JP2003128658A - ４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール類の製造法 - Google Patents
４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール類の製造法Info
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】 ４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾールの製
造法を改良し、生態学的側面を考慮しながらそれを工業
的に実施することができるように且つ以前の方法の欠点
が克服されるようにすること。 【解決手段】 中間体の単離なしで下記式の通り一容器
中で行われる、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール
の合成のための改良され且つより経済的な方法に関す
る。 ［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４はそれぞれ互いに独
立して水素又は１〜１０個の炭素原子を有する有機基で
ある］
造法を改良し、生態学的側面を考慮しながらそれを工業
的に実施することができるように且つ以前の方法の欠点
が克服されるようにすること。 【解決手段】 中間体の単離なしで下記式の通り一容器
中で行われる、４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール
の合成のための改良され且つより経済的な方法に関す
る。 ［式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３及びＲ４はそれぞれ互いに独
立して水素又は１〜１０個の炭素原子を有する有機基で
ある］
Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の背景】本発明は、４，５−ジヒドロ−１，３−
チアゾール類の合成のための改良され且つ同時により経
済的な方法に関する。 【０００２】４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール類
はずっと以前から知られている材料であり、中でも農薬
及び製薬工業におけるジヒドロチアゾール−及びチアゾ
ールに基づく活性化合物の合成のための重要中間体とし
て用いられている。 【０００３】４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール類
の製造のために非常に優れた選択率及び収率を与える有
効な合成経路が必要である。この目的のために必要な出
発材料は、工業的規模で入手可能でなければならない。 【０００４】４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール類
（Ｉ）は既知であり、それらの合成は、例えば、ＤＥ−
Ａ １，９６４，２７６及び米国特許第３，６７８，０
６４号に記載されている。記載されている合成経路で
は、１−アミノ−２−アルカンチオール類（ＩＩ）を
２，２−ジアルコキシアルカンニトリル類（ＩＩＩ）と
反応させてケタール（ＩＶ）を得、それを加水分解によ
り所望の４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール類
（Ｉ）に転換する。ＤＥ−Ａ １，９６４，２７６の方
法による２，２−ジアルコキシアルカンニトリル（ＩＩ
Ｉ）の製造は４０日の許容され得ない反応時間を必要と
する。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，４９８−５００
に記載されている改良法は８３重量％の収率を与える。
この場合の反応時間は３〜１２時間である。 【０００５】 【化６】 【０００６】 【化７】【０００７】反応式１及び２の式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及
びＲ4はそれぞれ互いに独立して水素又は１〜１０個の
炭素原子を有する有機基である。 【０００８】反応式２おける第１段階は、非常に高価な
１−アミノ−２−アルカンチオール（ＩＩ）を１．５７
当量必要とする。記載されている合成経路の欠点は、中
間体の単離を伴う複雑な仕上げ段階である。工業的実施
を目的とすると、過剰の濃硫酸（すなわち１５．５当
量）を用いる加水分解は特に危険であり、それは、これ
らの大量の酸を続いて中和しなければならず、それは非
常に発熱性だからである。さらに中和は大量の塩を生成
させ、それは生態学的観点から望ましくない。記載され
ている方法の各段階には、後の精製を伴う水性の仕上げ
が続く。水性の仕上げは常にかなりの量の塩の生成を伴
い、それは同様に工業的プロセスにおいて不利である。 【０００９】従って、本発明の目的は方法を改良し、生
態学的側面を考慮しながらそれを工業的に実施すること
