TW201039822A - Dihydroquinolinone derivatives - Google Patents

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TW201039822A
TW201039822A TW099102463A TW99102463A TW201039822A TW 201039822 A TW201039822 A TW 201039822A TW 099102463 A TW099102463 A TW 099102463A TW 99102463 A TW99102463 A TW 99102463A TW 201039822 A TW201039822 A TW 201039822A
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Toshio Nakamura
Seiji Masuda
Aya Fujino
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

201039822 六、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關二氫喹啉酮衍生物。 【先前技術】 組織胺通常儲存在肥大細胞的細胞內顆粒、肺、肝臟 和胃粘膜、等等內。在回應外部刺激諸如抗原結合至細胞 0 表面抗體時,組織胺被釋放至細胞外環境內。例如,當肥 大細胞被從外面進入之抗原刺激時,組織胺從肥大細胞釋 放出來和剌激位於血管或平滑肌上之組織胺Η 1 ( Η 1 )受 體而引起過敏反應。同樣地,從胃粘膜上之EC L細胞(腸 嗜鉻樣細胞)釋放之組織胺剌激壁細胞上之組織胺Η 2 ( Η2)受體而促進胃酸分泌。基於這些事實,HI和Η2受體 拮抗劑已經分別地被發展作爲過敏性疾病和胃潰瘍之治療 劑,該二者現被廣泛地用作醫藥。 此外,已闇明組織胺作爲神經傳導物且作用於位於中 樞和末梢神經中之組織胺受體(組織胺Η 3 ( Η 3 )受體) 以藉此發揮各種生理功能。此受體在1999年被選殖且決定 其基因序列和胺基酸序列。然而,其與用Η 1受體和Η2受 體之胺基酸序列同源性分別地低至22 %和2 1.4% (參見非專 利文獻1 ) 。Η3受體存在於突觸前膜且顯示作爲控制組織 胺之合成和釋放的自身受體(參見非專利文獻2 )。而且 ,Η3受體也顯示不僅控制組織胺之釋放,且也控制包括乙 醯膽鹼、羥色胺、多巴胺和正腎上腺素的神經傳導物之釋 -5- 201039822 放(參見非專利文獻3 )。這些事實暗示:選擇性H3受體 調節劑可作爲與神經中之神經傳導物的異常釋放相關的各 種疾病之治療劑。 事實上,使用合成化合物之動物模型硏究的結果指示 一種可能性:H3受體拮抗劑或反轉促效劑可用作癡呆、阿 茲海默症(參見非專利文獻4和5 )、注意力缺失過動症( 參見非專利文獻6 )、精神分裂症(參見非專利文獻7 )、 癲癇症、中樞性抽搐、等等之治療劑。 而且,顯示H3受體係涉及進食行爲(參見非專利文獻 8 );且因此H3受體拮抗劑或反轉促效劑的可能目標疾病 也包括代謝疾病諸如飲食異常、肥胖、糖尿病、高脂血症 、等等。 此外,顯示組織胺調節大腦晝夜節律且負責維持清醒 和睡眠狀態之間的平衡(參見非專利文獻9和1 0 ):且因 此H3受體拮抗劑或反轉促效劑的可能目標疾病也包括睡眠 障礙和與睡眠障礙有關之疾病諸如嗜睡病、睡眠呼吸中止 症候群、睡眠節率障礙、抑鬱症、等等。 此外,顯示Η 3受體存在於鼻黏膜上的交感神經中,且 有報告顯示Η3和Η 1受體拮抗劑之倂用顯著地改善鼻塞( 參見非專利文獻1 1 )。此指示一種可能性:Η 3受體拮抗劑 或反轉促效劑單獨或與Η 1受體拮抗劑倂用可用於治療過敏 性鼻炎或其他疾病。 Η3受體拮抗劑或反轉促效劑已被槪述在一些彙報中( 參見非專利文獻〗2至15),且這些彙報可被引用。在最初 -6 - 201039822 幾年,許多報告發表從組織胺本身開始的咪唑化合物作爲 主要化合物。然而,這些化合物仍未被發展作爲醫藥,因 爲害怕它們具有負作用諸如藥物代謝酶(細胞色素P450 ( CYP ))之抑制。 近年來,許多文件和專利已經報告非咪唑型H3受體拮 抗劑或反轉促效劑(參見專利文獻1至1 〇 )。 而且,具有二氫喹啉酮結構之組織胺H3受體拮抗劑也 β 已被報告(參見專利文獻11)。然而,沒有有關具有本發 〇 明中所揭示之結構的化合物之報告。對於具有二氫喹啉酮 骨架之化合物,已經報告有缺氧症改進劑、血小板附著抑 制劑和抗心律不整劑(參見專利文獻1 2至1 4 )。然而,沒 有揭示有關它們對Η3受體之親和性或它們對組織胺受體亞 型的選擇性。 引文列表 (Q 專利文獻 PTL 1 :國際專利公開號W02005/09775 1 PTL2:國際專利公開號W02005/097778 PTL 3 :國際專利公開號WO2005/118547 ' PTL4:國際專利公開號W02006/01 41 36 PTL 5 :國際專利公開號W02006/045416 PTL6:國際專利公開號W02006/046131 PTL 7 :國際專利公開號W02006/059778 PTL8:國際專利公開號W02006/061 1 93 201039822
PTL9:國際專利公開號W02006/107661 PTL 10:國際專利公開號W02006/103057 PTL 11 :國際專利公開號W02004/026837 PTL 12 : JP 62- 1 35423 A PTL 13 : JP 63-045220 A PTL 14 : JP 63-29082 1 A 非專利文獻 NPL 1 : Lovenberg T.W.等人,Molecular pharmacology ,55 , 1101-1107, 1999 NPL 2 : Arrang J-M.等人,Nature,3 02,8 3 2-8 3 7, 1983 NPL 3 : Brown R.E.^ A > Progress in Neurobiology 5 63 , 637-672 , 2001 NPL4 Huang Y-W.等人,Behavioural Brain Research ,151 , 287-293 , 2004 NPL 5 : Komater V.A.等人,Behavioural Brain Research ,159 , 295-300 , 2005 NPL6 : Passani M.B.等人,Neuroscience and Biobehavioral Reviews , 24 , 107-113 , 2000 NPL 7 : Fox G.B.等人,J. Pharmacol. Exp. Ther., 313, 176-190, 2005 NPL 8 : HancockA.A.等人,Curr. Opin. Investig. Drug ,4 , 1190-1197 -8- 201039822 NPL 9 : Huang Ζ-L.等人,Prog· Natr · Acad · S ci ·, 103 , 4687-4692 , 2006 NPL 10 : Babier A.J.等人,Br. J. Pharmacol.,143, 649-661 , 2004 NPL 1 1 : McLeod R.L.等人,Am. J. Rhinol.,13, 391-399 , 1999
NPL 12 ·· Schwartz J.C.等人,Trends in Pharmacol. Sci.,7,24-28,1986 NPL 13 : Passani M.B.等人,Trends in Pharmacol. Sci. > 2 5 - 6 1 8 -625,2004 NPL 14 : Leurs R.等人,Nature Drug Discovery > 4 1 107-122 , 2005 NPL 15 : Leurs R.等人,Drug Discovery Today,10, 1613-1627, 2005 【發明內容】 發明槪述 技術問題 本發明之目的爲發現經組織胺H3受體調節之疾病諸如 癡呆、阿茲海默症、注意力缺失過動症、精神分裂症、癲 癇症、中樞性抽搐、飲食異常、肥胖、糖尿病、高脂血症 、睡眠障礙、嗜睡病、睡眠呼吸中止症候群 '睡眠節率障 礙、抑鬱症、過敏性鼻炎或其他疾病之預防或治療劑,其 中該預防或治療劑對組織胺與組織胺H3受體之結合具有強 -9 - 201039822 抑制作用。 問題的解決方法 爲達成上述目的而進行之廣泛和深入努力的結果,本 發明人已發現二氫唾啉酮衍生物對組織胺與組織胺H3受體 之結合具有強抑制活性。此發現導致本發明之完成。 即’本發明係有關下列各項。 (I)以式(1)表示之二氫喹啉酮衍生物或其醫藥上 可接受鹽: [式1] P 1 rNi Q九 V) ⑴
[其中Q表示下式(A)或(B
[式2] r3、n 八^cT R4 (A)
R1表示氫原子、鹵素原子或CrCe烷基, R2表示氫原子或烷基, η表不1或2, R3和R4’其可爲相同或不同,各自表示Cl-(:6烷基或 C3-C7環烷基,或 R3和R4彼此與其相鄰氮原子一起連接形成3-至7-員鲍 和雜ί哀(其中該飽和雜環可經一或二個Ci-Ce院基取代) -10 - 201039822 R5表示CpCe烷基(其中該匕-匕烷基可經一或二個c3-C7環烷基取代)或c3-c7環烷基(其中該c3-c7環烷基可經 一或二個ci-c6烷基取代),及 p表示芳基、雜芳基或雜環基 {其中該芳基' 雜芳基或雜環基可經1至3個相同或不同的 選自下列之取代基取代: 齒素原子、 C1-C6烷基(其中該(^-(:6烷基可經1至3個鹵素原子、 S基' (:,_〇:6烷氧基或c2_Cl2二烷胺基取代)、 C1-C6烷氧基(其中該 Cl-C6烷氧基可經1至3個鹵素 原子取代)、 胺基、 ^卜匕烷胺基、 C2-C12二烷胺基、 Q c2-c7烷醯基、 h-Cs環烷羰基、 氯基、 C2-C7烷氧羰基、 C2-C7烷胺羰基、 C3-C13二烷胺羰基、 鑛基(而其連接至環中包含一或多個氮原子且可另外 包含〜氧或硫原子的單環飽和雜環)、 胺甲醯基' -11 - 201039822 雜芳基、 雜環基(其中該雜環基可經一或二個C^C6烷基取代 )、或 雜芳氧基(其中該雜芳氧基可經一或二個Cl-C6院基 取代)}]。 (II)根據上述(1)之二氫喹啉酮衍生物或其醫藥上 可接受鹽,其中式(1)係以式(2)表示: [式3]
(III)根據上述(I)或(I1)之二氫喹啉酮衍生物 或其醫藥上可接受的鹽,其中p表示苯基、吡π定基、嘧n定 基、喹琳基、α奈B定基(naphthyridyl )、卩引哄基、2,3-二氫 [1,4]苯並二氧雜環己二烯基(dioxinyl )、苯並[1,3]二噁 茂基、2,3-二氫苯並呋喃基或2_酮基-1,2-二氫吡啶基{其中 該苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、α奈啶基、吲哚基、 2,3-二氫[I,4]苯並二氧雜環己二烯基、苯並[1,3]二噁茂基 、2,3 -二氫苯並呋喃基或2 -酮基-1,2 -二氫吡啶基可經1至3 個相同或不同的選自下列之取代基取代: 鹵素原子、
Ci-C6院基(其中該匸广匚6院基可經^至^個鹵素原子、 羥基、Ci-C^烷氧基或c2-c12二烷胺基取代)、
Ci-C:6烷氧基(其中MC,-C6烷氧基可經1至3個鹵素原 子取代)、 -12- 201039822 C2-C7院醯基、 c4-c8環烷羰基、 氰基、 c2-c7烷氧羰基、 c2-c7烷胺羰基、 c3-c13二烷胺羰基、 吡咯啶-1-基羰基、 0 胺甲醯基、 噁唑基、 嗎福林-4-基或2-酮基吡咯啶-1-基(其中該嗎福林-4-基或2 -嗣基卩比略陡-1-基可經一或二個Ci_C6院基取代)、 或 嗒π并氧基(其中該嗒D并氧基可經一或二個(^-(36烷基 取代)}。 (IV ) —種醫藥製劑,其包含根據上述(I )至(III Q )中任一者之二氫喹啉酮衍生物或其醫藥上可接受的鹽作 爲活性成分。 (v) —種用於癡呆、阿茲海默症、注意力缺失過動 症、精神分裂症、癲癇症、中樞性抽搐、飲食異常、肥胖 、糖尿病、高脂血症、睡眠障礙、嗜睡病、睡眠呼吸中止 症候群、睡眠節率障礙、抑鬱症或過敏性鼻炎之預防或治 療劑’其包含根據上述(I)至(ΠΙ)中任一者之二氫嗤 啉酮衍生物或其醫藥上可接受的鹽作爲活性成分。 -13- 201039822 本發明的有利效果 發現本發明之化合物具有極佳之組織胺Η 3受體拮抗作 用。 體系之說明 本文中所使用之術語和詞語定義如下。 如使用在本文中,術語“鹵素原子,’係指氟原子、氯原 子、溴原子或碘原子。 術語烷基”係指包含1至6個碳原子之直鏈或支 鏈烷基基團。例子包括甲基、乙基、正-丙基、異丙基、 正-丁基、異丁基、二級-丁基、三級-丁基、正-戊基、異 戊基、新戊基和正-己基基團。 術語“ C 3 - C 7環烷基,,係指環丙基、環丁基、環戊基、 環己基或環庚基基團。 術語“ C ! - C 6烷氧基”係指包含1至6個碳原子之直鏈或 支鏈烷氧基基團。例子包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基 '異丙氧基、正-丁氧基、異丁氧基、一級-丁氧基、二級_ 丁氧基、正-戊氧基、異戊氧基、新戊氧基和正-己勒基基 團。 術語“ C 2 - C 7烷氧羰基,,係指連接至包含1至6個碳原子 之直鏈或支鏈烷氧基基團的羰基。例子包括甲氧羰基、乙 氧羰基、正-丙氧羰基、異丙氧羰基、正-丁氧羰基、異丁 氧羰基、二級-丁氧羰基、三級-丁氧擬基、正-戊氧羰基' 異戊氧羰基、新戊氧羰基和正-己氧鑛基基團。 -14- 201039822 術語烷胺基”係指經一個包含1至6個碳原子之 直鏈或支鏈烷基基團取代之胺基基團。例子包括甲胺基、 乙胺基、正-丙胺基、異丙胺基、正-丁胺基、異丁胺基、 二級-丁胺基、三級-丁胺基、正-戊胺基、異戊胺基、新戊 胺基和正-己胺基。 術語“c2-c12:烷胺基”係指經二個各包含1至6個碳原 子之直鏈或支鏈烷基基團取代之胺基基團。例子包括二甲 ^ 胺基、二乙胺基、二-正-丙胺基、N,N-異丙基甲胺基、二-正-丁胺基、二異丁胺基、Ν,Ν-二級-丁基乙胺基、N,N-三 級-丁基甲胺基、二-正-戊胺基、N,N-異戊基甲胺基、N,N-新戊基甲胺基和二-正-己胺基。 術語“C2-C7烷醯基”係指連接至包含1至6個碳原子之 烷基基團的羰基基團。例子包括乙醯基、丙醯基、丁醯基 、異丁醯基、三甲基乙醯基 '戊醯基、3-甲基丁醯基、 4,4-二甲基戊醯基和庚醯基基團。 (Q 術語“C4_C8環烷羰基”係指環丙羰基、環丁羰基、環 戊羰基、環己羰基或環庚羰基。 術語“C2-C7烷胺羰基”係指連接至包含1至6個碳原子 之直鏈或支鏈烷胺基基團的羰基基團。例子包括甲胺羰基 ' 、乙胺羰基、正-丙胺羰基、異丙胺羰基、正-丁胺羰基、 異丁胺羰基、二級-丁胺羰基、三級-丁胺羰基、正-戊胺羰 基、異戊胺羰基、新戊胺羰基和正-己胺羰基。 術語“C3-C η二烷胺羰基”係指連接至包含2至12個碳原 子之二烷胺基基團的羰基基團。例子包括二甲胺羰基、二 -15- 201039822 乙胺羰基、二-正-丙胺羰基、Ν,Ν-異丙基甲胺羰基、二_ 正-丁胺羰基、二異丁胺羰基、Ν,Ν-二級-丁基乙胺羰基、 Ν,Ν-三級-丁基甲胺羰基、二-正-戊胺羰基、Ν,Ν-異戊基甲 胺羰基、Ν,Ν-新戊基甲胺羰基和二-正-己胺羰基。 詞語“羰基,而其連接至環中包含一或多個氮原子且 可另外包含一氧或硫原子的單環飽和雜環”意欲表示連至 環中包含一或多個氮原子且可另外包含一或多個選自氮、 氧和硫原子之雜原子的飽和3 -至7 -員單環雜環之羰基。例 子包括氮丙啶-1-基羰基、四氫氮唉-1-基羰基、吡咯啶-1-基羰基、哌啶-1-基羰基、氮咩-1-基羰基、咪唑啶-1-基羰 基、吡唑啶-1 -基羰基、哌畊-1 -基羰基、噁唑啶-1 -基羰基 、嗎福林-1 -基羰基和硫嗎福林-1 -基羰基基團。 詞語“彼此與其相鄰氮原子一起連接形成3-至7-員飽和 雜環”意欲表示1-氮丙啶基' 1-四氫氮唉基、1-吡咯啶基、 哌啶或1-氮晔基基團。 術語“芳基”係指由6至18個碳原子組成之單-至四環芳 族碳環基團。例子包括苯基基團、萘基基團、蒽基基團、 菲基基團、稠四苯基基團和芘基基團。 術語“雜芳基”係指由5-或6-員單環或9-或10-員雙環芳 族雜環組成之基團。例子包括吡啶基、嗒α井基、嘧啶基、 吡D并基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、萘阱 基(naphthylizinyl )、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基 、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑 基、吲哚基、苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、吲 -16- 201039822 唑基、苯並噁唑基、苯並噻唑基和苯並三唑基基團。更特 定的例子包括2 -吡啶基、3 -吡啶基、4 ·吡啶基、嗒畊-3 -基 、嗒畊-4-基、嘧啶_2·基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基 '吡畊-2-基、喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-6-基、喹 啉-8-基、異喹啉-1-基、異喹啉-6-基、喹唑啉-2-基、喹唑 啉_5·基、喹噁啉·2_基、喹噁啉·6_基、1,5_萘畊-3-基、 1,6-萘畊-8-基、吡咯-3-基 '呋喃-2-基、呋喃-3-基、噻吩-0 2-基、噻吩-3-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基、咪唑-2-基、噁 唑-2-基、噁唑-4-基、噁唑-5-基、異噁唑-3 -基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、異噻唑-4-基、1,2,4-三唑-3-基、吲哚-2-基、吲哚-3 -基、吲哚-5 -基、吲哚-7 -基、苯並呋喃-3 -基、 苯並噻吩-3-基、苯並咪哩-2 -基、卩引哩_5 -基、苯並u惡哗·2-基、苯並噻唑-2-基和苯並三唑-4-基基團。 術語“雜環基”係指一種由5_或6 -員單環或9 -或10 -員雙 環飽和雜環組成之基團,其環中包含一或多個氮、氧和硫 原子且可包含作爲環部分之不飽和鍵。雜環基可經一或二 個酮基基團取代。例子包括1 -吡略啶基、1 -哌啶基、1 -哌 拼基、嗎福林-4 -基、硫嗎福林-4 -基、2 -酮基吡咯陡-1 -基 、2,5 -二酮基吡咯啶-1-基、2 -四氫呋喃基、3 -四氫呋喃基 、4-四氫哌喃基、1,4,5,6-四氫嗒Π并-3-基、2 -酮基-1,2 -二 氫吡啶-4 -基、吲哚啉-4 -基、吲哚啉-6 -基、異吲哚啉-4 -基 、1,2,3,4-四氫喹啉·7-基、1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基、2,3-二氫苯並呋喃-5-基、2,3 -二氫苯並呋喃-6-基、苯並[1,3] 二噁茂-5-基、2,3-二氫[1,4]苯並二氧雜環己二烯-5-基、 -17- 201039822 2,3-二氫[1,4]苯並二氧雜環己二烯-6-基和3,4-二氫[1,4]苯 並噁畊基-7-基基團。 術語“雜芳氧基”係指如上述義之“雜芳基”經由氧原子 連接之基團。例子包括吡啶氧基、嗒畊氧基、嘧啶氧基、 吡畊氧基、喹啉氧基、異喹啉氧基、喹唑啉氧基、喹噁啉 氧基、萘_氧基(naphthylizinyloxy)、卩比略氧基、呋喃 氧基、硫苯氧基、耻哩氧基、咪哩氧基、U惡哩氧基、異嚼 唑氧基、噻唑氧基、異噻唑氧基、三唑氧基、吲哚氧基、 苯並呋喃氧基、苯並硫苯氧基、苯並咪唑氧基、吲唑氧基 、苯並噁唑氧基、苯並噻唑氧基和苯並三唑氧基基團。更 特定的例子包括吡啶-2-氧基、吡啶-3-氧基、吡啶-4-氧基 和嗒畊-3 -氧基基團。 本發明之一較佳體系爲一種以式(2)表示之二氫喹 啉酮衍生物或其醫藥上可接受鹽:
[其中Q表示下式(A)或(B) [式5]
R表示氫原子、鹵素原子或Cl-C6烷基, R3和R4’其可爲相同或不同,各自表示Ci_C6烷基或 -18- 201039822 c3-c7環烷基,或 R3和R4係彼此與它們相鄰的氮原子一起形成3_至7-裊 飽和雜環(其中該飽和雜環可經一或二個K6院基取代 ), R5表不Κ6烷基(其中該^-匕烷基可經一或二個c卜 C?環烷基取代)或環烷基(其中該C3_C7環烷基可經 —或二個C^-Cfi烷基取代),及 P表示苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基' 嘌啶基、吲 哄基、2,3-二氫[1,4]苯並二氧雜環己二烯基、苯並[13]: 噁茂基、2,3-二氫苯並呋喃基或2-酮基-1,2-二氫吡啶基{其 中該苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、α奈啶基、吲哚基、 2,3-二氫[1,4]苯並二氧雜環己二烯基、苯並μ,”二噁茂基 、2,3 -二氫苯並呋喃基或2 -酮基-1,2 -二氫吡啶基可經1至3 個相同或不同的選自下列取代基取代: 鹵素原子、
