，5·4 Hz), 7.93 (2H，d，J = 4.9 Hz), 8.24 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.70 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.70-8.82 (3H, m)。 實施例237 •合成1-曱基-6-{2-[N-((E)_3-。比啶_4_基稀丙基)_N十比啶_3_ 基甲基)胺基]乙氧}-1Η-啥琳-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 3.00 (2H, t5 J = 5.6 Hz), 3.43 (2H, d, J - 2.1 Hz), 3.70 (3H, s), 3.81 (2H, s), 4.13 (2H, t, J = 5.6
Hz), 6.46-6.55 (1H, m), 6.53 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.10-7.35 (5H, m), 7.57 (1H, d, J - 9.5 Hz), 7.73 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.42-8.58 (3H, m)，8.63 (1H，s)。 實施例238 •合成1-曱基-6-{2-[N十比咬-3-基甲基)_N_(3_0比咬_3_基丙 基)胺基]乙氧}-1Η-啥琳-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm： 2.07-2.31 (2H, m), 2.70-2.95 (2H, m), 3.03-3.25 (2H, m), 3.40-3.69 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.37-4.68 (4H, m), 6.64 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20-7.42 (2H, 658 201111356 m), 7.51 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.58-7.72 (1H, m), 7.78-7.99 (2H，m)，8·30-8·5〇 (2H，m)，8.68-8.80 (2H，m), 8.85 (1H, s)， 8.98 (1H, s)。 實施例239 合成1-曱基-6-{2-[N-(。比σ定_4_基甲基）_n_(3_〇比°定-3-基丙 基)胺基]乙氧}-1Η->^σ林_2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm： 2.01-2.31 (2H, m), 2.69-2.90 (2H, m), 2.90-3.22 (2H, m)5 3.22-3.55 (2H, m), 3-61 (3H, s), 4.30-4.66 (4H, m)，6.63 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7·26 (1H, dd，J 二 9·2, 2.7 Hz), 7.33 (1H，d，J = 2.7 Hz), 7.50 (1H，d，J = 9.2 Hz), 7.76-7.92 (2H，m)，7.98 (2H，d，J = 6.1 Hz) 8.33 (1H，d，J = 7.9 Hz), 8.72 (1H，d，J = 6.5 Hz)，8.73-8.88 (3H，m)。 實施例240 •合成1-甲基-6-{2-[Ν-((Ε)-3-α比啶，3_基烯丙基)_N-(°比啶-3-基甲基)胺基]乙氧}-1Η-啥琳-2-酮三鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 3.47-3.68 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.94-4.12 (2H, m)，4.46-4.70 (2H，m), 4.70 (2H, s), 6.62 (1H, d, J — 9.5 Hz), 6.87-7.08 (2H, ni)，7·29_7·54 (3H, m), 659 201111356 7.78-7.94 (3H，m)，8·49 (1H，d，J = 8 n u、。 y 〇 Hz), 8.66 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.75 (1H, d, J = 5.4 Hz) g 09 (ΛΧΙ } ·82 (!Η, d, J = 5.4 Hz), 9.01 (1H，s)，9.12 (1H，s)。 實施例241 •合成i-甲基-6-{2-[N-(⑹-3_吼从基稀丙基)n十比咬·4_ 基曱基)胺基]乙氧}-1Η-喹琳-2-酮三鹽酸趟 相同方式下使用 標題化合物之合成係在與實施例 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm： 3.21-3.48 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.70-3.98 (2H, m), 4.28-4.59 (4H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.68-6.94 (2H, m), 7.18-7.38 (2Hj m), 7.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.57-7.71 (1H, m), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.02 (2H, d, J = 5.1 Hz), 8.23 (1H, d, J = 7.1 Hz), 8.62 (1H, d5 J = 5.1 Hz)，8·66-8·91 (3H，m)。 實施例242 .合成N-甲基-3-{N，-[3-(l-甲基-2-側氧基_i，2-二氫喹啉-6_ 基氧基）丙基]-Ν’-(吼啶-4-基甲基)胺基苯基丙醯胺 將乙氧化鈉（34mg)及3-氯-N-甲基-N-苯基丙醯胺 (148mg)加至一卜甲基(吡啶_4_基甲基）胺基]丙氧 基}_1H-喹啉-2-酮（161mg)之乙醇溶液(5ml)，並在60°C攪 拌8.5小時。在減壓下濃縮該反應混合物。藉由矽膠管柱 層析法（醋酸乙酯：甲醇=1〇:〇 —4:1)純化殘留物。在減壓 660 201111356 下濃縮純化產物，以得到—無色油狀物的標題化合物（56 mg)。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.80-1.98 (2H，m), 2 26 (2H t j = 7.3 Hz), 2.53 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.81 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.24 (3H, s), 3.44 (2H, s), 3.72 (3H, s), 3.98 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.00-7.19 (5H, m), 7.24-7.41 (4H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.42 (2H, d，J = 5.4 Hz)。 實施例 .合成3-{N’-[3-(l-甲基-2-側氧基_i，2_二氫喹啉_6_基氧基） 丙基]-Ν’-(»比咬_4_基曱基）胺基卜N_0_曱苯基丙醯胺二鹽酸 鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.30 (3H, s), 2.20-2.40 (2H, m), 2.91-3.18 (2H, m), 3.18-3.37 (2H, m), 3.37-3.55 (2H, m), 3.60 (3H, s), 3.93-4.20 (2H, m), 4.66 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00-7.31 (5H, m), 7.36 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.82 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.20 (2H, d, J = 5.2
Hz)，8.90 (2H, d，J = 5.2 Hz), 9.72 (1H，s)。 實施例244 •合成N-曱基-3-{N’-[3-(l-甲基-2-側氧基-1,2-二氫喧琳-6- 661 201111356 基氧基）丙基]-N’-(。比啶-4-基甲基)胺基}-N-o-曱苯基丙醯胺 二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.18 (3H, s), 2.08-2.42 (2H, m), 2.95-3.19 (2H, m), 3.06 (3H, s), 3.19-3.49 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.93-4.13 (2H, m), 4.48 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.15 (1H，dd，J = 9-2, 2.8 Hz), 7.19-7.41 (5H，m), 7.48 (1H，d， J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.97 (2H, d, J = 6.0 Hz), 8.80 (2H, d，J = 6.0 Hz)。 實施例245 .合成呋喃-3-羧酸甲基-(2-{N-[3-(l-曱基-2-側氧基-1，2-二 氫喹啉-6-基氧基）丙基]-Ν-(α比啶-4-基曱基)胺基}乙基）醯胺 鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.13-2.41 (2H, m), 2.98-3.48 (4H, m), 3.15 (3H, s), 3.60 (3H, s), 3.78-3.98 (2H, m), 3.98-4.20 (2H, m), 4.65 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.74 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.1, 2.6 Hz), 7.26 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.75 (1H, s), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.15 (1H, s), 8.20 (2H, d, J = 5.2 Hz), 8.89 (2H, d, J =5.2 Hz)。 662 201111356 實施例246 •合成N-甲基-Ν-(2-{Ν，-[3-(1-曱基-2-側氧基二氫喹啉 -6-基氧基）丙基]-N，-(吡啶-4-基曱基）胺基}乙基)_2_嗟吩_2_ 基乙醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.12-2.49 (2H, m), 3.08 (3H, s) 3.12-3.41 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.65-3.88 (2H, m), 3.97 (2H s), 4.00-4.16 (2H, m), 4.44-4.93 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.87-7.02 (2H, m), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7 26 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 5.0, 1.3 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.24 (2H, d, J = 5.4 Hz) 8.91 (2H，d，J = 5.4 Hz)。 實施例247 .合成環己烷羧酸N-甲基-(2-{N，-[3-(l-甲基_2_側氧基_丨,2_ 二氫喹啉_6·基氧基）丙基]-Ν’-(吡啶·4_基曱基）胺基）乙基） 醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.03-1.45 (6H, m), 1.45-1.80 (4H, m), 2.17-2.41 (2H, m), 2.41-2.65 (1H, m), 3.05 (3H, s) 3.08-3.40 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.66-3.82 (2H, m), 4.00-4.20 663 201111356 (2H, m), 4.68 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20 (1H, dd, J =9.2, 2.8 Hz), 7.27 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.47 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.26 (2H, d, J = 5.5 Hz), 8.94 (2H, d, J = 5.5 Hz)。 實施例248 .合成3-甲氧-N-曱基-N-(2-{N’-[3-(l-甲基-2-側氧基-1,2-二 氫喹啉-6-基氧基）丙基]-Ν’-(吼啶-4-基甲基）胺基}乙基）苯 甲醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.20-2.48 (2H, m), 2.95 (3H, s), 3.13-3.51 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.82-4.01 (2H, m), 4.01-4.22 (2H, m), 4.76 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.82-7.09 (3H, m), 7.09-7.40 (3H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7·83 (1H，d，J = 9.5 Hz)，8.32 (2H, s), 8.94 (2H，s)。 實施例249 •合成5-曱基異噚唑-3-羧酸N-甲基-(2-{N’-[3-(l-甲基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-6-基氧基）丙基]-N十比啶-4-基曱基)胺 基}乙基）醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.85-2.09 (2H, m)，2.66 (3H，s)， 664 201111356 2.59-2.82 (4H, m), 2.98-3.30 (2H, m), 3.20 (3H, s), 3.64 (2H s), 3.71 (3H, s), 3.98-4.15 (2H, m), 6.25 (1H, s), 6.71 (1H d J = 9.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.03-7.16 (1H, m) 7.16-7.35 (3H, m), 7.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.36-8 51 (2H m)。 實施例250 •合成苯並[b]噻吩-3-羧酸N-甲基-(2-{N，-[3-(i_甲基_2_側 氧基-1，2-二氫嗜琳-6-基氧基）丙基]比咬_4-基甲基）胺 基}乙基）醯胺二鹽酸鹽 才示化合物之合成係在與貫施例46相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.15-2.41 (2Η，m), 3.03 (3Η s) 3.11-3.51 (4H，m)，3.59 (3H，s)，3_75-4_88 (6H，m)，6 61 (1H，’ d5 J = 9.5 Hz), 7.09-7.35 (2H, m), y.35-7.54 (3H, ni)^ 7.67-7.87 (2H, m), 7.87-8.32 (4H, m), 8.88 (2H, s)= 實施例251 •合成2,4-二甲氧_N_甲基_N例n，_[3仆甲基_2_側氧基 -1，2-二氫喹琳冬基氧基）丙基基甲基)胺基^ 基）苯甲酿胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm .2.08-2.32 (2H，m), 2.68-3. 00 665 201111356 (2H, m), 2.84 (3H, s), 3.00-3.34 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.75 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.65-4.58 (6H, m), 6.45-6.62 (3H, m), 6.98-7.22 (3H, m), 7.41 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.5 Hz)，7.94 (2H, s)，8.71 (2H，s)。 實施例252 .合成2,3-二甲氧-N-甲基-N-(2-{N’-[3-(l-曱基-2-側氧基 -1，2-二氫喹啉-6-基氧基）丙基]-N’-(。比啶-4-基甲基）胺基}乙 基）苯甲醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例46相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.16-2.40 (2H, m), 2.80 (3H, s), 2.80-3.11 (2H, m), 3.11-3.40 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.70 (3H, s), 3.82 (3H, s), 3.85-4.05 (2H, m), 4.05-4.21 (2H, m), 4.59 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.64-6.87 (2H, m), 7.00-7.29 (3H, m), 7.43 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.78 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8·20 (2H，s), 8.82 (2H，s)。 實施例253 •合成6-{3_[N-(l-苯甲醯基哌啶_4_基)-N-(吼啶_4_基甲基） 胺基]丙氧基}-l-曱基-1H-喹啉-2-酮二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例50相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.78-2.02 (2H, m), 2.02-2.42 666 201111356 (4H, m), 2.63-3.50 (5H, m), 3.59 (3H, s), 3.50-4.90 (6H, m), 6.62 (1H，d，J = 9.5 Hz)，7.17 (1H, dd，J = 9 〇, 2 6 Hz), 7 22 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.35-7.56 (6H, m), 7.82 (1H, d, J = 9 5 Hz)，8.27 (2H, s)，8.89 (2H, s)。 實施例254 •合成6-(3-{N-[l-(2,3-二氫苯並呋喃羰基）娘咬_4· 基]-N-(吡啶-4-基甲基）胺基}丙氧基甲基_1H喹啉_2_酮 二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5〇相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.68-1.93 (2H，m)，2 03-2 41 (4H, m), 2.60-3.36 (5H, m), 3.59 (3H, s), 3.62-4.79 (6H, m), 4.04 (2H，t，卜 Hz), 4.56 (2H，U = 8 6 Hz)，6犯⑽心 J = 9.5Hz)，6.89(1H，dd，J = 7.2,7.lHz)7〇9(iHd 7.2 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 2 7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.45 (1Η, d, j = 9 2 ^ (1H，d，J = 9.5 Hz), 8.28 (2H，s)，8·89 (2H, s)。 ’ 實施例255 .合成1-曱基婦[N-(l-苯基蛛4_基)七十比咬冰基甲 基)胺基]丙氧基}-1Η-喹啉-2-酮三鹽酸鹽 土 標題化合物之合成係在與實施例96相同方式下使用 適當起始物質而進行。 ％用 667 201111356 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.91-2.43 (6H, m), 2.63-4.31 (9H, m), 3.60 (3H, s), 4.31-4.83 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.79-7.39 (7H, m), 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.09 (2H，d, J = 5.0 Hz), 8.79 (2H，d，J = 5.0 Hz)。 實施例256 •合成1-甲基-6-(3-{N-[2-(N’-甲基-Ν’-苯基胺基）乙 基]-Ν-(吡啶-4-基甲基）胺基}丙氧基）-1Η-喹啉-2-酮三鹽酸 鹽 標題化合物之合成係在與實施例96相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.12-2.33 (2H, m), 2.90 (3H, s), 3.07-3.34 (4H, m), 3.60 (3H, s), 3.34-4.00 (2H, m), 4.00-4.16 (2H, m), 4.57 (2H, s), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.68 (1H, t, J =7.3 Hz), 6.79 (2H, d, J = 7.3 Hz), 7.11-7.23 (3H, m), 7.24 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.46 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8·04 (2H，d，J = 4.9 Hz)，8_81 (2H，d，J = 4.9 Hz)。 實施例257 .合成6-{3-[N-(l-曱氧異喹啉-4-基)-N-(吡啶-4-基曱基）胺 基]丙氧基}-1_甲基-1H-喹啉-2-酮 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.92-2.17 (2H, m), 3.34 (2H, t, J = 668 201111356 6.9 Hz), 3.70 (3H, s), 3.99 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.09 (3H, s), 4.26 (2H, s), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.85 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.19-7.35 (3H, m), 7.52 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.51-7.62 (1H, m), 7.62-7.74 (1H, m), 7.80 (1H, s), 8.18 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.26 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.48 (2H, d, J = 5.9 Hz)。 實施例258 •合成1-曱基-6-{3-[N-(l -側氧基-1,2-二氮異哇琳-4_ 基)-N-〇t啶-4-基曱基)胺基]丙氧基}-lH-喹啉-2-酮 將6-{3-[Ν-(1-曱氧異喹琳-4-基)-N-(。比啶-4-基甲基)胺 基]丙氧基}-1-曱基-1H-喹啉-2-酮(55mg)加至一 1N-氣化氫 乙醇溶液(5ml)，並在75。(：攪拌2小時。將該反應混合物 冷卻至室溫。將1N-氫氧化納水溶液(5ml)加至該反應混合 物，接著以二氣甲烷萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層。在 減壓下濃縮過濾液，並藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：甲 醇=10:0 4:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以 得到一無色油狀物的標題化合物（2〇.6mg)。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.92-2.14 (2H, m), 3.22 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.70 (3H, s), 4.02 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.16 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.89 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.01 (1H, s), 7.09 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.20-7.33 (3H, m), 7.54 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.52-7.67 (1H, m), 7.67-7.80 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.46 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.51 (2H, d, J = 5.9 669 201111356
