TW201004938A

TW201004938A - Novel phenylpyrazinones

Info

Publication number: TW201004938A
Application number: TW098122087A
Authority: TW
Inventors: Nolan James Dewdney; Yan Lou; Eric Brian Sjogren; Michael Soth; Zachary Kevin Sweeney
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 2008-07-02
Filing date: 2009-06-30
Publication date: 2010-02-01
Also published as: CA2728683C; CN102083819B; SI2300459T1; EP2300459B1; PE20110164A1; KR101320763B1; AU2009265813B2; ZA201008808B; CA2728683A1; AR072545A1; BRPI0913879A2; EP2300459A1; IL209729A0; HRP20130698T1; CY1114223T1; KR20130093156A; US20100004231A1; US8536166B2; PL2300459T3; RU2011103234A

Description

201004938 六、發明說明：【發明所屬之技術領域】本發明係關於新穎衍生物之用途，該等新穎衍生物抑制 Btk且可用於治療由異常B細胞激活而引起之自身免疫性及炎症疾病。本文所述的新穎5-苯基-1H-吡畊-2-酮衍生物可用於治療關節炎。【先前技術】

Btk係Tec家族酪胺酸激酶之成員，且已顯示其為早期B 細胞發育及成熟B細胞激活及存活之重要調節子（Khan等人，/w/wwm.i} 1995 3:283 ; Ellmeier等人，《/.五叩.Med. 2000 192:1611)。人類中之Btk突變會導致X性聯無丙種球蛋白血症病狀（XLA)(綜述於 Rosen 等人，五《客.Met/. 1995 333:431 及 Lindvall 等人，2005 203:200) 〇在 BCR刺激後，該等患者之免疫力減弱且顯示B細胞成熟受損、免疫球蛋白及外周血B細胞含量降低、不依賴T細胞之免疫響應減弱以及鈣動員減弱。

Btk缺陷小鼠模型亦已提供Btk在自身免疫性及炎症疾病中起作用之證據。在系統性紅斑狼瘡（SLE)之臨床前鼠科動物模型中，Btk缺陷小鼠顯示疾病進程顯著改善。另外，Btk缺陷小鼠可抵抗膠原誘導之關節炎（Jansson及 Holmdahl •五：φ. Twmwwo/. 1993 94:459) 〇選擇性Btk抑制劑已在小鼠關節炎模型中展示劑量依賴性功效（Pan等人，C'Aem· Med C/zew· 2007 2:58-61) 〇

Btk亦在參與疾病過程之除B細胞以外的細胞中表現。例 141158.doc 201004938 如’ Btk在肥大細胞中表現且得自Btk缺陷骨趙之肥大細胞展示抗原誘導之脫粒減弱（Iwaki等人，《/.別〇/. c/zem. 2005 ’ 28〇:40261)。此顯示Btk可用於治療病理學肥大細胞響應， * 例如過敏症及哮喘。而且，來自XLA患者之單核細胞（其 ^ 中不存在8汰活性）顯示在刺激後TNF α產生減少（Horwood 等人 ’ J Exp Med 197:1603, 2003)。因此 ’ TNF ti介導之炎 » 症可藉由小分子Btk抑制劑來調節。而且，據報導，Btk在細胞洞亡中起作用（Islam及Smith /w则《〇/·及ev. 2000 • 178:49)，且因此Btk抑制劑可用於治療某些B細胞淋巴瘤及白血病（Feldhahn等人，乂五印.从以2005 201:1 837)。【發明内容】 • 在第一態樣中’本發明提供式I-V之5-苯基-1H-"比畊-2- 嗣衍生物：

141158.doc 201004938 其中 R 係 Η、-R1、-RLrIR3、-Rj-R3 或 _R2-R3 ; R1 係芳基、雜芳基、環烧基或雜環炫基，且視情況經一或多個R1'取代；其中各R1'獨立地為低碳數烷基、羥基、低碳數經基烧基、低碳數烧氧基、南素、硝基、胺基、環烷基、環烷基低碳數烷基、雜環烷基、氰基、硝基或低碳數齒代烷基； R2 係-C(=0)、-C(=0)0、-(CH2)qC(=0)0、-C(=0)N(R2 )2、 -(CH2)q、-0(CH2)q、-CH2C(=0)、-CH2C(=0)N(R2.)2或 -S(=0)2 ;其中各R2’獨立地為H、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵代烷基或低碳數羥基烷基；且q係 1、2或 3 ; R3係Η或R4 ;其中R4係低碳數烷基、低碳數雜烷基、低碳數烷氧基、胺基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個低碳數烷基、羥基、酮基（0X0)、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、鹵素、硝基、胺基、氰基、低碳數烷基磺醯基或低碳數鹵代烷基取代； Q 係CH2、CH(Y')或ΝΗ ;其中Υ'係鹵素、羥基或低碳數烧基’其中低碳數炫*基視情況經·—或多個選自由經基、低碳數烷氧基、胺基及齒素組成之群的取代基取代； _ 6 - 141158.doc 201004938 Y1 係Η或低碳數烷基； Υ2係Y2a或Y2b;其中υ21、η或齒素；>^係低碳數烷基， ’ 視情況經一或多個Y2b取代；其中Y2b·係羥基、低碳數 • 烷氧基或齒素；各Y2’獨立地為Y2’^Y2’b ;其中Y2’a係鹵素；Y2'b係低碳數鲰炫基，視情況經一或多個Y2V取代；其中γ2·1»·係經 ‘基、低碳數烷氧基或函素； η 係0、1、2或 3 ; ® Υ3係鹵素或低碳數烷基，其中低碳數烷基視情況經一或多個選自由羥基、低碳數烷氧基、胺基及画素組成之群的取代基取代； m 係〇或1， - Y4 係 Y4a、Y4b、丫4。或 Y4d ;其中 ' Y4a係11或鹵素； Y4b係低碳數烷基，視情況經一或多個選自由低碳數鹵代烷基、_素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組 I 成之群的取代基取代； Y4e係低碳數環烷基，視情況經一或多個選自由低碳 4 數烷基、低碳數_代烷基、齒素、羥基、胺基及，低碳數烷氧基組成之群的取代基取代；且 Y4d係視情況經一或多個低碳數烷基取代之胺基；或其醫藥上可接受之鹽。在一個實施例中，本發明提供式I化合物，其中： R 係 Η、-R1、-RLrLr3、-R^R3 或-R2-R3 ; 14I158.doc 201004938 R1 係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，且視情況經一或多個R1'取代；其中各R1’獨立地為低碳數烷基、羥基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氡基、函素、硝基、胺基、環烷基、雜環烷基、氰基、硝基或低碳數鹵代烧基； R2 係-C(=0)、-C(=0)0、-C(=0)N(R2 )、-(CH2)q、-〇(CH2)q、 -(CH2)qC(=0)0、-0(CH2)q C(=0)N(R2，）、-CH2C(=0)N(R2.) 或-S(=0)2 ;其中R2'係H或低碳數烷基；且q係1、2或 3 ； R3 係Η或R4 ;其中R4係低碳數烷基、低碳數烷氧基、胺基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個低碳數院基、經基、網基、低碳數經基烷基、低碳數烷氧基、齒素、硝基、胺基、氰基、低碳數烷基磺醯基或低碳數自代烷基取代； Q 係CH或Ν; Υ1 係Η或低碳數烷基； Υ2係Y2a或Y2b ;其中Υ21、Η或鹵素；丫215係低碳數烷基，視情況經一或多個Y2b'取代；其中Y2b'係羥基、低碳數烧氧基或ί素；各Υ2'獨立地為Yr^Y2’b ;其中Y2'a係鹵素；γ2Ί、低碳數烷基，視情況經一或多個Y2'b'取代；其中Υ2〜係羥基、低碳數烷氧基或i素； 141158.doc 201004938 η 係 0、1、2 或 3 ; Υ3 係鹵素或低碳數烷基，其中低碳數烷基視情況經一或多個選自由羥基、低碳數烷氧基、胺基及鹵素組成之群的取代基取代； m 係0或1 ; Y4 係 Y4a、Y4b、Y4c* Y4d ;其中 Y4a係1€或鹵素； Y4b係低碳數烷基，視情況經一或多個選自由低碳數鹵代烷基、画素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代； Y4e係低碳數環烷基’視情況經一或多個選自由低碳數烧基、低碳數_代烧基、齒素、經基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代；且 Y4d係視情況經一或多個低碳數烷基取代之胺基；或其醫藥上可接受之鹽。在一個式I變化中，Y1係甲基。在一個式I變化中，η係〇，且m係0。在一個式I變化中’ γΐ係甲基，η係〇，。在一個式I變化中，Y2係羥基甲基。在一個式I變化中，Y1係甲基且Y2係羥基曱基。在一個式I變化中，Y2係羥基甲基，11係〇，且瓜係〇。在一個式I變化中，γΐ係甲基，Y2係羥基曱基，η係〇, 且m係0。在一個式I變化中，Q係N。 141158.doc •9- 201004938 在一個式I變化中’ Q係N，γ1係曱基，Y2係羥基曱基， η係0，且m係0。在一個式I變化中，Q係CH。在一個式I變化中，Q係CH，Y1係甲基’ Y2係羥基甲基，η係0，且m係0。在一個式I變化中，Y4係基團，其中γ5係Η、鹵素、低碳數烧基或低碳數齒代烧基。在一個式I變化中，Υ4係基團（a)，其中Υ5係Η、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基；Q係CH，Υ1係甲基，γ2係羥基曱基，η係0，且m係0。在一個式I變化中，R係-RLrLr3 ;其中R1係笨基或η比啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吨〃井，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在一個式I變化中，R係-RLR2-!?·3 ;其中R1係苯基或》比啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ; R4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代；Y4係基團（a)，其中γ5係η、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基；Q係CH，Υ1係甲基’ Y2係羥基甲基，η係0 ’且m係0。在一個式I變化中，R係-;且R1係雜芳基。在一個式I變化中，R係-W-R2 ;且R1係雜芳基。在一個式I變化中’ R係-R1 ;且R1係雜芳基。在一個式I變化中，R係-r1-r2-r3 ; R1係雜芳基；γ4係基困（a)’其中Y5係H、_素、低碳·數烷基或低碳數_代烷 141158.doc -10- 201004938 基；Q係CH，Y1係甲基，γ2係羥基甲基，祕〇，且_ 0 ° - 在一個式1變化中，R係-Ri-R2; R1係雜芳基；Υ4係基團 • (a) ’其中γ5係H、_素、低碳數烷基或低碳數齒代烷基；、 ’ γ1係甲基，Υ2係羥基曱基，η係0，且讀』。在一個式I變化中，R係-Rl ; R1係雜芳基；Υ4係基團 (a)，其中Y5係Η、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基； Q係CH’ Υ1係曱基，Υ2係羥基甲基，讀〇，且^系』。 γ5 在一個式I變化中，Υ4係基團（b) *—6，其中γ5及γ6獨立地為Η或低碳數烷基。在一個式I變化中，Υ4係基ffl(b)，其中Υ5及Υ6獨立地為 • Η或低碳數烷基；Q係CH，Y1係曱基，Y2係羥基曱基，^係 0，且m係0。在一種式I變化中，R係-Ri-RlR3 ; R1係苯基或η比啶基； R2係-C(=0) ; R3係R4 ; R4係嗎啉或六氫啦畊，視情況經一 φ 或多個低碳數烷基取代；Y4係基團（b) ’其中Y5及γ6獨立地為Η或低碳數烷基；Q係CH，Y1係甲基，Y2係羥基曱 ^ 基，η係0，且m係0。在另一實施例中，本發明提供式I化合物，其中：

(V R 係 Η、-R1、-尺1-!^2-!^3、-R^-R3 或-R2-R3 ; R1 係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基’且視情況經取代；其中R1’係低碳數烷基、羥基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、南素、硝基、胺基、環烷基、雜 141158.doc -11 - 201004938 環烷基、氰基或低碳數鹵代烷基； R2 係-C( = 0)、-C( = 0)0、-C( = 0)N(R2’）、-(CH2)q 或 -S(=0)2 ;其中R2·係H或低碳數烷基；且q係1、2或3 ; R3 係Η或R4 ;其中R4係低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數雜烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個低碳數烷基、羥基、酮基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、齒素、硝基、胺基、氰基、低碳數烷基磺醯基或低碳數i代烷基取代； Q 係CH或N; Y1係Η或低碳數烷基； Υ2係Y2a或Y2b ;其中丫23係11或鹵素；丫21)係低碳數烷基，視情況經一或多個Y2b·取代；其中γ21Γ係羥基、低碳數炫·氧基或ώ素；各Υ2’獨立地為丫2’3或丫2’1> ;其中Y2’a係鹵素；Y2’b係低碳數烷基’視情況經一或多個Y2'b·取代；其中Yrb•係羥基、低碳數烷氧基或產素； η 係〇、1、2或 3 ; Υ3 係_素或低碳數烷基，其中低碳數烷基視情況經一或多個選自由羥基、低碳數烷氧基、胺基及_素組成之群的取代基取代； m 係0或1 ; 141158.doc -12- 201004938 Y4 係 Y4a、Y4b、Y4c 或 Y4d ;其中 Y4a係H或鹵素； Y4b係低碳數烷基，視情況經一或多個選自由低碳數鹵代烷基、齒素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代； Y 係低破數環烧基’視情況經一或多個選自由低碳數烧基、低碳數函代烧基、_素、經基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代；且 Y4d係視情況經一或多個低碳數烷基取代之胺基；或其醫藥上可接受之鹽（式I’化合物）。在一個式Γ實施例中，γ1係曱基。在一個式Γ實施例中，n係〇，且^^系0。在一個式Γ實施例中，Q係Ν。在一個式Γ實施例中，γΐ係曱基且q係Ν。在一個式I，實施例中，γΐ係甲基，（^手力，^糸❹，且瓜係 0 ° 在一個式Γ實施例中，Υ2係羥基曱基。在一個式Γ實施例中，γ»係罕基且Υ2係羥基甲基。在一個式I，實施例中，（^係!^’…係甲基，且Υ2係羥基甲基。在一個式I，實施例中，QSN，γ1係甲基，Υ2係羥基甲基，η係0且m係0。在一個式Γ實施例中，q係CH。在一個式Γ實施例中，γΐ係甲基 141158.doc -13· 201004938 在一個式Γ實施例中，Y1係甲基，Q係CH，η係0,且爪係0 0 在一個式Γ實施例中，Q係CH，Υ1係甲基，Υ2係羥基甲基。在一個式Γ實施例中，9係(：11，γ1係甲基，Υ2係羥基甲基，η係0且m係0。在一個式Γ實施例中，γ2係甲基。在一個式Γ實施例中，γ2係羥基乙基。在一個式11實施例中，Y2係_素。在一個式I·實施例中，q係N。在一個式I，實施例中，γ〗係甲基且卩係^^。在一個式Γ實施例中，γ1係甲基，Q係Ν，η係〇，且⑺係 0 〇在一個式I，實施例中，Υ2係羥基曱基。在一個式I，實施例中，^係甲基，Υ2係羥基甲基。在一個式Γ實施例中，Q係N，Υ〗係甲基，γ2係羥基甲基。在一個式I’實施例中，Q係Ν，^係甲基，Υ2係羥基甲基，η係〇且m係〇。在一個式Γ實施例中，q係CH。在一個式I，實施例中，γ!係甲基且〇係(：11。在一個式I，實施例中’ γΐ係曱基，q係CH，η係〇,且爪係0。在一個式Γ實施例中’ Q係CH，Υ〗係甲基，且Υ2係羥基 141158.doc -14· 201004938 甲基。在一個式Ι·實施例中，Q係CH，Y1係甲基，γ2係經基甲 ' 基，η係0且m係0。 • 在一個式Γ實施例中，Q係CH，Y1係甲基，γ2係經基乙基，η係0且m係0。在一個式I’實施例中’ Q係CH，Y1係甲基，γ2係齒素，n 係0，且m係0。在一個式Γ實施例中，Y4係基團（a)，其中Y5係Η、_ • 素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。在一個式Γ實施例中，Q係CH，Υ1係甲基，Υ2係羥基曱基’ η係0 ’ m係0 ’且Υ4係基團⑷，其中γ5係η、鹵素、低碳數烷基或低碳數i代烷基。在上文式Γ實施例之一種變化中，R係-rLr^-R3 ; R1係 ' 苯基或"比啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在一個式Γ實施例中，Y4係低碳數烷基。

A 在一個式Γ實施例中，Q係CH，Y1係甲基，Y2係羥基甲基，η係0，m係0，且γ4係低碳數烷基。 ' 在上文式Γ實施例之一種變化中，R係-Ri-RlR3 ; Rl係 * 苯基或°比啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡畊’視情況經一或多個低碳數烷基取代。在一個式Γ實施例中，γ4係低碳數烷基。在一個式Γ實施例中，q係N，Y1係曱基，Y2係幾基甲基，η係0 ’ m係〇，且γ4係低碳數烷基。 141158.doc -15- 201004938 在上文式Γ實施例之一種變化中，R係-RLrIr3 ; R1係苯基或吡啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在上文式Γ實施例之另一變化中，R係-R2-R3 ; R2係 •C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。

在一個式Γ實施例中，Υ4係基團（c) * ，其中Υ5及Υ6 獨立地為Η、低碳數烷基或低碳數齒代烷基。在一個式Γ實施例中，Q係CH，Υ1係甲基，γ2係羥基曱基’ η係0，m係0 ’且γ4係基團（c)，其中γ5及γ6獨立地為 H'低碳數烷基或低碳數_代烷基。在上文式Γ實施例之一種變化中，尺係_ri_r2_r3 ; Ri係苯基或吼啶基；R2係_C( = 0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡11井，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在一個式Γ實施例中，q係N，Y1係甲基，γ2係羥基甲基，η係0，m係〇，且γ4係基困（c)，其中γ5及γ6獨立地為 Η、低碳數烷基或低碳數函代烷基。在上文式Γ實施例之一種變化中，R係_R1 R2_R3 ; &丨係苯基或吡啶基；R2係·(：（=〇);及3係尺4 ;且R4係嗎啉或六氫 °比井’視情況經一或多個低碳數烷基取代。在一個式Γ實施例中，Y4係基團（b)，其中γ5及γ獨立地為Η或低碳數烷基。在一個式Γ實施例中，Q係CH，^係曱基，γ係羥基甲基，η係0，m係0,且丫4係基團（b)，其中γ5Αγ6獨立地糾 141158.doc •16· 201004938 或低碳數烷基。在上文式Γ實施例之一種變化中，R係-R2-R3 ; r2係 ' -C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。 - 在上文式Γ實施例之另一變化中，R係-R^RlR3 ; R1係苯基或吡啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。 • 在一個式Γ實施例中，Q係N，Y1係甲基，γ2係羥基甲基，η係0，m係0，且Y4係基團（b)，其中Y5及Y6獨立地為Η • 或低碳數烷基。在上文式Γ實施例之一種變化中，R係-RLrIr3 ; R1係苯基或吡啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。