CrCe烷基(其中該(^-0:6烷基可經1至3個齒素原子、 羥基、CrCs烷氧基或C2-C12二烷胺基取代)、 C^-Ce烷氧基(其中該匚^匕烷氧基可經1至3個鹵素原 子取代)、 (:2-07烷醯基、 C4-C8環烷羰基、 氰基、 c2-c7烷氧羰基、 c2-c7烷胺羰基、 -19- 201039822 C3-C13二院胺幾基、 口比略卩定-1 -基鑛基、 胺甲醯基、 噁唑基、 嗎福林-4 ·基或2 -酮基吡咯啶-1 -基(其中該嗎福林_ 4 _ 基或2-酮基吡咯啶-1-基可經一或二個(:1_(:6烷基取代)、 或 塔哄氧基(其中該塔Π并氧基可經—或二個取代 烷基)}]。 在此情形中’ R1較佳爲氫原子。 在式(A )中’ R3和R4較佳係彼此與它們相鄰的氮原 子一起連接形成3 -至7 -員飽和雜環(其中該飽和雜環可經 一或二個匚,-^烷基取代)’更佳是吡咯啶基基團(其中 該1-吡咯啶基基團可經一或二個Crh烷基取代)。 P較佳爲本基或吡陡基基團{其中該苯基或吡啶基基團 可經1至3個相同或不同的選自下列取代基取代: 鹵素原子、
Cj-C6院基(其中該Ci-C6垸基可經1至3個齒素原子、 羥基、Ci-Ce烷氧基或(:2-(:12二烷胺基取代)、 K6院氧基(其中該Ci-C6院氧基可經}至3個鹵素原 子取代)、 C2-C7烷醯基、 C4-C8環院鑛基、 氨基、 -20- 201039822 C2-C7院氧鑛基、 c2-c7烷胺羰基、 c3-c13二烷胺羰基、 吡咯啶-1-基羰基、 胺甲醯基、 π惡哩基、 嗎福林-4-基或2-酮基吡略啶-1·基(其中該嗎福林 ^ 基或2 -酮基吡咯啶-1-基可經一或二個C「C6院基取代)、 〇 或 嗒π井氧基(其中該嗒Π并氧基可經—或一個取代C1-C6 烷基)}。 如使用在本文中,術語“醫藥上可接受的鹽”意欲包括 與下列形成之鹽:無機酸諸如硫酸、鹽酸、氫漠酸、磷酸 或硝酸;有機酸諸如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、反丁烯 二酸、順丁烯二酸、檸檬酸、苯磺酸、甲烷磺酸、對-甲 (Q 苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、乙烷磺酸、葡萄庚酸、葡萄 糖酸、麩胺酸、乙醇酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、半 乳糖二酸或萘-2-磺酸;一或多個金屬離子諸如鋰離子、鈉 離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、鋅離子及/或鋁離子; 以及氨或胺諸如精胺酸、離胺酸、哌Π并、膽鹼、二乙胺、 4 -苯基環己胺、2 -胺基乙醇或节乙二胺(benzathine)。 本發明之化合物可以各種溶劑合物之形式存在。它們 也可根據醫藥製劑之適用性而於水合物形式。 本發明之化合物包含下列全部··鏡像異構物、非鏡像 -21 - 201039822 異構物、平衡化合物、其於任何比率之混合物、消旋物、 等等。 本發明之化合物也包含其中一或多個氫原子、碳原子 、氮原子'氧原子或硫原子被它們的放射性同位元素或穩 定同位素替換之化合物。這些標記化合物可用於代謝及/ 或藥物動力學硏究、生物分析作爲受體配位基、或其他目 的。 本發明之化合物可與一或多種醫藥上可接受載體、賦 形劑或稀釋劑倂用而調配成醫藥製劑。該等載體、賦形劑 和稀釋劑的例子包括水'乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山 梨醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、澱粉、樹膠、明膠、 藻酸鹽、矽酸鈣、磷酸鈣、纖維素、水糖漿、甲基纖維素 、聚乙烯基吡咯啶酮、對羥基苯基山梨酸烷醋( benzosorbate)、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油、以及 各種油類諸如芝麻油、橄欖油、大豆油、等等。 而且’上述載體、賦形劑或稀釋劑可任意與常用添加 劑諸如增量劑、黏合劑、破碎劑、p Η調整劑、助溶劑等等 摻合,和然後使用標準技術調配成口服或非口服劑形包括 錠劑、藥九、膠囊、粒劑、粉劑、溶液、乳液、懸浮液、 膏劑、注射劑、皮膚膏藥、等等。本發明之化合物可藉由 口服或非口服路徑以一天一次或數次每次投予0.001至500 毫克給予於成人。如要治療的疾病類型、病人的年齡、體 重身量和癥狀等等適當的話可增加或減少此劑量。 本發明化合物所要之特性包括極佳效力、良好活體內 -22- 201039822 動力學(良好口服吸收、沒有組織特異性累積)'極佳物 理性質、低毒性、等等。本發明之較佳化合物被預期具有 極佳滲透腦之能力。 本發明之化合物可以下列方法製備。 本發明之化合物可以已知的有機化學步驟製備,例如 ,根據下列反應流程。在下示反應流程i至4中,R!、R2、 R3、R4、R5、η和P如上述定義。R6表示氫原子或通常用作 經基基團之保護基的基團(例如,乙醯基、苯甲酿基、苯 甲基、苯甲氧羰基、三級-丁氧羰基、甲氧基甲基、四氫 哌喃基或三級-丁基二甲矽基),R7和RS各自夷 w «衣不氫原子 、烷基基團或環烷基基圑,或者,…和R8可與它們相鄰的 碳原子一起形成環烷基,X1和X2,其可爲相同或不同,各 自表示脫離基諸如鹵素原子(例如,氯原子、 保原子、确 原子)或有機磺醯氧基基團(例如,甲磺醯氫 丰、巻基團、苯 磺醯氧基基團、對-甲苯磺醯氧基基團、二急 ~氟甲烷磺醯氧 (◎基基團)’ Y1、Y2、Y3和Y4,其可爲相同或不同,各自表 示脫離基(例如,鹵素原子或有機磺醯氧基 巫赛團)或羥基 基團’和虛線表示單鍵或雙鍵。 用於製備本發明化合物之反應流程1中〜 卞所7Κ的方法之 說明給予於下。此步驟意欲從化合物(2 )製供+ 長備本發明之 化合物(1-2)。 (反應流程1 ) -23- 201039822 [式6]
p-x1 (11) [步驟6a]
(1-2)
(步驟1 ) 步驟1意欲透過偶合反應以化合物(2 )和(3 )之間 的縮合作用獲得化合物(4 )。化合物(2 )和(3 )爲已 知或可從已知化合物容易地合成。 在Y1爲羥基基團之情形下,該反應可藉由羧酸類之醯 胺化作用的標準步驟完成,例如,透過羧酸轉化成羧醯鹵 (例如’羧醯氯、羧醯溴)和與胺之後繼反應,透過混合 酸酐(例如’得自羧酸和氯甲酸酯)與胺之反應,透過羧 酸轉化成活性酯(例如,1 -苯並三唑酯、丁二醯亞胺酯) 和與胺之後繼反應,或透過羧酸與胺在脫水縮合劑存在下 應、完成。所有這些反應可在鹼存在或不存在下於溶劑 中完成。可用於此反應之脫水縮合劑的例子包括3- (3_二 甲胺基丙基)-1_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、二環己基碳化二 亞胺 '二苯基磷醯疊氮化物,和羰基二咪唑。如必要的話 -24- 201039822 ,可能使用活化劑諸如1-羥基苯並三唑或羥丁二醯亞胺。 適合用於此反應之鹼的例子包括吡啶、三乙胺、二異丙基 乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉。可用於此反應之溶劑 的例子包括醚類(例如,四氫呋喃、1,2 -二甲氧基乙烷、 1,4-二噁烷):烴類(例如,甲苯、苯):鹵化烴類(例 如,氯仿、二氯甲烷);醯胺類(例如,N,N-二甲基甲醯 胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮):酮類( ^ 例如,丙酮、2 - 丁酮);二甲亞楓;乙腈;水;或其混合 溶劑。在此反應中反應溫度通常範圍在從0°C至120 °C,較 佳從15°C至40°C,和反應時間通常範圍在從1至48小時, 較佳從1至1 6小時。 在Y1爲鹵素原子之情形下,該反應可藉由化合物(2 )和(3)之間的反應在鹼存在或不存在下、有或沒有溶 劑的情況完成。可用於此反應之鹼的例子包括吡啶、三乙 胺、二異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸氫鈉和氫氧化鈉。可用 (Q 於此反應之溶劑的例子包括醚類(例如,四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4_二噁烷):烴類(例如,甲苯、苯) ;鹵化烴類(例如,氯仿、二氯甲烷);醯胺類(例如, N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯 啶酮);或其混合溶劑。在此反應中反應溫度通常範圍在 從〇°C至120°C,較佳從15t至40°C,和反應時間通常範圍 在從1至4 8小時,較佳從1至1 6小時。 (步驟2 ) -25- 201039822 步驟2意欲藉由化合物(4 )之分子內環化作用獲得化 合物(5 )。 在Y2爲羥基基團之情形中,該反應可藉由化合物(4 )在酸存在下、有或沒有溶劑之反應完成,例如,根據 Journal of Heterocyclic Chemistry,19 9 1,第 28冊,第 919 頁中所述方法或其同等方法完成。可用於此反應之酸的例 子包括路易士酸類諸如三氯化鋁、二氯化鋅 '三氟化硼和 四氯化鈦;以及無機酸類諸如硫酸、磷酸和多磷酸。可用 於此反應之溶劑的例子包括醚類(例如,乙醚、1,4-二噁 烷):芳族烴類(例如,甲苯、苯、硝苯、氯苯):鹵化 烴類(例如’氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷);二硫化 碳;或其混合溶劑。在此反應中反應溫度通常範圍在從〇 °C至2 00°C,較佳從15°C至150°C,和反應時間通常範圍在 從1至4 8小時,較佳從1至1 6小時。 在Y2爲鹵素原子之情形下,該反應可藉由化合物(4 )在酸存在下、有或沒有溶劑之反應完成,例如,根據 Journal of American Chemical Society,1 973,第 95 冊 » 第546頁中所述方法或其同等方法完成。可用於此反應之 酸的例子包括路易士酸類諸如三氯化鋁、二氯化鋅、三氟 化硼和四氯化鈦,·以及無機酸類諸如硫酸、磷酸和多磷酸 。可用於此反應之溶劑的例子包括醚類(例如,乙醚、 1 ’4-二噁烷)’·芳族烴類(例如,甲苯、苯、硝苯、氯苯 ):鹵化烴類(例如’氯仿、二氯甲烷、1,2_二氯乙烷) ’一硫化碳;或其混合溶劑。在此反應中反應溫度通常範 -26- 201039822 圍在從〇°C至200°C,較佳從15°C至150°C,和反應時間通 常範圍在從1至4 8小時,較佳從1至1 6小時。 (步驟3 ) 步驟3意欲在化合物(5 )中的R6爲通常用作羥基基團 之保護基的基團之情形下藉由去保護而獲得化合物(6 ) 。如果R6爲氫原子,不需要此步驟。該反應可藉適合於該 0 保護基類型之標準去保護反應完成,例如,根據T.W. Greene和 P.G.M. Wuts編輯.,Protective Groups in Organic Synthesis,第三版,John Wiley和Sons,Inc.中所述方法或 其同等方法完成。 (步驟4 a ) 步驟4 a意欲藉由化合物(6 )和已知化合物(7 )之間 的偶合反應獲得化合物(8)。該反應可藉由酚和鹵烷之 (Q 間的反應在鹼存在下、有或沒有溶劑之標準步驟完成。如 必要的話,例如,可加入添加劑諸如碘化鉀或溴化鈉。可 用於此反應之鹼的例子包括吡啶、三乙胺、二異丙基乙胺 、二級-丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸铯、碳酸氫鈉、氫氧化鈉 、氫氧化鉀和氫化鈉。可用於此反應之溶劑的例子包括醇 類(例如,甲醇、乙醇、異丙醇):醚類(例如,四氫呋 喃、1,2 _二甲氧基乙烷、1,4 -二噁烷):烴類(例如,甲 苯、苯):鹵化烴類(例如,氯仿、二氯甲烷);醯胺類 (例如’ N,N -二甲基甲醯胺、ν,Ν -二甲基乙醯胺、N -甲 -27- 201039822 基-2-吡略啶酮)·,酮類(例如,丙酮、2 -丁酮);二甲亞 砸;乙腈;水;或其混合溶劑。在此反應中反應溫度範圍 通常在從〇°C至200 °C ’較佳從15°C至l〇〇°C ’和反應時間 通常範圍在從1至48小時,較佳從1至16小時。 (步驟5 a ) 步驟5 a意欲透過偶合反應藉由化合物(8 )和(9 )之 間的縮合作用獲得化合物(1 0 )。化合物(9 )爲已知或 可從已知化合物容易地合成。該反應可藉由胺和鹵烷之間 的反應在鹼存在或不存在下、有或沒有溶劑之標準步驟完 成。如必要的話,例如,可加入添加劑諸如碘化鉀或溴化 鈉。可用於此反應之鹼的例子包括吡啶、三乙胺、二異丙 基乙胺、三級-丁醇鉀、碳酸鉀、碳酸鉋、碳酸氫鈉、氫 氧化鈉、氫氧化鉀及氫化鈉。可用於此反應之溶劑的例子 包括醇類(例如,甲醇、乙醇、異丙醇):醚類(例如, 四氫呋喃、1,2 -二甲氧基乙烷、1,4 -二噁烷);烴類(例 如,甲苯、苯);鹵化烴類(例如,氯仿、二氯甲烷); 醯胺類(例如,N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、 N-甲基-2-吡咯啶酮):酮類(例如,丙酮、2-丁酮);二 甲亞颯;乙腈;水;或其混合溶劑。在此反應中反應溫度 通常範圍在從0°C至200°C,較佳從15°C至l〇〇°C,和反應 時間通常範圍在從1至4 8小時,較佳從1至1 6小時。 (步驟6a) -28-
201039822 步驟6a意欲透過交叉-偶合反應藉由化合物( (1 1 )之間的縮合作用獲得本發明之化合物(1 -2 合物(11)爲已知或可從已知化合物容易地合成。 可藉由在觸媒和其配位基存在下在溶劑中之標準步 如,根據 Kunz 等人,Synlett,2003,第 1 5 冊,% 243 9頁中所述方法或其同等方法完成。此反應較佳 在下實施。可用於此反應之觸媒的例子包括一般 0 叉-偶合反應之過渡金屬觸媒,例示爲銅、鎳和鈀 定的例子包括銅(〇)、捵化銅(I)、氯化銅(I) 銅(I)、溴化銅(I)參三苯膦錯合物、三氟甲烷 (I)苯錯合物、乙酸鈀(II)、肆(三苯膦)鈀< 雙(三苯膦)氯化鈀(II) 、[1,1,-雙(二苯膦基) ]二氯化鈀(II)、參(二苯亞基丙酮)二鈀(0) 乙醯基丙酮)鎳(II)。可用於此反應之配位基的 括一般用於在金屬觸媒存在下的縮合反應之配位基 爲N,N’-二甲基乙二胺、N,N’-二甲基環己烷-1,2-二 胺基卩比淀、1,10-非略啉(phenanthroline) 、2-經 肟、乙二醇、三苯膦和三-三級-丁基膦。可用於此 鹼的例子包括碳酸鉀、磷酸鉀 '氫氧化鉀、三級-、三級-丁醇鈉、碳酸鉋、碳酸鈉、碳酸氫鈉、乙 甲醇鈉和四丁基氫氧化銨。可用於此反應之溶劑的 括醇類(例如,甲醇 '乙醇、異丙醇);醚類(例 氫呋喃' 1,2-二甲氧基乙烷、l,4-二噁烷):烴類 ,甲苯、苯):鹵化烴類(例如,氯仿、二氯甲烷 10 )和 )。化 該反應 驟,例 % 2428- 在鹼存 用於交 。更特 、氧化 磺酸銅 :〇 )、 二茂鐵 和雙( 例子包 ,例示 胺、2-苯甲醛 反應之 丁醇鉀 酸鈉、 例子包 如,四 (例如 )•,醯 -29- 201039822 胺類(例如,N,N-二甲基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、N_ 甲基-2 -吡咯啶酮);酮類(例如,丙酮、2 _ 丁酮);二甲 亞颯;乙腈;水;或其混合溶劑。在此反應中反應溫度通 常範圍在從〇°C至200°C,較佳從40°C至150°C,和反應時 間通常範圍在從1至48小時,較佳從1至16小時。 或者,化合物(5 )也可根據反應流程2中所示之方法 製備。 (反應流程2 ) [式7]
(步驟7 ) 步驟7意欲從化合物(1 2 )獲得化合物(5 )。化合物 (1 2 )爲已知或可從已知化合物容易地合成,例如,根據
Heterocyclic Chemistry,1 979,第 16 冊,第 221 頁或 Synthesis,1984,第10冊,第862頁中所述方法,或其同 等方法。該反應可藉由化合物(1 2 )於溶劑中在用於還原 反應之條件下的反應完成,例如,根據J0Urnal Of American Chemical Society > 1 944,第 66 冊,第 1442 頁中 所述方法或其同等方法。可用於此反應之還原反應的條件 包括該等用於在觸媒存在下(例如,雷氏鎳或鈀/碳)在 常壓或高壓下於氫氛圍下之反應的條件,該等用於與金屬 201039822 氫錯合物化合物(例如,氫化鋰鋁、硼氫化鈉)之反應的 條件’該等用於與鐵(〇 )、氯化鋅(11 )物或氯化錫(11 )在酸(例如’乙酸)或氯化銨存在下之反應的條件,以 及這些條件的組合。可用於此反應之溶劑的例子包括醇類 (例如’甲醇、乙醇):醚類(例如,四氫呋喃、1,2-二 甲氧基乙烷、1,4-二噁烷):烴類(例如,甲苯、苯); 鹵化烴類(例如,氯仿、二氯甲烷);醯胺類(例如, 0 N,N_二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯 啶酮);酮類(例如,丙酮、2-丁酮):二甲亞颯;乙腈 ;或其混合溶劑。在此反應中反應溫度通常範圍在從〇。<: 至200 °C、較佳從15°C至150。(:,和反應時間通常範圍在從 1至4 8小時、較佳從1至丨6小時。 而且’化合物(13),在此步驟中爲反應中間物,可 藉由分子內環化作用進一步轉化成化合物(5)。該反應 可藉由用於透過苯胺和羧酸或酯之間的縮合作用,例如, (Q 透過將羧酸轉化成羧醯鹵(例如,羧醯氯、羧醯溴)和與 苯胺之後繼反應,透過將羧酸轉化成混合酸酐與氯甲酸酯 或類似者和與苯胺之後繼反應,透過將羧酸轉化化活性酯 (例如,1 -苯並三唑酯、丁二醯亞胺酯)和與苯胺之後繼 反應’或透過在脫水縮合劑存在下之反應獲得胺苯的標準 步驟完成。所有這些反應可在酸或鹼存在下或不存在下、 有或沒有溶劑下完成。可用於此反應之脫水縮合劑的例子 包括3- (3 -二甲胺基丙基)-1-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽、二 環己基碳化二亞胺、二苯基磷酰疊氮化物和羰基二咪唑。 -31 - 201039822 如必要的話,可能使用活化劑諸如1 -羥苯並三唑或羥丁二 醯亞胺。可用於此反應之鹼的例子包括吡啶、三乙胺、二 異丙基乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉。可用於此反應 之溶劑的例子包括醚類(例如,四氫呋喃、1,2 ·二甲氧基 乙烷、1,4 -二噁烷):烴類(例如,甲苯、苯);鹵化烴 類(例如,氯仿、二氯甲烷);醯胺類(例如,N,N -二甲 基甲醯胺、Ν,Ν-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮); 酮類(例如,丙酮、2 -丁酮):二甲亞颯;乙腈;水;或 其混合溶劑。在此反應中反應溫度通常範圍在從至200 °C ’較佳從15°C至150°C,和反應時間通常範圍在從1至48 小時,較佳從1至16小時。 在化合物(1 3 )中的虛線爲雙鍵之情形下,上述分子 內環化作用可接著將雙鍵轉化成單鍵之還原反應而藉此獲 得化合物(5)。該反應可藉由用於/3-不飽和酯或α, /5 -不飽和羧酸之1,4-還原作用的標準步驟完成,例如,透 過在氫氛圍下使用過渡金屬觸媒(例如,鈀/碳、氧化鉑 、雷氏鎳)之反應,透過在甲酸或三乙基矽烷存在下使用 過渡金屬觸媒之反應,或透過在質子性溶劑(例如,醇) 中使用還原劑(例如’硼氫化鈉)之反應。在此情形中, 如必要的話可加入過渡金屬氯化物諸如氯化銅(】〗)或氯 化鎳(II )。而且,例如,如必要的話可加入添加劑諸如 鹽酸或乙酸。這些反應可在溶劑中實施。可使用之溶劑的 例子包括醇類(例如’甲醇、乙醇);醚類(例如,四氫 咲喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷);烴類(例如, -32- 201039822 甲苯'苯):鹵化烴類(例如,氯仿、二氯甲烷);醯胺 類(例如’ N,N -二甲基甲醯胺、N,N -二甲基乙酸胺' N -甲 基-2-吡咯啶酮);酮類(例如,丙酮、2-丁酮);二甲亞 楓;乙腈;水;或其混合溶劑。在此反應中反應溫度通常 範圍在從〇°C至200°c,較佳從15°c至150°C,和反應時間 通常範圍在從1至48小時,較佳從1至16小時。 或者’化合物(1 0 )也可根據反應流程3中所示之方 法製備。 (反應流程3 ) [式8]
〇 (步驟5b ) 步驟5 b意欲透過偶合反應藉由化合物(9 )和(7 )之 間的縮合作用獲得化合物(1 4 )。該反應可以如步驟5 a中 所示之相同方法完成。 (步驟4b) 步驟4b意欲透過偶合反應藉由化合物(14)和(6) 之間的縮合作用獲得化合物(1 0 )。該反應可以如步驟4a 中所示之相同方法完成。 -33- 201039822 用於製備本發明化合物之反應流程4中所示的方法之 說明給予於下。此步驟意欲從化合物(6 )製備本發明之 化合物(1 -3)。 (反應流程4)
