TW201028417A - Novel intermediate and process for preparing entecavir using same - Google Patents

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201028417 六、發明說明： 【發明戶斤屬之技術領域:j 發明領域 本發明係關於一種用於製備恩替卡韋其係屬一種抗病 毒劑之新穎方法，及用於該方法之中間產物。 c先前技術3 發明背景 恩替卡韋，[1-5-(1〇1,3〇1，40)]-2-胺-1,9-二氫-9-[4-羥-3-(羥甲基)-2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮，目前用於治療B 型肝炎病毒感染，其結構式包含一個於其IS-、2-、3R-及 4S-位置分別具有嘌呤、外亞甲基、羥亞甲基及羥取代基之 環戊烷。已經進行多項研究期望發展製備恩替卡韋之方 法。 例如，美國專利案第5,206,244號及WO 98/09964揭示一 種製備恩替卡韋之方法，示於反應圖1 : 201028417 反應圖1 .Na 二環戍二烯（裂解）_ 〇> (單體）--〇> a) ㈠部cbh —8n0 BOMCP c) 1)NaH,aiBr BnO /THF 2)側> Bn〆

e)

OBn HO、、、'

b)乙酸釩_ & 3Mt-Bu00H 於異辛烷HC^ ^ NH2

〇〇 T^DMAP.

BnO

LiH/DMF B OBn A 、ν/^ΝΗ-Ρ”

d) BnO

BnO, 〇Br>rS -N人

BnO

NH2

日nO,

BnO、、

OBn Zn(adw-), PbCI2 CHab.lMTiCU

〇8n N N人 NH-P，

但前述方法之困難在於：i)環戊二烯單體須維持於低於 -3(TC之溫度以防其轉化成二環戊二烯；ii)反應後之殘納及 反應對水分之敏感度引發問題；iii)獲得式a)中間產物之方 法須於低於-70°C之極低溫進行以防止異構物的產生.卜） 當使用（-)-ΙρθΒΗ(二異松樟基烧）用於加氫爛化時要求傾 析方法；ν)式a)中間產物之製程無法順利進行；及要求 使用CHP-20P樹脂之管柱層析術進行分離來純化2替卡 韋。 201028417 WO 20〇4/52310及美國專利公告案第2005/0272932號 揭示一種使用式(66)中間產物製備恩替卡韋之方法，該中間 產物係如反應圖2所示製備： 反應圖2

N^〇 62

FtiMe^SCS THF, -78°C 1,TEA,t-Bu0HiH20 回流，3h 2.1CPC, K2C〇3 3. NaBH4

SiMe^Ph

C02H OH 02N

65A SMe^Fti 6 8iMe2Ph

64

OH

,0H

ClaCHCOC! TEA n-Hex -10°C->rt

SiMe^PhcTcl 63

OH

〇2n —ab.EtOH 50°C -> 40PC,4h

HaS04/Me0H §iMe2Ph CPC-> rt,12h

^y*co2ivie ^^-OH 66 前述式(66)中間產物之製備方法須於赋或以下之極

低溫進行，及光學分辭料其㈣產物之產率係低於 50%。

t發明内容：J 發明概要 如此，本發明之一目 的係提供一種用於製備恩替卡責 之新穎高產率之方法，及㈣财法之賴中間產物。 根據本發明之一個面相，提供-種製備式⑴恩替卡金 (entecavir)之方法，包含下列步驟 牟 (a)進行式（2)α-羥酮化人 亞 物之烯烴化而獲得式（3)外 201028417 曱基化合物； (b) 進行式（3)外亞甲基化合物與嘌呤衍生物之光延 (Mitsunobu)反應而獲得式(4)核苷化合物； (c) 移除式（4)核苷化合物之保護基而獲得式（5)化合 物；及 (d) 水解式(5)化合物： 〇

6 201028417 其中

RjR2各自分別為Η或羥保護基，或川及&共同稠合而 形成環狀羥保護基； R3係選自於由Η、烷基矽烷基、及烯丙基矽烷基所組成 之組群；及 ❹ X係選自於由氯、碘、及苄基氧所組成之組群。 於前述方法中用作為起始物料之式(2)化合物係藉一種 方法製備，該方法包含下述步驟，式(6)酮化合物與磺酸酯 衍生物於鹼反應而獲得式(7)矽烷基烯酵醚及以過氧化物處 理該式（7)矽烷基烯醇醚： 〇

