JP5678889B2 - ジヒドロキノリノン誘導体 - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は、
(I)式(1)
R2は、水素原子又はC1〜C6アルキルを示し、
nは、1又は2を示し
R3及びR4は、同一又は異なって、C1〜C6アルキル又はC3〜C7シクロアルキルを示し、
又はR3及びR4は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した3〜7員の飽和複素環(該飽和複素環は1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)を形成し、
R5は、C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1又は2個のC3〜C7シクロアルキルで置換されてもよい。)又はC3〜C7シクロアルキル(該C3〜C7シクロアルキルは1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)を示し、
Pは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル
{該アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、
・ハロゲン原子、
・C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは、1〜3個のハロゲン原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、又はC2〜C12ジアルキルアミノで置換されてもよい。)、
・C1〜C6アルコキシ(該C1〜C6アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
・アミノ、
・C1〜C6アルキルアミノ
・C2〜C12ジアルキルアミノ
・C2〜C7アルカノイル、
・C4〜C8シクロアルキルカルボニル、
・シアノ、
・C2〜C7アルコキシカルボニル、
・C2〜C7アルキルアミノカルボニル、
・C3〜C13ジアルキルアミノカルボニル、
・環中に1つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素原子、若しくは硫黄原子を含んでもよい単環式飽和複素環が結合したカルボニル、
・カルバモイル、
・ヘテロアリール、
・ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは、1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)、又は、
・ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールオキシは、1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)
より選ばれる同一又は異なる1〜3の置換基で置換されてもよい。}を示す。]
で表されるジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
【化3】
(I)に記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
(III)Pがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジル、インドリル、2,3−ジヒドロ[1,4]ベンゾジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル又は2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニル{該フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジル、インドリル、2,3−ジヒドロ[1,4]ベンゾジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル又は2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニルは、
・ハロゲン原子、
・C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは、1〜3個のハロゲン原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、又はC2〜C12ジアルキルアミノで置換されてもよい。)、
・C1〜C6アルコキシ(該C1〜C6アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
・C2〜C7アルカノイル、
・C4〜C8シクロアルキルカルボニル、
・シアノ、
・C2〜C7アルコキシカルボニル、
・C2〜C7アルキルアミノカルボニル、
・C3〜C13ジアルキルアミノカルボニル、
・ピロリジン−1−イルカルボニル、
・カルバモイル、
・オキサゾリル、
・モルホリン−4−イル又は2−オキソピロリジン−1−イル、(該モルホリン−4−イル又は2−オキソピロリジン−1−イルは、1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)、又は、
・ピリダジニルオキシ(該ピリダジニルオキシは、1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)
より選ばれる同一又は異なる1〜3の置換基で置換されてもよい。}を示す、
(I)又は(II)に記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩、
(IV)(I)〜(III)のいずれかに記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬、又は
(V)(I)〜(III)のいずれかに記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、又はアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤である。
【発明の効果】
式(2)、
R3及びR4は、同一又は異なって、C1〜C6アルキル又はC3〜C7シクロアルキルを示し、
又はR3及びR4は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した3〜7員の飽和複素環(該飽和複素環は1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)を形成し、
R5は、C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1又は2個のC3〜C7シクロアルキルで置換されてもよい。)又はC3〜C7シクロアルキル(該C3〜C7シクロアルキルは1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)を示し、
Pは、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジル、インドリル、2,3−ジヒドロ[1,4]ベンゾジオキシニイル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル又は2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニル{該フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジル、インドリル、2,3−ジヒドロ[1,4]ベンゾジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル又は2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニルは、
・ハロゲン原子、
・C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは、1〜3個のハロゲン原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、又はC2〜C12ジアルキルアミノで置換されてもよい。)、
・C1〜C6アルコキシ(該C1〜C6アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