在一個式Γ實施例中，Y4係基團（d) * ，其中Y5及 Y6獨立地為Η、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。在一個式Γ實施例中，Q係CH，Υ1係甲基，γ2係經基甲基，η係0，m係0，且Υ4係基團（d)，其中γ5及γ6獨立地為 Η、低碳數烷基或低碳數_代烷基。在上文式Γ實施例之一種變化中，尺係_r1_r2_r3 ;汉!係苯基或吼啶基；R2係·(：(=0); R3係R4 ;且R4係嗎琳或六氣吡11井，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在一個式Γ實施例中，Q係N，Y1係甲基，γ2係經基甲基，η係0，m係0，且Y4係基團（句，其中γ5及γ6獨立地為 Η、低碳數烷基或低碳數齒代烷基。 141158.doc -17- 201004938 在上文式Γ實施例之一種變化中，R係-R^R^ — R3 ; R〗係苯基或"比啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫 π比畊，視情況經一或多個低碳數烧基取代。在另一實施例中，本發明提供式II化合物，其中： R 係 Η、-R1、-R^i^-R3、-rLr3 或-R2_R3 ; r1係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，且視情況經一或多個R1’取代；各R1'獨立地為低碳數烷基、羥基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、_素、硝基、胺基、環烷基、環烷基低碳數烷基、雜環烷基、氰基、硝基或低碳數i代烷基； R2 係-C(=0)、-C(=0)0、-C(=0)N(R2')2、-(CH2)q、-0(CH2)q、 -ch2c(=o)、-CH2C(=0)N(R2’)2 或-S(=0)2 ;其中各 R2’ 獨立地為H、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數鹵代烷基或低碳數羥基烷基；且q係1、2或3 ; R3 係Η或R4 ;其中R4係低碳數烷基、低碳數烷氧基、胺基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個低碳數烷基、羥基、酮基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、鹵素、硝基、胺基、氰基、低碳數烷基磺醯基或低碳數ώ代烷基取代； Q 係 CH2、CH(Y’)或 ΝΗ ; γ，係_素、羥基或低碳數烷基，其中低碳數烷基視情況經一或多個選自由羥基、低碳數烷氧基、胺基及鹵素 141158.doc -18- 201004938 組成之群的取代基取代； Y1 係Η或低碳數烷基； • γ2係Y2a4Y2b;其中或鹵素；Y2b係低碳數烷基， • 視情況經一或多個Y2b'取代；其中Y2b'係羥基、低碳數烷氧基或鹵素；各Y2獨立地為Y2 3或Y2’b ;其中丫2’&係鹵素；Y2’b係低碳數烧基’視情況經一或多個Y2'b’取代；其中Y2’b·係經基、低碳數烷氧基或i素； _ η 係〇、i、2或3 ; γ3係幽素或低碳數烷基’其中低碳數烷基視情況經一或多個選自由羥基、低碳數烷氧基、胺基及齒素組成之群的取代基取代； m 係0或1 ; • Y4 係 Y4a、Y4b、丫4<:或 Y4d ;其中 Y4a係Η或鹵素； Y4b係低碳數烧基’視情況經一或多個選自由低碳數 9 鹵代烷基、函素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代； Y4e係低碳數環烷基，視情況經一或多個選自由低碳數烷基、低碳數i代烷基、齒素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代；且 Y4d係視情況經一或多個低碳數烷基取代之胺基；或其醫藥上可接受之鹽。在一種式II變化中，γ1係甲基。 141158.doc -19- 201004938 在一種式II變化中，η係0，且m係0。在一種式II變化中，γΐ係甲基，η係〇，且111係〇。在一種式II變化中，γ2係羥基甲基。在一種式II變化中，γ2係羥基曱基且γΐ係甲基。在一種式II變化中，Υ2係羥基甲基，η係〇，且爪係〇。在一種式II變化中，Υ2係羥基甲基，γι係罕基，η係〇，且m係0。在一種式Π變化中，Q係NH。在一種式II變化中，Q係CH2。在一種式II變化中，Q係NH，Y2係羥基甲基，γ〗係甲基，η係0，且m係〇。在一種式II變化中，Q係CH2，Y2係羥基曱基，γ1係甲基，η係0，且m係0。在一種式II變化中’ Y4係基團（a)，其中γ5係Η、鹵素、低碳數烷基或低碳數函代烷基。在一種式II變化中，Υ4係基團（a)，其中Υ5係Η、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基；Q係CH2，Υ2係羥基甲基，Υ1係甲基，η係0，且m係0。在一種式II變化中，R係-RLRlR3 ;其中R1係笨基或〇tb 啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫》比p井，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在一種式II變化中，R係-Ri-R^R3 ;其中R1係苯基或„比啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ; R4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代；Y4係基團（a)，其中γ5係 141158.doc -20- 201004938 Η、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基；Q係ch2，Y2係羥基甲基，Υ1係甲基，η係0，且m係0。 • 在一種式Η變化中，R係R1 ;其中R1係視情況經Rr取代 • 之D比°坐基。在一種式II變化中，R係R1 ; R1係視情況經R1·取代之n比唑基；Υ4係基團（a) ’其中Υ5係Η、鹵素、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基；Q係CH2，Υ2係羥基曱基，γ1係甲基， 0，且m係0。 I 在一種式II變化中，Y4係基團（b)，其中Y5及Y6獨立地為 Η或低碳數烷基。在一種式II變化中，Υ4係基團（b)，其中Υ5及Υ6獨立地為 Η或低碳數烷基；Q係CH2，Y2係羥基甲基，γΐ係甲基，n 係0，且m係0。 . 在一種式11變化中，R係-RLRlR3 ;其中R1係苯基或〇比 0定基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎琳或六氫„比，井，視情況經一或多個低碳數烷基取代。 i 在一種式II變化中，R係-R^RlR3 ;其中Ri係苯基或0比咬基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ; R4係嗎琳或六氫咐ι 〃井，視情 ’況經一或多個低碳數烷基取代；Y4係基團（b)，其中γ5及 • Y6獨立地為Η或低碳數烷基；Q係CH2，Y2係羥基甲基，γΐ 係曱基，η係0，且m係0。在一種式II變化中’ R係R1 ;且R1係視情況經Ri'取代之 0比0坐基。在一種式II變化中，R係R1 ; R1係視情況經Ri'取代之吡 141158.doc -21 - 201004938 "坐基；Y4係基團（b)，其中γ5及γ6獨立地為η或低碳數烷基；Q係CH2，Υ2係羥基甲基，γΐ係曱基，η係〇，且!^、 0 ° 在另一實施例中，本發明提供式II化合物，其中： R 係 Η、-R1、、-尺1_113或_112_113 · R1係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，且視情況經Ri· 取代；其中R1'係低碳數烷基、羥基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、南素、硝基、胺基、環烷基、雜環烧基、氣基或低碳數齒代烧基； R2 係 _C(=0)、-C(=0)0、-C(=0)N(R2')、-(CH2)q 或-S(=0)2 ; 其中R2'係H或低碳數烷基；£!係1、2或3 ; R3係Η或R4 ;其中R4係低碳數烧基、低碳數烧氧基、低碳數雜烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烧基雜芳基、雜芳基烧基、環烧基、烧基環烧基、環烧基烧基、雜環烧基、烧基雜環烧基或雜環炫基烧基’且視情況經一或多個低碳數烧基、經基、酮基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、函素、硝基、胺基、氣基、低碳數炫基確醢基或低碳數齒代炫基取代； Q 係CH2、CH(Y')或ΝΗ ;其中Υ'係鹵素 '羥基或低碳數烷基，其中低碳數烷基視情況經一或多個選自由經基、低碳數烷氧基、胺基及鹵素組成之群的取代基取代； Y1 係Η或低碳數烷基； 141158.doc • 22· 201004938 Y2 係丫23或Y2b;其中Y2m或鹵素；Y2b係低碳數烷基，視情況經一或多個Y2b'取代；其中Y2b'係羥基、低碳數烷氧基或齒素；各Y2'獨立地為Y2'a4Y2'b ;其中γ2、係鹵素；Υ2Ί、低碳數 η 烷基’視情況經一或多個Y2'b’取代；其中Y2'b’係羥基、低碳數烷氧基或i素；係0、1、2或 3 ; Υ3 參係鹵素或低碳數烷基，其中低碳數烷基視情況經一或多個選自由羥基、低碳數烷氧基、胺基及画素組成之群的取代基取代； m 係0或1 ; γ4 • 係 Y4a、Y4b、Y4e或 Y4d ; Y4a係Η或鹵素； Y4b係低碳數烷基，視情況經一或多個選自由低碳數鹵代烷基、_素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代； Y4e係低碳數環烷基，視情況經一或多個選自由低碳數烷基、低碳數i代烷基、函素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代；且 Υ 係視情況經一或多個低碳數烷基取代之胺基；或其醫藥上可接受之鹽（式II，化合物）。在一個式ΙΓ實施例中，Υ1係曱基。在一個式ΙΓ實施例中，Υ2係羥基甲基。在一個式ΙΓ實施例中，η係〇，且m係〇。 141158.doc •23· 201004938 在個式II實施例中，γ2係經基甲基，η係〇，且瓜係 0 〇在一個式II’實施例中，¥1係曱基，η係〇，且m係〇。在一個式π’實施例中，Y2係羥基甲基，γ1係甲基，11係 0，且m係0。在一個式ΙΓ實施例中，q係在一個式ΙΓ實施例中，q係NH，γι係曱基，η係〇，且m 係0。在一個式ΙΓ實施例中’ Y2係羥基曱基，，γΐ係甲基，η係0，且m係〇。在一個式ΙΓ實施例中，q係Cjj2。在一個式ΙΓ實施例中，q係CH2，γι係甲基，η係〇，且m 係0。在一個式π·實施例中’ Y2係羥基甲基，q係cH2，γΐ係曱基，η係0，且m係0。在一個式ΙΓ實施例中，γ2係甲基。在一個式ΙΓ實施例中，γ2係羥基乙基。在一個式ΙΓ實施例中，γ2係鹵素。在一個式II'實施例中，γ4係基團（a)，其中γ5係Η、鹵素、低碳數烷基或低碳數由代烷基。在一個式ΙΓ實施例中，Υ2係羥基甲基，q係CH2，Υ1係甲基，η係0，且m係0，且Y4係基團（a)，其中γ5係η、鹵素、低碳數烷基或低碳數函代烷基。在上文式ΙΓ實施例之一種變化中，r係; R1係 141158.doc -24- 201004938 苯基或η比啶基；R2係-c(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。 ’ 在上文式ΙΓ實施例之另一變化中，R係-R2-R3 ; R2係 ' _C(=〇)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在上文式ΙΓ實施例之再一變化中，R係R1 ;且R1係視情況經R1'取代之吡唑基。 • 在一個式ΙΓ實施例中，Υ2係羥基甲基，Q係ΝΗ，Υ1係甲基，η係0，且m係0，且Υ4係基團（a)，其中Υ5係Η、鹵素、 ® 低碳數烷基或低碳數齒代烷基。在一個式ΙΓ實施例中，Υ4係低碳數烷基。在一個式ΙΓ實施例中，Υ2係羥基甲基，Q係CH2 ’ γ1係曱基，η係0，且m係0，且Υ4係低碳數烷基。 • 在上文式ΙΓ實施例之一種變化中，R係-RLrIR3 ; R1係 * 苯基或吡啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。 2 在上文式ΙΓ實施例之另一變化中，R係-R2-R3 ; R係 -C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在一個式ΙΓ實施例中，Υ2係羥基曱基，Q係ΝΗ，γ1係甲 ' 基，η係0，且m係0，且Υ4係低碳數烷基。 - 在上文式ΙΓ實施例之一種變化中，R係-RLR2-!13 ·’ Rl係苯基或°比啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在上文式ΙΓ實施例之另一變化中’ R係-R2-R3 ; &2係 -C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。 141158.doc -25· 201004938 在上文式ΙΓ實施例之再一變化中，R係R1 ;且尺1係視情況經R1'取代之吡唑基。在一個式ΙΓ實施例中，Y4係基團（c)，其中γ5及γ6獨立地為Η、低碳數烷基或低碳數函代烷基。在一個式ΙΓ實施例中，Υ2係羥基甲基，q係CH2，Υ1係甲基，η係0，且m係0 ’且Y4係基團（c)，其中γ5及γ6獨立地為Η、低碳數烷基或低碳數函代烷基。在上文式ΙΓ實施例之一種變化中，R係; R1係苯基或°比咬基；R2係- C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎琳或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在上文式ΙΓ實施例之另一變化中，R係-R2_R3 ; R2係 -C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在上文式ΙΓ實施例之再一變化中，R係R1 ;且R〗係視情況經R1’取代之吡唑基。在一個式ΙΓ實施例中，Y2係羥基曱基，Q係NH，Y1係甲基，η係0，且m係0，且Y4係基團（c)，其中γ5及γ6獨立地為Η、低碳數烷基或低碳數由代烷基。在上文式ΙΓ實施例之一種變化中，R係-RLRlR3 ; R1係苯基或。比啶基；R2係-C( = 0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡11井，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在上文式ΙΓ實施例之另一變化中，R係-R2-R3 ; R2係 -C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在上文式ΙΓ實施例之再一變化中，R係R1 ;且R1係視情況經R1'取代之吡唑基。 141158.doc -26 - 201004938 在一個式ΙΓ實施例中，Y4係基團（b)，其中Y5及Y6獨立地為Η或低礙數院基。在一個式ΙΓ實施例中’ Υ2係羥基甲基，Q係CH2，Υ1係曱基，η係0，且m係0，且Y4係基團（b)，其中Y5及Y6獨立地為Η或低碳數烧基。在上文式ΙΓ實施例之一種變化中，R係-RLr^-R3 ; R1係苯基或°比啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在上文式ΙΓ實施例之另一變化中，R係-R2_R3 ; R2係 -C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在上文式ΙΓ實施例之再一變化中，R係R1 ;且R1係視情況經R1'取代之吡唑基。在一個式ΙΓ實施例中，Υ2係羥基甲基，Q係ΝΗ，Υ1係甲基，η係0，且m係0，且Υ4係基團（b)，其中Υ5及Υ6獨立地為Η或低碳數烷基。在上文式ΙΓ實施例之一種變化中，R係-Ri-RlR3 ; R1係苯基或°比啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在上文式ΙΓ實施例之另一變化中，R係-R2-R3 ; R2係 -C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在上文式ΙΓ實施例之再一變化中，R係R1 ;且R1係視情況經R1'取代之吡唑基。在一個式ΙΓ實施例中，Υ4係基團（d)，其中Υ5及Υ6獨立地為Η、低碳數烷基或低碳數蟲代烷基。 141158.doc -27- 201004938 在一個式II’實施例中，Q係CH2，Y1係甲基，η係〇，且m 係0，且Y4係基團（d) ’其中γ5及γ6獨立地為η、低碳數烷基或低碳數函代烷基。在上文式ΙΓ實施例之一種變化中，尺係_Ri _R2_R3 ; R1係苯基或°比啶基；R2係·(：(=0); R3係R4 ;且r4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在上文式ΙΓ實施例之另一變化中，尺係_R2_R3 ; R2係 -C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在上文式ΙΓ實施例之再一變化中，R係Ri ;且以係視情況經R1’取代之吡唑基。在一個式ΙΓ實施例中，Q係NH，Y1係曱基，n係〇，且m 係0 ’且Y4係基團（d)，其中Y5及γ6獨立地為η、低碳數烷基或低碳數ώ代烷基。在上文式ΙΓ實施例之一種變化中，r^_Ri_r2_r3 ; Ri係苯基或°比啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在上文式ΙΓ實施例之另一變化中，R係; R2係 -C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在上文式ΙΓ實施例之再一變化中，R係R1 ;且r1係視情況經R1'取代之吡唑基。在另一實施例中，本發明提供式III化合物，其中： R 係Η、-R1、-Ri-R^-R3、-rLr3或-R2-R3 ;其中 R1係芳基、雜芳基、環烧基或雜環烧基，且視情況經R1' 取代；其中Rv係低碳數烷基、羥基、低碳數羥基烷 141I58.doc -28- 201004938 . R2 基、低碳數烷氧基、函素、硝基、胺基、環烷基、雜環烷基、氰基或低碳數i代烷基；係-C(=0)、-C(=0)0、-C(=0)N(R2·)、-(CH2)q4-S(=0)2 ; 其中R2'係H或低碳數烷基；q係1、2或3 ; R3 係Η或R4 ;其中R4係低碳數烧基、低碳數烷氧基、低碳數雜烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷 ❹ 基’且視情況經一或多個低碳數燒基、經基、酮基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、画素、硝基、胺基、氰基、低碳數烷基磺醯基或低碳數幽代烷基取代； Υ1 係Η或低碳數烷基； • Υ2 係Y2a4Y2b ;其中υ2^η或鹵素；Y2b#低碳數烷基，視情況經一或多個Y2b’取代；其中Y2b'係羥基、低碳數烧氧基或鹵素；各Y2'獨立地為Y2’a或Y2'b ;其中Y2'a係鹵素；Υ2'1低碳數 • η 烷基’視情況經一或多個Y2V取代；其中Y2'b·係羥基、低碳數烷氧基或鹵素；係 0、1、2 或 3 ; Υ3 係鹵素或低碳數烷基，其中低碳數烷基視情況經一或多個選自由羥基、低碳數烷氧基、胺基及幽素組成之群的取代基取代； m 係0或1 ; 141158.doc -29- 201004938 Y4 係 Y4a、Y4b、Y4e*Y4d ;其中 Y4a係11或鹵素； Y4b係低碳數烷基，視情況經一或多個選自由齒代烷基、由素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代； Y4e係低碳數環烷基，視情況經一或多個選自由低碳數烷基、低碳數_代烷基、齒素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代；且 Y4d係視情況經一或多個低碳數烷基取代之胺基；或其醫藥上可接受之鹽。在一個式III實施例中，Y1係曱基。在一個式III實施例中，η係0且m係0。在一個式III實施例中，Y2係羥基曱基。在一個式III實施例中，Y1係甲基，n係〇，且m係0。在一個式III實施例中，Y2係羥基甲基，丫】係甲基，η係〇且m係0。在一個式III實施例中，Y2係曱基。在一個式III實施例中，Y2係羥基乙基。在一個式III實施例中，Y2係鹵素。在一個式III實施例中，Y4係基團（a)，其中Y5係η、鹵素、低碳數烷基或低碳數齒代烷基。在一個式III實施例中，γ2係羥基甲基，γι係甲基，η係 0，m係0，且Υ4係基團（a) ’其中γ5係η、鹵素、低碳數烷基或低碳數齒代烷基。 141158.doc •30· 201004938 在上文式III實施例之一種變化中，R係-R^RlR3 ; Rl係苯基或吡啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫 ' 吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。 • 在上文式III實施例之另一變化中，R係-R2-R3 ; R2係 -C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在上文式III實施例之再一變化中，R係R1 ;且R1係視情 ' 況經R1’取代之吡唑基。在一個式III實施例中，Υ4係基團（c)，其中Υ5及Υ6獨立 • 地為Η、低碳數烧基或低破數函代烧基。在一個式III實施例中，Υ2係羥基甲基，Υ1係甲基，η係 0，m係0，且Υ4係基團（c)，其中Υ5及Υ6獨立地為Η、低碳數烷基或低碳數_代烷基。在上文式III實施例之一種變化中，R係-; R1係苯基或β比咬基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎琳或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在上文式III實施例之另一變化中，R係_R2_R3 ; R2係 • -C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在上文式III實施例之再一變化中，R係R1 ;且Rl係視情況經R1'取代之吡唑基。 - 在一個式III實施例中，Y4係基團（b)，其中γ5及γ6獨立地為Η或低碳數烷基。在一個式III實施例中，Υ2係羥基曱基，γι係曱基，η係 0，m係0，且Υ4係基團（b) ’其中Υ5及γ6獨立地為11或低碳數烧基。 141158.doc •31 · 201004938 在上文式III實施例之一種變化中，R係-κΛιι2-»·3 ;…係苯基或吼啶基；R2係-c(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在上文式III實施例之另一變化中，R係-r2-R3 ; R2 係-C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在上文式III實施例之再一變化中，R係R1 ;且R1係視情況經R1'取代之吡唑基。在一個式III實施例中，Υ4係基團（d)，其中Υ5及Υ6獨立地為Η、低碳數烷基或低碳數齒代烷基。在一個式III實施例中，Υ2係羥基甲基，Υ1係曱基，η係 0，m係0，且Υ4係基團（d)，其中Υ5及Υ6獨立地為Η、低碳數烷基或低碳數函代烷基。在上文式III實施例之一種變化中，R係-RLRkR3 ; R1係苯基或吡啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在上文式III實施例之另一變化中，R係_r2_r3 ; R2 係-C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在上文式III實施例之再一變化中，R係R1 ;且R1係視情況經R1’取代之吡唑基。在另一實施例中，本發明提供式IV化合物，其中： R 係 Η、-R1、-Ri-R^-R3、-rLr3 或-R2_r3 ;其中 R 係芳基、雜芳基、環烧基或雜環烧基，且視情況(經R1' 取代；其中R1'係低碳數烷基、羥基、低碳數羥基烧基、低碳數烧氧基、齒素、頌基、胺基、環燒基、雜 141158.doc •32- 201004938 R2 環烷基、氰基或低碳數ώ代烷基；係-C(=0)、-C(=0)0、-C(=0)N(R2’）、-(CH2)q 或-S(=0)2 ; 其中R2’係H或低碳數烷基；q係1、2或3 ; R3 係Η或R4 ; R4 係低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數雜烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一參或多個低碳數烷基、羥基、酮基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、i素、硝基、胺基、氰基、低碳數烷基磺醯基或低碳數_代烷基取代； Y1 係Η或低碳數烷基； • Y2 係丫23或丫215 ;其中Y2aSH或鹵素；丫21)係低碳數烷基，視情況經一或多個yW取代；其中Y2b'係羥基、低碳數院氧基或_素；各Y2·獨立地為Y2MY2，b ;其中Y2，a係函素；Y2，b係低碳數烷基，視情況經一或多個Y2'b’取代；其中Y2’b’係羥基、低碳數烷氧基或齒素； η 係〇、1、2或 3 ; ， Υ3 係卣素或低碳數烷基，其中低碳數烷基視情況經一或多個選自由羥基、低碳數烷氧基、胺基及齒素組成之群的取代基取代； m 係0或1 ; Y4 係Y4a、Y4b、Y4c或Y4d;其中 141158.doc -33· 201004938 Y4a係11或鹵素； Y4b係低破數烷基’視情況經一或多個選自由齒代烷基、鹵素、羥基、胺基及低破數烷氧基組成之群的取代基取代； Y4c係低碳數環烷基，視情況經一或多個選自由低碳數烷基、低碳數鹵代烷基、函素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代；且 Y4d係視情況經一或多個低碳數烷基取代之胺基；或其醫藥上可接受之鹽。在一個式IV實施例中，Y1係甲基。在一個式IV實施例中，η係0且m係0。在一個式IV實施例中，Y2係羥基曱基。在一個式IV實施例中，Y1係甲基，η係0，且m係0。在一個式IV實施例中，Y2係羥基甲基，Y1係甲基，η係0 且m係0。在一個式IV實施例中，Y2係曱基。在一個式IV實施例中，Y2係羥基乙基。在一個式IV實施例中，γ2係鹵素。在一個式IV實施例中，Y4係基團⑷，其中Y5係Η、鹵素、低碳數烷基或低碳數齒代烷基。在一個式IV實施例中’ γ2係羥基甲基，γι係甲基，η係 0 ’ m係0 ’且γ4係基團（a) ’其中γ5係η、鹵素、低碳數烷基或低碳數齒代烧基。在上文式IV實施例之一種變化中，尺係_ri_r2_r3 ; Ri係 141158.doc •34- 201004938 苯基或°比啶基；R2係-C(=〇) ; R3係R4 ;且R4係鳴啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在上文式1乂實施例之另一變化中，R係-R2-R3 ; r2 係-C(=0)NH ; R3係;且尺4係低碳數烷基。在上文式IV實施例之再一變化中，r係Ri ;且r1係視情況經R1取代之吨β坐基。在一個式IV實施例中，γ4係低碳數烷基。在一個式IV實施例中，γ2係羥基甲基，γι係甲基，η係 0，且m係0，且γ4係低碳數烷基。在上文式IV實施例之一種變化中’尺係_R1_R2_R3 ; R1係笨基或°比咬基；R2係_C( = 〇) ; R3係R4 ;且R4係嗎淋或六氫 °比p井，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在上文式IV實施例之另一變化中，尺係_R2_R3 ; R2 係-C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在上文式IV實施例之再一變化中，尺係Ri ;且Ri係視情況經R1取代之。比。坐基。在一個式IV實施例中，γ4係基團（c)，其中Υ5及γ6獨立地為Η'低碳數烷基或低碳數_代烷基。在一個式IV實施例中，γ2係羥基曱基，γΐ係曱基，^係 0 ’ m係0 ’且Υ4係基團（c) ’其中γ5及γ6獨立地為η、低碳數烷基或低碳數齒代烷基。在上文式IV實施例之一種變化中，尺係_Ri_r2_r3 ;尺1係苯基或吼啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。 141158.doc -35- 201004938 在上文式IV實施例之另一變化中，尺係_R2_R3 ; R2係 -C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且Μ係低碳數烷基。在上文式IV實施例之再一變化中，R係R1 ;且Rl係視情況經^取代之吡唑基。在一個式IV實施例中，Y4係基團（b)，其_ Y5及γ6獨立地為Η或低碳數烷基。在一個式IV實施例中，γ2係羥基甲基，γι係曱基，η係 0 ’ m係0，且Υ4係基團（b) ’其中γ5及γ6獨立地為η或低碳數烷基。在上文式IV實施例之一種變化中，r係·κι_κ2_κ3 ; Ri係苯基或"比啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在上文式IV實施例之另一變化中，R係_R2_R3 ; R2 係-C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在上文式IV實施例之再一變化中，R係Rl ;且Ri係視情況經R1取代之°比β坐基。在一個式IV實施例中，Υ4係基團（d)，其中γ5及γ6獨立地為Η、低碳數烷基或低碳數齒代烷基。在一個式IV實施例中，Υ2係羥基甲基，γΐ係甲基，η係 0，m係0，且Υ4係基團（d) ’其中Υ5及γ6獨立地為η、低碳數烷基或低碳數函代烷基。在上文式IV實施例之一種變化中，R係_RLR2_R3 ; Ri係苯基或"比啶基；R2係·(：（=0); R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫 °比畊’視情況經一或多個低碳數烷基取代。 141158.doc -36· 201004938 在上文式IV實施例之另一變化中，R係-R2-R3 ; R2係 -C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在上文式IV實施例之再一變化中，R係R1 ;且R1係視情況經R1'取代之吡唑基。在另一實施例中，本發明提供式V化合物，其中： R 係 Η、-R1、-R^R^-R3、-W-R3或-R2-R3 ; R1 係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，且視情況經R1' 取代；其中R1、低碳數烷基、羥基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、i素、硝基、胺基、環烷基、雜環烷基、氰基或低碳數齒代烷基；， R2 係-C(=0)、-C(=0)0、-C(=0)N(R2’）、；其中R2'係Η或低碳數烷基；q係1、2或3 ; R3 係Η或R4 ;其中R4係低碳數烷基、低碳數烷氧基、低碳數雜烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基’且視情況經一或多個低碳數烷基、羥基、酮基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、鹵素、硝基、胺基、氰基、低碳數烷基磺醯基或低碳數函代烷基取代； Q 係CH2、CH(Y')或ΝΗ ;其中Υ’係鹵素、羥基或低碳數烷基’其中低碳數烷基視情況經一或多個選自由羥基、低碳數烷氧基、胺基及鹵素組成之群的取代基取代； 141158.doc •37· 201004938 Y1 係Η或低碳數烷基； γ2係Y24Y2b;其中Y2m或鹵素；Y2b#低碳數烧基，視情況經一或多個Y2b'取代；其中γ2ν係羥基、低碳數烧氧基或鹵素；各Y2'獨立地為Y2’a或Y2'b ; Y2'a係鹵素；Y2'b係低碳數烷基，視情況經一或多個Y2'b’取代；Y2'b•係羥基、低碳數烧氧基或鹵素； η 係〇、1、2 或 3 ; Υ3 係鹵素或低碳數烷基，其中低碳數烷基視情況經一或多個選自由羥基、低碳數烷氧基、胺基及鹵素組成之群的取代基取代； m 係0或1 ; Y4 系 Y4a、Y4b、Y4e 或 Y4d ; Y4a係11或鹵素； Y4b係低碳數烷基，視情況經一或多個選自由低碳數鹵代烷基、鹵素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代； Y4e係低碳數環烷基，視情況經一或多個選自由低碳數烷基、低碳數幽代烷基、_素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代；且 γ4ά係視情況經一或多個低碳數烷基取代之胺基；或其醫藥上可接受之鹽。在一個式V實施例中，γΐ係甲基。在一個式V實施例中，Q係ch2。 14I158.doc -38 - 201004938 & #式v實施例中，γ2係羥基曱基。在個式V實施例中，η係0，且m係0。式V實施例中，Y2係羥基曱基，η係0，且m係0。在個式V實施例中，Y1係甲基，η係0，且m係0。 .在個式V實施例中，γι係曱基，q係cH2，η係0，且m 係0。在一個式V實施例中，γ2係羥基甲基，γι係曱基，η係 0，且m係〇。在一個式V實施例中，γ2係羥基甲基，γΐ係甲基，Q係 CH2 ’ η係〇，且 m係 0。在一個式V實施例中，γ2係甲基。在一個式V實施例中，γ2係羥基乙基。在一個式V實施例中，γ2係鹵素。在一個式V實施例中，γ4係基團⑷，其中γ5係Η、鹵素、低碳數烷基或低碳數_代烷基。 I 在一個式V實施例中，γ2係羥基曱基，γ1係甲基，Q係 CH2，η係0，且m係〇，且γ4係基團（a)，其中γ5係Η、鹵素、低碳數烷基或低碳數lS代烷基。在上文式V實施例之一種變化中，R係-I^-RlR3 ; R1係 ' 苯基或吡啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在上文式V實施例之另一變化中，R係-R2-R3 ; R2 係-C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在上文式V實施例之再一變化中，R係R1 ;且R1係視情 141158.doc •39· 201004938 況經R1'取代之吼唑基。在一個式V實施例中，Y4係低碳數烷基。在一個式V實施例中，Y2係羥基曱基，Y1係甲基，Q係 CH2，η係0，且m係〇，且γ4係低碳數烷基。在上文式V實施例之一種變化中，R係-R^-RlR3 ; R1係苯基或吡啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫 · 吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。 - 在上文式V實施例之另一變化中，R係-R2-R3 ; R2 係-C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。 _ 在上文式V實施例之再一變化中，R係R1 ;且R1係視情況經R1’取代之η比唑基。在一個式V實施例中，Υ4係基團（c)，其中Υ5及Υ6獨立地為Η、低碳數烷基或低碳數_代烷基。在一個式V實施例中，Υ2係羥基曱基，Υ1係曱基，Q係 CH2 ’ η係0，且m係〇，且Υ4係基團（c)，其中γ5及γ6獨立地為Η、低碳數烷基或低碳數鹵代烷基。在上文式V實施例之一種變化中，R係; R!係 ❹ 苯基或吡啶基；R2係-C(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫吡畊，視情況經一或多個低碳數烷基取代。在上文式V實施例之另一變化中，R係_R2_R3 ; R2 係-C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在上文式V實施例之再一變化中，R係R1 ;且Rl係視情況經R1'取代之吡唑基。在一個式V實施例中，Y4係基團（b)，其中γ5及γ6獨立地 141158.doc -40· 201004938 為Η或低碳數烷基。在一個式V實施例中’ Υ2係羥基曱基，γΐ係曱基，q係 CH2，η係0，且m係0，且Υ係基團（b)，其中γ5及γ6獨立地為Η或低碳數烷基。在上文式V實施例之一種變化中，R係_r1_r2_r3 ; r1係苯基或°比°定基；R2係-C( = 0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫 • 吡畊’視情況經一或多個低碳數烷基取代。在上文式V實施例之另一變化中，R係R2 ❹ 係_C(=〇)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在上文式V實施例之再一變化中，R係Rl ;且R1係視情況經R1'取代之吡唑基。在一個式V實施例中，Y4係基團（d)，其中Y5及γ6獨立地為Η、低碳數烧基或低碳數自代烧基。在一個式V實施例中，γ1係甲基，q係ch2，η係0，且m 係0 ’且Y4係基團（d)，其中γ5及γ6獨立地為η、低碳數烷基或低碳數_代烷基。參在上文式V實施例之一種變化中，R係_R1_R2_R3 ; R1係苯基或。比啶基；R2係-c(=0) ; R3係R4 ;且R4係嗎啉或六氫 • 吡畊’視情況經一或多個低碳數烷基取代。 - 在上文式V實施例之另一變化中，R係-R2-R3 ; R2 係-C(=0)NH ; R3係Η或R4 ;且R4係低碳數烷基。在上文式V實施例之再一變化中，尺係Ri ;且Ri係視情況經R1’取代之吡唑基。本發明提供治療炎症及/或自身免疫性病狀之方法，其 141158.doc •41 - 201004938 包含向有需要之患者投與治療有效量之具有上式IV或其變化中任一者的Btk抑制劑化合物。本發明提供治療類風濕性關節炎之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之上式Ι-ν或其變化中之任一者0 本發明提供抑制B細胞增殖之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之上式Ι-V或其變化中之任一者。本發明提供治療炎症病狀之方法，其包含向有需要之患者共投與治療有效量之抗炎化合物與上式I-V或其變化中之任一者。本發明提供治療關節炎之方法，其包含向有需要之患者共投與治療有效量之抗炎化合物與上式^或其變化中之任一者》本發明提供治療淋巴瘤或BCR_ABU+白血病細胞之方法，其藉由向有需要之患者投與治療有效量之上式W或其變化中之任一者來實施。 ❹ 本發明提供包含具有上式Η或其變化中任一者的⑽抑 ::化合物與至少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之混合物的醫藥組合物。本發明提供治療哮喘之方法’其包含向有需要之患者投 2療有效量之具有上式W或其變化中任—者的⑽抑制劑化合物。本發明提供抑制Btk活性之方法其包含投與具有上式卜 V或其變化中任一者的Btk抑制劑化合物，其中該⑽抑制 141158.doc •42· 201004938 劑化合物在Btk活性之活體外生物化學分析中呈現5〇微莫耳漠度或更小之ic5〇值。在上文方法之一種變化中，該Btk抑制劑化合物在Btk活性之活體外生物化學分析中呈現i 0 〇毫微莫耳濃度或更小之ICso值。在上文方法之一種變化中，該化合物在Btk活性之活體外生物化學分析中呈現10毫微莫耳濃度或更小之1(：5〇值。本發明提供治療關節炎之方法，其包含向有需要之患者共投與冶療有效量之抗炎化合物與具有上式〗-V或其變化中任一者的Btk抑制劑化合物。本發明提供通式ι-ν之化合物，其包含式I v之Btk抑制劑化合物，其中代號Q、R、γΙ、γ2、γ3、一^及瓜係如上文所定義。在本發明之一個實施例中，提供通式〗化合物，其包含所例不的式1-1之时抑制劑化合物。在本發明之另一實施例中，提供通式II化合物，其包含所例示的式111至11 之Btk抑制劑化合物。在本發明的再-實施例中，提供通式III化合物，其包含式III之Btk抑制劑化合物。在本發明的再一實施例中，提供通式IV化合物，其包含式IV之Btk抑制劑化合物。在本發月的再一實施例中’提供通式v化合物，其包含式v之 Btk抑制劑化合物。【實施方式】片”。如上文所定義」係指本文或最廣泛申請專利範圍 141158.doc -43- 201004938 所提供之每一基團的最廣泛定義。在提供之所有其他態樣、變化及實施射，存在於每一實施例中且未明確定義之取代基保留本文提供之最廣泛定義。 - 通式ι-ν之化合物抑制布魯頓氏酪胺酸激酶（Btk)。藉由 . 上游激酶來激活Btk導致磷脂酶_CY激活，磷脂酶激活又刺激釋放促炎介質。將3,4_二氫-2H_異喹啉_丨_酮、2,3_ — 二氫-1H-喹唑啉-4_酮、2H_異喹啉·鲖、3h_喹唑啉·4_ 酮、1H-喧啉-4-酮、2H-吹畊小嗣或3,4_二氫_2h苯并 [e][l’2]噻畊1，1·二氧化物之經取代側鏈納入5_笨基吡參併-2-嗣冑系統上之通式Ι-ν之化合物與不具有該等二環側鏈之類似物相比呈現出乎意料增強之抑制活性。而且，當 Y2係視情I贿基取代之低碳㈣基時，抑制活性增強。當Y2係經基曱基時’抑制活性增強。式I v化合物可用於- 治療關節炎及其他抗炎及自身免疫性疾病。因此，式化合物可用於治療關節炎。式Η化合物可用於抑制細胞中之Btk及用於調節Β細胞發育。本發明進一步包含含有式 U化合物與醫藥上可接受之載劑、賦形劑或稀釋劑之；〇合物的醫藥組合物。本文所用之片語「―㈣叫」個實體係指-或多個彼實體；舉例而言’化合物係指-或多種化合物或至少—種化合物。因此’術語「-(a或-)」、「-或多」、及「至少一」在本文中可互換使用。片語「如上文所定義」係指本文或最廣泛申請專利範圍所提供之每-基團的最廣泛定義。在下文提供的所有其他 141158.doc •44· 201004938 實施例中，存在於每一實施例中且未明確定義之取代基保留本文提供之最廣泛定義。如在本說明書中所用，不管在過渡段中抑或在申請專利範圍之正文中，術語「包含（comprise(s)及comprising)」應理解為具有開放型含義。亦即，該等術語應詮釋為與片語「具有至少」或「包括至少」具有相同含義。當用於製程上下文中時，術語「包含」意指該製程至少包括所述步驟，但可包括額外步驟。在用於化合物或組合物時，術語「包含」意指該化合物或組合物包括至少所述特徵或組份但亦可包括額外特徵或組份。除非另外特別說明，否則本文所用之詞語「或」係以「及/或（and/or)」之「包括」意義而非「或者/或 (either/or)」之「排外」意義使用。本文所用之術語「獨立地」表示任—情形中應用之代號與相同化合物内存在抑或不存在具有相同或不同定義之代號無關。因此，在R"出現兩次且定義為「獨立地為碳或氮」之化合物中，兩個R"可均為碳，兩個R"可均為氣，或可一個R"為碳且另一個為氮。當任-代號在繪示及描述本發明所使用或所主張之化合物的任-部分或式中出現―次以上時，其在每次出現時的定義獨立於其在其他各次出現時的定義。而且，只有當該等化合物可形成穩定化合物時，取代基及/或代號的組合才是容許的。鍵結末端之符號「*」或通過鍵結繪示之「…… 141158.doc -45- 201004938 係指官能團或其他化學部分與該分子之其餘部分的連接點。因此’例如：