Ri〇^^ r2o、、 ,,,

其中1^至113係如前文定義。 用於式⑺化合物之製備之式⑹化合物係藉一種方法 製備，該方法包含下列步驟 進行於（R)-甲基-CBS-(克利-巴t希巴塔（c〇rey_ Bakshi-Shib^))催化劑存在下式⑻環戊稀_化合物與二甲 基硫化观之對掌還原反應而獲得式(9)對掌環戊稀醇化合 物； 式⑼對掌環戊_化合物與錢衍生物於驗存在下進 201028417 行反應，祕除式(9)對掌環戊騎化合物之保護基，接著 以叛基衍生物或醇衍生物處理而獲得式⑽環戊稀化合物； 式（10)環戊稀化合物與观衍生物崎反應獲得式⑼ 環戊醇化合物；及 I由以i，1，1-二乙醯氧-U-二氫-1,2-苯并碘噚呃 各_·喊理切D環柄化⑲輯氧化反應：

RfO

OH (8)

Ri〇^6 U (9)

Rt〇

or2 (10)

HO (11) 其中R1至R3係如前文定義。 本發明也提供式(^扒-羥酮化合物及式(6)酮化合物，其 係用於式⑴恩替卡韋之製備巾作為巾間產物： 0 R10^S^J? 0R3 r2o° (2) 8 201028417 ο

其中比至尺3係如前文定義。 根據本發明之方法允許以高產率及低成本自新穎中間 產物容易地製備抗病毒劑恩替卡韋。 【實施方式3 較佳實施例之詳細說明 根據本發明之用於製備恩替卡韋之方法係以下列步驟 為其特徵，合成式(6)對掌酮化合物及使用所得式(2)α-羥酮 化合物作為中間產物。 「羥保護基」一詞係指例如三苯曱基、苄基、甲氧苄 基、對-硝苄基、苄醯基、經取代之苄醯基(例如烷氧苄醯基 諸如甲氧苄醯基及硝苄醯基諸如對-硝苄醯基）、三曱基矽烷 基、三乙基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、第三丁基二曱 基矽烷基、第三丁基二苯基矽烷基、三甲基丙基二甲基矽 烷基、烯丙基、甲氧甲基、2-(曱氧乙氧）曱基、及四氫哌喃 基；較佳為三笨曱基、苄基、及第三丁基二曱基矽烷基； 及最佳為三苯曱基。 「環狀羥保護基」一詞例如係指亞苄基、亞萘基、4-苯基亞苄基、環狀縮醛、環狀縮酮、環狀碳酸酯、環狀原 酸酯、及環狀1，3-(1,1，3,3-四異丙基)二矽氧烷二基；較佳為 亞苄基、亞萘基、4-苯基亞苄基、及環狀縮酮；及最佳為 亞萘基。 201028417 根據本發明使用式(8)環戊烯酮化合物作為起始物料用 於製備式（1)恩替卡韋之方法顯示於反應圖3，但非限制性： 反應圖3

Ο R^O

OH R^O

OR： Ri〇

步驟1 步驟3

步驟4 步驟2 Ο Ri〇

Rc 步驟5 〇R3

r2o'

步驟6

〇 RtO

OR3 _^ Ri〇 步驟7

>OR3 r2o'