(步驟8 a ) 步驟8a意欲透過偶合反應藉由化合物(6)和(15) 之間的縮合作用獲得化合物(1 6 )。化合物(1 5 )爲已知 或可從已知化合物容易地合成。 在Y3爲脫離基諸如鹵素原子或有機磺醯氧基基團之情 形中,該反應可藉由用於羥基基團在酚中在鹼存在或不存 在下、有或沒有溶劑之烷基化作用的標準步驟完成。如必 要的話,例如,可加入添加劑諸如碘化鉀或溴化鈉。可用 於此反應之鹼的例子包括有機鹼類諸如吡啶、三乙胺和二 異丙基乙胺;以及無機鹼類諸如三級-丁醇鉀、碳酸鉀' 碳酸鉋、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀和氫化鈉。可用 於此反應之溶劑的例子包括醇類(例如,甲醇 '乙醇、異 丙醇):醚類(例如’四氫呋喃、1,2 -二甲氧基乙烷、 1,4 ·二噁烷);烴類(例如,甲苯、苯);鹵化烴類(例 -34- 201039822 如’氯仿、二氯甲烷);醯胺類(例如,N,N-二甲基甲醯 胺、N,N-二甲基乙醯胺、N -甲基-2-吡咯啶酮):酮類( 例如’丙酮、2 - 丁酮):二甲亞楓;乙腈;水;或其混合 溶劑。在此反應中反應溫度通常範圍在從0。(:至2 00 t,較 佳從15°C至15(TC,和反應時間通常範圍在從1至48小時, 較佳從1至16小時。
在Y3爲羥基基團之情形中,該反應可爲Mitsunobu反 應’例如,其係在溶劑中在有機磷化合物(例如,三苯膦 、三丁膦)組合偶氮化合物(例如,偶氮二甲酸二乙酯、 偶氮二羧酸二異丙酯、偶氮二羧酸二-三級-丁酯)組成之 §式劑存在下或在隣葉1L德試劑(phosphorus ylide reagent )(例如,氰甲基二丁膦院(phosphorane))存在下完成 。可合用於此反應之溶劑的例子包括醚類(例如,四氫呋 喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷):烴類(例如,甲 苯、苯):鹵化烴類(例如,氯仿、二氯甲烷);醯胺類 (例如’ N,N -二甲基甲醯胺、ν,Ν -二甲基乙醯胺、N -甲 基-2-吡咯啶酮);酮類(例如,丙酮、2 -丁酮);二甲亞 颯;乙腈;或其混合溶劑。在此反應中反應溫度通常範圍 在從〇 °C至1 5 0 °C,較佳從1 5 °C至1 00 °C,和反應時間通常 範圍在從1至4 8小時,較佳從1至丨6小時。 (步驟6b ) 步驟6b意欲透過交叉-偶合反應藉由化合物(16)和 (1 1 )之間的縮合作用獲得本發明之化合物(1 - 3 )。該 -35- 201039822 反應可以如步驟6a中所不之相同方法完成。 用於製備本發明化合物之反應流程5中所示的方法之 說明給予於下。此步驟意欲從化合物(6 )製備本發明之 化合物(1 - 3 )。 (反應流程5 ) [式 10]
(步驟8b) 步驟8b意欲透過偶合反應藉由化合物(6)和(17) 之間的縮合作用獲得化合物(1 8 )。化合物(1 7 )爲已知 或可從已知化合物容易地合成。該反應可以如步驟8a中所 示之相同方法完成。 (步驟6 c ) 步驟6c意欲透過偶合反應藉由化合物(1 8 )和) 之間的縮合作用獲得化合物(1 9 )。該反應可以如步驟6 a 中所示之相同方法完成。 -36- 201039822 (步驟9 ) 步驟9意欲藉由除去化合物(19)中之三級-丁氧羰基 基團獲得化合物(20)。該反應可藉由用於三級· 丁氧羰 基基團之去保護的標準步驟,例如,在強酸存在下、有或 沒有溶劑完成’或者,在鹼存在下在溶劑中,根據T.w_ Greene 和 P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic ^ Synthesis中所述方法或其同等方法完成。可用於此反應之 酸的例子包括鹽酸、硫酸、三氟乙酸和三氟甲烷磺酸。可 用於此反應之驗的例子包括氫氧化鈉和氫氧化鉀。可用於 此反應之溶劑的例子包括醇類(例如,甲醇、乙醇、異丙 醇)·’醚類(例如’四氫呋喃、1,4 -二噁烷):烴類(例 如’甲苯、苯)·’鹵化烴類(例如,氯仿、二氯甲烷); 醯胺類(例如’ Ν,Ν·二甲基甲醯胺、N,N_二甲基乙醯胺、 N -甲基-2 -吡咯啶酮);酮類(例如,丙酮、2 _ 丁酮);二 Q 甲亞颯;乙腈;水;或其混合溶劑。在此反應中反應溫度 通常範圍在從〇 °C至1 5 0 °c ’較佳從1 5 t至4 0。(:,和反應時 間通常範圍在從1至4 8小時,較佳從1至1 2小時。 (步驟1 〇 ) 步驟10意欲透過偶合反應藉由化合物(20)和(21) 之間的縮合作用獲得本發明之化合物(1 -3 )。化合物( 21)爲已知或可從已知化合物容易地合成。該反應可以如 步驟5a中所示之相同方法完成。 -37- 201039822 或者,本發明之化合物(1_3)也可根據反應流程6中 所示之方法製備。 (反應流程6 ) [式 11]
(步驟11 ) 步驟11意欲透過還原縮合反應藉由化合物(20)和( 22 )之間的縮合作用獲得本發明之化合物(1 _3 )。該反 應可透過羰基化合物和胺之間的縮合作用藉由還原胺化反 應之標準步驟,例如,藉由在酸存在或不存在下、有或沒 有溶劑將還原劑加至化合物(20 )和(22 )的混合物完成 。作爲另一例子’可能使用催化還原作用透過使用觸媒諸 如鈀/碳、鉑、雷氏鎳或铑-鋁氧之氫化作用。可用於此反 應之還原劑的例子包括硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、 氰基硼氫化鈉、二硼烷和氫化鋰鋁。可用於此反應之酸的 例子包括有機酸類(例如,乙酸、甲酸):無機酸類(例 如,鹽酸、硫酸);以及路易士酸類(例如,氯化鈦、氯 化鋅、三氟甲磺酸鏡(III ))。可用於此反應之溶劑的例 子包括醇類(例如,甲醇、乙醇、異丙醇):醚類(例如 ,四氫呋喃、1 ,4-二噁烷):烴類(例如,甲苯、苯); -38- 201039822 鹵化烴類(例如,氯仿、二氯甲烷);乙腈;水;或其混 合溶劑。在此反應中反應溫度通常範圍在從〇°C至150 t, 較佳從1 5 °C至40 °C,和反應時間通常範圍在從1至48小時 ’較佳從1至12小時。 【實施方式】 本發明將以下列實例和測試例更詳細地進一步描述, 其不意欲限制本發明之範圍。 實例 (實例1 ) 4-[6-{3-[(2R) -2 -甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-2-酮基-3,4· 二氫喹啉-1 ( 2Η)-基]苯甲腈(化合物編號1 )的製備 (1) (2R) -1-(3-氯丙基)-2-甲基吡咯啶的製備 [式 12]
將5Μ氫氧化鈉水溶液(50毫升)逐滴加至在冰浴中之 (R) -2 -甲基D比略淀(18.0克)和1-漠-3-氯丙垸(loo.o克 )在丙酮(360毫升)中的溶液,和在80°C下攪拌4小時。 將反應混合物冷卻至室溫並用乙醚萃取。將有機層用鹽水 洗滌,經過無水硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮,且藉由NH-型矽凝膠管柱層析(溶析溶劑:正-己烷/乙酸乙酯=4/1至 1/1 )和矽凝膠管柱層析(溶析溶劑:氯仿/甲醇=9/1 )純 化所得殘餘物以產生呈黃色油之標題化合物(1 7.8克, 201039822 5 2%)。 (2) ( 2R) -6-[3- ( 2-甲基吡咯啶-1-基)丙氧基]-3,4- 氫喹啉-2 ( 1H)-酮的製備 [式 13]
將碳酸鉋(2.0克)和實例1- ( 1 )中製得之(2R ) -1-(3 -氯丙基)-2 -甲基吡咯啶(0.50克)加至6 -羥-3,4 -二氫 喹啉-2 ( 1H )-酮(0.5 5克)在乙腈(10毫升)中的溶液, 且在1 00 °C下攪拌1小時。將反應混合物用水稀釋並用乙酸 乙酯萃取。將有機層經過無水硫酸鎂乾燥和在減壓下濃縮 ,且藉由NH-型矽凝膠管柱層析(溶析溶劑:正-己烷/乙 酸乙酯=1/1 )純化所得殘餘物。將所得固體進行從正-己烷 再結晶以產生呈無色粉末之標題化合物(〇 . 3 3克,3 7 % ) 〇 (3) 4-[6-{3-[(2R) -2 -甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-2 -酮 基-3,4-二氫喹啉-1(2H)-基]苯甲腈(化合物編號1)的 製備 -40- 201039822 [式 14]
實例1·(2)中製得之(2R) -6-[3-(2-甲基吡咯啶-b 基)丙氧基]-3,4-二氫喹啉·2(1Η)-酮(0.20克)、4-蛾
(外)-反-N.N,-二甲基環己烷-1,2-二 胺(0.041克)、碘化銅(0.013克)和碳酸鉋(0.45克) 在Ν,Ν-二甲基甲醯胺(2毫升)中的懸浮液在100°c下攪拌 1 6小時。將反應混合物用水稀釋和用氯仿萃取。將有機層 經過無水硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮。藉由製備型TLC ( 在2毫米厚度之單一板上,展開溶劑:氯仿/甲醇=9/1)和 NH-型製備型TLC(在二片〇·25毫米之厚度板上,展開溶劑 , :正-己烷/乙酸乙酯=1 /1 )純化所得殘餘物以產生呈淡褐 ◎ 色無定形物質之標題化合物(〇.〇62克,23%)。 'Η NMR ( 600 MHz,氯仿-d ) 5 ppm 1.07 ( d, J = 6.0Hz,3H ) ,1 ·36_1.45 ( m,1H ) > 1.63-2.34 ( m ' 8H) ,2.75-2.85 (m,2H) ,2.91-3.05 (m,3H) > 3.11- 3.20 ( m,1H ) ,3.93-4.01 ( m,2H ) ,6.24 ( d, J = 8.7Hz,1 H ) ,6.59 ( d d > J = 8.7 > 2·8Ηζ,1 H ) ,6.78 ( d,J = 3.2Hz > 1H ) ,7.38 ( d - J = 8.7Hz,2H ) ,7.76 ( d > J = 8.7Hz,2H ) MS ( ESI/APCI Dual )(正-)m/z ; 3 90 ( M + H ) -41 - 201039822 重複如實例1中所示之相同步驟以製備下列化合物·‘ 6-{3-[ ( 2R) -2 -甲基卩比略卩疋-1-基]丙氧基}-1-本基-3,4-二氫喹啉-2 (1H)-酮(化合物編號2); 1-(4 -甲基苯基)·6-{3-[(2ΙΙ) -2 -甲基吡咯啶-1-基] 丙氧基}-3,4-二氫喹啉-2 ( 1Η )-酮(化合物編號3 ); 1- ( 4 -甲氧基苯基)-6-{3-[ ( 2R) -2 -甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉-2 ( 1Η )-酮(化合物編號4 ); 1- ( 4-乙氧基苯基)-6-{3-[ ( 2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉-2 ( 1Η )-酮(化合物編號5 ); 1-(4-氟苯基)-6-{3-[(2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙 氧基}-3,4 - __氣唾琳-2 (1H)-嗣(化合物編號6), 1-(4-氯苯基)-6-{3-[(2R) -2 -甲基吡咯啶-1_基]丙 氧基} - 3,4 -二氫喹啉-2 ( 1 Η )-酮(化合物編號7 ); 6-{3-[ ( 2R) -2 -甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-1-[4-(三 氟甲基)苯基]-3,4_二氫喹啉-2 (1Η)-酮(化合物編號8 ); 6-{3-[ ( 2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基(三 氣甲氧基)苯基]-3,4 - _氣嗤琳_2(1Η)-嗣(化合物編號 9 ); 1-[4·(羥甲基)苯基]-6-{3-[ ( 2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氣基}-3,4 - _氨嗤琳-2 (1Η)-嗣(化合物編號10) 1-[4-(甲氧基甲基)苯基]-6-{3-[(2R) -2-甲基吡咯 啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉- 2(1H)-酮(化合物編號 -42 - 201039822 1 1 ); l-{4-[(二甲胺基)甲基]苯基}-6-{3-[(2R) -2-甲基 吡咯啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(化合物 編號1 2 ); Ν,Ν-二甲基-4-[6-{3-[ ( 2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙 氧基}-2-酮基-3,4-二氫喹啉-1(21〇-基]苯甲醯胺(化合 物編號1 3 ); 6-{3-[ ( 2R) -2 -甲基 Π比略 D定-1-基]丙氧基}-l-[4- ( 口比 〇 咯啶-1-基羰基)苯基]_3,4-二氫喹啉_2(1H)-酮(化合物 編號1 4 ); 1-(4-乙醯基苯基)-6-{3-[(2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉-2 ( 1H )-酮(化合物編號15 ) > 1_[4_ (環丙羰基)苯基]-6-{3-[ ( 2R) -2 -甲基吡咯 啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(化合物編號 (.❹ 16); 6-{3-[ ( 2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-1-[4-(嗎 福林-4-基)苯基]-3,4-二氫喹咐-2 (1H)-酮(化合物編號 17); 6-{3-[ ( 2R) -2-甲基耻略 Π疋-1-基]丙氧基}-1-[4- ( 2_ 酮基吡略啶-1-基)苯基]-3,4-二氫喹啉-2 ( 1H )-酮(化合 物編號1 8 ); 6-{3-[ ( 2R ) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基( 1,3-噁唑-5-基)苯基]-3,4-二氫喹啉-2 ( 1H )-酮(化合物 -43- 201039822 編號1 9 ); l-{4-[(6-甲基嗒 D并-3-基)氧基]苯基}-6-{3-[(2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉-2 ( 1H)-酮( 化合物編號2 0 ); Ν,Ν-二甲基-3-[6-{3-[ ( 2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙 氧基}-2-酮基-3,4-二氫喹啉-1(211)-基]苯甲醯胺(化合 物編號2 1 ); 1- ( 3-甲氧基苯基)-6-{3-[ ( 2R ) -2-甲基吡略啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉-2 (1Η)-酮(化合物編號22) 卜(2 -甲氧基苯基)-6-{3-[(2R) -2 -甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-3,4 - 一氣嗤琳-2 ( 1H)-嗣(化合物編號23) 1 - ( 3 -氟苯基)-6 - { 3 - [( 2 R ) - 2 -甲基吡咯啶· 1 -基]丙 氧基}-3,4 -二氫喹啉- 2(1H)-酮(化合物編號24); 1- ( 2,4 -二甲氧基苯基)-6-{3-[ ( 2R) -2 -甲基吡咯 Π疋基]丙氧基}_3,4_ _氣唾琳-2 ( 1H)-嗣(化合物編5虎 25 ); 1-(3-氟-5-甲氧基苯基)-6-{3-[(2R) -2-甲基吡咯 ¢£-1-基]丙氧基}-3,4 - 一·氣嗤琳-2 ( 1H)-嗣(化合物編戚 26); 1-(3,5-二氟苯基)-6-{3-[(21〇-2-甲基吡略啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉-2 ( 1H )-酮(化合物編號27 ) -44- 201039822 1- ( 3,4-二氟苯基)-6-{3-[ ( 2R ) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉-2( 1H)-酮(化合物編號28) > 卜(2,4-二氟苯基)-6-{3-[(211)-2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉-2 (1H)-酮(化合物編號29) , 1-(4-氯-2-氟苯基)-6-{3-[(2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(化合物編號30) i 3 -氯- 5- [6-{3-[ (2R) -2 -甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-2- 酮基-3,4-二氫喹啉-1 (2H)-基]苯甲腈(化合物編號31) 2-甲基-5-[6-{3-[(2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-2_酮基-3,4-二氫喹啉-1(21〇-基]苯甲腈(化合物編號32
2-甲氧基-5-[6-{3-[(2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基 }-2-酮基-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基]苯甲腈(化合物編號 3 3); 6-{3-[ ( 2R ) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-1-(吡啶- 2- 基)-3,4-二氫喹啉-2 ( 1H)-酮(化合物編號34); 6-{3-[ ( 2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-1-(吡啶- 3- 基)-3,4-二氫喹啉-2 ( 1H)-酮(化合物編號35); 6-{3-[ ( 2R ) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-1-(嘧啶-5-基)-3,4-二氫喹啉-2 ( 1H )-嗣(化合物編號36 ); -45- 201039822 6-{3-[ (2R) -2-甲基吡略啶-1-基]丙氧基}-3,4 -二氫-2H-1,3’-二喹啉-2-酮(化合物編號37); 6-{3-[ (2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫-2H-1,6’-二喹啉-2-酮(化合物編號38); 6-{3-[ ( 2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-卜(1,5-萘 11并(113卩}11:11丫1丨2111)-3-基)-3,4-二氫唾琳-2(111)-嗣(化 合物編號3 9 ); 6-{3-[ ( 2R) -2-甲基耻略陡-1-基]丙氧基}-1- ( 1,6-奈 口并(113卩111:1171丨2丨11)-8-基)-3,4-二氫唾啉-2(111)-酮(化 合物編號4 0 ); 5-[6-{3-[ (2R) -2 -甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-2 -酮基-3,4 -二氫唾啉-1 ( 2 Η )-基]-1 Η -吲哚-1 -羧酸三級-丁酯(化 合物編號4 1 ); 3-[6-{3-[ (2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-2 -酮基-3,4-二氫喹啉-1(211)-基]-111-吲哚-1-羧酸三級-丁酯(化 合物編號4 2 ), 1-(2,3-二氫-1,4-苯並二氧雜環己二烯-6-基)-6-{3-[ (2R) -2-甲基吡略啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉-2 ( 1Η )-酮(化合物編號43 ); 1- ( 1,3 -苯並二噁茂-5-基)-6-{3-[ ( 2R) -2-甲基吡 略D疋基]丙氧基}_3,4_ _氣嗤琳-2 ( 1Η)-嗣(化合物編 號 44 ); 1- ( 2,3 -二氫-I-苯並呋喃-6-基)-6-{3-[ ( 2R) -2 -甲 基吡咯啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉-2 ( 1Η )-酮(化合 -46- 201039822 物編號4 5 ); 6-[6-{3-[(2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-2-酮基-3,4-二氫喹啉-1 ( 2H )-基]吡啶-3-甲腈(化合物編號46 ) 1 - ( 6 -甲基耻D疋-3 -基)-6-{3-[ ( 2R) -2 -甲基Π比略B定-1-基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉-2 ( 1H)-酮(化合物編號47) 1- ( 6-甲氧基吡啶-3-基)-6-{3-[ ( 2R) -2-甲基吡咯 啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉-1 2(1H)-酮(化合物編號 48 ); 1- ( 5-吡啶-2-基)-6-{3-[ ( 2R) -2-甲基吡咯啶-1-基] 丙氧基}-3,4-二氫喹啉-2 ( 1H )-酮(化合物編號49 ); 5-[6-{3-[ ( 2R) -2-甲基吡咯啶-卜基]丙氧基}-2-酮基-3,4-二氫喹啉-1 ( 2H )-基]吡啶-3-甲腈(化合物編號50 )