MeC(=〇)〇R4 其中 R4= 或+< MeC(=0)0-<]。繪不至環系統中之鍵結（與連結於個別點相對）表示鍵結可與任一適宜環原子連接。本文所用之術語「可選的（〇pti〇nal)」或「視情況 (optionally)」意指隨後所述事件或情況可能發生，但不一定發生，且該描述包括該事件或情況發生之情形及該事件或情況不發生之情形。例如，「視情況經取代」意指視情況經取代之部分可納入氫或取代基。片語「可選鍵結」意指該鍵結可能存在或可能不存在，且該描述包括單鍵、雙鍵或三鍵。若取代基指定為「鍵結」或「不存在」，則與取代基連接之原子直接連結。本文所用之術語「約（ab〇ut)」意指大約（appr〇ximately)、在…的附近（in the region of)、概略地（r0Ughly)或左右 (around)。當術語「約」係與一數值範圍一起使用時，其藉由將邊界擴展為高於及低於給定數值來限定此範圍。通常’本文使用術語「約」將數值限定為給定數值向上及向下變動20%。某些式I-V化合物可呈現互變異構現象。互變異構化合物可以兩種或更多種可相互轉化之物質形式存在。質子移變互變異構體係由共價鍵結氫原子在兩個原子間之遷移產生。互變異構艎通常以平衡狀態存在且欲分離出單個互變 141158.doc •46· 201004938 異構體之嘗試通常會產生化學及物理特性均與化合物之混合=相付之混合物。該平衡之位置端視分子内之化學特徵而疋。舉例而言’在許多脂肪族搭及酮中，例如，在乙搭中網形式佔優勢，然而在盼類中，稀醇形式佔優勢。常見質子移變互變異構體包括酮/烯醇= CGOHhCH-)、酿胺 / 亞胺基酸（c(=〇)_nh_a_c(-〇h)=n) 及脒（-C(-NR)-NH-A-C(-NHR)=N-)互變異構體。後兩者在雜芳基及雜環中特別常見且本發明涵蓋該等化合物之所有互變異構體形式。除非另有說明，否則本文所用之技術及科學術語均具有熟習此項技術者通常理解之含義β本文提及為彼等熟習此項技術者所習知之各種方法及材料。陳述藥理學基本原理之標準參考著作包括Goodman及Gilman的W Ph臟⑽bgica! Basis of Therap触cs，第 1〇版，McGraw mu

Companies公司，紐約（2〇〇1)。彼等熟習此項技術者所習知之任何適宜材料及/或方法皆可用於實施本發明。然而，本文闡述較佳之材料與方法。除非另外指出，否則在下列說明及實例中所提及之材料、試劑及諸如此類均可自商業來源獲得。本文所述疋義可經增補以形成化學上相關之組合，例如，「雜烷基芳基」、「齒代烷基雜芳基」、「芳基烷基雜環基」、「烷基羰基」、「烷氧基烷基」及諸如此類。當術語「烧基」在另一術語之後作為字尾時，例如，在「苯基炫基」或「羥基烷基」中，此欲指如上文所定義之 14ll58.doc •47- 201004938 烧基經一個至兩個選自其他指名基團之取代基取代。因此舉例而5 ’ 「苯基炫基」係指具有一個至兩個苯基取代基之烷基，且因此包括苄基、苯基乙基及聯苯基◎「烷基胺基烷基」係具有一個至兩個烷基胺基取代基之烷基。「經基炫基J包括2_羥基乙基、2_羥基丙基、1_(羥基曱基）-2-甲基丙基、2_羥基丁基、2,3二羥基丁基、2 (羥基甲基）、3 -羥基丙基等。因此，本文所用之術語「羥基烷基」用於定義下文所定義雜烷基之子類。術語_(芳）烷基係指未經取代之烷基或芳烷基。術語（雜）芳基（(heter〇)aryl4 (het)aryl)係指芳基或雜芳基。本文所用之術語「醯基」表示式_C( = 〇)R基團，其中R 係氫或本文所定義之低碳數烧基。本文所用之術語「烷基羰基」表不式C(=〇)R基團，其中R係本文所定義之烷基。術语C!·6醯基係指含有1至6個碳原子之基團_c( = 〇)R。本文所用之術語「芳基羰基」意指R係芳基之式基團；本文所用之術語「苯甲醯基」係尺為苯基之「芳基羰基」。本文所用之術語「院基」表示含有1個至1〇個碳原子之非具支鏈或具支鏈、飽和、單價烴殘基。術語「低破數烧基」表不含有1個至6個碳原子之直鏈或具支鏈烴殘基。本文所用之「Cuq烧基」係指包含1個至1〇個碳之烧基。烧基之實例包括但不限於低碳數烷基，包括曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基或戊基、異戊基、新戍基、己基、庚基及辛基。 141158.doc -48- 201004938 當術語「烷基」在另一術語之後用作字尾時，例如，在「苯基烧基」或「經基烧基」中，此欲指如上文所定義之烧基經一個至兩個選自其他指名基團之取代基取代。因此’例如’ 「苯基烷基」表示基團R，R"·，其中R，係笨基基團’且R"係如本文所定義之伸烷基基團，條件為苯基烷基部分之連接點在伸烷基基團上。芳基烷基基團之實例包括 (但不限於）卞基、苯基乙基、3 -苯基丙基。術語「芳基烧基」或「芳烷基」意義類似’只是R，係芳基基團。術語「（雜）芳基烧基」或「（雜）芳院基」意義類似，只是尺|視情況係芳基或雜芳基基團。除非另有說明’否則本文所用之術語「伸烷基（alkylene 或alkylenyl)」表示具有1個至1〇個碳原子之二價飽和直鏈烴基團（例如’（CH2)n)或具有2個至10個碳原子之具支鏈飽和二價烴基團（例如’ _CHMe_或_CH2CH(i_pr)CH2·)。除亞甲基外’伸烧基之開放價鍵均不連接至同一原子。伸烷基基團之實例包括但不限於亞曱基、伸乙基、伸丙基、2·甲基-伸丙基、1，1-二甲基_伸乙基、伸丁基、2•乙基伸丁基。本文所用之術語「烷氧基」意指-〇-烷基，其中「烷基」係如上文所定義，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊氧基己氧基，包括該等之同分異構體。本文所用之「低碳數焼氧基」表示具有如前文所定義之「低碳數烧基」之烧氧基。本文所用之「Cl·〗。烷氧基」係指烷基為Cl.1()之-〇- 141158.doc •49- 201004938 烷基。本文所用之術語「烷氧基烷基」係指基團R，R"_，其中Ri 係如本文所定義之烷氧基基團且R"係如本文所定義之伸烷基基團’同時應瞭解，該烷氧基烷基部分之連接點應位於該伸烷基基團上。C〗-6烷氧基烷基表示除該基團之烷氧基部分的碳原子外烷基部分包含1-6個碳原子之基團^ Cw烷氧基-Ck烷基表示烷基部分包含i_6個碳原子且烷氧基具有1-3個碳之基團。實例係曱氧基甲基、曱氧基乙基、曱氧基丙基、乙氧基曱基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、丙氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基丁基、丙氧基丁基、丁氧基丁基、第三丁氧基丁基、甲氧基戊基、乙氡基戍基、丙氧基戊基，包括該等之同分異構體。本文所用之術語「雜烷氧基」意指-〇-(雜烷基）基團，其中雜烷基係如本文所定義。本文所用之「C^o雜烷氧基」係指烷基為之-〇-(雜烷基）。代表性實例包括（但不限於）2-二曱基胺基乙氧基及3-磺醯胺基-1-丙氧基。本文所用之術語「羥基烷基」表示如本文所定義之烷基基團，其中在不同碳原子上之一個至三個氫原子經羥基置換。「芳基」意指由單-、二-或三環狀芳環組成之單價環狀芳烴部分。芳基可視情況如本文所定義經取代。芳基部分之實例包括（但不限於）視情況經取代之笨基、萘基、菲基、苐基、節基、奠基、氧基二苯基、聯苯基、亞甲基二苯基、胺基二苯基、二苯基亞續醯基（sulfidy丨）、二苯基續 141158.doc -50- 201004938 醯基、二苯基異亞丙基、苯并二噁烷基、苯并二氧基、笨并噁畊基、苯并噁畊酮基、苯并六氫。比啶基、苯并六氫咐1 畊基、笨并》比咯啶基、苯并嗎啉基、亞曱基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基及諸如此類。該芳基可視情況與如本文所定義之環烷基或雜環烷基環稠合。與雜環烷基稠合之芳基的實例包括3,4-二氫-1H-喹啉-2-酮、3,4-二氫-2H-苯并 [1，4]噁畊及l，2,3,4-四氫-異喹啉。較佳之芳基包括視情況經取代之苯基及視情況經取代之萘基。

本文所用之術語「環烧基」係指含有3個至8個碳原子之飽和碳環，即，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛基。本文所用之「CM環烷基」係指在碳環中包含3個至7個碳之環烷基。本文所用之術語「雜芳基（heter〇aryl)」或「雜芳族 (heter〇aromatic)」意指具有5個至12個環原子之單環或二環基團，豸基團#有至少一個每個環含有四個至八個原子、納入一或多個N、〇或s雜原子而其餘環原子為碳之芳環，條件為雜芳基基團之連接點在芳環上。如彼等熟習此項技術者所熟知’雜芳基環較其全部為碳之對應部分呈有較少芳族職。因此，料本發明，㈣基僅需要具有一定程度之芳族特徵。雜芳基部分之實例包括具有5個至6個環原子及!個至3個雜原子之單環芳族雜環，包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡畊基、比各基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、 _ 、嘬唑基、二唾琳基、嗟二唑基及噁二唑啉基，其可視情 m 或多個、較佳一個或兩 141158.doc -51 - 201004938 個選自以下之取代基取代：羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫基、低碳數_代烧氧基、烧硫基、齒素、低碳數鹵代烧基、烷基亞磺醯基、烷基磺醯基、由素、胺基、烷基胺基、二烷基胺基、胺基烷基、烷基胺基烷基及二烷基胺基烷基、硝基、烷氧基羰基及胺甲醯基、烷基胺甲醯基、二烧基胺甲醯基、芳基胺曱醯基、烷基羰基胺基及芳基羰基胺基。二環部分之實例包括但不限於喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基及苯并異噻唑基。二環部分可在任一環上視情況經取代；然而，連接點在含有雜原子之環上。除非另外說明，否則本文所用之術語「雜環烷基 (heterocycloalkyl)」、「雜環基（heterocyclyl)」或「雜環 (heterocycle)」表示單價飽和環狀基團，其由一或多個稠合或螺環狀環、較佳一個至兩個環組成，每個環具有三個至八個原子，納入一或多個環雜原子（選自N、〇或S(O)0-2)，且可視情況獨立地經一或多個、較佳一個或兩個選自下列之取代基取代：羥基、酮基、氰基、低碳數烷基、低碳數烷氧基、低破數齒代烧氧基、烷硫基、_素、低碳數鹵代烧基、羥基烷基、硝基、烷氧基羰基、胺基、烷基胺基、烷基磺酿基、芳基磺醯基、烧基胺基確醯基、芳基胺基確醯基、烧基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、烷基胺基羰基、芳基胺基羰基、烷基羰基胺基、芳基羰基胺基。雜環基團之實例包括但不限於氮雜環丁基、吡咯啶基、六氫氮呼基、氧雜環丁基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、1,4-二甲 141158.doc -52- 201004938 基-六氫°比p井-2 -酮基、α惡峻咬基、°塞峻咬基、異°惡β坐π定基、嗎琳基、六氫°比11井基、六氫D比咬基、四氫°比喃基、硫 • 嗎琳基、p昆咬基及味唾琳基。常用縮寫包括：乙醯基（Ac)、偶氮-雙-異丁腈（AIBN)、氣氛（Atm)、9-硼二環[3.3.1]壬烷（9-BBN或 BBN)、第三丁氧基羰基（Boc)、焦碳酸二-第三丁酯或boc酸酐（B0C20)、 • 苄基（Bn)、丁基（Bu)、化學文摘登記號（CASRN)、苄基氧基羰基（CBZ或Z)、羰基二咪唑（CDI)、1,4-二氮雜二環 Ο [2·2.2]辛烷（DABCO)、二乙基胺基三氟化硫（DAST)、二亞苄基丙酮（dba)、1,5-二氮雜二環[4.3_0]壬-5-烯（DBN)、 1，8-二氮雜二環[5.4.0]十一-7-烯（〇611)、队>1'-二環己基碳化二亞胺（DCC)、1,2-二氣乙烷（DCE)、二氯甲烷（DCM)、偶氮二甲酸二乙酯（DEAD)、偶氮二甲酸二-異丙酯 (DIAD)、二-異丁基氫化鋁（DIBAL 或 DIB AL-H)、二-異丙基乙胺（DIPEA)、N，N-二曱基乙醯胺（DMA)、4-N，N-二甲基胺基吡啶（DMAP)、Ν,Ν-二曱基甲醯胺（DMF)、二曱基亞 — 砜（DMSO)、1，Γ-雙-(二苯基膦基）乙烷（dppe)、1，1’-雙-(二苯基膦基）二茂鐵（dppf)、1-(3-二甲基胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI)、乙基（Et)、乙酸乙酯（EtOAc)、乙 * .醇（EtOH)、2-乙氧基-2//-喹啉-1-甲酸乙基酯（EEDQ)、二乙基醚（Et20)、0-(7-氮雜-苯并三唑-1-基）-Ν,Ν，Ν·Ν'-四甲基脲鑌六氟磷酸鹽（HATU)、乙酸（HOAc)、1-Ν-羥基苯并三唑（HOBt)、高壓液相層析（HPLC)、異丙醇（IPA)、六曱基二矽氮烷鋰（LiHMDS)、曱醇（MeOH)、熔點（mp)、 141158.doc -53 - 201004938