・C2〜C7アルカノイル、
・C4〜C8シクロアルキルカルボニル、
・シアノ、
・C2〜C7アルコキシカルボニル、
・C2〜C7アルキルアミノカルボニル、
・C3〜C13ジアルキルアミノカルボニル、
・ピロリジン−1−イルカルボニル、
・カルバモイル、
・オキサゾリル、
・モルホリン−4−イル又は2−オキソピロリジン−1−イル、(該モルホリン−4−イル又は2−オキソピロリジン−1−イルは、1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)、又は、
・ピリダジニルオキシ(該ピリダジニルオキシは、1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)
より選ばれる同一又は異なる1〜3の置換基で置換されてもよい。}を示す。]
で表されるジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩である。
式(A)において、R3及びR4は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合した3〜7員の飽和複素環(該飽和複素環は1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)を形成することが好ましい。さらに好ましくは、1−ピロリジニル基(該1−ピロリジニル基は1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)である。
Pは、好ましくはフェニル基又はピリジル基{該フェニル基又はピリジル基は
・ハロゲン原子、
・C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは、1〜3個のハロゲン原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、又はC2〜C12ジアルキルアミノで置換されてもよい。)、
・C1〜C6アルコキシ(該C1〜C6アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
・C2〜C7アルカノイル、
・C4〜C8シクロアルキルカルボニル、
・シアノ、
・C2〜C7アルコキシカルボニル、
・C2〜C7アルキルアミノカルボニル、
・C3〜C13ジアルキルアミノカルボニル、
・ピロリジン−1−イルカルボニル、
・カルバモイル、
・オキサゾリル、
・モルホリン−4−イル又は2−オキソピロリジン−1−イル、(該モルホリン−4−イル又は2−オキソピロリジン−1−イルは、1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)、又は、
・ピリダジニルオキシ(該ピリダジニルオキシは、1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)
より選ばれる同一又は異なる1〜3の置換基で置換されてもよい。}である。
Pは、より好ましくはフェニル基又はピリジル基{該フェニル基又はピリジル基は
・ハロゲン原子、
・C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは、1〜3個のハロゲン原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、又はC2〜C12ジアルキルアミノで置換されてもよい。)、
・C1〜C6アルコキシ(該C1〜C6アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
・C2〜C7アルカノイル、
・C4〜C8シクロアルキルカルボニル、
・シアノ、
・C2〜C7アルコキシカルボニル、
・C2〜C7アルキルアミノカルボニル、
・C3〜C13ジアルキルアミノカルボニル、又は
・ピロリジン−1−イルカルボニル
より選ばれる同一又は異なる1〜2個の置換基で置換されてもよい。}である。
本発明の化合物は、公知の有機化学的手法によって製造することができ、例えば、下記の反応式による方法に従って製造できる。下記反応式1〜4において、R1、R2、R3、R4、R5、n及びPは前記と同義である。また、R6は、水素原子又は水酸基の保護基として一般的に使用される基(例えばアセチル、ベンゾイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル又はtert−ブチルジメチルシリル等の基)を示し、R7及びR8は、水素原子、アルキル基又はシクロアルキル基を示し、また、R7及びR8は、隣接する炭素原子と一緒にシクロアルキルを形成しても良く、X1及びX2は、同一又は異なって、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子又はメタンスルホニルオキシ基、フェニルスルホニルオキシ基、p−トルエンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等の有機スルホニルオキシ基等の脱離基を示し、Y1、Y2、Y3及びY4は、同一又は異なって、ハロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基等の脱離基、又は水酸基を示し、点線は、単結合又は二重結合を示す。
(反応式1)
工程1は、化合物(2)と化合物(3)とをカップリング反応により縮合して化合物(4)を得るための工程である。化合物(2)及び化合物(3)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。
Y1が水酸基である場合、該反応は、一般的なカルボン酸のアミド化の方法により実施でき、例えば、カルボン酸をカルボン酸クロリドやカルボン酸ブロミド等のカルボン酸ハライドに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸とクロル炭酸エステル等から得られる混合酸無水物をアミンと反応させる方法、カルボン酸を1−ベンゾトリアゾリルエステルやスクシンイミジルエステル等の活性エステルに導いた後にアミンと反応させる方法、カルボン酸を脱水縮合剤存在下アミンと反応させる方法等が挙げられる。これらの反応は、全て塩基の存在下又は非存在下、溶媒中で行うことができる。本反応で用いられる脱水縮合剤としては、例えば、3−(3−ジメチルアミノプロピル)−1−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジフェニルホスホリルアジド、カルボニルジイミダゾール等が挙げられ、必要に応じて1−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ヒドロキシスクシンイミド等の活性化剤を用いることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0℃〜120℃、好ましくは、15℃〜40℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜16時間である。
工程2は、化合物(4)の分子内環化反応により化合物(5)を得るための工程である。
Y2が水酸基である場合、該反応は、酸の存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物(4)を反応させることにより実施でき、例えば、(Journal of Heterocyclic Chemistry,1991年,28巻,919頁)に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。本反応で用いられる酸としては、例えば、三塩化アルミニウム、二塩化亜鉛、三フッ化ホウ素、四塩化チタン等のルイス酸類;硫酸、リン酸、ポリリン酸等の無機酸類等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン、ニトロベンゼン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン、1,2−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類;二硫化炭素又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0℃〜200℃、好ましくは、15℃〜150℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜16時間である。
