TW201102375A - Hedgehog pathway antagonists and therapeutic applications thereof - Google Patents

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201102375 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於有機化合物、其醫藥組成物及其作為哺乳 動物治療及/或預防上之用途’特別係關於調節刺螺因子傳 訊路徑之雜環化合物。 【先前技術】 45kDa人類Shh前驅蛋白質之自體蛋白溶解作用係獲得 負責正常刺蜎因子傳訊的20kDa N端片段及涉及自體處理 活性之25kDaC端片段，其中N端片段係接合至膽固醇(Lee 等人 Science 266 1528-1537 (1994)及 Bumcrot 等人 Mol. Cell Biol. 15 2294-2303 (1995)) ° 功能正常的刺蜎因子(Hh)傳訊係經由指導細胞分化及增 生而規定胚胎類型’首次報告於黑腹果繩(pr0S0philia melanogaster)(Nusslein-Vollhard 等人 R〇ux. Arch. Dev. Biol. 193: 267-282 (1984))。所分泌的Hh多肽之細胞反應係由兩 種整合膜蛋白質，亦即補綴蛋白質(Ptc)及光滑蛋白質（Sm〇) 媒介。Hh係結合至十二種穿膜蛋白質ptc，如此逆轉七種 穿膜蛋白f Smo至經Ptc媒介的抑制作用。然後此種Sm〇 觸發系列的分子内事件，達到轉錄因子（cubitus mt謂_ (Ci))的安定化及Ci_性基因的表現。此等事 件於哺乳動物發育期間再演化，以及經由多種蛋白質同系 物形成腫瘤’該等蛋白質同系物包括三個獨立無關的Hh家 099118879 3 201102375 族成員[音蜎因子(Sonic，Shh)、印度刺蜎因子(Indian，Ihh)、 及沙漠刺蜎因子(Desert，Dhh)]、兩個Ptc蛋白質（Ptchl及 Ptch2)、及三個仿Ci轉錄因子（G1U、Gli2及Gli3)。但有一 種單一 Smo之脊椎動物同系物，其經由果蠅、小鼠、及斑 馬魚之基因分析而暗示於全部Hh傳訊形式中（Chen等人， PNAS 99(22): 14071-14076 (2002))。 S m 〇係起始一信號串級，造成〇 1 i轉錄因子的活化及其隨 後之核轉位，結果導致標靶基因轉錄之控制。透過反饋回 路’Gli影響Ptc及Hipl (刺蜎因子-交互作用蛋白質l(Hip 1)) 其抑制Hh路徑之轉錄。對Hh路徑的活化喪失控制關聯癌 症範圍增加，該等癌症包括影響腦部的癌症諸如髓母細胞 瘤（Romer 及 Curran，癌症研究（Cancer Res)65( 12) 4975-4978 (2005) )及神經膠母細胞瘤（Bar等人，幹細胞（Stem Cells)25(10):2524-33 (2007));攝護腺癌（Sanchez 等人 PNAS 101(34) 12561-12566 (2004));胰癌（Thayer 等人，自然 (Nature)423 851-856(2003));非小細胞肺癌（Yuan 等人，致 癌基因（〇ncogene)26 1046-1055(2007));小細胞肺癌 (Watkins 等人，自然(Nature)422 313-317 (2003));乳癌（Kubo 等人，癌症研究(Cancer Res)64 6071-6074 (2004));多種消 化道腫瘤（Berman 等人，自然（Nature)425 846-851 (2003))及 (Lees 等人，胃腸道學（Gastroenterology) 129(5) 1696-1710 (2006) );基底細胞癌（Williams 等人’PNAS 100(8)4616-4621 099118879 4 201102375 (2003));惡性黑色素瘤（Pons 及 Quintanilla Clin Trans Oncol. 8(7) 466-474 (2006));鱗狀細胞癌（Xuan 等人，Mod Pathol. 19(8) 1139-47 (2006)) ; B細胞惡性病諸如多發性骨髓瘤及 淋巴瘤（D.ierks.等人，Nat. Med. 13(8) 944-951 (2007); Peacock 等人，PNAS 104(10) 4048-4053 (2007));間質癌諸 如軟骨肉瘤（Tiet 等人，Am. J. Pathol. 168(1) 321-330 (2006) )、腎臟透明細胞肉瘤（Cutcliffe等人，臨床癌症研究 (Clin Cancer Res.) 11 (22):7986-94(2005))及橫紋細胞癌 (Tostar 等人，J. Pathol. 208(1) 17-25 (2006));慢性骨髓性白 血病（Sengupta 等人，白血病（Leukemia)21(5) 949-955 (2007) );子宮内膜癌(Feng等人，臨床癌症研究(Clin. Cancer Res.)13(5) 1389-1398 (2007));肝細胞癌（Huang 等人，致癌 作用（Carcinogenesis)27(7) 133401340 (2006));卵巢癌（Chen 等人，癌症科學（Cancer Sci.)98(l) 68-76 (2007))。 亦發現Hh傳訊係調節ABC轉運子蛋白質多重藥物抗藥 性蛋白質-1 (MDIU、ABCB卜P-糖蛋白）及(BCRP、ABCG2) 的表現，以及藉小型干擾RNA所靶定的MDR1及BCRP表 現之減除(knockdown)部分逆轉Hh所誘發之化學抗性。如 此提示Hh路徑可能為克服MDR及提高化學治療反應性之 標乾（Sims-Mourtada 等人，致癌基因（〇ncogene)26(38) 5674-5679 (2007))。音蜎因子傳訊路徑的阻斷發現可提升 EGFR抑制劑於騰癌細胞(Hu等人，Acta Pharmacol Sin. 28(8) 099118879 5 201102375 1224-30 (2007))及攝護腺癌細胞(Mimeault等人，國際癌症 期刊（Int. JCancer)118(4) 1022-31 (2006))之抗增生效果。 刺蜎因子路徑也與化學放射線治療後之腫瘤再度生長以 及作為改良輻射反應的可能標革巴相關（Sims-Mourtada等 人，臨床癌症研究（Clin. Cancer Res，）12(21) 6565-6572 (2006))及一種刺靖因子路徑拮抗劑環帕明（cyclopamine)可 提高太平洋紫杉醇(paclitaxel)及輻射用於Hh表現性胰癌細 胞的胞毒性效果（Shafaee等人，Cancer Chemother. Pharmacol. 58(6) 765-70 (2006))。 也曾報告刺蜎因子傳訊路徑的抑制可用於與發炎、表皮 細胞增生、組織纖維化或免疫病症相關之疾病範圍的治療 (Lamb等人，EP1183040)。音蜎因子傳訊的抑制已經報告 可於大鼠原位小腸移植研究模型中減少慢性排斥及延長異 體移植物的存活。雖然急性移植物排斥可藉免疫抑制劑控 制，但以捐贈者器官血管的動脈硬化為特徵的慢性排斥乃 長期異體移植物存活的主要障礙。於大鼠原位小腸移植研 究模型中移植物的存活於接受抗Shh抗體治療後比較免疫 球蛋白G對照組顯著延長（116天相較於77 5天）。於間質細 胞的膠原蛋白沈積及血管阻塞於抗Shh抗體接受者顯著減 少（Chen 等人，Transplantation 83(10) 1351-1357 (2007);

Lamb 等人，EP1183040B1)。 也已經報告sFRP-Ι為Hh傳訊之下游標靶基因，於Hh 099118879 201102375 路徑活化後所分泌性捲曲相關蛋白-1之表現升高 (sFRP-1) ’提供對Wnt傳訊之抑制效果的分子鏈接(He等人， J. Biol. Chem. 281(47)35598-35602 (2006))。如此透過 sFRP-Ι經由拮抗Hh路徑調節Wnt傳訊可提供治療一定範 圍疾病之方法，諸如骨質疏鬆症(Ai等人，Mol. Cell. Biol. 25(12) 4946-4955 (2005))及其它（Luo 等人，Laboratory Investigation, 87, 97-103-(2007)) ° 已經研究多種Hh路徑抑制劑，包括天然產物環帕明，相 信環帕明係經由結合至Smo之七螺旋區發揮作用。此外， 近年來已經報告多種Smo受體之合成小分子拮抗劑：有關 其綜論請參考 Kiselyov Anti-Cancer Agents in Medicinal

Chemistry 6 445-449 (2006) 〇

Lubisch 4人揭不一糸列2-苯基-苯并σ米哇類作為pARp抑 制劑可用於多種疾病包括癌症的治療(W02000026192)以及 用於化妝品領域(W02001082877)。重複出現的特徵為於苯 并咪唑環之第4位置存在有胺曱醯部分。

Arienti 等人（W02003032984)及 Ameriks 等人 (W02004093873 及 US2004214857)揭示一系列 2-苯基·苯并 • 咪唑衍生物作為癌症治療之檢查點激酶2抑制劑，其進— " 步特徵在於苯并咪唑環之第5位置經常性以羧酸基、胺甲 醯基或胺磺醯基取代。

Ohemeng 等人(W09911627 及 US5942532)揭示一系列 5· 099118879 7 201102375 羧醯亞胺醯胺-2 -苯基-苯并咪唑類化合物作為抗菌劑。 Mjalli等人(W02003075921)揭示一系列2-苯基-苯并咪唑 衍生物之醫藥應用。

Alekshun 等人(W02004041209 及 W02006076009)揭示一 糸列具有抗生素活性之2-苯基-苯弁味。坐醇衍生物。

Khaled 等人丨（Bulletin of the Faculty of Pharmacy (Cairo University)，40(1)，7-13，（2002))說明 2-苯基-苯并咪唾衍生 物之合成及抗高血壓活性，而若干其它DNA結合活性係由 Kobuta 等人（Nucleic Acids Research Supplement, 2 (Twenty-ninth Symposium on Nucleic Acids Chemistry), 193-194(2002)及 Nucleic Acids Symposium Series, 35(Twenty-third Symposium on Nucleic Acids Chemistry, 1996)，151-152(1996))說明。

Guicherit 等人（W02006050506) 、Beachy 等人 (W02003088970)、Rubin 等人(W02003011219)、Yuach 等 人(Nature，455, 406 (2008)及 Dakin 等人(W02009027746)揭 示2-苯基-苯并咪唑之芳基-及烷基-醯胺/脲衍生物作為用於 多種形式之癌症治療的刺蜎因子路徑拮抗劑。Guicherit等 人(W02006050506)及 Rubin 等人(W02003011219)也揭示 2-苯基-咪唑并吡啶之芳基醯胺衍生物也用於相同目的。下列 22種化合物係揭示於本案相同申請人所共同審查中之申請 案 W02009074300。 099118879 8 201102375

【發明内容】 本發明提供式I化合物 «2

099118879 9 201102375 其中’當價數及安定性許可.時 i可為1或2 ; %、狀(Crc4)烷基 R】可為Η ;線性、分支咬 R_2可為Η、C1或F ; X可為Ν或CR3 ;

Rs可為Η，鹵原子；線性、 氧基， Υ可為 分支或環狀(C i _C4)烷基或烷 1 ~~~^)k η Ζ可為〇或NRx ;

Rx可為H或線性、分支或環狀(cvc4)烧基； k可為1、2、3或4 ; η及p勿別可為1、2或3及n+p之和不可超過5 ; T可為Η或線性或分支(CrC4)烷基； T，可為經以(CrC6)-二烧基胺基或含有一個氮原子及視需 要可含有選自於N及〇之弟二個雜原子之4員至6員飽和 雜環取代之線性或分支Cl_C3烷基鏈，此種雜環系環選擇性 經以（CrC4)烷基鏈取代氮原子；或含有一個氮原子及視需 要可含有選自於N及〇之第二個雜原子之4員至6員飽和 雜環，此種雜银糸故視需要可經以（Ci_C4)烧基鏈取代氮原 10 099118879 201102375 子； r可為0、1、2或3 ; R可為_原子’經基，胺基；氰基；頌基；酮基；選擇 • 性地經以一個或多個氟原子取代之線性或分支（Crc6)烷 _ 基、二ii烧基、吖烧基、α号烧基、烧基幾基、β号烧基叛基、 烷氧羰基、烷基胺羰基、烷基羰基胺基、烯基、$稀基、 吖烯基、烯基羰基、哼烯基羰基、烯基氧羰基、烯基胺羰 基、烧基胺基、一烧基胺基、疏烧基、烧氧基、烧基硫基； 其中兩個R’基可形成具有螺接合或稠合接合之5員至8員 環。 以及下列除外： 099118879 11 201102375

於一個具體例中，i等於2， 寸义z -C(=〇)-y位在隨後哌啶環之 第4位置及Ri、r2、x、r 3 γ Z、Rx、k、η、p、T、T，、 Γ及R’係如上式I定義。於 加曰ja* ,,丄 我於另一個具體例中，i等於2， •C(,Y位在隨後派。定環之第3位置及匕、&、X、心、γ、 Z、RX、k、η、p、T、Τ’、r及R’係如上式Γ定義；於其它 具體例中，i 等於 1，及 Rl、r2、Χ、R3、γ、ζ、Rx、k、η、 099118879 12 201102375 P、Τ、τ，、r及R，係如卜夫τ / 上式I疋義；於一個具體例中， 為 H，R2 非為 Η及 i、X、R3、Y 1 △ Kx、k、η、ρ、τ、丁，、 r及R’係如上式I之定義.於2 . 義，於另一個具體例中，R2為Ή，

Rl非為 H〜、x、R3、Y、z、Rx、k、n、p T T，、4 R’係如上式1之定義。於-個具體例中，X為N及i、二、 尺2、R3、Y、z、Rx、k、η、D、T、τ， 《η 1 η Ρ Τ、Τ、r及R，係如上式工 之定義；於另一個具體例中，又為（^3及1、;^、1、1、 於一個具體例中，R3為Η及i、Rl、R γ 2 x 乙、Kx、k、n、 ρ、Τ、Τ’、r及R’係如上式ι之定羞。於Η 、心疋義於另一個具體例中， Κ·3 為 Cl、F、OMe 及 Me 及 i、、r2、γ ' z、rx、让 r 等於 0及 p τ’係如上式I之定義。 於較佳具體例中，提供如上式I化合物，其中γ為 (R1), k等於2，r等於1，R’為二曱基胺基及丨、r丨、&、χ、 及Κ·3係如上式I之定義。 於第二較佳具體例中’提供如上式I化合物，其中γ為 099118879 13 201102375 (R.)r