MeS02-(曱磺醯基或Ms)、曱基（Me)、乙腈（MeCN)、間氣過氧苯甲酸（MCPBA)、質譜（ms)、甲基第三丁基醚 (MTBE)、N-溴琥珀醯亞胺（NBS)、N-羧酸酐（NCA)、N_氣代琥珀醯亞胺（NCS)、N-曱基嗎啉（NMM)、N-甲基吡咯啶酮（NMP)、氣鉻酸吡啶鑌（PCC)、重鉻酸吡啶鑌（PDC)、苯基（Ph)、丙基（Pr)、異丙基（i-Pr)、磅/平方英吋（psi)、<*比啶 (pyr)、室溫（rt或RT)、第三丁基二曱基曱矽烷基或ί-BuMe2Si (TBDMS)、三乙胺（TEA或 Et3N)、2,2,6,6-四曱基六氫吡啶1-氧基（TEMPO)、三氟甲磺酸鹽或CF3S02-(Tf)、三氟乙酸（TFA)、1，Γ-雙-2,2,6,6-四曱基庚烷-2,6-二酮 (TMHD)、〇-苯并三唑-1-基-N，N，N，，N'-四曱基脲鑌四氟硼酸酯（TBTU)、薄層層析（TLC)、四氫呋喃（THF)、三曱基曱矽烷基或Me3Si (TMS)、對曱苯磺酸單水合物（TsOH或 pTsOH)、4-Me-C6H4S02-或甲苯磺醯基（Ts)、N-胺基曱酸酯-N-羧酸酐（UNCA)。包括前綴正（η)、異（i-)、第二（sec-)、第三（tert-)及新（neo)之常用命名當與烷基部分一起使用時具有其慣常含義。（Rigaudy及 Klesney，TVomewc/aiwre ，IUPAC 1979 Pergamon Press，Oxford.)。本文所用之術語「關節炎」意指急性風濕性關節炎、慢性類風濕性關節炎、彼衣菌關節炎、慢性吸收性關節炎、乳糜性關節炎、基於腸病之關節炎、絲蟲性關節炎、淋病性關節炎、痛風性關節炎、血友病性關節炎、肥大性關節炎、幼年型慢性關節炎、萊姆關節炎（Lyme arthritis)、新生馬狗關節炎（neonatal foal arthritis)、結節性關節炎、褐 141158.doc •54· 201004938 育病性關節炎、牛皮癣性關節炎或化膿性關節炎、或需要以足以抑制BTK的劑量向哺乳動物投與治療有效劑量之式 ι·ν化合物的相關疾病。本發明化合物可用以治療患有自身免疫性病狀或病症的個體。本文所用之術語「自身免疫性病狀」及類似術語意指由動物之免疫系統引起之疾病、病症或病狀。自身免疫性病症係動物之自身免疫系統誤攻擊自身由此靶向動物自體之細胞' 組織及/或器官的病症。例如，自身免疫反應在多發性硬化中針對神經系統且在克羅恩氏病（crohn，s disease)中針對腸。在諸如系統性紅斑狼瘡（狼瘡）等其他自身免疫性病症中，患有相同疾病之個體的受侵襲組織及器官可能有所不同。一個患有狼瘡的人可能皮膚及關節受侵襲，而另一個可能皮膚、腎及肺受侵襲。最終，免疫系統對某些組織的損傷可為永久性的，如在丨型糖尿病中產生胰島素之胰腺細胞遭到破壞。可利用本發明化合物及方法改σ之特疋自身免疫性病症包括但不限於神經系統自身免疫性病症（例如，多發性硬化、重症肌無力、自身免疫性神經病變，例如格林·巴利綜合徵（Guillain-Barre)、及自身免疫性葡萄膜炎）、血液自身免疫性病症（例如，自身免疫 1± /合金I*生貧也、惡性貧血及自身免疫性血小板減少症）、血s自身免疫性病症（例如，顳動脈炎、抗碟脂综合徵、血管炎病，例如韋格納氏肉芽腫病（Wegener，s granul〇mat〇sis)、及貝切特氏病（Behcet's disease))、皮膚自身免疫性病症（例如，牛皮癬、皰疹樣皮炎、尋常天皰瘡及白癜風）、胃腸 141158.doc •55· 201004938

系統自身免疫性病症(例如，克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、原發性膽汁性肝硬化及自身免疫性肝炎）、内分泌腺自身免疫性病症（例如，1型或免疫介導之糖尿病、格雷夫斯氏病（Grave’s disease)、橋本氏甲狀腺炎（H—W thyroiditis)、自身免疫性_巢炎及睾丸炎、及腎上腺自身免疫性病症及多種H官之自身免疫性病症（包括結締組織及肌肉骨絡系統疾病）（例如，類風濕性關節炎、系統性紅斑狼瘡、硬皮病、多肌炎、皮肌炎、脊椎關節病(例如強直性脊柱炎）及乾燥綜合徵（Sj〇gren，s或需要以足以抑制BTK的劑量向哺乳動物投與治療有效劑量之

式I-V化合物的相關疾病。另夕卜，諸如移植物抗宿主病及過敏性病症等其他免疫系統介導之疾病亦包括在本文之免疫性病症定義内。因為許多免疫性病症係由炎症而引起，故視為免疫性病症及炎症病症之病症之間會有一些交疊。對於本發明，在此一交疊病症情形下，其可視為免疫性病症或炎症病症。「治療免疫性病症」在本文中係指向患有免疫性病症、此一疾病之症狀或具有患此一疾病之傾向的個體投與本發明之化合物或組合物以治癒、減輕、改變、影響或預防自身免疫性病症、其症狀或患該病症之傾向。本文所用之術語「哮喘」意指特徵在於可逆性氣道阻塞、氣道炎症及對多種刺激之氣道響應性增加的肺疾病、病症或病狀。術語「治療（treat、treatment或treating)」係指治療性治療及防禦性或預防性措施二者，其中目的係預防或減緩 U1158.doc •56· 201004938 (減輕）不期望之生理變化或音亂散。有益或期望之臨床效要台权， ❹ 者。

嚴重程度。該減小（減輕）意指但不限於炎症之完全消除例如，該減小（減輕）可包含與未治療或對照個體相比減 (減輕）5%、1〇%、20。/。、30。/。、40。/。、50%、60%、7〇% 如藉由本文所揭示 80%、90%或1〇〇%、或之間的任一點，或熟習此項技術者所熟知之任一適宜量測技術或分析所測下表中提供本發明所涵蓋且屬於本發明範圍内之代表性化合物的實例。提供下述實例及製備方法旨在使熟習此項技術者能更清楚地瞭解並實施本發明。彼等不應視為限制本發明之範圍，而僅用於例示及代表本發明。一般而言，本文所用之命名係依據AUTONOMtm4.0版 (用於產生IUPAC系統命名之Beilstein Institute電腦化系統）。若所繪示之結構與彼結構之給定名稱之間存在差異’則以所繪示結構為准❹此外，若結構或結構之一部分的立體化學未以（例如）粗體或虛線表示出來，則應將該結 141158.doc -57· 201004938 構或該結構之一部分理解為涵蓋其所有立體異構體。表I繪示通式I-II之吡畊酮化合物的實例：表I. 1-1 結構

II-1

命名 6-環丙基-2-(2-羥基曱基-3-{4-曱基-6-[4-(嗎琳-4-幾基)-苯基胺基]-5-嗣基-4,5-二風-σ比p井-2-基}-苯基)-2H-異喹啉-1-酮 2-{3-[6-(2,2-二氟-苯并[1，3]二氧雜環戊稀-5-基胺基)-4-甲基-5-晒基-4,5-二氫-吡畊-2-基]-2-羥基曱基-苯基}'-6-二曱基胺基-3,4-二風-277-異啥琳-1-酮 ΜΡ: 145.0-150.0 ； MS (M+H): 576 6-二曱基胺基-2-(2-經基曱基-3-{4-甲基-6-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-叛基)_苯基胺基]-5-嗣基-4,5-二氣比p井-2-基}-苯基)-3,4-二風^ 2//·異01:琳-1-_ MP: 168.0-170.0 ； MS (M+H): 633 6-環丙基-2-(2-羥基甲基-3-{4-甲基-6-[4-(嗎琳-4-獄基)-苯基胺基]-5-嗣基-4,5-二風井-2-基}-苯基)-3，4-二致-2//·異啥琳-1-網 141158.doc -58 - 201004938 II-4 ΙΙ-5 參 ΙΙ-6 ΙΙ-7 ❹ ΙΙ-8

6-環丙基-2-{3-[6-(1-乙基-1//-吡 β坐-4-基胺基)-4·曱基-5-嗣基-4,5-二氫-吡畊_2_基]_2_羥基曱基_苯基}-3,4-二風-2//-異啥琳-1-嗣 6-環丙基·2-{2-羥基甲基-3-[4-甲基_6-(1-曱基比唑_4·基胺基)_ 5-嗣基-4,5-二乳-°比ρ井-2-基]-苯基}-3,4-二風-27/-異喧琳-1-嗣 4-{6-[3-(6-壞丙基-1-綱基-3,4-二氣-1//·異啥琳-2·基)_2-經基甲基· 苯基]·4_曱基-3-酮基·3,4_二氫-吡畊-2-基胺基二甲基-苯甲酿胺 MS (M+H): 564 4-{6-[3-(6-壞丙基-1-嗣基-3,4-二氮-1//·異喧琳-2-基)-2-爹坐基曱基-苯基]-4·甲基·3·酮基-3,4-二氫-吡畊_2·基胺基}·Λ^ν-二乙基·苯甲醯胺 MS (M+H): 591 6-二甲基胺基-2·(2-經基甲基-3-{4-曱基-6-[4_(嗎琳-4-魏基)-笨基胺基]-5-網基-4,5-二風-σ比口井-2_ 基}苯基)·3,4-二氫-2//-異喹啉小酮 141158.doc •59- 201004938 II-9

6-環丙基-2-{2-羥基曱基-3-[4-曱基-6-(4-嗎琳·4-基甲基-苯基胺基)-5·酿I基-4,5-二鼠· ϋ比'^井-2-基]苯基}-3,4-二風-2i/_異喧琳-1·嗣 II-10

6-環丙基-2-(2-羥基曱基-3-{4-甲基-5-剩基-6-[4-( ^比哈咬-1-幾基)-苯基胺基]_4,5-二風比ρ井-2-基}-苯基)-3,4-二氫-2//-異喹啉-1-酮 MP: 178.0-180.0 ； MS (M+H): 590 α

II-11 II-12

6-(1-氟-環丙基)-2-(2-羥基曱基-3-{4-曱基-6-[4-(嗎嚇叛基)-苯基胺基]-5-嗣基-4,5-二風-α比p井-2-基}-苯基)-3,4-二氫-2/f-異喹啉-1-酮 MP: 172.0-174.0 ； MS (M+H): 624 6-環丙基-2-(2-經基曱基-3-{6-[4-(4-輕基-六氮。比咬-1-幾基)-苯基胺基]-4-曱基-5-嗣基-4,5-二風1 -0比畊-2-基}-苯基)-3,4-二氫-2//-異喹琳-1-酮 MP: 171.0-173.0 ； MS (M+H): 620

II-13

6-環丙基-2-(2-羥基曱基-3-{6-[4-(4-曱氧基-六氮α比咬-1-幾基)-苯基胺基]-4-曱基-5-綱基-4,5-二風-nfct> 畊-2-基}-苯基)-3,4-二氫-2/f-異喹嘴-1-_ MP: 146.0-148.0 ； MS (M+H): 634 141158.doc -60 201004938 II-14 II-15

II-16 II-17

6-壞丙基-2·(2-經基甲基-3-{4-甲基-6·[4-(4-曱基·六氮口比p井-1-幾基)-苯基胺基]-5-酿I基-4,5-二風-°it p井-2-基}-笨基)-3,4-二氮-2/f-異喧琳-1-酿I MP: 172.0-175.0 ； MS (M+H): 619 4-{6-[3-(6-雄_ 丙基-1-嗣基-3,4·二氫-1丑·異喹啉-2·基)-2-羥基曱基-苯基]·4-曱基-3-酿I基-3,4-二風-〇比畊_2_基胺基}-AK2-羥基·乙基)-尽甲基-苯甲醯胺 MP: 115.0-117.0 ； MS (M+H): 594 6-環丙基·2-[3-(6-{4-[4-(2-羥基-乙基)-六乳°比ρ井-1-幾基]苯基胺基}_4-曱基-5-嗣基-4,5·二鼠-σ比畊-2·基)-2-羥基甲基·苯基]-3,4-二風_2//~異啥琳-1 -嗣 MP: 175.0-180.1 ； MS (M+H): 649 6-環丙基-2-(3-{6-[4-(2,6-二甲基-嗎嚇*-4-幾基)-苯基胺基]-4-甲基-5-嗣基-4,5-二鼠_。比呼-2-基}-2·經基甲基·苯基)_3,4_二氫-2//>異喹啉-1-酮 MP: 173.0-175.0 ； MS (M+H): 634 141158.doc •61 - 201004938 II-18 II-19 II-20 ΙΙ-21

ΙΙ-22

6-環丙基-2-(3-{6-[4-(1,1-二酮基-1λ6-硫嗎啉-4-羰基)-苯基胺基]-4-甲基-5-酮基-4,5-二氫-吡畊-2-基}-2-纽基曱基-苯基)-3,4-二風-2//-異喹啉-1-酮 MS (M+H): 653 6-環丙基-2-(3-{6-[4-(4-乙氧基-六氮0比咬-1-魏基)-苯基胺基]-4-甲基-5-網基-4,5-二風井-2-基}-2-羥基曱基-苯基)-3,4-二氫-2丹-異啥琳-1-_ MS (M+H): 647 6-環丙基-2-(3-{6-[4-(4-乙基-六風! 0比p井-1-幾基)-苯基胺基]-4-甲基-5-嗣基-4,5-二乳比p井-2-基}-2-經基甲基-苯基)-3,4-二氫-2/ί-異喹啉-1-酮 ΜΡ: 153.0-155.0 ； MS (M+H): 633 6-二曱基胺基-2-{2-經基曱基-3-[4-曱基-6-(4-嗎啉-4-基曱基-苯基胺基)-5-銅基-4,5-二氮-D比p井-2-基]-苯基}-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮 6-二曱基胺基-2-(3-{6-[4-(l,l-二酮基-1 λ6-硫嗎琳-4-幾基)-苯基胺基]-4-甲基-5-嗣基-4,5-二風-。比11 井-2-基}-2-起基甲基-苯基)-3,4-二鼠-2H-異喹啉-1-酮 141158.doc -62- 201004938

2-(3_{6-[4-(4-乙酿基-六虱σ比呼-1· 羰基)-苯基胺基]-4-曱基-5-酮基-4,5-二風-井-2-基}-2-經基甲基_ 苯基)-6-環丙基-3,4-二氫-2H_異喹嚇^-1-明 6·環丙基-2-(2-羥基甲基-3-{4-甲基-5-SRJ基-6-[4-(3-嗣基·六風11比p井-1-幾基)-苯基胺基]-4,5-二 -苯基 )-3,4-二氫-2H-異喹啉- 1-酮 6-環丙基-2·(3-{6-[4-(4,4-二氣-六風°比咬-1-幾基)-苯基胺基]-4-曱基-5·網基-4,5-二風-°比〃井-2-基}-2-羥基曱基-苯基)-3,4-二氫-2Η-異喹琳-1-酮 2-(3-{6-[4-(4-胺基-六風吼咬-1-幾基)-苯基胺基]-4-曱基-5-嗣基·4,5·» 二氫-σ比畊_2-基}-2·羥基甲基-苯基)-6-環丙基-3,4-二氫-2Η-異喹琳-1__ 141158.doc -63- 201004938 II-27

6-環丙基-2-(2-羥基甲基-3-{6-[4-(4-經基-4-甲基·六風°比咬-1-幾基)-苯基胺基]·4-曱基-5·嗣基-4,5·二氫吼畊-2-基}-苯基)-3,4-二氫-2Η-異喧淋-1-酮 11-28

4-{6·[3-(6-壤丙基·1-嗣基-3,4-二氮-1Η-異啥淋-2·基)-2-^基甲基-苯基]-4-甲基-3-嗣基-3,4-二風-〇比喷-2-基胺基}-N-(2-甲氧基乙基)-N-曱基-苯曱醯胺 11-29

4-{6-[3-(6- 丙-1 -明:¾ -3,4-氫-1H-異喹啉-2-基)-2-羥基甲基-苯基]-4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-口比〃井-2-基胺基}-N-乙基-N-曱基-苯曱醯胺 11-30

6-環丙基-2-(2-羥基曱基·3-{4-甲基·6-[4_(4-甲基六虱σ比。井1-基)-苯基胺基]-5-嗣基-4,5-二鼠-ϋ比11 井-2· 基}苯基)-3,4-二風-2Η-異啥琳-1-酮 141158.doc -64- 201004938 II-31

6-二甲基胺基-2-{3·[6-(1-乙基-1Η-〇比嗤-4-基胺基)-4_曱基-5-酿I基_ 4,5·二氫-吼畊-2-基]-2-羥基甲基-苯基卜3,4-二氫-2H-異喹啉-1·酮 11-32

6-二曱基胺基_2-(3_{6-[4-(4-乙基-六氮°比喷-1-幾基)苯基胺基]-4-甲基-5-嗣基·4,5_二風-。比呼^-基}-〗-羥基曱基-苯基)-3,4-二氫-2Η-異喹琳-1-酿I 11-33

4-{6-[3·(6·環丙基-1·綱基-3,4-二氮-1Η-異啥嚇^-2-基)·2-控基曱基· 苯基]-4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-吡畊-2-基胺基}-凡：心雙_(2-甲氧基-乙基)-苯曱醯胺

11-34

4-{6-[3-(6-環_ 丙基> -1-綱基 -3,4-二》氮-1Η-異啥淋-2·基)-2·备基甲基· 苯基]-4-曱基-3-綱基-3,4-二乳-11比 1:1 井-2-基胺基}-Ν·(2_曱氧基-乙基)-苯曱醯胺 141158.doc -65· 201004938 II-35

4-{6-[3-(6-環_ 丙基-1-嗣基-3,4-二^ 風-1Η-異啥淋-2-基)-2-經基曱基-苯基]·4-曱基-3-酿1基_3,4_二風比畊-2-基胺基}-Ν，Ν-雙-(2·羥基乙基)-苯甲醯胺 ΙΙ-36 ΙΙ-37

6-第三丁基-2-(2-經基曱基-3-{4· 曱基-6胃[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基胺基]·5-綱基-4,5-二鼠·σ比p井-2·基}-苯基)-3,4-二氫_2H_異喹啉-1-酮 6-環丙基·2-(2-羥基曱基-3-{4-甲基-6·[4-(4-曱基-[1，4]二氮呼-1-叛基)-苯基胺基]-5-嗣基-4,5·二鼠-0比喷-之-基}•苯基)-3,4·二鼠-2//~異啥淋·1·酮 ΙΙ-38

4_{6-[3-(6-環丙基-1-嗣基-3,4·二氫-li/-異喹啉-2-基)-2_羥基曱基-苯基]-4-甲基·3·嗣基-3,4·二風-σ比畊-2-基胺基乙基-苯曱醯胺 141158.doc 66 201004938 11-39

II-40 ❹ ΙΙ-41

6-環丙基-2-(2-羥基曱基-3-{6-[4-(4-異丙基-六氫吼畊-1-羰基)-苯基胺基]-4·曱基-5-剩基-4,5-二鼠·σ比畊-2-基}-苯基)-3,4-二氫-2Η-異喹琳-1-酿I 6-二甲基胺基-2-(3-{6·[4-(4·乙氧基-六比咬-1-幾基)苯基胺基]-4-甲基-5-嗣基-4,5·二風-。比ρ井-2-基}-2-赵基甲基-苯基)-3,4-二氮-2//"異喧琳·1-_ 6-二曱基胺基-2·(2-羥基甲基-3-{6-[4-(4經基·六氣σ比鳴-1-幾基)_ 苯基胺基]-4-甲基_5_酮基-4,5-二虱比呼_2_基}-苯基)-3,4·二氮-2Η-異喧琳-1-酮 ΙΙ-42 X ΗΝ,、ν

6-玉哀丙基-2-(2-經基曱基-3-{6-[4-(4-曱氧基曱基六氮ϋ比咬-1-獄基)-苯基胺基]·4-甲基-5-網基-4,5-二風-ϋ比呼-2-基} 苯基)_3,4_二氮-2Η-異喧淋-1__ 141158.doc •67- 201004938 11-43

6-環丙基-2-(2-羥基甲基-3-{6-[l-(2-曱氧基-乙基)-lF-"比唑-4-基胺基]-4-甲基-5-嗣基-4,5-二風比11 井_ 2-基}-苯基)-3,4-二氫-27/-異喹啉-1-酮 11-44

F 6-環丙基-2-(2-羥基曱基-3-{4-曱基-5·嗣基 _6-[ 1-(2,2,2-二氣-乙基)-Ι/f-°比"坐-4-基胺基]-4,5-二氛-0比井-2-基}-苯基)-3,4-二虱-2//-異啥琳-1-_ 11-45

2-(4-{6-[3-(6-環丙基-1-酮基-3,4-二氫-li/-異喹啉-2-基)-2-羥基曱基-苯基]-4-曱基-3-酮基-3,4-二氫-α比畊-2-基胺基}- °比嗤-1 -基)-A^V-二甲基-乙醯胺 11-46

6-二曱基胺基-2-{2-輕基曱基-3-[4-甲基-6-(5-甲基-li/-吡唑-3-基胺基)-5-嗣基-4,5-二風-°比ρ井-2-基]-苯基}-3,4-二氫-27/-異喹啉-1-酮 11-47

6-二曱基胺基-2-{2-羥基甲基-3-[4-甲基-5-酮基-6-(1丑-吡唑-3-基胺基)-4,5-二氮-D比?井-2-基]-苯基}_ 3，4-二氫-2//-異喹啉-1 -酮 141158.doc -68- 201004938 II-48

6-環丙基-2-(2-經基甲基-3-{4-甲基-5-綱基-6-[4-(六鼠Dtt17井-1-幾基)-苯基胺基]-4,5-二氫-°比畊-2-基}-苯基)-3,4-二氫-2/f-異喹啉-1-闕 ΙΙ-49 參 ΙΙ-50 ΙΙ-51 ΙΙ-52

6-環丙基-2-(2-羥基甲基-3-{4-甲基-6-[4-(2-嗎琳-4-基-2-洞基-乙基)-苯基胺基]-5-嗣基-4,5-二氯-0比畊-2-基}-苯基)-3,4-二氫-2//-異喹咐嗣 6-環丙基-2-(2-羥基曱基-3-{6-[3-曱氧基-4-(嗎啉-4-羰基)-苯基胺基]_4_甲基-5-嗣基-4,5-二鼠-0比p井-2-基}-苯基)-3,4-二氫-2i7-異喹啉-l-酮 7-{6-[3-(6-第三丁基-1-酮基-3,4-二風-1·ί/~異喧淋-2-基)-2-經基曱基· 苯基]-4-甲基-3-酮基-3，4-二氫-吼畊-2-基胺基}-3,4-二氫-1//-喹啉-2-酮 2-{3-[6-(5-環丙基-1尺-吡唑-3-基胺基)_4_曱基-5-網基-4,5-二風-0比11 井-2-基]-2-羥基曱基-苯基}-6-二甲基胺基-3,4-二風-2//·異喧琳-1-網 141158.doc -69- 201004938 II-53