工程3は、化合物(5)のR6が水酸基の保護基として一般的に使用される基である場合、その脱保護により化合物(6)を得るための工程である。R6が水素原子である場合、本工程は必要ない。該反応は、保護基の種類に応じた一般的な脱保護反応、例えば(T.W.Greene and P.G.M.Wuts著 Protective Groups in Organic Synthesis、第3版、John Wiley and Sons社)に記載の方法又はそれに準じた方法によって実施できる。
工程4aは、化合物(6)と公知の化合物(7)とのカップリング反応により化合物(8)を得るための工程である。該反応は、塩基の存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールとアルキルハライドとを反応させる一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0℃〜200℃、好ましくは、15℃〜100℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜16時間である。
工程5aは、化合物(8)と化合物(9)とをカップリング反応により縮合して化合物(10)を得るための工程である。化合物(9)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でアミンとアルキルハライドとを反応させる一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0℃〜200℃、好ましくは、15℃〜100℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜16時間である。
工程6aは、化合物(10)と化合物(11)とをクロスカップリング反応により縮合して本発明の化合物(1―2)を得るための工程である。化合物(11)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該反応は、触媒及びそのリガンドの存在下溶媒中で反応を行う一般的な方法により実施でき、例えば、(Kunzら,Synlett,2003年,15巻,2428−2439頁)に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。また、本反応は塩基の存在下行うことが好ましい。本反応で用いられる触媒としては、銅、ニッケル及びパラジウム等のクロスカップリング反応に一般的に用いられる遷移金属触媒が挙げられ、より具体的には、銅(0)、ヨウ化銅(I)、塩化銅(I)、酸化銅(I)、臭化銅(I)トリストリフェニルホスフィン錯体、トリフルオロメタンスルホン酸銅(I)ベンゼン錯体、酢酸パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム(II)ジクロリド、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)、ビス(アセチルアセトナト)ニッケル(II)等が挙げられる。本反応で用いられるリガンドとしては、金属触媒を用いる縮合反応に一般的に用いられるリガンド、例えば、N,N’−ジメチルエチレンジアミン、N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミン、2−アミノピリジン、1,10−フェナンスロリン、2−ヒドロキシベンズアルデヒドオキシム、エチレングリコール、トリフェニルホスフィン、トリ−tert−ブチルホスフィン等が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、tert−ブトキシカリウム、tert−ブトキシナトリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、ナトリウムメトキシド、テトラブチルアンモニウムヒドロキシド等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0℃〜200℃、好ましくは、40℃〜150℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜16時間である。
(反応式2)
工程7は、化合物(12)から化合物(5)を得るための工程である。化合物(12)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物であり、例えば、(Journalof Heterocyclic Chemistry,1979年,16巻,221頁;Synthesis,1984年、10巻、862頁)等に記載の方法又はそれに準じた方法に従って合成できる。該反応は、溶媒中で化合物(12)を還元反応の条件にて反応させることにより実施でき、例えば、(Journal of American Chemical Society,1944年,66巻,1442頁)に記載の方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。本反応で用いられる還元反応の条件としては、例えば、常圧又は加圧下での水素雰囲気下、ラネーニッケル又はパラジウムカーボン等の触媒を加えて反応させる方法、水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム等の金属水素錯化合物と反応させる方法、酸、例えば酢酸や塩化アンモニウムの存在下、鉄(0)、塩化亜鉛(II)又は塩化スズ(II)と反応させる方法或いはこれらの条件の組み合わせ等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0℃〜200℃、好ましくは、15℃〜150℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜16時間である。
(反応式3)
工程5bは、化合物(9)と化合物(7)とをカップリング反応により縮合して化合物(14)を得るための工程である。該反応は、工程5aと同様の方法により実施できる。
工程4bは、化合物(14)と化合物(6)とをカップリング反応により縮合して化合物(10)を得るための工程である。該反応は、工程4aと同様の方法により実施できる。
(反応式4)
工程8aは、化合物(6)と化合物(15)とをカップリング反応により縮合して化合物(16)を得るための工程である。化合物(15)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。
Y3がハロゲン原子又は有機スルホニルオキシ基等の脱離基である場合、該反応は、塩基の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒でフェノールのヒドロキシル基のアルキル化を行う一般的な方法により実施できる。また、必要に応じて、例えば、ヨウ化カリウム、臭化ナトリウム等の添加物を加えることができる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基類;tert−ブトキシカリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム等の無機塩基類が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0℃〜200℃、好ましくは、15℃〜150℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜16時間である。
工程6bは、化合物(16)と化合物(11)とをクロスカップリング反応により縮合して本発明の化合物(1−3)を得るための工程である。該反応は、工程6aと同様の方法により実施できる。
(反応式5)
工程8bは、化合物(6)と化合物(17)とをカップリング反応により縮合して化合物(18)を得るための工程である。化合物(17)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該反応は、工程8aと同様の方法により実施できる。
工程6cは、化合物(18)と化合物(11)とをカップリング反応により縮合して化合物(19)を得るための工程である。該反応は、工程6aと同様の方法により実施できる。