及其中n及p皆等於2，Z為Ο，i•等於〇及丨、&、R、 x、及R3係如上式I之定義。 於第三較佳具體例中，提供如上式丨化合物，其中丨等於 2及-C(=0)-Y位在隨後哌啶環之第4位置，χ為cR3，& 為甲基，R^F 及 Rl、Y、Z、Rx、k、n、p、T、T，、^ R’係如上式1之定義。 特別關注的化合物如下： 氟-3-(5-曱基-1H-笨并味唾_2_基苯基]旅咬_4·基卜 哌畊-1-基·曱酮； 。丫畔-1-基-{1-[4-氟-3-(5-甲基]H_苯并σ米峻2_基)_苯基]_ 哌啶-4-基}-曱酮； {Η4-氣-3-(5-甲基·1Η-笨并味唾_2_基)_苯基]定斗基}_ 吡咯啶-1-基-曱酮； {1·[4_氣-3-(5_曱基-1Η_笨并，坐-2-基)-苯基]派咬-4-基}-哌啶-1-基-曱酮； {(S)-l-[3-(lH-苯并咪唑、2 嚇·-4-基-曱酉同； 基)'4_氣-苯基]-哌啶-3-基}-咮 {1-[3-(111-苯并'〇米。坐-2-基)_4 基-曱酮； 氣-本基]-派π定-4-基}•味琳-4- 099118879 14 201102375 l-[4-氟-3-(5-曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-羧酸 (3-二甲基胺基-丙基)-曱基-醯胺 {1-[4-氟-3-(5-甲基-1H-苯并咪吐-2-基）-苯基]-娘啶-4-基}_(4-曱基-°底0片-1-基)_曱嗣， {1-[4-氟-3-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基）-苯基]-哌啶-4-基]^-(4-0比洛σ定-1-基-旅σ定-1-基)-曱嗣， {1-[4-氟-3-(5-曱基-1Η-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-味'^木-4-基-曱酉同， {1-[4-氯-3-(5-曱氧-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-味咐-4-基-曱@同， {(R)-l-[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-3-基}-咮 啉-4-基-甲酮； {(S)-l-[3-(l-曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-基}-味咐-4-基-曱§同， {(R)-l-[3-(l-曱基-1H-笨并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-基}-味4木-4-基-曱嗣， {1-[4-氟-3-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-咮 啉-4-基-甲酮； (3-二曱基胺基。比咯啶-1-基)-{(R)-l-[3-(l-曱基-1H-苯并咪 唾-2-基)-本基]底σ定-3-基}-甲嗣， {(R)-l-[4-氯-3-(5-曱基-1Η-笨并咪唑-2-基)-笨基]-哌啶-3-基}-(3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基)-曱酮； 099118879 15 201102375 {(S)-l-[4-氣-3-(5-甲基-1H-苯并咪唑_2-基)-苯基]-哌啶_3_ 基} _味σ林-4-基-甲嗣， {1-[3-(1Η-苯并咪唑-2~基)_4_氣-苯基]_D比咯啶_3_基丨_(3_二 曱基胺基-吡咯啶-1-基)-甲酮； (3-二甲基胺基-咕咯啶-1-基甲基_1H•苯并 味》坐-2-基)-苯基]-派°定-3-基}_曱綱； (3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基·曱基_1H笨并 咪唾-2-基)-苯基]-派唆-3-基}_曱酮； {(R)-l-[4-氣-3-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-旅咬_3_ 基}_(3_二曱基胺基-α比略·。定-1-基)-曱_ ; {1_[4_氣-3-(5-甲氧-1Η-笨并〇米〇坐_2_基)_苯基]比σ各咬_3_ 基}-味琳-4-基-甲嗣， (3-二曱基胺基-吡咯啶-1-基)-{1_[3-(1-曱基-m-苯并咪唑 -2-基)-苯基]-η比嘻咬-3-基}-曱酮； {(R)-l-[4-氯-3-(5••氟-1Η-苯并咪口坐_2_基)-苯基]-口辰咬-3-基}_(3_二甲基胺基·吼咯啶-1-基)_曱酮； {(R)-l-[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-3-基}-(3-二甲基胺基-吡咯啶-1-基)-曱酮； {(R)-l-[4-氣-3-(5-曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-基}-味琳-4-基-曱嗣； {1-[4-氣-3-(5-曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]比咯啶-3-基}-(3-二曱基胺基-吡咯啶-1-基)-曱酮； 16 099118879 201102375 {⑻-1-[4-氣-3-(5-敗· 1H_笨并咪唑_2_基）_苯基]_哌啶_3_ 基}-味琳_4-基-甲|同； {(SH-[3-(lH-笨并口米唾_2·基)4_氯_苯基]_α底咬冬基略 二曱基胺基-啦咯啶‘1_基)_甲酮； {1 -[4-氯-3-(-1Η十坐并[4 5_c] D比咬_2·基)_苯基]_〇底啶冰 基}-咮琳-4-基-曱酮； {(R)-H4-氣-H-ih-口米。坐并[4,5_c]e比咬_2_基)苯基]_D底啶 •3-基}-味琳-4-基-曱@同； {(S)-l-[4-氯-3-(-1Η-咪唑并[4,5-c]»比啶-2-基)-苯基]-哌啶 -3-基}-味琳-4-基-甲g同； {1 -[4-氯-3-(-1H-咪唑并[4,5-c]吼啶-2-基)-苯基]-哌啶-4- 基H3-二曱基胺基-1•比0各。定-1-基)·曱酮； {(S)-l-[3-(lH-苯并咪唑_2·基)_4_氣-苯基]-哌啶_3_基卜(3-二甲基胺基比略。定-1-基)-曱酮； {1-[4-氣-3-(5-氟-1H-苯并咪嗤-2-基)-苯基]-痕咬-4-基卜味 嚇*-4-基-曱嗣； {1-[4-氟-3-(5-氟-1H-苯并°米β坐-2-基）-苯基]-α辰β定-4_ 基}-(3-二曱基胺基-D比σ各。定-1-基)-甲酮； .及{1-[4-氯-3-(5-曱基-1Η-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}_味琳-4-基-曱綱。 式I化合物之代表性組群之藥理活性係使用兩個試管試 驗檢定分析驗證，容後詳述。根據又一態樣，因此本發明 099118879 17 201102375 係針對一種治療癌症或骨質疏鬆症之方法，包含對一個體 較佳為有其需要之人體投予有效量之式I化合物。可使用此 種方法治療之癌症類別非限制性地包括非小細胞肺癌；小 細胞肺癌；乳癌；卵巢腫瘤；消化道腫瘤；腦癌諸如騎母 細胞瘤及神經膠細胞瘤；攝護腺癌；胰癌；基底細胞癌； 惡性黑色素瘤；鱗狀細胞癌；多發性骨髓瘤；淋巴瘤；間 貝癌諸如軟骨肉瘤、腎臟之透明細胞肉瘤及橫紋肌肉瘤； 慢性骨髓性白血病；子宮内膜癌；肝細胞癌。 大致上，式I化合物可用於治療任何經由該等化合物結合 至Smo受體而抑制刺螺因子路徑而獲益之任一種疾病、病 況或功能失調，包括但非限於骨質疏鬆症及選自於非小細 胞肺癌；小細胞肺癌；乳癌；卵巢腫瘤；消化道腫瘤；腦 癌諸如髓母細胞瘤及神經膠細胞瘤；攝護腺癌；胰癌；基 底細胞癌；惡性黑色素瘤；鱗狀細胞癌；多發性骨髓瘤； 淋巴瘤；間質癌諸如軟骨肉瘤、腎臟之透明細胞肉瘤及橫 紋肌肉瘤；慢性骨趫性白血病；子宮内膜癌；肝細胞癌中 之癌症。 用於治療之化合物劑量係依據例如投藥途徑、疾病之本 質及嚴重程度而異。一般而言，用於人體之可接受的藥理 效果可以自0.01至200毫克/千克範圍之每日劑量獲得。、 於又另-態樣，本發明係關於—種醫藥組成物含有一種 或多種式I化合物組合醫藥上可接受之載劑及職形劑。醫藥 099118879 18 201102375 組成物可呈固體、半固體或液體製劑形式，較佳係呈溶液 劑、懸浮液劑、散劑、粒劑、錢劑、膠囊劑、糖製劑、检 劑、氣霧劑或控制式輸㈣統形式。組成物可經由多個途 徑投予:包括經口、穿皮、皮下、靜脈、肌肉、直腸及鼻 内，且較佳係調配成單位劑型。口月民單位劑型可含有自約1 笔克至約1000毫克本發明化合物。 對於可呈自由態驗形式之該等化合物，本發明也包括其 酸加成鹽，較佳為與醫藥上可接受之酸所形成之鹽。本發 明也包括分開的化合物;[之異構物及非對映異構物，或其混 合物(例如外賴混合物）。驗賤組成物製備之原㈣方 法例如係說明於 Remington，s Pharmaceutical Science，Mack

Publishing Company, Easton (PA) 〇 式I化合物、其光學異構物或非對映異構物可根據眾所周 知之程序純化或分離，包括但非限於使用對掌性基體之層 析術及分選結晶。 θ 【實施方式】 [化合物之合成及實驗程序] 本發明化合物可使用多種合錢徑製備，包括如下通用 方法1 -11及方法Α-Τ所述者。 [材料及方法] 全部試劑及溶劑皆為市面上可得。空氣及水分敏感性液 體溶液透過靖器㈣。反練騎料層層析術(Μ)及 099118879 19 201102375 /或液相層析術-質譜術(LC-MS)追蹤。 全部核磁共振光譜係使用裝配有PFG ΑΤΒ寬頻探針之 Varian Mercury Plus 400 MHz 光譜儀記錄。 10 分鐘方法係使用 Waters XTerra MS C18 3.5 微米 2.1x50 毫米管柱，使用裝配有Waters Micromass ZQ (ES離子化) 及Waters PDA 2996之Waters 2795分離模組進行。 製備性 HPLC 係使用 Supelco Discovery HS C18 5.0 米 10x21.2毫米管柱，使用具有二進制梯度模組Waters 2525 幫浦且_接至 Waters Micromass ZQ (ES)或 Waters 2487 DAD之Waters 2767系統進行。 梯度之操作係使用方法a: 0.1%曱酸/水及0.〗％曱酸/乙腈 具有5/95至95/5梯度於指示之操作時間（通量：1毫升/分 鐘）’或方法b: 0.1%曱酸/水及0.1%甲酸/曱醇5/95至80/20 梯度於指示之操作時間（通量：0.8毫升/分鐘）。終化合物之 操作回合時間為10分鐘。 純化係使用二氧化矽凝膠卡匣絕緣快速矽進行。 全部TLC分析係於二氧化矽凝膠(Merck 60 F254)上進 行’所顯示之墨點係於254奈米藉紫外光變成可視性以及 經由ΚΜη04或茚三酮(ninhydrin)染色變成目測可見。 [通用方法1] 099118879 20 201102375

2-(3-溴苯基)-1Η-苯并咪唑 方法1-步驟a鄰伸苯二胺(81.8克，756.6毫莫耳)及草酸 (3.40克，37.8毫莫耳）完全溶解於事先溫熱於80°C之乙醇-水/1:1(2升）。然後3-溴苄酸(44.10毫升，378.30毫莫耳)逐 滴添加至溶液。反應混合物於70°C對開放空氣攪拌隔夜。 次日固體經過濾出及使用曱醇（150毫升）濕磨獲得產物呈淡 黃色固體(27.50克）。自母液回收3.8克。總產率31.30克 (30%)。 'H-NMR (400 MHz DMSO): δ 7.24 (2H, m), 7.54 (2H, m), 7.70 (m，2H)，8.19 (1H, ηι)，8.37 (1H, t), 13.2 (1H，s); m/z 273 (M+H)+;滞留 時間（方法a)=8.60 (10分鐘回合） 2-(3-溴-苯基)-1-曱基-1H-苯并咪唑 方法1-步驟b-2-(3-溴苯基)-1Η-苯并咪唑(7.8克，28.6毫 099118879 21 201102375 莫耳）完全賴於無水THF(3GG毫升），_廳6Q% m/m (1.49克’ 37.2毫莫耳)逐份添加至澄清黃色溶液。淺褐色懸 浮液於室溫㈣1小時，然後逐滴添加曱基蛾(2.5毫升，40.0 毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌隔夜。反應以水(毫升) 淬媳’及以乙酸㈤(2x45Q毫升)萃取。有機萃取物以硫酸 鎮脫水，過濾、及蒸發獲得化合物呈褐黃色固體(74〇克， 70%)。 H-NMR (400 MHz DMSO):6 3.90 (3H, s)l 7.30 (2H, m), 7.55 (1H, t), 0H，d)，7.70 (1H，d), 7.77 (m，叫，7 別（丨H，邮 8 〇5 (出，毗";如 287 [Μ+ΗΓ，滯留時間（方法a)=7 7〇 (1〇分鐘回合） (S)-l-[3-(l-甲基-1H-苯并咪。坐_2_基)_苯基]♦定冬叛酸乙 酯 方法1-步驟c 2-(3-溴-笨基)_丨_曱基_]^_苯并咪唑(〇85 克，2.96毫莫耳）’（S)-(+)-六氫菸鹼酸(Nipecotic acid)乙酯 (0.60克，3.85宅莫耳)及碳酸铯(4.82克，14.80毫莫耳）置 於無水許朗克(Schlenk)試管内於氮下。同時，乙酸鈀(〇14 克，0.60毫莫耳）及外消旋_2,2’家（二苯基膦基)_ι,ι，_聯萘 (BINAP)(0.57克，0.90毫莫耳）置於無水7毫升小瓶内於氮 下。添加無水甲苯(5毫升)及混合物於氮下攪拌分鐘隨後 添加至第一燒瓶。反應混合物於8〇。(：加熱隔夜，冷卻至室 溫’過濾出’及不溶性材料以乙酸乙酯（3xi〇毫升）洗務。 有機;谷液於減磨下漠縮及粗產物藉急速層析術(洗提劑：環 099118879 22 201102375 己烷：乙酸乙酯梯度自100%環己烷至環己烷4:乙酸乙酯 1)獲得0.75克標題化合物(70%)。 'H-NMR (400 MHz, CD30D): δ 1.25 (3H, t), 1.66-1.88 (3H, m), 1.95-2.03 (1H, m), 2.67-2.74 (1H, m), 2.94-3,01 (1H, m), 3.16-3.22 (1H, m), 3.52-3.57 (1H, m), 3.73-3.77 (1H, ra), 4.15 (2H, q), 7.16-7.19 (2H, m), 7.28-7.36 (3H, m), 7.41-7.45 (1H, m), 7.53-7.56 (1H, m), 7,66-7.68 (1H, m). - (S)-l-[3-(l-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-羧酸鹽 酸鹽 方法1-步驟d (S)-l-[3-(l-曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-羧酸乙酯（0.76克’2.09毫莫耳)於6N鹽酸(4.0毫升) 之混合物於120°C微波爐加熱20分鐘；需要3個週期來完 成轉化。然後去除溶劑及殘餘物以丙酮/乙酸乙酯（1:1)混合 物濕磨，固體經過濾出及於減壓下乾燥獲得0.60克標題化 合物(86%)。 'H-NMR (400 MHz, DMSO): L52-1.84 (3H, m), 2.0 (1H, m), 2.65 (1H, m), 3.02 (1H, t), 3,16 (!H, t), 3.64 (1H, d), 3.80 (lh, d), 4.03 (3H, s), 7.35-7.51 (2H, m) 7.51-7.72 (4H, m), 7.83-7.90 (1H, m), B.01-8.09 (1H, m)； m/z335 (M+H)+，滯留時間（方法a)=i.27 (5分鐘回合） [通用方法2]

201102375 2-(5 -漠-2-氣苯基)-1 Η-苯并咪。坐 方法2-步驟a於衷配有磁力搜拌器之一頸圓底瓶内，放 置5-漠-2-氣苯曱酸(70.0克，297·3毫莫耳），鄰伸苯二胺(⑷ 克，594.6耄莫耳)及曱磺酸（140毫升)及於17〇°c加熱俾便 熔解固體。系統於此溫度攪拌5小時，然後任其回復至室 溫。藍色固體以NaOH 35% (200毫升)處理獲得紫色懸浮液 (pH 5) ’該懸浮液經過濾及以Na〇H 〇 5 m(2升)及水(2升) 洗滌。產物於減壓下乾燥(6(rc)，獲得616克純紫色固體 (67%)。 m/z 307/309 (M+H)+ ;滯留時間（方法 a)=8.73 (1〇 分鐘回 合） 2-(5-邊-2-氣-苯基)_苯并咪吐小叛酸第三丁酯 方法2-步驟b-於裝配有磁力攪拌器之三頸圓底瓶内， 2-(5-溴-2-氯苯基)-iH-苯并咪唑(30.7克，99.8毫莫耳)懸浮 於THF(1升）。然後添加50%NaOH(72.0克，598毫莫耳）。 任懸浮液於室溫於攪拌下放置1小時。（B〇c)2O(37.0克， 169.7毫莫耳）溶解於thF(200毫升)及添加至反應混合物。 任反應於攪拌下隔夜。於減壓下蒸發去除溶劑。所得殘餘 物以水(500毫升)稀釋，過濾及於減壓下乾燥（60°C)獲得39 8 克褐色固體(98%)。 m/z 407/409 (M+H)+ ;滯留時間（方法 a)=9.14 (10 分鐘回 合） 099118879 24 201102375 2-[2-氯-5-((R)-3-乙氧羰基-哌啶-1-基)_苯基]_苯并咪唑_ι_羧 酸第三丁酯 方法2-步驟c 2-(5-溴-2-氣-苯基)-苯并咪哇_1_敌酸第二丁 酯（1.50克，3.69毫莫耳），（R)-(-)-六氫菸鹼酸乙酯(〇 75克， 4·79毫莫耳)及碳酸铯(6.00克，18.43毫莫耳）置於無水許朗 克試管内於氮下。同時，乙酸鈀(0.17克，〇 74毫莫耳），及 B1NAP(0.71克，L11毫莫耳）置於無水7毫升小瓶内於氮 下。然後添加無水曱苯(5毫升)及混合物於氮下搜拌分鐘 隨後添加至第一燒槪。反應混合物於加熱隔夜，冷卻 至室溫’過濾出’及不溶性材料以乙酸乙酯（3χ1〇亳升）洗 滌。有機溶液於減壓下濃縮及粗產物藉急速層析術純化(洗 提劑.環己烷：乙酸乙酯梯度自100〇/〇環己烧至環己烷4 : 乙酸乙酯1)獲得1.33克標題化合物(74%)。 JH-NMR (400 MHz, CD30D): δ 1.23 (3Η, t), 1.36 (9H, s), 1.64-1.84 (3H, m), 1.84-2,00 (iH, ra), 2.65-2.71 (IH, m), 2.93-2.98 (1H, m), 3.14-3.19 OH, m), 3.45-3.51 (1H, m), 3.67-3.71 (1H, m), 4.14 (2H, q), 7.11-7.16 (2H, m), 7.35-7.37 (1H, m), 7.40-7.48 (2H, m), 7.71-7.73 (1H, m), 8.13-8.15 (1H, m). (R)-HHIH-苯并咪唑_2_基)_4_氣_苯基]_旅啶羧酸乙酯 - 方法2_步驟d於2-[2-氯-5-((R)-3-乙氧羰基-哌啶基)- , 苯基]-苯并咪唑-1-羧酸第三丁醋（1.30克，2.68毫莫耳)於二 氣曱烷(2毫升)之混合物内，添加2 Μ鹽酸於乙醚(1〇毫升) 及所得混合物於室溫攪拌隔夜。固體經過濾出，然後以1〇% 099118879 25 201102375

