TW201102391A - Certain substituted pyrimidines, pharmaceutical compositions thereof, and methods for their use - Google Patents

Description

201102391 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係提供特定Hsp90抑制劑，其醫藥組合物，及其使 用與製備之方法。 本申請案係主張關於2009年3月31日提出申請之美國專 利申請案號61/165,453與2009年3月31曰提出申請之美國專 利申請案號61/165,457之優先權，其每一件係以其全文併於 本文供參考。 【先前技術】

Hsp9〇為到處存在之查伯g同（chaperone)蛋白質，其係涉及廣 範圍蛋白質之折疊、活化及組裝，包括涉及訊息轉導、細 胞循環控制及轉錄調節之關鍵蛋白質。研究人員已報告 Hsp90查伯酮蛋白質係與重要發出訊息蛋白質有關聯，譬如 類固醇激素受體與蛋白質激酶，包括例如Raf-1、AKT、KIT、 EGFR、v-Src族群激酶、Cdk4及ErbB-2。研究進一步顯示某 些共查伯酮，例如 Hsp70、p60/Hop/Stil、Hip、Bagl、Hsp40/ Hdj2/Hsjl '免疫素、p23及p50，可幫助Hsp90發揮其功能。

Hsp90在其N-末端上具有結合袋。此袋係高度地保守，且 對DNA回旋酶之ATP-結合位置具有弱類同性。再者，ATP與 ADP兩者已被証實會以低親和力結合此袋，且具有弱ATPase 活性。活體外與活體内研究已証實此N-末端口袋被安沙黴 素（ansamycin)及其他Hsp90抑制劑之佔領會變更Hsp90功能， •且抑制蛋白質折疊。在高濃度下，安沙黴素及其他Hsp90抑 制劑已被証實會防止蛋白質受質對Hsp90之結合。Hsp90抑制 201102391 劑’例如安沙黴素，亦已被註實會抑 質受質之ΑΓΡ依賴性釋出。在任 [财關聯蛋白 白質降解體中藉由泛素依賴被^此受質係在蛋 _〇為涉及腫瘤細胞發出訊息之特定"有關係 (譬如HER-2、ER、EGFR、仰、，之安定性、: 性所需要。HSP90之抑制會造成有關係蛋白質降解，；致: 瘤細胞停滯或死亡。 等致腫 Φ

基因不安韻與壓力環境之組合係確保對啤9〇功能之 =強癌細胞依賴性。Hsp9G之抑制會造成為維持多種 基因㈣所必須之蛋㈣降解，且會造成抗腫瘤活性。本 文中所4之Η_抑制劑’以單—療法或以與標準護理療法 之組合療法’可用以抑制多種腫瘤發出訊息途徑 等藥劑之活性，及導致較大抗_難。 θ 包括作為k癌劑之用途，邮卯抑制劑亦已牵連極多種其 他利^性’譬如消炎劑、抗傳染病劑、用於治療自身免疫 性之藥劑’用於治療中風、絕血、多發性硬化、心臟病症' 中枢神經系統相關病症之藥劑，及可用於促進神經再生作 藥背丨稍微與上文重疊，文獻上有報告指出致纖維化 病症亦可以HSp9〇抑制劑治療。致纖維化病症包括但不限於 、°、命組織疾病，譬如硬皮病（或系統硬化）、多肌炎、系統 狼瘡紅斑病、風濕性關節炎，及其他纖維變性病症，包 括肝硬化、瘢瘤形成、組織間隙腎炎及肺纖維變性。 關於治療系統性狼瘡紅斑病（SLE)之藥物係為有限，且在 U·去30年’未曾許可關於sle之新賴藥物。療法之唯一依 147442-1 201102391 針對中等至嚴重疾病之展開。非 抗癔藥、皮質類固醇，及其他免 ，及其他免

中被D正貫在SLE上為有效，且正等待來自FDA之許可決 靠係持續為皮質類固醇，4 類固醇消炎藥物(NSAID)、\ 疫壓抑劑’譬如環磷醯胺、 胺曱喋呤（MTX)及公姑》 目刖風濕性關節炎（RA)療法包括非類固醇消炎藥物 (NSAID) ’類皮質糖，DMARD(改善疾病之抗風濕藥物），其 包括胺曱喋呤（MTX)，及較新生物劑，其係以特定預發炎細 胞活素為標的，譬如腫瘤壞死因子· α (TNF_叻與間白血球活 素-1 (IL-1)，或抗-CD20與CD80/CD86之拮抗劑。NSAID係治療 發炎與疼痛’但不會改變疾病之過程，且係伴隨著習知併 發症（胃腸潰瘍、高血壓之惡化、頭痛與抑鬱及其從屬腎病 之惡化）。當單獨NSAID為不充分時’類皮質糖係治療急性 徵候性關節展開、發炎及疼痛。但是，雖然短期作用為強 而有力’但長期毒性為實質的。當RA變得已確立，且對 NSAID或低劑量類皮質糖不充分地回應時，DMARD為下— 線之治療（硫酸沙畊（sulfasalazine)、羥氣喳、氯喳(chl〇r〇qUine)、 金鹽、D-青黴胺及MTX)。MTX與NSAID合併已變成最初 147442-1 201102391 DMARD療法之唯一依靠，因為MTX已証實功效，治療滑膜 炎，且減緩結構傷害之進展。但是，許多病患對最初ΜΤΧ 療法具有不充分回應，或隨著時間失去回應性。對於此等 病患，生物劑已被証實為有利。實例包括恩塔臬西伯 (etanercept)(可溶性TNF受體融合蛋白質）、因弗利西馬 (infliximab)(嵌合抗-TNF- 〇:)、阿達利母馬（adalimumab)(人化抗 -TNF- 〇:)、利圖西馬伯（rituximab)(欲合抗-CD20)、阿巴塔謝特 (abatacept)(人類 CTLA4-Fc)及托西利馬伯（tocilizumab)(人化抗 -IL-6R)。各此等藥物已被証實會改善RA之徵候與病徵，改 善身體功能，且抑制或減缓結構傷害之進展。然而，對於 患有RA之病患仍存有重要未達到之醫療需求。 在對MTX具有不充分回應之病患中所進行之使用TNF-阻 斷劑（恩塔臬西伯（etanercept)、因弗利西馬（infliximab)及阿達利 母馬（adalimumab))之大第3期研究，係強調未達到之醫療需 求。多達33%至50%之對MTX具有不充分回應之病患亦對 TNF-阻斷劑具有最低可偵測臨床回應，因為在6個月時達成 美國風濕病學院（ACR)回應之病患比例之範圍為50%至 67%。關於RA之最近許可之生物學治'療藥品已被証實在對 TNF抑制劑（利圖西馬伯（rituximab)、阿巴塔謝特（abatacept)及 托西利馬伯（tocilizumab))具有不充分回應之病患中為有效。 但是，對此等藥劑之回應率仍然相對較低，且許多病患係 亞最適宜地或完全不回應。 因此，仍然需要其他Hsp90抑制劑。 【發明内容】 147442-1 201102391 所k供者為以式i表示之化合物 R1

或其藥學上可接受之鹽，其中： X為鍵結或式（CRaRb)t^_烷基鏈，其中 η為1至3， 關於各存在處，Ra#Rb侧立選自氫、録、脂環族、 雜環族、芳基及雜芳基，其每—個，惟氫除外，係 視情況經取代，且

\V-/JLV XV J 一 '—' 丄'丄\尸战-5-置換； 當η為2或3時，在第—個（CRaRb)單位中之^係視情 與不同（CR，）單位中之^一起採用，以形成μ 環原子之視情況經取代環，其中3·8個環原子之 情況一或兩個為雜原子，獨立選自〇、s、礼 NR90 ;或 係視情況與相同（CRaRb)單位令之Rb-起採用，以开; 成3_8個環原子之視情況經取代之環，其中3-8個環 原子之視情況_或兩個為雜原 =N 及 NR9。； R1係選自氫、鹵素、_〇Rll ' — ^ 、胺基及視情況經取代 147442-1 201102391 之低碳烷基； R2 係選自-nr21r22、-n=c-nr21r22、-nr21-c(o)r23 及 -NR21-S02R24 ; R3與R4係獨立選自氫、視情況經取代之烷基、視情況經 取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之脂環 族、視情況經取代之脂環族烷基、視情況經取代之雜環族、 視倩況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況 經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代 ® 之雜芳烷基、-C(=J)RX、-C(=J)N(Ry)(Rz)、C(=J)N(Rx)S(0)2Rx 、-C(=J)N(Rx)N(Rx)S(0)2Rx、-C(Rx)=N(ORx)、-C(Rx)=NN(Ry)(Rz)、-C EN、-C(=J)ORx、-C(=J)SRx、-N(Ry)(Rz)、-N(Rx)C(=J)Rx、-N(Rx)-C(=J)N(Ry)(Rz)、-N(Rx)CH)ORx、-N(RX)CH)SRX、-N(Rx)-S(0)2Rw 、-N(Rx)S(0)20Rx、-S(0)t0Rx(其中 t 為 1 或 2)、-S(0)-NRyRz、 -NH-C(-NH2)=C-N02、-C0-NH-S02-NH2、-N(Rx)S(0)2-N(Ry)(Rz)、 N3、N02、-ORx、-OC(=J)Rx、-OC(=J)ORx、-OC(=J)-N(Ry)(Rz)、 -OC(=J)SRx、-0P(0)(Rv)2、-0S(0)2Rx、-0S(0)2-N(Ry)(Rz)、-OSi(Rw)3 、-P(0)(Rv)2、-SRX、-S(0)tRx(其中 t為 1 或2)、-S(0)2N(Ry)(Rz) 、-Si(Rw)3 及鹵素， 其中各J係獨立為Ο、NRU或S，其中各Ru係獨立為氫 、烧基、晞基、炔基、氰基、脂環族、脂環族烧基、 雜環族、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳 炫基； 各Rv係獨立為烧基、細基、快基、脂极族、脂環族烧 基、雜環族、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、 147442-1 201102391 雜芳烷基、羥基、_〇Rx或_N供JR」； 各Rw係獨立為烷基、烯基、炔基、脂環族、脂環族烷 基' 雜環族、雜環烷基、芳基、芳烷基'雜芳基或 雜芳烷基； 各1係獨立為氫、烷基、烯基、炔基、脂環族、脂環 族烷基、雜環族、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳 基或雜芳烷基；且

Ry與Rz係各獨立為氫、絲、烯基、块基、脂環族、 脂環族烷基、雜環族、雜環烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基或雜芳烷基；或

Ry與Rz和彼等所連接之氮E子 虱原于起形成雜環族或雜 方基； 原子之視情況 個為雜原子， R3係視情況與R4—起採用，以形成3_8個環 經取代環’其中3-8個環原子之視情況一或兩 獨立選自〇、s、=N及NR9 0 ;或

當X為視情況經取代之式（CRaRb)n伸烧基鍵，， (CRaRb)單位係被_N(Ra)_置換時， J κ 起採用視情 形成酮基；或 當X為視情況經取代之式（CRaRb)n伸烧基鍵時，Ra單位係 視情況糾一起採用，以形成3_8個環原子之視情況經取代 環，其中3_8個環原子之視情況一或兩個為雜原子，獨 自 0、S、=N 及 NR9 0 ;或 當X為視情況經取代之式(CRaRb)n伸炫基鍵時，在第 (CRaRb)單位中之Ra係視情況與r3_ 屹抹用，以形成3-8個環 147442-1 -10· 201102391 原子之視情況經取代環，其中3_8個 個為雜原子，獨立選自〇 〜子之視情況-或兩 一 θ ^ 及 NR9〇 ;戋 當X為鍵結時，Ri係視情況與圮— 一 娘原子之視情況經取代環，其中3_8 仏成 兩個為雜原子，獨立選自〇、s “子之視情況-或 b、=N 及 NR90 . W係獨立選自氫、烧基'脂環’ 雜笔装 甘雜¥族、方基及 ”方基，其母-個’惟氫除外’係視情況經取代；或 R係視情況與R6 —起採用，以 π 一 經取代产 -個環原子之視情況 左取代％，其中3-8個環原子之視 獨立選自Ο、S、=N及NR9。;或或兩個為雜原子， =為視情況經取代之式（CRaRb)n伸貌基鏈，❿，且 (CR R )早位係被_N(Ra)_ … 形成酮基；或 職與起採用視情況 R3係視情況與R5 —起操用，丨ν 上、 έ«« 》成3·8個環原子之視情況 ，二取代％，其中3_8個環原子之 獨立選自〇、smR90;月况—或兩個為雜原子， R係選自鍵結、視情況經取代 姻)-及_s〇2·; «Μ基 ' 圮係選自烷基、脂環族、雜環族、芳 —個係視情況經取代； 母 R11與R12係獨立選自氫、 曰衣族、雜環族、芳基 ”21 土 :、母一個，惟氫除外，係視情況經取代’.且 R與心獨立選自氫、烧基、脂環族、脂環族 雜核族、雜妓基、芳基、㈣基、雜芳基及雜芳烧基， 147442-1 • 11 . 201102391 其每一個，惟氫除外，係視情況經取代，或 R係硯情況與R22一起採用，以形成3_8個環原子之視情 况經取代環’其中該視情況經取代環係視情況包含一或兩 個八他環原子’其係為獨立選自0、S、=N及NR9G之雜原 子； …、 係選自氫 '烧基、稀基、炔基、脂環族、脂環族烧基、 雜，，、雜環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基及雜芳院‘； 11係選自烷基、烯基、炔基、脂環族、脂環族烷基、雜 %1、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基；且 R係選自氫、烷基、烯基、炔基、脂環族、脂環族烷基' 雜環族、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基及雜芳烷基. 及 其中在式I化合物中之i至5個氫原子係視情況被.氘置 換，且 其條件是，當X為視情況經取代之式（CRaRb)n伸烷基鏈， 為1，（CRaRb)單位係被_N(Ra)_置換，且R7為時則R8 不為3,5·二甲基-4-甲氧基-P比啶-2-基。 亦提供一種醫藥組合物，其包含一或多種藥學上可接受 之賦形劑，及至少一種本文中所述之化合物或其藥學上可 接受之鹽。 亦提供一種治療具有HsP90所媒介病症之個體之方法，其 包括對該個體投予至少一種本文中所述之化合物或藥學上 可接受之鹽，或本文中所述之醫藥組合物。 虽於本專利說明書中使用時，下述字詞與措辭通常係意 147442-1 •12- 201102391 欲具有如下文所提出之意義 文另有指示之程度。 I"隹達到其中其被使用之上下 m

樂學上可接受之鹽，•可針對具有能夠形成鹽之官能基 (例如酸或驗官能基)之任何化合物製成。藥學上可接受之 鹽可衍生自有機或無機酸與驗。含有—或多個驗性官能基 (例如胺基或烧胺基)之化合物係能夠與藥學上可接受之有 機與無機酸類形成藥學上可接受之鹽。此等鹽可當場在化 合物之最後單離與純化期間，或藉由個別地使呈其自由態 驗形式之經純化化合物與適當有機或無機酸反應，及單離 經如此形成之鹽而製成。適當酸鹽之實例包括醋酸鹽、己 二酸鹽、海藻酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、笨磺酸鹽、 酸性硫酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、 環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二基硫酸鹽、乙烷磺酸 鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、 乙醇酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽'氫溴酸 鹽、氫峨酸鹽、2-羥基乙烷項酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸 鹽、丙二酸鹽、曱烷磺酸鹽' 2-莕磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝 &L鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠醋酸鹽、過硫酸鹽、苯 基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、三曱基醋酸鹽、丙酸鹽、 柳酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽及曱苯 磺酸鹽。其他酸類，譬如草酸，雖然本身並非藥學上可接 受’但可被採用於製備可作為中間物使用之鹽，以獲得本 文中所述之化合物及其藥學上可接受之酸加成鹽類。參 閱’例如 Berge 等人，"醫藥鹽",乂 尸/^m. 1977, 66 : 1-19。 147442-1 13 201102391 含有一或多個酸性官能基之化合物係能夠與藥學上可接 受之鹼形成藥學上可接受之鹽。”藥學上可接受之鹽"― 詞，在此等情況中係指本文中所述化合物之相對較無毒性 之無機與有機鹼加成鹽。此等鹽可同樣地當場在化合物之 最後單離與純化期間，或藉由個別地使呈其自由態酸形式 之經純化化合物，與適當鹼，譬如藥學上可接受金屬陽離 子之氫氧化物、碳酸鹽或重碳酸鹽，與氨或與藥學上可接 受之有機-級、二級或三級胺反應而製成。代表性驗金屬 或驗土金屬鹽包括經、.鈉、鉀、約、鎖及紹鹽等。可使用 之一些驗之說明例包括氫氧仙、氫氧化鉀、膽驗氫氧化 物、碳酸鈉、昨卜4烷基)4等。可用於形成鹼加成鹽之代 表性有機胺類包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙 醇胺/、氫吡井等。亦提供其中一或多個鹼性含氮基團係 被四級化之鹽。水或油可溶性或可分散性產物可藉由此種 四級化作用獲得。參閱’例如Berge等人，同前文出處。 烷基@ ’單獨或併用，係指視情況經取代之直鍵或 視情況經取代之分枝鏈飽和烴基，具有一至三十個碳，璧 如一至十二個碳。烷基之實例包括甲[乙基、正-丙基、 異丙基'正·丁基'異丁基'第二-丁基、第三-丁基、第三 戊基、戊基、己基、庚基、辛基等。，，低碳烷基，，為具有一 至六個碳之烷基。 伸炫基"-詞係指視情況經取代之直鍵或視情況經料 之分枝鏈飽和烴基，具有—至三十個碳，譬如一至十二4 碳，且具有兩個連接點。#燒基通常具有個碳原子 147442-1 •U· 201102391 例如1至8個碳原子’譬如⑴個碳原h例如，戰基 為亞甲基(偶_)。"低碳伸烷基’，為具有-至六個碳之伸烷 基。 烯基"-詞’單獨或併用，係指視情況經取代之直鏈或 視情況經取代之分枝鏈煙基，具有_„或多個碳_碳雙鍵，且 ^有二至三十個碳原子，譬如二至十人個碳。締基之實例 二=、丙埽基、丁浠基、1,3_丁二稀基等。”低碳烯 土係扣具有一至六個碳之烯基。 ”炔基，，一詞，單獨或併用’係指視情況經取代之直鏈或 視情況經取代之分枝鏈炉美， ^ 目士 料&基，具有-或多個碳·碳參鍵，且 至三十個碳原子，譬如二至十二個碳原子、二至六 =子’以及具有二至四個碳原子者。炔基之實例包括 ”传、/且:炔基、Μ炔基、DU基等。，，低碳炔基 係心具有二至六個碳之炔基。 Μ碳鏈”一詞包括任何烷基、稀基 璟甘η… 那丞次炔基，其係為線性、 %狀或其任何組合1該鏈為連 A —人 > β ，且該連結 =含m㈣作為^域之—部份，_計算鏈長 之目的而言，該，，鏈，，僅包含構 心衣之底部或頂部而非 ΓΓ’且其中該環之頂部與底部在長度上並非相 寺，較短距離係被用於決定鏈長。 可包括任何環狀結構，括如下文所述之 、脂環族、雜環族及多環狀柄合環系统。"員，， 一詞係意欲表示構成環之骨架原子之 数目。因此，例如砂 啶、哌喃及嘧啶為六員環，而吡咯 四虱呋喃及P塞吩為五 147442-1 -15- 201102391 員環。 "視情況經取代環，，—詞可包括 下文所述之視情況經取代之^ m，其包括如 基、視情況經取代之脂環族、視m兄經取代之雜芳 情況經取代之多環狀稍合環系統。μ取代之雜環族及視 芳基阑，單獨或併用，係指上一 情況經取代之芳族煙基，且包括單十個環原子之視 環。經稠合之芳族環基團含有广、與經稠合之芳族 環為芳族環，而在稠入广肉—四個稠合環，其中連接 族、脂環族或雜 稠合之芳族環，含有山 "°〇Ί包括早-芳族環與經 個碳原子者。芳基之實、::=^^ 荔基及苯并蔽基環系統。 、於本基、奈基、蒽基、 二：=:，族基團，含有五至 如氧、氮、硫'踢及磷：雜夕個環原子為雜原子，例 單-雜芳基與_合之；芳詞包括視情況經取代之 喳啉、笨并t^ ^ ”有至少一個雜原子（例如 体本并嗔唾）。經 環，且其中連接環為雜芳族产乂:3有—至四個稠合 別環可為芳族、雜芳族… 哀系統内之其他個 包括單·雜芳基或人:每族或雜環族。雜芳基-詞亦 原子，以及且有:至:芳基’具有五至十二個骨架環 :而不限於⑽、苯并吱喃基、編：貫= 基、吲哚基、喳啉其h 凡’土比定基、峨落 奎林基★定基*氧化物"密α定基、吡呼基、 147442· -16 - 201102391 =基：吡唾基、十坐基異十坐基、苯并心坐基、 , 基本开嚷二嗤基、苯并号二吐基、苯并 二唑基、喳啉基、異喹啉基、十 違吩基等，及其氧化物。 ^基 基' ”脂環族”一詞，嚴猫$说m n驗取代之飽和 或不飽和非芳族烴環系統， 兩者，包括翻一“ 。括早％狀與多環狀環系統 r产族其®1 “’、、，含有二至二十個環原子。單環狀 團典型上具有3至約8個碳環原子或3至約 被原子。多環狀脂環族基團可具有2或3個稍合環，或含有 籠合之基團。稠合脂環族基團含有二至四個祠合 族連接^為脂環族環，而在稍合環内之其他個別環 垂自^ 1隹方族、脂環族或雜環族。脂環族取代基可縣 垂自經取代之氮或碳原 心 碳原子可個取代基之經取代 t子了具有以族基團，其係被連接作為螺基團 族基團之實例句姓# 衣 環己A，％丙基、環丙烤基、環丁基、環戊基或 "以及經橋接或籠合之飽和環基，嬖如正；^A $ & 剛烷基。 。$止伯基或金 族’制w絲代之姊以飽和非芳 族後基團，含有五至二十個環原子，其中 非方 為雜®早，也丨a # 或夕個％原子 力， 例 氮、硫及碟。雜環族—詞包括單雜产 矢共經稠合之雜環基團，以及 ^ Μ -r ^ 雅衣暴團。經稠合之雜搢 二：有二至四個稠合環，其中連接環為雜環族，而在： 。雜環基内之其他個別環可為芳族、雜周 環族。雜p^椒族或雜 雜…巧亦包括單-雜環族與經稠合之雜環族基 147442-1 17- 201102391 團，具有五至十二個骨架環原+，以&具有五至十個骨架 環原子者。雜環族之實例包括而不限於四氫唉喃基、苯并 二氮七圜基、四氫吲唑基、二氫喹啉基等。 °司，單獨或併用，係指如上文定義之烷基 芳烷基 其中-個Η原子係被如上文定義之芳基置換，其每一個可 視情況經取代。芳燒基之實例包括亨基、2•笨基乙基等。 ”雜芳烷基"一詞係指上文定義之烷基，其中一個Η原 子係被如上文定義之雜芳基置換，其每一個可視情況經取 代。 "脂環族烧基-詞係指如上文定義之烧基，纟中_個Η 原子係被如上文定義之脂環族基團置換，其每—個可視情 況經取代。 雜環烷基”-詞係指如上文定義之烷基，其中一個Μ 子係被如上文定義之雜環基置換，其每—個可視情況經取 代。 统氧基β§1 ’單獨或併用，係指坑基ϋ基團，烧基·〇_， 其中烧基-詞係如上文定義，且其中烧基可視情況經取 代。烧氧基之實例包括甲氧基'乙氧基、正-丙氧基、異丙 氧基、正丁氧基異丁氧基、第二丁氧基、第三·丁氧基等。 ’低碳烷氧基π為具有一至六個碳之烷氧基。 芳氧基4，單獨或併用，係指芳基喊基團其中芳 基-詞係如上文定義’且其中芳基可視情況經取代。芳氧 基之實例包括笨氧基等。 烷硫基"一詞，單獨或併用 係指烷基硫基，烷基， 147442-1 -18- 201102391 其中院基一詞係如上文定義。 方硫基π —詞，單獨或你田及 早獨及併用，係指芳基硫基，芳基-s_， 其中芳基一詞係如上文定義。 ”雜芳基硫基詞’係'指基團雜芳基·s_，其中雜芳基一 詞係如上文定義。 ”酿基"一詞，係指基團-C(0)R，其中R包括烷基、烯基、 炔基、方基、雜芳基、脂環族、雜環族、芳烧基或雜芳烧 基其中烧基、稀基、块基、芳基、雜芳基脂環族、雜 環族、芳烷基或雜芳烷基可視情況經取代。 "醯氧基"一詞，係指酯基_0C(0)R，其中R為H、烷基、 稀基、块基、芳基'雜芳基、脂環族、雜環族、芳烧基或 雜方烧基，其中燒基、烯基、快基、芳基、雜芳基、脂環 私、雜環族、芳烷基或雜芳烷基可視情況經取代。 "敌基醋類"—詞，係指-C(〇)〇R，其中R為烷基、烯基、 炔基、芳基、雜芳基、脂環族、雜環族、雜芳烷基或芳烷 φ 基’其中每一個係視情況經取代。 "B0C" 一詞，係指-C(〇)〇t丁基。 緩酿胺基”一詞，係指 〇

II R—C—N—

I R- 其中各R與R，係獨立選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基、 雜芳基、脂環族、雜環族、芳烷基及雜芳烷基，其每一個， 惟氫除外，係視情況經取代。 147442-1 -19· 201102391 "酮基"一詞，係指=〇。 "鹵素"一詞，係指F ' Cl ' Br及I。 ”鹵烷基、ii烯基、鹵炔基及_烷基氧基"術語，包括如 上文所述之烷基、烯基'炔基及烷氧基結構，其係被—或 多個氟 '氣、溴或填或被其組合取代。 ••全||烷基、全齒烷基氧基及全函醯基”術語，係指如上 文所述之烷基、烷氧基及醯基，其中所有Η原子係被氟、 氯、溴或碘或其組合取代。”全_烷基”、”全鹵烷基氧基” 及”全li醯基”係個別為"鹵烷基”、"齒烷基氧基"及”鹵醯 基"之物種。 ”胺基"一詞’係指基團·ΝΗ2。 "烷胺基"一詞，係指基團-NHR，其中R係獨立選自烷基、 芳烷基及雜芳烷基。 ”二烷胺基”一詞，係指基團__，，其中尺與R，係獨立為 烷基、芳烷基及雜芳烷基。 ’’胺基羰基”一詞，係指基團_c(〇)NRR，，其中尺與厌，係獨立 選自氫、烷基、烯基、炔基、芳基 '脂環族、雜芳基 '雜 環族、經基、烧氧基、胺基、烧胺基、二烧胺基及_胺 基，且其中R與R'係視情況和結合於其上之氮接合在一 起，以形成雜環族或經取代之雜環族基團。 "選用”或”視情況"術語’係意謂隨後所述之事件或狀況 可以但未必發生，且該描述係包括其中發生該事件或狀況 之情況’及其中未發生之情況。例如，”視情況被燒基單_ 或一取代之芳基"係意謂烷基可以但未必存在或可存在任 147442-1 -20- 201102391 一個烷基或兩個，且該描述包括其中芳基係被一或兩個烷 基取代之狀況，及其_芳基不被烷基取代之狀況。 "視情況經取代"之基團可為經取代或未經取代。除非另 有述及，否則視情況經取代之烷基、伸烷基、烯基及炔基 係指如本文定義之烧基、伸烧基、烯基或炔基，其可視情 況被一或多個取代基（例如被一至六個取代基，譬如一至四 個取代基，例如一或兩個取代基，譬如一個取代基）取代， 取代基獨立選自烷基、齒烷基、_烷基氧基、烯基、炔基、 脂環族、脂環族烷基、雜環族、雜環烷基，視情況被一、 二或三個函原子取代之芳基，視情況被一、二或三個獨立 選自烷氧基與羥基之基團取代之芳烷基，視情況被一、二 或三個烷基取代之雜芳基，雜芳烷基、-C(=E)Rj、 -C(=E)N(Rk)(Ri)、-(：(=Ε)Ν(ΙΙ』)3(0)2Α、-C(=E)N(Rj)N(Rj)S(0)2Rj、 -C(Rj)=N(ORj) > -C(Rj)=NN(Rk)(R1)' -C=N > -C(=E)ORj' -C(=E)-SRj ' -N(Rk)(R!) ^ -N(Rj )C(=E)Rj ^ -N(Rj )C(=E)N(Rk )(^) > -N(Rj) C(=E) -OR』、-N(Rj)C(=E)SRj、-Ν(ί^)3(0)2^、-NRjS(0)20Rj、-S(0)t0Rj (其 中 t 為 1 或2)、名(0如1^111、-：^11-(：(->^2)=(：-]^02、-0)-1^11-302-NH2 ' -N(Rj)S(0)2N(Rk)(R,) > -N3 ' -N02 ' -ORj ' -0C(=E)Rj > -0C(=E)0Rj > -0C(=E)N(Rk)(R!) ' -0C(=E)SRj、-0P(0)(Rh)2 ·、 -0S(0)2Rj、-OSCOhNCRkXR!)、-0Si(Ri)3、-SRj、-S(0)tRj(其中 t 為 1 或 2)、-SPhl^RkXRO、-P(0)(Rh)2、-Si(Ri)3 及鹵素，其中 各E係獨立為Ο、NRg或S ;各Rg係獨立為氫、烷基、烯基、 炔基、氰基、脂環族、脂環族烷基、雜環族、雜環烷基、 芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；各Rh係獨立為烷基、 147442-1 •21 · 201102391 =、二基其脂環族、脂環族烧基、雜環族、雜環烧基、 各=蜀雜方基、雜芳烧基、經基、0Rj或佩)(Ri); =獨立為烧基、稀基、快基、脂環族'脂環族烧基、 ^矣、雜環烧基、芳基、W基、雜芳基或雜芳烧基； 各V糸獨立為氫’視情況被一或兩個獨立選自燒氧基、經 基及胺基之基團取代之烧基，烯基、块基脂環族、脂環 紅烧基'雜環族、雜環烧基，視情況被—至五個獨立選自 院基與函素之基團取代之芳基，芳院基、雜芳基或雜芳院 基’且〜與&係各獨立為氫’視情況被_或兩個獨立選自 烷氧基與經基之基團取代之院基，㈣、快基、視情況經 取代之脂環族、脂環族烷基、視情況經取代之雜環族、雜 環烧基、視情況經取代之芳基、芳烧基、視情況經取代之 雜芳基、雜芳烧基或羥基；或Rk與和彼等所連接之氮原 子一起形成視情況經取代之雜環族或視情況經取代之雜芳 基0 在一些具體實施例中’視情況經取代之烧基、伸烧基、 稀基及炔基係指如本文定義之烷基、伸烷基、烯基或炔基， 其可視情況被一或多個取代基（例如被一至六個取代基，譬 如一至四個取代基，例如一或兩個取代基，譬如一個取代 基）取代’取代基獨立選自視情況被一、二或三個烷基取代 之脂環族、雜環族、雜芳基，-C(=E)Rj、-CpEhNCRkXR〗）、 -(：(斗州(巧)3(0)2巧 、-CeN、-C(=E)ORj、 -C(=E)SRj ' ^ -N(Rj)C(=E)Rj > ^)0(^)^(^)(^) ' -N(Rj)C(=E)0Rj、-N(Rj)C(=E)SRj、-N(Rj)S(0)2Ri、-N(Rj)S(0)2- 147442-1 •22- 201102391 N(Rk)(Ri) ' -ORj ' -〇C(=E)Rj ' -OC(=E)ORj > -〇C(=E)-N(Rk)(Rj), -OC^SRj、-SRj、-S(0)tRj(其中 4 !或 2)、s(〇)2_N(Rk)(Ri)及 鹵素，其中各E係獨立為〇、NRg或s ;各~係獨立為氫、烷 基、烯基、炔基、氰基、脂環族、脂環族烷基、雜環族、 «

雜環烧基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烧基；各化係獨 立為烷基、烯基、炔基、脂環族、脂環族烷基、雜環族、 雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、羥基、-O' 或-N(Rk)(R丨）；各氏係獨立為院基、稀基、炔基、脂環族、脂 環族烷基、雜環族、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或 雜芳烷基；各Rj係獨立為氫，視情況被一或兩個獨立選自 烷氧基、羥基及胺基之基團取代之烷基，烯基、炔基、脂 %族、脂環族烷基 '雜環族、雜環烷基，視情況被一至五 個獨立選自烷基與•素之基團取代之芳基，芳烷基、雜芳 基或雜芳烷基；且^與尺丨係各獨立為氫，視情況被一或兩 個獨立選自烷氧基與羥基之基團取代之烷基，烯基、炔基、 視N况經取代之脂環族、脂環族烷基、視情況經取代之雜 %族、雜環烷基、視情況經取代之芳基、芳烷基、視情況 經取代之雜芳基、料烧基或基；味料和彼等所連 接之虱原子一起形成視情況經取代之雜環族或視情況經取 代之雜芳基。 X在一些具體實施例♦，視情況經取代之烷基、伸烷基、 烯基及炔基係指如本文定義之烧基、伸烧基、稀基或快基， 其可視情況被一或多個取代基（例如被一至六個取代基，譬 如一至四個取代基，例如一或兩個取代基，譬如一個取代 147442-1 -23- 201102391 基）取代，取代基獨立選自視情況被一'二或三個烷基取代 之脂環族、雜環族、雜芳基，-C(=E)Rj、_C(=E)_N(Rk)(Ri)、 -C = N'-C(=E)〇Rj、_N(Rk)(Ri)、_N(Rj)c(=E)Rj、-N(Rj)c(=E)_ N(Rk)(Ri)、N(Rj)C(=E)ORj、-ORj、-〇C(=E)Rj、-〇c(=E)-ORj ' -0C( E)N(Rk)(R丨）及鹵素，其中各e係獨立為〇 ' NR或$ ;各 g

Rg係獨立為氫、烷基、烯基、炔基、氰基、脂環族、脂環 族烷基、雜環族、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜 芳烷基；各Rh係獨立為烷基、烯基、炔基 '脂環族、脂環 族烷基 '雜環族、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜 芳烧基經基、-〇Rj或-NCRkXI^)，各Ri係獨立為烧基、稀基、 炔基 '脂環族、脂環族燒基、雜環族、雜環絲、芳基、 芳烧基、雜芳基或雜芳烧基；各&係獨立為氫，視情況被 -或兩個獨立選自烷氧基、羥基及胺基之基團取代之烷 基，烯基、炔基、脂環族、脂環族烷基、雜環族雜環烷 基，視情況被一至五個名蜀立選自烧基與齒素之基團取代之 芳基’芳烧基、雜芳基或雜芳院基；且4料係各獨立為 氮，視情況被-或兩個獨立選自院氧基與經基之基團取代 之烧基’烯基、絲、視情況經取代之脂環族、脂環族院 ，、視情況經取代之雜環族、雜我基、視情況經取代之 芳基、芳院基、視情況經取代之雜芳基、雜芳烧基或經基； 或與&和彼等所連接之氮原子—起形成視情況經取代之 雜環族或視情況經取代之雜芳基。 在-些具體實施例中，視情況經取代之貌基、伸烧基、 烯基及块基係指如本文定義之烧基、伸㈣、縣或块基， 147442-1 •24· 201102391 其可視情況被一或多個取代基（例如被一至六個取代基，嬖 如一至四個取代基，例如一或兩個取代基，譬如一個取代 基）取代’取代基獨立選自視情況被一、二或三個烷基取代 之脂環族、雜環族、雜芳基，_c(=E)Rj、_c(=E)_N(Rk)(Ri)、 -C = N ^ -0(=Ε)0^，-NCRkKRO > -Ν(^· )〇(=£)^ ^ -N(Rj)C(=E)-NO^kXR!)、-N(Rj)C(=E)0Rj、-OR』、-〇C(=E)Rj、_〇c(=E)N(Rk)(Ri) ' -〇C(=E)ORj及鹵素，其中各E係獨立為〇、或s ;各~係 獨立為氫、烷基、烯基、炔基、氰基、脂環族、脂環族烷 基、雜環族、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷 基；各Rh係獨立為烷基、脂環族、脂環族烷基、雜環族、 雜環院基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、經基、, 或_N(Rk)(Ri) ’各氏係獨立為烷基、脂環族、脂環族烷基、雜 J衣族、雜％烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；各 V系獨立為氫’視情況被一或兩個獨立選自烷氧基、羥基 及胺基之基團取代之烧基’脂環族、脂環族烧基、雜環族、 雜環烷基，視情況被一至五個獨立選自烷基與鹵素之基團 取代之芳基，芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；且〜與心係各 獨立為氫’視情況被一或兩個獨立選自烷氧基與羥基之基 團取代之:)¾基n驗取代之脂環族、脂環族貌基、視 月U取代之雜環;^、雜環烧基、視情況經取代之芳基、 芳貌基 '視情驗取代之雜芳基、雜芳烧基或㈣；叫 與&和彼等所連接之氮料—起形成視情況經取代之雜環 族或視情況經取代之雜芳基。 在—些具”施例中’視情況經取代之院基、伸烧基、 147442-1 -25- 201102391 稀基及块基係指如本文定義之烷基、伸烷基、烯基或炔基， 其可視情況被一或多個取代基（例如被一至六個取代基，譬 如一至四個取代基’例如一或兩個取代基，譬如一個取代 基）取代，取代基獨立選自視情況被一、二或三個烷基取代 之脂環族、雜環族、雜芳基，_c(=E)Rj、_c(=E)N(Rk)(Ri)、 -C=N、_c(=E)ORj及鹵素，其中各E係獨立為〇、 NRg或S，各\係獨立為氫、烷基、烯基、炔基、氰基、脂 裱族、脂環族烷基、雜環族、雜環烷基、芳基、芳烷基、 雜方基或雜芳烷基；各化係獨立為烷基 '脂環族、脂環族 烷基、雜環族、雜環烷基、#基、芳烷基' 雜芳基、雜芳 院基、經基、-〇Rj或-N(Rk)(Ri);各氏係獨立為職、脂環族、 脂環錢基、雜環族、雜我基、芳基、Μ基、雜芳基 或雜芳烷基；各巧係獨立為氫，視情況被-或兩個獨立選 自院氧基與經基之基團取代之院基，脂環族、脂環族烧基、 視情況被—至五個獨立選自烧基與齒 、之基團取代之芳基，芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；且Rk 料係各獨立為氫，視情況被一或兩個獨立選自院氧基與 =之基團取代线基，視情況經取代之脂環族、脂環族 二其視情況絲代之雜環族、雜㈣基、視情況經取代 方二二烧基、視情況經取代之雜芳基' 雜芳烧基或經 二和彼等所連接之氮原子一起形成視情況經取 弋之雜衣族或視情況經取代之雜芳基。 視情況經取代之脂環族 除非另有述及， 況經取代之苯基” 否則"視情況經取代 之芳基”，包括"視情 視情況經 147442-1 •26- 201102391 取代之雜芳基"及”視情況經取代之雜環族”，係指芳基個 別包括如本文定義之苯基、脂環族、雜環族及雜芳基，其 係視情況被一或多個取代基（例如被一至六個取代基，馨如 一至四個取代基，例如二或兩個取代基，譬如一個取代基） 取代，取代基選自視情況被胺基取代之烧基、_烧基、鹵 烧基氧基、稀基、炔基、脂環族、脂環族燒基、雜環族、 雜環院基，視情況被一、二或三個_原子取代之芳基，視 情況被一、二或三個獨立選自烷氧基與羥基之基團取代之 芳烷基，視情況被一、二或三個烷基取代之雜芳基，雜芳 烧基、-RrC(=E)Rj、-RrC(=E)N(Rk)(R丨）、-Rf-C(=E)N(Rj)S(0)2Rj、 -Rf-C(=E)N(R」)N(Rj )S(0)2 Rj、-Rf-C(Rj )=N(ORj)、-Rf-C(Rj )=NN(Rk )(Rl) 、-RfC = N、-Rf-C(=E)ORj、-Rf-C(=E)SRj、-Rf-N^XR,)、 、-RrN(Rj )(：(=_(&)(&)、-Rf-NCROCPEPRj、 -Rf-N(Rj)C(=E)SRj、-RrN(Rj)S(0)2Ri、-RrN(Rj)S(0)20Rj、 _RfS(0)t0Rj (其中 t 為 1 或 2)、-Rf-SO-NRkR!、-Rf-NH-C(-NH2)=C-φ N〇2 ' -Rf-C0-NH-S02-NH2 > -Rf-N(Rj)S(0)2-N(Rk)(R,) > -RfN3 ^ -RfN02、-Rf_〇Rj、·ρ^.0(：：(=Ε)]^、_Rf-〇c(=E)〇Rj、_Rf_〇c(=E)_ N(Rk)(Ri)、-Rf-OC(=E)SRj、-Rr〇P(〇)(Rh)2、-Rr0S(0)2Rr-Rf-0S(0)2-N(Rk)(Ri) '-Rf-OSKR}、-Rf-P(〇)(Rh)2、_RrSRj、-Rf-S(0)tRj(其 中 t 為 1 或 2)、-RrS(0)2N(Rk)(Ri)、_Rf_Si(Ri)3 及鹵素，其中 & E 係獨立為Ο、NRg或S ;各Rf係獨立為伸烷基或直接鍵結； 各Rg係獨立為氫、烷基、烯基、炔基、氰基、脂環族、脂 環族烧基、雜環族、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或 雜芳烧基；各Rh係獨立為烷基、烯基、炔基、脂環族、脂 147442-1 •27- 201102391 環族烷基、雜環族、雜環烷基、芳基、 方烷基、雜芳基、 雜芳烷基、羥基、-OR,.或 NrR ^ ^ 万丞 (Rk)(Rl)，各Ri係獨立為烷美、 烯基、炔基、脂環族、脂環族烷基、雜環族、雜環烷二 芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基；各以系獨立為二見 情況被-或㈣獨立選自絲基、經基及胺基之基團取代 之烷基’縣、炔基、脂環族、脂環族烷基、雜環族、雜 環烷基’視情況被一至五個獨立選自烷基與_素之基團取 代之芳基，芳烧基、雜芳基或雜芳院基；且〜與&係各獨 立為氫，視情況被一或兩個獨立選自烷氧基與羥基之基團 取代之烷基，烯基、炔基、脂環族、脂環族烷基、雜環族、 雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或羥基；或

Rk與Ri和彼等所連接之氮原子一起形成雜環族或雜芳基。 在一些具體實施例中，”視情況經取代之芳基,，，包括” 視情況經取代之苯基"、”視情況經取代之脂環族”、”視情 況經取代之雜芳基”及”視情況經取代之雜環族"，係指芳 基’個別包括如本文定義之苯基、脂環族、雜環族及雜芳 基’其係視情況被一或多個取代基（例如被一至六個取代 基’譬如一至四個取代基，例如一或兩個取代基，嬖如一 個取代基）取代’取代基選自視情況被胺基取代之烷基、_ 烧基、齒烷基氧基、烯基、炔基、脂環族、脂環族烧基、 雜環族、雜環烷基’視情況被一、二或三個_原子取代之 芳基，視情況被一或兩個獨立選自烷氧基與羥基之基團取 代之芳烧基’視情況被一、二或三個烧基取代之雜芳基， 雜芳烷基、-Rf-C(=E)Rj、-Rf-CeEMRkXRD、-Rf-C(=E)N(Rj). 147442-1 -28- 201102391 S(〇)2Rj、-Rf-C(=E)N(Rj)N(Rj)S(0)2Rj、-RfC=N、-Rf-C(=E)ORj、 -Rf-C(=E)SRj、_Rf_N(Rk)(Ri)、_Rf_N(Rj)c(=E)Rj、_Rf_N(Rj)c(=E)_ N(Rk)(R!)、_Rf_N(Rj)c(=EpRj、_Rf-N(Rj)c(=E)SRj、_Rf_N(R十 啊2氏、·〜·Ν(&)⑽2摩晶)、-RfN02、-RrORj、-Rr〇C(=E)Rj ' 'Rf'OC(：=E)〇RJ ' -Rf-OC(=E)N(Rk)(R1) ^ -Rr〇C(=E)-SRj ' -Rf-SRj ^ -Rf-S(〇)tRj(其中 t 為！或 2)、_Rf_s(〇)2N(Rk)(Ri)及鹵素，其中各 E係獨立為〇、NRg或s;各士係獨立為伸烷基或直接鍵結； 雜芳烷基 環族烷基 雜芳烷基 基、炔基 各Rg係獨立為氫、烷基 '烯基、炔基、氰基、脂環族、月旨 環族烷基、雜環族、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或 各Rh係獨立為烷基、烯基、炔基、脂環族、脂 雜環族、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、 羥基、_0Rj或-N(Rk)(Ri);各Ri係獨立為烷基、稀 脂環族、脂環族烷基、雜環族、雜環烷基、芳 基、芳烧基、雜芳基或雜芳院基；各&係獨立為氫，視情 況被-或兩個獨立選自烧氧基、經基及胺基之基團取代之

、元土；&炔基、脂j哀族、脂環族烧基、雜環族、雜環 烧基，視情況被一至五個獨立逆自 獨立U烷基與齒素之基團取代 土广基、雜芳基、雜芳燒基；且〜料係各獨立 =情=一或兩個獨立選自燒氧基與經基之基團取 代之说基，烯基、快基、脂環族、脂環族 雜“基、方基、务院基、雜芳基、雜芳 MRl和彼等所連接之氮原子—起形成雜環族或雜^或 在-些具體實施例中，”視情況經取代之芳其 、 情況經取代之苯基"、”視_ 土 ，匕括"視 料❹取代之_族”、"視情況 147442-1 '29- 201102391 經取代之雜芳基”及”視情況經取代之雜環族”，係指芳基， 個別包括如本文定義之苯基、脂環族、雜環族及雜芳基， 其係視情況被一或多個取代基（例如被一至六個取代基，譬 如一至四個取代基，例如一或兩個取代基，譬如—個取代 基）取代，取代基選自視情況被胺基取代之烧基、_院基、 _院基氧基、稀基、炔基、脂環族、脂環㈣基、雜環族、 雜壤烧基’視情況被-、二或三個_原子取代之芳基，視 情況被一或兩個獨立選自烷氧基與羥基之基團取代之芳烷 基，視情況被一、二或三個烷基取代之雜芳基，雜芳烷基、 •RrC(=E)Rj . -Rf-C(=E)N(Rk)(Rl) . _RfC Ξ Ν . .Rf.C(=E)〇R. ^

RfN(Rk)(Rj) . -Rf-^R^C^Rj > -Rf-N(Rj)-C(=E)N(Rk)(R1), -VN(Rj)C(=E)0Rj、_RfN〇2、_Rf，、-Rf〇c(喝^、 -v〇c(=E)〇v -Rr0C(=E)N(Rk)(Ri)及函素，其中各 e 係獨立 為〇、NRg4S;各Rf係獨立為伸烷基或直接鍵結；各Rg係獨 立^氫、烷基、烯基、炔基、氰基、脂環族、脂環族烷基、 雜環族、雜環院基、芳基、芳院基、雜芳基或雜芳烧基； 各Rh係獨立為烷基、烯基、&基、脂環族、脂環族烷基、 雜環族 '雜環縣' 芳基、Μ基、雜芳基、雜芳烧基、 里基·〇Κΐ·或_N(Rk)(Rl);各Ri係獨立為烷基、烯基、炔基、 月曰％族、脂環族烷基、雜環族、雜環烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基或雜芳烧基；各v系獨立為氫，視情況被一或：個 獨立選自貌氧基、經基及胺基稀基之基團取代之燒基，炔 ^ '脂環族、脂環族烧基、雜環族、雜環烧基，視情況被 一至五個獨立選自烷基與南素之基團取代之芳基，芳烷 <47442-1 201102391 基、雜芳基或雜芳烧基.Υ ，且Rk .、R〗係各獨立為氫，視情況 被一或兩個獨立選自烷氧基 興姓暴之基團取代之烷基，烯 基、炔基、脂環族、脂環族煊美 — mi雜裱族、雜環烷基、芳 基、芳烷基、雜芳基、雜关抆其〜 雜方烷基或规基；或Rk與R丨和彼等 所連接之氮原子一起形成雜環族或雜芳基。 在:些具體實施财視情況經取代之芳基，，，包括”視 If况、&取代之苯基、”視情況經取代之脂環族,，、，，視情況 經取代之雜芳基，，及"視情況經取代之雜環族”，係指芳基， 個別包括如本文定義之！其、 4人疋我之本基'知％族、雜環族及雜芳基， 其係視情況被-或多個取代基(例如被一至六個取代基，嬖 如一至四個取代基，例如一或兩個取代基，譬如一個i取二 基）取代，取代基選自視情況被胺基取代之，烧基、_烧基、 ii烧基氧基、Μ族、脂環㈣基、雜環族、雜環烧基， 視情況被-、二或三個_原子取代之芳基，視情況被一或 兩個獨立選自烷氧基與羥基之基團取代之芳烷基，視情況 被一、二或三個烷基取代之雜芳基，雜芳烷基、_Rf_c(=E)Rj、 -Rf-CC^NCRJCRO > -RfC = N > -Rf-C(=E)〇Rj > -RrN(Rk)(Rl). -Rf-NiR^E)^ ^ -Rrmi)C(=E)-mkm) ' -Rf-NCR^C^ORj ^ -RfN02、-Rf-0Rj、-Rf-OC^Rj、-Rf-〇C(=E)N(Rk)(Ri)、 -Rf-0C(=E)0Rj及鹵素，其中各e係獨立為〇、％或s ;各Rf 係獨立為伸烷基或直接鍵結；各Rg係獨立為氫、院基、稀 基、块基、乳基、脂壤族、脂環族烧基、雜環族、雜環烧 基、芳基、芳炫基、雜芳基或雜芳烧基；各化係獨立為烷 基、烯基、炔基、脂環族、脂環族烷基、雜環族、雜環烧 147442-1 -31 - 201102391 基、芳基、芳烧基、雜芳基、雜芳烧基、經基或 ㈣；各系獨立為烧基、月旨環族、脂環族烧基、㈣ 族、雜環烧基'芳基、芳烧基'雜芳基或雜芳烧基；^ 係獨立為氫、院基、脂環族、脂環族烧基、雜環族、雜環 烧基，視情況被-至五個獨立選自絲與㈣之基團取^ 之：基’芳烧基、雜芳基或雜芳烧基；且_係各獨立 為氫，視情況被-或兩個獨立選自院氧基與經基之基團取 代之烧基，脂環族、脂環族烧基、雜環族、雜環烧基 '芳 基、芳烷基、雜芳基 '雜芳烷基或經基；或〜與心和彼等 所連接之氮原子一起形成雜環族或雜芳基。 除非本專利說明書中另有明確述及，否則應明瞭的是， =代可錢基、㈣基、稀基、快基m院基、雜 芳基、雜μ基、脂環族、脂《絲、㈣族及雜環燒 基之任何原子上發生。熟諳此藝者應明瞭關於含有一或多 個取代基之任何基團，此種基團並未意欲引進立體 用 '合成上不可行及/或本性上不安定之任何取代或取代型 視情況經取代之脂環族與視情況經取代之雜環族可另外 在其個別環系統之飽和碳上被酮基、硫代職、亞胺基、 肟或腙取代。 其中雜原子為氮之視情況經取代之雜芳基可另外在此環 系統之氮原子上被酮基取代。 之 經取代之胺基"一詞，係指基團_^以或_NRdRe，其 係選自羥基、視情況經取代之烷氧基、視情況經取： 147442-1 -32- 201102391 基、視情驗取代之脂環族、視情況經取代之酿基、視产 況經取代之胺甲®I基 '胺基絲、視情況經取代之芳基^ 視情況經取代之雜芳基、視情況經取代之雜環族、視情況 經取代之燒氧m基及伽基，且Μ選自視情况經取二之 烷基、視情況經取代之脂環族、視情況經取代之芳基、視 情況經取代之雜芳基及視情況經取代之雜環族，且其中經 取代之職、經取狀脂環族、經取狀芳基、經取代之 m

雜芳基及經取代之雜環族均如本文中所述。·,經取代之胺美 ” 一詞亦指基團-NHRd2N•氧化物，且NRdRe各如上述。ν_2 =物可藉由其相應之胺基以例如過氧化氫或間·氣基過氧 苯甲酸之處理而製成。熟諳此藝者係、熟悉關於進行队氧化 作用之反應條件。 吡啶_1_氧基”一詞亦意謂'，吡啶-Ν-氧基”。 胺基羰基"一詞，係指基團_c〇NRbRC，其中Rb係選自氫、 視情況經取代之烧基、視情況經取代之脂環族、視情=經 取代之雜環族、視情況經取代之芳基及視情況經取代之雜 芳基；且Rc係獨立選自氫與視情況經取代之烧基；或於與 R和彼等所結合之氮—起採用，形成視情況經取代之孓至 7-員含氮雜環族，其視情況包含丨或2個選自〇、N及s之其 他雜原子在雜環族中；纟中、經取代之院基、經取代之脂環 私、經取代之雜環族、經取代之芳基及經取代之雜芳基均 如本文中所述。 些本文中所述之化合物可含有一或多個對掌中心，因 此可以對掌異構與非對映異構形式存在。因此，，，化合物，， 147442-1 -33- 201102391 -詞係意欲涵蓋所有異構物本身，以及順式與反式異構物 之混合物、非對映異構物之混合物以及對掌異構物(光學異 構物)之外消旋混合物。再者，可使用習知技術以分離各種 式且本文令所述之一些具體實施例可表現特定對掌異 構物或非對映異構物之經純化或富含物種之特徵。'、 醫藥組合物”係指一或多種本文中所述 > ----…节、初驭其藥 予上可接党之鹽與一或多種藥學上可接受載劑之混合物。 醫藥組合物之目的係為幫助化合物對生物體之投藥。 與於本文中使用之措辭”藥學上可接受之載劑"，係意謂藥 予上可接党之Μ、組合物或媒劑’譬如液體或固體填料、 稀釋劑、賦形劑、溶劑或包膠物質，其係涉及將主 從-個器官或身體之-部份運送或輸送至另—個器官或身 體之—部份。各載劑必須是"可接受的,，，其意義是可與配 方之其他成份相容，且不會對病患有害。可充作藥學上可 接雙載劑之物質之一些實例包括：⑴糖類，譬如乳 ^糖及嚴糖；（2)殿粉，譬如玉米殿粉與馬鈴薯殿粉；⑶纖 =及其衍生物，譬如叛甲基纖維素鋼、乙基纖維素及纖 :素醋酸醋；(4)粉末狀西黃f樹膠；(5)麥芽；⑹明膠 滑石―；⑻賦形劑，譬如可可豆脂與检劑峨類；⑼油類，譬 如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、撖欖油、玉米油及 大豆油；⑽二醇卖員，譬如丙二醇，多元醇_，孽如甘 油、花楸醇、甘露醇及聚乙二醇；（12)_，譬如油酸乙略 與月桂酸乙酷；(13)瓊脂；㈣緩衝劑，譬如氫氧化鎮心 錢叫15)海藻酸；⑽不含熱原之水；（17)等渗鹽水；⑽ 147442-1 -34- 201102391 '、液，（19)乙醇，（20)碟酸鹽緩衝溶液；及（Η)於醫藥 中所採用之其他無毒性可相容物質。藥學上可接受之 載劑包括賦形劑與稀釋劑。 、”石黃醯基，，—詞係減團：_s(〇2) 〇h、_s(〇2)·(視情況經取 代之烷基）、_S(〇2)-(視情況經取代之脂環族）、-S(02)-(視情況 取代之胺基）、·8(〇2)_(視情況經取代之芳基）、卻^-陳情 取代之雜芳基）及_S(〇2)_(視情況經取代之雜環族）。 φ 療上有效蓋係意謂能夠提供治療作用之量^經投予 以獲得治療作用之物質之特定劑量當然係藉由圍繞該病例 =特定狀況作決定，包括例如所投予之特定物質、投藥途 &被/α療之症狀及被治療之個體。典型日服劑量（在單一 或刀離劑I中投予）係含有劑量程度為約〇 毫克/公斤至 約50-100宅克/公斤體重之活性物質。在一些具體實施例 中，日服劑量通常係從約0·05毫克/公斤至約2〇毫克/公斤， 而理想上為約0.1毫克/公斤至約1〇毫克/公斤。—些因素， 參 #如清除速率、半生期及最大容許劑量(MTD)已被測得，但 一般熟諳此藝者可使用標準程序測定。 在一些具體實施财，治療作用係為增生病症（例如癌 症）特徵之細胞生長之抑制，達某種程度。治療作用亦於正 常情況下（但未必）減輕細胞生長或細胞質量大小以外之一 或多種病徵，達某種程度。治療作用可包括例如以下之一 或多種，1)細胞數目上之降低；2)細胞大小上之降低；3) 細胞浸潤至末梢器官中之抑制（意即減緩達某種程度或甚 至停止）’例如在癌症轉移之情況中；4)腫瘤轉移之抑制（意 147442-J -35- 201102391 即減緩達某種程度，或甚至停止）；5)_m_ ^ 某種程度；及/或6)舒解與該病症有關聯之一或多種病徵， 達某種程度。在-些具體實施例巾，治㈣㈣為當例如 藉由葡萄糖PET掃描度量時’在腫瘤之代謝速率上之降 低，達某種程度。 於本文中使用之IC5。一詞’係指達成最大回應之5〇%抑制 之特定待測化合物之量、濃度或劑量，在度量此種回應之 -項檢測中。在一些具體實施例中，化合物之"IC5。"值對正 常細胞可為較大’相較於對會顯示增生病症之細胞，例如 癌細胞。該數值係依所使用之檢測而定。 所謂"標準"係意謂正或負對照組。在HER2表現程度之環 境中之負對照組係為例如具有一數量HER2蛋白質之气 樣，其係與正常細胞有關聯。負對照組亦可包括未含有 HER2蛋白質之試樣。比較上而言，正對照組確實含有例如 一數量之HER2蛋白質，其係與如在增生病症（例如癌症）中 所發現之過度表現有關聯。對照組可為細胞或組織試樣， 或者含有經純化之配位體（或不存在之配位體），經固定戈 以其他方式。在一些具體實施例中，一或多個對照組可呈 診斷"浸量尺"形式。 所謂”選擇性地作為標的，，係意指影響一種類型之細胞達 較大程度，勝過另一種，例如與相對較低或正常HER2含量 相反，具有高HER2含量之細胞之情況中。 所提供者為以式I表示之化合物 147442-1 •36· 201102391 R1

式i 或其藥學上可接受之鹽，其中： ❿ X為鍵結或式（CRaRb)^t烷基鏈，其中 η為1至3， 關於各存在處，Ra與Rb係獨立選自氫、烷基、脂環族、 雜環族、芳基及雜芳基，其每—個，惟氫除外，係 視情況經取代，且 一個（CRW)單位係視情況被·〇…N(Ra)_或.s_置換；或 當η為2或3時’在第—個（CRaRb)單位中之㈣視情況 與不同（CRaRb)單位中之Ra_ 起抓用，以形成3-8個 環原子之視情況經取代環，其中3_8個環原子之視 情況一或兩個為雜原子，獨立選自0、S、餐 NR90 ;或 Μ係視情況與相同(CRaRb)單位中之於―起採用，以形 成3_8個環原子之視情況經取代環，其中3.8個環原 子之視情況—或兩個為雜原子，獨立選自0、S、 =N 及 NR90 ; R1係選自氫、鹵素、-ORU、_s 12 月女基及視情況經取代 之低碳烷基；或 147442-1 -37- 201102391 R2 係選自-NR21R22、_N=C-NR21R22、-NR21-C(0)R23 及 -NR21-S02R24 ; R3與R4係獨立選自氫、視情況經取代之烷基、視情況經 取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之脂環 族、視情況經取代之脂環族烷基、視情況經取代之雜環族、 視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視情況 經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳基、視情況經取代 之雜芳烷基、-C(=J)RX、-C(=J)N(Ry)(Rz)、C(=J)N(Rx)S(0)2-Rx、 -C(=J)N(Rx)N(Rx)S(0)2Rx、-C(Rx)=N(ORx)、-C(Rx)=N-N(Ry)(Rz)、 -C 三 N、-C(=J)〇Rx、_CH)SRx、_N(Ry)(Rz) ' _N(Rx)_CH)Rx、 -N(Rx)CH)N(Ry)(Rz)、.N(Rx)CH)0Rx、_N(Rx)CH)SRx、 •N(Rx)-S(0)2Rw、-N(Rx)S(0)20Rx、-S(0)t0Rx(其中 t 為 1 或 2)、 -S(0)-NRyRz、-NH-C(-NH2)=C-N02、-C0-NH-S02-NH2、_N(Rx)_ S(0)2-N(Ry)(Rz) . n3 ^ N02 ^ -〇Rx ^ -OC(=J)Rx ^ -OC(=J)〇Rx . -〇C(=J). N(Ry)(Rz)、_OC(=j)SRx、_〇p(〇)(Rv)2、_〇s(〇)2Rx 〇s(〇)2_ N(Ry)(Rz)、-OSi(Rw)3、-P(0)(Rv)2、_SRx、·3(〇Λ(其中嗝丄或 2)、-S(0)2N(Ry)(Rz)、-Si(Rw)3 及鹵素， 其中各J係獨立為ο、nru或S，其中各Ru係獨立為氫、 烧基、烯基、炔基、氰基、脂環族、脂環族烧基、 雜環族、雜環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基或雜芳 烷基； 各Rv係獨立為烷基、烯基、炔基、脂環族、脂環族烷 基、雜環族、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、 雜芳烷基、羥基、-0RX或-N(Ry)(Rz); 147442-1 -38· 201102391 各Rw係獨立為烷基、烯基、炔基、脂環族、脂環族烷 基、雜環族、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或 雜芳烷基； 各心係獨立為氫、燒基、稀基、块基、脂環族、脂環 族院基、雜環族、雜環絲、芳基、芳烧基、雜芳 基或雜芳烷基；且 R^Rz係各獨立為m、烯基、炔基、脂環族、 Φ 脂環族烷基、雜環族、雜環烷基、芳基、芳烷基、 雜芳基或雜芳烷基；或 ，和彼等所連接之氮原子一起形成雜環族或雜 方基，或 R3係視情況與R4 一起採用，以形成3 經取代環，其令3-8個環原子 二、之視情況 獨立選自〇^及_。；或 或兩個為雜原子， 當X為視情況經取代之式（CRaRb)n伸燒 單位係被，)_置換時，則心 = 形成酮基；或 爻如用視情況 當X為視情況經取代之式（CRaRb 視情況糾-起採用，以形成3·δ個環位係 環，其中3-8個環原子之視情 ^ 視情况經取代 自〇、8、顿邮〇;或 ^個為雜原子，獨立選 當X為視情況經取代之式（CRaRb 單位中α係視情況與R3—起採基鍵時，在第-個 原子之視情況經取代環，其中3_8個戸2用’以形成3-8個環 衣原子之视情況一或兩 147442-1 -39- 201102391 個為雜原子，獨立選自0、s、，及nr9〇;或 當X為鍵結時，R1係視情況與R3—起、， 環原子之視情況經取代 以形成3-8個 兩個為雜原子，獨立選/、㈣料原子之視情況-或 ? ^獨立選自〇、S、=N及NR9〇 ; R5與R6係獨立選自氫、 ， 雜芳基’其每-個，惟^ 雜環族、芳基及 虱除外，係視情況經取代；或 έ係視情況與R6 一起採用，以形成3-8個環原子之視 、絲代環，其中3_8個環 “見清況 獨^自〇、s、=N及取9。；或凊況—或兩個為雜原子， 虽X為視情況經取代之式（CRaRb)n伸 ㈣）單位係被·姻時，⑽⑽-形成酮基，·或 趄鉍用視情況 =情 採用，成38個環原子之視情況 、i取代％ ’其中3-8個環痔 獨立選自〇、smR:。 或兩個為雜原子’ ==2鍵結、視情㈣取代州基、娜、麟、 —R8係選自烷基、脂環族、雜環族、芳基及雜芳基，其每 個係視情況經取代；

Rl:與R12係獨立選自氫、院基、脂環族、雜環族、芳基 及雜芳基’其每一個，惟氫除外’係視情況經取代；且 R21與ρ係獨立選自氫、烧基、脂環族、脂環族烧基、 雜環族、雜㈣基m縣、㈣基及雜芳烧基， 其每一個，惟氫除外，係視情況經取代或 147442-1 201102391 R21係視情況與π-起採用，以形成3_8個環原子之視情 況經取代環，纟中該視情況經取代環係、視情況包含一或兩 個其他％原子，其係為獨立選自〇、s、=N及NR9Q之雜原 子； R係選自氫、烧基、烯基、炔基、脂環族、脂環族烧基' 雜環族'雜環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基及雜芳烧基； /24係選自烷基、烯基、炔基、脂環族、脂環族烷基、雜 %族^雜後院基、芳基、芳烧基、雜芳基及雜芳烧基且 R90係選自氫、院基、烯基、炔基、脂環族、脂環族烧基、 雜環族、雜環《、芳基、芳烧基、雜芳基及雜芳烧基； 及 之1至5個氫原子係視情況被氘置 其中在式I化合物中 換，且 式（CRaRb)n伸烷基鏈， 且R7為-CH2-時，則R8 、CH2 ' _CH2N(Ra)-及

其條件是，當X為視情況經取代之 η為1，（CRaRb)單位係被_N(Ra)_置換， 不為3,5-二甲基冰甲氧基_p比啶_2_基。 在一些具體實施例中，χ係選自_〇_ _N(Ra)-，或X為鍵結。 在一些具體實施例中，Ri為忐去 ^ ^ J T K為齒素，選自氟基、氯基及漠 基。在一些具體實施例中，R1為氣基。 在一些具體實施例中，χ A鍅沾 J Ψ 马鍵結，且尺1與R3和彼等所遠 接之原子一起採用，形成個環 u取 w衣原子之視情況經取代環， 其中3-8個環原子之一係視情況為〇或s。 在一些具體實施例尹，R2】為氫。 147442·) •41 · 201102391 在一些具體實施例中，R22為氫。 在一些具體實施例中，R3係選自氫、視情況經取代之烷 基、視情況經取代之雜環族、視情況經取代之雜環烷基、 視情況經取代之芳基、視情況經取代之芳烷基'視情況經 取代之雜芳基、視情況經取代之雜芳烷基及齒素。 在一些具體實施例中’ R3為低碳烷基。在一些具體實施 例中’ R3為甲*。在一些具體實施例中，r3為第三_丁基。 在-些具體實施例中’ R3為被一或兩個基團取代之烷 基，取代基選自 -OR31 ’其中R31係選自氫、烧基、三烧基石夕烧基及（哪4〇 ，其中R4。係選自氫、院基、脂環族、雜環族、芳基及雜 芳基； -S(0)nR32或-〇S(〇)2R” ’其中r32係選自烧基、苯基及视Μ” ，其中R51與R”係獨立選自氫與烷基，且4】或 -NR3 3 R3 4，其中R3 3盥R3 4伤想 ，、係、獨立選自氫，視情況被-或兩個 獨立選自烧氧基與經基之基團取代之低碳院基， -C(0)R60 ’其中r6〇係選自氫 -被n 虱烷基、方基及胺基，及-S(0)2- 烷基’或R”與R34和彼等所 <釓起私用，形成視 情況經取代之雜環族或視情況經取代之雜芳基環. -C(0)YR35，其中Y係選自 唧ώ, '、◦且其中R35與R36係獨立 虱，視情況被—或兩個獨立選自貌氧基與經基之Α 團取代之烷基，脂環族、雜環族.4 土 與W視情況接合在-起，以及雜芳基’或R35 、u形成視情況經取代之5_6昌 雜芳基或視情況經取代之5·6員雜環； 147442-1 •42- 201102391 鹵素； 疊氮基；及 氰基。 在一些具體實施例中，R3為被一或兩個基團取代之烷 基，取代基選自 -OR31，其中R31係選自氩、烷基及-C(0)R4()，其中R40係選自 氫、烷基及芳基； -0S(0)2R32，其中R32係選自烷基與苯基； -NR33R34，其中R33與R34係獨立選自氫，視情況被一或兩個 獨立選自烷氧基與羥基之基團取代之低碳烷基， -C(0)R6G，其中R6G係選自氫、烷基、芳基及胺基，及-S(〇)2-烷基，或R33與R34和彼等所結合之氮一起採用，形成視 情況經取代之雜環族或視情況經取代之雜芳基環； -C(0)YR35，其中Y係選自-NR36與Ο，且其中R35與R36係獨立 選自氫，視情況被一或兩個獨立選自烷氧基與羥基之基 團取代之烷基，脂環族、雜環族、芳基及雜芳基；及 疊氮基8 在一些具體實施例中，R3係選自-CH2-OH、-CH2OCH3、 -CH2CH2-OH、-CH(0H)CH3、-C(CH3)2CH2OH ' -CH2-0C(0)CH3、 -CH2_NH2、-CH2-NHCH3、-CH2N(CH3)2、_CH2CH2NH2、-CH2- nhch2ch2och3、-ch2_n(ch2ch2och3)2、-ch2-n(ch2ch2oh)2、 -CH2-NHC(0)CH3、-CH2-NHC(0)Ph、-CH2-NHC(0)NH2、-CH2-NHS(0)2CH3、-CH2 ·(：(0)0!!、-ch2-c(o)och3、-ch2c(o)nh2 及 -CH20S(0)2CH3。 147442-1 -43- 201102391 在一些具體實施例中，R3為被_nr33R34取代之烷基，其 中R3、R34視情況和彼等所結合之氮一起採用，形成視情 況經取代之雜環族或視情況經取代之雜芳基環，選自異吲 口木啦基 '二嗤基及六氫p比咬基。於一些具體實施例中，在 異+来琳基或三。坐基環上之選用取代基係獨立選自酉同基與 -CH2N(CH3)2。 在一些具體實施例中，R3為被·C(0)YR35取代之烷基，其 中Y為-NR36，且其中r35與r36係獨立選自氫，及視情況被 一或兩個獨立選自烷氧基與羥基之基團取代之烷基。 · 在些具體貫施例中’ R3係選自-〇^(：(0)]^112、-〇^-C(0)NHCH3 ' CH2C(0)NHCH2CH3 ' -CH2 C(0)N(CH3 )2 ' -CH2C(0)-NHCH2CH2OCH3 ^ -CH2C(0)NHCH2CH(0H)CH20H > -CH2C(0)-NHCH(CH3 )CH2 OH Sl -CH2 CH2 C(0)NH2 ° 在一些具體實施例中，R3為被_C(0)YR35取代之烷基其 中Y為-NR36 ’且其中r35與r36係接合在一起，以形成視情 況經取代之雜環。在一些具體實施例中，視情況經取代之 雜環係選自嗎福琳基、一氮四園基、四氮p比略基及六氮口比籲 啶基，其每一個係視情況經取代。在一些具體實施例中， 於馬福淋基、—氮四園基、四氫吡咯基及六氫吡啶基環上 之取代基係選自-Ci^OH、-CH2CH2OH、-C(0)NH2A -0H.。 在些具體實施例中’ R3為被-C(〇)YR3 5取代之烧基，其 中Y為-NR36，且其中R、R36係獨立選自氫、視情況經取 代之脂環族環及視情況經取代之雜環。 在一些具體實施例中，尺35與R36係獨立選自氫、視情況 147442-1 • 44 - 201102391 ι取代環丙基及視情況經取代環氧丙烷基。 在些具體實施例中，R3係選自視情況經取代之苯基、 視if况經取代之雜環族、視情況經取代之雜環烷基及視情 況經取代之雜芳烷基。

在—些具體實施例_，R3係選自：

Ν

CH I Ν 2

Ν-

. HO 。 在- t具體實施例中，R4係選自氫與低碳烧基。在 具體實施例中，R4為氫。 在-些具體實施例和彼等所連接之碳一 用，形成3-8個環原子之視情況經取代環，其中此等環力 147442-1 -45· 201102391 之視情況—或兩個為雜原子，獨立選自〇、S、=N及NR9 〇。 體實施例中/似4和彼等所連接之碳-起採 氣比。定基核，視情況被—或兩個選自醯基與芳 烧基之錢取代。在—些具體實施例中，R3糾和彼等所 連接之碳4採用’形成被_C_3M基取代之六H定 基環。在-些具體實施例中，咖4和彼等所連接之碳— 起採用’形成六氫_基環，其中六氫切基環之 -c(o)ch3或芊基取代。 在-些具體實施例中’ R3# r5和彼等所連接之原子一起 知用ms個每原子之視情況經取代環，視情況具有〇_2 個雜環原子，獨立選自〇、S、=N及NR9 〇。 在-些具體實施例中，r^r6係獨立選自氫與視情況經 取代之低碳烷基。在一些具體實施例中，r5為氫。在—些 具體實施例中’ R5為_CJJ2 〇H。 在一些具體貫施例中，R6為氫。 在一些具體貫施例中，R7為鍵結或視情況經取代之伸烷 基。在一些具體貫施例中，R7為視情況經取代之低碳伸烷 基。在-些具體實施例巾，R7為偶_ n具體實施例 中，R7 為-CH(CH3)-。 在一些具體實施例中，圮係選自脂環族、芳基、雜環族 及雜芳基，其每一個係視情況經取代。 在一些具體實施例中，R8為苯基、吡啶基、嘧啶基、嗒 畊基、吡畊基、4啉基、異喳啉基、四氫喳啉基、笨并嘧 唑基、吡唑基、嘧唑基、四氫異喳啉基、咪唑基或笨并二 H7442-1 201102391 氧伍圜烯基，其每一個係視情況經取代。 在一些具體實施例中，R8係選自 \^Ν、

OCFq

F3CCT 〇CF3 〇CF3 〇CF3

〇CF3 V>' N. N. \^N、

Br CH30 0CF3 〇CF3

F3C〇 OCF 3 CH3O

OMe OMe

147442-1 • 47- 201102391

147442-1 -48- 201102391

147442-1 -49- 201102391

Χλ ΑΑ

Ν

HO Ν入 η2ν

147442-1 -50- 201102391 Φ

在一些具體實施例中，R8為視情況經取代之低碳烷基。 在一些具體實施例中，R8之1至5個氫原子係視情況被氘 置換。 在一些具體實施例中， R1為氣基； R2 為-NH2 ; R3為視情況經取代之烷基； R4為氫； 147442-1 -51 - 201102391 R5與R6為氫； R7 為-CH2-;且 R8係選自視情況經取代之芳基與視情況經取代之雜芳 基。 在一些具體實施例中’ R3與R4所連接之立體中心係具有 組態。 在一些具體實施例中’ R3與R4所連接之立體中心係具有 穴-組態。 在一些具體實施例中，R5與R6所連接之立體中心係具有 6"-組癌。 在一些具體實施例中，尺5與R6所連接之立體中心係具有 及-組態。 亦提供式Π化合物

2 R

#

II 或其藥學上可接受之鹽，其中r1，r2，r3，r4，r5，r6，r7ai^ 如關於式I化合物所述。 亦提供式III化合物 147442-1- -52- 201102391 R1 R3

N R2·

N^^NT -R4 -R5 、R6 R8

III 或其藥學上可接受之鹽，其中R1，R2，R3，R4 , R5，R6 , R7及R8均 如關於式I化合物所述。

亦提供下列化合物及其藥學上可接受之鹽，

147442- •53 201102391

147442-1 -54- 201102391

147442-1 •55- 201102391

147442-1 -56- 201102391

147442-1 -57- 201102391

147442-1 ·58· 201102391 ❿

147442-1 -59 201102391

147442-1 •60 201102391

147442-1 -61 c 201102391

147442-1 -62- 201102391

F F

H2N

147442-1 •63 201102391

147442-1 -64 201102391

147442-1 •65 201102391

147442-1 •66 201102391

147442-1 •67 201102391

147442-1 -68 201102391

147442-1 -69 201102391

147442-1 -70 201102391

147442-1 -71 201102391 201102391

147442-1 -73- 201102391

147442-1 •74 201102391

或其藥學上可接受之鹽。 亦提供選自以下之化合物： 147442-1 -75- 201102391

147442-1 •76- 201102391

147442-1 -77- 201102391 亦提供選自以下之化合物：

147442-1 -78· 201102391

或其藥學上可接受之鹽。 本文令所述之化合物與藥學上可接受之鹽可藉由此項技 试中已知之各種方法合成。參閱，例如美國專利⑽，術與

:〇2〇_93075，其每一件係併於本文供參考，達其指製備 ”中所述化合物之程度。化學試劑係為市購可得，例如得 自Aldrich化學公司_職㈣购，職卜在其他情況下，其 製備為fim般熟諳此藝者所已知’或其係被論及 或描述於本文中。 正如熟諳此藝者所明瞭，習用伴嘈 自用俅D隻基可能是必須的，& 防止某些官能基遭受不相要 _ η ^ ，、要之反應不同g能基之適當仿 5蒦基’以及保護與去除彳早罐姐t 6 At w 牙、保4特疋g月巨基之適當條件，係為 此項技藝中所習知。例 w如，夺夕保蠖基係被描述於T.从

Greene 與 P. G. M. Wuts,旁爲纟合 ϋ i 方錢〇廣上之获褚差，第三版，Wile) NewY〇rk，1999，及其中引述之參考資料中。 右本文中所述之化合物含有一或多個對掌中心，則此種 化合物可被製成或單離為純立體異構物，意即成為個別對 旱異構物或非對映異構物，或成為富含立體異構物之混合 物。所：此種立體異構物(及富含之混合物)係被包含在本 發明之範圍内，[^非萁女 丨矛、非另有指出。純立體異構物（或富含之混 合物）可使用例如此lS 4 士# 員技π中所I知之光學活性起始物質 147442-1 -79- 201102391 :立體選擇性試劑製成。或者，此種化合物之、、_ 物可使用例如對堂w t 汁构％扣合 十旱性官柱層析、對掌性解析劑等而被分離。 ^ 亦包括此等化合物之結晶性與非晶質形式，包 括例如該化合物# > θ ^ 水合物)'未： 多晶型物、溶劑合物(包括 冷劑化合多晶型物（包括無水物）、構形多晶型 及非曰曰質形式’以及其混合物。"結晶形式"、 及”新颖形式”疋士入丄 又日日玉物 私、 了於本文中交換使用，且係意謂包括該化合 之所有結晶性與非晶f形式，包括例如多晶型物、擬多 晶型物、溶劑合物(包括水合物)、未溶劑化合多晶型物(包 括無水物)'構形多晶型物及非晶質形式，以及其混合物， ，非指稱特定結晶性或非晶質形式。同樣地式工化合物之 藥學上可接受鹽亦包括此等鹽之結晶性與非晶質形式，包 括例如該鹽之多晶型4勿、擬多晶型物、溶劑合物(包括水合 物)、未溶劑化合多晶型物(包括無水物)、構形多晶型物及 非晶質形式’以及其混合物。此等結晶形式可使用熟練技 師所已知之方法製成。例如’溶劑合物可使用標準低分子 量溶劑，使用熟練技師所已知之方法製成。參閱，例如醫 樂思邀户之多磊型獍表，Harry G Brittan編著，第％卷，Marcd Dekker公司，New York，1999，且更特別是第2〇2_2〇8頁，其係描 述有機與無機化合物兩者之水合物與溶劑合物如何被例行 性地製成。 式I化合物亦包括不同富含之同位素形式，例如富含 2H、3H、nc、13c及/或内容物之化合物。在一些具體 貫知例中，S玄化合物係經氘化。此種經氘化之形式可藉由 147442-1 •80· 201102391 美國專利案號5,846,514與6,334,997中所述之程序製成。如美 國專利案號5,846,514與6,334,997中所述，氘化作用可改良藥 物之功效，且增加其作用期。 氘取代之化合物可使用各種方法合成，譬如在：編輯者 Dean, Dennis C.;關於藥物發現與發展之經放射性標識化合物 之合成與應用上之最近進展·[在：Cwrr· Des.，2000; 6(10)] 2000，第 110 頁；Kabalka, George W. ; Varma，Rajender S.經放射性 標識之化合物經由有機金屬中間物之合成，及的以咖1989, 45(21)，6601-21 ;及Evans，E. Anthony.經放射性標識化合物之合 成，*/·尺at/z'oamz/· CAem·，1981，64(1-2)，9-32 中所述者。 圖式1

進一步精巧地製成R3

147442-1 -81· 201102391 關於合成式I化合物之一般策略係概述於圖式1中。圖式 1包括製備式I化合物之三種方法，且亦顯示式I化合物可進 一步在例如R3上被精巧地製成’以產生其他物種。應明瞭 的是，其他方法亦可用以製備式I化合物。 圖式2

r7-r8

式I化合物可根據圖式2合成自式u化合物。使式u化合 物例如與氣化磷醯及氣化苄基三乙基銨反應，而產生式12 化合物。然後，使式丨.2化合物烷基化，使用親電子劑，譬 如LG-R R，其中LG為脫離基，在溶劑中，譬如二甲亞砜 或二曱基甲醯胺’視情況於鹼存在下，譬如氫化鈉或碳酸 鉀。脫離基包括但不限於例如甲院績酸醋、函素、三敗甲 烷磺酸酯、甲笨磺酸酯等。 147442 82· 201102391 圓式3

式丨.1化合物可根據圖式3合成自式2.1醛類與式3·1酮類。 因此使其中R3為烧基之式2」化合物以例如二漠基巴比 文酸與溴化氫，在溶劑譬如二氣曱烷中溴化而產生式22 化&物…、:後，使式溴化酸與經胺基取代之嘧。定縮合， 而產生式2_3化合物，其在還原作用時係造成式丨丨化合物。 式U化合物亦可根據圖式3合成自式31酮類。因此，式 3.1化&物，其中r3與R4係各獨立為烷基或和彼等所連接 之奴一起採用，形成雜環族，係與二酯例如丙二酸二乙酯 反應而產生式3.2化合物。硝基甲烧之Michael加成至式3.2 化合物，接著為硝基之還原成胺，係造成自發性環化成式 3.4仏羧基-厂内醯胺。使式3.4化合物以例如四氟硼酸三乙基 鑌，在溶劑中，譬如二氣甲烷，或以活化，而產生式 3.5化合物，然後，將其以胍處理’而產生式u吡咯并嘧啶 147442-1 •83· 201102391 圓式4

式l 於圖式2與3中所概述之合成’其係經過式3.2二酯進行， 且產生式I之4-氯基-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶·2·基）曱 基）-6,7-二氫-ρ比。各并[2,3-d]嘧咬-2-胺’其實例係示於圖式4 中。因此’如在上文圖式3中所討論者，式3.4 α-羧基-7•-内 醯胺係以下述方式獲得，硝基甲烷之Michael加成至式3.2二 酯，接著為硝基之還原成胺，及後續自發性環化作用。然 後，使内醯胺以EtsO+BF，或P；2S5活化，且以胍處理，而產 生式1.1化合物。NH2基團以Ac20之保護，以ρ〇α3與 Bn(Et3)2NCl之脫氧氯化作用，且以例如Ηα之去除保護，係 產生4-氣基-6,7-二氫比咯并[2,3_d]嘧啶骨架。最後，以2_(氯基 甲基）-4-甲氧基-3,5-—甲基吨咬鹽酸鹽，在具有氫化鈉之二 曱亞颯中之烷基化作用，係提供式j化合物。

圖式5 LG'r7r8 r2

147442-1 * 84 - 201102391 式I化合物亦可根據圖式5合成自式4.1化合物。式4.1化合 物係例如使用親電子劑，譬如LG-R7-R8，其中LG為脫離基， 在溶劑譬如二曱亞颯或二曱基甲醯胺中烷基化。脫離基包 括但不限於例如甲烷磺酸酯、鹵素、三氟甲烷磺酸酯、甲 苯續酸酷專。LG-R7 -R8可為例如經鹵化物取代之芳烧基。 圖式6

式4.1化合物可根據圖式6合成自式5.1經胺基取代之嘴咬 類。因此，式5.1嘧啶之胺基係視情況以例如第三_丁氧羰基 保護’其方式是使該化合物與二碳酸二-第三_丁酯，在驗性 條件下反應。然後，使式5.2經保護之胺基嘧啶以烯丙基鹵 化物例如4-溴基巴豆酸甲酯烷基化。應注意的是，經保護 之胺基係被建議使用一些烯丙基齒化物（例如漠基巴豆酸 曱酉旨），但沒有必要具有其他者（例如3_溴丙烯）。其次使 該5-位置以例如NBS或Bq溴化，以安裝供基團環化作用之 化合物。基團環化作用可藉由氫供體所媒介，譬如BU3SnH 或TMS3 SiH，並伴隨自由基引發劑，譬如AIBN、化功肋戋 Et：3B/〇2。在此階段下，所形成之對掌異構物可視情況藉對 147442-1 -85- 201102391 掌性HPLC或酵素解析分離。接著，以例如在二氣甲烷中之 二I醋酸移除胺保護基，而產生式4丨化合物。

5.1a 圖式7

5.4a

藉由進行經過圖式6中所概述之合成而產生式丨化合物之 實例，係示於圖式7中。此合成係以式5.4之6_氣基嘧啶·2,4 一胺開始。6-氣基嘧啶_2,4_二胺之胺基係以第三_丁氧羰基， 在鹼性條件下，使用第三-丁醇鉀保護。然後，使Boc-保護 之NH以4-溴基巴豆酸曱酯烷基化。該5_位置係以nbs溴化， 接著藉由TMSJiH與Vaz〇88所媒介之基團環化作用。所形成 外消旋雙環狀骨架之兩種對掌異構物係藉由對掌性HpLc 分離’接著為Boc基團以在二氣甲烷中之三氟醋酸分裂 '然 後’使峨略并。密咬之7_位置，在二曱亞城中，以氯基取代 之芳烷基與第三-丁醇鉀烷基化，而產生式“旨。

147442-1 86- 201102391

4.1 ❿ 自胺基取代之嘧啶類合成式4.1化合物之替代方法，係示 於圖式8中。因此’使式6.1嘧啶之胺基與α-氣基或溴基搭 反應，以區域選擇性地獲得式6.2吡咯并[2,3-d]嘧唆。在ΝΗ 基團以例如拉電子基團（譬如甲苯磺醯基）保護之後，於5 員環中之雙鍵係使用例如％與Pd為基礎之觸媒氫化，而得 式6.4之6,7-二氫-峨咯并[2,3-d]嘧啶。然後，使保護基以例如 酸譬如H2 S04分裂，而產生式4.1化合物。 圖式9

藉由進行經過圖式8中所概述之合成而產生式合物之 實例，係示於圖式9中。因此，使2,6-二胺基嘧啶_4_醇與仏 溴基醛反應，以區域選擇性地獲得式6 2a吡咯并[2,3_幻嘧 啶。在NH2與NH以拉電子基團（例如個別為三曱基乙醯基與 曱苯碩醯基）之保護後，於5_員環中之雙鍵係使用％與pd為 基礎之觸媒被氫化，而得式6 4a之6,7_二氫_吡咯并[2,3叫嘧 。疋。然後，以Ha SO#使保護基分裂，且以例如p〇cl3使羥基 轉化成氯原子。以氯化物取代之芳烷基之烷基化作用，係 147442-1 -87- 201102391 產生式I化合物。

式1化合物亦可根據圖式10合成自式7.1碘-吡咯并[2 3 d] 。密。定類。一種途徑係以式81 不飽和酯自式71碘-吡tj各并 [2,3-d]嘧啶之形成而開始，其方式是例如以一氧化碳，於醇 與觸媒存在下之羰基化作用。然後，使式81 %尽不飽和酯 以例如位阻氫化硼譬如三_第二_丁基硼氫化鋰還原，而產生 147442·] -88. 201102391 式i化合物。 第一種途徑係藉由式7.1蛾-P比嘻并[2,3-d]嘧。定與炔烴之 Sonagashira偶合而開始，接著為參鍵之水解作用，而產生式 9.2 不飽和酮。然後，使式9.2 α，糸不飽和酮以例如位阻 氫化棚譬如三-第二-丁基硼氫化鋰還原，而產生式I化合物。 圖式11 C0 Pd(0),配位趙.鹼

於圖式10中所概述以2-胺基，4-氯基υ比ρ各并。密。定開始之途 徑之實例，係示於圖式11中。在一種方法中，α，尽不飽和 酯係藉由以一氧化碳，於甲醇與鈀觸媒存在下之羰基化作 用’得自2-胺基，4-氯基ρ比咯并嘧。定。然後，使α，尽不飽和酯 以三·•第二-丁基硼氫化鋰（LiBH(第二-Bu)3)還原，而產生式I 化合物。在第二種方法中，式9.2a α,尽不飽和酮係經由與炔 烴之Sonagashira偶合’接著為參鍵之水解作用，得自2-胺基，4-氣基吡咯并嘧啶。然後，使式9.2a 〇;，/?-不飽和酮以三-第二-丁基硼氫化鋰（LiBH(第二-Bu)3)還原，而產生式I化合物。 147442-1 -89- 201102391 圖式12