工程9は、化合物(19)のtert−ブトキシカルボニル基を除去して化合物(20)を得るための工程である。該反応は、一般的なtert−ブトキシカルボニル基の脱保護の方法により実施でき、例えば、強酸存在下溶媒中又は無溶媒で反応させる方法、塩基存在下溶媒中で反応させる方法等、(T.W.Greene and P.G.M.Wuts Protective Groups in Organic Synthesis)に記載されている方法又はそれに準じた方法に従って実施できる。本反応で用いられる酸としては、例えば、塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。本反応で用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン等のアミド類;アセトン、2−ブタノン等のケトン類;ジメチルスルホキシド;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0℃〜150℃、好ましくは、15℃〜40℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
工程10は、化合物(20)と化合物(21)とをカップリング反応により縮合して本発明の化合物(1−3)を得るための工程である。化合物(21)は、公知化合物であるか、公知化合物から容易に合成できる化合物である。該反応は、工程5aと同様の方法により実施できる。
(反応式6)
工程11は、化合物(20)と化合物(22)とを還元的縮合反応により縮合して本発明の化合物(1−3)を得るための工程である。該反応は、カルボニル化合物とアミンを縮合させる一般的な還元的アミノ化反応の方法によって実施でき、例えば、酸の存在下又は非存在下、溶媒中又は無溶媒で化合物(20)と化合物(22)の混合物に還元剤を加えて行う方法が挙げられる。また、還元方法として、例えば、パラジウム−炭素、白金、ラネーニッケル、ロジウム−アルミナ等の触媒を用いた水素添加による接触還元の方法を利用することもできる。本反応で用いられる還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ジボラン、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。本反応で用いられる酸としては、例えば、酢酸、ギ酸等の有機酸類;塩酸、硫酸等の無機酸類;塩化チタン、塩化亜鉛、イッテルビウム(III)トリフラート等のルイス酸類等が挙げられる。本反応で用いられる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類;テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン等のエーテル類;トルエン、ベンゼン等の炭化水素類;クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類;アセトニトリル;水又はこれらの混合溶媒が挙げられる。本反応における反応温度は、通常0℃〜150℃、好ましくは、15℃〜40℃であり、反応時間は、通常1〜48時間、好ましくは、1〜12時間である。
4−[6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]ベンゾニトリル(化合物番号1)の製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.07 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.36 - 1.45 (m, 1 H), 1.63 - 2.34 (m, 8 H), 2.75 - 2.85 (m, 2 H), 2.91 - 3.05 (m, 3 H), 3.11 - 3.20 (m, 1 H), 3.93 - 4.01 (m, 2 H), 6.24 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.59 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 7.38 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 390(M+H)+
6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−フェニル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号2)
1−(4−メチルフェニル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号3)
1−(4−メトキシフェニル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号4)
1−(4−エトキシフェニル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号5)
1−(4−フルオロフェニル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号6)
1−(4−クロロフェニル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号7)
6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号8)
6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号9)
1−[4−(ヒドロキシメチル)フェニル]−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号10)
1−[4−(メトキシメチル)フェニル]−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号11)
1−{4−[(ジメチルアミノ)メチル]フェニル}−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号12)
N,N−ジメチル−4−[6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]ベンズアミド(化合物番号13)
6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−[4−(ピロリジン−1−イルカルボニル)フェニル]−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号14)
1−(4−アセチルフェニル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号15)
1−[4−(シクロプロピルカルボニル)フェニル]−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号16)
6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−[4−(モルホリン−4−イル)フェニル]−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号17)
6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−[4−(2−オキソピロリジン−1−イル)フェニル]−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号18)
6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号19)
1−{4−[(6−メチルピリダジン−3−イル)オキシ]フェニル}−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号20)
N,N−ジメチル−3−[6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]ベンズアミド(化合物番号21)
1−(3−メトキシフェニル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号22)
1−(2−メトキシフェニル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号23)
1−(3−フルオロフェニル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号24)