NaOH(10毫升）回升及以二氣甲烷(3x10毫升）萃取。有機層 以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮，未經進一步純化獲 得0.81克標題化合物(85%)。 'H-NMR (400 MHz, CD30D): δ 1.25 (3Η, t), 1.67-1.87 (3H, m), 1.98-2.03 (1H, m), 2.66-2.72 (1H, m), 2.94-3.01 (1H, m), 3.17-3.22 (1H, m), 3.50-3.55 (1H, m), 3.70-3.75 (1H, m), 4.14 (2H, q), 7.10-7.13 (1H, m), 7.26-7.31 (2H, m), 7.40-7.42 (2H, ra), 7.62 (2H, bs); m/z= 384 [M+H]+, 滯留時間（方法a)=1.82 (5分鐘回合） (R)-l-[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-4-氯-笨基]-哌啶·_3-羧酸鹽酸 鹽 方法2-步驟e(R)-l-[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-4.·氣-苯基]-哌 啶-3-羧酸乙酯（0.81克，2.11毫莫耳)於6 N鹽酸(4.0毫升) 之混合物於12(TC微波爐加熱20分鐘；需要2週期來完成 轉化。然後去除溶劑及粗產物以丙酮/乙酸乙酯（1:1)之混合 物濕磨，固體經過濾出及於減壓下濃縮獲得0.60克標題化 合物(80%)。 'H-NMR (400 MHz, DMSO): 5 1.50-1.725 (2H, m), 1.72 (1H, m), 2.54 (1H, m), 2.93 (1H, t), 3.06 (1H, t), 3.63 (1H, d), 3.80 (1H, dd), 7.31 (1H, dd), 7.54-7.58 (2H, m), 7.60-7.62 (2H, ra), 7.86-7.90 (2H, m); m/z 355 (M+H)+, 滯留時間（方法a)=l.45 (5分鐘回合） [通用方法3、4] 26 099118879 201102375

N~(2-胺-5-氟-笨基)-5-漠-2-氯-节g藍胺 方法3、4-步驟a於固體5-濞-2-氯苯曱酸(7.00克，29.79 毫莫耳）’ 4-氟-苯-1，2-二胺(4.65克，36.94毫莫耳)及〇_(7_ 。丫苯并三。坐-1-基）-N，N，N’，N’-四曱基六I填酸脲鏽 (HATU)(11.89克’ 31_28毫莫耳)之混合物内，添加三乙基 胺(TEA)(4.60毫升’ 32.77毫莫耳），二氣曱烧(12〇毫升)及 二曱基曱醯胺(DMF)(30毫升）。反應混合物於室溫攪拌隔 夜，加水(30毫升)及攪拌至沈澱形成。沈澱經過濾出，以二 氯曱烷(3x10毫升）洗滌及乾燥獲得6.9〇克標題化合物 (69%)。 'H-NMR (400 MHz, DMSO-^)： δ 5.27 (2Η, s), 6.34 (1H, td) 6 5〇 OH, dd), 7.17 (1H, dd), 7.50 (1H, d), 7.67 (1H, dd), 7.97 (1H, d)! 9.72 (1H, s); m/z 345 (M-t-2)4 ’ 2-(5·溴-2-氣-苯基)-5-氟_1H-笨并咪唑 方法3、4-步，驟b Ν_(2·胺·5·氟-笨基)如臭一2氯·节酿胺 (6.90克’ 2(U2毫莫耳)於乙酸(40毫升)之溶液於阶擾摔 099118879 27 201102375 隔夜’然後於、減壓下去除溶劑及粗產物自乙醚沈澱純化獲 得6.00克標題化合物(92%)。 iH-NMR (400 MHz，DMS0·仙 s 71〇 (ih，叫 7 35 7 5〇 (讯叫， 7.56 A 7.70 (1H, m), 7.61 (1H, m), 7.73 (1H, m), 8.08 (1H, m), 12.92 (1H, s). m/z 327 (M+2)+ 2-(5 ->臭-2 -氣-本基)-5 -氣-本弁味α坐_ i _缓酸第三丁醋 方法3-步驟c於含有2-(5-溴_2_氣-苯基)_5_氟_111_苯并咪 唑（6.00克，18.46毫莫耳）之燒瓶内添加4_二曱基胺吡啶 (DMAP)(0.23克，1.85毫莫耳），二碳酸二第三丁酯 (Boc20)(5.23克，24.00毫莫耳)及二氣甲烷(9〇毫升）。反應 混合物於室溫攪拌隔夜，於減壓下去除溶劑，及粗產物自 環己烷.乙酸乙酯/10:1之混合物沈澱獲得4 6〇克標題化合 物(59%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.40 (9H, s), 7.10-7.22 (1Η, m), 7.34 (1H，dd)，7.47 及 7.83 (1H, m), 7‘55·7·59 (m，叫 7 71 (1H，m)，7及 8.06 (1H, m); m/z 427 (M+2)+ 2-(5-溴-2-氣-苯基)-5-甲氧-苯并咪嗤_丨_叛酸第三丁酯 方法4-步驟c於含有2-(5-溴-2-氣-苯基)-5-氟-1H-苯并咪 。坐(6.50克，19.29毫莫耳)之燒瓶内添加DMAp(〇 23克，丨93 耄莫耳），BoC2〇(5.47克，25.07毫莫耳)及二氯甲烷(1〇〇毫 升）。反應混合物於室溫授拌隔夜，及於減壓下去除溶劑。 粗產物藉急速層析術純化(洗提劑梯度：自環己烷：乙酸乙 酯/5:1至1:2)，獲得4.70克標題化合物(56%)。 099118879 28 201102375 Ή-NMR (400 MHz, DMSO): δ 1.32 (9H, s), 3.82 (3Hj d) (1H, m), 7.29 及 7.65 (1H, m), 7.:56 (2H, m), 7J5 (ih, m), 7.88 (ih m). / 438 (M+H)+’滞留時間（方法a)=7.47 (10分鐘回合）。’_ 2-[2-氯-5-(4-乙氧幾基-旅唆-1-基)_笨基]_5德_苯并味^ 羧酸第三丁酯 方法3、4_步驟d 2-(5-溴-2-氣-苯基)_5_氟-笨并咪唑_丨_羧 酸第三丁酯（1.04克，2.46毫莫耳），哌啶_4_羧酸乙酯汍的 毫升’ 3.19毫莫耳)及碳酸鉋(3.99克，12.29毫莫耳）置於無 水許朗克管内於氮下。同時乙酸鈀(0.11克，〇 49毫莫耳）， 及BINAP(0.46克，0.74毫莫耳）置於無水7毫升小瓶内於氮 下。然後添加無水甲苯(4毫升)及混合物於氮下攪拌2〇分鐘 隨後添加至第一燒瓶。反應混合物於80°C加熱隔夜，冷卻 至室溫，過濾去除鹽類，有機溶液於減壓下濃縮及粗產物 藉急速層析術純化(洗提劑：環己烧：乙酸乙g旨梯度自環己 烷：乙酸乙酯/5:1至1:2)獲得0.84克標題化合物(68%)。 'H-NMR (400 MHz, CDjOD): δ 1.35 (3Η, t), 1.45 (9Η, s), 1.S0 (2H, m), 1.99 (2H, m), 2.52 (1H, m), 2.88 (2H, m), 3.72 (2H, m), 4.13 (2H, q), 7.10-7.28 (3H. m), 7.35 (1H, d), 7.43 及 7.86 (1H, m), 7,71 及 8.14 (1H, dd); 5〇2 (M+H)+，滯留時間（方法 a)=3 1() (5 分鐘回合） l-[4-氣-3-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]•派啶-4-羧酸鹽酸 鹽 方法3、4-步驟e 2-[2-氣-5-(4-乙氧幾基-u底α定_ι_基)-苯 基]-5-氟-苯并咪唑-1-羧酸第三丁酯(0.42克，0,84毫莫耳) 099118879 29 201102375 於=M(4毫升)之混合物於室溫攪拌數分鐘及然後於 1 C微波加熱I5分鐘。於減壓下去除溶龍得標題化合 物呈定量產率。

H-_ (400 _，CD_: s 丨 ％ (2H 華，m)，3卿H，m)，_

Μ374(Μ+ΗΓ，滯留時間（方法a)=i65(5分鐘回合）。 [通用方法5J

2-[2-氣-5-(3-乙氧羰基-吡咯啶-丨-基)—笨基]_5_曱基-苯并咪 唑-1-羧酸第三丁酯 方法5-步驟a 2-(5-溴-2-氯-苯基)-5-甲氧-苯并咪唑羧 酸第三丁酯（如通用方法4步驟c獲得χυο克，4 28毫莫 耳），吡咯啶-3-羧酸甲酯(0.92克，5.56毫莫耳)及碳酸铯(695 克，21.38毫莫耳）置於無水燒瓶内於氮下，瓶内含有乙酸把 (0.19克’ 0.86毫莫耳)及ΒΙΝΑΡ(0·80克’ 1.28毫莫耳)於無 水曱苯(11毫升)及事先於氮下攪拌20分鐘。反應混合物於 80°C加熱隔夜’冷卻至室溫，以乙酸乙酯(4〇毫升)稀釋，過 濾去除鹽類’有機層以水(1x30毫升)及鹽水(ιχ2〇毫升)洗 滌’以硫酸納脫水及然後於減壓下漠縮。於粗產物内添加 浴劑ί衣己烧.乙酸乙g旨/4:1之混合物（15宅升）及通過含硫酸 099118879 30 201102375 鈉之管柱過濾去除全部鹽類，以溶劑混合物洗滌及有機層 藉急速層析術純化(洗提劑：環己烷：乙酸乙酯/4:1)獲得1.71 克標題化合物(86%)。 ’H-NMR (400 MHz，DMSO〇: δ 1.30 (9H，s)，1.38 (3H，s), 2.20 (2H， • m), 3.24-3.5l(5H, m), 3.63 (3H, s), 6.68 (1H, m), 6.74 (1H, m), 7.23 (\H, rn), (1H，m)，7.54 及 7.82 (1H，m)，7.62 及 7.86 (1H, m); 470 (Μ+Η)' 滯留時間（方法a)=5.12 (10分鐘回合） l-[4-氣-3-(5-曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-°比咯啶羧酸 方法5-步驟b如通用方法3、4步驟e所述，始於2_[2_ 氯-5-(3-乙氧羰基-吡咯啶·丨—基卜苯基]_5-f基-苯并米唑_1_ 叛酸第三丁酯’獲得標題化合物呈定量產率。 [通用方法6]

X = CH3, OCH3. F

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步驟C 0

Ν-(2·胺-5-曱氧-笨基)-5_漠_2_氟-节醯胺 方法6-步驟a 5_填_2養苯甲酸(1 5〇 ι，6.85毫莫耳）’ 4-甲氧·苯-i，2-二胺二鹽酸鹽克，8.49毫莫耳）’ 099118879 31 201102375 耳)於二氣曱烧(20毫升)及DMF (5毫升）之混合物於室溫擾 拌隔夜’然後添加水(50毫升）’混合物攪拌2小時及於室溫 放置隔夜。所得沈澱經過濾出及乾燥獲得1.45克標題化合 物(50%)。 ’H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 3.65 (3H, s), 4.96 (2H, bs)，0,15 (1Η, dd)，6.31 (1Η，s), 7.05 (1Η，d)，7.31 (1Η，m), 7.71 (1Η, m>，7·91 (1Η，d), 9.50 (1H,S). ’ 2-(5->臭-2-氣-苯基)-5 -曱氧-1H-苯并味π坐 方法6-步驟b N-(2-胺-5-甲氧-苯基;)_5_溴_.2_氟_苄醯胺 (1.45克，4.28毫莫耳)於乙酸(15毫升)之混合物於8〇它加熱 隔夜。於減壓下去除溶劑及粗產物經由自乙酸乙g旨（2〇毫升) 沈谓又純化’乾無’以·一氣曱烧(20毫升)與曱醇（1毫升)之、，毛 合物回收及以飽和碳酸氫納溶液(3x5毫升）洗滌，有機層經 由通過相分離器過濾回收，及溶劑於減壓下去除獲得〇86 克標題化合物(63%)。 (400 廳，DMSO-办 S 3.79 (3H，s)，6 86 (ih，由 7 ⑽ (出，bs), 7.4丨（m，⑽，7.55 (m，bs)，7.69 (丨H，m)，8 3〇 (丨氏叫’⑽ (1H, s). 2-(5-溴-2-氟-苯基)-5-曱氧-苯并咪唑_ 1 _緩酸第三丁酯 方法6_步驟c於2-(5_漠-2-氟-苯基)_5_甲氧-苯并味咬 (0.87克’ 2.70毫莫耳)於二氣曱烷(10毫升)之經攪拌之混合 物内添加Βο〇2〇(0.76克’ 3.5〇毫莫耳)及DMAp(〇 〇3克， 0.27毫莫耳)及反應混合物於室溫放置過週末。然後添加二 氣曱院(20毫升）及反應混合物以飽和碳酸氣鋼溶液毫 099118879 32 201102375 升）、檸檬酸（10%溶液）洗滌，有機屛± 戍層通過相分離器過濾回 收’及溶劑於減壓下去除。然後粗產物^ 烈糟急逮層析術純化（洗 提劑環己烷：乙酸乙酯/10:1)獲得〇.82古β 兄知7€化合物呈兩種 非對映異構物之混合物(72%)。 'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.45 (9Η ^ ^ ’人 1-47 (9H，S)，3.88 (3Η s) 3.90 (3H，s>，6.98-7.06 (4H，m)，7.25-7,27 及 7 如 1 7 ««-7.83 (3H, m), 7.54-7.61 (3H, m), 7.93 (1H, m); ηι/ζ 423 (M+2H>++ M召時間（方法a)=3.02 (5分鐘回合）。 [通用方法7] X = H,C1 cxx +

步驟a α

步驟b 市售

方法7-步驟a5-溴L苯甲酸(3·〇〇克，13.70毫莫耳）、 4-氯-苯-1，2-二胺(2.42 克，16·99 毫莫耳）、HATU(5.47 克， 14.38毫莫耳)及TEA(1.9l毫升’ U.83毫莫耳)於二氣曱烷 (70毫升)及DMF (16毫开)之混合物於室溫攪拌隔夜，然後 加水(80毫升)及任其於室温放置隔夜。有機層經平分’及於 099118879 33 201102375 減壓下去除溶劑及所得粗產物油自溶劑二氯甲烷：環己烷 /3:1之混合物(30毫升)結晶獲得2.19克標題化合物(52%)。 m/z 344 (M+H)+ ;滯留時間=5.33 (10分鐘回合)a 2-(5-溴-2-氟-苯基)-5-氣-1H-苯并咪唑 方法7-步驟b N-(2-胺-5-氣-苯基V5-溴氟-苄醯胺（1.60 克，4.67毫莫耳)於乙酸(10毫升)之混合物於85。(：加熱隔 夜。於減壓下去除溶劑及所得固體以二氯甲烷洗滌及脫水 獲得1.40克標題化合物(93%)。 'H-NMR (400 MHz, CD30D)： δ 7.27-7.33 (2Η, m), 7.60-7.64 (2H, m), 7.69 (1H，m), 8.33 (lH，dd). 2-(5-漠-2-說-苯基)-5-氣-苯并咪*»坐-1-叛酸第三丁西旨 方法7-步驟c於2-(5->臭-2-氟-苯基)-5-氣-1H-苯并味唆 (1.41克，4.33毫莫耳)於二氯曱烷(28毫升)之經撥拌之混合 物内，添加B〇C2〇(1.23克，5.63毫莫耳)及dMAP(〇 〇5克， 0.43笔莫耳)及反應混合物任其於室溫||拌隔夜。反應混合 物以飽和氣健溶液⑽毫升)絲，及然餘產物藉急速 層析術純化(洗提劑梯度：環己烷：乙酸乙醋自8:1至5:1) 獲得1.31克標題化合物(71%)呈兩種位向異構物之混合物。 (1H, mX 7.39 (1H, m), 7.99 (0.5H, d),