2-[6-{3-[ ( 2R ) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-2-酮基-3,4-二氫喹啉-1 ( 2H)-基]吡啶-3-甲腈(化合物編號51 ) 1 - ( 5 -氟毗啶-3 -基)-6 - { 3 - [( 2 R ) -2 -甲基吡咯啶-1 -基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉-2 ( 1H )-酮(化合物編號52 ) -47- 1 - ( 3 -甲基吡啶-2 -基)-6 - { 3 - [ ( 2 R ) - 2 -甲基吡咯啶- 2 1-基]丙氧基卜3,4-二氫喹啉-2 ( 1H )-酮(化合物編號53 ) 201039822
卜(1-甲基-2-酮基-1,2-二氫吡啶-4-基)-6-{3-[ ( 2R )-2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉- 2(1H)-酮 (化合物編號54);及 6’-甲氧基-6-{3-[(21〇-2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫-2H-1,3’-二喹啉-2-酮(化合物編號55)。 化合物編號2至5 5之結構式以及物理和化學數據係顯 示於表1中。 201039822
化合物 編號 P MS (ESI/ APCI) MH* ’HNMR 2 JO 365 (600 MHz,氯仿-d ) d ppm 1.12 (d, J=5.0 Hz, 3 H), 1.41 - 2.45 (m, 9 H)r 2.76 - 2.84 (m, 2 H), 2.95 - 3.07 (m, 3 H), 3.15 - 3.27 (m, 1 H)t 3.93 -4.02 Cm, 2 H\ 6.26 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=2.8 Ha 1 H), 7.20 - 7.25 (m, 2 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.46 - 7.52 (m, 2 H) 3 jT 379 (600 MHz,氛仿-d ) 6 ppm 1.06 - 1.18 (m, 3 H), 1.38 - 2.38 (m, 9 H), 2.41 (s, 3 H), 2.76 - 2.83 (m, 2 H), 2.93 - 3.05 (mt 3 H), 3.15 - 3.27 (m. 1 H), 3.93 - 4.03 (m, 2 H), 6.29 (d, J=8.7 Hz, 1 H). 6.56 (dd, J=8.7, Z8 Hz, 1 H). 6.76 (df J=2.8 Hz, 1 H)t 7.08 - 7.13 (m, 2 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H) 4 xrMe 395 (600 MHz,氯仿-d ) δ ppm 1.09 (d. J=6.0 Hz. 3 H), 1.37 - 1.46 (m, 1 H), 1.65 - 1.82 (m, 2 H), 1.86 - 2.21 (m, 5 H), 2.24 - 2.34 (m, 1 H), 2.76 -^81 (m, 2 H), 2.92 - 3.03 (m, 3 H)r 3.14 - 3.19 (mt 1 H), 3.85 (s, 3 H)( 3.94 -4.01 (m. 2 H), 6.30 (d, J=8.7 Hz, 1 H). 6.58 (dd, J=8.9, 3.0 Hz, 1 H), 6.76 (df J=2.8 Hz. 1 H), 6.98 - 7.03 (m, 2 H), 7.11 - 7.16 (m. 2 H) 5 409 (600 MHz,氯仿-d ) 5 ppm 1_15 (d, J=6,0 Hz, 3 H),1.44 (t J=6.9 Hz, 3 H), 1.47 - 2.52 (m, 9 H), 2.76 - 2.83 (m, 2 H), 2.97 - 3.05 (mt 3 H)r 3.20 -3.29 (m, 1 H), 3.93 - 4.02 (m. 2 H), 4.07 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 6.30 {d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=8.7t 2.8 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=2.8 Ha 1 H), 6.94 - 7.03 (m, 2 H). 7.09 - 7.15 (m, 2 H) 6 jaF 383 (600 MHz,氯仿-d ) 6 ppm 1.02 - 1.19 (m, 3 Ηλ 1.37 - 2.43 (mf S H), 2.77 - 2.82 Cm, 2 H)T 2.92 - 3.05 (m. 3 H), 3.14 - 3.24 (m, 1 H)r 3.95 -4.02 (m, 2 H), 6.26 (d. J=8.9 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=8.9, 2.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.8 Hz, t H), 7.t5 - 7.23 (m, 4 H) 7 jac, 399 (600 MHz,氯仿-d ) d ppm 1.09 (d, J=5.5 Hz, 3 H), 1.42 (br. s., 1 H), 1.65 - 1.B3 (m, 2 H), 1.85 - 2.02 (m, 3 H), 2.04 - 2.35 (m, 3 H), 2.79 (dd, J=8.5, 6.2 Hz, 2 H), 2.91 - 3.05 (m, 3 H), 3.17 (br. s.f 1 H), 3.93 - 4.02 (mt 2 H). 6.27 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H). 6.78 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.20 (m, 2 H)f 7.42 - 7.48 (m, 2 H) -49- 201039822 mi-2] 表1(續) 化飾 編號 P MS (ESI/ APCI) MH+ 'h nmr 8 433 :600 MHz,氯仿-d ) δ ppm 1.07 (d, J=6.0 Hz, 3 H)t 1.36 - 1.44 (m, 1 H), 1.65 - 1.71 (m, 1 H)f 1.72 - 1.81 (m. 1 H)t 1.87 - 1.99 (m, 3 H), 2.06 -^12(m, 1 HX 2.14 - 2.19 (m, 1 H), 2.24 - 2.31 (m, 1 H), 2.77 - 2.82 (m, 2 H)t 2.91 - 2.97 (m, 1 H)( 3.00 - 3.04 (m, 2 H), 3.15 (tdf J=8.6, 2.5 Hz( 1 H), 3.90 - 4.02 (m, 2 H), 6.24 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H)f 6.79 (d. J=2.8 Hzt 1 H), 7.37 <d. J=8.3 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, Z H) 9 XT丫 449 (600 MHz,氯仿-d ) 6 ppm t.03 - 1.17 (m, 3 H). 1.39 - 2.52 (m, 9 H). 2.76 - 2.83 (m. 2 HX 2.93 - 3.05 (m, 3 H)( 3.15 - 3.27 (m. 1 H), 3.94 -4.04 (m. 2 H), 6.26 (d, J=8.7 Hz, 1 H),6.60 (dd, J=8.7, 2*8 HzJ H), 6_78 (d, J=2.8 Hzt 1 HX 7.24 - 7.29 (m, 2 H)( 7.30 - 7.36 (m. 2 H) 10 XT°H 395 ¢600 MHz,氯仿-d ) 5 ppm 1.13 (d, J=6.0 Hz. 3 H), 1.48 - 2.69 (m, 9 H), 2.75 - 2.85 (mf 2 HX 2.96 - 3.14 (m( 3 H). 3.24 - 3.44 (m, 1 H)f 3.95 -4.03 (m, 2 H), 4.76 (s, 2 H). 6.28 (d. J=8.7 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J=S.7, Z8 Hz, 1 H)t 6.77 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 2 H)t 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 11 409 (600 MHz,氯仿-d ) d ppm 1.07 - 1.16 (mt 3 H), 1.33 - 2.48 (m, 9 H), 2.77 - 2.82 (m, 2 H), 2.92 - 3.05 (m, 3 H), 3:14 - 3.25 (m, 1 H), 3.45 (s, 3 HX 3.94 - 4.01 (mt 2 H), 4.51 (s, 2 H). 6.27 (d, J=9.2 Hz. 1 H). 6.55 (dd( J=9.2t 2.8 Hz, 1 HX 6.77 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.20 - 7.23 (m, 2 HX 7.45 - 7.48 (m, 2 H) 12 xrr 422 (600 MHz,氯仿-d ) 5 ppm 1.10 (d, J=5.5 Hz, 3 H). 1.33 - 2.25 (m, 9 H), 2.29 (s_ 6 H), 2.77 - 2.B2 (m, 2 H), 2.93 - 3.04 (m, 3 H), 3.13 - 3.24 (m. 1 H), 3.47 (s, 2 H), 3.92 - 4.04 (m, 2 H). 6.27 (df J=9.2 Hz, 1 H), 6.56 (dd, J=9.2, 2·8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=2*8 Hz. 1 H), 7.16 - 7.20 (m,2 Ηλ 7·41 - 7.45 (m, 2 Η) 13 XiV 436 (600 MHz,氣仿-d ) δ ppm 1.09 (d, J=6.4 Hz. 3 H), 1.36 - T.47 (m, 1 H), 1.59 - 1.84 (m, 2 H), 1.87 - 2.03 (m, 3 H), 2.04 - Z2Z (m, 2 H), 2.23 -2.34 (m, 1 H), 2.76 - 2.83 (m, 2 H), 2.91 - 3.22 (m, 10 H), 3.93 - 4.02 (m, 2 H), 6.29 (dt J=8.7 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H)( 6.78 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7^9 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 14 χχ^ο 462 (600 MHz,氧仿-d ) 6 ppm 1.13 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.41 - 1.53 im, 1 H), 1.55 - 2.46 (mt 12 H), 2,73 - 2.84 (m, 2 H). 2.93 - 3,05 (mr 3 H), 3.16 - 3.27 (m, 1 H), 3.51 (t J=6.6 Hz, 2 H)f 3.61 - 3.70 Cm, 2 H), 3.92 - 4.03 (m, 2 H), 6.28 (d, J=8.7 Hz, 1 H)f 6.57 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H)T 6.77 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.28 (df 0=8.3 Hz, 2 H), 7.64 (d, J=8.3 Hzf 2 H) -50- 201039822 [表 1-3] 表1(續)
化合物 編號 P MS (ESI/ APCI) MH ‘ ’H NMR 15 /0^ 407 (600 MHz,氯仿-d ) (5 ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 HX 1.37 - 1.45 (mr 1 H), 1.65 - 1.81 (m, 2 HX 1.88 - 2.01 (m, 3 H), 2.07- 2.13 (m, 1 HX Z15 -2.20 (m, t HX 2.25 - 2.32 Cm, 1 H), 2.64 (s, 3 H), 2.79 - 2.83 (mt t H), 2.92 -2.99 (m, t H), 3.01 - 3.05 (m, 2 H)t 3*14 - 3.18 (m, t H), 3.94 - 4.02 (mt 2 H), 6.27 (d, J=8.9 Hz, 1 H). 6.58 (dd, J=8.9r 2.8 Hz, 1 H), 6.79 (d. J=2.8 Hz, 1 H), 7.34 - 7.3B (m, 2 H), 8.04 - 8.1 Um, 2 H) 16 χΛ 433 (600 MHz,氯仿-d ) 6 ppm 0.88 - 1.48 (mf 8 H), 1.52 - 2.37 (m, 9 Η), 2Π - 2.83 (mr 2 H), 191 - 3.08 (m, 3 H), 3.10 - 3.27 (m, 1 H), 3.90 -4.07 (m. 2 H)t 6.28 (d? J=8.7 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J=8.7t 2.8 Hz, 1 H)f 6.79 (d, J=2.8 HzJ H), 7.37 (d, J=8.7 Hz,2 H), 8.13 (d, J=8.3 Hz,2 H) 17 j〇° 450 (600 MHz,氯仿-d ) 6 ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.36 - t.46 (mF 1 H), 1.63 - 1.82 (m, 2 H), 1.87 - 2.01 (mt 3 HX Z05 - 2.12 (m, 1 Η). Z13 -2.20 Cm, 1 H), 2.23 - 2.31 (m, t H), 2.75 - tAt (m, 2 H), 2.91 - 3.04 (mt 3 H), 3.13 - 3.18 (m, 1 H), 3.19 - 3.25 (mr 4 H)t 3.83 - 3.90 (mf 4 H), 3.92 -4.01 (m, 2 H)f 6.32 (dt J=8.7 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=8.9, 3.0 Hz, 1 H)f 6.76 (d, Hz, 1 H), 6.97 - 7.0Z (m, 2 H)t 7.09 - 7.13 (m, 2 H) 18 448 (600 MHz.氯仿-d ) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.35 - 1.48 (mt 1 H)( 1.58 - 1.82 (m, 2 H), 1.85 - 2.03 (m, 3 H), 2.05 - 2.34 (m, 5 H), 2.65 (t J=8.〇 Hzt 2 Η), Z1A - 2.86 (m, 2 H), 2,90 - 3.07 (m, 3 H)r 3.12 - 3.21 (m, 1 H), 3.86 - 4.03 (m, 4 H)t 6.31 (d, J=S.7 Hz. 1 H)f 6.56 (dd, J=8.7, 2.8 Hzf 1 H), 6.77 (df J=2.8 Hz, 1 HX 7.23 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 19 xr° 432 (600 MHz,氯仿-d ) fi ppm 1.08 (dt J=6.0 Hz, 3 H)t 1.36 - 1.46 (m, 1 H)· 1.65 - 1.72 (m, 1 H〇, 1.72 - 1.80 (m, 1 H), 1.87 - 2.00 (m, 3 H)t 2_06 -2.13 (m, 1 H), 2.14 - 2.21 (tn. 1 H). 2.25 - 2.32 (m, 1 H), 2.77 - 2.82 Cm. 2 H), 2.91 - 2.98 (m, 1 H), 3.00 - 3.05 (m, 2 H). 3.12 - 3.19 (mt 1 H), 3.94 -4.01 (m, 2 H), 6.31 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.29 - 7.33 (mt 2 H), 7.39 (sf 1 H), 7.74 - 7.79 (m, 2 H), 7.93 (s, 1 H) 20 xrix 473 (600 MHz,氯仿-d ) δ ppm 1.11 (df J=4.t Hz, 3 H), 1.40 - 2.44 (m, 9 H), 2.65 (s, 3 H), 2.76 - 2.81 (m, 2 H), 2.95 - 3.02 (m, 3 H), 3.15 - 3.26 (m, 1 H)t 3.93 - 4.01 (m, 2 H), 6.38 (d, J=9.2 Hz. 1 H), 6.59 (dd, J=9.2t 2.8 Hz, 1 H). 6.75 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.12 (d. J=9.2 Hz. 1 H), 7.21 - 7.25 (m, 2 H), 7.28 - 7,31 (m. Z H), 7.35 (d, J=9.2 Hz, 1 H) -51 - 201039822 [表 1-4] 表1(續) 化合物 編號 P MS (ESI/ APCD ΜΗ* ^ NMR 21 A1% 0 436 〔600 MHz,氯仿,d ) δ ppm 1.10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 1.52 Cm, t H), 1.63 - 2.03 (m, 5 H), 2.06 - 2.41 (m, 3 H), 2.73 - 2.83 (m, 2 Η), 2.9Ϊ -3.25 (m, 10 H), 3.92 - 4.03 (m, 2 H), 6.31 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.53 - 6.60 Cm, 1 H), 6.77 (d, J=2.8 Hz, 1 H). 7.23 - 7.32 (m, 2 H), 7.44 - 7.57 (m, 2 H) 22 395 (600 MHz,氯仿-d ) δ ppm 1.11 (d, J=6.0 Hzt 3 H), 1.38 - 2.42 (m, 9 H), 2.77 - 2.83 (m, 2 H), 2.95 - 3.05 (m, 3 H), 3.17 - 3.23 (mt t H)f 3.80 (s, 3 H), 3.93 - 4.02 (m, 2 H)r 6.31 (d, J=8.7 Hz, 1 H). 