1−(2,4−ジメトキシフェニル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号25)
1−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号26)
1−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号27)
1−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号28)
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号29)
1−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号30)
3−クロロ−5−[6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]ベンゾニトリル(化合物番号31)
2−メチル−5−[6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]ベンゾニトリル(化合物番号32)
2−メトキシ−5−[6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]ベンゾニトリル(化合物番号33)
6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−(ピリジン−2−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号34)
6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−(ピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号35)
6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−(ピリミジン−5−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号36)
6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,3’−ビキノリン−2−オン(化合物番号37)
6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,6’−ビキノリン−2−オン(化合物番号38)
6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−(1,5−ナフチリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号39)
6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−(1,6−ナフチリジン−8−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号40)
tert−ブチル 5−[6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]−1H−インドール−1−カルボキシラート(化合物番号41)
tert−ブチル 3−[6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]−1H−インドール−1−カルボキシラート(化合物番号42)
1−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号43)
1−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号44)
1−(2,3−ジヒドロ−1−ベンゾフラン−6−イル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号45)
6−[6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]ピリジン−3−カルボニトリル(化合物番号46)
1−(6−メチルピリジン−3−イル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号47)
1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号48)
1−(5−クロロピリジン−2−イル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号49)
5−[6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]ピリジン−3−カルボニトリル(化合物番号50)
2−[6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル]ピリジン−3−カルボニトリル(化合物番号51)
1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号52)
1−(3−メチルピリジン−2−イル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号53)
1−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号54)
6’−メトキシ−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロ−2H−1,3’−ビキノリン−2−オン(化合物番号55)
1−(1H−インドール−5−イル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号56)の製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.36 - 1.46 (m, 1 H), 1.59 - 1.82 (m, 2 H), 1.85 - 2.01 (m, 3 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 2.14 - 2.21 (m, 1 H), 2.23 - 2.32 (m, 1 H), 2.79 - 2.87 (m, 2 H), 2.91 - 2.99 (m, 1 H), 3.01 - 3.09 (m, 2 H), 3.12 - 3.19 (m, 1 H), 3.90 - 4.01 (m, 2 H), 6.30 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.50 - 6.56 (m, 2 H), 6.77 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 6.95 - 7.01 (m, 1 H), 7.20 - 7.24 (m, 1 H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.46 (br. s., 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 404(M+H)+
1−(1H−インドール−3−イル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号57)の製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.08 (d, J=6.0 Hz, 3 H), 1.35 - 1.46 (m, 1 H), 1.62 - 1.82 (m, 2 H), 1.86 - 2.00 (m, 3 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 2.13 - 2.21 (m, 1 H), 2.22 - 2.32 (m, 1 H), 2.82 - 2.90 (m, 2 H), 2.90 - 2.99 (m, 1 H), 3.01 - 3.11 (m, 2 H), 3.11 - 3.19 (m, 1 H), 3.92 - 4.01 (m, 2 H), 6.47 - 6.51 (m, 1 H), 6.51 - 6.56 (m, 1 H), 6.80 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.04 - 7.10 (m, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.30 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.38 - 7.44 (m, 1 H), 8.29 (br. s., 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 404(M+H)+