'H-NMR (400 MHz, CDC13): δ 1.45(9H, 2s), 7〇S

m)，7.60 (1H, m)，7.71 (0.5H, d), 7·78 (0.5H, d), 7.83 (1H 8.10(0.5H,d). ’ [通用方法8] 099118879 34 201102375

2-[5-(4-乙氧㈣小基)_2_氟_苯基]_5甲基 •本弁0米π 坐 -1-羧酸第三丁酯 方法8-步驟a 2·(5|2|苯基)_5_曱基部抓 酸第三丁㈣如通用方法6步驟c所述)(0.94克，2 4〇毫莫 耳）’派。定冰叛酸乙醋(〇.4δ克，毫莫耳)及碳酸绝(3.9〇 克毫莫耳）置於乾許朗克管内及執行3週期真空/氮 氣循環，然後添加無水甲苯(4毫升）。同時乙酸把(聊η 克，0.36毫莫耳）’及咖鄉45克，Q 72毫莫耳)置於乾 燥許朗克管⑽氮下及執行3週期真以氮氣循環 。然後於 室溫於氮下添加無水曱苯(2亳升)及混合物添加至第一許朗 克管。反應混合物於8G°C加熱隔夜，添加水(5毫升），有機 層以硫酸鈉過濾及然後藉急速層析術純化（洗提劑：環己 烷：乙酸乙醋8:2)獲得U5克標題化合物，定量產率。 *H.NMR (4顧Hz，扑 δ U7 (3H，〇, , 43 (9h，& i 的（2H 邮 2.02 (2H, m), 2.41 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.8〇 (2h> m)> 3 ^ (2H> ^ 4 16 (2H? q)，7,01 (2H，m)，7,21 (2H，m)，7.66 (1H，d)，7 9i(1h d) l-[4|3-(5-曱基-1H-笨并咪唾4基)苯基]_派咬·4叛酸鹽 酸鹽 099118879 35 201102375 方法8-步雜b 2-[5-(4-乙氧幾基♦定基)_2_氣-苯基]_5_ 甲基-苯并咪唑-1-羧酸第三丁酯（1.15克，2_39毫莫耳)於6N 鹽酸（ίο毫开)之混合物於i2〇°c微波爐内加熱15分鐘（需要 二回合）。於減壓下去除溶劑獲得標題化合物，定量產率。 H-祕 _ MHZ，DMS0，d6): s 2 19 (2H，吨 2 糾即毗 2.59 (3H, s), 2.80 〇H, m), 3.55 (2H, m), 3.85 (2H, m), 7.53 (1Hj d) ? 63.? ?〇 (2H, m), 7.78 (lH，d), 7.91-7.96 (1H，m), 8.27-8.33 (lH，m), ’ ’ [通用方法9]

2-[5-(4-乙氧M基-痕咬-1-基)-2-氟-苯基]_5_甲氧_苯并咪嗤 -1-羧酸第三丁酯 方法9-步驟a 2-(5-漠-2-氟笨基)_5_甲氧_笨并味唾-卜缓 酸第三丁酯（如通用方法6步驟c所述)(1 〇5克，2 5〇毫莫 耳）"底咬-4-缓酸乙醋(0.51克，3·25毫莫耳)及碳酸铯(4〇、7 克，12.50宅莫耳）置於乾許朗克管内及執行3週期真空/氮 氣循環，然後添加無水曱苯(4毫升）。同時乙酸鈀(π)(〇11 克，0.50宅莫耳），及ΒΙΝΑΡ(〇.48克，0.75毫莫耳）置於乾 燥許朗克管内於氮下及執行3週期真空/氮氣循環。然後於 室溫於氮下添加無水曱苯(2毫升）及混合物添加至第一許朗 克管。反應混合物於80°C加熱隔夜，冷卻至室溫，添加乙 099118879 36 201102375 酸乙酯（20毫升）及混合物經過濾出。溶劑經去除及粗產物夢 急速層析術純化（洗提劑梯度：環己烷：乙酸乙酿自令丨至 3:1)獲得0.82克標題化合物(69%)。 'H-NMR (400 MHz, CDjOD,二位向異構物）：δ 1.25 (6H，t) i.40 (18H, s)s 1.76-1.88 (4H, m), 1.96-2.04 (4HS m), 2.42-2.51 (2H, m), 2.80 * (4H, t), 3.58-3.65 (4H, m); 3.85 (3H, s); 3.87 (3H, s)； 4.13 (4H, q)； 6.99-7.06 (2H, m), 7.07-7.18 (4H, m), 7.19-7.23 (3H, m), 7.58 (1H, d), 7.62 (1H, d); 7.94 (1H, d); m/z 498 (M+H)+ l-[4-氟-3-(5 -甲氧-1H-苯并咪e坐-2-基)-苯基]-娘。定-4-叛酸鹽 酸鹽 方法9-步驟b 2-[5-(4-乙氧域基-η底σ定-1-基)-2-氣-苯基]-5_ 曱氧-苯并咪唑小羧酸第三丁酯(0.92克，1.91毫莫耳)於6 N 鹽.酸(4毫升)之混合物於室溫攪拌1小時及然後於120°C微 波爐加熱15分鐘。於減壓下去除溶劑，然後以丙酮：乙醚 1:1混合物(20毫升)攝取，固體經過遽，以乙醚洗滌及乾燥 獲得0.22克標題化合物(29%)。 'H-NMR (400 MHz, CDjOD,): δ 1.98-2.10 (2Η, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.63-2.71 (1H, m), 3.24-3.32 (2H, m), 3.77-3.84 (2H, m); 3.95 (3H, s); 7.26-7.31 (2H, m), 7.54 (1H, dd), 7.65-7.71 (1H, m), 7.75 (1H, dd), 7.92-7.98 (1H, m); m/z 370 (M+H)+ [通用方法10]

099118879 37 201102375 5-氯-2-[5-(4-乙氧羰基-哌啶_i-基)_2_氟_苯基]-苯并咪唑+ 羧酸第三丁酯 方法10-步驟a 2-(5-演-2-氟-苯基)-5-氯-苯并σ米β坐-1-緩酸 第三丁酯（如通用方法7步驟c所述獲得)(ι·〇6克，2.50毫 莫耳），Pd2(dba)3 (0.36克，0.50毫莫耳），2-二-第三丁基膦 基_2’，4’，6’-三-異-丙基-1，Γ-聯苯(t_BuXph〇s)(〇 32 克，0.75 毫莫耳)及第三丁氧化鈉(0.48克，5.00毫莫耳）置於乾燥小 瓶内及執行數個真空/氮氣週期。然後添加無水甲苯(5亳升） 及哌啶-4-羧酸乙酯（〇.5〇毫升，3_25毫莫耳），反應混合物於 85°C攪拌隔夜，及以飽和碳酸鈉溶液(3x5毫升）及水(3x3毫 升）洗滌。有機層以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮，及 粗產物藉急速層析術純化(洗提劑：梯度自乙酸乙酯：環己 烷/1:5至1:2)獲得〇.3〇克標題化合物(24〇/〇)。 Ή-NMR (4〇〇 MHz, CDCI3): δ 1.26 (3Η, t), 1.43 (9H, s), 1.60 (2H, m), 1.90 (2H, m), 2.42 (1H, m), 2.81 (2H, m), 3.60 (2H, m), 4.16 (2H, q), 7.05 (2H, m), 7.36 (2H, m), 7.69 (1H, d), 8.09 (1H, s). l-[3-(5·氣-1H-苯并咪唑-2_基)_4•氣-苯基]旅啶_4_羧酸鹽酸 鹽 方法10-步驟b 5-氣-2-[5-(4-乙氧羰基-哌啶-1-基)_2_氟_笨 基]-苯并咪唑-1-羧酸第三丁酯（〇 3〇克，0 60毫莫耳)於6 N 鹽酸(10毫升)之混合物於12(rc微波爐内加熱15分鐘，需 要二週期。於減壓下去除溶劑，然後固體經過濾及以乙醚 洗條及乾燥後得0.17克標題化合物(7〇%)。 099118879 38 201102375 [通用方法11]

1-[3_(1-曱基-1H-本并咪。坐_2_基)-苯基]_0底〇定_4_敌酸乙酉旨 方法11-步驟a 2-(3-溴-苯基甲基_111_笨并咪唑(如通用 方法1步驟1)所述獲得)(5.0〇克，17.4〇毫莫耳），派咬4 敌酸乙S旨(3.56克’ 22.62宅莫耳)及碳酸絶(28.34克，87毫 莫耳）置於圓底瓶内於氮下。同時乙酸鈀(0.79克，3.48毫莫 耳），及ΒΙΝΑΡ(3·33克，5.22毫莫耳）置於燒瓶内於氮下。 然後加入無水甲苯(18毫升)及混合物於氮下擾拌2〇分鐘， 隨後添加至第一燒瓶。反應混合物於8(TC加熱二日，然後 以乙酸乙酯（100毫升）稀釋’通過硫酸鈉過濾及以水(2X5〇 毫升)及鹽水(1x50毫升)洗滌。有機溶液於減壓下濃縮及粗 產物藉急速層析術純化(洗提劑：環己烧：乙酸乙醋/4:1)獲 得3.45克標題化合物(55%)。 •H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ Π9 (3Η, t), 1.68 (2Η, qd), 1.93 (2Η, dd), 2.49-2.58 (1H, m), 2.86 (2H, td); 3.75 (2H, dt)； 3.86 (3H, s); 4.09 (2H, q), 7.10-7.42 (6H, m), 7.59 (1H, d), 7.67 (1H, d)f l-[3-(l-曱基-1H-苯并咪唾-2-基)-笨基]-派σ定_4_缓酸鹽酸鹽 方法11-步驟b 1-[3·(1-曱基-1H-苯并咪唑基)-苯基]-派 啶-4-羧酸乙酯(3.10克，8.54毫莫耳)於6 Ν鹽酸(25.0毫升) 099118879 39 201102375 之混合物於120°C微波爐内加熱20分鐘。然後去除溶劑獲 得標題化合物呈定量產率。 'H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 1.65-1.85 (2Η, m), 1.94 (2H, d), 2.48-2.57 (1H, m), 3.04 (2H, t), 3.79 (2H, d), 4.05 (3H, s), 7.37-7.54 (2h! m)t 7.55 7.71 (4H, m), 7.84- 7.91 (1H，m)，8_03 - 8.09 (1H, m); /n/z 333 (M+H)' 滯留時間（方法b)=l .95 (10分鐘回合） [方法A]

Η [實施例l:{(S)-l-[3-(l-曱基-1Η-苯并咪唑-2-基)-苯基]_哌啶 -3-基}-哌畊-1-基-曱酮鹽酸鹽] 4-{(S)-l-[3-(l_曱基-1H_苯并咪唑_2_基)_苯基]_哌啶_3_羰 基}-α底畊-1-竣酸第三丁酯 方法Α-步驟a於含有（S)-l-[3-(l-曱基-1Η·.苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶·3_羧酸(〇 1()克’ 〇 3〇毫莫耳)(如通用方法1 步驟d所述獲得），HATU(0.12克，0.31毫莫耳），TEA(0.09 毫升’ 〇·66毫莫耳)及丨_哌畊羧酸第三丁酯（〇 〇7克，〇 37毫 莫耳）之一小瓶内，添加二氣曱烷(2毫升）及反應混合物於 099118879 40 201102375 35°C加熱隔夜。反應冷卻至室溫，去除溶劑，及粗產物藉 製備性HPLC純化及NH2管柱過濾獲得0.04克標題化合物 (27%)。 m/z 503 (M+H)+ ;滯留時間（方法a)=2.52 (10分鐘回合） {(S)-l-[3-(l-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-基}-哌 畊-1-基-曱酮鹽酸鹽 方法A-步驟b於4-{(S)-l-[3-(l-曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-羰基}-哌讲-1-羧酸第三丁酯（0.04克，0.08毫 莫耳)於二氣甲烷(0.5毫升）之混合物内，添加2 Μ鹽酸於乙 醚(2毫升），所得混合物於室溫攪拌隔夜。去除溶劑獲得0.04 克標題化合物呈鹽酸鹽，定量產率。 'H-NMR (400 MHz, DMSO): 5 1.74 (1H, m), 1.92-2.17 (1H, m), 3.03-3.51 (7H, m), 3.89 (6H, m), 4.14 (3H, s), 7.54-7.81 (4H, m), 7.83-7.91 (2H，m>, 7.96-S_〇2 (2H，m); m/z 4〇4 (M+H)+，滯留時間（方法 a)=0.20 (10分鐘回合） [方法B]

[實施例2: {(R)-l-[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶 -3 -基} -0比洛π定-1 -基-曱嗣] 099118879 41 201102375 —方法B•步驟a於含有_例1Η·苯并咪七2-基)-4-氯-笨基]辰定3-羧酸鹽酸鹽（如通用方法2步驟e所述獲 得）(0.10克，0.28毫莫耳）(如通用方法2所述獲得）， HATU(0，11克’ 0 3〇毫莫耳），三乙基胺(tea)(〇 毫升， 0.66毫莫耳)及卜底畊羧酸第三丁醋（〇〇8克，毫莫耳) 之小瓶内’添加二氯曱烷(2毫升)及反應混合物於35°C加熱 隔仪。反應冷卻至室溫，去除溶劑及粗產物藉製備性HpLc 及NH2官柱過濾純化，獲得0.06克標題化合物(55%)。 H-NMR (400 MHz, DMSO)： δ 1.59-2.06 (8Η, m), 2.75-2.89 (2H, m), 2.94 (2H, t), 3.35-3.48 (2H, m), 3.84 (2H, t), 7.12 (1H, dd), 7.24-7.32 (2H, m), 7’37·7.44 (2H，m)’ 7.55·7.72 (1H，bs); w/z — (M+H)+’滯留時間 (方法a)=2.27 (10分鐘回合） [方法C]

[實施例3 : {l-[4-氣-3-(3H-咪唑并[4,5-c]吼啶.·2-基)-笨基] 哌啶-4-基}-哌啶-1-基-曱酮] 5-溴-2-氣-N-(4-确比啶-3-基)-苄酿胺 099118879 42 201102375 方法C-步驟a於5-5拿备ΐί m & 、吴2-乳本甲酸(5·00克，21.23毫莫耳）