10.1 1. PMBCI 2. CO, Pd, MeOH 3. LiBH(第二-Bu)3

1. ArCH2X,鹼 2. TBAF 或 H+

於圖式11中所示經過α，石-不飽和酯進行之方法之一種變 型，係示於圖式12中。此合成係以例如氣化對_曱氧基爷保 護2-胺基，4-氣基吡咯并嘧啶之ΝΗ部份基團開始。在一氧化 碳插入及α，沒-不飽和酯之1，4-還原作用之後，使對_甲氧基辛 基團在酸性條件（例如TFA/H2 S04，80°C )下分裂，且使〇Η基 團以矽烷基例如第三-丁基二曱基矽烷基保護。其係獲得結 構單位10.3，其理想上係適用於nh以譬如Ar_CH2_x之基團 之烷基化作用。脫矽烷基化可以氟化物來源譬如氟化四 正-丁基銨（TBAF)或以酸譬如三氟醋酸（TFA)達成。 囫式13

147442-1 -90- 201102391 除了圖式1中所概述之方法以外，式j化合物亦可藉由其 他方法合成。另一種方法之一項實例係示於圖式13中。在 圖式13中，式I化合物之五員環係以下述方式構成，以式m 之4-胺基嘧啶開始，且迫使親核性孓胺基置換經適當定位之 脫離基（LG)，譬如甲烷磺酸酯或環氧化物。若脫離基為環 氧化物，則如圖式14中所示’此環形成會造成—級醇。 圖式15

圖式15係顯示式I化合物之R3取代基藉由取代反應之進 一步精巧地製成’其中LG為脫離基，且Nuc為親核基團。 脫離基包括但不限於例如曱烷磺酸酯、鹵素、藉由Mitsun〇bu 反應所竹化之經基取代基、三氟曱烧石黃酸g旨、甲苯確酸酉旨 等。親核劑包括但不限於例如鹵化物、氰化物、疊氮化物、 雜環、氫化物等。取代反應可在溶劑中，譬如丙酮、四氫 咬°南、一曱亞讽、二曱基乙醢胺等，且於驗譬如碳酸鉀存 在下進行。在取代之後’其他反應，譬如氧化作用與偶合 反應可接著進行。此外’ R3取代基可藉由熟諳此藝者所已 知之多種其他反應而被精巧地製成，譬如環化作用、還原 作用、醯基轉移反應、磺酸化作用等。可用以精巧地製成 R3取代基之反應之實例，係在下文圖式16-24中所示及所述。 147442-1 •91 · 201102391

囫式17

如圖式16中所示，0H取代之R3部份基團可置換在哺。定環 之4-位置上之基團，以形成另一個環。在4-位置上之基團之 置換可藉由將式⑴化合物，於氫氧化鈉存在下加熱而遠 成’如圖式17中所示。 囷式18

囷式19

1. UOH 2. CFrC 3. 氨

圊式20

醯胺類可經由酯基之轉化成醯胺基’而產生自酯取代之 R3取代基，如圖式18中所示。極多種條件可被採用於此轉 147442-1 -92- 201102391 化。例如，為製備—級醯胺，可使酯水解、活化（例如以五 氟苯基酯）及以氨處理，如圖式19中所示。或者，輯基可直 接藉由與氨一起加熱，或藉由與氨相當物譬如Hc〇nh2/ tBuOK —起加熱，而被轉化成一級醯胺。為製備二級或三級 醯胺類’可使用類似圖式20中所示之合成。明確言之，可 使此酯水解、活化（例如以五氟苯基酯），然後以以外之 胺處理。 圖式21

14.1a 14.2a 式丨 —級醯胺類亦可產生自氰基取代之R3取代基。如圖式21 中所示’氰基取代之R3取代基可藉由以CN試劑譬如氰化钾 之親核性取代，產生自式14.1化合物。然後，可將式14 2氰 基化合物以例如H202/Na0H處理，而產生式I 一級醯胺。於 圖式19中所概述以2-胺基-4-氣基-6,7-二氫p比d各并„密。定開始 之途徑之實例，係示於圖式22中。使R3取代基之〇H基團活 化，其方式是與氯化曱烷磺醯反應，其係接著被氰化鉀置 換。將氰基化合物以H2〇2/NaOH處理’而產生式！ 一級醯胺。 147442-1 •93- 201102391 圖式23

式I

圓式24

Cl

nh2 RyC〇CI 15.4a

h2n^n^

NH 、Ar ， 15.5a 可用以精巧地製成R3取代基之A #古土及 ，、他方法係示於圖式23 中。例如，R3取代基可被活化，然後經取代。再者，¥取 代基可被環化或還原’接著被醯基化。作為—項代表性實 例，羥基可被轉化成脫離基，譬如曱烷磺酸酯，然後以親 核劑譬如疊氮化物置換，如圖式24中所示。疊氮化物可接 著與末端炔烴反應，而得[2+3]偶極性環加成物，或被還原 成胺’其可被進一步醯基化。 本文中所述之化合物與藥學上可接受鹽係顯示針對酸 類、驗類及胺基酸類之可接受安定性。例如，本文中所述 之化合物與藥學上可接受鹽係顯示針對酸類之安定性。本 147442-1 -94- 201102391 文中所述之化合物與藥學上可接受鹽在酸性媒質中之安定 性可以下述方式測試，將化合物或藥學上可接受之鹽在約 40C下’於甲院彻在DMS〇/水1:1中之5M溶液内培養。當 在此種條件下測試時，某些本文中所述之化合物顯示半生 期大於100小時。 再者，關於與鹼類譬如離胺酸、蛋白質等之反應，本文 中所述之化合物與藥學上可接受之鹽係顯示安定性。本文 馨 W狀化合物與藥學上可接受鹽使用驗類（譬如離胺酸） 之女疋I·生，可以下述方式測試，將化合物或藥學上可接受 之鹽在約40t下，於離胺酸在DMS〇/水1:1中之1〇mM溶液内 培養。當在此種條件下測試時，某些本文中所述之化合物 顯示半生期大於100小時。 亦提供使用本文中所述之化合物與藥學上可接受之鹽， 以治療藉由Hsp90所媒介之病症之方法。此種病症之實例包 括但不限於炎性疾病、感染、自身免疫病症、中風、絕血、 φ 心臟病、神經病症、致纖維化病症、增生病症及代謝疾病。 致纖維化病症包括但不限於結缔組織疾病，譬如硬皮病 (或系統硬化）、多肌炎、系統性狼瘡紅斑病、風濕性關節 炎’及其他纖維變性病症，包括肝硬化、瘢瘤形成、組織 間隙腎炎及肺纖維變性。 增生病症包括癌症、牛皮癖及良性攝護腺増生（BPH)。癌 症包括例如惡性腫瘤’例如非固態腫瘤，譬如白血病、多 發性骨髓瘤或淋巴瘤，以及固態腫瘤，例如食管癌、骨骑 細胞瘤、肝細胞、肤、子宮頸癌、Ewing氏腫瘤、神經胚細 147442-1 •95· 201102391 胞瘤、卡波西氏肉瘤、$ i 卵巢癌、子呂内膜癌'結腸直腸癌、 前列腺癌、膀肤病、g a主^ a 屈黑色素瘤、頭部與頸部癌、腎癌、膽 管癌症、骨癌、神缚开.皮、产 ^ , H疋茲症、睪丸癌、卵巢癌。癌症之其 他形式包括例如乳房、卵s、姑 八 戸巢肺臟（包括小細胞肺癌、非小

細胞肺癌及枝氣管肺胞癌）、結腸、直腸、前列腺、膽管、 骨頭、膀胱、頭部與頸部、腎臟、肝臟、胃腸組織、食道、 胰臟、皮膚、睪丸、甲狀腺、子宮、子宮頸、女陰或其他 組織’以及白血病與淋巴瘤，包括似與隱，中枢與末 梢神經系統之腫瘤’及其他腫瘤類型，譬如黑色素瘤、多 發性骨髓瘤'纖維肉瘤與骨肉瘤及惡性腦部腫瘤。

在一些具體實施例中，欲被治療之癌症係藉由至少一種 已知與以下任一種或兩者有關聯之分子標記物之表現或缺 乏表現而確認，1)對於供癌細胞生長及/或存活之Hsp9〇之依 賴性，與2)對於藉由投予本文中所揭示之Hsp9〇抑制劑治療 之感受性。例如，癌症活體組織檢視可經篩選及確認為 陽性，且該特徵可接著經選擇，藉由投予本文中所揭 示之化學個體治療。在一些具體實施例中，分子標記物係 运自HER-2、雌激素受體、黃體酮受體、雄激素受體、EGF 受體 ' B Raf、AKT 及 NF-kB。 其他Hsp90所媒介之病症包括多發性硬化、狼瘡、風濕性 關節炎及刺激性腸徵候簇CJD、亨丁頓氏病以及阿耳滋海 默氏病。 亦提供醫藥組合物，其包含一或多種藥學上可接受之載 劑，及至少一種本文中所述之化合物或其藥學上可接受之 147442-1 -96- 201102391 ο 一般熟諳此藝者係熟悉配方與投藥技術’其可與本文中 所述之化合物與藥學上可接受之鹽一起採用，例如在 Goodman與Gilman，治療學之藥理學基礎，現行版本， Pergamon ;與Remington氏，醫藥科學（現行版本），Mack出版公 司（Easton, PA)中所討論者。 化合物或其鹽可根據標準醫藥實務單獨投予，或在醫藥 組合物中併用藥學上可接受之載劑。化合物與藥學上接受 之鹽可以經口方式或非經腸方式投藥’包括靜脈内、肌内、 腹膜腔内、皮下、直腸及局部投藥途徑。 例如，本文中所述之醫藥組合物可以局部方式投予需要 治療之區域。這可以下述方式達成’例如但不限於手術期 間之局部灌注，局部塗敷，例如乳膏、軟膏’注射、導管 或植入物，該植入物係製自例如多孔性、非多孔性或膠狀 物質，包括薄膜，譬如矽爾彈性（sialastic)薄膜或纖維。投藥 亦可在腫瘤或贅瘤或贅瘤前組織之位置（或從前位置）上藉 由直接注射。 又再者，本文中所述之化合物或藥學上可接受之鹽可以 泡囊傳輸，例如微脂粒（參閱’例如LanSer，Science 1990, 249,1527 1533 ; Treat等人，在傳染病與癌症療法中之微脂粒， Lopez-Bemstein 與 Fidler 編著，Liss，Ν·Υ·，第 353 365 頁，1989)。 本文中所述之醫藥組合物亦可以受控釋出系統傳輸。在 一些具體實施例中，可使用泵（參閱Sefton，1987, CRC Crit. Ref, Biomed· Eng· 14 : 201 ; Buchwald 等人，Surgery, 1980 88, 507 ; Saudek 147442-1 •97· 201102391 觉控釋出系統可被 釋出之醫療應用， 等人，N. Engl. J. Med. 1989, 321, (574)。此外， 放置接近治療標的（參閱Goodson，受控 1984’ 第 2 卷，第 115138 頁）。 本文中所述之醫藥組合物亦可含有£適合口服使用形式 :活性成f分，例如作成片劑、錠劑、糖錠 '水性或油二 子液、可分散粉末或顆粒、乳化液、硬或軟膠囊或㈣或 酏劑。欲供口服使用之組合物，可根據此項技藝中已知用 於製造醫藥組合物之任何方法製成，且此種組合物可含有 1多種作用劑’選自增甜劑、矯味劑、著色劑及防腐劑， ^提仏藥學上優雅且美味之製劑。片劑含有活性成份，與 適用，製造片劑之一或多種藥學上可接受之載劑混合。： 等藥學上可接受之載劑可為例如惰性稀釋劑譬如碳酸 鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化與崩解劑，譬 =微晶性纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、玉米澱粉或海溪 酸；黏合劑，例如澱粉、明膠、聚乙烯基-四氫吡咯酮或阿 拉伯膠，及潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑 可為未經塗覆或藉已知技術塗覆，以遮蔽藥物之味道，或 延遲在胃腸道中之分解與吸收，於是提供涵蓋較長時期之 持續作用。例如，水溶性味道遮蔽物質，譬如羥丙曱基 纖維素或羥丙基纖維素，或時間延遲物質，譬如乙基纖維 素或纖維素醋酸丁酸酯，可按適當方式採用。 供口服使用之配方亦可以硬明膠膠囊呈現，其中活性成 知係與惰性固體稀釋劑混合，例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺 土，或以軟明膠膠囊呈現，其中活性成份係與水溶性載劑， 147442-1 -98- 201102391 ，或油媒質，例如花生油、液態石蠟或撖欖 醇 譬如聚乙 油混合。 - 料液含有活性物質，與適用於製造含水懸浮液之 種藥予上可接受之載劑混合。此種載劑為懸浮劑， 2竣甲基纖維素鈉、甲基纖維素、經丙甲基·纖維素、海 二，鈉、聚乙烯基·四氫吡咯，、西黃蓍樹膠及阿拉伯膠； :散或潤濕劑可為天然生成之磷脂，例如印磷脂，或氧化 广與月曰肪酸類之縮合產物，例如聚氧化乙稀硬脂酸醋，或 2乙院純鏈脂族醇之縮合產物，例如十七乙烯氧基錄 ’:二或環氧乙烷與衍生自脂肪酸類與己糖醇之部份酯類 之'%合產物’譬如聚氧化乙稀單油酸花楸醇S旨，或環氧乙 &與W自脂肪酸類與己糖料類之部 f聚乙烯單油酸花楸聚糖^含水料液 夕或多種防腐劑，例如對·羥基苯甲酸乙酯或正-丙酯，—或 夕種著色劑、—或多種矯味劑及-或多種增甜劑，譬如蔗 糖、糖精或天冬醯苯丙胺酸曱酯。 。…、 、油性懸浮液可經由使活性成份懸浮於植物油例如花生 ^撖欖油、芝麻油或椰子油中，或於礦油譬如液態石蠟 虫中/周配而成。油性懸浮液可含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石 織或録織醇。可添加增甜劑’譬如上文所提出I，及靖味 :辟以提供美味口服製劑。此等組合物可藉由添加抗氧化 劑譬如丁基化羥曱苯醚或α_生育酚而被保存著。 ;適用於藉由添加纟以製備含水懸浮液之可分散粉末與顆 粒，係提供活性成份，與分散或潤濕劑、懸浮劑及— 或多 147442-1 •99· 201102391 種防腐劑混合。適當分散或潤濕劑及懸浮劑之實例為已於 上文提及者。其他物質，例如增甜、橋味及著色劑，亦可 存在。此等組合物可藉由添加抗氧化劑譬如抗壞血酸而被 保存著。 本文中所述之醫藥組合物亦可呈油在水中型乳化液之形 式。油相可為植物油，例如撖欖油或花生油，或礦油，例 如液態石蠟或其混合物。適當乳化劑可為天然生成之磷 脂，例如大豆纟卩磷脂，及衍生自脂肪酸類與己糖醇針類之 醋《部份酷類’例如單油酸花楸聚糖酿，及該部份醋類 與環氧乙烧之縮合產物，例如聚氧化乙稀單油酸花撤聚糖 醋。乳化液亦可含有增甜劑、矯味劑、防腐劑及抗氧化齊卜 糖锻與酿劑可以增甜劑調配，例如甘油、丙二醇、花揪 :或嚴糖。此種配方亦可含有和潤劑、防腐劑、綠味： 色劑及抗氧化劑。 〃 醫藥組合物可呈無菌可注 可接受媒劑與溶劑，係為水 液。 射水溶液形式。其甲可採用之 、林格氏溶液及等滲氣化鈉溶 無菌可注射製劑亦可為無菌可注射 液’其中係使活性成份溶於油 / 7 bτ τ 例如’首先可佶活 成伤溶於大豆油與卵磷脂之混 引進水與甘油混合物中，並處理二=，可將油溶 可注射溶液或微乳化液 （礼化液。 病串之血-φ u 4由局部大丸劑注射而被引: 扃患之血流中。或者’可有利地投 方式係致使歸本發明化合 ;U㈣液’： k疋循環濃度。為保持^ 147442-1 -100- 201102391 種恒定濃度，可利用連續靜脈内傳輪裝置。此種裝置之實 例為 Deltec CADD-PLUSTM5400 型靜脈内泵。

醫藥組合物可呈無菌可注射水性或油質懸浮液之形式， 供肌内與皮下投藥。此懸浮液可使用已於上文提及之適當 分散或潤濕劑及懸浮劑，根據已知技藝調配。&菌可注射 製劑亦可為無菌可注射溶液或懸浮液，在無毒性非經腸上 可接受之稀釋劑或溶劑中，例如在丁二醇中作成溶液。 此外，&用上係採用無菌不揮發油作為溶劑或懸浮媒質。 對此項目的而言，任何溫和之不揮發油均可採用，包括合 成單或二酸甘油酯。此外，脂肪酸類，譬如油酸，已發現 可用於可注射劑之製備上。 本文中所述之醫藥組合物亦可以供藥物直腸投藥之栓劑 形式投予。此等組合物可經由將抑制劑與適當無刺激性藥 學上可接受之載劑混合而製成，該載劑在一般溫度下為固 體，但在直腸溫度下為液體，因此將在直腸中熔解以釋出 藥物。此種物質包括可可豆脂、甘油化明膠、氫化植物油、 各種分子量之聚乙二醇與聚乙二醇之脂肪酸酯類之混合 物。 對於局部使用，可利用含有本文中所述之化合物、藥學 上可接受鹽之乳膏、軟膏、膠凍、溶液或懸浮液等。當於 本文中使用時，局部應用可包括漱口水與漱口藥。 本文中所述之化合物與藥學上可接受之鹽可以鼻内形 式’經由局部使用適當鼻内媒劑與傳輸裝置，或經由經皮 途役，使用一般熟諳此項技藝者所習知之經皮皮膚貼藥形 147442-1 • 101 · 201102391 式投予。為以經皮傳輸系統形式投藥，劑量投藥在整個劑 量服法中，當然是連續的，而非間歇性。 習 治 學 本文中所述之化合物與藥學上可接受之鹽亦可搭配其他 知治療劑—起使用’該治療劑係經選擇，針對其抵抗被 療症狀之特定實用性。例如，本文中所述之化合物與藥 上可接受之鹽可與至少—種其他抗癌及/或細胞毒劑合 併使用。再者， 本文中所述之化合物與藥學上可接受之鹽 亦可與發出訊息途徑之-部份之其他抑制劑合併使用，該 途徑係連結細胞表面生長因子受體至起始細胞增生之核訊 息0 此種可與本文中所述之化合物及藥學上可接受鹽合併使 用之已知抗癌及/或細胞毒劑係包括： (0其他抗增生/抗贅瘤藥物及其組合，如在醫療腫瘤 學中所使用者，譬如烧基化劑（例如順氣胺麵、草酸祐、碳 氯胺鉑、環磷醯胺、氮芥、苯丙胺酸氮芥、苯丁酸氮芬 (cw〇rambucil)、白血福恩（busulphan)、提莫坐醯胺（tem㈣丨咖此) 及亞硝基脲類）；抗代謝物（例如真西塔賓（gemcitabine)，與抗 葉酸鹽，譬如氟基嘧啶類，例如5_氟尿嘧啶與提佳弗 (tegafhr)、瑞提崔斯得（raititrexed) '胺曱喋呤、阿拉伯糖胞苷 及羥基脲）；抗腫瘤抗生素（例如蒽環素，例如亞德里亞黴 素、博來黴素、多克索紅菌素、道諾黴素、表紅菌素、依 達紅菌素、絲裂黴素-C、達克汀黴素及光神黴素）；抗有絲 分裂劑（例如長春花植物鹼，例如長春新鹼、長春花驗、長 春花素及威諾賓（vinorelbine) ’與類紅豆杉，例如紅豆杉醇與 147442-1 -102- 201102391 紅豆杉帖里（taxotere)，及極狀激酶抑制劑）；及拓樸異構酶抑 制劑（例如表鬼臼脂素，例如衣托糖苷（etoposide)與天尼甞 (teniposide)、阿姆薩素（amsacrine)、拓波提肯（topotecan)及喜樹 驗）；

(ii) 細胞抑制劑，譬如抗雌激素劑（例如他摩西吩 (tamoxifen)、弗爾威斯傳（ftjivestrant)、托里米吩(toremifene)、瑞 洛西吩(raloxifene)、卓洛西吩(droloxifene)及碘氧吩(iodoxyfene)) 、抗雄激素劑（例如二卡如醢胺（bicalutamide)、弗如醯胺 (flutamide)、尼如醯胺（niiutamide)及環丙氯地孕酮醋酸鹽）、 LHRH结抗劑或LHRH催動劑（例如郭捨瑞林（goserelin)、留普 瑞林（leuprorelin)及布捨瑞林（buserelin))、孕激素類（例如甲地 孕酮醋酸鹽）、芳香酶抑制劑（例如安那史嗤（anastrozole)、列 特羅唾(letrozole)、玻拉唆(vorazole)及約克美斯烧(exemestane)) ，及5a-還原酶之抑制劑，譬如菲那史替來（finasteride); (iii) 抗侵入劑[例如c-Src激酶族群抑制劑，例如4-(6-氣基 -2,3-亞甲二氧基苯胺基）-7-[2-(4-曱基六氫吡畊-1-基）乙氧基]-5-四氫哌喃-4-基氧基喳唑啉（AZD0530 ;國際專利申請案WO 01/94341)、N-(2-氯基-6-曱基苯基)-2-{6-[4-(2-羥乙基）六氫吡畊-1-基]-2-曱基嘧啶-4-基胺基}嘧唑-5-羧醯胺（達沙汀尼伯 (dasatinib)，BMS-354825 ; J. Med. Chem.，2004, 47, 66586661)及玻蘇 提尼伯（bosutinib) (SKI-606)，以及金屬蛋白酶抑制劑，例如馬 利制菌素（marimastat)，尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化劑受體 功能之抑制劑，或對乙醯肝素酶之抗體）； (iv) 生長因子功能之抑制劑：例如’此種抑制劑包括生 147442-1 -103- 201102391 長因子抗體與生長因子受體抗體（例如抗-erbB2抗體搓史圖 諸馬伯（trastuzumab) [HerceptinT M ]、抗-EGFR抗體片尼圖努馬伯 (panitumumab)、抗-erbB 1抗體些圖西馬伯（cetuximab)[鄂比圖斯 (Erbitus), C225]及由Stem等人，腫瘤學/血液學之重要回顧， 2005,第54卷，第11-29頁所揭示之任何生長因子或生長因子 受體抗體）；此種抑制劑亦包括酪胺酸激酶抑制劑，例如表 皮生長因子族群之抑制劑（例如EGFR族群酪胺酸激酶抑制 劑，譬如Ν-(3·氣基-4-氟苯基）-7-甲氧基-6-(3-嗎福啉基丙氧基） 喳唑啉-4-胺（吉非汀尼伯（gefitinib)，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯 ® 基）-6,7-雙（2-曱氧基乙氧基）喳唑啉-4-胺（婀羅提尼伯 (erlotinib)，OSI-774)及 0-丙烯醯胺基-N-(3-氣基-4-氟苯基）-7-(3-嗎福啉基丙氧基）-喳唑啉-4-胺（CI 1033)，erbB2酪胺酸激酶抑 制劑，譬如拉巴提尼伯（lapatinib);肝細胞生長因子族群之抑 制劑；騰島素生長因子族群之抑制劑；血小板所衍生生長 因子族群之抑制劑，譬如愛馬汀尼伯（imatinib)及/或尼洛提 尼伯（nilotinib) (AMN107);絲胺酸/蘇胺酸激酶之抑制劑（例如 Ras/Raf發出訊息抑制劑，譬如法呢基轉移酶抑制劑，例如 索拉非尼伯（sorafenib) (BAY 43-9006)、替皮法尼伯（tipifamib) (RI15777)及洛那法尼伯（lonafamib) (SCH66336))、經過 MEK 及 / 或AKT激酶之細胞發出訊息之抑制劑、c-kit抑制劑、abl激 酶抑制劑、P13激酶抑制劑、Plt3激酶抑制劑、CSF-IR激酶 抑制劑、IGF受體（似胰島素生長因子）激酶抑制劑；極光體 激酶抑制劑（例如 AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、 R763、MP235、MP529、VX-528 及 AX39459)，及環素依賴性激 147442-1 -104· 201102391 酶抑制劑，譬如CDK2及/或CDK4抑制劑； (v) 抗血管生成劑，譬如會抑制血管内皮生長因子之作 用者[例如，抗血管内皮細胞生長因子抗體貝發西馬伯 (bevacizumab) (AvastinTM)，與例如VEGF受體赂胺酸激酶抑制 劑，譬如凡地塔尼伯（vandetanib) (ZD6474)、維塔拉尼伯（vatalanib) (PTK787)、山尼汀尼伯（sunitinib) (SU11248)、約克西汀尼伯 (axitinib) (AG-013736)、巴左巴尼伯（pazopanib) (GW786034)及 4 · {4-乱基-2-曱基⑼**朵-5-基氧基）-6-甲氧基-7-(3-四鼠p比略-1-基丙乳 ® 基)喳唑啉(AZD2171 ;在WO 00/47212内之實例240)，譬如在國 際專利申請案 W0 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856 及 WO 98/13354中所揭示之化合物，及藉由其他機制發生作用之化 合物（例如里諾醯胺（linomide)、整合素av〜3功能之抑制劑及 制血管生成素））； (vi) 血管傷害劑，譬如風車子制菌素A4，及在國際專利 申請案 WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、 I WO 02/04434及WO 02/08213中所揭示之化合物； (vii) 内皮肽受體结抗劑，例如吉玻天坦（zibotentan) (ZD4054)或阿卓仙坦（atrasentan); (viii) 反有意義療法，例如針對上文所列示之標的者，譬 如ISIS 2503，抗-ras反有意義劑； (ix) 基因療法途徑，包括例如置換迷行基因（譬如迷行 p53或迷行BRCA1或BRCA2)之途徑，GDEPT (基因導引之酵素 前體藥物療法）途徑，譬如使用胞嘧啶脫胺基酶、胸腺核苷 激酶或細菌硝基還原酶者，及增加病患對化學療法或放射 147442-1 -105- 201102391 療法耐藥性之途徑，譬如多抗藥性基因療法；及 (χ) 免疫療法途徑，包括例如增加病患腫瘤細胞之致免 疫性之活體外與活體内途徑，譬如以細胞活素（譬如間白血 球活素2、間白血球活素4)或粒性細胞-巨噬細胞菌落刺激 因子之轉移感染，降低Τ-細胞能量之途徑，使用經轉染免 疫細胞譬如細胞活素轉染之樹突細胞之途徑，使用細胞活 素轉染之腫瘤細胞系之途徑，及使用抗遺傳性型抗體之途 徑。 在某些具體實施例中，該化合物或藥學上可接受之鹽係 與一或多種藥劑合併投予，該藥劑選自培克里他索(pacliataxel) 、博替左米（bortezomib)、氮烯咪胺、真西塔賓（gemcitabine)、 搓史圖諸馬伯（trastuzumab)、貝發西馬伯（bevacizumab)、卡配西 塔賓（capecitabine)、多謝他索（docetaxel)、啊羅提尼伯（erlotinib)， 芳香酶抑制劑，譬如AR0MASINT M (約克美斯烧(exemestane)) ，及雌激素受體抑制劑，譬如FASL0DEXTM(弗爾威斯傳 (fiilvestrant))。 此外，本文中所述之化合物與藥學上可接受之鹽可與至 少一種其他消炎及/或免疫調制劑合併使用。 此種可與本文中所述之化合物及藥學上可接受鹽合併使 用之已知其他消炎及/或免疫調制劑係包括： (i) TNF-阻斷劑，譬如恩塔臬西伯（etanercept)、因弗利西 馬（infliximab)及阿達利母馬（adalimumab); (ii) 抗-B細胞治療劑，譬如利圖西馬伯（rituximab); (iii) 非類固醇消炎藥物，譬如二可吩拿克（diclofenac)、依 201102391 托多拉克（etodolac)、菲諾丙吩（fenoprofen)、It雙丙吩、異丁 苯丙酸（ibuprofen)、Θ丨嗓美薩辛（indomethacin)、酮基丙吩 (ketoprofen)、曱氯滅酸鹽、那布美東（nabumetone)、那丙新 (naproxen)、咢普羅辛（oxaprozin)、ρ比氧胺（piroxicam)、沙林達 克（sulindac)及四苯醯ρ比η各乙酸（tolmetin); (iv) COX-2抑制劑，譬如塞拉庫西比（celecoxib)與美氧胺 (meloxicam); (v) 改善疾病之抗風濕藥物（DMARD)，譬如硫酸沙畊 (sulfasalazine)、經氣峻、氯峻（chloroquine)、金鹽、D-青黴胺及 胺甲喋呤； (vi) 抗瘧疾藥，譬如經氯p奎、氣p奎（chloroquine)及奎吖因； 及 (vii) 皮質類固醇，譬如潑尼松、分美塞松、地塞米松、 氫基可體松、曱基氫化潑尼松及氟羥脫氫皮質留醇； 在某些具體實施例中，化合物或藥學上可接受之鹽係與 一或多種選自羥氣喹與胺曱喋呤之藥劑合併投予。 當本文中所述之化合物或藥學上可接受之鹽係被投予人 類病患中時，日服劑量通常係由指定醫師決定，其中劑量 一般係根據個別病患之年齡、體重及回應，以及病患徵候 之嚴重性而改變。 在一種舉例之應用中，適當量之化合物係被投予接受癌 症（例如乳癌）治療之哺乳動物。投藥典型上係以每天約0.01 毫克/公斤體重至約100毫克/公斤體重間之量發生（以單一 或分離劑量中投予），譬如每天至少約0.1毫克/公斤體重。 147442-1 -107- 201102391 特定治療劑量可包括例如約〇〇1毫克至約1〇⑻毫克化合 物，譬如包括例如約丨毫克至約1000毫克。活性化合物在製 劑之單位劑量中之量可以改變或調整’從約0.1毫克至1000 毫克，譬如從約1毫克至300毫克，例如10毫克至200毫克， 根據特疋應用而定。所投予之量將依所使用化合物之 /、、貝δ™床師之判斷而改變，將一些因素譬如健康、體 $及年齡納入考量，在其中化合物不為單獨活性成份之組 〇應用中，可投予較少量之化合物，而仍然具有治療或預 防作用。 於一些具體實施例中，醫藥製劑係呈單位劑型。在此種 升/式中製劑係被再分成單位劑量，含有適當量之活性成 份’例如達成所要目的之有效量。 所採用之實際劑量可依病患之需要量及被治療症狀之嚴 重丨生而改邊。對特定狀況之適當劑量之決定，係在此項技 藝之技術範圍内。一般而言，治療係以較少劑量起始其 係低於此化合物之最適宜劑量。然後，藉由少量增加劑量， 直到在此等狀況下達到最適宜效果為止。為方便起見，若 而要，可將總日服劑量區分，並在一天期間分次投藥。 本文中所述之化合物與藥學上可接受鹽之投藥量與頻 率，及若適用之其他化學治療劑及/或放射療法，係根據負 責臨床師（醫師）之判斷作調整，考慮到一些因素，譬如病 患之年齡、症狀及大小，以及被治療疾病之嚴重性。 化學治療劑及/或放射療法可根據此項技藝中所習知之 治療擬案投藥。熟諳此藝者將顯而易見的是，化學治療劑 147442-1 •108- 201102391 及/或放射療法之投藥可以改變，依被治療之疾病，及化學 治療劑及/或放射療法對於該疾病之已知作用而定。而且^ 根據熟練臨床家之知識，治療擬案(例如投藥之_次 數）可鑒於所投予治療劑（意即抗贅瘤劑或_對於病串 所發現之仙，及#於疾病對於所投η㈣所發現之^ 應而改變。 而且 奴句吕，本文中所述之化合物與藥學上可接受 之鹽不需要在與化學治療劑相同之醫藥組合物中投予，且 由於不同物理與化學特徵，故可藉由不同途徑投藥。例如， 化合物/組合物可以經口方式投予，以產生與保持其良好血 液含量、然而化學治療劑可以靜脈内方式投予。在可能之 情況下’ w目同醫藥組合物中之投_式之決定與投藥適 當性’係良好地在熟練臨床家之知識範圍内。最初投藥可 根據此項技藝中已知之已建立擬案施行，然後以所發現之

作用為基礎’劑量、投藥模式及投藥次數可由熟練臨床家 修正。 化合物之特定選擇（及在適當情況下之化學治療劑及/或 放射）係依負責醫師之診斷，及其判斷病患之症狀，以及適 當治療擬案而定。 本文中所述之化合物與藥學上可接受之鹽（及在適當情 況下之化學治療劑及/或放射）可共同地（例如同時、基本上 同時或在相同治療擬案内）或相繼地被投予，依增生疾病之 性質、病患之症狀及欲搭配化合物/組合物一起投予（意即 在單一治療擬案内）之化學治療劑及/或放射之實際選擇而 147442· 1 -109- 201102391 定。 在、且&應用與用途中，化合物/組合物與化學治療劑及/ 或放射不需要同時或基本上同時被投予，且化合物/組合物 與化學治療劑及/或放射之最初投藥順序可能不重要。因 本文中所述之化合物與藥學上可接受之鹽可首先被投 予接著投予化學治療劑及/或放射；或化學治療劑及/或 放射可首先被投予，接著投予本文中所述之化合物與藥學 上可接又之鹽。此交替投藥可在單一治療擬案期間重複。 於治療擬案期間’各治療劑之投藥順序與投藥重複數之決 定，在評估被治療疾病與病患之症狀後，係良好地在熟練 醫師之知識範圍内。例如’化學治療劑及/或放射可首先被 投予’然後此治療係持續投予本文中所述之化合物與藥學 上可接文之鹽’接著在決定有利之情況下，投予化學治療 劑及/或放射等等，直到完成治療擬案為止。 因此，根才康經驗與知識，當治療進行時，執行醫師可根 據個別病患之需求’修改關於投予化合物，組合物供治療之 各擬案。 負責臨床師’在判斷治療於所投予之劑量下是否有效時， 將考慮病患之-般福利’以及較明確之跡象，譬如疾病相 關病徵之舒解’腫瘤生長之抑制，腫瘤之實際縮小，或轉 移之抑制。腫瘤之大小可藉由標準方法度量，譬如放射學 研究，例如CAT或MRI掃描，並可使用連續度量，以判斷= 瘤生長是否已被減缓或甚至逆轉。疾病相關病徵馨如疼痛 之舒解，及在整體症狀上之改良，亦可用以幫助判斷治療 147442-1 •110· 201102391 之有效性。 夕種活體外與活體内檢測可用以測試本文中所述之化合 物與茱學上可接受鹽對於Hsp90之作用。Hsp90競爭性結合檢 測與功能性檢測可如此項技藝中所已知進行，其方式是在 本文中所述之化合物與藥學上可接受之鹽中進行取代。 Chl〇S1S等人，化學與生物學2001，8, 289 299係描述一些其中可 將其完成之已知方式。例如，競爭結合檢測，使用例如吉 • 丹那黴素（geldanamycin)或作為Hsp9〇之競爭性結合抑 制劑，可用以測定本文中所述化合物與藥學上可接受鹽之 相對HsP9〇親和力，其方式是使吾人感興趣之化合物或鹽或 其他競爭性抑制劑固定於凝膠或固體基質上，將Hsp90與另 一種抑制劑—起預培養，將經預培養之混合物送至凝膠或 基質上，然後度量保留或未保留於凝膠或基質上之Hsp90 量。或者’競爭結合檢測，使用吉丹那黴素螢光探測物， 例如經還原之FITC·吉丹那黴素，作為Hsp9〇或Hsp9〇假類似物 φ 之競爭性結合抑制劑，可以下述方式進行，將HsP90或Iisp90 假類似物與吉丹那黴素螢光探測物一起預培養，添加吾人 感興趣之化合物或鹽，培養反應物，伴隨著溫和振盈，然 後度量螢光。最高信號與背景對照組係個別未含有化合物 或未含有Hsp90 (或Hsp90假類似物）。 下游作用亦可以Hsp90抑制對於各種類固醇受體與發出 訊息蛋白質（包括例如Rafl與HER2)之功能與安定性之已知 作用為基礎進行評估。本文中所述之化合物與藥學上可接 受之鹽係引致此等分子之劑量依賴性降解，其可使用標準 147442-1 -111 - 201102391 技術度量。例如，Hsp90抑制可以細胞為基礎之檢測法測 定，該檢測係定量HER2在以吾人感興趣化合物或鹽所治療 之腫瘤細胞中之表現程度。Hsp90之抑制亦會造成Hsp90與相 關查伯_ (chaperone)蛋白質之向上調節，其可以類似方式度 量。亦可度量對於各種癌細胞系之抗增生活性，與Hsp90抑 制有關聯之形態學與功能性分化亦可。例如，吾人感興趣 之化合物或鹽之腫瘤細胞生長抑制活性，可藉由以不同濃 度之吾人感興趣之化合物或鹽處理腫瘤細胞，接著度量細 胞存活力而測得。 許多不同類型之方法係為此項技藝中已知，用於測定蛋 白質濃度，及度量或預測蛋白質在細胞内及在流體試樣中 之含量。間接技術包括核酸雜化作用與放大作用，使用例 如聚合酶連鎖反應（PCR)。此等技術係為熟練人員所已知， 且係被討論於例如Sambrook，Fritsch & Maniatis分子無性繁殖： 實驗室手冊，第 2 版，Cold Spring Harbor 實驗室，Cold Spring Harbor, N.Y., 1989 ; Ausubel等人，分子生物學之現行擬案，John Wiley & Sons，NY，1994中，且如特別地應用至病患試樣中之HER2/Neu 之定量、偵測及相對活性，例如在美國專利4,699,877 、4,918，162、4,968,603及5,846,749中。可使用之兩種一般技術 之簡略討論如下。 細胞是否過度表現或含有提高含量之HER2之測定可使 用習知抗體技術測定，譬如免疫沾吸、放射免疫檢測、 Western氏沾吸、免疫沉澱作用、酵素連結免疫吸收檢測 (ELISA)，及利用針對HER2之抗體之衍生物技術。以下述作 147442-1 -112- 201102391 為實例，在乳癌細胞中之HER2表現可利用免疫組織化學檢 測法測定，譬如Dako HercepTM試驗（pako公司，Carpinteria, Calif.)。HercepTM試驗為抗體染色檢測，其係經設計以偵測 腫瘤組織試樣中之HER2過度表現。此特定檢測係將HER2表 現分級成四種程度：0,1，2及3，其中程度3表示最高程度之 HER2表現。準確定量可藉由採用如由Press M.等人，現代病 理學2000, 13, 225A所述之自動化細胞成像系統（ACIS)增強。 抗體、多株抗體或單株抗體可購自多種市售供應商，或 可使用習知方法製造，例如在Harlow等人，抗體：實驗室手 冊，第 2 版；Cold Spring Harbor 實驗室，Cold Spring Harbor, N.Y., 1988 中所述者。 HER2過度表現亦可在核酸層次下測得，因為在HER2蛋白 質過度表現與對其進行編碼之基因放大作用之間有所報告 之高關聯性。測試此情況之一種方式係利用RT-PCR。關於 HER2之基因組與cDNA順序係.為已知。專一 DNA引物可使用 標準習知技術產生，且可接著用以放大已存在於細胞中之 模板。其實例係描述於Kurokawa，H.等人，Cancer Res. 2000，60, 5887 5894中。PCR可被標準化，以致定量差異係在正常與異 常細胞（例如癌性與非癌性細胞）之間被發現。採用例如光 密度度量法之習知方法，可用以定量及/或比較使用PCR所 放大之核酸含量。 同樣地，可使用螢光原位雜交（FISH)檢測及其他檢測，例 如Northern及/或Southern沾吸。此等係倚賴HER2基因或mRNA 與相應核酸探測物間之核酸雜化作用，該探測物可以如上 147442-1 -113- 201102391 文關於PCR引物相同或類似之方式設計。參閱，例如Mitchdl 1^與卩1：挪认？.〇11〇〇1.，3叩卩1.1999，12，108 116。關於？1311，此核 酸探測物可經共軛至螢光分子，例如螢光素及/或羅達胺， 其不會干擾雜化作用，且該螢光稍後可在雜化作用之後度 量。參閱’例如 Kurokawa，Η 等人，Cancer Res. 2000, 60, 5887-5894 (描述具有順序5'-FAM-核酸-TAMRA-P-3,順序之專一核酸探測 物）。可採用如上文所述以ACIS為基礎之途徑，以使得檢測 更具定量性（de la Torre-Bueno，J.等人，現代病理學2〇〇〇，13, 221A)。 免疫與核酸偵測亦可針對Hsp90與HER2以外之蛋白質，但 是該蛋白質係被影響以回應Hsp90抑制。 活體外與活體内檢測亦可用以測定本文中所述化合物與 藥學上可接受鹽之消炎與免疫調制活性。例如，在T細胞 受體活化作用途徑中之近端發出訊息分子之新合成與活化 /磷醯基化形式（Src族群激酶p56lck)之安定性與功能，係依 賴Hsp90，其中Hsp90抑制會造成p56lck降解與CD4之後續内 部化作用。因此，吾人感興趣之化合物或鹽抑制人類CD4+T 細胞增生以回應同種異基因非T細胞刺激之能力，及吾人 感興趣之化合物或鹽向下調制T細胞表面CD4之能力可經 度量。此外’吾人感興趣之化合物或鹽抑制有絲分裂原活 化蛋白質激酶（MAPK)途徑之脂多糖（LPS)-所引致活化作用 之能力可經測定。 下述實例係僅以說明方式提出，並非意欲限制本發明之 全部範圍與精神。 147442-1 -114- 201102391 【實施方式】 實例 用以產生本發明新穎產物之化學試劑全部均為市購可 得，例如得自Aldrich化學公司（Milwaukee，Wis·，USA)。在其他 情況下，其製備為簡易，且為一般熟諳此藝者所已知，或 其係被論及或描述於本文中。 關於Suzuki反應與TBS/BOC去除保護之一般程序 使芳基碘化物（典型上為100毫克，0.188毫莫耳）、二經基 石朋烷或酯（1.2當量）、1，1，[雙（二苯基膦基）二環戊二稀鐵]二氣 把（11)(25毫克）、〇]\^0(4毫升）及在水中之2.〇]^1(：2(：03(〇.5毫 升’ 1毫莫耳）之混合物脫氣’其方式是使氮起泡經過其間。 將混合物在90°C下加熱1小時。添加水，以使粗產物沉殺， 然後將其藉過濾收集。使沉殿物再溶於Me〇H (6毫升，1〇〇 毫莫耳）與TFA(2毫升，20毫莫耳）中，供TBS及/或B〇c基團 之去除保護。反應係經由LC/MS監測。於完成時，移除溶劑， 並使產物藉製備型逆相HPLC純化。 一般烷基化作用程序 將6,7·二氫吡咯并[2,3_d]嘧啶（1當量）、式芳基A% α之烷基 化劑（1-2當量）及鹼(NaH或tBuOK，1-2當量）之混合物在οι或 室溫下’於DMF或DMSO中授拌10_20分鐘。處理興·/水）， 乾燥（鹽水、Ναβ〇4)，及蒸發，係獲得粗製經烷基化物質。 一般酿胺形成程序 使緩酸（呈其酸形式或作成其鐘鹽，丨當量）溶解/懸浮於 靈-三氟醋酸五敗苯醋（1·3當量）中，並將混合物在室溫下 147442-2 -115- 201102391 攪拌5-60分鐘。添加所要之胺（2_1〇當量），並將混合物再攪 拌5-60分鐘。處理（EtOAc/水），乾燥（鹽水、Na2S04)，及蒸 發，係獲得粗製醯胺。 一般分析方法

分析HLPC與LC-MS層析圖係使用C18管柱（Agilent Zorbax SB-C18，5微米；4.6毫米x 150毫米）獲得。梯度液係被應用 在溶劑 A (0.1% TFA，在 ％ Ο 中）與溶劑 B (0.05% TFA，在 CH3 CN 中）之間，線性地增加B之比例自5%至100%，歷經5分鐘 (5-100-5方法），或歷經7分鐘（5_1〇〇_7方法），具有恒定流速為 1毫升/分鐘。管柱並未經加熱，且純度係在254毫微米下測 定。 實例1 (2-胺基-4·氣基-7-((4·甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基)-6,7-二 氫-SH-p比洛并[2,3-d]痛咬-S-基）甲醇(UI) 步驟1. 2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基_3，S-二甲基吡啶-2-基）甲 基)-7H-吡洛并[2,3-d]鳴啶羧酸甲酯(II) 於熱壓鋼容器中，添加4-氣基·5-換基·7-((4-曱氧基-3,5-二甲 基吨。定-2-基）曱基X7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（I，30.0克，67.6 毫莫耳）、[(RH+)-2,2，·雙（二笨基膦基，-二-答基]氣化鈀（π) (54丨毫克，0.676毫莫耳，Aldrich#342335)、三乙胺（18.8毫升， 135毫莫耳）及無水曱醇（54 8毫升，135〇毫莫耳）。使熱壓鍋 脫氣’並以一氧化碳加壓至1〇〇 psi。然後，將其加熱至8〇 C，同時攪拌3小時。使反應物冷卻至室溫，並以水（2〇〇毫 升）稀釋，且以二氣甲烷：異丙醇之混合物（95:5，3〇〇毫升 147442-2 201102391 x3)萃取。使有機層於矽藻土墊上過濾，濃縮，並收集固體， 以冷甲醇（5毫升x3)洗滌’及在高真空泵上乾燥，而得標題 化合物’為白色固體（16.0克，純度85.0%，產率63.0%)。1HNMR (DMSO) ： 8.05 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.79 (s} 2H), 5.32 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). LS-MS ： 375.6 (M, 100%), 377.6 (M+2, 32.7%)，376.6 (M+l，19.2%)，378.6 (M+3, 5.7%)。 步驟2. (2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基p比咬-2-基）甲 基)-6,7-二氫-5H-吡咯并【2,3-d】嘧啶-5·基）甲醇(III) 於2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基）甲 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯（II，1〇.〇克，26.6毫莫耳） 在無水四氫咬喃（150毫升，1.8莫耳）中之懸浮液内，在〇。〇 下，經由注射器逐滴添加1.0M L-選擇劑溶液（160毫升，160 毫莫耳）。使反應混合物溫熱至室溫，將其攪拌1小時，以 冰水小心地使反應淬滅’以2N HC1溶液調整至pH 7.0，及在 減壓下濃縮。收集固體’並使固體以二氣曱烷：曱醇（1〇:1) 之混合物結晶，而得標題化合物（4.50克），為白色粉末。使 母液藉急驟式層析純化（二氣甲烷：曱醇=1〇〇:1至1〇〇:5)，及 蒸發’而得標題化合物（0.50克），為白色粉末（總計5.00克， 純度 98.0%，產率 53.0%)。iHNMI^DMSO-dG): 8.16 (s，lH)，6.41 (s， 2H), 4.86 (t, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.54 (t, 1H), 3.31-3.27 (m, 2H), 3.24 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). LC-MS ： 349.7 (M, 100%), 351.6 (M+2, 32.7%), 350.6 (M+l, 19.2%), 352.7 (M+3,5.7%)。 實例2 147442-2 -117- 201102391 (R)-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基If比咬-2-基）甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基 > 甲醇(IV)與(S)-(2-胺基-4-氣基 -7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基)·6,7-二氫-5H-吡咯并 [2,3-d】嘧啶-5-基）甲醇(V) 使外消旋（2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基-3,5·二曱基ρ比咬-2-基） 曱基）-6,7-二氫-5Η-ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）曱醇（III，500毫克） 藉對掌性 HPLC 分離（Chiralpak AS-H，25% 曱醇（0.1% DEA)/C02，

100巴，50毫升/分鐘，200毫微米），以提供及-對掌異構物IV (218毫克，純度>99%，ee >99%)與孓對掌異構物v (213毫克，鲁 純度 >99%，ee>99%)。 實例3 f烷磺酸2-胺基-4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5·二f基-吡啶-2-基甲 基>-6,7-二氫-SH-P比嘻并[2,3-d]嚷咬-5-基甲酯(VI) 使[2-胺基-4-氣基-7-(4-甲氧基_3,5·二甲基-p比咬·2_基甲 基）-6,7-二氫-5Η-ρ比咯并[2,3-d]喊啶-5-基]-甲醇(in，6.00 克，17 2 毫莫耳）與三乙胺（12.0毫升，85.8毫莫耳）在無水二氯甲烷 (30.0毫升）中之虎合物冷卻至〇。匸，然後經由注射器以氣化_ 曱烷磺醯（1.39毫升，18·〇莫耳）逐滴處理。於添加後，使反 應混合物溫熱至室溫，將其攪拌3〇分鐘，倒入冰水（1〇〇毫 升）中，以飽和NH4C1溶液洗滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸 發。使粗製物藉急驟式層析純化（二氯甲烷：甲醇=100:1至 100.5)並蒸發，而產生標題化合物，為白色固體（7〇〇毫克， ^ 99.5% . A ^ 60.0%) 〇 1HNMR (CD3Cl-d3) ： d ppm 8.10 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.66 (s, 147442-2 -118- 201102391 3H)S 3.61-3.56 (m, 2H), 3.39 (m, 1H), 2.91 (s, 3H)S 2.18 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). LC-MS ： 427.5 (M, 100%), 429.5 (M+2, 32.7%), 428.5 (M+l, 19.2%), 430.5 (M+3,5.7%) ° 實例4 4-氣基-5-破基甲基-7-(4-甲氧基-3，S-二甲基·ρ比咬-2-基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-2-基胺(VII) 將曱烷磺酸2-胺基-4-氣基-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基甲基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲酯（VI，200毫 克，〇·5毫莫耳）與碘化鈉（150毫克，5.0毫莫耳）在丙酮（6.0 毫升）中之混合物加熱至回流過夜。蒸發反應混合物，並使 粗製物藉急驟式層析純化（二氯曱烷：曱醇= !〇〇:；[至100:5) ’及蒸發’而得標題化合物，為白色固體（82.0毫克，純度 99.5% ’ 產率 40.0%)。1H NMR (丙酮-d6): (5 ppm 8.16 (s, 1H), 5.85 (s, 2H), 4.73 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (t, 1H), 3.60-3.46 (m, 2H), 3.33 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.27 (s, 3H). LC-MS ： 459.5 (M, 100%), 461.5 (M+2, 32.7%)，460.5 (M+l，19.2%)，462.4 (M+3, 5.7%)。 實例5 4-氣基-7-((4- f氧基·3,5-二甲基吡啶-2-基）f基卜5-甲基·6,7-二 氫-5Η-吡洛并[2,3-d】嘧啶-2-胺(VIII) 將4-氯基-5-碘基甲基_7_(4_甲氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（VII，25.0毫克， 0.0544毫莫耳）在無水四氫咬喃（5〇〇微升）中之溶液，於叱 下’以四氫呋喃中之1.0M L-選擇劑（326微升，0.326毫莫耳） 處理。將反應混合物在室溫下攪拌2〇分鐘，以冰水使反應 147442-2 -119- 201102391 淬滅，調整至pH 2.0 ’藉急驟式層析純化（二氯曱烷：曱醇= 100:1至100:5) ’及蒸發’而得標題化合物，為白色固體（VHI， 5.0 毫克’純度 99.5% ’ 產率 27.0%)。iHNMR(丙酮-d6): 5 ppm 8.17 (s, 1H), 5.72 (s, 2H), 4.69 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.75 (t, 1H), 3.26 (m, 1H), 3.11 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.24 (d, 3H). LC-MS ： 333.6 (M, 100%), 335.6 (M+2, 32.7%), 334.7 (M+l, 19.2%), 336.6 (M+3,5.7%) ° 實例6 2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基)-6,7-二氫-5H-p比咯并【2,3-d】嘧啶基）乙腈(IX) 將曱烧績酸2-胺基-4-氣基-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-p比咬_2_ 基曱基）-6,7-二氫-5H-p比嘻并[2,3-d]°密。定-5-基曱酯（VI，200毫 克’ 0.000467莫耳）與氰化鉀（91.3毫克，0.00140莫耳）在二曱 亞石風（5.00毫升）中之混合物加熱至65°C過夜。於冷卻後，將 反應混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液中，以二氣曱烧：異丙 醇（85:15 ’ 20毫升x3)萃取’蒸發，並使殘留物藉急驟式層析 純化（二氣甲烷：曱醇=100:1至100:5)，而得標題化合物，為

白色固體（50.0毫克’純度99.5%，產率30.0%)。^ NMR (DMSO-d6) ： δ ppm 8.14 (s, 1H), 6.56 (s, 2H), 4.65 (d5 1H), 4.48 (d, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.53 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.83 (m, 2H), 2.17 (s5 3H), 2.15 (s, 3H). LC-MS ： 358.6 (M, 100%), 360.6 (M+2, 32.7%), 359.6 (M+l, 19.2%) 361.6(M+3, 5.7%)。 實例7 4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基甲基)_5_六氫吡啶 147442-2 -120· 201102391 基甲基-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺⑻ 將甲烧磺酸2-胺基-4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5-二曱基-p比啶-2-基甲基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲酯（VI，1〇〇毫 克’ 0.200毫莫耳）、六氫吡啶(231微升，2.34毫莫耳）、碳酸 釺（丨61毫克’ U7毫莫耳）及N，N-二甲基乙醯胺（1.00毫升）之 混合物加熱至6〇。(： ’歷經4小時，以水稀釋，調整至pH 2.0， 並藉逆相製備型 HPLC 純化（5—30% CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA)。 Φ 使所要之溶離份凍乾，而得標題化合物（TFA鹽），為白色粉 末（20.0 毫克，純度 99.5%，產率 20.0%卜1 H NMR (MeOH-d4): 5 ppm 8.45 (s, 1H), 4.98 (d, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.96 (m, 2H), 3.79 (m, 1H), 3.53-3.45 (m5 2H), 3.33 (t, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s5 3H), 1.90 (m, 6H). LC-MS ： 416.6 (M, 100%), 418.6 (M+2, 32.7%), 417.6 (M+l, 19.2%), 419.6 (M+3, 5.7%)。 實例8 4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5_二甲基-峨咬_2_基甲基)_5•嗎福啉冬基 甲基-6,7-二氫-SH·吡咯并【2,3-d]嘧咬-2-基胺(XI) 將甲烧磺酸2-胺基-4-氣基-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基甲基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲酯（VI，1〇〇毫 克，0.200毫莫耳）、嗎福啉(2〇4微升，2.34莫耳）、碳酸鉀（161 毫克’ 1.17毫莫耳）及n，N-二甲基乙醯胺（3.00毫升）之混合物 加熱至60 C ’歷經4小時，以水稀釋，調整至pH 2.0，並藉 逆相製備型 HPLC 純化（5— 30% CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA)。使所 要之溶離份凍乾’而得標題化合物，為白色粉末（9 〇毫克， 純度 99.5%，產率 9·〇〇/0，TFA 鹽）。iHNMR(DMSO-d6): 147442-2 -121 · 201102391 δ ppm 8.42 (s, 1H)} 4.92 (d, 1H), 4.80 (d, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95-3.88 (m, 6H), 3.79 (m, 1H), 3.55 (m, 4H), 3.33 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). LC-MS ： 418.6 (M, 100%), 420.6 (M+2, 32.7%), 419.6 (M+l, 19.2%), 421.6 (M+3,5.7%) 〇 實例9 5-((lH-吡唑-1-基）甲基)-4·氣基-7-((4-甲氧基-3，S-二甲基吡啶-2-基）甲基>-6,7-二氫-5H-p比咯并[2,3-d】嘧啶-2-胺(XII) 將曱烷磺酸2-胺基-4-氯基-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基曱基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基曱酯（VI，50.0毫 克，0_117毫莫耳）、1Η-ρ比唑（8·35毫克，0.123毫莫耳）及碳酸 鉀（48.4毫克’ 0.350莫耳）在無水二曱亞颯（2.0毫升）中之混合 物加熱至60°C，歷經4小時，以水稀釋，調整至pH 2.0，藉 逆相製備型 HPLC 純化（5— 30% CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA)。使所 要之溶離份中和，並以二氣甲烷：異丙醇（85:15，10毫升x3) 萃取’及蒸發，而得標題化合物，為白色固體（5.0毫克，純 度 99.5% ’ 產率10.0%)。iHNMRCDMSO-dG): <5ppm8.46(dd，m)， 8.16 (s, 1H), 7.86 (d, 1H), 6.52 (dd, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.77 (d, 1H), 4.53 (d, 1H)，3.97 (m，1H)，3.89 (m，1H)，3.71 (s, 3H)，3.63 (m，2H)，3.37 (m，1H)， 2.19 (s, 6H). LC-MS ： 399.6 (M, 100%), 401.6 (M+2, 32.7%), 400.6 (M+l, 19.2%)，402.6 (M+3, 5.7%)。 實例10 5-疊氮基甲基-4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5·二甲基-吡啶-2-基甲 基)-6,7-二氫-5Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(XIII) 將[2-胺基-4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基甲 147442-2 -122- 201102391 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_5_基曱醇（ΙΠ , ! 〇〇克，2 % 宅莫耳）、偶氮二羧酸二異丙酯（169毫升，8 58毫莫耳）及三 苯膦（2,25克，8.58毫莫耳）在無水四氫呋喃（5〇 〇毫升）中之混 合物，於室溫下，以疊氮化二笨基膦酸（185毫升，8.58毫莫 耳）處理。將混合物攪拌過夜，蒸發，以水（2〇〇毫升）稀釋， 以2N HC1溶液調整至pH 4.0，且以二氯甲烷（3〇毫升χ3)洗 滌，拋棄有機層。以2Ν NaOH溶液使水層中和，以二氣甲烧： 異丙醇（85:15，30毫升χ3)萃取，蒸發，及藉急驟式層析純化 (二氣曱烷：甲醇=100:1至1〇〇:8)，而得標題化合物，為白色 固體（1.00 克’純度 93.5% ’ 產率 87.0%)。4 NMR (DMSO-d6): d ppm 8.13 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.63 (d, 1H)S 4.48 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.61 (t, 1H), 3.57 (m, 2H), 3.40 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). LC-MS ： 374.6 (M, 100%), 376.6 (M+2, 32.7%), 375.6 (M+l, 19.2%), 377.6 (M+3, 5.7%)。 實例11 φ 胺基甲基-4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基-p比咬-2·基甲基)-6,7· 二氫-5Η-吡咯并[2,3-d】嘧啶-2-基胺(XIV) 將5-疊氮基甲基-4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5-二曱基-p比啶-2-基 甲基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（XIII，1.0 克，2,7 毫莫耳）、三苯膦（2.10克，8.00毫莫耳）、水(0.50毫升，28.0 毫莫耳）在四氫呋喃（25.0毫升）中之混合物於室溫下攪拌12 小時。蒸發溶劑。將所形成之粗製物以1NHC1溶液（100毫升） 處理，並以二氯曱烷（50毫升χ2)萃取不純物。使水層藉逆相 製備型 HPLC 純化（5— 30% CH3CN/H20，0.1% TFA)。以飽和 147442-2 •123· 201102391

NaHC03溶液使所要之溶離份中和，以二氣曱烷：異丙醇 (85:15，30毫升x3)萃取’及蒸發，而得標題化合物，為白色 固體（400 毫克’純度 99.6%，產率 40.0%)。1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 8.13 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.59 (d, 1H), 4.50 (d, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.51 (t, 1H), 3.35 (m, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.85 (dd, 1H), 2.53 (dd, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). LC-MS ： 348.6 (M, 100%), 350.6 (M+2, 32.7%), 349.6 (M+l，19.2%), 351.6 (M+3, 5.7%)。 實例12 (1-((2-胺基-4·氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基p比咬-2-基）甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基）f基)-1H-1，2,3-三唑-4-基）f醇 (XV) 將5-疊氮基曱基-4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基 曱基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（XIII，70.0毫克， 0.187毫莫耳）、碘化銅（I) (7.11毫克，0.0374毫莫耳）、二曱亞 颯（1.50毫升）、水（0.50毫升）及2-丙炔4-醇（54.4微升，0.934毫 莫耳）之混合物於室溫下攪拌6小時。將反應混合物以水（20 毫升）稀釋，以2N HC1調整至pH 2.0，並藉逆相製備型HPLC 純化（5— 30% CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA)。使所要之溶離份凍乾， 而得標題化合物（TFA鹽），為白色粉末（60.0毫克， 純度 99.5% ’ 產率 70.0%)。1H NMR (DMSO-d6): 5 ppm 8.42 (s，1H)， 7.90 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 4.69-4.54 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (m, 1H), 3.58 (t, 1H), 3.38 (dd5 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). LC-MS： 430.6 (M, 100%), 432.5 (M+2, 32.7%)，431.6 (M+l，19.2%)，433.6 (M+3, 5.7%)。 實例13 147442-2 •124- 201102391 2-(1-((2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3，S-二甲基吡啶-2-基）甲 基）-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5·基）甲基)-1Η-1，2,3-三唑_4_ 基）乙醇(XVI) 將5-疊氮基甲基-4-氯基-7-(4-甲氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基 甲基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（XIII，70.0毫克’ 0.187毫莫耳）、碘化銅⑴（711毫克，〇 〇374毫莫耳）、二甲亞 颯（1.50毫升）、水（〇,5〇毫升）及3-丁炔-1-醇（70.8微升，0.934毫 莫耳）之混合物於室溫下攪拌6小時。將反應混合物以水（20 毫升）稀釋’以2N HC1調整至pH 2.0，並藉逆相製備塑HPLC 純化（5-> 30% CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA)。使所要之溶離份凍乾’ 而得標題化合物（TFA鹽），為白色粉末（6〇.〇毫克，純度 99.5/。，產率 70.0%)。iHNMRCDMSO-dG): δ ppm 8.45 (s,lH), 7.80 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.73 (dd, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.50 (m, 2H)S 3.94 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 3.58 (m, 3H), 3.37 (dd, 1H), 2.74 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). LC-MS ： 444.6 (M, 100%), 446.5 (M+2, 32.7%), 445.6 (M+l, 19.2%), 447.5 (M+3, 5.7%)。 實例14 4-氣基 4-((4-((二 γ 胺基）甲基基）γ 基y^4 甲 氧基-3,5-二甲基ff比唆·2_基）f基)_6,7·二氫_讯_峨洛并[2,3 d】变咬 -2-胺(XVII) 將5-疊氮基甲基-4-氣基-7-(4-曱氧基_3,5_二曱基-吡啶基 曱基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶·2·基胺（ΧΠΙ，ι〇〇毫克， 0.267毫莫耳）、换化銅（I) (25.4毫克，0.133毫莫耳）、二曱亞 颯（1.50毫升）、水(〇.5〇毫升）及炔丙基（二曱胺）（〇 1〇〇毫升， 147442-2 -125- 201102391 0.934莫耳）之混合物於室溫下攪拌6小時。將反應混合物以 水（20毫升）稀釋，以2N HC1調整至pH 2 〇，並藉逆相製備型 HPLC 純化（5->30%CH3CN/H2〇，〇.l%TFA)。以飽和NaHC03使 所要之溶離份中和，以二氣甲烷：異丙醇（85:15，3〇毫升χ3) 萃取’及蒸發，而得標題化合物.，為白色固體（20.0毫克， 純度 99.6%，產率 2〇_〇%)。1H NMR (DMSO-d6): 5 ppm 8.14 (s，1Η)， 7.87 (s，1H)，6.51 (s，2H)，4.61-4.43 (m，4H)，4.08 (m，1H)，3.72 (s, 3H)，3.54 (d, 2H), 3.16 (d, 2H), 2.17 (s, 9H), 2.10 (s, 3H). LC-MS ： 457.6 (M, 100%), 459·6 (M+2, 32.7%)，458.6 (M+l，19.2%)，460.6 (M+3, 5.7%)。 實例15 5-((4-(3-胺基戊烷-3-基三嗤·1•基）甲基>·4氣基_7鲁甲 氧基-3,5-二甲基吡啶-2·基）ψ基)·ό，7_二氫_SH p比咯并【2 3 d】嘧咬 -2-胺(XVIII) 將5-疊氮基甲基_4_氯基-7-(4-曱氧基_3,5_二曱基-吡啶-2-基 甲基）-6,7-二氫-5H-峨咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（XIU，100毫克， 0.267毫莫耳）、碘化銅（I) (25.4毫克，0.133毫莫耳）、二甲亞 戚（1.50毫升）、水（〇_5〇毫升）及二乙基_丙_2_炔基胺（〇 125毫 升，0.934莫耳）之混合物於室溫下攪拌6小時。將反應混合 物以水（20毫升）稀釋，以2N HC1溶液調整至pH 2.0，並藉逆 相製備型 HPLC 純化（5-> 30% CH3 CN/H2 0，0.1% TFA)。以飽和

NaHC〇3溶液使所要之溶離份中和，以二氣曱烧：異丙醇 (85:15，30毫升χ3)萃取，及蒸發’而得標題化合物，為白色 固體（20.0 毫克，純度 99.6%，產率 20.0%)。（DMSO-d6): (5 ppm 8.14 (s，1H)，7_74 (s，1H)，6.50 (s，2H)，4.59-4.41 (m，4H)，4.09 (m, 1H), 3·72 (s， 147442-2 •126- 201102391 3H), 3.54 (t, 1H), 3.27 (m, 1H), 2.18 (s5 3H), 2.11 (s, 3H), 0.90 (q, 4H), 0.65 (t, 6H). LC-MS ： 485.6 (M, 100%), 487.6 (M+2, 32.7%), 486.6 (M+l, 19.2%), 488.6 (M+3, 5_7%)。 實例16 N-((2-胺基-4-氣基-7-((4-尹氧基-3,5-二尹基if比唆-2-基）尹基)-6,7_ 二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）甲基）乙醯胺(XIX) 將5-胺基甲基-4-氣基-7-(4-曱氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（XIV，50.0 毫克，0.143 ® 毫莫耳）、4-DMAP (17.5毫克’ 0.143毫莫耳）及醋酸酐（13.5微 升，0.143毫莫耳）在無水N，N-二曱基曱醯胺（〇.5〇毫升）中之混 合物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物以水（2〇毫升）稀 釋，調整至pH 2.0 ’並藉逆相製備型HPLC純化（5-> 30% CH3 CN/H2 Ο ’ 0.1% TFA)。使所要之溶離份珠乾，而得產物（TFA 鹽），為白色粉末（20.0毫克，純度99.5%，產率40.0%)。1H NMR (DMSO-d6) ： δ ppm 8.43 (s, 1H), 7.98 (t, 1H), 4.80 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), φ 3.93 (s, 3H), 3.60 (t, 1H), 3.47-3.35 (m, 2H), 3.28 (dd, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.75 (s, 3H). LC-MS ： 390.6 (M, 100%), 392.6 (M+2, 32.7%), 391.6 (M+l, 19.2%), 393.6 (M+3, 5.7%) 〇 實例17 N-((2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3，S-二甲基吡啶-2-基）甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）甲基）苯甲醯胺(XX) 將5-胺基曱基-4-氣基-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-P比咬-2-基曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（XIV，50.0 毫克，0.143 毫莫耳）、4-DMAP (1.75毫克，0.0143毫莫耳）及苯曱酐（32.4毫 147442-2 •127· 201102391

克，0.143毫莫耳）在無水N，N-二曱基曱醯胺（〇·50毫升）中之混 合物於室溫下攪拌2小時。將反應混合物以水（2〇毫升）稀 釋，調整至pH 2.0，並藉逆相製備型HPLC純化（5— 30% CH3 CN/H2 Ο ’ 0.1% TFA)。使所要之溶離份凍乾，而得產物（TFA 鹽），為白色粉末（30.0毫克，純度99.5%，產率50.0%)。！hNMR (DMSO-d6)： δ ppm 8.63 (t, 1H), 8.34 (s5 1H), 7.75 (t, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.44 (t, 2H), 6.77 (s, 2H), 4.79 (dd, 1H), 4.60 (dd, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.60-3.50 (m, 3H)S 3.42 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LC-MS ： 452.5 (M, 100%), 454.5 (M+2, 32.7%)，453·5 (M+l, 19.2%)，455.5 (M+3, 5.7%)。 實例18 2-((2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基)_6,7_ 一氫-5H-峨洛并[2,3-d】峨咬-5-基）甲基）異ef嗓淋-ΐ，3·二酮p〇Q) 將[2-胺基-4-氯基-7-(4-曱氧基-3,5-二甲基-吡啶-2·基曱 基）-6,7-二氫-5Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-曱醇（III，1〇〇 〇毫克.， 0.286毫莫耳）、偶氮二羧酸二異丙酯(〇.169毫升，〇 858毫莫 耳）及二苯膦（225毫克’ 0.858宅莫耳）在無水四氫吱喃（5.00 毫升）中之混合物以鄰苯二曱醢亞胺（44.2毫克，0.300毫莫 耳）處理。將反應混合物於室溫下搜拌過夜，蒸發，以水（1〇〇 毫升）稀釋，以2N HC1調整至pH 4.0。以二氣曱烧（3〇毫升χ3) 洗滌不純物。使水層藉逆相製備型HPLC純化（5— 30% CH3 CN/H2 Ο ’ 0.1% TFA)。以NaHC03使所要之溶離份中和，以 二氣甲烷：異丙醇（85:15，15毫升x3)萃取，及蒸發，而得標 題化合物，為白色固體（70.0毫克，純度99.5%，產率50.0%)。 1H NMR (DMSO-d6) ： <5 ppm 8.05 (s，1H)，7.84 (s，4H)，6.47 (s, 2H)，4·69 147442-2 •128· 201102391 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.68-3.56 (m, 3H), 3.42-3.26 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). LC-MS *· 478.5 (M, 100%), 480.5 (M+2, 32.7%)，479.5 (M+l，19.2%)，481.5 (M+3, 5.7%)。 實例19 1-((2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基}-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）甲基）六氫吡啶-2,6-二酮(XXII> 將[2-胺基-4-氣基-7-(4-曱氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基曱 基）-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶-5-基]-曱醇（111，100.0毫克， 0.285毫莫耳）、偶氮二羧酸二異丙酯（0.169毫升，0.858毫莫 耳）及三苯膦（225毫克，0.858毫莫耳）在無水四氫呋喃（5.00 毫升）中之混合物，於室溫下，以戊二醯亞胺（34.0毫克，0.300 毫莫耳）處理。將反應混合物在室溫下攪拌過夜，蒸發，以 水（100毫升）稀釋，及以2NHC1調整至pH4.0。以二氣甲烷（30 毫升x3)洗滌不純物。使水層藉逆相製備型HPLC純化（5— 30%CH3CN/H2O，0.1%TFA)。以NaHC03水溶液使所要之溶離 份中和，以二氣甲烷：異丙醇（85:15，15毫升x3)萃取，及蒸 發’而得標題化合物，為白色固體（55.0毫克，純度99.5%， 產率 43.0%)。1H NMR (DMSO-d6) : δ ppm 8.11 (s, 1H), 6.42 (s, 2H), 4.63 (dd, 1H), 4.44 (dd, 1H), 3.85 (dd, 1H), 3.74 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.52-3.40 (m, 2H), 3.06 (m, 1H)S 2.53 (t, 4H), 2.15 (s, 6H), 1.80 (t, 2H). LC-MS ： 444.6 (M, 100%), 446.5 (M+2, 32.7%), 445.5 (M+l, 19.2%), 447.5 (M+3, 5.7%)。 實例20 N-((2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基p比咬-2-基）甲基)-6,7- 147442-2 -129- 201102391 一氫-5H-p比略并【2,3-d]嘴咬-5-基）甲基）甲烧績醯胺qqqh) 使5-(胺基曱基）-4-氣基-7-((4-曱氧基_3,5-二曱基吡啶_2-基）曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（XIV，50 毫克，0.143 毫 莫耳）與三乙胺（0.1毫升，0.717毫莫耳）在無水二氣曱烷（1 〇 毫升）中之混合物冷卻至〇。〇，並經由注射器以氣化曱烷磺 醯（22微升，0.287毫莫耳）逐滴處理。於添加後，使反應混 合物溫熱至室溫’將其攪拌3〇分鐘，及蒸發。將粗製物以 水（30毫升）稀釋，以2NHC1調整至PH 4.0 ’並藉逆相製備型 HPLC 純化（5— 30% CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA)。以 NaHC03 使所要 之溶離份中和，以二氣曱烷：異丙醇（85:15 , 15毫升χ3)萃取， 及蒸發’而得標題化合物，為白色固體（15〇毫克，純度 99.6%，產率 24.0%卜1 HNMR(DMSO-d6): <5ppm8_16(s, 1Η)，7_28 (t, 1H), 6.47 (s, 2H), 4.67 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.57 (t, 1H), 3.30-3.25 (m, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). LC-MS · 426.5 (M, 100%), 428.5 (M+2, 32.7%), 427.5 (M+l, 19.2%), 429.5 (M+3,5.7〇/〇)。 實例21 4-氮基-S-((二甲胺基}甲基》((4_甲氧基_3，s_二甲基吡啶_2基) 甲基)-6/7-二氫-5H-P比洛并[2,3-d]痛咬-2-胺(XXIV) 於5-(胺基曱基）-4-氣基-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基p比。定-2-基）曱 基）-6,7-二氩-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（XIV，60 毫克，0.171 毫 莫耳）在乙腈（1_4毫升）中之懸浮液内，添加37%曱醛（36.7微 升，0.492毫莫耳）’接著為30%醋酸水溶液（28.0微升，0.492 毫莫耳）。將混合物攪拌5分鐘，然後冷卻至〇。(：，並將四氫 147442-2 •130· 201102391 呋喃中之1·〇Μ氰基硼氫化鈉（0.492毫升，0.492毫莫耳）添加 至反應混合物中。使反應混合物溫熱至室溫，將其搜拌3〇 分鐘，以碳酸氫鈉水溶液使反應淬滅，調整至pH 2.0，並藉 逆相製備型 HPLC 純化（5— 30% CH3CN/H20，〇·1% TFA)。以 NaHC03使所要之溶離份中和，以二氣曱烷：異丙醇（85:15， 15毫升x3)萃取’及蒸發，而得標題化合物，為白色固體（12.0 毫克，純度 99.6% ’ 產率 20.0%)。WNMRpMSO-^): 5 ppm8.16 (s, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.71 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.60-3.49 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.50 (dd, 1H), 2.34 (t, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). LC-MS ： 376.6 (M, 100%), 378.6 (M+2,32.7%), 377.7 (M+l, 19.2%), 379.6 (M+3,5.7%)。 實例22 (2R)-2-胺基-Ν·((2-胺基-4-氯基-7-((4-甲氧基-3，S-二甲基吡啶-2-基> 甲基)-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基> 甲基>-3-甲基丁 醯胺QCXV) 將5-月女基曱基-4-氣基-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-P比咬-2-基曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（XIV，50.0 毫克，0.143 莫耳）、（R)-2-(第三-丁氧羰基胺基）_3_曱基丁酸(311毫克，〇 143 莫耳）、1-羥基笨并三唑（19.4毫克，0.143莫耳）、N-(3-二曱胺 基丙基>Ν’·乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（27.5毫克，0.143莫耳）及 二乙胺（99.9微升，〇·7ΐ7莫耳）在Ν，Ν_二甲基曱醯胺（2 〇毫升） 中之混合物於室溫下攪拌過夜。將反應混合物以水（6〇毫 升）稀釋，並以二氣曱烷：異丙醇（85:15，20毫升χ3)萃取。 使有機層蒸發，且以三氟醋酸(〇.11〇毫升，143莫耳）處理過 147442-2 -131 - 201102391 夜。使反應混合物蒸發’以水（20毫升）稀釋，調整至pH 2.0， 並藉逆相製備型 HPLC 純化（5— 30% CH3 CN/H2 0，0.1% TFA)。 以NaHC〇3使所要之溶離份中和，以二氣甲烧：異丙醇（85:15， 15毫升χ3)萃取’及蒸發’而得標題化合物，為白色固體（18 〇 毫克’純度 99.6%，產率 28.0%)。1H NMR (丙酮-d6): 5 ppm 8.16 (s, 1H), 7.20-7.10 (s, 3H), 5.79 (d, 2H), 4.66-4.49 (m, 2H), 3.78 (m51H), 3.78 (s, 3H), 3.76-3.32 (m, 5H), 2.22 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (m, 1H), 0.78 (m, 6H). LC-MS ： 447.6 (M, 100%), 449.6 (M+2, 32.7%), 448.6 (M+l, 19.2%), 450.6 (M+3, 5.7%) 〇 實例23 S-(2-胺基乙基)-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5·二甲基峨咬-2-基）甲 基)-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(XXVI) 將2-(2·胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶_2·基）曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙腈（IX，50毫克， 0.0139毫莫耳）在無水四氫咬喃（〇.5〇毫升）中之溶液，於〇〇c 下，以四氫呋喃中之1.0M L-選擇劑（0.836毫升，0.836毫莫耳） 逐滴處理。使反應混合物溫熱至室溫，將其攪拌1小時，以 冰水小心地使反應淬滅，調整至pH 7.0，蒸發，並藉逆相製 備型 HPLC 純化（5—30%CH3CN/H2O，0.1%TFA)。以 NaHC03 使 所要之溶離份中和’以二氣曱烷：異丙醇（85:15，1〇毫升χ3) 萃取’及蒸發，而得標題化合物’為白色固體（8,〇毫克，純 度 99.6%，產率 2〇.0%)。1H NMR (丙酮-d6): d ppm 8.15 (s, 1Η)，5.69 (s，2H)，4.70 (d，1H)，4.52 (d，1H)，3.78 (s，3H)，3.66 (t，1H)，3.40-3.31 (m， 2H), 3.20 (q, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.76 (m, 2H). LC-MS： 362.6 (M, 147442-2 -132· 201102391 100%), 364.6 (M+2, 32.7%), 363.6 (M+l, 19.2%), 365.6 (M+3, 5.7%)= 實例24 [2-胺基-4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基比咬-2-基甲基)-6,7-二 氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-S-基】-醋酸甲酯(XXVII)與2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-▼氧基-3,5-二甲基if比咬-2-基）甲基)-6,7-二氫比洛 并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸(XXVIII) 使2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙腈（IX，1〇〇毫克， ® 0.278莫耳）在無水曱醇（1_〇〇毫升）中之混合物冷卻至_1〇。〇， 並於-10°C下’以HC1 (4.0M，在1，4-二氧陸圜中，0.418毫升， 1.7〇毫莫耳）處理1小時。將混合物在冷藏室（〇°C至5°C )中放 置6天’以冰水（5毫升）稀釋，以碳酸氫鈉溶液中和，以二 氯曱烷：異丙醇之混合物（90:10，1〇毫升χ3)萃取，及蒸發。 使殘留物藉逆相製備型HPLC純化（5— 30% CH3 CN/H2 0，0.1% TFA)。以NaHC〇3使所要之溶離份中和，以二氣甲烧：異丙 φ 醇（85:15，10毫升x3)萃取’及蒸發，而得[2-胺基-4-氣基-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-P比咬-2-基甲基）-6,7-二氫-5Η-ρ比p各并[2,3-d] 嘧啶-5-基]-醋酸曱酯，為白色固體（37.0毫克，純度99.6%，產 率 30.0%)。WNMRCCDCB-dS): (5 ppm8.17(s，1H)，5.11 (s，2H)，4‘62(s， 2H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.57 (t, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.32 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LC-MS ： 391.6 (M, 100%), 393.6 (M+2, 32.7%), 392.6 (M+l, 19.2%)，394.6 (M+3, 5.7%)。 以NaHC〇3使所要之溶離份中和，以二氣甲烧：異丙醇 (85:15，10毫升χ3)萃取，及蒸發，而得2_(2_胺基斗氯基_7-((4- 147442-2 -133- 201102391 甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基）醋酸，為白色固體（52毫克，純度99.6%，產率 52.0%)。1H NMR (丙酮-d6) : 6 ppm 8.49 (s，1H)，6.44 (s，2H), 5.05 (d， 1H), 5.97 (d, 1H), 4.16 (t, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 2.76 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). LC-MS ： 377.6 (M, 100%), 379.6 (M+2, 32.7%)，378·6 (M+l，19.2%), 380.6 (M+3, 5.7%)。 實例25 2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3，5-二甲基吡啶-2-基）甲基)-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙醇(XXIX) 將[2-胺基-4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基甲 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-醋酸曱酯（XXVII , 20.0 毫克’ 0.0510莫耳）在無水四氫呋喃（0.50毫升）中之溶液，於 0°C下’以四氫呋喃中之i.om L-選擇劑（0.204毫升）處理。使 混合物溫熱至室溫，攪拌20分鐘，以冰水使反應淬滅，調 整至pH 7.0，在減壓下濃縮，以二氯曱烷：2_丙醇之混合物 (85:15，10毫升X3)萃取’以Na2s〇4脫水乾燥，及蒸發，而得 標題化合物’為白色粉末（6·〇毫克，純度96.1%，產率31.0%)。 1H NMR (丙酮 _d6) : (5 ppm 8.15 (s，1H)，5.69 (s，2H), 4.72 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.67 (t, 1H), 3.59 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LC-MS ： 363.6 (M, 100%), 365.6 (M+2, 32.7%), 364.6 (M+l，19.2%)，366.6 (M+3, 5.7%)。 實例26 5-第三-丁基·4_氣基_7_((4_甲氧基_3，s•二f基吡啶_2基）甲 基>-6,7-二氫-m·吡咯并【2,3-d]嘧啶-2-胺(XXX) 147442-2 • 134· 201102391 類似下文步驟U2令所述之程序係被報告於細酿 028434中。類似下文步驟3中所述之程序係被報告於乂你 CW，1996, _)，1261-1266 中。 步琢1. 2-溴基-3,3-二甲基-丁搭(iB) 將 3,3-一甲基-丁醛（1A，1〇.〇 毫升，〇 〇797 莫耳）、5,5-二溴 基巴比妥酸（14克，0.048莫耳）、45%溴化氫（2 〇毫升，〇 〇16 莫耳）、醋酸（1.0耄升，0.018莫耳）及二氣曱烷（15〇毫升）之混 合物於室溫下攪拌5小時。在矽藻土墊上過濾反應物，將濾 液以Na〗SO3水溶液（2x50毫升），接著以鹽水（2χ5〇毫升）洗 滌。使有機層蒸發，而得標題化合物，為黃色油（8.5〇克， 純度 99.0%，產率 59.0%)。1HNMR (DMSO-d6): 9·46 (d，1Η), 4.35 (d, 1H)，1.07(s，9H)。 步驟2, 2-胺基-5-第三-丁基-3H-吡咯并[2,3_d]嘧啶-4(7H)-酮(IQ 於醋酸鈉（3.90克，0.0475莫耳）、水（6.84毫升，0.380莫耳）、 N，N-二曱基乙醯胺（44.2毫升，0,475莫耳）及2-漠基-3,3-二曱基 籲 丁路（1B ’ 8.50克’ 0.0475莫耳）之懸浮液中，添加2,4-二胺基 -6-經基嘧啶（5.99克，0.0475莫耳）。將反應混合物在室溫下 攪拌過夜’此時起始物質逐漸溶解，且產物沉澱析出。藉 過濾收集固體，以水（50毫升x2)洗滌，及在高真空下乾燥， 而得標題化合物，為白色固體（6.10克，純度99.0°/。，產率 62.0%)。1 HNMR (DMSO-d6) : 10.60 (s，1H)，10.10 (s，1H)，0.26 (d，1H)， 5.98 (s, 2H), 1.31 (S) 9H). LC-MS ： 207.0 (Μ, 100%), 208.0 (M+l, 15.0%) 步驟3. N-(5-第二-丁基-4-萌基-4,7-二氮洛并[2,3-d】嚷咳-2_ 基）三甲基乙醯胺 147442-2 -135- 201102391 將2-胺基-5-第三-丁基-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(7H)-酮（ic， 710毫克’ 0.0034莫耳）與氯化2,2-二曱基丙醯（1.48毫升，〇 〇12〇 莫耳）在吡啶（7.0毫升，0.086莫耳）中之混合物於9〇°c下授掉 2小時。蒸發反應混合物’使殘留物溶於37% NH4OH (3毫升） 與MeOH (10毫升）中。將混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。收集 固體’以水（5毫升x5)洗滌，於高真空泵上乾燥，而得標題 化合物’為白色固體（1.00克，純度80.0%，產率8〇 〇%)。 LC-MS ： 290.7 (M, 100%) ° 步驟4. N-(5-第三-丁基-4-酮基-7-甲苯磺醯基-4/7-二氫-3H-p比略 并[2,3-d]嘧啶-2-基）三甲基乙醯胺（Π)) 使前一步驟中所獲得之固體（8〇〇毫克，0.003莫耳）溶於 N，N-二曱基曱醯胺（8.00毫升）中。將所形成之溶液於0^下以 氮沖洗，然後以氫化鈉（218毫克，0.00909莫耳）在Ν,Ν-二曱基 曱醯胺（3.0毫升，0.039莫耳）中處理15分鐘，接著為氣化對_ 曱苯磺醯（0.398毫升’ 0.00276莫耳）。使混合物溫熱至室溫， 並攪拌過夜’以水（100毫升）使反應淬滅，以2Ν HC1溶液調 整至pH 7_0。收集固體，以水（2〇毫升）洗滌，於高真空泵上 乾燥，而得標題化合物，為白色固體（1.22克，純度95.0%， 產率 94.6%)。LC-MS : 444.6 (M，100%)。 步驟5. N-(5-第三-丁基-4-m基-4，S，6,7-四氫-3H-吡咯并[2,3-d】喊 咬-2-基）三甲基乙醯胺 將N-(5-第三-丁基-4,基-7-甲苯磺醯基-4,7-二氫-3H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-基）三曱基乙醯胺（1D，1.00克，2.25毫莫耳）、20% Pd(OH)2/ 碳（Pearlman 氏觸媒，1·〇〇 克，0.00712 莫耳）及乙醇（4〇 147442-2 -136· 201102391 毫升’ 0.5莫耳）之混合物於氫（50 psi)下攪拌10天。在矽藻土 墊上過濾反應物，並蒸發，而產生產物N-[5-第三-丁基-4-酮 基-7-(曱苯斗磺醯基）-4,5,6,7-四氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基]-2,2-二曱基-丙醯胺，為白色固體（i.oo克，純度89.4%，產 率 71.0%)。LC-MS : 446.6 (M，100%)。 步驟6· 2-胺基-5·第三-丁基-3，S，6,7·四氫4比咯并[2,3-d]嘧啶-4-酮 (IE) 將N-[5-第三-丁基-4-酮基-7-(曱苯-4-磺醯基）-4,5,6,7-四氫-3H-® p比咯并[2,3_d]嘧啶-2-基]-2,2-二曱基-丙醯胺（〇·8〇克，ο.οοπ莫 耳）與硫酸（5.00毫升，0.0938莫耳）之混合物加熱至1〇〇。〇，歷 經3小時。使混合物冷卻，以冰水（12〇毫升）稀釋，以1MNa〇H 溶液中和至pH7，以二氣曱烷··異丙醇之混合物（85:15， 100毫升x2)萃取，及蒸發，而得標題化合物，為白色固體 (330.0 毫克，純度 97.0% ’ 產率 96.0%)。1HNMR (DMSO-d6): 9.48 (s, 1H), 6.20-6.19 (m, 3H), 3.31-3.16 (m, 2H), 2.78 (q, 1H), 0.87 (s, 9H). φ LC-MS : 208.9 (M，100%)，209.9 (M+l，15.0)。 步驟7. S-第二-丁基-4_氣基_6,7_二氫_5H_p比咯并[23d]嘧啶_2•胺 (IF) 將2-胺基-5-第三-丁基_3,5,6,7•四氫比咯并[2,3叫嘧啶斗酮 (1E ’ 0.200克，0.000960莫耳）與醋酸酐_6毫升，〇 〇_莫 耳）之混合物加熱至靴，歷經2〇分鐘。使反應混合物落 發至乾酒。於殘留物中’添加节基三乙基氯化錄(0.437克， 0.00192莫耳）與氣化磷醯（0.537毫升，〇〇〇576莫耳）。將所形 成之混合物加熱至靴，歷經3〇分鐘，並蒸發。使殘留物 147442-2 • 137 - 201102391 溶於6N HC1溶液（20毫升）中。將混合物在60°C下攪拌1.0小 時。於冷卻後，將混合物調整至pH 4.0，藉逆相製備型HPLC 純化（5— 30% CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA)。以 NaHC03 使所要之溶 離份中和’以二氣曱烷：異丙醇（85:15，30毫升x3)萃取，及 蒸發’而得標題化合物，為白色固體（105毫克，純度97.0%， 產率 96.0%)。1HNMR (DMSO-d6) : 9.48 (s，1H)，6.20-6.19 (m，3H), 3.31-3.16 (m, 2H), 2.78 (q, 1H), 0.87 (s, 9H). LC-MS ： 208.9 (M, 100%), 209.9 (M+l，15.0)。 步驟8. 5-第三-丁基斗氯基-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基-P比啶-2-基 甲基)-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺(XXX) 將5-第三-丁基-4-氣基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺 (1F ’ 100毫克’ 0.441莫耳）、2-(氣基甲基）-4-甲氧基-3,5-二曱 基吡啶（86.0毫克’ 0.000463莫耳）及氫化鈉（22.2毫克，0.000926 莫耳）在N，N-二甲基甲醯胺（1.5〇毫升，0.0194莫耳）中之混合 物以氮大氣沖洗。將混合物加熱至1〇〇艽，歷經1小時。於 冷卻後，將混合物以冰水（30毫升）稀釋，以6NHC1調整至pH 4.0，並藉逆相製備型 HPLC 純化（5— 30% CH3CN/ H20，0.1% TFA)。以NaHC〇3使所要之溶離份中和，以二氣曱烷：異丙 醇（85:15 ’ 20毫升χ3)萃取’及蒸發，而得標題化合物，為白 色固體（130 毫克，純度 97.4%，產率 76.0%)。1HNMR(DMSO-d6): 8.14 (s, 1H), 6.39 (s, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (t, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 2.16 (s, 3H)} 2.14 (s, 3H), 0.78 (s, 9H). LC-MS ： 376.1 (M, 100%), 378.1 (M+2, 32.7%), 377.1 (M+l, 19.2%), 379.1 (M+3,5.7%) 〇 147442-2 -138- 201102391 實例27 1-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3，S-二甲基吡啶-2-基）甲基)-6,7-二氫-5H-吡洛并[2,3-d]嘧啶-S-基）乙醇(XXXI) 步驟1. 4-氯基-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基-p比咬-2-基甲基)-5-三甲 基發烧基乙炔基比洛并[2,3-d]鳴咬-2-基胺(2A) 於圓底燒瓶中，裝填4-氣基-5-碘基-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基 吡啶-2-基）曱基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（I，5.00克，11.3毫 莫耳）與二甲亞砜（1〇〇毫升，14Κ)毫莫耳）。使混合物脫氣。 添加（三甲基矽烷基）乙炔（1.67毫升，11.8毫莫耳）、三乙胺（8 毫升，60毫莫耳）、肆（三苯膦）把⑼（500毫克，〇 4毫莫耳） 及碘化銅（I) (200毫克’ 1毫莫耳）。將反應物在氮大氣及6〇 °C下攪拌22小時。添加水（250毫升），並使混合物於冰浴中 冷卻。藉過濾收集沉澱物，再溶於125毫升EtOAc與25毫升 THF中。添加己烷（125毫升），以使所要之產物沉澱。使混合 物靜置過夜’並冷卻。過濾係獲得標題化合物。 步驟2. 1-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3，S-二甲基吡啶-2-基>甲 基)-7Η·ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙酮(2B) 將4-氯基-7-(4-曱氧基-3,5-二甲基-峨啶-2-基曱基）-5-三甲基 矽烷基乙炔基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（100毫克，0.3毫莫 耳）以2毫升20%硫酸處理》在反應完成後，以i〇M NaOH調 整 pH 值至 8，並藉逆相 HPLC 純化（10— 35% CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA)。以NH4 OH使所要之溶離份中和，以二氣曱烷萃取， 及蒸發，而產生標題化合物，為白色固體。 步驟3. 1-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基·3,5-二甲基吡啶-2·基）甲 147442-2 -139- 201102391 基)-6,7·二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙醇(XXXI) 將1-(2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基）甲 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶·5_基）乙酮（2B，33毫克，0.0917毫莫 耳）在無水四氫呋喃（〇.5〇毫升）中之溶液，於〇ec下，以四氫 呋喃中之1.0ML-選擇劑（0.550毫升，0.550毫莫耳）逐滴處理。 使混合物溫熱至室溫，將其攪拌20分鐘，以冰水使反應淬 滅’調整至pH 7.0，在減壓下濃縮，並藉逆相製備型HpLC 純化（5-> 30% CH3CN/H20，0.1% TFA)。以 NaHC03 使所要之溶 離份中和，以二氯曱烷：異丙醇（85:15，10毫升χ3)萃取，及 蒸發’而得標題化合物，為白色固體（7.〇毫克，純度99 6%， 產率 21.0%)。1HNMR (丙酮-d6): 8.17 (s, 1Η)，5.72 (s，2Η)，4.88 (d，1Η)， 4.37 (d, 1H), 4.28 (m, 1H), 4.09 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.62 (t, 1H), 3.53 (t, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.08 (s, 6H), 0.93 (d, 3H). LC-MS ： 363.6 (M, 100%), 365.6 (M+2, 32.7%)，364.6 (M+l，19.2%)，366.6 (M+3, 5.7%)。 實例28 4-氣基-M4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基> 甲基二甲基-6,7· 二氫-5Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(XXXII) 類似下文步驟1中所述之程序係被報告於及加;^办⑽.· 2004,乃，3323-3327中。類似下文步驟2中所述之程序 係被報告於W02006/110783中。類似下文步驟3與4中所述之 程序係被報告於 1993, 35(2)，925-936 中。 步称1. 2-(2-甲基-1-墙基丙-2·基）丙二酸二乙輯β]β) 將2-亞異丙基-丙二酸二乙基酯（2〇 〇毫升，〇 1〇2莫耳）、硝, 基曱烧（55.4毫升，1.02莫耳）及ν，Ν，Ν’，Ν'-四曱基胍（6.4毫升， 147442-2 •140· 201102391 0.051莫耳）之混合物於室溫下攪拌16小時。將反應混合物以 2N HC1 (200毫升）稀釋。分離有機層，以飽和氣化納溶液洗 滌，以硫酸鈉脫水乾燥，及蒸發，而產生標題化合物，為 黃色油（26.7 克’純度 94.0%，產率 7〇 6%)。1 (DMS〇 d6): 4.75 (s, 2H), 4.16 (q, 2H), 4.12 (q, 2H), 3.67 (s, 1H), 1.19 (t, 6H), 1.15 (S} 6H)。 ， 步弱12. 4,4-一甲基-2-酮基四氫p比洛冬叛酸&醋（3q 將2_(1,1_二甲基_2_硝基-乙基）-丙二酸二乙基酯（3B，21.0 克，0.0804莫耳）與二氣化鎳六水合物（8 2克，〇 〇34莫耳）在 曱醇（200毫升）中之混合物，於〇t下，以四氫硼酸鈉（5 47 克，0.145莫耳）分次處理6小時。以NH4 C1水溶液（2〇〇〇毫升） 使所形成之黑色溶液淬滅，並以二氣甲炫（1〇〇〇毫升）稀釋。 分離有機層，且以含有5% NH4〇H之NI^Cl水溶液（200毫升 x6)洗滌，直到有機層轉變成淡黃色為止。使有機層以Na2S〇4 脫水乾燥，及蒸發。使粗製物藉急驟式層析純化（二氣甲 φ 烷：甲醇100:0至100:5)。使所要之溶離份蒸發，而得標題產 物’為淺綠色油（10.5克’純度95.0%，產率67.0%)。1HNMR (DMSO-d6) ： 7.89 (s, 1H), 4.11 (q5 2H), 3.07 (d, 1H), 2.95 (d, 1H), 2.83 (s, 1H)，1.21 (t，3H)，U6 (s，；3H), 1,02 (s，3H)。 步称3. 5-乙氧基二甲基_$，4_二氫_21{-{/比洛叛酸乙輯（3d) 將4,4-二曱基_2_酮基-四氫吡咯_3·羧酸乙酯（3c，ι〇·〇克， 0.0540莫耳）在無水二氯甲烷(4〇.〇毫升）中之溶液，於％下， 以四氟硼酸三乙基鏽（1L9克，0.0626莫耳）在無水二氣曱烷 (40.0毫升）中之溶液處理，在室溫下授拌過夜，倒入水（8〇 147442-2 • 141 · 201102391 毫升）中，並使其靜置3〇分鐘。將有機層以飽和NaHC〇3、水 洗務’脫水乾燥’及蒸發’而得標題產物’為淺綠色油（U 5 克，純度 95.0% ,產率 S9.0%)。！111^11(01必0-(16): 4.15 (q，M)，4.〇7 (q, 2H), 3.30 (s, 1H), 3.28 (s5 1H), 3.17 (s, 1H), 1.20 (t, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.13 (s，3H)，0‘98 (s，3H). LC-MS : 213.9 (M, 100%)，214.9 (M+l，22.5%)。 步轉4. 2-胺基_5,5_二甲基_6,7-二氫-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4(SH>-酮(3E) 將乙醇鈉（4.94克，0.0727莫耳）在無水乙醇（70毫升）中之混 合物以胍鹽酸鹽（2.78克，0.0291莫耳）與2-乙氧基-4,4-二甲基 -4,5-一氫-3H-吡咯-3-羧酸乙酯（3D，6.20克，0.0291莫耳）連續 處理。將混合物加熱至回流過夜，並蒸發。將殘留物以水 (50毫升）稀釋，以1NHC1溶液調整至pH5〇，並藉逆相製備 型 HPLC 純化（5-> 30% CH3 CN/H2 0，〇.1〇/0 TFA)。使所要之溶離 份凍乾，而得標題化合物（TFA鹽），為白色固體（〇.8〇克，純 度 99.0% ’ 產率 15.2%)。丨麵他①難^): 10.6 (s，1H)，7.16 (s，2H)， 3.19 (s，2H)，1.23 (s，6H)_ LC-MS : 180.9 (M，100%)，181.9 (Μ+1，10·0%)。 步驟S. 4·氣基-5,5-二甲基-6,7-二氫-5Η-峨咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺 (3F) 將2-胺基-5,5-一甲基-3,5,6,7-四氫-P比n各并[2,3-d]鳴咬-4-酮 (3E，0.80克，4.4毫莫耳）與醋酸酐（4·ΐ9毫升，44.4毫莫耳） 中之混合物加熱至回流’歷經1小時。使混合物蒸發至乾 涸，並將殘留物以苄基三乙基氣化銨（2 〇2克，8 88毫莫耳） 與氣化磷醯（2.48毫升，26.6毫莫耳）處理。將混合物加熱至 回流，歷經40分鐘，及蒸發。將殘留物倒入冰水（5毫升）中， 147442-2 • 142- 201102391 以6N HCl (20毫升）稀釋，並於50。(：下攪拌1_5小時。在冷卻 後，將混合物調整至pH 4.0，藉逆相製備型HPLC純化（5— 30% CH3CN/H2〇 ’ 0.1%TFA)。使所要之溶離份凍乾，而得標題化 合物（TFA鹽為白色固體（0.35克，純度99.0%，產率39.0%)。 ^MR (DMSO-d6) ： 8.12 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 3.32 (s, 2H), 1.30 (s, 6H). LC-MS : 198.8 (M，100%)，200.8 (M+2, 32.7%)，199.9 (M+l，19.2%), 201.8 (M+3,5.7%)。 步驟6. 4-氣基-7-((4-甲氧基-3，S-二甲基吡啶-2-基}甲基>5，s-二甲 I 基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(XXXII) 將4-氣基-5,5-二曱基-6,7-二氫-5H-p比洛并[2,3-d]°密。定-2-基胺 (3F，100.0毫克，0.503毫莫耳）與2-(氯基曱基）冰曱氧基-3,5-二甲基吡啶（98.1毫克，0.528毫莫耳）、NaH (25.4毫克，1.06 毫莫耳）在無水二曱亞楓（1.00毫升）中之混合物於1〇〇〇C下攪 拌1小時。在冷卻後，將混合物以冰水（30毫升）稀釋，以6N HC1調整至pH 4·0，並藉逆相製備型HPLC純化（5— 30% φ CH3 CN/H2 0，0.1% TFA)。以NaHC〇3使所要之溶離份中和，以 二氣曱烷··異丙醇（85:15，10毫升χ3)萃取，及蒸發，而得標 題化合物’為白色固體（50毫克，純度99.4%，產率30.0%)。 1HNMR (DMSO-d6) ： 8.16 (s, 1H), 6.38 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.18 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.28 (s, 6H). LC-MS ： 347.7 (M, 100%)，349.7 (M+2, 32.7%), 348.7 (M+l, 19.2%)，350.7 (M+3, 5.7%)。 實例29 l-(2f-胺基-4’-氣基-7，-((4-甲氧基-3，S-二甲基吡啶-2-基）甲 基)-6’，7’·二氫螺[六氫吡啶_4，s，_吡咯并[2,3-d]嘧咬】-1·基）乙嗣 147442-2 -143- 201102391 (XXXIII) 類似下文步驟1中所述之程序係被報告於/ 2004,47, 2587-2598中。類似下文步驟2中所述之程序係被報告 於 .. 乂2004, /5, 3323-3327 中。類似下文步驟 3 中所述之程序係被報告於W02006/110783中。類似下文步驟 3、4 及 5 中所述之程序係描述於 1993, 35(2乂 中。 步称1. 2·(1-第三-丁氧叛基-亞六氫ρ比咬-4-基)-丙二酸二乙基 醋(4Β) 使無水四氫吱喃（350毫升）與無水四氣化碳（5〇毫升）之混 合物冷卻至0 C ’並以四氣化鈦（22.1毫升，〇·2〇1莫耳）處理。 將所形成之黃色懸浮液於0°C下攪拌5分鐘，且以4_嗣基·六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（20.0克’ 0.100莫耳）在無水四氫吱。南 (50毫升）與丙二酸二乙酯（15.2毫升，o.loo莫耳）中相繼處 理。將反應混合物在0°C下攪拌30分鐘，然後以無水p比唆 (32.5宅升’ 0.402莫耳）在無水四氫p夫喃（6〇毫升）中之溶液處 理。將混合物於0 C下授拌1小時，接著在室溫下72小時。 以水（30 <4；升）使反應混合物淬滅’並以二氣曱烧（2〇〇毫升 x2)萃取。將合併之有機層以鹽水（50毫升）' 飽和NaHC〇^s 液（50毫升）洗滌’以Naz SO4脫水乾燥，及蒸發，而得標題化 合物，為黃色油（15.0克，純度90.0%，產率39.0%) 〇 1HNMR (DMSO-d6) ： 4.17 (q, 4H), 3.41 (t5 4H), 2.55 (t, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.20(t，3H), 1.18(t，3H)。 步驟2. 2-(1-第三-丁氧羰基-4-硝基甲基-六氫吡啶_4•基)丙二 147442-2 201102391 酸二乙基酯（4C> 將2-(1-第三-丁氧羰基-亞六氫吡啶-4-基）-丙二酸二乙基西旨 (4B，15克，0.044莫耳）、硝基曱烷(23.8毫升，0.439莫耳）及 Ν,Ν,Ν',Ν1-四曱基胍（2.8毫升，0.022莫耳）之混合物於室溫下檀 拌16小時。將混合物以2Ν HC1溶液（200毫升）稀釋，並在分 液漏斗中振盪。將有機層以飽和NaCl溶液洗滌，以硫酸鈉 脫水乾燥，及蒸發，而產生標題化合物，為黃色油（12.6克， 純度 90.0%，產率64.0%)。iHNMR(DMSO-d6): 5.01 (S，2H)，4.15 (t， 4H), 3.48 (m, 2H), 3.17 (m, 2H), 1.72-1.60 (m, 4H), 1.40 (s, 9H), 1.20 (t, 3H), 1.18 (t，3H)。 步驟3. 3-飼基-2,8-二氮-螺[4.S]癸烷-4,8-二羧酸8-第三-丁黯4_乙 醋(4D) 將2-(1-第三-丁氧羰基-4-硝基曱基-六氫p比。定_4·基）_丙二酸 二乙基酯（4C ’ 12.0克’ 0.0298莫耳）與二氣化鎳六水合物（3 5 克，0_015莫耳）在甲醇（100毫升）中之混合物，於〇。〇下，以 四氫硼酸鈉（6.77克，0.179莫耳）分次處理6小時。以nh4C1 水溶液（300毫升）使所形成之黑色溶液淬滅，並以二氣曱炫 (500毫升）稀釋。分離有機層，且以含有5% NH4 OH之NH4 C1 水溶液(200毫升χ6)洗務’直到有機層轉變成淡黃色為止。 使有機層以NasSO4脫水乾燥，及蒸發。使粗製物藉急驟式 層析純化（二氯曱烷：曱醇1〇〇:〇至1〇〇:5)。使所要之溶離份 蒸發’而得產物，為淡黃色油（9_20克，純度90.0%，產率 85.0%) » 1HNMR (DMSO-d6)： 7.95 (s, 1H), 4.15 (t, 2H), 3.45-3.30 (m, 4H), 3.14 (s, 2H), 3.00 (s, 1H), 1.55-1.35 (m, 4H), 1.38 (s, 9H), 1.20 (t, 3H), 1.18 147442-2 •145· 201102391 (t，3H)。 步驟4, 3-乙氧基·2,8_二氮螺丨4 s】癸_2_烯·4 8•二鲮酸l第 醋4-乙酯（4E) 於四氟硼酸三乙基鏘（6.21克，〇〇327莫耳）在無水二氣甲 烧(40毫升）中之混合物内，在氮氣下，逐滴添加㈣一基·2,8 二氮-螺[4.5]癸烷·4,8·二羧酸8_第三_丁酯4•乙酯（4〇，9汾克， 0搬莫耳）在無纟二氯甲烧⑼毫升）中之溶液。將混合物於