7-{6-[3-(6-環丙基-1-酮基-3,4-二氮-1//·異喧琳-2-基)-2-輕基甲基-苯基]-4-曱基-3-嗣基-3,4·二風!-0比 **井-2-基胺基}-3,4-二風-1//·啥琳-2-酮 11-54

7-{6-[3-(6-二甲基胺基-1-酮基-3,4-二氮-1·ί/~異喧琳-2-基)-2-經基曱基-苯基]-4-甲基-3-綱基-3,4-二虱-0比**井-2-基胺基}-3,4-二風-1//·啥琳-2-酮 11-55

6-第三丁基-2- {3-[6-( 1 -乙基-1//-〇比唑-4-基胺基)-4-曱基-5-酮基-4,5-二氫比畊-2-基]-2-羥基甲基-苯基}-3,4-二氫-2//-異喹啉-1-酮 11-56

6-環丙基-2-(3-{6-[4-((S)-3-乙氧基-°比洛咬-1-叛基)-苯基胺基]-4-曱基-5-酮基-4,5-二氫-吼畊-2-基}-2-羥基甲基-苯基)-3,4-二氬-27/-異啥琳-1-_ 141158.doc -70- 201004938

11-58 對掌性 6-環丙基-2-(3-{6-[4-((R)-3-乙氧基-°比洛咬-1-幾基)-苯基胺基]-4_ 曱基-5-嗣基-4,5-二氣比p井-2-基}-2-羥基曱基-苯基)-3,4-二氫-2/ί-異啥琳-1-酮

6-二曱基胺基-2-(2-数基曱基-3-{4-甲基-5-綱基-6-[4-(六風n比**井-1_ 幾基)_苯基胺基]-4,5-二氮-D比11 井-2-基}-苯基)-3,4-二氫-2丑-異喹啉-1- 11-59

6-環丙基-2-{2-羥基甲基-3-[6-(l-異丙基-LF/-吡唑-4-基胺基)-4-曱基-5-明基-4,5-二風基]-苯基}-3,4-二風-2//·異哇琳-1-綱

11-60

6-環丙基-2-(2-羥基曱基-3-{4-曱基-6-[4-(嗎琳-4-幾基)-3-确基-苯基胺基]_5·嗣基-4,5-二風比11 井-2-基}-苯基)-3,4-二氫-2开-異喹啉-1- 141158.doc -71 - 201004938 II-61

2-(4-{6-[3-(6-二曱基胺基-1-酮基-3，4-二氮-IT/-異啥琳-2-基經基甲基-苯基]-4-曱基-3-酮基-3,4-二氮-°比51 井-2-基胺基} - α比嗤-1 -基)-况尽二曱基-乙醯胺 ΙΙ-62 ΙΙ-63

6-環丙基-2-(3-{6-[3-氣-4-(嗎琳-4-幾基)_苯基胺基]-4-曱基-5-嗣基-4,5-二氫-吡p井-2-基} -2-羥基甲基-苯基)-3,4-二氫-2//-異喹琳-1-酮 6-二甲基胺基-2-{3-[6-(3-氣-4-嗎琳-4-基-苯基胺基)-4-曱基-5-嗣基-4,5-二氫比畊-2-基]-2-羥基曱基-苯基}-3,4-二氫-2丑-異喹啉-1-酮 ΙΙ-64

2-[3-(6-{4-[雙-(2-經基-乙基)-胺基]-苯基胺基}-4-甲基-5-嗣基-4,5-二氫比井-2-基)-2-羥基曱基-苯基]-6-二曱基胺基-3,4-二氫-2//-異啥琳-1-_ 141158.doc -72- 201004938 II-65

6-二甲基胺基-2-{2-羥基甲基-3-[4-甲基-5-酿I基-6-(4-六風0比0定-1-基曱基-苯基胺基)·4,5-二虱比p井_ 2-基]-苯基}-3,4-二氫-2/ί-異喹啉-1-酮 11-66 參

6-¾丙基-2-(2-經基曱基-3-{4-甲基-6-[1-(2-嗎啉-4-基-2-酮基-乙基)-Lff-吼唑-4-基胺基]-5-酮基-4,5-二氫-吡啡-2-基}-苯基)-3,4-二氫-2if-異啥琳-1-酮 ΙΙ-67

6-環丙基-2-{3-[6-(l-環丙基甲基-1//-吡唑-4-基胺基)-4-曱基-5-酮基-4,5-二鼠比11 井-2-基]-2-經基甲基-苯基}-3,4-二風-2//·異啥琳-1- ΙΙ-68

6-二曱基胺基-2-(3-{6-[4-(2-輕基-乙氧基)-苯基胺基]-4-曱基-5-洞基-4,5-二風-吼51 井-2-基}-2-經基甲基-苯基)-3,4-二氫-27/-異喹啉-1- ΙΙ-69

6-(乙基-甲基-胺基)-2-(2-羥基甲基_3-{4-曱基-6-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基胺基]-5-網基-4,5-二鼠-π比p井· 2-基}-苯基)-3,4-二氫-2//-異喹啉· 1-酮 141158.doc -73- 201004938 11-70

6-環丙基-2-(3-{6-[l-(2,2-二氣-乙基)-1从吡唑-4-基胺基]-4-曱基-5-網基-4,5-二風-D比p井-2-基}-2-經基甲基-苯基)-3,4-二氫-2//-異喹啉-1-酮 11-71

2-(4-{6-[3-(6-環丙基-1-酮基-3,4-二氫異喹啉-2-基)-2-羥基曱基-苯基]-4-曱基-3-鋼基-3,4-二氮-0比p井-2-基胺基}-吼〇坐-1 -基)^/V~曱基-乙醯胺 11-72 11-73

6-二甲基胺基-2-{2-羥基甲基-3-[4-甲基-5-嗣基-6-(1-丙基-1//·0比唑-4-基胺基)-4,5-二氫-吡畊-2-基]-苯基}-3,4-二氮-2//·異啥琳-1-酮 2-{3-[6-(1-環丁基曱基-1//-吡唑-4-基胺基)-4-曱基-5-銅基-4,5-二鼠_ °比'•井-2-基]-2-羥基甲基苯基}-6-二甲基胺基-3,4-二氫-2//-異喹啉-1-酮 11-74

6-環丙基-2-{2-羥基曱基-3-[4-甲基-5-綱基_-6-(1-丙基比0坐-4-基胺基)-4,5-二風-°比哨'-2-基]-苯基}-3,4-二氫-2i/-異啥琳-1 - _ 141158.doc -74- 201004938 II-75

6-二甲基胺基_2-{2-每基甲基·3_ [4-甲基-6·(4-嗎琳-4-基-笨基胺基)-5-銅基·4,5-二鼠·π比11 井-2-基]_ 苯基}-3,4·二風-2//·異喧嚇^1-嗣 ΙΙ-76

2·{3-[6·(3,4-二氫 _2Η-苯并[1，4]噁〃井-6·基胺基)-4-曱基-5-酿1基-4,5-二鼠-11比喷-2-基]-2-輕基曱基-求基}-6·二甲基胺基-3,4·二氫-2//·異噎琳-1__ 11-77

6-壤丙基-2-(3-{6-[1-(2·經基-乙基)-1/7-吼唑-4-基胺基]-4-曱基-5-鋼基-4,5 -二風-0比p井-2-基}-2·經基曱基-笨基)-3,4·二氩-2H-異喹啉· 1-酮 ΙΙ-78 ❿

6-二曱基胺基-2-{2-羥基曱基-3-[4-甲基-6-(2-嗎啉-4-基-吡啶-4·基胺基)_5嗣基-4,5·二風-°比哨· -2-基]•苯基}_3,4_二氫-2/f_異喹啉小 ΙΙ-79

6·第三丁基·2-{2-羥基曱基_3-[4-曱基·6-(2·嗎琳-4-基-吼咬-4-基胺基)-5-嗣基-4,5-二致-utbp井-2-基]_ 苯基}-3,4-二風-2//·異喧淋-1-嗣 141158.doc -75- 201004938

2-{3-[6-(l-乙基-li/-吡唑-4-基胺基)_4_甲基-5-嗣基-4,5-二風^比1*井-2-基]-2-羥基甲基-苯基}-6-(1-羥基-1-曱基-乙基)-3,4-二氫-27/-異喧琳-1-酮 11-81

6-二曱基胺基-2-(2-羥基曱基-3-{4-曱基-6-[6-(4-曱基-六風吼*1井-1-基)-π比咬-3-基胺基]-5-嗣基-4,5-二氫-吼畊-2-基}-苯基)-3,4-二氫-2//-異啥'淋-1-_ 11-82 11-83

6-二曱基胺基-2-{2-經基甲基-3-[4-曱基-5-綱基-6-(l，2,3,4-四虱-異啥嚇^-7-基胺基)-4,5-二氮井-2-基]-苯基}-3,4-二氫-2丑-異喹啉-1-酮 2-(3-{6-[1-(2,2-二氟-乙基)-1//-° 比唑-4-基胺基]-4-曱基-5-酮基-4,5-二氫-°比畊-2-基}-2-羥基曱基-笨基)-6-(1-羥基-1-曱基-乙基)-3,4-二氫-2//·異喧<林-1 · _ 11-84

F 2-(3-{6-[1-(2,2•二氟乙基比〇坐_4_基胺基]-4-曱基-5-洞基-4,5-二氫-°比p井-2-基}-2-羥基甲基-苯基)-6-二曱基胺基-3,4-二氫-2//-異啥淋-1-_ 141158.doc -76- 201004938 II-85

6-二甲基胺基-2-(3-{6-[4-(2-二甲基胺基-乙氧基)-苯基胺基]-4-甲基-5-網基-4,5-二風-咐^井-之-基}-〗-羥基曱基-苯基)-3,4-二氫_2//_異喹嚇*-1-嗣 ΙΙ-86 參 ΙΙ-87

2-[2·(3-{6·[1-(2,2·二氟-乙基)-1丑-°比°坐-4-基胺基]-4-曱基-5-嗣基-4,5-二氮-σ比喷-2-基}-2-輕基甲基_ 苯基)-1-嗣基-1，2,3,4·四虱-異嗅琳-6·基]-2-甲基-丙猜

6-二甲基胺基-2-(2-經基甲基-3-{ 6· [1-(2-經基-丙基)-1//-0比。圭-4-基胺基]-4-甲基-5·網基-4,5-二風-°比畊-2-基}苯基)-3,4-二氩-2//·異喹琳-1-_ ΙΙ-88

6·二甲基胺基-2-(3-{6-[4-(1，4·二甲基-3-嗣基-六虱ϋ比喷-2-基)-苯基胺基]_4_甲基-5-酮基·4,5_二氫-η比畊-2-基}-2-沒基曱基-苯基)-3,4-二氮-27/-異啥琳-1-嗣 ΙΙ-89

2-(3-{6-[1-(2,3-二羥基·丙基)_1乐吼〇坐·4_基胺基]-4-曱基-5-酌基-4,5-二風-^比^井-之-基卜二-沒基甲基-苯基)-6-二甲基胺基-3,4-二氮-2i?~ 異啥琳-l-_ 141158.doc -77- 201004938 1-2

6-二曱基胺基-2-(2-羥基曱基-3-{4-甲基-6-[4-(嗎啉-4-羰基)-苯基胺基]-5-酮基-4,5-二氫-吼呼-2-基}·-苯基異啥琳-1 -嗣 1-3

6-環丙基·2-{3-[6-(1-乙基-1//-"比唑-4-基胺基)-4-曱基-5-酮基-4,5-二氫-°比畊-2-基]-2-羥基曱基-苯基}-2//~異啥嚇^-1-¾

1-4

2-(4-{6-[3-(6-二甲基胺基-1-明基-1乐異喹啉-2-基)-2-羥基曱基-苯基]-4-甲基·3-酮基-3,4-二氫-吼口井-2-基胺基}-笨氧基)-#-曱基-乙醯胺

(4-{6-[3-(6-環丙基-1-酮基-1丑-異喹啉_2·基)-2-羥基曱基-苯基]-4-甲基-3-酮基-3,4-二氫-吡井-2-基胺基}-°比唑小基)-乙酸 6·環丙基-2-(2-羥基曱基-3-{4-甲基-6-[l_(l-曱基-1//咪唑·2_基甲基)-1//-°比唑-4-基胺基]-5-酮基-4,5-—氮-"比11 井-2-基}·-苯基)-2//-異啥琳-1-酮本文所述之D比啫鯛衍生物係激酶抑制劑，尤其Btk抑制。該等抑制劑可用於在哺乳動物中治療一或多種響應激 141158.doc

-78- 201004938 酶抑制之疾病，包括響應Btk抑制及/或B細胞增殖抑制之、病不欲受限於任何特定理論，吾人認為本發明化合物與Btk之相互作用會導致Btk活性受抑制且因此該等化合物八有醫藥用途。因此，本發明包括治療患有響應活性抑制及/或B細胞增殖抑制之疾病的哺乳動物（例如人類）的方法’其包含向患有此疾病之哺乳動物投與有效量之至少一種本文所提供之化學實體。可用實驗方法（例如藉由評價化合物之血液濃度）或以理論方式（例如藉由計算生物利用度）來確定有效濃度。除Btk外，可能受影響之其他激酶包括但不限於其他酪胺酸激酶及絲胺酸/蘇胺酸激酶。激酶在控制基本細胞過程（例如增殖、分化、及死亡（細胞祠亡））之信號轉導路徑中作用顯著。異常激酶活性與多種疾病有關，包括多種癌症、自身免疫性及/或炎症疾病、及急性炎症反應。激酶在重要細胞信號轉導路徑中之多面性作用為識別靶向激酶及信號轉導路徑之新穎藥物提供了重要機會。實施例包括治療患有響應Btk活性及/或B細胞增殖抑制之自身免疫性及/或炎症疾病、或急性炎症反應之患者的方法。使用本發明化合物及組合物可能受影響之自身免疫性及/或炎症疾病包括但不限於：牛皮癖、過敏症、克羅恩氏病、腸易激综合徵、乾燥綜合徵、組織移植物排斥、及移植器官之超急性排斥、哮喘、系統性紅斑狼瘡（及伴隨之腎小球腎炎）、皮肌炎、多發性硬化、硬皮病、血管炎（與 14115B.doc -79- 201004938 ANCA有關之血管炎及其他血管炎病）、自身免疫性溶血及血小板減少狀態、古德帕斯徹氏綜合徵（Goodpasture’s syndrome)(及伴隨之腎小球腎炎及肺出血）、動脈粥樣硬化、類風濕性關節炎、慢性特發性企小板減少性紫癜 (ITP)、阿狄森氏病（Addison’s disease)、帕金森氏症 (Parkinson’s disease)、阿茲海默氏症（Alzheimer's disease)、糖尿病、敗血性休克及重症肌無力。本文包括將至少一種本文提供之化學實體與抗炎劑組合投與之治療方法。抗炎劑包括但不限於NS AID、非特異性及COX-2特異性環氧合酶抑制劑、金化合物、皮質類固醇、胺甲蝶呤、腫瘤壞死因子受體（TNF)受體拮抗劑、免疫抑制藥及胺曱蝶呤。 NSAID之實例包括但不限於布洛芬（ibuprofen)、氟比洛芬（flurbiprofen)、萘普生（naproxen)及萘普生鈉（naproxen sodium)、雙氣芬酸（diclofenac)、雙氣芬酸鈉與米索前列醇（misoprostol)之組合、舒林酸（sulindac)、奥沙普秦 (oxaprozin)、二氟尼柳（diflunisal)、"比羅昔康（piroxicam)、 β5Ι 0朵美辛（indomethacin)、依託度酸（etodolac)、非諾洛芬 ^5(fenoprofen calcium)、酮洛芬（ketoprofen)、萘丁美酮納 (sodium nabumetone)、柳氮續°比咬（sulfasalazine)、托麥汀鈉（tolmetin sodium)及經氣啥（hydroxychloroquine)。 NSAID之實例亦包括COX-2特異性抑制劑，例如塞來考昔 (celecoxib)、伐地考昔（valdecoxib)、魯米考昔（lumiracoxib) 及/或依託考昔（etoricoxib)。 141158.doc •80- 201004938 在一些實施例中，抗炎劑係水揚酸鹽。水揚酸鹽包括但不限於乙醯水揚酸或阿司匹林（aspirin)、水楊酸鈉、及膽驗及水楊酸鎮。 • 抗炎劑亦可為皮質類固醇。例如，皮質類固醇可為可的松（cortisone)、地塞米松（dexamethasone)、曱潑尼龍 (methylprednisolone)、潑尼松龍（prednisolone)、潑尼松龍磷酸鈉或潑尼松（prednisone)。在另外實施例中，抗炎劑係金化合物，例如硫代蘋果酸參金納或金諾芬（auranofin)。本發明亦包括其中抗炎劑係代謝抑制劑之實施例，該代謝抑制劑係例如二氫葉酸還原酶抑制劑（例如胺甲蝶呤）或二氫乳清酸脫氫酶抑制劑（例如來氟米特（leflunomide))。本發明之其他實施例係關於如下組合：至少一種抗炎化合物係抗C5單株抗體（例如艾庫珠單抗（eculizumab)或派克珠單抗（pexelizumab))、TNF拮抗劑，例如依那西普 (entanercept)、或英利昔單抗（infliximab)(其為抗 TNF α 單株抗體）。本發明之又一些實施例係關於如下組合：至少一種活性 * 劑係免疫抑制化合物，例如選自胺甲蝶呤、來氟米特、環 ' 抱素（cyclosporine)、他克莫司（tacrolimus)、硫0坐嗓呤 (azathioprine)及麥考紛酸嗎乙醋（mycophenolate mofetil)之免疫抑制化合物。表現BTK之B細胞及B細胞前體與B細胞惡性腫瘤之病理學有關，該等B細胞惡性腫瘤包括但不限於B細胞淋巴 141158.doc -81 - 201004938 瘤、淋巴瘤（包括何傑金氏（Hodgkin's)及非何傑金氏淋巴瘤）、毛細胞淋巴瘤、多發性骨髓瘤、慢性及急性骨聽性白血病及慢性及急性淋巴細胞性白血病。已顯示，BTK為B譜系淋巴樣細胞中Fas/APO-1 (CD-95) 死亡誘導信號轉導複合物（DISC)之抑制劑。白血病/淋巴瘤細胞之命運可能取決於藉由DISC激活之半胱天冬酶的對立促細胞凋亡效果與BTK及/或其受質參與之上游抗細胞调亡調節機制之間的平衡（Vassilev等人，J. 5b/. CAew· 1998 ， 274 ， 1646-1656) ° 亦已發現，BTK抑制劑可用作化療增敏劑，且因此可與其他化學治療藥物（尤其誘導細胞凋亡之藥物）組合使用。可與化療增敏BTK抑制劑組合使用之其他化學治療藥物的實例包括拓撲異構酶I抑制劑（喜樹驗（camptothecin)或拓撲替康（topotecan))、拓撲異構酶II抑制劑（例如道諾黴素 (daunomycin)及依託泊普（etoposide))、烧基化劑（例如環填醯胺、美法侖（melphalan)及BCNU)、針對微管蛋白之藥劑 (例如紫杉醇及長春驗（vinblastine))、及生物藥劑（例如抗體，例如抗CD20抗體、IDEC 8、免疫毒素及細胞因子）°