於DMF(40毫升）之混合物内，添加⑽料克，U N 笔莫耳)及一乙基胺(2.97毫升，2144毫莫耳）。於室溫授拌 3G分鐘後’添加4_硝鲁定_3·基胺(2.36克，16 99毫莫耳）， 反纽合物於贼㈣隔歧去除溶劑。_粗產物以乙 酉夂乙西曰(40 $升)稀釋及首先以飽和碳酸鈉溶液㈣〇毫升) 及然後以1 N鹽酸(3x30宅升)洗務。有機層以硫酸鈉脫水， 過滤及靜置。所得沈澱經過遽獲得4 75克標題化合物 (63%) 〇 W MHz’ DMS0): δ 7 56 (m，办 7 77·7 92 (3h,吨 8.82 (LH’ d), 9·14 (1H，s)，U.35 (1H, s>;w/2 355 (M+H)'滞留時間 (方法a)=2.32 (5分鐘回合） 2-(5-漠-2-氯-苯基)-3H-咪唾并[4,5-c]«比咬 方法C_步驟b於5-溴-2-氣-N-(4-硝·吡啶_3_基)_苯基醯胺 (0.50克’ 1.47毫莫耳)於乙酸(6毫升)之混合物内添加鐵(〇16 克’ 2.94毫莫耳）’及反應於80°C加熱1.5小時。然後反應 合物冷卻至室溫。加水(30毫升)及進行以二氣曱烧(20毫 升）萃取去除未反應之起始物料。然後於水層添加飽和羅徹 .. 氏(Rochelle)鹽溶液(50毫升)及飽和碳酸納溶液(3〇毫升）， , 及然後以二氯曱烷(20毫升）進行萃取。有機層以硫酸鈉脫 水’過濾及於減壓下蒸發’未經進一步純化獲得〇·28克標 題化合物(65%)。 099118879 43 201102375 'H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.45 (1H, d), 7.59 - 7.68 (2H, m), 7.98 (1H, d), 8.26 (1H, d), 8.87 (1H, s); w/z 3〇9 (M+H)+,滯留時間（方法 a)=1.13 (5分鐘回合） 1-(5·溴-2-氮唑并|~4,5-cl吡啶-3-羚酸第三丁酯 方法C-步驟c於2-(5-溴-2-氯-苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吼 啶於二氣曱烷(50毫升)之混合物内’添加：B〇c2〇(0.36克’ 16.36毫莫耳）及DMAP(〇.20克，1.63毫莫耳)及反應混合物 任其於室溫攪拌隔夜。然後於減壓下去除溶劑，粗產物通 過矽管柱過濾純化（乙酸乙酯作為洗提劑)獲得4.80克標題 化合物(80%)。 'H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 1.41 (18Η, d), 7.52 (2Η, dd), 7.73-7.87 (5H, m), 8.15 (1H, dd), 8.56 (2H, t), 9.02 (IH, s), 9.38 (1H, «); m/z 409 (M+H)+,滯留時間（方法b)=2.03 (5分鐘回合） 卜[4-氣-3-(3H-咪唑并[4,5<]°比啶-2-基)-苯基]_哌啶_4_羧酸 乙酯 方法C-步驟d 2-(5-漠一2_氣-苯基)-咪唾并[4,5-c]。比α定_3_羧 酸第三丁酯（0.50克，1.23毫莫耳），參(二亞苄基丙酮）二鈀 (〇)(Pd2dba3)(0_13 克’0.18 毫莫耳）’2_二環己基膦基·2，，4，，6，_ 三異丙基聯苯(Xph〇s)(0.17克，0.37毫莫耳)及碳酸鉋（1 2〇 克，3.68毫莫耳）置於乾許朗克管内及進行數個真空/氮氣週 期。然後添加無水二+山(2.00毫升)及。底。定冰羧酸乙醋（〇 % 毫升，2.45毫莫耳），反應混合物於8(TC加熱*小時，任其 099118879 44 201102375 冷卻至室溫及通過硫酸鈉(Na2 S 04)過濾。粗產物藉急速層析 術純化（洗提劑梯度：EtOAc 100%至 EtOAc:MeOH/ 95:5)， 獲得〇·60克標題化合物與已脫保護的起始物料之混合物 (7:3)。該混合物用於次一步驟。 'H-NMR (400 MHz, MeOD): δ 1.26 (3Η, t), 1.71- 1.92 (2H, m), 1.92 -1.94 (2H, m), 2.45-2.59 (1H, m), 2.88 (2H, t), 3.71-3.80 (2H, m), 4.06-4.22 (2H, q), 7.11-7.18 (dd, 1H), 7.42 (2H, q), 7.67 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.94 (1H，s); m/z 384 (M+H)'滯留時間（方法b)=2.42 (5分鐘回合） l-[4-氯-3-(3H-咪唑并[4,5-c]°比咬-2-基)-苯基]-派咬_4·羧酸 鹽酸鹽 方法 C-步驟 e 基]-痕咬-4-叛酸乙醋（0.60克’ 1.56毫莫耳)於6 N鹽酸（15 毫升)之混合物於120 C微波爐加熱20分鐘；需要2週期來 完成轉化。然後於減壓下去除溶劑獲得0.61克標題化合物 與2-(5-漠氯-苯基HH-*1米唑并[4,5-c]n比咬(來自於前一個 步驟）之混合物’具有7:3之比。 H-NMR (400 MHz, CD30D)： δ 2.27-2.38 (4H, m)> 2.9〇 (1H, m), 3.80-3-87 (4H, m), 7.63 (1H, dd), 7.91 (1H, rii), 8.25 (1H> d), 8.37 (1H, m), 8.64 (1H, d), 9.43 (1H, s). * {l-[4-氯咪唑并[4,5-c]吼啶-2-基苯基]_哌啶_4•基}_ fl辰t7定-1-基-曱酉同 方法C-步驟f 1-[4-氣-H3H-喃唑并[4,5_c]n比啶_2_基)·苯 基]-娘啶-4_羧酸鹽酸鹽(〇·〇9克，0.25毫莫耳），HATU(〇 1〇 克，0.26毫莫耳）’三乙基胺(ΤΕΑ)(0.08毫升，〇 55毫莫耳）， 099118879 45 201102375 哌啶(0.03克，0.31毫莫耳)及二氯甲烷(2毫升)之滿合物於 35°C加熱隔夜。反應冷卻至室溫，以氯化銨溶液(3毫井h先 滌及粗產物藉SCX(洗提劑：氨2 N於甲醇)及急速層析術(/先 提劑：乙酸乙酯：甲醇，9:1)純化，獲得〇.〇4克梯題化合物 (37%)。 ’H-NMR (400 MHz, CD30D): δ 1.54-1.70 (6H, m)，1,79-1.91 (4H，m)， 2.83-2.92 (3H, τα), 3.53-3.59 (4H, m), 3.86 (2H, d), 7.16 (1H, dd), 7.43 (2H, m)，7.69 (1H，d)，8.36 (1H，d), 8.94(1H，s); 424 (M+H)' 滯留時 間（方法b)=3.38 (10分鐘回合) [方法D]

[貫把例4 . (3_二甲基胺基-吡咯啶-1-基)-{(S)-l-[3-(卜甲基 -1H-笨并咪唑_2_基)_苯基]•哌啶_3_基卜甲酮] 方^法D·步驟a於含有⑻_H3 (1甲基_ih苯并味唾-2_ f·笨基]♦定-3,酸鹽酸鹽(如通用料1步驟d所述獲 付)（10克，0.27毫莫耳X如方法A步驟d所述獲得)及 jo’ll克’0.28毫莫耳)之小瓶内，添加TEA(〇 〇8毫升， 0.59毫莫耳)及：氣甲郎毫升），然後添加：·甲基·料咬 099118879 46 201102375 -3-基-胺(0.04毫升’ ο”毫莫耳）。反應混合物於抑加熱 隔夜’㈣添加氯化銨溶液(2毫升)及二相溶賴拌數分 鐘。有機層經时及粗產物藉SCX管柱(洗提劑自二氯^ 烧·甲醇1:1至2 Ν氨於甲醇），及Prep^PLC純化獲得〇 〇7 克標題化合物之非對映異構混合物 呈甲酸鹽(65%)。 H-NMR (4〇〇 MHz, CD3OD)： 1.62-2.11 (m, 10H); 2.66-2.39 (in, 2H)； 2.53 (d, J~ 2.3 Hz, 6H); 2.61 (d, 2.3 Hz, 6H); 2.78-2.99 (m, 6H), 3.35 (m3 4H), 3.50 (ηι, 1H)· 3.62-3.73 (m, 2H); 3.82-3.90 (ro, 12H); 4.02 (m> IH), 7.19 (m, 4H); 7.32 (m, 6H)； 7.44 (m,2H)； 7.56 (m, 2H); 7.68 (m, 2H) 8.33 <s，2H); 432 (M+H)'滯留時間（方法a)=〇/7〇 (1〇分鐘回合） [方法E]

[實施例5 : {1-[4_氣_3-(5_曱基_出_苯并咪唑_2·基)-苯基]_0比 洛。定-3-基}-味嚇^-4-基-甲_] 方法E-步驟a於含有1_[4_氣_3_(5_甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-吡咯啶-3-¾酸（如通用方法5步驟b所述獲 得)(0.09 克 ’ 0.25 毫莫耳），hatU(0.1〇 克，〇.26 毫莫耳），

TEA(0.07毫升，0.53毫莫耳)及咮啉(〇.〇3毫升，0.33毫莫 耳)之小瓶内’添加二氣曱烷(2毫升)及反應混合物於35°C 099118879 47 201102375 加熱隔夜。反應冷卻至室溫，以攪拌添加飽和碳酸氫鈉溶 液(2毫升），藉通過相分離器過濾回收有機層，及於減壓下 去除溶劑。粗產物藉NH2管柱純化(洗提劑：二氯曱烷：曱 醇自10.0至5.5)，及SCX獲得〇.〇5克標題化合物(46%)。 'H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ 2.20-2.32 (2Η, m), 2.48 (3Η, s), 3.34-3.52 (3H, m), 3.53-3.63 (4H, m), 3.64-3.72 (6H, m), 6.71 (iH, dd), 7.01 (1H, d), 7.12 (1H, d), 7.34 (1H, d), 7.41 (1H, s), 7.50 (1H, d)； m/z 425 (M+H)+, 滯留時間（方法a)=2.13 (10分鐘回合） [方法F]

[實施例6 : {1-[4-氯-Η5-曱氧_1H_苯并咪唑_2·基)苯基]_〇比 嘻咬-斗-基}-。比P各σ定-1-基-曱嗣曱酸鹽] 2-·(2-氣-5-[4-(°比咯啶-1-羰基)_哌啶基]-苯基卜5_曱氧-苯 并咪唑-1-羧酸第三丁酯 方法F-步驟a 2-(5-溴-2-氯-苯基)_5_曱氧苯并咪唑小羧 酸第二丁酯（如通用方法4步驟c所述獲得)(〇 克，〇 毫莫耳），哌啶-4-基-吼咯啶-1-基-曱酮⑴〇5克，〇 3〇毫莫耳) 及碳酸絶(0.37克’ 1.14毫莫耳）置於乾燥小瓶内及執行3次 真空/氮氣週期，然後添加無水曱苯(〇2〇毫升）。同時乙酸 099118879 48 201102375 鈀(0.01克，0.05毫莫耳)及BINAP(0.04克，0.07毫莫耳) 置於已乾燥之4毫升小瓶内於氮下及進行3個真空/氮氣週 期。然後於室溫於氮下添加無水曱苯(0.40毫升），及該混入 . 物添加至第一小瓶。反應混合物於80°C加熱隔夜，冷卻至 • 室溫，添加乙酸乙酯(3毫升)及過濾去除混合物。去除溶劑 及粗產物以乙酸乙酯（3.5毫升）回收及通過2克二氧化矽管 柱過濾（洗提劑乙酸乙酯）未經進一步純化獲得〇1〇克標題 化合物(82%)。 {1_[4_氯_3_(5-曱氧.苯并味唾_2_基)_苯基]•鱗咬冰基卜 吡咯啶-1-基-曱酮曱酸鹽 方法F-步驟 n -虱-5·[4_(吡咯啶-1-羰基)-哌啶-1-基]-苯基卜5_甲氧·苯并味唾七第三丁_ 1〇克，㈣ 毫莫耳)於2Μ鹽酸於乙鱗(2毫升)之混合物内，添加數滴二 氯甲院及曱醇來改善起始物科之溶解度。所得混合物於室 溫攪拌隔夜，添加乙醚(5毫井、+、 升），沈澱經過濾出然後藉製備 性HPLC純化獲得0.03克樟翻儿人， 凡知畸化合物呈鹽酸鹽，定量產率。 ^-NMR (400 MHz, CD3〇D)； § j g 2,65-2.74 (1H, ra), 2·79-2,90 (2H, 3 4 1 (6H，咏 1 ·95·2.04 (2H，m)， m)，3.86 <3H, s), 6.92 (1H, dd), 7,07.7 d(2H，3 60 (2H，0,3‘81·3·88 (2H， , · (2H, ro)4 7.37-7.41 (2H, m), 7 51 (叫<1);_439與+郎，滯留時 （， 1(方去a)-2.23 (10分鐘回合） [方法G] 099118879 49 201102375

[實施例7 · {i_[3_(1H_笨并咪唾_2_基)_4_氯_苯基]吻各咬_3_ 基}-派。井-1-基_甲酮] 基M-氣-苯基]_ D比洛π定_3_碳基丨_0底 4-{ 1-[3-(1Η-苯并咪唾_2 *»丼-1 -竣酸第三丁醋 方法步鄉a於叩饥苯并味唾_2基)冰氣苯基]吼 =疋3級〇通用方法2步驟e所述獲得)(⑽1克，〇 % 宅莫耳)於二氣甲烧(4毫升)之混合物内 ，添加 HATU(〇.l〇 〇·29毫莫耳）’二異丙基乙基胺(dipea)(g 14毫升，〇 76 毫莫耳)及1-娘畊紐第三丁師〇6克，〇 32毫莫耳）。反 應此5物於35 C加熱隔夜，冷卻至室溫及以水(2x5毫升) 及飽和奴酸鈉溶液(2χ5毫升)洗務。有機層以硫酸納脫水， 過濾及於減壓下蒸發獲得粗產物，粗產物以乙醚(3毫升)濕 磨，過濾及乾燥。然後沈澱藉急速層析術純化(洗提劑梯度： 乙酸乙酯100%至乙酸乙酯：氨於曱醇(2 Μ)/4:〇.8)，及然後 進行通過SCX卡匣過濾(洗提劑梯度：DcM:MeOH/l:l至氨 於曱醇），獲得0.11克標題化合物(67%)。 {1_[3-(1H-苯并咪唑-2-基)-4-氣-苯基]-吼咯啶-3-基卜哌。 基-曱酮] 099118879 50 201102375 方法G-步驟b於4-{1-[3-(1Η-苯并β米唾_2_基)-4-氯-苯 基]-吡咯啶-3-羰基}-哌畊-1-羧酸第三丁酯(0.U克，0.21毫 莫耳)於二氣曱烧(1毫升)之混合物内添加2 IV[鹽酸於乙&|(4 毫升）。混合物於室溫攪拌隔夜，所得沈澱經過渡出及以乙 醚洗滌。然後沈澱於飽和碳酸氫鈉溶液(3毫升）内回收，以 二氯曱烧(2x3毫升）萃取，溶劑經去除及粗產物通過SCX卡 匣過濾，獲得0.05克標題化合物(57%)。 'H-MMR (400 MHz, CD30D): δ 2.09-2.23 (2Η, m), 2.69-2.78 (4H, m), 3.28-3.44 (3H, m), 3.47-3.56 (6H, m), 6.61-6.64 (1H, m), 6.92-6.93 (1H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.24-7.27 (1H, m), 7.53 (2H, bs); m/z 410 (M+H)+, 滯留時間（方法b)=0.88 (10分鐘回合） [方法Η]

[實施例8: 1-[4-氯苯并咪唑_2_基)_苯基哌啶 -4-羧酸(3-二甲基胺基·丙基曱基_胺] 方法Η—步驟a於含有1-[4-氣-3-(5-氟-1Η-苯并咪唑_2_ 基)-笨基]_哌啶-4-羧酸(如通用方法3、4步驟e所述獲得) (〇.10克’ 〇·26毫莫耳)及HATU(0.10克，0.27毫莫耳)於二 氯甲燒(2毫升)之小瓶内，添加TEA(G.G7毫升，G.54毫莫 099118879 51 201102375 耳)及N，N，N’-三f基-1，3-丙二胺(0.32毫莫耳，〇 〇5毫升）。 反應混合物於35°C加熱隔夜’溶劑經去除及粗產物藉製備 性HPLC及SCX管柱純化獲得〇.〇6克標題化合物(49%)。 h-nmR _ MHz，DMS0): s 丨撕 J2 (6H，叫 2 i5 (8h，叫 2.80 (4H, m), 3.〇2 (2H, s), 3.30 (2H, m), 3.7〇 (2H> In). 7.06 (2H> ^ 7.28.7.56 (3H，m)，7.69 〇H，m>，12.74 (1H, s); w/z 4n (m+h)+，滯留時間 (方法a)=1.68 (l〇分鐘回合） [方法I]