6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,3’−ビキノリン−2−オン(化合物番号58)の製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.54 - 2.24 (m, 12 H), 2.54 - 2.80 (m, 3 H), 2.82 - 2.91 (m, 2 H), 3.04 - 3.12 (m, 2 H), 4.17 - 4.31 (m, 1 H), 6.30 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.56 - 7.64 (m, 1 H), 7.74 - 7.81 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.10 - 8.22 (m, 2 H), 8.74 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 428(M+H)+
6−[(1−tert−ブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロ−2H−1,3’−ビキノリン−2−オン(化合物番号59)の製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.82 - 2.61 (m, 14 H), 2.81 - 3.22 (m, 7 H), 4.09 - 4.43 (m, 1 H), 6.31 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.57 - 7.63 (m, 1 H), 7.75 - 7.81 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.10 - 8.20 (m, 2 H), 8.74 (d, J=2.3 Hz, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 430(M+H)+
6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号60)の製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 - 2.23 (m, 12 H), 2.49 - 2.87 (m, 5 H), 2.91 - 3.17 (m, 2 H), 4.16 - 4.26 (m, 1 H), 6.24 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J=8.7, 2.8 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.12 - 7.22 (m, 4 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 395(M+H)+
6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン塩酸塩(化合物番号60塩酸塩)の製造
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.63 - 1.79 (m, 2 H), 1.81 - 1.92 (m, 1 H), 1.95 - 2.03 (m, 1 H), 2.06 - 2.20 (m, 4 H), 2.28 - 2.41 (m, 2 H), 2.65 - 2.70 (m, 2 H), 2.76 - 2.93 (m, 2 H), 2.99 - 3.02 (m, 2 H), 3.15 - 3.23 (m, 1 H), 3.33 - 3.40 (m, 1 H), 3.54 - 3.74 (m, 1 H), 4.40 - 4.68 (m, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 6.67 - 6.77 (m, 1 H), 6.94 - 7.03 (m, 1 H), 7.26 - 7.30 (m, 2 H), 7.32 - 7.37 (m, 2 H), 10.82 - 10.93 (m, 1 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 395(M+H)+
融点 >250℃
6−[(1−tert−ブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−フェニル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号61)
4−{6−[(1−tert−ブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル}ベンゾニトリル(化合物番号62)
3−{6−[(1−tert−ブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル}ベンゾニトリル(化合物番号63)
6−[(1−tert−ブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号64)
6−[(1−tert−ブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号65)
6−[(1−tert−ブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号66)
6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(6−メトキシピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号67)
6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(3,5−ジフルオロフェニル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号68)
6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(3−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号69)
1−(4−クロロフェニル)−6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号70)
6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(5−フルオロピリジン−3−イル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号71)
6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−フェニル−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号72)
4−{6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル}ベンゾニトリル(化合物番号73)
3−{6−[(1−シクロブチルピペリジン−4−イル)オキシ]−2−オキソ−3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル}ベンゾニトリル(化合物番号74)