室溫下攪拌過夜，並倒入水(80毫升)中。將有機層以飽和 獄〇3與水洗務’以Na2S〇4脫水乾燥，及蒸發，而得標題 產物，為淡黃色油（6.40克，純度90.0% ,產率58 〇%)。LC MS : 354.8 (M, 1〇〇%)} 355.7 (M+1, 22.5%) 〇 步驟5.2，-胺基-4，_酮基_3，，4,，6，，7，-四氫螺[六氫吡啶_45，吡咯并 [2,3-d】嘧唆]-1-叛酸第三-丁酯（4F) 將乙醇鈉（3.69克，0.0542莫耳）在無水乙醇（5〇毫升，〇8莫 耳）中之混合物以脈鹽酸鹽（1·72克，〇 〇18〇莫耳）與3_乙氧基 2,8 —氮-螺[4.5]癸-2-稀-4,8-二缓酸8-第三-丁酯4-乙酯（4Ε，6.40 克，0.0180莫耳）連續處理。將混合物加熱至回流過夜，並 蒸發。將殘留物以水（50毫升）稀釋，以in HC1溶液調整至pH 5.0 ’ 並藉逆相製備型 HPLC 純化（5~^ 30% CH3CN/ H20，0.1% TFA)。使所要之溶離份凍乾，而得標題化合物（TFA鹽），為 白色固體（0.37克，純度90.0%，產率5 7%)。1册· (DMS〇_d6): 9.56 (s，1H)，7.28 (s，1H)，6.68 (s，2H)，4.1〇 (m，2H)，3.86 (m，2H)，3.18 (s， 1H), 2.00 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.35 (m, 2H). LC-MS ： 321.7 (M, 100%), 322.7 (M+l, 20.0%) 〇 147442-2 -146- 201102391 步縣6.[氣基_6>，7，_二氫螺[六氫桃咬_4 s，峨略并[⑽】喷 咬]-2，-胺㈣ Φ

將2’-胺基卓_基_3，，4，，6，，7，·四氫螺[六氫吡啶·4,5，♦各并 [2,3-d]錢酸第三丁 _ (你，〇 37克，i 2毫莫耳）與醋酸 酐（1.09毫升’ u 5毫莫耳）之混合物加熱至回流，歷經1小 時，並蒸發。於殘留物中，添加字基三乙基氯化錢（〇 524克， 2.30宅莫耳）與氣化磷醯(0.644毫升，6.91毫莫耳）。將混合物 加熱至回流，歷經4〇分鐘，並蒸發。將殘留物倒入冰水（5 宅升）中，以6N HC1溶液（20毫升）稀釋，及在5(rc下攪拌j 5 小時。於冷卻後，將混合物調整至pH 4 〇，並藉逆相製備型 HPLC 純化（5— 30% CH3 CN/H2 0，0.1% TFA)。使所要之溶離份 凍乾，而得標題化合物（TFA鹽）’為白色固體（12〇毫克，純 度 95.0%，產率 41.0%)。LC-MS: 239.7 (M，100%)，241.7 (M+2, 32.7%), 240.7 (M+1，19.2%)，242.7 (M+3, 5.7%)。 步称7.1-(2，-胺基-4，-氣基-6’，7’-二氫螺【六氫11比咬-4,5，_峨洛并 [2,3-d]嘧啶]-1-基）乙酮(4H) 將4'-氯基_6’，7'·二氫螺[六氫吡啶_4,5'-吡咯并[2,3-d]嘧咬]-2，-胺（4G ’ 50.0毫克，0,208毫莫耳）、醋酸酐（19.7微升，0.208 毫莫耳）及4-二曱胺基吡啶（2.5毫克，0.021毫莫耳）在無水 N，N-二曱基甲醯胺（1.0毫升）中之混合物於室溫下攪拌2小 時。使反應物蒸發，以水（20毫升）稀釋，調整至pH 4.0，並 藉逆相製備型 HPLC 純化（5— 30% CH3CN/H20，0.1% TFA)。使 所要之溶離份凍乾’而得標題化合物（TFA鹽），為白色固體 (23 毫克，純度 95.0% ’ 產率 39.0%)。1HNMR(DMSO-d6) : 8.53 (s, 147442-2 •147· 201102391 1H), 7.10 (s, 1H), 3.77 (t, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.08 (t, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.88 (t, 2H), 1.60 (t, 2H). LC-MS ： 281.7 (M, 100%), 283.7 (M+2, 32.7%), 282.7 (M+l，19.2%)，284.7 (M+3, 5.7%)。 步驟8. 1-(2^-胺基-4’-氣基-7’-((4-甲氧基-3，S-二甲基吡啶-2-基）甲 基h6’，7’-二氫螺[六氫吡啶吡咯并[2,3-d]嘧啶]-1-基）乙嗣 (XXXIII) 將1-(2’-胺基-4'-氣基-6|，7'-二氫螺[六氫吡啶-4,5，-吡咯并[2,3-(1] 嘧啶]-1-基）乙酮（4H，16.4毫克，0.0582毫莫耳）與2-(氣基曱 基）_4·曱氧基_3,5·二曱基吡啶（10.8毫克，0.0582莫耳）、NaH (2.93 籲 毫克’ 0.122毫莫耳）在無水二曱亞砜（1.〇毫升）中之混合物於 l〇〇°C下攪拌1小時。在冷卻後，將混合物以水（15毫升）稀 釋’以6N HC1調整至pH 4.0，並藉逆相製備型HPLC純化（5— 30%CH3CN/H2O，0.1%TFA)。使所要之溶離份凍乾，而得標 題化合物（TFA鹽），為白色固體（2.1毫克，純度90.0% ，產率 7.5%)。1HNMR (丙酮-d6): 8.43 (s，1H)，4.98 (s，2H)，4.56 (t，1H)， 3.97 (s, 3H), 3.92 (t, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.15 (t, 1H), 2.54 (t, 1H), 2.38 (s, 6H), 2.23-2.14 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 90-1.81 (m, 2H). LC-MS ： 430.6 (M, 100%), 432.6 (M+2, 32.7%)，431.6 (M+l，19.2%)，433.6 (M+3, 5.7%)。 實例30 (2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基)-6,7-二 氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲醇(XXXIV) 步驟1. 2-烯丙基丙二酸二乙醋 於丙二酸二乙酯（10克，62.43毫莫耳）在DMF (150毫升）中 之經攪拌溶液内，添加K2C03(17.3克，124.86毫莫耳）與3-溴 147442-2 -148- 201102391 丙烯（5.9毫升，68.67毫莫耳）。將所形成之反應混合物在室 溫下攪拌7小時。監測（藉TLC)反應之進展，將反應混合物 以水（200毫升）稀釋，並以EtOAc (3x 100毫升）萃取。使合併 之有機層以Na2S04脫水乾燥，及在減壓下濃縮，使所形成 之粗製物藉管柱層析純化（10% EtOAc/已烷），而得2-烯丙基 丙二酸二乙酯（8.1 克，64.8%)。iH-NMR [HSP-004-A8051-062, B270109A65] (CDC13,500 MHz) ： <5 5.83-5.75 (m, 1H), 5.15 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 5.13 (d, J = l〇 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 4H), 3.43 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 2.67-2.64 (m, 2H), 1.29-1.24 (m, 6H)；質量[HSP-004-A8051-062 (270109A)] : 201.2 [M++1] ; TLC 系統·· 10%EtOAc/ 己烷，Rf ·· 0.6。 步驟2. 5-烯丙基-2-胺基嘧啶-4,6·二醇 於2-烯丙基丙二酸二乙酯（4克，20毫莫耳）在MeOH (50毫 升）中之經攪拌溶液内，在0°C下，於惰性條件下，添加NaOMe (2.48克，46毫莫耳）、胍HC1 (2.1克，22毫莫耳）。使反應混 合物回流16小時。在起始物質完成（藉TLC)後，於減壓下蒸 發揮發性物質。將粗製物質以水稀釋，並以4N HC1 pH〜2-4 酸化。濾出粗製固體，且以水洗滌。使固體在高真空下乾 燥，而得5-烯丙基-2-胺基嘧啶-4,6-二醇（2.1克，62.8%)，為白 色固體。1H-NMR[HSP-004-A8051-063,29-01-2009 (AA3)](DMSO-D6, 200 MHz) ： δ 10.4 (bs, 1Η), 6.44 (bs, 1H), 5.84-5.62 (m, 1H), 4.91-4.74 (m, 2H)，2.85 (d, J = 6.2 Hz，2H) ; LC-質量：[HSP-004-A8031-063 (290109M07)]: 167 [M++l]在 2.42 RT 下（82.5% HPLC 純度）；TLC 系 統：10% EtOAc/ 己烧，Rf ·· 0.2。 步驟3· 5-烯丙基-4,6-二氣嘧啶-2-胺 147442-2 -149- 201102391 將5-烯丙基-2-胺基嘧啶_4,6-二醇（3克，17,96毫莫耳）在 POCbPO毫升）中之經攪拌溶液於1〇(rc下攪拌7小時。在起 始物質完成（藉TLC)後，於減壓下移除P〇cl3，並將粗製物 質以冰冷水稀釋，且以飽和K2C〇3溶液鹼化，直到pH〜8為 止，及以EtOAc(2x 10毫升）萃取。使合併之有機萃液以Na2S〇4 脫水乾燥，並蒸發。使所形成之粗製物藉管柱層析純化（1〇%

EtOAc/己烧），而得5-烯丙基_4,6_二氣嘧啶_2_胺（2·4克，66%)， 為白色固體。iH-NMR [HSP-004-A8051-079, 13-11-2008 (ΑΑ89)] (CDC13,200 MHz) ： (5 5.94-5.79 (m, 1H), 5.34 (bs, 2H), 5.14-5.04 (m, 2H), 3.45(d，J = 6.4Hz，2H); LC-質量：[HSP-004-A8035-079(141108M04)]: 203 [M++l]，在 4.91 RT 下（92.11% HPLC 純度）；TLC 系統：10%

MeOH/DCM，Rf : 0.7。 步驟4. S-烯丙基-6-氣-N4-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基) 峨啶-2,4·二胺 於5-烯丙基-4,6-二氣嘧啶-2-胺（1.85克，0.0091莫耳）在DMF (10毫升）中之經攪拌溶液内，在0〇c下，添加（4_甲氧基_3,5_ 一曱基p比咬-2-基）甲胺（1.66克，0.010莫耳）與K2 C03 (3.1克， 0.022莫耳）。將所形成之反應混合物於7〇〇c下加熱2小時， 並在室溫下攪拌1小時。監測（藉TLC)反應之進展。將反應 物質以水（25毫升）稀釋，並以EtOAc (2x 20毫升）萃取。使合 併之有機層以Na2 S04脫水乾燥，及在減壓下濃縮，使所形 成之粗製物藉管柱層析純化（50% EtOAc/己烷），而得5-烯丙 基-6-氣-州-((4-曱氧基-3,5-二曱基1»比。定-2-基）曱基）。密咬-2,4-二 胺（0.6 克）。JH-NMR [HSP-004-A8053-010，08-01-2009 (AA54)] 147442-2 -150- 201102391 (DMSO-D6, 200 MHz) ： 5 8.21 (s, 1H), 7.06 (bs5 1H), 6.33 (s, 2H), 5.87-5.72 (m, 1H), 5.16-5.01 (m, 2H), 4.50 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.28-3.25 (m，2H), 2.17 (s，3H)，2.16 (s，3H) ; LC-質量：[1^?-004-A8053-010 (080109M10)] : 334 [M++1]，在 3_69 RT 下（80.51% HPLC 純 度）；TLC 系統：50% EtOAc/ 己烷，Rf : 0.4。 步琢5· 3-(2-胺基-4-氣基-6-((4-甲氧基-3,5-二甲基p比唆-2·基）ψ 胺基)嘧啶士基）丙烷-1，2-二醇 於5-烯丙基-6-氣-Ν4-((4-甲氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基）甲基） 嘧啶-2,4-二胺（0_6克，0.0018莫耳）在DMF (3亳升）中之經攪拌 溶液内，在(TC下，添加TFA(10毫升）、30%η2Ο2(15毫升）。 將所形成之反應混合物於室溫下授拌12小時（TLC顯示50% 完成），添加30%Η2〇2(10毫升），並在室溫下攪拌6小時（TLC 顯示70%完成），添加30%Η2〇2(10毫升），且於室溫下攪拌6 小時（TLC顯示80%完成）。將反應物質以水（25毫升）稀釋， 並以NaHC03溶液鹼化，且以EtOAc (2χ 15毫升）萃取。使合併 之有機層以Na2S04脫水乾燥，及在減壓下濃縮，使所形成 之粗製物藉管柱層析純化（10% MeOH/DCM)，而得3-(2-胺基-4-氣基-6-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）曱胺基）嘧啶-5-基）丙 烷-1,2-二醇（0.4 克）。W-NMR [HSP-004-A8053-012，15-01-2009 (AA37)] (DMSO-D6, 200 MHz) ： δ 8.18 (s, 1H), 7.20 (bs, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.51 (bs, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69-3.60 (m, 2H), 2.72-2.54 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.18 (s，3H); LC-質量：[HSP-004-A8053-012(090109M18)]·· 368[M++1]，在 2·35 RT 下（85.70% HPLC 純度）；TLC 系統：10% MeOH/DCM，Rf : 147442-2 -151 - 201102391 0·5。 步驟6·甲烷磺酸3-(2-胺基-4-氣基-6·((4·甲氧基-3，s-二甲基峨 咬-2-基）甲胺基)嘲咬-5-基}-2-經丙醋 於3-(2-胺基-4-氣基-6-((4-甲氧基-3,5-二曱基吡啶_2_基）曱胺 基）°密°定-5-基）丙烧-1，2-二醇(0.35克’ 0.00095莫耳）在DMF (10毫 升）中之經攪拌溶液内，在〇°C下，添加DIPEA (0.24毫升， 0.0014莫耳）與氣化曱烷磺醯（0.08毫升，〇〇〇1〇莫耳）。將所形 成之反應混合物於室溫下攪拌2小時。在起始物質完成（藉 TLC)後’將反應混合物以水（15毫升）稀釋，並以Et〇Ac (2χ 15 毫升）萃取。使合併之有機層以Na2 S04脫水乾燥，及濃縮， 而得曱烷磺酸3-(2-胺基-4-氯基-6-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶 -2-基）甲胺基）嘧啶_5-基）-2-羥丙酯（0.36克）。LC-質量： [HSP-004-A8053-014 (120109M09)]: 446 [M++1]，在 2.83RT 下（38.59% HPLC 純度）；TLC 系統：10% MeOH/DCM，Rf : 0.6。 步称7· 6-氣-N4 -((4- f氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基)-5-(環氧 己说-2-基甲基)鳴咬-2,4-二胺 於曱烷磺酸3-(2-胺基-4-氣基-6-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶 -2_基）曱胺基）°密啶-5-基）-2-經丙酯（0.36克’ 0.0008莫耳）在MeOH (3毫升）中之經攪拌溶液内，在〇。〇下，添加NaOMe (0.058克， 0-00097莫耳）。將所形成之反應混合物於室溫下攪拌2小 時。將所形成之反應混合物在室溫下攪拌2小時。於起始物 質完成（藉TLC)後，使反應物質在減壓下濃縮，使所形成之 粗製物藉管柱層析純化（5〇% EtOAc/己烷），而得6-氣-N4 -((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基）甲基）-5-(環氧乙烷-2·基曱基）嘧 147442-2 -152- 201102391 啶-2,4-二胺（0.08 克）。iH-NMR [HSP-004-A8053-015，15-01-2009 (AA39)] (DMSO-D6, 200 MHz) ： δ 8.20 (s, 1H), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.35 (bs, 2Π), 4.51 (d, 4.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.13-2.98 (m, 1H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 2H), 2.61-2.50 (m, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.18 (s, 3H) ； LC-質量：[HSP-004-A8053-015 (150109M06)]: 350[M++1]，在 3.13RT 下 (98.3%HPLC 純度）；TLC 系統：10%MeOH/DCM，Rf: 0.5。 步驟8. (2-胺基-4·氣基-7-((4- ▼氧基-3，5-二甲基p比咬-2-基）甲 基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲醇(XXXIV) 於6-氣-N4-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基）-5-(環氧乙 烷-2-基曱基）嘧啶-2,4-二胺（20毫克）在DMF (3毫升）中之經攪 拌溶液内，在100°C下，歷經4小時。於起始物質完成（藉TLC) 後，使反應混合物冷卻至室溫，並以水（5毫升）稀釋，且以 a〇Ac (2x 5毫升）萃取。使合併之有機層以Na2S04脫水乾燥， 及在減壓下濃縮，使所形成之粗製物藉製備型TLC純化（50% EtOAc/己炫），而得（2-胺基-4-氯基-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基口比 啶-2-基）曱基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基）曱醇（3毫 克）。1H-NMR[HSP-004-A8053-021，B290109A11](CDC13,500 MHz): δ 8.05 (s5 1H), 5.76 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.53 (bs, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.93 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.12-3.00 (m，1H)，2.67-2.63 (m，1H)，2.23 (s，3H)，2.21 (s，3H);質量： [HSP-004-A8053-021 (01272009)] : 350.4 [M++1] ; HPLC 純度： [HSP-004-A8053-015 (01272009)] : 3.27 RT (81.65%); TLC 系統：10% MeOH/DCM，Rf ·· 0.5 〇 實例31 147442-2 .153- 201102391 (2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3，5-，一甲基峨咬-2-基}罗基)-6,7-二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）甲醇(XXXV) 步驟1.醋酸(4-溴基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲醋 將（3,5-二曱基-4-硝基吡啶-2-基）曱醇（5.00克，27.4毫莫耳） 在溴化乙醯（20.3毫升，274毫莫耳）中之溶液於回流下攪拌2 小時。在冷卻至環境溫度後，將混合物傾倒於碎冰上，並 激烈攪:拌。藉由小心添加飽和碳酸鈉使溶液來到pH 10。將 所形成之混合物以醋酸乙酯萃取3次，並以鹽水洗滌合併之 有機層。藉矽膠層析進行純化，以醋酸乙酯/己烧溶離，而 得標題產物，為透明油（5.822克，產率82%)。 步驟2·醋酸(3，S-二甲基-4·乙烯基吡啶-2-基}甲醋 於微波小玻瓶中，將醋酸（4-溴基-3,5-二曱基吡啶-2-基）曱 酯（50.0毫克’ 0.194毫莫耳）在N，N-二甲基曱醯胺（〇.9毫升）中 之溶液以（2-乙烯基）三-正-丁基錫（113微升，0.387毫莫耳）與 肆（三苯膦）把(〇) (13毫克，0.012毫莫耳）處理。將混合物在1〇〇 C下微波30分鐘，然後添加水。濾出金屬固體，並以醋酸 乙酯沖洗。將所形成之濾液以乙醚萃取3次，將其以I化鉀 水溶液洗務兩次。藉石夕膠層析，使用醋酸乙酯/己烧純化， 獲得標題化合物（22毫克，產率75%)。 步驟3· (3,5-二甲基-4-乙烯基p比唆-2-基）甲醇 將醋酸（3,5·二曱基-4-乙烯基吡啶_2_基）曱酯（1 347克，6 562 毫莫耳）在甲醇（20.0毫升）、四氫呋喃（2〇 〇毫升）中之溶液以 水中之2.00Μ碳酸鉀（9.842毫升，19.68毫莫耳）處理^ η、時 後，將反應物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取3次。將合併之 147442-2 -154- 201102391 有機層以鹽水與飽和碳酸氫納洗務，然後以硫酸鎮脫水乾 燥。將粗製物質繼續進行，無需進一步純化。 步驟4. (4-乙基-3,5-二甲基p比咬：基》甲醇 於彈升ν谷器中，將（3,5_二曱基_4_乙稀基？比σ定_2基）曱醇 (1.378克’ 8.443毫莫耳）在甲醇（5〇毫升）中之溶液以二氧化始 (958.6毫克，4.221毫莫耳）處理，並在2大氣壓下氫化咒分 鐘。然後，將彈形容器從075再充填至2大氣壓，並再氫化 45分鐘。使用玻璃纖維紙小心地濾出觸媒，且以乙醇沖洗。 接著，使濾液濃縮成油狀物，其係在靜置時結晶，以獲得 標題產物（1克’產率72%)。 步驟S· 2·(氣基甲基)-4-乙基-3，S-二甲基吡咬 將（4-乙基-3,5-二曱基吡啶_2-基）曱醇（476.0毫克，2.881毫莫 耳）在二氣曱烷（35毫升）中之溶液以二氣化亞硫醯（1〇51毫 升，14.40毫莫耳）處理，並攪拌2小時。然後，使混合物濃 縮成固體，且溶於醋酸乙酯與飽和碳酸氫鈉中。在使用醋 酸乙酯之3次萃取後，將粗製混合物藉矽膠層析，使用醋酸 乙醋/己烧純化’而得標題化合物。 步驟6· 4-氯基-7-((4-乙基·3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基)-5-埃基-7H-p比咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺 將2-(氣基曱基）-4-乙基-3,5-二甲基吡啶（130毫克，0.71毫莫 耳）、4-氯基-5-碘基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（210毫克，0.7 毫莫耳）及K2C03在無水DMF (5毫升）中之懸浮液於室溫下 攪拌2小時。處理（EtOAc/水）及矽膠管柱層析（20% EtOAc/己 烷），獲得標題化合物（290毫克，純度>90%，產率92%)。^ 147442-2 -155- 201102391 NMR (DMSO-d6) · δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.68 (q, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.11 (t, 3H), LC/MS· rt (5-100-7 方法）=5.713 分鐘；44i 3 (M+i，i〇〇〇/〇)，443 4 (m+3, 35%)。 步驟7. 2-胺基-4-氣基-7-((4-己基-3,5-二甲基吡啶-2-基}甲基>-7H- p比咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸乙醋 於熱壓锅容器中’添加（60毫克，〇.1毫莫耳）、[(r)_(+)_2,2，_ 雙（二苯基膦基）-1，Γ-二莕基]氣化鈀⑻（1〇毫克，〇 〇12毫莫 耳’ Aldrich#342335)及無水甲醇（1〇毫升，2〇〇毫莫耳）。使反 應混合物脫氣’並以一氧化碳加壓至l〇〇psi。然後，將其加 熱至80 C ’同時搜拌3小時。使反應物冷卻至室溫，以水稀 釋，且以二氣甲烷：異丙醇（95:5)之混合物萃取。使固體產 物藉逆相HPLC純化（19毫克，純度>90%，產率38%)。1H NMR (CDC13) ： (5 ppm 8.05 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.11 (t, 3H), LS-MS ： rt (5-100-7 方法）=5.086 分鐘；373.6 (M+l，100%), 375·6 (M+3, 35%)。 步驟8· (2-坡基-4-氣基-7-((4-乙基-3,5-二甲基峨唆-2-基）f 基>-6,7·二氮-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶_5_基）甲醇(XXXV) 於2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3,5-二曱基吡啶-2-基）曱基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯（15毫克，0.40毫莫耳）在無水 THF (10毫升）中之懸浮液内，在〇°C下，經由注射器逐滴添 加1.0ML-選擇劑溶液（1毫升，1毫莫耳）。使反應混合物溫熱 至室溫，將其攪拌1小時，然後以冰水小心地使反應淬滅， 接著使用2N HC1溶液調整至pH 7.0。於減壓下濃縮有機層。 147442-2 •156· 201102391 使固體產物藉逆相HPLC純化（6.95毫克，純度95%，產率 49.6%) <> 1H NMR (CDC13) · δ ppm 8.11 (s, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.8 (s, 2H), 4.34 (d, 1H), 3.91 (m, 1H), 3.80 (dd, 2H), 3.60 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.26 (d, 6H), 1.12 (t, 3H). LC/MS : rt (5-100-7 方法）=3.949 分鐘；348.6 (M+l， 100%)，349.6 (M+3,42%)。 實例32 (2-胺基-4-氣基-7-((5-甲氧基-4，6-二甲基p比咬各基）甲基二 氫-SH-P比咯并[2,3-d]嘧啶-5·基）甲醇(XXXVI) ® 步鄉1· 4-氣基-5·蛾基-7-((5-甲氧基-4,6-二甲基tr比咬-3-基）f 基WH-Ρ比咯并[2,3-d】嘧啶-2-胺 將5-(氣基曱基)-3-曱氧基-2,4-二甲基峨D定（1〇〇毫克，〇 54毫 莫耳）、4-氣基-5-碘基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（110毫克，0.37 毫莫耳）及& CO3 (101毫克’ 0.73毫莫耳）在無水DMF (3毫升） 中之懸浮液於70°C下攪拌2小時。處理（EtOAc/水）係獲得米 黃色固體（110毫克’純度>90% ’產率60%)。1HNMR(CDC13): φ (5 PPm 8.13 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.19 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), LC/MS : rt (5-100-7 方法）=5.532 分鐘；443.4 (M+l, 100%), 445.4 (M+3, 35%)。 步轉2. 2-胺基-4-氫基·7-((5- f氧基_4,6_二甲基吡啶-3_基）尹 基)-7Η-ρ比洛并[2,3-d】峨咬-5-幾酸甲酿 於熱壓鍋容器中，添加4-氣基-5-峨基·7-((5-曱氧基-4,6-二曱 基吡啶-3-基）曱基）-7Η-ρ比咯并[2,3-d]嘧啶·2_胺（1〇〇毫克，〇.2毫 莫耳）、[(R)-(+)-2,2'-雙（二苯基膦基，二莕基]氣化鈀（11) (1〇 毫克，0.012毫莫耳，Aldrich#342335)及無水曱醇（1〇毫升，200 147442-2 … 201102391 毫莫耳使熱壓鍋容器脫氣，並以一氧化碳加壓至l〇〇psi。 然後’將其加熱至5(TC，同時攪拌16小時。使反應物冷卻 至室溫，並以水稀釋，接著以二氣曱烷：異丙醇（95:5)之混 合物萃取。使固體產物藉矽膠管柱層析純化（52毫克，純度 80.0/。’ 產率 50%)。1H NMR (CDC13): 5 ppm 8.13 (s，1H)，7.38 (s，1H)， 5.19 (s, 2H), 5.00 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)，LS-MS : rt (5-100-7 方法）=4.818 分鐘；375.6 (M+l，100%)，377.6 (M+3,35%) 〇 步驟3· (2-胺基斗氣基-7-((5-甲氧基-4,6-二甲基吡啶·3-基）甲· 基)-6,7-二氫-5Η-Ρ比洛并[2,3-d]嘴咬-5-基）甲醇(xxxyj) 使2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3,5-二甲基吡啶_2_基）曱基）-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸曱酯（40毫克，oj毫莫耳）在無水四 鼠咬。南（10毫升）中之懸浮液於〇C下冷卻，並以1·〇Μ L-選擇 劑溶液（0.7毫升’ 0.7毫莫耳）逐滴處理。使反應混合物溫熱 至室溫，然後’將其搜拌1小時’接著以冰水小心地使反應 淬滅，及以2NHC1溶液調整至pH7.0。使固體產物藉矽膠管 柱層析純化（5%MeOH/EtOAc) (14毫克，純度90%，產率30%)。 1H NMR (CDC13) · δ ppm 8.08 (s, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.45 (d, 1H), 3.80 (d, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.50 (d, 3H), 3.40 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LC/MS · rt (5-100-7 方法）=3.725 分鐘；349.6 (M+l，100%), 351.6 (M+3, 35%)。 實例33 (4-氣基-7-((4-乙基-3-甲基吡啶-2-基〉甲基)-5-碘基-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-胺(XXXVII> 147442-2 -158- 201102391 步驟1. 4-溴基-2,3-二甲基吡咬 將2,3-二甲基吡啶-4-醇（2.0克，20毫莫耳）與氧化三溴化磷 (K0克，49毫莫耳）於130°C及氮氣下留置搜拌4小時。將反 應混合物傾倒在冰上，並藉由添加NaOH水溶液使呈鹼性。 然後’將混合物以乙醚與水萃取。在溫和地移除醚後，獲 得褐色針狀物固體（2.03克，純度90%，產率60%)。1H NMR (CDC13) ： δ ppm 8.10 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). LC/MS: rt (5-100-7 方法）=3.555 分鐘；185.7 (M+l，100%), 187.7 (M+3, 97%)。 步驟2· 4-乙基-2,3-二甲基吡唆 使4->臭基-2,3-一甲基p比°定（2.03克，10.9毫莫耳）與肆（三笨 膦）鈀⑼（0.4克，0.3毫莫耳）懸浮於THF (2〇毫升）中。使反應 混合物脫氣，並放置在冰浴上，然後慢慢添加二乙鋅（2 〇5 克16.6毫莫耳）。在元成一乙鋅添加後，使反應物升溫至 50°C，歷經1小時。將反應混合物傾倒在冰上，且藉由添加 丨NaOH水溶液使呈鹼性。接著，以乙醚與水萃取混合物。有 機層之蒸發係獲得所要之產物，為黏稠黃色油（〇98克，純 度80%，產率66〇/〇)。iHNMR(CDCimppm8.21(d，1H)，691(d， 1H), 2.64 (q, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.21 (t, 3H). LC/MS ： rt (5-100-7 方法）=3.897 分鐘；135.9 (M+l，loo%)。 步驟3. 2·(溴基甲基)_4_乙基·3_甲基吡咬 標題化合物係藉由按照Kasibhatla s R等人，J 〇挪 2007, 50(12)，2767-2778 中所述之 4 步驟順序（1. m CpBA , 2 〇， 3. ΟΗ·，4. PPh3/CBr4) ’ 得自 4_乙基-2,3_二甲基峨咬。1η 驗 147442-2 -159. 201102391 (CDC13) : 5 ppm 8.32 (d, 1H), 7.08 (d, 1H), 4.64 (s, 2H), 2.64 (q, 2H), 2.36 (s，3H)，1,24 (t，3H). LC/MS: rt (5-100-7 方法）=4.385 分鐘；213.7 (M+l， 100%)，215.7 (M+3, 97%)。 步称4· 4-氣基-7-((4-乙基-3-甲基p比咬-2-基）甲基)-5·破基比 洛并[2,3-d]嘧啶-2-胺 將2-(溴基甲基）-4-乙基-3-甲基吡啶（0.71克，3.3毫莫耳）、4-氣基-5-峨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（770毫克，0.2.6毫莫耳） 及K：2C〇3(605毫克，4·38毫莫耳）在無水DMF (3毫升）中之懸浮 液於70°C下攪拌2小時。處理（EtOAc/水）係獲得標題化合物 (0_82 克，純度 85.0%，產率 62%) » WNMRpMSO-cy: 5 ppm8.ll (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.09 (d} 1H), 6.70 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 2.63 (q, 2H), 2.27 (s，3H)，1.13 (t，3H)，LC/MS : rt (5-励-7 方法）=5.782 分鐘；427.5 (M+l，100%), 429.5 (M+3, 35%)。 步驟5. 2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3-甲基姑咬-2·基）f基)比 洛并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲輯 於熱壓鍋容器中，添加4-氯基-7-((4-乙基-3-曱基吡啶-2-基） 曱基）-5-蛾基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2·胺（200毫克，〇.5毫莫 耳）、[(RH+)-2,2'-雙（二苯基膦基⑷’二莕基]氣化鈀⑼（1〇毫 克，0.012毫莫耳’ Aldrich# 342335)及無水曱醇（10毫升，200 毫莫耳）。使熱壓鍋容器脫氣，並以一氧化碳加壓至1〇〇 psi。 然後，將其加熱至50°C，同時攪拌16小時。蒸發溶劑。使 白色固體產物藉矽膠管柱層析純化（75% Et〇Ac/己烷）（112毫 克，純度 >90%，產率 60%)。1H NMR (CDC13): 5 ppm 8.35 (d，1H)， 7.68 (s, 1H), 7.11 (d, 1H), 5.43 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 147442-2 •160- 201102391 2.27 (s，3H)，1.23 (t，3H)，LS-MS : rt (5-100-7 方法）=4.998 分鐘；359.6 (M+l，100%)，361.6 (M+3, 35%)。 步称6, (2-胺基-4-氮基-7-((4-乙基-3-甲基p比咬基）曱基X7-二 氫-5H-吡咯并【2,3-d]嘧啶-S-基 > 甲醇(XXXiqp 於2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3-曱基p比啶-2-基）曱基）_7H-吡哈 并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸曱酯（90毫克，0.2毫莫耳）在無水四氫吱 喃（10毫升）中之懸浮液内’在〇°C下’經由注射器逐滴添加 1.0M L-選擇劑溶液（1.9毫升’ 8.9毫莫耳）。使反應混合物溫 ® 熱至室溫，然後’將其攪拌1小時，接著以冰水小心地使反 應淬滅，及以2N HC1溶液調整至pH 7.0。使固體產物藉^夕膠 層析純化（5% MeOH/EtOAc) (52毫克，純度90%，產率60%)。1Η NMR (CDC13) ： δ ppm 8.27 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 5.13 (d, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.38 (d, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.96 (m, 1H), 3.82 (q, 2H), 3.63 (in, 1H), 3.43 (m, 1H)，2.70 (q，2H)，2.27 (s, 3H), 1.24 (t，3H). LC/MS : rt (5-100-7 方法）= 3.794 分鐘，333.7 (M+l，100%)，335.7 (M+3, 35%)。 ^ 實例34 (2-胺基-4-氣基-7-((5-異丙基-4-甲氧基-3-甲基p比咬-2-基）甲 基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）甲醇(XXXVIII) 步驟1.4-甲氧基-2,3-二甲基-吡啶1-氧化物 於2,3-二曱基-4-硝基-p比啶1-氧化物（50.0克，0.297莫耳）與曱 醇（500毫升）之混合物中，在〇°C下，分次添加碳酸鉀（5〇.〇 克’ 0.362莫耳）。於添加後，將混合物加熱至回流，歷經2 小時’蒸發，溶於CH3 CN (1.5升）中，回流30分鐘，及過濾。 將固體以乙腈（100毫升X3)洗滌，並使合併之濾液蒸發，而 147442-2 -161 - 201102391 產生所要之產物，為黃色固體（24.0克，產率：47%)。1H NMR (DMSO-d6) ： δ ppm 8.11 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.12 (s, 3H)。 步称2· 5·演基-4-甲氧基二甲基-p比咬氧化物 將4-曱氧基-2,3-二曱基-it比啶1-氧化物（306毫克，0.00200莫 耳）、三氟醋酸(0.42毫升，0.0054莫耳）及硫酸（0,56毫升，0.010 莫耳）之混合物以N-漠基琥J6醯亞胺（712毫克，0.00400莫耳） 分次處理’並將所形成之反應混合物於室溫下授拌16小 時。以冰水（10毫升）使反應淬滅，以6NNa〇H中和至pH 7.0， 及以二氣甲烧（100毫升X2)萃取。然後，使合併之有機層蒸 發，而得標題化合物。產率：48%。lHNMR(DMSO-d6): 8.48 (s，1H), 3.75 (s，3H)，2.31 (s，3H)，2.22 (s，3H)。 步驟3· (5-溴基-4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基）甲醇 標題化合物係藉由按照Kasibhatla，S. R.等人，/ Mec/. CAem. 2007, 50(12)，2767-2778 中所述之 3 步驟順序（1. m-CPBA，2. Ac2 Ο ，3. OH—)，得自5-溴基斗甲氧基-2,3-二甲基-Ρ比啶1-氧化物β 1H NMR (CDC13) ： (5 ppm 8.51 (s, 1H), 4.64 (d, 2H), 4.45 (t, 1H), 3.9〇 (Sj 3H)，2.19(s，3H) 〇 步驟4.(4-甲氧基_3-甲基-5-(丙_1_烯_2-基)峨啶_2_基>甲醇 使（5-溴基-4-曱氧基_3-甲基吡啶_2-基）曱醇（1克，4毫莫耳） 、異丙烯基二羥基硼烷品吶可酯（12克，7丨毫莫耳）、肆（三 苯膦）飽⑼（300毫克，〇,2毫莫耳）及碳酸鉀（2M，8毫升，2〇 毫莫耳）懸浮於DMF (30毫升）中。使混合物脫氣’並於氮氣 下，在頂部螺旋玻璃容器中，於8〇〇c下留置攪拌2小時。將 147442-2 * 162- 201102391 反應混合物以EtOAc與水萃取。移除有機溶劑，而產生產 物，為黏稠油（400毫克，純度90%，產率50%)。1H NMR (CDC13) ： (5 ppm 8.24 (s, 1H), 5.26 (d, 2H), 4.77 (b, s 1H), 4.67 (s, 2H), 3.79 (s，3H), 2.15 (d，3H)，2.13 (s，3H)，LS-MS : rt (5-100-7 方法）=4.227 分 鐘；193.9 (M+l，100%)。 步縣5. (5-異丙基-4-甲氧基-3-甲基ο比咬-2-基）甲醇 於乙醇（40毫升）中之（4-曱氧基-3-甲基-5-(丙-1-烯-2-基）吡啶 -2-基）曱醇（400毫克，2毫莫耳）内，添加i〇〇/0 pd/c (40毫克）。 ® 使混合物脫氣，然後經由氣瓶在氫氣（大氣壓力）下放置2 小時。藉過濾移除Pd/C微粒子，並蒸發濾液，而得白色固 體殘留物（4〇2毫克，純度90%，產率1〇〇%)。1H NMR (CDC13): (5 ppm 8.33 (s, 1H), 4.77 (b, s 1H), 4.66 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.25 (m, 1H), 2.15(s，3H), 1.31(d，6H)。 步驟6.2-(溴基甲基)-S-異丙基-4-甲氧基-3-甲基吡咬 使（5-異丙基-4-曱氧基-3·曱基吡啶·2·基）甲醇（402毫克，2.06 籲 毫莫耳）>谷於一氟甲院（20宅升）中，然後添加三苯膦（725毫 克’ 2.76毫莫耳）與四溴化碳（91〇毫克，2.7毫莫耳）。將反應 混合物在室溫下攪拌1小時。矽膠層析係獲得白紫色固體 (295 毫克’純度90%，產率50%)。iHNMR^CDOj): <5ppm8.33 (s, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.28 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.29 (d, 6H). LS-MS: rt (5-100-7 方法）=5.135 分鐘；257.7 (M+l，100%)，259.7 (M+l, 99%)。 — 步称7. 4-氣基-5-碘基-7-((5-異丙基-4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基) 甲基)-7Η-ρ比洛并[2,3-d]嘴咬-2-胺 147442-2

S •163- 201102391 使2-(>臭基甲基）_5·異丙基-4-曱氧基·3-曱基吡啶（210毫克， 0.82毫莫耳）、4-氣基-5-碘基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（220毫 克’ 0.75毫莫耳）及Κ2〇33(605毫克，4.38毫莫耳）在70。(：下懸 浮於無水DMF (10毫升）中’歷經2小時。添加水，以使粗產 物沉澱（224 毫克’純度 >90% ’ 產率 57%)。1H NMR (DMS〇_d6): <5 ppm 8.19 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.73 (s, 3H)，3.15 (m，1H)，2.27 (s，3H)，1.19 (d，6H), LC/MS: rt (5-100-7 方 法）=6.206 分鐘；471.4 (M+l，100%), 473.4 (M+3, 35%)。 步驟8· 2-胺基-4-氯基-7-((5-異丙基-4-甲氧基甲基，比咬-2-基) 甲基>-7H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-羧酸甲酿 於熱壓鍋容器中，添加4-氣基-5-碘基-7-((5-異丙基-4-曱氧 基-3-曱基P比啶-2-基）曱基pH-吡η各并[2,3-d]嘧啶-2-胺（100毫 克’ 0.2毫莫耳）、[(R)-(+)_2,2'_雙（二苯基膦基）]，二莕基]氣化 纪（II) (10毫克，0.012毫莫耳，Aldrich#342335)及無水曱醇（5毫 升’ 100毫莫耳）^使熱壓鍋容器脫氣，並以一氧化碳加壓 至100 psi。然後，將其加熱至5〇°c，同時授拌16小時。蒸發 溶劑。使白色固體產物藉製備型TLC純化（32毫克，純度 >90% ’ 產率 30%)。iHNMR^CDClO: (5 ppm8.30(s，1H)，7.71 (s, 1H), 5.34 (s5 2H), 5.05 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.22 (m, 1H), 2.25 (s, 3H)，1.27 (d，6H)，LC/MS : rt(5-100-7 方法）= 5.856 分鐘；403.6 (M+l, 100%), 405.6 (M+3, 100%)。 步驟9· (2-胺基-4-氣基-7-((5-異丙基-4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基) f 基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）f 醇(XXXVIII) 於2-胺基-4-氯基-7-((5-異丙基-4-曱氧基-3-曱基p比咬-2-基）曱 147442-2 201102391 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸曱酯（30毫克，0.2毫莫耳）在 無水四氫呋喃（10毫升）中之懸浮液内，在〇°C下，經由注射 器逐滴添加1.0M L-選擇劑溶液（0.5毫升，0_5毫莫耳）。使反 應混合物溫熱至室溫，然後’將其攪拌1小時，接著以冰水 小心地使反應淬滅，及以2N HC1溶液調整至pH 7.0。製備型 TLC (100% EtOAc)係獲得標題化合物，為固體（17毫克，純度 90%，產率 50%)。1HNMR (CDC13): <5 ppm8.24 (s，1H)，5.05 (d，1H), 4.90 (s, 2H), 4.33 (d5 1H), 3.98 (dd, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.21 (m，1H)，2.24 (s，3H))，1.27 (d, 6H)，LC/MS : rt (5-100-7 方法）= 4.347 分鐘；377.6 (M+l，100%)，379.6 (M+3, 100%)。 實例35 2-胺基-4-氣基- 7-((5-乙基-4-甲氧基-3-甲基〇比咬-2-基）甲基)·6,7_ 二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-S-基）甲醇(XXXIX) 步驟1.(4-甲氧基-3-f基-S-乙烯基吡啶-2-基）甲醇 使（5-溴基-4-曱氧基-3-甲基吡啶-2-基）曱醇（0.5克，2毫莫 耳）、乙烯基二羥基硼烷二丁酯（0.70克，4毫莫耳）、肆（三 苯膦）把⑼（150毫克，0.1毫莫耳）、碳酸鉀（2M，3毫升，6 毫莫耳）懸浮於DMF (10毫升）中。使混合物脫氣，並於氮氣 下，在頂部螺旋玻璃容器中，於80°C下留置攪拌2小時。將 反應混合物以EtOAc與水萃取。移除有機溶劑，而產生產 物，為灰白色固體（354毫克，純度85%，產率80%)。iHNMR (CDC13) ： 5 ppm 8.51 (s, 1H), 6.90 (q, 1H), 5.89 (d9 1H), 5.44 (d5 1H), 4.67 (s，2H)，3.79 (s，3H)，3.68 (b，s，1H)，2.13 (s，3H)，LS-MS: rt (5-100-7 方法） = 3.995 分鐘；179.9 (M+l，100%)。 147442-2 -165- 201102391 步驟2. (5-乙基-4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基）甲醇 於乙醇（40毫升）中之(4-曱氧基-3-甲基-5-(丙-1-烯-2-基）吡啶 -2-基）曱醇（400毫克’ 2毫莫耳）内，添加10%Pd/C(40毫克）。 使混合物脫氣，然後經由氣瓶在氫氣（大氣壓力）下放置2 小時。藉過濾移除Pd/C微粒子’並移除溶劑，而得白色固 體殘留物（400毫克，純度90%，產率looo/0)。lHNMR(CDCl3): δ ppm 8.25 (s, 1H), 4.82 (b, s 1H), 4.65 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.71 (q, 1H), 2.14(s，3H)，l_28(t，3H)，LS-MS: rt(5-l〇〇-7 方法）= 3.888 分鐘；181.9 (M+l，100%) 〇 步驟3· 2-(溴基甲基)-S-乙基-4-甲氧基-3-甲基吡咬 使（5-乙基-4-甲氧基-3-曱基吡啶-2-基）曱醇（400毫克，2.0毫 莫耳）溶於二氣曱烷（20毫升）中，然後添加三苯膦（8〇〇毫 克’ 3.0毫莫耳）與四漠化碳（1400毫克，4.2毫莫耳）》將反應 混合物在室溫下留置攪拌1小時。蒸發溶劑及矽膠層析（15〇/〇 EtOAc/己烧），獲得白紫色固體（29〇毫克，純度90%，產率 50%)。1H NMR (CDC13) : δ ppm 8.27 (s，1H)，4.60 (s，2H)，3.80 (s，3H), 2.71 (q，1H)，2.35 (s，3H)，1.28 (t，3H)，LS-MS : rt (5-100-7 方法）=4.897 分鐘；245.7 (M+l，100%), 247.7 (M+l，100%)。 步驟4· 4-氣基-7-((5-乙基-4-甲氧基-3-甲基吡啶-2·基）甲基>-5-破 基- 7Η·ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺 使2-(溴基曱基）_5_乙基_4_曱氧基_3_曱基吡啶（2〇〇克，0.82毫 莫耳）、4-氣基-5-碘基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（220毫克，0.75 毫莫耳）及& C03 (200毫克，1毫莫耳）在7〇°C下懸浮於無水 DMF (10毫升）中，歷經2小時。添加水，以使粗產物沉殿（224 147442-2 •166· 201102391 毫克’純度>90% ’ 產率 57%)。iHNMRpMSOO : (5 ppm8.19 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.73 (s, 2H), 5.30 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.57 (m, 2H), 2.27 (s, 3H)，1.15 (t, 3H)，LC/MS : rt (5-100-7 方法）=6.073 分鐘；457.4 (M+l，100%), 459.4 (M+3, 35%)。 步驟5. 2-胺基-4-氣基-7-((S_乙基斗甲氧基-3-甲基吡啶-2-基）甲 基)-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-S-羧酸甲醋 於熱壓鍋容器中，添加4-氣基-7-((5-乙基-4-曱氧基-3-曱基 叶匕。定-2-基）曱基）-5-峨基-7H-p比 各并[2,3-d]嘧咬-2-胺（100毫克， ® 0.2毫莫耳）、[(RM+)-2,2'-雙（二苯基膦基）_ι，;ι，·二苯基]氣化鈀（II) (10毫克，0.012毫莫耳，Aldrich#342335)及無水甲醇（5毫升， 1〇〇毫莫耳）。使熱壓鍋容器脫氣，並以一氧化碳加壓至100 psi。然後，將其加熱至5〇°C，同時攪拌16小時。蒸發溶劑， 並使白色固體產物藉製備型TLC純化（50毫克，純度>90%， 產率 63%)。1H NMR (CDC13): δ ppm 8.26 (s，1H)，7.72 (s，1H)，5.37 (s， 2H), 5.02 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.68 (q, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.27 φ (s，3H)，LC/MS : (5-100-7 方法）=5.300 分鐘；389.6 (M+l，100%)， 391.6 (M+3, 100%)。 步驟6. 2-胺基-4-氣基-7-((5-乙基_4-甲氧基-3_甲基吡啶-2-基}甲 基)-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基> 甲醇(XXXIX) 於2-胺基-4-氣基-7-((5-乙基-4-曱氧基-3-曱基吡啶-2-基）曱 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯（50毫克，〇.1毫莫耳）在 無水四氫呋喃（10毫升）中之懸浮液内，在〇。〇下，經由注射 器逐滴添加1.0ML-選擇劑溶液（1毫升，1毫莫耳使反應混 合物溫熱至室溫，然後，將其攪拌丨小時，接著以冰水小心 147442-2 •167· 201102391 地使反應淬滅’及以2N HC1溶液調整至pH 7.0。製備型TLC (100% EtOAc)係獲得標題化合物，為固體產物（25毫克，純度 90% ’ 產率 50%)。WNMi^CDClJ: δ ppm8.16(s，lH)，4.98(d，1H)， 4.94 (s, 2H), 4.34 (d, 1H), 3.92 (dd, 1H), 3.81 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.63 (m, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.65 (q, 2H), 2.22 (s, 3H))} 1.23 (t, 3H), LC/MS ： rt (5-100-7 方法）= 4.251 分鐘；363,6(M+1，100%), 365.6 (M+3, 100%)。 實例36 (2-胺基-4-氣基-7-乙基-6,7-二氫-SH-峨咯并[2,3-d]嘧啶-S-基）f 0(XL) 步驟1. 4-氣基-7-乙基·5·碘基·7Η-吡咯并[2,3-d】嘧啶-2-胺 將4-氣基-5-碘基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（1.00克，3.40 毫莫耳）與N，N-二曱基曱醯胺（50毫升）之溶液，於冰浴中， 在氮氣下攪拌。添加碘化乙烷（271.6微升，3.396毫莫耳）’ 並將反應物於室溫下撥拌過夜。在添加水時，粗產物係自 溶液猛然析出。過濾粗製固體，以水沖洗，及乾燥過夜， 以提供標題化合物，將其繼續進行，無需進一步純化（85〇 毫克，產率78%)。 步称2· 2-胺基-4·氣基-7-乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲醋 將4-氣基-7-乙基-5-碘基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（850.0毫 克’ 2.635毫莫耳）在ν，Ν-二曱基曱醯胺（2〇毫升）與曱醇（53 4 毫升）中之溶液以三乙胺（0.742毫升，5.32毫莫耳）處理。使 反應物以氮脫氣’接著以[(R)_(+)_2,2，_雙（二苯基膦基）_u,_二萘 基]氣化把（II) (105.4毫克，0.1318毫莫耳）處理。然後，使溶 液於1大氣壓之一氧化碳下在45°C下回流過夜。使反應物冷 147442-2 -168- 201102391 卻至室溫，接著添加水，以猛然析出紫色固體。濾出固體， 並將濾液以二氣曱烷萃取4次。藉矽膠層析，在二氣曱烷/ 曱醇中進行純化’以&供標題化合物，為白色固體（455毫 克，產率68%) » 步驟3· (2-胺基-4-氣基-7-乙基-6,7-二氫-5Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-S- 基)甲醇Q(L) 將2-胺基-4-氣基_7_乙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸甲酯 (200.0笔克’ 0.7853宅莫耳）在四氫咳鳴（13毫升）中之溶液， ® 於經火焰乾燥過之燒瓶中，在氮氣下，於〇t下搜拌。經由 注射器添加L-選擇劑在THF中之4.0M溶液（1.174毫升，5.497 毫莫耳）。在攪拌五分鐘後，自冰浴移除反應物。於反應完 成時，將Rochelle氏鹽慢慢添加至經激烈攪拌溶液中。添加 飽和碳酸氫鈉，並將混合物以二氯甲烷萃取3次。使合併之 有機相以MgS〇4脫水乾燥。藉矽膠層析，在二氯甲烷/甲醇 中進行純化’以提供標題化合物，為白色固體（5〇毫克，產 φ 率 27.6%)。LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 1,527 分鐘；M+1 = 229.0 ; JH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 6.37 (s, 2H), 4.77-4.95 (m, 1H), 3.61-3.71 (m, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.45-3.52 (m, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 3.15-3.31 (m，3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 實例37 (2-胺基-4-氣基-7-(4-甲氧基爷基>-6,7-二氫-5H-!1比洛并[2,3-d]鳴咳 -5-基）甲醇(XLI) 步驟1. 4-氣基-5-破基-7-(4-甲氧基爷基)-7Η-〃比洛并[2,3-d]峨咬-2-胺 於4-氯基-5-碘基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（25克’ 0.085莫 147442-2 -169. 201102391 耳）在DMF (500毫升）中之經攪拌溶液内，在〇〇c下，添加 K2C03(23.5 克 ’ 0.17 莫耳）與pmb_C1(13.8毫升，0.10 莫耳）。將 所形成之反應混合物於室溫下攪拌16小時。將反應混合物 以冷水（1500毫升）稀釋，並以Et〇Ac ρ χ 5〇〇毫升）萃取。將合 併之有機層以冰冷水洗滌，且以Na2 S04脫水乾燥。在減壓 下蒸發溶劑’並使粗製物質自20%二氣曱烷/己烷（1〇〇毫升） 藉由沉澱作用純化，而得標題化合物（25.2克，71%)，為固 體。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6)]古 7.40 (s, 1H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz， 2H), 6.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.82 (br s, 2H), 5.13 (s, 2H), 3.71 (s, 3H). HPLC (10-90[3]-10 方法）：Rt = 2.69 分鐘（89%)。 步驟2· 2-胺基-4-氣基-7-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-叛酸甲醋 於熱壓鍋中’使4-氣基-5-峨基-7-(4-甲氧基苄基)-7H-吡咯并 [2,3-d]。密啶-2-胺（15 克，0.036 莫耳）、Pd(PPh3 )4(418.6 毫克，0.0003 莫耳）、外消旋BINAP (225毫克，0.0003莫耳）及Et3N (10,1毫 升’ 0.07莫耳）在MeOH (300毫升）中之混合物溶解。將所形 成之反應混合物於80°C下，在CO大氣下，於1〇〇 psi下檀拌2 小時。在起始物質消耗（藉TLC)後，使反應混合物冷卻至室 溫，並小心地移除CO氣體。將反應混合物以水（3〇〇毫升） 稀釋’並以CH2 CL (3 X 200毫升）萃取。使合併之有機萃液以 Na〕S〇4脫水乾燥，及在減壓下蒸發。使粗製物質自7〇% EtOAc/己烧（50毫升）藉由沉殿作用純化，而得標題化合物 (8.9 克 ’ 71%)，為固體。！hNMR: (500MHz，DMSO-d6)] 5 7.97(s， 1H)，7.25 (d，J = 8.5 Hz，2H)，6.90-6.88 (m，4H)，5.21 (s，2H)，3.74 (s, 3H)， 147442-2 •170· 201102391 3.71(s，3H).HPLC(10-90[3]-10 方法）：Rt = 2.29 分鐘（93%)。 步驟3. (2-胺基-4-氣基-7-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氫-SH-吡咯并 [2,3-d】嘧啶-5-基）甲醇(XLI> 於2-胺基-4-氣基-7-(4-曱氧基苄基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-羧酸曱酯（10克’ 0.028莫耳）在THF (200毫升）中之經攪拌溶液 内’在0°C下’添加L-選擇劑（21.9克，0.115莫耳）。將所形成 之反應混合物於室溫下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至〇 °C，並以MeOH (200毫升）稀釋。使所形成之混合物溫熱至室 ® 溫’且攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物，並使粗製物 質藉管柱層析純化[矽膠；4°/❶MeOH/二氯甲烷]，而得標題 化合物（5.9 克，63.85%)，為固體。iHNMR(500MHz，DMSO-d6)] δ 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.44 (s, 2H), 4.83-4.81 (m, 1H), 4.50 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.66-3.62 (m, 1H), 3.45-3.37 (m, 2H), 3.29-3.27 (m, 1H), 3.24-3.19 (ms 1H). HPLC (10-90[3]-10 方法）：Rt = 1.54 分鐘（93〇/〇)。 φ 步驟4. (2-胺基-4_氣基·6,7_:氫·SH_峨咯并[2,3 d]喊咬_5基）甲醇 將（2-胺基-4-氯基-7-(4-甲氧基苄基）-6,7_二氫-5H_吡咯并 [2,3-d]嘧啶·5_基）甲醇克，15毫莫耳）與TFA(35毫升）之混合 物於80°C下攪拌。！小時後，將H2S〇4(2毫升）添加至反應混 合物中，並再持續加熱8小時。在起始物質消耗（藉TLC)後， 使揮發性物質於減壓下蒸發。於殘留物中添加碎冰，且以 Na〇H水溶液調整PH至~1〇。將已沉澱之固體過濾，以水洗 ·’、及在減壓下乾燥’而彳寸（2-胺基-4-氣基-6,7-二氫-5H-P比洛 并[2,3-d]嘧啶_5_基）曱醇（5克，3〇%)，為褐色固體。將所獲得 147442-2 -171 - 201102391 之粗製物質直接使用於下一步驟，無需進一步純化。1 H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) ： δ ppm 7.19 (bs, 1H), 6.26 (bs, 2H), 4.83 (bs, 1H), 3.64-3.59 (m, 1H), 3.54-3.50 (m, 1H), 3.45-3.42 (m, 1H), 3.39-3.30 (m, 1H), 3.25-3.21 (m，1H); HPLC (10-90-15 方法，Atlantis C-18 (250x4.6 毫米，5 —)，5 mM NH4OAc) rt = 9.12 分鐘；TLC 系統：10% MeOH/DCM，

Rf : 0.2。 步驟5-((第三-丁基二甲基矽烷基氧基）甲基)-4-氣基-6,7-二 氫-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-2-胺(XLI) 於（2-胺基-4-氣基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）曱醇 _ (6.4克，〇.〇3莫耳）在DMF (192毫升）中之經攪拌溶液内，在0 °C 下，添加咪唑（6.53 克，0.096 莫耳）與 TBDMS-C1 (9.64 克，0.064 莫耳）。將所形成之反應混合物於室溫下攪拌2小時。在起 始物質消耗（藉TLC)後，將反應物質以水（600毫升）稀釋，並 以EtOAc (3x 200毫升）萃取。使合併之有機層蒸發，並減壓。 使粗製物質藉管柱層析純化[60-120矽膠；3% MeOH/DCM]， 而得標題化合物（6.5克，64.6%)，為灰白色固體。1 H-NMR (DMSO-d6,500 MHz)： δ 7.20 (br s, 1H), 6.28 (br s, 2H), 3.77-3.74 (m, 1H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.40-3.37 (m, 1H), 3.30-3.28 (m, 1H), 0.89 (s, 9H), 0.02 (s, 6H); LC-MS (0-90-5 方法，Ascentis(R) Express C-18 75x2.7 毫米，3.0 rt = 2.25 分鐘.m/z = 315.0 (M+l). TLC 系統：10% MeOH/DCM，

Rf : 0.6。 實例38 [2-胺基-4-氣基-7-(4-氟-苄基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基]-甲醇(XLII) 147442-2 -172- 201102391 將5-(第三-丁基-二曱基-石夕烷基氧基曱基）_4_氣基_6,7_二氫 -5Η-ρ比略并[2,3-d]·^ °定-2-基胺（73.1毫克，0.232毫莫耳）與第三_ 丁醇鉀（27毫克，0.24毫莫耳）在DMSO中之混合物，於室溫 下’以1-(氯基曱基）-4·氟-苯（28微升，〇·24毫莫耳）處理1〇分 鐘。處理（EtOAc/水）及濃縮係獲得粗製5_(第三-丁基_二甲基· 矽烷基氧基曱基）-4-氣基-7-(4-氟-爷基）_6,7-二氫-5H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺（86.3毫克；產率=87.9%)。使此粗製物質溶 於MeOH中，並於4°C下以4滴濃HC1水溶液處理過夜。濃縮 及處理（EtOAc對氨）係獲得所要之醇，使其自Et〇Ac/己烷結 晶，而得標題化合物（32毫克；產率=45%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.30 (dd, J = 8.3, 6.1 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.48 (s, 2H), 4.85 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.65 (dt, J = 9.6, 4.5 Hz, 1H), 3.48 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 9.9, 3.5 Hz，1H)，3.21-3.28 (m，1H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 2.12 分鐘；m/z = 309.1 (M:+l)。 實例39 [2-胺基-4-氯基-7-(1，4,5-三甲基-1H-味唑-2-基甲基)-6,7-二氫-5jj- 峨咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲醇(XLin) 於4毫升小玻瓶中，裝填第三-丁氧化鈉（27毫克，〇 28毫 莫耳）與5-(第三-丁基-二曱基-石夕烷基氧基甲基）_4_氣基_6,7_二 氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶·2-基胺（28.7毫克，0.091毫莫耳）。添 加二曱亞颯（1·0毫升），並使小玻瓶振盪1分鐘，以使大部份 固體溶解。分次添加市購2-(氯基甲基）-1,4,5-三曱基-1Η-咪唾 鹽鹽（25毫克’ 0.13毫莫耳），歷經1分鐘。炫基化作用係 147442-2 -173- 201102391 在2分鐘内完成。添加水中之i.om氣化氫（1.5毫升，15毫莫 耳）’以誘發脫石夕炫化作用。30分鐘後，反應已完成，並藉 逆相HPLC純化。以Dowex 66樹脂（聚胺）使所要之溶離份中 和，直到pH = 5為止。濾出樹脂，及蒸發，獲得標題化合物， 為固體殘留物（6.33毫克；產率=21.5%)。4 NMR (400 MHa CDC13) (5 ppm 4.97 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.80-3.85 (m, 1H), 3.72-3.78 (m, 4H), 3.61-3.70 (m, 1H), 3.42-3.50 (d, m5 1H), 2.28 (s，3H), 2.26 (s，3H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 1.58 分鐘；m/z = 323.0 (M+l)。 實例40 (2-胺基-4-氯基-7-((5-乙基·1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基}甲基χ，7-二 氫-5Η-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基）甲醇(XLIV) 步驟1. 3-甲基-2,4-二酮基己酸乙酯 使鈉（5.13克’ 223毫莫耳）在室溫下溶於乙醇（3〇〇毫升） 中，歷經1小時。添加3-戊酮（21.28毫升，200.8毫莫耳），並 將混合物在室溫下授拌45分鐘。添加草酸二乙g旨（44.02克， 301.2毫莫耳）’且將混合物於室溫下攪拌30分鐘。在迴轉式 蒸發益（浴溫=45°C )上蒸發溶劑。使殘留物溶於鹽水（2〇〇毫 升）中’並以EtOAc (3x 150毫升）洗滌。拋棄有機層。使用濃 HC1調整pH值至5，其係使pH來到1，接著為Κ3Ρ04 ·Η20(5.6 克），其係使混合物中和至pH = 5。將水層以EtOAc (3x150毫 升）萃取。蒸發係獲得17.2克粗製物，其係相當純，惟殘留 草酸二乙酯（約33莫耳％)除外。急驟式層析（240克Si02， EtOAc/己烷10:90至30:70)係獲得9.3克3-曱基-2,4-二酮基己酸 147442-2 •174- 201102391 乙酯，為無色油（二酮基互變異構物，在DMSO-d6中）。 步驟2. S-乙基-1，4-二甲基-lH-p比唑-3-羧酸乙醋 將3-曱基-2,4-二酮基己酸乙酯（2.05克，7.16毫莫耳）在乙醇 (18毫升）中之溶液於室溫下以Ν-曱基肼（381微升，7.16毫莫 耳）處理10分鐘。使混合物蒸發。粗製NMR光譜顯示兩種異 構物產物呈1:0.7比例，且TLC顯示極為不同之Rf值（〇.9與 0.5，在EtOAc/己烷1:1中）。層析（EtOAc/己烷0:100至1〇〇:〇梯度 液）係獲得不想要之3-乙基-1,4-二甲基°坐-5-缓酸乙醋 ® (0.83克’ Rf = 0.9 ’在EtOAc/己烧1:1中）與所要之較具極性孓 乙基-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯（0.84克，Rf = 〇.5，在 EtOAc/ 己烧 1:1 中）。 步琢3. (S-乙基-1，4-二甲基比唾-3-基）甲醇 將5-乙基-1，4-二曱基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯（630毫克，3.21毫 莫耳）在四氩呋喃（15毫升）中之溶液，於室溫下，以超氫化 物（0.79克，7.50窀莫耳）處理5分鐘。還原作用極完全。以5 φ 毫升Me0H使反應淬滅，並蒸發。添加鹽水（50毫升），接著 為H2〇230% (5毫升）（注意！極激烈且放熱起泡）。以i pr〇H/ CH2C125:100 (3x50毫升）萃取，獲得粗製（5_乙基_丨，4二甲基·1Η· 吡唑-3-基）甲醇，其係極純淨，藉NMR，且使用而無需進一 步純化。 步m，3-(氣基甲基乙基-h4_二甲基_1H峨唆 將（5-乙基-1，4-二曱基_1H_吡唑·3_基）曱醇（148毫克，〇 %〇毫 莫耳）在二氯曱烷（1毫升）中之溶液以二氣化亞硫醯（110微 升，1.5毫莫耳）處理，（注意匕氣化亞硫醯係極端地易反應 147442-2 -175- 201102391 使混合物於迴轉式蒸發器上濃縮，

f基-1H-吡唾-3-基）f基)-6,7_二氫-SH_吡咯并阶㈣ 咬-2-胺 -慢慢添加）。10分鐘後， 並在高真空下乾燥過夜 二甲基-1H-P比唾鹽酸鹽， 將5-(第二·丁基_二甲基_石夕烷基氧基曱基）冰氯基〇二氫 -5Η-吡咯并[2,3_d]嘧啶·2_基胺（77毫克，〇 24毫莫耳）與μ氯基 甲基）-5-乙基-ΐ，4-二甲基·1Η•吡唑（57毫克，〇 33毫莫耳）在二甲 亞砜（0.5毫升）中之混合物，於室溫下，以％%氫化鈉（25毫 克，1_0毫莫耳）處理。丨〇分鐘後，未發生反應。在添加另 一份氫化鈉（12毫克，〇.5〇毫莫耳）時，反應於1〇分鐘内進行 至兀成。處理（EtOAc/水）及蒸發係獲得粗製標題化合物（124 毫克）’使用之而無需進一步純化。 步驟6. (2-胺基冰氣基-7-((5-乙基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基）甲 基二氫-SH-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基）甲醇(XLiv) 將粗製5-((第三-丁基二曱基矽烷基氧基）曱基）_4_氣基·7_((5_ 乙基-1，4-二曱基-1H-峨唑-3-基）曱基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-2-胺（134毫克，0.297毫莫耳）在甲醇（2.0毫升）與水（ο% 毫升’ 17毫莫耳）中之溶液，於室溫下’以三氟醋酸（〇 毫 升，3‘9宅莫耳）處理45分鐘。將混合物注射於製備型hplc (20-70% MeOH/水，0.1% TFA)上。合併所要之溶離份，蒸發 MeOH ’並添加氨。以EtOAc萃取(4次），獲得45毫克標題化 合物。1H NMR (400 MHz，CD3 0D : CDC131:2) <5 4.45 (s，2H)，3.82 (dd， 147442-2 -176- 201102391 J = 3.54, 10.86 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.51-3.58 (m, 2H), 3.49 (dd, J = 3.79, 10.36 Hz, 1H), 3.33-3.39 (m, 1H), 2.58 (q, J = 7.58 Hz, 2H), 1.90 (s, 3H), 1.12(t，J = 7.58 Hz，3H).LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 2.06 分鐘；m/z = 337.1 (M+l)。 實例41 {2-胺基-4-氣基-7-[l-(S-乙基-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-乙基]-6,7-二氫-5H-p比咯并【2,3-d]嘧啶-5-基}-甲醇(XLV) 步驟1. S-乙基-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-羧甲搭 將（5-乙基-1，4-二甲基-1H-吡唑-3-基）甲醇（1·4克，9.1毫莫耳） 在二氣曱烷（28毫升）中之溶液，於室溫下，以Dess-Martin過 碘烷（4.7克’ 11毫莫耳）處理。反應極迅速，但不完全。添 加第二份Dess-Martin過碘烧（1.1克，2.6毫莫耳），驅使反應至 完成。添加NaOH 1M (60毫升），並萃取駿。使粗製物層析（24 克Si02，EtOAc/己烷0:100至100:0)，而得標題醛，為白色固 體，其具有昇華傾向。 步驟2.1-(5-乙基-1,4-二甲基-1H-吡唑-3-基)-乙醇 將5-乙基-1，4-二曱基-1H-吡唑-3-羧曱醛（l.oo克，6.57毫莫耳） 在四氫呋喃（30毫升）中之溶液，於室溫下，以醚中之3.0M 溴化曱基鎂（2.2毫升，6.6毫莫耳）處理。即時且完全反應。 以MeOH使反應淬滅’蒸發，及在EtOAc中萃取，而得所要 之產物，將其使用於下一步驟，無需進一步純化。 步琢3. 3-(1-氣-乙基)·5-乙基-1,4-二ψ基峨嗤 將[1-(5-乙基-1,4-二曱基-lH-p比唑-3-基）-乙醇（0.45克，2·7毫莫 耳）在二氣甲烧（9毫升’ 100毫莫耳）中之溶液，於〇°c下，以 147442-2 -177- 201102391 二氣化亞硫醯（450.0微升，6.169毫莫耳）處理。在1〇分鐘内， 反應已完成。添加NaHC〇3水溶液，並將所要之產物於二氣 曱炫·中萃取。層析（EtOAc/己烧〇:1〇〇至i〇〇:〇)係獲得毫克 所要之產物（不純）。將另外1毫升iPj*2 NEt裝填於管柱上，並 以100% EtOAc溶離’獲得另外79毫克物質，極純淨，藉NMR。 步驟4. 5-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)斗氣基 乙基-1，4-二甲基-lH-吡嗤-3-基 乙基]-6,7_二氫卻·吡咯并[23d】 峨啶-2-基胺 將5_(第二·丁基-二曱基_石夕炫•基氧基曱基M-氯基-6,7-二氫_ -5H-p比p各并[2,3-d]°密咬-2-基胺（75.0毫克，0.238毫莫耳）與氫化 納（6.29毫克’ 0.262宅莫耳）在DMS0 (0.7毫升）中之溶液，於 室溫下’以3-(1-氣-乙基）-5-乙基-l，4-二曱基-1H-吡唑（48.9毫 克’ 0.262耄莫耳）處理5分鐘。添加另外7毫克氫化鈉與2〇 笔克3-(1-氣-乙基）-5-乙基-1，4-二曱基-iH-p比。坐，以使反應完 成。處理（EtOAc與水）係獲得異構物之1:1混合物，將其使用 於下一步驟，而無需進一步分離/純化。 步驟5. {2-胺基-4-氣基-7-[l-(5-乙基-1，4-二甲基-1H-峨唾-3-基)-乙鲁 基】·6,7·二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-甲醇(XLV) 使得自前一步驟之粗製混合物（110毫克）溶於4毫升 MeOH中’並在室溫下以濃HC1水溶液（〜200微升）處理。於數 分鐘内發生脫矽烷化作用，而得兩種異構物，呈1:1比例。 製備型逆相HPLC係獲得（20至70% CH3 CN，0.1% TFA)兩種異 構物，呈 1:1 比例。1H NMR (400 MHz,丙酮-d6) <5 ppm 5.95 (寬 廣 s·，1H)，5·40 (q，J = 7.1 Hz，1H)，3.82 (dd, J = 10.6, 3.5 Hz，1H)，3·74 (s， 147442-2 •178· 201102391 3H), 3.61 (dd, J = 10.1, 3.5 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 10.6, 7.8 Hz, 1H), 3.30-3.37 (m, 2H), 3.20-3.29 (m, 1H), 2.60 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.86 (s5 3H), 1.51 (d，J = 7.1 Hz，3H)，1.10 (t，J = 7.6 Hz，3H). LC-MS (5-100-5 方法）： Rt = 2.16 分鐘；m/z = 351.1 (M+l)。 實例42 (2-按基-4-氣基-7-((2- f基-2,4,5,6-四氫環戊[c】峨峻-3-基）f 基)-6,7·二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）f 醇(XLVI) 步驟1·羥基-[2-飼基-亞環戊-(Z)-基】-醋酸乙輯 ® 將無水乙醇（80.0毫升）於〇。〇下以氫化鈉（3.39克，141毫莫 耳）處理，然後在室溫下攪拌20分鐘，直到氩氣釋出停止。 添加草酸二乙酯（9.60毫升’ 70.7毫莫耳），接著為無水乙醇 (20.0毫升）中之環戊酮（6,26毫升，7〇 7毫莫耳）。將反應混合 物於至溫下授拌4小時’並蒸發。以Et〇Ac (200毫升）稀釋殘 留物。將有機層以鹽水（3〇.〇毫升χ3)洗滌，以Na2S04脫水乾 燥’及蒸發’而得標題化合物，為無色油（9.〇克，純度$ 9〇%， 馨 產率 62 0〇//〇)。1H NMR (CDC13): 3 ppm 12.95 (s，1H)，4.36 (q，2H)，2.97 (t，2H)，2.49 (t，2H)，2.00 (m，2H)，1.39 (t，3H)。 步驟2· 2-甲基-2,4,5,6·四氫-環戊烷并吡唑·3·羧酸乙酯⑷與u 甲基-1，4,5,6-四氫-環戊燒并吡唑各羧酸乙酯(B) 將經基-[2·酿I基-亞環戊-(Z)_基]-醋酸乙酯（7 2〇克，％丨毫莫 耳）在乙醇（100毫升，2000毫莫耳）中之溶液，於室溫下，以 N-曱基肼（2.08毫升，39.1毫莫耳）處理10分鐘，然後加熱至 回流，歷經30分鐘。在冷卻後，使反應混合物蒸發至乾涸， 並使粗製物藉急驟式層析純化（己烷/Et〇Ac，4:1至1:4)，而 147442-2 -179- 201102391 得2-曱基-2,4,5,6-四氫-環戊烷并吡唑-3-羧酸乙酯，為白色固體 (2.87 克，純度 2 90%，產率 34.0%)。iHNMRCDMSO-cy ·· (5 ppm 4.19 (q, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.65 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.28 (m, 2H), 1.23 (t, 3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 6.533 分鐘；M+l = 194.8。 層析亦獲得1-曱基-1,4,5,6-四氫-環戊烧并p比唆-3-缓酸乙 酯’為黃色固體（0.26克，純度》90%，產率3.40%)。WNMR (DMSO-d6) ： (5 ppm 4.17 (q, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.66 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 1.23 (t, 3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 5.655 分鐘；M+l = 194.8。 步驟3. 3-(羥甲基)-2-亞甲基-2,4,5,6-四氫環戊【c]-2-吡經 將2-曱基-2,4,5,6-四氫-環戊烧并吡唑-3-羧酸乙酯（1.50克， 7.72 莫耳）在四氫吱喃（ι〇·〇毫升）中之溶液，於室溫下，以 四氫呋喃中之1.0M三乙基硼氫化鋰（17.8毫升，π·8毫莫耳） 處理20分鐘。以MeOH (5.00毫升）使反應混合物淬滅，並蒸 發。將殘留物以鹽水（50.0毫升）稀釋，接著逐滴添加3〇〇/0 H2〇2(5.00毫升）。將混合物以二氣甲烷/異丙醇之混合物 (100:5，50.0毫升χ3)萃取，以灿2804脫水乾燥，及蒸發，而 得標題化合物，為白色固體（1.18克，純度99 〇%，產率 77.0%)。1 H NMR (DMSO-d6) : <5 ppm 5.08 (t，1Η)，4.38 (d，2Η), 3.67 (s， 3H), 2.48 (m，4H)，2,25 (m，2H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.440 分 鐘；M+l = 152.9。 步縣4· 3-(氣基f基)-2-甲基-2,4,5,6-四氳環戊[cj吡吐 將3-(羥曱基）-2-亞曱基-2,4,5,6-四氫環戊问_2_吡銼（5〇〇.〇毫 克，3.285毫莫耳）在二氣甲烷（5.00毫升）中之溶液以二氣化 亞硫醯（718.9微升，9.856毫莫耳）處理。將反應混合物於室 147442-2 -180- 201102391