7 X

r2o°

其中1^至113係如前文定義。 後文將藉各步驟說明反應圖3中示例顯示之製備方法 之進一步細節。 <步驟1> 10 201028417 經由以二甲基硫化蝴&(BMS ;叫條而於⑻甲基 -CBS催化劑存在下處理式⑻環戊稀綱化合物而製備式（=) 對掌環戊騎化合物。料為起始物.式⑻環戍_化 合物可藉技藝界眾所周知之習知方法中之—者製備（參考 合成2005年，第18期，第3035-3038頁）。 如上(R)-甲基-CBS催化劑之用量以式⑻環戊_化合 物為基準’較佳為(U至0.2莫耳當量’及二甲基硫化職之 用量以式⑻環戊_化合物為基準，較佳為⑴莫耳當 量。反應可於有機溶劑於賓CjL1(rc，較佳為说至叱: 行30分鐘至3小時，及有機溶劑之實例包括二氯甲院、四氯 吱喃及其齡物。«財㈣備之對掌環朗醇化合物 具有至少98.6% ee之純度。 〈步驟2> ，’呈由於驗存在下’ m規衍生物處理步驟1所得式⑼ 對掌環戊烯醇化合物，製備式⑽環鱗化合物。 反應中使用之驗之實例為料、4甲基胺㈣、_、 三乙基胺、及其混合物，較佳為料。以式⑼化合物為基 準’前述鹼之用量較佳為1至2.5莫耳當量。 石夕烧衍生物之實例為第三丁基二笨基石夕烧基氣、氣三 甲基石夕烧、第三丁基二甲基氣魏、及其混合物，及以式 ⑼化口物為基準’該外衍生物之用量較佳別至2莫耳當 量。 反應可於有機溶劑於⑽至3(TC，較佳饥至风進 行1至3小時，及有機溶劑之實例包括二氣伐、四氫咬喃、 11 201028417 二甲基曱酿胺及其混合物。反應完成後，反應混合物於 -10°C至0°c自諸如己烷、乙酸乙酯、及其混合物之溶劑結 晶獲得式（10)環戊烯化合物呈固體。 另外’於1^與尺2共同稠合而形成例如亞萘基之情況 下’步驟1所得式(9)對掌環戊烯醇化合物之保護基被移除而 獲得相對應之環戊烯二醇，其係於酸催化劑存在下以羰基 或醇衍生物處理而獲得式（10)環戊烯化合物。 酸催化劑之實例為對_曱苯磺酸吡啶鏽、對_甲苯磺酸、 及其混合物，及酸催化劑之用量較佳為01至03莫耳當量。 〇 羰基衍生物之實例為萘醛、萘醛二甲縮醛、苄醛、苄 醛二曱縮醛、4_苯基苄醛、4-苯基苄醛二甲縮醛，及其混合 物，及醇衍生物之實例為二甲氧丙烷。 <步驟3> - 經由以硼烷衍生物處理步驟2所得式（1〇)環戊烯化合物 而製備式（11)環戊醇化合物。 反應中用來與式（1〇)環戊烯反應之硼烷衍生物之實例 為（+)-Ipc2BH及(-)-lpC2BH，及以式（1〇)環戊烯化合物為基 @ 準，魏衍生物之用量較佳為1至3莫耳當量。 反應可於有機溶劑於-呢至赃，較佳為腕至25。匚 進仃1至5小時’及有機溶劑之實例包括二氣曱烷、四氫呋 味及其混合物。藉前述方法製備之式⑴)環戊醇化合物中， 壤戊醇：非對映異構物之比為比：削：卜 <步驟4> 經·由以1 1 1_ = 7 ，i’i 一乙酿^_u_二氫_12_苯并碘噚呃 12 201028417 _3'(1H)-綱處理步驟3所得式（11)環戊醇化合物進行氧化反 應而製備式⑹酮化合物。 以式（5)環戊醇化合物為基準，如上使用之^ 氧-1 1 — ，-二 6>離 ’ 一乳'1，2-苯并碘呤呃-3-(11·!)-酮之數量較佳為1至1 5 莫耳當量。氧化反應可於有機溶劑於(TC至25°c，較佳為 C至25 C進行3〇分鐘至2小時，及有機溶劑之實例包括二 喃及其混合物。 ❹

<步驟5> 經由於鹼存在下使用磺酸酯衍生物處理步驟4所得之 式(6)¾化合物而製備式(7)矽烷基烯醇醚化合物。 鹼之實例包括胺例如三乙胺，以式（6)酮化合物為基 準’鹼之用量較佳為1至4莫耳當量。 項酸醋衍生物之實例為三氟甲磺酸第三丁基二甲基石夕 烧醋、三氟甲磺酸三甲基矽烷酯、三氟甲磺酸三乙基石夕烧 酯、及其混合物，及以式(6)酮化合物為基準，磺酸酯衍生 物之用量較佳為1至2莫耳當量。 反應可於有機溶劑於_10。(：至10。(：，較佳於〇。(：至5。(：進 行30分鐘至2小時，及有機溶劑之實例包括二氣甲烷、四氫 呋喃及其混合物。 <步驟6> 經由於緩衝液中使用過氧化物處理步驟5所得式(7)矽 烷基烯醇醚化合物而製備式(2)α_羥酮化合物。 過氧化物之實例包括間-氣過氧苯甲酸(MCPBA)、四氧 化餓及其混合物，及以式矽烷基烯醇醚化合物為基準， 13 201028417 過氧化物之用量較佳為1.5至2.3莫耳當量。 緩衝液之實例為磷酸鈉、磷酸氫二鈉及其混合物之鹽 '合液’及以式(7)矽烷基烯醇醚化合物為基準，鹽之用量較 佳為2至5莫耳當量。 反應可於有機溶劑於-3〇。(：至-5°C，較佳為-25°C至 -10 C進行2至5小時，及有機溶劑之實例包括二氯甲烷、己 炫、戊烷及其混合物。 〈步驟7>

經由對步驟6所得式（2)α-羥酮化合物進行稀烴化反應 而製備式(3)外亞甲基化合物。 烯烴化反應之進行方式係將式（2)α羥酮化合物與尼斯 泰(Nysted)試劑與TiCU之混合物、威堤(wittig)試劑或提伯 (Tebbe)試劑進行反應。 尼斯泰試劑與TiCU之混合物較佳為〗：丨之莫耳比率， 及反應可於-4(TC至(TC，較佳為_4〇t至_2〇t進行丨至5小 時。以式(2)α-議化合物處理之反應混合物諸如尼斯