ができるように且つ以前の方法の欠点が克服されるよう
にすることであった。本発明に従えばこの目的を達成す
ることができた。 【００１０】驚くべきことに、合成順全体を複雑な仕上
げ段階なしで一容器合成（ｓｉｎｇｌｅ−ｖｅｓｓｅｌ
ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）として行い得ることが見いださ
れた。 【００１１】 【発明の概略】従って、本発明は（１）式 【００１２】 【化８】 【００１３】［式中、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ互いに独立
して水素又は１〜１０個の炭素原子を有する有機基であ
る］のトリアルコキシアルカンをＣＮ-と反応させて式 【００１４】 【化９】 【００１５】［式中、Ｒ3及びＲ4は上記の通りに定義さ
れる］の２，２−ジアルコキシアルカンニトリルを生成
せしめ、（２）２，２−ジアルコキシアルカンニトリル
を式 【００１６】 【化１０】 【００１７】［式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ互いに独立
して水素又は１〜１０個の炭素原子を有する有機基であ
る］のアミノアルカンチオールと反応させて式 【００１８】 【化１１】 【００１９】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記の通
りに定義される］のケタールを生成せしめ、（３）酸を
用いてケタールを加水分解して下記式（Ｉ）の４，５−
ジヒドロ−１，３−チアゾールを生成せしめることを含
んでなり、ここで反応順全体を中間体の単離なしで一容
器中で行う、式（Ｉ） 【００２０】 【化１２】 【００２１】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の通りに
定義される］の４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール
類の製造法を提供する。 【００２２】本発明の方法を以下の反応順によりまとめ
ることができる： 【００２３】 【化１３】【００２４】 【発明の詳細な記述】有機基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が置換さ
れ得る官能基の例はアルコール及びハロゲンである。Ｒ
1及びＲ2は好ましくは水素又は１〜１０個の炭素原子を
有するアルキル基であり、特に好ましくはそれぞれ水素
である。Ｒ3は好ましくは１〜１０個の炭素原子を有す
るアルキル基であり、特に好ましくはエチルである。Ｒ
4は好ましくは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル
基であり、特に好ましくはメチル、エチル又はプロピル
である。 【００２５】例えば、２−プロピオニル−４，５−ジヒ
ドロ−１，３−チアゾール（Ｒ3がＣ2Ｈ5である式
（Ｉ））の合成における全収率は４０％である。さら
に、１−アミノ−２−アルカンチオール（ＩＩ）の量を
１．５７当量から１．１当量に減らすことができた。 【００２６】 【表１】 【００２７】本発明の第１の利点は有意に優れた技術的
扱い易さであり、それは一容器合成のために複数の仕上
げ及び精製段階を省略することができるからである。第
２に、必要な酸の量を１５当量から５当量に減らすこと
ができ、それは特に工業的合成の観点からすると大きな
利点である。結果として中和において生成する塩の量が
大きく減少する。 【００２８】式（Ｉ）の４，５−ジヒドロ−１，３−チ
アゾール類の製造のための本発明の方法においては、等
モル量のトリアルコキシアルカン及びシアン化物（好ま
しくはシアン化トリメチルシリルからのもの）を、触媒
量のルイス酸（好ましくはＺｎＣｌ2）を添加して、４
０〜１００℃の温度範囲内（好ましくは５５〜７０℃の
温度範囲内）で３〜２０時間（好ましくは１２〜１８時
間）加熱するのが好ましい。冷却後、有機溶媒中の１．
０〜１．５当量（好ましくは１．０〜１．２当量）の１
−アミノ−２−アルカンチオール（ＩＩ）を加える。有
機溶媒として極性溶媒、例えばアルコールを用いるのが
好ましい。次いで、反応混合物を４０〜１００℃に加熱
し；反応温度は好ましくは６０〜８０℃である。反応時
間は３〜２０時間、好ましくは１２〜１８時間である。
好ましくは溶媒を減圧下で蒸留する。残る反応混合物
に、５〜３０当量（好ましくは５〜１５当量、特に好ま
しくは５〜７当量）の酸（好ましくは濃硫酸）を１０℃
〜−１０℃（好ましくは０℃〜５℃）の温度で滴下す
る。上記の温度で１〜５時間（好ましくは１〜３時間）
撹拌した後、塩基水溶液（好ましくはＮａＨＣＯ3）に
より反応混合物を中和する。４，５−ジヒドロ−１，３
−チアゾール（Ｉ）を、好ましくはジクロロメタン又は
有機エーテル（例えばジエチルエーテル）を溶媒として
用いて有機相中に抽出した後、所望の化合物を約４０％
の収率で単離する。 【００２９】以下の実施例は本発明の方法に関する詳細