6^8 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1 H), 6.75 - 6.78 (m, 2 H). 6.80 - 6.84 (m, 1 H). 6.93 - 6.97 (m, 1 H\ 7.37 -7.42 (m, t H) 23 Μ00 395 (600 MHz.氯仿-d ) 5 ppm 1.14 (d. J=6.4 Hz, 3 H)f 1.40 - 2.46 (mf 9 H). 2.72 - 2.85 (m, 2 H). 2.94 - 3.08 (m, 3 H), 3.18 - 3.29 (m, 1 H). 3.73 (s, 3 H), 3.92 - 4.00 (m, 2 H), 6.21 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=2.8 Hz, 1 H). 7.01 - 7.07 (m, 2 H)t 7.14 - 7.18 (m. 1 H), 7.38 -7.44 <m, 1 H) 24 众 3B3 (600 MHz,氯仿-d ) d ppm 1.11 (d, J=5.0 Hz, 3 H),1.36 - 2.39 (m, 9 H), 175 - 2.83 (m, 2 H), 2.91 - 3.06 (m, 3 H)t 3.12 - 3.27 (m, 1 H), 3.95 -4.02 (m, 2 H), 6.29 (dt J=9.2 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=9.2, 2.8 Hzt 1 H), 6.78 (d, J=^8 Hzt t H), 6.97 - 7.00 (m, 1 H)r 7.02 - 7.06 (mf 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.43 - 7.48 (m, 1 H) 25 M〇〇r、 425 (600 MHz,氯仿-d ) d ppm 1.03 - 1.19 (m, 3 H). 1.39 - Z45 (m, 9 H), 2.72 - 2.86 (m, 2 H), 2.92 - 3.05 (m, 3 H), 3.12 - 3^8 (m, 1 H)f 3.71 (sf 3 H)t 3.84 (st 3 H), 3.92 - 4.02 (mf 2 H), 6^6 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.54 - 6.58 (m, 2 H), 6.59 (d, J=2.3 Hzt 1 H), 6.75 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 26 A. 413 (600 MHz,氯仿-d ) δ ppm 1.12 (d, J=6.4 Hz, 3 H). 1.38 - 2.43 (mt 9 H), 2.76 - 2.81 (mf 2 H), 2.95 - 3.03 (m, 3 H), 3.17 - 3.24 (m. 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.95 - 4.02 (m, 2 H), 6.34 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.56 - 6.62 (m, 3 H), 6.65 - 6.69 (m. 1 H), 6.77 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 27 A 401 (600 MHz,氯仿-d ) δ ppm 1.04 - 1.17 (m, 3 H), 1.38 - 2.41 (m, 9 H), 2.76 - 2.82 (m, 2 H), 2.92 - 3.06 (m, 3 H), 3.14 - 3.26 (m, 1 H), 3.95 -4.03 (mf 2 H), 6.33 (d, J=B.7 Hz, 1 H), 6.62 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.79 - 6.89 (mr 3 H) 28 iX 401 (600 MHz,氯仿-d ) <5 ppm 1,03 - U9 (mf 3 HX 1.34 - 2.46 (m, 9 H), 2.73 - 2.87 (m, 2 H), 2.93 - 3.06 (m, 3 H), 3.15 - 3.29 (m, 1 H), 3.91 -4.07 {m, 2 H), 6.28 (d, J=9.2 Hz, 1 H)t 6.60 (dd, J=9.2f 2.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=18 Hz, 1 H), 6.97 - 7.02 (γτ〇 H), 7.07 - 7.U (m. 1H),7,24 - 7.31 (m, 1 H) -52- 201039822
[表 1-5] 表1(續) 化合物 編號 P MS (ESI/ APCI) MhT *Η NMR 29 401 (600 MHzt 氯仿-d ) i ppm 1.Ϊ3 (dt J=6.0 Hz, 3 H), 1.37 - 2.28 (m, 9 H), 175 - 2.86 (m, 2 H)f 2.93 - 3.09 (m, 3 H), 3.14 - 3.26 (m, 1 H)( 3.93 -4.05 (m, 2 H), 6.27 <d, J=8.9 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=8.9t 2.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=Z8 Hz, 1 H), 6.97 - 7.05 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 1 H) 30 Far 417 <600 MHz,氯仿-d ) δ ppm 1.09 (dt J=6.4 Hz, 3 H). 1.35 - 2.37 (m· 9 Ηλ 2*77 - 2.83 (m,2 H), 2.92 - 2.99 (m. 1 H), 2.99 - 3.06 (m,2 H), 3.U -3.20 (m, 1 H), 3.94 - 4.03 (m, 2 H). 6.27 (d, J=8.7 Hz, 1 H). 6.61 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=2.8 Hz, 1 H\ 7.19 - 7.31 (m, 3 H) 31 人 424 (600 MHz,氣仿 _ d ) δ ppm 1·0δ (d, J=6.0 Hz* 3 H), 1.36 - 2.35 (m, 9 H), 2.74 - 2.82 (m. 2 Ηλ 2.92 - 2.99 (m. t H)t 2.99 - 3.05 (m, 2 H), 3.t4 -3.19 (m, 1 H), 3.96 - 4.03 (m, 2 H), 6.26 (d. J=8.7 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.80 (dr J=2.8 Hz. 1 H), 7.48 - 7.50 (m, 1 H), 7.53 - 7.54 (m, 1 H)r 7.63 - 7.66 (m. 1 H) 32 XX; 404 (600 MHz.氣仿-d ) <5 ppm 1.05 - 1.19 (m, 3 H), 1.38 - Z40 (m, 9 H), 2.61 (s, 3 H), 2.76 - 2.84 (m. 2 H)f 2.91 - 3.07 (m, 3 H). 3.13 - 3.26 (m. 1 H), 3.96 - 4.02 On 2 H), 6.23 (d, J=8.7 Hz· 1 H), 6.5$ (dd,J=8.7, 2·8 HzJ H), 6.79 (d, J=2.8 Hz, 1 HX 7.38 (dd, J=8.3? 2.3 Hz, 1 H). 7.44 (d, J=8.3 Hz, 1 H)( 7.50 (df J=2.3 Hz, 1 H) 33 XC; 420 (600 MHz,氯仿-d ) (5 ppm 1.12 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.40 - 2.44 (m, 9 H)f 2.76 - 2.82 (m, 2 H), 2.95 - 3.05 (m, 3 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H)? 3.94 -4.03 (m, 5 H), 6.25 (d, J=8.7 Hzt 1 H), 6.60 (dd, J=8.7, 2.8 Hzt 1 H), 6.78 (d, J=^8 Hz, 1 H), 7.08 (d, J=8.7 Hz, 1 H)( 7.42 - 7.47 (m, 2 H) 34 JO 366 (600 MHz,氛仿-d ) 5 ppm 1_10 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.38 - M9 (m, 1 H). 1.57 - t.85 (rnt 2 H), 1.87 - 2.03 (m, 3 H), 2.05 - 2.25 (mf 2 H)t 2.26 -2.37 Cm, t H), 2.77 - 2.83 (m, 2 H), 2.92 - 3.00 (mt 1 H), 3.01 - 3.07 (m, 2 H), 3.13 - 3.23 (m, 1 H), 3.93 - 4.02 (m, 2 H)f 6^1 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.57 -6.62 (m, 1 H), 6.78 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.39 <d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.85 - 7.90 (m, 1 H), 8.62 - 8.66 (m, 1 H) 35 JO 366 (600 MHz,氯仿-d ) ¢5 ppm 1.09 (d, J=5.0 Hz, 3 H), 1.43 (br. s., 1 H)t t.60 (br. s.t 5 H), 2.07 - 2.36 {m, 3 H)t 2.79 - 2.84 (m, 2 H), 2.92 - 3.00 (m, 1 H). 3.01 - 3.07 (m, 2 HX 3.17 (br. s., 1 H)t 3.95 - 4.03 (m, 2 H). 6.26 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.60 (ddt J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.80 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.44 (dd· J=7.8, 4.6 Hz· 1 H),7,61 - 7.65 (mt 1 H). 8.5Hd, J=3.2 Hz J Η), B.62 -8.65 (m. 1 H) -53- 201039822 康 1-6] 表1(續) 化合物 編號 P MS (ESI/ APCI) ΜΗ* 'h nmr 36 367 (600 ΜΗζ,氯仿-d ) δ ppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.35 - 1.48 [mf 1 H), 1.57 - 2.06 (m, 5 H), 2.07 - 2.25 (m, 2 H), 2.25 - 2.36 (m, 1 H), 2.78 -2.87 (m, 2 H), 2.91 - 3.01 (m, 1 H), 3.01 - 3.10 (mf 2 H)( 3.14 - 3.22 (m, 1 HX 3.93 - 4.06 (mt 2 H), 6.29 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=9.2, Hz, 1 H)f 6.82 (d, J=2.8 Hz, t H), 8.71 (s. 2 H), 9^1 (s, 1 H) 37 /CO 416 (600 MHz,氣仿-d ) 5 ppm 1.09 (d, J=5.0 Hzt 3 H), 1.37 - 2^9 (m, 9 Η), ^82 - 2.8S (m, 2 H), 2.92 - 3.00 (mf 1 H), 3.04 - 3.09 (m, 2 H), 3.13 -3^2 (m, 1 H), 3.92 - 4.0t (m, 2 H), 6.28 (d, J=8.7 Hzf 1 H), 6.55 (dd, J=8.7, 2.8 Hzf 1 H), 6.80 (d. J=2.8 Hz, 1 H), 7.55 - 7.60 (m, 1 H). 7.73 - 7.77 (m, 1 H)r 7.80 - 7.B3 {mf 1 H), 8.11 (d, J=2.3 Hz, 1 Ηλ 8.14 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.72 (df J=2.3 Hz, 1 H) 38 XX) 416 (600 MHz,氯仿-d ) <5 ppm 1.10 - 1.21 (m, 3 H), 1.42 - ^56 (mt 9 H), i81 - 2.88 (m, 2 H), 2.97 - 3.12 (m, 3 H), 3.17 - a35 (m, 1 H), 3.93 -4.04 (m, 2 H), 6.28 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H)f 6.80 (d, J=2.8 Hz( 1 H), 7.42 - 7.45 (m, 1 H), 7.52 - 7.53 (m, 1 H), 7.54 (d( J=2.3 Hz, 1 H), 7.76 - 7.78 (m, 1 H), 8.13 - 8.17 (m, 1 H), 8.21 (d. J=8.7 Hz. 1 H), 8.93 -8.98 (m, 1 H) 39 χο 417 (600 MHzT 氯仿-d ) <5 ppm 1.09 - 1.21 (m, 3 H), 1.41 - 2.44 (m, 9 H), 2.85 - 2.93 (m. 2 H), 2,98 - 3.07 (m, 1 H), 3.08 - 3.15 (m, 2 H), 3.20 -3.27 (m, 1 H)t 3.96 - 4.04 (m, 2 H), 6.34 (d, J=8J Hz. 1 H), 6.58 <dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.83 - 6.85 (m( 1 H), 7.70 (dd, J=8.7, 4.1 Hz, 1 H), 8.36 - 8.37 (mT 1 H), 8.45 - 8.48 (m, t H), 8.84 (dr J=2.3 Hzr t H)T 9.01 - 9.03 (m, 1 H) 40 417 (600 MHz,氣仿-d ) δ ppm 1.04 - 1.14 (m, 3 H). 1.37 - 1.48 (m, 1 H), 1.61-2.34 (m, 8 H)f 2.83 - 2.89 (mf 2 H). 2.92 - 3.00 (m, 1 H), 3.07 -3^0 (m, 3 H). 3.94 - 4.03 (m, 2 H), 6.27 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J=8.9. 3.0 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=2.8 Hz, 1 H). 7.64 - 7.71 (m. 2 H), 8.38 (d. J=9.2 Hz. 1 H), 8.55 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 9.01 - 9.05 (mr 1 H) 41 504 (600 MHz,氯仿-d ) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.35 - 2.3t (m, 18 H), 2.80 - 2.86 (m, 2 H), 2.91 - 2.98 (m, 1 H), 3.00 - 3.08 (m, 2 H), 3.12 - 3.20 (m. 1 H), 3.92 - 4.01 (m, 2 H), 6.54 (dd, J=8.7( 2.8 Hz, 1 H), 6.57 (d. J=3.7 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.8 Hz. 1 H), 7.14 (dd, J=8.7, 1.8 Hz, 1 H), 7.44 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.24 (br. sM 1 H) 42 νγ A3 504 (600 MHz,氯仿-d ) <5 ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.36 - 2.32 (m, 18 H)f 2.80 - 2.99 (mt 2 H), 3.01 - 3.11 (m, 2 H), 3.12 - 3.20 (m, 1 H)( 3.93 - 4.02 (m, 2 H), 6.48 - 6.54 (m. 1 H). 6.54 - 6.58 (m, 1 H), 6.81 (d, J=2.8 Hz, 1 H). 7.07 - 7.13 (m, 1 H), 7.t6 (t. J=7.1 Hz. 1 H), 7.34 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H). 8.23 (br. s.t 1 H) -54- 201039822 [«1-7] 表U續)