劑與Tici4之混合物之用量，以式(2)α羥酮化合物為基準： 較佳為1至2莫耳當量。 ’ <步驟8> & «逆叮ν鄉/所付iUy外亞甲基化合物與嘌呤名 物之光延反應而製備式(4)核苷化合物。 7 * 嗓吟衍生物之實例為切2)2备6㈣呤衍 6-0·节基鳥^衍生物及其私物，以式⑶外亞甲以 物為基準，料衍生物之用量較佳為⑴莫耳當量。^ 14 201028417 衍生物可藉技藝界麵肠之料方 於市面上購得。 之—者製備或可 乙醋存在下，於 甲基化合物為基 量分別較佳為1至2莫 反應較佳係於三苯膦及錢二緩酸二 鐵至叱進行⑴小時，及以式⑶外2 準，三苯膦及偶氮二羧酸二乙酯之用 耳當量。 〈步驟9> 所知式（4)核苷化合物之 ❹

式（5)化合物係經由去除步驟8 保護基製備。 脫去保護係藉技藝界眾所周知之習知方 行，詳言之，較佳叫耳當量式⑷核㈣合物為基準，^ 用(U至0.5莫耳當量對_甲笨她TsGH)於甲醇處理式⑷核 苷化合物。反應較佳係於2〇。(：至25<>(：進行2至5小時。 然後反應混合物係以⑴莫耳當量氟化四丁鐘(TBAF) 於四氫呋喃處理。反應較佳係於2(TC至25。(：進行丨至2小時。 <步驟10> 製 式（1)恩替卡韋係經由水解步驟9所得式（5)化合物 備 水解係藉技藝界眾所周知之習知方法中之一者進行， 詳言之，較佳係經由以式(5)化合物為基準，以1〇至2〇莫耳 當量2N氫氧化鈉於6〇°C至80°C處理3至5小時，及進一步， 較佳係以氫氣酸進行中和至pH 6_3。 本發明也提供於恩替卡韋製備中用作為中間產物之式 (2)及(6)化合物。 15 201028417 如此’根據本發明方法可經由使用新穎式(2)及(6)化合 物作為中間產物，以高產率容易地製備恩替卡韋。 後文製備實例及實例舉例說明本發明之實施例之進一 步細節。但下列本發明之製備例及實例僅供舉例說明之 用，本發明並非囿限於此。 實例1 ·· 3-(第三丁基-二苯基_矽烷基氧)_2_三苯甲基氧曱基_ 環·戊綱（式⑹化合物)之製備 (1-1) 2-三苯甲基氧甲基_環_2-戊烯醇（式(9)化合物)之 製備 _ 50毫升無水二氣曱烷添加至42.3毫升2M二甲基硫化硼 烷溶液及冷卻至(TC。4.23毫升(R)-甲基-CBS催化劑添加至 其中，所得混合物攪拌1小時。經由將15克2-三苯甲基氧曱 基-環-2-戊烯酮溶解於1〇〇毫升無水二氯甲烷製備之溶液， 以3小時時間逐滴添加至其中，隨後淬媳反應。75毫升水逐 滴添加至反應混合物，所得有機層經分離，以1〇〇毫升水洗 滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮獲得15克標題化合物 (產率：99%，純度：98.6%)。 ❿ NMR(300MHz, CDC13): δ 7.70-7.23(m, 15H), 5.87(d, 1H), 4.78-4.75(q, 1H), 3.92-3.77(q, 2H), 2.52-2.48(m, 1H), 2.30-2.23(m, 2H), 2.12(d, 1H), 1.82-1.74(m, 1H). (1-2)第三丁基·二苯基-(2-三苯曱基氧曱基-環-2·戊稀 基氧).矽烷(式(10)化合物)之製備 7.2克咪唑及16.2毫升TBDPSC1連續添加至經由將μ克 (1-1)所得2-三苯甲基氧甲基-環-2-戊烯醇（式（9)化合物）溶 16 201028417 解於150毫升二氣甲烷製備之溶液，所得混合物於室溫授拌 2小時。反應完成後’反應混合物以150毫升水洗兩次，所 得有機層經分離，以150毫升鹽水洗務，以無水硫酸鈉脫 水，過濾及於減壓下濃縮。如此所得殘餘物溶解於己烷及 於-l〇°C結晶，獲得24克標題化合物呈白色固體（產率： 95%)。 NMR(300MHz, CDC13)： δ 7.50-7.17(m, 25H), 6.05(s, 1H), 4.72(t, 1H), 3.90-3.85(dd, 1H), 3.43-3.38(dd, 1H), 2.50-2.30(m, 1H), 2.20-2.05(m, 1H), 1.95(m, 1H), 1.73(m, 1H), 0.91(s, 9H). (1-3) 3-(第三丁基-二苯基-梦烧基氧)-2-三苯甲基氧甲 基-環-戊醇(式(11)化合物)之製備 4〇克(+)-Ιρ〇ΒΗ溶解於90毫升無水四氫呋喃及冷卻至 〇°C。