[實施例9 . {1·[4_氟-Η5'曱基_1H-苯并。米唾-2-基)·苯基]_派 。定-4-基}-。底畊小基_甲嗣] 4_{1-[4H(5_甲基.苯㈣唾_2_基)_苯基]+定冰幾 基}-哌畊-1-羧醆第三丁酯 方^ 1步驟a於含有H4-氣-3-(5-甲基-1H-苯并咪唾_2· 基）苯基]疋·4~羧酸鹽酸鹽(如通用方法8，步驟b所述赛 得）(0.10克，0.26銮替甘、 又 0宅莫耳)及HATU(0.10克，0.27毫莫耳) 於·一氣甲燒(2奎 ^ 毛斤）之小瓶内，添加ΤΕΑ(0·08毫升，〇.56 毫莫耳)及1-呢顿酸第三丁離32毫莫耳，謹克）。反 099118879 52 201102375 應混合物於35°C加熱隔夜，以水(3χ2毫升)及飽和碳酸鈉溶 液(3x2笔升）洗滌。然後粗產物藉急逮層析術純化(洗提劑： 乙酸乙醋）’及然後進行通過丽2相過滤（洗提劑乙酸乙 . 醋）獲得〇·〇2克標題化合物（15〇/〇)。 {1_[4·氟 _3-(5·曱基 啡-1-基-曱酮 方法1_步驟b 4-{1-[4_氟_3_(5_曱基_1H苯并咪唑_2基)_苯 基]•哌啶-4-羰基}-哌畊_；μ羧酸第三丁酯(〇 〇2克，〇 〇4毫莫 耳)於2 Μ鹽酸於乙醚(3毫升)之混合物於室溫攪拌2日，然 後去除溶劑及粗產物通過ΝΗ2卡匣過濾（洗提劑乙酸乙 酯），獲得0.02克標題化合物，定量產率。 'H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ 1.83 (2Η, m)> 1.96-2.07 (2H, m), 2.50 (3H, s), 2.56-2.63 (1H, m), 2.77-2.93 (6H, m), 3.58 (4H, d), 3.79 (2H, d), 6.98 (IH, m), 7.10 (2H, m), 7.29-7.39 (1H, m), 7.62-7.72 (1H, m), 8.00 (1H, dd>，9.78 (1H’ bs); m/z 421 _H)+，滯留時間（方法 a)= i 3 7 (t 〇 分鐘回合） [方法J]

[貫施例10 : l-[3-(5-氣-1H-苯并《米唾_2-基)-4-氟-苯基]•略咬 099118879 53 201102375 -4-羧酸曱基-(1-甲基-吡咯啶_3_基)_醯胺] 方法J-步驟a於1-[3-(5-氣-1H-苯并味食2.-基)~4-氟-苯 基]-哌啶-4-羧酸鹽酸鹽（如通用方法1〇，夕驟b所述獲 得)(0.01克，0.25毫莫耳)於二氣〒烷(2毫开)之混合物内添 加 HATU(0.10 克，0.26 毫莫耳），TEA(〇 〇7 毫升，0.55 毫莫 耳)及N，N’-二甲基-3-胺吡咯啶(〇 〇4克，〇 31毫莫耳）。反應 混合物於35°C加熱隔夜’冷卻至室溫及以氣化銨溶液(2毫 升）、飽和碳酸鈉溶液(2毫升)及水(2毫升）洗滌。然後有機 層經NH2卡匣過濾及進一步藉急速層析術純化(洗提劑：乙 酸乙酯：氨2 N於曱醇/9:1)獲得0.03克標題化合物(3〇〇/0)。 'H-NMR (400 MHz, CD30D): 5 1.79-1.94 (5Η, m), 2.08_2.30 (2H, τη), 2,37 (31-1，s), 2.46-2.54 (2Η, ra)，2.62-2.69 (2Η，m)，2.72-2.92 (2Η, m), 3.10 (3H, s), 3.79 (2H, d), 5.16 (1H, m), 7.14-7.20 (2H, m), 7.26 (1H, dd), 7.58-7.63 (2H，m), 7.73 (lH’dd);w/z 470 (Μ+ΗΓ，滯留時間（方法 b)=1.80 (10分鐘回合） [方法K]

Ο [實施例11 : (R)-l_[4-氣-3-(5-氟-1Η-苯并咪唾_2-基)-苯基]-哌啶-3_羧酸(2-味啉_4_基-乙基)-醯胺] 099118879 54 201102375 装Al-//驟&於(R)小[4-氯-3-(5_氟_瓜笨并咪唑I基)_ r二:Γ3'竣峻鹽酸鹽(如通用方法3、4步驟e所述獲 付）(0·01 克，〇 a 鼋、耳)於一氣甲烷(2毫升)之混合物内， 添加 HATU(〇.]n ：t 古 克，〇.28毫莫耳），TEA(〇.〇8毫升，0.56 束琳乙基胺(0.04克，0.33毫莫耳）。反應混合 於至'皿擾拌搞夜，以氣化錄溶液(2毫升)洗條，通過相分 離器過渡及切__。然餘絲藉SCX管柱及急速 層析術(洗提劑.梯度自乙酸乙§旨至乙酸乙:氨於曱醇(2 M)/10:l)純化獲得〇.〇5克標題化合物(4〇%)。 H-NMR (400 MHz, CDjOD): δ 1.66-1.98 (4Η, m), 2.40-2.64 (7H, ra), 2.94 (1H, m), 3.06 (1H, dd), 3.36 (2H, m), 3.57-3.80 (6H, m), 7.04-7.16 (211, m), 7.33 (UH, bs)，7,42 (2H, m)，7.62 (丨H，bs); 486 (M+H)' 滯留時間 (方法b)=2.97 (10分鐘回合) [方法L]

[實施例12 :{(R)-l-[4-氣-3-(5·氟-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基l· °底0定-3-基味咐*-4-基-曱鋼] 方法L-步驟a於(R)-l-[4-氯-3-(5_|l-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-羧酸鹽酸鹽(如通用方法3、4步驟e所述獲 099118879 55 201102375 得)(0.01克，0.27毫莫耳)於二氣 虱T烷(2耄升）之混合物内添 加HATU(0.10克，0 28毫莫耳） 、今）TEA(0.〇8耄升，〇 56毫莫 耳)及2·咪。林基乙基胺(〇.〇4克，〇 33毫莫耳）。反應混合物 於室溫麟隔夜’以氣倾溶液(2毫升）洗務，通過相分離 器過;慮及去除有機溶劑。然後粗產物藉scx管柱及急速層 析術純化（洗提劑：梯度自環己燒：乙酸乙醋/1 : 1至〇: 1至 乙酸乙酯：氨於甲醇(2M)/10:1)。藉製備性HPLC進一步純化 獲得0.03克標題化合物(29%)。 'H-NMR (400 MHz, CD3〇D): δ 1.57-1.88 (3Η, m), 1.95 (1H, m), 2.81 (1H, td), 2.98 (2H, m), 3.50-3.85 (I0H, m), 7.10 (2H, m), 7.32 (1H, m), 7.40 (2H, m), 7.60 (1H, m>; 443 (M+H)' 滞留時間（方法 b)=4.98 (10分鐘回合） [方法Μ]

[實施例13 : (4-曱氧-哌啶-1-基)-{(R)-l-[3-(l-甲基-1Η-苯并 °米°坐-2-基)-苯基]-α底咬-3-基}-曱酉同] 方法Μ-步驟a於(R)-l-[3-(l-曱基-1Η-苯并咪唑-2-基)•苯 基]-哌啶-3-羧酸鹽酸鹽（如通用方法1步驟d所述獲得)(〇·01 099118879 56 201102375 克，0.30毫莫耳)(如方法A步驟d所述獲得)於二氯曱烷(2.5 毫升）之混合物内，添加HATU(0.12克，0.33毫莫耳）， ΤΕΑ(0.09毫升，0.63毫莫耳)及4-曱氧哌啶(0.04克，0.33 毫莫耳）。反應混合物於35°C加熱隔夜，冷卻至室溫，以氯 化銨溶液(3毫升）洗滌，通過相分離器過濾及去除有機溶 劑。然後粗產物藉SCX管柱(洗提劑：首先二氣曱烷：甲醇 /1:1然後氨於曱醇(2 N))及急速層析術(洗提劑：梯度自乙酸 乙酯：環己烷/10:0至0:10)純化獲得0.05克標題化合物 (38%)。 ,H-NMR(400 MHz, CD30D): δ 1.42-1.69 (3Η, m), 1.73-1.96 (5H, m), 2.78-2.93 (1H，m), 2,93-3.07 pH, m), 3.25-3.50 (6H，m), 3.79-3.94 (7H, m), 7.16-7.19 (2H, m), 7.28-7.36 (3H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.54-7.56 (1H, m), 7·66-7,68 (1H，m); 433 (M+H)+,滞留時間（方法 b)=3.63 (10 分鐘 回合） [方法N]

[實施例14 : (4-二曱基胺基-哌啶-1-基)-{(R)-l-[3-(l-甲基 -1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-3-基}-曱酮] 方法N-步驟a於(R)-l-[3-(l-曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯 099118879 57 201102375 基]-哌啶-3-羧酸鹽酸鹽（如通用方法1步驟d所述獲得)(0.01 克，0.30毫莫耳)(如方法A步驟d所述獲得)於二氯曱烷(2.5 毫升）之混合物内，添加HATU((U2克，0.33毫莫耳）， ΤΕΑ(0·09毫升，0.63毫莫耳)及4-(Ν,Ν-二甲基胺)旅咬(0.04 克，0.35毫莫耳）。反應混合物於35°C加熱隔夜，冷卻至室 溫，以氯化銨溶液(3毫升）洗滌，通過相分離器過濾及去除 有機溶劑。然後粗產物藉SCX管柱(洗提劑：首先二氯曱 烷：甲醇/1:1然後氨於曱醇(2 N))及急速層析術(洗提劑：梯 度自乙酸乙酯：氨於曱醇(2 N)/10:0至9:1)獲得0.05克標題 化合物(37%)。 'H-NMR (400 MHz, CD30D): δ 1.26-1.43 (2Η, m), 1.59-2.00 (6H, m), 2.26-2.31 (6H, m), 2.43-2.49 (1H, m), 2.57-2.64 (1H, ra), 2.79-3.18 (4H, m), 3.79-3.86 (2H, m), 3.89 (3H, s), 4.12-4.16 (1H, m), 4.58-4.61 (1H, m), 7.16-7.20 (2H, m), 7.28-7.37 (3H, m), 7.42-7.46 (1H, m), 7.54-7.56 (1H, m), 7.66-7.68 (1H，m); 446 (M+H)'滯留時間（方法 b)=l .63 (10 分 鐘回合） [方法Ο]

[實施例15 : (R)-l-[4-氣-3-(5-甲基-1Η-苯并咪唑-2-基)-苯 099118879 58 201102375

_2_基)_苯基]-哌啶-3-羧酸鹽酸鹽（如通用方法3、4步驟e所 述獲付)(0.10克’ 0.25毫莫耳），HATU(〇 10克，〇26毫莫 耳）’ΤΕΑ(0·()7毫升，0.53毫莫耳)及2_咪#_4备乙基胺⑽* 毫升’ 0.33毫莫耳)之小瓶内添加二氯曱烧(2毫升），及反應 混合物於35 C加熱隔夜。反應冷卻至室溫，以攪拌添加飽 和碳酸氫鈉溶液(2毫升），有機層通過相分離器過濾回收’ 及於減壓下去除溶劑。粗產物藉SCX及急速層析術（洗提 劑；梯度環己烧：乙酸乙酯自1〇〇:〇至3:1)純化獲得05 克標題化合物(42%)。 'H-NMR (400 MHz, CDjOD): δ 1.66-1.97 (4Η, m), 2.42-2.50 (6Η, m). 2.48 (3H, s), 2.55-2.62 (1H, m), 2.89-2.97 (1H, m), 3.06 (1H, dd), 3.28-3.41 (2H, m), 3.60 (4H, dd), 3.63-3.69 (1H, m), 3.71-3.77 (1H, m), 7.09-7.15 (2H, m>» 7.38-7.54 (4H，m); w/z 482 (M+H)%滯留時間（方法 b)=2.57 (l〇 分鐘回合） [方法P]

[實施例16: {l-[4-氣-3-(5-曱氧-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]- 099118879 59 201102375 0比略疋-3-基}_(4-曱基-〇底啡小基)_甲g同] 方法P-步驟a於含有1-[4-氯-3-(5-甲氧_1H._苯并。米。坐 基)-苯基]-吡咯啶-3-羧酸鹽酸鹽(如通用方法3、4步驟e所 述獲得X0.10克，0.25毫莫耳），HATU(〇如克，〇 %毫莫 耳），TEA(〇.〇7毫升，〇.53毫莫耳)及r甲基·派佩⑽毫升， 0.33毫莫耳)之小瓶内添加二氯曱郎毫升），及反應混合物 ，35t加熱隔夜。反應冷卻至室溫，，拌添加飽和碳酸 氫納溶液(2毫升），有機層通過相分離器過遽回收，及於減 壓下去除溶劑。粗產物藉SCX純化，自乙鍵濕磨及最終藉 製備性HPLC純化獲得〇.〇4克標題化合物(34。/〇)。 •H-NMR (400 MHz, CD3〇D)： δ 2.2〇.2.33 (2„, m)j 2,„ (3H} s), 2.51-2.66 (4H, m), 3.37-3.54 (3H, m), 3.56-3.76 (6H, m), 3.86 (3H, s), 6.71 OH, dd), 6,3 〇H, ddd), 7.0! (lHj d, ,,, 〇H> ^ ? ^ 〇h> ^ ? ^ ㈤，dW24释_，滞留時間（方法妒213(1〇分鐘回合） [方法Q] CI Oc：

步驟a

% HO

[實施例Π M-[4-氣-3-(5_甲基姐笨并味嗤_2基)苯基]旅 咬_4邊酸曱基(1-曱基m各啶·3_Α)，胺] 099118879 60 201102375 方法Q-步驟a於l-[4-氣·3_(5_曱基_1H-黎并P米嗤_2_基)-苯基]-哌啶-4-羧酸鹽酸鹽(如通用方法3、4 #驟e所述獲 得)(0.01克，0.25毫莫耳)於二氯曱烷(2毫升)之混合物内添 加 HATU(0.10 克，0.26 毫莫耳），ΤΕΑ(0.07 毫升，〇.53 毫莫 耳)及曱基-(1-甲基-吼咯啶-3-基)-胺(〇.〇3克，〇.31毫莫耳）。 反應混合物於35°C加熱隔夜，冷卻至室溫，以氣化銨溶液 (2毫升)洗滌’經相分離器過濾及有機相藉SCX管柱過濾(洗 提劑：首先二氯曱烷：甲醇/1:1然後氨於曱醇(2 N))。此項 後續處理係使用Zinsser Speedy (版本6.1.3)進行。然後粗產 物藉急速層析術純化（洗提劑：梯度自乙酸乙g旨至乙酸乙 酯：氨於曱醇(2 N)/1(U)獲得0.04克標題化合物(37%)。 !H-NMR (400 MHz* CD30D): δ 1.76-1.93 (5Η, m), 2.08-2.23 (2H, m), 2.36-2.48 (6H m) 2.51-3.09 (9H, m), 3.83-3.86 (2H, m), 5.13-5.20 (1H, m), 7.09-7.13 (2H m) 7.38.7.40 (3H，m), 7.51 (lH，bs);m/2 466 (M+H)' 滞留時間（方法 b)=2.30 (10分鐘回合） 下表顯示所合成之化合物的選擇’該等化合物係根據表 中第3攔指示及前文於實施例1至17之合成中細節討論之 方法製備。 099118879 61 201102375 LCMS 方法 方法a 1 方法a LCMS r.t. 2.18 1 J 1.15 實測值 質量 σ\ cn 寸 CM 寸 w 394.89708 1 423.93834 合成方法 Ο Ο 樂 έ ζ人X Η 實施例 oo 〇\ 099118879 62 201102375

方法a 方法a 1 方法a cn <N 2.62 2.18 423 ! 435 407 ! 422.49534 1 434.5491 406.49594 Ph (X. (X. Q P 63 099118879 201102375

方法a 方法a —?-丄一 /7 /^Tct 2.55 2.47 2.68 寸 453 467 450.5485 452.97622 467.0028 tu ΙΧι —〇 0 2<^ZX XT y :> ΗΟχ^Ο >〇 cn CN CN 64 099118879 201102375

方法a 方法a ! 方法a 2.48 2.55 CS 1 441 i 437 440.96552 436.97682 451.0034 pL, r HO^O 〇 〜。Qr〇 0 0 |Y° 〇J7J v〇 <N 00 (N 65 099118879 201102375 方法a 方法a 方法a 2.38 — j 1.35 2.43 卜 m 寸 OO \〇 寸 42 i 436.52192 1 467.9909 420.52252 Pm tL( IXh c?。 ^a;山 Q _ HO^^O ^~' ,N— z人ZI μ