をさらに例示するものである。前記の開示において示し
た本発明は、これらの実施例によって精神又は範囲にお
いて制限されるべきではない。当業者は、以下の手順の
条件の既知の変形が用いられ得ることを容易に理解する
であろう。他にことわらない限り、すべての温度は度摂
氏であり、すべてのパーセンテージは重量パーセンテー
ジである。 【００３０】 【実施例】実施例１：２−（１，１−ジメトキシプロピ
ル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール（ＩＶ）
−個別の合成段階 アルゴン下に、２０．０４ｇの無水酢酸アンモニウム
（２６０ミリモル）、６．７９ｇ（８８ミリモル）のシ
ステアミン及び１０．３３ｇ（８０ミリモル）の２，２
−ジメトキシ−ブチロニトリルを８０ｍｌの無水メタノ
ール中に溶解し、１６時間還流させた。減圧下で溶媒を
蒸留した後、反応溶液を１８．４ｇのＫＯＨ、１６４ｍ
ｌの氷水及び４０ｍｌのジエチルエーテルの混合物に、
１回に少しづつ加えた。相を分離し、水相をジエチルエ
ーテルで抽出した（５ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機相を
ＮａＳＯ4及びＫＯＨペレット上で乾燥した後、溶液を
蒸発させ、２−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，
３−チアゾールに直接転換することができた。 粗収量：１３．８９ｇ（７３．４ミリモル、９１．７
％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．８５
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）；１．９４（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2）；
２．２７（ｔ，８Ｈ，ＣＨ2Ｓ及びＯＣＨ3）；４．３８
（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ）実施例２ ：２−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，
３−チアゾール（Ｉ）−個別の合成段階 １０．１３ｇ（５３．５ミリモル）の２−（１，１−ジ
メトキシプロピル）チアゾリンを０〜５℃において４３
ｍｌの硫酸（９６％）に加えた。この温度で２０分間撹
拌した後、溶液を１８７ｍｇのＮａＨＣＯ3、９６５ｍ
ｇの氷及び６４ｍｌのジエチルエーテルの混合物に、１
回に少しづつ加えた。相の分離、ＣＨ2Ｃｌ2を用いる水
相の抽出及び合わせた有機相のＮａ2ＳＯ4上における乾
燥の後、溶媒を減圧下で除去した。 【００３１】残留物をビグルーカラムを用いて蒸留し、
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）に従って９８％の純度
を有する生成物を３．０９９ｇ（２１．６ミリモル、収
率４０％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：１．１４
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）；２．９５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2）；
３．３３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）；４．５２（ｔ，２
Ｈ，ＣＨ2Ｎ）。実施例３ ：２−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，
３−チアゾール（Ｉ）の一容器合成−本発明に従う ５３６ｍｇの１，１，１−トリメトキシプロパン（４ミ
リモル）、０．５３ｍｌのシアン化トリメチルシリル
（４ミリモル）及び１ｍｇのＺｎＣｌ2をアルゴン下で
１６時間、６０℃において加熱した。３３９ｍｇのシス
テアミン（４．４ミリモル）、１５４．２ｍｇの酢酸ア
ンモニウム（２．０ミリモル）及び４ｍｌのメタノール
を加え、混合物をさらに１７時間還流させた。減圧下で
溶媒を除去した後、０〜５℃において２．０４３ｇの硫
酸（９６％）を滴下した。この温度で２時間撹拌した
後、反応溶液を４．７ｇのＮａＨＣＯ3（５６ミリモ
ル）、７５ｍｌの氷水及び５ｍｌのジエチルエーテルの
混合物に、１回に少しづつ加えた。ＣＨ2Ｃｌ2を用いて
水相を抽出し、その後合わせた有機相をＮａＳＯ4上で
乾燥し、減圧下で蒸発させた。 収量（粗生成物）：２２９ｍｇ（４０％）；ＧＣに従う
純度：８４％。 本発明の主たる特徴及び態様を要約すれば以下のとおり
である。 【００３２】１．（１）式 【００３３】 【化１４】 【００３４】［式中、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ互いに独立
して水素又は１〜１０個の炭素原子を有する有機基であ