經由將30克（1-2)所得第三丁基-二苯基_(2_三苯甲基氧 甲基-環-2-戊稀基氧)-石夕院（式（1〇)化合物）溶解於9〇毫升無 水四氫呋喃製備之溶液以1小時時間添加至其中，所得混合 物於室溫攪拌4小時。於反應完成後，67毫升3N水性氫氧化 納以5分鐘時間添加至其中’同時維持於〇。匚或以下之溫 度。67毫升30%過氧化氫溶液以40分鐘時間逐滴添加至其 中，同時維持於12°C或以下之溫度。反應混合物於1〇^或 以下之溫度攪拌1小時，15〇毫升ίο%亞硫酸氫鈉及15〇毫升 飽和兔酸氫鈉之混合物添加至其中來去除過量過氧化物。 反應混合物以300毫升乙酸乙酯萃取，所得有機層經分離， 以300毫升碳酸氫鈉溶液及3〇〇毫升鹽水洗滌，以無水硫酸 17 201028417 鈉脫水，過濾及濃縮。如此所得殘餘物藉hplc分離獲得26 克標題化合物呈油（產率：80%，環戊醇：非對映異構物比 =10 : 1)。 NMR(300MHz，CDC13): δ 7.57-7.21(m，25H)，3.91-3.81 (m, 2H), 3.12(dd, 1H), 2.74(br, 1H), 2.68(t, 1H), 2.34(m, 1H), 1.77-1.72(m, 3H), 1.53-1.48(m, 1H), 1.01(s, 9H). (1·4) 3•(第三丁基二苯基-矽烷基氧)-2-三苯甲基氧甲 基-環戊酮（式(6)化合物)之製備 11.9克(28毫莫耳）1，1，1-三乙醯氧-1,1-二氫-1,2-苯并碘 〇 谔呃-3-(1Η)酮(DMP)添加至經由將H.3克(23.3毫莫耳)(1_3) 所得3-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧)-2-三苯曱基氧甲基-環 戊酵（式（11)化合物）溶解於150毫升二氣甲烷製備之溶液， -· 所得混合物於20°C攪拌30分鐘。反應混合物以150毫升水洗 · 兩次，所得有機層經分離，以150毫升飽和碳酸氫鈉溶液及 150毫升鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。如此 所得殘餘物藉HPLC分離，獲得11克標題化合物（產率： 77.5%)。 ® NMR(300MHz, CDC13)： δ 7.62-7.18(m, 25Η), 4.53(q, 1H), 3.34(dd, 1H), 3.02(dd, 1H), 2.53(m, 1H), 2.32(q, 1H), 2.l8(m, 1H), 1.99-1.88(m, 2H), 0.89(9H). 實例2 : 3·(第三丁基·二苯基矽烷基氧)-5-羥-2-三苯甲基氧 甲基環戊酮（式(2)化合物)之製備 (2-1)第三丁基-二苯基-[3·(1，1，2,2-四甲基丙氧)_2-三 苯甲基氧甲基-環-3·戊烯基氧]_矽垸(式(7)化合物)之製備 18 201028417 5.4克(8.84毫莫耳)實例1所得3-(第三丁基-二苯基-矽烷 基氡)-2-三苯甲基氧甲基-環-戊酮（式(6)化合物）溶解於54毫 升無水二氣曱烷及冷卻至0°C。4.9毫升(35.4毫莫耳）三乙胺 及3毫升（13.3毫莫耳)TBSOTf連續逐滴添加至其中，及所得 混合物於5°C攪拌1小時。反應完成後，反應混合物藉添加 54毫升1N水性鹽酸淬熄。75毫升水逐滴添加至其中，所得 有機層經分離，以54毫升鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水， 過濾及濃縮。如此所得殘餘物藉HPLC分離獲得5克標題化 合物(產率：78%)。 