化合物 編號 P MS (ESI/ APCI) MhT 'h nmr 43 XO 423 (600 MHz,氯仿-d ) 5 ppm 1.09 (d, J=5.5 Hzt 3 H), 1.37 - 2.39 (m, 9 Η), Z75 - 2.81 (m, 2 H), 2.91 - 3.04 (m, 3 H), 3.12 - 3.23 (mf 1 H), 3.94 -4.01 (mt 2 H), 4.26 - 4.32 (m, 4 H), 6.35 (d, J=9.2 Hz. 1 H), 6.59 M J=9.2. 2.8 Hz, 1 H), 6.69 (ddf J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 6.74 - 6.77 (m, 2 H), 6.95 (df J=8.3 Hz, 1 H) 44 X)C> 409 (600 MHz,氯仿-d ) δ ppm 1.11 (d. J=6.0 Hz, 3 HX 1.39 - 2,43 (m, 9 Η), Z75 - 2.81 (mt 2 H), 2.94 - 3.03 (m, 3 H), 3.17 - 3.23 (m, 1 H), 3.94 -4.02 (m, 2 HX 6.03 (s, 2 H), 6.36 (d. J=8.7 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=8.9, 3.0 Hr, 1 H), 6.67 - 6.70 (m, 2 H), 6.76 (d, J=2.a Hz, 1 H)f 6.89 - 6.91 (m, 1 H) 45 XO 407 (600 MHz,氯仿-d ) $ ppm 1.08 - U9 (m. 3 H), 1.40 - 2*42 (m, 9 H), 175 - 2.83 (m, 2 H), 2.96 - 3.06 (m( 3 H)t 3.23 - 3.28 (m, 3 H)t 3.95 -4.03 (m, 2 H), 4.63 (t J=8.7 Hz, 2 H), 6.34 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J=8.7t 2.8 Hz, 1 H). 6.76 Cd, J=2.8 Hz. 1 H), 6.86 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 6.93 (dd, J=8.5, 2.1 Hz, t H), 7.01 - 7.06 (m. 1 H) 46 391 (600 MHz,氯仿 _ d ) 5 ppm 1.09 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.36 - 1.47 (m. 1 H). 1.65 - 1.83 (m. 2 H)f 1.87 - 2.00 (m. 3 H), 2.06 - 2.22 (m. 2 H), 2.23 -2.34 (m, 1 H), 2.76 - Z83 Cm, 2 H), 2.91 - 3.06 (m, 3 H), 3.12 - 3.20 (mr 1 H), 3.95 - 4.03 (mv 2 H), 6.32 (d. J=8.7 Hzr 1 H), 6.64 (ddt J=8.7, 2.8 Hz. 1 H)? 6.80 (d, J=2.8 Hzt 1 HX 7.65 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.10 (dd, J=8.5t 2.5 Hi, 1 H), 8.83 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 47 XT 380 (600 MHz,氯仿-d ) δ ppm 1.13 (df J=6.0 Hz, 3 H). 1.44 - 1.54 (m, 1 H), 1.67 - U6 {m, 1 H). 1.77 - 1.87 (m, 1 H). 1.90 - 2.07 (mf 3 Η), ZM -2.34 (m,2 H), 2.37 - (m,1 H乂 2.59 (s. 3 H), 172 - 181 (m, 2 H>, 196 -3.04 (m, 3 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H)f 3.90 - 4.00 (mt 1 H), 6.24 (d, J=8.7 Hz, 1 HX 6.55 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H)f 6.75 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 1 HX 7.46 (ddt J=8.3, 2.3 Hz, t H), 8.33 (dt J=2.3 Hz, 1 H) 48 XT 396 (600 MHz,氯仿 _ d ) 5 ρρπΠ .11 (d, J=6.0 Hz, 3 H), U9 - 2.41 (m, a H), 2.77 - 2.81 (m, 2 H). 2.95 - 3.03 (m, 3 H), 3.17 - 3.22 (m, 1 H), 3.94 -3.99 (m, 5 H), 6.30 Cd, J=8.7 Hz, 1 HX 6.58 (ddt J=8.7, 2.8 Hz. 1 H). 6.76 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 6.85 (df J=8.7 Hz. 1 H). 7.43 (dd. J=8.?. 2.3 Hz. 1 H). 8.02 (d. J=2.3 Hz, 1 H) 49 χτα 400 (600 MHz,氯仿-d ) β ppm 1.12 (d, J=6.0 Hz, 3 H)t 1.40 - 1.52 (m, 1 H), 1.66 - 2.03 (m, 5 H), 2.10 - 2.29 (m, 2 H), 2.30 - 2.44 (m, 1 H), 2.74 -2<84 (m, 2 H),2.93 - 3.08 (m, 3 H). 3.16 - 3.26 (m, 1 H). 3.94 - 4.03 (m, 2 H)f 6.24 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1 H)r 6.78 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.78 - 7.87 (m, 1 H), 8.56 (s, 1 H) -55- 201039822 [表 1-8] 表1(續) 化合物 編號 P MS (ESI/ APCI) ΜΗ* 1H NMR 50 391 (600 MHz,氯仿-d ) δ ppm 1.09 (d, J=6.0 Hzt 3 H). 1.36-1.48 (m, 1 H), 1.64 - 2.05 (m. 5 H), 2.05 - 2.36 (m, 3 H), 2.77 - 2.85 (m, 2 H), 2.91 -3.10 (mt 3 H), 3.12 - 3.22 (m, 1 H), 3.95 - 4.05 (m, 2 H), 6.26 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.64 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, t H), 6.82 (dr J=2.8 Hz, 1 H), 7.92 - 3.00 (mf 1 H), 8.73 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.86 (d, J=1.8 Hzr 1 H) 51 391 (600 MHz,氯仿 _ d ) 5 ppm 1.03 - 1.43 (m, 4 H), 1.56 - 2.69 (m, 8 H), 2.79 - 2.93 (m, 2 H), 3.01 - 3.27 (m, 3 H), 3.33 - 3.69 (m, 1 H)r 3.94 -4.09 (mf 2 H)f 6.18 (d, J=8.7 Hz. 1 H), 6.60 (dd, J=8.9f 3.0 Hz. 1 H), 6.81 (d, J=Z8 Hz, 1 H). 7.51 (dd, J=7.8, 5.0 Hz, 1 H), 8.16 (dd, J=7.8, 2.3 Hz, 1 H)f 8.80 - 8.89 (m, 1 H) 52 众 384 ¢600 MHz,氯仿-d ) 5 ppm 1.12 (dt J=6.0 Hz, 3 H), 1.40 - 1.51 (m, 1 H), 1.65 - 1.86 (m, 2 H), 1.88 - 2.07 (m, 3 H5? 2.08 - 2.28 (m. 2 Η), Z2B -2.42 (m, t H), 2.75 - 2.85 (m, 2 H), 2.94 - 3.09 (m, 3 H), 3.15 - 3.26 (m, 1 H), 3.93 - 4.05 (m, 2 H)r 6.29 (d, J=8.7 Hz, 1 H). 6.62 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.81 (d, J=2.8 Hz,1 H), 7.42 (dt」=8.λ 2.3 Hz, 1 H), 8.35 (s· 1 H), 8.5Ud, J=2.8 Hz, 1 H) 53 380 ¢600 MHz,氯仿-d ) <5 ppm 1.08 - 1.43 (m. 4 H)f 1.75 - 2.54 (m, 8 H), 2.63 (s. 3 H), 2.81 (dd, J=8.5( 6.2 Hz, 2 H), 2.98 - 3.16 (m, 3 H), 3.26 -3.45 (mt 1 H)r 3.95 - 4.05 (m. 2 H), 6.26 - 6.31 (mf 1 H), 6.54 - 6.61 (m, 1 H), 6.76 - 6.81 (m, 1 H), 7.30 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=8.3t 2.3 Hz, 1 H). 8.37 (dr J=2.3 Hz, 1 H) 54 396 (600 MHz.氣仿-d ) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H)f 1.34 - 2.34 (m, 9 H), 2.71 - 2.79 (m, 2 H). 2.91 - 3.01 (m, 3 H), 3.12 - 3.20 (m. 1 H), 3.58 (s, 3 H), 3.96 - 4.03 (m, 2 H), 6.11 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1 H)( 6.54 (d, J=Z3 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J=8.7t 2.8 Hz, t H), 6.77 (dr J=2.8 Hz, 1 H), 7.37 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 55 xa0Me 446 (600 MHz,氯仿-d ) (5 ppm 1.09 - 1.18 (m, 3 H), 1.39 - 2.44 (m, 9 H). 2.84 - 2.89 (mt 2 Η), ^96 - 3.03 (m, 1 H), 3.06 - 3.10 (m, 2 H), 3.18 -3.25 (m, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.95 - 4.03 (m, 2 H)t 6.29 - 6.33 (m, 1 H), 6.57 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.81 - 6.83 (m, t H), 7.06 - 7.08 (m, 1 H), 7.39 -7.43 (mf 1 H), 8.00 - 8.02 (m, 1 H), 8.03 - 8.06 (m, 1 H), 8.58 (d, J=2.3 Hz, 1 H) (實例2 ) 1 -基]丙 的製備 -2 -甲基吡咯啶 化合物編號5 6 ) 1- ( 1H-吲哚-5-基)-6-{3-[ ( 2R ) 氧基}-3,4 -二氫喹啉- 2(1H)-酮( -56- 201039822 [式 15]
Ο Ό 所示相同的方法製備之5-[6-{3-[ ( 2R ) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-2-酮基-3,4-二氫喹啉-1(211)-基]-111-吲哚-1-羧酸三級-丁酯(化合物編號41) (0.050克)在甲醇( 0.1 9毫升)的溶液並在8 0 °C下攪拌2小時。在減壓下濃縮 反應混合物,且藉由NH-型製備型TLC(在三片0.25毫米厚 度之板上,展開溶劑:乙酸乙酯)純化所得殘餘物以產生 呈無色無定形物質之標題化合物(〇 · 〇 〇 9 0克,2 · 2 % )。 'H NMR ( 600 MHz,氯仿-d ) δ ppm 1.08 ( d > J = 6.4Hz,3 H ) ,1.36-1.46 ( m,1H ) ,1.59-1.82 ( m, 2H ) ,1.85-2.01 (m,3H) ,2.06-2.13 (m,1H) > 2.14- 2.21 ( m,1H) > 2.23 -2.32 ( m - 1H ) ,2 · 7 9 - 2 8 7 ( m, 2H ) - 2.91-2.99 ( m ' 1H ) ' 3.01-3.09 ( m > 2H ) - 3.12-3_19 ( m,1H ) ,3.90-4.01 ( m,2H ) ,6.30 ( d, J = 9.2Hz - 1 H ) ,6.50-6.56 ( m,2H ) ,6.77 ( d,J = 3.2Hz ,1H) > 6.95-7.01 ( m - 1 H ) ,7 · 2 0 - 7.2 4 ( m,1 H ), 7.43 ( d,J = 8.3Hz,1H ) ,7.49 ( d,J=1.8Hz,1H ), 8.46 ( b r. s. > 1H ) -57- 201039822 MS ( ESI/APCI Dual )(正-)m/z ; 404 ( M + H ) + (實例3 ) 1 - ( 1 H -吲哚-3 -基)-6 - { 3 - [ ( 2 R ) - 2 -甲基吡咯啶-1 -基]丙 氧基}-3,4 -二氫喹啉-2( 1H)-酮(化合物編號57)的製備 [式 16]
重複如實例2中所示之相同步驟以產生標題化合物, 除了 5-[6-{3-[ (2R) -2 -甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-2 -酮基-3,4 -二氫喹啉-1 ( 2 Η )-基]-1 Η -吲哚-:1 -羧酸三級-丁酯(化 合物編號41 )改爲3-[6-{3-[ ( 2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙 氧基}-2-酮基-3,4-二氫喹啉-l(2H)-基]-lH-吲哚-l-羧酸 三級-丁酯(化合物編號42 )以外。 】H NMR( 600 MHz,氯仿-d) δ ppm 1.08 (d, J = 6.0Hz,3H ) ,1.3 5 - 1.46 ( m,1H) ,1.62- 1.82 ( m, 2H ) > 1 .86-2.00 ( m > 3H ) - 2.06-2.1 3 ( m - 1 H ) > 2.13- 2.21 ( m,1H) ,2.22-2.32 ( m,1H ) > 2.8 2-2.90 ( m - 2H ) ,2.90-2.99 (m,lH) ,3_(H-3.11(m,2H) - 3.11- 3 . 1 9 ( m > 1 H ) ,3.92-4.01 ( m,2H ) > 6.47-6.5 1 ( m > 1H ) ’ 6.51-6.56 (m,1H) ,6.80 (d,J = 2.8Hz,1H), 7.04-7.10 ( m,1 H ) ,7·16 - 7_24 ( m,2H ) ,7.30 ( d, 201039822
J = 2.8Hz,1H) ,7.3 8 - 7 · 44 ( m,1 H ) ,8.2 9 ( b r. s ·,1 H MS ( ESI/APCI Dual )(正-)m/z ; 404 ( M + H) (實例4 ) 6-[ ( 1-環丁 基哌啶-4-基)氧基]·3,4-二氫-2H-1,3’-二喹 啉-2-酮(化合物編號58)的製備 (1)6-(1-環丁基哌啶-4-基氧基)-3,4-二氫喹啉-2(111 )-酮的製備 [式 17]
在氮氛圍下,在冰卻下將偶氮二甲酸二乙酯(在甲苯 中之40 %,16.7毫升)逐滴加至6-羥-3,4-二氫喹啉-2 ( 1H )-酮(5.00克)和正-環丁基-4-羥哌啶(其可如 *0 W02005/108384中所述合成)(7.10克)在四氫呋喃(50 毫升)中的溶液。逐滴加入完成之後,將反應混合物加溫 至室溫且攪拌40小時。在減壓下濃縮反應混合物’且藉 由矽凝膠管柱層析(溶析溶劑:氯仿/甲醇=9 5/5 )純化所 得殘餘物以產生呈無色粉末之標題化合物(1.克’ 25% 1 6-[ ( 1-環丁 基哌啶-4-基)氧基]-3,4 -二氫-2H-1,3’- 二喹啉-1-酮(化合物編號58)的製備 -59- 201039822 [式 18]
將實例4-(1)中合成之6-(1-環丁基哌啶-4-基 )-3,4-二氫嗤啉_2(1^)-酮(0.10克)、3-溴異喹 0.10克)、(外)·反-N.N’-二甲基環己烷-1,2-二 0.047克)、碘化銅(0.016克)和碳酸鉋(0.22克) 苯(1毫升)中的懸浮液在U 〇。(:下攪拌3小時。將反 合物冷卻至室溫’用氯仿稀釋和過濾以除去不溶物質 減壓下濃縮濾液,且藉由ΝΗ-型矽凝膠管柱層析(溶 劑:己烷/乙酸乙酯=4/1至1/4)和ΟΗ-型製備型TLC( 個1毫米厚度之板上,展開溶劑:氯仿/甲醇=4/1 )純 得殘餘物以產生呈無色無定形物質之標題化合物 克,4 4 % )。 NMR( 600 MHz,氯仿-d) (5 ppm 1.54-2.24 1 12H ) ,2.54-2.80 ( m,3H ) . 2.82-2.91 ( m > 2H 3.04-3 · 1 2 ( m,2H ) ,4 · 1 7 - 4 · 3 1 ( m,1 H ) ,6.30 J = 8.7Hz,1H) ,6.57 ( dd,J = 8.7,2.8Hz,1H ) ,6 d,J = 2.8Hz,1H ) ,7.56-7.64 ( m,1H ) > 7.74-7.8 ,1H) ,7.84(d,J = 8.3Hz,ih) ,8.10-8.22 (m, ,8.74 ( d,J = 2.3Hz,1H ) 氧基 啉( 胺( 在甲 應混 。在 析溶 在二 化所 D.06 1 (d, .83 ( 1 ( m 2H ) -60 - 201039822 MS ( ESI/APCI Dual )(正-)m/z ; 42 8 ( M + H ) (實例5 ) 6-[(1-三級-丁基哌啶-4-基)氧基]-3,4-二氫-211-1,3,-二 喹啉-2-酮(化合物編號59)的製備 [式 19]
重複如實例4中所示之相同步驟以產生標題化合物, 除了 N-環丁基_4-羥哌啶改爲1-三級-丁基-4_羥哌啶以外( 其可如 Journal of Organic Chemistry,2005,第 70 冊,第 1930-1933頁中所述合成)。
NMR( 600 MHz,氯仿-d) δ ppm 0.82-2.61 ( m > 1 4H ) ' 2.81-3.22 ( m > 7H ) > 4.09-4.43 ( m > 1 H ) > 6.3 1 (d,J = 8.7Hz > 1H ) ,6.57 ( dd > J = 8.7 > 2.8Hz,1H ), 6.83 ( d,J = 2.8Hz,1H ) > 7.57-7.63 ( m » 1H ) * 7.75- 7.8 1 ( m,1H) ,7.84 ( d,J = 8.3Hz,1H) ,8.10-8.20 ( m,2H ) ,8.74 ( d,J = 2.3Hz,1 H ) MS ( ESI/APCI Dual )(正-)m/z ; 430 ( M + H ) + (實例6 ) -61 - 201039822 6-[ ( 1-環丁基峨陡-4-基)氧基]-i_ ( 4 -氣苯基)-3,4 - —氨 喹啉-2 ( 1H )-酮(化合物編號60 )的製備 [^20]
重複如實例4中所示之相同步驟以產生標題化合物, 除了 3-溴喹啉改爲4-氟碘苯以外。 4 NMR( 600 MHz,氯仿-d) 5 ppm 1-59-2.23 (m, 12H ) ,2.49-2.8 7 ( m,5H ) ,2.91 - 3. 1 7 ( m,2 H ), 4.16-4.26 ( m,1H) ,6.24 ( d,J = 8.7Hz,1H) ,6.58 ( dd,J = 8.7,2.8Hz,1H) > 6.77 ( d,J = 2.8Hz,1H ), 7.1 2-7.22 ( m,4H ) MS ( ESI/APCI Dual )(正-)m/z ; 395 ( M + H ) + (實例6-2 ) 6-[(l-環丁基哌啶-4-基)氧基]-1-( 4-氟苯基)-3,4-二氫 喹啉-2 (1H)-嗣鹽酸鹽(化合物編號60之鹽酸鹽)的製 備 將在乙酸乙酯中之4N鹽酸(1.14毫升)加至實例6中 製得之6-[(1-環丁基峨陡-4 -基)氧基]-1-( 4 -氟苯基)- 3,4-二氫喹啉-2 (1H)-酮(化合物編號60) (0_90克)在 乙酸乙酯(1 〇毫升)和乙醇(2毫升)的混合物中的溶液 -62 - 201039822 且在室溫下攪拌3小時。在減壓下濃縮反應混合物’接著 將異丙醇(7毫升)和乙醇(2毫升)加至殘餘物。將混合 物攪拌5分鐘同時在油浴(110 °C)中加熱,然後攪拌同時 冷卻至室溫。藉由過濾收集沈澱物及乾燥以產生呈無色結 晶之標題化合物(0.93克,95%)。
'H NMR ( 600 MHz. DMSO-d6 ) δ ppm 1.63 - 1.79 ( m ,2H ) > 1.81-1.92 ( m > 1H ) > 1.95-2.03 ( m > 1H ), 2.06-2.20 ( m,4H ) ,2.28-2.4 1 ( m > 2H ) ’ 2.65-2.70 ( m,2H) ,2.76-2.93 ( m,2H ) > 2.99-3.02 ( m > 2H ), 3.15-3.23 ( m,1H) ,3.3 3 -3.40 ( m,1H) ,3.54-3.74 ( m,1H) » 4.40-4.68 ( m 5 1H) ,6.14 ( s,1H) 5 6.67- 6.77 ( m,1H) 5 6.94-7.03 ( m ' 1H) » 7.26-7.30 ( m > 2H ) ,7.32-7.37 (m> 2H) > 10.82-10.93 (m> 1H) MS ( ESI/APCI Dual )(正-)m/z ; 3 95 ( M + H ) +