溫下攪拌20分鐘，並蒸發，以水（5〇毫升）稀釋，調整至阳 7·0 ’並以二氣甲烷：異丙醇之混合物（100/5，20.0毫升X3) 萃取。使有機層以NajO4脫水乾燥，及蒸發，而得標題化 合物’為白色固體（46〇毫克，純度》90%，產率74.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 5.621 分鐘；M+l = 170,8。 步琢5. (2-胺基-4-氣基-7-((2- f基-2,4,5,6-四氫環戊[c】峨邊-3-基) f基)-6,7-二氫比哈并[2,3-d】嘴咳-5-基）甲醇 將3-(氯基甲基）_2·甲基-2,4,5,6-四氫環戊[c]p比σ坐（37.6毫克， ® 0·221莫耳）在二甲亞颯（1.00毫升）中之混合物，於Ot：下，以 氫化鈉（5.56毫克，0.232毫莫耳）處理1〇分鐘，然後，使其達 到室溫。添加二曱亞戚（1.00毫升）中之5-[2-(第三·丁基二甲 基··矽烷基氧基）-1，1-二曱基-乙基]-4-氣基-6,7-二氫-5Η-吡咯并 [2,3-d]°密。定-2-基胺（69.5毫克，0.221毫莫耳），並在室溫下持續 搜拌20分鐘。將混合物以水（2.00毫升）稀釋，且以水中之6M 氣化氫（1.00毫升，0.0060莫耳）處理15分鐘，以水（30.0毫升） 稀釋，過濾’及藉逆相製備型HPLC純化（5至30% CHiCN/ H2〇 ’ 0_1%TFA)，而得標題化合物，為白色固體（36.0毫克， 純度 99.0%，產率 48.7%)。4 NMR (DMSO-d6) : 5 ppm 6.61 (寬 廣 s，2H)，4.91 (t，1H)，4.89 (d，1H)，4.53 (d，1H)，3.74 (s，3H)，3.65 (m，1H)， 3.47-3.27 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 2.38 (t, 2H), 2.26 (m, 2H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.097 分鐘；M+l = 334.6。 實例43 [2-胺基-4-氣基-7-(1-甲基-1，4,5,6-四氫-環戊吡唑-3-基甲基)-6,7-二氫·5Η-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基]-甲醇(XLVII) 147442-2 -181 - 201102391 步称1. (1-甲基-1，4,5,6·四氫-環戊p比唾-3-基)-甲醇 將1-曱基-1，4,5,6-四氫-環戊烷并吡唑_3_羧酸乙酯（25〇毫 克’ 1.3毫莫耳）在四氫吱喃（1〇.〇毫升）中之溶液，於室溫下， 以四氫呋喃中之L0M三乙基硼氫化鋰（3.86毫升，3.86毫莫 耳）處理20分鐘。以MeOH (5.00毫升）使反應混合物淬滅，並 發。將殘留物以鹽水（50.0毫升）稀釋，然後逐滴添加3〇〇/0 H2〇2(5_00毫升）。將混合物以二氣曱烷/異丙醇之混合物 (100:5，50.0毫升χ3)萃取’以灿2804脫水乾燥，及蒸發，而 得標題化合物，為白色固體（250毫克，純度99.0%，產率鲁 77.0%)。1H NMR (DMSO-d6) : δ ppm 4.79 (t，1H)，4.27 (d，2H)，3.61 (s， 3H)，2.63 (t，2H)，2.50 (t，2H)，2.44 (m，2H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.352 分鐘；M+l = 152.9。 步驟2.3-(氣基甲基)-1-罗基-1，4,5,6-四氫環戊[(：】吡峻 將（1-甲基-1，4,5,6-四氫-環戊p比唑-3-基）-甲醇（200毫克，1毫 莫耳）在二氣曱烷（1.68毫升）中之溶液以二氣化亞硫醯（288 微升’ 3.94毫莫耳）處理。將反應混合物於室溫下攪拌2〇分 鐘，並蒸發’以水（50.0毫升）稀釋，調整至pH 7.0，且以二 ® 氣曱烧/異丙醇之混合物（100:5，20.0毫升χ3)萃取。使有機層 以Na2 S04脫水乾燥’及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化 (己烷/EtOAc，1:3)，而得標題化合物，為無色油（89.0毫克， 純度 2 90%，產率 40.0%)。iHNMRCDMSO-cy: 5 ppm4.57 (s，2H)， 3.65 (s，3H)，2.63 (t，2H)，2.53 (t，2H)，2.46 (m，2H). LC-MS (5-100-7 方 法）：Rt = 5.573 分鐘；M+l = 170.8 步锁3. [2-胺基-4-氣基-7-(1-甲基-1，4,5,6-四氮-環戊p比嗤基甲 147442-2 -182- 201102391 基Η，7-二氫_5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲醇(XLVII) ❹

將3-氯基曱基小曱基_i，4,5,6_四氫-環戊烷并吡唑（42 3毫 克’ 0.248毫莫耳）在二曱亞颯（〇 5〇毫升）中之混合物，於〇<>c 下’以氫化鈉（5.56毫克，0.232毫莫耳）處理10分鐘，然後， 使其達到室溫。添加5_[2_(第三-丁基-二曱基·石夕烷基氧基 二甲基-乙基]-4-氯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺 (78.0毫克’ 0.248毫莫耳）在二曱亞砜（1〇〇毫升）中之溶液， 並於至/m下持績攪拌20分鐘β將混合物以水（2,〇〇毫升）稀 釋，且以水中之6Μ氣化氫（1.00毫升，6.00毫莫耳）處理15分 鐘以水(3〇·〇 ί:升）稀釋’過滤’及藉逆相製備型HPLC純化 (5至40%CH3CN/H2O，〇.l%TFA) ’而得標題化合物，為白色 固體（50.0 毫克，純度 99.0%，產率 60%)。iHNMRpMSacy : (5 IDpm 6.40 (寬廣 s，2H), 4.82 (t，1H)，4.27 (dd，2H), 3,59 (m，1H)，3.57 (s， 3H), 3.39-3.11 (m, 4H), 2.56 (t, 2H), 2.33 (m, 2H), 2.26 (t, 2H)； LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.200 分鐘；M+1 =334.6。 實例44 (2-胺基-4-氣基-7-((2,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-2H-弓丨唑各基）甲 基)-6,7-二氫-5H·峨略并[2,3-d】痛咬-5-基）甲醇(XLVIII) 步驟1· [4,4-二甲基-2-酮基-亞環己-(Z)-基]-羥基-錯酸乙醋 於〇°C下，將無水乙醇（80.0毫升）以氫化鈉（4·3〇克，179毫 莫耳）處理’然後在室溫下攪拌20分鐘，直到氫氣釋出停 止。添加卓酸·一乙S旨（12.2宅升’ 89.6毫莫耳），接著為無水 乙醇（20.0毫升）中之3,3-二甲基環己酮（12.4毫升，89.6毫莫 耳）。將反應混合物於室溫下攪拌6小時，並蒸發。以Et〇Ac 147442-2 -183- 201102391 (200毫升）稀釋殘留物。將有機層以鹽水（3〇 〇毫升χ3)洗滌， 以NazSO4脫水乾燥’及蒸發，而得標題化合物，為無色油 (15.0 克，純度 2 90% ’ 產率 66.6%)。1H NMR (CDC13): δ ppm 12.20 (s, 1H), 4.34 (q, 2H), 2.50 (t, 2H), 2.22 (s, 2H), 1.48 (t, 2H), 1.38 (t, 3H), 0.98 (s，6H)。 步驟2. 2,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-2Η-Θ丨唑-3·羧酸乙酯與1，6,6-三 甲基-4,5,6,7-四氫-1H-弓丨唆-3-叛酸乙醋 將[4,4-二曱基-2-酮基-亞環己切-基]-羥基-醋酸乙酯（h i 克’ 49.0毫莫耳）在乙醇（12〇毫升）中之溶液，於室溫下，以 N-曱基肼（2.61毫升’ 49.0毫莫耳）處理1〇分鐘，然後加熱至 回流’歷經30分鐘。在冷卻後’使反應混合物蒸發。使粗 製物藉急驟式層析純化（己烧/EtOAc，4:1至1:4)，而得2,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吲唑-3-羧酸乙酯，為白色固體（2.87 克，純度 g 90%，產率 34.0%)。iHNMR(DMSO-d6) : ά ppm4.23 (q, 2H), 3.96 (s5 3H), 2.61 (t, 2H), 2.29 (s, 2H), 1.44 (t, 2H), 1.27 (t, 3H), 0.90 (s，6H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 7.634 分鐘；M+l = 236.8。 層析亦獲得1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1H-M卜坐-3-叛酸乙酯， 為無色油（7.23 克，純度 99,0%，產率 61·7%)。LC-MS (5-100-7 方 法）：Rt = 6.859 分鐘；Μ+1 = 236.8。 步驟3. (2,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-2H-喵唑-3-基)-甲醇 將2,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-2H，唑-3-羧酸乙酯（2.14克，9.06 毫莫耳）在四氩吱喃（10.0毫升）中之溶液，於室溫下，以四 氫呋喃中之1.0M三乙基硼氫化鋰(22.6毫升，22.6毫莫耳）處 理20分鐘。以MeOH (5.00毫升）使反應混合物淬滅，並蒸發。 147442-2 •184· 201102391 將殘留物以鹽水（50.0毫升）稀釋，然後逐滴添加3〇% h2〇2 (5.00毫升）。將混合物以二氯甲烷/異丙醇之混合物（1〇〇:5， 50.0毫升x3)萃取，以Na2 S〇4脫水乾燥，及蒸發，而得標題 化合物’為頁色固體（1.76克’純度99.0%，產率84.4%)。1H NMR (DMSO-d6) ： d ppm 5.04 (t, 1H), 4.38 (d, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.42 (t, 2H), 2.25 (s, 2H), 1.43 (t, 2H)，0_93 (s，6H)· LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4 489 分鐘；M+l = 194.9。 步称4. 3-氣基甲基-2,6,6-三甲基_4,5,6,7-四氫-211-4丨嗤 將（2,6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-2Η-Θ| 〇坐-3-基）-甲醇（I.% 克，7 72 毫莫耳）在二氯甲烷（10.0毫升）中之溶液以二氣化亞硫醯 (2.25毫升，30.9毫莫耳）處理。將反應混合物於室溫下攪拌 20分鐘，並蒸發，以水（50.0毫升）稀釋，調整至阳7〇，且 以二氣曱烷/異丙醇之混合物（100:5，5〇〇毫升χ3)萃取。使有 機層以NasSC^脫水乾燥，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析 純化（己烷/EtOAc，1:3)，而得標題化合物，為白色固體（1 % 克’純度 2 90%，產率81.6%)。iHNMR(DMS〇 d6):占酵4別 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.44 (t, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.45 (t, 2H), 0.93 (s, 6H) LC-MS(5-l〇0-7 方法）：Rt = 6.584 分鐘；M+1=2i28。 #^5. (2--4-iL ^-7-((2,6,6-= Ψ S ^4,5,6,7-m M-2H^/^ .3_ 基）f基)-6,7-二氫-5H-峨略并[2,3·㈣唆_5_基）f醇风·) 將3-氣基甲基_2,6,6-三甲基·4,5,6,7_四氫_211_哟唑（54 8毫克， 0.258毫莫耳）在二曱亞楓(〇5〇毫升）中之混合物於吖下， 以氫化鈉（6.50毫克’ 〇.271莫耳）處理1〇分鐘，然後升溫至室 溫。添加二曱亞规_毫升）中之5识第三_ 丁基二甲基-石夕 147442-2 •185- 201102391 烷基氧基）-l，l-二曱基-乙基]-4-氣基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d] °也α疋-2-基胺（81.2毫克’ 0.258毫莫耳）’並將混合物在室溫下 攪拌20分鐘。將混合物以水（2.00毫升）稀釋，且以水中之61^ 氯化氫（1.00毫升’ 6.00毫莫耳）處理15分鐘，以水(3〇 〇毫升） 稀釋’過濾’及藉逆相製備型HPLC純化（5至4〇0/。 CH3 CN/H2 Ο ’ 0.1% TFA)，而得標題化合物，為白色固體（7〇 〇 毫克，純度 99.0% ’ 產率 70.0%)。iHNMRCDMSO-cy : 5 ppm6.53 (寬廣 s，2H)，4.87 (t，1H), 4.55 (d，1H)，4.36 (d，1H)，3·67 (s，3H)，3.62 (m， 1Η), 3.41-3.23 (m, 4H), 2.39 (t, 2H), 2.27 (s, 2H), 1.44 (t, 2H), 0.94 (s, 3H), 0.93 (s, 3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.824 分鐘；M+l = 376.6。 實例45 【2-胺基-4-氣基-7-(l，6,6-三甲基-4，S，6,7-四氫-1H-喇唑-3-基f 基>-6,7-二氫-SH-P比略并[2,3-d]峨唆-5-基]-甲醇(XLix) 步驟1· (1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-111-<嗤-3-基)-甲醇 將1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吲唑-3-羧酸乙酯（3.00克，12.7 毫莫耳）在四氫吱喃（20.0毫升）中之溶液，於室溫下，以四 氫呋喃中之1.0M三乙基硼氫化鋰（38.1毫升，38.1毫莫耳）處 理20分鐘。以MeOH (5.00毫升）使反應混合物淬滅，並蒸發。 將殘留物以鹽水（50.0毫升）稀釋，然後逐滴添加30〇/〇 % 〇2 (5.00毫升）。將混合物以二氣曱烷/異丙醇之混合物 (100:5，50.0毫升X3)萃取，以Na2S04脫水乾燥，及蒸發，而 得標題化合物，為無色油（2.30克，純度2 90%，產率83.9%)。 1H NMR (DMSO-d6) ： 5 ppm 4.67 (t, 1H), 4.25 (d5 2H), 3.52 (s, 3H), 2.37 (t，2H)，2.26 (s, 2H)，1.37 (t, 2H)，0.92 (s, 6H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 147442-2 -186- 201102391 4.445 分鐘；M+l = 194.9。 步驟2. 3-氣基甲基-1，6,6-三甲基-4,5,6,7-四氮-ΙΗ-βΙ嗤 將（1，6,6-三曱基-4,5,6,7-四氫-1H-W 唑-3-基）-曱醇（1.50 克，7.72 毫莫耳）在二氯甲烷（10.0毫升）中之溶液以二氯化亞硫醯 (1.69毫升，23.2毫莫耳）處理。將反應混合物於室溫下擾拌 20分鐘’並蒸發。將殘留物以水（5〇.〇毫升）稀釋，調整至ρΗ 7.0，且以二氯曱烷/異丙醇之混合物（100:5，5〇 〇毫升χ3)萃 取。使有機層以Naz SO#脫水乾燥，及蒸發。使殘留物藉急 ® 驟式層析純化（己烷/EtOAc，1:3)，而得標題化合物，為淡黃 色油（1.54克’純度95.0% ’ 產率 89.1%)。iHNMR^DMSO-cy: (5 ppm 4.62 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.43 (t, 2H), 2.34 (s, 2H), 1.45 (t, 2H), 0.97 (s，6H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 6.891 分鐘；M+l = 212.8 步称3· [2-胺基-4-氣基-7-(l，6,6·三甲基-4,5,6,7-四氫-1H-H峻-3-基 甲基)·6,7·二氫-SH-p比略并[2,3-d]鳴啶-S-基】-甲醇(xux) 將3-氣基曱基-l，6,6-三曱基_4,5,6,7-四氫坐（47.0毫克， φ 0·221毫莫耳）在二甲亞颯（0.5〇毫升）中之溶液，於〇。〇下，以 氫化鈉（5.56毫克，0.232莫耳）處理10分鐘’然後升溫至室 溫。添加5-[2-(第三-丁基-二曱基·石夕烷基氧基二甲基_乙 基]-4-氯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（69.5毫克， 0.221毫莫耳）在二甲亞砜（1 〇〇毫升）中之溶液並將混合物 於室溫下攪拌20分鐘。將混合物以水（2.⑻毫升）稀釋’且以 水中之6M氣化氫（1.00毫升，6 〇〇毫莫耳）處理15分鐘，以水 (30.0毫升）稀釋，過濾，及藉逆相製備型HpLC純化（5至45% O^CN/^O，〇.1%TFA)，而得標題化合物，為白色固體（56〇 147442-2 •187· 201102391 毫克，純度 99.0%，產率 67,0%)。WNMR^DMSO-dg): (5 ppm6.46 (寬廣 s，2H)，4.83 (t，1H)，4.45 (d，1H)，4.28 (d，1H), 3.64 (m，1H)，3.64 (s， 3H), 3.44-3.19 (m, 4H), 2.32 (s, 2H), 2.26 (t, 2H), 1.38 (t, 2H), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 5.078 分鐘；M+l = 376.6。 實例46 [2-胺基-4-氣基-7-(1-甲基-4,5,6,7·四氫-lH-W唾-3-基甲基)-6,7-二 氫-5Η-ρ比洛并[2,3-d]峨咬-S-基]-甲醇(L) 步驟1.羥基-[2-酮基-亞環己-(z>-基】-醋酸乙醋 於〇°C下，將無水乙醇（80_0毫升）以氫化鈉（4.30克，179毫 莫耳）處理’然後在室溫下攪拌20分鐘，直到氫氣釋出停 止。將草酸二乙酯（12.2毫升’ 89.6毫莫耳）添加至混合物中， 接著為無水乙醇（40.0毫升）中之環己酮（9 28毫升，89.6毫莫 耳）。將反應混合物於室溫下攪拌6小時，並蒸發。以Et〇Ac (200毫升）稀釋殘留物，且將有機層以鹽水（3〇 〇毫升χ3)洗 滌，以Naz S〇4脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合物，為黃 色油（9.50 克’純度 95.0%，產率 51·〇%)。NMR (DMS〇_d6): (5 ppm 11.92 (寬廣 s，1H)，4.20 (q，2H)，2.34 (t，2H)，2.M (t，2H)，1.64 (m， 2H)，1.54 (m，2H), 1.25 (t，3H)。 步驟λ 1-甲基-4,5,6,7-四氫-ΙΗ·啕唑-3-叛酸乙輯 將乙醇（60.0毫升，1030毫莫耳）中之羥基_[2·綱基亞環己 -(Ζ)-基]-醋酸乙酯（4.50克，22.7毫莫耳），於室溫下，以Ν·曱 基肼（1.2丨毫升，22.7毫莫耳）處理過夜，並蒸發。使粗製物 藉急驟式層析純化（己烷/EtOAc，4:1至1:4)，而得標題化合 物’為黃色油（2.00克’純度95·0%，產率42 3%)。1h nmr 147442-2 -188- 201102391 (DMSO-d6) ： δ ppm 4.23 (q, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.61 (t, 2H), 2.49 (s, 2H), 1.66 (m，4H)，1.27 (t, 3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 6.851 分鐘；M+l = 208.8 步驟3,(1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-3-基甲醇 將1-曱基-4,5,6,7-四氫-11^?丨唑-3-羧酸乙酯（1.5〇克，7.20毫莫 耳）在四氫吱喃（10.0毫升）中之溶液，於室溫下，以四氫吱 喃中之1.0M三乙基棚氫化經（18.0毫升，18.0毫莫耳）處理20 分鐘。以MeOH (5.00毫升）使反應混合物淬滅，並蒸發。將 ® 殘留物以鹽水（50.0毫升）稀釋，然後逐滴添加30% H2 02 (5.00 毫升）。將混合物以二氯甲院/異丙醇之混合物（1〇〇:5，50.0 宅升x3)卒取，以Na〗SO4脫水乾燥’及蒸發，而得標題化合 物’為白色固體（1.10克’純度95.0%，產率92.0%)。iH NMR (DMSO-d6) ： δ ppm 4.69 (t, 1H), 4.27 (d, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.49 (t, 2H), 2.39 (t, 2H), 1.71 (m，2H)，1.58 (m，2H)_ LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.836 分鐘；M+l = 166.9 籲 步称4. 3-氣基甲基-1-甲基-4,5,6,7-四氫丨嗤 將（1-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-啕唑-3-基）-甲醇（0,500克，3.01毫莫 耳）在二氣曱烷（ι〇·〇毫升）中之溶液以二氣化亞硫醯（〇 658毫 升，9.02毫莫耳）處理》將反應混合物於室溫下攪拌2〇分鐘， 療發，以水（50.0毫升）稀釋，調整至pH 7·〇，及以二氣甲院/ 異丙醇之混合物（100:5，50.0毫升χ3)萃取。使有機層以Na2S〇4 脫水乾燥，並蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化（己烷： EtOAc= 1:3)，而得標題化合物，為黃色固體（4〇〇毫克，純度 2 90。/。，產率 60.0%)。！ η NMR (DMS〇_d6): 3 酵 4 6i (s，2H)，3 62 147442-2 -189- 201102391

(s，3H)，2.54 (t，2H)，2.42 (t，3H)，1.74 (m，2H)，1.63 (m，2H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 6.076 分鐘；M+1 = 184 8 步驟S· [2-胺基-4-氯基-7-(1-甲基_4,5,6 7_四氫_1H•喟唑_3基f 基)-6,7-二氫-5H-p比洛并[2,3-d】痛唆-5-基μ甲醇(l> 將3-氣基曱基-1-曱基-4,5,6,7-四氫-1H-W唑（17.6毫克，0.0953 毫莫耳）在二甲亞颯（0.50毫升）中之混合物，於〇〇c下，以氫 化鈉（2.40毫克，0.100毫莫耳）處理1〇分鐘’然後升溫至室 溫。添加5-[2-(第三-丁基-二曱基_矽烷基氧基）4 j二曱基-乙 基]-4-氣基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（3〇.〇毫克， 0.0953毫莫耳）在二曱亞观（1.00毫升）中之溶液，並將混合物 於室溫下揽拌20分鐘。將混)合物以水（2.00毫升）稀釋，且以 水中之6M氣化氫（1.0毫升’ 6.00毫莫耳）處理15分鐘，以水 (30.0耄升）稀釋’過渡’及藉逆相製備型HPLC純化（5至50% CH；3 CN/H2 0 ’ 0.1% TFA) ’而得標題化合物，為白色固體（21 5 毫克’純度 99.0%，產率 64.7%)。1H NMR (DMSO-d6): (5 ppm 6.42 (寬廣 s，2H)，4.83 (t，1H)，4.41 (d，1H), 4.29 (d，1H)，3.65 (m，1H)，3.60 (s， 3H), 3.41 (t, 1H), 3.27-3.17 (m, 4H), 2.53 (m, 2H), 2.25 (t, 2H), 1.71 (m, 2H), 1.59 (m，2H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.540 分鐘；M+l = 348.6。 實例47 [2-胺基-7-(3-溴基-5,6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b]吡唑-2-基甲基)-4-氮 基-6,7-二氫·5Η-吡咯并丨2,3-d]嘧啶-5-基】-甲醇(LI) 步驟1.1-亞硝基-四氫吡咯·2_羧酸 將DL-脯胺酸（10.0克，86.8毫莫耳）與亞硝酸鈉（8.39克，122 毫莫耳）在水（20.0毫升）中之混合物，於〇°C下，以水中之12Μ 147442-2 •190· 201102391 氣化氫（10.1毫升，122毫莫耳）處理2小時，接著在室溫下再 2小時。將反應混合物以第三_丁基甲基醚（5〇 〇毫升χ5)萃 取。將有機層以鹽水（15.0毫升χ2)洗滌，以Na2S04脫水乾燥， 及蒸發’而得標題化合物，為白色固體（9.50克，純度95.0%， 產率 72.1%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 2.948 與 3.068 分鐘；M+1 = 144.8。 步驟2· 3-酮基-3,4,5,6-四氫吡咯并[1，2-(：]【1，2,3]呤二-7-銼-3心化物 將1-亞硝基-四氫吡咯-2-羧酸（9.50克，65·9毫莫耳）在四氫 ® 呋喃（20.0毫升）中之混合物，於氮氣及0°C下，以三氟醋酸 酐（14.0毫升’ 98.9毫莫耳）處理，接著在室溫下2小時。使反 應混合物蒸發’使殘留物藉急驟式層析純化（二氣曱烷 /MeOH ’ 100:5至1〇〇:1〇)，而得標題化合物，為褐色油（3 5〇克， 純度 2 90% ’ 產率 42.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 2.623 分 鐘；M+l = 126.9 步驟3· 5,6-二氫-4Η-β比洛并【l，2-b】>f比嗤-2-叛酸乙醋 φ 將3_酮基·3,4,5,6·四氫吡咯并[l，2-c][l，2,3]吟二-7-銼-3a-化物 (1.00克’ 7.93毫莫耳）在1,2-二乙氧基乙烷（5.00毫升）中之混合 物’以氮滌氣三次，並加熱至125。(：。逐滴添加丙炔酸乙酯 (1.04毫升，10.3毫莫耳）’歷經1〇分鐘。將反應物於125。〇下 攪拌3小時，並蒸發。使殘留物藉逆相製備型HpLC純化（3〇 至70% CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA)，而得標題化合物，為褐色油 (80.0 毫克’純度 2 90°/〇 ’ 產率 6.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）： Rt= 5.116 分鐘；M+l = 180.8 步縣4, 3-溴基-5,6-二氫-4H-p比略并[1，2-1ψ比唾-2-叛酸乙酯 147442-2 -191 - 201102391 將5,6-二氫-4H-P比咯并[i，2-b]吡唑-2-羧酸乙酯（80.0毫克， 0.444毫莫耳）在四氫呋喃（1〇〇毫升）中之溶液，於室溫下， 以N-溴基琥珀醯亞胺（86 9毫克，0.488毫莫耳）處理20分鐘》 使反應混合物蒸發，以二氣曱烷（30·0毫升）稀釋，以飽和 NaJO3溶液（5.00毫升）與鹽水（5.00毫升）洗滌，以恤2奶4脫水 乾燥，及蒸發，而得標題化合物，為黃色油（1〇〇 〇毫克，純 度 95.0% ’ 產率 80.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 5.871 ; M+1 = 258.6 步轉5. (3-演基S，6-二氫·4Η·峨洛并[l，2-b]峨唾-2-基> 甲醇 將3-溴基-5,6-二氫-4Η-ρ比洛并[l，2-b]p比。坐-2-缓酸乙酯（8〇.〇毫 克’ 0.309宅莫耳）在四氫吱喃（ι·〇〇毫升）中之溶液，於室溫 下’以四氫呋喃中之L0M三乙基硼氫化鋰（154毫升，丨54毫 莫耳）處理20分鐘。以MeOH (2.00毫升）使反應混合物淬滅， 並蒸發。將殘留物以鹽水（30.0毫升）稀釋，然後逐滴添加3〇〇/〇 H2〇2(3.00毫升）》將混合物以二氣曱烷/異丙醇之混合物 (100:5，50.0毫升χ3)萃取’以Na2S04脫水乾燥，及蒸發，而 得標題化合物’為褐色固體（52_0毫克，純度95.0%，產率 78.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.514 分鐘；M+l = 216.7 步驟6.(3-溴基-S，6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b】吡唑-2-基）甲醇 將（3-溴基-5,6-二氫-4H-p比咯并[l，2-b]吡唑-2-基）-甲醇（5〇.〇毫 克’ 0.230毫莫耳）在二氣曱烷(0.500毫升）中之溶液以二氣化 亞硫醯（0.0605毫升，〇_829毫莫耳）處理。將反應混合物於室 溫下攪拌20分鐘，並蒸發，以水（5〇.〇毫升）稀釋，調整至pH 7.0 ’以二氣曱烷/異丙醇之混合物（1〇〇:5，2〇 〇毫升χ3)萃取。 147442-2 -192· 201102391 使有機層以NasSO4脫水乾燥，及蒸發β使殘留物藉急驟式 層析純化（己烷/EtOAc，1:3)，而得標題化合物，為褐色固體 (40.0 毫克，純度 95.0% ’ 產率 70.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）： Rt = 6.249 分鐘；M+l= 236.6 步驟7. [2-胺基-7-(3-溴基·5,6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b]吡唑-2-基甲 基)-4-氣基-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基】-ψ醇(LI) 將（3-漠基-5,6-二氫-4H-吡咯并[i,2-b]吡唑-2-基）甲醇（40.0毫 0 克，0.170毫莫耳）在二曱亞颯（〇 5〇毫升）中之混合物，於〇艽 下，以氫化鈉（4.28毫克，0.178毫莫耳）處理1〇分鐘，然後升 溫至室溫。添加5-[2-(第三-丁基-二曱基_石夕烷基氧基）_"_二甲 基-乙基]-4-氯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（53.5毫 克，0，170毫莫耳）在二曱亞砜（15〇毫升）中之溶液，並將混 合物於室溫下攪拌20分鐘。將混合物以水（2.00毫升）稀釋， 且以水中之6M氣化氫（1.00毫升，6.00毫莫耳）處理15分鐘， 以水（30_0毫升）稀釋，過濾，及藉逆相製備型HPLC純化（5 _ 至50%CH3CN/H2O，〇.l%TFA)，而得標題化合物，為白色固 體(41.5毫克’純度99.0%，產率61.1%)。iHNMRpMSO-de): δ ppm 6.29 (寬廣 s，2H)，4.73 (t，1H)，4.44 (d，1H)，4.35 (d，1H)，4.07 (t， 2H), 3.66 (m, 1H), 3.45 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.78 (t, 1H), 2.54 (m, 2H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.621 分鐘；M+l = 400.5 實例48 [2-胺基-4-氣基-7-(4,5,6,7-四氫-峨唑并[l，5-a】吡啶-2-基甲基 二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-S-基]-甲醇(LII) 步驟1· 1-亞硝基-六氫吡啶_2-羧酸 147442-2 • 193- 201102391 將六氫吡啶-2-羧酸（11.2克，86.8毫莫耳）與亞硝酸鈉（8·39 克’ 122毫莫耳）在水（2〇 〇毫升）中之混合物，於〇。匸下，以水 中之12Μ氣化氫（1〇·1毫升，122毫莫耳）處理2小時，接著在 室溫下再2小時。將反應混合物以第三_丁基曱基醚（5〇.〇毫 升χ5)萃取。將有機層以鹽水（15.0毫升χ2)洗滌，以Na2S04脫 水乾燥’及蒸發，而得標題化合物，為白色固體（1〇4克， 純度 95.0%，產率 75.7%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.219 分鐘； M+1 = 158.8 步驟2. 3-酮基-4，S，6,7-四氫-3H-[1，2,3M 二唑并[3,4-α】·8-毗錠-3a- 化物 將1-亞硝基-六氫吡啶_2_羧酸（10.4克，65.9毫莫耳）在四氫 吱喃（20.0毫升）中之混合物’於氮氣及〇它下，以三氟醋酸 酐（14·0毫升，98.9毫莫耳）處理，然後在室溫下2小時。使反 應混合物蒸發》使殘留物藉急驟式層析純化（二氯曱烷 /MeOH ’ 100:5至100:10)，而得標題化合物，為褐色油（4 5〇克， 純度 95.0%，產率 49.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.336 分鐘； M+1 = 140.9 步驟3.4,5,6,7-四氫-峨唑并[1，5_〇!吡啶_2_羧酸乙醋 將 3-酮基-4,5,6,7-四氫 _3H-[1,2,3]巧二唑并[3,4-a]_84 錠 _3心化 物（1.00克’ 7.14毫莫耳）在1，2-二乙氧基乙烷（5 00毫升）中之混 合物以氮滌氣三次，並加熱至125t：。逐滴添加丙炔酸乙酯 (1.04毫升，10.3毫莫耳），歷經1〇分鐘。將反應物於125它下 攪拌3小時，並蒸發。使殘留物藉逆相製備型HpLC純化（3〇 至70%CH3CN/H2〇，〇.l%TFA)，而得標題化合物，為褐色油 147442-2 •194· 201102391 (280.0 毫克，純度 99.0%，產率 20.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：

Rt = 5.474 分鐘；M+1 = 194.8 步称4· (4,5,6,7-四氫比峻并[1，5-(ψ比咬-2-基)-甲醇 將4,5,6,7-四氫-Ρ比唑并[i，5-a]吡啶_2-羧酸乙酯（140.0毫克， 0.721毫莫耳）在四氫吱喃（2.00毫升）中之溶液，於室溫下， 以四氫呋喃中之1.0M三乙基硼氩化鋰（2.52毫升，2.52毫莫 耳）處理20分鐘。以MeOH (2.00毫升）使反應混合物淬滅，並 蒸發。將殘留物以鹽水（30.0毫升）稀釋，然後逐滴添加30% H2〇2(3.00毫升）。將混合物以二氣曱烷/異丙醇之混合物 (100:5，50.0毫升χ3)萃取’以他2304脫水乾燥，及蒸發，而 得標題化合物’為無色油（110.0毫克，純度99 〇%，產率 100%) ° 步稱5.2-氣基甲基-4,5,6,7-四氫-峨唑并[1，5-(1】吡咬 將（4,5,6,7-四氫-吡唑并[i，5-a]吡啶_2_基）_曱醇（no 〇毫克， 0.723毫莫耳）在二氣甲烷（〇 5〇〇毫升）中之溶液，以二氯化亞 φ 硫醯（0.211毫升，2·89毫莫耳）處理。將反應混合物於室溫下 攪拌20分鐘，蒸發’以水（5〇 〇毫升）稀釋，調整至pH 7 〇， 及以二氣曱烷/異丙醇之混合物（1003，2〇.〇毫升χ3)萃取。使 有機層以Naz SO4脫水乾燥’並蒸發。使殘留物藉急驟式層 析純化（己烷/EtOAc，1:3)，而得標題化合物，為淡黃色油（95.0 毫克’純度 99.0%，產率 77.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 5.548 分鐘；M+1 = 170.8。 步称6. [2-胺基-4-氣基-7·(4,5,6,7-四氫-峨唑并[ΐ，5·α】吡啶-2-基甲 基)-6,7-二氫-5Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲醇(LII) 147442-2 •195- 201102391 將2-氣基甲基_4,5,6,7_四氫_p比唑并[[Μ吡啶（32.5毫克， 0.190毫莫耳）在二曱亞颯〇〇毫升）中之溶液’於〇<5(：下以 氮化納（4.80毫克’ 0.200毫莫耳）處理1〇分鐘，然後升溫至室 °添加二曱亞颯（1 〇〇毫升）中之5_[2_(第三丁基-二曱基-石夕 院基氧基）-1，1-二曱基_乙基]-4-氣基-6,7-二氫-5H-地咯并[2,3-d] 嘧啶-2-基胺（60.0毫克’ 〇19〇毫莫耳），並將混合物於室溫下 攪拌20分鐘。將混合物以水（2.00毫升）稀釋，且以水中之6M 氣化氫（0.476毫升，2.86毫莫耳）處理15分鐘，以水（3〇.〇毫升） 稀釋’過濾’及藉逆相製備型HPLC純化（5至5〇% Ch3 CN/ H2〇，0.1%TFA)，而得標題化合物，為白色固體（32.3毫克， 純度 99.0%，產率 50.6%)。！ H NMR (CDC13):占 ppm 5 83 (s，2H), 5 〇5 (寬廣 s，2H), 4.53 (d，1H)，4.36 (d，1H)，4.05 (t, 2H), 3.80 (m，2H)，3.58 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 2.72 (t, 1H), 1.97 (m, 2H), 1.80 (m, 2H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.310 分鐘；m+1 = 334.6。 實例49 [2-胺基-7-(3-溴基-4,5,6,7-四氫‘唑并丨i，5_a]吡啶_2·基f基)·4-氣 基-6,7-二氫-5Η-峨略并[2,3-d]峨咬-5·基]-甲醇(LIII) 步称1. 3-溴基-4,5,6,7-四氫-p比嗤并[^-咖比咬·2·叛酸乙醋 將4,5,6,7-四氫-咕唑并[u-a]吡啶_2_羧酸乙酯（14〇 〇毫克， 0.721毫莫耳）在四氫吱喃（loo毫升）中之溶液，於室溫下， 以N->臭基玻拍酿亞胺（86.9毫克，0.488毫莫耳）處理20分鐘。 使反應混合物蒸發，以二氯甲烷（3〇·〇毫升）稀釋，以飽和 Ν0〇3溶液（5.00毫升）與鹽水（5.00毫升）洗滌，以叫犯4脫水 乾燥，及蒸發’而得標題化合物，為黃色油（14〇 〇毫克，純 147442-2 -196- 201102391 度95.0%，產率 68.0%)。lC-MS(5-100-7 方法）：Rt = 6.281 分鐘； M+1 = 272.6 步称2· (3-演基-4,5,6,7_四氫-姑嗤并[1，5-φ比唆-2-基)-甲醇 將3-溴基-4,5,6,7-四氫-ρ比唑并[l，5-a]吡啶-2-羧酸乙酯（140.0毫 克’ 0.721毫莫耳）在四氫呋喃（2.00毫升）中之溶液，於室溫 下’以四氫呋喃中之i.OM三乙基硼氫化鋰（1 28毫升，丨28毫 莫耳）處理20分鐘。以MeOH(2_00毫升）使反應混合物淬滅， 並蒸發。將殘留物以鹽水（30.0毫升）稀釋，然後逐滴添加30% ® H2 〇2 (3.00毫升）。將混合物以二氣曱烷/異丙醇之混合物 (100:5 ’ 30.0毫升χ3)萃取’以Na2S04脫水乾燥，及蒸發，而 得標題化合物’為無色油（107.0毫克，純度95.0%，產率 90.3%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.806 分鐘；M+l = 230.7 步驟3, 3-溴基-2-氣基甲基-4，S，6,7·四氫比嗤并【ΐ，5-φ比咬 將（3-溴基-4,5,6,7-四氫-Ρ比唑并[i，5-a]P比。定-2-基）-曱醇（107毫 克，0.463毫莫耳）在二氣曱烷（0.500毫升）中之溶液以二氣化 φ 亞硫醯（0·118毫升，L62毫莫耳）處理。將反應混合物於室溫 下攪拌20分鐘’並蒸發’以水（5〇.〇毫升）稀釋，調整至ρΗ 7.0 ’且以二氯甲烷/異丙醇（1〇〇:5，20.0毫升x3)萃取。使有 機層以Na2S04脫水乾燥’及蒸發。使殘留物藉急驟式層析 純化（己烷/EtOAc= 1:3) ’而得標題化合物，為褐色固體（98.0 毫克，純度 95.0%，產率 84.8%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 6.619 分鐘；M+1 = 250.6 步称4. [2·胺基-7-(3-溴基-4,5,6,7-四氫比唾并【l，S-a]峨唆-2-基甲 基)-4-氯基-6,7-二氫-5Η·ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲醇(LIII) 147442-2 •197- 201102391 將3-溴基-2-氣基曱基-4,5,6,7-四氫-p比唾并[1,5-小比α定（47.5毫 克，0.190毫莫耳）在·一甲亞臟（1.00宅升）中之混合物，於〇。〇 下，以氫化鈉（4.80毫克’ 0.200毫莫耳）處理10分鐘，然後升 溫至室溫。添加5-[2-(第二-丁基-二甲基_石夕烧基氧基）_ι，ι_二曱 基-乙基]-4-氣基-6,7-二氫-5H-p比略并[2,3-d]°密咬-2-基胺（60.0毫 克’ 0.190毫莫耳）在二甲亞讽（1.00毫升）中之溶液，並將混 合物於室溫下攪拌20分鐘。將混合物以水（2.00毫升）稀釋， 且以水中之6M氣化氫（0.476毫升，2.86毫莫耳）處理15分 鐘，以水（30.0毫升）稀釋，過濾，及藉逆相製備型HpLC純化 (5至50%CH3CN/H2〇，0.1%TFA)，而得標題化合物，為白色 固體（46.2 毫克，純度 99.0%，產率 58.6%)。1 H NMR (CDC13): (5 ppm 5.06 (寬廣 s，2H)，4.66 (d，1H)，4.36 (d，1H)，4.05 (t, 2H)，3.85 (m， 1H), 3.76 (m, 1H), 3.66-3.55 (m, 2H), 3.36 (m, 1H), 2.65 (t, 1H), 1.98 (m, 2H), 1.87 (m, 2H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.886 分鐘；M+l = 414.5 實例50 【2-胺基-4-氣基-7-(3-氣基-5,6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b]吡唑-2-基甲 基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基】-甲醇(LIV) 步驟1· 3-氣基-5,6-二氫-m·吡咯并[l，2-b】吡唑-2-羧酸乙醋 將5,6-二氩-4H-吡咯并[l，2-b]吡唑-2-羧酸乙酯（100.0毫克， 0.555毫莫耳）在四氫呋喃（1.00毫升）中之溶液，於室溫下， 以N-氣基琥珀醯亞胺（81.5毫克，0.610毫莫耳）處理60分鐘。 使反應混合物蒸發，以二氯曱烷（30毫升）稀釋，以飽和 Na2 S03溶液（5.00毫升）與鹽水（5.00毫升）洗滌，以Na2 S04脫水 乾燥，及蒸發。使殘留物藉逆相製備型HPLC純化（5至60% 147442-2 198· 201102391 CH3CN/H20 ’ 0_1%TFA)，而得標題化合物，為白色固體（64 〇 毫克，純度 95.0% ’ 產率 53.7%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Ht = 5.766 分鐘；M+l = 214.7 步驟λ (3-氣基-S，6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b]吡唑-2-基甲醇 將3-氣基-5,6-二氫-4H-峨咯并[l，2-b]吡唑-2-羧酸乙酯（64.0毫 克’ 0.298宅莫耳）在四氫吱喃（ι·〇〇毫升）中之溶液，於室溫 下，以四氫呋喃中之1.0Μ三乙基硼氫化鋰（1.04毫升，1.04毫 莫耳）處理20分鐘。以MeOH (2.00毫升）使反應混合物淬滅， 並蒸發。將殘留物以鹽水（30.0毫升）稀釋，然後逐滴添加30% H2〇2(3.0〇毫升）。將混合物以二氣曱烷/異丙醇（1〇〇:5，3〇 〇 毫升x3)萃取，以\&2504脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合 物，為白色固體（43.0毫克，純度95.0%，產率83.5%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.364 分鐘；M+1 = 182.8 步称3. 3-氣基-2-氣基甲基-5,6-二氫-4H-P比洛并[l，2-b]吡嗤 將（3-氯基-5,6-二氫-4H-p比口各并[l，2-b>比唾-2·基）-曱醇（43.0毫 _ 克’ 0.249毫莫耳）在二氣甲烧（〇·5〇〇毫升）中之溶液以二氣化 亞硫醯（0.0454毫升，〇_623毫莫耳）處理。將反應混合物於室 溫下攪拌20分鐘’蒸發’以水（5〇·〇毫升）稀釋，調整至pH 7.0 ’並以二氣曱烷/異丙醇之混合物（1〇〇:5，2〇 〇毫升χ3)萃 取。使有機層以NasSO4脫水乾燥，及蒸發。使殘留物藉急 驟式層析純化（己烷：EtOAc = 1:3)，而得標題化合物，為淡 頁色油（19.0 毫克，純度 95.0% ’ 產率 39.9%)。LC-MS (5-100-7 方 法）：Rt = 6.127 分鐘；M+1 = 190.7 步称4 : [2-胺基-4-氣基-7-(3-氣基-S，6-二氫-4H-吡咯并[l，2-b]p比 147442-2 •199· 201102391 峻-2-基甲基)-6,7-二氫-5Η-ρ比洛并[2,3-d】痛唆-S-基]-甲醇(LIV) 將3-氣基-2-氯基甲基-5,6-二氫-4H-pj：b η各并[i，2_b]P比β坐（19.0毫 克’ 0.0994毫莫耳）在二曱亞现（0.500毫升）中之混合物，於〇 C下’以氫化納（2.50毫克’ 0.104毫莫耳）處理1〇分鐘，然後 升溫至室溫。添加5-[2-(第三-丁基-二曱基_石夕烧基氧基 二甲基-乙基]-4-氣基-6,7-二氫-5H-峨略并[2,3-d]嘧咬-2-基胺 (31.3毫克，0.0994毫莫耳）在二甲亞颯(0.500毫升）中之溶液， 並將》昆合物於室溫下授拌20分鐘。將混合物以水（2·〇〇毫升） 稀釋，且以水中之6M氣化氫（0.249毫升，1.49毫莫耳）處理15 分鐘，以水（30.0毫升）稀釋，過遽、，及藉逆相製備型hplc 純化（5至50% 0¾ CN/H：2 0，0.1% TFA)，而得標題化合物，為 白色固體（10.8毫克，純度99.0% ’產率30.6%)。1H NMR (CDC13) ： (5 ppm 4.53 (dd, 2H), 4.14 (t, 2H), 3.86 (m5 1H), 3.66-3.51 (m, 3H)，3.34 (m，1H)，2.90 (t，2H), 2.65 (m, 2H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.554 分鐘；M+l = 354.6 實例51 {2-胺基-4-氮基-7-[l-(4-氟苯基)-乙基]-6,7-二氫-5H-p比洛并[2,3-d] 癌啶-S-基}-甲醇(LV) 將1-(1-溴-乙基）-4-氟-笨（38.7毫克，0.190毫莫耳）在二甲亞 颯（0.500毫升）中之混合物，於〇°c下，以氫化鈉（4·8〇毫克， 0.200毫莫耳）處理1〇分鐘，然後升溫至室溫。添加5_[2_(第三 -丁基-二曱基_石夕烷基氧基二甲基_乙基]·4_氣基_6,7_二氫 -5Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,基胺（60.0毫克，0.190毫莫耳）在二曱 亞砜（0.500毫升）中之溶液，並將混合物於室溫下攪拌2〇分 147442-2 •200- 201102391 鐘。將混合物以水（2.00毫升）稀釋，且以水中之6m氣化氫 (0.500毫升，3_00毫莫耳）處理15分鐘，以水（3〇.〇毫升）稀釋， 過濾’及藉逆相製備型HPLC純化（5至60% CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA)，而得標題化合物，為白色固體（26.0毫克，純度99.0%， 產率 42.3%)。1HNMR (CDC13): <5 ppm 7.32 (m，1H)，7.09 (m，1H)，6.99 (m，2H), 5.49 (m，1H)，4.94 (寬廣 s，2H)，3.85 (m，2H)，3.60 (m, 1H)，3.34 (m，2H)，1.60 (d，2H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.966 分鐘；M+l = 322.6 ®實例52 {2-胺基-4-氣基-7-[S-乙基-1-(4-甲氧基-爷基甲基·1H•吡唑各 基甲基】-6,7-二氫-讯-峨洛并[2,3-d]峨咬S-基}•甲醇(LVI} 步驟1·5-乙基-4-f基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯 於〇 C下’將（Z)-2-經基-3-甲基-4-酮基己-2-稀酸乙酯（3.46 克，18.6毫莫耳）以肼（0.583毫升，18.6毫莫耳）處理，然後於 室溫下授拌過夜。收集所形成之固體，並溶於二氣曱烧（5〇 〇 φ 毫升）中’以水（2〇,〇毫升x2)洗滌，及蒸發，而得標題化合物， 為黃色固體（2.90 克’純度 2 90% ’ 產率 85.6%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 5.625 分鐘；M+l = 182_8 步驃2. S-乙基-1-(4-甲氧基-爷基>-4-甲基-iff-峨峻·3-幾酸乙酯與 乙基-2-(4-甲氧基-爷基)-4-甲基-2Η-ρ比唾-3-叛酸乙醋 於〇°C下，將5-乙基-4-曱基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯（2.80克，15.4 毫莫耳）與碳酸鉀(4·25克’ 30.7毫莫耳）在n，N-二曱基甲醯胺 (12.0毫升）中之混合物以對-曱氧基氣化节（2 %毫升，i8 4毫 莫耳）處理，然後，將混合物於室溫下攪拌過夜。將混合物 147442-2 •201 · 201102391 以飽和NH4 Cl溶液（300毫升）稀釋’以二氣甲烷（5〇〇毫升χ3) 萃取，以Naz SO#脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉急驟式層 析純化（己烷/EtOAc，8:1至2:1)，而產生5-乙基-1-(4-甲氧基-芊基）-4-甲基-1H-吡唑-3·羧酸乙酯，為無色油（2 3〇克，純度$ 90% ’ 產率50.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 7.710 分鐘；M+1 = 302.7

層析亦獲得5-乙基-2-(4-曱氧基；基）-4-甲基-2H-吡唑-3-羧 酸乙自曰’為無色油（1.4〇克，純度$ 90%，產率30.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 7.127 分鐘；M+1 = 302.7 步驊3. [S-乙基小(4- f氧基-爷基)·4_甲基_1H-吡唑_3基】_ f醇 將5-乙基-1-(4-曱氧基-苄基）冬曱基_丨乩吡唑各羧酸乙酯 (1.00克，3.31毫莫耳）在四氫咬喃（2.00毫升）中之溶液’於室 溫下，以四氫呋喃中之L〇M=乙基硼氫化鋰（827毫升，827 毫莫耳）處理20分鐘。以MeOH (2.00毫升）使反應混合物淬 滅’並蒸發。以鹽水（3〇.〇毫升）稀釋殘留物，然後逐滴添加 30%H2〇2(3.00毫升）。將混合物以二氣曱烷/異丙醇之混合物 (100:5，30.0毫升χ3)萃取，以Na2s〇4脫水乾燥，及蒸發。使 殘留物藉逆相製備型HPLC純化（5至60% CH3CN/H20，0.1% TFA) ’而得標題化合物’為白色固體（0.43克，純度99.0%， 產率 50.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 5.207 分鐘；M+1 = 260.8 步驟4· 3-氣基甲基乙基小(4_甲氧基彳基)_4•甲基·1Η-峨峻 將[5-乙基-1-(4-甲氧基-字基）_4_甲基_ΐΗ-ρ比唑_3·基]-曱醇 (0.400克’ 1.54毫莫耳）在二氣曱烷（4.00毫升）中之溶液以二 氣化亞硫醯（0.280毫升’ 3.84毫莫耳）處理。將反應混合物於 147442-2 •202· 201102391 至溫下攪拌20分鐘，並蒸發，以水（50毫升）稀釋，調整至 pH 7.0以—氣甲烧/異丙醇之混合物（i〇〇:5，2〇.〇毫升x3)萃 取。使有機層以NaaSO4脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合 物’為淡黃色油（0.42克，純度99.0%，產率98.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 7 〇91 分鐘；M+1 = 278 7 步称5,丨2-胺基-4-氣基-7-[5-乙基-1-(4-甲氧基-芊基)-4-甲基-1H-咐嗤基甲基】_6,7_二氫_SH_峨咯并阳切嘧啶_s_基卜子醇仏冲 • 將3-氣基曱基_5·乙基小(4_甲氧基基）_4_曱基_m吡唑 (88.5毫克’ 〇.318毫莫耳）在二甲亞楓(〇.5〇毫升）中之混合物， 於〇°C下，以氫化鈉（8.00毫克，〇 333毫莫耳）處理1〇分鐘， 然後升溫至室溫。添加二曱亞戚（1.00毫升）中之5·[2_(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基）·〗}二甲基-乙基]_4_氣基_6,7二氫 -5Η-吡咯并[2,3-d]°密啶-2-基胺（100.0毫克，〇·318毫莫耳），並將 混合物於室溫下攪拌20分鐘。將混合物以水（2.00毫升）稀 釋’且以水中之6M氯化氫（0.794毫升，4.76毫莫耳）處理15 鲁 分鐘’以水（3〇.〇毫升）稀釋，過濾，及藉逆相製備型HPLC 純化（5至50% 0¾ CN/H2 Ο，0.1% TFA)，而得標題化合物，為 白色固體（94.0毫克，純度99.0%，產率67.0%)。iH NMR (DMSO-d6) : (5 ppm 6.90 (d，2H)，6.77 (d，2H)，6.5〇 (寬廣 s，2H)，5_18 (d， 1H), 5.09 (d, 1H), 4.77 (t, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.56 (m, 1H), 3.18-2.96 (m, 4H), 2.50 (q, 2H), 1.96 (s, 3H), 1.15 (t5 3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 5.051 分鐘；M+l = 442.6 實例53 {2-胺基-4-氣基-7-[5-已基-2-(4-甲氧基-节基)-4-甲基·2Η-<*比嗤-3- 147442-2 -203 - 201102391 基甲基]-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-甲醇(lvu> 步驟1. [5·乙基-2-(4- ψ氧基-爷基)-4-甲基·2Η-ρ比峻-3-基】-甲醇 將5-乙基-2-(4-曱氧基-苄基）-4-曱基-2H-吡唑-3-羧酸乙酯 (1.00克’ 3.31毫莫耳）在四氫呋喃（2·〇〇毫升）中之溶液，以四 氫呋喃中之1.0M三乙基硼氫化鋰（8.27毫升，8.27毫莫耳）於 室溫下處理20分鐘。以MeOH (2.00毫升）使反應混合物淬 滅，並蒸發。將殘留物以鹽水（30.0毫升）稀釋，然後逐滴添 加30% Η: 〇2 (3.00毫升）。將混合物以二氣曱炫/異丙醇之混合 物（100:5 ’ 30.0毫升χ3)萃取，以Na2S04脫水乾燥，及蒸發。籲 使殘留物藉逆相製備型HPLC純化（5至60% CH3 CN/H2 Ο，0.1% TFA)，獲得標題化合物，為白色固體（〇 46克，純度2 90%， 產率 53.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 5_461 分鐘；Μ+1 = 260.8 步驟2.5-氯基甲基各乙基-1-(4-甲氧基-苄基>-4-甲基-1H-吡唾 將[5-乙基-2-(4-曱氧基-芊基）-4-甲基-2Η-ρ比唾-3-基]-曱醇 (0.400克，1.54毫莫耳）在二氯曱烧（4.00毫升）中之溶液，以 二氣化亞硫醯（0.280毫升，3.84毫莫耳）於室溫下處理20分 鐘’蒸發，以水（50.0毫升）稀釋，調整至pH 7.0，並以二氯籲 曱烷/異丙醇之混合物（100:5，20.0毫升x3)萃取。使有機層以 Na2S04脫水乾燥，且蒸發，獲得標題化合物，為淡黃色油 (0.42 克，純度 2 90%，產率 98.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 7.187 分鐘；M+1 =278.7 步驟3. {2-胺基-4-氣基-7-[5-乙基-2-(4-甲氧基-苄基>4-甲基-2H-峨唑-3-基甲基】-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}甲醇(LVII) 將5-氣基曱基-3-乙基-1-(4-甲氧基-苄基）-4-曱基-1H-吡唑 147442-2 •204- 201102391 (88.5毫克，0.318毫莫耳）在二甲亞砜（〇5〇〇毫升）中之溶液， 以氫化鈉（8.00毫克，0.333毫莫耳）於(TC下處理1〇分鐘，然 後來到室溫。添加5-[2-(第三-丁基-二甲基_矽烷基氡基） 一曱基-乙基]-4-氣基-6,7-二氫-5H-p比洛并[2,3-<1]嘴°定-2-基胺 (100.0毫克，0.318毫莫耳）在二曱亞砜（1〇〇毫升）中之溶液， 並將/¾合物在至溫下搜;拌20分鐘。將混合物以水（2 〇〇毫升） 稀釋，且以水中之6M氣化氫（0.794毫升，4.76毫莫耳）處理15 分鐘，以水（30.0毫升）稀釋’過濾，及藉逆相製備型HpLc * 純化（5至50% CH3CN/H2〇，0.1% TFA)，獲得標題化合物，為

白色固體（96.0毫克’純度99.0%，產率68.0%)。1 η NMR (DMSO-d6) : 5 ppm 7·04 (d，2Η)，6.87 (d，2Η)，6.44 (寬廣 s，2Η)，5.17 (d,

1H), 5.09 (d, 1H), 4.83 (t, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.35 (d, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.66 (m, 1H), 3.46-3.18 (m, 4H), 2.50 (q, 2H), 1.87 (s, 3H), 0.92 (t5 3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 5.569 分鐘；M+l = 442.6 實例54 φ【2_胺基斗氣基斗(5-乙基-4-甲基-2H-吡唑-3-基甲基)-6,7-二氫 -5H-说洛并[2,3-d]峨唆-S-基]-甲醇(LVIII) 將{2-胺基-4-氣基-7·[5_乙基_2件曱氧基_节基）4曱基_2h吡 唑-3-基甲基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3♦密咬-5-基}-甲醇（50.0毫 克，0.113毫莫耳）、三氟醋酸（1〇〇毫升，13 〇毫莫耳）及水中 之12M氣化氫（1.00毫升，12〇毫莫耳）之混合物加熱至13〇 C，歷經3小時。將混合物以冰水(2〇毫升）稀釋，調整至阳 7.0，過濾，並藉逆相製備型HpLC純化（5至5〇%(：^(^/坧〇， 0.1% TFA)，獲得標題化合物，為白色固體（10.0毫克，純度 147442-2 -205- 201102391 99.0%，產率 27.4%)。1HNMR (丙酮-d6) ·· δ ppm 5.81 (寬廣 s，2H)， 4.54 (d, 1H), 4,43 (d, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.62-3.50 (m, 3H), 3.30 (m, 1H), 2.60 (q，2H)，1.94 (s，3H)，1.20 (t，3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.006 分鐘；M+l = 322.7 實例55 i2-胺基-7-(2-演基-4,5,6-三甲基-峨啶-3-基甲基)-4-氣基-6,7-二氩 -5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基】-甲醇(LIX) 步称1. (Z)-4-胺基-3-甲基··戌-3-稀-2-明 將3-曱基-2,4-戊二酮（25.5毫升，219毫莫耳）、石夕膠（1.2〇克， 15.3毫莫耳）及水中之17.0M氨（14.2毫升，241毫莫耳）之混合 物於室溫下檀拌過夜’此時，混合物固化，獲得大量淡黃 色針狀物。將反應混合物在己烷（50.0毫升）中研製，並過 濾。使固體溶於MeOH (500毫升）中，且加熱，直到溶解為止， 過濾，及蒸發，而得標題化合物，為白色固體（丨5 〇克，純 度 2 90%，產率 54.5%)。iHNMR^DMSO-c^): <5 ppm 10.21 (寬廣 s，1H)，7.15 (寬廣 s, 1H)，2.02 (s，3H)，1.94 (s，3H)，1.77 (s, 1H)。 步称2. 4,5,6-三甲基-2-酮基-1，2-二氫-P比咬-3-甲腈 於0°C下，將丙二腈（3.85克，58.3毫莫耳）在無水四氫呋喃 (5.00毫升）中之溶液慢慢逐滴添加至無水四氫吱。南（1〇 〇毫 升）中之（Z)-4-胺基-3-曱基-戊-3-烯-2-酮（6.60克，58.3毫莫耳） 内。將混合物在室溫下攪拌，直到沉澱物出現為止。藉過 濾分離固體，並自乙醇結晶，獲得標題化合物，為白色固 體（7.00 克，純度 2 90%，產率 66.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）· Rt = 4.271 分鐘；M+1 = 162.8 147442-2 •206· 201102391 步驟3.2-溴基<s，6_三甲基菸鹼猜 將4,5,6-三甲基_2_獅其】〇 _好 拉 土 _，-一虱-吡啶！甲腈（4.50克，27.7毫 、 五氧化二磷（8.27克，29.1毫莫耳）及 茸、# 吴斗）及四-正-丁基溴化 叙（10.7克，33.3毫莫耳）在盔水 ^ ;隹…、水甲本（70.0¾升）中之混合物加 :’、、至口 I經4小時。使混合物冷卻至室溫，且小心添加 水、令Jc(10,0毫升），並攪拌及冷卻。將混合物攪拌2小時， 然後經過石夕藻土墊過濾’且分離液層。將甲苯層以鹽水_ 毫升X2)洗務，及蒸發。使粗製物以二氯甲烧ZMeOU之混合 物（9:1 ’ 2〇0毫升）結晶’獲得標題化合物，為白色固體(4.20 克，純度99.0%，產率66 〇%)。LC MS (51〇〇 7方法广扮=6抑5 分鐘；M+1 = 224J 步驟4. 2-溴基_4,5,6-三甲基^比咬冬鼓甲搭 將2 /臭基-4,5,6-二曱基-於驗腈(3.00克，13.3毫莫耳）在甲笨

(20.0毫升）中之溶液，以曱笨中之1〇M氫化二異丁基鋁（15〇 毫升，15.0毫莫耳）於_7(rc下處理2小時。使反應混合物升 溫至室溫’並以2M硫酸（35.0毫升）小心地使反應淬滅。將 所形成之混合物在室溫下攪拌過夜，且以水（3〇 〇毫升）稀 釋。將有機層以水（20.0毫升）洗滌，及蒸發，獲得標題化合 物’為淡黃色固體（2.60克，純度95.0%，產率81.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 6.336 分鐘；M+1 = 227.7 步驟5. (2·溴基-4,5,6-三甲基a比啶-3-基)-甲醇 將2-溴基_4,5,6-三甲基-咐啶-3-羧曱醛（2.10克，9.21毫莫耳） 在乙醇（50.0毫升）中之溶液，以四氫硼酸鈉（1.74克，46.0毫 莫耳）於10°C下逐滴處理。在添加後，將混合物於室溫下攪 147442-2 •207- 201102391 拌1小時，以水（5.0毫升）使反應淬滅。使反應混合物蒸發。 使殘留物溶於二氯曱烷（150毫升）中。將有機層以水（5〇毫 升）洗滌’並蒸發。使粗製物藉急驟式層析純化（二氣曱烷 /MeOH ’ 1〇:1) ’獲得標題化合物，為白色固體（丨4〇克，純度 95.0% ’ 產率 62.8%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.245 分鐘；M+1 =229.7 步驟6· 2·溴基-3-氣基甲基-4，S，6-三甲基-峨咬 將（2-漠基-4,5,6·三曱基-峨啶-3-基）-曱醇（200.0毫克，〇·869毫 莫耳）在無水二氯甲烷（2.00毫升）中之溶液以二氣化亞硫醯鲁 (0.158毫升，2.17毫莫耳）處理。將反應混合物於室溫下授拌 20分鐘，蒸發，以水（50.0毫升）稀釋，調整至ρΗ 7 〇，並以 二氣曱烷/異丙醇之混合物（95:5，20.0毫升χ3)萃取。使有機 層以NasSO4脫水乾燥，及蒸發，獲得標題化合物，為白色 固體（170.0 毫克，純度 95.0%，產率 75 〇%)。LC MS (5_1〇〇 7 方 法）·· Rt = 6.857 分鐘；M+1 = 249.6 步驟7, [2-胺基-7-(2-溴基-4,5,6-三甲基_吡啶-3_基甲基Μ·氣基 一氫-5H-P比略并[2,3-d]鳴唆-S-基】-甲醇(lix) _ 將2-溴基-3-氯基甲基-4,5,6-三甲基·Ρ比啶（po o毫克，〇 684毫 莫耳）在二甲亞砜（ι·οο毫升）中之混合物，以氫化鈉（172毫 克，0.718毫莫耳）在Ot下處理1〇分鐘，然後升溫至室溫。 添加二甲亞颯（1_00毫升）中之5_[2_(第三_丁基_二甲基石夕烷基 氧基）-1，1-二甲基-乙基]-4-氯基-6,7-二氫-5Η-吡咯并[2,3_d]嘧啶 -2-基胺（215毫克，0.684毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌 20分鐘。將混合物以水（2.00毫升）稀釋，且以水中之6m氣 147442-2 •208 - 201102391 化氫（2.28毫升，13.7毫莫耳）處理15分鐘，以水（3〇 〇毫升）稀 釋’過濾，及藉逆相製備型HPLC純化（5至50% CH3CN/H20， 0_1%TFA)，獲得標題化合物，為淡黃色固體（126〇毫克，純 度95.0%，產率 44.60/〇)。WNMRpMSO-d6): (5卩?1116.52(寬廣8, 2H), 4.80 (m, 2H), 4.51 (d, 1H), 3.57 (m, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.18 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)，2.16 (s, 3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.702 分鐘；M+l = 413.5。 實例56 ❿ 3-(2-胺基-4·氣基-5-羥f基-S，6-二氫-桃咯并[2,3-d】嘧啶-7-基ψ 基>-4,5,6-三甲基-吡啶-2-甲腈(LX) 使[2-胺基·7-(2-溴基-4,5,6-三曱基比啶-3-基曱基）-4-氣基_6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-曱醇（60.0毫克，0.145毫莫耳） 與氰化銅（13.0毫克，0.145毫莫耳）在二甲亞砜（3.00毫升，42.3 毫莫耳）中之混合物’於100°C下接受微波照射60分鐘。在 冷卻後’將所形成之反應混合物以水（1〇.〇毫升）稀釋，藉逆 φ 相製備型 HPLC 純化（5 至 30% CH3CN/H20，0.1% HCOOH)，獲 得標題化合物，為褐色固體（10.0毫克，純度99.0%，產率 20·0°/〇) ° 1H NMR (DMSO-d6) : 6 ppm 6.56 (寬廣 s，2H)，4.84 (m，3H)， 4.48 (d, 2H), 3.57 (m, 2H), 3.25-3.18 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s，3H).LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.674 分鐘；M+l= 358.6 實例57 3-(2_胺基-4-氣基-5-經甲基-5,6-二氫-p比略并[2,3-d】嘴咬-7-基甲 基)-4,5,6·三甲基-吡啶-2-羧酸醯胺(LXI) 將3-(2-胺基-4-氯基-5-經甲基-5,6-二氫-p比洛并[2,3-d]嘧。定-7- 147442-2 •209· 201102391 基曱基)-4,5,6-二甲基_p比啶_2_曱腈(7 〇〇毫克，〇 0200毫莫耳）、 二甲亞颯（0.500毫升，7·00毫莫耳）、水中之2M氫氧化鈉（19 5 微升，0.0390毫莫耳）、30%過氧化氫（9 96微升，〇 〇975毫莫 耳）及乙醇（0.50毫升，8.60毫莫耳）之混合物，於室溫下授拌 20分鐘。以飽和NhS2。3溶液（2.00毫升）使反應混合物淬滅， 調整至pH 3.0，並過濾。使濾液藉逆相製備型Ηρ]χ純化（5 至30〇/〇CH3CN/H2〇 ’ 〇.1%HCOOH)，獲得標題化合物，為白色 固體（3.0 毫克’純度 99.0%，產率 41.0%)。iHNMR^DMSOO : (5 ppm 8.07 (寬廣 s，1H)，7.67 (寬廣 s，1H)，4.89 (dd，2H)，3.65-3.18 (m， 5H)，（d，2H)，2.54 (s，3H)，2·22 (s，3H)，2.18 (s，3H)_ LC-MS (5-100-7 方 法）：Rt = 3.725 分鐘；M+l= 376.6 實例58 [2-胺基-4-氣基-7-(4，S，6-三甲基-P比啶-3-基甲基)·6,7-二氫-SH-峨 洛并[2,3_d]嘧啶-5-基]-甲醇(LXII) 步驟1·(4,5,6-三甲基-P比啶-3-基)-甲醇 將（2-溴基-4,5,6-三曱基-ρ比咬-3-基）-曱醇（160.0毫克，0.6953 毫莫耳）、在CaC〇3上之5%鈀（70.0毫克，0.0329毫莫耳）在乙 醇（10.0毫升）中之混合物，於氫（氣瓶）下攪拌過夜。藉由經 過矽藻土墊過濾而移除觸媒，並蒸發濾液，獲得標題化合 物，為白色固體（100.0毫克，純度95·0%，產率90.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.258 分鐘；M+l = 151.9 步驟2.5-氣基甲基-2,3,4-三甲基-吡咬 將（4,5,6·三曱基-峨啶-3-基）-甲醇（100.0毫克，0.661毫莫耳） 在無水二氣曱烧（2.00毫升）中之溶液以二氣化亞硫醯（0.241 147442-2 -210. 201102391 宪升，3.31毫莫耳）處理。將反應混合物於室溫下攪拌2〇分 鐘’蒸發，以水_毫升）稀釋，調整至pH7〇，並以二氣 曱烧/異丙醇之混合物（95:5，则毫升χ3)萃取。使有機層以 NazSO4脫水乾燥，及蒸發，獲得標題化合物為黃色油〇 毫克’純度 95.0%，產率 80.0%)。LC_MS (51〇〇_7 方法）：Rt = 3鳩 分鐘；M+l = 169.8 步驟3, [2-胺基-4-氣基-7-(4，S，6-三甲基-吡啶-3-基f基)-6,7-二氫 -5H-峨洛并[2,3-d】嘯咬-5·基]•甲醇(lxii) 將5-氯基曱基-2,3,4-三曱基比啶（1〇2毫克，〇 6〇3毫莫耳）在 二甲亞颯（1.00毫升）中之混合物，以氫化鈉（17 2毫克，〇 718 冤莫耳）於〇 c下處理ίο分鐘，然後升溫至室溫。添加二曱 亞颯（1.00毫升）中之5-[2-(第三-丁基-二曱基_石夕烷基氧基 二甲基-乙基]-4-氣基·6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺 (190.0毫克’ 0.603毫莫耳）’並將混合物在室溫下搜拌2〇分 鐘。將混合物以水（2.00毫升）稀釋，且以水中之6M氣化氫 (2.28毫升’ 13.7毫莫耳）處理15分鐘，以水（3〇.〇毫升）稀釋， 過濾，及藉逆相製備型HPLC純化（5至50%CH3CN/H2O，〇.1〇/。 TFA) ’獲得標題化合物，為淡褐色固體（103.0毫克，純度98 〇% ’產率 51.1%)。1H NMR (DMSO-d6) : <5 ppm 8.08 (s, 1H)，6.48 (寬 廣 s，2H)，4.85 (t，lH)，4.65 (d，2H)，4.33 (d, 1H), 3.60 (m, 1H)，3.28-3.07 (m, 4H), 3.18 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.531 分鐘；M+l = 333.6 實例59 3-[3-(2-胺基-4-氣基-5-羥f基-5,6-二氫-吡咯并[2,3-d]嘧啶·7_基 147442-2 •211 · 201102391 甲基>-4,5,6-三甲基-峨啶丨基卜丙小醇(LXIII) 步驟1· 2-[3-(4-甲氧基-苄氧基)·丙小炔基】_〇三甲基_終驗腊 於2-溴基-4,5,6-三甲基-於鹼腈（400.0毫克，！ 777毫莫耳）、 碳酸鉀（614.0毫克，4.443毫莫耳）、碘化銅⑴（13 54毫克，71〇8 微莫耳）、三苯膦（37.2毫克，0.142毫莫耳）在N，N_二甲基甲醯 胺（3.44毫升）與水（3·4〇毫升）中之混合物内，添加2〇% Pd(OH)2/碳（20.0毫克，0.0285毫莫耳）。混合物係藉由使氮在 室溫下起泡30分鐘而脫氣。於氮氣下，將丨·曱氧基斗((丙_2_ 炔基氧基）甲基）苯（0.7829克，4.443毫莫耳）添加至混合物 中，並加熱至80°C過夜。使反應混合物經過矽藻土墊過濾， 以二氣甲烷（15.0毫升）與水（5.00毫升）洗滌。將合併之濾液 以鹽水（5.00毫升X3)洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，過 濾，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化（己烷/Et〇Ac，2:1)， 獲得標題化合物，為白色固體（450.0毫克，純度99 〇%，產率 78.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 7.198 分鐘；·1 = 320.7 步称2. 2-[3·(4-甲氧基-苄氧基)·丙基]-4，S，6-三甲基·於驗骑 將氫氣（60 psi)傳導至2-[3-(4-曱氧基-芊氧基）_丙小炔 基]-4,5,6-二甲基-终鹼腈（450毫克，1.4毫莫耳）與1〇%鈀/碳 (60.0毫克，0.0564毫莫耳）在甲醇（13.9毫升）中之混合物内， 歷經7小時。在藉由經過石夕藻土塾過渡而移除觸媒後，蒸發 濾液，獲得標題化合物，為白色固體(410.0毫克，純度95 〇%， 產率 85.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 5.780 分鐘；M+1 = 324 7 步驟3· 2-[3-(4-甲氧基-字氧基丙基]·4,5,6-三甲基^比咬各叛甲搭 將2-[3-(4-曱氧基-字氧基）-丙基]-4,5,6-三甲基_终驗腈（41〇毫 147442-2 -212- 201102391 克，1.3毫莫耳）在甲笨（5·00毫升）中之溶液，以曱笨中之1〇M 氫化一異丁基銘（1.42毫升，1.42毫莫耳）於_7〇。(：下處理2小 時。使反應混合物升溫至室溫，並以2M硫酸（35 〇毫升）小 心地使反應淬滅。將所形成之混合物在室溫下擾拌過夜， 且以曱苯（50.0毫升）稀釋。將有機層以水（2〇 〇毫升）洗務， 及蒸發，獲得標題化合物，為淡黃色固體（215 〇毫克，純度 2 90%，產率 47.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 5.403 分鐘； M+1 = 327.7 ^ 步称4. {2-[3-(4-甲氧基-苄氧基)·丙基]·4,5,6_三甲基_吡啶冬基}· 甲醇 將2-[3-(4-甲氧基-爷氧基）_丙基]_4,5,6_三曱基·吡啶各羧曱醛 (150毫克，0.46毫莫耳）在乙醇（2.14毫升）中之溶液，以四氫 硼酸鈉（86.7毫克，2·29毫莫耳）於urc下分次處理。在添加 後，將混合物於室溫下攪拌1小時，以水（5〇〇毫升）使反應 淬滅，並蒸發。使殘留物溶於二氯曱烷（15 〇毫升）中。將有 φ 機層以水（5·00毫升）洗滌，且蒸發。使粗製物藉急驟式層析 純化（二氣甲烷/MeOH，10:1)，獲得標題化合物，為白色固 體（84.0 毫克，純度 2 90% ’ 產率 56.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：

Rt = 5.120 分鐘；M+l= 329.7 步驟S· 3-氯基甲基-2-[3-(4-甲氧基_苄氧基> 丙基】_4 S 6三甲基_ 嗞啶 將{2_[3-(4_曱氧基-氧基)_丙基]_4,5,6_三曱基_p比啶各基卜甲 醇（80.0毫克，0.243毫莫耳）在無.水二氯曱烷(2 〇〇毫升）中之 溶液以二氯化亞硫醯（0.241毫升，3.31毫莫耳）處理。將反應 147442-2 -213- 201102391 混合物在室溫下攪拌20分鐘’蒸發，以水（50.0毫升）稀釋， 調整至pH 7.0，並以二氣甲烧/異丙醇之混合物（95:5，20.0毫 升x3)萃取。使有機層以Na2S04脫水乾燥，且蒸發，獲得標 題化合物，為黃色油（55.0毫克，純度g 90%，產率65.0%)。 LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 6.068 分鐘；M+1 = 347.7 步驟6. 3-[3-(2-胺基-4-氣基-5-經甲基-5,6-二氫-破洛并[2,3-d]峨 唆-7-基甲基)-4，S，6-三甲基-峨啶-2-基]-丙小醇(LXIII) 將3-氣基曱基-2-[3-(4-曱氧基-芊氧基）_丙基]-4,5,6-三曱基-11比 啶（55.0毫克，0.158毫莫耳）在二曱亞砜（ι·〇〇毫升）中之混合 物，以氫化鈉（4.17毫克’ 0.174毫莫耳）於〇。(：下處理1〇分鐘， 然後升溫至室溫。添加二曱亞砜（1.00毫升）中之5-[2-(第三_ 丁基-二甲基-矽烷基氧基）-1，1-二曱基_乙基；μ-氣基-6,7-二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（49.8毫克，0.158毫莫耳），並將 混合物在室溫下搜拌20分鐘。將混合物以水（2.00毫升）稀 釋’然後以水中之6M氯化氫（〇·264毫升，1.58毫莫耳）與三 氟醋酸（1.00毫升’ 13_0毫莫耳）於8〇。(：下處理1小時。在冷卻 後’將混合物以水（30.0毫升）稀釋，過遽，及藉逆相製備型 HPLC 純化（5 至 50% CH3CN/H20，0.1% TFA)，獲得標題化合 物’為白色固體(27,9毫克，純度99.0%，產率45.0%)。1 HNMR (CDC13) : 5 ppm 5.71 (寬廣 s，2H)，4.92 (d，2H)，4.60 (d，1H)，3.74 (m, 1H), 3.64 (t, 2H), 3.58 (t, 2H), 3.55-3.31 (m, 4H), 2.83 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.37 (s，3H)，1.95 (m，2H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.627 分鐘；M+l = 391.6 實例60 147442-2 -214- 201102391 7-((2-溴基-5-乙基-4,6-二甲基吡啶·^基）甲基>5((第三_丁基二 甲基矽烷基氧基）甲基)_4_氣基-6,7二氫_5H吡咯并[23d】嘧咬 2-胺(LXIV) 步驟1. 2-溴基-3-(氣基甲基)冬乙基_46_二罘基吡咬 將（2-溴基-5_乙基_4,6-二曱基_P比啶_3_基）_曱醇Q 〇克，6毫莫 耳）在無水二氯甲烷（8毫升，1〇〇毫莫耳）中之溶液以二氯化 亞硫醯（0.6毫升，8.5毫莫耳）謹慎地處理。將反應混合物於 φ 至溫下攪拌20分鐘，然後蒸發至乾涸。將殘留物以水（5毫 升）稀釋’接著以NaHC〇3水溶液調整至pH 7 〇，然後以二氣 甲烷(3X10毫升）萃取。使合併之有機層以無水脫水乾 燥’接著蒸發’獲得標題化合物’為黏稠混濁無色油。ihnmr (CDC13) : δ ppm 4.80 (s, 1H), 2.66 (q, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.15 (t，3H) ’ LC/MS : rt (5-100-5 方法）=3.286 分鐘；261.6 (M+l，77.4%), 263.6 (M+3, 100%)，265.6 (M+5,24.1%)。 步驟λ 7-((2-溴基-S-乙基-4,6-二甲基吡啶-3-基）甲基)-5-((第三-_丨 丁基二甲基妙统基氧基）甲基)-4-氣基-6,7-二氩-5H-峨洛并 [2,3-d]嘧啶-2-胺(LXIV) 使5-(第三-丁基-二曱基·石夕烷基氧基曱基）冬氣基_6,7_二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（1.0克，3.182毫莫耳）溶於無水 DMF (10毫升’ 1〇〇毫莫耳）中，冷卻至〇°c，並以NaH (125毫 克’ 5.21毫莫耳）處理。於反應混合物中，添加1毫升dmf 中之2·溴基-3-(氯基甲基）-5-乙基-4,6-二甲基吡啶（0.98克，3.7 毫莫耳）。將反應物在室溫下留置攪拌另外20分鐘。然後， 將其以EtOAc與水萃取。使有機層脫水乾燥，並移除溶劑， 147442-2 • 215· 201102391