NMR(300MHz, CDC13): δ 7.64-6.90(m, 25H), 4.6 l(s, 1H), 4.36(d, 1H), 2.99-2.87(m, 2H), 2.59(br s, 1H), 2.44(dd, 1H), 2.15(d, 1H), 1.04(s, 9H), 0.88(s, 9H), 〇.17(s, 3H), 0.11(s, 3H). (2-2) 3·(第三丁基·二苯基-矽烷基氧)_5_羥·2_三苯曱基 氧甲基·環戊酮(式(2)化合物)之製備 1克（1.38毫莫耳）(2-1)所得第三丁基_二苯基 -[3-(1，1，2,2-四甲基丙氧）-2-三苯甲基氧甲基_環_3，戊稀基 氧]-矽烧（式（7)化合物）溶解於25毫升二氣甲烷及冷卻至 -25°C。0.98克(6.9毫莫耳）碟酸氫二鈉及〇 71克(3 17毫莫 耳)77%間氣過氧苯甲酸(MCPBA)連續添加至其中，及所得 混合物於-25°C攪拌2.5小時。中間產物形成後，於_25t& 加1.23毫升亞硫酸氫鈉溶液，1_68克硫酸氫鈉及2·46克碎酸 氫錳，所得混合物經攪拌。反應混合物加熱至室溫。 /JnL 反應 完成後’反應混合物以矽藻土過濾。如此所得殘餘物藉 19 201028417 HPLC分離獲得0.6克標題化合物(產率：69.5%)。 NMR(300MHz, CDC13): δ 7.96-7.17(m, 25 H), 4.56(q, 1H), 3.99(q, 1H), 3.56(dd, 1H), 3.17(dd, 1H), 2.46-2.39(m, 2H), 0.93(s, 9H). 實例3 : [1-8-(1<*,3€1，4释)]-2-胺-1，9-二氫-9-[4-經-3-(經甲基)· 2-亞甲基環戊基]-6H-嘌呤-6-酮(式⑴化合物)之製備 (3-1) 4-(第三丁基·二苯基矽烷基氧)-2-亞甲基_3_三苯 甲基氧甲基·環戊酵(式(3)化合物)之製備 2.4毫升（1.26毫莫耳)20%懸浮液狀尼斯泰試劑及6.4毫 升四氫呋喃連續添加至反應器，及冷卻至(TC。0.14毫升 (1.26毫莫耳)TiCU逐滴添加至其中，及所得混合物經授拌。 反應混合物冷卻至-40°C，經由將0.527克(0.842毫莫耳)實例 2所得3-(第三丁基-二苯基-石夕烧基氧)-5-經-2-三苯甲基氧甲 基-環戊酮（式（2)化合物）溶解於2.4毫升四氫吱味所製備之 溶液添加至其中。反應混合物於室溫維持3.5小時。反應完 成後’反應混合物冷卻至-20°C，藉添加25毫升1N鹽酸泮 憶，及以25毫升二氣甲烧萃取而分離有機層。有機層以2〇 毫升4%碳酸氫鈉溶液及20毫升鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫 水’過濾及濃縮。如此所得殘餘物藉HPLC分離，獲得0.184 克標題化合物(產率：50%)。 H NMR(CDC13): δ 7.64-7.60(m, 4H), 7.38-6.90(m, 21H), 5.35(s, 1H), 5.11(s, 1H), 4.34(d, 2H), 3.03(m, 1H), 2.91-2.77(m, 3H), 1.78(t, 2H), 1.03(s, 9H). (3-2) 9-[4-(第三丁基-二苯基矽烷基氧)-2_亞甲基_3_三 201028417 苯甲基氧甲基環戊基]士氣格嗓呤.2_基胺(式⑷化合物) 之製備 55毫克(0.088毫莫耳)(3_υ所得4_(第三丁基二苯基-矽 烷基氧)-2-亞甲基冬三苯甲基氧曱基_環戊醇（式⑶化合 物），46毫克(0.176毫莫耳)三苯膦及3〇毫克(〇 176毫莫耳)2_ 胺基-6-氣嘌呤溶解於2.7毫升四氫呋喃及冷卻至_2(rc。28 微升(0.176毫莫耳）偶氮二羧酸二乙酯添加至其中。反應完 成後，反應混合物添加至1〇毫升二氯甲烧，以27毫升水性 氫氧化鈉洗3次，以無水硫酸鈉脫水，過濾及濃縮。如此所 得殘餘物藉HPLC分離獲得45克標題化合物(產率：66.9%)。 