熔點> 2 5 0 °C 重複如實例4到6中所示之相同步驟以製備下列化合物 6-[ ( 1-三級-丁基哌啶-4-基)氧基]-1-苯基-3,4-二氫 喹啉-2 ( 1H)-酮(化合物編號61 ); 4-{6-[(1-三級-丁基哌啶-4-基)氧基]-2-酮基-3,4-二 氫唾啉·1 ( 2H )-基}苯甲腈(化合物編號62 ); 3-{6-[(1-三級-丁基哌啶-4-基)氧基]-2-酮基-3,4-二 氫喹啉-1 ( 2Η )-基}苯甲腈(化合物編號63 ); 6-[ ( 1-三級-丁基哌啶-4-基)氧基]-卜(5-氟吡啶- 3- -63- 201039822 基)-3,4-二氫喹啉- 2(1H)-酮(化合物編號64) ; 6-[ ( 1-三級-丁基峨卩疋-4-基)氧基]-1- ( 6 -甲氧基耻 啶-3-基)-3,4-二氫喹啉-2 (1H)-酮(化合物編號65); 6-[ ( 1-三級-丁基峨陡-4-基)氧基]-1- ( 4 -氣苯基)- 3.4 -二氫陸琳-2 (1H)-酮(化合物編號66); 6-[ (1-環丁基哌啶·4-基)氧基]-1-( 6-甲氧基吡啶- 3-基)-3,4 -二氫喹啉-2 (1H)-酮(化合物編號67); 6-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]-1-(3,5-二氟苯基)- 3.4 -二氫喹啉-2 (1H)-酮(化合物編號68); 6-[ ( 1-環丁基哌啶-4-基)氧基]-1- ( 3-氟苯基)-3,4-二氫喹啉-2 (1H)-酮(化合物編號69); 1- ( 4-氯苯基)-6-[(卜環丁基哌啶-4-基)氧基]-3,4-二氫喹啉-2 (1H)-酮(化合物編號70); 6-[ ( 1-環丁基哌啶_4_基)氧基]-1- ( 氟吡啶_3·基 )-3,4-二氫喹啉-2(111)-酮(化合物編號71); 6-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]-卜苯基-3,4-二氫喹 啉·2 ( 1Η )-酮(化合物編號72 ); 4-{6-[ ( 1-環丁基哌啶-4_基)氧基]_2_酮基-3,4-二氫 喹啉-1 ( 2Η )-基}苯甲腈(化合物編號73 );及 3-{6-[(1-環丁基哌啶-4-基)氧基]-2-酮基-3,4-二氫 喹啉-1 ( 2Η )-基}苯甲腈(化合物編號74 )。 化合物編號6 1至7 4之結構式以及物理和化學數據顯示 於表2中。 -64- 201039822 [«2-1] 表2
化合物 編號 R5 P MS (ESI/ APCI) ΜΗ. 'H NMR 61 Ό 379 (600 MHz, ® - d ) δ ppm 1.07 (s. 9 H). 1.71 - 1.80 (m. 2 H). 1.92 - 2.00 (m. 2 H), 2.34 - 2.41 (m, 2 Η). 2.7β - Z88 (m. 4 H), 2.98 - 3.03 (m. 2 H). 4.13 - 4.20 (m. 1 H). 6.24 (d. J=8.7 Hz. 1 H). 6.56 (dd. J=8.9. 3.0 Hz. 1 H). 6.75 - 6.78 (m. 1 H). 7.22 (d J=8.3 Hz, 2 H). 7.36 - 7.42 (m. 1 H). 7.45 -7.51 (m, 2 H) 62 X OJCN 404 (600 MHz.氯仿-d ) 5 ppm 1.08 (s. 9 H). 1.72 - 1.81 Cm. 2 H). 1.92 - 2.01 (m. 2 H). ^34 - 2.43 (m. 2 H). 2.74 - 2.89 (m. A H). 2.96 - 3,04 (m. 2 Η). ΑΛΑ - 4.23 (m. t H). 6.23 (d. J=8.7 Hz, 1 HX 6.59 (dd. J=8.7, 2.8 Hz. 1 H), 6.79 (d. J=2.8 Hz. t H). 7.39 (d, J=8.7 Hz. 2 H), 7.76 (d, J=8.7 Hz. 2 H) 63 X 众 404 (600 MHr,氯仿-d ) δ ppm 1.08 (s. 9 H). 1.71 - 1.81 (m, 2 H), 1.92 - 2.02 (nx 2 H). 2.33 - 2.43 (m. 2 H). 2.75 - Z89 (m. 4 H). 2.96 - 3.06 (m. 2 Η). 4.M - 4.23 (τη. 1 H). 6.20 (A Hz* 1 H>, 6.57 - 6.S3 (nt 1 W. 6.79 (d. J=2.8 Hz. 1 H). 7.51 (d. J=8.3 Hz. 1 H), 7.54 - 7.62 (m. 2 H), 7.67 (d. J=7.8 Hz, 1 H) 64 众 398 (600 MHz,氣仿-d ) 6 ppm 1.08 (s. 9 H). 1.72 - 1.83 (m. 2 H), 1.91 - 2.02 (m, 2 HX 2.32 - i45 (mt 2 H). 2.76 - ^88 (m. 4 H). 2.98 - 3.07 (m. 2 H). 4.15 - 4.24 (m. 1 H). 6.27 (d. J=8.7 Hz. 1 H). 6.58 - 6.64 (m. 1 H). 6.79 (d, J=2.8 Hz. t Η). 7.3β - 7.45 Oa 1 H). 8.34 (s. 1 H). 8.50 (d. J=2.3 Hz. 1 H) 65 jTMe 410 (600 MHz.氯仿-d ) δ ppm 1.08 (s. 9 H), 1.72 - 1.Θ2 (m. 2 H). 1.92 - 2.01 (m. 2 HX 2.33 - ZA2 (m, 2 H). 2.75 - 2.88 (m. 4 H). 2.97 - 3.03 <m. 2 H). 3.97 (a, 3 H), 4.14 - 421 (m. 1 H). 6.30 (A J=S.7 Hz. 1 H). 6.56 - 6.61 (m. 1 H), 6.77 (d. J=2.8 Hz. t H). 6.86 (d. J=8.7 Hz. 1 H). 7.43 <dd. J=8.7. 2.8 Hz. 1 H). 8.C3 (d, J=2.3 Hz, t H) 66 iT 397 (600 MHz,氯仿-d ) 5 ppm 0.94 - 1.23 (m. 9 H), 1.66 - ^13 (m. A H), 2.32 - 2.49 (m. 2 H). 2.72 - 3.07 (m. 6 H). 4.09 - 4.31 (m. 1 H). 6.20 - 6.27 (m. 1 H). 6.52 - 6.60 (m. 1 H). 6.73 - 6.77 (m. 1 H). 7.12 - 7.21 (m. 4 H) -65- 201039822 [表 2-2] 表2(續) 化合物 編號 R5 Ρ MS (ESI/ APCI) ΜΗ1 'h nmr 67 408 ($00 MHz.氯仿-d) d ppm 1.61 - 1.74 (m. 2 H). 1.74 - 1.S2 (m, 2 H), 1.82 - 1.91 (m. 2 H), 1.91 - t.98 (m( 2 H). V99 - 2.06 (m. 2 H). 2.06 - 2.16 (m, 2 H), 2.55 - 2.64 (m. 2 H). 2.68 - 2.75 (m. t H). 2.77 - 2.83 (m. 2 Ηλ 2.98 -3.03 (m, 2 H). 3.97 (s. 3 H). 4.18 - 4.25 (m. 1 H). 6.30 (d. J=8.7 Hz, 1 H). 6.59 (dd, J=8.9, 3.0 Hz. 1 H). 6.77 (d. J=3^ Hz, 1 H), 6.85 (d. J=8.7 Hz. 1 H). 7.43 (dd, J=a?. tB Hz, 1 H). 8.03 (d. J=2^ Hz. 1 H) 68 Λ 413 (600 MHz,氯仿-d) 6 ppm 1.61 - 2.21 {m. Μ H). 2.54 - 2.67 (m. 2 H). 2.68 - 2.81 Cm. 3 H). 2.96 - 3.02 (m, 2 H). 4.18 - 4.28 (m. 1 H). 6.31 (d. J=«.7 Hz. 1 Ηλ 6.61 (dd. J=8.7, 2.8 Hz. 1 H). 6.75 - 6.89 (m, 4 H) 69 众 395 (600 MHz.氯仿-d) 5 ppm 1.54'124 (m. 12 H). 2.52 - 2.67 (m. 2 H). 2.88 - 2.83 (m. 3 H)( 2.96 - 3.03 (m. 2 H). 4.17 - 4.28 (m. 1 H). 6.27 (d, J=8.7 Hz. 1 Η), 6.5β (dd, J=8.7. 2.8 Hz. 1 H). 6.77 (d, J=2.8 Hz. 1 H). 6.94 -6.99 (m. 1 H). 7.03 (d. J=7.8 Hz. 1 Ηλ 7.07 - 7.14 (m. 1 H), 7.40 - 7.48 Cm. 1 H) 70 XT 411 (e〇0 MHz.氯仿-d ) δ ppm 1.60 - 2.19 (m. 12 H). 2.54 - 2.68 (m. 2 H). 2.67 - 2.81 (m. 3 H). 2.97 - 3.02 (m. 2 H). 4.17 - 4.26 (m. 1 H). 6.26 (d. J=8.7 Hz. 1 H). 6.58 (<W. J=8.7, ZB Hz, ί H). 6.76 (d J=2.8 Hz. 1 H), 7.14 -7.19 (m. 2 H). 7.42 - 7.48 (m. 2 H) 71 众 396 (600 MHz,氣仿-d ) δ ppm 1.65 - 2.26 (m. 12 H), 2.55 - 2.88 (m. 5 H). 3.00 - 3.11 (m, 2 H). 4.20 - 4.32 (m, 1 H). 6.31 (d J=8.7 Hz. 1 HX 6.64 (dd, J=8.9. 3.0 Hz, 1 H). 6.82 (d. J=2.8 Hz, 1 H), 7.37 - 7.53 (m, 1 H). 8.37 (s, 1 H). 8.53 (d. J=2.8 Hz, 1 H) 72 Ον 377 (600 MHz.氯仿-d ) 6 ppm 1.60 - 2.21 (m. 12 H). 2.54 - 2.82 (m. 5 H). 2.97 - 3.04 (m. 2 H). 4.17 - 4.26 (m. 1 H), 6^5 (d. J=8.7 Hz. 1 H). 6.56 (<^ϋ=8.9.3.0Ηι1Η>.6)6(<1ϋ^8Ηζ,1Η).7·21-7.24(ϊη.2Η).7-37-7.41 (m. 1 H). 7.46 - 7.51 (m, 2 H) -66- 201039822 [表 2-3] 表2(續) 化合物 編號 R5 Ρ MS (ESI/ APCI) ΜΗ. *H nmr 73 402 (WJOMHz.氯仿-d) 5 ppm 1.6t -(m. 12 H), 2.54-2.81 (m. 5 H). 2.97 - 3.03 (m. t H), 4.23 (br. s. 1 Η). 6.Z4 (d. J=8.7 Hi, 1 H). 659 <dd J=9.2.2.8 Hz. 1 H). 6.78 (d. J=2.8 Hz. 1 H). 7.3$ - 7.40 (m. 2 H). 7.74 - 778 (m. 2 H) 74 XX 402 ($00 MHz.氯仿-d ) 6 ppm 1.55 - 2^6 (m. 12 H). 2.52 - 2.83 (m. 5 H). 2.97 - 3.04 (m. 2 H). 4.18 - 4-28 (m. 1 H), S.20 <d. J=8.7 Hz. 1 H). 6.60 (dd. J=8.7.2.8 Hz. 1 H). 6.79 (d. J=i8 Hz. 1 H). 7.49 - 7.53 (m. 1 H). 7.55 -7.62 <ia 2 H). 7.68 (d. J=7.8 Hz. 1 H) Ό (實例7 ) 1_(4-氣本基)-6-{[1-(丙-2-基)峨11定-4-基]氧基}-3,4-二氫喹啉-2 (1H)-酮(化合物編號75)的製備 (1) 4- (2 -酮基-12.3,4 -四氫喹啉-6-基氧基)哌啶-1-羧 酸三級-丁酯的製備 K21]
6-羥-3,4-二氫喹啉_2(11〇-酮(5.0克)、4-(甲磺 醯氧基)哌啶-1-羧酸三級-丁酯(13克)和碳酸鉀(5.1克 在N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)中的懸浮液在100 °C下攪 拌2 0小時。將反應混合物冷卻至室溫,用水稀釋和用氯仿 萃取。將有機層用鹽水洗滌且在減壓下濃縮。藉由NH-型 矽凝膠管柱層析(溶析溶劑氯仿/己烷=4/1 )純化所得殘餘 物以產生呈無色固體之標題化合物(6.9克,65%)。 -67- 201039822 (2) 4- ( 1- ( 4-氟苯基)-2-酮基-1,2,3,4-四氫喹啉-6-基 氧基)哌啶-1-羧酸三級-丁酯的製備 [式 22]
F
將實例7-(1)中製得之4-(2-酮基-1,2,3,4-四氫喹 啉-6-基氧基)哌啶-1-羧酸三級-丁酯(3.0克)、卜氟-4-碘苯(2.9克)、(外)-反-N,Ν’-二甲基環己烷-1,2-二胺 (1·2克)、碘化銅(0.41克)和碳酸鉋(5.6克)在甲苯 (8.0毫升)中的懸浮液在100 °C下攪拌4小時。將反應混 合物冷卻至室溫,用甲苯稀釋和過濾以除去不溶物質。在 減壓下濃縮濾液。藉由矽凝膠管柱層析(溶析溶劑··己 烷/乙酸乙酯=7/3至1/4 )純化所得殘餘物以產生呈無色無 定形物質之標題化合物(3.8克,99%)。 (3)1-( 4 -氛苯基)-6-(脈卩疋-4 -基氧基)-3,4 - 一·氣嗤 啉-2 ( 1H )-酮鹽酸鹽的製備 -68- 201039822 [式 23]
F
在室溫下將在乙酸乙酯之4M鹽酸(1 0毫升)逐滴加至 實例7-(2)製得之4-(1-(4-氟苯基)-2-酮基-1,2,3,4-四 ί〇 氫喹啉-1 2 3-基氧基)哌啶-1-羧酸三級-丁酯(6.0克)在乙酸 乙酯(12毫升)和乙醇(4毫升)的混合物中的溶液且攪 拌1 6小時。在減壓下濃縮反應混合物、用乙酸乙酯稀釋且 在室溫下攪拌1小時。藉由過濾收集沈澱物及乾燥以產生 呈無色固體之標題化合物(5.1克,99%)。
F
將實例7- ( 3 )中製得之卜(4-氟苯基)-6-(哌啶-4-基氧基)-3,4-二氫喹啉-2 (1Η)-酮鹽酸鹽(0.30克)、 碳酸鉀(0.55克)和2-碘丙烷(0.68克)在Ν,Ν-二甲基甲 -69 - 1 1-(4-氟苯基)-6-{[1-(丙-2-基)哌啶-4-基]氧基}- 2 3,4-二氫喹啉-2 (1Η)-酮(化合物編號75)的製備 3 [式 24] 201039822 醯胺(1 〇毫升)中的懸浮液在1 00°c下攪拌1小時。將反應 混合物冷卻至室溫,用水稀釋和用氯仿萃取。將有機層用 鹽水洗滌,經過無水硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮。藉由矽 凝膠管柱層析(溶析溶劑:氯仿4氯仿/甲醇=4/1 )純化所 得殘餘物以產生呈無色固體之標題化合物(0.1 6克,52% )° 4 NMR ( 600 MHz,氯仿-d) <5 ppm 1.06 ( d, J = 6.〇Hz,6H ) ,1.80 ( br. s.,2H ) ,2.00 ( br. s·,2H) ,2.39 ( br. s.,2H ) ,2.70-2.8 3 ( m > 5H ) - 2.97-3.03 (
m,2H ) ,4.16-4.25 ( m,1H ) ,6·24 ( d,J = 9.2Hz,1H ),6.58 ( dd,J = 8.9,3.0Hz,1 H ) ,6.77 ( d,J = 2.8Hz ,1 H ) ,7.1 3-7.22 ( m,4H ) MS ( ESI/APCI Dual )(正-)m/z ; 3 83 ( M + H ) + (實例8 ) 6-{[1-(環丙基甲基)哌啶-4-基]氧基}-1-(4-氟苯基)-3,4_二氫喹啉-2( 1H)-酮(化合物編號76)的製備 [ϊζ25]
F
將實例7 - ( 3 )中製得之1 - ( 4 ·氟苯基)-6 -(哌啶-4 -基氧基)-3,4-二氫喹啉- 2(1Η)-酮鹽酸鹽(0.30克)、 -70- 201039822 碳酸鉀(0.55克)和(溴甲基)環丙烷(0.32克)在N,N-二甲基甲醯胺(1〇毫升)中的懸浮液在1〇〇 °C下攪拌6小時 。將反應混合物冷卻至室溫,用水稀釋和用氯仿萃取。將 有機層用鹽水洗滌,經過無水硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮 。藉由矽凝膠管柱層析(溶析溶劑:氯仿-氯仿/甲醇=4/ 1 )和製備型TLC (在2毫米厚度之單一板上,展開溶劑:氯 仿/甲醇=9/1 )純化所得殘餘物以產生呈無色無定形物質之 0 標題化合物(0.1 1克,3 5 % )。 ifi NMR ( 600 MHz,氯仿-d ) δ ppm 0.07-0.14 ( m > 2H ) > 0.47-0.5 5 ( m > 2H ) ,0.8 9 ( b r. s _,1 H ) ' 1.78- 1.88 ( m,2H) > 1 .97-2.06 ( m ' 2H ) > 2.22-2.50 ( m > 4H ) ,2.74-2.8 8 ( m,4H ) > 2.96-3.02 ( m > 2H ) ,4.23 (br. s.,1H) ,6.24 ( d,J = 8.7Hz,1H ) ,6.57 ( dd, J = 9.2,2.8Hz,1H ) ,6.76 ( d,J = 2.8Hz,1H ) ,7.13- o 7.2 1 ( m > 4H ) MS ( ESI/APCI Dual ) (正-)m/z ; 395 ( M + H ) (實例9 ) 6-[(l-環丙基哌啶-4-基)氧基]-1-(4-氟苯基)-3,4-二氫 喹啉-2(1H)-酮(化合物編號77)的製備 •71 - 201039822 [式 26]
F
將實例7- ( 3)中製得之1- ( 4·氟苯基)·6_ (哌啶-4_ 基氧基)-3,4 -二氫喹啉-2 (1Η)-酮鹽酸鹽(〇.30克)、 三乙胺(〇·〇80克)、[(1-乙氧基環丙基)-氧基]二甲政 烷(0·69克)、乙酸(0.48克)和分子篩3Α( 1.0克)在甲 醇(1 〇毫升)中的懸浮液在室溫下攪拌1小時’接著加入 氰基硼氫化鈉(0.25克)和在相同的溫度下攪拌16小時。 將反應混合物加溫至95 °C,在回流下加熱7小時’且然冷 卻至室溫,接著過濾以除去不溶物質。在減壓下濃縮爐液 ,且藉由矽凝膠管柱層析化(溶析溶劑:氯仿—氯仿/甲醇 = 4/1 )和製備型TLC (在2毫米厚度之單一板上,展開溶劑 :氯仿/甲醇=9/1 )純所得殘餘物以產生呈無色無定形物質 之標題化合物(〇·〗1克,37% )。 NMR ( 600 MHz,氯仿-d ) δ ppm 0.37-0.51 ( πι * 4H ) ,1.57-1.68 (m,1H) ,1.71-1.84 (m,2H) > 1.89- 2.01 ( m,2H) ,2.42-2.55 ( m,2H ) ,2 · 7 8 - 2.8 4 ( m, 2H ) ,2.90 ( br. s.,2H ) ,2.99-3.07 (m-2H) >4.19- 4.28 ( m > 1H ) , 6.2 7 ( d,J = 8.7 Hz, 1 H ) , 6.57-6.63 ( m ' 1H ) ,6.77-6.81 (m,1H) ,7.15-7.25 (m,4H) -72- 201039822 MS ( ESI/APCI Dual )(正-)m/z ; 38 1( M + H ) (實例1 〇 ) 1- ( 4 -氟苯基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-3,4 -二氫喹 啉-2 ( 1H )-酮(化合物編號78 )的製備 (1) 6- (3 -氯丙氧基)-3,4 - —•氮嗤琳-2(1H)-嗣的製備 [式 27]
將6-羥-3,4-二氫喹啉-2(111)-酮(50克)、碳酸絶 (150克)和1-溴-3-氯丙烷(58克)在乙腈(300毫升)中 的懸浮液在1 l〇°C下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫 ,用氯仿稀釋和過濾以除去不溶物質。在減壓下濃縮濾液 。藉由矽凝膠管柱層析(溶析溶劑:氯仿—氯仿/甲醇=4/ 1 )純化所得殘餘物,且將所得固體進行從乙醇再結晶以產
生呈無色固體之標題化合物(42克’68%) °
(2) 6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-3,4-二氫唾啉-2 ( 1H )-酮的製備 [式 28] Η