獲得白色固體（0.98克，純度>90%，產率51.4%)。4 NMR (DMSO-d6) (5 ppm 6.56 (寬廣 s” 2H)，4·83 (d，1H)，4.46 (d，1Η)，3.60 (m， 1H), 3.41 (m, 2H), 3.25 (m., 1H), 3.15 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.44 (s., 3H), 2.28 (s., 3H), 1.06 (t, 3H), 0.82 (s, 9H), -0.08 (d, 3H), -0.16 (d, 3H). LC/MS : rt (5-100-7 方法）=7.749 分鐘；539.5 (M+l，77.4%)，541.5 (M+3, 100%), 543.5 (M+5, 32.4%) 實例61 (2·胺基-4-氣基-7-((5-乙基-4,6-二甲基-2-(1Η-〃比嗅-4-基）p比咬-3-基）甲基)-6,7_二氫-5H-吡咯并【2,3-d】嘧啶-5-基）甲醇(LXV) 化合物係藉由使用關於Suzuki反應與TBS去除保護之一 般程序’使7-((2-漠基-5-乙基-4,6-二甲基p比咬-3-基）曱基)-5-((第 二-丁基·一曱基碎烧基氧基）甲基）_4_氣基-6,7-二氮-5Η·ρ比洛并 [2,3-d]嘧啶-2-胺（102 毫克，0.19 毫莫耳）與 4-(4,4,5,5-四曱基-l，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑-1-羧酸第三-丁酯（1〇5毫克，0.35毫 莫耳）反應而獲得。收集白色固體（16毫克，純度>90%，產 率 18%)。4 NMR (CDC13) (5 ppm 7.69 (s.，2H)，5.22 (s，2H)，4.64 (m, 2H), 3.68 (d, 2H), 3.22 (m, 3H), 2.71 (m, 2H), 2.61 (s5 3H), 2.30 (s, 3H), 1.16 (t，3H). LC/MS : rt (5-100-7 方法）=3.805 分鐘；413.6 (M+l, 100%)， 415.6 (M+3, 35%) » 實例62 (2-胺基-4-氣基-7-((5-乙基-4,6-二甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2·基) 峨啶-3-基）甲基）·6,7·二氫-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-S-基）f醇 (LXVI) 標題化合物係藉由使用關於Suzuki反應與TBS去除保護 147442-2 •216· 201102391 之一般程序’使7_((2_溴基_5_乙基-4,6-二曱基吡啶_3_基）曱 基）-5-((第二-丁基二甲基石夕烧基氧基）甲基）_4_氯基_6,7-二氫 -5H-口比口各并[2,3-d] 口密咬-2-胺（102毫克’ 0.19毫莫耳）與二丁基 3,3,3-三氟丙-1-烯_2_基二羥基硼烷酯（90毫克，0.36毫莫耳）反 應而獲得。收集白色固體（2.7毫克，純度>90%，產率3%)。 1H NMR (CDC13) (5 ppm 6.24 (d, 1H), 5.61 (s., 1H), 4.88 (s., 2H), 4.81 (d, 2H), 4.50 (d, 1H), 3.75 (m, 2H), 3.34 (m, 2H), 3.21 (d, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.60 (s，3H)，2.23 (s, 3H), 1.17 (t，3H). LC/MS : rt (5-100-5 方法）=2.057 分鐘；442.0(M+1，100%),263.6(M+3, 32.4%)。 實例63 (2-胺基-4-氣基-7-((5-乙基-2-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4,6-二甲基峨 咬各基 > 甲基)-6,7-二氫-5H-P比洛并[2,3·ά]嘯咬-S-基）甲醇(LXVII) 標題化合物係藉由使用關於Suzuki反應與TBS去除保護 之一般程序，使7-((2-溴基-5-乙基-4,6-二曱基吡啶-3-基）甲 基）-5-((第三-丁基二曱基矽烷基氧基）甲基）_4_氯基_6,7_二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（102毫克，0.19毫莫耳）與1-乙基 -4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑（79毫克，0_35 毫莫耳）反應而獲得。收集白色固體（40毫克，純度>90%， 產率 40%)。1H NMR (CDC13) <5 ppm 7.70 (s，2H)，4.89 (s，2H)，4.82 (d， 1H), 4.68 (d, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.18 (m, 1H), 2.71 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.27 (S} 3H), 1.52 (t, 3H), 1.16 (t, 3H). LC/MS ： rt (5-100-5 方法）=1.872 分鐘；442.1 (M+l，100%)，414.1(M+3, 35%)。 實例64 联基-4-氣基-7-((5-己基-2-(異号嗤-4-基)-4,6-二甲基p比咬-3-基) 147442-2 -217- 201102391 f基)-6,7-二氫-SH-吡咯并【2,3-d]嘧啶-5-基）甲醇(LXVIII) 標題化合物係藉由使用關於Suzuki反應與TBS去除保護 之一般程序，使7-((2-漠基-5-乙基-4,6-二曱基吡啶-3-基）曱 基）-5-((第三-丁基二曱基石夕烧基氧基）曱基）-4-氣基-6,7-二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(50毫克，0.09毫莫耳）與4-(4,4,5,5_ 四曱基-1，3,2-二氧硼伍園-2-基）異噚唑（28毫克，0.14毫莫耳） 反應而獲得。收集白色固體（1.13毫克，純度>90%，產率3%)。 1 H NMR (CDC13) 5 ppm 9.07 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.14 (q, 2H), 4.84 (s, 2H), 3.80 (m, 1H), 3.6 (q, 2H), 3.48 (dd, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.67 (q, 2H), 2.60 籲 (s，3H)，2.04 (s，3H)，L13 (t，3H). LC/MS : rt (5-100-5 方法）=2.133 分 鐘；415.1 (M+l，100%)，417.1 (M+3, 35%) 實例65 (2-胺基-4-氣基-7-((5-乙基-4,6-二甲基-2-(lH-吡唑-S-基）吡啶-3-基）甲基二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）甲醇(LXIX) 標題化合物係藉由使用關於Suzuki反應與TBS去除保護 之一般程序，使7-((2-浪基-5-乙基-4,6-二曱基吡啶-3-基）曱 基）-5-((第三-丁基二曱基矽烷基氧基）曱基）_4-氣基_67•二氫鲁 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（50毫克，0.09毫莫耳）與1H-吡唑-5-基二羥基硼烷（16毫克，0.14毫莫耳）反應而獲得。收集白色 固體（3.07 毫克，純度 >90%，產率 7%)。1H NMR (CDC13) <5 ppm 7.60 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 5.06 (s5 2H), 4.85 (dd, 2H), 3.71 (d, 2H), 3.6 (q, 2H), 3.48 (dd, 1H), 3.40 (m, 1H), 2.67 (q, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.13 (t，3H). LC/MS : rt (5-100-5 方法）=2.133 分鐘；415.1 (M+l，100%), 417.1 (M+3, 35%) 〇 147442-2 -218. 201102391 實例66 5-(Τ2-蜃差-5<東三-T羞二f基矽處基輿差）产基歲基-5丑-峨咯并[2,3-d]嘧啶-7(611)-基 > 甲基)-3-甲氧基-2,4-二甲基吡啶1-氧化物(LXX) 步驟1·5-(氣基甲基)-3-甲氧基-2,4-二甲基吡啶1-氧化物 使5-氣基曱基-3-甲氧基-2,4-二曱基-吡啶（500毫克，3毫莫 耳）與m-CPBA (852毫克，4.94毫莫耳）（77%純）溶於二氣曱烷 (10毫升，200毫莫耳）中。反應係經由LC/MS監測。按需要 而定添加過量m-CPBA。將反應混合物以NaOH水溶液（1N)與 二氯甲烷萃取。在移除有機溶劑後，使粗產物藉矽膠管柱 層析純化（100% EtOAc至10% MeOH/EtOAc)，獲得灰白色固體》 JH NMR (CDC13) δ ppm 8.18 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.35 (s，3H).LC/MS : rt (5-100-5 方法）= 2.174 分鐘；202.0(M+1， 100%)，204.0 (M+3, 35%)。 步驟2. 5-((2-胺基-5-((第三-丁基二甲基矽烷基氧基）甲基)-4-氣 基-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-7(6H)·基）甲基)-3-甲氧基-2,4-二甲基峨 咬1-氧化物(LXX) 標題化合物係藉由使用一般烷基化作用程序，使5-((第三 -丁基二甲基矽烷基氧基）曱基>4-氣基-6,7-二氫-5H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-胺以5-(氯基甲基）-3-曱氧基-2,4-二曱基吡啶1-氧 化物烧基化而獲得。產物係自反應混合物沉澱（165毫克， 純度 >90%，產率 48.2%)。iHNMIUCDClOSppmS.tnhlH)〆^ (s, 2H), 4.83 (d5 1H), 4.46 (d, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.41 (m, 2H), 3.25 (m., 1H), 3.15 (m, 1H), 2.61 (m, 2H), 2.44 (s., 3H), 2.28 (s., 3H), 1.06 (t, 3H), 0.82 (s, 147442-2 -219· 201102391 9H)，-0.08 (d，3H)，-0·16 (d，3H). LC/MS : rt (5-100-7 方法）=7.749 分 鐘；539.5 (M+l，77.4%)，541.5 (M+3,100%)，543.5 (M+5, 32.4%) 實例67 5- ((2-^ S-4-MS -5-(羥甲基)-5Η·ρ比洛并[2,3-d]嘧啶- 7(6H)-基）甲 基)-3-甲氧基-2,4-二甲基ρ比咬1-氧化物 使5-((2-胺基-5-((第三-丁基二曱基矽烷基氧基）甲基）4氣基 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基）曱基）-3-曱氧基_2,4-二曱基吡 啶1-氧化物（80毫克，0.2毫莫耳）溶於tFA (2毫升，1〇毫莫 耳）、二氣曱烷(8毫升，1〇〇毫莫耳）及水(2〇毫克，丨毫莫耳）· 中。將反應物在60°C下留置攪拌30分鐘。移除溶劑，然後 以一氣曱烧與飽和重碳酸鹽水溶液萃取。於逆相Hplc純化 後，獲得產物，為玻璃態固體（48毫克，純度>90%，產率 80%)。1 H NMR (丙酮-d6) (5 ppm 8.62 (s，1H)，5.02 (m，2H)，4.03 (t，1H)， 3.89 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.81 (dd, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.57 (m, 1H), 2.61 (s, 3H)，2.47 (s，3H)，LC/MS : rt (5-100-5 方法）=1.825 分鐘；366.0 (M+l， 100%)，368.0 (M+3, 35%)。 實例68 · 6- ((2-胺基-5·((第三·丁基二甲基矽烷基氧基）甲基)4氯基_5H_ 峨洛并[2,3-d]喊咬-7(6H>-基）甲基甲氧基-5-甲基菸鹼酸甲醋 (LXXII) 步驟1，6-(氣基甲基)-4·甲氧基甲基菸鹼酸甲醋 將6-(經甲基）-4-甲氧基-5-曱基菸鹼酸甲酯（3.45克，16.3毫莫 耳）在無水二氣甲烷(4〇毫升，1〇〇毫莫耳）中之溶液以二氯化 亞硫醯（L26毫升，17.3毫莫耳）謹慎地處理。將反應混合物 147442-2 •220- 201102391 於室溫下攪拌20分鐘，並蒸發至乾涸。以NaOH水溶液使反 應淬滅，且以二氣甲烷萃取。使固體產物藉矽膠層析純化 (1:1 EtOAc/ 己烷）（3.34 克，純度 90%，產率 80%)。iHNMRCCDClJ δ ppm 8.76 (s, 1H), 4.4.70 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)； LC/MS: rt (5-100-7 方法）=5.245 分鐘；229.7 (M+l, 100%)，231.7 (M+3, 35%)。 步驟2· 6-((2-胺基-5-((第三-丁基二甲基矽烷基氧基）甲基)-4-氣 基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7(611>-基> 甲基>-4-甲氧基-5-甲基菸驗 酸甲酯(LXXII) 使5-((第三-丁基二曱基矽烷基氧基）曱基）-4-氯基-6,7-二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（98毫克，0.31毫莫耳）溶於無水 DMF (3毫升）中。使反應冷卻至0°C，並以NaH (12毫克，0.5 毫莫耳）處理。於反應混合物中，添加1毫升DMF中之6-(氣 基曱基)-4-曱氧基-5-曱基菸鹼酸曱酯（85毫克，0.37毫莫耳）， 並將反應物在室溫下攪拌20分鐘。以水使反應混合物淬 滅，且以EtOAc萃取。移除有機溶劑，而產生白色固體，然 後，將其以乙醚（85毫克，純度95%，產率51%)洗滌。〖HNMR (CDC13) ： δ ppm 8.76 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.75 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 3.97 (s，3H)，3.93 (s，1H)，3.90 (t，1H)，3.66 (m，1H), 3.40 (m，1H), 3.55 (m，1H)， 3.41 (m，1H)，2.28 (s，3H)，LC/MS: rt (5-100-7 方法）=6.973 分鐘；507.5 (M+l，100%)，509.5 (M+3, 45%)。 實例69 6-((2-胺基-4-氣基-5-(羥甲基)-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-7(6H)-基）甲 基)-4-甲氧基-5-甲基菸鹼酸甲酯(LXXIII) 147442-2 -221 · 201102391 將6-((2-胺基-5-((第三-丁基二曱基矽烷基氧基）曱基）_4_氣基 -5H-说洛并[2,3-dh密啶-7(6H)-基）曱基）-4-曱氧基-5-曱基菸鹼酸 曱酯（80毫克，0.2毫莫耳）在TFA (2毫升，1〇毫莫耳）、二氣 曱烧（8毫升’ 1〇〇毫莫耳）及水（2〇毫克，1毫莫耳）中之溶液 於60°C下攪拌30分鐘。以NaOH水溶液使反應淬滅，並以二 氣曱烧萃取。移除有機溶劑，而產生白色固體，將其以乙 醚（56毫克，純度85%，產率80%)洗滌。WNMRfDClJ:占 ppm 8.75 (S> 1H), 5.05 (d, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.39 (d, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 3.91 (t, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.62 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), LC/MS: rt (5-100-7 方法）=4.282 分鐘；393.5 (M+l，100%), 395.5 (M+3, 35%)。 實例70 (6-((2-胺基-4-氣基-5-(經甲基)-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-7(6H)-基）甲 基)-4-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基）甲醇(LXXIV) 使6-((2-胺基-4-氯基-5-(經甲基）-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基）曱基）-4-甲氧基-5-曱基菸鹼酸乙酯（15毫克，0.038毫莫耳） 在無水THF (10毫升）中之溶液於0°c下冷卻，並以三乙基硼 氫化鋰（40毫克，0.4毫莫耳，1M，在THF中）處理。以水使 反應淬滅’且以EtO Ac萃取。使白色固體產物藉逆相HPLC 純化（1.4 毫克，純度 90%，產率 9%)。iHNMR^CDCh) : (5 ppm 8.34 (s, 1H), 5.07 (d, 1H), 4.78 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (m, 2H), 4.35 (d, 1H), 3.68 (m, 1H), 3.62 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), LC/MS ： rt (5-100-7 方法）=3.538 分鐘；365.6 (M+l，100%)，367.6 (M+3, 35%)。 實例71 147442-2 -222- 201102391 [2-胺基-7-(S-溴基-4-甲氧基-3-甲基-说啶-2-基甲基)-4-氣基-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲醇(LXXV) 步驟1.(5-溴基-4-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基甲醇 將四氫呋喃（1.5毫升）、曱醇（1.0毫升）及水（0.5毫升）中之 醋酸5-溴基斗曱氧基-3-甲基-峨啶-2-基曱酯（100毫克，0.365毫 莫耳）與氫氧化鋰單水合物（76.5毫克，1.82毫莫耳）一起攪 拌。2小時後，將反應物以醋酸乙酯與水稀釋。分離有機層， 以NaaSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生67毫克（79%產 ® 率）標題化合物，為白色固體。iHNMR(400MHz,CDCl3) 5 ppm 8.50 (s, 1H), 4.63 (d, J = 4.3 Hz, 2H), 4.45 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 1.13 分鐘；m/z = 231.9 (M+1) 〇 步驟2. S-溴基-2-氣基甲基-4-f氧基-3-甲基-峨咬 將二氣曱烧（3.0毫升）中之（5-溴基-4-曱氧基-3-甲基-p比咬-2-基）-甲醇（67毫克’ 0.29毫莫耳）與二氣化亞硫醯（1〇〇 _，1.4 _ 毫莫耳）—起攪拌。40分鐘後’使反應物在真空中濃縮。然 後’使殘留物於醋酸乙酯與飽和NaHC03水溶液之間作分液 處理。分離有機層，以鹽水洗滌，以Na2S〇4脫水乾燥，過 渡’及濃縮，而產生72毫克（100%產率）標題化合物，為白 色固體。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.49 (s，1H)，4.66 (s，2H)， 3.90 (s，3H)，2.40 (d，J = 0.5 Hz，3H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 2.85 分 鐘；m/z = 249.9 (M+l)。 步驟3, 7-(S-溴基-4·甲氧基-3-甲基-P比啶-2-基甲基)-5-(第三-丁 基-二甲基·發烷基氧基ψ基)-4-氣基-6,7·二氫-5H-吡咯并[2,3-d] 147442-2 - 223 · 201102391 喊啶-2-基胺 將N，N-二曱基曱醯胺（1.1毫升）中之5_(第三丁基_二甲基_ 矽烧基氧基曱基）-4-氣基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基 胺（47.8毫克’ 0.152毫莫耳）’以氫化鈉（3 9毫克，0.15毫莫耳） 在〇°C下處理。然後添加N，N-二曱基曱醯胺（1.1毫升）中之5_ 溴基-2-氣基曱基-4-甲氧基-3-曱基-吡啶（38毫克，0.15毫莫 耳）。25分鐘後，將反應物以水稀釋，以醋酸乙酯萃取，以 鹽水洗滌’以NadO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。接著，使 粗製物質藉急驟式層析’以50-100%醋酸乙酯/己烷之梯度液 純化。標題化合物係以69毫克（86%產率）獲得，為白色固 體。1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 8.46 (s，1H)，4.86 (s, 2H)，4.71 (d， J = 14.9 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 3.84-3.90 (m, 4H), 3.46-3.64 (m, 3H), 3.32-3.43 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.04 (s, 3H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 3.37 分鐘；m/z = 528.0 (M+l)。 步驟4. [2-胺基-7-(5-溴基-4-甲氧基-3·甲基-P比咬-2-基甲基)-4-氣 基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基】-甲醇(LXXV) 將甲醇（100毫升）中之7-(5-溴基-4-甲氧基-3-甲基-吡啶-2-基 甲基）-5-(第三-丁基-二曱基-石夕烷基氧基曱基）_4_氣基_6,7_二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（69毫克，0.13毫莫耳）與水中之 1.00M氣化氫（0.50毫升，0.50毫莫耳）一起攪拌。6小時後， 使反應物濃縮，並使殘留物於醋酸乙酯與飽和NaHC03水溶 液之間作分液處理。分離有機層，以鹽水洗滌，以Na2s〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生57毫克（86%產率，98.7% HPLC純度）標題化合物，為白色固體。1 H NMR (400 MHz， 147442-2 -224· 201102391 CDC13) δ ppm 8.44 (s, 1H), 4.92 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.36 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 4H), 3.72-3.85 (m, 2H), 3.58 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 3.38-3.49 (m, 1H)，3.04 (寬廣 s” 1H)，2.29 (s. 3H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 2.22 分鐘（98.7%HPLC純度）；m/z = 413.9(M+l)。 實例72 [2-胺基-4-氣基-7-(2,3-二氫-呋喃并[3,2-c]吡啶-4-基甲基>·6,7·二 氫-5Η-Ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-甲醇(LXXVI) 步驟1 :呋喃并[3,2-c]吡啶-4-羧酸乙輯 將乙醇（200毫升）中之4-氯基呋喃并[3,2-c]吡啶（800毫克， 5.21毫莫耳）以醋酸鈉（856毫克，10.4毫莫耳）處理，並使氮 起泡經過此溶液。然後添加與二氣曱烷之[1,1··雙（二苯基膦 基）二環戊二烯鐵]二氣鈀(Π)複合物（1:1) (34〇毫克，0.42毫莫 耳）’接著，將反應物於75°C下在一氧化氣瓶下加熱。6小 時後，使反應物經過矽藻土過濾，且濃縮。然後，使殘留 物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，分離，並將有機層以 鹽水洗滌’以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。接著，使粗 製物質藉急驟式層析純化（流動相：醋酸乙酯/己烷，50-100% 梯度液），而產生908毫克（91%產率）標題化合物。1 η NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.56 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.51 (t, J = 7.1 Hz，3H), LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 1.95 分鐘；m/z = 192.0 (M+l)。 步縣2. 2,3-二氫-吱唾并[3,2-φ比咬-4-叛酸乙醋 將乙醇（8.0毫升）中之呋喃并[3,2-c]吡啶-4-羧酸乙酯（2.40Ε2 147442-2 - 225· 201102391 毫克’ 1.26毫莫耳）以ι〇%.纪/碳（ι:9，！巴：碳黑，49毫克，〇 046 毫莫耳）處理，並於帕爾氫化器上在75 psi下振盪。48小時 後，LC-MS顯示右干起始物質殘留。添加另外％毫克pd/c， 且使反應物於帕爾虱化器上在75 psi下振盪。另外24小時 後，LC-MS顯示反應已進行至完成。然後，使反應物經過 矽藻土過濾，並濃縮。接著，使粗製物質藉急驟式層析純 化（流動相.醋酸乙酯/己烧，30-80%梯度液），而產生177 毫克（73% 產率）標題化合物。1 η NMR (400 MHz, CDC13) ά ppm 8.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.47 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LC_MS (5-100-5 方法）：Rt = 1.49 分鐘 m/z = 194.0 (M+l)。 步驟3. (2,3-二氫-吱痛并β，2-φ比唆-4-基)·甲醇 將四氫呋喃（1.8毫升）中之2,3-二氫-呋喃并[3,2-c]吡啶-4-羧 酸乙酯（79毫克，0.41毫莫耳），於_78。(：下，以THF中之1.00M 四氫鋁酸經（0.409毫升，0.409毫莫耳）處理^ 35分鐘後，將 反應物以0.020毫升水處理（同時仍然在_78〇c下）。然後添加 0.020毫升15% NaOH，接著為0.060毫升水，並將反應物在室 溫下檀拌15分鐘。接著添加MgS04，且將反應物再擾拌15 分鐘。然後，使反應物經過矽藻土過濾，及濃縮，而產生 69 毫克（56% 產率）標題化合物。1 η NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.65 (s，2H)，3.16 (t，J = 8.8 Hz，2H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 0.26 分 鐘；m/z=152.0(M+l) 〇 步称4 : 4-氣基甲基-2,3-二氫·ρ夫味并[3,2-c]炸b咬 147442-2 -226- 201102391 將（2,3-二氫-吱喃并[3,2姊比啶-4-基）曱醇（69毫克，0.46毫莫 耳）在二氯甲烷（3.3毫升）中攪拌，並添加二氣化亞硫醯（17〇 以Μ，2.3毫莫耳）。將反應物於氮氣氣瓶下在室溫下攪拌。 1小時後，使反應物濃縮。然後，使殘留物於醋酸乙酯與飽 和NaHC〇3水溶液之間作分液處理。分離液層，且使有機物 質以NasSO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。接著，使粗製物質 藉急驟式層析純化（流動相：醋酸乙酯/己烷，3〇_1〇〇%梯度 液）’提供21毫克（27%產率）標題化合物。1H NMR (400 Μίϊζ， CDC13) (5 ppm 8.27 (d, J = 5.6 Hz, 1H)} 6.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 8.8 Hz，2H)，4.61 (s，2H)，3_33 (t，J = 8.8 Hz，2H). LC_MS (5•励_5 方 法）.Rt = 0.27 分鐘；m/z = 170.0 (M+l)。 步驟S. 5-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)4氣基_7_(2,3· 一氮-味喃并[3,2冲比啶-4-基甲基)〇二氫吡咯并[2,3-d]嚷 咬-2-基胺 將二曱亞砜(0.95毫升）中之5-(第三-丁基_二曱基_石夕烷基氧 φ 基曱基）_4_氣基_6,7-二氫_5H_吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（44.6毫 克，0.142毫莫耳）以氫化鈉（3·6毫克，〇14毫莫耳）處理。然 後添加二曱亞颯（〇·95毫升）中之4·氯基曱基·2,3_二氫_吱喃并 [3,2-办比。定（24毫克’ 0.14毫莫耳）。！小時後，藉LC MS，反 應物仍然含有起始物質。添加另外i毫克NaH ^ 15小時後， LC-MS顯示所有4-氣基曱基-2,3-二氫-呋喃并[3,2_c]吡啶已被 /肖耗2小時後，將反應物以水稀釋，並以酷酸乙酯萃取。 接著，將有機層以鹽水洗滌’以Na2S〇4脫水乾燥，過濾， 及濃縮。然後，使粗製物質藉急驟式層析純化（流動相：醋 147442-2 -227- 201102391 酸乙酯/己烷，30-100%梯度液），而產生40_0毫克（60%產率） 標題化合物，為白色固體。1 H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.25 (d，J = 5.6 Hz，1H)，6.69 (d，J = 5.6 Hz，1H)，4.90 (寬廣 s” 2H)，4.52-4.71 (m, 4H), 3.88 (dd, J = 10.0, 3.7 Hz, 1H), 3.51-3.69 (m, 3H), 3.31-3.45 (m, 1H)，3.16 (t, J = 8.8 Hz, 2H)，0.81 (s，9H)，-0.03 (s，3H). LC-MS (5-100-5 方 法）：Rt = 2.71 分鐘；m/z = 448.1 (M+l)。 步称6, [2-胺基-4-氣基-7-(2,3-二氮-咬喃并[3,2-c] p比唆-4-基甲 基)-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-S-基]-甲醇(LXXVI) 將曱醇（6.8毫升）中之5-(第三-丁基-二曱基-石夕烷基氧基曱 基）-4-氣基-7-(2,3-二氫夫喃并[3,2-c]p比咬-4-基曱基）-6,7-二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（40.0毫克，0.0893毫莫耳）與水中 之1.00M氣化氫（0.34毫升，0.34毫莫耳）一起擾拌。6小時後， 使反應物濃縮，並使殘留物於醋酸乙酯與飽和NaHC03水溶 液之間作分液處理。分離有機層，且將水層以醋酸乙酯再 萃取2次。然後，將合併之有機物質以鹽水洗滌，以Na2 S04 脫水乾燥’過濾，及濃縮，而產生31毫克（100%產率）標題 化合物，為白色固體。1H NMR (400 MHz, MeOD) (5 ppm 8.16 (d，J =5.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.75 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.60-4.69 (m, 2H), 4.52 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 10.9, 3.5 Hz, 1H), 3.57-3.70 (m, 2H), 3.50 (dd, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 3.39 (dt, J = 9.5, 3.6 Hz, 1H), 3.22 (m, 2H)_ LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 0.72 分鐘（96.9% HPLC 純度）； m/z = 334.0 (M+l)。 實例73 (2-胺基-4-氣基-7-呋喃并[3,2-c]吡啶斗基甲基·6,7-二氩-5H-吡洛 147442-2 -228- 201102391 并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲醇(LXXVII) 步驟1· 4-氣基甲基-味喃并【3t2-c]吡咬 將四氫呋喃（2.4毫升）中之2,3-二氫-呋喃并[3,2-c]吡啶-4-羧 酸乙酯（1.00E2毫克，0.523毫莫耳），於_78°C下，以THF中之 1.00M四氫鋁酸鋰（0.523毫升，0.523毫莫耳）處理。1小時後， 將反應物以0.020毫升水處理（同時仍然在_78°c下）。然後添 加0.020毫升15% NaOH，接著為〇.060毫升水，並將反應物於 _ 室溫下攪拌15分鐘。然後添加MgS〇4，且將反應物再攪拌15 分鐘。接著，使反應物經過矽藻土過濾，及濃縮。然後， 將粗製醇（78毫克，0.52毫莫耳）在二氣曱烷（3.8毫升）中授 拌’並添加一虱化亞硫醯（190 ，2.6毫莫耳）》將反應物 於氮氣瓶下在室溫下攪拌。30分鐘後，使反應物濃縮。接 著，使殘留物於醋酸乙酯與飽和NaHC〇3水溶液之間作分液 處理。分離有機層’且以鹽水洗滌，以Na2s〇4脫水乾燥， 過濾，及濃縮。然後，使粗製物質藉急驟式層析純化（流動 ^ 相♦醋酸乙醋/己炫>，50-100%梯度液），而產生54毫克（620/〇 產率’歷經2個步驟）油狀物。1 η NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 8.45 (d, J = 5.8 Hz, 1H)S 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 5.6, 1.0 Hz, 1H)，7.02 (dd，J = 2.3, 1.0 Hz，1H), 4.92 (s，2H)_ LC-MS (5-100-5 方法）： Rt = 0.98-1.2 分鐘（寬廣）；m/z = 168.0 (ΜΗ)。 步称2· (2-胺基-4-氣基-7-咬味并【3,2-c]欢咬-4-基甲基-6,7-二氫 •SH-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基f醇(LXXVII) 將二曱亞颯（1.1毫升）中之5-(第三-丁基-二甲基_石夕烷基氧 基曱基）-4-氯基-6,7-二氫-5H-P比洛并[2,3-d]哺咬-2-基胺（50.2毫 147442-2 •229- 201102391 克，Ο.159毫莫耳）以氫化鈉（4.0毫克’ 0.16毫莫耳）處理。然 後添加二曱亞砜（11毫升）中之4_氣基曱基呋喃并[3,2_c]吡啶 (26.7毫克’ 0.159毫莫耳）^ 50分鐘後’添加另外2毫克NaH。 2小時後’添加另外1毫克NaH。25小時後，將反應物以水 稀釋，並以醋酸乙酯萃取。接著，將有機物質以鹽水洗滌， 以Naz SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。然後，使粗製物質藉 逆相製備型HPLC純化（流動相：MeCN/水，TFA緩衝劑），而 產生26·2毫克（48%產率）標題化合物，為白色固體。ih NMR (400 MHz, CDC13 +CD3 OD) δ ppm 8.55 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.11-5.23 (m, 2H), 3.81-3.90 (m, 1H), 3.71-3.79 (m, 2H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 8.5, 4.4 Hz，1H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 1.08 分鐘（97.6% HPLC 純 度）；m/z = 332.0 (M+l)。 實例74 (2-胺基-4-氣基-7·吡咯并[l，2-a]吡畊-1-基甲基-6,7-二氫-5H-吡洛 并[2,3-d】嘧啶-S-基)-甲醇(LXXVIII) 步驟1.吡咯并[l，2-a]吡畊小羧酸乙醋 將乙醇（5毫升）中之1-氣-吡咯并[i,2-a]吡畊（200毫克，1.31 毫莫耳）以醋酸鈉（215毫克，2.62毫莫耳）處理，並使氮起泡 經過此溶液。然後添加與二氣甲烷之[1，Γ-雙（二苯基膦基）二 環戊二烯鐵]二氣鈀（II)複合物（1:1) (86毫克，0.10毫莫耳）， 且使CO起泡經過此溶液。接著，將反應物於75t下加熱， 並在CO氣瓶下攪拌。2小時又25分鐘後，使反應物經過矽 藻土過濾，以乙醇與曱醇沖洗濾餅，及濃縮。然後，使殘 147442-2 •230- 201102391 留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，分離，且將有機層 以水與鹽水洗蘇’以Naz S〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。接 著，使粗製物質藉急驟式層析純化（流動相：醋酸乙醋/己 烧’ 50-100%梯度液）’提供158毫克（63%產率）標題化合物。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 7.97 (dd, J = 4.5, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 7.45 (dt, J = 4.2, 1.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 4.3, 2.5 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.49 (t, J = 7.2 Hz, 3H).LC-MS (5-100-5 方法）：Rt= 1.90 分鐘；m/z= 191.1 (M+l)。 ® 步驟2.1-氣基甲基-峨咯并[i，2-a]吡併 將四氫呋喃（2.8毫升）中之吡咯并[i，2-a]吡畊-i_羧酸乙酯 (116毫克，0.610毫莫耳）’於_78。〇下，以THF中之1·〇〇Μ四氫 紹酸鐘（0.610毫升，0.610毫莫耳）處理^ 35分鐘後，將反應 物以0.020毫升水處理（同時仍然在_78°c下）。然後添加〇 〇2〇 毫升15% NaOH，接著為〇·〇6〇毫升水，並將反應物在室溫下 搜拌15分鐘。然後添加MgS〇4，且將反應物再攪拌15分鐘。 φ 接著’使反應物經過矽藻土過濾’及濃縮。將粗製吡咯并 [l，2-a]峨畊_1_基-曱醇（9〇毫克，〇 3毫莫耳）於二氯曱烷(4 4毫 升）中攪拌，並添加二氣化亞硫醯（22〇 _，3.0毫莫耳）^將 反應物在氮氣瓶下於室溫下攪拌。1小時後，使反應物濃 縮。然後’使殘留物在醋酸乙酯與飽和NaHC03水溶液之間 作分液處理。分離液層，且使有機物質以Na2S04脫水乾燥， 過濾及濃縮。接著’使粗製物質藉急驟式層析純化（流動 相：曱醇/二氣甲烷，〇_1〇%梯度液），提供66毫克（66%產率） 標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 7.79 (d，J = 4.8 Hz， 147442-2 -231 - 201102391 1H), 7.50 (d, J = 4.8 Hz, 1H)S 7.47 (dd, J = 2.1, 1.4 Hz, 1H), 6.88-6.97 (m, 2H)，4_82 (s，2H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 〇 27 分鐘；▲ = 17〇 〇 (M+l)。 步驟3. 5-(第三-丁基-二f基-矽烷基氧基歹基)4氣基7-吡略 并[l，2-a]吡唠小基甲基·6,7-二氫·5Η_峨咯并[2,3 d]嘧啶_2基胺 將一甲亞颯（1.0毫升）中之5-(第三-丁基_二曱基_石夕烷基氧 基曱基）-4-氣基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（39.7毫 克，0.126毫莫耳）以氫化鈉（4.14毫克，0.164毫莫耳）處理。 然後添加二甲亞颯（1.0毫升）中之丨_氣基曱基_p比咯并[丨^^吡鲁 畊（21毫克’ 0.13毫莫耳）。16小時後，添加另外2毫克NaH。 20小時後’將反應物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取。將有 機層以鹽水洗滌’以NaaSO4脫水乾燥，過濾’及濃縮。接 著’使粗製物質藉急驟式層析純化（流動相：醋酸乙g旨/己 烷，30-100%梯度液），而產生31毫克（60%純度，53%產率） 標題化合物。1H NMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 7.76 (dd，J = 4.8, 0.8

Hz, 1H), 7.45 (d3 J = 4.8 Hz, 1H), 7.42 (dd, J - 2.5, 1.3 Hz, 1H), 6.88 (dt, J = 4.1, 1.1 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 4.0, 2.5 Hz, 1H), 4.87-5.04 (m, 4H), 4.71-4.81 ^ (m, 1H), 3.86 (dd, J = 9.7, 3.7 Hz, 1H), 3.58-3.63 (m, 1H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.41-3.45 (m, 1H), 3.31-3.39 (m, 1H), 0.77 (s, 9H), -0.06 (s, 3H), -0.11 (Sj 3H).LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 2.86 分鐘；m/z = 445.1 (M+l)。 步驟4. (2-胺基-4-氣基-7-吡咯并[l，2-a]吡畊-1-基甲基-6,7-二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基h甲醇(LXXVIII) 將曱醇（5.3毫升）中之5-(第三-丁基-二曱基-石夕烷基氧基曱 基H-氣基-7-吡咯并[l，2-a]吡畊-1-基甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并 147442-2 -232- 201102391 [2,3-d]嘧啶-2-基胺（31毫克，0.069毫莫耳）與水中之i.oom氯化 氫（0.554毫升，0.554毫莫耳）一起攪拌。16小時後，使反應 物濃縮’並使殘留物藉逆相製備型HpLC純化（流動相： MeCN/水，TFA緩衝劑），提供9毫克(40%產率）標題化合物， 為白色固體。1H NMR (400 MHz，CDC13) <5 ppm 7.77 (d，J = 5.1 Hz， 1H), 7.45 (s, 1H), 7.42 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 5.16 (d, J = 16.4 Hz, 1H)，4.96 (寬廣 s·，2H)，4.65 (d，J = 16.4 Hz，1H)，4.07 (t, J = 6.7 Hz，1H)，

❶ 3.77-3.88 (m, 2H), 3.66 (dd, J = 9.9, 3.3 Hz, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 1,46 分鐘(98.55% HPLC 純度）；m/z = 331.0 (M+l) 〇 實例75 (2-胺基-4-氣基-7-呋味并[3,2-b]吡啶-6-基甲基-6,7-二氫-5H-吡洛 并[2,3-d]嘧啶-5-基)·甲醇(LXXDQ 步驟1，呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基-甲醇 將四氫吱喃（2.0毫升）中之呋喃并[3，七]吡啶-6-羧醛（2.00E2 毫克’ 1.36毫莫耳）’於〇°C下，以四氫硼酸鈉（51.4毫克，丨36 毫莫耳）處理，並在氮氣瓶下攪拌。15分鐘後，將反應物以 醋酸乙酯稀釋，以水與鹽水洗滌’以Na2S〇4脫水乾.燥，過 濾’及濃縮’提供204毫克（100%產率）標題化合物β 1 η nmr (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.53 (s, 1H), 7.76-7.90 (m, 2H), 6.97 (d, J = 2.0 Hz，1H)，4.86 (s，2H)，2.20 (寬廣 s.，1H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 0.26 分鐘；m/z = 150.0 (M+l)。 步驟2. 6-氣基甲基-味喃并[32_b】吡咬 將呋喃并[3,2-b>比啶-6-基-曱醇(204毫克，1.37毫莫耳）在二 147442-2 -233 - 201102391 氣曱烷（4.9毫升）中攪拌’並添加二氣化亞硫醯（25〇 #，3 4 毫莫耳）。將反應物於氮氣瓶下在室溫下攪拌。丨小時後， 使反應物濃縮。然後’使殘留物於醋酸乙酯與飽和NaHC03 水溶液之間作分液處理。分離液層，並使有機物質以Na2 s〇4 脫水乾燥，過濾’及濃縮。接著，使粗製物質藉急驟式層 析純化（流動相：醋酸乙酯/己烷，30_100%梯度液），而產生 174 毫克（76% 產率）標題化合物。1 η NMR (400 MHz, CDC13), (5 ppm 8.58 (s, 1H), 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H)，4.75 (s, 2H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 1.79 分鐘；_ = 168 〇 步驟3. 5-(第三-丁基-二甲基·矽烷基氧基甲基)斗氱基·7-味喃 并[3,2-m咬基甲基_6,7_二氫_讯峨咯并[2,3d]嘧咬_2基胺

基甲基）-4-氣基-6,7-二氫_5Η·吡咯并[2,3_d]嘧啶_2_基胺（54 8毫 克，〇.174毫莫耳）以氫化鈉（4.84毫克，0.191毫莫耳）處理。 然後添加—甲亞颯（14毫升）中之6氣基甲基中南并[3,2钟比

步驟4· (2·胺基·4•氣基_7吱喊并【讲㈣咬j基

)。45分鐘後，LC-MS顯示仍然有若 | ’添加另外2毫克NaH。1.5小時後， 以醋酸乙酯萃取，以鹽水洗滌，以 ’及濃縮。接著，使粗製物質藉急 :醋酸乙酯/己烷，30-100%梯度液）， 標題化合物，為白色固體。LC-MS 甲基-6,7-二氫 147442-2 -234- 201102391 -5H-p比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-甲醇(LXXIX) 將曱醇（100毫升）中之5-(第三-丁基-二甲基-石夕烷基氧基曱 基）-4-氣基-7-咬°南并[3,2七风°定-6-基曱基-6,7-二氫-5Η-ρ比11 各并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺（77毫克，0.17毫莫耳）與水中之1 〇〇M氣化 氫（1.0毫升，L0毫莫耳）一起攪拌’並將反應物於55°C下加 熱。1小時後，將反應物以飽和NaHC03水溶液稀釋，且以 醋酸乙酯萃取兩次。然後，使合併之有機物質以Na2 S04脫 水乾燥’過濾，及濃縮，而產生34毫克（53%產率）標題化合 •’ 物。1 HNMR (400 MHz，DMSO-d6) δ ppm 8.50 (d, J = 1.8 Hz，1H)，8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.13 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 6.51 (s, 2H), 4.87 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.71-4.79 (m, 1H), 4.55-4.62 (m, 1H), 3.62 (dt, J = 10.5, 4.4 Hz, 1H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.44-3.49 (m, 1H), 3.36-3.41 (m, 1H), 3.20-3.28 (m，1H)· LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 1_57 分鐘（90.2% HPLC 純度）；m/z = 332.0 (M+l)。 實例76 φ [2-胺基-4-氣基-7-(2,3-二氫-呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基f基)-6,7-二 氫-5H-吡咯并【2,3-d】嘧啶-5-基]-甲醇(LXXX) 步驟1 ·· (2,3-二氫-吱喃并[3,2-b】吡啶-6-基 > 甲醇 將乙醇（10毫升）中之呋喃并[3，七]吡啶-6-羧醛（400毫克， 2.72毫莫耳）以10%鈀/碳（1:9，鈀：碳黑，145毫克，0.136毫 莫耳）處理’並於帕爾氫化器上在75 psi下振盪。24小時後， 使化合物經過矽藻土過濾，及濃縮，提供332毫克標題化合 物（70% 純度，56% 產率）。1H NMR (400 MHz，CDC13 )，(5 ppm 7.97 (s， 1H)，7.06 (d，J = 1.3 Hz，7H)，4.62-4.71 (m，4H)，3·30 (t，J = 9.0 Hz，2H)。 147442-2 -235· 201102391 步驟2· 6-氣基甲基-2,3-二氫-吱喃并[3,2-b]吡咬 將（2,3-二氫-吱喃并[3,2七]吡啶-6-基）-甲醇（209毫克，1.38毫 莫耳）在二氣曱烷（5.0毫升）中攪拌，並添加二氣化亞硫醞 (151 ，2.07毫莫耳）。將反應物於氮氣瓶下在室溫下攪 拌。1小時後，使反應物濃縮。然後，使殘留物於醋酸乙酯 與飽和NaHC〇3水溶液之間作分液處理。分離液層，並使有 機物質以Nas SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。接著，使粗製 物貝藉急驟式層析純化（醋酸乙酯/己院之3〇_1〇〇0/。梯度 液），提供89毫克（38%產率）標題化合物。1H NMR (4〇〇 ΜΉζ， CDC13) 5 ppm 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.71 (t, j = 8.8 Hz，：2H)，钱（s，：2H)，3.35 (t，J = 8.8 Hz，2H). LC-MS (5-l〇〇_5 方 法）：Rt = 1.68 分鐘（非 uv 活性）；疏=17〇 〇 (M+1)。 步驟3. 5-(第三·丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)斗氣基_7_(2,3_ 一氫-吱唾并[3,2-b】p比咬冬基甲基)-6,7-二氫-5H-P比洛并[2,3-d】嚷 咬-2-基胺 將二曱亞砜（1.9毫升）中之5_(第三_丁基_二甲基·石夕烷基氧 基甲基）-4-氣基_6,7-二氫-5H·吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（74.3毫 克，0.236毫莫耳）以氫化鈉（6 55毫克，〇 259毫莫耳）處理。 然後添加二曱亞砜（1_9毫升）中之6_氣基曱基_2,3_二氫_呋喃 并[3,2-b]吡啶（52毫克，0.31毫莫耳）。2小時後，LC_MS顯示 仍然有若干起始物質留下。因此，添加另外34毫克NaH。 24小時後，將反應物以水稀釋，以醋酸乙酯萃取，以鹽水 洗滌，以Naz SO4脫水乾燥，過濾，及濃縮。接著，使粗製 物質藉急驟式層析純化（3〇-1〇0%醋酸乙酯/己烷梯度液），而 147442-2 -236- 201102391 產生88毫克（83%產率）標題化合物，為白色固體。iHNMR(400 MHz, CDC13) δ ppm 7.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.93 (寬廣 s.，2H)，4.67 (t，J = 8.8 Hz，2H)，4.41-4.57 (m，2H)，3.88 (dd，J = 9,9, 3.8 Hz，1H), 3.58 (dd，J = 10.0, 8.0 Hz，1H)，3.45-3.53 (m，2H)，3.26-3.42 (m， 3H)，0.79-0.88 (m，9H)，0.03 (s，3H)，0.00 (s，3H). LC-MS (5-100-5 方 法）：Rt = 2.86 分鐘；m/z = 448.1 (M+l)。 步驟4. [2-胺基-4-氣基·7-(2,3-二氫-吱喃并丨3,2-b】吡啶-6-基f 基>-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基]-甲醇(LXXX) 將曱醇（10毫升）中之5-(第三-丁基-二曱基-石夕烷基氧基曱 基H-氯基-7-(2,3-二氫-咬喃并[3,2-b]吡啶-6-基曱基）-6,7-二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶·2-基胺（88毫克，0.20毫莫耳）與水中之 1.00Μ氯化氫（1毫升）一起攪拌。16小時後，使反應物濃縮， 並使殘留物於醋酸乙酯與飽和NaHC03水溶液之間作分液處 理。分離有機層’以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮，提供59.6毫克（90%產率）標題化合物，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDC13 +CD3 OD) δ ppm 7.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 4.42-4.59 (m, 2H), 3.83 (dd, J = 10.9, 3.8 Hz, 1H), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.49-3.58 (m, 2H), 3.39-3.44 (m, 1H), 3.29-3.34 (m，2H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 1.49 分鐘（99.6% HPLC 純度），m/z = 334.0 (M+l)。 實例77 [2-胺基-4-氣基-7·(4-氣基-1-甲基-1H·吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基甲 基)-6,7-二氫-511-吡咯并丨2,3-切嘧啶-5-基]-甲醇(1^001) 步驟1· 4-氣基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙醋 147442-2 -237 · 201102391 將乙醇（4.0毫升）中之4-氣基-5-碘基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 (400毫克’ 1.44毫莫耳）以醋酸鈉（236毫克，2 88毫莫耳）處 理，並使氮起泡經過此溶液。然後添加，-雙（二-第三-丁基 膦基）一環戊一稀鐵二氣化纪（75毫克，0.12毫莫耳），且使 co起泡經過此溶液。接著，將反應物於75°c下在c〇氣瓶下 加熱。36小時後，使反應物經過矽藻土過濾，及濃縮。然 後’使殘留物於醋酸乙酯與水之間作分液處理，分離，並 將水層以醋酸乙酯再萃取3次。接著，將合併之有機層以水 洗滌，以鹽水洗滌，以NasSCXj脫水乾燥，過濾，及濃縮。 然後，使粗製物質藉急驟式層析純化（醋酸乙酯/己烧之 0-50%梯度液），提供210毫克（65°/❶產率）標題化合物。1 η NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 11.35 (寬廣 s.，1Η)，8.90 (s，1Η)，7.46 (dd，J = 3.4, 2.1 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 3.5, 1.8 Hz, 1H), 4.47 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.46 (t，J = 7.1 Hz，3H).LC-MS(5-100-5 方法）：Rt = 2.70 分鐘；m/z = 278.8 (M+l) 〇 步琢2. 4-氣基-1-罗基-IH-p比洛并[2,3-b】if比咳-5-叛酸乙醋 將N，N-二曱基甲醯胺（1.6毫升）中之4-氣基-lH-p比洛并[2,3-b] 毗啶-5-羧酸乙酯（50毫克，0.22毫莫耳），於〇°c下，以氫化 鈉（6.18毫克，0.245毫莫耳）與破化曱烧（15.2 //M，0.245毫莫 耳）處理。45分鐘後，添加另外3毫克NaH。3小時後，將反 應物以醋酸乙酯稀釋，以水洗務2x，以鹽水洗蘇，以Na2 S04 脫水乾燥，過濾，及濃縮，提供52毫克（98%產率）標題化合 物。1 H NMR (400 MHz，CDC13) (5 ppm 8.86 (s，1H)，7.24 (d, J = 3.5 Hz， 1H), 6.67 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.37-4.50 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.1 147442-2 -238· 201102391

Hz，3H)，LC-MS(5-l〇〇-5 方法）：Rt = 2.98 分鐘；m/z = 239.0(M+l)。 步驟3. (4-氣基-U甲基-iH-吡咯并[2,3七]吡啶-S-基 甲醇 將四氫嗅喃（1.4毫升）中之4_氣基小甲基_1H_吡咯并[2,3七] p比咬-5-缓酸乙酯（52毫克，〇·22毫莫耳），於〇°C下，以THF中 之1.00M四氫鋁酸鋰（0.220毫升，0.220毫莫耳）處理。1〇分鐘 後’移除冰浴。1小時後，添加另外〇 22〇毫升LiA1H4。1小 時又20分鐘後，將反應物以〇 〇2〇毫升水、〇 〇2〇毫升15〇/〇 $ NaOH ’接著以0.060毫升水處理，並將反應物在室溫下攪拌 15分鐘。然後添加MgS〇4，且將反應物再攪拌15分鐘。接著， 使反應物經過矽藻土過濾，及濃縮，提供53毫克（〜8〇%純 度’藉NMR，〜90%產率）標題化合物。iHnmr(4〇〇mHz,CDC13) (5 ppm 8.31 (s, 1H)S 7.21 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H)，3.88 (s，3H).LC-MS: Rt = 2.18 分鐘；m/z= 197.0 (M+l)。 步驟4.4-氣基-5-氣基f基-1-甲基比咯并队㈣吡咬 將（4-氣基-1-曱基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-甲醇（43毫 φ 克，0.22毫莫耳）在二氣甲烷(2·〇毫升）中攪拌，並添加二氣 化亞硫醯（24 ，0.33毫莫耳）。將反應物於氮氣瓶下在室 溫下攪拌。1小時後，使反應物濃縮。然後，使殘留物於醋 酸乙酿與飽和NaHC〇3水溶液之間作分液處理。分離液層， 且使有機物質以NasSO4脫水乾燥’過濾’及濃縮。接著， 使粗製物質藉急驟式層析純化（2〇_ι〇〇%醋酸乙g旨/己院梯度 液），提供25毫克標題化合物，為白色固體。NMR (400 MHz， CDC13) (5 ppm 8.33 (s, 1H), 7.23 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 3.5 Hz, 1H)，4·87 (s，2H), 3.88 (s，3H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 2.99 分鐘； 147442-2 •239- 201102391 m/z = 215.0 (Μ+l)。 步驟5. 5-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)_4_氱基_7_(4_氣 基-1-甲基-1H-P比洛并【2,3-ίψ比唆-5-基甲基)-6,7-二氫-5H-咐洛并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺 標題化合物係根據一般烧基化作用程序，製自5_(第三_丁 基-二甲基-石夕烷基氧基曱基）-4-氣基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-2-基胺（30.5毫克’ 0.0969毫莫耳）與4-氣基-5-氣基曱基-1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（25毫克，0.12毫莫耳）。使如此獲 知·之粗製物質藉急驟式層析純化（20-100%醋酸乙酯/己烧梯 度液）’提供42宅克（88%產率）標題化合物，為白色固體。 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm -0.05 (3Η, s), -0.01 (3H, s), 0.79 (9H, s), 3.35 (1H, td, J = 6.1, 3.5 Hz), 3.49-3.59 (3H, m), 3.83-3.94 (4H, m), 4.68-4.93 (4H, m), 6.57 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.24 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.35 (1H，s). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 3.34 分鐘；m/z = 493.1 (M+l)。 步驟6. [2-胺基-4-氣基- 7-(4-氣基-1-甲基-lH-p比洛并[2,3-b]ff比咬-5-基甲基)-6,7-二氩-5Η·ρ比洛并[2,3-d]喊咬-5-基]•甲醇(LXXXI) 將5-(第三-丁基-二曱基_石夕烷基氧基曱基）_4_氣基·7_(4_氣基 -1-曱基-1Η-吡咯并[2,3七>比啶-5-基曱基）-6,7-二氩-5Η-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺（42毫克，0.085毫莫耳）在曱醇（4.3毫升）中 之溶液與水中之1.00M氣化氫（0.4毫升，0.4毫莫耳）一起授 拌’並將反應物於55t下加熱。16小時後，使反應物濃縮’ 且使殘留物於醋酸乙酯與飽和NaHC03水溶液之間作分液處 理°分離有機層，並將水層以醋酸乙酯逆萃取。將合併之 有機物質以鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，過渡，及濃縮， 147442-2 •240· 201102391 提供26.6毫克（79%產率）標題化合物，為白色固體。iH NMR (400 MHz, CDCI3+CD3OD) δ ppm 3.36-3.47 (3Η, m), 3.66-3.77 (5H, m), 4.56-4.77 (2H, m), 6.42 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.14 (1H, d, J = 3.5 Hz), 8.12 (1H，s). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 2.23 分鐘；m/z = 379.0 (M+l)。 實例78 {2-胺基-4-氣基-7·[4-甲基·1-(甲苯-4-磺醢基)-1Η-吡咯并[2,3-bM 咬-S-基甲基]-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基卜甲醇(LXXXII) 步驟1. 4-氣基-1-(甲苯_4_磺醮基>-lH-吡咯并[2,3-b】吡啶-5-羧酸 乙醋 將4-氯基-1H-吡咯并[2,3七]吡啶-5-羧酸乙酯（100毫克，0.445 毫莫耳）在Ν,Ν-二甲基曱醯胺（1.7毫升）中之溶液，於〇°C下， 以氫化鈉（16.9毫克，0.668毫莫耳）與氣化對-甲苯磺醯（93.4 毫克’ 0.490毫莫耳）處理。3天後，將反應物以醋酸乙酯稀 釋，以水洗滌2χ，以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮。然後，使粗製物質藉急驟式層析純化（50-100%醋酸 乙酯/己烷梯度液）’提供標題化合物（174毫克，100%產率）， 為白色固體。4 NMR (400 MHz，CDC13)占 ppm 1.41 (3H，t，J = 7.1 Hz), 2.39 (3H, s), 4.42 (2H, q, J = 7.2 Hz), 6.79 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.81 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.90 (1H, s). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 3.51 分鐘；m/z = 378.9 (M+l)。 步雜2 : 4-甲基-1-(甲苯-4-績酿基)-1Η·ρ比嘻并[2,3-b】峨咬-5-叛酸 乙醋 將1,4-二氧陸圜（2毫升）中之4-氣基-1-(曱苯-4-磺醯基）-iH-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯（170毫克，0.449毫莫耳）以肆（三 147442-2 •241 · 201102391 苯膦）鈀⑼（25_9毫克，0.0224毫莫耳）與曱笨中之2.00M三曱基 铭（247 ，0.494毫莫耳）處理。然後，將反應物於100〇C下 加熱。17小時後’使反應物冷卻，以水稀釋.，並以醋酸乙 酷萃取。接著’將有機物質以鹽水洗滌，以Na2s〇4脫水乾 燥’過渡’及濃縮。然後’使粗製物質藉急驟式層析純化 (0-100%醋酸乙酯/己烷梯度液），提供標題化合物（15〇毫克， 93% 產率）。1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 1.40 (3H, t，J = 7.2 Hz), 2.37 (3H, s), 2.75 (3H, s), 4.38 (2H, q, J = 7.1 Hz), 6.71 (1H, d5 J = 4.0 Hz), 7.22-7.31 (2H, m), 7.74 (1H, cl, J = 4.0 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.96 ® (1H，s). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 3.40 — = 359.0 (M+1)。 步驟3. [4-甲基-1-(甲苯-4_磺醯基wh-吡咯并[2 3_b]吡啶_5基]_ 甲醇 將四氫呋喃（5.0毫升’ 62毫莫耳）中之4-曱基-1-(曱苯-4-磺 醢基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯（79毫克，0.22毫莫 耳）’於0 C下，以THF中之1.00M四氫鋁酸鋰（441 ，0.441 毫莫耳）處理。1小時又20分鐘後，將反應物以〇·〇2〇毫升水 處理。然後添加0.020毫升15% NaOH，接著為〇_〇60毫升水，鲁 並將反應物在室溫下攪拌15分鐘。接著添加MgS〇4，且將反 應物再搜拌15分鐘。然後，使反應物經過石夕藻土過據，及 濃縮，提供62毫克（89%產率）標題化合物。1 η NMR (400 MHz, CDC13) ^ ppm 2.35 (3H, s), 2.53 (3H, s), 4.77 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.69 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.04 (2H, d, J = 8.3 Hz)，8.32 (lH，s).LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 2.72 分鐘；m/z = 317.〇 (M+l) 〇 147442-2 •242· 201102391 步辣4. S-氣基甲基-4-甲基-i-(甲苯-4-磺醯基p1H_吡咯并[2,3_b】 將[4-曱基-1-(甲苯·4_磺醯基）·1Η_吡咯并[2,3七]吡啶_5_基]_甲 醇（62毫克，〇.2〇毫莫耳）在二氣曱烷（18毫升，28毫莫耳）中 攪拌，並添加二氯化亞硫醯（28 #，0·39毫莫耳）。將反應 物於氮氣瓶下在室溫下攪拌。1小時後，將反應物以醋酸乙 S旨稀釋’以飽和NaHC03水溶液洗滌，以鹽水洗滌，以Na2S04 脫水乾燥’過濾’及濃縮。然後，使粗製物質藉急驟式層 析純化（50-100%醋酸乙醋/己烷梯度液），而產生45毫克（68〇/〇 產率）標題化合物。1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 2.36 (3H，s)， 2.55 (3H, s), 4.70 (2H, s), 6.63 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.26 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.05 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.32 (1H, s). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 3.27 分鐘；m/z = 355.0 (M+l)。 步驟5. 5-(第三-丁基-二甲基-發烷基氧基甲基>_4•氣基_7_[4_甲 基-1-(甲苯-4-橫醚基)-1Η-吡咯并[2,3-b】吡啶-S-基甲基】-6,7-二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺

根據一般烷基化作用程序，使5-(第三-丁基-二曱基-石夕烷 基氧基曱基>4-氣基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺 (38.5毫克’ 0.122毫莫耳）以5-氣基曱基-4-曱基-1-(甲苯-4-磺醯 基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶（45毫克，0.13毫莫耳）烷基化。然 後，使如此獲得之粗製物質藉急驟式層析純化（20-100%醋酸 乙酯/己烷梯度液），提供58毫克（77%產率）標題化合物，為 白色固體。1HNMR(400MHz，CDC13) 5 ppm-0.12 (3H，s)，-0.07(3H， s), 0.72 (9H, s), 2.36 (3H, s), 2.43 (3H} s), 3.27-3.42 (3H, m), 3.49 (1H, dd, J 147442-2 -243 - 201102391 =10.0, 7.7 Hz), 3.81 (1H, dd, J = l〇.〇, 3.7 Hz), 4.48 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.72 (1H, d} J = 14.7 Hz), 4.93 (2H, s), 6.61 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.27 (2H, d, J =8.1 Hz), 7.71 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.07 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.26 (1H, s). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 3.55 分鐘；m/z = 613.1 (M+l)。 步琢6，{2-胺基-4-氯基-7-[4-甲基-1-(甲苯-4-續醯基比略并 [2,3-b】吡啶-5-基甲基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}-甲醇 (LXXXII) 將曱醇（4.8毫升）中之5-(第三-丁基-二曱基-石夕烷基氧基曱 基）-4-氣基-7-[4·曱基-1-(曱苯-4-石黃酿基）-1Η-ρ比π各并[2,3-b]p比。定 -5-基甲基]-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（58毫克， 0.094毫莫耳）與水中之1.00M氯化氫（0.5毫升，0.5毫莫耳）一 起搅拌’並將反應物於55°C下加熱。2小時後，使反應物濃 縮’並使殘留物於醋酸乙酯與飽和NaHC03水溶液之間作分 液處理。分離有機層，且將水層以醋酸乙酯逆萃取。將合 併之有機物質以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及 濃縮，提供43毫克（91%產率）標題化合物^ 1H NMR (400 MHz, CDCl3+MeOD) δ ppm 2.38 (4Η, s), 2.45 (3H, s), 3.29-3.53 (3H, m), 3.59 (1H, m, J = 10.9, 7.3 Hz), 3.79 (1H, dd, J = 10.9, 3.5 Hz), 4.53 (1H, d, J = 14.9 Hz), 4.71 (1H, d, J = 14.7 Hz), 6.65 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.29 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 4.0 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.3 Hz), 8.22 (1H, s). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 2.64 分鐘；m/z = 499.1 (M+l)。 實例79 醋酸2-胺基-4-氣基-7-(4-氣基-1-甲基-1Η·ρ比略并[2,3-b]〃比咬-5-基 甲基)-6,7-二氫-5H-吡洛并【2,3-d]嘧啶-5-基甲酯(LXXXIII) 147442-2 •244· 201102391 標題化合物係經由一般烷基化作用程序製成，為5_(第三_ 丁基-二甲基·石夕烷基氧基曱基）-4_氣基-6,7-二氫-5H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-基胺（no毫克，〇 349毫莫耳）以4-氣基-5-氣基曱 基-1-曱基-1H-吡咯并[2,3七>比啶（90毫克，0.42毫莫耳）之烷基 化作用之副產物。然後，使如此產生之粗製物質藉急驟式 層析純化（20-100%醋酸乙酯/己烧梯度液），而產生129毫克 (75%產率）5-(第三-丁基-二甲基-石夕院基氧基甲基）_4_氣基 -7-(4-氯基-1-曱基-lH-p比洛并[2,3七]峨。定-5-基曱基）_6,7-二氫-5H- 口比洛并[2,3-d]鳴啶-2-基胺與27毫克（18%產率）標題化合物，為 白色固體。1HNMR(400MHz，CDC13) <5 ppm8.32(s，lH)，7.23(d,J = 3.5 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.83-4.91 (m5 1H), 4.67-4.78 (m, 1H), 4.32 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 4.00-4.07 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.45-3.64 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 9.5, 3.2 Hz, 1H), 1.99 (s, 3H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 2.53 (95.4%) m/z = 421.0 (M+l)。 實例80 [2·胺基-4-氣基-7-(4-曱基-lH-p比洛并[2,3-b]p比咬-5-基甲基)-6,7-二 氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基】-甲醇(LXXXIV) 將甲醇（1.9毫升）中之{2-胺基-4-氣基-7-[4-曱基]-(甲笨-4·磺 酿基）-1Η->*比略并[2,3-b]p》b °定-5-基曱基]-6,7-二氮-5H-ptb π各并 [2,3-d]嘧啶-5-基}-曱醇（19.1毫克，0.0383毫莫耳）與水中之5.0Μ 氫氧化鉀（76 /zM，0.38毫莫耳）一起攪拌，並於60°C下加熱。 18小時後，將反應物以醋酸乙酯稀釋，且將反應物以水洗 滌，以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。然 後，使粗製物質藉製備型HPLC純化（5-100%乙腈/水之梯度 147442-2 -245- 201102391 液，0.1% TFA緩衝劑），提供3毫克（20%產率）標題化合物， 為白色固體。1H NMR (400 MHz, CDC13 + MeOD) d ppm 8.07 (寬廣 s., 1H), 7.32 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 5.34 (s, 1H), 4.77 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.81 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.69-3.75 (m, 1H), 3.49-3.57 (m, 1H), 3.39-3.49 (ms 2H), 2.54 (s, 3H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 1.79 (98.8% HPLC 純度）m/z = 345.1 (M+l) ° 實例81 (2-胺基-4-氣基- 7-((4-甲氧基-3-甲基-5-丙基吡啶-2·基）甲基)-6,7-鲁 二氫-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-S-基）甲醇(LXXXV) 步驟1.醋酸(S-溴基-4-甲氧基-3-甲基吡啶-2-基）甲醋 使5-溴基-4-曱氧基-2,3-二曱基比啶1-氧化物（1〇 〇克，43.1 毫莫耳）與醋酸酐（100毫升’ 1.06莫耳）之混合物於12〇°c下回 流30分鐘。自熱移除溶液’冷卻至環境溫度’並在真空下 濃縮至粗製固體。使固體於醋酸乙酯/己烷中藉矽膠層析純 化’獲得標題化合物’為黃色固體（7.49克，產率63.4%)。 步称2.(5-溴基-4-甲氧基-3-甲基峨唆-2-基）甲醇 鲁 將醋酸（5-溴基-4-曱氧基-3-曱基吡啶-2-基）曱酯（3.453克， 12.60毫莫耳）在曱醇（2〇.〇毫升）、四氫呋喃（4〇 〇毫升）及水 (1〇.〇毫升）中之溶液，以碳酸鉀（5·22克，37 8毫莫耳）處理。 當完成時，將反應物以水與鹽水稀釋，以醋酸乙酯萃取3 次，並以硫酸鎂脫水乾燥。於真空下蒸發溶劑，獲得標題 產物’為黏铜油（2.8克’產率95.8%)。 步驟3.5-溴基-4-甲氧基-2-((甲氧基甲氧基）甲基)_3•甲基吡唆 147442-2 -246- 201102391 將（5-漠基-4-曱氧基_3-曱基··吡啶_2_基）-曱醇（2.8克，12.1毫 莫耳）在二氣甲烷（116.0毫升）與二異丙基乙胺（6,3〇毫 升，36.2毫莫耳）中之溶液冷卻至〇〇c。以逐滴方式添加氣基 曱基曱基醚（1.37毫升，iu毫莫耳）。於完成時，使溶液在 真空下濃縮，獲得固體，使其藉矽膠層析純化，以醋酸乙 酯/己烷溶離，而產生標題產物，為油狀物（1 488克，產率 44.7%) 〇 步驟4. S-烯丙基-4-甲氧基-2-((甲氧基甲氧基）甲基)_3_甲基吡唆 將5-溴基-4-曱氧基_2_((曱氧基甲氧基）曱基）_3_甲基吡啶 (400.0毫克，1.449毫莫耳）在N，N_二曱基曱醢胺（2 41毫升）中 之溶液以烯丙基三丁基錫（〇576克，丨74毫莫耳）處理，並以 氮滌氣15分鐘。添加肆（三苯膦）鈀⑼（17〇毫克，〇15毫莫 耳），且將混合物於12〇°C下微波1〇分鐘。然後濾出觸媒， 及以醋酸乙酯沖洗。使粗製濾液藉矽膠層析純化，以醋酸 乙酯/己烷溶離，獲得標題產物，為黃色液體（32〇毫克，產 率 93.1%)。 步驟5. 4-甲氧基-2·(( f氧基f氧基）甲基)冬f基_5•丙基吡咬 將5-烯丙基斗曱氧基_2·((曱氧基甲氧基）甲基）_3_甲基吡啶 (75.0毫克，〇·316毫莫耳）在乙醇（5〇〇毫升）中之溶液以ι〇%鈀 /碳（10.0毫克，0.0940毫莫耳）處理。使混合物於i大氣壓之 氮下氫化。在完成時’藉過濾移除觸媒，並以乙醇沖洗。 藉矽膠層析純化，以醋酸乙酯/己烷溶離，獲得標題化合 物’為透明油（43毫克，產率56.9%)。 步驟&(4-罗氧基-3-甲基-S-丙基吡啶：基）甲醇 147442-2

S -247· 201102391 將4-甲氧基-2-((甲氧基甲氧基）甲基）_3_甲基_5丙基吡啶 (43.0毫克，0，180毫莫耳）在乙醇中之29ΜΗα(15〇毫升，435 毫莫耳）中之溶液於室溫下攪拌。在移除曱氧基甲基保護基 時，將溶液以水中之7.5MNa〇H(75〇微升，56毫莫耳）處理， 並攪拌5分鐘。將溶液以水稀釋，以二氯甲烷萃取3次，且 以硫酸鎂脫水乾燥。藉矽膠層析純化，以醋酸乙酯/己烷溶 離，獲得標題化合物（28毫克，產率64%)。 步驟7.2-(氣基甲基)斗甲氧基·3_甲基_5_丙基吡咬 將（4-甲氧基-3-甲基-5-丙基吡啶-2-基）曱醇（24 〇毫克，〇 123 毫莫耳）在二氣甲烷（1.6毫升）中之溶液以二氣化亞硫醯 (89.66微升，1.229毫莫耳）處理。30分鐘後，使反應物在真 空下濃縮成乾燥固體，然後溶於醋酸乙酯中，並以飽和碳 酸氫鈉水溶液洗滌兩次。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥且 藉矽膠層析純化，以醋酸乙酯/己烷溶離，獲得標題化合物 (19毫克’產率72%)。 步驟8. 5-((第二-丁基二甲基發烧基氧基）甲基氣基甲 氧基-3- r基·5·丙基吡啶_2·基）甲基)_6 7_二氬_SH吡咯并丨2 3叫 峨啶-2-胺 將5-(第三-丁基-二甲基_石夕烷基氧基甲基>4_氣基_6,7_二氫 -5H-p比洛并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（28.0毫克，0.0889毫莫耳）在二甲 亞颯（0.60毫升）中之溶液以氫化鈉（3.3毫克，〇 〇9〇毫莫耳）處 理’並攪拌5分鐘。於其中添加2-(氣基曱基）斗曱氧基_3_甲 基-5-丙基咐啶（19.〇毫克，0.0889毫莫耳）在二曱亞砜（〇6〇毫 升）中之溶液。2小時後，將反應物以水稀釋，以醋酸乙雖 147442-2 -248- 201102391 萃取3 -人’以鹽水洗蘇’並以硫酸鎮脫水乾燥。藉妙膠層析 純化，以醋酸乙_/己烧溶離，獲得標題化合物（Μ毫克， 產率 34.3%)。 步琢9· (2-鞍基氧基各r基士丙基峨咬_2基）甲 基二氫-5H-吡咯并[2,3喃嘧啶各基）f ,(Lxxxv) 於室溫下，將5-((第三-丁基二曱基矽烷基氧基）曱基）斗氯 基-7-((4-甲氧基-3-甲基_5·丙基吡啶_2_基）曱基）·6,7_二氫_5H吡 咯并[2,3-d]嘧啶_2_胺（15.〇毫克，0.0305毫莫耳）在曱醇（2.3毫 ® 升）中之溶液以水中之1MHC1 (0.12毫升，0.12毫莫耳）處理。 6小時後，使反應物在真空下濃縮，並使殘留物於醋酸乙酯 與飽和NaHC〇3之間作分液處理。分離有機層，以鹽水洗滌， 以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下濃縮，使粗產物藉逆相 HPLC純化（CHsCN/^O，0.1% TFA)。標題產物係以白色固體 單離（2.48 毫克，產率 21.3%) ; LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 2.059 分鐘；M+1 = 378.1 ; 1H NMR (400 MHz，CDC13) d ppm 8.16 (s，1H)， φ 5.03 (d, J = 16.7 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.0, 4.2 Hz, 1H), 3.79-3.86 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 2.51-2.63 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.55-1.70 (m, 2H), 0.97(t，J = 7.3Hz，3H)。 實例82 (2-胺基-4-氯基-7-((4-甲氧基-3-甲基-S-三氘甲基吡啶-2-基）甲 基)-6,7-二氫-5Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）f 醇(LXXXVI) 步驟1. 4-甲氧基-2-((f氧基甲氧基）甲基)各甲基-5-三氘甲基 147442-2 -249· 201102391 於經火焰乾燥過之密封管中，將〇.5〇MZnCl2在四氫吱。南中 之溶液（59.0毫升）’於氮氣下，以乙醚中之ι.〇Μ曱基_d3·峨化 鎂（27.6毫升’ 27.6毫莫耳）處理。在攪拌20分鐘後，添加N_ 曱基四氫吡咯酮（22.1毫升）。5分鐘後，添加雙（三-第三-丁 基-膦）把⑼（0.19克，0.37毫莫耳），接著為5_溴基_4_曱氧基 -2-((曱氧基曱氧基）曱基）_3_甲基叶匕。定（5_〇9克，18.4毫莫耳）在 Ν-曱基四氫吡咯酮（18.4毫升）中之溶液。將管件密封，並加 熱至80 C，歷經3天。然後，使反應物冷卻，以水處理，及 過濾，以移除任何固體。將濾液以醋酸乙酯萃取5次，接著 · 在真空下濃縮。在醋酸乙酯/己烷中藉矽膠層析進行純化， 獲得標題化合物，為黃色油（2 13克’產率54%)。 步驟λ (4· f氧基-3-甲基-5-三氘甲基吡啶；基）f醇 將4-曱氧基-2-((曱氧基曱氧基）甲基>3_曱基_5_三氘甲基吡 °疋（5.33克，24.9毫莫耳）添加至乙醇中之2 9Μ Ηα (88 8毫升， 258毫莫耳）内’並將混合物於室溫下搜拌。在移除曱氧基 甲基保護基時，將溶液以水中之75MNa〇H(5〇毫升，373毫 莫耳）處理’並撥拌5分鐘。將溶液以水稀釋，以二氣甲烧籲 卒取3次’且以硫酸鎂脫水乾燥。藉秒膠層析純化，以醋酸 乙酉曰/己烷冷離’獲得標題化合物，為無色油(4价克，產率 96%)。 步驟3· 2-(氣基r基)_4_ f氧基冰f基冰三氛甲基吡咬 將（4甲氧基-3-曱基_5_三氣甲基峨π定_2基）甲醇（剛毫克， 0_588毫莫耳）在二氣甲貌(7.5毫升）中之溶液以二氣化亞硫 醯（214微升.2.94毫莫耳）處理。3〇分鐘後，使反應物於直 147442-2 •250· 201102391 二下蒸發成乾燥固體’溶於醋酸乙酯中，並以飽和碳酸氫 鈉水溶液沖洗兩次。使有機相以硫酸鎂脫水乾燥，且藉矽 膠層析純化，以醋酸乙酯/己烷溶離，獲得標題化合物（98 毫克’產率88%)。 步驟4. (2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3-甲基-S-三氘曱基吡啶-2-基）甲基)_6,7·二氫SH-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基）f醇(LXXXVI) 於氮氣下’將5-(第三-丁基-二曱基_石夕烷基氧基曱基）冰氣 基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（159毫克，0.506毫莫 ® 耳）在二甲亞颯（7.2毫升）中之溶液在經火焰乾燥過之燒瓶 中攪拌。添加第三-丁醇鉀（56.8毫克，0.506毫莫耳），接著為 分鐘之攪拌。然後於室溫下添加2-(氣基甲基）-4-曱氧基·3_ 曱基-5-三氘曱基吡啶(98.〇毫克，0 519毫莫耳）。在消耗起始 物質時’將反應物以水稀釋，並以醋酸乙酯萃取3次。使合 併之有機相於真空下濃縮，且在曱醇（21毫升）與水中之1〇Μ HC1 (2.025毫升’ 2.025毫莫耳）内攪拌過夜。將混合物以碳酸 ^ 氫鈉水溶液處理，並以醋酸乙酯萃取3次。藉矽膠層析管柱 純化，使用二氣曱烷/曱醇，獲得標題化合物，為白色粉末 (126 毫克，產率 70%)。LC-MS (5-100-5 方法）：Rt= 1.777 分鐘； M+1 = 353.0 ； 1H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.15 (s, 1H), 5.02 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H)} 4.30 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.89-4.08 (m, 2H), 3.83 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.74-3.82 (m, 1H), 3.61 (dd, J = 10.1, 3.0 Hz, 1H), 3.37-3.46 (m, 1H), 2.23 (s, 3H) 實例83 (2-胺基-7-((5-溴基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基> 甲基>-4-氣基 147442-2 -251 - 201102391 -6,7-二氫-5H-p比洛并[2,3-d】喷啶-S-基）甲醇(LXXXVII) 步驟1. (2,3-二氫呋喃并【3,2-b]吡啶-6-基）甲醇 將呋喃并[3，-b]吡啶-6-羧醛（0.500克，3.40毫莫耳）在乙醇 (11.9毫升）中之溶液於彈形容器中攪拌。添加10%鈀/碳（1:9， 鈀：碳黑，181毫克’ 0.170毫莫耳），並使混合物在go psi下 氫化18小時。藉過濾移除觸媒，且以乙醇沖洗。濾液之濃 縮係獲得還原作用產物之粗製混合物，將其繼續進行，無 需進一步純化（384毫克，粗產物）。 步驟Z (5-溴基-2,3-二氫吱嚼并[3,2-b】p比咬-6-基）甲醇 將（2,3-二氫-咬喃并[3,2-b]吡啶-6-基）_曱醇（100.〇毫克，〇 4631 毫莫耳）在乙腈（4.8毫升）中之溶液以协溴基琥珀醯亞胺 (123.6毫克，0.6946毫莫耳）處理，並攪拌過夜。然後，使反 應物在真空下濃縮，並於二氣曱烷曱醇與鹽水之間作分液 處理。使用二氯甲烷之萃取係進行4次，且使合併之有機層 以硫酸鎂脫水乾燥。藉矽膠層析進行純化，以醋酸乙酯/ 己烷溶離，獲得標題產物，為白色固體（64毫克，產率6〇%)。 步驟3. 5-溴基-6-(氣基甲基)·2,3_二氫呋喃并【3 2 b】吡咬 將（5-溴基-2,3-二氫呋喃并[3,2_b]吡啶_6_基）甲醇（1〇〇 〇毫 克’ 0.278毫莫耳）在二氣曱烷（36毫升）中之溶液以二氣化亞 硫醯（203微升，2,785毫莫耳）處理。3〇分鐘後，使反應物在 真空下濃縮成乾燥固體，然、後溶於醋酸乙s旨中，並以飽和 碳酸氫鈉水溶液沖洗兩次。使有機相以硫酸鎭脫水乾燥， 且藉石夕膠層析純化，以醋酸乙醋/己烧溶離，獲得標題化合 物（55毫克，產率79%)。 147442-2 -252 - 201102391 步驟4. 7-((5-溴基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b】吡啶-6-基）甲基)-5-((第 二-丁基'一甲基發烧基氧基）甲基)-4-氣基-6,7-二氣-5H-P比洛并 [2,3-d]嘧啶-2-胺 將5-(第二-丁基-一曱基-石夕烧基氧基曱基）-4-氣基-6,7-二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（35毫克，0.11毫莫耳）在N，N-二曱 基曱醯胺（0_81毫升）中之溶液以氫化鈉（2.8毫克，0.11毫莫 耳）處理。於其中添加5-溴基-6-(氣基曱基）-2,3-二氫呋喃并 [3,2-b]吡啶（27_6毫克’ 0.111毫莫耳）在n，N-二曱基甲醯胺（0.81 ® 毫升）中之溶液，接著攪拌2小時。然後添加水，接著為三 次醋酸乙酯萃取’並以硫酸鎂脫水乾燥。藉矽膠層析，使 用醋酸乙酯/己烧純化，獲得標題化合物，為黃色固體（26 毫克，產率40%)。 步称S. (2-胺基-7-((5-溴基·2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶冬基）甲 基)·4-氣基-6,7-二氫-SH-p比略并[2,3-d]鳴咬-5-基）甲醇(LXXXVII} 將7-((5-溴基-2,3-二氫呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基）甲基）-5-((第三- φ 丁基二甲基矽烷基氧基）甲基）-4-氯基-6,7-二氫-5H-吡咯并 [2’3-d]"密咬·2-胺（26.0毫克，0.0493毫莫耳）在曱醇（3.8毫升）中 之溶液，以水中之1MHC1 (0.19毫升，〇,19毫莫耳）處理。於 凡成％，使反應物在真空下濃縮，並使殘留物於醋酸乙酯 與飽和碳酸氫鈉之間作分液處理。分離有機層，以鹽水洗 蘇 ，以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮。使粗製物質藉矽膠層析純化， 以二氯甲烷/甲醇溶離，獲得標題化合物，為白色粉末（10.0 毫克’產率 48%)。LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 2·056 分鐘；M+1 = 147442-2 •253 - 201102391 413.9 ;並未取得NMR，此係由於溶解度所致。 實例84 (2-胺基-4-氣基-7-((2,2-二氟-4-甲基苯并[d][l，3]二氧伍園烯-S-基）甲基)-6,7-二氫-SH-峨咯并[2,3-d]嘴咬-5-基}甲醇(LXXXVIII) 步称1. 2,2-二氟-4-甲基苯并[d][l，3】二氧伍園烯羧酸 在78 C下’於2,2-<一疫本弁[d][l，3]二氧伍園缚_5_叛酸（1 克’ 4.95毫莫耳）在無水THF(20毫升）中之經攪拌溶液内，逐 滴添加n-BuLi (6.8毫升’ 10.8毫莫耳，1.6M)。在攪拌6小時後， 接著，將所形成之反應混合物於室溫下以MeI (〇 61毫升，9 9〇 φ 毫莫耳）處理。將所形成之反應混合物在室溫下攪拌16小 時。藉TLC監測反應之進展。以飽和；^4〇：1溶液使反應混合 物淬滅，以Et〇AC(3x30毫升）萃取，並以Na2S〇4脫水乾燥。 使所形成之物質於減壓下濃縮，獲得標題化合物（1克，為 粗製物），為褐色固體。TLC系統：1〇%Me〇H/二氣甲烷， 0.5。 步称2.2,2-一氟-4-甲基苯并【屯【13】二氧伍園稀_5_缓酸甲醋 在〇°C及無水條件下’於2,2_二氟斗甲基苯并[d][i，3]:氧伍籲 園烯-5-羧酸（1克，4.62毫莫耳）在Me〇H(2〇毫升）中之經攪拌 冷液内添加一氣化亞硫醯（1毫升，13.8毫莫耳）。將反應 混合物在室溫下攪拌5小時。於減壓下蒸發揮發性物質，： 將粗製物質以水稀釋’且以二氯甲烧萃取。將有機層以鹽 水洗滌，及以施25〇4脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑。使粗 製物質藉管柱層析純化’獲得標題化合物(25〇毫克’Π” H NMR (2〇〇 MHz，CDC13) : 5 7.8〇 (d，j = 8 2 Hz, 1H)，6 % 饨 j = 8 2 147442-2 •254- 201102391

Hz，1H)，3.89 (s，3H)，2.55 (s, 3H). TLC 系統：30% EtOAc/ 己烧，Rf= 0.7。 步驟3, (2,2_二氟·4·甲基苯并则1，幻二氧伍園烤_5•基）甲醇 在〇°C下，於2,2-二氟-4-曱基苯并[d][l，3]二氧伍園烯-5-羧酸 曱酯（250毫克，0.001莫耳）在THF (1〇毫升）中之經攪拌溶液 内’添加DIBAL-H(1.4毫升，2.17毫莫耳，1.6M，在甲苯中）。 將所形成之反應混合物在室溫下攪拌4小時。以飽和酒石酸 針鈉溶液使反應混合物淬滅。於減壓下蒸發揮發性物質， ® 並將粗製物質以水稀釋，且以EtOAc (3x 10毫升）萃取。使合 併之有機層以Na〗SO4脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑。使粗 製物質藉管柱層析純化’獲得標題化合物（18〇毫克，82%)。 1H NMR (200 MHz, CDC13) ： ^ 7.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.68 (bs，2H)，2.32 (s，3H). LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 3·83 分 鐘（70%) ; m/z = 205.1 (M+2)。 步驟4. 5-(氯基甲基}-2,2-二氟-4-甲基苯并⑷卩，3】二氧伍園稀 φ 在〇°C及無水條件下，於二氟-4-曱基苯并[d][1，3]二氧伍 圜烯-5-基）甲醇（8〇毫克，〇,396毫莫耳）在無水二氣曱烷（5毫 升）中之經攪拌溶液内，添加二氣化亞硫醯（〇 〇8毫升，1189 毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將粗製物質 以二氯甲烷稀釋，以飽和NaHC03溶液洗滌，並以Et〇Ac (2χ i 5 毫升）萃取。將有機層以鹽水洗滌，且以Na2S〇4脫水乾燥。 於減壓下蒸發溶劑，獲得標題化合物（7〇毫克，8〇%，為粗 製物）。將此物質用:於下一步驟，無需任何純化。1hnmr(2〇〇 MHz, CDC13) ： d 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (d5 J = 8.4 Hz, 1H), 4.62 (s, 147442-2 •255· 201102391 2H)，2.41 (s，3H). TLC 系統：l〇% EtOAc/ 己烷，Rf= 0.7。 步称S. 5-((第三-丁基二甲基矽烷基氧基）甲基)_4_氣基_7_((22· 二氟-4-甲基苯并[d][1，3]二氧伍園烯各基）甲基)_67_二氮·511_说 洛并[2,3-d]嘧啶-2-胺 在〇°C下’於5-((第三-丁基二甲基矽烷基氧基）曱基）冰氣基 -6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（40毫克，0.12毫莫耳）在無 水DMF (4毫升）中之經攪拌溶液内，添加6〇% NaH (5毫克， 〇.12毫莫耳）與5_(氣基曱基）-2,2-二氟-4-曱基苯并[d][l,3]二氧 伍圜烯（42毫克，〇·ΐ9毫莫耳）。將所形成之反應混合物在〇 °c下授拌ίο分鐘。將反應物質以冰水稀釋，並以Et〇Ac (2χ 1〇 毫升）萃取。將合併之有機層以水與鹽水洗滌’以Na2 s〇4脫 水乾燥’且於減壓下蒸發。使所形成之粗製物藉管柱層析 純化（60-120矽膠；2%MeOH/二氯曱烷），獲得標題化合物（5〇 毫克，79%)，為灰白色固體。iHNMR(5〇〇MHz DMS〇 d6):占 7.18 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.78 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.70-3.68 (m, 1H), 3.54-3.52 (m, 1H), 3.45-3.43 (m，1H), 3.22-3,20 (m，2H)，2.21 (s, 3H), 0.74 (s，9H), -0.004 至-0.113 (m， 6H). LC-MS (1〇-90[4]·ΐ〇 方法）：Rt = 3.90 分鐘（91%) ; _ = 499 (M+l) ° 步驟6. (2-胺基·4-氣基-7_((2,2-二氟斗甲基苯并[dm，3]二氧伍圃 烯-5-基 > 甲基χ，7-二氫-SH-吡咯并丨2,3-d】嘧啶-5-基）甲醇 (LXXXVIII) 在0C下，於5-((第三··丁基二甲基矽烷基氧基）曱基）斗氯基 -7-((2,2-二氟-4-甲基苯并[d][1，3]二氧伍園烯_5基）甲基）6,7_二 147442-2 •256· 201102391 鼠-5H-p比p各并[2,3-d]°密咬-2-胺（50宅克，0.10毫莫耳）在無水τηρ (5毫升）中之經攪拌溶液内，添加TBAF (0.55毫升，〇·5〇毫莫 耳）。將所形成之反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應 物質以冰水稀釋，並以Et0Ac (2x20毫升）萃取。將合併之有 機萃液以水、鹽水洗滌，且以Na2S04脫水乾燥，及在減壓 下蒸發。使所形成之粗製物藉製備型HPLC純化，獲得標題 化合物（8毫克’粗製物），為白色固體。1 η ]SiMR (500 MHz， DMSO-d6) ： d 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.45 (s, ® 2H), 4.84 (t, J = 5 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.50-3.41 (m5 1H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.24-3.201 (m, 2H)，2.22 (s，3H). LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 3.33 分鐘（98%); m/z = 385_3(M+1) 〇 實例85 (2-胺基-7-((6-溴基-4-甲基苯并[d][l，3]二氧伍園烯-S-基）甲基)-4-氣基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基）甲醇(LXXXIX) φ 步驟h 4-曱基苯并[d][l，3]二氧伍園烯-S-羧後 在·70°ί：下，於苯并[d][l，3]二氧伍圜烯-5-羧酸（1克，〇.006莫 耳）在無水THF (70毫升）中之經攪拌溶液内，逐滴添加n_BuLi (8.3毫升’ 0.013莫耳，1.6M)。將所形成之反應混合物在_2〇 °c下攪拌2小時，然後於-70°C下添加Mel (0.75毫升，0.012莫 耳）。將所形成之反應混合物在0°C下攪拌4小時（藉TLC發 現〜70%產物形成），並於〇。(：下以IN HC1使反應淬滅。在減 壓下蒸發THF。將所形成之固體濾出，以提供標題化合物 (6〇〇 毫克，為粗製物）。LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 2.74 分鐘 147442-2 -257- 201102391 (70%); m7z=181(M+l)。 步称2. 4-甲基苯并刚切二氧伍圓烯·5_羧酸甲醋 在〇°C及無水條件下，於4-甲基苯并[d][1，3]二氧伍園烯_5_ 羧酸(300毫克，0.00166莫耳）在Me〇H(1〇毫升）中之經攪拌溶 液内，添加二氣化亞硫醯（0.12毫升，〇 〇〇33莫耳）。將反應 混合物在室溫下攪拌16小時。於減壓下蒸發揮發性物質， 並將粗製物質以飽和NaHC〇3溶液稀釋，以Et〇AC(2xl〇毫升） 萃取。將有機層以鹽水洗滌，且以脫水乾燥。在減 壓下蒸發溶劑。使粗製物質藉管柱層析純化，獲得標題化春 合物（150 毫克，46.2%)。1H NMR (200 MHz，CDC13): 5 7.60 (d，J = 8.2 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.46 (s, 3H). TLC 系統：10% EtOAc/ 己烷，Rf= 0.8。 步驟3· 6-溴基-4-甲基苯并[d][l，3]二氧伍固烯羧酸甲輯 在-20 C下，於4-甲基苯并[d][i，3]二氧伍圜烯_5_羧酸曱酯 (100宅克，0.0005莫耳）在AcOH (1毫升）中之經搜拌溶液内， 添加Βι*2(82毫克，0.0005莫耳）。將反應混合物在_2(rc下攪拌 2小時。將反應物質以水稀釋，並以Et〇Ac(2xl〇毫升）萃取❶魯 將有機層以鹽水洗滌，且以NhSO4脫水乾燥。在減壓下蒸 發溶劑。使粗製物質藉管柱層析純化，獲得標題化合物（6〇 毫克，42%)。1H NMR (200 MHz, CDCi3): 5 6.87 (s，1H)，5.99 (s，2H)， 3_92 (s，3H)，2.18 (s，3H). TLC 系統：30% 二氣甲烧 / 己烧，Rf = 〇 4。 步m.(6·溴基-4-甲基苯并⑻卩，习二氧伍園烯_5•基）甲醇 在0°C下，於6·溴基-4-甲基苯并[d][i，3]二氧伍圜烯_5_羧酸甲 酯（200毫克，0.0007莫耳）在THF (2毫升）中之經攪拌溶液内， 147442-2 -258- 201102391 添加DIBAL-H (179毫克，0·001莫耳，j 6M，在甲笨中）。將所 形成之反應混合物在(TC下攪拌2小時。以2Ν Ηα使反應混 合物淬滅，並以Et〇Ac(3xl0毫升）萃取。使合併之有機層以 Na2S〇4水乾燥。於減壓下蒸發溶劑，絲粗製物以戍烧 洗滌，獲得標題化合物（150毫克，79%)。〗H NMR (2〇〇 MHz， CDC13) · S 6.905 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 4.76 (d, J = 3.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.78 (bs，1H). TLC 系統：20% EtOAc/ 己烧，Rf= 0.3。 步驟5. 6-溴基-S-(氣基甲基甲基苯并[d】[13]二氧伍園稀 在o°c及無水條件下，於(6_溴基冬曱基苯并间二氧伍 圜烯-5-基）甲醇（120毫克，0.0004莫耳）在〇11(：：13(12毫升）中之 經攪拌溶液内，添加二氯化亞硫醯（172毫克，〇 〇〇1莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌2小時。以飽和NaHC〇3溶液使 反應物質淬滅，並以EtOAc (2 X 15毫升）萃取》將有機層以鹽 水洗滌’且以Nas SO4脫水乾燥。於減壓下蒸發溶劑，並將 粗製物以己烷洗滌，獲得標題化合物（1〇〇毫克，78%),為白 色固體。1 H NMR (2〇〇 MHz，CDC13) : <5 6.926 (s, 1H)，5.982 (s，2H), 4.755 (s，2H)，2.33 (s，3H) ; TLC ,系統：30% EtOAc/ 己烧，Rf= 0.7。 步称6. 7-((6-演基甲基苯并⑷[13】二氧伍圜烯-s_基）甲 基>-S-((第三-丁基二甲基矽烷基氧基）f基)_4氯基·6，?·二氫 -SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺 在〇°C下’於5-((第三-丁基二曱基矽烷基氧基）曱基）_4·氣基 -6,7-二氫-5H-说咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（30毫克，0.00008莫耳）在 DMF (1·5毫升）中之經攪拌溶液内，添加NaH (5毫克，0.0001 莫耳）與6·演基·5-(氯基曱基）·4-曱基苯并[d][l，3]二氧伍園烯 147442-2 -259· 201102391 (34毫克’ 〇.0001莫耳）。將所形成之反應混合物在0°C下授拌 2小時。以水使反應物質淬滅，並以EtOAc (2 X 5毫升）萃取。 將合併之有機層以鹽水洗滌’以Na2S04脫水乾燥，且於減 壓下蒸發。使所形成之粗製物藉管柱層析純化（60-120矽 膠；40% EtO Ac/己烷），獲得標題化合物（20毫克，42%)，為 白色固體。11^離（5001^电01^0-(16):(5 7.11(8,_，6.49(3,211), 6.05 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 4.76 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.66-3.64 (m, 1H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.22 (bs, 1H), 3.15-3.13 (m, 1H), 2.13 (s，3H), 0.74 (s，9H), -0.004 (s, 3H)，-0.113 (s，3H). LC-MS (10-90[4]-10 方 法）：Rt = 5_95 分鐘（85%) ; m/z = 540 (M+l)。 步驟7. (2-胺基-7-((6-溴基-4-甲基苯并[d][l，3]二氧伍圃烯-5-基) 甲基)-4-氣基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基）甲醇(LXXXIX) 在0°C下，於7-((6-漠基-4-曱基苯并[d][l,3]二氧伍圜烯-5-基） 甲基）-5-((第三-丁基二甲基矽烷基氧基）甲基）-4-氯基-6,7-二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（20毫克，0.03毫莫耳）在無水THF (1 毫升）中之經攪拌溶液内，添加TBAF (0.5毫升，015毫莫耳）。 將所形成之反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。以水使反應 物質淬滅，並以EtO Ac (2 X 20毫升）萃取。將合併之有機萃液 以水與鹽水洗滌，以Na2 S04脫水乾燥，於減壓下蒸發，且 將粗製物以己烷洗滌，獲得標題化合物（10毫克，66%產 率），為白色固體。WNMRGOOMHiDMSO-cy : 5 7.12(s，1H)， 6.48 (s, 2H), 6.08 (bs, 2H), 4.79 (bs, 1H), 4.73 (d, J = 14 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 14 Hz, 1H), 3.57 (bs, 1H), 3.34 (s, 1H), 3.30-3.16 (m, 4H), 2.14 (s, 3H). LC-MS(10-90[4]-10 方法）：Rt = 3.75 分鐘（90%); m/z = 427(M+l)。 147442-2 -260- 201102391 實例86 (2-胺基-4-氣基-7-((6-甲氧基-5·甲基-1H-苯并则1，2,3】三唑-4-基) 甲基)-6,7_二氫-5H-P比洛并[2,3-d]峨咬-5-基）甲醇(XC) 步称1 : 3-甲氧基-2-甲基-6·硝基苯甲酸甲醋 在室溫下’於3-曱氧基-2-曱基笨曱酸曱酯（25〇毫克，丨.38 毫莫耳）在冰醋酸(0.75毫升）中之經攪拌溶液内，逐滴添加 濃HNO3 (0.25毫升）。將所形成之混合物在7〇艺下攪拌2小 時。於反應完成（藉TLC)後’將反應混合物以冷水稀釋，並 ® 將水層以^OAc萃取。將有機層以水、0.5M NaOH及鹽水洗 務，且以Nas SO#脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑，並使粗製 物質藉管柱層析純化，獲得標題化合物（115毫克，36 8%)， 為灰白色固體。1H NMR (200 MHz，CDC13) : 5 8.14 (d, J = 9.0 Hz， lH)，6.94(d，J = 9,4Hz，lH)，3.97(s，6H)，2.19(s，3H)。TLC 系統：15%