る］のトリアルコキシアルカンをＣＮ-と反応させて式 【００３５】 【化１５】 【００３６】［式中、Ｒ3及びＲ4は上記の通りに定義さ
れる］の２，２−ジアルコキシアルカンニトリルを生成
せしめ、（２）２，２−ジアルコキシアルカンニトリル
を式 【００３７】 【化１６】 【００３８】［式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ互いに独立
して水素又は１〜１０個の炭素原子を有する有機基であ
る］のアミノアルカンチオールと反応させて式 【００３９】 【化１７】 【００４０】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記の通
りに定義される］のケタールを生成せしめ、（３）酸を
用いてケタールを加水分解して下記式（Ｉ）の４，５−
ジヒドロ−１，３−チアゾールを生成せしめることを含
んでなり、ここで反応順全体を中間体の単離なしで一容
器合成において行う、式（Ｉ） 【００４１】 【化１８】 【００４２】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の通りに
定義される］の４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール
類の製造法。 【００４３】２．Ｒ3がエチルである上記１に従う方
法。 【００４４】３．ＣＮ-がシアン化トリメチルシリルか
らのものである上記１に従う方法。 【００４５】４．トリアルコキシアルカンのＣＮ-との
反応を触媒量のルイス酸の存在下で行う上記１に従う方
法。 【００４６】５．等モル量のトリアルコキシアルカンと
シアン化物を、触媒量のルイス酸の存在下に、４０〜１
００℃の温度で加熱する上記１に従う方法。 【００４７】６．ルイス酸がＺｎＣｌ2である上記４に
従う方法。 【００４８】７．段階（２）において、有機溶媒中の
１．０〜１．５当量のアミノアルカンチオールをジアル
コキシアルカンニトリルに加える上記１に従う方法。 【００４９】８．有機溶媒を段階（３）の前に減圧下で
蒸留する上記７に従う方法。 【００５０】９．段階（３）で用いられる酸が濃硫酸で
ある上記１に従う方法。 【００５１】１０．段階（３）において、５〜３０当量
の酸を１０℃〜−１０℃の温度において滴下する上記１
に従う方法。 【００５２】１１．段階（３）の完了後に、塩基水溶液
を用いて酸を中和する上記１に従う方法。 【００５３】１２．式（Ｉ）の４，５−ジヒドロ−１，
３−チアゾールを有機相中に抽出し、式（Ｉ）の４，５
−ジヒドロ−１，３−チアゾールを単離することをさら
に含む上記１に従う方法。
チアゾール類の合成のための改良され且つ同時により経
済的な方法に関する。 【０００２】４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール類
はずっと以前から知られている材料であり、中でも農薬
及び製薬工業におけるジヒドロチアゾール−及びチアゾ
ールに基づく活性化合物の合成のための重要中間体とし
て用いられている。 【０００３】４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール類
の製造のために非常に優れた選択率及び収率を与える有
効な合成経路が必要である。この目的のために必要な出
発材料は、工業的規模で入手可能でなければならない。 【０００４】４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール類
（Ｉ）は既知であり、それらの合成は、例えば、ＤＥ−
Ａ １，９６４，２７６及び米国特許第３，６７８，０
６４号に記載されている。記載されている合成経路で
は、１−アミノ−２−アルカンチオール類（ＩＩ）を
２，２−ジアルコキシアルカンニトリル類（ＩＩＩ）と
反応させてケタール（ＩＶ）を得、それを加水分解によ
り所望の４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール類
（Ｉ）に転換する。ＤＥ−Ａ １，９６４，２７６の方
法による２，２−ジアルコキシアルカンニトリル（ＩＩ
Ｉ）の製造は４０日の許容され得ない反応時間を必要と
する。Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８３，４９８−５００
に記載されている改良法は８３重量％の収率を与える。
この場合の反応時間は３〜１２時間である。 【０００５】 【化６】 【０００６】 【化７】【０００７】反応式１及び２の式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及
びＲ4はそれぞれ互いに独立して水素又は１〜１０個の
炭素原子を有する有機基である。 【０００８】反応式２おける第１段階は、非常に高価な
１−アミノ−２−アルカンチオール（ＩＩ）を１．５７
当量必要とする。記載されている合成経路の欠点は、中
間体の単離を伴う複雑な仕上げ段階である。工業的実施
を目的とすると、過剰の濃硫酸（すなわち１５．５当