Hz) 〇 實施例259 •合成1-曱基-6-(3-{N-[2-(7-側氧基_7H_呋喃並[2,3_c]吼啶 -6-基）乙基]-N-(吡啶-4-基曱基）胺基}丙氧基)1H喹啉_2_酮 二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例5相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.79-2.09 (2H, m), 2.60-4.15 (8H, m), 3.61 (3H, s), 4.76 (2H, s), 6.58 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.63 (1H, d, J - 9.5 Hz), 6.90 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.99-7.19 (2H，m)，7.44 (1H，d，J = 9.1 Hz)，7.51 (1H，d，J = 7.0 Hz)， 7.68 (2H, d, J - 4.6 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.13 (1H, d, J = 1.8 Hz)，8.53 (2H，d, J = 4.6 Hz)。 實施例260 •合成1-甲基-6-[3-(2-吼啶-3-基乙胺基）丙氧基]_1H_喹啉 -2-酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.90-2.06 (2H, m), 2.76-3.00 (6H, m), 3.72 (3H, s), 4.08 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.73 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.21 (1H, ddd, J = 7.7, 4.8, 0.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 670 201111356 7.51-7.57 (1H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.51 (1H, d5J=i.7Hz)〇 實施例261 .合成1-甲基-6-[4-(2令定_3_基乙胺基）丁氧基]1H喧琳 -2-酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.58-1.76 (2H, m), 1.76-1.92 (2H, m), 2.71 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.78-3.00 (4H, m), 3.70 (3H, s), 4.00 (2H, t, J - 6.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (1H, d, J - 2.8 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.49-7.56 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.48 (1H, d, J = 1.8 Hz)。 實施例262 .合成1-甲基-6-{3-[(°比啶-3-基曱基)胺基]丙氧基卜1H_喹啉 -2-11¾ 將3N-氫氣酸（5ml)加至一 N-[3-(l-甲基-2-側氧基 -1,2-二氫喹琳-6-基氧基）丙基]-N-(吡啶-3-基曱基）苯甲醯胺 (250_lmg)之乙醇溶液(5ml)，並在回流下加熱時攪拌6〇小 時。將該反應混合物冷卻至室溫。加入水、以醋酸乙酷清 洗。將一飽和碳酸氫納水溶液加至水層，接著使用二氣甲 671 201111356 院萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮，以 付到無色油狀物的標題化合物（168 mg)。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: i.93^ (2H，m)，2別（2h，【，j = 6.8 Hz), 3.71 (3H, s), 3.84 (2H, s), 4.11 (2H, t5 J = 6.2 Hz), 6_71 (1H，d，J = 9_5 Hz),㈣（1H，d : = 2 8 Hz)，7 i6 即， dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.22-7.33 (2H, m)5 7.59 (1H, d, J = 9.5
Hz), 7.65-7.72 (1H, m), 8.50 (lH, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.58 (1H，d, J = 1.7 Hz)。 ’ 實施例263 •合成i-曱基-H2_(2-t定I基乙胺基）乙氧HHm 酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2.76-2.90 (2H, m), 2.90-3.04 (2H, m), 3.07 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.71 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 5.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.23 (1H, dd, J = 7.7, 4.8 Hz), 7.30 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.52-7.59 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.51 (1H, d, J = 1.7 Hz) ° 實施例264 .合成1-曱基-6-{2-[N十比啶-3-基甲基）胺基]乙氧}-1Η-喹 淋-2-酮 672 201111356 將3-。比啶甲醛（0 99mi；)及6-(2-胺基乙氧基）-1-甲基 -1H-啥琳-2-綱(2.18g)加至曱醇（5〇ml)。在室溫攪拌該混合 物7小時。將該混合物冷卻至〇°C，並加入硼氫化鈉（0.757g)。 更在室溫攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混合物，並 在減壓下將甲醇蒸餾掉。使用二氯曱烷萃取殘留物。以飽 和鹽水清洗有機層、以無水硫酸鈉乾燥，並在減壓下濃縮。 藉由鹼f生石夕勝管柱層析法（醋酸乙酷）純化殘留物。在減壓下 濃縮純化產物，以得到一黃色油狀物的標題化合物（3 〇63幻。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 3.06 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.71 (3H, s), 3.91 (2H, s), 4.14 (2H, t, J = 5.0 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.01 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.24-7.33 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.68-7.75 (1H, m), 8.52 (1H, dd, J = 4.8, 1.7 Hz), 8.61 (1H, d, J = 1.7 Hz) 〇 實施例265 •合成甲磺酸2-[N-[3-(1-曱基-2_側氧基_12_二氫喹啉_6基 氧基）丙基]-N-(2-硝基-苯績酿基)胺基]乙酉旨 將曱石黃醯基氣化物（1.14ml)加至_ n-(2-声基 -thyl)-N-[3-(l-曱基-2-側氧基-1,2-二氫喹琳_6_基氧基）丙 基]-2-頌基-苯磺醯胺(4.52g)及三乙基胺(2.73ml)之二氣曱 烧溶液(50ml)。在室溫授拌該混合物過夜。將in-氫氧化鈉 水溶液加至該反應混合物，接著使用二氯甲烷萃取。以飽 和鹽水清洗有機層，並以硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮該有 機層之後，藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙酯）純化殘留物。在 673 201111356 減壓下濃縮純化產物’以得到一黃色固體的標題化合物 (4.37 g)。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2.00-2.21 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.63 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.71 (3H, s), 3.75 (2H, t, J = 5.5 Hz), 4.01 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.40 (2H, t, J = 5.5 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.92 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.11 (iH, dd, J = 9.2, 2.8
Hz), 7.28 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.56-7.67 (4H, m), 8.02-8.08 (1H，m)。 實施例266 •合成1-甲基-6-(3-{2-[4十比啶_3_基曱氧基)派咬心基]乙胺 基}丙氧基)-1Η-喹啉-2-酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.54-2.24 (8H, m), 2.49 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.66-2.90 (6H, m), 3.33-3.50 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.00-4.18 (2H, m), 4.54 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.23-7.32 (2H, m), 7.59 (1H, ds J = 9.5 Hz), 7.63-7.71 (1H, m), 8.53 (1H, dd，J = 4.7, 1.5 Hz)，8.57 (1H，d, J = 1.5 Hz)。 實施例267 .合成1-曱基-6-(2-{2-[4-(吡啶-3-基甲氧基)哌啶基]乙胺 基}乙氧基)-1Η-喧琳-2-酮 674 201111356 標題化合物之合錢在與實_ 3相时式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.58-1 δ5 (2ν{ λ , Α·δ：> (2Η, m), 1.85-2.02 (2Η, m)，2.10-2.25 (2Η, m), 2.51 (2Η t J - & ! υ1， V ，，J ~ 6·1 Hz), 2.70-2.85 (4H, m),3.05 (2H, t, J = 5.5 Hz), 3.36-3.50 (1H, m), 3.71 (3H, s), 4.13(2H3U = 5.5H2),4.56(2H5s)56.72 (1H5d；J = 9.5Hz)5 7.02 (1H，d，卜 2.8 Hz)，7.2〇 〇H，似，卜 9 2, 2 8 叫， 7.25-7.33 (2H，m)，7.60(1H，d，J = 9 5Hz)，7 65 7 72 (iH， m)5 8.53 (1H, dd, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.58 (1H, d, J = l.6 Hz) ° 實施例268 .合成l-曱基定i基甲基)胺基]丁氧基}_lH啥啉 -2-酮 標題化合物之合成係在與實施例264相同方式下使 用適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.62-1.80 (2H, m), 1.80-2.00 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.71 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.03 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.22-7.32 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz)，8.54 (2H，d, J = 5.9 Hz)。 實施例269 •合成1-曱基-6-{4-[(吡啶-3-基甲基)胺基]丁氧基卜iH-啥咐 675 201111356 標題化合物之合成係在與實施例264相同方式下使 用適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.60-1.80 (2H, m), 1.80-1.98 (2H, m), 2.72 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.71 (3H, s), 3.83 (2H, s), 4.02 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.98 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.22-7.33 (2H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.63-7.71 (1H, m), 8.51 (1H, dd, J = 4.7, 1.5 Hz)，8.57 (1H，d, J= 1.5 Hz)。 實施例270 •合成1-甲基-6-(3-{2-[4-(°比。定-4-基曱氧基)n底咬-i-基]乙胺 基}丙氧基)-1Η-喹啉-2-酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.54-2.24 (8H, m), 2.49 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.62-2.90 (6H, m), 3.30-3.49 (1H, m), 3.70 (3H, s), 4.10 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.54 (2H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.7 Hz), 7.20-7.32 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.56 (2H, d, J = 5_9 Hz)。 實施例272 .合成1-曱基-6-[3-(2-吡啶-3-基乙胺基）丙氧基]_3,4_二氫 -1H-啥琳-2-酉同 676 201111356 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.82-2.02 (2H, m), 2.55-2.68 (2H, m), 2.78-2.99 (8H, m), 3.33 (3H, s), 3.99 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.74 (1H, dd, J = 8.6, 2.7 Hz), 6.88 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.50-7.57 (1H, m), 8.46 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1 8 Hz)。 實施例273 •合成1-曱基-6-[3-(2-吡啶-4·基乙胺基）丙氧基]_1H喹啉 -2-酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.92-2.08 (2H, m), 2.77-2.90 (4H m)，2.90-3.01 (2H, m)，3.71 (3H, s)，4.07 (2H，t，J = 61 Hz) 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.09_7 19 (3H，m)，7.29 (1H，d，J = 9.3 Hz)，7.59 (1H，d，J = 9 5 Hz) 8.50(2H, d，J = 6.0Hz)。 ’ 實施例274 .合成6-[3-(3-咪唑-1-基-丙基胺基）丙氧基]_丨甲基喹 琳-2-酮 將由6-羥基-1-甲基喹啉_2(1H)-酮及N-(3-胺丙義)咪 677 201111356 唑（82.9mg)所製備的3-(1-甲基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-6-基氧基）丙醛（127.5mg)加至曱醇（10ml)。在室溫攪拌該混合 物7小時。將該混合物冷卻至0°C，並加入硼氫化鈉（31.4mg)。 更在室溫攪拌該混合物過夜。將水加至該反應混合物，並 在減壓下將曱醇蒸餾掉。使用二氣曱烷萃取殘留物。有機 層以飽和鹽水清洗、以無水硫酸納乾燥，並在減壓下濃縮。 藉由NH矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：甲醇=10:0 — 4:1) 純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一黃色油狀 物的標題化合物(21 mg)。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.81-2.02 (4H, m), 2.49-2.58 (2H, m), 2.80 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.70 (3H, s), 3.93-4.15 (4H, m), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.91 (1H, s), 7.01 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.05 (1H, s), 7.18 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.47 (1H, s), 7.60 (1H, d，J = 9.5 Hz)。 實施例275 •合成1 -曱基-6-[3-(2-^α定-1 -基乙胺基）丙氧基]-1H-嗤嚇· -2-酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.32-1.49 (2H, m), 1.49-1.63 (4H, m), 1.94-2.08 (2H, m), 2.28-2.41 (4H, m), 2.45 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.73 (2H, t, J = 6.2 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.70 (3H, s), 4.10 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.70 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.01 678 201111356 (1H，d，J = 2.8 Hz)，7.18 (1H，dd，J = 9.2, 2.8 ΗΖ)，7·28 (1H, d， J = 9.2 Hz), 7.59 (1H，d，J = 9.5 Hz)。 實施例276 .合成6-[3-(2-二乙基胺乙基胺基）丙氧基卜丨甲基喹啉 -2-酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: l.〇〇 (6H, t, J = 7.1 Hz), 1.90-2.08 (2H, m), 2.41-2.60 (6H, m), 2.69 (2H, t, J = 5.7 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.71 (3H, s), 4.10 (2H, t, J = 6.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz) 〇 實施例277 .合成1-甲基-6-{3-[2-(4-甲基対基）乙胺基]丙氧 基} _ 1H-喧淋-2 -酉同 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.91-2.08 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.31-2.63 (10H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.83 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.70 (3H, s), 4.10 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.6 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz) 〇 679 201111356 實施例278 .合成叫仰-曱基_2_側氧基十2_二氫㈣6_基氧幻 丙基月女基]乙基}苯曱醯胺 標題化合物之合成係在斑竇 /、貫苑例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H_NMR (CDC13) δ PPm: 192-21〇 (2H，m)，2.82_3.00 (4H， m)，3·49-3·61 (2H，m)，3.68 (3H，s)，4 u (2H，t，卜 6 丨叫 6.70 (1H，d，I = 9.5 Hz)，6·81 (1H，s)，6 97 (ih，（卜 2 8 叫， 7.14 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.31-7.39 (2H，m)，7.41-7.48 (1H，m)，7.54 (1H，d，〗=9 5