EtOAc/ 己烧，Rf = 〇,3 〇 步称2. 6·胺基-3-甲氧基-2-甲基苯甲酸甲輯 鲁 使曱氧基-2-甲基-6-硝基苯曱酸曱酯（150毫克，0.66毫莫 耳）與10% Pd/C (60毫克）在EtOAc (10毫升）中之溶液溶於熱壓 鋼反應器令’並在氫壓力（25 psi)下於室溫下檀拌2小時。使 反應混合物經過矽藻土床過濾，以Et〇Ac沖洗。將濾液以水 洗滌’以NaaSO4脫水乾燥，及在減壓下蒸發。使粗製物質 藉管柱層析純化’獲得標題化合物（75毫克，58%產率），為 褐色漿液。1 H NMR (200 MHz，CDC13): ά 6.84 (d，J = 8.8 Hz，1H)，6.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.37 (bs, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). LC-MS(10-90[4]-10 方法）：Rt = 2 89 分鐘（98%); 。 147442-2 •261- 201102391 步轉3· 6-乙酿胺基·甲氧基-2-甲基苯甲酸甲醋 在室溫及無水條件下，於6-胺基-3-曱氧基_2-甲基苯甲酸曱 酯（200毫克，1.02毫莫耳）在氯仿（10毫升）中之經攪拌溶液 内，添加ΤΕΑ(0.15毫升，1.12毫莫耳）與氯化乙醯（〇〇7毫升， 1.02毫莫耳）。將所形成之混合物在室溫下攪拌3小時。於 反應完成（藉TLC)後，在減壓下蒸發揮發性物質。然後，使 粗製物質溶於EtO Ac中，以水洗滌，以鹽水洗滌，接著在減 壓下濃縮，獲得標題化合物（2〇〇毫克，8〇·2%產率），為灰白 色固體。1 H NMR (200 MHz，DMSO-d6): δ 9.41 (bs，1H), 7 18 (山】=8 8

Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 1.94 (s，3H). TLC 系統：50% EtOAc/ 己烷：Rf= 0.2。 步驟4· 2-乙醯胺基-5-甲氧基冬甲基硝基苯曱酸曱輯 於6-乙醯胺基-3·曱氧基冬曱基苯甲酸曱酯（12克，5〇6毫 莫耳）在TFA (20毫升，15份體積）中之經攪拌溶液内，在室 溫下添加KNO3(0.51克，5.06毫莫耳），並將所形成之混合物 於55 C下攪拌30分鐘。在減壓下蒸發揮發性物質。將反應 物質以水（15毫升）稀釋，以飽和NaHC〇3溶液將pH調整至 〜8 ’並以一氣曱烷（2χ 30毫升）萃取。將合併之有機層以水、 鹽水洗條，以無水Na〗SO4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使 粗製物質藉管柱層析純化，獲得標題化合物（u克，78 5〇/〇 產率），為褐色固體。】11丽11(200厘1^，00(：13):5 8.60〇38，111)， 7.53 (s，1H)，3.92 (s，6H)，2.30 (s，3H)，2_16 (s，3H).質量=283 (M+1)。 步称5. 2-胺基-5-甲氧基-6·甲基-3-破基苯甲酸甲輯 將2-乙酿胺基-5-曱氧基·6-甲基-3-石肖基苯甲酸甲醋（I.〗克， 147442-2 -262- 201102391 3.90毫莫耳）在濃HCl (5毫升）中之溶液於90°C下攪拌4小 時。將反應物質以飽和NaHC03溶液調整至pH~8，並以EtOAc (2x 30毫升）萃取。將合併之有機層以水、鹽水洗滌，以無水 Na2S〇4脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲得標題化合物（750 毫克 ’ 80.1%) ’ 為磚紅色固體。iHNMR(2〇〇MHz，CDCl3):占 7 68 (s，1Η)，6.97 (bs，2Η)，3.96 (s，3Η)，3_83 (s，3Η)，2.29 (s，3Η)。 步称6, 2,3-二胺基-5_甲氧基·6_甲基苯甲酸甲酯 將2-胺基_5_甲氧基_6·曱基硝基苯曱酸曱酯（75〇毫克， ® 3.125毫莫耳）、10%Pd/C(375毫克）在EtOAc(10毫升）中之溶液 置於熱壓鍋反應器中，並在氫壓力（40 psi)下於室溫下攪拌2 小時。在起始物質消耗（藉TLC)後，使反應混合物經過矽藻 土床過濾’以EtOAc沖洗。將濾液以水洗滌，以>^2304脫水 乾燥’及在減壓下蒸發，獲得標題化合物（5⑻毫克，76 2% 產率），為褐色固體。iH NMR (200 MHz, CDC13): 5 6_45 (s, 1H), 3.91 (s’ 5H), 3.73 (s，5H)，2.18 (s，3H)· LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 2.99 鲁 分鐘(91%) ; m/z = 211.3(M+l)。 步称7.6-甲氧基-5-甲基_111_苯并则1，2,3]三唑_4-羧酸甲輯 在0°C下，於2,3-二胺基-5-甲氧基-6-甲基苯曱酸甲酯（350毫 克’ 1·66毫莫耳）在AcOH (5毫升）中之經攪拌溶液内，添加 亞硝酸鈉（6M，126毫克，1.83毫莫耳）。將反應混合物在相 同溫度下攪拌1小時。將反應物質以水稀釋，並以飽和 NaHC〇3溶液驗化（pH〜8)。以EtOAc萃取水層，且將合併之有 機萃液以水、鹽水洗滌’以無水IS^SO4脫水乾燥，及在減 壓下濃縮。使粗製物質藉；ε夕膠管柱層析純化，獲得標題化 147442-2 -263- 201102391 合物（6 毫克 ’ 50%)。iHNMRpOOMHz’CDCl〗）·· δ I2.79(bs, 1H)， 7.60 (s，1H)，4.08 (s，3H)，3.96 (s，3H)，2.70 (s，3H). LC-MS (10-90[4]-10 方 法）·· Rt = 3.23 分鐘(97%) ; m/z = 222.4 (M+l) 〇 步称8· (6-甲氧基-5-甲基-1H-苯并[d]【l，2,3]三唾-4-基）甲醇 在0°C下’於6-曱氧基·5-曱基-1H-苯并[d][l,2,3]三唑-4-竣酸曱 酯（200毫克，0.904毫莫耳）在THF (5毫升）中之經攪拌溶液 内，添加DIBAL-H(1.8毫升，2_71毫莫耳，1·5Μ，在甲苯中）。 將所形成之反應混合物在室溫下攪拌3小時。以Me0H (〜3毫 升）使反應混合物淬滅’並以酒石酸鈉（1〇毫升）溶液稀釋在 減壓下蒸發揮發性物質’且將殘留物以水稀釋，及以Et〇Ac (3x25毫升）萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水乾燥。在減 壓下蒸發溶劑，獲得標題化合物（14〇毫克，80%，粗製物）， 為褐色固體。1H NMR (200 MHz，DMSO-d6): 5 7.18 (s，1H)，5.20 (bs， 1H)，4·92 (s，2H)，3.87 (s，3H)，Z26 (s，3H)· LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt =1.97 分鐘（98%) ; m/z = 194 (M+l)。 步驟9.4-(氣基甲基)-6-甲氧基-s-甲基-1H-苯并[d][l，2,3]三嗤 在〇°c及無水條件下，於（6·甲氧基·5_曱基]Η·笨并间π又3] 二唑·4_基）曱醇（150毫克’ 0.77毫莫耳）在CHC13(5毫升）中之經 攪拌溶液内，添加二氣化亞硫醯（〇 24毫升，丨88毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌3小時。於減壓下蒸發揮發性物 質，並將殘留物以飽和NaHC〇3溶液稀釋（pH〜8)。以Et〇Ac (2χ 5〇毫升）萃取水層。將有機層以鹽水洗滌，且以Na2S〇4脫水 乾燥。在減壓下蒸發溶劑《使粗製物質藉矽膠管柱層析純 化，獲得標題化合物（12〇毫克，73%產率），為灰白色固體。 147442-2 -264· 201102391 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： δ 14.60 (bs, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.25 (s5 1H)，3.90 (s，3H)，2.30 (s，3H). LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 3.42 分鐘 (96%); m/z = 212.2 (M+l)。 步驟10· 5-((第三-丁基二甲基矽烷基氧基）甲基)_4·氮基·7·((6_ 甲氧基-5-甲基-1Η-苯并[d][l，2,3]三唑-4-基）曱基)-6,7-二氫-SH-p比 洛并[2,3-d]嘧啶-2-胺 在〇°C及無水條件下，於5-((第三-丁基二曱基矽烷基氧基） 甲基H-氣基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（35毫克，0.111 ® 毫莫耳）在DMF (2毫升）中之經攪拌溶液内，添加4-(氣基甲 基）-6-曱氧基-5-曱基-1H-苯并间[1，2,3]三唑(28毫克，0.0.133毫莫 耳）與NaH (6.5毫克，0.16毫莫耳）。以冰水使反應物質淬滅， 並以EtOAc (2x 20毫升）萃取。將有機層以水、鹽水洗滌，且 以NazSO4脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑，獲得標題化合物（5〇 宅克，92.5%，粗製物），為灰白色固體。lH NMR (5〇〇 MHz， DMS0-d6) . δ 15.40 (bs, 1Η), 7.14 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.54 (bs, 2H), 5.12 φ 2H)» 4-98 (bs, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.62-3.60 (m, 1H), 3.30 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)，0.65(s，9H)，-0.90(s，3H)，-0.88(s，3H).質量：490(M+1)。 步驟11. (2-胺基-4-氣基·7·((6-甲氧基·5_甲基-1H_苯并剛，2 3]三 嗤冰基）Ψ基)_6,7-二氫吡咯并砂屯嘧唆冬基）▼醇㈣ 在0C及無水條件下，於5_((第三_丁基二甲基矽烷基氧基） 甲基）冬氣基—7_((6·甲氧基-5-曱基-1H-苯并[d][l，2,3]三唑-4-基）曱 基）-6’7-二氫-5H-吡咯并[2,3·ά]嘧啶_2_胺(45毫克，〇 〇92毫莫耳） 在THF (1毫升）中之經攪拌溶液内，添加TBAF (〇·2毫升，〇.184 毫莫耳，1Μ，在THF中）。將反應混合物在l〇t：下攪拌3〇分 147442-2 -265- 201102391 鐘。於反應完成（藉TLC)後，在減壓下蒸發揮發性物質，並 將殘留物以水（50毫升）稀釋。以EtOAc (2x 50毫升）萃取水 層。將有機層以水、鹽水洗滌，且以Na2S〇4脫水乾燥。於 減壓下蒸發溶劑，並使粗製物質藉製備型HPLC純化，獲得 標題化合物（18毫克，53%產率），為灰白色固體。1hnmr(5〇〇 MHz, DMSO-d6) ： 5 7.18 (bs, 1H), 6.97 (bs, 2H), 5.09 (d5 J = 8.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.60 (bs, 2H), 3.91 (Sj 3H), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.38-3.35 (m, 1H), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.97 (bs, 2H), 2.21 (s, 3H). LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 3.78 分鐘（97%) ; m/z = 376.5 (Μ+υ e 實例87 (2-胺基-4-氣基-7-(5,6,7,8-四氫喳啉-5-基>-6,7-二氫-讯-吡洛并 [2,3-d]嘧啶-5-基）甲醇(XCI) 步驟1· 5,6,7,8-四氫4φ-5·醇 在0 C下，於7,8-一鼠p查淋-5(6H)-S同（300毫克，2.038毫莫耳） 在MeOH (5毫升）中之經授拌溶液内，分次添加NaBH4 (155毫 克’ 4.076毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌$小時。以 冷水使反應物質淬滅，並於減壓下蒸發揮發性物質。以 EtOAc (3x 25毫升）萃取粗製物。使合併之有機萃液以％ s〇4 脫水乾燥’及在減壓下濃縮，獲得標題化合物（25〇毫克，82% 產率）。1H NMR : (200 MHz，CDC13) : 5 8.44 (d，J = 3.4 Hz，1H)，7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.82 (bs, 1H), 2.97 (t5 J = 4.8 Hz, 2H)，2.10-1.99 (m，4H)，1.93-1.86 (m，J = 4Hz，lH).質量：i5〇 (M+l)。 步縣2· 5-氣基-5,6,7,8-四氫奎淋 在0 C及無水條件下’於5,6,7,8-四氫峻'«林-5·醇（200毫克，1.34 147442-2 •266· 201102391 宅莫耳）在chci3(i〇毫升）中之經授摔溶液内，添加二氣化亞 硫醯（292毫升，娜毫莫耳）。將反應混合物在室溫下授掉 5小時。於減壓下祭發揮發性物質，並將粗製物質以飽和 NaHC〇3溶液稀釋。以CHci3 (2 χ i 5毫升）萃取水層，且將合併 之有機層以鹽水洗滌’及以Na2S〇4脫水乾燥。在減壓下蒸 發溶劑，獲得標題化合物（15〇毫克，67%產率），為無色液 體。1HNMR: (200MHz，CDC13): 38.48(0叶6Hz，1H),7.71((U =8.0 Hz, 1H), 7.17-7.14 (m5 1H), 5.24-5.21 (m, 1H), 3.06-2.90 (m, 2H), ® 2H21 (m，3H), 2.G2-1.94 (m，1H)。 步驟3. (2-胺基-4_氮基-7-(5,6,7,8-四氫喹啉冬基)-6,7-二氫-51!-峨 略并[2,3-d]嘧啶-5-基}甲醇(xci) 在0 C下，於NaH (5.5毫克，0.114毫莫耳）在DMF (1毫升）中 之經搜拌溶液内’添加DMF (1毫升）中之5-((第三-丁基二甲 基矽烷基氧基）甲基）-4-氯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（30毫克，0.095)。在室溫下攪拌5分鐘後，於室溫下，將 鲁 氯基_5,6/7,8-四氫ρ奎琳（19.1毫克，0.114毫莫耳）添加至反應 混合物中，並持續攪拌另外4小時。在反應完成（藉Tlc)後， 以水使反應混合物淬滅，且以EtOAc萃取。使合併之有機萃 液以Na2 SO4脫水乾燥，並於減壓下濃縮。使所形成之粗製 物藉製備型TLC純化，以6% MeOH/二氣甲燒溶離，獲得標 題化合物，為非對映異構物之1:1混合物（10毫克，32%產 率）。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.39 (s，1H)，7.46 (d，J = 8.0 Hz， 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 2H), 5.33 (bs, 1H), 4.83-4,80 (m, 1H), 3.63-3.60 (m, 2H), 3.40-3.20 (m, 2H), 3.19-3.16 (m, 147442-2 -267- 201102391

1H), 2.85-2.81 (m, 2H), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.99-1.96 (m, 3H). LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 2.69 分鐘（52%); m/z = 331 (M+l)與 Rt = 2 76 (44%) ; m/z = 331 (M+l)(非對映異構物之〜1:1混合物）。 實例88 (2-胺基-4-氣基-7-((6-甲氧基-5-甲基-1H-苯并[d]味唾-4-基）甲 基)-6,7·二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-S-基）甲醇(XCI1) 步驟1.6-甲氧基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲輯 在室溫下’於2,3-二胺基-5-曱氧基-6-曱基苯曱酸曱g旨（25〇 毫克，1.19毫莫耳）在4NHC1(3毫升）中之經攪拌溶液内，添 加HC〇2H (0.22毫升’ 5.95毫莫耳）。然後，使反應混合物回 流2小時。在起始物質消耗（藉TLC監測）後，使反應混合物 來到室溫’並以水稀釋’且以飽和NaHC03溶液驗化（至 pH〜8)。以EtOAc (2 X 15毫升）萃取水層，且將合併之有機萃 液以水、鹽水洗滌，及以無水NazSO4脫水乾燥。於減壓下 移除溶劑，並使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，獲得標題 化合物（180毫克，69%產率）’為褐色固體。iHNMR(2〇〇MHz， CDC13)： δ 10.45 (bs, 1H； Exc), 8.01 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.91 (s，3H)，2.63(s，3H)。 步驟2. (6-甲氧基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基）甲醇 在〇°C下，於6-甲氧基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-羧酸甲酯 (150毫克’ 0.68毫莫耳）在無水THF (5毫升）中之經攪拌溶液 内’添加DIBAL-H (1.8毫升，2.72毫莫耳，1.5M，在曱笨中）。 使反應混合物升溫至室溫，並搜拌3小時。在起始物質消耗 (藉TLC監測）後’以MeOH (〜2毫升）使反應混合物淬滅，且 147442-2 -268 - 201102391 以酒石酸鉀鈉溶液（5毫升）稀釋。於減壓下移除揮發性物 質，並將殘留物以水稀釋，及以Et〇Ac(3x2〇毫升）萃取。使 合併之有機萃液以Na2 SO*脫水乾燥，及在減壓下濃縮，獲 得標題化合物（90毫克，70%產率，粗製物），為褐色固體。 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) ： 5 12.06 (bs, 1H ； Exc), 7.99 (s5 1H), 7.09 (s, 1H), 5.10-5.07 (m, 1H ； Exc), 4.92-4.90 (m, 1H), 4.79-4.77 (m, 1H), 3.80 (s，3H),2.23(s，3H)。 步驟3. 4-(氣基甲基)冰甲氧基_s_甲基_1H_苯并⑷咪嗤 在〇 c及無水條件下，於（6·甲氧基_5_甲基·1H苯并间咪唑 -4-基）曱醇（85毫克，0.44毫莫耳）在CHCl3 (3毫升）中之經攪拌 溶液内，添加SOCl2(0.14毫升，1/77毫莫耳），且使反應物慢 慢升溫至室溫，並攪拌3小時。在起始物質消耗（藉TLC監 測）後，於減壓下移除揮發性物質，且將殘留物以％ 〇稀 釋。以EtOAc (2 X 50毫升）萃取水層。將合併之有機萃液以鹽 水洗滌，以無水NasSO4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使粗 製物質藉矽膠管柱層析純化，獲得標題化合物（6〇毫克， 64·5/ί»)為褐色固體。iHNMR(200MHz，DjMSO-d6): 12.41(bs， 1H； Exc), 8.09 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.27 (s, 3H) 〇 步驟4, 1-(4-(氣基甲基甲氧基各甲基·m苯并⑷噑唑小基) L· m 在〇°c及惰性大氣下，於4_(氣基甲基）-6_甲氧基冬甲基·1H_ 苯并[d]咪唑（1〇〇毫克，〇·47毫莫耳）sCHCl3(5毫升）中之經攪 拌溶液内，添加AcCl (〇.〇3毫升，0.52毫莫耳）。使反應混合 物升溫至室溫，並攪拌2小時。在起始物質消耗（藉tlc監 147442-2

S -269· 201102391 測）後，將反應混合物以二氯曱烷稀釋。將有機層以NaHC〇3 溶液、鹽水（20毫升）洗滌，以無水Na2S04脫水乾燥，及在減 壓下濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，獲得標題化 合物（95宅克’ 80%) ’為灰白色固體。iH NMR (200 MHz， DMSO-d6) : 5 8·74 (s，1H)，7.70 (s，1H)，5·13 (s，2H)，3.85 (s，3H)，2.75 (s, 3H)，2.30 (s，3H). LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 4.05 分鐘（84%); m/z -253.4 (M+l) » 步驟5. 1-(4-((2-胺基-S-((第三-丁基二甲基矽烷基氧基）甲基)_4_ 氣基-SH-吡咯并[2,3-d】嘧啶-7(6H)-基）f基)-6-甲氧基-5-甲基 -1H-苯并[d]咪唑-1-基）乙酮 在0°C及無水條件下，於1-(4-(氯基曱基）-6-曱氧基-5-曱基 -1H-苯并[d]咪唑-1-基）乙酮（1〇毫克，〇.〇3毫莫耳）在DMF (1毫 升）中之經攪拌溶液内，添加NaH (1.5毫克，0.03毫莫耳）。 10分鐘後，添加5-((第三-丁基二甲基矽烷基氧基）甲基）_4_氯 基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（8.8毫克，0.03毫莫耳） 在DMF (0.3毫升）中之溶液，並將反應混合物進一步攪拌3 分鐘。以冰冷水使反應混合物淬滅，且以EtOAc (2 X 5毫升） 萃取。將合併之有機萃液以水、鹽水洗滌，及以Na2S04脫 水乾燥。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，產生標題化合 物（3 毫克，17.8%)。質量：531 (M+ 1)。 步驟6. (2-胺基·4·氣基-7-((6-甲氧基-5-甲基-1H-苯并[d]咪唑-4-基）甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）甲醇(XCII) 在0°C及惰性大氣下，於1-(4-((2-胺基-5-((第三-丁基二甲基 矽烷基氧基）曱基）-4-氯基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基）曱 147442-2 -270- 201102391 基）_6_甲氧基甲基ΊΗ-苯并[d]咪唑-1-基）乙酮（15毫克，0.02 毫莫耳）在THF (1毫升）中之經攪拌溶液内，添加TBAF (〇 〇5 毫升，0.05毫莫耳，1M，在THF中）。將反應混合物在〇。〇下 攪拌30分鐘。於起始物質消耗（藉TLC監測）後，在減壓下 瘵發揮發性物質。將殘留物以水（3毫升）稀釋，並以Et〇Ac (2 X 5毫升）萃取。將合併之有機萃液以水與鹽水洗滌，且以 NadO4脫水乾燥。在減壓下蒸發溶劑，及使粗製物質藉製 備型TLC純化，獲得標題化合物（4毫克，40%)，為灰白色固 體。1 H NMR (500 MHz，CD3 OD) : <5 8.06 (s，1H)，7.12 (s，1H)，5.01 (bs， 2H), 3.89 (s, 3H), 3.76-3.73 (m, 1H), 3.48-3.46 (m, 4H), 2.32-2.30 (m, 3H). LC-MS (10-90[4]-10 方法）·· Rt = i 32 分鐘（81%); _ =375.5 (M+l)。 實例89 (2-胺基斗氣基-7-((4-甲基-6,7-二氫-5H_環戊并[c】吡啶_3•基）甲 基〉-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d】嚷唆-5-基）甲醇(XCIII) 步驟1.醏酸(4-罗基-^:氫卻-環戊并㈦吡啶氺基”醋 φ 在0°C及N2大氣下，於3,4·二甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡 啶（Tins，M.A，； Thurkauf，A·; Truesdell，J. W.芳族環化作用.I.吡啶 類之合成· 2¾ I饥1983,23, 2819-2822) (200毫克，1.36毫莫耳）在 CHCI3 (20毫升）中之經攪拌溶液内，分次添加m_cpBA (352毫 克，2.04毫莫耳），歷經5分鐘期間，並攪拌3〇分鐘。使反 應混合物溫熱至室溫，且搜拌12小時。在真空下蒸發揮發 性物質，以水（20毫升）稀釋，並使用飽和NaHC〇3溶液鹼化 至pH〜8。以CH2 Cl2 (2 X 35毫升）萃取水層。使合併之有機萃 液以無水Naz S〇4脫水乾燥’獲得3,4-二甲基-6,7-二氫-5H-環戊 147442-2 -271 201102391 并[c]p比啶2-氧化物（200毫克）。使3,4-二甲基-6,7-二氩-5H-環戊 并[c]吡啶2-氧化物（200毫克’ 1.22毫莫耳）在Ac2 Ο (15毫升）中 之混合物回流12小時。於反應完成（藉TLC)時，使反應物質 冷卻至室溫’及在減壓下濃縮，獲得標題化合物（2〇〇毫克， 粗製物），為褐色漿液。質量：206 (M+1)。 步驟2· (4-甲基-6,7-二氫環戊并[c]吡啶-3-基}甲醇 在0 C下，於醋酸（4-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]pj：b。定-3-基） 甲酯（200毫克，0.97毫莫耳）在MeOH : H20 (15毫升，2:1)中之 經攪拌溶液内，添加Κ2〇>3(269毫克，1.95毫莫耳），並在室籲 溫下攪拌12小時。於反應完成（藉TLC)後，將已沉澱之固體 濾出’且使濾液在減壓下濃縮。使粗製物質藉石夕膠管柱層 析純化，以3-4% MeOH/CH2 (¾溶離，獲得標題化合物（1〇〇毫 克，62%)，為淺綠色濃稠漿液。1 η NMR (200 MHz，CDC13) : 5 8.24 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.99-2.82 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.08-2.04 (ms 3H). 質量：164 (M+1)。 步驟3. 3-(氣基甲基)-4-甲基_6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡唆 在0°C及無水條件下，於（4-甲基_6,7·二氫_5H•環戊并问吡啶籲 -3-基）甲醇（100毫克，0.61毫莫耳）在無水艰％^毫升）中之 經攪拌溶液内’添加二氣化亞硫醯（〇13毫升，184毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌4小時。於反應完成（藉TLC) 時’將反應物質以CH2 Cl2 (50毫升）稀釋，並以飽和NaHC03 溶液（35毫升）洗滌。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，且在減壓 下濃縮，獲得標題化合物（70毫克，63%),為褐色濃稠漿液。 將此物質用於下一步驟，無需進一步純化j H NMR (200 MHz, 147442-2 -272- 201102391 CDC13) ： δ 8.28 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.02-2.87 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.19-2.11 (m，2H).質量：182 (M+l)。 步驟4. 5-((第三-丁基二甲基矽烷基氧基）甲基)-4-氣基-7-((4-甲 基-6,7-二氫-5H-環戊并⑷吡啶各基> 甲基}-6,7-二氫-5H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-2-胺 在〇°C下，於NaH (6.0毫克，0.15毫莫耳）在無水DMF (50毫 升）中之經搜拌懸浮液内，慢慢添加5-((第三-丁基二曱基石夕 烷基氧基）甲基）-4-氣基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺（50 毫克’ 0.15毫莫耳）在無水DMF (10毫升）中之溶液，接著為 Μ氯基曱基）-4-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶(28毫克，0.15 毫莫耳）在無水DMF中之溶液。在室溫下攪拌π小時後，將 反應混合物以水稀釋，並以EtO Ac (2x30毫升）萃取。將合併 之有機萃液以水洗滌’以Na2 S04脫水乾燥，且於減壓下濃 縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以3-4% MeOH/二氣曱 烷溶離，獲得標題化合物（5〇毫克，68%)，為灰白色固體。 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： 5 8.17 (s, 1H), 6.41 (s, 2H), 4.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.74-3.71 (m5 1H), 3.55-3.46 (m, 2H), 3.30-2.89 (m, 2H), 2.88-2.73 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.05-2.01 (m, 2H), 1.33 (s’ 9H)，0.86 (s，6H). LC-MS (10-90[4]_10 方法）：Rt = 4.31 分鐘（89%); m/z = 460.9 (M+l)。 步禅5· (2-坡基-4-氣基-7-((4-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[c]吡啶-3-基）甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）甲醇(XCIII) 在0 C及無水條件下，於5-((第三-丁基二曱基矽烷基氧基） 甲基）-4-氯基-7-((4-甲基_6,7_二氫_5H_環戍并[c]吡啶_3_基）曱 147442-2 -273· 201102391 基）-6//-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]♦啶-2-胺（50毫克，0.108毫莫耳） 在無水THF (5毫升）中之經檀拌溶液内，添加TBAF (0.48毫 升’ 0.43毫莫耳）。將反應混合物在室溫下攪拌*小時。於 反應完成（藉TLC)時，在減壓下蒸發揮發性物質，並將殘留 物以水（10毫升）稀釋，且以Et0Ac (2 x 2〇毫升）萃取。將合併 之有機萃液以水洗滌，以Nas S〇4脫水乾燥，並於減壓下濃 縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以4_5%Me〇H/CH2Cl2 溶離’獲得標題化合物（28毫克，75%)，為灰白色固體。1 η NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.17 (s, 1Η), 6.38 (s, 2H), 4.82-4.80 (m, ® 1H), 4.68 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 3.66-3.53 (m, 1H), 3.53-3.49 (m, 1H), 3.34-3.28 (m, 2H), 3.23-3.20 (m, 1H), 3.19-2.82 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.06-1.98 (m，2H)· LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 2.98 分鐘（97%) ; m/z = 346.7 (M+l)。 實例90 2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3，S-二曱基吡啶·2·基）f基)6,7_ 二氫-511-峨洛并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸甲酯(XCIV) 步驟1.2-胺基-6-氣基嘧啶斗基胺基甲酸第三丁輯 Φ 在室溫及惰性大氣下，於6·氣基嘧啶_2,4_二胺（1〇克，69 4 毫莫耳）在DMF (1〇〇毫升）中之經攪拌溶液内，添加第三丁醇 斜（7.7克，69.4毫莫耳），接著為（B〇c)2〇(151克，㈣莫耳）。 將混合物攪拌16小時。將反應混合物以水稀釋，並以B〇Ac (4 X 50毫升）萃取。使合併之有機萃液以Na2S04脫水乾燥， 且在減壓下濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以5〇% EtOAc/己烧溶離’獲得標題化合物（5〇克，3〇%) elHNMR(5〇〇 147442-2 •274· 201102391 MHz, DMSO-d6) ： <5 10.0 (s5 1H), 7.01 (s, 1H), 6.81 (s, 2H), 1.45 (s, 9H). LC-MS (20-90[10]-20 方法）：Rt = 9.13 分鐘(97%); m/z = 245 (M+l) 〇 步称2· (E}-4-((2-胺基-6-氣基嘴咬-4-基)(第三-丁氧幾基）按基) 丁-2-烯酸甲酯 在室溫及A大氣下’於2-胺基-6-氣基0^咬-4-基胺基曱酸第 二-丁 S曰（2.0克’ 8.23毫莫耳）在丙嗣（1〇毫升）中之經搜拌溶液 内，慢慢添加K：2C〇3(0.56克，4.05毫莫耳），接著為4-溴基巴 豆酸甲酯（2.2克’ 12.2毫莫耳）^將所形成之反應混合物加熱 至80°C，歷經8小時。在減壓下蒸發揮發性物質，並使粗製 物質藉中性氧化鋁管柱層析純化，以醚/己烷，接著以 CH2 CL溶離，獲得標題化合物（2.〇克，71%)，為白色固體。 1H NMR (500 MHz, CDC13 )： δ 7.46 (s, 1Η), 6.98-6.92 (m, 1H), 5.85 (d, J = I5 Hz，1H)，4.99 (s，2H)，4.72 (d，J = 5 Hz，2H)，3.73 (s，3H)，1.52 (s，9H)。 步釋3. (E)-4-((2-胺基·5-漠基-6-氣基痛咬-4-基)(第三-丁氧幾基) 胺基} 丁-2-烯睃甲薛 在室溫及氮大氣下，於⑹斗((2-胺基-6-氣基嘧啶斗基）(第三 -丁氧羰基）胺基）丁 -2-烯酸曱酯（1克，2.91毫莫耳）在EtOH (15 毫升）中之經授拌溶液内，添加NaOAc (0.23克，2.92毫莫耳）。 使所形成之反應混合物冷卻至〇°c ;將溴（〇 15毫升，2 92毫 莫耳）添加至反應混合物中，並再持續攪拌5分鐘。在反應 兀成（藉TLC)後，於減壓下蒸發揮發性物質。使粗製物質藉 矽膠官柱層析純化，以3〇% EtOAc/己烷溶離，獲得標題化合 物（1.0克，80%)，為無色半固體。1H NMR (5〇〇 MHz，CDC丨3广 5 6.98-6.92 (m, 1H), 6.01 (d, J = i6 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.45 (q, 2H), 3.73 147442-2 •275- 201102391 (s，3H)，1.51 (s，9H)。 步驟4· (R)-與⑸-2-胺基-4-氣基-S-(2-f氧基-2-m基乙基)_5H-咐 洛并[2,3-d】嘧啶-7(6H)-羧酸第三-丁酯 使（E)-4-((2-胺基-5-溴基-6-氣基嘧啶-4-基）(第三-丁氧鼓基）胺 基）丁 -2-稀酸甲酯（1.0克，3.36毫莫耳）在無水笨（15毫升）中之 混合物以氬氣脫氣30分鐘。於0°C下，使（Me3Si)3SiH (1.4毫 升’ 4.73毫莫耳）與AIBN (0.77克，4.73毫莫耳）在無水苯中之 溶液以氬脫氣15分鐘，並將混合物添加至反應混合物中。 將所形成之反應混合物在90°C下攪拌16-30小時。使揮發性 物質於真空下療發’以水稀釋，且以EtOAc (2 X 50毫升）萃 取。使有機層以無水Naz SO4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。 使粗製物質藉矽膠管柱層析純化’以3〇% Et〇Ac/己烷溶離， 獲得標題化合物’為外消旋物（5〇〇毫克，71.4%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： δ 6.85 (s, 2Η), 4.02 (t, J = l〇 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 4.5

Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.48-3.44 (m, 1H), 2.80 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 2.66-2.60 (m，1H)，1.47 (s，9H). LC-MS (20-90[10]-20 方法）：Rt = 9.30 分鐘（98); m/z = 343 (M+l)。兩種對掌異構物可藉超臨界流體HpLC分 離’使用 Chiralpak 1C (3x15 公分）管柱，且以 5〇% Me〇H (0.1% 二 乙胺）/C02 100巴溶離，95毫升/分鐘，獲得⑻對掌異構物（快 速流動）與（S)-對掌異構物（緩慢流動 步驟5. (R)-與(S)-2-(2-坡基-4-氯基-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-dJ峨 咬-5·基）醋酸甲醋 於〇 C下，將外消旋2-胺基-4-氣基·5_(2·曱氧基-2-酮基乙 基）-5H-吡咯并[2,3-d]嘴啶-7(6H)-緩酸第三·丁醋〇克’ 23.3毫 147442-2 •276- 201102391 莫耳）添加至TFA:二氯甲院（50毫升，1:4)中，並在室溫下 攪拌4小時。於減壓下蒸發揮發性物質。在(TC 了，以冰與 飽和NaHO)3溶液使殘留物淬滅，並以Et〇Ac(2x毫升）萃 取水層。使有機層以Na2S〇4脫水乾燥，且於減壓下濃縮。 將粗製物質以正-己烧洗務’及在真空下乾燥，獲得標題化 合物（5.5克’ 89.2%) ’為灰白色固體。lH丽汉（5〇〇 MHz， DMSO-d6) ： (5 7.26 (s5 1H), 6.33 (s, 2H), 3.66 (t, J = l〇 Hz, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 1H), 3.20 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 3.5 Hz, 1H), ^ 2.40 (d，J = 10.5 Hz，1H). LC-· d〇-90[4]-10 方法）：Rt = ία 分鐘 (98%) ; m/z = 243.4 (M+l)。兩種對掌異構物可藉超臨界流體 HPLC 分離，使用 Chiralpak AD-H (2x15 公分）管柱，且以 25% iPr〇H (0.1% 一乙胺)/C〇2 100巴溶離，65毫升/分鐘，獲得（R)對掌異 構物（快速流動）與（s>對掌異構物（緩慢流動）^ 步縣6· (R)-與⑶-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3，s_二甲基吡唆 -2-基）甲基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基）醋酸甲酯 鲁 (XCIV) 在〇°C下，於NaH (2.0克’ 43.21毫莫耳）在DMF (50毫升）中 之經攪拌懸浮液内，添加2-(2-胺基-4-氯基-6,7-二氫-5H-吡哈并 [2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸曱酯（5.0克，20_57毫莫耳）。在攪拌5分 鐘後，於〇°C下，添加2-氣基甲基_3,5_二甲基斗甲氧基比咬 鹽酸鹽（4.56克，20.57毫莫耳），並在室溫下攪拌2小時。以 水（200毫升）使反應混合物淬滅，且以EtOAc (3 X 50毫升）萃 取。將有機萃液以水（50毫升）、鹽水洗滌，以無水Na2S〇4 脫水乾燥，及在真空下濃縮。使粗製物質藉再結晶作用， 147442-2 -277· 201102391 使用EtOAc/己炫純化，獲得標題化合物（4.7克，58%); 1H NMR (DMSO-d6，500 MHz) : (5 8.14 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.73-3.66 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 3.50-3.46 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 1H), 2.84-2.80 (m, 1H), 2.52-2.50 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H) ； LC-MS (10-90-3 方法，AcquityBEH-C18 50x2.1 毫米，1.7 _)，純度：97.7%， rt = 1·47 分鐘，m/z = 392 (M+l). TLC 系統：80% EtOAc/ 己烧，Rf: 0·3. 兩種對掌異構物可藉超臨界流體HPLC分離，使用Chiralpak AS-H (2x15 公分）管柱，且以 35% MeOH (0.1% 二乙胺）/C02100 巴 溶離’ 60毫升/分鐘，獲得（R)對掌異構物（快速流動）與（S)-對掌異構物（缓慢流動）。 實例91 4-氣基-7-(4-甲氧基，5-二甲基比咬-2-基甲基)-5•六盘p·比咬 基-6,7-二氮-5H-〃比洛并[2,3-d]鳴咬-2-基胺(XCV) 步驟1. 5-溴基-6-氣-N⑷-(4-f氧基-3,5-二甲基-峨啶-2-基甲基)-嘴啶-2,4-二按 將二曱亞颯（200毫升）中之5-溴基-6-氣-嘧啶_2,4-二胺 (Kosogof, C. ； Liu, B. ； Liu, G. ； Nelson, L.T.J. ； Serby, M.D. ； Sham, H.L.； Szczepankiewicz，B.G. ; Xin，Z. ; Zhao, H.，二胺基嘲。定類作為生長 激素促分泌素受體（GHS-R)拮抗劑之製備美國專利 2005171131，2005 年 8 月 4 曰）（2.420 克，10.83 毫莫耳）與 2_(氣基甲 基）-4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶，鹽酸鹽（2.40克，ι〇·8毫莫耳）以 氫化納（624毫克，26_0毫莫耳）處理’並於室溫下在氮氣瓶 下攪拌。12小時後，將反應物以水稀釋，且藉真空過濾收 集所形成之固體。然後’將固體以醚洗滌，及在真空中乾 147442-2 -278- 201102391 燥’提供1.764克（38%產率）標題化合物。1 η nmr (400 MHz， DMSO-d6) (5 ppm 8.25 (s, 1H), 7.51 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 6.73 (s, 2H), 4.51 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 3.74 (s5 3H), 2.22 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 2.32 (86% HPLC 純度）m/z = 371.9 (M+l)。 步驟2. 4-{2-[(2-胺基-5·溴基-6-氣-嘧啶-4-基)-(4-甲氧基二甲 基-峨啶-2-基甲基)·胺基]-亞乙基卜六氫峨啶-l叛酸第三丁醋 將二曱亞颯(2.0毫升）中之5_溴基_6_氣_Ν(4)_(4•甲氧基_3,5_二 甲基-说啶-2-基曱基）-。密啶_2,4-二胺（467毫克，1.25毫莫耳）以 ® 氫化鈉（50·6毫克，2.00毫莫耳）處理。在攪拌1〇分鐘後，經 由注射器添加4-(2-氯-亞乙基）_六氫？比。定小敌酸第三丁酯 (Barba, Ο. ； Bradley, S.E. ； Fyfe, M.C.T. ； Bertram, L.S. ； Gatrell W. ； Procter, M.J.，Rasamison，C.M，，Swain, S.A.，N-芳基六氫 p比畊衍生物作為 G-蛋白質偶合受體催動劑，及其製備，醫藥組合物，及在 治療肥胖與糖尿病上之用途_ PCT Int. App. WO 2007003964, 2007 年1月11曰）（308毫克，1.25毫莫耳）在二曱亞砜（1 6毫升）中 參 之溶液。1小時後，添加另外30毫克氫化鈉。18小時後，將 反應物以醋酸乙酯稀釋，以水洗滌，以鹽水洗滌，以Na2 s〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮《然後，使粗製物質藉急驟式層 析純化（20-100%醋酸乙酯/己烷之梯度液），提供148毫克 (20% 產率）標題化合物。1 η ⑼〇 MHz, CDC^)占 8 19 (§， 1H)，5,38 (t，J = 6.9 Hz，1H)，4.80 (寬廣 s.，2H), 4.75 (s，2H)，4.25 (d，J = 6.8 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.20-3.44 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.10 (dt，J = 19.8, 5.6 Hz，4H)，1·45 (s，9H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 3.21 m/z= 581.1 (M+l)。 147442-2 -279- 201102391 步縣3. 4-氣基-7-(4-ψ氧基-3,5-二甲基-p比唆-2-基甲基〉-5-六氫tr比 淀-4-基-6J-二氫-5H-峨洛并[2,3-d]喊唆-2-基胺(XCV) 將苯（5.1毫升）中之4-{2-[(2-胺基-5-溴基-6-氣·嘧。定-4-基）-(4· 甲氧基-3,5-二曱基-p比咬-2-基甲基）-胺基]_亞乙基卜六氫？比。定 -1-羧酸第三-丁酯（49毫克，0.067毫莫耳）以氫化三-正_丁基錫 (19.0 //M ’ 0.0707毫莫耳），接著以己烷中之i.oom三乙基曱石朋 烷（70.7 ’ 0.0707毫莫耳）處理’並攪拌開放至大氣。2.5 小時後’使反應物濃縮。然後，使粗製物質藉急驟式層析 純化（50-100%醋酸乙酯/己烷梯度液），提供12毫克（35〇/。產率） 4-[2-胺基-4-氯基-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-P比咬-2-基曱基）_6,7_二 氫-5H-p比D各并[2,3-d]嘴。定-5-基.]-六氫p比定_1_緩酸第三_丁自旨。將 1,2-二氣乙烷（1.0毫升）中之4-[2-胺基-4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5-二曱基-p比咬-2-基曱基）-6,7-二氫-5Η-ρ比洛并[2,3-d]°密。定-5-基]· 六氫吡。定-1-羧酸第三-丁酯（12毫克，0.024毫莫耳）與三氣醋 酸（18_4 ’ 0.238毫莫耳）在氮氣瓶下一起攪拌。1小時後， 將反應物於40°C下加熱。18小時後，將反應物在50°c下加 熱。24小時後’添加另外0.0184毫升三I醋酸^ 2天後，使 反應物濃縮。接著’使粗製物質藉製備型HPLC純化（流動 相：乙腈/水’具有0.1% TFA緩衝劑，5-95%梯度液）。使含 有所要化合物之HPLC溶離份濃縮。然後，使所形成之殘留 物溶於二氯曱院中’以飽和NaHC03水溶液洗滌，以Na2 S04 脫水乾燥，過濾，及濃縮，而產生3.9毫克（39%產率）標題化 合物，為白色固體。〗1^]^111(400]\/11^，€〇(：13)占？卩1118.18(8，111), 4.71-4.87 (m} 3H), 4.46 (d, J = 14.7 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.39-3.53 (m, 1H), 147442-2 -280- 201102391 3.29-3.37 (m, 1H), 3.18-3.27 (m, 1H), 2.95-3.13 (m, 2H), 2.45-2.69 (m, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.00-2.15 (m, 1H), 1.45-1.57 (m, 1H), 1.14-1.39 (m，2H)，0.98-1.13 (m，1H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 2.32 分鐘（96% HPLC 純度）；m/z = 403.1 (M+l)。 實例92 4-(2-胺基-4·氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）六氫吡啶小磺醯胺(XCVI) 於經火焰乾燥過之燒瓶中，在氮氣下，將1，4_二氧陸圜 (0.29毫升）中之4-氣基-7-(4-曱氧基-3,5-二甲基-峨啶-2-基甲 基）-5-六氫吡啶-4-基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺 (1〇.〇毫克’ 0.0248毫莫耳）攪拌。添加三乙胺（8.65微升，0.0620 毫莫耳）’接著為磺胺醯胺（4.77毫克，0.0496毫莫耳）。將混 合物在120 C下微波2小時。添加水，並將混合物以醋酸乙 酿萃取。在矽膠製備型板上，使用Et0Ac/Me0H純化，獲得 產物，為白色固體(4.1毫克，產率34%)。LC-MS (5-100-5方法）： Rt= 1.981 分鐘；M+l= 482.1。 實例93 1(2-胺基-4-氣基-7·((4-甲氧基-3，S-二甲基吡啶-2-基）曱基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2·甲基丙-1-醇(XCVI1)與2-(4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基)-2-((4-甲氧基-3,5- 二甲基吡啶-2-基>甲胺基}-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基>-2-甲基丙-1-醇(XCVIII) 步驟1.3-(4-甲氧基-窄氧基)-2,2-二甲基-丙-1-醇 於0C下’將新戊二醇（20.0克，192毫莫耳）在ν,Ν-二甲基 147442-2 -281 · 201102391 曱醯胺（100毫升）中之溶液，以N，N-二曱基曱醯胺（100毫升） 中之氫化鈉（4.84克，202毫莫耳）處理30分鐘。於ot下，將 對-曱氧基氣化芊（26.0毫升，192毫莫耳）添加至混合物中， 接著為碘化四-正-丁基銨（50.0毫克，〇.1毫莫耳）。將混合物 在60°C下攪拌18小時，以飽和NH4C1溶液（300毫升）稀釋，以 第三-丁基甲基醚（150毫升x3)萃取’以Na2 S04脫水乾燥，並 蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化（庚烷/EtOAc，3:1至2:1)， 而得標題化合物，為無色油（26.2克，純度95.0%，產率57,8%)。 1H NMR (CDC13) ： (5 ppm 7.23 (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.81 (s, 3H)，3.44 (d，2H)，3.29 (s，2H)，2_60 (t，1H)，0.92 (s, 6H)。 步驟2.3·(4-甲氧基-φ氧基>2,2-二甲基-丙路 將3-(4-曱氧基-卞氧基）-2,2-二甲基-丙-1-醇（26.0克，116毫莫 耳）在無水二氣曱烷（200毫升）中之溶液，以氣鉻酸吡錠（425 克，197毫莫耳）在無水二氣曱烷（2〇〇毫升）中之懸浮液，於 室溫下處理2小時。將反應物以無水乙醚（6〇〇毫升）稀釋， 並過濾β使乙醚以NasSO4脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉 急驟式層析純化（己烧/EtOAc，10:1至10:3)，產生標題化合

物’為無色油（15_8克，純度95.0%，產率58.2%)。iH NMR (CDC13) ： (5 ppm 9.56 (s, 1H), 7.24 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.83 (s，3H)，3.44 (s, 2H)，1.10 (s，6H)。 步驟3· 2-(3-(4-甲氧基苄氧基)-2,2-二甲基亞丙基）丙二酸二乙輯 將無水四氫吱喃（250毫升）與無水四氣化碳（35.0毫升）之 混合物以四氣化鈦（15.5毫升，0.141莫耳）在下處理5分 鐘。然後，將所形成之黃色懸浮液相繼地以無水四氫咬喃 147442-2 -282- 201102391 (35.0毫升，0.432莫耳）與丙二酸二乙酯（ι〇·7毫升，0.0706莫耳） 中之3-(4-甲氧基_爷氧基）_2,2·二曱基_丙醛（15 7克，〇 〇7〇6莫 耳），在0°C下處理30分鐘。於ot下，將無水吡啶（22.8毫升， 0.282莫耳）在無水四氫呋喃（4〇 〇毫升）中之溶液添加至混合 物中’歷經1小時’接著使其達到室溫過夜。以水(2〇〇毫升） 使反應混合物淬滅，且以二氯甲烷（2〇〇毫升X2)萃取。將合 併之有機層以鹽水與飽和NaHC03洗滌，以Na2S04脫水乾 燥’及蒸發’而得標題化合物，為黃色油（2屯7克，純度g 90%，產率 86.4%)。1H NMR (CDC13): 5 ppm 7.27 (d，2H)，7.00 (d，1H)， 6.89 (d, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.25 (m, 4H), 3.82 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 1.32 (m, 6H)，l_15(s，6H)。 步驟4. 2-(4-(4-甲氧基芊氧基}-3,3-二甲基-1-硝基丁 -2-基）丙二 酸二乙醋 將2-(3-(4-甲氧基苄氧基）_2,2-二曱基亞丙基）丙二酸二乙酯 (24.0克，0.0658莫耳）、硝基曱院（35.7毫升，0.658莫耳）及 Ν，Ν，Ν·，Ν’-四甲基胍（4.13毫升，0.0329莫耳）之混合物於室溫下 攪拌16小時。於混合物中，添加2NHCU容液。分離有機層， 並以飽和NaCl溶液（50.0毫升χ2)洗滌，以Na2 S04脫水乾燥， 及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化（己烷/EtOAc，10:1至 10:3) ’產生標題化合物，為黃色油（26.0克，純度2 90%，產 率 84.0%)。1H NMR (CDC13):占 ppm 7.21 (d，2H)，6·86 (d，2H), 4.98 (dd， 1H), 4.77 (dd, 1H), 4.32 (d, 2H), 4.20 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 3.15 (dd，2H), 1.26 (m，6H)，0.93 (s，3H) 0.92 (s，3H)。 步称5. 4-[2-(4-甲氧基-爷氧基)-l，l-二甲基-乙基】-2-嗣基-四氫p比 147442-2 -283 - 201102391 洛-3-羧酸乙醋 於〇°C下，將四氫硼酸鈉（13.9克，0.367莫耳）添加至2-(4-(4-曱氧基芊氧基)-3,3-二曱基-1-硝基丁 -2-基）丙二酸二乙酯（26.0 克’ 0.0611莫耳）與二氣化鎳六水合物（7.26克，〇 〇3〇6莫耳） 在曱醇（150毫升）中之混合物内。於添加後，將所形成之反 應混合物於室溫下攪拌24小時。以飽和NH4C1溶液（300毫 升）使反應混合物淬滅，以二氣曱烷(5〇〇毫升）稀釋。分離有 機層，以飽和ΝΉ^α溶液（200毫升x6)洗滌，以Na2S04脫水乾 燥，及蒸發’以提供標題化合物，為淡黃色油（16.4克，純 度 2 90%，產率 69.1%)。1 H NMR (CDC13): ¢5 ppm 7.22 (d，2H), 6.88 (d, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.20 (q, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.41 (m, 2H), 3.19 (m，1H), 3.14 (s，2H)，3.08 (m，1H)，1.27 (t，3H)，0.91 (s，6H)。 步驟6. 2-乙氧基-4-[2-(4-甲氧基-芊氧基)-l，l-二甲基-乙基]-4，S-二氫-3H-吡咯-3-羧酸乙醋 將4-[2-(4-曱氧基-罕氧基）_ι,ΐ-二曱基-乙基]-2_g同基-四氫叶匕 咯-3-羧酸乙酯（8.00克，22.9毫莫耳）在.無水二氯甲烷（20.0毫 升）中之溶液，以無水二氣曱烷中之1.0M四氟硼酸三乙基鐫 (26.6毫升，26.6毫莫耳），於氮氣及室溫下處理過夜。以水 (80.0毫升）稀釋反應混合物，並使其靜置30分鐘。將有機層 以飽和NaHC03(10.0毫升χ2)、水（10.0毫升）洗滌，以Na2S04 脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合物，為淡綠色油（6.80克， 純度 2 90% ’ 產率 71.0%)。iHNMR^DMSO-cy: 5 ppm9.48(s，1H)， 7.23 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.23 (s, 2H), 4.40 (d, 1H), 4.32 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.27 (m, 4H), 3.00 (m，〗H)，0.89 (s，3H)，0.84 (s，3H)。 147442-2 •284· 201102391 步驟7. 2-胺基-5-(1-經基-2-甲基丙-2·基)-6,7-二氫-讯-p比嘻并 [2,3-d]嘧啶-4(SH)-酮 於〇°C下’將氫化鈉（2.16克’ 90_1毫莫耳）添加至無水乙醇 (80.0毫升）中，並攪拌20分鐘’直到氫氣釋出停止。添加胍 鹽酸鹽（8.60克’ 90.1毫莫耳）。將混合物在5〇°c下授拌2〇分 鐘’且冷卻至10 C。滤出NaCl，並於滤液中，添加2_乙氧基 _4-[2-(4-甲氧基-苄氧基）-U·二曱基_乙基]·4,5•二氫·3Η吡咯-3_ 羧酸乙酯（6.8克，18.0毫莫耳）^將混合物攪拌，直到透明為 ® 止，然後在真空中濃縮，以移除大部份醇。將殘留物加熱 至90°C過夜，同時保持1〇毫米Hg之真空。蒸發混合物，並 使殘留物溶於水（50.0毫升）與6NHC1溶液（10.0毫升）中。將混 合物加熱至60°C，歷經3小時。在過濾後，使水層藉逆相製 備型 HPLC純化（5 至 30%，CH3CN/H20，0.1%TFA)，而得標題 化合物’為白色固體（360毫克，純度2 90%，產率8.0%)。1 η NMR (DMSO-d6) ： 5 ppm 10.50 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 3.48 (t, 1H), 3.37 (t, 1H), 3.18 (d, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.97 (m, 1H), 0.87 (s5 3H), 0.61 (s，3H)。 步轉8· 2-(2-胺基-4-氣基-6,7-二氫-5H-吡洛并[2,3-d】喷咬-5-基)-2-甲基-丙-1-醇 將2-胺基-5-0羥基-2-甲基丙_2_基）-6,7-二氫-3H-吡咯并[253-d] 嘧啶-4(5H)-酮（350毫克，1.60毫莫耳）與醋酸酐47毫升，15 6 毫莫耳）之混合物加熱至回流，歷經1小時，並蒸發。將殘 留物以苄基三乙基氣化銨（〇 711克，312毫莫耳）與氣化磷醯 (0.873毫升，9.36亳莫耳）於90°c下處理3〇分鐘，且蒸發。將 147442-2 -285- 201102391 殘留物倒入冰水（10.0毫升）與水中之11M氣化氫（1.80毫升， 20.0毫莫耳）内。將混合物在45°C下攪拌過夜。於冷卻後， 以4N NaOH溶液將混合物調整至pH 4.0，過濾，及藉逆相製 備型HPLC純化（5至30% CH3 CN/H2 0，0.1% TFA)，而得標題化 合物’為白色固體（242毫克，純度99.0%，產率63.0%)。1HNMR (DMSO-d6) ： δ ppm 7.10 (s, 1H), 6.29 (s, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.13 (m, 1H)，3.03 (m，1H),0,85 (s,3H)，0.73 (s, 3H)。 步驟9· 5-[2-(第三-丁基-二甲基-矽烷基氧基)4, i-二甲基-乙 基]4-氣基-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺 將2-(2-胺基-4-氣基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-2-曱 基-丙-1-醇（242毫克’ 0.997毫莫耳）、ΓΗ-咪唑（170毫克，2.49 毫莫耳）在Ν,Ν-二曱基曱醯胺（3.00毫升）中之混合物，以氣化 第三-丁基二曱基矽烷（316毫克，2.09毫莫耳），於60。(：下處 理2小時。以水（20.0毫升）稀釋混合物，以二氣曱烷/異丙醇 之混合物（100:5 ’ 20.0毫升χ2)萃取，以鹽水（1〇.〇毫升）洗滌， 及蒸發。使殘留物藉製備型TLC純化（己烷/EtOAc，1:1)，而 得標題化合物’為白色固體（106毫克，純度99.0%，產率 29.5%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 7.020 分鐘；M+1 = 356.7 步称10. 2·[2-胺基-4-氣基-7-(4·甲氧基-3,5-二甲基-ρ比咬-2-基甲 基)-6,7-二氫-5Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-2-甲基-丙-1-醇(XCVII) 與2-(4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶基）甲基)-2-((4-甲氧 基-3，S-二甲基吡啶-2-基）甲胺基)-6,7-二氫-SH·吡咯并[2,3-d】嘧咬 基)-2-甲基丙-1-醇(XCVIII) 將2-(氣基曱基）-4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶(41.0毫克，0.221 147442-2 -286 - 201102391 也莫耳）在—曱亞颯（1.00毫升）中之混合物，以氫化鈉（7 56 毫克’ 0.315毫莫耳），在〇°C下處理10分鐘，然後升溫至室 溫。添加5-[2-(第三-丁基-二曱基_石夕烷基氧基）_u•二曱基乙 基]-4-氯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（75.0毫克， 0.210毫莫耳）在二甲亞颯（1〇〇毫升）中之溶液，並將混合物 於室溫下攪拌1小時。以飽和溶液稀釋混合物，以二 氯甲烷/異丙醇之混合物（85:15，20毫升χ3)萃取，以Na2S04 脫水乾燥，及蒸發。使粗製物以DMS0 (5 〇〇毫升）與水中之 6.0M氣化氫（3.50毫升）溶解。將混合物於室溫下揽拌2〇分 鐘，並蒸發。使粗製物藉逆相製備型jjPLC純化（5至3〇0/〇 CH3CN/H20 ’ 0.1%TFA)，獲得 2-(2-胺基-4·氣基-7-((4-曱氧基-3,5-一曱基>»比啶-2-基）曱基）-6,7-二氫-511-1»比嘻并[2,3-(1]嘧啶-5-基）-2-曱基丙-1-醇，為白色固體(4〇.〇毫克，純度99.0%，產率48.6%)。 1H NMR (丙酮-4):占 ppm 8.16 (s，1H)，5.79 (s，2H)，4.S>4 (d, 2H)，4.20 (d, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.64 (m, 1H), 3.48 (m, 1H), 3.34 (d, 1H), 3.23 (d, 1H), 3.12 (m，1H)，2.26 (s，6H)，0.94 (s，3H)，0.78 (s，3H). LC-MS (5-100-7 方 法）：Rt = 4.265 分鐘；M+l = 391.6 此外’層析亦獲得2-(4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2· 基）甲基）-2-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）曱胺基）-6,7-二氫 -5H-p比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-2-曱基丙-1-醇，為白色固體（8·〇毫 克，純度 99.0%，產率7.0%)。WNMRpMSO-dd: 6 ppm8.22(s， 1H), 8.20 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.02 (m, 1H), 3.98 (d, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.45 (d, 1H), 3.36 (t, 1H), 3.19 (d, 1H)S 3.09 (d, 1H), 2.29 (s，6H)，2.17 (s，6H)，1.05 (s, 3H)，0.95 (s，3H). LC-MS (5-100-7 方 147442-2 -287- 201102391 法）：Rt = 4.876 分鐘；M+l = 540.5 實例94 4-氯基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）f基)-6,7-二氫-5H-峨 洛并[2,3-d】嘧啶-2-胺(XCIX) 步驟1. N-(4-羥基-7H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-2-基)三甲基乙醮胺 在室溫下’於2-胺基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇（100毫克， 0.00066莫耳）在吡啶（1毫升）中之經攪拌溶液内，添加氣化三 甲基乙醯（255毫克’ 0.00213莫耳）。將所形成之反應混合物 在90 C下攪拌2小時。使揮發性物質在減壓下蒸發，並將粗 · 製物質以NHa水溶液（1毫升）稀釋，且於室溫下攪拌3〇分 鐘。使過量NH3水溶液蒸發’及將粗製物質以1〇% Et〇Ac/己 烧洗務’而得標題化合物（1〇〇毫克，64.5%)，為褐色固體。 H NMR (200 MHz, DMSO-d6) ： 5 11.7 (s, 1H), 7.04 (bs, 1H), 6.96 (d, J =

3.4 Hz，1H)，6.71 (bs，1H)，6.40 (d，J = 3.4 Hz，1H)，1.06 (s，9H). LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 2·36 分鐘（98 8% HpLC 純度）；_ =故 (M+l) ° 步驟2, N-(4-羥基-7-甲苯磺酿基_7H•吡咯并[2 3_d]嘧啶_2基）三· 甲基乙醯胺 在〇°C下，於N-(4-羥基·7Η·吡咯并[2,3_d]嘧啶_2•基）三曱基乙 醯月女（200毫克’ 0.00085莫耳）在DMF (2毫升）中之經搜拌溶液 内，添加NaH(58毫克，〇·〇〇25莫耳）與氣化甲苯磺醯（162毫 克0.00085莫耳）。將所形成之反應混合物在室溫下授拌u 小時。使反應物質冷卻至室溫，並以水稀釋，且以 15毫升）萃取。使合併之有機層在減廢下蒸發，而得標題化 147442-2 -288- 201102391 合物（150毫克’ 45%)，為灰白色固體。iH NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (bs, 1H), 10.92 (bs, 1H), 8.13 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.49-7.36 (m, 3H), 6.64 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.25 (s, 9H). LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 4,12 分鐘(76〇/〇 HPLC 純度）；滅=388 4 (M+l) 〇 步驟3, N-(4-羥基-7-甲苯磺醯基_6,7_二氫_SH峨咯并[2,3-d]嘧咬 -2·基）三甲基乙醯胺 於室溫下’在無水條件下，於Ν_(4-羥基_7_曱苯磺醯基-7Η-® "比洛并[2,3-d]嘧啶-2-基）三曱基乙醯胺（150毫克，0.00038莫耳） 在EtOH (1.5毫升）中之經攪拌溶液内，添加5% pd(〇H)2/C (15 毫克）。將反應混合物於氫氣瓶壓力下在室溫下攪拌5小 時。濾出反應混合物，並以EtOH洗滌。在減壓下蒸發濾液， 而得標題化合物（100毫克’ 60%)，為灰白色固體。1 H NMR (200 MHz, DMSO-d6) δ 11.95 (bs, 1Η), 10.97 (bs, 1H), 8.05 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 2.36 馨（s，3H)，i.27 (s，9H). LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 4.34 分鐘（78% HPLC 純度）；m/z = 391 (M+l)。 步縣4· N-(4-氣基-7-甲苯項醯基-6,7-二氫-5H-p比洛并[2,3-d]嘧咬 -2-基）三甲基已酿胺 將N-(4-羥基-7-曱苯磺醯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基）三曱基乙醯胺（125毫克，0.776莫耳）在p〇Cl3 (1.5毫升）中之 溶液’於70°C下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至室溫，並 以飽和NaHC〇3溶液使反應淬滅，且以Et〇Ac (2χ 15毫升）萃 取。將有機層以鹽水洗滌’並以Na2 S04脫水乾燥。在減壓 147442-2 -289- 201102391 下蒸發溶劑，而得標題化合物（20毫克，38.7%)，為灰白色 固體。質量：408.9(M++1)_TLC 系統：5%MeOH/二氣甲烷，Rf= 0.7。 步驟S. 4-氣基-6,7-二氫-5H-吡咯并【2,3-d】嘧啶-2-胺 將N-(4-氣基-7-曱苯項醯基-6,7-二氫-5H-p比"各并[2,3-d]嘴咬 基）三甲基乙醯胺（200毫克，0.77毫莫耳）在H2S04 (5毫升）中 之溶液’於100。(：下攪拌8小時。使反應混合物冷卻至室溫， 並以飽和心(：〇3溶液使反應淬滅，且以EtOAc (3x 15毫升）萃 取。將有機層以鹽水洗滌，並以N^SO4脫水乾燥。在減壓鲁 下蒸發溶劑，將粗製物質以己烧洗務，而得標題化合物（3〇 毫克，36%)，為灰白色固體。iHNMR(500MHz，DMSO-d6): 5 7.20 (bs, 1H), 6.25 (bs, 2H), 3.48 (t, J = 9 Hz, 1H), 2.82 (t5 J = 8.5 Hz, 1H). LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 3.28 分鐘（99% HPLC 純度）；m/z = 171 (M+l)。 步驟6· 4_氣基_7_((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2_基> 甲基)·67•二氣 -5Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(XCIX) 在0 C下’於4_氣基-6,7_二氫-犯-?比略并[2,3_d]嘧啶心胺（3〇籲 毫克，0.00017莫耳）在DMF(0.3毫升）中之經攪拌溶液内，添 加NaH (60%油懸浮液）（165毫克，丨2毫莫耳）與2 (氣基甲基）4_ 甲氧基-3,5-二甲基吡啶（32毫克，0.00017莫耳）。將所形成之 反應混合物在10°C下攪拌20分鐘。以水使反應物質淬滅， 並以EtOAc (2x 5毫升）萃取。將合併之有機層以鹽水洗滌， 且以Nas SO#脫水乾燥，及在減壓下蒸發。將所形成之粗製 物質以正-戊烧洗滌’而得標題化合物（6毫克’ 1〇%)，為白 147442-2 -290- 201102391 色固體。1HNMR(500MHz，DMSO-d6):5 8.19(s，lH)，6.38(bs，2H), 4.58 (s, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.19 (s, 6H)· HPLC (10-90[3]-6 方法）：Rt = 1.27 分鐘（99% 純度）.質 量：m/z = 319.9 (M+l)。 實例95 (2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基)·6,7-二 氫-5Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基）f醇(C) 步驟1. S-烯丙基冬氣-N4-((4-f氧基-3，S-二甲基吡啶-2-基}甲基) Φ 嚷啶-2,4-二胺 在 〇°C 下’於 5-烯丙基-4,6-二氣嘧啶-2-胺（Barbosa，J. ; Dong, L.; Fink，C. A.; Lanthom，Τ. Η·; Schmidt，J. Μ.; Wang，J·; Zipp，G. G.關 於改善認知力之聯苯基雜芳基曱酮之製備，pCT國際申請案 WO 2006124897) (1.85 克 ’ 0.0091 莫耳）在 DMF (10 毫升）中之經搜 拌溶液内’添加（4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）曱胺（1.66克， 0.010莫耳）與K2C03(3.1克’ 0.022莫耳）。將所形成之反應混 合物在70°C下加熱2小時，並於室溫下攪拌1小時。將反應 物質以水（25毫升）稀釋，且以Et0Ac (2χ 20毫升）萃取。使合 併之有機層以NasSO〗脫水乾燥，及在減壓下濃縮，使所形 成之粗製物藉管柱層析純化（5〇% EtOAc/己烷），而得標題化 合物（0.6 克）。1H NMR (200 MHz，DMSO-d6): δ 8.21 (s，1H)，7.06 (bs， 1H), 6.33 (s, 2H)5 5.87-5.72 (m, 1H), 5.16-5.01 (m, 2H), 4.50 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.28-3.25 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 3.69 分鐘（81%) ; jjj/z = 334 (M+1)。 步琢2· 3-(2-胺基-4-氣基-6-((4_甲氧基_3,5-二甲基吡啶_2·基）甲 147442-2 •291 · 201102391 胺基）嘧啶-5-基}丙烷-1，2-二醇 在〇°C下’於5-烯丙基-6-氯-N4-((4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基）嘧啶-2,4-二胺（0.6克，0.0018莫耳）在DMF (3毫升）中 之經攪拌溶液内’添加TFA (10毫升）與30% H202(15毫升）。 將所形成之反應混合物在室溫下攪拌12小時（TLC顯示50% 完成）。添加更多30% H2 02 (10毫升），並將混合物於室溫下 再攪拌6小時（TLC顯示70%完成）。添加更多30% H2〇2(10毫 升）’且將混合物於室溫下再攪拌6小時（TLC顯示80%完 成）。以水（25毫升）稀釋反應物質，並以NaHC03溶液鹼化， 且以EtOAc (2x 15毫升）萃取。使合併之有機層以Na2S〇4脫水 乾燥’及在減壓下濃縮；使所形成之粗製物藉管柱層析純

化（10% MeOH/二氣曱烷），而得標題化合物（〇 4克）。1 η NMR (200 MHz, DMSO-d6)： δ 8.18 (s, 1Η), 7.20 (bs, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.91 (d, J =4.8 Hz, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 4.51 (bs, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.69-3.60 (m, 2H), 2.72-2.54 (m, 1H), 2.46-2.40 (m, 1H) 2.20 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 2.35 分鐘（86%) ; m/z = 368 (M+l)。 步驛3.甲燒確酸3-(2-胺基冰氣基冬((4_甲氧基_3,5•二甲基峨 咬-2-基）甲胺基唆-S-基)-2-幾丙醋 在〇°C下’於3-(2-胺基-4-氯基甲氧基_3,5_二甲基吡啶·2_ 基）甲胺基）嘧啶-5-基）丙烷_ι，2_二醇（〇 35克，〇 〇〇〇95莫耳）在 DMF (10毫升）中之經攪拌溶液内，添加DIpEA (〇 24毫升， 0.0014莫耳）與氣化曱烷磺醯(〇 〇8毫升，〇〇〇1〇莫耳）。將所形 成之反應混合物在室溫下攪拌2小時。以水（15毫升）稀釋反 應混合物，並以Et〇Ac(2xl5毫升）萃取。使合併之有機層以 147442-2 •292· 201102391

NazSO4脫水乾燥，及濃縮，而得標題化合物价允克）。lc_ms (10-90[4]-10 方法）：Rt = 2.83 分鐘（4〇%) ; m/z = 446 (M+1)。 步驟4· 6-氣-N4-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶：基）甲基)_5_(環氧 乙烧-2-基甲基）喷唆_2,4-二胺 在0C下’於甲烷磺酸3-(2·胺基_4-氯基_6-((4-甲氧基-3,5-二 甲基吡啶-2-基）曱胺基密啶_5_基）_2_羥丙酯（〇 %克，〇 〇〇〇8莫 耳）在MeOH (3毫升）中之經攪拌溶液内，添加Na〇Me (〇 〇58 克，0.00097莫耳）。將所形成之反應混合物在室溫下攪拌2 ® 小時。將所形成之反應混合物在室溫下攪拌2小時。於減壓 卞濃縮反應物質，使所形成之粗製物藉管柱層析純化（5〇% Et0Ac/己烷），而得標題化合物（0.08克）。1H NMR (200 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.20 (s, 1Η), 7.18-7.16 (m, 1H), 6.35 (bs, 2H), 4.51 (d, 4.4

Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.13-2.98 (m, 1H), 2.83-2.81 (m, 1H), 2.78-2.71 (m, 2H)，2.61-2.50 (m，1H)，2.19 (s，3H)，2.18 (s，3H). LC-MS (10-90[4]-10 方 法）：Rt = 3.13 分鐘（98%) ; m/z = 350 (M+l)。 籲 步驟S. (2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3，s_二甲基吡啶_2_基>甲 基)-6,7_二氫-5H-峨洛并[2,3-d]痛咬-6-基）甲醇(C) 將6·氯-N4-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶·2-基）曱基）_5_(環氧乙 烧-2-基甲基）《»密唆-2,4-二胺（20毫克）在DMF (3毫升）中，於1〇〇 C下授拌4小時。使反應混合物冷卻至室溫，並以水（5毫升） 稀釋，且以EtOAc(2x5毫升）萃取。使合併之有機層以Na2S〇4 脫水乾燥’並在減壓下濃縮，及使所形成之粗製物藉製備 型TLC純化（50% EtOAc/己烧）’而得標題化合物（3毫克）。1 η NMR (500 MHz, CDC13) ： δ 8.05 (s, 1H), 5.76 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 4.53 147442-2 • 293 · 201102391 (bs, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.93 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.67 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.53-3.50 (m, 1H), 3.12-3.00 (m, 1H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.23 (s, 3H)，2.21 (s，3H).質量：350.4 (M+l). HPLC : (10-90[4]-10 方法）：Rt = 3.27 分鐘（82%)。 實例96 1-(4-甲氧基-3,5-二甲基-P比啶-2-基甲基)-3,3_二甲基_2,2a，3,4-m 氫-1H-5-氧-1，6,8-三氣-宠烯茶-7·基胺(Cl) 於0 C下’將2-(氣基甲基）-4-曱氧基_3,5_二甲基p比咬鹽酸鹽 (18.9毫克’ 0.0853毫莫耳）在二曱亞楓（丨0毫升）中之混合 物’以氫化鈉（4.09毫克’ 0.171毫莫耳）處理1〇分鐘，然後使 其達到室溫。添加5-[2-(第三-丁基··二曱基-石夕烧基氧基）_ι，ι_ 二甲基-乙基]-4-氯基-6,7-二氫-5H-p比η各并[2,3-d]嘧。定-2-基胺 (29.0毫克，0.0812毫莫耳）在二甲亞观⑴5〇毫升）中之溶液。 將混合物加熱至100°C ’歷經1小時，然後冷卻至室溫。以 6N HC1調整pH值至4.0，並使溶液藉逆相製備型HPLC純化（5 至30%CH3CN/H2〇，0.1%TFA)，而得標題化合物，為白色固 體（1.80 毫克，純度 97.0%，產率 6.0%)。1 HNMR(丙酮-d6) : d ppm 8.12 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.52 (t, 1H), 3.25 (t, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.96 (s，3H)，0.75 (s，3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.559 分鐘；M+l = 355.7。 實例97 (2-胺基-7_((4-甲氧基-3,5-二甲基tr比咬-2-基）甲基)-6,7-二氫-5H-p比 略并丨2,3-d】嘧啶-5-基）甲醇(CII) 147442-2 -294- 201102391 將（2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基）曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）曱醇（98毫克，0.28毫莫 耳）、TFA(50微升 ’ 0.6 毫莫耳）、i〇%Pd/C(20 毫克）及EtOH(30 毫升）之混合物，在帕爾氫化器上，於40 psi下放置1小時。 藉過濾移除Pd/C ’並蒸發溶劑，而產生米黃色固體（6〇毫克， 純度 90% ’ 產率 60%)。1H NMR (CDC13): 5 ppm 8.10 (s，1H)，7.50 (s， 1H), 4.88 (s, 2H), 4.71 (d, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (m, 3H), 3.27 (m，2H), 2.19 (s, 3H), 2.17 (s，3H) 1.12 (t，3H). LC/MS : rt (5-100-7 方法）= ® 3.471 分鐘；315.7 (M+l，100%)，316.7 (M+3, 20%) 實例98 (R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲 基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙醮胺(CV) 與（S)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3，S-二甲基吡啶-2-基）甲 基)-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d】嘧啶-S-基）乙醯胺(CVI) 步驟1. 2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基> 甲 基二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙醯胺 9 使2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙腈（1.0克，2.7毫莫 耳）在DMSO (10毫升）中之溶液冷卻至0°C，並以IN NaOH (7.5 毫升），接著以30%H2O2(5毫升）處理。使所形成之反應混合 物升溫至室溫，且攪拌24小時。處理（EtOAc/水），脫水乾燥 (Na2S04)，蒸發，藉製備型HPLC純化，獲得標題化合物（210 毫克，20%)，為白色固體。iHNMRCDMSO-c^，200MHz): <5 8.15 (s5 1H), 7.35 (s, 1H； Exc), 6.83 (s, 1H； Exc), 6.39 (s, 2H； Exc), 4.59-4.52 (m, 147442-2 •295- 201102391 2H), 3.71 (s, 3H), 3.62-3.58 (m, 1H), 3.45-3.41 (m, 1H)} 3.13-3.10 (m, 1H), 2.69-2.66 (m，1H)，2.20-2.15 (m, 7H) ; LC-MS (5-100-5 方法）rt = 1.73 分 鐘，11^ = 377.1 (1^+1).孔(：系統：10%1^011/00^1^:0.5。 步驟Z (R>-2-(2-胺基-4-氯基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基) 甲基>-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙醢胺(CV) 與⑸-2-(2·胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲 基>-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙醯胺(CVI> 步称1. 2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基ρ比唆-2-基）甲 基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5·基）乙醮胺 使外消旋2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基）曱基）-6,7-二氫-5H- ρ比B各并[2,3-d] °密咬-5-基）乙醢胺在

Chiralpak AS-H (2x15 公分）上分離’以 35% MeOH (0.1% Et2NH)/ C〇2 100 psi，在60毫升/分鐘之流率下溶離，伴隨著在22〇毫 微米下之彳貞測，獲得(R)-對掌異構物（快速流動）與⑸對掌異 構物（緩慢流動）。 實例99 (R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5_二甲基吡啶·2•基）甲 基H，7-二氫-SH-吡咯并【2,3_d】嘧啶_5·基）乙醯胺(cm> 替代程序.於經火焰乾燥過之燒瓶中，裝填曱醯胺（6155 Μ升，15.44毫莫耳）與無水二甲亞砜(4 〇〇毫升 第三-丁醇鉀（_克，挪毫莫耳），並將㈣2 = 液攪拌5分鐘。添加（r)_2-(2-胺基斗氣基·7·((4-曱氧基_3 5_二曱 基Ρ比咬_2·基）曱基)_6,7_二氫_5如比β各并[2,3•处密。定基）醋酸甲 醋（1.939克，4.948毫莫耳）在無水二甲亞砜（55〇毫升，^^毫 147442-2 -296- 201102391 莫耳）中之溶液。15分鐘後，以水使反應淬滅。處理（Et〇Ac/ 水）’脫水乾燥（MgS〇4)，及蒸發，獲得標題物質，為固體（1 克，77.5%產率）。關於光譜數據，參閱先前實例。 實例100 2-[(11)-2-胺基-4-氣基-7-(5-乙基-4,6-二甲基-1/比咬-3-基尹基)_67 二氫-5H-P比洛并[2,3-d]峨咬-S-基]-乙酿胺(CVJII) 步驟1, 5_乙基-4,6-二甲基-2-酮基-l，2-二氫-p比咬各甲猜 使2-氰基乙醯胺（7.35克，87,4毫莫耳）溶於煮沸之乙醇（5〇 〇 ®毫升’ 814毫莫耳）中。將3-乙基-2,4-戊二酮（l〇,5毫升，78〇 毫莫耳）添加至混合物中’並使系統溫和地回流，且授摔， 同時，逐滴添加N-乙基乙胺（4,〇4毫升，39.0毫莫耳），歷經 20分鐘。於再回流一個小時後，使混合物冷卻至〇它。收集 所形成之白色結晶，及乾燥，而得標題化合物，為白色結 晶（9.00 克，純度 96.0% ’ 產率 65.5%)。LC_MS (5_1〇〇 7 方法）： Rt = 4.722 分鐘；M+l = 176.8 _ 步驟2、2-溴基-5-乙基-4,6-二曱基-终驗腈 將5-乙基-4,6-二曱基-2-酮基-1,2-二氫_p比啶_3_曱腈（9 〇〇克， 5U毫莫耳）、五氧化二磷（15 2克，53 6毫莫耳）及四丁基 溴化銨（19.8克，61，3毫莫耳）在無水曱笨（12〇毫升）中之混合 物加熱至回流，歷經4小時。使混合物冷卻至室溫，並小心 地添加冰水（18.4毫升），且攪拌，及冷卻。將混合物攪拌二 小時，然後經過矽藻土墊過濾，並分離液層。將甲苯層以 鹽水’毫升X2)洗滌，且蒸發。使粗製物藉急驟式層析純 化（己烷/EtOAc，100:0至0:100)，而得標題化合物，為白色固 147442-2 •297- 201102391 體（10.0 克’純度 96.0%，產率 81·9%)。LC_Ms (5-100-7 方法）：

Rt = 6.862 分鐘；M+1 = 238.7 步锁3. 2-溴基-5-乙基-4,6-二甲基-p比咬-3-M甲搭 將2-溴基-5-乙基-4,6-二曱基-菸鹼腈（1〇.〇克，41.8毫莫耳） 在甲笨（45.0毫升）中之溶液’以曱苯中之1 氫化二異丁基 紹（46.8毫升，46.8毫莫耳），於·7〇1下處理2小時。使反應混 合物升溫至室溫，並以2Μ硫酸（188毫升）小心地使反應淬 滅。將所形成之混合物在室溫下攪拌過夜，且以曱苯（1〇〇 〇 毫升）稀釋。將有機層以水（30.0毫升）洗滌，及蒸發，而得 · 標題化合物’為無色油（9 72克，純度96 〇%，產率％ 〇%)。 LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 6.842 分鐘；Μ+1 = 241.7 步驟4.(2-溴基乙基-4,6-二甲基-吡啶-3-基)-甲醇 將2->臭基-5-乙基-4,6-二曱基-P比啶-3-羧甲醛（9.00克，37.2毫 莫耳）在乙醇（100毫升）中之溶液，以四氫硼酸鈉（3 52克，92 9 毫莫耳），於l〇t下分次處理。在添加後，將混合物於室溫 下攪拌1小時，以水（6.70毫升，372毫莫耳）與水中之5 〇M氣 化銨（100.0毫升）使反應淬滅。蒸發反應混合物。使殘留物_ 溶於二氣甲烷（150毫升）中。將有機層以水（5〇 〇毫升）洗滌， 並蒸發。使粗製物藉急驟式層析純化（二氣甲烷/Me〇H， 100.1至100:10)，而得標題化合物，為白色固體（62〇克，純度 95.〇%，產率 65.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.607 分鐘；M+1 =243.7 步驟5.(5-乙基_4,6-二ψ基·p比啶_3基)_甲醇 將（2->臭基-5-乙基_4,6-二曱基-峨啶-3-基）-曱醇（6.00克，24.6 147442-2 -298- 201102391

毫莫耳）與5%鈀/CaC〇3(2.62克，丨23毫莫耳）在乙醇（ι〇〇 〇毫 升）中之混合物，於氫（氣瓶）下攪拌過夜。在藉由經過矽藻 土墊過濾而移除觸媒後，使濾液蒸發。使粗製物藉急驟式 層析純化（二氣曱烷/MeOH，100··1至100:10)，而得標題化合 物，為白色固體（3.30克，純度95.0%，產率77 2%)。LC_MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.702 分鐘；M+1 = 165.9 步驟6. 5-氮基甲基-3-乙基-2,4-二甲基-p比咬 將（5-乙基-4,6-一甲基-P比咬-3-基）_曱醇（3 克，19.1毫莫耳） * 在無水二氯曱烧（20.0毫升）中之溶液，以二氣化亞硫醯（3.48 毫升，47.7毫莫耳）處理。將反應混合物在室溫下攪拌2〇分 鐘，並蒸發，以水（50.0毫升）稀釋’調整至pH 7〇，以二氣 曱烧/異丙醇之混合物（95:5，50.0毫升X3)萃取。使有機層以 NasSO4脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合物，為帶紅色油 (3.10 克，純度 95.0°/。，產率 88.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.350 分鐘；M+l = 183.8 步驟7. [(R)-2-胺基-4-氣基-7-(5-乙基-4,6-二甲基-p比咬-3-基甲 基)-6,7-二氫SH-p比咯并[2,3-d]喷咬-5-基】-錯酸 將（R)-2-〇胺基-4-氯基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基） 醋酸甲酯（400.0毫克，1.65毫莫耳）與第三_ 丁醇鉀(2〇3毫克， 1.81宅莫耳）在無水一曱亞楓（2_5〇毫升）中之混合物，以二曱 亞砜（4.00毫升）中之5-氯基曱基_3-乙基-2,4-二曱基-吡啶（318 毫克，1.73毫莫耳）’於室溫下處理1小時。添加水中之6M 氣化氫（2.75毫升，16·5毫莫耳），並將反應混合物在7(yc下 加熱1·5小時。以水（70,0毫升）稀釋混合物，且藉逆相製備型 147442-2 -299- 201102391 HPLC 純化（5 至 30% CH3CN/H20，0.1% HCOOH)，而得標題化 合物，為白色固體（520.0毫克，純度95.0%，產率80.0%)。LC-MS (5-100-5 方法）：Rt= 1.837 分鐘；M+1 =376.1 步縣8.2-[讲)-2-胺基-4-氮基-7-(5-6基-4,6-二甲基-!1比唆-3-基甲 基>-6,7-二氫-5H-吡咯并丨2,3-d]嘧啶-5-基】-乙醯胺(CVIII) 將[(R)-2-胺基-4-氯基-7-(5-乙基-4,6-二曱基-ρ比咬-3-基甲基）· 6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-醋酸（200.0毫克，〇·532毫 莫耳）在四氫呋喃（10.0毫升）與三乙胺（371微升，2.66毫莫耳） 中之溶液，以二敗醋酸五氟苯基目旨（183微升，1.06毫莫耳）， 於室溫下處理20分鐘。將二氧陸圜中之〇_5M氨（5.32毫升， 2.66毫莫耳）添加至混合物中，並在室溫下攪拌20分鐘。蒸 發反應混合物。使殘留物藉急驟式層析純化（二氣曱烧/曱 醇’ 100:1至100:10) ’而得標題化合物，為白色固體（9〇.〇毫克， 純度 99.0%，產率 40.0%)。iHNMRpMSO-c^): <5 ppm8.07 (s，1H)， 7.37 (寬廣 s，1H)，6.85 (寬廣 s，1H)，6.50 (寬廣 s，1H)，4.53 (d，1H), 4_41 (d, 1H), 3.46 (m, 2H), 3.03 (m5 1H), 2.66 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.16 (m, 1H)，1.20 (t，3H)· LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.847 分鐘；M+1 =374.6 實例101 (S)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3,5-二甲基吡啶-2-基）f基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙醢胺(CIX) 步驟1.⑸·2-(2-胺基·4-氛基-7·((4-乙基-3,5·二甲基吡啶-2-基）甲 基)-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d】嘧啶-S-基）醋酸f酯 於經火焰乾燥過之燒瓶中，在氮氣下，將二甲亞颯（4.2 147442-2 -300- 201102391 毫升）中之（S)-2-(2-胺基-4-氯基_6,7_二氫·5H•吡咯并[2,3 d]嘧啶 冬基）醋酸甲酷（娜.〇毫克，〇·4121毫莫耳）與2_(氣基曱基）斗 乙基_3,5-二甲基吡啶（79.5毫克，〇433毫莫耳）檀拌。將混合 物:第三-丁醇鉀（55·5毫克，〇494毫莫耳）處理，並攪拌二 分釦，然後以水稀釋。接著，將溶液以醋酸乙酯萃取3次， 且以硫酸鎂脫水乾燥。藉矽膠層析，使用醋酸乙酯/己烷純 化，獲得不純混合物，其係以粗製繼續進行。 步驟2. (S)-2-(2-按基-4-氣基斗((4-乙基-3,5-二甲基，比啶·2_基）甲 基)-6,7_二氫-5Η-峨洛并【2,3-d]痛咬冬基）酷酸兹 將（S)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3,5-二甲基吡啶_2_基）曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸甲酯（37 〇毫克， 0.0949毫莫耳）在曱醇（0·500毫升）與水(〇 25〇毫升）中之溶液， 以氫氧化鋰（2.27毫克，0.0949毫莫耳）’於50。(；下處理5小 時。接著，使反應物濃縮至乾涸，而產生標題產物，為白 色固體。 步称3. (S)-2-(2-胺基-4-氣基-7_((4_乙基_3,5-二甲基峨唆_2_基> 甲 基}-6,7-二氫-5H-p比洛并[2,3-d]嚷咬-S-基}乙酿胺(CIX} 將（S)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3,5-二甲基p比。定_2_基）曱 基）-6,7-二氫-5Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸鋰（18.7毫克， 0.0498毫莫耳）在四氫咬喃（2毫升）與n，N-二異丙基乙胺（63微 升，0_36毫莫耳）中之溶液’以三氟醋酸五氟苯基酯（21 44微 升’ 0.1244毫莫耳）’於室溫下處理5分鐘，接著添加二氧陸 圜中之〇.5MNH3(0.02615克’ 0.2488毫莫耳）。1〇分鐘後，將反 應物以水稀釋，以二氣甲烷萃取3次，並以硫酸鎂脫水乾 147442-2 -301 · 201102391 燥。藉矽膠層析，使用二氣甲烷/曱醇純化，獲得最後產物， 為白色固體（11毫克，產率59%)。LC-MS (5-100-5方法）：Rt = 1.748 ^ m. ； M+1 = 380.1 ； 1H NMR (400 MHz, CDC13) <5 ppm B.16 (s, 1H), 5.34-5.64 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 2.94 (dd, J = 15.5, 3.2 Hz，1H), 2.38 (dd, J = 15.5, 10.2 Hz, 1H), 2.22 (s，3H)。 實例102 2-(2-胺基-4-氣基-7-((5-(輕甲基)-4-尹氧基-3-甲基p比咬-2-基）甲 基>-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶·5·基）乙醯胺(CX> 部份Α·6-(氣基甲基)-4-甲氧基-5-甲基菸鹼酸甲_ 步轉1. 4-甲氧基-2,3-二甲基-ρ比咬1-氧化物⑶ 將4-硝基-2,3-二曱基吡啶N-氧化物（1，50.0克，0.297莫耳， Aldrich)在曱醇(500毫升，1〇莫耳）中之溶液利用冰浴冷卻， 並以碳酸鉀（50.0克，0.362莫耳）（注意：未使用冰浴，反應 可為激烈地放熱）分次處理。將反應混合物加熱至回流，歷 經2小時，於此段時間後，使反應物冷卻至室溫，並蒸發溶 劑。使粗製固體溶於CHsCN (1.5升）中，加熱至回流，歷經 30分鐘，過濾，及將濾餅以o^CNGOO毫升χ3)洗滌。合併 CH；3 CN溶液，且再一次過濾，以移除固體。固體係暫時性 地被指疋為一聚體（2,2'-(乙烧-1，2-二基）雙（4-甲氧基_3_曱基p比 啶1-氧化物2) (8.2克，6.3%產率，70%純度p蒸發濾液，而 產生產物3，為黃色固體（24.0克，47%產率，90%純度）。 步驟2. 5-溴基-4-甲氧基-2,3-二甲基-咐咬L氧化物(4) 參考 Duan，J.等人，办„/故，1999，1245-1246。將 4-甲氧基-2,3·二 147442-2 •302· 201102391 甲基-m氧化物（3，20.0克，〇13〇莫耳）在三氣醋酸㈢ 毫升，0.352莫耳）與硫酸（362毫升，〇679莫耳）中之溶液’ 以N-邊基號ί白醯亞胺（46 5克，〇 261莫耳）分次處理。將反應 混合物於室溫下攪拌過夜，以冰冷水（5〇〇毫升）稀釋，以飽 和Naz Sz 〇3水/谷液（5〇〇毫升）使反應淬滅’以6N 中和至 pH7.0，以DCM(800毫升X2)萃取，以飽*Nh4C1水溶液洗滌， 及蒸發，獲得產物，所要之產物為黃色固體（18〇克，42%產 率，70%純度）。 * 步驟3. 4-甲氧基(甲氧羰基)_2,3•二甲基吡啶i•氧化物(5) 於鋼製熱壓鍋（帕爾”彈形容器”）中，添加5_溴基_4_甲氧基 -2,3-二曱基-P比咬 1-氧化物（4，14.0 克，60.3 毫莫耳）、[(r)-(+)_2,22-雙（二苯基膦基）-l，12-二萘基]氯化鈀（π) (483毫克，0.603毫莫 耳）、三乙胺（18.0毫升’ 129毫莫耳）與曱醇（70.0毫升）及攪拌 棒。使熱壓鍋脫氣’並以一氧化碳氣體加壓至1〇〇 pSi，然後 在80°C下加熱，同時攪拌8小時。使反應容器冷卻至室溫， 且蒸發反應混合物，而產生粗製物質5 (16.9克，85%產率， # 64% 純度）。參考 Albaneze-Walker J.等人，CVgam’c 厶eiiers，2004，<5, 2097-2100 。 步驟4.6-(乙醢氧基甲基)-4-甲氧基-5-甲基菸鹼酸甲酯(6) 將4-甲氧基-5-(曱氧羰基）-2,3-二曱基吡啶1-氧化物（5，17.6 克，53.3毫莫耳）在醋酸酐（130毫升）中之溶液，於氮氣下加 熱至100°C，歷經2小時，並蒸發。使粗製物質藉急驟式層 析純化（己烷：丙酮=4:1)，而產生產物6，為黃色油（4.6克， 21%產率，61%純度）。 147442-2 -303 - 201102391 步驟5.6-(乙醢氧基甲基)-4-甲氧基-5-甲基菸鹼酸甲酯(7) 於厚壁抗壓玻璃容器中，裝填曱基6·(乙醯氧基曱基)_4_曱 氧基-5-曱基菸鹼酸(6，6.00克，14.4毫莫耳）' 三乙胺（6〇.〇毫 升，0.430莫耳）及MeOH (60.0毫升）。將密封容器加熱至9〇°c , 歷經12小時，並蒸發，而得7，為粗製物質，將其使用於下 步驟，無需進一步純化（5.0克，82%產率，50%純度）。 步驟6.6-(氣基f基氧基-S_f基菸鹼酸子酯⑻