量）を用いる加水分解は特に危険であり、それは、これ
らの大量の酸を続いて中和しなければならず、それは非
常に発熱性だからである。さらに中和は大量の塩を生成
させ、それは生態学的観点から望ましくない。記載され
ている方法の各段階には、後の精製を伴う水性の仕上げ
が続く。水性の仕上げは常にかなりの量の塩の生成を伴
い、それは同様に工業的プロセスにおいて不利である。 【０００９】従って、本発明の目的は方法を改良し、生
態学的側面を考慮しながらそれを工業的に実施すること
ができるように且つ以前の方法の欠点が克服されるよう
にすることであった。本発明に従えばこの目的を達成す
ることができた。 【００１０】驚くべきことに、合成順全体を複雑な仕上
げ段階なしで一容器合成（ｓｉｎｇｌｅ−ｖｅｓｓｅｌ
ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）として行い得ることが見いださ
れた。 【００１１】 【発明の概略】従って、本発明は（１）式 【００１２】 【化８】 【００１３】［式中、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ互いに独立
して水素又は１〜１０個の炭素原子を有する有機基であ
る］のトリアルコキシアルカンをＣＮ-と反応させて式 【００１４】 【化９】 【００１５】［式中、Ｒ3及びＲ4は上記の通りに定義さ
れる］の２，２−ジアルコキシアルカンニトリルを生成
せしめ、（２）２，２−ジアルコキシアルカンニトリル
を式 【００１６】 【化１０】 【００１７】［式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ互いに独立
して水素又は１〜１０個の炭素原子を有する有機基であ
る］のアミノアルカンチオールと反応させて式 【００１８】 【化１１】 【００１９】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記の通
りに定義される］のケタールを生成せしめ、（３）酸を
用いてケタールを加水分解して下記式（Ｉ）の４，５−
ジヒドロ−１，３−チアゾールを生成せしめることを含
んでなり、ここで反応順全体を中間体の単離なしで一容
器中で行う、式（Ｉ） 【００２０】 【化１２】 【００２１】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の通りに
定義される］の４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール
類の製造法を提供する。 【００２２】本発明の方法を以下の反応順によりまとめ
ることができる： 【００２３】 【化１３】【００２４】 【発明の詳細な記述】有機基Ｒ1、Ｒ2及びＲ3が置換さ
れ得る官能基の例はアルコール及びハロゲンである。Ｒ
1及びＲ2は好ましくは水素又は１〜１０個の炭素原子を
有するアルキル基であり、特に好ましくはそれぞれ水素
である。Ｒ3は好ましくは１〜１０個の炭素原子を有す
るアルキル基であり、特に好ましくはエチルである。Ｒ
4は好ましくは１〜１０個の炭素原子を有するアルキル
基であり、特に好ましくはメチル、エチル又はプロピル
である。 【００２５】例えば、２−プロピオニル−４，５−ジヒ
ドロ−１，３−チアゾール（Ｒ3がＣ2Ｈ5である式
（Ｉ））の合成における全収率は４０％である。さら
に、１−アミノ−２−アルカンチオール（ＩＩ）の量を
１．５７当量から１．１当量に減らすことができた。 【００２６】 【表１】 【００２７】本発明の第１の利点は有意に優れた技術的
扱い易さであり、それは一容器合成のために複数の仕上
げ及び精製段階を省略することができるからである。第
２に、必要な酸の量を１５当量から５当量に減らすこと
ができ、それは特に工業的合成の観点からすると大きな
利点である。結果として中和において生成する塩の量が
大きく減少する。 【００２８】式（Ｉ）の４，５−ジヒドロ−１，３−チ
アゾール類の製造のための本発明の方法においては、等
モル量のトリアルコキシアルカン及びシアン化物（好ま
しくはシアン化トリメチルシリルからのもの）を、触媒
量のルイス酸（好ましくはＺｎＣｌ2）を添加して、４
０〜１００℃の温度範囲内（好ましくは５５〜７０℃の
温度範囲内）で３〜２０時間（好ましくは１２〜１８時
間）加熱するのが好ましい。冷却後、有機溶媒中の１．
０〜１．５当量（好ましくは１．０〜１．２当量）の１
−アミノ−２−アルカンチオール（ＩＩ）を加える。有
機溶媒として極性溶媒、例えばアルコールを用いるのが
好ましい。次いで、反応混合物を４０〜１００℃に加熱
し；反応温度は好ましくは６０〜８０℃である。反応時
間は３〜２０時間、好ましくは１２〜１８時間である。
好ましくは溶媒を減圧下で蒸留する。残る反応混合物
に、５〜３０当量（好ましくは５〜１５当量、特に好ま
しくは５〜７当量）の酸（好ましくは濃硫酸）を１０℃
〜−１０℃（好ましくは０℃〜５℃）の温度で滴下す
る。上記の温度で１〜５時間（好ましくは１〜３時間）