Hz)，7.70-7.77 (2H，m)。 實施例279 .合成N-{2-P-(l-曱基-2-側氧基-i，、二氫喹啉_6基氧基） 丙基胺基]乙基}異丁醯胺 標通化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.13 (6H, d, J = 6.9 Hz), 1.90-2.08 (2H, m), 2.25-2.41 (1H, m), 2.75-2.90 (4H, m), 3.30-3.42 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.09 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.09 (1H, s), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz)，7.29 (1H，d, J = 9.2 Hz)，7.59 (1H, d，J = 9.5 Hz)。 680 201111356 實施例280 •合成N-{2-[3-(l-甲基_2_側氧基十2二氮啥琳_6基氧基） 丙基胺基]乙基}於驗醯胺 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.90-2.10 (2Η? 2.80-3.00 (4H, m)，3.49-3.62 (2H，m), 3.68 (3H，s)，4 u (2H，t, j = 6 2 Hz)， 6.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.96 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.02 (1H, s), 7.14 (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.24 (ih, d, J = 9.1 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 7.9, 4.8 Hz), 7.56 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.03-8.11 (1H, m), 8.67 (1H, dd, J = 4.8, 1.9 Hz), 8.95 (1H, d, J = 1.9 . Hz)。 實施例281 .合成N-{2-[3-(l-甲基-2-側氧基]，2·二氮喧淋_6基氧基） 丙基胺基]乙基}苯磺醯胺 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.80-1.99 (2H, m), 2.65-2.81 (4H, m), 2.99-3.12 (2H, m), 3.70 (3H, s), 4.05 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.71 (1H, d, J - 9.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.16 (1H, dd, J - 9.1, 2.7 Hz), 7.28 (1H, d, J = 91 Hz), 7.45-7.63 (4H, m)，7.82-7.90 (2H，m)。 681 201111356 實施例282 •合成{N-[3-(l-甲基-2-側氧基-1，2-二氫喹啉-6-基氧基）丙 基]-N-(吡啶-4-基甲基)胺基}醋酸 將一 1N-氫氧化鈉水溶液(3ml)加至一 {N-[3-(l -曱基 -2-側氧基-1，2-二氫喹啉-6-基氧基）丙基]-N-(吡啶-4-基曱 基）胺基}醋酸乙酯（614mg)之曱醇溶液（15ml)。在室溫攪拌 該混合物過夜。將1N-氫氣酸(3ml)加至反應混合物並在減 壓下濃縮。將曱醇加至殘留物，並藉由過濾分離所產生之 不溶物。在減壓下濃縮過濾液，以得到一白色非晶形固體 的標題化合物(468mg)。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.75-1.94 (2H, m), 2.73 (2H, t, J = 6.8 Hz), 3.03 (2H, s), 3.59 (3H, s), 3.82 (2H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.1, 2.9 Hz), 7.23 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.32 (2H, d, J = 5.9 Hz), 7.44 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.83 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.40 (2H, d, J = 5.9 Hz)。 實施例283 •合成1-甲基-6-{3-[(吡啶-4-基曱基)胺基]丙氧基}-1Η-喹啉 -2-酮 標題化合物之合成係在與實施例264相同方式下使 用適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.86-2.10 (2H, m), 2.70-2.92 (2H, m), 3.71 (3H, s), 3.85 (2H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.72 682 201111356 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.08-7.38 (4H, m)，7.59 (1H，d，J = 9.5 Hz), 8.53 (2H，d，J = 5.9 Hz)。 實施例284 •合成6-{3-[(2-胺乙基）-N-(。比咬-4_基甲基）胺基]丙氧 基}-1_曱基-1H-喹啉-2-酮 將4N-氣化氫醋酸乙醋溶液(〇.22ml)加至一（2-{[3-(1-曱基-2-側氧基-1,2-二氫-喧啉冬基氧基)_丙基]_α比啶_4_基 甲基-胺基}-乙基)-胺曱酸二級丁 g旨（13 7mg)之醋酸乙g旨溶 液(3ml)，並在室溫攪拌該混合物過夜。將5N-氨曱醇溶液 (lml)加至該反應混合物，並藉由過濾分離所產生的不溶 物。過濾液在減壓下濃縮，以得到一無色油狀物的標題化 合物（85.7mg)。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.88-2.08 (2H, m), 2.57 (2H, t, J = 6.0 Hz), 2.67 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.80 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.62 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.05 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.95 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.22-7.32 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.49 (2H, d, J = 6_0 Hz)。 實施例285 •合成2-{3-[N-(2-吡啶-3-基乙基)·Ν十比啶-4_基甲基)胺基] 丙氧基}苯曱酸 將1N-氫氧化鈉水溶液（i.8ml)加至一 2-{3-[N-(2-〇比 683 201111356 啶-3-基乙基)-N-(吡啶-4-基曱，基）胺基]丙氧基}苯甲酸乙酯 (372mg)之曱醇溶液（3ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。將 6N-氫氯酸(0.3ml)加至反應混合物，並在減壓下濃縮。將曱 醇加至殘留物，並藉由過濾分離所產生的不溶物。過滤液 在減壓下濃縮，以得到一無色油狀物的標題化合物(458mg)。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.12-2.38 (2H, m), 3.09-3.48 (6H, m), 4.01-4.19 (2H, m), 4.46 (2H, s), 6.92-7.08 (1H, m), 7.10 (1H, d, J = 6.9 Hz), 7.41-7.56 (1H, m), 7.64-7.77 (2H, m), 7.85 (2H, s), 8.13 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.65 (1H, dd, J = 5.2, 1_2 Hz), 8·68-8_80 (3H, m)。 實施例286 .合成3-{3-[N-(2-°比。定基-乙基)-N-(0比α定-4-基甲基)胺基] 丙氧基}苯曱酸 標題化合物之合成係在與實施例285相同方式下使 用適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.10-2.41 (2H, m), 3.02-3.59 (6H, m), 3.98-4.22 (2H, m), 4.43-4.72 (2H, m), 7.19 (1H, d, J =8.3 Hz), 7.31-7.46 (2H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.63-7.77 (1H, m), 7.83 (2H, s), 8.04-8.20 (1H, m), 8.65 (1H, d，J = 5_3 Hz), 8.66-8.79 (3H，m)。 實施例287 •合成4-{3_[N-(2-。比啶-3-基乙基)-N-(。比啶-4-基甲基)胺基] 684 201111356 丙氧基}苯曱酸 標題化合物之合成係在與實施例285相同方式下使 用適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 2.16-2.38 (2H, m), 3.00-3.99 (6H, m), 3.99-4.16 (2H, m), 4.35-4.69 (2H, m), 6.96 (2H, d, J =8.8 Hz), 7.62-7.80 (1H, m), 7.80-7.99 (4H, m), 8.19 (1H, d, J = 6.7 Hz), 8.60-8.80 (4H, m)。 實施例288 •合成1-甲基-6-[3-(2-吼啶-2-基乙胺基）丙氧基]-1H-喹啉 -2-酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.91-2.12 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 6.8 Hz), 2.92-3.14 (4H, m), 3.71 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 6.2 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.07-7.25 (3H, m), 7.28 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.51-7.68 (2H, m)，8.51 (1H, dd, J = 4.8, 0.8 Hz)。 實施例289 •合成1-曱基-6-[3-(喹啉-6-基胺基）丙氧基]-1H-喹啉-2-酮 將6-胺基喹啉(360mg)加至6-(3-碘丙氧基)-1-曱基 -1H-喹啉-2-酮（172mg)之甲醇溶液（10ml)，並在60°C攪拌 17小時。將該反應混合物加至冰水，並以二氣甲烷進行萃 685 201111356 取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽 膠管柱層析法（醋酸乙酯：甲醇純化殘留物。 在減壓下濃縮純化產物，以得到一黃色非晶形固體的標題 化合物（86·4 mg)。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2.13-2.29 (2H, m), 3.50 (2H, t, J = 6.6 Hz)，3.70 (3H, s)，4.18 (2H，t，J = 5.8 Hz), 6.67-6.77 (2H， m), 7.01 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.Π (1H, dd, J = 9.1, 2.7 Hz), 7.18-7.27 (2H，m)，7.29 (1H，d，J = 91 Hz), 7.56 (1H, d，j = 9.5 Hz), 7.86 (1H, s), 7.89 (1H, s), 8.61 (1H, dd, J = 4.2, 1.6 Hz)。 實施例290 .合成N-节基-N-{2-[H1-甲基I側氧基心二氯喧琳_6_ 基氧基）丙基胺基]乙基}乙酿胺 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: ^87'2 06 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.70-2.90 (4H, m), 3.51 (2H, 3.98- 4.15 (2H, m), 4.58 (2H, 6.98- 7.03 (1H, m), 7.13-7.21 7.59 (1H，d，J = 9.5 Hz)。 ts J = 6.5 Hz)，3.71 (3H，s)， s)’ 6.71 (ih，d，J = 9.5 Hz)， m), 7.21-7.40 (5H, m), 實施例291 •合成6-{3-[2·(7-漠小側氧基]H_異喧淋_2_基）乙胺基]丙 686 201111356 氧基}-l-甲基-1H-喹啉-2-酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 通當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.88-2.05 (2H, m), 2.87 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.70 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.12 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.37 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.09 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.32 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7·67 (1H, dd, J = 8.5, 2.1 Hz), 8.52 (1H, d，J = 2.1 Hz)。 實施例292 .合成1-甲基-6-{3-[(2-曱胺基-乙基)比啶_4_基曱基_胺基]_ 丙氧基} -1H-喧琳-2-嗣三鹽酸鹽 將4N-氣化氫醋酸乙酯溶液（4jmi)加至一曱基 -(2-{[3-(1-曱基-2-側氧基-1,2-二氫-嗜琳_6-基氧基)_丙基]_ 吡啶-4-基曱基-胺基}-乙基）-胺甲酸三級丁酯（10g)之醋酸 乙酯溶液(30ml) ’並在室溫攪拌將該混合物3〇分鐘。在減 壓下濃縮該反應混合物，以得到一白色粉末的標題化合物 (l.Og)。 1H-NMR (DMSO-D6) δ ppm: 1.95-2.22 (2H, m), 2.52 (3H, s), 2.56 (2H, t, J = 5.4 Hz), 2.77-3.40 (4H, m), 3.61 (3H, s), 3.99-4.16 (2H, m), 4.16-5.10 (2H, m), 6.62 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.16 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.28 (1H, d, J = 2.8 Hz), 687 201111356 7.45 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.84 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.17 (2H, d, J = 5.0 Hz)，8.83 (2H，d, J = 5.0 Hz)。 實施例293 •合成1-曱基-6-{3-[(2-曱胺基-乙基)-°比。定-4-基曱基-胺基]_ 丙乳基}_ 1H-嗤°林-2 -酉同 將4N-氣化氫醋酸乙酯溶液（48ml)加至一甲基 -(2- {[3-(1 -曱基-2-側氧基-1,2-二氮-π查琳-6-基氧基)-丙基]_ 吡啶-4-基甲基-胺基}-乙基)-胺甲酸三級丁酯（11.5g)之醋酸 乙酯溶液(300ml)，並在室溫攪拌該混合物過夜。在減壓下 濃縮該反應混合物。將PL-HC03(40g)加至殘留物之甲醇溶 液，並接續以矽藻土過濾。在減壓下濃縮過濾液，以得到 一棕色油狀物的標題化合物（9.96g)。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.88-2.07 (2H, m), 2.43 (3H, s), 2.68 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.70-2.88 (4H, m), 3.64 (2H, s), 3.70 (3H, s), 4.04 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.1, 2.8 Hz), 7.20-7.36 (3H, m)，7.59 (1H, d，J = 9.5 Hz), 8.49 (2H，d，J = 6_0 Hz)。 實施例294 .合成6-[3-(2-吡啶-3-基-乙胺基)-丙氧基]-3,4-二氫-2H-異 嗤琳-1-酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 688 201111356 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.84-2.02 (2H，m)，2.74-2.87 (4H, m), 2.87-3.02 (4H, m), 3.48-3.61 (2H, m), 4.06 (2H, t, J = 6.1 Hz), 5.88 (1H, s), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.81 (1H, dd, J = 8.6, 2.4 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 7.75 4.8 Hz), 7.47-7.60 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.46 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.49 (1H，d，J = 1·8 Hz)。 實施例295 .合成1-曱基-6-{2-[(吡啶-4-基甲基)_胺基;乙氧卜1H_喹啉 2-嗣 標題化合物之合成係在與實施例264相同方式下使 用適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 3.05 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.71 (3H, s), 3.92 (2H, s), 4.15 (2H, t, J = 5.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.02 (1H, d, J - 2.8 Hz), 7.19 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.23-7.46 (3H, m), 7.59 (1H, d, J = 9 5 Hz), 8.56 (2H, d, J = 6.0 Hz)。 實施例296 .合成3-[3-(l-曱基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-6-基氧基)_丙 基胺基]-N-o-甲苯基-丙醯胺 將乙氧化鈉（34mg)加至一6_(3_胺基_丙氧基)_丨_曱基 -1H-喹啉-2-酮（116mg)及3-氣甲苯基_丙醯胺〇48mg) 之乙醇溶液(5ml)。在60°C攪拌該混合物5小時。於減壓 689 201111356 下濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析法（二氣曱烷：甲醇 = 20:1 — 10:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得 到一白色粉末的標題化合物（115 mg)。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2.15-2.36 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.99-3.56 (6H, m), 3.63 (3H, s), 4.11 (2H, t, J = 5.6 Hz), 6.66 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.92-7.29 (6H, m), 7.47 (1H, d, J = 9.5 Hz)，7.59 (1H，d，J = 6.9 Hz), 9.25 (1H，s)。 實施例297 •合成N-甲基-3-[3-(l-甲基-2-側氧基-1，2-二氫-喹啉-6-基 氧基)-丙基胺基]-N-o-甲苯基-丙醯胺 將6-(3 -胺基-丙氧基)-1 -曱基-1H-啥琳-2-酉同（194mg) 加至一 N-甲基-N-0-甲苯基-丙烯醯胺（146mg)之乙醇溶液 (5ml)。在室溫攪拌該混合物過夜。於減壓下濃縮該反應混 合物。藉由矽膠管柱層析法(二氣甲烷：甲醇= 20:1 — 10:1) 純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以得到一無色油狀 物的標題化合物（172.6 mg)。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2.06-2.25 (2H, m), 2.24 (3H, s), 2.25-2.50 (2H, m), 2.86-3.03 (4H, m), 3.20 (3H, s), 3.70 (3H, s), 4.12 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.13 (1H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.19-7.38 (5H, m)，7.60 (1H, d，J 二 9·5 Hz)。 實施例298 690 201111356 .合成1-甲基-6-[3-(哌啶-4-基-比啶_4_基甲基_胺基)丙氧 基]-111-啥琳-2-酮 將三氟乙酸（30ml)加至一4-{[3-(1-甲基-2-側氧基 -1,2-二氫-喹啉-6-基氧基)-丙基]_D比啶_4_基甲基_胺基卜哌 啶-1-羧酸三級丁酯（1.08g)之三氣甲烷溶液（1〇m丨），並在室 溫攪拌該混合物過夜。在減壓下濃縮該反應混合物。將 PL-HC03(40g)加至殘留物之—氯甲烧溶液’並接續以石夕藻 土過濾。在減壓下濃縮過濾液。藉由NH矽膠管柱層析法(醋 酸乙酯：甲醇=4:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物， 以得到一橙色油狀物的標題化合物（758mg)。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.45-1.65 (2H, m), 1.70-1.99 (4H, m), 2.50-2.69 (3H, m), 2.74 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.11-3.25 (2H, m), 3.68 (2H, s), 3.71 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.0 Hz), 6.72 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.10 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.23-7.35 (3H, m), 7.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.47 (2H, d, J = 6.0 Hz)。 實施例299 •合成6-[3-(l-曱氧-異喹啉-4-基胺基)-丙氧基]-1-曱基-1H-嗤琳-2-酮 將6-(3-胺基-丙氧)-1-曱基-1H-喧淋-2-酮 (232mg)、4-溴-1-曱氧-異喹啉(286mg)、醋酸鈀(n)(22mg)、 11占吨（558mg)及t-丁氧化納（I92mg)加至二。号烧（10ml)。在氬 環圍下於80°C攪拌該混合物過夜。將該反應液體冷卻至室 691 201111356 溫。將水加至該反應混合物，接續以矽藻土過濾。過濾液 以二氯甲烧萃取。有機層以無水硫酸納乾燥。於減壓下濃 縮過濾液’並藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：己烷=2:1 — 1:0)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，並乾燥以得到一 掠色非晶形固體的標題化合物(99 mg)。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 2.20-2.37 (2H, m), 3.48 (2H, t, J = 6.5 Hz), 3.68 (3H, s), 4.06 (3H, s), 4.22 (2H, t, J = 5.9 Hz), 6.69 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.00 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.13-7.31 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.51-7.62 (2H, m), 7.62-7.73 (1H, m), 7·79 (1H，d，J = 8.3 Hz)，8.25 (1H，dd，J = 8.3, 0.5 Hz)。 實施例300 •合成1-曱基-6-{3-[2-(7-側氧基-7H-呋喃並[2,3-c]吡啶-6-基)-乙胺基]-丙氧基}-1Η-喹啉-2-酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.87-2.03 (2H, m), 2.86 (2H, t, J = 6.7 Hz), 3.06 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.70 (3H, s), 4.06 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.18 (2H, t, J — 6.2 Hz), 6.39 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.61 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.71 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.97 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.08-7.19 (2H, m), 7.21-7.32 (1H, m), 7.59 (1H, d，J = 9.5 Hz)，7.71 (1H，d, J = 2.1 Hz)。 實施例301 692 201111356 •合成1-曱基-6-[5-(2-吼啶-3-基-乙胺基)-戊基氧基]-1H-喹 °林-2-酮 標題化合物之合成係在與實施例3相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (CDC13) δ ppm: 1.44-1.72 (4H, m), 1.72-1.90 (2H, m), 2.67 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.74-2.97 (4H, m), 3.71 (3H, s), 4.00 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.71 (1H, d, J - 9.5 Hz), 6.99 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 7.8, 4.8 Hz), 7.29 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.50-7.56 (1H, m), 7.59 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.47 (1H, dd, J = 4.8, 1.8 Hz), 8.49 (1H, d, J = 1.8 Hz)。 