將6-(經曱基)-4-曱氧基_5·曱基終驗酸甲酯（7，$ 〇克，η毫 莫耳）在無水二氣甲烷（30毫升）中之溶液，以二氣化亞硫醯 (3.1毫升，43毫莫耳）處理，並於室溫下攪拌3〇分鐘（HpLC Rt 5.102为知）。使混合物蒸發，以水稀釋，及藉製備型HpLC ’电化（50X150毫米C18官柱，50毫升/分鐘；溶劑A : 〇 1% TFA 水；溶劑B: 0_05%TFA乙腈；梯度液：5%B至2〇%b，歷經5 分鐘，接著為20%至60%，歷經20分鐘）。使所要之溶離份 中和，並以DCM (300毫升χ2)萃取，而產生所要之產物（1 ] 克’ 39%產率，95%純度）。 部份B. 2-(2·胺基斗氣基-7-((5-(羥甲基H•甲氧基·3•甲基吡啶-2_ 基）甲基)-6,7-二氫-SH-峨咯并[2,3-d]嘧啶-S-基 > 乙醯胺(cx> 步驟（6-(氣基f基)-4-甲氧基·5_甲基吡啶冰基）甲醇 在〇°C下，於6-(氣基甲基）斗甲氧基_5_甲基菸鹼酸甲酯（〇4 克，U4毫莫耳）在無水醚（3〇毫升）中之經攪拌溶液内分 %、加L1AIH4 (79毫克，2.09毫莫耳），並將反應混合物攪拌 3λ〇分鐘。於起始物質消耗（藉TLC)後，以水（35毫升）使反應 亇滅，且以EtOAc (3 X 35毫升)萃取。使合併之有機萃液以 147442-2 -304- 201102391 N^SO4脫水乾燥’及在減壓下濃縮，而得標題化合物（〇28 克，81%)，將其使用於下一步驟，未進行任何進一步純化。 1H NMR (200 MHz, CDC13) 5 8.36 (s, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.85 (s，3H), 2.36 (s，3H)，2.21 (br，1H).質量：202.0 (M+l)。 步驟2· 2-(氣基甲基>4-甲氧基I甲基-5-((四氫·2H_♦喃-2_基氧 基）f基)毗咬 於（6-(氣基曱基）-4-曱氧基-5-甲基p比咬基）甲醇（〇·28克， 1.39毫莫耳）在無水CH^jCl2 (30毫升）中之經攪拌溶液内，添加 ® 3,4-二經基2-H ρ底°南（0.14克，1.667毫莫耳），接著為催化量之 PTSA (10毫克）’並在0 C下搜拌30分鐘。於起始物質消耗（藉 TLC)後，將反應混合物以水（20毫升）稀釋，且以CH2 Ci2 (2 x 3〇 毫升）萃取。使合併之有機萃液以Na2 S04脫水乾燥，及在減 壓下濃縮，而得標題化合物（0.20克，50%)。1H NMR (200 MHz， CDC13) δ 8.44 (s, 1H), 4.85-4.77 (m} 1H), 4.73 (s, 3H), 4.54 (d, J = 12 Hz, 1H)，3_86 (s，3H)，3.65-3.58 (m，2H)，2.34 (s，2H)，1.86-1.53 (m，7H)·質 量：285.9(M+1)。 步驟3. 2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3-甲基-5-((四氫-2H-哌鳴 -2-基氧基> 甲基)吡啶-2-基）甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧咳 -S-基）醋酸甲醋 於NaH (0.03克’ 0.77毫莫耳，在礦油中之60%分散液）在DMF (20毫升）中之經攪拌懸浮液内，添加2-(2-胺基-4-氯基-6,7-二 氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸甲酯（0.17克，0.70毫莫耳） 在DMF (5毫升）中之溶液，接著逐滴添加2-(氯基甲基)-4-甲氧 基-3-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-2-基氡基）曱基）吡啶（0.2克，0.70 147442-2 -305 - 201102391 毫莫耳）在DMF (5毫升）中之溶液，並將所形成之溶液在室 溫下攪拌1小時。於起始物質消耗（藉TLC)後，以水（5毫升） 使反應混合物淬滅，且以Et〇Ac (2 χ 25毫升）萃取。使合併之 有機萃液以N^SO4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使粗製物 質藉矽膠管柱層析純化，以3%MeOH/CH2Cl2溶離，而得標題 化合物（0.22 克，63.8%)。1H NMR (200 MHz，DMS0-d6) (5 8.28 (br s, 1H), 6.46 (br s, 2H), 4.71-4.60 (m, 4H), 4.43 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H) 3.75-3.68 (m, 2H), 3.51 (s, 3H), 3.53-3.44 (ra, 2H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.88-2.79 (m，1H)，2.29-2.25 (m，1H)，2.18 (s, 3H)，1.69-1.39 (m，6H).質 量：492.2(M+1)。 步称4. 2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3-甲基-S-((四氫-2H-喊鳴 •2-基氧基）f基)峨啶-2-基）f基)-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧咬 -5-基）乙醯胺 將2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基-3-甲基-5-((四氫-2H-哌喃-2-基氧基）甲基）吡啶-2-基）曱基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 -5-基）醋酸曱酯（〇.〇2克’ 0.041毫莫耳）與NH4 OH (100毫升）之 混合物’在密封管中，於室溫下攪拌丨2小時。於起始物質 消耗（藉TLC)後，將反應混合物以EtOAc (3 X 100毫升）萃取。 使合併之有機萃液以Na2S04脫水乾燥，及在減壓下濃縮。 使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以10% MeOH/CH2Cl2溶 離，而得標題化合物（0.1 克，5]%)。1H NMR (500 MHz，DMSO-d6) <5 8.29 (s，1H)，7.36 (s，1H，Exc)，6.84 (s，1H, Exc)，6.39 (s，2H，Exc)， 4.71-4.67 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.46-4.42 (m, 1H), 3.79-3.76 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.57-3.47 (m, 2H), 3.17-3.15 (m, 1H), 147442-2 - 306- 201102391 2.70-2.63 (m, 1H), 2.37-2.35 (m, 1H), 2.18 (s, 3H) 1.71-1.64 (m, 2H), 1.49-1.47 (m，4H).質量：477.2 (M+l)。 步騍5. 2-(2-胺基-4-氣基-7-((5-(經曱基甲氧基各甲基ρ比唆·2-基）甲基)-6J-二氫-5Η-峨洛并[2,3-d]碟咬-5-基）乙醯胺(CX) 在〇°C下，於2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基-3-曱基-5-((四氫 -2H-喊喃-2-基氧基）甲基）p比啶-2-基）甲基）-6,7-二氫-5H-吡咯并 [2,3-d]n密咬-5-基）乙酿胺（〇.1克，〇·2ΐ毫莫耳）在甲醇（1〇毫升） 中之經授拌溶液内，添加催化量之對-曱苯基續酸（〇 〇〗克）， 並在室溫下持續授拌1小時。於起始物質消耗（藉TLC)後， 以飽和NaHC03水溶液調整反應混合物至pH〜8，且以Et〇Ac (13 X 50毫升）萃取。使合併之有機萃液以Na2S〇4脫水乾燥，及 在減壓下濃縮。使粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以1〇_12% MeOH/CH2 (¾溶離’而得標題化合物（3〇毫克，36.5%)。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.30 (s, 1Η), 7.36 (s, 1H, Exc), 6.83 (s, 1H, Exc), 6.39 (s, 2H, Exc), 5.16 (t, J = 5.5 Hz, 1H, Exc), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.51 (d, J =5 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.63-3.59 (m, 1H), 3.46-3.40 (m, 1H), 3.17-3.11 (m，1H)，2.70-2.66 (m，1H)，2.21-2.16 (m，4H). LC-MS (10-90[12]-25 方 法）·· Rt = 10.06 分鐘（92%) ; m/z = 393 (M+l)。 實例103 2-[2-胺基-4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基比啶-2-基甲基χ，7_二 氫-5Η-峨咯并[2,3-d】嘧唆-5-基】-1-嗎福琳-4-基-乙鲖(CXI) 將2·(2-胺基-4-氣基_7_((4_甲氧基_3,5_二曱基吡啶_2_基）甲 基）-6,7-二氫-5Η-吡咯并[253-d>密啶-5-基）醋酸（18.0毫克，0.0476 毫莫耳）在N，N-二曱基甲醯胺（1.00毫升）中之溶液，以N-(3-二 147442-2 •307· 201102391 曱胺基丙基）-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（12.2毫克，0.0635毫 莫耳）、三乙胺（36.9微升’ 0.265毫莫耳）及1_羥基苯并三唑 (1.43宅克’ 0.0106毫莫耳）’於50°C下處理過夜。以水（3〇.〇毫 升）稀釋混合物’以2N HC1調整pH值至4.0，並使所形成之溶 液藉逆相製備型HPLC純化（5至30% CH3CN/H20，0.1% HCOOH)。使所要之溶離份凍乾，而得標題化合物，為白色 粉末（3.2毫克’純度2 90%，產率14.0%)。！HNMR(丙酮-d6): d ppm 8.13 (s, 1H), 5.78 (s, 2H), 4.62 (dd, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (m, 1H), 3.57 (m, 4H), 3.50 (m, 4H), 3.20 (m, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.24 (s, 6H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.105 分鐘；M+l = 446.6。 實例104 2-[2-胺基-4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基-峨啶-2-基甲基)-6,7-二 氫-5H-吡洛并[2,3-d]嘧啶基]二甲基-已醯胺(cxu> 步驟1· [2·膝基-4-氣基-7-(4-甲氧基-3，S-二甲基-峨咬-2-基甲 基)-6,7·二氫SH-p比洛并[23-d],唆-S-基]-醋酸五象苯基醋 將2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基·3,5-二甲基p比咬.2·基）甲 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸（150毫克，0.400毫 莫耳）在四氫呋喃（5.00毫升）與三乙胺（276.7微升，1.98毫莫 耳）中之溶液’以三氟醋酸五氟苯基酯（102 6微升，〇 595毫 莫耳）’於室溫下處理30分鐘。使反應混合物蒸發，以飽和 NH4C1溶液（20.0毫升）稀釋’以二氣曱烷(2〇 〇毫升χ3)萃取， 以Na2S04脫水乾燥，及蒸發，而得標題化合物，為白色固 體（210 毫克，純度 30.0% ’ 產率 29.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）： Rt = 6.051 分鐘；M+1 = 543.4。 147442-2 -308 - 201102391 步驟2· 2-[2-胺基·4-氣基·7-(4-甲氧基-3，S-二甲基-峨啶-2-基甲 基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-Ν,Ν-二甲基-乙醯胺 (CXII) 將[2-胺基-4-氯基-7-(4-甲氧基-3,5-二曱基-说啶-2-基曱基Ιό，?-二氫 -5Η-吡咯并 [2,3-d] 嘧啶 -5-基]-醋 酸五氟 苯基酯 （70.0 毫 克，0.129毫莫耳）以四氫呋喃中之丨〇M二曱胺（〇 46〇毫升， 0.460毫莫耳）’在室溫下處理3〇分鐘，並蒸發。使粗製物藉 逆相製備型 HPLC 純化（5 至 30% CH3 CN/H2 Ο，0.1% HCOOH)， 而得標題化合物，為白色固體（8.80毫克，純度99.0%，17.0%)。 WNMR^DMSO-c^): 5卩卩〇18.12(8，111)，5.72(寬廣8,211)，4.62(九111)， 4.54 (d, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.71 (m5 1H), 3.54 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 2.52 (m, 1H), 2.20 (s, 6H). LC-MS (5-100-7 方法）· Rt = 4.135 分鐘；M+l = 404.6。 實例105 2-[2-胺基-4-氣基-7-(4-曱氧基-3,5-二甲基-P比啶-2-基甲基)-6,7-二 氫-5H-说洛并[2,3-d]嘴咬-5-基】-N-環丙基乙醯胺(CXIII) 將[2-胺基-4-氯基-7-(4-甲氧基-3,5-二曱基-P比咬-2-基曱 基）-6,7·二氫-5H-吡咯并[2,3-d]。密啶-5-基]-醋酸五氟苯基酯（7〇.〇 毫克’ 0.129毫莫耳）在四氫吹喘（ΐ·5〇毫升）中之溶液，以環 丙基胺（300微升，4.00毫莫耳）’於室溫下處理3〇分鐘，並 蒸發。使粗製物藉逆相製備型HPLC純化（5至30% CH3CN/ H2〇 ’ 0.1% HCOOH) ’而得標題化合物，為白色固體（丨〇 〇毫 克，純度 99.0% ’ 20.0%)。WNMR (丙酮-d6): 5 ppm 8.10 (s, 1H), 7.77 (寬廣 s，1H)，4·62 (d，1H), 4.55 (d，1H)，3.75 (s，3H)，3.58-3.54 (m, 147442-2 •309- 201102391 2H), 3.23 (m, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.58 (m, 1H), 2.20 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 0.60 (m’ 2H)，0.35 (m，2H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.200 分鐘； M+l = 416.6 〇 實例106 2-[2-胺基-4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基-峨啶-2-基f基}-6,7-二 氫-5H-f此洛并[2,3-d]变咬-5-基]-1· 一氮四圃-1-基乙酮(cxjy^ 將[2-胺基-4-氣基-7-(4-曱氧基-3,5-二甲基-P比啶_2_基甲 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-醋酸五氟苯基酯（70.0 毫克，0.129毫莫耳）之溶液以一氮四園（1〇〇毫克，2 〇〇毫莫 耳）在至溫下處理30分鐘’並蒸發。使粗製物藉逆相製備型 HPLC 純化（5 至 30% CH3 CN/H2〇，0.1% HCOOH)，而得標題化 合物’為白色固體（9.70毫克，純度99.0%，產率18.0%)。1HNMR (丙酮-d6) : δ ppm 8.14 (S，1H)，5.74 (寬廣 s, 2H)，4.65 (d, 1H)，4.51 (d, 1H)，4.10 (m，2H)，3.80 (m，2H)，3.75 (s，3H), 3.47 (t，1H)，3.41 (m, 1H)，3,21

(m, 1H), 2.85 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.23 (s, 6H), 2.18 (m, 2H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.167 分鐘；M+l =416.6。 實例107 (R)-2-(2-胺基-4-氣基-7·((4-甲氧基-3,5-二甲基峨咬-2·基）甲基)_ 6,7-二氫-5Η-ρ比洛并[2,3-d]_咬-5-基）醋酸甲醋（cxv) 將⑻-2-(2-胺基-4-氣基-6,7-二氫-5Η-ρ比各并[2,3-d]嘧咬-5-基） 醋酸甲酯（200.0毫克，0.824毫莫耳）與第三丁醇鉀（1〇2毫 克，0.907毫莫耳）在無水二曱亞颯（5.00毫升）中之混合物， 以2-(氣基曱基）-4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶（161毫克，0.865毫莫 耳）在二曱亞颯（1.00毫升）中之溶液，於室溫下處理1小時。 147442-2 -310- 201102391 以冰水（20.0毫升）稀釋反應混合物’並以二氣甲烷/異丙醇 之混合物（95:5，20.0毫升χ3)萃取。使有機層以Na2S04脫水乾 燥，及蒸發。使殘留物藉急驟式層析純化（二氯曱烷/MeOH， 100:0至100:5)，而得標題化合物，為白色固體（220.0毫克，純 度 96.0%，產率 65.0%)。iHNMI^DMSO-cy: (5 ppm8,16(s，1Η)，6·46 (寬廣 s, 2Η)，4.57 (s，2Η)，3.74 (s，3Η)，3.72 (m，2Η)，3.57 (s，3Η)，3.50 (m， 1H)，3.20 (m，1H)，2.82 (m，1H)，2.19 (s，3H)，2.17 (s，3H)。 實例108 ® 2-[(R)-2-胺基-4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基甲基)- 6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-N-甲基-乙醭胺(CXVI) 步驟1. (R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基) f基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基）醋、酸全氟苯醋 將（R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基-3,5-二甲基p比咬-2-基）曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸鋰（160.0毫克， 0.325毫莫耳）在四氫呋喃（5.00毫升）與三乙胺（226.7微升）中 籲 之溶液’以三氟醋酸五氟苯基酯（84.10微升，0.488毫莫耳）， 於室溫下處理30分鐘。使反應混合物蒸發，以飽和 溶液稀釋，以二氯曱烷(20.0毫升χ3)萃取，以Na2 S04脫水乾 燥’及蒸發’而得標題化合物（140,0毫克，純度95.0%，產率 79.0%)。LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 6.311 分鐘；M+l = 543.4。 步驟2. 2-【(R)-2-胺基-4-氣基-7-(4- f氧基_3,5-二甲基-姑啶-2-基 甲基)-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧咬-5-基]-N·甲基-乙醯胺 將（R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基_3,5-二曱基吡啶_2_基）曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸全氟苯酯（80.0毫 147442-2 -311 201102391 克，0.147毫莫耳）在無水四氫呋喃（i.oo毫升）中之混合物， 以四氫呋喃中之2.0M甲胺（0.322毫升，0.644毫莫耳），於室 溫下處理30分鐘，並蒸發。使粗製物藉逆相製備型HpLC純 化（5至30% 0¾ CN/H2 Ο，0.1% HCOOH)，而得標題化合物，為 白色固體（29.0毫克，純度99.0%，產率50.4%)。旧NMR (CDC13) : <5 ppm 8.30 (寬廣 s，1H)，5.01 (寬廣 s，2H)，4.73 (d，2H)，4.62 (d, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.72 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.86 (m, 1H), 2.80 (d, 3H), 2.48 (m，1H)，2.33 (s, 3H)，2.31 (s，3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.972 分鐘；M+l = 390.6 實例109 (尺)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-尹氧基-3,5-二甲基峨唆_2-基）甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并【2,3-d】嘧啶-S-基>-N-(2-甲氧基乙基）乙醯胺 (CXVII) 將（R)-2-(2·胺基-4-氯基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸全氟笨酯（6〇.〇毫 克’ 0.110毫莫耳）在無水四氫咬喃（1.00毫升）中之混合物， 以2-曱氧基乙胺（55.9微升，0.644毫莫耳），於室溫下處理30 分鐘，並蒸發。使粗製物藉逆相製備型HPLC純化（5至30% CH3CN/H20 ’ 0.1% HCOOH)，而得標題化合物，為白色固體 (23.0 毫克，純度99.0% ’ 產率47.9%)。1HNMR(CDC13) : 5 ppm 8.28 (寬廣 s，1H)，5.12 (寬廣 s，2H)，4.70 (s，2H)，3.85 (s，3H)，3.74 (m， 2H), 3.46 (m, 5H), 3.37 (s, 3H), 2.89 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.27 (s，3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4,077 分鐘；M+l = 434.6 實例110 147442-2 •312- 201102391 【(R)-2·胺基斗氣基-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基甲基χ，7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基】-醋酸(CXVIII) 使用一般烷基化作用程序，使（R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-曱 氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）曱基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶-5-基）醋酸甲酯（120.0毫克，0.306毫莫耳）之混合物以5-(氣 基曱基）-2,3,4_三曱基说咬進行烧基化。使所形成之粗製物質 溶於二甲亞观（1.00毫升）中，並以水中之6M氣化氫（0.425毫 升，2.55毫莫耳）在80°C下處理2.0小時。於冷卻後，將混合 物以水（25.0毫升）稀釋’且藉逆相製備型HPLC純化（5至30% CHsCN/I^O，0.1% HCOOH)，而得標題化合物，為白色固體 (100.0毫克’純度99.0%，產率90.0%)。iHNMR^DMSO-dd: 5 ppm 12·34 (寬廣 s, 1H)，8.11 (s, 1H)，6.55 (寬廣 s，2H)，4.50 (dd，2H)， 3.51 (m，1H)，3.43 (m，1H)，3.07 (m, 1H)，2.77 (m，1H), 2.45 (s，3H)，2.35 (m， 1H)，2.18 (s，6H)，LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.737 分鐘；M+l = 361.6 實例111 2-[(R)-2-胺基-4-氣基-7-(4,5,6-三甲基-p比咬各基甲基）_6,7_二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-S-基】-乙醢胺(CXIX) 將[⑻-2-胺基-4-氯基-7-(4,5,6·三曱基-p比啶-3-基曱基）-6/7-二 氫-5H-吡咯并[2,3-d]喷啶-5-基]-醋酸(210.0毫克，0,580毫莫耳） 在四氫呋喃（10.0毫升，0.123莫耳）與三乙胺（385微升，2.76 毫莫耳）中之溶液，以三氟醋酸五氟苯基酯（143微升，0.829 毫莫耳）’於室溫下處理20分鐘。添加二氧陸園令之〇 5M氨 (11.0毫升’ 5.53毫莫耳）。在室溫下授拌2〇分鐘後，蒸發反 應混合物。使殘留物藉急驟式層析純化（二氣甲烷/甲醇， 147442-2 -313- Λ 201102391 100:1至100:15) ’而得標題化合物，為白色粉末（2〇〇 〇毫克’ 純度 99.0%，產率 100.0〇/〇)。1 HNMR(DMS〇_d6): δ ppm 8 26 (s，1Η)， 7.39 (寬廣 s，1Η)，6.85 (寬廣 s，1Η)，6.53 (寬廣 s，1Η)，4.60 (d, 1Η)，4.49 (d, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.29 (s，3H), 2.24 (s，3H)，2.19 (m，1H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.520 分鐘；M+l= 360.6 實例112 2-[(I〇-2-胺基-4-氣基-7-(4，S，6-三甲基-p比唆-3·基甲基)-6,7-二氫 -5H-峨咯并[2,3-d]嘯咬-S-基]-N-甲基-乙酿膝(CXX) 將(XR)-2-胺基-4-氣基-7-(4,5,6-三甲基-p比啶-3-基曱基）-6,7-二 氫-5H-吡咯并[2,3-d>密啶-5-基]-醋酸（50.0毫克，0.138毫莫耳） 在四氫呋喃（2.00毫升）與三乙胺（96.3微升）中之溶液，以三 氟醋酸五氟苯基酯（47.6微升，0.276毫莫耳），於室溫下處理 20分鐘。添加四氫吱喃中之2.0M曱胺（0.345毫升，0.691毫莫 耳）。在室溫下搜拌20分鐘後，蒸發反應混合物。使粗製物 藉逆相製備型HPLC純化（5至30% CH3 CN/H2 0，0.1% HCOOH丨， 而得標題化合物’為白色固體（32,0毫克，純度99.0%，產率 62.0%)。1H NMR (DMSO-d6) : δ ppm 8.07 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 6.51 (寬廣 s，1H)，4.53 (d，1H)，4.42 (d，1H)，3.43 (m，2H)，3.03 (m，1H)，2·66 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (m, 1H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.670 分鐘；M+l = 374.6 實例113 2-[⑻·2-胺基-4-氯基-7-(4,5,6-三甲基-吡啶-3-基甲基)-6,7-二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-N-乙基-乙醯胺(CXX1) 147442-2 -314- 201102391 將[(R)-2-胺基-4-氯基-7-(4,5,6-三甲基-p比。定·3_基曱基）_6,7_二 氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-醋酸（50.0毫克，0.138毫莫耳） 在四氫呋喃（2.00毫升）與三乙胺（96.3微升）中之溶液，以三 敗醋酸五氟苯基S旨（47.6微升，0.276毫莫耳），於室溫下處理 20分鐘。添加四氫呋喃中之2.0M乙胺（0.345毫升，0.691毫莫 耳）。在室溫下檀拌20分鐘後，蒸發反應混合物。使粗製物 藉逆相製備型 HPLC 純化（5 至 30% CH3 CN/H2 Ο，0.1% HCOOH)， 而得標題化合物，為白色固體（25.6毫克，純度99.0%，產率

A 47.6%)。WNMR (DMSO-d6): 6 ppm 8.07 (s，1H), 7.87 (t，1H)，6.51 (寬 廣 s，1H)，4·54 (d, 1H)，4.40 (d, 1H)，3.43 (m，2H), 3.02 (m，3H)，2.66 (m， 1H)，2.43 (s，3H)，2.17 (s，6H)，2.15 (m，1H)，0.95 (t，3H). LC-MS (5-100-7 方法）·· Rt = 3.849 分鐘；M+l = 388.6 實例114 2-[(R)-2-胺基-4-氣基-7·(4,5,6-三甲基-峨啶-3·基甲基二氫 H峨洛并[2,3-d]嘧啶基]善(2-甲氧基-乙基)-乙醯胺(CXXII> φ 將[⑻_2_胺基斗氣基-7-(4,5,6-三曱基-吡啶-3-基曱基）-6,7-二 氫-5H-说咯并[2,3-d]嘧啶-5·基]•醋酸（5〇.〇毫克，0.138毫莫耳） 在四氫味喃（2.00毫升’ 0.0246莫耳）與三乙胺（96.3微升，0.691 宅莫耳）中之溶液，以三氟醋酸五氟苯基酯（47 6微升，〇 276 毫莫耳）’於室溫下處理2〇分鐘。添加2-曱氧基乙胺（5ΐ·9毫 克’ 0.691毫莫耳）。在室溫下攪拌2〇分鐘後’蒸發反應混合 物。使粗製物藉逆相製備型jjpLC純化（5至3〇% Ch3 CN/H2 Ο， 0.1% HCOOH) ’而得標題化合物，為白色固體(45 〇毫克，純 度 99.0%，產率 78.0%)。1H NMR (DMS〇 d6):占 ppm 8 〇6 (s, m)，8 〇〇 147442-2 -315- 201102391 (t, 1H)，6.52 (寬廣 s, 1Η)，4·54 (d，1H)，4.40 (d，1H)，3.44 (m，2H)，3.26 (m， 2H), 3.19 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.01 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.17 (s, 6H)，2.15 (m，1H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.822 分鐘；M+l = 418.6 實例115 2-[(R)_2-胺基-4-氣基-7-(4- f氧基-3，S-二f基-毗啶-2-基f基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-N-乙基-乙醢胺(CXXIII) 將[(R)-2-胺基-4-氣基-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-吨啶-2-基曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-醋酸（50.0毫克，0.132 毫莫耳）在四氫呋喃（2.00毫升）與三乙胺（92.2微升，0.662毫 莫耳）中之溶液，以三氟醋酸五氟笨基酯（68.4微升，0.397毫 莫耳），於室温下處理20分鐘。添加四氫呋喃中之2.0M乙胺 (0.331毫升，0.662毫莫耳）。在室溫下攪拌20分鐘後，蒸發 反應混合物。使粗製物藉逆相製備型HPLC純化（5至30% CH3CN/H20，0.1% HCOOH)，而得標題化合物，為白色固體 (23·2 毫克，純度 99.0%，產率 43.3%)。4 NMR (DMSO-d6) : <5 ppm 8.15 (s，1H)，7·87 (t，1H)，6.41 (寬廣 s，1H)，4.56 (s，2H)，3.72 (s，3H)， 3.60 (t, 3H), 3.57 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 3.03 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.18 (s, 3H)，2.16 (s, 3H)，2.15 (m, 1H)，0.97 (t，1H)_ LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.200 分鐘；M+l = 404.6 實例116 2-[(R)-2-胺基-4-氣基-7-(4,5,6-三甲基-吡啶-3-基甲基)_6,7·二氫 -5Η-毗咯并[2,3-d]嘧啶-S-基】-Ν-環氧丙烷冬基-乙醮胺(CXXIV) 將[(R)·2·胺基-4-氣基-7-(4,5,6-三曱基-P比。定-3-基甲基）-6,7-二 147442-2 •316· 201102391 氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-醋酸（50.0毫克，0.138毫莫耳） 在四氫呋喃（2.00毫升）與三乙胺（96.3微升）争之溶液，以三 氟醋酸五氟苯基酯（47.6微升，0.276毫莫耳），於室溫下處理 20分鐘。添加環氧丙烷·3-基胺（50.5毫克，0.691毫莫耳）。在 室溫下攪拌20分鐘後，蒸發反應混合物。使粗製物藉逆相 製備型 HPLC 純化（5 至 30% CH3CN/H20，0,1。/。HCOOH)，而得 標題化合物’為白色固體（45.0毫克，純度99.0%，產率78.0%)。 WNMRpMSO-d6): <5 ppm8.67(d，lH)，8.06(s，1H)，6.52(寬廣 s，1H)， 4.73 (m, 1H), 4.66 (m, 2H), 4.53 (d, 1H), 4.42-4.35 (m, 2H), 4.31 (m, 1H), 3.44 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)} 2.17 (s, 3H)，2.15 (m，1H).LC-MS (5-100-7 方法）·· Rt = 3.719 分鐘；M+l =416.6 實例117 (R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲 基)-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基>-N-(環氧丙烷-3-基）乙 醯胺(CXXV) 將[(R)-2-胺基-4-氣基-7-(4-曱氧基-3,5-二曱基-P比啶-2-基曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-醋酸（50.0毫克，0.132 毫莫耳）在四氫呋喃（2.00毫升）與三乙胺（92.2微升，0.662毫 莫耳）中之溶液’以三氟醋酸五氟苯基酯（68.4微升，0.397毫 莫耳）’於室溫下處理20分鐘。添加環氧丙烷_3_基胺（48.4毫 克，0.662毫莫耳）。在室溫下攪拌2〇分鐘後，蒸發反應混合 物。使粗製物藉逆相製備型HPLC純化（5至30% CH3 CN/H2 Ο， 0.1% HCOOH)，而得標題化合物，為白色固體（ip 2毫克，純 度 99.0%，產率 33.5%)。iHNMI^DMSO-c^): (5 Ppm8,67(d，lH)，8.15 147442-2 •317- 201102391 (s，1H)，6.42 (寬廣 s，1H)，4.74 (m，m)，4.67 (m，2H)，4.56 (s, 2H), 4.39-4.32 (m5 4H), 3.72 (s, 3H), 3.61 (t, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.13 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.011 分鐘；m.+1 =432.5 實例118 2-[(R)-2-胺基-4-氣基-7-(5-乙基-4,6-二 f 基-峨啶-3-基 f 基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-S-基】-N-甲基-乙醢胺(CXXVI) 將[(R)-2-胺基-4-氣基-7-(5-乙基-4,6-二曱基-说啶-3-基曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-醋酸（120.0毫克，0.319 毫莫耳）在四氫呋喃（4.00毫升）與三乙胺（222微升，1.60毫莫 耳）中之溶液，以三氟醋酸五氟苯基酯（11〇微升，0.638毫莫 耳），於室溫下處理20分鐘。添加四氫呋喃中之2·〇μ曱胺 (0.798毫升’ 1.60毫莫耳）。在室溫下攪拌2〇分鐘後，蒸發反 應混合物。使粗製物藉逆相製備型HPLC純化（5至30% CH3CN/H2〇，0.1% HCOOH)，而得標題化合物，為白色固體 (53.0毫克，純度99.0%，產率43.0%)。WNMRCDMSO-c^):占 ppm 8.05 (s，1H)，7·83 (d，1H)，6·51 (寬廣 s，1H), 4.53 (d，1H)，4.40 (d，1H)， 3.45 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 2.66 (m, 3H), 2.51 (d, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)，2.16 (m，1H)，1_09 (t，3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.948 分 鐘；M+l= 388.6 實例119 2-[(R}-2-肢基-4-氣基-7-(5-乙基-4,6-二甲基-p比咬-3-基甲基)-6,7_ 二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-S-基】-N-乙基-乙釀胺(CXXVII) 將[(R)-2-胺基-4-氣基-7-(5-乙基-4,6-二曱基-?比。定-3-基曱基）- 147442-2 -318- 201102391 6,7-二氫-5H-说咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-醋酸（12〇.〇毫克，0.319毫 莫耳）在四氫呋喃（4.00毫升）與三乙胺（222微升，丨6〇毫莫耳） 中之溶液，以三氟醋酸五氟苯基酯（11〇 〇微升，〇 638毫莫 耳），於至溫下處理20分鐘。添加四氫吱π南中之2.〇m乙胺 (0.798毫升，1.60毫莫耳）。在室溫下攪拌2〇分鐘後，蒸發反 應混合物。使粗製物藉逆相製備型HPLC純化（5至3〇0/〇 CH3CN/H2〇 ’ 0.1% HCOOH)，而得標題化合物，為白色固體 (55.0 毫克，純度 99.0%，產率 43.0%)。iH NMR (DMSO-d6) : d ppm 8.06 (s，1H)，7.88 (t，1H)，6.51 (寬廣 s，iH)，4.54 (d，1H)，4.39 (d，1H)， 3.45 (m, 2H), 3.03 (m, 3H), 2.63 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.19 (s, 3H)，2.13 (m，1H)，1.09 (t, 3H)，0.95 (t, 3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.160 分鐘；M+l = 402.7 實例120 2-[(R)-2-胺基-4-氣基-7-(5-乙基-4,6-二甲基-fr比咬-3-基甲基>·6,7-一氫-5H-ιr比洛并[2,3-d]嘴咬-5-基】-l-((S}-2-經甲基-嗎福琳-4-基}- 2, m(cxxviu) 將[(R)-2-胺基-4-氣基-7-(5-乙基-4,6-二曱基-p比咬-3-基曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-醋酸（80.0毫克，0.213 毫莫耳）在四氫呋喃（5.00毫升）與三乙胺（148微升，1.06毫莫 耳）中之溶液，以三氟醋酸五氟苯基酿（73.4微升，0.426毫莫 耳），於室溫下處理20分鐘。添加（S)-l·嗎福淋-2-基-甲醇（125 毫克，1.06毫莫耳）。在室溫下攪拌20分鐘後，蒸發反應混 合物。使粗製物藉逆相製備型HPLC純化（5至30% CH3CN/ H20，0.1% HCOOH) ’而得標題化合物，為白色固體（45.0毫 147442-2 -319- 201102391 克，純度99.0% ’ 產率44.0%)。iHNMRCDMSO-c^): δ ppm8.05(s， 1H), 6·52 (寬廣 s，1H)，4.52 (m，1H), 4.42 (d，1Η)，4.27-3.75 (m，4H), 3.68-2.38 (m, 12H), 2.46 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.06 (t, 3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.997 分鐘；M+l = 474.6 實例121 2-[(R)-2-胺基-4-氣基-7-(4-乙基-3，S-二甲基·说啶-2-基甲基)-6,7-二氫-5H·吡咯并[2,3-d]嘧啶-S-基】-1-(2-羥甲基-嗎福啉-4-基)-乙 m(cxxix) 將⑻-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3,5-二甲基ρ比°定-2-基）甲 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸鋰（50.8毫克，0.133 毫莫耳）在四氫呋喃（2.00毫升）與三乙胺（92.7微升，0.665毫 莫耳）中之溶液，以三氟醋酸五氟苯基酯（45.8微升，0.266毫 莫耳）’於室溫下處理20分鐘。添加嗎福啉-2-基-甲醇（77.9 毫克’ 0.665毫莫耳）。在室溫下攪拌20分鐘後，蒸發反應混 合物。使粗製物藉逆相製備型HPLC純化（5至30% CH3 CN/ AO ’ 0.1% HCOOH)，而得標題化合物，為白色固體（32.5毫 克，純度 99.0%，產率 51.4%)。WNMR^DMSO-de): (5 ppm8.13 (s, 1H), 6_52 (寬廣 s，1H), 4.93 (m，1H), 4.77 (m，2H)，4.29-2.76 (m，15H)， 2.34 (m, 1H)，2.26 (s，3H)，2.21 (s，3H)，1.05 (t，3H). LC-MS (5-100-7 方 法）：Rt = 4.183 分鐘；M+l =474.6 實例122 2-[(R)-2-胺基-4-氣基-7-(4-己基-3,5-二甲基比咬-2-基甲基 二氫-SH·吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基】-1-(⑸-2-羥甲基-嗎福啉-4·基)- L· m(cxxx) 147442-2 •320* 201102391 將（R)-2-(2-胺基-4-氯基-7-((4-乙基-3,5-二曱基吡啶-2-基）甲 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸鋰（50.8毫克，0.133 毫莫耳）在四氫呋喃（2.00毫升）與三乙胺（92.7微升，0.665毫 莫耳）中之溶液，以三氟醋酸五氟笨基酯（45 8微升，〇·266毫 莫耳）’於室溫下處理20分鐘《添加⑸小嗎福淋_2_基_曱醇 (77.9毫克，0.665莫耳）。在室溫下攪拌2〇分鐘後，蒸發反應 混合物。使粗製物藉逆相製備型HpLC純化（5至3〇0/〇 CHsCN/I^O，0.1% HCOOH) ’而得標題化合物，為白色固體 ® (34.5 * 克’純度 99.0% ’ 產率 54.6%)。NMR (DMSO-d6) : 3 ppm 8.15 (s，1H)，6.47 (寬廣 s，1 Η), 4.77 (m，1H)，4.62 (m，2H), 4.29-2.76

(m, 15H), 2.36 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.06 (t, 3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.182 分鐘；M+l = 474 6 實例123 2-[(R)-2-胺基-4-氣基-7-(4-乙基名，S-二甲基_吡啶-2•基甲基> 6,7· 二氫-SH-吡咯并[2,3-d】嘧啶-s-基】-l-((3S，4S>-3,4·二羥基-四氫峨 洛-1-基)·乙酮（CXXXI) 將（R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3,5-二曱基p比〇定_2_基）甲 基）-6,7_二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5·基）醋酸鋰（50,8毫克，〇 133 毫莫耳）在四氫呋喃（2.00毫升）與三乙胺（927微升，⑻幻毫 莫耳）中之溶液，以二氟醋酸五氟苯基酯（45 8微升，〇 毫 莫耳），於室溫下處理20分鐘《將（3S，4S)-四氫吡咯·3,4-二醇 (68.6毫克，0.665毫莫耳）添加至混合物中，並在室溫下攪拌 20刀知。蒸發反應混合物。使粗製物藉逆相製備型Ηρα純 化（5至30%0^丽2〇 ’ 〇.1%HCOOH)，而得標題化合物，為 147442-2 •321 · 201102391 白色固體（8.10毫克，純度99.0%，產率13.0%)。】H NMR (DMSO-d6) : (5 ppm 8.09 (s，1H), 6.41 (寬廣 s，1H)，5.34 (d，1H), 5.16 (d， 1H), 4.58 (s, 2H), 4.05-2.60 (m, 12H), 2.43 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.06 (t,3H)_LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.952 分鐘；M+l= 460.6 實例124 2-[(R)-2-胺基-4-氣基-7-(4-乙基-3,5-二甲基-，比唆-2-基甲基)-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基】-l-((S}-2-羥甲基-四氫毗咯-1· S)-C m(CXXXII) 將（R)-2-(2-胺基-4-氯基-7-((4-乙基-3,5-二曱基吡啶-2-基）曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸鋰（50.8毫克，0.133 毫莫耳）在四氫呋喃（2·00毫升）與三乙胺（92.7微升，0.665毫 莫耳）中之溶液，以三氟醋酸五氟苯基酯（45.8微升，0.266毫 莫耳），於室溫下處理20分鐘。添加L-脯胺醇（67.3毫克，0.665 毫莫耳）。在室溫下攪拌20分鐘後，蒸發反應混合物。使粗 製物藉逆相製備型HPLC純化（5至30% CH3CN/ Η20，0.1% HCOOH)，而得標題化合物，為白色固體（30.0毫克，純度 99.0%，產率50.0%) » WNMRCDMSO-de): <5ppm8.11(s，lH),6.44 (寬廣 s，1H)，4.69-4.48 (m，3H)，3.90-2.61 (m, 15H)，2.38 (m, 1H)，2.25 (s， 3H), 2.22 (s，3H), 1.05 (t, 3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.463 分鐘； M+l = 458.6 實例125 2-[(I〇-2-胺基-4-氣基-7-(4-乙基-3,5-二甲基-吡啶-2-基甲基>-6,7-一·氮SH-p比洛并【2,3-d】喊咬-5-基】-l-((R)-3-幾基-四氮〃比略-1-基) 乙酮（CXXXIII) 147442-2 •322- 201102391 將（R)-2-(2-胺基-4-氯基-7-((4-乙基-3,5-二曱基吡啶-2-基）曱 基）-6,7-二氫JH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸鋰（50.8毫克，0.133 毫莫耳）在四氫呋喃（2.00毫升）與三乙胺（92.7微升，0.665毫 莫耳）中之溶液，以三氟醋酸五氟苯基酯（45 8微升，〇.266毫 莫耳）’於室溫下處理2〇分鐘。添加（s)_四氫说洛_3_醇（57.9 毫克’ 0.665毫莫耳）。在室溫下攪拌2〇分鐘後，蒸發反應混 合物。使粗製物藉逆相製備型HPLC純化（5至30% ch3cn/ AO ’ 0.1% HCOOH)，而得標題化合物，為白色固體（33,6毫 ® 克，純度"·〇%，產率 56.8%)。（HNMR^DMSO-cy: 5 ppm8.14(s， 1H)，6.46 (寬廣 s，1H)，4.95 (m，1H)，4.62 (m，2H)，4.25 (m，1H)，3.68-2.23

(m, 11H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.86-1.71 (m, 2H), 1.05 (t, 3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.165 分鐘；M+l= 444.6 實例126 2-[(R)-2-胺基-4-氣基-7-(4-乙基-3,5-二甲基-P比啶-2-基甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]-N-((R}-2,3-二羥基-丙基)-乙醯 mCXXXIV) % 將（R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3,5-二曱基吡啶-2-基）曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸鋰（50.8毫克，0.133 毫莫耳）在四氫呋喃（2.00毫升）與三乙胺（92.7微升，0.665毫 莫耳）中之溶液’以三氟醋酸五氟苯基酯（45.8微升，0.266毫 莫耳），於室溫下處理20分鐘。添加⑸-3-胺基-丙烷-1,2-二醇 (60.6毫克，0.665毫莫耳）。在室溫下攪拌20分鐘後，蒸發反 應混合物。使粗製物藉逆相製備型HPLC純化（5至30% CH3CN/H20，0.1% HCOOH) ’而得標題化合物，為白色固體 147442-2 • 323 - 201102391 (19.7 毫克’純度 99.0%，產率 33.0%)。β NMR (DMSO-d6) : δ ppm 8.14 (s，1Η)，7.92 (m，1Η)，6.44 (寬廣 s，1Η)，4.70-4.50 (m，4Η)，3.60 (t, 1H), 3.44-3.12 (m, 7H), 2.98 (m5 1H), 2.74-2.63 (m, 3H)} 2.25 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)，1.05 (t，3H). LC~MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.960 分鐘；M+l = 448.6 實例127 2-((R)-2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3,5-二甲基<r比咬-2-基）甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基）-Ν·(⑸小羥丙-2-基）乙醯胺 (CXXXV) 將⑻-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3,5-二曱基ρ比咬-2-基）曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸鋰（50.8毫克，0.133 毫莫耳）在四氫呋喃（2.00毫升）與三乙胺（92.7微升，0.665毫 莫耳）中之溶液，以三氟醋酸五氟苯基酯（45.8微升，0.266毫 莫耳）’於室溫下處理20分鐘。添加（2S)-2-胺基丙-1-醇（50.0 毫克’ 0.665毫莫耳）^在室溫下攪拌20分鐘後，蒸發反應混 合物。使粗製物藉逆相製備型HPLC純化（5至30% CH3 CN/ % Ο, 0.1%曱酸）’而得標題化合物，為白色固體（34 7毫克， 純度 99.0%，產率 60.2%)。WNMRPMSO-A): δ ppm8.09 (s，1Η)， 7.68 (d，1H)，6.41 (寬廣 s，1H)，4·62 (m，1H)，4.56 (dd, 2H)，3·86 (m，1H)， 3.71 (m, 1H), 3.58 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.12 (m, 2H), 2.64 (m, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)} 2.13 (m, ΓΗ), 1.07 (t, 3H), 0.996 (t, 3H). LC-MS (5-100-7 方法）·· Rt = 4.218 分鐘；M+l = 432.6 實例128 2-[(R)-2-胺基-4-氣基-7-(4-乙基-3，S-二甲基-吡啶-2-基甲基)-6,7- 147442-2 •324· 201102391

二氫-SH-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基】小[2-(2-羥基-乙基)-嗎福琳-4-基]-乙酮（CXXXVJO 將（R)-2-(2-胺基-4-氯基-7-((4-乙基-3,5-二甲基P比啶-2-基）甲 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）St酸鋰（50.8毫克，0.133 毫莫耳）在四氫呋喃（2.00毫升）與三乙胺（92.7微升，0.665毫 莫耳）中之溶液，以三氟醋酸五氟苯基酯（45 8微升，0.266毫 莫耳）’於室溫下處理20分鐘。添加2-嗎福》林-2-基-乙醇（87.2 毫克，0.665毫莫耳）。在室溫下攪拌2〇分鐘後，蒸發反應混 合物。使粗製物藉逆相製備型HPLC純化（5至30% CH3 CN/ AO，0.1% HCOOH)，而得標題化合物，為白色固體（31 6毫 克，純度99.0% ’ 產率48.6%)。iHNMRpMSO-cy: <5 ppm8.14(s， 1H)，6.46 (寬廣 s，1H)，4.62 (s，2H)，4.20 (m，1H)，4.11-2.60 (m，14H)，2.35 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.54 (m, 2H), 1.07 (t, 3H), 0.996 (t, 3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 4.297 分鐘；M+l = 488.6 實例129 (R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((5-甲氧基-4,6~二甲基吡啶-3-基）甲 基>·6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸甲酯（CXXXVII) 標題化合物係藉由使用一般烷基化作用程序，使（r)_2-(2-胺基-4-氣基-6,7-二氫-5H-p比洛并[2,3-d]嘧咬-5-基）醋酸曱酯（501 宅克’ 2.06毫莫耳）與5-(氣基甲基）-3-曱氧基-2,4-二甲基1»比。定 (502毫克’ 1.31毫莫耳）反應而獲得。收集白色固體（221毫 克，純度 >90%，產率 27%)。1H NMR (CDC13) δ ppm 8.09 (s，1H)，4.89 (s, 2H), 4.54 (q, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 3.69 (m, 2H), 3.16 (q, 1H), 3.05 (dd5 1H), 2.53 (s, 3H), 2.42 (m, 1H), 2.24 (s, 3H)5 LC/MS ： rt (5-100-5 147442-2 •325 - 201102391 方法）=1.962 分鐘；392.1 (M+l，100%),394.1 (M+3, 35%) » 實例130 (R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((5-甲氧基-4,6·二甲基p比咬I基）甲 基)-6,7_二氫-SH-咐洛并[2,3_d]峨咬基）醋酸(CXVIII) 才示通化合物係猎由（R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((5-甲氧基-4 6-二 曱基吡啶-3-基）曱基）·6,7-二氫-5H-p比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸 曱酯（220毫克’ 0.56毫莫耳）以LiOH (1當量），在THF/水中， 於25-50 C下之水解作用’歷經1小時及蒸發而獲得。收集 白色固體（180毫克，純度>90%，產率76%)。1H NMR (DMSO-d6) d ppm 8.04 (s，1H)，6.52 (s，2H)，4.55 (q，2H)，3.67 (s，3H)，3.59 (t，1H)， 3.44 (m, 1H), 3.28 (dd, 1H), 3.09 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.31 (m，1H)，2.17 (s，3H)，LC/MS : rt (5-100-5 方法）=.1.751 分鐘；378J (M+l，100%)，380.1 (M+3, 35%) 〇 實例131 (R)-2-(2-胺基-4-氯基-7-((5-甲氧基-4,6-二甲基p比咬-3·基）甲基)_ 6,7-二氫-m-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基> 乙醯胺(CXXXIX) 標題化合物係藉由使用一般醯胺形成程序，使（R)_2-(2-胺 基-4-氣基-7-((5-曱氧基-4,6-二曱基吡啶-3-基）曱基）-6,7-二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸（180毫克，0.48毫莫耳）與三 氟醋酸五氟苯基酯（600微升，3毫莫耳），接著為二氧陸圜 中之氨（2毫升，0.5M，20毫莫耳）反應而獲得。收集白色固 體（160 毫克，純度 >90%，產率 89%)。1H NMR (CDC13) 5 ppm 9.70 (b，s，1H)，8.15 (s，1H)，6.38 (d，1H)，6.100 (b，s，1H)，4.88 (dd，2H)，3.83 (t， 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 2.78 (dd, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 147442-2 -326- 201102391 2.30 (m，1H) 2.27 (s，3H)，LC/MS : rt (5-100-7 方法）=3.991 分鐘；406.6 (Μ, 100%)，408.6 (M，35%)。 實例132 (R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((5-甲氧基-4,6-二甲基ir比咬各基> ▼ 基)-6,7-二氫-5Η-ρ比嘻并[2,3-d]魂咬-S-基>-N-甲基乙醯胺(CXL) 標題化合物係藉由使用一般醯胺形成程序，使（r)_2-(2-胺 基-4-氯基-7-((5-甲氧基-4,6-二曱基吡啶-3-基）曱基）-6,7-二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸(45毫克，0.12毫莫耳）與三氟 醋酸五氟苯基酯（150微升，0.75毫莫耳），接著為曱胺（2毫 升，2M ’ 4毫莫耳）反應而獲得。收集白色固體（34.6毫克， 純度 >90%，產率 75%)。1H NMR (CDC13) <5 ppm 8.10 (s，1H)，5.63 (s， 1H), 4.95 (s, 2H), 4.56 (q, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.29 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.78 (d, 3H), 2.51 (s5 3H), 2.27 (m, 1H) 2.23 (s, 3H), LC/MS ： rt (5-100-5 方法）=1.738 分鐘；391 (M+l，100%)，393 (M+3’ 35%)。 實例133 (R}-2-(2-胺基-4-氣基-7-((5-甲氧基-4,6-二甲基p比咬基 > 甲 基>-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5·基)-N-(2-甲氧基乙基）乙醢 胺(CXLI) 標題化合物係藉由使用一般醯胺形成程序，使2-(2-胺 基-4-氣基-7-((5,曱氧基-4,6-二甲基p比咬-3-基）曱基）_6,7-二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸(30毫克，0.08毫莫耳）與三氟 醋酸五氟苯基酯（150微升，0.75毫莫耳），接著為2-曱氧基乙 胺（0.1克，1毫莫耳）反應而獲得。收集白色固體（24毫克， 純度 >90% ’ 產率 69%)。1H NMR (CDC13) <5 ppm 8.08 (s，IH)，6.32 (s， 147442-2 •327- 201102391 1H), 5.01 (m, 1H), 4.93 (s, 4H), 4.56 (m, 4H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.27 (d, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (m, 1H) 2.24 (s, 3H), LC/MS ： rt (5-100-5 方法）=1.756 分鐘；433.1 (M+l,100%)，435.2(M+3, 35%)。 實例134 (R)-2-(2-胺基-4-氯基-7-((5-甲氧基-4,6-二甲基吡啶冬基）甲 基)-6,7-二氬-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-N-(環氧丙烷-3-基）乙 醯胺(CXLII) 標題化合物係藉由使用一般醯胺形成程序，使（r)_2-(2-胺 基-4-氣基-7-((5-甲氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基）甲基）-6,7-二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]。密啶-5-基）醋酸（30毫克，0.08毫莫耳）與三氟 醋酸五氟苯基酯（150毫升，0.75毫莫耳），接著為環氧丙烷各 胺（0.1克，1毫莫耳）反應而獲得。收集白色固體（18毫克， 純度 >90% ’ 產率 50%)。1H NMR (CDC13) 6 ppm 8.09 (s，1H)，5.99 (s， 1H), 4.93 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.42 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 3.29 (m, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.27 (m, 1H) 2.23 (s, 3H), LC/MS: rt (5-100-5 方法）=1.831 分鐘；433.1 (M+l，100%)，435.2 (M+3, 35%)。 實例135 (S>-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3，S-二甲基吡啶-2-基 > 甲 基)-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)醋酸甲酯(CXLIII) 標題化合物係藉由使用一般烷基化作用程序，使（S)-2-(2-胺基-4-氣基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸甲酯（195 毫克’ 0.80毫莫耳）與2-(氯基甲基）-4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶 (182毫克，0.98毫莫耳）反應而獲得。收集白色固體（190毫 147442-2 -328- 201102391 克，純度 >90% ’ 產率 54%)。1HNMR (CDC13) 5 ppm 8.19 (s，1H)，4.86 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.76 (t, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.64 (m5 1H), 3.24 (dd, 1H), 3.03 (dd, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H). LC/MS: rt (5-100-7 方法）=4.520 分鐘；391.6 (M+l，100%)，393.6 (M+3, 35%)。 實例136 (S)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基p比咬-2-基）甲 基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸(CXLIV) ® 標題化合物藉由（S)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二曱 基p比啶-2-基）曱基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸甲 酯（95毫克，0.24毫莫耳）以LiOH (1當量），在THF/水中，於25-50 °c下之水解作用，歷經1小時，及蒸發而獲得。收集白色固 體(65 毫克，純度 >90%，產率 64%)。iHNMRpMSO-A) δ ppm 12.33 (b，s，1H)，8.23 (s，1H)，6.52 (s，2H)，4.61 (s，2H)，3.78 (s，3H)，3.73 (m， 2H), 3.20 (dd, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.43 (dd, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), LC/MS: rt (5-100-7 方法）=4.055 分鐘；377.6 (M+l, 100%)，379.6 (M+3, # 35%) ° 實例137 (S)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3，S-二甲基吡啶-2-基）甲基>-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-S-基)-N-(環氧丙烷-3-基）乙醯胺 (CXLV) 標題化合物係藉由使用一般醯胺形成程序，使（S)-2-(2-胺 基-4-氣基-7-((5-曱氧基-4,6-二甲基吡啶-3-基）曱基）-6,7-二氫 -5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸(45毫克，0.12毫莫耳）與三氟 147442-2 -329- 201102391 醋酸五氟苯基酯（102.6微升，0.60毫莫耳）’接著為環氧丙院 -3-胺（68毫克’ 0.93毫莫耳）反應而獲得。收集白色固體（27 毫克，純度 >90%，產率 47%)。1H NMR (CDC13) d ppm 8.17 (s, 1H), 6.53 (d, 1H), 5.02 (m, 1H), 4.98 (s, 2H), 4.93 (q, 2H), 4.65 (d, 2H), 4.52 (t, 1H), 4.41 (t, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.33 (dd, 1H), 2.93 (dd, 1H), 2.33 (m，1H)，2.26 (s，3H)，2.23 (s，3H), LC/MS : rt (5-100-5 方法）=1.913 分鐘；433.1 (M+l, 100%)，435.2(M+3,35%)。 實例138 2-((2-胺基-5-(2-胺基-2-酮基乙基)-4-氣基-5H-p比咯并[2，3-d]痛咬籲 -7(6H>-基）甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基p比咬U氧化物(CXLVI) 步驟1. 2-(氯基甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶1-氧化物 將2-(氣基甲基)-4-曱氧基-3,5-二甲基ρ比咬（500毫克，3毫莫 耳）在二氣曱烷（15毫升）中之溶液以m-CPBA (1克，5.8毫莫 耳）處理。經由LC/MS監測反應。按需要而定添加過量 m-CPBA »將反應混合物以NaOH (1N)水溶液與二氣曱烧萃 取。使有機層乾燥’並移除，而產生白色粗製固體（0.45克， 純度 85%，產率冗％}。1H NMR (CDC13) <5 ppm 8.〇6 (s，1H)，4·93 (s，鲁 2H)，3.77 (s，3H)，2.36 (s，3H)，2.23 (s，3H). LC/MS : rt (5-100-5 方法）= 1.955 分鐘；202.0 (M+1，100%), 204.0 (M+3, 35%) 步驟2. 2-((2-胺基-S·(羧f基>-4-氣基-5H-吡咯并【2,3-d]嘧咬 -7(6H)-基）甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基峨咬氧化物 使2-胺基-4-氣基-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-醋酸 曱酯（420毫克，1.7毫莫耳）溶於N，N-二曱基曱醯胺（5毫升， 150毫莫耳）中。使反應物冷卻至〇°C，並以NaH (95毫克，4.0 147442-2 - 330- 201102391 毫莫耳）處理。於該反應混合物中，添加j毫升DMF中之2_(氣 基甲基）-4-甲氧基-3,5-二曱基吡啶氧化物（425毫克，2 u毫 莫耳）。將反應物在室溫下攪拌2〇分鐘，在此段時間内，已 進行烷基化作用，並使大部份c〇2Me水解。使用水以使反 應淬滅’且添加TFA。使米黃色固體產物藉逆相hplc純化 (450 毫克，純度>9〇〇/0，產率 59%)。iHNMR(DMSO-d6) <5 ppm 12.31 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.48 (s, 2H), 4.7 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.68 (t, 1H), 3.40 (m, 1H), 3.28 (dd, 1H), 2.75 (dd, 1H), 2.35 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.17 (S> 3H), LC/MS : rt (5-100-7 方法）=4.104 分鐘；393.6 (M+l，100%)，395.6 (M+3,35%) 〇 步称3. 2-((2-胺基-5-(2-胺基-2-酮基乙基）-4-氣基-5H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶-7(6H)-基）甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶1-氧化物 (CXLVI) 將2-((2-胺基-5-(羧曱基）-4-氯基-511-吡咯并[2,3-(!]嘧啶-7(611)-基）曱基）-4-甲氧基-3,5-二曱基吡啶1-氧化物（30毫克，〇.〇8毫莫 耳）在THF (5毫升）與DIEA(200微升，1毫莫耳）中之溶液，以 三氟醋酸五氟苯基酯（60微升，0.3毫莫耳），於室溫下處理5 分鐘。藉LC/MS監測反應，其顯示酸之消失及全氟苯酯之形 成。將二氧陸圜（0.5M，得自Aldrich)中之過量氨（0.02克，1 毫莫耳）添加至反應混合物内。反應係在10分鐘内完成。於 移除溶劑後，使固體藉逆相HPLC純化（13毫克，純度>90%， 產率 40%)。1H NMR (CDC13) (5 ppm 8.10 (s，1H)，6.42 (b，s，1H)，6,20 (b， s, 2H), 5.97 (b, s, 1H), 4.88 (dd, 2H), 3.88 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 2.78 (dd, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.35 (m, 1H) 2.26 (s, 3H), LC/MS ： rt (5-100-5 147442-2 -331 - 201102391 方法）=1.807 分鐘；393.0(1\4+1，100%)，395.0 (河+3,35%)。 實例139 2-((2-胺基-4-氣基-5-(2-(甲胺基)-2-嗣基乙基)-5H-p比略并[2,3-d]鳴 咬-7(6H)-基）甲基)冬甲氧基-3，S-二甲基吡啶1-氧化物(CXLVII) 標題化合物係藉由使用一般醯胺形成程序，使2-((2-胺基 -5-(羧曱基）-4-氣基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基）曱基）-4-曱氧 基-3,5-二甲基吡啶1-氧化物（3〇毫克，〇.〇8毫莫耳）與三氟醋酸 五氟苯基酯（60微升’ 0.3毫莫耳），接著為THF (2M溶液，得 自Aldrich)中之曱胺(40毫克，1毫莫耳）反應而獲得（19毫克， 純度 >90%，產率 59%)。1 HNMR(CDC13) <5 ppm 9.70 (b, s，1H), 8.15 (s, 1H), 6.38 (d, 1H), 6.100 (b, s, 1H), 4.88 (dd, 2H), 3.83 (t, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.65 (m5 2H)} 2.78 (dd, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.30 (m, 1H) 2.27 (s，3H)，LC/MS : rt (5-100-7 方法）=3.991 分鐘；406.6 (M，100%)， 408.6 (M，35%)。 實例140 2-((2-胺基-4-氣基-5-(2-(二甲胺基)-2-嗣基乙基比略并〖2,3-d] 峨啶-7(6H)-基}甲基)-4- f氧基-3，S-二f基吡唆1-氧化物(CXLVIII) 標題化合物係藉由使用一般醯胺形成程序，使2_((2_胺基 -5-(羧甲基）-4-氯基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基）曱基）-4-曱氧 基-3,5-二甲基》»比°定1-氧化物（3〇毫克，〇.〇8毫莫耳）與三敗醋酸 五氟苯基酯（60微升，0.3毫莫耳），接著為THF (2M溶液，得 自Aldrich)中之二甲胺（60毫克，1毫莫耳）反應而獲得（2〇毫 克，純度 >90%，產率 50%)。1H NMR (CDC13) 5 ppm 8.10 (s，1H)，5‘9 (寬廣 s，2H)，4.88 (q，2H)，3.87 (t，1H)，3·76 (s，3H)，3.65 (m, 1H)，3.41 (m， 147442-2 - 332 - 201102391 1H), 3.0 (m, 1H), 2.96 (s, 3H) 2.90 (s, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), LC/MS : rt (5-100-7 方法）=4.205 分鐘；420.6 (M，100%), 422.6 (M+2, 35%) 實例141 2-((2-胺基-4-氣基-5-(2-(甲胺基)-2-鲷基乙基)-5H-吡咯并[2,3-d]喊 咬-7(6H>-基）甲基)-4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶1-氧化物(CXLIX) 標題化合物係藉由使用一般酿胺形成程序，使2_((2_胺基 -5-(羧曱基）-4-氣基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基）甲基）-4-甲氧 基-3,5-二曱基吡啶1_氧化物（3〇毫克，〇 〇8毫莫耳）與三氟醋酸 五氟苯基酯（60微升’ 0.0003莫耳），接著為二乙胺（1〇〇毫克， 1毫莫耳）反應而獲得（12毫克，純度>90%，產率30%)。1H NMR (CDC13) δ ppm 8.06 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.88 (q, 2H), 3.83 (t, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.40 (m, 2H), 3.25 (m, 4H), 3.02 (m, 1H), 2.40 (m, 1H), 2.32 (s，3H)，2.23 (s，3H)，1.15 (s，3H)，1.09 (s，3H)· LC/MS : rt (5-100-7 方 法）= 4.701 分鐘；448·6(Μ, 100%)，450.6(M+2, 35%)。 實例142 2-((2-胺基-4-氣基-5-(2-(甲基(1-甲基六氫吡啶_4_基）胺基)_2·辆 基乙基Ρ5Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7(611)-基}甲基)-4-甲氧基-3，S-二 甲基吡啶1-氧化物(CL) 標題化合物係藉由使用一般醯胺形成程序，使2_((2_胺基 -5-(羧甲基）-4-氣基-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7(6H)-基）曱基）-4-曱氧 基-3,5-二甲基吡啶1-氧化物（3〇毫克，〇 〇8毫莫耳）與三氟醋酸 五氟苯基酯（60微升，0.3毫莫耳），接著為•二曱基六氫吡 啶-4-胺（200毫克’1毫莫耳）反應而獲得（13毫克，純度>9〇0/〇， 147442-2 - 333 - 201102391 產率 30%)。1H NMR (CDC13) (5 ppm 8.11 (s，1Η)，5·40 (s, 2H)，4.88 (q， 2H), 4.74 (m, 1H), 3.90 (t, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.65 (m, 1H), 3.60 (b, d, 2H), 3.45 (dd, 1H), 3.0 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.80 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.71 (t, 1H), 2.47 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.21 (m, 2H), 1.80 (m, 2H). LC/MS: rt(5-100-7 方法）= 3.889 分鐘；503.6 (M，100%), 505.6 (M+2, 35%)。 實例143 (R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3，S-二甲基p比咬-2-基）甲基 二氫-SH-吡咯并p，3-d】嘧啶-5-基）乙醯胺(CLI) (R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3,5-二甲基吡啶-2·基）曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙醯胺係以類似其⑸ 對掌異構物之方式’但自（R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3,5-二曱基峨咬-2-基）曱基）-6,7-二氫-5Η-ρ比η各并[2,3-d]。密°定-5-基）醋 酸鹽開始而製成。 實例144 (R)-2-(2-胺基-4-氣基- 7-((4-甲氧基-3-甲基-5-三氖甲基p比唆-2-基) 甲基>-6,7-二氫-5H-P比洛并[2,3-d]喊咬-5-基）乙醯胺(CLII) 將（R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3-曱基-5-三氘甲基吨咬 •2-基）曱基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸（131.0毫 克’ 0.3440毫莫耳）在四氫吱喃（14_6毫升）與N，N-二異丙基乙 胺（440微升’ 2.5毫莫耳）中之溶液’以三氟醋酸五氟苯基錯 (300.4微升’ 1.743毫莫耳）於室溫下處理。5分鐘後，添加二 氧陸圜中之0.5M氨（0.3664克，3.485毫莫耳）。於完成時，添 加水’並將混合物以DCM萃取’且以MgS〇4脫水乾燥。將殘 147442-2 • 334- 201102391

留物藉矽膠層析，使用二氣曱烷/甲醇純化，獲得標題產 物’為白色固體（99毫克，產率75%)。LC-MS (5-100-5方法）： Rt = 1.748 分鐘；M+1 = 380.1; 1 H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 8.16 (s, 1H), 5.34-5.64 (m, 2H), 4.86 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.73 (d, J =10.1 Hz, 1H), 3.62-3.71 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 10.0, 3.9 Hz, 1H), 2.94 (dd, J =15.5, 3.2 Hz, 1H), 2.38 (dd, J = 15.5,10.2 Hz，1H)，2.22 (s, 3H)。 實例145 (R}-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3-甲基-5-三氘甲基吡啶-2-基) 甲基二氫-5H-P比洛并【2,3-d】嘯咬-5-基)-N-甲基乙酿胺(CLIII) 將（R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基-3-曱基-5-三氣曱基p比咬 -2-基）甲基）-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-幻嘧啶-5-基）醋酸（45,0毫 克’ 0_118爱莫耳）在四氫p矢喃（5毫升）與ν,Ν-二異丙基乙胺 (150微升’ 0.86毫莫耳）中之溶液，以三氟醋酸五氟苯基酯 (103.2微升，0.5986毫莫耳）於室溫下處理5分鐘。於其中添 加四氫呋喃中之2.0Μ曱胺（0.5986毫升，1.197毫莫耳）。於完 成時，添加水’並將混合物以二氯甲烷萃取3次，且以MgS04 脫水乾燥。將殘留物藉石夕膠層析，使用二氯曱烧/曱醇純 化’獲得標題產物，為白色固體(31.3毫克，產率66.6%)。LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 1.843 分鐘；M+1 = 394.1 ; 1H NMR (400 MHz, CDC13) ¢5 ppm 8.16 (s，1H)，5.62 (寬廣 s.，1H)，4.89 (s，2H)，4.52-4.72 (m， 2H), 3.76 (s, 3H), 3.55-3.71 (m, 2H), 3.33 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H)，2.77 (d，J = 4.8 Hz, 3H)，2.28 (dd, J = 15.0, 10.0 Hz, 1H)，2_20 (s，3H)。 實例146 胺基-4-氯基-7-((4-甲氧基-3-甲基-5-三氛甲基比咬-2-基) 147442-2 • 335 - 201102391 甲基>-6,7_二氫-SH-p比洛并[2,3-d]鳴咬-S-基)-N-乙基乙醯胺(CLIV) 將（R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基_3_甲基_5_三氘曱基吡啶 -2-基）曱基）-6,7-二氫-5H-^b π各并[2,3-d]嘧咬-5-基）醋酸（45.0毫 克，0.118毫莫耳）在四氫呋喃（5毫升）與n,N_二異丙基乙胺 (150微升，0.86毫莫耳）中之溶液，以三氟醋酸五氟苯基酯 (103.2微升，0.5986毫莫耳），於室溫下處理5分鐘。於其中 添加四氫呋喃中之2.0M乙胺（0.5986毫升，1.197毫莫耳）。於 完成時’添加水’並將混合物以二氣曱烷萃取3次，且以 MgS〇4脫水乾燥。將殘留物藉矽膠層析，使用二氣曱烷/曱 醇純化，獲得標題產物’為白色固體（35毫克，產率72%)。 LC-MS (5-100-5 方法）·· Rt = 1.959 分鐘；M+1 = 408.2 ; 1H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.17 (s，1Η)，5·47 (寬廣 s·，1Η)，4.80 (s，2Η), 4.64 (dd, J = 27.0, 12.1 Hz, 2H), 3.73-3.85 (m, 3H), 3.57-3.73 (m, 2H), 3.31-3.42 (m, 1H), 3.17-3.30 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 15.3, 2.9 Hz, 1H), 2.28 (dd, J = 14.9, 9.9 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), U0 (t, J = 7.2 Hz, 3H) 實例147 (R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3·甲基三氘甲基吡啶_2·基) f基)-6,7-二氫-5Η-吡咯并[2,3-d】嘧啶基)(環氧丙烷-3-基) 乙醯胺(CLV) 將（R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基-3-甲基-5-三氘甲基吡啶 -2-基）曱基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸（36.0毫 克，0.0945毫莫耳）在四氫呋喃（4毫升）與N，N_二異丙基乙胺 (120微升，0.69毫莫耳）中之溶液，以三氟醋酸五氟苯基酯 (82.54微升，0.4789毫莫耳）於室溫下處理5分鐘。於其中添 147442-2 •336· 201102391 加環氧丙烷-3-基胺（70.01毫克，0.9578毫莫耳）。於完成時， 添加水’並將混合物以二氣甲烷萃取3次，且以MgS04脫水 乾燥。將殘留物藉矽膠層析，使用二氣曱烷/曱醇純化，獲 得標題產物，為白色固體（35毫克，產率82%)。LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 1.869 分鐘；M+1 = 436.1 ; 1H NMR (400 MHz，CDC13) ^ ppm 8.16 (s, 1H), 6.19 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.95-5.08 (m, 1H), 4.90 (q, J = 7.2 Hz, 2H)，4.84 (寬廣 s·，2H)，4.65 (s，2H)，4.50 (t，J = 6.4 Hz，1H)，4.42 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.61-3.71 (m, 2H), 3.32 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 籲 2·90 (dd，J = 15.2, 3.0 Hz，1H)，2.38 (dd，J = 15.3, 9.7 Hz，1H)，2.23 (s, 3H)。 實例148 (R>-2-(2-胺基·4-氣基-7-((4-乙基-3,5-二f基吡啶-2-基}甲基}-6,7-二氫-5H-峨洛并【2,3-d]嘴咬-5-基>-N-甲基乙酿胺(CLVI) 將（R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3,5-二曱基吡啶-2-基）曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸（120.0毫克，0.3143 毫莫耳）在四氫呋喃（13毫升）與n，N-二異丙基乙胺（400微 φ 升’ 2.3毫莫耳）中之溶液，以三氟醋酸五氟苯基酯（274.4微 升，1.592毫莫耳），於室溫下處理5分鐘。於其中添加四氫 吱σ南中之2.0M甲胺（1.592毫升，3.185毫莫耳）。於完成時， 添加水，並將混合物以二氯甲烷萃取3次，且以MgS04脫水 乾燥。將殘留物藉矽膠層析，使用二氯甲烷/甲醇純化，獲 知標題產物’為白色固體（85毫克，產率69%)。LC_MS (51〇〇_5 方法）.Rt= 1.771 分鐘；m+1 = 389.1 ; iHNMRGOO MHz,CDC13) δ ppm 8.11 (s, 1H), 5.55-5.76 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 4.54-4.76 (m, 2H), 3.66 (dd, J - 7.8, 2.3 Hz, 2H), 3.30 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 2.82-2.95 (m, 1H), 2.76 (d, 147442-2 •337· 201102391 J = 4.8 Hz, 3H), 2.66 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.30 (s, 1H), l.l〇(t,J = 7.6Hz,3H) 〇 實例149 (R卜2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基μ6,7_ 二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-s-基)善乙基乙酿胺(CLVII) 將（R)-2-(2-胺基-4-氯基-7-((4-乙基-3,5-二曱基吡啶-2-基）曱 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）-N-乙基乙醯胺（120.0毫 克’ 0.3143毫莫耳）在四氫呋喃（25毫升）與ν,Ν-二異丙基乙胺 (0.40毫升’ 2.3毫莫耳）中之溶液，以三氟醋酸五氟苯基酯 (274_4微升，1.592毫莫耳），於室溫下處理5分鐘。於其中添 加四氫呋喃中之2·0Μ乙胺（1.592毫升，3.185毫莫耳）。於完 成時’添加水’並將混合物以二氣曱烷萃取3次，且以Mgs〇4 脫水乾燥。將殘留物藉矽膠層析，使用二氣甲烷/甲醇純 化，獲得標題產物’為白色固體（105毫克，產率80%)。LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 2.075 分鐘；M+1 = 403.2 ; 1H NMR (400 MHz， CDC13) δ ppm 8·10 (s，1H)，5.57 (寬廣 s·，1H)，4.89 (寬廣 s_, 2H)， 4.56-4.77 (m, 2H), 3.59-3.72 (m, 2H), 3.31 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 3.19-3.28 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 15.0, 2.9 Hz, 1H), 2.68 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.23-2.32 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。 實例150

(R>-2-(2-胺基-4-氯基-7-((4-乙基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基)-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基)-1-(3-(羥甲基> 一氮四圓-1·基) 乙酮（CLVIW 147442-2 -338· 201102391 於經火焰乾燥過之燒瓶中，在氮氣下，將四氫呋喃（1〇毫 升）中之（R)-2-(2-胺基-4-氯基_7_((4·乙基_3,5_二曱基吡啶_2_基） 曱基）-6,7-二氫-5H4咯并[2,3_d]嘧啶_5_基）]例經甲基）一氮 四圜-1-基）乙酮（50.0毫克，〇·13ΐ毫莫耳）與N,N_二異丙基乙胺 (0.17毫升，0.96毫莫耳）攪拌。 添加三氟醋酸五氟苯基醋（8〇 〇微升，〇 464毫莫耳），並將 混合物攪拌5分鐘，接著添加3_(羥曱基）—氮四圜（115.6毫 克，1.327毫莫耳）。於完成時，添加水，並將混合物以二氣 甲烷萃取3次，且以MgS〇4脫水乾燥。將殘留物藉矽膠層析， 使用一乳甲烧/甲醇純化，獲得標題產物，為白色固體（22 毫克’產率 37.4%)。LC-MS (5-100-5 方法）：Rt= 1.937 分鐘；M+1 =445.2 ； !H NMR (400 MHz, CDC13) <5 ppm 8.12 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.53-4.76 (m, 2H), 4.08-4.21 (m5 1H), 4.03 (dt, J = 13.3, 9.2 Hz, 1H), 3.89 (dt, J = 9.0, 4.7 Hz, 1H), 3.71-3.84 (m, 3H), 3.56-3.70 (m, 2H), 3.19-3.31 (m, 1H), 2.71-2.86 (m, 2H), 2.61-2.71 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.24 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.12-2.22 (m, 1H)，U1 (t，J = 7·6 Hz，3H)。 實例151 2-((R)-2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3,5·二甲基p比咬·2-基）曱基χ，7~ 二氫-5Η-ρ比洛并[2,3-d]峨咬-5-基)-1-(⑸-3-(經甲基）四氫ρ比略小 基）乙酮(CLIX) 將2-((R)-2-胺基-4-氣基-7-((4-乙基-3,5-二曱基ρ比。定-2-基）甲 基）-6,7-二氫-5Η-ρ比0各并[2,3-(!]喊咬-5-基）-l-((S)-3-(經甲基）四氫 吡咯-1-基）乙酮（50.0毫克，0.131毫莫耳）在四氫呋喃（1〇毫升） 與N，N-二異丙基乙胺（0.17毫升0.96毫莫耳）中之溶液，以三 147442-2 - 339- 201102391 氟醋酸五氟苯基酯（28.21微升，0.1637毫莫耳），於室溫下處 理5分鐘。於其中添加⑸-四氫吡咯冬基甲醇（134 2毫克，1 327 毫莫耳）。於完成時，添加水，並將混合物以二氣曱烷萃取 3次，且以MgS〇4脫水乾燥。將殘留物藉石夕膠層析，使用二 氣曱烧/曱醇純化’獲得標題產物’為白色固體（Μ毫克， 產率 62%)。LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 1.945 分鐘；M+1 = 459.2 ; 1 H NMR (400 MHz, CDC13) δ ppm 8.11 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.71-4.99 (m, 3H), 4.40-4.63 (m, 1H), 3.66-3.74 (m, 2H), 3.57-3.66 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 2H), 3.33-3.47 (m, 2H), 3.10-3.29 (m, 1H), 2.91-3.07 (m, 1H), 2.66 (qd, J = 7.5, 1.9 Hz, 2H), 2.47-2.57 (m, 1H), 2.30-2.46 (m, 1H), 2.28 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 2.19-2.25 (m, 3H), 2.09 (dd, J = 12.1, 5.6 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 14.4, 6.3