撹拌した後、塩基水溶液（好ましくはＮａＨＣＯ3）に
より反応混合物を中和する。４，５−ジヒドロ−１，３
−チアゾール（Ｉ）を、好ましくはジクロロメタン又は
有機エーテル（例えばジエチルエーテル）を溶媒として
用いて有機相中に抽出した後、所望の化合物を約４０％
の収率で単離する。 【００２９】以下の実施例は本発明の方法に関する詳細
をさらに例示するものである。前記の開示において示し
た本発明は、これらの実施例によって精神又は範囲にお
いて制限されるべきではない。当業者は、以下の手順の
条件の既知の変形が用いられ得ることを容易に理解する
であろう。他にことわらない限り、すべての温度は度摂
氏であり、すべてのパーセンテージは重量パーセンテー
ジである。 【００３０】 【実施例】実施例１：２−（１，１−ジメトキシプロピ
ル）−４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール（ＩＶ）
−個別の合成段階 アルゴン下に、２０．０４ｇの無水酢酸アンモニウム
（２６０ミリモル）、６．７９ｇ（８８ミリモル）のシ
ステアミン及び１０．３３ｇ（８０ミリモル）の２，２
−ジメトキシ−ブチロニトリルを８０ｍｌの無水メタノ
ール中に溶解し、１６時間還流させた。減圧下で溶媒を
蒸留した後、反応溶液を１８．４ｇのＫＯＨ、１６４ｍ
ｌの氷水及び４０ｍｌのジエチルエーテルの混合物に、
１回に少しづつ加えた。相を分離し、水相をジエチルエ
ーテルで抽出した（５ｘ１０ｍｌ）。合わせた有機相を
ＮａＳＯ4及びＫＯＨペレット上で乾燥した後、溶液を
蒸発させ、２−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，
３−チアゾールに直接転換することができた。 粗収量：１３．８９ｇ（７３．４ミリモル、９１．７
％）。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：０．８５
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）；１．９４（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2）；
２．２７（ｔ，８Ｈ，ＣＨ2Ｓ及びＯＣＨ3）；４．３８
（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｎ）実施例２ ：２−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，
３−チアゾール（Ｉ）−個別の合成段階 １０．１３ｇ（５３．５ミリモル）の２−（１，１−ジ
メトキシプロピル）チアゾリンを０〜５℃において４３
ｍｌの硫酸（９６％）に加えた。この温度で２０分間撹
拌した後、溶液を１８７ｍｇのＮａＨＣＯ3、９６５ｍ
ｇの氷及び６４ｍｌのジエチルエーテルの混合物に、１
回に少しづつ加えた。相の分離、ＣＨ2Ｃｌ2を用いる水
相の抽出及び合わせた有機相のＮａ2ＳＯ4上における乾
燥の後、溶媒を減圧下で除去した。 【００３１】残留物をビグルーカラムを用いて蒸留し、
ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）に従って９８％の純度
を有する生成物を３．０９９ｇ（２１．６ミリモル、収
率４０％）得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ3）：１．１４
（ｔ，３Ｈ，ＣＨ3）；２．９５（ｑ，２Ｈ，ＣＨ2）；
３．３３（ｔ，２Ｈ，ＣＨ2Ｓ）；４．５２（ｔ，２
Ｈ，ＣＨ2Ｎ）。実施例３ ：２−プロピオニル−４，５−ジヒドロ−１，
３−チアゾール（Ｉ）の一容器合成−本発明に従う ５３６ｍｇの１，１，１−トリメトキシプロパン（４ミ
リモル）、０．５３ｍｌのシアン化トリメチルシリル
（４ミリモル）及び１ｍｇのＺｎＣｌ2をアルゴン下で
１６時間、６０℃において加熱した。３３９ｍｇのシス
テアミン（４．４ミリモル）、１５４．２ｍｇの酢酸ア
ンモニウム（２．０ミリモル）及び４ｍｌのメタノール
を加え、混合物をさらに１７時間還流させた。減圧下で
溶媒を除去した後、０〜５℃において２．０４３ｇの硫
酸（９６％）を滴下した。この温度で２時間撹拌した
後、反応溶液を４．７ｇのＮａＨＣＯ3（５６ミリモ
ル）、７５ｍｌの氷水及び５ｍｌのジエチルエーテルの
混合物に、１回に少しづつ加えた。ＣＨ2Ｃｌ2を用いて
水相を抽出し、その後合わせた有機相をＮａＳＯ4上で
乾燥し、減圧下で蒸発させた。 収量（粗生成物）：２２９ｍｇ（４０％）；ＧＣに従う
純度：８４％。 本発明の主たる特徴及び態様を要約すれば以下のとおり
である。 【００３２】１．（１）式 【００３３】 【化１４】 【００３４】［式中、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ互いに独立
して水素又は１〜１０個の炭素原子を有する有機基であ
る］のトリアルコキシアルカンをＣＮ-と反応させて式 【００３５】 【化１５】 【００３６】［式中、Ｒ3及びＲ4は上記の通りに定義さ