實施例302 N-(2-曱基-苄基)-4-(1-曱基-2-側氧基-1,2-二氫-喹啉-6-基氧 基)-N-{2-[4-(°比σ定-3-基甲乳基)-旅°定-1 -基]-乙基}-丁酿胺二 鹽酸鹽 對一 4-( 1 -曱基-2-側乳基-1,2-二鼠-啥琳-6-基乳基)_ 丁酸（100 mg)之DMF溶液(3 ml)在冰-冷卻同時，依序加入 (2-甲基-苄基)-{2-[4-(。比啶-3-基曱氧基)-哌啶-1-基]-乙基}-胺（143 mg)、三乙基胺(47mg)、氰基磷酸二乙酯（DEPC, 84 mg)，接著在室溫攪拌過夜。將水加至該反應混合物，然後 使用醋酸乙酯萃取。所得有機層以一水性飽和氯化鈉溶液 清洗二次，以無水硫酸鈉乾燥，然後在減壓下濃縮。藉由 矽膠管柱層析法(二氣曱烷：醋酸乙酯：甲醇：28%氨溶液= 693 201111356 70 : 20 : 10 : 1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一 4N-氯化氫醋酸乙酯溶液加至該殘留物之醋酸乙酯溶液。在 減壓下濃縮該混合物，以得到一淡黃色非晶形固體的標題 化合物（165 mg)。 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.79-2.60 (8H, m), 2.24, 2.28 (total 3H, each-s), 2.68-4.28 (11H, m), 3.58 (3H, s), 4.45-4.76 (4H, m), 6.59, 6.60 (total 1H, each-d, J = 9.5Hz), 6.82-7.50 (7H, m), 7.75-7.88 (1H, m), 7.88-8.00 (1H, m), 8.35-8.50 (1H, m), 8.72-8.95 (2H，m)。 實施例303 N-(2-甲基-卞基)-4-( 1 -曱基-2-側乳基-1，2-二鼠-唾琳-6-基氧 基)-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-丁醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例302相同方式下使 用適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMS0-d6) δ ppm: 1.80-2.08 (2H, m), 2.23, 2.27 (total 3H, each-s), 2.29-2.63 (2H, m), 2.96-3.14 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.48-3.70 (2H, m), 3.93, 4.04 (total 2H, each-t, J = 6.3Hz), 4.57, 4.61 (total 2H, each-s), 6.60, 6.61 (total 1H, each-d, J = 9.5Hz), 6.85-7.33 (6H, m), 7.38-7.50 (1H, m), 7.78-7.89 (1H, m), 7.89-8.00 (1H, m), 8.82-8.47 (1H, m), 8.70-8.80 (1H，m)，8.80-8.92 (1H, m)。 實施例304 694 201111356 l-[5-(l -曱基-2-側氧基-1,2-二氫-啥琳-6-基氧基)-戊基]_3_笨 基-1-(2-吡啶，3-基-乙基)-尿素鹽酸鹽 將N-乙基二異丙基胺（0.192ml)加至一 曱基 -6-[5-(2-°比β定-3-基乙胺基）戊基氧基]-1H-喧°林-2-酮二鹽酸 鹽（219mg)之二氯曱烷溶液（5ml)。在室溫攪拌該混合物5 分鐘。在減壓下濃縮該反應混合物。將異氰酸苯酿（0.065m^ 及甲苯(2ml)加入殘留物。在1〇〇〇C攪拌該混合物1小時。 藉由NH矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：己烷=ι:1 — 1:〇)純化 反應混合物。在減壓下濃縮純化產物。將一 1N-氣化氫乙 醇溶液加至該殘留物之乙醇溶液，並在室溫授拌3〇分鐘。 藉由過濾收集沈殿不溶物、以醋酸乙酯清洗，並乾燥以得 到一淡黃色薄片物的標題化合物（147mg)。 1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.38-1.83 (6H, m), 3.04 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.36 (2H, t, J = 7.1 Hz), 3.59 (3H, s), 3.65 (2H, t, J = 7.1 Hz), 4.03 (2H, t, J = 6.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 9.5 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.18-7.28 (4H, m), 7.38-7.45 (3H, m), 7.81 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.89-7.94 (1H, m), 8.26 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.73 (1H, d, J = 5.5 Hz), 8.86 (1H, s) 實施例305 2-曱基曱基-2-側氧基四氯_啥琳各基氧 基)-丙基]-N-(2-t定冬基-乙基)_苯曱醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用 適當起始物質而進行。 695 201111356 1H-NMR (DMSO-D6, 100°C) δ ppm: 1.81-2.08 (2H, m), 2.14 (3H, s), 2.40-2.60 (2H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 2.85-3.03 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.38-3.73 (4H, m), 3.78-4.00 (2H, m), 6.56-6.82 (2H, m), 6.85-7.04 (2H, m), 7.08-7.31 (3H, m), 7.32-7.48 (1H，m)，7.54-7.84 (1H, m)，8.28-8.60 (2H, m)。 實施例306 4-曱基-N-[3-(l-甲基-2-側氧基-1，2,3,4-四氫-喹啉-6-基氧 基)-丙基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-苯曱醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6, 100°C) δ ppm : 1.86-2.02 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.40-2.60 (2H, m), 2.73-2.88 (2H, m), 2.89-3.02 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.40-3.52 (2H, m), 3.56-3.69 (2H, m), 3.87-3.96 (2H, m), 6.70 (1H, s), 6.62-6.78 (1H, m), 6.93 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.10 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.17 (2H, d, J=8.0 Hz), 7.41-7.58 (1H，m)，7.73-7.93 (1H，m)，8.38-8.58 (2H, m)。 實施例307 N-[3-(1 -曱基-2-側氧基-1，2,3，4-四鼠-喧琳-6-基氧基）-丙 基]-N-(2-吡啶-3-基-乙基)-異丁醯胺鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1H-NMR (DMSO-D6, 100°C) δ ppm: 0.94 (6H, d, J=6.6 Hz), 696 201111356 1.86-2.00 (2H, m), 2.43-2.53 (2H, m), 2.65-2.89 (3H, m), 2.89-3.02 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.34-3.50 (2H, m), 3 52-3 66 (2H, m), 3.90-4.04 (2H, m), 6.70-6.84 (2H, m), 6.89-7 01 (1H, m), 7.56-7.70 (1H, m), 7.98-8.12 (1H, m), 8.50-8.67 (2H, m) ° 實施例308 N-[3-(l-曱基-2-側氧基-1，2,3,4-四氫-噎啉基氧基丙 基]-N-(2-°比啶-3-基-乙基)-異菸驗醯胺二鹽酸鹽 標題化合物之合成係在與實施例45相同方式下使用 適當起始物質而進行。 1ϋ〇 〇 δ ppm: ! 90.2 〇5 (2Hj m)^ 2.49-2.53 (2H, m), 2.74-2.88 (2H m'i 9 〇i V 5 2·91-3.12 (2H, m), 3.21 (3H, s), 3.32-3.54 (2H, m), 3.54-3 75 (oij 、 0 m), 3.81-4.02 (2H, m)，6.60-6.81 (2H, m)，6.94 ΠΗ η τ。 UH, d, J=s.7 Hz), 7 23 (2H，d，J=5.1 Hz), 7.43-7.68 (1H m、7 叫，m)，7.76_8 〇9 8.42-8.70 (4H，m)。 、 ，m)， 實施例310至986 以下化合物係在與上述實施例中之相 適當起始物質所獲得。 同 方式下使用 697 201111356
h2 crc、(T0 h2 h2
o
表A 實施例號數 R1 MS(M + 1) 310 -och3 492 311 _o(ch2)2c6h5 582 312 -n(ch3)(ch2)2n(ch3)c6h5 624 313 -och(c6h5)2 644 314 -n(ch3)(ch2)2c6h5 595 315 -n(ch3)(ch2)2n(c2h5)2 590 316 -oc6h5 554 317 -c6h5 538 318 -CH2CONHC2H5 547 698 201111356
CH He
He
CH
NH
表B R1 實施例號數 319
Cl 、〇
602 320 636 321
I k 569 322
HX
CK 609 323 324
CK 、N 623 637 325
、N 604 699 201111356
700 201111356 337
586 338
566 339 340 341
581 544 625 342
596 343 344 345 346 347
572 638 637 581 596 701 201111356 348
600 349 350
601 621 351
O' HX 585 702 201111356 R1 η I Π2 R2"NvC"CvC^ h2 h2 表C Vxxi CH3 實施例號數 R1 R2 MS(M + 1) 352 -(CH2)3CH3 -(CH2)3CH3 373 353 -ch2c6h5 -(ch2)3n(ch3)2 436 354 -ch3 -(ch2)3n(ch3)ch2c6h5 436 355 -H -(ch2)3n(ch3)2 346 356 -ch3 -ch3 289 7 03 201111356
表D 實施例號數 R1 R2 MS(M + 1) 357 -ch3 A ~Λ N=\ 357 358 -ch3 380 359 -C2H5 455 360 -ch3 ^CnhG^ci 468 361 -ch3 399 362 -H -<〇kch3 351 363 -H 338 364 -C2H5 455 704 201111356 365 -Η
383 366 -Η
358 367 -CH3
OnjD 448 368
496 369
374 Ί05 201111356
表E 實施例號數 R1 MS(M + 1) |^Y〇、ch3 370 0 γΛ _j=\ _NWN 596 371 553 372 635 373 .cra0xH3 580 374 -nQ> 488 375 -oo 530 376 、00 510 706 201111356 377 378
549 516 379
516 380 381 382
491 554 604 383 kAN工h3 ch3 604 384 385 386 387
495 496 521 523 707 201111356
708 201111356 R2、n二 h2
H2
o
表F 實施例號數 R1 R2 MS(M + 1) 394 -(CH2)2CH3 -(ΟΗ2)3〇6Η5 554 395 -(ch2)2n(ch3)2 -ch2c6h5 555 396 -H -ch2c(ch3)3 464 397 -ch3 -(ch2)2n(c2h5)2 507 398 -H -(ch2)2sch3 4 68 709 201111356
表G 實施例號數 R1 R2 MS(M + 1) 399 -C2H5 ,CH, 57 2 400 -CH3 490 401
-H 〇:：0 607
H,C 402 -CH3
Cl 518 403 -CH3
513 404 -CH3
N-CH, 505 405
-H o 504 710 201111356 406 -Η \ Ν=λ 485 407 -Η 485 408 -Η 485 409 -Η 474 410 -ch3 ch3 559 411 -ch3 /—\ CH3 <y\ 533 412 -C2H5 〇α:> 556 413 -C2H5 518 414 -ch3 601 415 -Η 528 416 -Η 462 711 201111356 417 418 419 420 421 422 423 424 425 426
502 521 562 521 657 591 490 478 499 494 474 712 201111356 428 -Η
491 429 -Η
487 713 201111356
表Η 實施例號數 R1 MS(M + 1) 432 -(CH2)3CH3 519 433 -(ch2)2n(ch3)2 534 434 -(ch2)3och3 535 435 -(ch2)5ch3 547 436 -co2c(ch3)3 563 714 201111356
表I 實施例號數 R1 MS(M + 1) 437 554 438 554 439 554 440 -〇 540 441 541 442 〇0：} 597 443 540 715 201111356 444
659 445 446 44 7 448 449 450 451 452 453
665 630 579 596 613 579 580 567 553 716 201111356 454 -ο 531 455 559 456 457 458 459 460 461 462
560 569 63 7 604 635 57 3 649 Ί1Ί 201111356 463 636 464 H3C^o 593 465 F F 623 466 607 467 x〇 H 606 468 JNX) H 596 469 597 470 596 471 〇 611 472 〇、 卢。〕 549 473 574 718 201111356 474 475
543 540 47 6
55 7 477 478
554 597 479
568 480 481 482 483
622 579 639 597 719 201111356
表j 實施例號數 R1 MS(M + 1) 484 -CH2OC6H5 515 485 -(ch2)2c6h5 513 486 -ch=chc6h5 511 487 -(CH2)2OC6H5 529 488 -(CH2)3C6H5 527 489 -ch(ch3)2 451 490 -(ch2)2n(coch3)c6h5 570 720 201111356
表κ 實施例號數 R1 MS(M + 1) 491 492 493
514 486 486 494
486 495
500 496 497 475 491 721 201111356 498 499 500 501 502 503 504 505
47 5 491 505 505 491 505 596 541 506
535 507
535 508
529 722 201111356 509
513 510
O-CH 3 529 511 512 513
541 512 512 514
525 515
524 516
524 517
474 518 519
525 513 723 201111356 520 521 522 523 524 525 526 52 7 528 529
531 538 538 541 512 554 552 514 491 525 724 201111356 530 531 532 533 534 535 536 537 538 539 540
479 493 507 492 503 501 545 527 527 539 543 725 201111356 541 542 543 544 545 546
540 490 492 504 543 556 547 548 549 550
562 528 543 539 726 201111356 551
518 552 553 554 555 556
476 489 489 489 490 727 201111356
表L 實施例號數 R1 MS(M + 1)
557 558 559
468 560 561 562
563
467 728 201111356 564
N °N 483 565 566 567 568 569 570 571 572 573 Ν' ch3
ch3 480 508 486 499 499 482 482 484 481 729 201111356
表Μ 實施例號數 R2 R3 R4 R5 R6 MS(M+1) 574 -Η -Η -och3 -Η -Η 515 575 -Η -Η -NHCOCH3 -Η -Η 542 576 -Η -Η -Η -NHCOCHs -Η 542 577 -Η -Η -cf3 -Η -Η 553 578 -Η -Η -Η -Η -och3 515 579 -Η -Η -Η -Η -ch3 499 580 -Η -Η -Η -Η -F 503 581 -Η -Η -Η -Η -n(ch3)2 528 582 -Η -Η -Η -och3 -Η 515 583 -Η -Η -Η -ch3 -Η 499 584 -Η -Η -coch3 -Η -Η 52 7 585 -Η -Η -ΟβΗδ -Η -Η 561 586 -Η -Η -so2nh2 -Η -Η 564 7 30 201111356 587 588
550 562 731 201111356
表N 實施例號數 R2 R3 R4 R5 R6 MS(M + 1) 589 -Η -Η -Η -Η -och3 378 590 -Η -Η -Η -och3 -Η 378 591 -Η -Η -och3 -Η -Η 37 8 592 -Η -Η -Η -Η -Η 348 593 -Η -Η -Η -Η -CN 373 594 -Η -Η -Η -CN -Η 373 595 -Η -Η -CN -Η -Η 373 596 -Η -Η -Η -Η -cf3 416 597 -Η -Η -Η -cf3 -Η 416 598 -Η -Η -cf3 -Η -Η 416 599 -Η -Η -Η -Η -ocf3 432 600 -Η -Η -Η -ocf3 -Η 432 601 -Η -Η -ocf3 -Η -Η 432 602 -Η -Η -Η -c6h5 -Η 424 732 201111356 603 -Η -Η -Η -n(c2h5)2 -H 4 19 604 -Η -Η -(CH2)2COCH3 -H -H 418 605 -Η -Η -coc2h5 -H -H 404 606 -Η -ΟΗ -coch3 -H -H 406 607 -Η -Η -sch3 -H -H 394 608 -Η -Η -c6h5 -H -H 424 609 -Η -Η -H -H -C6H5 424 610 -Η -Η -H -oc6h5 -H 440 611 -Η -Η -COCH3 -H -H 390 612 -Η -Η rN\ -H -H 415 /n、n〆 613 -Η -Η -H -H 415 614 -Η -Η -H -H 414 615 -Η -Η -H -H 413 556
-Η 733 201111356
h2
h2 h2 h2c、/c、 N C O I H2
表o 實施例號數 R1 MS(M + 1) 617 XX：> 392 618 6d 398 619 uO 398 620 405 621 XXV- 419 622 416 623 422 734 201111356 624 625 626 627
399 349 399 349 628 629 630 631 632 633
416 399 413 400 402 363 634
HX
380 7 35 201111356 635
399 636
402 637
416 638 639 640 641 642
416 430 430 446 445 419 643 736 201111356
737 201111356 652 653 654 655 656 657 658 659 660 661
417 421 431 417 431 445 431 431 405 419 7 38 201111356 662 663 664 665 666 667 668 669
446 432 417 431 403 449 449 435 670 671
445 465 739 201111356
表p 實施例號數 672
Ο. 557 673
^ch3 545 67 4
Η Ό 571
Ν \〇 67 5
647 676
555 677
555 740 201111356 678 679 680 681 682 683 684 685 686 68 7
556 578 538 577 530 571 531 571 585 583 741 201111356 688 689 690 691 692
57 5 575 55 7 556 621 693
605 742 201111356 R4 R3
表Q 實施例號數 R2 R3 R4 R5 R6 MS(M + 1) 694 -Η -Η -och3 -H -H 532 695 -Η -och3 -och3 -H -H 562 696 -Cl -Η -Η -H -H 536 697 -Η -CI -Η -H -H 536 698 -Η -Η -CI -H -H 536 699 -Η -CI -CI -H -H 57 0 700 -Η -Η -ch3 -H -H 516 701 -Η -ch3 -ch3 -H -H 530 7 02 -Η -Η -CO2C2H5 -H -H 574 703 -Η -Η -CN -H -H 527 704 -Η -Η -cf3 -H -H 570 705 -Η -Η -OCF3 -H -H 586 706 -Η -Η -(CH2)2CH3 -H -H 544 707 -Η -F -Cl -H -H 554 743 201111356 708 -och3 -Η -ch2ch=ch2 -H -H 572 709 -Η -Ν(〇2Η5)2 -Η -H -H 573 710 -Η -Η -ch(ch3)2 -H -H 544 711 -Η -Η -(ch2)2coch3 -H -H 57 2 712 -Η -NHC6H5 -Η -H -H 593 713 -Η -Η -sch3 -H -H 548 714 -Η -H -H 635 715 -Η -Η -c6h5 -H -H 578 716 -Η -Η -och2c6h5 -H -H 608 Ί1Ί -Η -Η -ch2c6h5 -H -H 592 718 -Η -Η -o(ch2)7ch3 -H -H 630 719 -Η -OC6H5 -H -H -H 594 7 20 -Η -Η -(CH2)5CH3 -H -H 586 721 -Η -Η -N〇2 -H -H 547 722 -Η -Η -COCH3 -H -H 544 723 -Η -Η -H -H -H 502 7 24 -Η -Η -NHCOCH3 -H -H 559 725 -Η -Η _On -H -H 569 7 26 -Η -Η -〇N -H -H 568 7 44 201111356 727 -Η -Η
-Η -Η 567 728 -Η 729 -Η
724 584 730 -Η 731 -Η
724 585 745 201111356
表R 實施例號數 R1 MS(M + 1) 7 32 XO 546 733 00 552 734 552 735 559 736 W ο 570 737 576 738 όο Ν-λ 553 739 HQ 503 746 201111356 740 741
553 503 Ί A2 743
570 553 744 745
543 544 7 46
554 74 7 542 7 48
517 7 49
534 750
553 ΊΑΊ 201111356 7 51 752 753 754 755 7 56 7 57 758 759
556 5ΊΊ 584 584 585 599 599 586 614 748 201111356 760
571 761 762
573 575 763
585 7 64 765
571 585 766
599 767
585 768
587 769
587 749 201111356 770 7 71
587 601 772
571 773
599 774
599 ΊΊ5
603
597 750 201111356