Btk活性亦與一些表現融合基因之白血病有關’ 該融合基因係由染色體9及22部分易位產生。此異常通常在慢性骨髓性白血病中觀察到。Btk經激酶組成型磷酸化，此激酶啟動防止細胞凋亡之下游存活信號。（Feldhahn等人，/·五：φ. Mei 2005 201(11):1837-1852)。本發明化合物可以多種經口投與劑型及載劑調配。可以 -82 - 141158.doc 201004938 錠劑、糖衣錠劑、糖衣藥丸、硬及軟明膠膠囊、溶液、乳液、糖漿劑或懸浮液之形式實施經口投與。本發明化合物當藉由其他投與途徑投與時亦有效，彼等其他投與途徑尤其包括連續的（靜脈滴注）局部非經腸、肌内、靜脈内、皮 • 下、經皮（其可包括滲透促進劑）、含服、經鼻、吸入及栓齊!投與。較佳投與方式通常係經口實施’其採用可根據患病程度及患者對活性成份之響應加以調節之適宜日投用方案。 ® 本發明之-或多種化合物以及其醫藥上可用之鹽可與一或多種習用賦形劑、載劑或稀釋劑一起製成醫藥組合物形式=單位劑型。該等醫藥組合物及單位劑型可由習用成份 2 S用比例組成且可含有或不含有額外活性化合物或成 »亥等單位劑型可含有任何與欲採用之預期日劑量範圍相虽之適宜有效量的活性成份。該等醫藥組合物可作為、；：使用之固體（例如，錠劑或經填充之膠囊）、半固 φ 、分末緩釋調配物或液體（例如，溶液、懸浮液、乳、劑或、，星填充之膠囊）形式；或以適於直腸或陰道投形式；或以適於非經腸使狀無®注射溶液形式 , a肖典型製劑可含有約5。/❶至約95%的-或多種活性化二(w/w)。術語「製劑」或「劑型」欲包括活性化合物解，體調配物及液體調配物兩者且熟習此項技術者應瞭眭成伤可端視靶器官或組織及期望劑量及藥物代謝學參數而存於不同製剤中。所用之術「賦形劑」係指可用於製備醫藥組合物 I41I58.doc -83- 201004938 之化合物’其通常安全、無毒且在生物學上及其他方面均無不良後果’ i包括可滿；^獸醫使用以及人類製藥使用要求之賦形劑。本發明化合物可單獨投與，但通常會與一或多種根據預期投與途徑及標準醫藥實踐而選擇之適宜醫藥賦形劑、稀釋劑或載劑混合投與。「醫藥上可接受的」意指其可用於製備通常安全、無毒且在生物學上及其他方面均無不良後果之醫藥組合物且包括可滿足獸醫使用以及人類製藥使用要求者。活性成份之「醫藥上可接受之鹽」形式亦可在開始時為該活性成份賦予在非鹽形式中不具有的期望藥物代謝動力學特性，並就該活性成份在體内之治療活性而言甚至可對該活性成份之藥物效應動力學產生正性影響。片語化合物之「醫藥上可接受之鹽」意指醫藥上可接受的且具有期望的母體化合物藥理活性之鹽。該等鹽包括：（1 )酸加成鹽’由無機酸形成’該等無機酸係例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及諸如此類；或由有機酸形成，該等有機酸係例如乙酸、丙酸、己酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙綱酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯曱酸、3-(4-羥基苯甲醯基）苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙烷-二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基二環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂 141158.doc -84- 201004938 酸、黏康酸及諸如此類；或（2)存在於母體化合物中之酸性質子由金屬離子（例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或銘離子）替代；或與有機鹼（例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胺丁二醇、N-曱基葡糖胺及諸如此類）結合時形成之鹽。參固體形式製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種亦可作為稀釋劑、矯味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或封裝材料之物質。在粉劑中，載劑通常係與微細活性組份混合之微細固體。在錠劑中活性組份通常與具有所需黏合能力之載劑以適宜比例混合並壓製成期望形狀及大小。適宜載劑包括但不限於碳酸鎮、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、m甲基纖維素納、低溶點壞、可可油及諸如此類。固體形式製劑除含有活性組份外亦可含有著色劑、橋味劑、穩定劑、緩衝劑、人工及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及諸如此類。液體調配物亦祕經σ投與，所涵蓋液體調糖浆劑、酿劑、水性溶液、水性懸浮液。該等包括I 欲在即將❹之前轉化為液體形式製劑之固體形式製劑Γ :有液乳可::液中(例如'於水性丙二醇溶液中则二膠Jc性^ W如印鱗脂、去水山梨醇單油酸醋或阿拉伯色劑7繞^液可藉由將活性組份溶解於水中並添加適宜著劑、穩定劑及增㈣來製備。水性懸浮液可藉 141J58.doc -85- 201004938 由將微細活性組份與黏性脂、甲基纖維素、或合成膠'樹基纖維素鋼及其他熟知之懸浮劑）一起分散於水中來製備。）本發明化合物可經調配用开&腸技與（例如，藉由注辰注或連續輸注)且可以單位劑型以安 # ^ Ε ^ -V ^ 飞次以含添加防腐劑之多劑 ^ ^°該等組合物可呈於油性或水性媒劑中之魯溶液或乳液等形式，例如於水性聚乙：醇中之.容二二性：非水性载劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括乙一醇、植物油（例如，橄欖油）及可注射有機油酸乙醋”且可含有調配劑，例如，防腐劑、潤濕劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者， =性成份在與適宜媒劑（例如，不含致熱原之無菌合使用前可為粉末形式’其可藉由無菌分離無菌固體或藉由自組成溶液低壓凍乾來獲得。 ❹ 本發明化合物可經調配作為軟膏、乳霜或洗劑或作為經 ^貝片局部投與至表皮。舉例而言，軟膏及乳霜可在添加適宜增稠劑及/或膠凝劑下用水性或油性基質調配。洗劑 ^用^或油性基質調配且其通常亦會含有一或多種乳化 -疋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適於口 =中局部投與之調配物包括於續味基質（通常為錄及阿拉伯膠或黃蓍膠）中包含活性劑之菱形錠劑、於惰性基質 (例如’明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯勝)中包含活性成：之香旋及於適宜液體錢中包含活性成份之漱口劑。 141158；doc •86- 201004938 本發明化合物可經調配以作為栓劑投與。首先將低溶點蠟（例如，脂肪酸甘油酯混合物或可可油）融化並藉由（例 ' 如）攪拌使活性組份均勻分散。然後將該熔化的均相混合 ' 物傾倒至大小合適之模具中，使其冷卻並凝固。口本發明化合物可經調配以用於陰道投與。子宮帽、陰道 . 塞（tamP〇n)、乳霜、凝膠、糊劑、發泡體或喷霧劑除活性成份外亦含有此項技術中已知適宜之載劑。杨明化合物可經調配以用於經鼻投與。該等溶液或懸 ° 浮液可藉由習用方式（例如，用滴管、吸管或喷霧器）直接施用至鼻腔内。該等調配物可以單劑型或多劑型提供。在使用滴管或吸管的後一情形下，此可藉由向患者投與適當預定體積之溶液或懸浮液來達成。倘若為噴霧器，則此可藉助（例如）計量霧化喷霧幫浦來達成。本發明化合物可經調配以用於氣溶膠投與，尤其投與至呼吸道且包括鼻内投與。化合物通常具有較小粒徑，例藝如，約五（5)微米或更小，此一粒徑可藉由業内習知方式 (例如藉由微粉化）來獲得。活性成份可與適宜推進劑（例如，氣氟碳化物（CFC)(例如，二氣二氟甲烷、三氣氟曱烷或二氣四氟乙烷）或二氧化碳或其他適宜氣體）一起提供於 ’加壓包裝中。氣溶膠亦可便利地含有諸如卵磷脂等表面活性劑。可藉由計量閥來控制藥物劑量。或者，活性成份可以乾燥粉末形式提供，例如化合物存於適宜粉末基質（例如，乳糖、澱粉、澱粉衍生物（例如羥丙基甲基纖維素）及聚乙烯基吡咯啶（PVP))中之粉末混合物。粉末載劑可在鼻 141158.doc -87- 201004938 例如，以可藉助吸腔内形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型提供 (例如）明膠或泡罩包裝之膠囊或藥筒形式提供入器自其投與粉末。需要時’所製備之調配物可具有適於緩釋或控釋投盘活之腸溶包衣。舉例而言，本發明化合物可調配：經皮或皮下藥物遞送裝置中。當需要緩釋化合物且當患者對治療方案之依從性為關鍵因素時，此等遞送系: 利。經皮遞送系統中之化合物經常與皮膚附著性固體載體結合使用。相關化合物亦可與渗透促進劑（例如，十二烷基氮雜環庚-2·酮))組合。緩釋遞送系統可藉由手術或注射經皮下嵌入至皮下層中。皮下埋植劑將化合物封裝入脂質可溶性膜（例如，聚矽氧橡膠或生物可降解聚合物’例如，聚乳酸）中。適宜調配物以及醫藥載劑、稀釋劑及賦形劑蘭述於 Remington之製藥科學與實踐（r/?e …心彳

Pharmacy) 1995 > *Martin^^ , Mack Publishing^ a] > 第19版，Easton，pennsylvania中。熟習調配技術人員可在本說明書教不内容範圍内改良該等調配物以提供多種用於特定投與途徑之調配物，而不會致使本發明組合物不穩定或損害其治療活性。對本發明化合物加以改良以使其更溶於水或其他媒劑可 (舉例而言）容易地藉由較小改良（形成鹽、酯化等等）來達成’此已為熟習此項技術者所熟知。熟習此項技術者亦明瞭’為控制本發明化合物之藥物代謝動力學以在患者體内 141158.doc .88. 201004938 獲得最大有益作用，可對特定化合物之投與途徑及劑量方案加以改良。本文所用之術„吾治療有效量」意指減輕個體之疾病症 • ㈣需要的量。在每-具體情形下，應將㈣調整至適合個體需要。彼劑量可端視多種因素而在寬廣範圍内變化，料因素係例如欲治療疾病之嚴重程度、患者之年齡及總體健康狀況、用以治療此患者之其他藥物、投與途徑及形式及相關從業醫師之偏好及經驗。對於經口投與而言，介 β 於約〇·〇1與約1000 mg/kg體重/天之間的日劑量在單二療法及/或組合療法中應較為適宜。較佳之日劑量介於約（U與約500 mg/kg體重/天之間，更佳為0.1至約刚mg/kg體重/ 天且最佳為1>0至約10 mg/kg體重/天。因此，對於向7〇 kg 人員投與而言’劑量範圍可為約7 mg至〇7 g/天。該日劑量可作為單劑量投與或以分次劑量（通常每天丨至5次劑量）投與。通常’開始時用較該化合物之最佳劑量為小之劑量 ❿ ㈣治療。此後’逐步少量增加劑量，直至達到該個體患者之最佳效果為止。對於既定疾病及患者，一名熟習治療本文所述疾病者無需進行過多實驗而根據個人知識、經驗 • 及本發明揭示内容即能確定本發明化合物之治療有效量。 ' 醫藥奴劑較佳呈單位劑型。在此形式中，將該製劑再分成含有適宜量活性組份之若干單位劑量。該單位劑型可為包裝製劑，該包裝含有分散量之製劑，例如包裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓶中之粉劑。而且，該單位劑型亦可為其膠囊、疑劑、爲囊劑或菱形旋劑，或可為適宜數量之任何該 141158.doc -89· 201004938 等封裝形式。實例通用反應圖1.

實例1 : 6-二甲基胺基-2-[3-(4,4,5,5-四甲基-【1，3,2]二氧蝴咮-2-基）-苯基】-3,4-二氩-2H-異喹啉-1-酮

將2-(3-溴-苯基）-6-二甲基胺基-3,4-二氫-2H-異喹啉-b 酮（163 mg，0.472 mmol)、雙（戊醯）二硼（144 mg，0.567 mmol)及乙酸鉀（138 mg，1·42 mmol)置於含有 2 mL DMSO 141158.doc -90- 201004938 之密封容器中。使氬氣鼓泡通過該混合物1分鐘。添加 [1，1·-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氯鈀（π)與DCM (12 mg， 0.015 mmol)之錯合物。再使氬氣連續鼓泡通過該混合物一分鐘並將蓋子緊緊封閉。將其在8〇°c下加熱18小時。將其分配於乙酸乙酯與水之間。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌’經無水硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，並藉由急驟層析（30%乙酸乙酯/己烷）純化，獲得6-二甲基胺基-2-[3-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼咮_2_基）_苯基]_3,4_二氫_2H_異喹啉-1-酮 (137 mg，0.349 mmol)。MS (ESI) 393.2 (M+H).。實例2: 6-溴-3,4-二氩-2H-異啥淋-1-酮將甲磺酸（31 mL，10當量）添加到5-溴-二氫茚-1-酮（1〇 g，47 mmol)存於CH2C12 (75 mL)中之(TC混合物中。向該混合物中逐份緩慢添加疊氮化鈉。在疊氮化鈉添加完成後，將該混合物再攪拌30 min，並添加NaOH水性混合物（20 wt%) ’直至該混合物呈略微鹼性。用二氣甲烷萃取該混合物’並在減壓下蒸發合併之有機層。藉由急驟管柱層析在矽膠（0%-50% EtOAc/己烷，隨後〇%-7% MeOH/CH2Cl2)上對該混合物實施純化，得到6-溴-3，4-二氫-2H-異喹啉-1 -酮 (6.5 g，61%)。實例3 : 6-環丙基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮將 6-漠-3,4-二氫-2H-異喧琳.-1-酮（2.0 g，8.8 mmol)、環丙基硼酸（1.14 g，1.5當量）、三環己基膦（250 mg，0.1當量）及Κ3Ρ04(3.8 g，2當量）存於甲苯（30 mL)及H20(1.2當量）中之混合物在N2中短暫加熱至1〇〇。〇。添加Pd(OAc)2(l〇〇 141158.doc •91· 201004938 mg，0.05當量）’並將合併之混合物在1〇〇t：下加熱5 h。將反應混合物冷卻，過濾，並藉由急驟管柱層析在矽膠上實施純化，得到6-環丙基-3,4·二氫-2H-異喹啉_1_酮（1.57 g， 95%) ° 實例4 · 2·溴-6-(6-環丙基-1-¾基_3,4_二氫_1H異喹啉_2_ 基）-苯甲搭將6-環丙基-3,4-二氫_2H-異喹啉小酮（985 mg，5 mmol)、2,6-二溴-苯甲醛（2.6 g , 2 當量）、pd(dba)2(58 mg，0.02 當量）、xantphos(89 mg，0.03 當量）及碳酸鉋 (2.28 g，1.4當量）裝入可密封小瓶中。用氬氣沖洗小瓶，添加二噁烷（5 mL)，並給小瓶蓋上蓋子。將混合物在 1 〇〇 C下撥拌1天，用EtOAc稀釋，通過短石夕膠床過濾，並在減壓下濃縮。藉由急驟管柱層析在矽膠上對混合物實施純化’得到2-溴-6-(6-環丙基-1-酮基_3,4_二氫-1H-異喹琳-2-基）-苯甲醛（1.05 g，56%)。實例5 : 2-(3-溴-2-羥基甲基-苯基）·6•環丙基_3,4_二氩- 211-異唉琳-1-明將超級氫化物（8叩61^<114<^)(22.4 1111^，1.75當量）逐滴添加到2-漠-6-(6-環丙基-1-酮基-3,4-二氫-1Η-異啥-2-基）-苯曱酿（4.75 g，12.8 mmol)存於THF (40 mL)中之溶液中。將混合物攪拌30 min，並藉由緩慢添加in HC1驟冷。用 CHaCh萃取水性混合物。將有機層濃縮並藉由急驟管柱層析在矽膠上實施純化，得到2-(3-溴-2-羥基甲基-苯基）-6· 環丙基-3,4-二氫- 2H-異喧琳-1-嗣（3.2 g, 67%)。 141158.doc -92- 201004938 實例6 :乙酸2_溴-6-(6-環丙基_ι_酮基_3,4_二氩-1H-異喹琳-2-基）-节基酶將乙酸酐（121 pL，1當量）添加至2·(3-溴-2-羥基曱基·苯基）-6-環丙基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮（475 mg，1.27 mmol)、DMAP(16 mg，0.1當量）及ΤΕΑ(178 ，！當量）存於無水CH2C12 (6 mL)中之混合物中。將該混合物攪拌i h，並藉由蒸發移除揮發性物質。藉由急驟管柱層析在矽膠上對該混合物實施純化，得到乙酸2_溴_6-(6-環丙基-1·酮基_ 3.4- 二氫-111-異喹啉-2-基）-苄基酯（525 〇^,100%)。實例7 :乙酸2-(6-環丙基-1-輞基_3,4_二氳-1H-異喹啉_2_ 基）-6-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咮-2-基）-苄基酯將乙酸2-溴-6-(6-環丙基-1-酮基·3,4-二氫-1H-異喹啉-2- 基）-苄基酯（660 mg，1.58 mmol)、雙（戊醯）二硼（490 mg， 1.2當量）、（dppf)PdCl2.CH2Cl2(58 mg，0.05當量）及乙酸奸 (471 mg，3當量）之混合物在氬氣中於密封小瓶中加熱至 80°C，保持過夜。將該反應混合物分配於EtOAc與H20之間。分離有機相並在減壓下蒸發。藉由急驟管柱層析在石夕膠上對該混合物實施純化，得到乙酸2-(6-環丙基-1 _酮基_ 3.4- 二氫-1H-異喹琳-2-基）-6-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼咮-2-基）-苄基酯（0.56 g, 77%)。實例8 :乙酸2-(6-環丙基-1-酮基-3,4-二氩-1H-異唉琳-2-基）-6-{6-[4-(4-乙基-六氫咕畊_1_羰基）_苯基胺基]-4-曱基-5-酮基-4,5-二氩-吼哜-2-基卜节基酯 141158.doc •93· 201004938

將乙酸2-(6-環丙基-1-酮基-3，4-二氫-1 Η-異喹琳-2-基）-6-(4,4,5,5-四甲基-[H2]二氧硼咮_2_基）_苄基酯（46 mg，〇」 mmol)、5-溴-3-[4-(4•乙基-六氩"比'>井_1-|炭基）-苯基胺基]_ι_ 甲基-1Η-吡畊-2-酮（42 mg，1當量）、Pd(dba)2(2 mg，0.03 當量）、XPh〇s(3 mg，0.06當量）及 Κ3Ρ04(42 mg，2 當量）之混合物在密封小瓶中於Ar中加熱至1 〇〇°C，保持1 h。濃縮混合物，將殘留物溶解於EtOAc中並過濾。蒸發出揮發性物質，並溶解於THF (2 mL)、MeOH(0.5當量）及H2O(0.5當量）中。添加LiOH(12.2 mg，5當量），並將反應混合物在 RT下攪拌2 h。用EtOAc徹底萃取混合物。用飽和氣化鈉水溶液洗滌合併之萃取物並在減壓下蒸發溶劑。藉由急驟管柱層析在石夕膠上對該混合物實施純化，得到乙酸2_(6_環丙基-1-酮基-3,4·二氫-1H-異喹啉-2-基）-6-{6-[4-(4-乙基-六氫比井-1-¾基）-本基胺基]-4-曱基-5-酮基-4,5-二氫-〇比ρ井·2~ 基}_苄基酯（45 mg，71%)。實例9 : 5·溴-3-[4-(4-乙基-六氩啦畊-1-羰基）_苯基胺基卜 1 -甲基 1Η -吼呼· 2 -明向4-(6-溴-4-曱基-3-酮基-3,4-二氫·"比畊-2-基胺基）-苯甲酸（200 mg，0.6 mmol)及N-乙基六氫吡畊（75 mg，1〇5當量）存於CH2C12 (5 mL)中之溶液中添加edc(141 mg，1.2當 141158.doc •94. 201004938 量）、HOBt(100 mg，1.2當量）及 Et3N(103 kL，1.2當量）。將混合物在RT下攪拌過夜，並在減壓下濃縮溶液。藉由急驟管柱層析在矽膠上對殘留物實施純化，得到5_溴_3_[4_ (4-乙基-六氫吼畊羰基苯基胺基]甲基·1Η·η比畊_2_ 酮（220 mg，85%) ° 實例10 : 6-溴-2-(4-甲氧基-苄基）_3,4-二氫-211-異喹啉_1_酮將NaH( 1.86 g’ 1.5當量）添加到6 -漠-3,4-二氫-2 H-異啥啉-1-酮（7 g，31 mmol)存於 DMF (100 mL)中的（TC 溶液中。將溶液攪拌20 min，並添加PMBC1。將反應混合物升溫至 RT並攪拌1 h。添加ΝΗβΙ水溶液，用EtOAc萃取水性混合物’並分離出有機層。在減壓下蒸發出揮發性物質，並藉由急驟管柱層析在石夕膠上對殘留物實施純化，得到6_漠_2_ (4-甲氧基-节基）-3,4-二氫-2H-異喹啉-l_酮（7.6 g，73%)。實例11 . 2-(4-甲氧基-苄基）_6_乙稀基_3,4_二氩·2Η-異啥琳_ 1 網將存於THF (19 mL)中之6-溴-2-(4-甲氧基-苄基）-3,4_二氫-2H-異啥琳-1-酮（1 g，2.9 mmol)、乙婦基爛酸2_曱基· 2,4-戊二醇酯（56〇11^’1.2當量）、四三苯基膦鈀（1681118，〇·〇5當量）及KOtBu(410 mg，1.2當量）在密封小瓶中於微波反應器中加熱15 0分鐘。在減壓下濃縮混合物，並藉由急驟管柱層析在矽膠上對殘留物實施純化，得到2_(4_曱氧基_ 苄基）-6-乙稀基-3,4-二氫-2H-異啥琳-1-酮（469 mg，79%)。實例12 : 6-(1-氟-己烯基）-2-(4-甲氧基-节基）_3,4_二氫-2H- 異喹啉-1-酮 141158.doc -95- 201004938 將Et3N.3HF(7.7 g，3當量）添加到2_(4·曱氧基苄基）_6_ 乙烯基-3,4-二氫-2H_異喹啉酮（47 g，16 mm〇1)存於 CH2C12 (16 mL)中之0 C混合物中。丨min後，添加NBS(3 5 g， 1.2當量），並將該混合物在〇°c下攪拌3〇 min。將溶液升溫至RT，攪拌1 h，並傾倒至冰水中。用濃]^1^〇11使混合物呈鹼性，並用CH/l2萃取。在減壓下蒸發合併之有機相，並將殘留物溶解於THF (50mL)中。添加K〇tBu(3 8 g，2當量）並將反應混合物加熱至50°C。將該反應混合物傾倒至冰水中並用二氣甲烷萃取。蒸發有機層並藉由急驟管柱層析在梦膠上對殘留物實施純化，得到6_(1_氟_乙烯基）·2_ (4-曱氧基-苄基）-3,4-二氫_211-異喹啉_1_酮（1.97§，390/0)。實例13 : 6-(1-氟-環丙基）-2-(4-甲氧基-苄基）_3,4-二氫-211- 異啥琳-1-_ 將ZnEt2(19 mL存於己烷中之κο M溶液，4當量）添加到 CH2I2(5.1 g，4當量）存於CH2C12 (45 mL)中之溶液中，並將該溶液在0°C下攪拌20 min。緩慢添加TFA(1.47 mL，4 S量），並將混合物再搜拌20 min。向該溶液中緩慢添加 (1-氟-乙稀基）-2-(4-甲氧基-苄基）_3,4-二氫-2H-異喹淋酮（1.47 g，4.7 mmol)存於 CH2C12 (20 mL)中之溶液，並將合併之混合物升溫至RT並攪拌ld。添加氣化銨水溶液，並用二氣甲烷萃取混合物。在減壓下蒸發合併之有機層，並藉由急驟管柱層析在矽膠上對殘留物實施純化，得到6_〇_ 氟-環丙基）-2-(4-甲氧基-节基）_3,4_二氫_2H_異喹啉小_ (630 mg，39〇/〇)。 141158.doc -96- 201004938 實例l4 : 6-(1-氟-環丙基）-3,4-二氫_2Η·異喹啉-1-酮將6-(1-氟-環丙基）-2-(4-甲氧基_苄基兴3,4_二氫_2Η_異喹啉-1-酮（626 mg，1·9 mmol)存於TFA (5 mL)中之混合物在密封小瓶中加熱至80°C ’保持2 h。在減壓下濃縮混合物’將殘留物溶解於CHzCl2中並用碳酸氫鈉水溶液洗滌。蒸發有機層，並藉由急驟管柱層析在矽膠上對殘留物實施純化’得到6-(1-氟-環丙基）-3,4·二氫-2H-異喹淋-1-酮（400 mg，100%)。實例15 : 2-(3-漠-2-乙基-苯基）-6-(1-氟-環丙基）-3,4-二氫· 2H-異啥淋-1-嗣將6-(1-氟-環丙基）-3,4-二氫-2H-異啥淋-1-酿J (405 mg， 1·97 mmol)、1,3-二溴-2-乙基-苯（1.2 g，2當量）、Cul(37 mg ’ 0.1當量）及 K2C03(272 mg，1當量）存於 DMF (9.5 mL) 中之混合物在Ar中於微波反應器中加熱至200°C，保持90 min。添加額外Cul(3 7 mg，0.1當量），並將混合物在微波反應器中加熱至200 °C，再保持20 min。將混合物冷卻，傾倒至濃氫氧化銨中，並用乙酸乙酯萃取。在減壓下蒸發合併之有機萃取物。藉由急驟管柱層析在石夕膠上實施純化’得到2-(3-漠-2-乙基-苯基）-6-(1-敗-環丙基）-3,4-二氫_ 2H-異喧琳-1-酮（260 mg，30%)。實例16 :