NMR(300MHz, DMSO-d6): δ 7.82(s, 1H), 7.61(d, 4H), 7.49-7.34(m, 6H), 7.26(s, 15H), 6.69(br s, 2H), 5.53(t, 1H), 4.91(s, 1H), 4.57(s, 1H), 4.40(s, 1H), 3.16(t, 1H), 3.06(t, 1H), 2.83(s, 1H), 2.11(d, 2H), l.〇3(s, 9H). (3-3) 4-(2-胺-6_氣·嘌呤-9基)-2_羥甲基-3-亞甲基·環戊 醇(式(5)化合物)之製備 0.131克(0.168毫莫耳)(3-2)所得9-[4-(第三丁基-二苯基 -矽烷基氧)-2-亞甲基-3-三苯甲基氧甲基-環戊基]_6_氣-9H-嘌呤-2-基胺（式（4)化合物）溶解於2.6毫升甲醇及冷卻至 0°C。16毫克(0.084毫莫耳）對-甲苯磺酸添加至其中，所得 混合物攪拌3〇分鐘，同時加熱至室溫。16毫克(0.084毫莫 耳)TsOH於室溫添加至其中，所得混合物攪拌4小時。反應 完成後’添加3毫升水至其中’及反應混合物以丨〇毫升二氣 甲烷萃取3次分離有機層。有機層以無水硫酸鈉脫水，過濾 21 201028417 及濃縮。如此所得殘餘物藉HPLC分離獲得73毫克[3-(2-胺 -6-氣-嗓吟-9-基)-5-(第三丁基_二苯基石夕烷基氡)2亞曱基_ 環戊基]-甲醇(產率：81%)。 NMR(300MHz, CDC13): δ 7.84(s, 1H), 7.65(dd, 4H), 7.45-7.35(m, 6H), 5.50(t, 1H), 5.21(d, 3H), 4.84(s, 1H), 4.52 (d, 2H), 3.72(d, 1H), 3.45(td, 1H), 2.72(s, 1H), 2.59-2.49 (m, 1H), 2.25-2.18(m, 1H), l.〇9(s, 9H). 然後’ 0.27毫升(0.274毫莫耳）1M TBAF於四氫呋喃之 溶液於室溫逐滴添加至經由將73毫克(〇·i37毫莫耳® 胺-6-氯-嘌呤-9-基)-5-(第三丁基-二苯基-矽烷基氧)-2-亞甲 基-環戊基]-甲醇溶解於0.7毫升四氫呋喃製備之溶液，所得 混合物攪拌1.5小時。反應完成後，反應混合物經濃縮，及 如此所得殘餘物藉HPLC分離獲得34毫克標題化合物（產 ’ 率：84%)。 NMR(300MHz, MeOH-d4): δ 8.15(s, 1H), 5.62(t, 1H), 5.28(t, 1H), 4.82(t, 1H), 4.46-4.42(m, 1H), 3.85(dd, 2H), 癱 3.33-3.31(m, 1H), 2.72(br s, 1H), 2.53-2.45(m, 1H), 2.30- _ 2.27(m, 1H). (3-4) [1-8-(1〇1，3〇1，4择)]-2-胺-1，9-二氫-9-[4-羥-3-(羥甲 基)-2_亞甲基環戊基]·6Η-嘌呤-6-網(式U)化合物)之製備 34毫克（〇· 115毫莫耳）(3-3)所得4_(2_胺-6-氣-嘌呤-9 基)-2-羥甲基-3-亞甲基-環戊醇（式(5)化合物）添加至〇.7毫 升2N水性氫氧化鈉，及所得混合物經攪拌。如此所得溶液 加熱至72。(：及攪拌3.5小時。反應完成後，所得混合物冷卻 22 201028417 至0°C ’藉添加2N水性鹽酸及〗]^水性鹽酸控制於pH 6.3，及 濃縮獲得24毫克標題化合物(產率·· 7〇%，純度：99%)。 NMR(300MHz，DMSO-d6): δ 10.58 (s，1H)，7.67 (s， 1Η)，6.42 (s，2Η)，5.36 (t，1Η)，5.11 (s，1Η)，4.86 (d，1Η)， 4.83 (t, 1H), 4.57 (s, 1H), 4.24 (s, 1H), 3.54 (t, 2H), 2.53(s, 1H), 2.27-2.18 (m, 1H), 2.08-2.01(m, 1H). 雖然已經就前述特定實施例說明本發明，但須了解熟 諳技藝人士可對本發明做出也落入於隨附之申請專利範圍 Φ 所界定之本發明範圍内之多項修改及變化。 【闹式簡單說明】 (無） 【主要元件符號說明】 ^ (無）