表s 實施例號數 R1 MS(M + 1) 777 -CH2C6H5 659 778 -ch2ch=ch2 609 779 -ch2ch=chc6h5 685 780 -(ch2)3c6h5 687 781 -ch2coc6h5 68 7 782 -ch3 583 7 83 -c2h5 597 784 -(ch2)2ch3 611 785 -ch2ch(ch3)2 625 786 -(ch2)2n(ch3)2 640 787 -(ch2)3ch2ch=ch2 651 788 -(ch2)3oh 627 751 201111356 ch3
ch3 H2 I h2 h2
實施例號數 R1 MS(M + 1) 789 VhQ>_ci 693 790 ^7<： 7 27 7 91 673 792 735 793 665 794 660 795 660 752 201111356 \ /N= 796 H. } 660 797 、ch3 664 7 53 201111356
表u 實施例號數 R1 MS(M + 1) 798 XX} 448 799 访。 478 800 455 801 ό〇 455 802 ch3 474 803 405 804 472 754 201111356
755 201111356
756 201111356 823 824 825 826 827
487 461 475 475 489 828 829 830 831 832
502 488 473 487 459 757 201111356 833 834 835
505 475 489 836
501 837 473 838 839 840 841 842 〇
473 455 469 443 7 58 201111356 843 844
485 499 845
487 846 847 848
458 484 455 849 CH. 485 850
469 759 201111356 851 852 853 854 855 856 857 858 859 860
473 473 456 461 455 455 455 444 487 473 760 201111356 861
487 862 863
487 487 7 61 201111356
表v 實施例號數 R2 R3 R4 R5 R6 MS(M + 1) 864 -H -Η -Η -Η -Η 428 865 -H -Η -och3 -Η -Η 458 866 -H -n(ch3)2 -Η -Η -Η 471 867 -H -Η -n(ch3)2 -Η -Η 471 868 -H -Η -CN -Η -Η 453 869 -coch3 -Η -Η -Η -Η 470 870 -Η -Η -coch3 -Η -Η 470 871 -OC6H5 -Η -Η -Η -Η 520 872 -Η -Η -OC6H5 -Η -Η 520 873 -CN -Η -Η -Η -Η 453 874 -Η -Η -c6h5 -Η -Η 504 875 -Η -Η -SO2CH3 -Η -Η 506 876 -Η -Η -N(C2H5)2 -Η -Η 499 877 -Η -c6h5 -Η -Η -Η 504 762 201111356 878 -Η
-Η -Η 511 879 -Η 880 -Η
I ◎I -Η -Η 493 -Η -Η 494 881 -Η 882 -Η
ΟΟI -Η -Η 509 -Η -Η 495 763 201111356
表w 實施例號數 R2 R3 R4 R5 R6 MS(M + 1) 883 -Η -Η -ch3 -Η -Η 456 884 -Η -Η -F -Η -Η 460 885 -Η -Η -och3 -Η -Η 472 886 -Η -Η -Η -Η -ch3 456 887 -Η -Η -Η -och3 -Η 4 72 888 -Η -Η -Η -Η -och3 472 889 -Η -Η -OCH3 -ΟΗ -Η 488 764 201111356
表χ 實施例號數 R1 MS(M + 1) 890 -ch2oc6h5 458 891 -(ch2)2c6h5 456 892 -ch=chc6h5 454 893 -(ch2)2〇c6h5 472 894 -(ch2)3c6h5 470 895 -(ch2)4c6h5 484 896 -ch2sc6h5 474 897 -(ch2)2coc6h5 484 765 201111356
表γ 實施例號數 R1 MS(M + 1) 898
N
457 899 /°-〇- F 476 900 488 901
429 902
429 903
429 904 418 766 201111356 905 434 906 907 908 909
418 434 448 448 910 911 912 Ο O-CH, 434 484 484 913 914
472 497 915
h3c-o 514 767 201111356 916 917 918 919
498 468 455 455 920
468 921 922 923 924
475 467 467 469 925
7 68 201111356 926
486 927
481 928
495 929 930 931 932
481 500 514 455 933 934
769 201111356 935 936 937 938 939
527 539 523 511 495 940 941 942
457 431 444 770 201111356 943 944 945 946 947 948 949 950 951 952 953
480 468 436 450 435 446 468 444 486 482 510 771 201111356 954 955 956 957 958 959 960 961 962
433 435 495 44 7 495 489 517 501 468 963
513 772 201111356 964 965 966 967 968 969 970 971 972 973
505 505 505 486 490 419 500 508 508 433 773 201111356 974
468 975
484 976
514 977 978
509 482 979
498 774 201111356 表z structure 實施例號數 981
628 982
446 983
502 984
4 74 985
530 201111356
藥理試驗1 (1)人類Kvl.5表現性CHO-K1細胞株之製造 穩定地表現人類Kv 1.5通道之CHO-K1細胞株係以下列 方式製備。 由一人類心臟cDNA庫（由Stratagene所生產）選殖之全 長人類Kv 1.5 cDNA。所得人類Kv 1.5序列係對應於FASEB J· 1 331-337 (1991)所述之序列。 所得人類Kv 1 ·5 cDNA被插入至一編碼CMV啟動子及 G418抗藥性標記之質體中以製造一Kvl.5表現載體。人類 Kvl .5表現載體係藉脂染胺（Hpofectamine)方法轉染進入 CH0-K1細胞。該等細胞於含10% FBS(由Invitrogen Corp. 所生產）之F-12培養基（由Invitrogen Corp.所生產）培養3或4 天後，培養基以包括 l，000 pg/ml之G418(由 Invitrogen Corp. 所生產）的含FBS F-12培養基置換，並分離單一群落。於單 一群落中之Kvl.5通道表現量係藉RT-PCR以mRNA位準定 量，然後藉由西方墨點法以蛋白質位準定量。最後，所表 現之電流藉膜片鉗方法分析。每個細胞表現200 pA或以上 電流之細胞株選用為通道表現性細胞株，用於藉由膜片鉗 776 201111356 方法的活性測定。 (2) 表現人類GIRK1Μ之CHO細胞株的製造 穩定地表現人類GIRK1 /4通道之CHO細胞株係以下列 方式製備。 由HuH細胞-及HeLa細胞衍生之cDNA庫中選殖全長人 類GIRK1 cDNA。使用表1所示合成引子，藉PCR方法由人 類心臟cDNA庫（由 Clontech Laboratories, Inc,所生產）擴增 全長 GIRK4 cDNA，並且選殖入 pCR-Blunt(由 Invitrogen Corp.所生產）之Eco-RI限制酶位置或選殖入pUC118(由 TakaraBio, Inc.所生產）之HincII位置。 表1 引子 序列 hGIRKl-S 5' -ATGTCTGCACTCCGAAGGAAATTTG-3' SEQ ID No. 1 hGIRKl-A 5' -TTATGTGAAGCGATC AGAGTTC-3' SEQ ID No.2 hGIRKl-F2 5,-GCAGGGTACCCCTTCGTATTATGTCTGCACTCC-3, SEQ ID No. 3 hGIRKl-A3 5,-GGTGTCTGCCGAGATTTGA-3, SEQ ID No. 4 hGIRKl-A4 5，-CCGAGTGTAGGCGATCACCC-3， SEQ ID No . 5 hGIRK4-S 5" -ATGGCTGGCGATTCTAGGAATGCC-3' SEQ ID No. 6 hGIRK4-A 5'-TCTCACCGAGCCCCTGGCCTCCC-3, SEQ ID No.7 hGIRK4-S2 5' -AACCAGGACATGGAGATTGG-3' SEQ ID No. 8 hGIRK4-A2 5，-GAGAACAGGAAAGCGGACAC-3’ SEQ ID No. 9 所得人類GIRK1及GIRK4序列係對應至已知序列 (NCBI 資料庫：分別為 GIRK1 (NM_002239)及 GIRK：4 (NM_000890))。將所得GIRK1及GIRK4 cDNA序列選殖入 pCR-Blunt(得自 invitrogen Corp·)之 Eco-RI 限制酶位置咬選 殖入 pUC118(得自 Takara Bio, Inc_)之 HincII 位置。girk4 777 201111356 表現載體係藉由插入pcDNA5/FRT之BamHI-XhoI位置所 建構。GIRK1表現載體係藉由插入pcDNA3.1(+)或 pCAG_neo之KpnI-XhoI位置所建構。藉由依據試劑隨附的 操作方案使用脂染胺2000(由Invitrogen Corp.所生產）或使 用電子感應法（「核染器套組-T(Nucleofector Kit-T」，由 Amaxa所生產），以人類GIRK1及GIRK4表現載體轉染 FLP-IN-CHO細胞（由Invitrogen Corp_所生產）。首先，將以 GIRK4表現載體轉染之細胞在一具有5%二氧化碳之37°C 培養箱内培養於補充有600 pg/ml潮黴素(hygromycin)之含 10%血清之F12培養基（由Sigma所生產）中。然後以GIRK1 表現載體轉染可表現GIRK4之細胞，且於含5%二氧化碳 之37°C培養箱内培養於補充有350 pg/ml之G418及600 pg/ml潮黴素之含10%血清F12培養基中，以選出GIRK1/4 表現性細胞株。約2週後觀察得到生長之細胞族群使用選 殖環分離，並將所得單一群落增殖。由單一群落萃取RNA， 並藉由一 cDNA合成套組（由Invitrogen Corp.所生產）合成 單股 cDNA，且藉由即時 pcR(Applied Biosystems, Ltd.)以 mRNA位準定量表現量。最後，藉由下述膜片鉗方法分析 所表現的電流。每個細胞表現500 pA或以上電流之細胞株 被選出為通道表現性細胞株，用於藉由膜片鉗方法的活性 測定。 (3)藉由膜片鉗方法測定離子通道電流（人類Kvl.5表現性 CHO-K1細胞株） 778 201111356 使用膜片鉗設定在室溫(20至26°C)下進行實驗。直 徑20 mm(流速：約5 ml/min)之灌注室安裝在置於震動隔離 桌的相對比反相顯微鏡（由Nikon Corporation所生產）之鏡 台上。將一經聚-L-離胺酸（由Sigma所生產）塗覆、其上培 養有人類Kvl.5表現性細胞之蓋玻片（直徑：i5 mm，由 Matsunami Glass Ind.，Ltd.所生產）置於灌注室内。 施加去極化刺激脈衝’使用膜片钳放大器（Epc_7或 EPC-7 PLUS，由HEKA所生產）及安裝有離子通道電流之 資料獲得與分析用軟體(PULSE 8.77，由HEKA所生產）的 個人電腦（由IBM Corp.所生產）記錄離子電流。於膜片鉗技 術之全細胞組態測量電流。藉由使用三度空間機械微操縱 器（由ShoshinEM Corporation所生產），將硼矽酸玻璃滴量 管（由Sutter Instrument Co.所生產）之梢端（電阻：2至4ΜΩ) 溫和地置放於細胞膜上。微弱的抽吸結果導致巨大密封的 形成（滴量管電阻升高至超過1 GQ)。隨後，施加更強力抽 吸來打破細胞膜。使用膜片鉗放大器校正由細胞膜所衍生 之電容電流。隨後，測量並校正滴量管與細胞内部間之串 聯電阻(Rs)。 所使用之胞外溶液之組成顯示如下。除非另行表明， 否則此等組分係得自於和光純化學工業公司（Wak〇 Pure Chemical Industries, Ltd.)。
NaCl 140 mM, KC1 40 mM, CaCl2 1.8 mM, 779 201111356
MgCl2 1 mM,
NaH2P04 0.33 mM, HEPES 5 mM 葡萄糖 5.5 mM (pH = 7.4) 各試驗化合物製備為一 1000倍濃縮之儲備溶液，該 溶液係溶解於DMSO中然後稀釋於胞外溶液中。 所使用之電極内部溶液之組成顯示如下。除非另行表 明，否則此等組分係得自和光純化學工業公司。 KOH 100 mM, KC1 40 mM, 天門冬胺酸 70 mM, MgCl2 1 mM, MgATP 5 mM, K2肌酸磷酸 5 mM, HEPES 5 mM EGTA 5 mM (pH = 7.2) (4) 藉由膜片鉗方法測量離子通道電流（人類GIRK1/4表現 性CHO-K1細胞株） 在室溫(20°C至26°C)使用膜片鉗設定進行實驗。將 一直徑20 mm之灌注室（流速：約5 ml/min)安裝於放置在 擺動隔離桌之相對比反相顯微鏡（由Nikon Corporation所生 產）之鏡台上。經以聚-L-離胺酸（由Sigma所生產）塗覆、其 780 201111356 上培養有人類Gmio/4表現性細胞之蓋玻片（直徑：15爪爪， Matsunami Glass Ind.，Ltd.所生產）置於灌注室内。 施加過極化刺激脈衝，使用臈片鉗放大器（Epc_7或 EPC-7 PLUS，由HEKA所生產）以及安裝有離子通道電流 之資料獲得與分析用軟體(PULSE 8.77，由HEKA所生產） 的個人電腦（由IBM Corp·所製造）記錄離子電流。於膜片鉗 技術之全細胞組態測量電流。 將棚石夕酸玻璃滴量管（由Sutter Instrument Co.所生 產）之梢端（電阻：2至4ΜΩ)藉由使用三度空間機械微操縱 . 器（由Shoshin EM Corporation所生產）溫和地置放於細胞膜 上。微弱的抽吸結果導致巨大密封的形成（滴量管電阻升高 ’ 至超過1 〇Ω)。隨後，施加更強力抽吸來打破細胞膜。使 . 用膜片钳放大器校正由細胞膜所衍生之電容電流。隨後， 測量並校正滴量管與細胞内部間之串聯電阻(RS)。 所使用之胞外溶液之組成顯示如下。除非另行表明， 否則此等組分係得自於和光純化學工業公司。
NaCl 140 mM, KC1 4 mM,
CaCh 1.8 mM,
MgCl2 1 mM,
NaH2P〇4 0.33 mM,
HEPES 5 mM 葡萄糖 5.5 mM (pH = 7.4) 781 201111356 各試驗化合物製備為一 1000倍濃縮之錄傷☆液 ， 溶液係溶解於DMSO中然後稀釋於胞外溶液中。 所使用之電極内部溶液之組成顯示如下。 一 I*非另行表 否則此等組分係得自和光純化學工業公司。 ΚΟΗ 100 mM, KC1 40 mM, 天冬酸 70 mM, MgCl2 1 mM, MgATP 5 mM, κ2肌酸碟酸 5 mM, HEPES 5 mM EGTA 5 mM (pH = 7.2) (5)人類Kvl.5電流之測量 膜電位維持在-80 mV，以ιΗζ^頻率施加去極化 脈衝(-80 mV 0.05 秒兮+4〇 mV 〇·2 秒亏_4〇 mV 〇 2 秒今-8〇 mV 0.05秒）來測量Kvl.5通道電流。更特定言之，首先灌 注一含0.1%DMSO之胞外溶液且維持膜電位於_8〇mV，同 時施加去極化脈衝。將脈衝施加期間所得電流記錄為一於 無試驗化合物存在下之電流嘴後，當灌注—含G l _試 驗化合物之胞外溶液且維持臈電位於_8〇 mV時，施加去極 化脈衝。在試驗化合物之_作用穩定化之後，記錄電流。 使用-含1 μΜ試驗化合物之胞外溶液以及然後使用含1〇 μΜ試驗化合物之胞外溶液重覆雜序^記錄制含有各濃 782 201111356 度S式驗化合物之溶液所得電流。 藉由使用於+40 mV去極化刺激期間記錄的步階端電 流來分析㈣。「步階端電流」係指由增mV去極化脈衝 刺激起點餘195 i 199毫秒之—_流㈣平均電流。 使用試驗化合物存在下之步階端電流及無試驗化合 物存在之步階端電流，根據下式計算含有各濃度試驗化合 物之溶液中之相對電流·· 相對電流=(試驗化合物存在下之步階端電流)/(無試驗化合 物存在下之步階端電流） (6)人類GIRK1 /4電流之測定 膜電位維持在-80 mV，以1Hz刺激頻率施加過極化 脈衝(-80 mV 〇.〇5秒十12〇 mV 〇 2秒十8〇 — 〇 %秒)來 測量（3順/4通道電流。更特定言之，首先灌注一含〇 1% DMSO之胞外溶液且維持膜電位於.同時施加過極 化脈衝。將脈衝施加期間所得電流記錄為—於無試驗化合 物存在下之f流。隨後，當灌注—含Ql_試驗化合物之 胞外溶液且維持膜電位於.mV日夺，施加過極化脈衝。在 «式驗化s物之抑制作用穩定化之後，記錄電流。使用一含^ μ °式驗化&物之胞外溶液以及然後使用含ι〇 μΜ試驗化 合物之胞外錢重覆該料。記錄使用含有各濃度試驗化 合物之溶液所得電流。 藉由使用於-120 mV去極化刺激期間記錄的步階端 電流來分析資料。「步階端電流」係指由·l2GmV去極化脈 783 201111356 衝刺激起點歷經195至199毫秒之一期間流動的平均電流。 使用試驗化合物存在下之步階端電流及無試驗化合 物存在之步階端電流，根據下式計算含有各濃度試驗化合 物之溶液中之相對電流： 相對電流=(試驗化合物存在下之步階端電流)/(無試 驗化合物存在下之步階端電流） (7) 對Kvl .5通道離子電流及GIRK1/4通道電流之抑制活性 的計算 依據下列非線性迴歸方程式，計算Kvl.5通道電流或 GIRK1/4通道電流之50%抑制之濃度(IC50值）：
相對電流= 1/(1+[化合物濃度]/IC50)nH 其中nH為希爾係數(Hill coefficient)。 表2顯示試驗結果。 表2 試驗化合物 KV1.5 IC5〇 (μΜ) 實施例14之化合物 0.23 實施例18之化合物 0 . 39 實施例24之化合物 0.32 實施例26之化合物 0.30 實施例34之化合物 0 . 33 實施例38之化合物 0.38 784 201111356 實施例40之化合物 0 . ,86 實施例42之化合物 〇 ,77 實施例46之化合物 〇, ,42 實施例62之化合物 〇, .12 3.第三發明 參考實施例1 •合成乙基N-(5-甲氧-2-硝基苯基)-N-甲基丙二醯胺 將氫化鈉（60%於油中，96 mg)懸浮於10ml的二曱基 曱醯胺(DMF)中。於0°C加入N-甲基-5-曱氧-2-硝苯胺(364 mg)，並在室溫進行攪拌30分鐘。在0°C將乙基丙二醯二 氣(0.38 ml)加至該攪拌混合物，並在室溫攪拌該混合物過 夜。加入水，並以醋酸乙酯進行萃取。以硫酸鈉乾燥有機 層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(η-己烷：醋酸 乙酯=2:1 1:2)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物， 以得到一黃色油狀物的標題化合物（554mg)。 'H-NMR (CDC13) 5ppm: 1.24 (3Η, t, J - 7.1 Hz), 3.15 - 3.17 (2H, m), 3.25 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.93 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.8 及 9.2 Hz), 8·15 (1H，d, J = 9_2 Hz)。 參考實施例2 785 201111356 .合成乙基N-(2-胺基-5-甲氧苯基)-N-曱基丙二醯胺 將碳上鈀（10%、O.lg)加至一乙基N-(5-曱氧-2-硝苯 基)-N-甲基丙二醯胺（3.0 g)之乙醇溶液（150 ml)，並於室溫 及正常壓力下進行催化性還原反應。反應混合物藉由矽藻 土過濾移除催化劑，過渡液在減壓下濃縮，以得到一黃色 油狀物的標題化合物（2.68g)。 'H-NMR (CDC13) 5ppm: 1.22 (3H, t, J = 7.1 Hz), 3.19 - 3.27 (5H, m), 3.52-3.68 (2H, br), 3.74 (3H, s), 4.11 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.62 (1H, d, J = 2.7 Hz)，6.73 (1H，d，J = 8.7 Hz), 6.79 (1H, dd, J = 2·7 及 8.7 Hz)。 參考實施例3 •合成8-甲氧-1-甲基-1，5-二氫苯並问[1,4]二氮呼-2,4-二酮 將乙氧化鈉（204 mg)加至一乙基N-(2-胺基-5-甲氧苯 基)-N-曱基丙二醯胺(266 mg)之乙醇溶液（15 ml)，並在65°C 攪拌2.5小時。將反應混合物冷卻至室溫，並在減壓下濃 縮。藉由矽膠管柱層析法（二氣甲烷：曱醇=1:0 — 10:1) 純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以得到一白色 粉末的標題化合物（176.3mg)。 'H-NMR (CDC13) 6ppm: 3.36 (2H, s), 3.43 (3H, s), 3.84 (3H, s), 6.79-6.83 (1H, m), 7.06-7.09 (1H，m)，8.72 (1H，br-s)。 參考實施例4 786 201111356 .合成1-乙基-7-甲氧-5-甲基_15_二氫苯並二氮呼 -2,4-二酮 將氫化鈉（60%於油中，44 mg)懸浮於二甲基甲醯胺 (DMF)(8 ml)中，並於一冰水浴中冷卻至〇0(：。於相同溫度 將8-甲氧-1-甲基-1，5-二氫苯並[b]!^〆]二氮呼_2,4_二酮(22〇 mg)加至该懸浮液，並在〇。匚搜拌1小時。將峨乙炫（187 mg) 加至該混合物，並在室溫攪拌過夜。將水加至該反應混合 物，並以醋酸乙酯進行萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在 減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(十己烷：醋酸乙酯=4:1 —1:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以得到 一黃色固體的標題化合物（190.2mg>。 'H-NMR (CDC13) 6ppm: 1.11 (3Η, t, J = 7.1 Hz), 3.31 - 3.32 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.59-3.68 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.18-4.30 (1H, m), 6.78 (1H,