1−(4−フルオロフェニル)−6−{[1−(プロパン−2−イル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号75)の製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06 (d, J=6.0 Hz, 6 H), 1.80 (br. s., 2 H), 2.00 (br. s., 2 H), 2.39 (br. s., 2 H), 2.70 - 2.83 (m, 5 H), 2.97 - 3.03 (m, 2 H), 4.16 - 4.25 (m, 1 H), 6.24 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J=8.9, 3.0 Hz, 1 H), 6.77 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 4 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 383(M+H)+
6−{[1−(シクロプロピルメチル)ピペリジン−4−イル]オキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号76)の製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.07 - 0.14 (m, 2 H), 0.47 - 0.55 (m, 2 H), 0.89 (br. s., 1 H), 1.78 - 1.88 (m, 2 H), 1.97 - 2.06 (m, 2 H), 2.22 - 2.50 (m, 4 H), 2.74 - 2.88 (m, 4 H), 2.96 - 3.02 (m, 2 H), 4.23 (br. s., 1 H), 6.24 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=9.2, 2.8 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 4 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 395(M+H)+
6−[(1−シクロプロピルピペリジン−4−イル)オキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号77)の製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.37 - 0.51 (m, 4 H), 1.57 - 1.68 (m, 1 H), 1.71 - 1.84 (m, 2 H), 1.89 - 2.01 (m, 2 H), 2.42 - 2.55 (m, 2 H), 2.78 - 2.84 (m, 2 H), 2.90 (br. s., 2 H), 2.99 - 3.07 (m, 2 H), 4.19 - 4.28 (m, 1 H), 6.27 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.57 - 6.63 (m, 1 H), 6.77 - 6.81 (m, 1 H), 7.15 - 7.25 (m, 4 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 381(M+H)+
1−(4−フルオロフェニル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号78)の製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.74 - 1.83 (m, 4 H), 1.92 - 2.02 (m, 2 H), 2.51 (t, J=6.6 Hz, 4 H), 2.57 - 2.63 (m, 2 H), 2.76 - 2.82 (m, 2 H), 2.97 - 3.04 (m, 2 H), 3.94 - 4.01 (m, 2 H), 6.26 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.58 (dd, J=8.9, 3.0 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.14 - 7.23 (m, 4 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 369(M+H)+
1−(3−フルオロフェニル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号79)
1−(3,5−ジフルオロフェニル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号80)
1−(3,4−ジフルオロフェニル)−6−[3−(ピロリジン−1−イル)プロポキシ]−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号81)
1−(4−フルオロフェニル)−6−[3−(ピペリジン−1−イル)プロポキシ]−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号82)
6−[3−(ジエチルアミノ)プロポキシ]−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号83)
6−{3−[(2R,5R)−2,5−ジメチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−1−(4−フルオロフェニル)−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号84)
8−クロロ−1−(4−フルオロフェニル)−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号85)の製造
3−クロロ−N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)プロパンアミド(1.0g、3−クロロブチリルクロリド及び2−フルオロ−4−メトキシアニリンから合成)及び塩化アルミニウム(5.0g)のn−ヘプタン(2.0mL)懸濁液を110℃にて3日間攪拌した。反応混合物をクロロホルムで希釈し、氷冷下氷水を加え、室温にて2時間攪拌してから有機層と水層を分離した。水層をクロロホルムで抽出し、有機層を併せて無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ヘキサン/酢酸エチル=3/2)及びNH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:クロロホルム/メタノール=99/1〜9/1)にて精製して淡黄色固体の表題化合物(0.059g,7%)を得た。
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 - 1.28 (m, 3 H), 1.43 - 2.57 (m, 9 H), 2.66 - 2.74 (m, 2 H), 2.90 - 3.14 (m, 3 H), 3.31 (br. s., 1 H), 3.96 - 4.04 (m, 2 H), 6.69 - 6.75 (m, 2 H), 6.99 - 7.05 (m, 2 H), 7.12 - 7.18 (m, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 417(M+H)+
1−(4−フルオロフェニル)−8−メチル−6−{3−[(2R)−2−メチルピロリジン−1−イル]プロポキシ}−3,4−ジヒドロキノリン−2(1H)−オン(化合物番号86)の製造
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.11 - 1.30 (m, 3 H), 1.48 - 2.59 (m, 12 H), 2.64 - 2.71 (m, 2 H), 2.86 - 2.93 (m, 2 H), 3.00 - 3.13 (m, 1 H), 3.22 - 3.41 (m, 1 H), 3.95 - 4.05 (m, 2 H), 6.45 - 6.50 (m, 1 H), 6.60 - 6.66 (m, 1 H), 6.96 - 7.05 (m, 2 H), 7.13 - 7.21 (m, 2 H)
MS (ESI/APCI Dual) (Positive) m/z; 397(M+H)+