141158.doc -97- 201004938 如上文所述實施反應以得到期望產物，產率為62〇/〇。實例I7 : 5-淡-3-(1-乙基-1Η-«Λ嗅-4-基胺基）_1_甲基呼-2-網將 1-乙基-1Η-° 比吐-4-基胺（0.28 g，2·5 mmol)與 3,5-二溴-1-甲基-1Η-°比畊-2-_(〇_74 g’ 1·1當量）之溶液在異丙醇中加熱至120°C，保持1 h。將反應混合物冷卻至rt，並藉由過濾來分離5-溴-3-(1-乙基·1Η-°比唾-4-基胺基）-1_曱基-1H-吡畊-2-酮（0.43 g，57%)。實例18 : 5-溴-3-(4·經基甲基-苯基胺基)〇_甲基-1H_吡畊_2_酮將DIBAL(71 mL存於CH2C12中之1 Μ溶液，5當量）添加至4-(6·溴-4-甲基-3-酮基-3,4-二氫比畊-2-基胺基）-苯甲酸乙基酯（5 g，14.2 mmol)存於 CH2C12 (150 mL)中之-78°C 漿液中。將溶液逐漸升溫至rt。於RT下1 hr後，將溶液在冰浴中冷卻至0°C並添加約50 mL 1.0 N NaOH。用CH2C12萃取反應物’並將有機層用鹽水洗滌並經MgS〇4乾燥。在減壓下蒸發出揮發性物質，得到固體。將該物質自 CEUCh/E^O/MeOH重結晶，得到黃色固體狀5-溴-3-(4-羥基甲基-苯基胺基）-1-甲基-1H-吡畊-2-酮（1.35 g, 31%)。實例19 : 4-(6-溴-4-甲基-3-酮基-3,4-二氩-吡哜-2-基胺基）_ 苯甲醛將碘（0.82 g ’ 2當量）添加至5-溴-3-(4-羥基甲基-笨基胺基）-1-甲基-1H-吡畊-2-酮（0.5 g，1.61 mmol)存於 CH2C12 (25 1^)中之懸浮液中。添加丁£]^?〇(3 8 11^，0.15當量），繼之飽和NaHC〇3溶液（3.2 mL)。將反應混合物在RT下攪拌過 141158.doc •98- 201004938 夜並過濾。用CH2C12及Et2〇沖洗固體，直至萃取液無色，得到淺褐色固體狀4-(6-溴-4-甲基_3-酮基·3，4-二氫-吡畊_2_ 基胺基）-苯甲醛（0.44 g, 88%)。實例20 : 5-溴-1-甲基_3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基胺基卜1H_ ^井 2 嗣將冰乙酸（100 pL)添加至5-漠-3-(4-經基甲基-苯基胺基）_ 1-甲基-1H-吡畊-2-酮（0.1 g，〇_3 mmol)及 3 A分子篩（0.37 g) 及嗎啉（0.043 mL，1.5當量）於DCE (10 mL)中之懸浮液中。將溶液攪拌10 min，並一次性添加NaHB(OAc)3(0.172 g，2.5 當量）。將懸浮液在RT下攪拌過夜。向反應混合物中添加水，並藉由過濾移除沉殿。分離各層，並用CH2cl2萃取水性層。將有機層合併，經MgS04乾燥，並在減壓下濃縮，得到蠟色固體狀5·溴-1-甲基-3-(4-嗎啉-4-基甲基-苯基胺基）-1Η-吡畊-2-酮（〇·89 mg, 72%)。實例21.乙後2-淡-6-(6-二甲基胺基-1-鲷基_3,4-二氩-111-異喹啉-2-基）-苄基酯將6-二甲基胺基·3,4_二氫_2H_異喹啉小酮（15〇 mg， 0.789 mmol)、乙酸 2,6-二漠-节基醋（487 mg，1 _58 mmol)、埃化亞銅（30 mg，0.16 mmol)及碳酸鉀（109 mg，0.789 mmol)置於密封容器中。添加3 mL DMSO。使氬氣鼓泡通過該混合物2分鐘並將蓋子緊緊封閉。將其在150«c下加熱 24小時。添加埃化亞銅（3〇 mg, 0· 1 6 mmol)，並將混合物在 150°C下再加熱24小時。將其用二氯曱烷稀釋並藉助矽藻土墊過濾。將濾液分配於DCM與5%氫氧化銨水溶液之 141158.doc -99· 201004938 間。將DCM層經無水硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，並藉由急驟層析（梯度溶析：25-50%乙酸乙酯/己烷）實施純化，得到乙酸2 - >臭-6 - ( 6 -二曱基胺基-1 -嗣基-3，4 -二鼠-1H -異喧琳-2_基)-苄基酯（93 mg，0_22 mmol)。MS (ESI) 417.1 (M+H)+。實例22: 1-(4-第二丁基-苯基）-3-氣-丙-1-嗣在〇°C下邊攪拌邊向存於DCM (300 mL)中之氯化鋁 (29.33 g，220 mmol)中逐滴添加第三丁基苯（31 mL，200 mmol)及3-氣丙酿氣（19 mL，200 mmol)存於DCM中之溶液。添加完成後，將反應混合物在〇°C至RT下攪拌過夜。第二天早上，TLC表明所有第三丁基苯皆消耗完，並將反應混合物冷卻至0°C。邊攪拌邊以逐滴方式添加水（約 120 mL)，直至停止沸騰。最後，分離各層，並用水 (3X150 mL)及隨後鹽水（1X150 mL)洗滌有機層。將DCM層經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮並抽吸至乾燥，得到淺棕黃色粉末狀標題化合物（45.6 g)。實例23: 5-第三丁基-二氫茚-1-酮將 1-(4-第三丁基-苯基）-3-氣-丙-1-酮（45.6 g，447 mmol) 溶解於濃硫酸（200 mL)中，並將所得混合物邊攪拌邊加熱至100°C，保持2.5小時。TLC表明所有起始材料皆已消耗完。在冷卻至RT後，將反應混合物非常小心地傾倒至約1 Kg 碎冰上。隨後添加一些二乙基醚並小心地攪拌該混合物，直至其已冷卻至約RT。添加乙酸乙酯（1200 mL)並在分配後分離各層。隨後用乙酸乙酯（2X200 mL)進一步萃取酸性層。用飽和碳酸氫鈉（5X300 mL)洗滌合併之乙酸乙酯層。 141158.doc •100- 201004938 最後’將乙酸乙酯層經硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮並抽吸至乾燥’得到無色油狀標題化合物（15 764 g)。實例24: 6_第三丁基-3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮向存於DCM (150 mL)中之5-第三丁基-二氫茚_ι_酮（15 7 g， 83.4 mmol)中添加甲磺酸（1〇〇 mL)並將所得混合物冷卻至〇°C。隨後經15分鐘逐份小心地添加疊氮化鈉（1〇 83 g，2 當1 )。將所得混合物在〇°C下授拌約2.5小時。TLC分析證實所有5-第三丁基-二氫茚_卜酮皆已消耗完。在〇(>c下邊攪拌邊非常小心地添加氫氧化鈉水溶液（2〇%)，直至pH=14。隨後添加DCM (1000 mL)及水（500 mL)，此產生大量乳液。分離各層並用二氯曱烷（2X2〇〇 mL)進一步萃取水性層。最後’將合併之DCM層用鹽水（9X200 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥並藉助矽藻土床過濾。在濃縮並抽吸至乾燥後得到13.5 g棕黃色固體狀粗產物。用存於己燒中之丨〇%·6〇% 乙酸乙酯梯度溶析在400 g Analogix管柱上實施純化，得到白色粉末狀合適同分異構體（7.22 g) ((M+H)+=2〇4)及白色粉末狀不期望之同分異構體（1.555 g)。實例25 :乙酸溴-6-(6-第三丁基明基_34_二氫_1H異啥琳-2-基）-节基睹將 6-第二丁基-3,4-二氫-2H-異喧琳-1·酮（4 g，19.67 mmol)、乙酸2,6-二溴-苄基酯g，2當量）、三鹼價磷酸鉀（8.35 g，2當量）及蛾化亞銅（787 mg，0.2當量）溶解於一°惡炫>(40 mL)中。最後添加n，N'-二甲基-環己烧_ι，2_二胺 (1.24 mL，0.4當量）並將所得混合物加熱至回流，保持24 141158.doc -101- 201004938 小時，此後添加更多破化亞銅（394 mg，0.1當量）及Ν,Ν'-二曱基-環己烷-1，2-二胺（0.62 mL，0.2當量）。再攪拌64小時並隨後添加更多蛾化亞銅（4〇〇 mg，0.1當量）。在回流下連續攪拌總共168小時。冷卻至RT並隨後添加乙酸乙酯 (3〇0 mL)及水（100 mL)，分配並分離各層。用更多水 (2X100 mL)洗滌並隨後最後用鹽水（1X100 mL)洗滌。將乙酸乙酯層經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到4.45 g粗產物。在240 g Analogix管柱上實施純化，獲得白色發泡固體狀標題化合物（516 mg) ((M+H)+=431)並回收6-第三丁基_ 3.4- 二氫-211_異喹啉-1-酮（2.188§)。實例26 : [2_(4_甲氧基-节基）-1·明基-1，2,3,4·四氫-異嗟琳_ 6·基卜乙酸第三丁基酯（I) 在氣氣中將存於10 ml THF中之6-溴-2-(4-甲氧基-节基）_ 3.4- 二氫-2H-異喹啉-1-酮（1.9 g，5.5 毫莫耳）、Q_ph〇s (0.0632 g，0.11毫莫耳）及Pd(dba)2 (0.0781 g，0.11毫莫耳）添加至15 ml 2-第三丁氧基-2-側氧基乙基鋅氣化物（0.55 M) 中。將反應混合物於RT下撲拌16小時。然後，添加三分之一起始量的Q-ph〇S、Pd(dba)2及辞烯醇化物，並將混合物在70°C下加熱1小時以完全反應。藉由急驟層析使用矽膠管柱層析以存於己烷中之10% _ 4〇%乙酸乙酯作為溶析液分離出期望產物（2g; 95_60/〇產率）。實例27 : 2-(4_甲氧基-苄基）酮基“，^扣四氩-異喹啉-6-基】-乙酸（II) 將第二丁基酯（I) (1 g，5.7毫莫耳）溶解於4〇 mi甲醇中並 141158.doc -102- 201004938 向此溶液中添加存於6 ml水中之U〇H單水合物（0 72 g， 17·3毫莫耳）。將混合物在RT下攪拌16小時，隨後在真空中濃縮，用HC1 2N酸化並用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥並在真空下濃縮。殘留物（丨8； 97%產率）未經進一步純化即在下一步驟中使用。實例28 : 2-[2-(4-甲氧基_苄基）酮基^，^扣四氩_異喹啉-6-基】-乙醢胺（in) 向存於22 ml氯仿中之羧酸（Π) (2·3 g，7毫莫耳）中添加 EEDQ (2.07 g，8·4毫莫耳）及碳酸氫錢（I.66 g，之丨毫莫耳）。將混合物在RT下攪拌16小時後，藉由添加水（20 ml)使醯胺沉殿。將固體過濾，用水洗滌並在真空中乾燥。將殘留物用存於己烷中之50%乙酸乙酯研磨，過濾並在真空十乾燥，獲得1.4 g醯胺（ΙΠ)，產率為63%。實例29 : [2-(4-甲氧基-苄基）_1_酮基-l，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基]-乙腈（IV) 將醯胺（III) (1.3 g，4毫莫耳）懸浮於5 ml THF及10 ml DMF中。向該混合物中添加氰尿醯氯（0.370 g，2毫莫耳）並於在RT下攪拌0.5小時後，將反應混合物分配於乙酸乙酯與鹽水之間；將有機層用5%碳酸氫鈉、繼之鹽水洗滌並隨後經硫酸鈉乾燥。藉由在矽膠管柱上使用存於己烷中之 75%乙酸乙酯作為溶析液實施急驟層析來純化，獲得1.2 g (98%產率）腈（IV)。實例30 : 1-[2-(4-甲氧基·苄基）-1-酮基-1，2,3,4-四氫-異喹啉-6-基]•環丙烷甲腈（V) 141158.doc -103- 201004938 向存於15 ml DMF中之氫氧化鈉懸浮液（〇 228 g，6〇%， 5.72毫莫耳）中添加腈（IV) (1 2 g，3 9毫莫耳），並於在尺丁下授拌15分鐘後添加存於ι·5 ml DMF中之1,2-二漠-乙烧（1.1 g， 5.8毫莫耳）。將所得混合物在尺丁下攪拌〇 5小時並隨後添加更多氫氧化鈉（0.114 g，2.86毫莫耳），並將反應混合物在 30-35 C下加熱約1〇分鐘。冷卻後，將該混合物分配於乙酸乙醋與鹽水之間’將有機層經乙酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由石夕膝管柱層析用存於己烧中之3 〇〇/。_5 〇%乙酸乙酯實施純化，獲得1 g(77%產率）化合物（V)。實例31 : 1·[2-(4-甲氧基·苄基）_ι_酮基四氫-異喹啉-6-基】-環丙烷甲醛（VI) 向於-50°C下冷卻之存於3 ml DCM及9 ml甲苯中之腈（V) (0.722 g，2.1 7毫莫耳）溶液中逐滴添加DIBAH (4.8 ml，4.77 毫莫耳）。在於-5(TC下攪拌1小時後，將反應物用5 ml 1 N HC1驟冷，靜置升溫至rt並攪拌0.5小時。然後，用乙酸乙醋萃取混合物；將有機層用0.5 N HC1、5%碳酸鈉溶液、鹽水洗滌’然後經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠管柱層析使用存於己烷中之30%-60%乙酸乙酯對殘留物實施純化’獲得0.075 g( 10.3%產率）醛（VI)。實例32 : 6-(1-二氟甲基-環丙基）-2-(4-甲氧基-苄基）-3,4-二氩-2H·異喹啉-1-酮（VII) 向存於1.5 ml二氣曱烷中之DAST溶液（0.042 g，0.26毫莫耳）中添加存於〇·5 ml二氣曱烷中之醛（vi) (0.075 g，0.22毫莫耳）。將該混合物在RT下搜拌16小時。在於冰浴中冷卻 141158.doc •104· 201004938 後’向反應混合物中添加5 ml水’繼之乙酸乙_。將有機層用5%碳酸氫納溶液及鹽水洗務，隨後經硫酸納乾燥並在真空中濃縮。藉切膠製備型ΤΙχ對殘留物實施純化，獲得0.068 g(87%產率）化合物（νπ)。實例33 : 6·(1·二氣甲基_環丙基）_3,4_二氩·2H異喹啉小酮 (VIII) 將化合物（VII) (0.068 g，0.19毫莫耳）溶解於1 ml TFA中並加熱至7(TC，保持i.5小時。向冷卻至RT之反應混合物中添加乙酸乙酯並用鹽水、繼之5%碳酸氫鈉溶液、且再次用鹽水洗滌溶液。將有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠製備型TLC用存於二氣曱烷中之5%甲醇對殘留物實施純化’獲得0.030 g(66%產率）化合物（yin)。實例34 : 2-溴-6-[6·(1_二氟甲基-環丙基）4•酮基_3,4·二氩_ 1H-異喹啉-苯曱醛（IX) 向氬氣中存於微波管中之化合物（VIII) (〇〇3〇 g, 〇 12毫莫耳）、2,6-二溴-苯甲醛（0.064 g，〇.25毫莫耳）、碳酸鉋 (0.054 g，0.16 毫莫耳）及 xantph〇s (0.002 g，0.004 毫莫耳）之混合物中添加Pd(dba)2 (0.0014 g, 0.0024毫莫耳）。將管密封並將反應混合物在l〇〇C下加熱16小時。冷卻後，將該混合物分配於乙酸乙酯與鹽水之間，將有機層經硫酸鈉乾燥並在真空中濃縮。藉由矽膠製備型TLC用存於己烷中之 400/❶乙酸乙酯作為溶析液對殘留物實施純化以提供〇〇24 g，產率為48%。 141158.doc •105· 201004938 通用反應圖2.

實例35 : 2-(3-溴-2-甲基-苯基）-6-二甲基胺基·2Η_異喹啉-1-9¾ 將6-二甲基胺基-2H-異啥嚇·-l-嗣（50 mg，0.27 mmol)、碘化亞銅（10 mg, 0.053 mmol)及碳酸鉀（37 mg，0.27 mmol) 置於密封容器中。添加3 mL DMSO及2,6-二溴曱笨（133 mg，0.532 mmol)。使氬氣鼓泡通過該混合物2分鐘並將蓋 141158.doc -106- 201004938 子緊緊封閉。將其在丨50〇c下加熱5小時。將所得混合物分配於乙酸乙醋與水之間。將有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥’在真空中濃縮，並藉由急驟層析（3〇%乙酸乙酯/ 己烷）實施純化，得到2·(3-溴_2_甲基-苯基）_6_二曱基胺基-2H_ 異喧琳小鲖（43 mg，〇12 _〇1)。㈣（ESI) 357 (M+H)+。實例36 ··己酸2-(6-二曱基胺基酮基·1H[-異喹啉-2-基）-6-(4,4,5，S-四甲基-丨^之】二氧硼咮_2-基）_苄基酯向存於密封管中之乙酸2_溴_6_(6_二甲基胺基-酮基_ 1H_異啥琳_2-基）_苄基酯（420 mg，1.01 mmol)、雙（戊醯）二删（308 mg，1.21 mmol)及乙酸鉀（298 mg，3.03 mmol)中添加5 mL·二甲基亞颯。使氬氣鼓泡通過該混合物3分鐘。添加[1，Γ-雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀（π)與DCM (25 mg， 0.030 mmol)之錯合物。再使氬氣連續鼓泡通過該混合物一分鐘並將蓋子緊緊封閉。將其在⑽^下加熱18小時。將其分配於乙酸乙酯與水之間。將乙酸乙酯層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，在真空中濃縮，並藉由急驟層析（梯度溶析：25-5 0%乙酸乙酯/己烷）實施純化，得到乙酸2-(6_二甲基胺基-1-酮基-1H-異喹啉-2-基）-6-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2] 二氧棚味-2-基）-苄基醋（183 mg，0.396 mmol)。MS (ESI) 463.1 (M+H)+。實例37: 4-異丙烯基_2_甲基_苯甲酸甲基酯將4·溴-2-曱基-苯曱酸甲基酯（4 g，17.46 mmol)、異丙烯基硼酸頻哪醇酯（3.228 g, 19.21 mmol)及碳酸鉋（19.913 g， 141158.doc -107· 201004938 61.11 mmol)用15 ml二°惡炫>/5 ml水之脫氣溶液進行處理。攪拌5 min後，添加[M'_雙（二苯基膦基）二茂鐵]二氣鈀（u) 錯合物（0.718 g，〇_873 mmol)並在微波中加熱至i2〇〇c，保持40 min。將反應混合物經纖維素過濾，用20 ml二。惡炫洗滌並在真空中濃縮。藉由120 g矽膠層析（在5〇 min期間用存於己烷中之0-50%乙酸乙酯進行梯度溶析）對殘留物實施純化，得到4-異丙婦基-2-曱基-苯曱酸甲基醋（2 94 g 15.45 mmol)。MS (ESI) 191.3 (M+H)+。實例38 : 2 -甲基- 4-(1-甲基-環丙基）_苯甲酸甲基_ 形成重氮甲烧：於〇°C下將N-亞硝基-N-甲基腺（9 1 g 61.8 mmol)邊挽拌邊逐份添加至50 ml氫氧化_溶液（23 9呂，存於50 ml水中）與50 ml二乙基醚之兩相混合物中。有機相之顏色由無色變成黃色。將該兩相混合物於〇〇C下劇烈授拌40 min。分離出含有重氮甲烷之有機層。藉由向甲基苯乙烯中添加重氮甲烷溶液實施環丙烷化：將4_異丙烯基_2_ 曱基-笨曱酸甲基酯（2.94 g，15.45 mmol)溶解於15 mi二乙基醚中並冷卻至οχ：。添加乙酸鈀（II) (〇 173 g，〇 773 mmol)。逐滴添加黃色有機相（含有重氮曱烷）。添加總共 20 ml體積之有機相（約4當量重氮甲烷），直至反應完成。向甲基苯乙烯中間體中添加重氮甲烷時可觀察到氮氣釋放。將反應混合物經纖維素過濾，用二乙基醚洗滌；濃縮，藉由40 g石夕膠層析（梯度溶析：存於己炫中之ο-loo% 乙酸乙酯，15 min)對殘留物（褐色液體）實施純化獲得2 9呂粗淺黃色液體。NMR顯示8% 2-曱基苯甲酸甲基酯。再次 141158.doc -108- 201004938 藉由11〇 g急驟層析（梯度溶析：存於己烷中之〇·2〇% EtOAc，30 min)對粗殘留物實施純化，得到2-曱基-4-(1-曱基-環丙基）-苯曱酸曱基酯（2.75 g, 13.46 mmol)。MS (ESI) 268.9 (M+ Na++ ACN)。實例39: 2-甲基-4-(1-甲基·環丙基）-苯甲酸將2-甲基-4-(1-曱基-環丙基）-苯曱酸甲基酯（2 75 g， 13.46 mmol)用甲醇及5 Μ氫氧化鈉水溶液（20.46 ml， 102.32 mmol)進行處理。將此溶液加熱至8〇°c，保持4小時。濃縮反應混合物，直至曱醇蒸發。獲得白色固體。將固體在加熱下溶解於50 mL水中，隨後用冰浴冷卻；用丨〇 ml 濃鹽酸酸化。形成白色沉澱；過濾；用水洗滌；在高度真空下乾燥過夜，得到2-曱基-4-(1-甲基-環丙基）_苯甲酸 (2.18 g，11.46 mmol)。MS (ESI) 189.1 (M-H)-。實例40: 2-甲基-4-(l_甲基_環丙基）_笨甲醮氣將2-甲基-4-(1-曱基-環丙基）·苯曱酸（2.139 g，11.243 mmol)及五氣化墙（2.575 g，12.37 mmol)在授拌下裝入5〇 ml燒瓶中。該等兩種固體在i〇〇-C下均溶解。將反應混合物在N2氣氛中用回流冷凝器於12〇。(：下攪拌2小時。此後，在140°C下將所得三氣氧化磷自反應混合物中蒸餘出來。將全部反應混合物冷卻至RT且反應混合物仍然保持溶液形式。藉由Kugelrohr蒸餾（15〇。(：/ 4毫巴）蒸餾出期望產物，得到2-曱基-4-(1-甲基-環丙基）_苯甲醯氣（192 g，92 mm〇1)。實例41 : N-[3-溴-2-(第三丁基·二甲基_珍烷氡基甲基）_苯基卜2-甲基-4-(1-甲基-環丙基）_苯甲班胺 141158.doc 201004938 將3-溴-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）·苯胺（291 g， 9.2 mmol)、2-甲基-4-(1-曱基-環丙基）·苯曱醯氣（192 g， 9.2 mmol)(實例 40)、N，N-二異丙基乙基胺（2.41 ml，138 mmol)及4-二曱基胺基吡啶（0.112 g，0.92 mm〇l)溶解於20 ml無水THF中。將反應混合物回流過夜；過濾出沉澱；濃縮並用乙酸乙酯萃取；用2 Μ磷酸鹽緩衝劑（pH 5.5)、隨後用水及鹽水洗滌；經硫酸鈉乾燥；過濾；濃縮。獲得4 69 - g油狀物。藉由80 g矽膠層析（梯度溶析：存於己烷中之〇_ 20%乙酸乙酯進行25 min，隨後存於己烷中之20-100%乙酸 _ 乙酯進行30 min)對粗物質實施純化，得到n-[3-溴-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）-苯基]-2-曱基-4-(1-甲基-環丙基）-苯甲酿胺（3.51 g，7‘185 mmol)。MS (ESI) 510 (M+Na+)。 - 實例42 : 2-[3-溴·2-(第三丁基-二甲基-發烷氧基甲基笨基]-3-趣基-7-(1-甲基·環丙基）-3,4-二氩-2Η-異唉琳-1-網在攪拌下將2,2,6,6-四甲基六氫吡啶（2_28 g, 16.17 mmol) © 溶解於13 ml無水THF中；藉助乙二醇/冰浴混合物冷卻至-15°C。逐滴添加2.5 Μ存於己烷中之丁基鋰（6.16 ml,

15.4 mmol)並使溫度保持在_15。(：左右並在-15°C下再攪拌， 30 min。於-15°C下經10分鐘時間段將存於20 ml無水THF 中之N-[3-溴-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基苯基]_2_ 曱基-4-(1-曱基·環丙基）-苯甲醯胺溶液逐滴添加至反應混合物中。將反應混合物攪拌2小時。此後，一次性添加 141158.doc -110- 201004938 3 _ 55 ml DMF。使反應混合物升溫至RT。將其在RT下授拌 2小時’隨後冷卻至0°C，用25 ml 1 Μ硫酸氫钟溶液驟冷；用乙酸乙酯/水萃取；將有機相用鹽水洗務；經琉酸納乾無，過;慮並漢縮。獲得2.71 g褐色油狀物。用DCM及己烷結晶得到2-[3-溴-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）_ 苯基]-3-經基-7-(卜甲基-環丙基）-3,4-二氫-2H-異唾淋-l-酮 (1 · 134 g, 2.2 mmol)。MS (ESI) 5 16.0 (M-H)—。實例43 : 2·[3-溴-2-(第三丁基-二甲基_矽烷氧基甲基）_苯基]-7-(1-甲基-環丙基）-2H-異啥琳-1-網在RT下將2-[3-溴-2-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基甲基）_ 苯基]-3-羥基-7-(1-甲基-環丙基）_3,4-二氫-2H-異喹啉-1-酮 (1.134 g，2.2 mmol)(實例42)溶解於13 m丨DCM中；添加 TEA (1.31 ml, 9_44 mmol)，繼之添加甲磺酿氣（〇 478 g， 4.171 mmol)。將其在rt下攪拌丨5小時，但根據^⑽其在10分鐘時已完成。用DCM /水萃取反應混合物；將有機相用鹽水洗滌；經硫酸鈉乾燥；過濾；濃縮，得到2_[3_ 溴_2_(第二丁基-二曱基-矽烷氧基曱基）-苯基]-7-(1-曱基· 環丙基）-2H-異喹啉-1-酮（1.094 g，2.2 mmol)。MS (ESI) 520.0 (M+Na+) ° 141158.doc •111- 201004938 通用反應圖3.