d, J = 2.8 Hz)，6.84 (1H, dd, J = 9_0 及 2.8 Hz), 7.26 (1H，d，J =9.0 Hz)。 '參考實施例5 •合成1-乙基-7-曱氧-3,3,5-三曱基-1，5-二氫苯並[b][1，4]二 氮呼-2,4-二酮 將氫化鈉（60%於油中’ 76 mg)懸浮於DMF(8 ml)中。 在0oC加入1-乙基-7-曱氧_5_甲基-i，5_二氫苯並[b][14]二 氮呼-2,4-二酮（190〇^)，並在相同溫度攪拌1小時。將硬曱 烷(0.19 ml)加至該混合物，並在室溫攪拌3天。將水加至 787 201111356 該反應混合物，並以醋酸乙酯進行萃取。以硫酸鈉乾燥有 機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙酯） 純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以得到一黃色 粉末的標題化合物（169mg)。 'H-NMR (CDC13) 5ppm: 0.86 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.65-3.76 (1H, m), 3.85 (3H, s), 4.12-4.24 (1H, m), 6.73 (1H，d，J = 2.8 Hz), 6.83 (1H, dd，J = 9.0 及 2.8 Hz), 7.22 (1H, d，J = 9_0 Hz)。 參考實施例6 •合成1-乙基-7-羥基-3,3,5-三甲基-1，5-二氫苯並1>][1,4]二 氮呼-2,4-二酮 在0°C將1.0 Μ三溴化硼/二氣甲烷溶液（1.22 ml)加 至一 1-乙基-7-曱氧-3,3,5-三曱基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮 呼-2,4-二酮（169 mg)之二氣甲烧溶液(3 ml)，並在室溫授拌 過夜。將水及甲醇加至該反應混合物，並以混合物溶劑（二 氣曱烷：甲醇=10:1)進行萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層， 並在減壓下濃縮至乾，以得到一白色粉末的標題化合物 (156.4mg)。 *H-NMR (CDC13) 5ppm: 0.90 (3H, s), 1.16 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.55 (3H, s), 3.41 (3H, s), 3.66-3.78 (1H, m), 4.12-4.23 (1H, m), 6.79 (1H, d, J = 2.7 Hz)，6.84 (1H，dd，J = 8.8 及 2.7 Hz), 6.88 (1H, d，J = 2_7 Hz)， 788 201111356 7.18(lH，d，J = 8.8Hz)。 參考實施例7 •合成7-(3-氣丙氧基）_i_乙基-3 3 5_三曱基_丨，5二氫苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 將1-乙基-7-羥基-3,3,5-三甲基-l，5-二氫苯並[b][l,4] 二氮呼-2,4-二酮（l_85 g)及碳酸鉀（丨.2 g)加至50%含水乙腈 (40 ml) ’並藉由加熱至70〇c溶解。加入丨_溴_3_氣丙烧(2」 ml)，並在回流下進行加熱6小時。將反應混合物冷卻至室 溫。加入水，並以醋酸乙酯進行萃取。以硫酸鈉乾燥有機 層’並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(n_己烷：醋酸 乙酿=2:1 1:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至 乾，以得到一無色油狀物的標題化合物（2 18g)。 'H-NMR (CDC13) 6ppm: 0.86 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.21-2.38 (2H, m), 3.40 (3H, s), 3.63-3.89 (4H, m), 4.10-4.26 (2H, m), 6.74 (1H, d，J = 2_8 Hz)，6.83 (1H，dd，J = 2_8 及 9.0 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.0 Hz)。 •參考實施例8 •合成1-乙基-7-(3-碘丙氧基）-3,3,5_三甲基4,5-二氫笨並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 將7-(3-氯丙氧基)_1_乙基_3,3,5·三甲基_丨，5_二氫_笨 並[b][l，4]二氮呼-2,4_二酮(2.18 g)及峨化鈉(4.8 g)加至丙_ 789 201111356 (50 ml)，並在回流下進行加熱8.5小時。將反應混合物冷 卻至室溫、加入水，並以醋酸乙酯進行萃取。以硫酸鈉乾 燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由石夕膠管柱層析法(η-己烧： 醋酸乙酯=1:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，以 得到一無色油狀物的標題化合物（2.76g)。 'H-NMR (CDC13) 5ppm: 0.87 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.26 - 2.34 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.6 Hz), 3.65-3.76 (1H, m), 3.41 (3H, s), 4.07 (2H, t, J = 5.8 Hz), 4.12-4.24 (1H, m), 6.74 (1H, d, J =2.8 Hz), 6.83 (1H，dd, J = 9.0 及 2.8 Hz), 7.22 (1H, d, J = 9.0 Hz)。 參考實施例9 •合成3-埃喹琳-4-醇 將碳酸鉀（5.2g)加至一 4-經基喧琳(5.0g)之DMF溶液 (50ml)，並攪拌該混合物。將碘(9.6g)加至該混合物，接著 在室溫攪拌3小時。將一 25%亞硫酸鈉之飽和碳酸氫鈉水 溶液(73ml)及水(50ml)加至該混合物。攪拌該混合物並分離 沈澱不溶物。過濾物以水清洗並乾燥，以得到一白色粉末 的標題化合物（9.0g)。 mp: 288 至 294°C (dec.) 參考實施例10 •合成3-溴喹啉-4-醇 790 201111356 將N-漠琥舰亞胺（1_3g)加至一 4經基啥琳〇⑽之 dmf溶液（15ml) ’並在室溫搜拌該混合物i5小時。將一 25〇/。亞硫酸鈉之碳酸氫鈉水溶液加至該混合物。攪拌該混 合物並分離沈澱不溶物。過濾物溶解於一醋酸乙酯及甲醇 之混合物中，並藉由過濾移除不溶物。過濾液於減壓下濃
縮，並以醋酸乙酯清洗殘留物，並乾燥以得到一白色粉末 的標題化合物（1.1 g)。 mp: 286 至 287°C •參考實施例11 •合成3-溴-1H-喹啉-2-酮
將過氧化氫溶液（5_9ml)加至一甲基三氧銖 (trioxorhenium)(VII)(24mg)之 THF 溶液（16ml)。在室溫授拌 該混合物10分鐘。加入3-溴喹啉(4.0g)，並在室溫攪拌該 混合物四天。將醋酸乙酯（2〇ml)加至該反應混合物。將20〇/〇 亞硫酸鈉水溶液(3 0ml)在冰冷卻下緩慢地加至該混合物。在 室溫攪拌該混合物。於減壓下濃縮有機層至一半的體積。 加入醋酸乙酯（20ml)及15%碳酸钟水溶液並萃取有 機層。加入p-曱苯磺醯基氯化物(4g)之15%碳酸鉀水溶液 (19ml)。在室溫攪拌該混合物1〇分鐘。分離所產生之不溶 物，以醋酸乙酯、水、然後以乙醚清洗，並乾燥以得到一 白色粉末的標題化合物（3.2g)。 mp: 263 至 265°C 791 201111356 參考實施例12 .合成1-(°比°定-3-基)_2,3_二氫苯並味嗤_2_酉同 將N，N’-数基一味^(〇.57g)加至一比咬-3-基苯 -1,2-二胺（〇.5g)之DMF溶液（5ml)。在室溫攪拌該混合物15 小時。將水加至該反應混合物，並分離沈澱不溶物，以水 清洗，並乾燥以得到一淡白色狀紫色粉末的標題化合物 (0.5g) 〇 mp: 232 至 2330C (dec.)。 •參考實施例13 合成5-(2,2-二經基乙基)-2-曱基-5Η-β夫喃並[3,2-〇]°比。定-4- 將氫化鈉（60%於油中，0.32g)懸浮於DMF(lOml)中， 並於一冰水浴中冷卻至0°C。於相同溫度加入2_曱基_5H_ 呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮(0.57g) ’並在〇。(：攪拌該混合物一 小時。加入溴乙醛二甲縮醛(2.3ml)，並在80oC搜拌該混合 物5小時。將水加至該反應液體，接著藉由醋酸乙醋萃取。 以硫酸納乾燥有機層，並在減壓下濃縮。將一 3N-氫氯酸 (2ml)加至殘留物之丙酮溶液（10ml)，並在70°C攪拌該液體 10小時。將水加至該反應液體，並在室溫攪拌。分離沈澱 不溶物，以水清洗，並乾燥以得到一白色固體的標題化合 物(0.56g) 〇 ’H-NMR (DMSO-D6)，讦ppm : 2.36 (s，3H)，3.86 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 4.94-4.98 (m, 1H), 6.04 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.52 (s, 7 92 201111356 1H), 6.59 (d，J = 7.4 Hz，1H)，7.41 (d, J = 7.4 H，1H)。 參考實施例14 合成5-(lH-苯並咪唑-2-基曱基）-2-曱基-5H-呋喃並[3,2-c] 0比。定-4-酉同 將5-(2,2-二羥基乙基)-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶 -4-酮（2.lg)及〇-苯二胺（l.lg)懸浮於乙醇(20ml)中。加入亞 硫酸氫鈉（5.2g)，並在回流下加熱及攪拌該混合物過夜。將 反應混合物冷卻至室溫。加入水且分離沈澱不溶物，以水 清洗，並乾燥以得到標題化合物（2.25g)。 'H NMR (CDC13), δ ppm : 2.36 (3H, s), 5.44 (2H, s), 6.55 (1H, s), 6.73 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.05-7.15 (2H, m), 7.43 (1H, d, J =7.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.70 (1H, d，J = 7.4 Hz)。 參考實施例15 •合成3-(°比α定-3-基)-1Η-哇咐^-4-酉同 將2N氫氯酸（10ml)加至一 4-氣-(3-吡啶-3-基）喹啉 (0.51g)之DMF溶液(5ml)，並在80°C攪拌該混合物1小時。 在該反應混合物冷卻至室溫之後，在冰冷卻下逐滴加入2N 氫氧化鈉水溶液（10ml)。攪;拌該混合物。分離沈殿不溶物， 以水及乙醚清洗，並乾燥以得到一淡白色狀紫色粉末的標 題化合物（0.35g)。 mp: 240 至 2420C (dec.) 7 93 201111356 參考實施例16 •合成5-[{l-(3-氯丙基)-1Η-苯並咪唑-2-基}曱基]-2-曱基 -5H-。夫喃並[3,2-ο]σΛσ定-4-酮 將5-(1Η-苯並咪唑-2-基曱基）-2-甲基-5Η-呋喃並 [3,2-c]吼啶-4-酮（0.75g)、1-溴-3-氣丙烷（1.3ml)及碳酸鉀 (0.95g)加至50°/。含水乙腈（16ml)。在回流下加熱該混合物 過夜。將該反應混合物冷卻至室溫。加入水，接著藉由醋 酸乙酯萃取。以硫酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉 由矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=1:1 — 0:1)純化殘留 物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以得到一無色油狀物的 標題化合物（〇.18g)。 'H NMR (CDC13), δ ppm: 2.02-2.09 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.54 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.55-4.61 (2H, m), 5.56 (2H, s), 6.51-6.53 (2H, m), 7.24-7.32 (2H, m), 7.40-7.46 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 5.9 Hz), 7.73-7.79 (1H, m)。 參考實施例17 .合成5-(3-氣丙基)-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮 將曱磺醯基氣化物（0.24ml)加至一 5-(3-羥丙基)-2-曱 基-5H-呋喃並[3,2-c]吡啶-4-酮（0.28g)及三乙基胺（0.45ml) 之二氣曱烷溶液（l〇ml)。在室溫攪拌該混合物二天。在減壓 下濃縮該反應液體。藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙酯：己烷 =1:4 — 1:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，以 得到一白色非晶形固體的標題化合物(〇.16g)。 794 201111356 'H NMR (CDCI3), δ ppm : 2.25-2.41 (2H, m), 2.41 (3H, s), 3.56 (2H, t, J = 6.1 Hz), 4.18 (2H, t, 6.6 Hz), 6.48 (1H, d, J = 7.4 Hz), 6.55 (1H, s), 7·17 (1H，d，J = 7·4 Hz)。 參考實施例18 •合成7-(2-氣乙氧基)-i_乙基_3,3,5_三甲基-丨，^二氫苯並 [b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 將1-乙基-7-羥基-3,3,5-三甲基-1，5-二氫苯並问[1,4] 二氮呼-2,4-二酮（1.2g)及碳酸鉀（〇.95g)加至50%含水乙腈 (24ml)。加熱該混合物至7〇。(：以溶解。加入1_溴-2-氣乙烷 (1.9ml)，並在回流下加熱該混合物7小時。將反應混合物 冷卻至室溫。加入水，接著藉由醋酸乙酯萃取。以硫酸鈉 乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（己 院：醋酸乙酯=2:1 — 1:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純 化產物至乾，以得到一無色油狀物的標題化合物（1.4g)。 NMR (CDC13)，δ ppm : 0.86 (3H，s)，1.15 (3H，t，J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.64-3.77 (1H, m), 3.85 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.03-4.15 (1H, m), 4.26 (2H, t, J = 5.7 Hz), 6.77 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.23 (1H, d, J = 9.0 Hz)。 •參考實施例19 .合成7-[3_(3_胺基吡啶冰基胺基）丙氧基]小乙基_3,3,5_三 甲基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 795 201111356 將10%石炭上I巴（〇.7g)加至一 1_乙基_3,3,5-三甲基 _7-[3-(3-硝基吡啶-4-基胺基）丙氧基]-u-二氫苯並[b][14] 二氮呼-2,4-二酮（1.8g)之曱醇溶液(3〇ml)。令該混合物於室 溫在正常壓力下進行催化性還原反應。使該反應混合物受 矽藻土過濾以移除催化劑。在減壓下濃縮過濾液，以得到 一橙色非晶形固體的標題化合物（1.4g)。 'H NMR (CDC13), δ ppm : 0.86 (3H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.53 (3H, s), 2.12-2.24 (2H, m), 3.40 (3H, m), 3.40-3.52 (2H, m), 3.63-3.74 (1H, m), 4.03-4.14 (3H, m), 6.51 (1H, d, J =5.4 Hz), 6.75-6.76 (1H, m), 6.84 (1H, dd, J = 9.0, 2.8 Hz), 7.22 (1H，d，J = 9.0 Hz)，7.93 (1H，s)，7.98 (1H, d，J = 5.4 Hz)。 實施例1 .合成卜乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(2-苯基派n定-1-基）丙氧 基]-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮鹽酸鹽
將碳酸鉀(0.54g)、碘化鈉(0.21g)及2-苯基哌啶(〇.23g) 加至一 7-(3-氣丙氧基)-1-乙基-3,3,5-三曱基-1，5-二氫苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4-二酮（0.44g)之 DMF 溶液（15ml)。在 70oC 稅捧s亥混合物5小時。將該反應混合物冷卻至室溫。加入 水，接著藉由醋酸乙酯萃取。以水、然後以飽和鹽水清洗 有機層’並以無水硫酸錯乾燥。在減壓下濃縮之後，藉由 矽膠管柱層析法（己烷：醋酸乙酯=2:1 1:1)純化殘留物。 在減壓下濃縮純化產物。將一 4N-氣化氫醋酸乙酯溶液(ο.〗 ml)加至該殘留物之醋酸乙醋溶液（i〇mi)，其在室溫被檀拌。 796 201111356 在減壓下濃縮該液體至乾’以得到一白色非晶形固體的標 題化合物(〇.18g)。 'H NMR (CDC13), δ ppm: 0.82(3H, s), 1.12 (3H, t, J = 7.0 Hz), 1.51 (3H, s), 1.89-3.22(11H, m), 3.36(3H, s), 3.62-3.97 (5H, m), 4.09-4.18 (1H, m), 6.53-6.54 (1H, m), 6.62-6.67 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.36-7.47 (3H, m), 7.61-7.90 (2H, m), 12.40 (1H, brs)。 實施例2 .合成7-[3-((R)-2,4-二苄基。底α井小基）丙氧基]小乙基 -3,3,5-二曱基-1,5-一虱本並[b][l，4]二氮呼-2,4-二嗣二鹽酸 鹽 才示通化合物之合成係在與實施例1相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (DMSO-d6), δ ppm: 0.75(3Η, s), 1.01 (3Η, t, J = 6.8 Hz), 1.33 (3H, s), 2.15-2.40(2H, m), 2.83-3.90 (13H, m), 3.97-4.61 (7H, m), 6.96-7.01 (2H, m), 7.28-7.44 (9H, m), 7.59 (2H, br)。 實施例3 .合成1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{3-[2-(2-甲基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基甲基）苯並咪唑_l_基]丙氧基}_1,5_ 二氫苯並[b] [ 1，4]二氮呼-2,4-二酮 將5-(1Η-苯並咪唑-2-基曱基）-2-甲基-5H-呋喃並 797 201111356 [3,2-c]。比咬-4-酮（0.28g)及碳酸鉀（〇.9g)加至一 ι_乙基_7_(3 碘丙氧基)-3,3,5-三曱基-1，5-二氫苯並问[1，4]二氮呼_2,4_二 酮（0.43g)之DMF溶液(2ml)。在60°C攪拌該混合物過夜。 該反應混合物在減壓下濃縮之後，藉由矽膠管柱層析法（酷 酸乙酯：曱醇= 20:1 —4:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純 化產物至乾，以得到一白色非晶形固體的標題化合物 (0.43g)。 'H NMR (CDC13), δ ppm : 0.85 (3H, s), 1.15 (3H, t, J = ηΛ Hz), 1.53 (3H, s), 2.12-2.23 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.38 (3H s), 3.61-3.72 (1H, m), 3.95 (2H, t, J = 5.7 Hz), 4.05-4.15 (1H, m), 4.65 (2H, t, J = 6.5 Hz), 5.53 (2H, s), 6.49-6.55 (2H, m), 6.70-6.71 (1H，m)，6.74-6.80 (1H, m)，7.19 (1H, d，J = 9.0
Hz), 7.24-7.27 (2H, m), 7.33-7.38 (1H, m), 7.54 (1H, d, J = 7.5 Hz)，7.75-7.79 (1H，m)。 實施例4 •合成1-乙基-3,3,5-三曱基-7-{2-[2-(2-曱基-4-側氧基-4H-呋喃並[3,2-c]吡啶-5-基甲基）苯並咪唑小基]乙氧卜丨义二 氫苯並|>][1，4]二氮呼-2,4-二酮 將碳酸鉀(0.58g)、碘化鈉（〇.2lg)及5-(1Η-苯並咪唑-2-基曱基）-2-曱基-5H-。夫喃並[3,2-(；]°比咬-4-酮（0.39g)加至一 7-(2_氣乙氧基)-1-乙基_3,3,5-三甲基_ι，5-二氫苯並[b][l，4] 二氮呼-2,4-二酮(0.47g)之 DMF 溶液(30ml)。在 65。(：攪拌 該混合物過夜。進一步在l〇〇°C攪拌該混合物過夜。該反 798 201111356 應混合物在減壓下濃縮之後，藉由矽膠管柱層析法（醋酸乙 g旨：甲醇=95:5 — 85:15)純化殘留物。在減壓下濃縮純化 產物至乾，以得到一白色非晶形固體的標題化合物（〇 44g)。 'H NMR (CDC13), δ ppm: 0.77 (3H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.49 (3H, s), 2.40 (3H, s), 3.26 (3H, s), 3.61-3.74 (1H, m), 4.05-4.18 (1H, m), 4.24 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.93 (2H, t, J =5.0 Hz), 5.55-5.66 (2H, m), 6.44-6.45 (1H, m), 6.51-6.54 (2H, m), 6.57-6.64 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.25-7.36 (2H, m), 7.58-7.62 (1H, m), 7.63 (1H, d, 7.6 Hz), 7.77-7.80 (1H，m)。 實施例5 合成1-乙基-3,3,5-二甲基-7-[3-(2-苯基-苯並d米坐-i_基）丙 氧基]-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮鹽酸鹽 將2_苯基-1H-苯並咪唑(〇.2g)及碳酸鉀（〇.29g)加至一 1-乙基-7-(3-碘丙氧基）-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][l,4] 二氮呼-2,4-二酮（〇.49g)之DMF溶液(5ml)。在60°C授拌該 混合物7小時。將該反應混合物倒至冰水(5〇ml)，並分離所 產生的不溶物。將該不溶物溶解於醋酸乙酯中。以硫酸納 乾燥該液體並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（己烷： 醋酸乙酯=1:3)純化殘留物《在減壓下濃縮純化產物至 乾。將一 1N-氣化氫乙醇溶液（1.〇 mi)加至該殘留物之異丙 醇溶液。在減壓下濃縮該混合物。將乙趟加至殘留物。藉 由過濾分離所產生的不溶物，並乾燥以得到一白色粉末的 799 201111356
標題化合物(0.32 g)。 mp: 132 至 134〇C •實施例6 •合成7-[3-(4-氣-2-側氧基苯基_2H_喹啉_丨·基）丙氧 基]-1-乙基-3,3,5-三甲基-1，5_二氫苯並[b][1，4]二氮呼_2,4_ 二酮 將4-氣-3-苯基-1H-喹琳_2_酮(〇 3g)懸浮於DMF(6ml) 中。加入氫化鈉（60〇/。於油中）(5lmg)，並在室溫攪拌該混合 物15分鐘。加入μ乙基_7办峨丙氧基)3,3,5_三甲基a 二氫苯並[b][l，4]三氮呼-2,4-二酮(〇55g)，並在室溫授拌該 混合物7天。將該反應混合物倒至冰水(5〇ml)，並分離所產 生的不/谷物。將該不溶物溶解於醋酸乙g旨中。以硫酸鈉乾 燥該液體並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法（己烷：醋 酸乙酯=1:1 — 1:3)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物， 並自乙醚再結晶殘留物，藉此獲得一白色粉末的標題化合 物(0.28 g)。 mp: 122 至 1280C 實施例7 •合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-{3-[2-(2-甲基-4-側氧基_4H-o夫喃並[3,2-c]。比β定-5-基甲基）p米β坐並[4,5-c]n比咬-l-基]丙氧 基}-1，5-二氫苯並[1?][1，4]二氮呼-2,4-二酮二鹽酸鹽 將一 5-(2,2-二羥基乙基)-2-甲基-5H-呋喃並[3,2-c]a比 800 201111356 咬-4-酮（0.20g)、7-[3-(3-胺基。比啶_4_基胺基）丙氧基]_丨_乙基 -3,3,5_三曱基―1，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮（〇.37g) 及亞硫酸氫鈉（0.47g)之DMF溶液(4ml)於180°C加熱10分 知(微波反應器）。在減壓下濃縮該反應液體之後，藉由矽膠 管柱層析法（醋酸乙酯：曱醇=95:5 60:40)純化殘留物。 在減壓下濃縮純化產物。將一 4]^_氣化氢醋酸乙酯溶液加 至該殘留物之醋酸乙酯溶液，其在室溫被攪拌。藉由過濾 分離所產生的不溶物，並乾燥以得到一白色非晶形固體的 標題化合物(0.47g；)。 丨HNMR(DMSO-d6)，δ ppm : 0.70 (3H，s)，0.95 (3H，t，J = 7.1
Hz), 1.30 (3H, s), 2.31-2.41 (2H, m), 2.40 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.60-3.70 (1H, m), 3.98-4.09 (1H, m), 4.16 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.79 (2H, t, J = 6.6 Hz), 5.67 (2H, s), 6.54 (1H, s), 6.80-6.85 (3H, m), 7.33 (1H, d, J = 6.5 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 6.5 Hz), 8.60 (1H, d, J = 6.5 Hz), 9.36 (1H，s)。 •實施例8 .合成7-[3-(3-溴-2-側氧基-2HH1-基）丙氧基]小乙基 -3,3,5-三甲基-i，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 在冰冷卻下，將氫化鈉（60%於油中，〇.2g)加至_ 3_ 溴-1H-喹啉-2-酮（l.Og)之DMF溶液（l〇ml)。在相同溫度搜 拌該混合物15分鐘。將溴化鋰(0_76g)加至該混合物，並在 相同溫度攪拌該混合物15分鐘，然後在室溫攪拌—小時。 801 201111356
將該反應混合物冷卻至0°C，並加入1-乙基-7-(3-碘丙氧 基）-3,3,5-三甲基-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 (2.1g)。在室溫攪拌該混合物2小時，然後在50°C攪拌8 小時。將該反應混合物倒至冰水，並分離所產生的不溶物。 將該不溶物溶解於一醋酸乙酯及二氯曱烷之混合溶劑中。 以硫酸鈉乾燥該液體並在減壓下濃縮。將醋酸乙酯加至殘 留物。分離所產生的不溶物，並乾燥以得到一白色粉末的 標題化合物（1.2g)。 mp: 168 至 1690C 實施例9 •合成1-乙基-3,3,5-三曱基-7-[3-(2-側氧基-2H-喹啉-1-基) 丙氧基]-1,5-二氫苯並问[1,4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例8相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 134 至 1350C 實施例10 •合成1-乙基-7-[3-(3-碘-4-側氧基-4H-喹啉-1-基）丙氧 基]-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例8相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 802 201111356 mp: 97 至 106oC _實施例11 •合成1-乙基-3,3,5-三曱基-7-[3-(4-側氧基-3-(吡啶-3-基）-4H-喹啉-1-基）丙氧基]-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼 -2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例8相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末