Hz, 1H), 1.76-1.88 (m, 1H), 1.67 (dd, J = 12.9, 8.1 Hz, 1H), 1.05-1.16 (m, 3H)。 實例152 l-(2-((S)-2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲 基)-6,7-二氩-5H-峨洛并[2,3-d]嘴咬冬基）乙酿基）六氫峨咬各叛 醯胺(CLX) 標題化合物（40毫克，31%，2種非對映異構物之混合 物）係使用一般醯胺形成程序，製自⑸-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基）甲基）-6,7-二氩-5H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-5-基）醋酸與六氫吡啶-3-羧醯胺^ 4 NMR (500 MHz， DMSO-d6)： δ 8.14 (s, 1Η), 7.35-7.31 (m, 1H)S 6.89-6.80 (m, 1H), 6.44 (br s, 2H)} 4.65-4.52 (m, 2H), 4.32 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.09-4.03 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.68-3.63 (m, 1H), 3.50-3.40 (m, 2H), 3.17-3.05 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 147442-2 -340- 201102391 1H), 2.82-2.79 (m，1H)，2/70-2,63 (m，1H)，2.57-2.54 (m，1H)，2.17 (s, 3H), 2.13 (s，3H), 1.804.69 (m，1H)，1.65-1.52 (m, 2H). LC-MS (10-90[4>1〇 方 法）：Rt = 2.63 分鐘（96%) ; m/z = 488 (M+l)。 實例153 l-(2-((R)-2-胺基-4-氣基-7-((4- f 氧基-3,5-二 f 基吡啶-2-基）ρ 基}-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-S-基）乙醯基}六氫吡啶幾 醢胺(CLXI) 於（R)-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基_3,5-二曱基吡啶-2-基）甲 ® 基>6,7-二氫比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸(0.225克，0.66毫莫 耳）在DMF (5毫升）中之經攪拌溶液内，在室溫下，添加DCC (0.165克，0.801毫莫耳）’接著為2,3,4,5,6-五氟基酚(0 J47毫克， 0.801毫莫耳），並於室溫下持續攪拌3小時。在起始物質完 成（藉TLC)後，添加六氫吡啶_3_羧醯胺（85毫克，〇 66毫莫耳） ，且於至下再持續稅摔2小時。於起始物質消耗（藉tlc) 後，以水（20毫升）使反應混合物淬滅，並以Et〇Ac (3 X 毫 ^ 升）萃取。使合併之有機萃液以NhSO4脫水乾燥，及在減壓 下濃縮，以獲得粗製物質，使其藉矽膠管柱層析純化，以 7% MeOH/二氯曱烷溶離，而得標題化合物（〇 15克，52%)。 ^HNMRCSOOMH^DMSO^) ： ^ 8.14(s, 1H), 735-7.31 (m5 1H), 6.89-6.80 (m, 1H), 6.39 (br s, 2H), 4.59-4.52 (m, 2H), 4.32 (d, J = 13 Hz, 1H), 4.08-4.04 (m, 1H), 3.76-3.70 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (t, J = l〇 Hz, 1H), 3.48-3.44 (m, 1H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.94-2.89 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.67-2.64 (m, 1H), 2.53-2.49 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.84-1.80 (m，1H)，1.65-1.52 (m, 2H). LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt =】3〇 分鐘 147442-2 -341 - 201102391 (96%) ; m/z = 488.2 (Μ+l)。 實例154 雙-(2-甲氧基己基)-胺基μ甲基}-4-氣基-7-(4-甲氧基·3,5-二 f基-吡啶-2-基甲基>-6,7-二氫-5Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺 (CLXII) 將5-胺基甲基斗氣基-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基比啶-2-基甲 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（20.0毫克，0.0573毫 莫耳）與碳酸鉀（23.8毫克，0.172毫莫耳）在Ν,Ν-二曱基甲醯胺 (1.00毫升）中之混合物，以μ溴基·2_甲氧基乙烷（16.2微升，籲 0.172毫莫耳），於室溫下處理過夜。以水（1〇〇毫升）稀釋混 合物’調整至pH 2.0 ’並藉逆相製備型HPLC純化（5至6〇% CH3 CN/H2 Ο ’ 0.1% TFA)，而得標題化合物，為白色固體（3 毫克’純度 80.0%，產率 9.30%)。1H NMR (CDC13): δ ppm 8.20 (s， 1H)，4.88 (寬廣 s，2H)，4.78 (d，1H)，4,53 (d，1H)，3.81 (m, 1H)，3.80 (s， 3H)} 3.65-3.43 (m, 7H), 3.39 (s, 6H), 2.99 (ms 1H), 2.85 (m, 2H), 2.76 (m, 2H)，Z26 (s，3H)，Z24 (s，3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt =《ο% 分 鐘；M+1 =464.6 · 實例155 2-[[2-胺基-4-氣基-7-(4-尹氧基-3，S-二歹基_吡啶：基罗基) 6 7_ 二氫-5H-吡咯并〖2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-(2-羥基-乙基>•胺基】_乙 醇(CLXIII) 將5-胺基曱基斗氣基_7_(4_曱氧基_3,5_二曱基·吡啶冬基甲 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_2_基胺（2〇 〇毫克，〇 〇573毫 莫耳）與石发酸卸（23.8毫克，0.172毫莫耳）在__二甲基甲醯胺 147442-2 -342- 201102391 (1.00毫升）中之混合物，以2-溴基乙醇（12.2微升，0.172毫莫 耳），於室溫下處理過夜。以水（10.0毫升）稀釋混合物，調 整至pH 2.0，並藉逆相製備型HPLC純化（5至60% CH3CN/ H20，0.1%TFA) ’而得標題化合物，為白色固體（2.80毫克， 純度 2 90%，產率 10.0%)。1H NMR (CDC13 ): <5 ppm 8.19 (s，1H)，4.90 (寬廣 s，2H)，4.85 (m，3H), 4.38 (d，1H), 3.81 (m，1H), 3.80 (s，3H)，3.59 (m, 4H), 3.44-3.20 (m, 3H), 2.90-2.62 (m, 5H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.633 分鐘；M+l = 436.6 ® 實例156 (R)-S-(胺基f基)-4-氣基-7-((4-甲氧基-3，S-二甲基吡啶-2-基）甲 基>-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(CLXIV)與⑸-5-(胺基甲 基)-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基ρ比咬-2-基）甲基}-6,7-二氫 -5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-2-胺(CLXV) 使5-胺基曱基-4-氯基-7-(4-曱氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基甲 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（1.65克）之外消旋混 合物藉對掌性 HPLC 分離（Chiralpak iC，40% IPA (0.1% DEA)/ C02， # 100巴’ 80毫升/分鐘，220毫微米），以提供R-對掌異構物（632 毫克’純度>99% ’ ee >99%)與S-對掌異構物（654毫克，純度 >99%，ee>99%)。 實例157 1-((2-按基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基}甲基}-6,7· 二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}甲基μ2-氰胍(CLXVI) 將5-胺基曱基-4-氣基-7-(4-曱氧基_3,5_二曱基-p比啶-2-基甲 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（30毫克，0.09毫莫 147442-2 -343 - 201102391 耳）與氰基碳亞胺酸二苯酯（60毫克，0.25毫莫耳）在無水THF (5毫升）中之溶液’於室溫下攪;拌30分鐘。經由LC/MS監測 反應。添加氨（400毫克，20毫莫耳，7N，在MeOH中），並 將混合物在60°C下攪拌3小時。使白色固體產物藉製備型 TLC 純化（15 毫克，純度 90%，產率 40%)。1H NMR (CDC13 /CD3 OD) ：(5 ppm 8.11 (s, 1H), 6.8 (s, 1H), 5.9 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.87 (d, 1H), 4.34 (d，1H)，3.78 (s，3H)，2.25 (s, 3H)，2.22 (s，3H)，LC/MS: rt (5-100-7 方法）= 4.111 分鐘；415.6(M+1，100%)，417.6 (M+3,35%)。 實例158 4-氣基-7-((4-f氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基)-5-((甲胺基）甲 基)-6,7·二氫-SH-吡咯并丨2,3-d]嘧啶-2-胺(CLXVII) 將5-胺基甲基-4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5-二曱基-吡啶-2-基甲 基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-基胺（50毫克，0.1毫莫 耳）、碘化甲烷(25毫克，0.18毫莫耳）及K2C03 (101毫克，0.73 毫莫耳）在無水DMF (5毫升）中之混合物，於室溫下攪拌2小 時。使白色固體產物藉逆相HPLC及製備型TLC純化（5毫 克，純度90%，產率9%)。iHNMRCCDCVCDsOD)·· (5ppm8.19 (s, 1H)} 4.82 (s, 2H), 4.58 (d, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.58 (t, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), LC/MS: rt (5-100-7 方法）=3.976 分鐘；362.6 (M+l，100%)，364.6 (M+3, 35%)。 實例159 [(R)-2-胺基-4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5-二f基-吡啶-2-基甲基)-6,7-二氫·5Η·吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-脲(CLXVIII) 147442-2 -344- 201102391 將四氫呋喃（2.0毫升）中之（R)_5-胺基曱基-4-氯基-7-(4-曱氧 基-3,5-二甲基-ρ比咬-2-基甲基）-6,7-二氫比0各并[2,3-(1]°¾ °定 -2-基胺（30.0毫克，0.0860毫莫耳）於氮氣瓶下攪拌。然後添 加異氰酸三甲基矽烷酯（14.0 _，0.103毫莫耳）。1小時後， 將反應物以醋酸乙酯稀釋，以飽和NaHC03洗滌，以鹽水洗 滌，以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。接著，使粗製物 質藉製備型HPLC純化（流動相：乙腈/水，具有0.1% TFA緩 衝劑，5-95%梯度液）。將含有所要化合物之HPLC溶離份合 併’以飽和NaHC03水溶液使呈鹼性，且以醋酸乙酯萃取2χ。 然後，將有機物質以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾， 及濃縮，而產生11毫克（32%產率）標題化合物，為白色固 體。1 H NMR (400 MHz，CDC13) δ ppm 8.22 (s, 1H), 6.56 (寬廣 s,，1H)， 5.02 (寬廣 s·，2H)，4.93 (d，J = 16.2 Hz，1H), 4.64 (s，2H)，4.29 (d，J = 16.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.69 (dt, J = 13.3, 4.3 Hz, 1H), 3.56-3.64 (m, 1H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 1.78 (99.1% HPLC 純度）m/z = 392.0 (M+l)。 實例160 [(S)-2·胺基-4-氣基-7-(4-甲氧基-3,5-二甲基-p比咬-2-基甲基)-6,7-二氫-5H·吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基甲基]-脲(CLXIX) 將四氫呋喃（4.7毫升）中之（S)-5-胺基曱基-4-氯基-7-(4-曱氧 基-3,5-二曱基-p比。定-2-基曱基）-6,7-二氫-5Η-ρ比〇各并[2,3-d]°密。定 -2-基胺（70.0毫克，0.201毫莫耳）於氮氣瓶下攪拌。然後添加 異氰酸三曱基矽烷酷（32.6 ，0.241毫莫耳）。2小時後，將 反應物以醋酸乙醋稀釋，以飽和NaHC03水溶液洗務，以鹽 147442-2 • 345- 201102391 水洗蘇’以Na2 S04脫水乾燥，過濾，及濃縮。接著，使粗 製物質藉製備型HPLC純化（流動相：乙腈/水，具有0.1%TFA 緩衝劑’ 5-95%梯度液）。將含有所要化合物之HPLC溶離份 合併，以餘和NaHC03水溶液使呈驗性，並以醋酸乙酯萃取 lx，且以10% MeOH/二氣曱烷萃取2x。然後，將合併之有機 物質以鹽水洗滌，以Na2S04脫水乾燥，過濾，及濃縮，而 產生36毫克（45%產率）標題化合物，為白色固體。1HNMR (400 MHz，CDC13) 5 ppm 8.22 (s，1H)，6.48 (寬廣 s., 1H), 4.85-5.06 (m，3H)， 4.52 (寬廣 s” 2H), 4.27 (d，J = 16·4 Hz，1H)，3.67-3.82 (m，4H)，3.57-3.67 (m，1H)，3.40-3.55 (m，3H)，2.24 (s，3H)，2.22 (s，3H). LC-MS (5-100-5 方 法）：Rt = 1，78 (99.9% HPLC 純度）m/z = 392.1 (M+l)。 實例161 N-[(S)-2-胺基-4-氣基-7·(4-甲氧基-3，S-二甲基-吡啶-2-基甲基>-6,7-二氫-5Η-ρ比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基甲基]-乙醯胺(CLXX) 將四氫呋喃（3.9毫升）中之⑸-5-胺基曱基-4-氯基-7-(4-曱氧 基-3,5-二曱基-?比啶-2-基曱基）-6,7-二氫-511-吡咯并[2,3-(1]嘧啶 -2-基胺（58毫克，0.17毫莫耳）於氮氣瓶下攪拌，並添加三乙 胺（46·3 0.332毫莫耳）。然後添加氣化乙醯〇4.2 /zM，0.200 毫莫耳）。20小時後’將反應物以醋酸乙酯稀釋，以飽和 NaHC〇3水溶液洗滌，以鹽水洗滌，以他2804脫水乾燥，過 濾，及濃縮。接著，使粗製物質藉急驟式層析純化（〇_1〇0/〇 MeOH/二氣曱烷梯度液），提供37毫克（54%產率）標題化合 物。11^厘11(400]^1^，〇(：13)(5??1118.17(8，111)，6.93(寬廣8.，111)， 4.89-5.08 (m, 3H), 4.31 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 3.71-3.88 (m, 4H), 3.59-3.70 147442-2 -346- 201102391 (m, 1H), 3.37-3.52 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.93 (s, 3H). LC-MS (5-100-7 方法）：Rt = 3.97 分鐘（94.2% HPLC 純度）；m/z = 390.6 (M+l) 〇 實例162 (8}-5-((1，3,4-货号二嗓-2-基} Ψ 基)-4-氣基-7-((4-乙基-3,5-二甲基桃 唆-2-基）甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(CLXXI) 於經火焰乾燥過之燒瓶中，在氮氣下，將（S)-2-(2-胺基-4- 氣基-7-((4-乙基-3,5-二曱基吡啶-2-基）甲基）-6,7-二氩-5H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙醯醯肼(20.0毫克，0.0513毫莫耳）在原甲 酸三乙酯（2·50毫升，15.0毫莫耳）中攪拌。添加濃硫酸（1.00 微升，0.0188毫莫耳），並將混合物在微波中於8(TC下加熱15 分鐘。使粗製混合物藉逆相HPLC純化（2%至30% CH3 CN/ Η? O’ 0.1% TFA)，獲得產物，為白色固體（1.7毫克，產率8.2%); LC-MS (5-100-5 方法）：Rt = 2.010 分鐘；Μ+1 = 400.0 ; 1H NMR (400 MHz, CDC13) (5 ppm 8.32 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.94 (s, 2H), 4.51-4.76 (m, 2H), 3.63-3.85 (m, 2H), 3.30-3.52 (m, 2H), 3.10 (dd, J = 15.7, 9.1 Hz, 1H), 2.67 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.6 Hz, 3H) 實例163 (R>-5-((l’3,4-呤二唑-2-基）甲基)斗氣基_7_((4·乙基-3S二甲基峨 咬基）f基)_6,7_二氫-SH-吡咯并[nd】嘧啶_2_胺((：1}〇(11> 於經火焰乾燥過之燒瓶中，在氮氣下，將（R)-2-(2-胺基斗 氣基-71甲氧基-3,5·二甲基切_2_基）甲訂6,7.二氫_5如比 咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙醯醯胼（47.〇毫克，〇 i2〇毫莫耳）在原 曱酸三乙酯（4·50毫升， ·ϋ亳莫耳）中攪拌。添加濃硫酸(2.34 147442-2 -347- 201102391 微升’ 0.0439毫莫耳），並將混合物在微波中於8〇°c下加熱15 分鐘。使粗製混合物藉HPLC純化（2%至30% CH3 CN/ Η2 Ο，0.1% TFA) ’獲得產物，為白色固體（j丨丨毫克，產率2.3%)。LC-MS (5-100-5 方法）：Rt =ι·9〇〇 分鐘；M+1 =402.0 ; iHNMRGOO MHz, CDC13) δ ppm 8.32 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 4.88 (s, 2H), 4.50-4.74 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.72-3.83 (m, 2H), 3.35-3.51 (m, 2H), 3.05-3.24 (m, 1H), 2.25 (s，3H)，2.21 (s，3H)。 實例164 4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基}甲基)-5-(甲氧基甲 基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(CLXXIII) 於〇°C下，在無水條件下，於(2-胺基-4-氯基-7-((4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）曱基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）甲 醇（20毫克，0.057毫莫耳）在THF (1毫升）中之經攪拌溶液 内，添加NaH(3毫克，0.11毫莫耳）與Mel (12毫克，0.11毫莫 耳）。將反應混合物在室溫下撥拌12小時。使揮發性物質在 減壓下蒸發’並使粗製物質藉管柱層析純化[60-120矽膠； 10克’ 1-2% MeOH/二氣甲烷]，而得標題化合物（1〇毫克， 50%)’為灰白色固體。1«[丽11(500^11^，01^0-(16):(5 8.15(8，111)， 6.41 (s, 2H), 4.63 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.53-3.47 (m, 2H), 3.33-3.31 (m, 2H), 3.19-3.17 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.15 (s，3H), 2‘11 (s，3H). LC-MS (10-90[4]-10 方法）·· Rt = 3.05 分鐘（91%); m/z = 364 (M+l)。 實例165 4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶·2-基）甲基)-5-((2-甲氧基乙 147442-2 -348 - 201102391 胺基〉甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-2-胺(CLXXIV) 在〇°C及惰性大氣下，於甲烷磺酸（2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧 基-3,5-一曱基p比°定-2-基）曱基）-6,7-二氮-5H-P比π各并[2,3-d]〇密咬 -5-基）甲酯（300毫克，0·7毫莫耳）在DMF (30毫升）中之經授掉 溶液内’添加ACC)3(242毫克，1.75毫莫耳），接著為2-曱氧 基-乙胺（57毫克，0.77毫莫耳）。將反應混合物在6CTC下加熱 12小時。使反應混合物冷卻至室溫，以水（5〇毫升）稀釋， 並以EtOAc (2 X 50毫升）萃取。使合併之有機萃液以Na2 s〇4脫 水乾燥’及在減壓下濃縮。使粗製物質藉製備型TLC純化， 而得標題化合物（56 毫克，19.7%)。1H NMR: (500 MHz，CDC13): <5 8.20 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.72 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.61 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.45-3.43 (m, 3H), 3.38-3.33 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.02-2.99 (m, 1H), 2.81-2.71 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 2.72 分鐘（90%) ; m/z = 407 (M+1) 〇 實例166 4-氣基-7-((4· f氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基)-5·((環氧丙貌 基胺基）甲基)_6,7·二氫-5Η-ρ比咯并[2,3-d]嘧咬-2-胺(CLXXV) 於甲烷磺酸（2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基_3,5-二曱基吡啶-2-基）曱基）-6,7-二氫-5H-p比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）甲酯（0.3克，0.70 毫莫耳）在無水DMF (15毫升）中之經攪拌溶液内，添加 K2C〇3(〇.241克’ 1.75毫莫耳），接著為環氧丙烷·3_胺（56毫克， 0.77毫莫耳）。將反應物在6(rc下攪拌12小時。於起始物質 消耗（藉TLC)後，使反應物冷卻至室溫，以水（15毫升）使反 147442-2 •349· 201102391 應淬滅’並以EtOAc(2x30毫升）萃取水層。將合併之有機萃 液以水（25毫升）洗條，以％ SO*脫水乾燥，及在減壓下濃 縮’以獲得粗製物質，使其藉矽膠管柱層析純化，以1〇0/。 MeOH/二氯曱烷溶離，而得45% HPLC純物質。使其接受製備 型HPLC純化’而得標題化合物（4毫克，2。/。）。1 η NMR (500 MHz CDC13) ： δ 8.19 (s, 1H), 4.81-4.72 (m, 4H), 4.54 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.36-4.34 (m, 2H), 3.94-3.89 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.61 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.46-3.45 (m, 1H), 3.34-3.30 (m, 1H), 2.84-2.76 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.22 (s，3H). LC-MS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 7.63 分鐘（94%) ; m/z = 405.7 (M+l) 〇 實例167 3-(2-胺基-4·氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡咬-2-基）甲基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）丙醯胺(CLXXVI) 步驟1. 2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基p比咬-2-基）甲 基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙醇 在0 C下’於2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基p比。定_2_ 基）甲基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸甲酯（〇 9 克，2.30毫莫耳）在無水THF (10毫升）中之經攪拌溶液内，分 次添加LAH (0_4克，11.47毫莫耳），並於回流下攪拌7小時。 於起始物質消耗（藉TLC)後，使反應混合物冷卻至〇°c，以 EtOAc (50毫升）使反應淬滅，且經過矽膠床過濾，將此床以 EtOAc (2 X 35毫升）洗蘇數次。使合併之遽、液在減壓下濃縮， 而得標題化合物（0.58克，69%)。將其使用於下一步驟，未 進行任何進一步純化。1 H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) : (5 8.14 (s, 147442-2 •350· 201102391 1H), 6.35 (br s, 2H, Exc), 4.61-4.47 (m, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.57 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.41-3.38 (m, 2H), 3.25-3.19 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.98-1.94(m，lH), 1.54-1.50 (m,lH)·質量：m/z = 364(M+l)。 步辟2.甲烧續酸2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基p比 咬-2-基）甲基)-6,7-二氫-5H-P比洛并[2,3-d】喷咬-5-基}乙g旨 在〇°C及惰性大氣下’於2-(2·胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基_3,5_ 二曱基峨°定-2-基）甲基）-6,7-二氫-5H-p比α各并p，3-d]D密。定-5-基）乙 醇（0.58克，1.59毫莫耳）在¢:¾¾ (10毫升）中之經授拌溶液 内’逐滴添加£%>1(0.46毫升’3.19毫莫耳），接著]\48-(^(0.19 毫升，2.34毫莫耳），並於室溫下攪拌2小時。於起始物質 消耗（藉TLC)後’以水（5毫升）使反應混合物淬滅，並以 CH2C12(2 X 25毫升）萃取。使合併之有機萃液以無水Na2S〇4 脫水乾燥’及在減壓下濃縮。使所獲得之粗製物質藉石夕膠 管柱層析純化，以3% MeOH/CH2 (¾溶離，而得標題化合物（〇 5 克，70%)。1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6): 5 8.15 (s, 1H)，6.42 (br s，2H，

Exc), 4.62-4.53 (m, 2H), 4.26-4.22 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.64 (t, J = 9 Hz, 1H), 3.30-3.27 (m, 2H), 3.17 (s, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.90-1.84 (m，lH).質量：m/z = 442.0 (M+l)。 步輝3. 3-(2-膝基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3，S-二甲基p比咬j-基）甲 基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d】嘧啶-5-基）丙腈 在至溫下’於曱烧績酸2-(2-胺基-4-氯基-7-((4-曱氧基_3 5-二 曱基外I:D定-2-基）曱基）-6,7-二氫-5H-p比略并[2,3-d]喷咬_5_基）乙酯 (0.58克’ 1.59毫莫耳）在DMSO (4毫升）中之經攪拌溶液内， 在惰性大氣下，添加KCN (0.4克，0.68毫莫耳），並於7〇〇c下 1474424 •351 · 201102391 搜拌5小時。於起始物質消耗（藉TLC)後，以飽和NaHC〇3溶 液（5毫升）使反應混合物淬滅，且以Et〇Ac (2 χ 25毫升）萃 取。使合併之有機萃液以Na2S〇4脫水乾燥，及在減壓下濃 縮。使所獲得之粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以3〇/〇 MeOH/CH2 Cl2 溶離，而得標題化合物（〇Λ 克，59%)。1 h-NMR (500 MHz, DMSO-d6) ： δ 8.14 (s, 1H), 6.43 (br s, 2H, Exc), 4.62-4.51 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.63 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.57-2.44 (m, 2H), 2.18 (s，3H)，2.16 (s，3H)，2.044.94 (m，lH)，1.82-1.78 (m，lH).質量：m/z =373.1 (M+l) ° 步碌4· 3-(2-胺基-4-氣基-7-((4- f氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）f 基)-6,7-二氫-SH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基 > 丙醮胺 於3-(2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基）曱基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）丙腈（〇·1克，0.30毫莫耳） 在DMSO (4毫升）中之經攪拌溶液内，添加1N Na〇H (〇.5毫 升’ 405毫莫耳）’接著為h2〇2(0.7毫升，6.3毫莫耳），並於 室溫下攪拌6小時。於起始物質消耗（藉tLq後，將反應混 合物以水（5毫升）稀釋，且以EtOAc (2 X 25毫升）萃取。使合 併之有機萃液以無水Na2S04脫水乾燥，及在減壓下濃縮。 使所獲得之粗製物質藉製備型TLC，經由以7% MeOH/CH2Cl2 溶離而純化’獲得標題化合物（28毫克，28%產率）。1H-NMR (500 MHz, DMS0-d6) ： 5 8.15 (s, 1H), 7.24 (br s, 1H, Exc), 6.68 (br s, 1H,

Exc), 6.37 (br s, 2H, Exc), 4.61-4.51 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.58 (t, J = 9.5 Hz, 1H)} 3.19-3.12 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.01-1.96 (m, 3H), 1.66-1.63 (m, 1H).質量：m/z = 391·1 (M++1). HPLC (10-90[4]-10 方 147442-2 •352- 201102391 法）：Rt=1.19 分鐘（99%)。 實例168 2-(4- F 氧基-3,5-二 f 基‘咬-2-基 f 基)-1，2,7,8,9,9(1-六氫-6-硫 -2,3，S-三氮-苯并㈣奠_4_基胺(CLXXm) 步驟L乙烷硫代酸S-2-(2-胺基-4-氯基-7-((4-甲氧基s，s-二甲基 峨唆_2-基）甲基)_6,7-二氫_讯·吡咯并即啕嘧啶冬基）乙醋 於甲烧磺酸2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基_3,5_二甲基吡啶 -2-基）甲基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙酯（0.2克， ® 0·45毫莫耳）在DMF (5毫升）中之經攪拌溶液内，添加KSAc (0.1克’ 0.90毫莫耳），並於室溫下攪拌3小時。於起始物質 消耗（藉TLC)後，以水（5毫升）使反應混合物淬滅，且以Et〇Ac (2 X 50毫升）萃取。使合併之有機萃液以無水Na2S〇4脫水乾 燥’及在減壓下濃縮。使所獲得之粗製物質藉製備型TLC 純化’以70/ί> EtOAc/己烧溶離’而得標題化合物（〇·ι克，34% 產率）。iH-NMR (500 MHz，DMS0-d6) 5 8.14 (s，1Η)，6.40 (br s，2Η， φ Exc), 4.63 (d, J = 16 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H) 3.62 (t, J =10 Hz, 1H), 3.30-3.21 (m, 2H), 2.84-2.78 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 1H), 2.29 (s，3H) 2.18 (s，3H)，2· 16 (s, 3H)，1.91-1.89 (m，1H)，1.74-1.71 (m，1H).質 量：m/z = 422.1 (M+l)。 步驟2· 2-(4-甲氧基-3，S-二甲基-P比啶-2-基甲基)-1，2,7,8,9,9(1-六氫 -6-硫-2,3,5-三氮-苯并[cd]葜-4-基胺 在0°C下，於乙烷硫代酸S-2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基）甲基）-6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙 酯（70毫克，0.16毫莫耳）在EtOH (15毫升）中之經攪拌溶液 147442-2 •353- 201102391 内’分次添加NaBH4(94毫克，0.25毫莫耳），並於10(rc下攪 拌2小時。於起始物質消耗（藉TLC)後，使揮發性物質在減 t下蒸發，且將殘留物以EtOAc (2 χ 50毫升）萃取。使合併之 有機萃液以無水Na2 S〇4脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所 獲得之粗製物質藉矽膠管柱層析純化，以4% MeOH/CH2 Cl2 溶離’而得標題化合物（24毫克，40.6%產率）。1 h-NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 8.15 (s, 1H), 6.05 (br s, 2HS Exc), 4.80 (d, J = 15 Hz, 1H), 4.07 (d5 J = 15 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.53-3.55 (m, 1H), 3.14-3.10 (m, 2H), 3.08-3.04 (m, 3H), 2.30-2.28 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.35-1.33 (m, 1H). LCMS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 2.73 分鐘（99%)，m/z = 344 (M+l)。 實例169 2-(2-膝基-4-漠基甲氧基_3,5_二甲基p比咬_2基）甲基)_6 7_ 二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙醯胺(CLXXVIII) 步驟1 · 2-(2-胺基-4-溴基-7-((4-甲氧基名，5_二甲基〃比咬_2_基）甲 基)-6,7-二氫·5Η-〃比洛并[2,3-d】嘴咬基）醋酸 將2-(2-胺基-4-氣基-7-((4-甲氧基-3,5-二曱基p比啶-2-基）曱基)-6,7-二氫-5H-p比咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸甲酯（30毫克，〇 076 毫莫耳）在36% HBr/醋酸（0.3毫升）中之經攪拌溶液，於6〇»c 下攪拌16小時。在起始物質消耗（藉TLC)後，於〇°c下，使 用NaOH水溶液使反應混合物鹼化至pH〜1〇，並授拌5分鐘。 接著，使用檸檬酸水溶液使反應混合物中和至pH〜7，且以 Et〇Ac(2x25毫升）萃取。使合併之有機萃液以無水^^23〇4脫 水乾燥’及在減壓下濃縮’而得標題化合物（18毫克，56%)， 為灰白色固體。1H-NMR (500 MHz，DMSO-d6) : (5 12.18 (br s, 1H， 147442-2 -354- 201102391

Exc), 8.15 (s, 1H), 6.43 (s, 2H, Exc), 4.56-4.54 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.17-3.16 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 1H), 2.61-2.55 (m, 1H), 2.40-2.35 (m, 1H), 2.18 (s，3H)，2.16 (s，3H)。 步驟2. 2-(2-胺基-4-溴基-7-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲 基)-6,7-二氫-5H·吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）乙醢胺 將2-(2-胺基-4-溴基-7-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基）甲基）_ 6,7-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基）醋酸（15毫克，0.035毫莫 耳）、EDCI (10.2 毫克，0.053 毫莫耳）、HOBt (7.0 毫克，0.053 毫莫耳）、DIPEA(13.7毫克，0.106毫莫耳）及NH4C1(3.8毫克， 0.071毫莫耳）在無水DMF (0.15毫升）中之混合物，於室溫下 攪拌4小時。在起始物質消耗（藉TLC)後，將反應混合物以 水稀釋，並以EtOAc (2x20毫升）萃取。使合併之有機萃液以 無水Na2S04脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使所獲得之粗製 物質藉製備型TLC純化，以10%MeOH/CH2Cl2溶離，而得標題 化合物（8 毫克，57%)。iH-NMRpOOMHADMSO-dd (5 8.15 (s，1H)， 7.35 (s, 1H, Exc), 6.84 (s, 1H, Exc), 6.41 (s, 2H, Exc), 4.59-4.50 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.60 (t, J = 10 Hz, 1H), 3.11-3.09 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.18 (s, 3H)，2.15 (s，3H). LCMS (10-90[4]-10 方法）：Rt = 3.72 分鐘（94%)，m/z = 421 (M+l)。 實例171 2-胺基-4-氯基-8-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基)-7,8-二 氫吡啶并[2,3-d】嘧啶-6-基）甲醇與2-胺基-4-氣基-8-((4-甲氧基 -3，S-二甲基吡啶-2-基）甲基)-5,6,7,8-四氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基) 甲醇(CLXXIX) 147442-2 •355 - 201102391 步驟1. 3-((4-甲氧基-3，S-二甲基吡啶-2-基）甲胺基）丙酸乙醋 反應係如WO2009/139834中所述進行。使4-曱氧基-3,5-二曱 基-吡啶-2-羧曱醛（2.2克，13毫莫耳）、3-胺基-丙酸乙酯HC1 (2.5 克，16毫莫耳）及N，N-二異丙基乙胺(2.8毫升，16毫莫耳）懸 浮於1，2-二氣乙烷（50毫升）中。將反應混合物在室溫下攪拌 10分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉（4.2克，20毫莫耳）。 將反應混合物傾倒在冰-水上，並以DCM (2 X 30毫升）萃取。 將合併之有機層以水（2 X 30毫升）洗滌，且以MgS04脫水乾 燥。蒸發係獲得粗產物，為油狀物（2.1克，純度90.0%，產 率 53%)。1H NMR (CDC13) : 8.20 (s，1H)，4.16 (q, 2H)，3.87 (s，2H)，3.76 (s，3H)，3.00 (t，2H)，2.58 (t，2H), 2.45 (b，m，1H), 2.24 (d, 6H)，1.27 (t, 3H). LC/MS : rt (5-100-5 方法）=2.12 分鐘；267.1 (M+l，100%)，268.1 (M+2, 16%)。 步驟2. 3-((2-胺基-6-氣基-5-甲醯基嘧啶-4-基)((4- f氧基-3,5-二 甲基吡啶-2-基）甲基）胺基）丙酸乙醋 使3-((4-甲氧基-3,5-一曱基峨°定-2-基）曱胺基）丙酸乙醋[(2.1 克’ 7.9毫莫耳）與2-胺基-4,6-二氯嘧啶-5-羧曱醛（1.7克，8.8 毫莫耳）溶於N，N-二甲基曱醯胺（2〇毫升）與n，N-二異丙基乙 胺（1.6毫升’ 9.2毫莫耳）之混合物中。將反應物在室溫下留 置攪拌1小時’並藉LC/MS監測。將反應物以EtOAc (40毫升） 與水（40毫升）萃取。以EtOAc (2 X 40毫升）再一次萃取水層。 使合併之EtOAc層以MgS〇4脫水乾燥。於減壓下移除溶劑， 獲得白色固體殘留物。iHNMR(CDCl3)) 10.06 (s，1H)，8.17 (s，1H)， 5.30 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.10 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.71 (t, 2H), 2.71 (t, 2H), 147442-2 -356- 201102391 2.25 (s，3H)，2.10 (s，3H)，1.22 (t, 3H).LC/MS : rt (5-100-5 方法）=2.382 分鐘；422.0 (M+l, 100%),424(M+3, 36%) 步驟3. 2-胺基-4·氣基-8-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲 基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶·6-羧酸乙酯、2-胺基斗氣基各((4_ 甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基>-7,8-二氫吡啶并[2,3-d】嘧咳 -6-羧酸甲酯及2-胺基-4-氣基-S-羥基-8-((4-甲氧基-3,5-二f基峨 咬-2-基）甲基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸之合成 將3-((2-胺基-6-氣基-5-曱醯基嘧啶-4-基）((4-曱氧基-3,5-二甲 基吡啶-2-基）曱基）胺基）丙酸乙酯（1_〇〇克，2.37毫莫耳）與碳 酸铯（1.00克，3.07毫莫耳）在N，N-二曱基曱醯胺（10毫升）中之 懸浮液，於室溫下攪拌72小時。LC/MS試樣顯示反應進展， 具有低於10%轉化率’且具有許多副產物。添加曱醇鈉（0.25 克，4.6毫莫耳），且當添加至反應混合物中時，在50°C下加 熱2小時，致使反應至完成。將反應物以EtOAc (40毫升）與 水（40毫升）萃取。以EtOAc (2 X 40毫升）再一次萃取水層。2-胺基-4-氯基-5-經基-8-((4-甲氧基-3,5-二甲基p比。定-2-基）甲基）_ 7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸進入水層，而另外兩種產物 進入有機層。移除溶劑，及使產物經由製備型HPLC純化。 2-胺基-4-氣基-8-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶-2-基）曱基）-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸乙酯為黃色固體（0.065克；產率 = 6.1%;純度= 90%)。iHNMRCCDCDS^Cs，lH)，7.54(s，lH)，4.99(s， 2H), 4.84 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.23 (t, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)，1.32 (t，3H). LC/MS : rt (5-100-5 方法）=2.532 分鐘；404.0 (M+l, 100%)，406(M+3,36%)。 147442-2 -357- 201102391 2-胺基-4-氯基各((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶_2_基）曱基）_7,8_ 一虱p比。定并[2,3-(1]嘴咬-6-叛酸甲醋為黃色固體（0.052克；產率 =5.1%;純度=90%)。1H NMR (CDC13) 8.21 (s, 1H)，7.54 (s，1Η), 4.93 (s， 2H), 4.84 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). LC/MS. rt (5-100-5 方法）=2.383 分鐘；390.0 (M+i，loo。/。)，392 (M+3,36%) 2-胺基-4-氯基-5-羥基-8-((4-曱氧基-3,5-二甲基吡啶_2-基）曱 基）-7,8-二氫p比啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸似乎是在水中慢慢地分 解。 步驟4 ·· 2-胺基斗氣基冬((4-甲氧基-3，S-二甲基吡啶-2-基）甲 基)-7,8-二氫吡啶并[2,3-d】嘧啶-6-基）甲醇與2-胺基-4-氣基-8-((4-甲氧基-3,5·—甲基p比咬-2-基）甲基)·5,6,7,8-四氫p比咬并[2,3-d]嘴 唆-6-基）甲醇之合成 使2-胺基-4-氣基_8-((4-曱氧基-3,5-二曱基吡啶_2_基）曱基）_ 7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-羧酸曱酯（30毫克，〇.〇8毫莫耳） 在四氫呋喃（5毫升）中之懸浮液於(TC下冷卻，並以L_選擇劑 (0.5毫升’ 2毫莫耳）逐滴處理。在2〇分鐘内，反應已完成。 以水使反應淬滅，且以EtOAc (2 X 20毫升）萃取。使合併之有 機層蒸發，及使產物經由製備型HPLC純化。 2-胺基-4-氣基-8-((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基）甲基）-7,8-二氫吡啶并[2,3-d]嘧啶-6-基）甲醇係以白色固體獲得（1〇毫 克，純度90.0% ’ 產率30%)。WNMR^CDCiySJO^lHWM^ 1H), 4.8 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.3 (s} 2H), 4.06 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)，2.25 (s，3H). LC/MS : rt (5-100-5 方法）=1.955 分鐘；362.0 (M+l， 147442-2 •358· 201102391 100%)，364(M+3,37%)。 2-胺基-4-氣基-8-((4-曱氧基_3,5_二曱基u比。定_2-基）甲基）-5,6,7,8-四氫峨啶并[2,3-d]嘧。定-6-基）甲醇係以白色固體獲得 (1.26 毫克，純度 90.0%，產率 4%)。〖HNMRCCDCIs) 8,15 (s, 1H)，5.78 (d, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.98 (d, 1H), 3.82 (m, 1H), 3.80 (s} 3H), 3.60 (m, 2H), 3.44 (m, 1H), 2.80 (dd, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.39 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). LC/MS : rt (5-100-5 方法）=1.911 分鐘；364.0 (M+l，100%)，366 (M+3, 37%)

酸安定性實例 實例A 針對酸類之安定性 使試驗物件溶於甲烷磺酸在DMSO/水1:1中之5M溶液（pH =-0.5)内，於40°C下加熱，並藉LC-MS監測。 在此等條件下，使類型A之6-氣基烏嘌呤類之氣原子（參 閱下文圖式）水解，具有半生期Tl/2= 1小時。 類型Β之4-氣基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺類之氣原子具有 範圍為5至130小時之半生期’依R基團之性質而定。於各 情況甲，係使氯基團水解。 對照上而§ ’類型C之4-氯基-6,7-二氫-5Η·ρ比略并pj-d]»密 咬-2-胺類之氯原子為實質上更安定’且氣原子不會進行水 解作用’並仍然保持安定，具有T1/2> 1〇〇〇小時。 於5MMsOH溶液(DMSO/水1:1)中，在40Χ：下，氣水解之速率 147442-2 - 359 · 201102391

T1/2 = 1h T1/2= 5-130h

Cl R

T1/2>1000

生物學實例 實例A

Hsp90 α、Hsp90召、Grp94及TRAP-1競爭性結合檢測 將重組人類 Hsp90 a (Stressgen Bioreagents，0.8 nM)[或自用經 表現之人類 Hsp90/5 (1.5 nM)、TRAP1 (20 nM) (Hsp90 粒線體假類 似物）或Grp94 (3.1 nM) (Hsp90内質網假類似物）]與經還原之 FITC-吉丹那黴素（geldanamycin) (Biomol International，2 nM ;在室

溫下以 TCEP 還原 3 小時；Onuahoa, S.C.等人，·/· Mo/.所〇/.，2007, 372: 287-297)於室溫下，在96-井微板中，於含有20 mM Hepes (pH 7.4)，50 mM KC1，5 mM MgCl2，20 mM Na2 Mo04，2 mM DTT，0.1 毫克 / 毫升牛T球蛋白，0.1% (v/v) CHAPS之檢測緩衝液中培養3小 時。在預培養之後，添加100% DMSO中之化合物A，一種落 在式I範圍内且於上文實施例中所舉例之化合物，至最後濃 度在0.〇4ηΜ與10 之間（最後體積1〇〇微升，2%DMSO)。將 反應物於室溫下培養16小時，伴隨著溫和振盪。螢光係在 EnVision板讀取器（Perkin Elmer)中，使用485毫微米激發與535 毫微米發射波長度量。最高信號與背景對照組係個別未含 有化合物或未含有Hsp90蛋白質（或Hsp90假類似物）。使用 GraphPad Prism，使數據吻合至4-參數曲線，並產生IC5 〇值。 實例B 147442-2 •360- 201102391 細胞溶胞產物結合檢測 MCF7乳房癌細胞溶胞產物係藉由在溶解緩衝劑（20 mM HEPES，pH 7.3, 1 mM EDTA, 5 mM MgCl2, 100 mM KC1)中進行 Dounce均化而製成，然後於4°C下，使用或未使用待測化合 物培養30分鐘，接著在4°C下，與經連結至BioMagTM鏈黴胺 基酸磁性珠粒（Qiagen)之生物素-GM —起培養1小時。將管件 放置在磁性掛架上，並移除未經結合之上層清液。將磁性 珠粒於溶胞緩衝劑中洗滌三次，並在95°C下，於SDS-PAGE ® 試樣緩衝劑中煮沸5分鐘。試樣係在SDS蛋白質凝膠上分 析，且Western氏沾吸係針對rHsp90進行。於Western氏沾吸中 之譜帶係使用Bio-rad Fluor-S Multilmager定量，並計算rHsp90對 生物素-GM結合之％抑制。

實例C HER2降解檢測 使MCF7乳房癌細胞（ATCC)於含有10%牛胎兒血清（FBS)，10 mM HEPES, pH 7.3及抗黴菌抗生素（100單位/毫升青黴素，100 # 微克/宅升鏈徽素及0.25微克/毫升兩性徽素B ; Invitrogen)之 Dulbecco氏變性Eagle培養基(DMEM)中生長，並覆蓋在24井板 中（0.8至1.0 X 105個細胞，在1.0毫升培養基中），且於37°C下 培養。二十四小時後（細胞為40-50%匯合），添加DMSO中之 待測化合物（每井2微升），該化合物係在96井板中被連續性 地稀釋（1:3)。將另外1.0毫升溫熱培養基添加至各井中，並 將板於37°C下培養16-18小時。所有化合物均在範圍為10 _ 與0.5 nM間之10種濃度下測試。自各井吸出培養基，將井以 147442-2 -361 - 201102391 1毫升磷酸鹽缓衝之鹽水(PBS)洗滌，並將200微升0.25%胰蛋 白酶添加至各井中。於胰蛋白酶化作用完成之後，將50微 升FBS添加至各井中。將細胞（200微升，得自各井）轉移至 96井板，並將含有0.2% BSA、0.2%疊氮化鈉（BA緩衝劑）之100 微升冷PBS添加至各井中。使用Beckman Coulter Allegra®6R桌上 離心機（Beckman Coulter，Brea，CA)，使板在 4°C 下，於 1,200 rpm 下離心5分鐘。將井抽吸，並將細胞在300微升BA緩衝劑中 洗滌一次。於1:20之稀釋下添加藻紅蛋白（PE)共軛之抗 -HER2/Neu 抗體（BD Biosciences，#340552)(最後濃度為 1 微克 / 毫升），並將細胞以吸量管上下吸取，以形成單細胞懸浮 液，且在4°C下培養30分鐘。使板離心，並以250微升BA緩 衝劑洗滌兩次，且使各井再懸浮於含有碘化普羅匹定 (Propidium Iodide) (PI，最後濃度 10 微克 / 毫升；111\^1*〇8611朴3566) 之100微升BA緩衝劑中。將細胞充分混合，且試樣係在96 井板中，使用 BDFACSArrayTM Bioanalyzer (BD Biosciences, San Jose, Calif.)分析。將PI陽性死亡細胞排除，且每試樣收集5,000個 全部事件。補償作用係使用未經染色之細胞、僅經PI處理 之細胞及僅經PE-抗-HER2/Neu處理之細胞作調整。螢光直方 圖係產生自活細胞閘，且各試樣之平均螢光強度（MFI)係使 用BD FACSArray軟體測定。將MFI數據輸出至Microsoft Excel， 並在GraphPad Prism®(GraphPad軟體公司）中分析，以供計算 EC50 值。 EC5 〇可被定義為會造成HER2 MFI上之50%降低之濃度，相 對於經0.1% DMS0處理之細胞。 147442-2 • 362- 201102391 表2.經選擇之化合物在Hsp90a競爭性結合檢測（實例Α)與 HER2降解檢測（實例C)中之生物學活性 Φ 化合物 Hsp90 α競爭性 結合檢測 IC5〇(^M) HER2降解檢測 ec50(#m) 0^ 0.001-0.01 0.01-0.1 ;N==N 0.001-0.01 0.01-0.1 〇 J 0.01-0.1 0.1-1 a 0.001-0.01 0.01-0.1 147442-2 201102391 α n^n f NH — X ^ 0.001-0.01 0.1-1 a ^oh >10 >10 tVT 0.1-1 >10 A 0^ 0.001-0.01 0.01-0.1 〇— 1-10 >10 147442-2 •364 - 201102391 Φ 〇 / 0.1-1 1-10 0 Λ^。 0.001-0.01 0.01-0.1 α °\ 0.001-0.01 0 我、 0.1-1 1-10 Cl ^ΟΗ ” Vy tc 0.005-0.05 0.01-0.1 147442-2 - 365 - 201102391

147442-2 •366- 201102391

147442-2 •367- 201102391

147442-2 • 368 · 201102391 ❿

Cl --OH % 0.05-0.5 0.1-1 α 广 -¾ X 0.1-1 1-10 α ^οη 0.001-0.01 0.1-1 Λγ 0.005-0.05 0.05-0.5 α ^-οη 0.01-0.1 0.1-1 α 广οη Βτ 0.005-0.05 0.01-0.1 147442-2 -369- 201102391 a ,ΑΪν 0.01-0.1 0.1-1 α ^οη Br 0.001-0.01 0.01-0.1 Cl ^ΟΗ Η,ΝΤ^ΝΤ^Ν W>F >10 >10 α ^νη2 0.1-1 1-10 α 广 j^lfy /° 0.005-0.05 0.05-0.5 α r〇H οό >10 >10

147442-2 -370 - 201102391

147442-2 371 · 201102391

Cl ^OH 0.001-0.01 0.01-0.1 α 广 /° 0.01-0.1 0.1-1 or^ Cl ^OH 1 >10 >3 0.1-1 1-10 Cf 广 OH l % 0.01-0.1 0.1-1 a ^-oh ,AV 0.1-1 0.5-1.5 147442-2 -372- 201102391 ❸ 1丨 nh h2n>-n^n^ .分 1-10 5-15 Cl 广 OH % 0.1-1 1-10 0 0.01-0.1 0.5-1.5 Q ^-OH 乂"％；。 0 0.1-1 1-2 Cl ^-OH η2νΚ^γΤ"ν V/° 0.01-0.1 0.5-1.5 Cl ^OH 0"。 >6""a 0.1-1 >3 147442-2 -373- 201102391 a _-ch /° 0.001-0.01 0.05-0.5 α 广ch 0.001-0.01 0.01-0.1 0 V a ^-o 0.001-0.01 0.1-1 a ^oh 0.1-1 0.5-1.5 a -—oh ΊΧ 1-10 >3 a ^--oh ηλΜ^ · 0.001-0.01 0.01-0.1 147442-2 •374- 201102391 0.001-0.010 0.01-0.1

NHj 0.001-0.01 0.01-0.1 Η,Ι a ^oh

0.01-0.1 0.01-0.1

0.001-0.01 0.01-0.1

NH, Cl ^NH 0.001-0.01 0.05-0.5 ηΛ

V^l --—IvQ

OH yCH

0.01-0.1 0.05-0.15 147442-2 - 375- 201102391 Η 0.01-0.1 0.1-1 ΛΤ 0.001-0.01 0.001-0.01 νηγ 0.001-0.01 0.005-0.05 / Ν，。 0.001-0.01 0.01-0.1 ? Α-ο- 0.001-0.01 0.01-0.1 I人 ,ΛΛ> ^ 0^ 1-10 >10 147442-2 •376· 201102391 >> ； 0.05-0.5 0.1-1 对 rh 0.001-0.01 0.01-0.1 ❿ 对 rh 0.01-0.1 >3 对 0.001-0.01 0.01-0.1 • α ^οη 0.005-0.05 0.05-0.5 α 广ch j64 w 0 0.01-0.1 0.1-1 147442-2 -377 - 201102391 0 ? rA 0.01-0.1 0.1-1 Jyk /0 0.001-0.01 0.1-1 p o Jyk /° 0.001-0.01 0.05-0.5 ^ΛΛν 0.0001-0.001 0.01-0.1 /° 0.001-0.01 0.01-0.1 λ/- H’分： 0.001-0.01 0.01-0.1

147442-2 •378 - 201102391 ❿

147442-2 -379- 201102391 0 你： /° 0.001-0.01 0.001-0.01 你. /〇 0.0001-0.001 0.001-0.01 0.001-0.01 0.1-1 /^〇 NH·^/ 0.001-0.01 0.01-0.1 0·^ 0.001-0.01 0.01-0.1 〇=S-^NHi /0 0.001-0.01 0.01-0.1

147442-2 -380- 201102391 ❿

Nr\ rt 0.0001-0.001 0.01-0.1 Cl \h 身。 0.0001-0.001 0.001-0.01 ,° t 亦。 0.0001-0.001 0.001-0.01 HO c, 0.001-0.01 0.01-0.1 γ 0......、 Ηι^^0 0.0005-0.005 0.01-0.1 \jH Λί4。 rt 0.0001-0.001 0.001-0.01 147442-2 -381 · 201102391 4 0.0001-0.001 0.001-0.01 0.001-0.01 0.01-0.1 0.001-0.01 0.005-0.05 疋 ><： 0.001-0.01 0.01-0.1 HO 气 .OH 0.001-0.01 0.1-1 Η0\.......Λ] 足 ><： 0.001-0.01 0.005-0.05

147442-2 •382 · 201102391

OH σ 0.001-0.01 0.01-0.1 OH \OH NH」 0.0001-0.001 0.1-1 。j 0.0001-0.001 0.01-0.1 0^^°h 0.001-0.01 0.01-0.1 0.01-0.1 0.05-0.5 α ^-η 0.001-0.01 0.01-0.1 147442-2 - 383 · 201102391 α 厂S 0.001-0.01 0.01-0.1 ? -^VN 我' 0.01-0.1 0.05-0.5 Cl o /° 0.1-1 1-10 Λ^Ν 0-^ 0.001-0.01 0.01-0.1 9 0.001-0.01 0.01-0.1 a _^oh 0.005-0.05 0.1-1

147442-2 -384 - 201102391

合檢測（實例A)中之生物學活性 化合物 Hsp90 a IC501 Hsp90 β IC5〇 Grp94 IC5〇 TRAP-1 IC5〇 化合物A 1-10 1-30 200-300 100-250 1數目表示最少3次獨立實驗之平均1匚50值(nM)±SD。 147442-2 -385 - 201102391 表4.化合物A在HER2降解檢測（實例C)中之生物學活性 化合物 ECjoVnM) 化合物A 15-25 ，半最高有效濃度。

實例D 腫瘤細胞生長抑制檢測 化合物A之細胞生長抑制活性係藉由以不同濃度之化合 物A處理腫瘤（BT474、MCF7及N87)細胞，歷經5天，接著為 細胞存活力之比色度量（MTS檢測）而測得。 將化合物A在一種濃度範圍下稀釋並添加至經覆蓋之細 胞中。加入DMSO (0.03至0.003%)作為媒劑對照物。將細胞於 化合物A存在下培養5天。將啡畊甲基硫酸鹽（PMS，儲備液 濃度1毫克/毫升）與MTS (3-(4,5-二曱基嘧唑-2-基）-5-(3-羧基曱 氧苯基）-2-(4-磺苯基）-2H-四銼内鹽，儲備液濃度2毫克/毫升， 得自Promega，WI)在1:20之濃度下混合，並添加至96井板之各 井中。MTS之還原作用係導致可溶性福嗎簡（formazan)產物， 其係被分泌至培養基中。於4小時培養後，福嗎簡產物係在 490毫微米之波長下，以分光光度測定方式定量。數據係使 用SOFTmax®PRO軟體獲取。100%存活力係被定義為以MTS 染色之經DMSO處理細胞之OD 490 (以0.03至0.003%範圍下之 DMSO處理之細胞之平均OD490)。化合物A之百分比存活力 係按下述計算自OD490值：％存活力=(OD490 nm試樣/OD490 nm經DMSO處理之細胞X 100)。IC5〇係被定義為會導致細胞 存活力之50%抑制作用之濃度。關於三種腫瘤細胞系中所 147442-2 •386- 201102391 發現之化合物A之IC50值係示於表5中。 表5.化合物A在腫瘤細胞生長抑制檢測（實例D)中之生物 學活性 BT474 ic5〇um) N87 ic50(_ MCF7 ic50(_ 化合物A 0.01-0.1 0.001-0.01 0.01-0.1

實例E 腫瘤有關係蛋白質抑制檢測 化合物A對於Hsp90有關係與熱震蛋白質之作用係在 MCF7與N87腫瘤細胞中經測試，涵蓋一範圍之濃度。使細 胞曝露至8-1000 nM之化合物A，歷經24小時。收集經處理之 細胞，且各種有關係與熱震蛋白質之表現及/或磷醯化作用 程度係藉由Western氏沾吸測定。圖1顯示MCF7細胞中之結 果。Akt、Raf及Rb之磷醯化作用與蛋白質含量係在125-250 nM 化合物A之濃度下被影響。在肌動蛋白或p85PI3K含量上未 發現變化。圖2顯示N87細胞中之結果。HER2之磷醯化作用 與蛋白質含量係在63-125 nM化合物A之濃度下被影響。對數 種其他有關係蛋白質之作用，包括EGFR、Akt、ERK及Rb， 係在63-250 nM化合物A下被發現。在肌動蛋白蛋白質含量上 未發現變化。

實例F 人類混合淋巴細胞反應檢測 混合淋巴細胞反應係表示CD4+T細胞對得自非相同個體 之非T細胞上之組織相容性抗原之T細胞受體依賴性增生 回應。在T細胞受體活化作用途徑中之關鍵近端發出訊息 147442-2 - 387 - 201102391 分子之新合成與磷醯基化形式（Src族群激酶p56uk)之安定 性與功能，係依賴Hsp90。當經由氚-標識之胸钻藉分裂細胞 之吸收而定量時，混合淋巴細胞反應係用以度量化合物A 抑制人類CD4+T細胞活化作用之能力（表6)。 將得自兩種自用供體之血液（每供體150毫升）收集至肝 燐脂化真空管件（Becton Dickenson)中。末梢血·液單核細胞 (PBMC)係在Histopaque (Sigma)上被單離’且CD4+細胞係使用 MACS人類CD4+T細胞單離套件II (Miltenyi Biotec)自兩種供體 分離。照射（2000瑞得）非CD4+細胞。將得自一種供體之CD4+ · 細胞（7.5 X 104個）與另一種供體之非CD4+細胞在1:3 (回應 子：刺激子）之比例下，於圓底96井板（Costar)中合併。化合 物A之溶液係在100% DMS0中製成，且連續性地稀釋3倍， 以提供0.5 nM至10 //M之最後濃度範圍。將化合物A添加至 細胞中，以提供0.1°/。之最後DMSO濃度。培養係在37°C下， 於經補充10。/。FBS (Hyclone), 4 mM L-麵酿胺，1 mM丙S同酸鈉，lx MEM非必須胺基酸，10 mM HEPES，pH 7.3及抗黴菌抗生素（100 單位/毫升青黴素，100微克/毫升鏈黴素及0.25微克/毫升兩零 性黴素B ; Invitrogen)之X-VIVOTM培養基（Lonza)中歷經5天。 在採集前十八小時，添加pH]胸苷（美國經放射性標識化學 品）（1 #Ci/井）。細胞係使用Packard Filtermate 196細胞採集器 (PerkinElmer)採集至 UniFilter GF/C 板（PerkinElmer)上。將閃爍流 體（50微升）添加至此等過濾器中，且被併入DNA中之[3H]胸 苷係使用TopCount NXT (PerkinElmer)定量。EC5 〇係被定義為會 造成CD4+T細胞增生上之50%降低之濃度，相對於經0.1% 147442-2 -388 - 201102391 DMSO處理之細胞。 表6.化合物A在人類混合淋巴細胞反應檢測中之生物學 活性 化合物 EC50(nM) 化合物A 20-40

實例G CD4調制檢測

Src族群激酶垆以^係與靜止T細胞中之表面CD4結合。在 Φ CD4與p56lck間之此結合係藉由防止CD4進入經塗覆之凹洞 中而抑制其細胞攝粒作用。p56lck之新合成與活化/磷醯基 化形式之安定性係依賴Hsp90，其中Hsp90抑制會造成p56ick 降解與CD4之後續内部化作用。經設計以定量人類末梢血 液T細胞上之CD4表現程度之細胞為基礎之檢測，係用以度 量Hsp90抑制’意圖將示值讀數轉化成活體内藥力標記。 CD4調制檢測係用以定量化合物a在活體外向下調制τ 細胞表面CD4之能力，涵蓋一種劑量回應（〇 5 njy[至iq冰與 • 至高3天之時間過程（圖3)。大約70%之最大CD4向下調制係 在72小時連續曝露至在於或高於37〇 nM下之化合物a後獲 得。最初時間過程實驗係確立在CD4含量上之最早期可測 得降低係發生於6至8小時活體外化合物曝露之後（未示 出）。歷經72小時之時間過程，化合物A在此項檢測中之 ECm值仍然保持恒定在大約i2〇nM下（圖3)。 將得自自用供體之血液（150毫升/每供體）收集至肝鱗脂 化真空管件（Bect〇n Dickenson)中。末梢血液單核細胞係在 147442-2 -389- 201102391

Histopaque (Sigma)上被單離，且CD4+細胞係藉由負選擇，使用 磁性微珠粒（MACS®) (Miltenyi Biotec, MACS CD4+T 細胞單離套 件II，Human)純化。將經純化之CD4+細胞，於96-井板中，在4 與40 X 105個細胞/毫升之間，於培養基[經補充10% FBS (Hyclone), 4 mM L-麩醯胺，1 mM丙酮酸鈉，10 mM HEPES，pH 7.3, 0.1 mM MEM非必須胺基酸，100單位/毫升青黴素，100微克/ 毫升鏈黴素及0.25微克/毫升兩性黴素B (抗黴菌抗生素， Invitrogen)之X-VIVOTM培養基（Lonza)]中培養。化合物A之稀釋 液係在DMS0中製成，以培養基稀釋40倍，並添加至細胞 中，以提供0.1%之最後DMSO濃度與250微升之最後培養體 積。將細胞與化合物A在37°C下培養不同時間，採集，洗滌， 並於4°C下，以下列抗體染色30分鐘：藻紅蛋白（PE)-Cy5共 軛之抗人類CD4、PE-抗人類CD45RA、PE-Cy7-抗人類CD2及 別藤藍素（APC)-Cy7-抗人類CD25 (全部均得自BD Biosciences)。 將細胞洗滌，再懸浮於PBS、3% FCS中，且多色螢光係在 LSRII流動細胞計數器（BD Biosciences)上分析。機器設定係在 操作之間保持恒定。對於各試樣，CD4與CD2染色之幾何平 均螢光強度（MFI)係在活CD4+細胞上度量。CD4 MFI係被正規 化至CD2 MFI，並以僅在培養基中培養之對照細胞之百分比 表示。 大約70%之最大CD4向下調制係在72小時連續曝露至在 於或高於370nM下之化合物A後獲得。最初時間過程實驗係 確立在CD4含量上之最早期可測得降低係發生於6至8小時 活體外化合物曝露之後（未示出）。歷經72小時之時間過 147442-2 -390- 201102391 程，化合物A在此項檢測中之EC5 〇值仍然保持恒定在大約 120 ηΜ (圖 3)下。 實例Η 巨噬細胞TLR4發出訊息檢測 在巨噬細胞中之LPS發出訊息係經過通行稅似受體4 (TLR4)與 LPS 共受體 CD14 所媒介（Beutler, Β. 7b/?. Mz’cro^o/. 2002, 270: 109-120)。吉丹那黴素（geldanamycin)對於 LPS-刺激之TLR4發出訊息之消炎作用，先前已在老鼠似巨噬細 Φ 胞系RAW 264.7中被指出為TNF- α與IL-6生產之抑制（Byrd, C.A.等人，Prod"· dcW. 5W· t/似，1999, 96 : 5645-5650 ; Wax，S.等 人，jri/zrz%· 2003, 48 : 541-550 ; Zhu，F.G.等人，/«片况 2001,69: 5546-5552)。在 RAW 264.7 細胞中，LPS-刺激之 TNF-α 與IL-6生產之劑量依賴性與Hsp90依賴性抑制，係以Hsp90抑 制劑確認，使用以化合物之最佳化預處理時間（4小時）與 LPS刺激之最佳化時間（結果未示出）。 在巨噬細胞中，MAPK、ERK1/2、JNK1/2及p38 MAPK全被 ® LPS所活化，且此等MAPK之任一種之抑制會造成TNF-α:誘 發之減弱（Dumitrn，C.D.等人，☆//，2000, 103 : 1071-1083)。 為測定化合物A對於LPS-所引致MAPK活化作用之作用， RAW 264.7細胞係得自ATCC，且被保持於經補充10% FCS (Hyclone)之DMEM中。將細胞覆蓋在6-井培養皿中，並於新 培養基中生長大約18小時。將培養基以新溫熱培養基置換， 並添加DMSO中之化合物A或單獨DMSO，具有DMSO之最後 濃度不超過0.5%。在37°C下4小時後，添加LPS (100毫微克/ 147442-2 •391 - 201102391 毫升，大腸桿菌0111 :B4，Sigma)，歷經30分鐘。將細胞以冰 冷PBS沖洗，並溶解於含有Halt蛋白酶抑制劑混合藥液 (Thermo Scientific)與 Halt EDTA (Thermo Scientific)之 RIPA 缓衝劑 (Upstate)中。細胞溶胞產物之蛋白質濃度係藉由Bradford檢測 (BioRad)測得。試樣係在溶胞緩衝劑中被調整至1毫克/毫 升。添加NuPage SDS試樣緩衝劑（Invitrogen)與NuPage還原試樣 緩衝劑（Invitrogen)，將試樣加熱至100°C，歷經10分鐘，然後 於-80°C下冷凍儲存。關於免疫沾吸，係將試樣解凍，加熱 至 100°C，並在 NuPAGE 4-12% SDS 聚丙烯醯胺凝膠（Invitrogen) 上進行電泳。將蛋白質轉移至Invitrolon PVDF薄膜（Invitrogen)， 供免疫沾吸。於免疫沾吸中所使用之抗體係得自細胞發出 訊息技術，且對下列蛋白質為專一：磷醯基-INK (Thrl83/ Thrl85);磷醯基-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) ;磷醢基-MEK1/2 (Ser217/221);磷醯基-p38MAPK (Thrl80/Tyrl82, 3D7); ERK1/2(137F5); p38MAPK; JNK; MEK1/2。抗-GAPDH 為 兔子多株抗體IgG (Santa Cruz生物技術）。次生抗體為經共輥 至HRP之山羊多株抗-兔子IgG (Bio-Rad)。原始抗體之最適宜 稀釋係按製造者之說明書中所指示，針對個別抗體批料測 定。次生抗體（HRP-共軛之山羊抗兔子IgG，1:2000，在5% BSA 中）之結合，係藉由SuperSignal West Pico或Femto化學發光受質 系統（Pierce)顯示出。為剝離經結合抗體之細胞膜，將細胞 膜在Restore Western氏沾吸剝離緩衝劑（Thermo Scientific)中培 養，沖洗，並以5% BSA (Sigma Aldrich)阻斷。經剝離之細胞膜 係以如上述對GAPDH之抗體進行免疫沾吸。 147442-2 -392- 201102391 RAW 264.7細胞以化合物a之處理會造成碌酿基_现幻/2與 磷醢基-JNK1/2之劑量依賴性降低（圖4”磷醯基_ρ38 ΜΑρκ之 含量並未顯著地因化合物A處理而被改變（圖4)。各發出訊 息蛋白質之總含量在經化合物A與DMSO處理細胞之間並 無不同（圖4’右邊板條）。MEK1/2，ERK1/2上游之MAP2K， 其磷醯化作用亦以劑量依賴方式’藉由化合物A降低，而 不會改變總MEK1之含量（圖4，右邊板條）。此等結果t正實 在老鼠巨噬細胞系RAW264.7中，以化合物AiHsp9〇抑制會 ® 阻斷MAPK途徑之Lps-所引致之活化作用，該途徑係為LPS· 所引致之TNF-o:生產所需要。

實例I 活體内腫瘤學研究 以單一藥劑所投予化合物A之臨床前抗腫瘤活性係在帶 有人類腫瘤之無胸腺無毛或SCID老鼠中評估。作為異種移 植物使用之腫瘤細胞系包括高HER_2表現腫瘤模式，Να_Ν87 (月癌）與BT474 (乳癌），及不會表現高含量之蛋白質 零之模式，HT-29 (結腸）。 關於測試HsP90抑制劑之主要異種移植模式為Να_Ν87 HER-2+胃癌模式。此模式係依賴供生長之(敏感性 Hsp90有關係蛋白質）。此模式係比其他HER_2+模式更具可 再現性且更具敏感性。BT474模式係在化合物八於则7腫瘤 模式中顯示活性之後操作。由於老鼠需要供BT474腫瘤生長 之雌二醇補充，故此模式更難以操作。在一些情況中，雌 一醇補充會在帶有BT474腫瘤之動物中導致增加之毒性與 147442-2 •393 · 201102391 體重損失。第三種人類腫瘤模式，HT29結腸癌異種移植 亦用以測試化合物A活性。 化合物A係在三種不同異種移植模式中註實單一藥劑抗 腫瘤活性，於範圍為10至40毫克/公斤之劑量下，以經口方 式投予’按照每日QDx5時間表。得自所評估模式之功效結

果係摘述於圖5中。 實例J 主要藥理學模式數據 NCI-N87HER-2+胃癌模式為化合物a之主要測試模式。此 模式係依賴供生長之HER-2 (敏感性Hsp90有關係蛋白質）。 五種研究係在此人類腫瘤異種移植模式中完成。 化合物A係在NCI-N87人類胃癌異種移植模式中顯示有效 且顯著抗腫瘤活性。得自代表性研究之數據係示於圖6中。 化合物A係在1〇、20、30、35及40毫克/公斤口服（p〇)每天（qd) x5下投予。百分比腫瘤生長抑制（％TGI)值係以第一個服藥 曰（腫瘤接種後14天）與4週服藥後之最後度量曰（第44天） 之平均腫瘤體積上之差異為基礎計算而得。關於、2〇、 30 ' 35及40毫克/公斤，以口服給予，每天5次之％TGI，係 個別為45%、85%、102%、107%及103%。於四種最高劑量組 群中之平均腫瘤體積係顯著地與對照組之平均腫瘤體積不 同（P 個別=0.07、0.0005、0.0001、0.0001 及 0,0001)。

實例K 次要藥理學模式數據 於BT474乳房癌異種移植模式中，化合物a係在1〇、20、 147442-2 -394- 201102391 35及40毫克/公斤之劑量下，以經口方式每天投予5次。以 化合物A之處理係獲得BT474腫瘤生長之劑量依賴性抑制 (圖7)。關於以經口方式每天投予5次之1〇、2〇、35及40毫 克/公斤之％TGI值，係個別為72%、140%、149%及149%。於 全部4個組群中之平均腫瘤體積係顯著地與對照組之平均 腫瘤體積不同（p = 〇.〇〇6在1〇毫克/公斤組群中，及p< 〇 〇〇〇1 在其餘組群中）。

於HT-29結腸癌模式中，化合物a係在1〇、20及40毫克/ 公斤下’以經口方式每天投予5次》化合物a係在此腫瘤模 式中顯示抗腫瘤活性（圖8)。％TGI值係於4週服藥（腫瘤接種 後39天）後計算而得。對於1〇、2〇及4〇毫克/公斤組群，％TGI 值係個別為43%、61%及76%。關於經處理組群之p_值係個 另為 0.26、〇.〇8 及 0.04。

實例L LPS-所引致之TNF-α藥理學模式 化合物A之臨床前消炎活性係在老鼠lps-所引致之TNF-α模式中評估。化合物A係在不足致死LPS激發前之三與六 小時，以分離劑量’以經口方式投予雌性DBA/1老鼠。TNF_ α係在LPS激發後一小時，於所收集之血清中定量。 化合物A之配方為在0.5%羧甲基纖維素、〇1% Tween_8〇 (Sigma-Aldrich)中之懸浮液。使雌性DBA/1老鼠（5隻動物/組） 根據身體質量，藉由口腔灌食法，以3小時間隔所給予之兩 次灌食服藥。所列示之劑量為兩次灌食之合計（例如5〇毫克 /公斤劑量係以兩次25毫克/公斤灌食投予）。在第二次灌食 147442-2 - 395 - 201102391 後三小時，將老鼠以腹膜腔内方式注射LPS (200微克/公 斤）。一小時後，血液係藉由面部靜脈穿刺收集於BD微濾 器血清分離管件（BD Biosciences)中。使血清在_8〇°C下冷柬， 並藉由ELISA，根據製造者之說明書（R&D系統）檢測關於 TNF- 〇：。將血清試樣連續性地稀釋，且在滴定之線性範圍 内之數值係用以計算未經稀釋試樣中之細胞活素之最初濃 度。在TNF-aELISA中之檢測極限為23.6微微克/毫升。水平 棒條係表示對於各組群之平均血清TNF_α值±sem。 化合物A係在LPS-所引致之TNF- α模式中，於範圍為12.5 至1〇〇毫克/公斤之劑量下証實消炎活性（圖9)。LPS-所引致 之TNF- α之完全抑制係在1〇〇毫克/公斤劑量下被發現，且抑 制回應為劑量依賴性。 實例Μ 大白鼠膠原所引致之關節炎模式 化合物Α係在大白鼠CIA模式中，以半治療方式投予，於 第12天（於類型II膠原加速後兩天）開始口服，且每3天服藥 一次（q3d)。化合物八係以關節炎指數証實劑量回應抑制， 在12.5毫克/公斤治療組（* p < 〇 〇5，·圖1〇)中及在25、％及仞 毫克/公斤治療組（圖1〇)中具有統計學上顯著之疾病抑 制®藉由關節炎指數度量時，在5毫克/公斤治療組中之 疾病發展，係與媒劑對照組令之疾病發展不能區別。 使雌性DA大白鼠以大白鼠膠原類型Π (CII; Chondrex ; 2毫 克/毫升大白氟CII在〇_〇5N醋酸中之250微升1:1乳化液：不完 全FreUnd氏佐劑），以皮内方式免疫’於兩個耳翼中及在2 147442-2 201102391 部皮膚之一個位置處。免疫後十天，大白鼠係接受大白鼠 CI1之苐二次注射（500微克CII，在PBS中，以腹膜腔内方式）。 化合物A懸浮液或媒劑（〇 5%羧甲基纖維素、〇 1% Τν^η_8〇) 投藥為每3天（q3d)，藉由口腔灌食法，於第12天開始（5隻動 物/組）。CIA之臨床嚴重性係藉由監測全部四隻足掌上之發 炎而進行評估，應用範圍為〇至4之尺度。各足掌係經分級 如下述：0，正常；1 ’腳踝或手腕之溫和但明確發紅與腫 脹，或1或2個足趾之任何嚴重性之發紅與腫脹；2，腳踝 或手腕或超過兩個足趾之中等至嚴重發紅與腫脹，全部 足掌之發紅與腫脹（顯著水腫）；及4，涉及多個關節之最大 發炎肢體。四種個別評分之總和為關節炎指數其中對於 每隻動物之最高可能評分為16。各點表示對於組群中之動 物之平均關節炎指數±SEM。 前文實例並非限制，W堇只是本發明之各方面與具體實 施例之說明例。於本文中引用之所有文件，均為本發明有 # _技藝中之技術層次之指標。但是，均未被承認為先前技 藝。 熟諳此藝者將容易地明瞭本發明係經良好地修改，以進 行所提及之目的，且獲得所提及之結果與利益，以及於直 中所固有者。所述之方法與組合物係說明較佳具體實施例， 係為舉例，並不意欲作為對本發明範圍之限制。某鄉正 及其他用途將對熟諳此藝者發生，且係被涵蓋在本發明之 精神内，如藉由請求項之範圍所界定。 於本文中說明性地描述之本發明，可適#地在未明確地 147442-2 •397- 201102391 揭讀本文中之任何-或多種構件…或多項限•存在 下實施。已被㈣之術語與措㈣作為說明而非限制之術 語使用，且無意在使用此種術語與措辭上，排除所示及所 逑特徵或其部份之任何等效事物。應明瞭的是，各種修正 在所請求本發明之範圍㈣為可能。因此，應明瞭的是， 雖然本發明已藉由較佳1轉眚 乂住…體貫轭例、選用特徵而被明確地 揭示’但熟諸此藝者可訴諸本文中所揭示㈣之修正與變 型’且此種修正與變型係被認為是在本發明之範圍内，如 藉由說明文與隨文所附之請求項所界定。 此外，在本發明之特徵或各方面係以Markush基團或替代 物之其他基團群（例如種屬）為觀點作描述之情況下，熟諳 此藝者將明瞭的是，本發明於是亦以Markush基團或亞屬之 任何個別成員或成員之亞組為觀點作描述，且按適當方式 排除個別成員，例如藉由附帶條件。 其他具體實施例係在下述請求項内。 【圖式簡單說明】 圖1顯示化合物A對於在MCF7細胞中有關係蛋白質之作 用0 圖2顯示化合物a對於在N87細胞中有關係蛋白質之作 用0 圖3顯示化合物a向下調制人類血液τ細胞上之CD4表 現。 圖4顯示在老鼠巨噬細胞系中，化合物a會降低MEK1/2、 ERK1/2及JNK1/2回應LPS之磷醯化作用。 147442-2 -398- 201102391 , 圖5係摘述化合物a腔瘤功效研究。 圖6顯示在高HER-2 N87胃癌異種移植模式中，化合物a之 抗腫瘤活性。 圖7顯示在高HER-2 BT474乳房癌異種移植模式中，化合物 A之抗.腫瘤活性。 圖8顯示在HT29結腸癌異種移植模式中，化合物a之抗腫 瘤活性。 圖9顯示化合物A會在DBAA老氣中抑制Lps_所引致之系 馨 統TNF-α釋出。 圖1〇顯示經口投予之化合物A在大白所引致之關 節炎模式中之功效。 147442-2 399-

Claims (1)

1. 201102391 七、申請專利範圍： 1 · 一種以式I表示之化合物 R1

   ® 或其藥學上可接受之鹽，其中： X為鍵結或式（CRaRb)n伸烷基鏈，其中 η為1至3， 關於各存在處’ Ra盡Rb作猫a、联ώ 一 κ你獨立選自氫、烷基、脂環 知、雜ί衣族、芳基及雜苦其，甘> ▽丞次雜方基，其每一個，惟氫除 外’係視情況經取代，且 —個（CRaRb)單位係、視情況被-〇-、-Ν叫或_S_置換； 或

   況與不同似，)單位中之Ra—起採用，以形成Μ 個環原子之視情況經取代環，其中3_8個環原子之 視情況一或兩個為雜原子，獨立選自〇 及NR90;或 4 Ra係視情況與相同（CRaRb)單位中之把 形成3-8個環原子之視情況經取代環，其二二 原子之視情況-或兩個為雜原子，獨立選二環 147442-3 201102391 S、=N&NR90 ; R1係選自氫、i素、-OR11、-SR12、胺基及視情况經取 代之低碳烷基； R2 係選自-NRnR22、-N=C-NR2iR22、·νι^ι_(：(〇)κ23 及 -NR21-S02R24 ； R3與R4係獨立選自氫、視情況經取代之烷基、視情況經 取代之烯基、視情況經取代之炔基、視情況經取代之脂環 族、視情況經取代之脂環族烷基、視情況經取代之雜環 族、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取代之芳基、視着 情況經取代之芳烧基、視情況經取代之雜芳基、視情況經 取代之雜芳烷基、-C(=J)RX、-C(=J)N(Ry)(Rz)、C(=J)N(Rx)S(0)2Rx 、-CH)N(Rx)N(Rx)S(0)2Rx、-C(Rx)=N(ORx)、-C(RX)=顧(Ry)(Rz) 、-(：ξΝ、-CH)ORx ' -CH)SRX、-N(Ry)(Rz)、-N(RX)CH)RX、 -N(Rx)C(=J)N(Ry)(Rz) '-N(Rx)C(=J)ORx ^-N(RX)-C(=J)SRX ^ -N(RX)-S(0)2Rw '-N(Rx)S(0)2〇Rx> -S(0)t0Rx( ^ t t Js, 1 ^ 2) > -S(〇)NRyR2 、-NH-C(-NH2)=C-N02、.C0-NH-S02-NH2、_N(Rx)S(0)2N(Ry)(Rz)、 N3 ' N02 ' -〇Rx > -〇CH)Rx > -〇C(=J)〇Rx ^ _〇C(=J)N(Ry )(Rz).籲 -OC(=J)SRx ^ -0P(0)(Rv)2 > -0S(0)2Rx ^ -0S(0)2N(Ry)(R2) . -〇Si(Rw)3 ' -P(0)(Rv)2、-SRX、-S(0)tRx(其中 t 為 i 或 2)、_s(〇)2N(Ru、 -Si(Rw)3 及 素， 其中各J係獨立為〇、NRU或S，其中各Ru係獨立為氫 、烷基、烯基、炔基、氰基脂環族、脂環族烷基' 雜％族、雜環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜 芳烷基； 147442-3 •2- 201102391 各IM系獨立為烧基、稀基、块基、脂環族、脂環族 烧基、雜環族、雜環烧基、芳基、芳烧基、雜芳 基、雜芳烧基、經基、风或_寧眞）； 各Rw係獨立為烷基、烯基、炔基、脂環族、脂環族 烷基、雜環族、雜環烧基、芳基、芳烧基、雜芳 基或雜芳烷基； 各係獨立為氫、烷基、烯基、炔基、脂環族、脂

   環族燒基、雜環族、雜環院基、芳基、芳炫基、 雜芳基或雜芳烷基；且 R^Rz係各獨立為氫、烧基、縣、炔基、脂環族、 脂壤族烧基、雜環族、雜環院基、彡基、芳烷基、 雜芳基或雜芳烷基；或 心與1和彼等所連接之氮原子—起形成雜環族或雜 芳基；或 R3係視情況與R4 一起採用’以形成3_8個環原子之視情 況經取代環，其中3·8個環原子之視情況一或兩個為雜原 子，獨立選自〇、S、=N及NR9 0 ;或 當X為視情況經取代之式（CRaRb)n伸烷基鏈，^^為丨，且 (CRaRb)單位係被-N(Ra)-置換時，則R3與R4 —起採用視情況 形成酮基；或 當X為視情況經取代之式（CRaRb)n伸烷基鏈時，Ra單位 係視情況與R1-起採用，以形成3_8個環原子之視情況經 取代環’其中3.8個環原子之視情況—或兩個為雜原子， 獨立選自0、S、=Nf及NR9 〇 ;或 147442-3 201102391 當χ為視情況經取代之式（CRaRb)n伸院 個（咖）單位中_係視情況與r3_起採用=一 個：原子之視情況經取代環，其…個環原子之視心 一或兩個為雜原子’獨立選自〇、s、=Nw。·广兄 當X為鍵結時，約系視情況㈣―起採用，以开: 個環原子之視情況經取代環，其中3_8個 視成、兄 一或：個為雜原子’獨立選自〇、SW. R與R6係獨立選自氫、烷基、脂環族 / 雜芳基’其每一個，惟氫除外，係視奸;痛、方基及 R5係視情況與γ—起採用，以形成^經取代；或 況經取代環，其中3-8個環原子之視情況：::原子之視情 子，獨立選自Ο、s、=N及NR90 ;或 5兩個為雜原 二==取代之式(CRaR、基鏈，…，且 形成酮基；Γ (R)_置換時，則r^r6一起採用視情況 R3係視情況與R5 —起按田 況經取代環，其中心二:形成3-δ個環原子之視情 子，獨立選自〇、S、^kJ〇視情況—或兩個為雜原 二:結、視情況經取代之伸•叫、I 約系選自烷基、脂環族、雜環 —個係視情況經取代； 土及雜方基，其每 R11與R12係獨立選自氳、 及雜芳基，其每-個，惟氣除夕 環族、雜環族、芳基 ’、卜’係視情況經取代；且 147442-3 201102391 f^R22係獨立選自氫、烧基、脂環族、脂環族烧基、 雜％知、雜每燒基、芳基、芳烧基、雜芳基及雜芳烧基， 其每 ;個，惟氫除外，係視情況經取代，或 ,R係視情況與R22 —起採用，以形成3-8個環原子之視 it况t取代環’其令該視情況經取代環係視情況包含一或 兩個其他環原子’其係為獨立選自0、S、=N及NR90之雜 原子； ” R係選自SL、烧基、稀基、炔基、脂環族、脂環族炫 :雜讀、雜環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基及雜芳炫 基， W係選自料、烯基、快基、脂環族、脂環族烧基、 雜㈣、雜環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基及雜芳烧基； 且 R9〇係選自氫 '烧基、稀基、炔基、脂環族、脂環族烷 2、雜環族、雜環烧基、芳基、芳烧基、雜芳基及雜芳院 基；及 其中在式I化合物中之⑴個氫原子係視情況被說置 換，且 其條件是，當X為視情況經取代之式（CRaRb)n伸烷基 鏈了為i，（CRaRb)單位係被罐a>置換，且R7為偶時， 則把不為3,5-二曱基-4-曱氧基_峨啶_2_基。 2·如請求们之化合物或藥學上可接受之鹽，其中χ係選自 _〇·、CH2、-CH2N(Ra)-及-N(Ra)-，或父為鍵結。 3.如請求们之化合物或藥學上可接受之鹽，纟中幻化合物 H7442-3 201102391 係以式II表示 4.

   如請求項1之化合物或藥學上可接受之鹽 係以式m表示 ’其中式I化合物 N

   5. R8 Ill ο 士味求項1至4中任一項之化合物或藥學上 其中R丨為_素’選自氟基、氣基及溴基。 可接受之鹽 6. 如明求項5之化合物或藥學上可接受之 如請求項〗s 7占/ 八〒K為乳基。 直 、至3中任一項之化合物或藥學上可接受之鹽， 其中Χ為鍵結’且R1係與R3—起採用，以形成3.8個環原子 $ .月兄厶取代環’其中3_8個環原子之一係視情況為◦戈 8. 如請求項1至7中 任一項之化合物或藥學上可接受之略 147442-3 201102391 其中R21為氫。 月长項1至8中任一項之化合物或藥學上可接受之鹽， 其中R22為氫。 瓜 1〇.如明求項1至9中任-項之化合物或藥學上可接受之鹽， 其中R5與W係獨立選自氫與視情況經取代之低碳烧基。 比如請求項U)之化合物或藥學上可接受之鹽，其中r5為氫。 A如明求項1Q之化合物或藥學上可接受之鹽，其令R5為 -CH2 OH 〇 13.如明求項i至12中任一項之化合物或藥學上可接受之趟， 其中R6為氫。 1 如印求7項丨至13中任一項之化合物或藥學上可接受之鹽， 其令R7為鍵結或視情況經取代之伸院基。 15.如請求们4之化合物或藥學上可接受之鹽，其中r7為視情 况經取代之低碳伸烷基。 16·如請求項15之化合物或藥學上可接受之鹽，其"7為 -CH〕·。 17. 如請求項15之化合物或藥學上可接受之 -CH(CH3)- 0 ^ 18. 如請求項中任一項之化合物或藥學上可接受之趟， 其中於係選自脂環族、芳基、雜環族及雜芳基，其每:個 係視情况經取代。 19. 如請求項18之化合物或藥學上可接受之鹽，" :、吨m定基…井基、"基、㈣基、異爹林 土、四氫十林基、苯并遠唾基、—基、❹基、四氮異 147442-3 201102391 喳啉基、咪唑基或苯并二氧伍圜烯基’其每一個係視情況 經取代。 20.如請求項18之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R8係選

   〇cf3

   ocf3

   〇cf3

   〇cf3

   〇cf3 ocf3

   147442-3 201102391

   OMe

   21.如請求項18之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R8係選 147442-3 -9- 201102391 N

   Br

   147442-3 -10- 201102391

   147442-3 -11 - 201102391 Br

   。\

   22.如請求項18之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R8為

   23.如請求項19之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R8之1至5 個氫原子係視情況被氘置換。 147442-3 • 12- 201102391 24.如請求項丨至17中任一項之化合物或藥學上可接受之鹽， 其中R8為視情況經取代之低碳烷基。 25’如咕求項1至6或8至24中任一項之化合物或藥學上可接 支之1 ’其中R3係選自氫、視情況經取代之烧基、視情況 經取代之雜環族、視情況經取代之雜環烷基、視情況經取 代之芳基、視情況經取代之芳烷基、視情況經取代之雜芳 基、視情況經取代之雜芳烷基及_素。 26. 如請求項25之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R3為低碳 φ 院基。 27. 如請求項26之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R3為曱 基。 28. 如請求項26之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R3為第三 -丁基。 29. 如請求項25之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R3為被一 或兩個基團取代之烷基，取代基選自 -OR3 h其中R31係選自氫、烷基、三烷基矽烷基及_C(〇)R4〇， ® 其中R4°係選自氫、院基、脂環族、雜環族、芳基及雜 芳基； -S(〇)nR32或-0S(0)2R32，其中R32係選自烷基、苯基及 _NR51R52，其中R51與R52係獨立選自氫與烷基，且 或2 ; -nr”r34，其中R33與R34係獨立選自氫，視情況被一或兩 個獨立選自烷氧基與羥基之基團取代之低碳烷基， -C(O)R60，其中R60係選自氫、烷基、芳基及胺基，及_s(〇\ 147442-3 -13- 201102391 烧基’或R33係視情況與R34 一靶拉 、 起知用，以形成視情況經 取代之雜環族或視情況經取代之雜芳基環； -C(0)YR35 -KR3^〇 , 立選自氫，視情況被-或兩個獨立選自炫氧基與經基 之基團取代之烧基，視情況經取代之脂環族、視情況 經取代之雜環族、視情況經取代之芳基及視情況經取 代之雜芳基，或R”係視情況與R36一起採用，以形成視

   情況經取代之5_6M雜芳基或視情況經取代之^員雜 環； 鹵素； 疊氮基；及 氰基。 30. 如請求項29之化合物或藥學上可接受之鹽，其中r3為被一 或兩個基團取代之烷基，取代基選自 视31，其中W係選自氫、烧基及糊R40，其中r4〇係選 自氫、烷基及芳基； -〇S(0)2R32，其中R32係選自烷基與笨基； 籲 视叩4 ’其中尺”與尺34係獨立選自氫，視情況被一或兩 個獨立選自烧氧基與經基之基團取代之低碳烧基， C(0)R ’其中R60係選自氫、烧基、芳基及胺基，及_s(〇)2_ 烧基’或R33係視情況與R”一起採用，以形成視情況經 取代之雜環族或視情況經取代之雜芳基環； -C(0)YR35 ’其中γ係選自_NR36與〇，且其中R35與r36係獨 立選自氫，視情況被一或兩個獨立選自烷氡基與羥基 147442-3 -14- 201102391 之基團取代之烷基，脂環族、雜環族、芳基及雜芳基； 及 疊氮基。 31. 如請求項30之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R3係選自 -CH2-OH、-CH2OCH3、-CH2CH2-OH、-CH(OH)CH3、-C(CH3)2-CH2 OH ' -CH2 -0C(0)CH3' -CH2 -NH2 ' -CH2 -NHCH3' -CH2 -N(CH3 )2 、-CH2CH2NH2、-CH2-NHCH2CH2OCH3、-CH2-N(CH2CH2OCH3)2、 -CH2-N(CH2CH2OH)2、-CH2-NHC(0)CH3、-CH2-NHC(0)P1i、-ch2- • nhc(o)nh2、-ch2-nhs(o)2ch3、-ch2-c(o)oh、-ch2-c(o)och3、 -CH2 C(0)NH2 及-CH2 0S(0)2 CH3。 32. 如請求項29之化合物或藥學上可接受之鹽，其中為被 -NR3 3 R34取代之烷基，其中R33係與R34—起採用，以形成 視情況經取代之雜環族或視情況經取代之雜芳基環，選自 異啕哚啉基、三唑基及六氫吡啶基。 33. 如請求項32之化合物或藥學上可接受之鹽，其中在異啕哚 啉基或三唑基環上之選用取代基係獨立選自酮基與 ® -CH2N(CH3)2 ^ 34. 如請求項29之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R3為被 -C(0)YR35取代之烷基，其中Y為-NR36，且其中R35與R36係 獨立選自氫，及視情況被一或兩個獨立選自烷氧基與羥基 之基團取代之烷基。 35. 如請求項34之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R3係選自 -CH2C(0)NH2 ' -CH2 C(0)NHCH3 ' CH2C(0)NHCH2CH3 ' -ch2-C(0)N(CH3)2、-CH2 C(0)NHCH2 CH2 OCH3、-CH2C(0)NHCH2- 147442-3 -15· 201102391 CH(OH)CH2 oh ^ -CH2 C(0)NHCH(CH3 )CH2 oh a-ch2 ch2 C(0)NH2 〇 36. 如請求項29之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R3為被 -C(0)YR35取代之烷基，其中γ為_NR36，且其中R35係與圮6 一起採用’以形成視情況經取代之雜環。 37. 如請求項36之化合物或藥學上可接受之鹽，其中視情況經 取代之雜環係選自嗎福啉基、一氮四圜基、四氫吡咯基及 六氫吡啶基，其每一個係視情況經取代。 38. 如請求項37之化合物或藥學上可接受之鹽，其中在嗎福琳 基、-氮四園基、四氩吨,各基及六氫叶匕咬基環上之取代基 係選自-CH2 OH、-CH2 CH2 OH、-C(0)NH2 及-0H。 39. 如請求項29之化合物或藥學上可接受之鹽其中r3為产基 取代之-C(〇)YR”，其中Y為挪6，且其中R35與心係= 選自氫、視情況經取代之脂環族環及視情況經取代 環。 ’、 40.如請求項39之化合物或藥學上可接受之鹽，其中心與石

   係獨立選自氫、視情况經取代環丙基及視情I經取代 丙烷基。 、 礼如請求項25之化合物或藥學上可接受之鹽，其中r3係選 視情況經取代之苯基、視情況經取代之雜環族、視情況 取代之雜環烷基及視情況經取代之雜芳烷基。 42·如請求項41之化合物或藥學上可'接受之鹽，其 自： 牙' 147442-3 -16- 201102391

   !、ι ch2

   及 、cr I、

   43.如咕求項以幻中任一項之化合物 =一。 其中R4係選自氣與低碳烧基。樂于上可接党之鹽 钭如請求項43之化合物或藥學上 45·如請求項〗至6或8至24中任_項之:之人鹽，其中R為虱 ♦之疏 員之化合物或藥學上可表 又之最，其中R3係與R4 — 产、、m 夂刼用，以形成3-8個環原子之;jj 清况經取代環，其中此等 ώ η 原子之視情況一或兩個為獨_ώ 選自〇、S、=N及规90之雜原子。 46.如請求項45之化合物或 樂千上可接受之鹽，其中R3係與R4 一起採用，以形成六氫吡唆 疋巷％，視情況被一或兩個選自 147442-3 -17. 201102391 醯基與芳烷基之基團取代。 47_如睛求項46之化合物或藥學上可接受之鹽，其中R3係與R4 一起採用，以形成被_C(〇)CH3或芊基取代之六氫吡啶基環。 48. 如明求項47之化合物或藥學上可接受之鹽，其中r3係與r4 一起採用，以形成六氫吡啶基環，其中六氫吡啶基環之氮 係被-C(0)CH3或芊基取代。 49. 如印求項1至6、8、9或14至24中任一項之化合物或藥學 上可接艾之鹽，其中R3係與R5 一起採用，以形成3_8個環原 子之視情況經取代環，其中3_8個環原子之視情況一或兩 個為雜原子’獨立選自0、S、=N及NR9 〇。 50. 如睛求項3之化合物或藥學上可接受之鹽，其中 Rl為氯基； R2 為-NH2 ; R3為視情況經取代之烷基； R4為氫； R5與R6為氫； R7為-CH2-;且 R8係選自才見情況經取代之芳基與視情況經取代之雜芳 基。 51. 如請求項4之化合物或藥學上可接受之鹽其中 R1為氣基； R2為-丽2 ; R3為視情況經取代之烧基； R4為氫； 147442-3 -18- 201102391 R5與R6為氫； R7為-CH2- ; J* R8係選自視情況經取代之芳基與視情況經取代之雜芳 52.如請求項1之化合物或藥學上可接受之魄 連接之立體中心係具有孓組態。 53. 如請求項1之化合物或藥學上可接受之 連接之立體中心係具有組態。 观，其中R3與R4所 54. 如請求項1之化合物或藥學上可接受 連接之立體十心係具有孓組態。 < ’其中K5與R6所 55. 如請求項1之化合物或藥學上可接々 連接之立體中心係具有义組態。 < 鹽，其中R5與R6所 56. —種化合物，其係選自：

   147442*3 -19- 201102391

   147442-3 -20- 201102391

   147442-3 -21 - 201102391 N H2N h2n h2n 147442-3 201102391 OH OH

   147442-3 -23- 201102391

   147442-3 24- 201102391

   147442-3 -25- 201102391

   147442-3 • 26- 201102391

   147442-3 -27- 201102391

   147442-3 28- 201102391

   OTBDMS

   OH

   Br H2N

   H2N N*

   H2N N N

   147442-3 -29- 201102391

   147442-3 30- 201102391

   OTHP ΌΗ

   147442-3 -31 - 201102391

   147442-3 32- 201102391

   147442-3 -33- 201102391

   147442-3 34- 201102391

   147442-3 -35- 201102391

   147442-3 -36- 201102391

   147442-3 -37- 201102391

   201102391

   147442-3 -39- 201102391

   147442-3 40- 201102391

   OH 或其藥學上可接受之鹽。 57. —種化合物，其係選自： 147442-3 •41 · 201102391

   147442-3 -42- 201102391

   及 或其藥學上可接受之鹽。 147442-3 -43- 201102391 58. —種下式化合物： ο

   或其藥學上可接受之鹽 59. —種下式化合物·· 〇

   或其藥學上可接受之鹽 60. —種下式化合物·· 〇

   或其藥學上可接受之鹽 61.—種下式化合物： 〇

   或其藥學上可接受之鹽 62. —種下式化合物： 147442-3 -44 201102391

   或其藥學上可接受之鹽。 63. —種下式化合物：

   或其藥學上可接受之鹽。 64. —種下式化合物：

   或其藥學上可接受之鹽。 65. —種下式化合物：

   或其藥學上可接受之鹽。 66. —種下式化合物： 147442-3 -45 201102391 ο

   或其藥學上可接受之鹽。 67. —種下式化合物： 〇

   或其藥學上可接受之鹽。 68. —種下式化合物： 〇

   或其藥學上可接受之鹽。 69. —種下式化合物：

   或其藥學上可接受之鹽。 70. —種下式化合物： 147442-3 -46· 201102391

   或其藥學上可接受之鹽。 71. —種下式化合物：

   〇

   或其藥學上可接受之鹽。 72. —種下式化合物：

   或其藥學上可接受之鹽。 73. —種下式化合物： 〇

   或其藥學上可接受之鹽。 74. —種醫藥組合物，其包含一或多種藥學上可接受之賦形 147442-3 •47· 201102391 如請求項1至73+任-項之化合物或其藥 /D. 徑 >台 。、具有HsP90所媒介病症之個體之方法，其包括對 該個體拽予至少一種主 #與 種士 6月求項1至73中任一項之化合物或 ’、：上可接觉之鹽’或如請求項74之醫藥組合物。 、項75之方法’其中Hsp9〇所媒介之病症係選自炎性 1病、傳染病、自身免疫病症、中風、絕血、心臟病、神 m㈣㈣病症 '增生病症及代謝疾病。 :如：求項76之方法’其中增生病症係選自癌症。 78.如睛求項77夕太、土 、 ，，八進一步包括對該個體投予式I化合 物或其藥學上可接受鹽以外之至少—種抗癌及/或細胞毒 劑0 79.如請求項之方法，1 中致纖、、隹化病症係選自結締組織疾 病夕肌炎、系統性狼麥红:βί、忘、、3 L 很燴紅斑病風濕性關節炎及其他纖 維變性病症。 1 ^如=求項79之方法’其中致纖維化病症為風濕性關節炎。 月长項79之H其中致纖維化病症為系統性狼療紅斑 病0 82.如請求項75或79之 化合物或其藥學上 疫調制劑。 方法，其進-步包括對該個體投予式ι 可接受鹽以外之至少—搞、出* ，丄 一種沩炎及/或免 147442-3 •48·