099118879 66 201102375

方法a 方法a 方法a 1.38 <N CO 1.35 492 452 454 492.05536 451.9915 454.00738 W a 81 /0 2人23； 6 〆 o"。 S cn m 寸 CO (赞) 099118879 67 201102375 099118879 方法a 方法a 方法a 1.22 1.53 1.62 426 456 470 425.95422 455.95538 469.98196 w 6 〔!〕 II. CO Ό m § 68 201102375 方法a 方法a 方法a 1.53 CS o 2.02 444 438 425 443.94468 437.96492 424.92306 CQ CQ 〇Γ^° zr^-zx. Ύσ 〇γΟ Z入2X ό oo cn 〇\ cn ο 69 099118879 201102375 ! ; 方法a 方法a 1 1 1 方法a 2.25 CN 1.92 409 438 425 i 408.92366 437.96492 424.92306 PQ DQ 〇γΟ δ & c? 2^ZX b *-Η § 099118879 70 201102375

方法a 方法a 方法a f—Η 1.43 1 1.15 Ο vr> 452 1 ! 436 510.04582 451.57966 435.5372 HH >—< S rr^0 f f 5 JO 71 099118879 201102375

099118879 72 201102375

方法a 方法a 方法a CN in ! 1 1.42 j i ! 507 467 I 1 1 482 ί 1 506.08194 466.01808 482.01748 PQ PQ PQ 0 C° 1 p 6 〇r ° f <N ID 73 099118879 201102375 方法a 方法a 1 方法a 2.03 2.05 0.18 455 423 454 454.94904 422.95024 454.00738 ίΏ PQ —Ο Q 斤。 z入zx μ 。丫 & ro

099118879 74 201102375 099118879 方法a 方法a ! 方法a (N Ο cn cs j 454 425 434 454.00738 424.92306 433.5892 PQ < 0d、 〇T〇 / 〇r^ z人〆 b V〇 V) 00 § 75 201102375 方法a 方法a 方法a 1.68 m 〇\ t-； 405 389 405 00 00 芝 〇〇 Ο 寸 CO 寸 c < < 。丫 ο 〇γΟ vo ϊ X « ι〇 b ΟΝ § 76 099118879 201102375 方法a I 方法a 方法a σ\ CS Ο 1 i 2.38 389 404 423 ! 388.50548 403.52016 422.95024 < < ο^Ο 。丫 σ 〇γΟ P CO νο 77 099118879 201102375

方法a 方法a 方法a 1.48 2.33 CM oo 409 <N (η 468.03396 408.92366 451.9915 w ω /、 P 〇γΟ 2人ΖΙ H 〇-<° VC VO § 099118879 78 201102375 方法a 方法a 方法a 1.37 2.05 1.55 1 454 393 I 1 454 454.00738 392.46936 1 1 i 453.52767 ω / Ο5。 & 、xv 〇r° 2人工 oo VO ο § 099118879 79 201102375 方法a 方法a I 1 方法a 00 CS γΉ 1.47 456 440 454 455.54355 439.50109 453.52767 HH Q P \ LU ? 1-^ CN CO C- § 09911S879 80 201102375

方法a 方法a i 方法a CN 1.45 丨 1 2.37 427 1 452 1 ί 423 426.45923 451.9915 422.95024 Q W W 0 〇^。 。丫 cr P 〇γΟ JO VO 81 099118879 201102375 方法a 方法a 方法a (N 1.23 0.97 466 466 446 1 1 1 466.01808 466.01808 445.5999 w Q Q 〇-< 1___ 〜0 HO^O 1 00 Os 卜· 82 099118879 201102375 方法a 方法a 方法a ! 0.65 1.48 ro *—< 432 480 466 431.57332 480.04466 466.01808 Q Q Q x1 H^° <^J-{ H0^° <^J>...( 83 099118879 201102375

cd cd cd CN VO VO σ> 466.01808 466.01808 438.94964 Q Q W x>V 〇Ϋύ Z入21 Ογ° P 。丫 o m oo 寸 oo OO § 099118879 84 201102375 方法a ] 方法a 方法a 1.42 1.42 1.13 466 i 468 452 466.01808 I 468.03396 1 ! 1 1 451.5366 ω ω Η Ck° XX^ H CH° N— / XX：>^ V〇 οο oo oo § 099118879 85 201102375 cd cd <N CN ΓΟ I-H cn CN r—i < < 寸 00 $ 00 410.45983 478.02878 437.96492 P ϋ o C^。 vo〇 % 00 (赞) 099118879 86 201102375 方法a 方法a 方法b 1 1.27 1 1 1.27 1.68 1 440 1 438 455 1 439.9808 437.96492 455.95538 ο 〇 & & β1 〇\ 87 099118879 201102375 方法b 方法b 方法b 1 1.72 00 1.72 443 472 470 443.94468 I 471.99784 469.98196 >—> *—» XY P ON s； § 099118879 88 201102375 X! Η VO 1—^ ζ- 〇 寸 寸 Ο 439.50109 453.52767 439.50109 *—> *—* 。丫 CT / z人ZZ Ύσ 〇〇 〇> ο τ-Ή § 099118879 89 201102375

方法b 方法b 方法b 2.93 1.55 1 2.87 454 i 428 :427 453.52767 427.49039 426.91412 ·—> ·—i 〇χ〇 •f 〇^rr c?。 s S »—H § 099118879 90 201102375 方法b 方法b 1 方法b r—^ I 2.62 i 2.93 428 411 j i 472 427.49039 410.45983 471.99784 t—1 〇γΟ u. 104 105 VO o § 099118879 91 201102375

099118879 92 201102375 方法b 方法b 方法b 1 2.18 0.23 1.38 1 482 466 1 432 1 482.01748 466.01808 1 1 431.57332 Μ o 〇 Q αι>^ y Η hJ • 1 乂 f 〇r^ 8 ο »—Η r—^ 112 93 099118879 201102375 42 X2 〇〇 <N (N (Ν \〇 VO ο 431.57332 466.01808 405.53604 〇 〇 Ο f b P \一 y〆 8 m 寸 r"H in r—Η 94 099118879 201102375 方法b 1 方法b 方法b 4.05 cn ν〇 1.33 403 1 448 406 402.53206 447.57272 405.53604 Ο Ο Ο 。丫 0 νΓΟ ί / 8 γΉ 117 00 r—Κ § 099118879 95 201102375

方法b 方法b 方法b 4.05 l 1.58 3.83 402 448 441 402.53206 447.57272 440.92246 Ο 〇 Ο 。丫 0 I 。丫 ΓΟ VO as r-H 120 <N H (赞) 099118879 96 201102375 方法b 方法b 方法b j 2.05 I 2.23 2.32 426 i 468 1 466 425.95422 467.9909 1 ! 466.01808 Ο Ο Ο Ογ。 、/ Ογ。 c/ Ογ〇 一 Ρ \ 122 123 124 (¾) 099118879 97 201102375

ro cn 00 CN 寸 00 寸 oo «η g 寸 00 Ο) »-H v〇 σ\ 寸 寸 Ο 〇 〇 Ογ。 1 σ Vi>〇 VO (Ν (S (N

099118879 98 201102375

CO CN 'Ο (N 寸 〇〇 寸 CN ! 433.54614 .417.54674 482.01748 〇 〇 Ο 〇τσ 〇r^ 8 ΎΓΟ Ρ 00 CN r-H CS (N ο cn r*H § 099118879 99 201102375 099118879

,·〇 CN cn 00 <N rn ο r·^ in o m S s o <->< KD σ\ oo os $ 1 o O irt Ο认。 f r 彳0 z人工 1 H cn 1—' CN m cO fO 100 201102375

方法b 方法b 方法b 2.75 3.08 ί i 456 .470 ! i 427 455.95538 1 469.98196 426.91412 Μ Όγ。 .cn 丫。 寸 m r*H VD CO § 099118879 101 201102375 099118879 方法b 方法b 方法b rn 2.92 CN 484 486 426 ；484.00854 485.98136 425.95422 Μ 人、 Ογ〇 O〜X A。 137 138 139 § 102 201102375 099118879 JD CS d oo oo ^―< cn oo ο 寸 »〇 ON s § σ\ σ\ oo ON JO 卜· 2 μ >"0 丫。 ΟΧ〇 .〇%〇 .χγ^ ο^γ ζΑζι X \>τ 5 81 Ρ r-H 寸 103

201102375 方法b 方法b 方法b 5.55 4.17 3.05 427 439 484 426.91412 438.94964 484.00854 W μ Ογ〇 。一 A N~, HN~, H〜0 VV^〇 144 145 § 099118879 104 201102375 099118879 方法b 1 方法b 1 方法b 00 rH 2.22 5.02 1 472 452 443 1 471.63718 1 1 451.9915 442.91352 〇Ya° Cr° 名入;〆 〇 y ^ H CK HO^O N~ / o 丫。 147 QC T—i (ϊ 105 201102375 X! 二 〇〇 — 00 Ό — A wS 寸 »—Η 467.0028 467.0028 470.96668 。丫σ。、 β1 χσ。、 之人工 Ρ 〇jX ?ό On 〇 ν') «η § 099118879 106 201102375

X! JD 00 cs — 寸’ — cn m s VO CN s s \n S； Si 〇\ 寸 寸 $ 寸 vC ◦ σ' 彳O' ΓΥζ〇 rvzJ -o^Y X 8: _β (N V-> CO 107 099118879 201102375 099118879 X5 4=) cn cn as m as r»H 寸 » 4 g 00 s 〇\ ίΛ 00 CN οό o o^O JOa η,ό fY〇 υ^γ 丫 u χ ir X tr H \j f\ w o y yn \〇 卜 in f-H r— 108

201102375 方法b 方法b 方法b 寸 1.65 1.87 498 1 446 1 ! 452 1 498.01688 445.5999 451.9915 Ο Ο έ ΗΟ^^Ο '~f Ν~ν / 〇〇 160

099118879 109 201102375

42 JD 〇〇 CN *Ti ri ΟΙ 5 CN o 441.95362 431.57332 480.04466 1。 >〇< χσ〗、 β1} VO Γ"Η s r-< VD t—I § 099118879 110 201102375 099118879 方法b ! 方法b 方法b 2.43 2.33 4.58 466 I j 484 439 466.01808 483.9903 438.94964 % 〇 vo< z人zx μ ί ,〇Y〇 。一 Xr 0 —O 164 VO 166 § 111 201102375 099118879

方法b 方法b 方法b 2.63 0.62 2.33 426 I 439 468 425.91116 438.95302 467.9909 Ο u 0¾ Q ^ Η°^° 0卜V_V〇 I____„__ 2^ZX b 。丫^ 167 〇0 VO f-H § 112 201102375 099118879

(5 113 201102375 099118879 方法b 1 方法b 1 方法b 4.15 2.77 2.68 425 426 426 424.92306 425.91116 425.91116 PM u o 〇γΟ 〇γΟ z人zx 5 。丫 〇 έ rn 174 175 § 114 201102375 099118879 方法b 方法b 方法b 1.47 j 1.47 1.97 453 j 453 452 452.9796 i 452.9796 451.9915 u u o 1 9 A 0/¾ t^NH O’ 。丫 o~< & 176 111 00 § 115 201102375 099118879 方法b 方法b 方法b 2.08 4.55 CO CS 452 1 j 443 ί 452 451.9915 442.91352 451.9915 α a a 彳 c/o、 P vir β1 179 180 00 § 116 201102375 方法b 方法b 方法b ί 2.45 2.08 2.38 480 466 484 480.04466 466.01808 484.00854 Ο Ρ rr^n 0j〇rJ ^ 182 183 184 (赞) 099118879 117 201102375 099118879 方法b 方法b 方法b 2.67 2.05 2.05 484 466 467 484.00854 1 i 1 466.01808 466.01808 a a 5 。丫 〇r‘ % 185 Ό 00 § 118 201102375 JD A cn CN CN ο On cn OO 3 j 469.98196 \ 438.94964 1 437.96492 α o a 〜ο1〆 5 U： yO^ β1 ΟΟ ΟΟ ON oo ο OS Τ·Η 119 099118879 201102375

方法b 方法b 方法b 2.28 ί oi 2.15 452 496 452 451.9915 ! 496.04406 451.9915 a o o Q HO^O >=〇 P —N \ H 〇k° \ T-K Os 192 m ON 120 099118879 201102375 [Smo之選殖及穩定表現重組Smo細胞系之生成] 人Smo編碼序列係使用標準條件藉PCR擴增。樣板為得 自 Origene 公司之 pcMV6-XL5-Smo (cat. TC122724)。引子 設計如下： 正向（5，GATCGGTACCGGGCTTTTGCTGAGTT 3，）具有 ΚρηΙ限剪位置； 反向（5，GATCGCGGCCGCCTACTTATCGTCGTCATCC TTGTAATCGAAGTCCGAGTCTGC 3，)具有 Notl 限剪位置、 中止密碼子及FLAG編碼序列於5,端。 所得擴增子長2424 bp且含有完整Smo編碼序列、FLAG 標籤及兩個限剪位置’各端各有一個。擴增子以ΚρηΙ及Notl 限剪酶雙重分解，且選用pCDNA5/FRT質體(Invitrogen)用於 選殖。Smo-FLAG編碼序列之接合及選殖入pcDNA5/FRT 質體，製造定名為pcDNA5/FRT—Smo-FLAG且長7432 bp 之質體。

FlpIN技術（Invitrogen)用來使用FlpIN293細胞系 (Invitrogen ’ RT50-07)形成穩定表現的Smo-FLAG細胞系。 此乃經由以pFRT/lacZeo質體穩定轉染而產生zeocin抗藥性 FlpIN293宿主細胞系而衍生自HEK293細胞之細胞系。 FlpIN293適合用來形成含有整合一體之pip重組標靶(Flp Recombinant Target (FRT))位置之穩定哺乳動物細胞系 (Invitrogen) 〇 099118879 121 201102375 使用pcDNA5/FRT_Smo-FLAG質體轉染（或於模擬轉染細 胞之情況下以空白質體轉染）係連同pOG44質體之轉染進 行，該質體攜帶Flp重組酶，該酶催化宿主細胞之FRT位 置分別與 pcDNA5/FRT_Smo-FLAG 表現載體或 pcDNA5/FRT空白載體間之同系重組。Smo-FLAG表現細胞 及模擬轉染細胞具有潮霉素(hygromycin)B抗藥性且對jS-gal 染色呈陰性。Smo抗原及FLAG抗原之表現也藉西方墨點 分析法檢查。所產生之二細胞系定名為293FlpIN/純株E-3 指示模擬轉染細胞系及293FlpIN/純株3-5指示Smo-FLAG 轉染細胞系。 [細胞培養條件] 細胞維持於含10%胎牛血清之DMEM(皆係得自 Invitrogen)且添加 0.25 毫克 / 毫升 hygromycin B (Invitrogen)。細胞維持於37°C於95%空氣-5%二氧化碳全然 濕化環境且於解凍後使用長達22至25個週期。 [結合檢定分析之發展] 使用Smo受體之螢光配體（波迪皮-環帕明 (Bodipy-Cyclopamine)，Toronto Research Chemical Inc » cat#B674800)作為欲置換的加標記配體，藉置換結合檢定分 析測試化合物與Smo受體之交互作用。 為了測定螢光配體之Kd (達50%最大結合之配體濃度)及 Bmax (專一性結合至生物製劑之受體的配體之最大量），經 099118879 122 201102375 由自總結合(TB)中扣除非專一性結合(NSB)求出專一性結合 (SB) ° TB之測定方式係將遞增濃度之波迪皮_環帕明添加至 細胞測定’而NSB之測定方式係經由將遞增濃度之波迪皮_ 環帕明與飽和濃度之經過明確描述的拮抗劑(於本例中選用 10 μΜ之Ν-[3-(1Η-笨并咪唑I基)_4_氯苯基]_3,5_二曱氧_ 苄醯胺（Rubin et al. W〇2〇03011219))之混合物添加至細胞 測定。對各濃度之波迪皮_環帕明，經由自TB值中扣除NSB 值而求出SB。自SB曲線’計算Bmax及Kd。於本例中， 發現穩定模擬轉染細胞系純株E-3具有115 nMKd，而發現 穩定Smo-FLAG轉染細胞系純株3_5具有44.3 nM Kd。Ki 為可抑制加標記之配體的50%專一性結合(SB)之未加標記 之配體濃度，.且對加標記抗體之有效使用濃度做校正。Ki 係遵照Cheng-Prusoff方程式計算為Ki=IC5G/[l+[波迪皮-環 帕明]/Kd)]。 [使用結合檢定分析測試化合物] 293FlpIN/純株E-3及293FlpIN/純株3-5細胞係使用 Burker室計數，100000細胞/1〇〇微升DMEM 1% FBS轉移 至兩個 96孔孔板（U字形底，Sigma Aldrich， cat#M8185-100EA)。293FlpIN/純株E-3細胞用作為内部對 照來檢查Smo過度表現293FlpIN/純株3-5細胞隨著時間之 螢光(FLU)變化。 對照組及化合物係於DMEM 1% FBS製備及添加1〇〇微 099118879 123 201102375 升至細胞。全部對照組及化合物皆係與終濃度5 nM波迪皮 -環帕明共同培養。 化合物溶解於DMSO(儲備溶液首先於ι〇μΜ(單 一 /辰度彳欢疋分析）測試；各化合物至少重複兩次（於兩個不同 孔板）。當波迪皮-環帕明被置換高於3〇%臨界值時，化合物 重新使用濃度-反應檢定分析測試，每片孔板有8種化合物 之產出里及濃度範圍為· 1〇〇、1〇、1、〇.5、〇_ι、〇.〇1、〇.〇5、 0.001 及 0.0001 μΜ。 至於陰性對照’使用293FlpIN/純株3-5細胞其中添加 DMSO，該細胞稀釋1:1000用於單一濃度檢定分析及稀釋 1:100用於濃度反應檢定分析。 至於完全置換波迪皮•環帕明結合之陽性對照，以1〇 μΜ 濃度使用Ν-[3-(1Η-苯并咪唑-2-基)-4-氣苯基]-3,5-二曱氧-苄醢胺（Rubin et al. W02003011219)。 二孔板於振搖平台上於室溫避光培養4小時。培養後孔板 於1600 rpm離心5分鐘及以含2% FBS之PBS洗兩次。細 胞最終再懸浮於170微升洗滌缓衝液，使用FACScalibur HTS系統(Becton Dickinson)獲得螢光信號。 儀器獲得之參數係於讀取各孔板開始時使用未經處理且 未加標記的293FlpIN/純株E-3細胞設定。所使用之HTS獲 得程式為 BDTM Plate Manager (BD Bioscience)，及資料分析 係使用 BD CellQuest™ Pro 軟體(BD Bioscience)進行。 099118879 124 201102375 經由重疊陽性對照及陰性對照之FL1-H直方圖且設定記 號位在二曲線間之交叉點進行定量。唯有比所設定的標記的 螢光更明顯的該等事件才經定量。然後數值根據陰性對照 (0 %波迪皮-環帕明置換)及陽性對照（1 〇 〇 %波迪皮-環帕明置 換）加以正規化。 得自實施例1-193之化合物當於前述條件測試時，皆顯示 0.8 nM至21.6 μΜ間之範圍之Ki值。 [使用鹼性磷酸酶檢定分析測試化合物]