mp: 199 至 201oC 實施例12 •合成1-乙基-3,3,5-三曱基-7-[3-(4-側氧基-4H-喹啉-1-基) 丙氧基]-1，5-二氫苯並问[1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例8相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末
mp: 174 至 1770C 實施例13 .合成7-[3-(3-溴-4-側氧基-4H-喹啉-1-基）丙氧基]-1-乙基 -3,3,5-二甲基-1,5-二氮苯並[b][l, 4]二氣呼-2,4-二酉同 標題化合物之合成係在與實施例8相同方式下使用 適當起始物質而進行。 803 201111356 白色粉末 mp: 180 至 1830C 實施例14 .合成1-乙基-3,3,5-三曱基-7-[3-(2-側氧基-3-苯基-2,3-二 氫苯並咪唑-1-基）丙氧基]-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼_2,4- 二酮 標題化合物之合成係在與實施例6相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H NMR (CDC13), δ ppm: 0.84(3H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.52 (3H, s), 2.27-2.41 (2H, m), 3.36(3H, s), 3.6-3.78 (1H, m), 4.09(2H, t, J = 5.9 Hz), 4.11-4.26 (1H, m), 4.20(2H, t, J = 6.6
Hz), 6.68 (1H, d, J = 2.8 Hz), 6.80 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 6.99-7.14 (4H, m), 7.19 (1H, d5 J = 9.0 Hz), 7.33-7.47 (1H, m)，7.47-7.58 (4H，m) 〇 實施例15 .合成i-乙基-7-[M3_經基_2•側氧基苯基_2,3_二氮十朵 i-基）丙氧基]-3,3,5_三甲基·u•二氫苯並_，4]二氮呼 -2,4-二酮 標題化合物之合成係、在與實施例6相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末
mp: 153 至 1560C 804 201111356 •實施例16 •合成1-乙基-；3,3,5-三甲基-7-[3-(2-側氧基-3-(吡啶-3-基)-2,3-二氫苯並咪唑-1-基）丙氧基]_ι，5·二氫苯並[叫丨川 二氮呼-2,4-二酮鹽酸鹽 將1十比啶_3_基)-1,3-二氫苯並咪唑-2-酮(〇.2g)懸浮於 DMF(6ml)中。在冰冷卻下加入氫化鈉（55%於油中，48mg)， 並在室溫攪拌該混合物30分鐘。將ι_乙基_7_(3_峨丙氧 基）-3,3,5-二曱基- i，5-二氫苯並[b][i，4]二氮呼 _2,4_ 二酮 (0_45g)加至該混合物。在室溫攪拌該混合物3小時。將該 反應混合物倒至冰水（l〇〇ml)，接著以醋酸乙酯萃取。以硫 酸鈉乾燥有機層，並在減壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法 (醋酸乙酯）純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物。將一 〇 5N_ 氣化氫乙醇溶液（1.9 ml)加至該殘留物之異丙醇溶液。在減 壓下濃縮該混合物。將乙_加至殘留物。藉由過渡分離所 產生的不/合物，並乾燥以得到一白色粉末的標題化合物 (0.38 g)。
白色粉末 mp: 119 至 1250C 實施例17 .合成1-乙基-3,3,5_三甲基_7仰，·氧雜螺基 (〇X〇SPir°)[[1,3]二氧雜戊環_2,3·,朵琳基）丙氧基H，5_ 二氫苯並[b][l，4]二氮呼__2,4_二嗣 805 201111356 標題化合物之合成係在與實施例6相同方式下使用 適當起始物質而進行。
白色粉末 mp: 143 至 1470C 實施例18 •合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-[3-(2-苯基吲哚1-基）丙氧 基]-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例6相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 140 至 1420C 實施例19 •合成1-乙基-3,3,5-三曱基-7-[3-(2-側氧基-3-苯基-2沁喹啉 -1-基）丙氧基]-1，5-二氫苯並|>][1,4]二氮呼-2,4-二酮 將7-[3-(3-溴-2-側氧基-2H-喹啉-1-基）丙氧基]-1-乙 基-3,3,5-三甲基-1,5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酉同 (0.5g)、苯基棚酸(0.12g)、四倍(三苯基膦)|巴(〇)(〇 llg)及碳 酸卸(0_39g)加至二噚炫(5ml)。在氮氣環圍下於回流下加熱 該混合物2小時。將該反應混合物冷卻至室溫。加入水， 接著藉由醋酸乙醋萃取。有機層以硫酸鈉乾燥，並在減壓 下濃縮該有機層。藉由矽膠管枉層析法(醋酸乙醋：己烧= 1:1 —3:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物至乾，藉此 806 201111356 獲得一白色非晶形固體的標題化合物（〇.34g)。 'H NMR (CDC13), δ ppm: 0.84(3H, s), 1.14 (3H, t, J = 7.1Hz), 1.52 (3H, s), 2.27-2.42(2H, m), 3.37(3H, s), 3.62-3.80 (1H, m), 4.05-4.28 (3H, m), 4.62(2H, t, J = 7.2 Hz), 6.72 (1H, d, J = 2.7 Hz), 6.83 (1H, dd, J = 2.7, 9.0 Hz), 7.19 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.20-7.30 (1H, m), 7.32-7.58 (5H, m), 7.60-7.67 (1H, m), 7.67-7.74 (2H，m)，7.84(1H, s)。 實施例20 •合成1-乙基-3,3,5-二曱基-7_[3·(4_側氧基_3_苯基_4H_喧啉 -1-基）丙氧基]-1，5-二氫笨並[bHi〆]二氮呼_2,4_二酮 標題化合物之合成係在與實施例19相同方式下使用 適當起始物質而進行。 白色粉末 mp: 150 至 1520C 實施例21 _3-基)-4-側氧基-4H-喹啉 二氫苯並[b][l，4]二氮呼 合成1-乙基-7-{3-[3-(6-甲氧吡啶_3 -1-基]丙氧基}-3,3,5-三曱基q 5_ _ -2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施 適當起始物質而進行。 例19相同方式下使用
白色粉末 mp: 159 至 161〇C 807 201111356 實施例22 合成1-乙基-7-{3-[3-(6-曱氧°比啶-3-基)-4-侧氧基-4H-啥琳 -1-基]丙氧基}-3,3,5-三甲基-l，5-二氫苯並[b][l,4]二氮呼 -2,4-二酮甲磺酸鹽 在0°C將甲石黃酸(〇.〇24ml)加至一 1-乙基-7-{3-[3-(6-甲氧°比咬-3-基)-4-側氧基-4H-唾淋-1-基]丙氧基}_3,3,5-三 甲基-1,5-一 A本並[b][ 1，4]二氮呼_2,4·二嗣（〇.2g)之醋酸乙 酯/異丙醇溶液（1:1 ’ 8ml) ’其在相同溫度被攪拌2小時。 分離沈澱不溶物、以異丙醇清洗，並乾燥以得到一白色粉 末的標題化合物(0.19 g)。
白色粉末 mp: 188 至 1890C •實施例23 •合成1-乙基-3,3,5-三曱基-7-[3-(2-側氧基-3-苯基-3,4-二 氫-2H-喹啉-1-基）丙氧基]-1，5-二氫苯並[b][l，4]二氮呼-2,4- 二酮 將10%碳上鈀(20mg)加至一 7-[3-(4-氣-2-側氧基-3-苯基-2H-喹啉-1-基）丙氧基]-1-乙基_3,3,5_三曱基-1,5-二氫 苯並[b][l，4]二氮呼-2,4-二酮（〇.19g)之乙醇/g皆酸乙酯溶液 (1:1，4ml)。令該混合物在50°C於正常壓力下進行催化性 還原反應6小時。使反應混合物受矽藻土過濾以移除催化 劑。在減壓下濃縮過濾液。藉由矽膠管柱層析法（己烷：醋 808 201111356 酸乙酯=1:1)純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，並自 乙醚/己烷再結晶殘留物，藉此獲得一白色粉末的標題化合 物(O.lg)。 mp: 100 至 l〇5°C 實施例24 •合成7-[3-(2,3-二側氧基-2,3-二氫吲哚1-基）丙氧基]-1-乙 基-3,3,5-三甲基-i，5-二氫苯並[b][1，4]二氮呼-2,4-二酮 標題化合物之合成係在與實施例6相同方式下使用 適當起始物質而進行。
橙色粉末 mp: 162 至 163〇C 實施例25 .合成1-乙基_3,3,5·三曱基_7-[3-(2-側氧基-2,3-二氫吲哚i_ 基）丙氧基]-1，5-二氳苯並[b][l,4]二氮呼-2,4-二酮 將7_[3-(2,3-二側氧基_2,3-二氫吲哚-1-基）丙氧基]小 乙基-3,3,5-三曱基4,5·二氫苯並[b][1，4]二氮呼·2 4_二酮 (〇.3g)懸浮於水合肼(3mi)中，並在回流下加熱的同時攪拌該 液體2小時。將該反應混合物冷卻至室溫。加入水、接著 藉由醋酸乙酯萃取。藉由無水硫酸鈉乾燥有機層，並在減 壓下濃縮。藉由矽膠管柱層析法(醋酸乙酯：己烷=85:15) 純化殘留物。在減壓下濃縮純化產物，並自乙醚/己烷再結 晶殘留物，藉此獲得一淡棕色狀白色粉末的標題化合物 809 201111356 (0.18g)〇 mp: 146 至 1490C 實施例26 合成1-乙基-3,3,5-三甲基側氧基異喹啉 -2(2H)-基）丙基）（《*比啶-4-基甲基）胺基）丙氧基）_1H苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4(3H，5H)-二酮 標化合物之合成係在與實施例6相同方式下使用 適當起始物質而進行。 'H-NMR (CDC13) δρριη: 0.84 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.51 (s, 3H), 1.90-2.00 (m, 4H), 2.58 (t5 J = 6.8 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 3.62-3.72 (m, 1H), 3.95-4.00 (m, 4H), 4.08-4.22 (m, 1H), 6.44 (d, J = 7.3
Hz, 1H)，6.68 (d，J = 2.7 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 9.0 及 2.7 Hz， 1H), 6.95 (d} J = 7.3 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.60-7.70 (m, 1H), 8.40 (d，J = 7.9 Hz，1H)，8.48 (d，J = 1.5 Hz, 2H)。 實施例27 •合成1-乙基-3,3,5-三甲基-7-(3-((3-(1-側氧基異喹啉 -2(2H)-基）丙基）(°比啶-4-基曱基）胺基）丙氧基）_1H-苯並 [b][l，4]二氮呼-2,4(3H，5H)-二酮二鹽酸鹽 將一 4N-氣化氫醋酸乙酯溶液(〇.3ml)加至一 1_乙基 -3,3,5-三曱基-7-(3-((3-(1-側氧基異喹啉-2(2H)-基）丙基)(吡 810 201111356 °定-4-基曱基）胺基）丙氧基）_1H_苯並[b][i，4]二氮呼 -2,4(3H，5H)-二酮（159mg)之醋酸乙酯溶液（3m丨），並在室溫 授拌5亥混合物二小時。在減壓下濃縮該反應混合物，以得 到一非晶形固體的標題化合物（178mg)。 'H-NMR (DMSO-d6) δρρηι: 0.74 (s, 3H), l.〇〇 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 3H), 2.25 (br, 4H), 3.01-3.31 (m, 4H), 3.31 (s, 3H), 3.61-3.70 (m, 1H), 4.00-4.12 (m, 5H), 4.61 (br, 2H), 6.65 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.65-7.74 (m, 2H), 8.08 (br, 2H), 8.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.80 (br, 2H)。 藥理試驗1 (1)人類Kvl.5表現性CHO-K1細胞株之製造 穩定地表現人類Kvl.5通道之CHO-K1細胞株係以 下列方式製備。 由一人類心臟cDNA庫（由Stratagene所生產）選殖之 全長人類Kvl.5 cDNA。所得人類Kvl.5序列係對應於 FASEBJ. 1 331-337 (1991)所述之序列。 所得人類Kvl.5 cDNA被插入至一編碼CMV啟動子 及G418抗藥性標記之質體中以製造一 Κν1·5表現載體。人 類Kvl.5表現載體係藉脂染胺(Hpofectamine)方法轉染進入 CHO-K1 細胞。該等細胞於含 10%FBS(由 InvitrogenCorp. 所生產）之F-12培養基（由Invitrogen Corp.所生產）培養3或 4天後’培養基以包括1，〇〇〇 Kg/ml之G418(由Invitrogen 811 201111356
Corp.所生產）的含FBSF-12培養基置換，並分離單一群落。 於單一群落中之Kvl.5通道表現量係藉RT-PCR以mRNA 位準定量，然後藉由西方墨點法以蛋白質位準定量。最後， 所表現之電流藉膜片鉗方法分析。每個細胞表現200 pA或 以上電流之細胞株選用為通道表現性細胞株，用於藉由膜 片鉗方法的活性測定。 (2) 表現人類GIRK1Μ之CHO細胞株的製造 穩定地表現人類GIRK1 /4通道之CHO細胞株係以下 列方式製備。 由HuH細胞-及HeLa細胞衍生之cDNA庫中選植全 長人類GIRK1 cDNA。使用表1所示合成引子，藉PCR方 法由人類心臟cDNA庫（由Clontech Laboratories, Inc，所生 產）擴增全長GIRK4 cDNA，並且選殖入pCR-Blunt(由 Invitrogen Corp.所生產）之Eco-RI限制酶位置或選殖入 pUC118(由 TakaraBio，Inc.所生產）之 HincII 位置。 表1 引子 序列 hGIRKl-S 5’ -ATGTCTGCACTCCGAAGGAAATTTG-3’ SEQ ID No . 1 hGIRKl-A 5’-TTATGTGAAGCGATCAGAGTTC-3’ SEQ ID No . 2 hGIRKl-F2 5,-GCAGGGTACCCCTTCGTATTATGTCTGCACTCC-3, SEQ ID No . 3 hGIRKl-A3 5?-GGTGTCTGCCGAGATTTGA-3F SEQ ID No. 4 hGIRKl-A4 5’-CCGAGTGTAGGCGATCACCC-3’ SEQ ID No . 5 HGIRK4-S 5’ -ATGGCTGGCGATTCTAGGAATGCC-3， SEQ ID No . 6 hGIRK4-A 5，-TCTCACCGAGCCCCTGGCCTCCC-3， SEQ ID No · 7 hGIRK4-S2 5’ -AACCAGGACATGGAGATTGG-3’ SEQ ID No. 8 hGIRK4-A2 5,-GAGAACAGGAAAGCGGACAC-3, SEQ ID No. 9 812 201111356 所得人類GIRK1及GIRK4序列係對應至已知序列 (NCBI 資料庫：分別為 GIRK1 (NM_002239)及 GIRK4 (NM_000890))。將所得GIRK1及GIRK4 cDNA序列選殖入 pCR-Blunt(得自 Invitrogen Corp.)之Eco-RI限制酶位置或選 殖入pUC118(得自 Takara Bio, Inc.)之HincII位置。GIRK4表 現載體係藉由插入pcDNA5/FRT之BamHI-XhoI位置所建構。 GIRK1表現載體係藉由插入pcDNA3.1 (+)或pCAG_neo之 KpnI-XhoI位置所建構。藉由依據試劑隨附的操作方案使用 脂染胺2000(由Invitrogen Corp·所生產）或使用電子感應法 (「核染器套組-T(Nucleofector Kit-T」，由Amaxa所生產）， 以人類GIRK 1及GIRK4表現載體轉染FLP-IN-CHO細胞（由 Invitrogen Corp·所生產）。首先，將以GIRK4表現載體轉染 之細胞在一具有5%二氧化碳之37°C培養箱内培養於補充 有600 gg/ml潮黴素(hygromycin)之含10%血清之F12培養基 (由Sigma所生產）中。然後以GIRK1表現載體轉染可表現 GIRK4之細胞，且於含5%二氧化碳之37。(：培養箱内培養於 補充有350 pg/ml之G418及600 pg/ml潮黴素之含1〇%血清 F12培養基中’以選出GIRK1/4表現性細胞株。約2週後觀察 得到生長之細胞族群使用選殖環分離，並將所得單一群落 增殖。由單一群落萃取RNA，並藉由一cDNA合成套組（由 Invitrogen Corp·所生產）合成單股cDNA，且藉由即時 PCR(Applied Biosystems，Ltd·)以mRNA位準定量表現量。最 後’藉由下述膜片鉗方法分析所表現的電流。每個細胞表 現500 pA或以上電流之細胞株被選出為通道表現性細胞 813 201111356 株，用於藉由膜片鉗方法的活性測定。 (3)藉由膜片鉗方法測定離子通道電流（人類Κν1·5表現性 CHO-K1細胞株） 使用膜片鉗設定在室溫(20至26°C)下進行實驗。直 徑20 mm(流速：約5 ml/min)之灌注室安裝在置於震動隔離 桌的相對比反相顯微鏡（由Nikon Corporation所生產）之鏡 台上。將一經聚-L-離胺酸（由Sigma所生產）塗覆、其上培 養有人類Κν1·5表現性細胞之蓋玻片（直徑：15 mm，由 Matsunami Glass Ind.，Ltd.所生產）置於灌注室内。 施加去極化刺激脈衝，使用膜片鉗放大器（EPC-7或 EPC-7 PLUS，由HEKA所生產）及安裝有離子通道電流之 資料獲得與分析用軟體(PULSE 8.77,由HEKA所生產）的 個人電腦（由IBM Corp.所生產）記錄離子電流。於膜片鉗技 術之全細胞組態測量電流。藉由使用三度空間機械微操縱 器（由ShoshinEM Corporation所生產），將蝴石夕酸玻璃滴量 管（由Sutter Instrument Co.所生產）之梢端（電阻：2至4ΜΩ) 溫和地置放於細胞膜上。微弱的抽吸結果導致巨大密封的 形成（滴量管電阻升高至超過1 GQ)。隨後，施加更強力抽 吸來打破細胞膜。使用膜片鉗放大器校正由細胞膜所衍生 之電容電流。隨後，測量並校正滴量管與細胞内部間之串 聯電阻(Rs)。 所使用之胞外溶液之組成顯示如下。除非另行表明， 否則此等組分係得自於和光純化學工業公司（Wak〇 pure 814 201111356
Chemical Industries, Ltd.)。 NaCl 140 mM, KC1 40 mM, CaCl2 1.8 mM, MgCl2 1 mM,
NaH2P04 0.33 mM, HEPES 5 mM 葡萄糖 5.5 mM (pH = 7.4) 各試驗化合物製備為一 1000倍濃縮之儲備溶液，該 溶液係溶解於DMSO中然後稀釋於胞外溶液中。 所使用之電極内部溶液之組成顯示如下。除非另行表 明，否則此等組分係得自和光純化學工業公司。 KOH 100 mM, KC1 40 mM, 天門冬胺酸 70 mM, MgCl2 1 mM, MgATP 5 mM, K2肌酸磷酸 5 mM, HEPES 5 mM EGTA 5 mM (pH = 7.2) (4)藉由膜片鉗方法測量離子通道電流（人類GIRK1 /4表現 性CHO-K1細胞株） 815 201111356 在室溫(20°C至26°C)使用臈片鉗設定進行實驗。將 一直徑20 mm之灌注室（流速：約5 ml/min)安裝於放置在 擺動隔離桌之相對比反相顯微鏡（由Nikon Corporation所生 產）之鏡台上。經以聚-L-離胺酸（由Sigma所生產）塗覆、其 上培養有人類GIRK1/4表現性細胞之蓋玻片（直徑：15 mm， Matsunami Glass Ind·，Ltd.所生產）置於灌注室内。 施加過極化刺激脈衝，使用膜片钳放大器（EPC-7或 EPC-7 PLUS，由HEKA所生產）以及安裝有離子通道電流 之資料獲得與分析用軟體(PULSE 8_77，由HEKA所生產） 的個人電腦（由IBM Corp.所製造）記錄離子電流。於膜片鉗 技術之全細胞組態測量電流。 將硼矽酸玻璃滴量管（由Sutter Instrument Co.所生 產）之梢端（電阻：2至4ΜΩ)藉由使用三度空間機械微操縱 器（由Shoshin EM Corporation所生產）溫和地置放於細胞膜 上。微弱的抽吸結果導致巨大密封的形成（滴量管電阻升高 至超過1 GQ)。隨後，施加更強力抽吸來打破細胞膜。使 用膜片甜放大器校正由細胞膜所衍生之電容電流。隨後， 測量並校正滴量管與細胞内部間之串聯電阻(Rs)。 所使用之胞外溶液之組成顯示如下。除非另行表明， 否則此等組分係得自於和光純化學工業公司。
NaCl 140 mM, KC1 4 mM, CaCl2 1.8 mM, MgCl2 1 mM, 816 201111356
NaH2P04 0.33 mM, HEPES 5 mM 葡萄糖 5.5 mM (pH = 7.4) 各試驗化合物製備為一 1000倍濃縮之儲備溶液，該 溶液係溶解於DMSO中然後稀釋於胞外溶液中。 所使用之電極内部溶液之組成顯示如下。除非另行表 明，否則此等組分係得自和光純化學工業公司。 KOH 100 mM, KC1 40 mM, 天冬酸 70 mM, MgCl2 1 mM, MgATP 5 mM, K2肌酸磷酸 5 mM, HEPES 5 mM EGTA 5 mM (pH = 7.2) (5) 人類Κν1·5電流之測量 膜電位維持在-80 mV，以1 Hz刺激頻率施加去極化 脈衝（-80 mV 0.05 秒兮+40 mV 0_2 秒 1-40 mV 0.2 秒 j-80 mV 0.05秒）來測量Kvl.5通道電流。更特定言之，首先灌 注一含0.1% DMSO之胞外溶液且維持膜電位於-80 mV，同 時施加去極化脈衝。將脈衝施加期間所得電流記錄為一於 無試驗化合物存在下之電流。隨後，當灌注一含0.1 μΜ試 817 201111356 驗化合物之胞外溶液且維持膜電位M_8〇mV時，施加去極 化脈衝。在試驗化合物之抑制作用穩定化之後，記錄電流。 使用一含1 μΜ試驗化合物之胞外溶液以及然後使用含1〇 μΜ試驗化合物之胞外溶液重覆該程序。記錄使用含有各濃 度試驗化合物之溶液所得電流。 藉由使用於+40 mV去極化刺激期間記錄的步階端電 流來分析資料。「步階端電流」係指由+40 mV去極化脈衝 刺激起點歷經195至199毫秒之一期間流動的平均電流。 使用試驗化合物存在下之步階端電流及無試驗化合 物存在之步階端電流，根據下式計算含有各濃度試驗化合 物之溶液中之相對電流： 相對電流=(試驗化合物存在下之步階端電流y(無試 驗化合物存在下之步階端電流） (6)人類GIRK1 /4電流之測定 膜電位維持在-80 mV，以1 Hz刺激頻率施加過極化 脈衝(-80 mV 〇.〇5 秒十 120 mv 〇·2 秒十so mv 0.05 秒）來 測量GIRK1/4通道電流。更特定言之，首先灌注一含〇 1〇/〇 DMSO之胞外溶液且維持臈電位於_8〇 m V，同時施加過極 化脈衝。將脈衝施加期間所得電流記錄為一於無試驗化合 物存在下之電流。隨後，當灌注一含〇1μΜ試驗化合物之 胞外溶液且維持膜電位於_80mv時，施加過極化脈衝。在 試驗化合物之抑制作用穩定化之後，記錄電流。使用-含1 μΜ试驗化合物之胞外溶液以及然後使用含1〇 試驗化 818 201111356 &物之胞外，谷液重覆該程序。記錄使用含有各濃度試驗化 合物之溶液所得電流。 藉由使用於-120 mV去極化刺激期間記錄的步階端 電流來分析資料。「步階端電流」係指由_12〇 mV去極化脈 衝刺激起點歷經195至199毫秒之一期間流動的平均電流。 使用试驗化合物存在下之步階端電流及無試驗化合 物存在之步階端電流，根據下式計算含有各濃度試驗化合 物之溶液中之相對電流： 相對電流=(試驗化合物存在下之步階端電流)/(無士式 驗化合物存在下之步階端電流） 制活性 (7) 對Kvl.5通道離子電 的計算 流及GIRK1Μ通道電流之抑 依據下列非線性迴歸方程式’計算Kvl.5通、《· (電流或 GIRK1/4通道電流之50%抑制之濃度(^^值）： 相對電流= 1/(1+[化合物濃度]/IC50)nH 其中nH為希爾係數(Hill coefficient)。 表2顯示試驗結果。 表2 試驗化合物 KV1.5 IC5。（μΜ丨 819 201111356 實施例2之化合物 1 _ ,10 實施例5之化合物 〇_ ,87 實施例6之化合物 0 . ,60 實施例14之化合物 0 . .40 實施例20之化合物 〇_ .34 實施例21之化合物 〇. • 84 實施例22之化合物 1 , .50 c圖式簡單說明j 無 【主要元件符號說明】 無 820 201111356 序列表 <110> 大塚製藥股份有限公司 <120> 二氮呼化合物及藥學組成物 <130> P10-88 <160〉 9 <170> Patentln version 3.3 <210> <211> 1 25 <212> DNA <213> 人造序列 • . <220> <223> <400> 引子 1 atgtctgcac tccgaaggaa atttg 25 <210> 2 <211> 22 <212> DNA <213> 人造序列 <220〉 <223> 引子 <400> 2 22 ttatgtgaag cgatcagagt tc 1 201111356 <210〉 3 <211〉33 <212〉 DNA <213〉人造序列 <220> <223> 引子 <400〉 3 33 gcagggtacc ccttcgtatt atgtctgcac tcc <210> 4 <211〉19 <212> DNA <213〉人造序列 <220〉 <223> 引子 <400> 4 ggtgtctgcc gagatttga 19 <210〉 5 <211〉 20 <212> DNA <213>人造序列 <220〉 <223> 引子 <400〉 5 ccgagtgtag gcgatcaccc 20 2 201111356 <210> 6 <211> 24 <212> DNA <213> 人造序列 <220> <223> 引子 <400> 6 atggctggcg attctaggaa tgcc <210> 7 <211> 23 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223> 引子 <400〉 Ί tctcaccgag cccctggcct ccc <210> 8 <211〉 20 <212> DNA <213〉人造序列 <220> <223>引子 <400> 8 aaccaggaca tggagattgg 201111356 <210> 9 <211> 20 <212〉 DNA <213〉人造序列 <220> <223> 引子 <400> 9 gagaacagga aagcggacac 20