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Claims (1)

1. 201028417 七、申請專利範圍： 1. 一種製備式⑴恩替卡韋(entecavir)之方法，包含下列步驟 (a) 進行式（2)α-羥酮化合物之烯烴化而獲得式（3)外 亞曱基化合物； (b) 進行式（3)外亞甲基化合物與嘌呤衍生物之光延 (Mitsunobu)反應而獲得式(4)核苷化合物； (c) 移除式(4)核苷化合物之保護基而獲得式(5)化合 物；及

   (d) 水解式(5)化合物： 〇

   24 X 201028417

   其中 Ri及R2各自獨立地為Η或羥保護基，或心及化共同 稠合而形成環狀羥保護基； φ R3係選自於由Η、烷基矽烷基、及烯丙基矽烷基所 組成之組群；及 X係選自於由氣、碘、及苄基氧所組成之組群。 . 2· *申清專利範圍第1項之方法，其中該經保護基係選自 ， 於由三苯甲基、节基、甲氧节基、對-補节基、节醯基、 經取代之节酿基、三甲基^^基、三乙基雜基、異丙 基一甲基矽烷基、第三丁基二甲基矽烷基、第三丁基二 苯基矽烷基、三曱基丙基二甲基矽烷基、烯丙基曱氧 Ο 甲基2 (甲氧乙氧）曱基、及四氫派喃基所組成之組群。 3.如巾請專利範圍第1項之方法，其中該環狀純護基係 選自於由亞f基、亞萘基、4_苯基亞节基、環狀縮酸、 環狀縮酮、環狀碳酸酯、環狀原酸酯、及環狀 四異丙基)二矽氧烷二基所組成之組群。 4·如申請專利範圍第1項之方法，其中該稀煙化係經由讓 式(2)α-羥酮化合物與尼斯泰(Nysted)試劑與Tia4之混合 物、威堤(Wittig)試劑或提伯（Tebbe)試劑反應而進行。 5·如申請專利範圍第1項之方法，其中該嘌呤衍生物係選 25 201028417 自於由式（12)2-胺-6-鹵嘌呤衍生物、6-0-苄基鳥，‘丨 生物及其混合物所組成之組群： / X

   其中X係選自於氣'碘及苄氧基所組成之組群。

   6.如申請專利範圍第〗項之方法，其中該式⑵化合物_ 由一種方法製備，其包含下述步驟，將式(_化合物盘 確酸酯衍线於驗存在τ反應㈣得式⑺錢薛 喊及以過氧化物處理該式⑺魏基烯醇鱗： 〇 R2〇'、⑹

   其中心至尺3係同申請專利範圍第1項所述。 7.如申請專利範圍第6項之方法’其中該磺酸酯衍生物係 1自於由三氟甲續酸第三丁基二甲基魏醋、三氣甲礦 酸三曱基石夕―、三氟甲鑛三乙基石夕烧醋、及其混合 物所組成之級群。 申清專利範圍第6項之方法’其中該式⑹化合物係經 由-種方法製備，其包含下列步驟 於（R)-曱基-CBS_(克利_巴旭希巴塔（corey_ 26 201028417 Bakshi-Shibata)m化劑存在下進行式⑻環戊蛾剩化合 物與二甲基硫化靴之對掌還原反應而獲得式⑼對掌 環戊烯醇化合物； 所得式⑼對掌環戊烯醇化合物與石夕烧衍生物於驗 存在下進行反應’或移除式(9)對掌環戊烯醇化合物之保 護基’接著以幾基衍生物或醇衍生物處理而獲得式（1〇) 環戊稀化合物； 所得式（10)環戊稀化合物與蝴烧衍生物進行反應獲 得式（11)環戊醇化合物；及 經由以1，1，1-三乙醯氧-丨山二氫-L2-苯并碘呤呃 -3-(1Η)-酮處理式（11)環戊醇化合物進行氧化反應：

   其中Ri至R3係同申請專利範圍第1項所述。 9.如申請專利範圍第8項之方法，其中該矽烷衍生物係選 27 201028417 自於由第三丁基二苯基矽烷基氣、氣三曱基矽烷、第三 丁基二甲基氣石夕烧及其混合物所組成之組群。 10.如申請專利範圍第8項之方法，其中該羰基衍生物係選 自於由萘醛、萘醛二甲縮醛、苄醛、苄醛二甲縮醛、4_ 苯基节醛、4-苯基节醛二甲縮醛，及其混合物所組成之 組群。 11· 一種式(2)α-羥酮化合物： Ο

   >QR3 R2〇、 (2) 其中Ri及R2各自獨立地為Η或羥保護基，或心與尺2 共同稠合而形成環狀羥保護基；及 R3係選自於由Η、烷基矽烷基、及烯丙基矽烷基所 組成之組群。 12. —種式(6)酮化合物： Ο

   Ri〇^^ R2〇、 (6) 其中心及112各自獨立地為Η或羥保護基’或Ri與R2 共同稠合而形成環狀羥保護基。 28 201028417 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（ ）圖。（無) (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：

   五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Ri〇

   >OR3 r2o°

   ⑵ 2