ヒト型H3受容体発現CHO−K1細胞の膜標品(パーキンエルマー社、ES−392−M400UA、タンパク質15μg/200μl)、R(−)−α−メチル[3H]ヒスタミン(アマシャム社、TRK−1017、比活性 1.74TBq/mmol、1nM)、及び試験薬物を、室温にて1時間反応させた。反応終了後に、反応混合物を、0.3%ポリエチレンイミンで処理したガラスフィルター(GF/C)を通して吸引濾過し、ガラスフィルターを、5mM EDTAを含んだ50mM Tris−HCl洗浄液(pH7.4)で5回洗浄した。洗浄後に、ガラスフィルターを乾燥し、シンチレーターを加え、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
10μM R(−)−α−メチルヒスタミンの存在下で反応を実施したときのR(−)−α−メチル[3H]ヒスタミン結合量を非特異的結合度とし、全R(−)−α−メチル[3H]ヒスタミン結合度と非特異的結合度との差を、特異的R(−)−α−メチル[3H]ヒスタミン結合度とした。一定濃度(1nM)のR(−)―α―メチル[3H]ヒスタミンを上述の条件下で様々な濃度の各試験薬物を反応させることにより、阻害曲線を得た。阻害曲線からR(−)−α−メチル[3H]ヒスタミンの結合が50%阻害される試験薬物濃度(IC50)を求めた。実施例化合物のIC50値を表4に示す。
試験例1で用いたのと同じヒト型H3受容体膜標品(タンパク質7.5μg/200μl)、3μM GDP、10nM R(−)―α―メチルヒスタミン、及び試験化合物を、30℃にて20分間反応させた。反応終了後、さらに[35S]GTP−γ−S(0.2nM)を添加し、引き続き30分間反応を続けた。反応終了後に、反応混合物をガラスフィルター(GF/C)を通して吸引濾過し、ガラスフィルターを100mM 塩化ナトリウム、3mM 塩化マグネシウムを含んだ20mM HEPES洗浄液(pH7.4)で3回洗浄した。洗浄後に、ガラスフィルターを乾燥し、シンチレーターを加え、フィルター上の放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定した。
R(−)−α―メチルヒスタミン非存在下で反応を実施したときの[35S]GTP−γ―S結合量を非特異的結合とし、R(−)−α―メチルヒスタミン存在下得られた全結合との差を特異的[35S]GTP−γ―S結合度とした。一定濃度の[35S]GTP−γ−S(0.2nM)とR(−)―α―メチルヒスタミン(10nM)を上述の条件下で様々な濃度の各試験薬物を反応させることにより、阻害曲線を得た。阻害曲線から、[35S]GTP−γ―S結合が50%阻害される試験薬物濃度(IC50)を求めた。その結果、化合物番号6のIC50値は0.28nM、化合物番号12のIC50値は0.21nM、化合物番号13のIC50値は0.62nM、化合物番号58のIC50値は0.40nM、化合物番号60のIC50値は0.23nM、化合物番号69のIC50値は0.20nM、化合物番号71のIC50値は0.26nM、化合物番号72のIC50値は0.16nM、化合物番号73のIC50値は0.23nMであった。
Claims (5)
- 式(1)
R2は、水素原子又はC1〜C6アルキルを示し、
nは、1又は2を示し
R3及びR4は、同一又は異なって、C1〜C6アルキル又はC3〜C7シクロアルキルを示し、
又はR3及びR4は、隣接する窒素原子と一緒になって互いに結合して、1−アジリジニル、1−アゼチジニル、1−ピロリジニル、ピペリジノ及び1−アゼパニル基からなる群から選択される3〜7員の飽和複素環(該飽和複素環は1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)を形成し、
R5は、C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは1又は2個のC3〜C7シクロアルキルで置換されてもよい。)又はC3〜C7シクロアルキル(該C3〜C7シクロアルキルは1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)を示し、
Pは、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル
{該アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリルは、
・ハロゲン原子、
・C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは、1〜3個のハロゲン原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、又はC2〜C12ジアルキルアミノで置換されてもよい。)、
・C1〜C6アルコキシ(該C1〜C6アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
・アミノ、
・C1〜C6アルキルアミノ
・C2〜C12ジアルキルアミノ
・C2〜C7アルカノイル、
・C4〜C8シクロアルキルカルボニル、
・シアノ、
・C2〜C7アルコキシカルボニル、
・C2〜C7アルキルアミノカルボニル、
・C3〜C13ジアルキルアミノカルボニル、
・環中に1つ以上の窒素原子を含み、さらに酸素原子、若しくは硫黄原子を含んでもよい単環式飽和複素環が結合したカルボニル、
・カルバモイル、
・ヘテロアリール、
・ヘテロシクリル(該ヘテロシクリルは、1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)、又は、
・ヘテロアリールオキシ(該ヘテロアリールオキシは、1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)
より選ばれる同一又は異なる1〜3の置換基で置換されてもよい。}を示す。]
で表されるジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩。 - Pがフェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジル、インドリル、2,3−ジヒドロ[1,4]ベンゾジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル又は2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニル{該フェニル、ピリジル、ピリミジニル、キノリニル、ナフチリジル、インドリル、2,3−ジヒドロ[1,4]ベンゾジオキシニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、2,3−ジヒドロベンゾフラニル又は2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジニルは、
・ハロゲン原子、
・C1〜C6アルキル(該C1〜C6アルキルは、1〜3個のハロゲン原子、ヒドロキシ、C1〜C6アルコキシ、又はC2〜C12ジアルキルアミノで置換されてもよい。)、
・C1〜C6アルコキシ(該C1〜C6アルコキシは、1〜3個のハロゲン原子で置換されてもよい。)、
・C2〜C7アルカノイル、
・C4〜C8シクロアルキルカルボニル、
・シアノ、
・C2〜C7アルコキシカルボニル、
・C2〜C7アルキルアミノカルボニル、
・C3〜C13ジアルキルアミノカルボニル、
・ピロリジン−1−イルカルボニル、
・カルバモイル、
・オキサゾリル、
・モルホリン−4−イル又は2−オキソピロリジン−1−イル、(該モルホリン−4−イル又は2−オキソピロリジン−1−イルは、1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)、又は、
・ピリダジニルオキシ(該ピリダジニルオキシは、1又は2個のC1〜C6アルキルで置換されてもよい。)
より選ばれる同一又は異なる1〜3の置換基で置換されてもよい。}を示す、
請求項1又は2に記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする医薬。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載のジヒドロキノリノン誘導体、又はその医薬上許容される塩を有効成分として含有することを特徴とする、認知症、アルツハイマー病、注意欠陥・多動性症、統合失調症、てんかん、中枢性痙攣、摂食障害、肥満、糖尿病、高脂血症、睡眠障害、ナルコレプシー、睡眠時無呼吸症候群、概日リズム障害、うつ病、若しくはアレルギー性鼻炎の予防剤又は治療剤。
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