Shh已經於試管試驗驗證於小鼠間質細胞系C3H10T1/2 中誘導鹼性磷酸酶（AP)，AP為骨母細胞分化之標記 (Katsuura et al., 1999 ； Kinto et al., 1997 ί Murone et al., 1999 ; Nakamura et al.，1997，Wu et al. 2004)。因此，也為 了分析小分子與刺螺因子-Gli傳訊的干擾，實施於本小氣細 胞系基於AP活化之功能檢定分析。使用AttoPhos®套件組 (Cat S1000, Promega)之酶基質用於檢測溶液中之AP。簡言 之，應用下列程序。 經多離胺酸塗覆之透明平底96孔孔板(Corning，Cat. 3667) 填裝每孔10,000細胞於100微升細胞培養液。細胞培養基 * 之組成為 DMEM(Cat 21969-035)含 1% Glutamax (Cat 35050-038) ’ 1%青徽素(Penicillin)/鏈黴素(Streptomycin)(Cat 15140-122)及 1% Hepes (15630-056)。全部試劑皆係得自 Invitrogen。孔板與5%二氧化碳於37°C培養隔夜。然後移出 099118879 125 201102375 培養基，含有化合物或參考拮抗劑（N_[3_(1H_苯并咪唑·2_ 基）-4-氯苯基]-3,5-二曱氧-苄醯胺（Rubin等人 W02003011219))之1〇〇微升新鮮培養基添加至各孔。全部 化合物之參考溶液皆含有濃度為2 之促效劑

purmorphamine (Sinha et al. Nature Chem. Biol. 2, 29-30 (2005))。然後化合物重複三次以1〇〇 pM至5() 範圍之 10種濃度測試。各個試樣中之DMS0終濃度係於培養基内 。周t至1 。於5 一氧化碳存在下細胞與化合物溶液於37°C 共同培養72小時。自孔板移出細胞培養基，4〇微升經1:5 倍稀釋之溶解溶液(CatE194A，Promega)添加至各孔。然後 孔板於振搖器上於暗處培養20分鐘。最後，40微升經重新 調製之AttoPhos酶基質溶液添加至各孔，接著又於振搖器 上培養15分鐘時間。AttoPhos酶基質係根據供應商之指示 重新調製，但酶基質溶液經常性儲存於_8(rc。Safire2孔板 讀取器（Tecan)用於使用430奈米激光波長及56〇奈米發光 波長測量樣本之螢光強度變化。 得自實施例1-193之化合物當於前述條件測試時，皆顯示 1.1 μΜ至14.8 μΜ之範圍之IC50值。 099118879 126

Claims (1)

1. 201102375 七、申請專利範圍·· 1·-種式I化合物及其醫藥切接受之鹽類 r2

   其中，當價數許可時， i為1或2 ; Rl為Η ;線性、分支或環狀(CrC4)烷基； R2 為 Η、C1 或 F ; X為Ν或CR3 ; R3為Η ’鹵原子；線性、分支或環狀(C1_C4)烧基或烧氧 基； Y為

   (R，>, on N- ； -N*· 1) 1— 一 Z η Z為0或NRx ; Rx為Η或線性、分支或環狀(crc4)烷基； k為 1、2、3 或4; η及p刀別為1、2或3及n+p之和不可超過5 ; Τ為Η或線性或分支(CrC4)烷基； 099118879 127 201102375 丁’為經以（CrC：6)-二烷基胺基或含有一個氮原子及視需要 含有遠自於N及〇之第二個雜原子之4員至6員飽和雜環 取代之線性或分支CrC：3烷基鏈，此種雜環系環選擇性經以 (CrC4)烧基鏈取代氮原子；或含有一個氮原子及視需要含有 選自於N及〇之第二個雜原子之4員至6員飽和雜環，此 種雜環系環係視需要經以（Cl_c4)烷基鏈取代氮原子； r 為 0、1、2 或 3 ; R’為ii原子；羥基；胺基；氰基；硝基；酮基；選擇性地 經以一個或多個氟原子取代之線性或分支(Cr(:0)烷基、二鹵 烷基、吖烷基、噚烷基、烷基羰基、哼烷基羰基、烷氧羰基、 炫基胺幾基、院基幾基胺基、稀基、4稀基、η丫稀基、稀美 幾基、β等稀基截基、烯基氧幾基、稀基胺幾基、燒基胺芙、 二烧基胺基、疏院基、烧氧基、烧基硫基；其中，兩個R， 基可形成具有螺接合或稠合接合之5員至8員環； 但下列除外： 099118879 128 201102375

   2·如申請專利範圍第1項之化合物，其t，i等於2及 c(-ο)-γ位於接續哌啶環之第4位置及其中心、κ、X、 :二Z、Rx、k、"、T、T，、rm、，_i 国第1項之定義。 3.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，i等於2及 -ChCO-Y位於接續哌啶環之第3位置及其中Ri、R2、x、 r3、Y、z、Rx、k、η、P、T、r、r及R，係如申請專利範 099118879 129 201102375 圍第1項之定義。 4·如申請專·圍第1項之化合物，其中Μ等於！及其 中心、R2、X、R3、Υ、Ζ、Rx、k、η、ρ、Τ ' τ，、r 及 R， 係如申請專利範圍第1項之定義。 5·如申請專利範圍第i項之化合物，其中鳴為H，R2 為 cutF及其中 k Γ及R’係如申請專利範圍第1項之定義。 6.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，112為H，Rl 為線性、分支或環狀(CrC4)烷基及其中i、χ、R3、γ、z、 ^、k、η、p、τ、τ’、r及R’係如申請專利範圍第i項之 義。 7.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，X為N及其中 1、h、R2、R3、γ、z、Rx、k、n、p、τ、T’、r 及 R’係如 申請專利範圍第1項之定義。 8·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，X為cr3及其 中 1、R1、R2、R3、γ、z、RX、k、η、p、τ、T，、r 及 R, 係如申請專利範圍第1項之定義。 9.如申請專利範圍第8項之化合物 ^ τ > Κ3 ^ ΗΚ、R2、Υ、ζ、Rx、k、η、ρ、τ、Τ，、Γ 及 R，係 請專利範圍第8項之定義 1〇.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，r3為a、F OMe或Me及其中 、Ri、R2'Y、Z、Rx、k、n、p、T、T，、 099118879 130 201102375 Γ及R係如中請專利範圍第1項之定義。 U’如申請專利範圍第1項之化合物，其中，r等於0。 I2.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，γ為 (R')r -N--； 及其中k等於2，Γ等於1>R，為二曱基胺基及卜心、^^、 X及I係如申請專利範圍第1項之定義。 13. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其中，γ為 (R')r 一 <VZ 及其中η及p皆等於2，z為ο，r等於G及其中卜Ri、 R2、X及I係如申請專利範圍第i項之定義。 14. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，i等於2及 -c(=o)-y係位在接續料環之第4位置，X為％，仏為 甲基，尺2為 F 及其中 Y、z、Rx、k、n、p、T、T,、r 及R’係如申請專利範圍第丨項之定義。 15. 如申請專利範圍第丨項之化合物，其係選自於由下列 所組成之組群： 卜[4_氟_3办曱基孤苯并坐_2_基)_笨基]+ 定冬基卜 派讲-1-基-曱網； 099118879 131 201102375 吖咩-1-基-{l-[4-氟-3-(5-曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-曱酮； {1-[4-氟-3-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-吡咯啶-1-基-曱酮； {1-[4-氟-3-(5-曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-哌啶-1-基-曱酮； {(S)-l-[3-(lH-笨并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-3-基}-咮 啉-4-基-曱酮； {1-[3-(1Η-苯并咪唑-2-基)-4-氯-苯基]-哌啶-4-基}-咮啉-4-基-曱酮； 1-[4-氟-3-(5-曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-笨基]-哌啶-4-羧酸 (3-二曱基胺基-丙基)-曱基-醯胺； {1-[4-氟-3-(5-曱基-1H-苯并咪唑-2-基）-苯基]-哌啶-4-基}-(4-甲基-哌畊-1-基)-曱酮； {1-[4-氟-3-(5-曱基-1H-苯并咪唑-2-基）-苯基]-哌啶-4-基}比洛〇定-1-基-派°定-1-基)-曱嗣， {1-[4-氟-3-(5-曱基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-咮啉-4-基-曱酮； {1-[4-氣-3-(5-曱氧-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-哌啶-4-基}-味嚇^-4-基-曱嗣， {(R)-l-[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-4-氣-苯基]-哌啶-3-基}-咮 啉-4-基-曱酮； 099118879 132 201102375 {(S)-l-[3-(l-甲基-1H-笨并咪唑_2_基)_苯基]-哌啶_3_基卜 味嚇^-4-基-曱嗣； {(R)-l-[3-(l-曱基-1H-苯并咪唑_2_基苯基]-哌啶_3•基卜 味淋-4-基-曱嗣； {^[4-氟-3-(5-氟-1H-笨并咪唑_2_基)_苯基]-哌啶_4_基卜咪 琳-4-基"曱3同； (3-二甲基胺基吼咯啶基甲基·1H_苯并咪 °坐-2-基)-苯基]-D辰σ定-3-基卜甲g同； {(R)-l-[4-氣-3-(5-甲基-1H_苯并咪唑_2_基)-苯基]-哌啶·3_ 基卜(3_二甲基胺基-°比0各°定-1-基)-甲酮； {(S)-H4·氯-Μ5·甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-苯基]-派啶-3- 基}-味琳-4·基·甲嗣； {1-[3-(1Η-苯并咪唑-2-基)_4·氯-苯基]-吼咯啶-3-基}-(3-二 甲基胺基-°比0各〇定-1-基)-曱_ ; (3-二甲基胺基-D比咯啶d基）曱基_1H•苯并 咪哇-2-基)-苯基]-π底咬_3_基卜曱g同； (3-二甲基胺基-咬咯啶基卜曱基_1H-苯并 味°坐-2-基)-苯基]-α底。定_3-基卜曱酉同； {(R)-i-[4·氣-Η5-曱基-1Η_苯并咪唑冬基)苯基]-痕啶_3· 基}-(3-二甲基胺基-吡咯啶·^基)-曱酮； U-[4-氯-3-(5-甲氧-1!^苯并咪唑_2_基）_苯基比咯啶_3_ 基}•味琳-4-基-曱酉同； 099118879 133 201102375 (3-二曱基胺基-。比洛咬小基)_{1_[3_(1_曱基娘苯并輕 -2-基)-苯基]比咯啶_3_基}_甲酮； {(R)-im(5|1H_苯并味唾_2_基)_苯基]-派。定冬 基}-(3-二曱基胺基-吡咯啶_丨_基)_曱酮； {(尺)-1-[3-(111-苯并。米唾_2_基)_4_氣_苯基]_〇底咬基卜仏 二曱基胺基-吡咯啶-1-基)_甲嗣； {(R)-H4-氣邻-甲基-1H_苯并味峻_2_基)_苯基]«冰 基}-味淋-4-基-甲綱； {1 -[4-氣-3-(5-曱基.笨并η米嗤_2_基)苯基]“比略n 基}-(3-二曱基胺基-吡咯啶_丨·基)_曱酮； {⑻-1-[4_氣_3_(5_氣_ 1Η_笨并咪唑_2_基）_苯基]•哌啶、3· 基}-咪琳-4-基-曱酮； {(S)-l-[3-(lH-苯并咪哇_2•基)冰氯_苯基]m基冰 二曱基胺基比咯啶-1-基)_曱§同； {1-[4·氣-3-(-1Η“米唑并[4,5_c] η比咬_2_基)_苯基]_D辰啶心 基}-味琳-4-基-曱g同； {(R)-l-[4-氣-3-01H-咪唾并[4 5_φ比咬_2_基)_苯基卜底咬 -3-基}-味淋-4-基-甲g同； {(s)-1-[4_氣-3-(-1Η“米唾并[4,5_十比咬_2_基)_苯基卜底咬 -3_基}-味琳·4-基-曱綱； {1 -[4-氯-3-(-1Η-咪唑并[4,5_十比啶_2_基)_苯基]|定{ 基卜(3_—曱基胺基-0比略咬_ι_基)_曱酮； 099118879 134 201102375 {(S)-l-[3-(lH-苯并咪。坐 -田茸^ 基）-4-氣-苯基]-哌啶-3-基}_(3· 一甲基月女基-吼咯啶小基)_甲明； （ {1-[4-氯-3-(5-氟-im丑止， _琳-4-基-甲酮； I基)-笨基]_旅咬_4_基卜咮 : {1-[4-氯-3-(5-氟-丨乩茇 (3 - Ψ 味唑基）-苯基]-哌啶-4- 基H3--曱基絲♦各n定小基),； 及{l-[4-氣-3-(5-甲基_1H 基卜未琳-4-基-甲酉同，&本并抓2~基)_苯基]-岭4_ 或其醫藥上可接受之鹽。 二醫藥組成物，:有申請專利範圍第㈣項中任 -項之化“勿及醫藥上可接受之載劑或賦形劑。 π並-種申請專·圍第以15項中任_項化合物之用 k /、係用於製備疏鬆症或癌症之治療或預防用藥。 18.如申請專利範圍第17項之用途，其係用於治療選自於 非小細胞肺癌；小細胞肺癌；乳癌；㈣腫瘤；. 腦癌；攝護腺癌；胰癌；基底細胞癌；惡性黑色素瘤，·鱗狀 細胞癌；多發性f鋪；淋巴瘤，·間質癌；慢性㈣性白血 病；子宮内膜癌；肝細胞癌中之癌症。 099118879 135 201102375 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 無 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

   099118879 2