3 -氯丙氧基)-3,4 -—氯 喹啉-2 ( 1 Η ) ·酮(1 0克)和吡咯D定(1 5克)在2_丙醇( -73- 201039822 1 5晕升)中的溶液在9〇下攪拌2天。將反應混合物冷卻 至室溫’用水稀釋和用氯仿萃取。將有機層用鹽水洗滌, 經過無水硫酸鈉乾燥和在減壓下濃縮。藉由矽凝膠管柱層 析(溶析溶劑:氯仿—氯仿/甲醇=4/ ^ )純化所得殘餘物, 且將所得固體進行從乙酸乙酯再結晶以產生呈無色固體之 標題化合物(7 · 5克,6 5 % )。 (3) 1- ( 4 -氟苯基)·6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-3,4-二氫喹啉-2 ( 1Η)-酮(化合物編號78)的製備 [式 29]
將實例10- ( 2 )中製得之6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧 基]-3,4-二氫喹啉-2(1Η)-酮(0.20克)、1-氟-4-碘苯( 0.24克)、(外)·反-Ν,Ν’-二甲基環己烷-1,2-二胺(0.10 克)、姚化銅( 0.035克)和碳酸絶(〇.·48克)在甲苯( 1 . 〇毫升)中的懸浮液在1 〇 5 °C下攪拌6 0小時。將反應混合 物冷卻至室溫,用氯仿稀釋和過濾以除去不溶物質。在減 壓下濃縮濾液。藉由NH-型砍)疑膠管柱層析(溶析 '溶齊11 : 己院/乙酸乙醋=1 /1 )純化所得殘餘物’且將所得固體進行 從二異丙醚和乙酸乙醋的混合物再結晶以產生呈無色固體 之標題化合物(〇·10克,37%)。 201039822 NMR ( 600 MHz,氯仿-d) 5 ppm 1-74- 1.8 3 ( m, 4H ) ,1.92-2.02 ( m,2H ) ,2.5 1 ( t,J = 6.6Hz,4H ), 2.57-2.63 ( m,2H) ,2.76-2.82 ( m,2H) ,2.97-3.04 (
m,2H ) ,3.94-4.01 ( m,2H ) ,6.26 ( d,J = 8.7Hz,1H ),6.58 ( dd,J = 8.9,3.0Hz,1H ) ,6.7 8 ( d,J = 2 · 8 H z ,1H ) ,7.14-7.23 ( m,4H ) MS ( ESI/APCI Dual )(正-)m/z ; 369 ( M + H ) + 重複如實例1 〇中所示之相同步驟以製備下列化合物: 1-(3-氟苯基)-6-[3-(吡咯啶-1-基)丙氧基]-3,4-二 氫喹啉-2 (1H)-酮(化合物編號79); 1- ( 3,5 -二氟苯基)-6-[3-(吡咯啶- 基)丙氧基]-3,4-二氫喹啉-2 (1H)-酮(化合物編號80); 1-(3,4-二氣苯基)-6-[3-(卩比咯11定-1-基)丙氧基]-3,4-二氫喹啉-2 (1H)-酮(化合物編號81);
1-(4-二氟苯基)-6-[3-(哌啶-1-基)丙氧基]-3,4-二 氫喹啉-2 (1H)-酮(化合物編號82); 6-[3-(二乙胺基)丙氧基]-1-(4-氟苯基)-3,4-二氫 喹啉-2 ( 1H )-酮(化合物編號83 );及 6-{3-[ (2R,5R) -2,5-二甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-1-(4-氟苯基)-3,4-二氫喹啉-2( 1H)-酮(化合物編號84 化合物編號79至84結構式以及物理和化學數據顯示於 表3中。 -75- 201039822 [表3] 表3 p
Rl
R4 化合物 編號 nr3r4 P MS (ESI/ APCI) MH* 'h nmr 79 cr JX 369 (600 MHz,氣仿 d ) 5 ppm 1.76- 1.94(m.4H), 1.99-2.17 (m, 2 H), 2.53 - 2.85 (m. 8 H). 2.97 - 3.06 (m, 2 H). 4.00 (t. J=6.2 Hz, 2 H), 6.29 (d. J=9.2 Hz. 1 H). 6.59 (dd. J=8.7. 2.8 Hz, 1 H). 6.76 - 6.81 (m, 1 H). 6.96 - 7.01 (m. 1 H). 7.01 - 7.06 (m. 1 H). 7.09 - 7.15 (m, 1 H), 7.42 - 7.49 (m, 1 H) 80 <r A 387 (600 MHz,氣仿-d ) Q ppm 1,74 - 1,89 (m, 4 H). 1.96 -2.09 (m. 2 H). 2.46 - 2.80 (m. 8 H), 2.&6 - 3.02 Cm, 2 H), 3.99 (t J=6.4 Hz, 2 H), 6.32 (d. J=8.7 Hz, 1 H), 6.58 - 6.63 Cm. \ H), 6.75 -6.89 (m. 4 H) 81 <r jX 387 (600 氣仿-d ) 3 ppm 1.76 - 1.89 (m. 4 H). 1.96-2.09 (m. 2 H). 2.47 - 2.82 (m. 8 H). 2.97 - 3.04 (m, 2 H), 3.98 Ct. Hz. 2 H). 6,27 (d, J=8.7 Hz, 1 H). 8.59 (dd. J=8.7. 2.8 Hz. 1 H), 6.77 (d. J=i8 Hz. 1 H), 6.95 - 7.02 (m, 1 H). 7.05 - 7.12 (m. 1 H). 7.22 - 7.30 (m, 1 H) 82 a XX 383 (600 MHz,氣仿-d ) δ ppm 1.40 - 1.48 (m. 2 H), 1.51 -1.61 (m, 4 H). 1.89 - 1.97 (m, 2 H). 2.30 - 2.46 (m, 6 H). 2.76 - 2.81 (m, 2 H), 2.97 - 3.03 (m. 2 H), 3.95 Ct J=6.4 Hz. 2 H), 6.25 (d, J=8.7 Hz. 1 H). 6.57 (dd. J=8.7, 2.8 Hz. 1 H), 6.76 (d. J=2.8 Hz. 1 H). 7.13 -7.22 Cm. 4 H) 83 Me XX 371 (600 MHa 氣仿-d ) δ ppm 1.02 (t J=7.1 Hz, 6 H). 1.86 -1.93 (m. 2 H), 2.49 - 2.61 (m. 6 H), 2.75 - Z83 (m, 2 H). 2.98 -3.04 (m. 2 H). 3.96 (t. J=6.4 Hz, 2 H), 6.26 (d, J=9.2 Hz. 1 H). 6.58 (dd, J=9.2, 2.8 Hz. 1 H). 6,77 (d, J=2.8 Hz. 1 H), 7.14 - 7.23 (m. 4 H) 84 k i7F 397 (600 MH2.氣仿-d ) $ ppm 0.96 (d. J=6.0 Hz, 6 H). t.32 -1.41 (m. 2 H). 1.86 - 2.05 (m. 4 H), 2,48 - 2,56 Cm, 1 H), 2.69 -2.82 (m, 3 H). 2.97 - 3.09 (m. 4 H), 3.92 - 4.03 (m. 2 H), 6.26 (d. J=8.7 Hz, 1 H), 6.59 (dd. J=8.9, 3.0 Hz, 1 H), 6.78 Cd, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14-7.24 (m, 4H) -76- 201039822 (實例11 ) 8-氯-1-(4-氟苯基)-6-{3-[(2R) -2-甲基吡咯啶-1-基]丙 氧基}-3,4-二氫喹啉-2(1H)-酮(化合物編號85)的製備 (1) 8-氯-6-羥-3,4-二氫喹啉-2 (1H)-酮的製備 [式 30]
丫 〇 〇 將3-氯-N-(2-氟-4-甲氧基苯基)丙醯胺(1.0克,從 3-氯丁醯氯和2-氟-4-甲氧基苯胺合成)和氯化鋁(5.0克 )在正-庚烷(2.0毫升)中的懸浮液在110 °C下攪拌3天。 用氯仿稀釋反應混合物,接著在冰卻下加冰水。在室溫下 攪拌2小時之後,分離有機層和水層。用氯仿萃取水層, 和將有機層合倂,經過無水硫酸鎂乾燥和在減壓下濃縮。 藉由矽凝膠管柱層析(溶析溶劑:己烷/乙酸乙酯=3/2)和 NH-型矽凝膠管柱層析(溶析溶劑:氯仿/甲醇=99/1至9/1 〇 )純化所得殘餘物以產生呈淡黃色固體之標題化合物( 0 · 0 5 9 克,7 % )。 (2) 8-氯-1-(4-氟苯基)-6-{3-[(211)-2-甲基吡咯啶-1-基]丙氧基}-3,4-二氫喹啉-2 (1H)-酮(化合物編號85) 的製備 -77-
F
201039822 [式 3i] 重複如實例1中所示之相同步驟以產生標題化合 除了 6-羥- 3,4-二氫喹啉-2 ( 1H ) ·酮改爲實例1 1- ( 1 ) 得之8-氯-6-羥-3,4-二氫唼啉-2 ( 1H)-酮,和4-碘苯 改爲4-氟苯甲腈以外。 NMR( 600 MHz,氯仿-d) <5 ppm 1.11-1.28( 3H ) - 1.43 -2.5 7 ( m - 9H ) - 2.66-2.74 ( m > 2H ), 3_14(m,3H ) ,3.3 1 ( br. s., 1H ) ,3.96-4.04 ( m ),6.69-6.75 ( m,2H ) ,6,9 9 - 7.0 5 ( m,2 H ), 7. 1 8 ( m,2H ) MS ( ESI/APCI Dual )(正-)m/z ; 4 17( M + H )] (實例1 2 ) 1- ( 4-氟苯基)-8-甲基- 6-{3-[ ( 2R) -2-甲基吡咯啶-丙氧基}-3,4·二氫喹啉- 2(1H)-酮(化合物編號86) 備 (i ) 6_羥_8_甲基- 3,4-二氫喹啉-2 ( 1H)-酮的製備 物, 中製 甲腈 :m, 2.90-,2H 7.12- 1-基] 的製 -78- 201039822 [式 32]
將3 -氯-正-(4 -甲氧基-2-甲基苯基)丙酸胺(〇.50克 ,從3-氯丁醯氯和4-甲氧基-2-甲基苯胺合成)和氯化鋁( 1.4克)在正-庚烷(4.0毫升)中的懸浮液在110°C下攪拌4 天。用氯仿稀釋反應混合物’接著在冰卻下加冰水。在室 〇 溫下攪拌1小時之後,分離有機層和水層。用乙酸乙酯萃 取水層,和將有機層合倂,經過無水硫酸鎂乾燥和在減壓 下濃縮。藉由矽凝膠管柱層析(溶析溶劑:氯仿/甲醇 = 10/0至97/3 )純化所得殘餘物以產生呈淡褐色固體之標題 化合物(〇 · 1 6 6 克 ’ 3 9 °/〇 )。 (2) 1-(4-氟苯基)-8 -甲基- 6-{3-[(2R) -2 -甲基吡咯 啶-卜基]丙氧基}-3,4·二氫喹啉_2(1H)-酮(化合物編號 '〇 8 6 )的製備 [式 33]
重複如實例1中所示之相同步驟以產生標題化合物’ 除了 6 -羥-3,4 -二氫喹啉-2 (1H)-酮改爲實例中 -79- 201039822 製得之6-羥-8-甲基-3,4-二氫喹啉-2( 1H)-酮,和4-碘苯 甲腈改爲4-氟苯甲腈苯以外。 4 NMR ( 600 MHz,氯仿-d) <5 ppm 1.11-1.30 ( m, 3H ) ,1.48-2.59 ( m,12H ) > 2.64-2.71 ( m > 2H ), 2.86-2.93 ( m,2H) ,3.00-3.13 ( m,1H) ,3.22-3.41 ( m,1H) > 3.95 -4.05 ( m ' 2H ) > 6.45 -6.50 (m> 1H), 6.60-6.66 ( m > 1H) > 6.96-7.05 ( m > 2H ) - 7.13-7.21 ( m,2H ) MS ( ESI/APCI Dual )(正-)m/z ; 3 97 ( M + H ) + 試驗例1 : H3體結合試驗 將表現人類H3受體之CHO-K1細胞(Perkin Elmer, ES-392-M400UA,15微克蛋白質/2 00微升)的膜製劑、R (-)· α -甲基[3H]組織胺(Amersham,TRK-1017,比活 性:1 . 7 4 T B q/毫莫,1 nM )和試驗藥在室溫下攪拌1小時 。在反應完成之後,使反應混合物經過〇 · 3 %聚乙烯亞胺處 理之玻璃過濾器(GF/C )進行抽氣過濾。用包含5 mM EDTA之50 mM Tris-HCl洗溶液(pH 7.4)洗滌玻璃過濾器 五次。在清洗之後’將玻璃過濾器乾燥且將閃爍劑加至其 中,接著使用液體閃爍計數器測量過濾器上的放射性。 R(-) - α-甲基[3H]組織胺在lOyM R(-) - α-甲基 組織胺存在下的結合定義爲非特異性結合,和R ( - ) - α -甲基[3Η]組織胺之總結合和非特異性結合之間的差定義爲 R ( - ) - α -甲基[3Η]組織胺之特異性結合。固定濃度(1 -80 - 201039822 nM )的R ( - ) - α -甲基[3 Η ]組織胺係在上述條件下與在各 種濃度之各試驗藥反應而獲得抑制曲線。抑制曲線係用以 決定抑制R ( - ) - « -甲基[3Η]組織胺結合的50%所需之各 試驗藥的濃度(1C 5ΰ )。實例中製得之化合物的IC5Q値顯 示於表4中。 [表4] 表4 化合物 編號 1〇50 (nM) 化合物 編號 【C5〇 (nM) 化合物 編號 吗0 (nM) 化合物 編號 ic» (nM) 化合物 編號 1〇50 (nM) 1 4.4 21 26 41 53 61 2.4 81 18 2 0.79 22 1.6 42 34 62 4.9 82 9.1 3 1.0 23 1.2 43 2.2 63 6.1 83 13 4 2.7 24 0.92 44 1.2 64 5.3 84 5.0 5 3.9 25 2.0 45 2.3 65 12 85 11 6 1.1 26 2.4 46 22 66 3.7 86 12 7 1.6 27 2.1 47 2.9 67 2.7 8 1.6 28 1.0 48 8.7 68 0.72 9 3.5 29 1.0 49 4.0 69 0.65 10 1.6 30 1.1 50 5.7 70 0.75 11 2.9 31 1.9 51 13 71 1.4 12 0.68 32 2.7 52 1.2 72 0.60 13 8.3 33 4.0 53 1.6 73 1.0 14 5.7 34 8.1 54 4.8 74 1.3 15 3.6 35 2.2 55 5.4 75 1.4 16 11 36 5,8 56 1.3 76 9.8 17 41 37 3.1 57 0.76 77 2.1 18 20 38 2.9 58 1.6 78 13 19 4.0 39 4.4 59 8.5 79 17 20 1.0 40 20 60 0.80 80 22
試驗例2 : [35s]gtp - r -s結合試驗 -81 - 201039822 將如試驗例1中所使用之相同人類H3受體膜製劑(7 · 5 微克蛋白質/200微升)、GDP、10 nM R(-) -α·甲 基組織胺和試驗化合物在3 CTC下攪拌20分鐘。在反應完成 之後,加入[35S]GTP-r-S (0.2 nM)且反應另30分鐘。 在反應完成之後,使反應混合物經過玻璃過濾器(GF/C ) 進行抽氣過濾。用包含100 mM氯化鈉和3 mM氯化鎂之20 mM HEPES洗溶液(pH 7.4 )洗滌玻璃過濾器三次。在清 洗之後,將玻璃過濾器乾燥且將閃爍劑加至其中,接著使 用液體閃爍計數器測量過濾器上的放射性。 [35S]GTP- τ-S在R(-) - α-甲基組織胺不存在下之結 合定義爲非特異性結合,在R(-) - α-甲基組織胺存在下 之總結合和非特異性結合之間的差定義爲[35s]GTP- r -S之 特異性結合。固定濃度的[35S]GTP- r -S ( 0.2 nM )和R (-)-α-甲基組織胺(i〇 nM)係在上述條件下與在各種濃 度之各試驗藥反應而獲得抑制曲線。抑制曲線係用以決定 抑制[35s]gtp- r -S結合的5〇%所需之各試驗藥的濃度( IC5Q)。結果,發現化合物編號6具有0.28 nM之IC5Q値, 發現化合物編號12具有0·21 nM之IC5c値,發現化合物編號 13具有0.62 nM之IC5〇値’發現化合物編號58具有0.40 nM 之ICso値’發現化合物編號60具有0.23 nM之IC5Q値,發現 化合物編號69具有0·2〇 nM之IC5〇値,化合物編號71具有 0·26 nM之1<:5()値,發現化合物編號72具有0.16 ιιΜ之IC50 値’和發現化合物編號73具有〇·23 nM之IC5Q値。 -82- 201039822 產業利用性 Φ胃Η月能夠製備醫藥製劑,其對與組織胺H3受體的結 合具有強抑制作用,且可用於預防或治療經組織胺H3受體 調節之疾病,諸如癡呆、阿茲海默症、注意力缺失過動症 、精神分裂症、癲癇症、中樞性抽搐、飮食異常、肥胖、 糖尿病、高脂血症、睡眠障礙、嗜睡病、睡眠呼吸中止症 候群、睡眠節率障礙、抑鬱症、過敏性鼻炎或其他疾病。 ^ 本發明被預期對醫藥工業發展有很大的貢獻。
-83-

Claims (1)

  1. 201039822 七、申請專利範圍:
    [其中Q表示下式(A)或(B) 吃·
    N
    ㈧ (B) R1表示氫原子、鹵素原子或Ci-Ce院基, R2表不氧原子或C!-C6院基, η表示1或2, R3和R4,其可爲相同或不同,各自表示Ci-Ce烷基或 C3-C7環烷基,或 R3和R4彼此與其相鄰氮原子一起連接形成3-至7-員飽 和雜環(其中該飽和雜環可經一或二個CrCs烷基取代) R5表示烷基(其中該匕-匕烷基可經一或二個C3-C7環烷基取代)或C3-C7環烷基(其中該C3-C7環烷基可經 一或二個(^-(^烷基取代),及 P表示芳基、雜芳基或雜環基 {其中該芳基、雜芳基或雜環基可經1至3個相同或不同的 -84- 201039822 選自下列之取代基取代: 鹵素原子、 Ci-Ce烷基(其中該<^-(:6烷基可經1至3個鹵素原子、 羥基、C^-Ce烷氧基或C2-C12二烷胺基取代)、 烷氧基(其中該烷氧基可經1至3個鹵素 原子取代)、 胺 基 、 C, -C( 5院 胺 基、 C2 -c 12 — 二烷胺基、 C2 ~c 7焼 醯 基、 c4 'C, rim. s壞 烷 羰基、 氣 基 Λ c2 -C- 7焼 氧 羰基、 c2 ,焼 胺 羰基、 C3 'C, 13- :蘇 Ε胺羰基 幾基(而其連接至環中包含一或多個氮原子且可另外 包t〜氡或硫原子的單環飽和雜環)、 胺甲醯基、 雜芳基、 雜壤基(其中該雜環基可經一或二個基取代 )、或 雜方氧基(其中該雜芳氧基可經一或二個Cl_c6院基 取代)} ^ 2 ·根據申請專利範圍第1項之二氫喹啉酮衍生物或其 -85- 201039822 式 中 其 鹽 的 受 接 可 上 藥 醫 式 以 係 示 表
    ο ⑵ 3 _根據申請專利範圍第1或2項之二氫喹啉酮衍生物或 其醫藥上可接受的鹽,其中P表示苯基、吡啶基、嘧啶基 、喹琳基、α奈陡基(naphthyridyl)、卩引噪基' 2,3 -一氫 [1,4]苯並二氧雜環己二烯基(dioxin yl)、苯並[1,3]二噁 茂基、2,3 -二氫苯並呋喃基或2-酮基-1,2 -二氫吡啶基{其中 該苯基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、嘌啶基 ( naphthyridyl)、吲哚基、2,3-二氫[1,4]苯並二氧雜環己二 烯基、苯並[I,3]二噁茂基、2,3 -二氫苯並呋喃基或2-酮基-1,2-二氫吡啶基可經丨至3個相同或不同的選自下列之取代 基取代: 鹵素原子、 Ci-C6烷基(其中該C】-C6烷基可經1至3個鹵素原子、 羥基、Ci-Ce烷氧基或c2-C12二烷胺基)取代、 Ci-C6垸氧基(其中該Ci-C6院氧基可經1至3個鹵素原 子取代)、 c2-c7烷醯基、 c4-c8環烷羰基、 氰基、 c2-c7烷氧羰基、 c2-c7烷胺羰基、 -86- 201039822 C3-C丨3二烷胺羰基、 吡咯啶-1-基羰基、 胺甲醢基、 噁唑基、 嗎福林基或2 -嗣基啦略D定-1-基(其中該嗎福林_4_ 基或2 -酮基吡咯啶-1-基可經一或二個<^-(:6烷基取代)、 或 ^ 嗒畊氧基(其中該嗒畊氧基可經一或二個Ci-Q烷基 取代)}。 4. 一種醫藥製劑,其包含根據申請專利範圍第1至3項 中任一項之二氫喹啉酮衍生物或其醫藥上可接受的鹽作爲 活性成分。 5. —種用於癡呆、阿茲海默症、注意力缺失過動症、 精神分裂症、癲癇症、中樞性抽搐、飲食異常、肥胖、糖 尿病、高脂血症、睡眠障礙、嗜睡病、睡眠呼吸中止症候 ^ 群、睡眠節率障礙、抑鬱症或過敏性鼻炎之預防或治療劑 ’其包含根據申請專利範圍第1至3項中任一項之二氫喹啉 酮衍生物或其醫藥上可接受的鹽作爲活性成分。 -87- 201039822 四、指定代表圖: (一) 本案指定代表圖為:無 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明:無
    {〇 -3- 201039822 五、本案若有化學式時,請揭示最能顯示發明特徵的化學 式:式(1) p
    I -4 -
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