れる］の２，２−ジアルコキシアルカンニトリルを生成
せしめ、（２）２，２−ジアルコキシアルカンニトリル
を式 【００３７】 【化１６】 【００３８】［式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ互いに独立
して水素又は１〜１０個の炭素原子を有する有機基であ
る］のアミノアルカンチオールと反応させて式 【００３９】 【化１７】 【００４０】［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記の通
りに定義される］のケタールを生成せしめ、（３）酸を
用いてケタールを加水分解して下記式（Ｉ）の４，５−
ジヒドロ−１，３−チアゾールを生成せしめることを含
んでなり、ここで反応順全体を中間体の単離なしで一容
器合成において行う、式（Ｉ） 【００４１】 【化１８】 【００４２】［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の通りに
定義される］の４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール
類の製造法。 【００４３】２．Ｒ3がエチルである上記１に従う方
法。 【００４４】３．ＣＮ-がシアン化トリメチルシリルか
らのものである上記１に従う方法。 【００４５】４．トリアルコキシアルカンのＣＮ-との
反応を触媒量のルイス酸の存在下で行う上記１に従う方
法。 【００４６】５．等モル量のトリアルコキシアルカンと
シアン化物を、触媒量のルイス酸の存在下に、４０〜１
００℃の温度で加熱する上記１に従う方法。 【００４７】６．ルイス酸がＺｎＣｌ2である上記４に
従う方法。 【００４８】７．段階（２）において、有機溶媒中の
１．０〜１．５当量のアミノアルカンチオールをジアル
コキシアルカンニトリルに加える上記１に従う方法。 【００４９】８．有機溶媒を段階（３）の前に減圧下で
蒸留する上記７に従う方法。 【００５０】９．段階（３）で用いられる酸が濃硫酸で
ある上記１に従う方法。 【００５１】１０．段階（３）において、５〜３０当量
の酸を１０℃〜−１０℃の温度において滴下する上記１
に従う方法。 【００５２】１１．段階（３）の完了後に、塩基水溶液
を用いて酸を中和する上記１に従う方法。 【００５３】１２．式（Ｉ）の４，５−ジヒドロ−１，
３−チアゾールを有機相中に抽出し、式（Ｉ）の４，５
−ジヒドロ−１，３−チアゾールを単離することをさら
に含む上記１に従う方法。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 アントン・ビダル−フエラン
ドイツ50733ケルン・ネツテルベクシユト
ラーセ４
(72)発明者 マンフレート・ヤウテラト
ドイツ51399ブルシヤイト・ミユラースバ
ウム28
(72)発明者 ミヒヤエル・シエルハース
ドイツ50733ケルン・トゴシユトラーセ３
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 【請求項１】 （１）式 【化１】 ［式中、Ｒ3及びＲ4はそれぞれ互いに独立して水素又は
１〜１０個の炭素原子を有する有機基である］のトリア
ルコキシアルカンをＣＮ-と反応させて式 【化２】 ［式中、Ｒ3及びＲ4は上記の通りに定義される］の２，
２−ジアルコキシアルカンニトリルを生成せしめ、
（２）２，２−ジアルコキシアルカンニトリルを式 【化３】 ［式中、Ｒ1及びＲ2はそれぞれ互いに独立して水素又は
１〜１０個の炭素原子を有する有機基である］のアミノ
アルカンチオールと反応させて式 【化４】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記の通りに定義され
る］のケタールを生成せしめ、（３）酸を用いてケター
ルを加水分解して下記式（Ｉ）の４，５−ジヒドロ−
１，３−チアゾールを生成せしめることを含んでなり、
ここで反応順全体を中間体の単離なしで一容器合成にお
いて行う、式（Ｉ） 【化５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は上記の通りに定義される］
の４，５−ジヒドロ−１，３−チアゾール類の製造法。
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| DE10142749A DE10142749A1 (de) | 2001-08-31 | 2001-08-31 | Verfahren zur Herstellung von 4,5-Dihydro-1,3-thiazolen |
| DE10142749.2 | 2001-08-31 |
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|---|---|---|---|
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