Claims (1)

  1. 201111356 七、申請專利範圍： 1. 一種由通式（1)所表示之二氮呼化合物
    或其鹽類， 其中R1、R2、R3及R4係各自獨立地為氫、低碳烷基、 環低碳烷基或低碳烷氧低碳烷基； R2及R3可連接以形成低碳伸烷基； A1係低碳伸烷基，其任擇地以一或多個選自於由羥基 及側氧基所組成群組中之取代基所取代； Y1及Y2係各自獨立地為-N=或-CH=; r6-xa、 N— R5為由R7-X〆 所表示之基團 其中R6及R7係各自獨立地為氫或一有機基團；r6及 R7可與鄰接基團-XA-N-XB-連接以一起形成一環； Xa及Xb係各自獨立地為一鍵結、伸烧基、伸稀基、 -CO-、-S〇2_或-CONH- ’其中伸烧基及伸稀基鏈各可任 擇地包含一或多個選自於由以下所組成群組中之取代 基所取代：—S-、-C(=S)-、-S〇2-、-CO-、-〇-、-Νί·；!、 -CONH-及-S02NH-，並且連結至又八及Χβ中之氮原子 (Ν)的氫原子(Η)係任擇地以一選自於由低碳烧基、苯其 低碳烧基及苯基所組成群組中之取代基所取代。 2. —種藥學組成物，其包含一如申請專利範圍第丨項之 1 201111356 二氮呼化合物或其鹽類，以及_藥學上可接受之載體。 •如申請專利範圍第2項之藥學组成物，其用於預防及/ 或治療心律不整。 申°月專利㈣第1項之二氮呼化合物或其鹽類，其 係用於藥學組成物中。 種如申靖專利圍第i項之二氮呼化合物或其鹽類作 為一藥學組成物之用途。 種如申μ專利_第丨項之二氮呼化合物或其鹽類 用於製造一藥學組成物之用途。 7.—種預防及/或治療心律不整之方法，其包含對一病人 投與一如申請專利範圍第1項之二氮呼化合物或其鹽 類。 8· 一種由通式（1)所表示之胺基化合物： R1—xA、 N—A1-〇-R3 ⑴ R2-XB ⑴ 或其鹽類， 其中R及R係各自獨立地為氫或有機基團； XA及XB係各自獨立地為一鍵結、伸烷基、伸烯基、 -CO-、-S〇2_或-CONH- ’其中伸烷基及伸烯基鏈各可任 擇地包含一或多個選自於由以下所組成群組中之取代 基所取代：-S-、-C(=S)-、-S02-、-CO-、-0-、-NH-、 -CONH-及-SOzNH- ’並且連結至又八及χΒ中之氮原子 (Ν)的氫原子(Η)係任擇地以一選自於由低碳烷基、苯基 低碳烧基及苯基所組成群組中之取代基所取代； 2 201111356 A1係低碳伸烷基，其任擇地以一或多個選自於由羥基 及側氧基所組成群組中之取代基所取代； R3係⑴一經一或多個取代基所任擇地取代之雜環基， 或(ii)一芳基基團，其經一或多個選自於由以下所組成 群組中之取代基所取代：側氧基、低碳烷基、羧基、鹵 -低碳烷基、低碳烷醢基低碳烷基、苯基低碳烷基、環 低碳烷基、低碳烷氧基、画低碳烷氧基、笨基低碳烷氧 基、苯氧基、氰基、羥基、_素、硝基、低碳烷基硫基、 低碳烷醯基、低碳烷氧基羰基、低碳烯基、苯基、三唑 基、異噚唑基、咪唑基、吡咯基、苯並[d]哼唑基、苯 並[d]噻唑基以及由通式（2)所表示之基團： /r4 —Y—N (2) R5 其中Y係一鍵結、低碳伸烷基或-CO- ; R4及R5係各自 獨立地為氫、低碳烷基、環低碳烷基、苯基或低碳烷醯 基；或者R4及R5可與鄰接的氮原子連接以一起形成_ 環，且該讓可任擇地具有一或多個取代基。 9· 一種藥學組成物，其包含一如申請專利範圍第8項之 胺基化合物或其鹽類，以及一藥學上可接受之載體。 10.如申請專利範圍第9項之胺基化合物或其鹽類，，其用 於預防及/或治療心律不整。 11·如申請專利範圍第8項之胺基化合物或其鹽類，其係用 於藥學組成物中。 12. —種如申請專利範圍第8項之胺基化合物或其鹽類作 3 201111356 為一藥學組成物之用途。 13. —種如申請專利範圍第8項之胺基化合物或其鹽類用 於製造一藥學組成物之用途。 14. 一種預防及/或治療心律不整之方法，其包含對一病人 投與一如申請專利範圍第8項之胺基化合物或其鹽類。 15. —種由通式（1)所表示之苯並二氮呼化合物：
    或其鹽類， 其中R1、R2、R3及R4係各自獨立地為氫或低碳烷基； R2及R3可連接以形成低碳伸烷基； A1係低碳伸烷基，其任擇地以一或多個羥基所取代； 且R5為一芳基或雜環基，其各可經任擇地取代。 16. —種藥學組成物，其包含一如申請專利範圍第15項之 苯並二氮呼化合物或其鹽類，以及一藥學上可接受之載 體。 17. 如申請專利範圍第16項之藥學組成物，其用於預防及 /或治療心律不整。 18. 如申請專利範圍第15項之苯並二氮呼化合物或其鹽類， 其係用於藥學組成物中。 19. 一種如申請專利範圍第15項之苯並二氮呼化合物或其 鹽類作為一藥學組成物之用途。 20. —種如申請專利範圍第15項之苯並二氮呼化合物或其 4 201111356 鹽類用於製造一藥學組成物之用途。 21. —種預防及/或治療心律不整之方法，其包含對一病人 投與一如申請專利範圍第15項之苯並二氮呼化合物或 其鹽類。 5 201111356 四、指定代表圖： (一） 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
TW099127738A 2009-08-21 2010-08-19 含氮化合物及藥學組成物 TWI481601B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23598309P 2009-08-21 2009-08-21
US23597309P 2009-08-21 2009-08-21
US23598109P 2009-08-21 2009-08-21
US35968610P 2010-06-29 2010-06-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201111356A true TW201111356A (en) 2011-04-01
TWI481601B TWI481601B (zh) 2015-04-21

Family

ID=43014533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW099127738A TWI481601B (zh) 2009-08-21 2010-08-19 含氮化合物及藥學組成物

Country Status (25)

Country Link
US (3) US8822453B2 (zh)
EP (3) EP2746272A1 (zh)
JP (2) JP5769700B2 (zh)
KR (1) KR20120081973A (zh)
CN (1) CN102482234B (zh)
AR (1) AR078098A1 (zh)
AU (2) AU2010285621A1 (zh)
CA (1) CA2771579A1 (zh)
CO (1) CO6440511A2 (zh)
DK (1) DK2467364T3 (zh)
ES (1) ES2477221T3 (zh)
HK (1) HK1167391A1 (zh)
HR (1) HRP20140636T1 (zh)
IL (2) IL217101A0 (zh)
IN (1) IN2012DN01985A (zh)
MX (1) MX2012002149A (zh)
NZ (1) NZ598918A (zh)
PL (1) PL2467364T3 (zh)
PT (1) PT2467364E (zh)
RU (1) RU2012110553A (zh)
SG (1) SG177316A1 (zh)
SI (1) SI2467364T1 (zh)
TW (1) TWI481601B (zh)
WO (1) WO2011021726A2 (zh)
ZA (1) ZA201201025B (zh)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8796447B2 (en) * 2009-08-21 2014-08-05 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Process for producing benzo[B][1,4]diazepine-2,4-dione compound
WO2012162818A1 (en) * 2011-06-03 2012-12-06 Queen's University At Kingston Substituted diarylamines and use of same as antioxidants
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN102627597B (zh) * 2012-04-25 2013-10-23 山东轻工业学院 吲哚-3-甲醛异丁酰腙类衍生物及其制备方法
WO2014184272A2 (en) * 2013-05-14 2014-11-20 Medizinische Hochschule Hannover Means and methods for treating cancer
NZ718430A (en) 2013-10-04 2021-12-24 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds and uses thereof
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
AU2015231413B2 (en) 2014-03-19 2020-04-23 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds for use in the treatment of PI3K-gamma mediated disorders
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
MX2018003058A (es) 2015-09-14 2018-08-01 Infinity Pharmaceuticals Inc Formas solidas de derivados de isoquinolinona, proceso de fabricacion, composiciones que las contienen y metodos de uso de las mismas.
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
WO2017214269A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133056A (en) * 1961-05-15 1964-05-12 May & Baker Ltd N-phenylpiperazine derivatives of tetrahydrobenzodiazepines
US3984398A (en) 1966-12-14 1976-10-05 Roussel-Uclaf 1,5-Benzodiazepine-2,4-diones
US4001408A (en) 1966-12-14 1977-01-04 Roussel-Uclaf Substituted heterocyclic compounds, processes and composition including those
BE707667A (zh) 1966-12-14 1968-06-07
GB1460936A (en) 1974-10-01 1977-01-06 Beecham Group Ltd Benzodiazepines
IE46852B1 (en) * 1977-06-10 1983-10-05 Otsuka Pharma Co Ltd Novel carbostyril derivatives
JPS545981A (en) * 1977-06-10 1979-01-17 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyryl derivatives
JPS54163825A (en) * 1978-06-15 1979-12-26 Otsuka Pharma Co Ltd Phosphoesterase inhibitor
JPS5579372A (en) * 1978-12-08 1980-06-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Preparation of carbostyril derivative
JPS56122356A (en) 1980-02-29 1981-09-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Carbostyril derivative
JPS5780322A (en) * 1980-11-05 1982-05-19 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Cardiotonic agent
JPS6010008B2 (ja) * 1982-07-12 1985-03-14 大塚製薬株式会社 血小板凝集抑制剤
JP2753622B2 (ja) 1988-05-02 1998-05-20 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
ES2070151T3 (es) * 1988-08-10 1995-06-01 Otsuka Pharma Co Ltd Agentes cardiotonicos.
JPH0296133A (ja) 1988-10-01 1990-04-06 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料
JPH03148223A (ja) * 1989-11-02 1991-06-25 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 血小板凝集抑制剤
BR9200951A (pt) * 1991-03-21 1992-11-17 Hoffmann La Roche Compostos, processo para sua producao,preparacoes farmaceuticas e uso
JPH05194405A (ja) * 1991-08-23 1993-08-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd カルボスチリル誘導体及び血小板凝集抑制剤
US5506239A (en) * 1991-08-23 1996-04-09 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivative and platelets aggregation inhibitory agent
PE27497A1 (es) 1994-04-15 1997-08-07 Glaxo Inc Derivados de 1,5 benzodiazepina
US5700797A (en) 1995-06-07 1997-12-23 Merck & Co, Inc. N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides
US5691331A (en) 1995-06-07 1997-11-25 Merck & Co., Inc. N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides
TW338037B (en) 1995-10-05 1998-08-11 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyril derivatives possessing platelet aggregation inhibitory activity, antithrombotic activity, intima thinkening, inhibitory activity and phosphoriesterase inhibitory activity, their preparation and pharmaceutical composition
JP2964029B2 (ja) * 1995-10-05 1999-10-18 大塚製薬株式会社 カルボスチリル誘導体
GB0008179D0 (en) 2000-04-05 2000-05-24 Glaxo Group Ltd Chemical process
WO2001010216A1 (en) * 1999-08-09 2001-02-15 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic compounds
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
US7772433B2 (en) 2002-02-28 2010-08-10 University Of Tennessee Research Foundation SARMS and method of use thereof
EP1585511B1 (en) * 2002-12-20 2013-01-23 Amgen Inc. Asthma and allergic inflammation modulators
AR055203A1 (es) * 2005-08-31 2007-08-08 Otsuka Pharma Co Ltd Derivados de benzotiofeno con propiedades antipsicoticas
JP2007290984A (ja) * 2006-04-21 2007-11-08 Kowa Co コフィリン結合剤、及びコフィリン結合剤を有効成分とする抗癌剤
JP4785881B2 (ja) 2007-02-27 2011-10-05 大塚製薬株式会社 医薬
UA103018C2 (uk) * 2008-02-22 2013-09-10 Оцука Фармасьютікал Ко., Лтд. Сполуки бензодіазепіну і фармацевтична композиція

Also Published As

Publication number Publication date
EP2727917A1 (en) 2014-05-07
DK2467364T3 (da) 2014-06-30
HK1167391A1 (zh) 2012-11-30
SI2467364T1 (sl) 2014-06-30
US20140343277A1 (en) 2014-11-20
IL247086A0 (en) 2016-09-29
EP2467364A2 (en) 2012-06-27
ES2477221T3 (es) 2014-07-16
AU2016210778A1 (en) 2016-08-25
TWI481601B (zh) 2015-04-21
US20140343278A1 (en) 2014-11-20
US8822453B2 (en) 2014-09-02
JP2015199748A (ja) 2015-11-12
KR20120081973A (ko) 2012-07-20
AR078098A1 (es) 2011-10-12
CN102482234B (zh) 2016-04-13
IN2012DN01985A (zh) 2015-07-24
ZA201201025B (en) 2013-05-29
SG177316A1 (en) 2012-02-28
EP2467364B1 (en) 2014-04-16
JP5769700B2 (ja) 2015-08-26
EP2746272A1 (en) 2014-06-25
RU2012110553A (ru) 2013-09-27
NZ598918A (en) 2014-03-28
US9212187B2 (en) 2015-12-15
CA2771579A1 (en) 2011-02-24
CO6440511A2 (es) 2012-05-15
IL217101A0 (en) 2012-02-29
US20120225866A1 (en) 2012-09-06
JP2013502378A (ja) 2013-01-24
CN102482234A (zh) 2012-05-30
MX2012002149A (es) 2012-03-07
PL2467364T3 (pl) 2014-12-31
EP2467364B9 (en) 2015-02-18
WO2011021726A3 (en) 2011-06-16
PT2467364E (pt) 2014-07-10
WO2011021726A2 (en) 2011-02-24
AU2010285621A1 (en) 2012-01-12
HRP20140636T1 (hr) 2014-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW201111356A (en) Nitrogen-containing compound and pharmaceutical composition
EP2496559B1 (en) Aryl- and heteroarylcarbonyl derivatives of hexahydroindenopyridine and octahydrobenzoquinoline and their use as hsd 1 inhibitors
TWI413522B (zh) 苯并二氮呯化合物及藥學組成物
RU2638540C1 (ru) Ингибиторы днк-пк
CA2927392C (en) Dna-pk inhibitors
TW202043212A (zh) Shp2抑制劑及其應用
TW202104189A (zh) 雙環化合物
CA3027498A1 (en) Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CN110049977A (zh) 作为强效和选择性rock抑制剂的内酰胺、环状脲和氨基甲酸酯及三唑酮衍生物
JP6522646B2 (ja) ＲＯＳ１阻害剤としての置換４，５，６，７−テトラヒドロ−ピラゾロ［１，５−α］ピラジン誘導体および５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−ピラゾロ［１，５−α］［１，４］ジアゼピン誘導体
CA2934953A1 (en) Substituted pyrido[3,2-b]indoyl compounds and pharmaceutical compositions thereof as anticancer agents
CA2908098A1 (en) Mk2 inhibitors and uses thereof
JP2012184225A (ja) 医薬組成物
TW201002685A (en) Heterocyclic compound and use thereof
HU230123B1 (hu) Szubsztituált indolil-oxo-acetil-piperazinszármazékok, ezeket tartalmazó készítmények és vírusellenes alkalmazásuk
CA3027416A1 (en) Heteroaromatic derivatives as nik inhibitors
CA2623154A1 (en) Novel fused pyrrole derivative
KR20020073492A (ko) 5-ｈｔ2ａ 수용체 길항제로 작용하는 피페리딘 및피페라진 유도체
KR20130119939A (ko) (4a-r,9a-s)-1-(1h-벤조이미다졸-5-카르보닐)-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1h-인데노[2,1-b]피리딘-6-카로보니트릴의 염산염의 결정형과 hsd 1 억제제로서의 용도
JP5669481B2 (ja) 医薬組成物
WO2019062657A1 (zh) 氮杂环类衍生物、其制备方法及其医药用途
BG107439A (bg) Трициклични 2 - пиридонови съединения полезни като инхибитори на hiv реверсивна транскриптаза
WO2021092525A1 (en) Wdr5 inhibitors and modulators
WO2004111052A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as modulators of multi-drug resistance (mdr)