實例44 : 2-(3-溴-2·甲基-苯基）-3-(3-二甲基胺基-苯基胺基）-丙烯酸乙基酯將（3-溴-2-甲基·苯基）-乙酸苄基酯（421 mg，1.32 mmol) 溶解於甲酸乙酯（2.5 mL, 31 mmol)中。添加氫化納（95〇/〇, 67 mg，2.6 mmol)。挽拌30分鐘後，將其用1 M HC1水溶液驟冷。將其分配於乙酸乙酯與水之間。將乙酸乙酯層用水洗滌，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，並在真空中濃縮。將一部分此物質及Ν，Ν-二曱基-苯-1,3-二胺（96 mg，0.70 mmol)在1 mL乙醇中攪拌18小時。將其在真空中濃縮並藉由急驟層析（梯度溶析：5-20%乙酸乙酯/己烷）實施純化，得到2-(3-溴-2-曱基-苯基）-3-(3-二甲基胺基-苯基胺基）-丙烯酸乙基酯（164 mg，0.407 mmol)。MS (ESI) 405.0 (M+H)+。實例45 : 3-(3-溴-2-甲基-苯基）_7•二甲基胺基_1H_喹啉-4_酮 141158.doc •112· 201004938 向2-(3-漠-2 -甲基-苯基）-3-(3 -二曱基胺基-苯基胺基）-丙烯酸乙基酯（100 mg，0.248 mmol)(實例44)中添加4 g多磷酸。將其在140°C下攪拌10分鐘。添加50 mL水並攪拌混合物。過濾所得沉澱並用水洗滌。用10%甲醇/DCM溶液萃取濾液。將有機層經無水硫酸鎂乾燥並在真空中濃縮。將所得殘留物與沉澱合併，並藉由急驟層析（梯度溶析：2-5%甲醇 /DCM)實施純化，得到3-(3-溴-2-甲基-苯基）-7-二甲基胺基-1H-喹啉-4-酮（22 mg，0.062 mmol)。MS (ESI) 357.0 (M+H)+。

通用反應圖4.

141158.doc • 113 - 201004938 通用反應圖5.

實例46: 4-溴-2-(2-溴-乙基）-苯磺醢氣在0C下向1-溴-3-(2-漠-乙基）-苯（5 g, 19 mmol)中逐滴添加氣磺酸（17 mL)。將混合物在0°C下攪拌i h，隨後在“下再授拌3 h。將該混合物緩慢傾倒至冰水中並用二氣曱烧萃取’並在減壓下蒸發合併之有機層’得到4 3 §粗4_溴_2· (2-溴·乙基）-苯磺醯氣，其直接用於下一反應（參見反應圖 5)。MS (ESI) 342.9 (M-C1+OH).。實例47:布魯頓氏酪胺酸激酶（]Btk)抑制分析此分析係通過過濾來俘獲經放射性33p磷酸化之產物。 Btk、生物素化SH2肽受質（與Src同源）、及ATP之相互作用導致肽受質磷酸化。生物素化產物係結合抗生蛋白鏈菌素之瓊脂糖珠粒。所有結合的經放射標記之產物皆藉由閃爍計數器來檢測。所分析的板係96孔聚丙烯（Greiner)及96孔1.2 μιη親水性 PVDF過濾板（Millipore)。此處所報告之濃度係最終分析濃 141158.doc •114- 201004938 度：存於DMSO中之10-100 μΜ化合物（Burdick及 Jackson)、5-10 nM Btk酶（經 His標記，全長）、30 μΜ 肽受 ' 質（生物素-Aca-AAAEEIYGEI-NH2)、100 μΜ ATP (Sigma)、8 - mM_ °坐（Sigma, pH 7.2)、8 mM甘油-2-填酸醋（Sigma)、 200 μΜ EGTA (Roche Diagnostics)、1 mM M11CI2 (Sigma)、20 mM MgCh (Sigma)、0.1 mg/ml BSA (Sigma)、2 mM DTT (Sigma)、1 pCi 33P ATP (Amersham)、20%抗生蛋白鏈菌素瓊脂糖珠粒（Amersham)、50 mM EDTA (Gibco)、2 Μ ® NaCl (Gibco)、2 M NaCl w/1%磷酸（Gibco)、microscint-20 (Perkin Elmer)。 IC5G測定值係使用自標準96孔板分析模板產生之數據自每種化合物之10個數據點來計算。對每塊板之一種對照化合物及七種未知抑制劑進行測試且每塊板實施兩次測試。 ' 通常而言，以開始於100 μΜ且以3 nM結束之半對數方式稀釋化合物。對照化合物係星形孢菌素。於不存在肽受質下計數背景。總活性係於存在肽受質下來測定。使用以下方案來測定Btk抑制。 1) 樣品製備：將測試化合物以半對數增量稀釋於分析緩衝劑（p米。坐、甘油-2-構酸醋、EGTA、M11CI2、MgC】2、 BSA)中。 2) 珠粒製備 a. )藉由在500 g下離心沖洗珠粒 b. )用PBS及EDTA重構該等珠粒以產生20%珠粒漿液 3) 將不含受質之反應混合物（分析緩衝劑、DTT、ATP、 141158.doc -115 - 201004938 33P ATP)及含有受質之混合物（分析緩衝劑、DTT、 ATP、33P ATP、肽受質）在30°C下預培育15 min。 4) 開始分析前，在RT下將存於酶緩衝劑（咪唑、甘油-2-磷酸酯、BSA)中之10 μί Btk及10 pL測試化合物預培育 10 min。 5) 將30 μι不含有或含有受質之反應混合物添加至Btk及化合物中。 6) 將50 μι總分析混合物在30°C下培育30 min。 7) 將40 μΐ^分析物轉移至存於過濾板中之150 pL珠粒漿液中以終止反應。 8) 3 0 min後洗務過滤板，步驟如下： a. 3 X 250 pL NaCl b. 3 x 250 pL NaCl，其含有 1%磷酸 c. 1 x 250 μΕ H20 9) 將板在65°C下乾燥lh或在RT下乾燥過夜。 1 0)添加50 μί microscint-20並在閃爍計數器上計數33P cpm ° 自以cpm計之原始數據計算活性百分比活性百分比=(樣品-背景（bkg))/(總活性-背景）χ100 自活性百分比使用一個位點劑量響應S形模型來計算 IC50 值 y=A+((B-A)/(l+((x/C)D)))) x=化合物濃度，y=°/〇活性，A==最小值，B =最大值， C=IC50值，D=l(希爾（Hill)斜率） 141158.doc -116- 201004938 下表II中為代表性結果：表II. 化合物 Btk 抑制 IC50 值(μΜ) II-5 0.016 II-6 0.015 11-11 0.01 11-12 0.01 實例48 :對B細跑激活之抑制-Ramos知胞中之B細跑 φ FLIPR分析本發明化合物對B細胞激活之抑制係藉由測定測試化合物對由抗IgM刺激之B細胞響應的影響來證實。 B細胞FLIPR分析係基於細胞之功能方法，其測定潛在 - 抑制劑對由抗IgM抗體刺激所致之細胞内鈣增加的影響。 . Ramos細胞（人類伯基特氏淋巴瘤（Burkitt's lymphoma)細胞系.ATCC號為CRL-1596)係在生長培養基（下文所述）中進行培養。在分析前一天，將Ramos細胞再懸浮於新鮮生長培 ❿ 養基（與上文相同）中並以0·5χ106個/mL之濃度置於組織培養燒瓶中。在分析之日，計數細胞並以1x1 〇6個/mL之濃度 - 置於組織培養燒瓶中之生長培養基中，該生長培養基補充有 1 μΜ FLUO-3AM(TefLabs 目錄號 0116，在無水 DMSO 及 10%普羅尼克酸（Pluronic acid)中製備），並在37°C (4% C〇2) 下培育1 h。為移除細胞外染料，藉由離心（5 min, 1000 rpm)收集細胞，以lxlO6個細胞/mL再懸浮於FLIPR緩衝劑（下文所述）中並隨後以lxl05個細胞/孔分散至塗覆有聚-D-離胺酸 141158.doc -117- 201004938 之96孔黑色/透明板（BD目錄號356692)中。添加介於100 μΜ 至0.03 μΜ範圍内之各種濃度（7種濃度’下文詳述）的測試化合物，並在RT下與細胞一起培育30 min。藉由添加1〇 pg/mL 抗 IgM(Southern Biotech ’ 目錄號 2020-01)來刺激 Ramos 細胞 Ca2+信號轉導並在 FLIPR(Molecular Devices ’ 用氬氣雷射器以480 nM激發波長使用CCD相機獲取96孔板之圖像）上量測。培養基/緩衝劑：生長培養基：RPMI 1640培養基，其含有L-麩胺醯胺 (Invitrogen，目錄號 61870-010)、10% 胎牛血清（FBS ’ Summit Biotechnology 目錄號FP-100-05); 1 mM 丙酮酸納 (Invitrogen 目錄號 1 1360-070)。 FLIPR緩衝劑：HBSS(Invitrogen，目錄號 141175-079)、 2 mM CaCl2(Sigma 目錄號 C-4901)、HEPES(Invitrogen，目錄號 15630-080)、2.5 mM 丙磺舒（Probenecid)(Sigma，目錄號 P-8761)、0.1% BSA(Sigma，目錄號 A-7906)、11 mM 葡萄糖（Sigma，目錄號G-7528) 化合物稀釋詳述：為達成100 μΜ之最高最終分析濃度，將24 μι 10 mM化合物儲備溶液（在DMSO中製備）直接添加至576 μι FLIPR 緩衝劑中。將測試化合物稀釋於FLIPR緩衝劑中（使用 Biomek 2000自動吸管管理器（robotic pipettor))，產生如下稀釋方案：媒劑、l.OOxlO·4 Μ、l.OOxlO·5、3.16xl(T6、 l.OOxlO·6、3.16χ1(Γ7、Ι.ΟΟχΗΓ7、3·16χ10·8。 141158.doc •118· 201004938 細胞内約增加係使用Molecular Devices FLIPR控制及統計值輸出軟體使用最大值-最小值統計值（自藉由添加刺激性抗體所達成之峰值減去不變的基線）來報告。使用非線性曲線擬合（GraphPad Prism軟體）來測定IC5〇值。實例49:小鼠活體内膠原誘導之關節炎（„!(：1入）在第0天，在尾巴底部或背部之數個點給小鼠注射 (i.d.)存於完全氟氏佐劑（Complete Freund's adjuvant) (CFA)中之第II型膠原乳液。在膠原免疫後，動物在第21 至35天左右發生關節炎。在第21天藉由系統投與存於不完全氟氏佐劑（IFA ; i.d.)中之膠原使關節炎發作同步（加強）。在第20天後每天檢查動物一次，檢查是否有任何輕微關節炎發作（1或2分；分值描述參見下文），關節炎發作為加強之信號。加強後，給小鼠評分並經指定時間（通常2-3週）以每天一次（QD)或每天兩次（BID)之投用頻率來投用候選治療劑。實例50:大鼠活體内膠原誘導之關節炎（rCIA) 在第0天’給大鼠注射存於不完全氟氏佐劑（IF A)中之牛Π型膠原乳液，此注射係在背部上之數個位置上經皮内（i.d.)實施。膠原乳液之加強注射係在第7天左右在尾巴底部或背部之替代位點給與（i.d.)。通常在最初膠原注射後12- 14天觀察到關節炎。自第1 4天起如下所述（關節炎評價）對動物之關節炎發生進行評價。自第二次攻擊之時開始經指定時間（通常為2-3週）以每天一次（QD) 或每天兩次（BID)之投用頻率以預防方式給動物投用候 141158.doc •119- 201004938 選治療劑。實例51:關節炎之評償：在兩種模型（實例38及39)中，使用評分系統來量化爪子及肢關節之炎症發生，該評分系統涉及按照下文所述標準來評定4只爪子：評分：1=爪子或一個腳趾腫脹及/或發紅。 - 2=兩個或更多個關節腫脹。 3=爪子總體腫脹，其中涉及兩個以上關節。 4=全部爪子及腳趾皆患有嚴重關節炎。參在第〇天針對基線量測實施評價且在出現第一體徵或腫服時再次開始每週多達三次之評價直至實驗結束。每只小鼠之關節炎指數係藉由將各爪子之四個分值相加來獲得 (每只動物所得之最大分值係16)。 · 實例52:大鼠活禮内哮喘模型經ι·ρ.主射存於〇·2 mi明礬中之1〇〇叫〇A(卵白蛋白）每週一次持續3週（第〇、7及14天）使雄性棕色挪威（Br〇wn_ Norway)大鼠致敏。在第21天（最後一次致敏後一週），在〇 OA氣溶膠攻擊（1% OA，持續45分鐘）前〇5小時給大鼠經皮下q.d.投用媒劑或化合物調配物並在攻擊後4或小時結束在屠宰時，採集所有動物之血清及企裝以分別用於* /月學及pk測^。插人氣管插管並用pBs灌洗肺三次。分析 BAL机趙之總白細胞數量及白細胞分類計數。細胞分液 = 0-100 μΐ)中之總白細胞數量係藉由&心計數器來測疋對於白細胞分類計數，在細胞離心塗片器吻叫⑷ 141158.doc -120. 201004938 中對50-200 μΐ樣品實施離心並用Diff-Quik染色載玻片。在光顯微術下使用標準形態學標準計數單核細胞、嗜酸性粒細胞、嗜中性粒細胞及淋巴細胞之比例並以百分比表示。代表性Btk抑制劑顯示，與對照含量相比，在經OA致敏及攻擊之大鼠BAL中總白細胞計數降低。實例53 :醫藥組合物供經口投與之組合物（A) 成份 % wt./wt. 活性成份 20.0% 乳糖 79.5% 硬脂酸鎂 0.5% 將該等成份混合並分配至膠囊中，每一膠囊含有約100 mg成份；一粒膠囊約為總曰劑量。供經口投與之組合物（B) 成份 % wt./wt. 活性成份 20.0% 硬脂酸鎂 0.5% 交聯羧曱基纖維素鈉 2.0% 乳糖 76.5% PVP(聚乙烯吡咯啶） 1.0% 使用諸如曱醇等溶劑混合並粒化該等成份。隨後乾燥調配物並用適宜製錠機制成錠劑（含有約20 mg活性化合物）。 141158.doc -121 - 201004938 供經口投舆之組合物（c) 成份 % wt./wt. 活性化合物 1.0 g 富馬酸 0.5 g 氣化鈉 2.0 g 對羥基苯甲酸曱酯 0.15 g 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.5 g 山梨醇(70%溶液） 12.85 g 碎酸鎮ISK (Veegum K)(Vanderbilt公司） 1.0 g 矯味劑 0.035 ml 著色劑 0.5 mg 蒸餾水補足至100 ml 將該等成份混合以形成供經口投與之懸浮液。非經腸調配物（D) 成份 % wt./wt. 活性成份 0.25 g 氣化納足量以等滲添加注射用水至 100 ml 將活性成份溶解於一部分注射用水中。然後邊攪拌邊添加足量氯化鈉以使溶液等滲。用剩餘注射用水補足溶液重量，經由0.2微米膜過濾器過濾並在無菌條件下封裝。 141158.doc -122· 201004938 栓劑調配物（E) 成份 % wt./wt. 活性成份 1.0% 聚乙二醇1000 74.5% 聚乙二醇4000 24.5% 在蒸汽浴中使該等成份溶融在一起並混合，並傾倒至含 2.5克總重之模具中。

局部調配物（F) 成份克活性化合物 0.2-2 司盤60 (Span 60) 2 吐溫60 (Tween 60) 2 礦物油 5 礦脂 10 對羥基苯甲酸曱酯 0.15 對羥基苯曱酸丙酯 0.05 BHA(丁基化羥基苯曱_) 0.01 水補足至100 出於清楚及理解之目的，上述發明已由圖解及實例之形式十分詳細地加以闡述。熟習此項技術者應明瞭，可在隨附申請專利範圍内實施變化及調整。因此，應瞭解，上述闡釋意欲具有闡明性而非具有限定意味。因此，本發明之範圍不應參照上文闡述内容來確定，而是應參照隨附申請專利範圍連同該等申請專利範圍能擁有之全部等效内容來 141158.doc -123· 201004938 内容出於所有目㈣專利申請案及公開案之全部如同將每—、：以引用方式併入本文中’其併入程度明。 *個專矛,J、專利申言青案或公開案如此逐個指

141158.doc •124·

Claims

201004938 七、申請專利範圍： 1. 一種式I、II、III、IV或V之化合物

其中 R 係 Η、-R1、-尺1-!^2-!^、-RLR3或-R2-R3 ;

R1 係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，且視情況經一或多個R1'取代；其中各R1、立地為低碳數烷基、羥基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、_素、硝基、胺基、環烷基、環烷基低碳數烷基、雜環烷基、氣基、硝基或低碳數齒代烧基； R2 係-C(=0)、-C(=0)0、-(CH2)qC(=0)0、-C(=0)N(R2’)2、 -(CH2)q、-〇(CH2)q、-CH2C(=0)、-CH2C(=0)N(R2’)2或 -S(=0)2 ;其中各R2'獨立地為H、低碳數烷基、低碳數院氧基、低被數齒代烧基或低碳數觀基烧基；且 q係1、2或3 ; 141158.doc 201004938 R3係H或R4 ;其中R4係低碳數烷基、低碳數雜烷基、低碳數烷氧基、胺基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烧基、環烷基、烧基環烧基、環烧基貌基、雜環烧基、烧基雜環烧基或雜環烧基烧基，且視情況經一或多個低碳數院基、羥基、酮基（0X0)、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、齒素、硝基、胺基、氰基、低碳數烷基磺醯基或低碳數ή代烷基取代； Q 係CH2、CH(Y·)或ΝΗ ;其中Υ·係鹵素、羥基或低碳數烷基’其中低碳數烷基視情況經一或多個選自由經基、低碳數烧氧基、胺基及齒素組成之群的取代基取代； Υ1 係Η或低碳數烧基； Υ2係丫23或Y2b ;其中Υ2Ν^、Η或鹵素；Y2bS低碳數烷基，視情況經一或多個Y2b'取代；其中Y2b’係經基、低碳數烷氧基或鹵素；各Y2'獨立地為Y2'^Y2'b ;其中Υ2Ί、鹵素；Y2’b係低碳數烷基，視情況經一或多個Y2'b’取代；其中Y2’b'係羥基、低碳數烷氧基或函素； η 係0、1、2或 3 ; Υ3 係函素或低碳數烷基，其中該低碳數烷基視情況經一或多個選自由羥基、低碳數烧氧基、胺基及画素組成之群的取代基取代； m 係0或1 ; 141158.doc -2- 201004938 Y4 係 Y4a、Y4b、Y4c 或 Y4d ;其中 Y4a係11或鹵素； Y 係低板數烧基’視情況經' —或多個選自由低碳數鹵代烷基、鹵素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代； Y4e係低碳數環烧基’視情況經一或多個選自由低碳數烧基、低碳數齒代娱:基、齒素、經基、胺基及低碳數炫乳基組成之群的取代基取代；且 Y4d係視情況經一或多個低碳數烷基取代之胺基；或其醫藥上可接受之鹽；在一個實施例中，本發明提供式I化合物，其中： R 係 Η、-R1、-RLRlR3、-W-R3或-R2-R3 ; R1係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，且視情況經一或多個R1取代；其中各R1獨立地為低碳數烧基、羥基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、画素、硝基、胺基、環燒基、雜環炫基、氰基、硝基或低峻數鹵代烷基； R2 係-C(=0)、-C(=0)0、-C(=0)N(R2')、-(CH2)q、-〇(CH2)q、 -(CH2)qC(=0)0 > -0(CH2)qC(=0)N(R2') ^ -CH2C(=0)N(R2')^ -S(=0)2 ;其中R2係H或低碳數烧基；且q係1、2或 3 ； R3 係Η或R4 ;其中R4係低碳數烷基、低碳數烷氧基、胺基、芳基、芳基烧基、烧基芳基、雜芳基、烧基雜芳基、雜芳基烷基、環院基、烷基環烷基、環烷 141158.doc -3- 201004938 基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個低碳數烷基、羥基、酮基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、i素、硝基、胺基、氰基、低碳數烷基磺醯基或低碳數鹵代烷基取代； Q 係CH或N; Y1 係Η或低碳數烷基； Υ2係Y2a4 Y2b ;其中Υ2ε^Η或鹵素；丫213係低碳數烷基，視情況經一或多個Y2b'取代；其中Y2b’係羥基、低碳數烷氧基或齒素；各Y2'獨立地為Y2’a4 Y2’b ;其中丫2、係鹵素；Y2'b係低碳數烷基，視情況經一或多個Y2’b'取代；其中Y2〜’係羥基、低碳數烷氧基或自素； η 係 0、1、2 或 3 ; Υ3 係鹵素或低碳數烷基，其中該低碳數烷基視情況經一或多個選自由羥基、低碳數烷氧基、胺基及鹵素組成之群的取代基取代； m 係0或1 ; Y4 係 Y4a、Y4b、丫4<:或 Y4d ;其中 Y4a係11或鹵素； Y4b係低碳數烷基，視情況經一或多個選自由低碳數鹵代烷基、齒素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代； Y4e係低碳數環烷基，視情況經一或多個選自由低 141158.doc -4- 201004938 碳數烷基、低碳數齒代烷基、i素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代；且 γ4<1係視情況經一或多個低碳數烷基取代之胺基；或其醫藥上可接受之鹽。 2·如請求項1之式j化合物，其中： R 係 Η、-R1、-rLr^-R3、-rLr3 或-r2_r3 ; Rl係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，且視情況經 —或多個R1'取代；其中各R1’獨立地為低碳數烷基、羥基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、鹵素、硝基、胺基、環烷基、雜環烷基、氰基、硝基或低碳數鹵代烧基； R2 係-C(=0)、(：(=0)0、-C(=0)N(R2’）、-(CH2)q、-0(CH2)q、 -(CH2)qC(=0)0、-0(CH2)q C(=0)N(R2’）、-CH2C(=0)N(R2’) 或-S(=0)2 ;其中R2'係H或低碳數烷基；且q係1、2或 3 ； R3 係Η或R4 ;其中R4係低碳數烷基、低碳數烷氧基、胺基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個低碳數烷基、羥基、酮基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、函素、硝基、胺基、氰基、低碳數烷基磺醯基或低碳數鹵代烷基取代； Q 係CH或Ν; 141158.doc 201004938 Y1係Η或低碳數烷基； Υ2係丫23或Y2b ;其中Υ2ίΜ^、Η或鹵素；丫21)係低碳數烷基，視情況經一或多個Y2b’取代；其中Y2b’係羥基、低碳數烷氧基或i素；各Y2、立地為Y2'a* Y2'b ;其中丫2'&係鹵素；Y2’b係低碳數烷基，視情況經一或多個Y2'b'取代；其中Y2’b·係羥基、低碳數烷氧基或函素； η 係0、1、2或 3 ; γ3 係齒素或低碳數烷基，其中該低碳數烷基視情況經一或多個選自由羥基、低碳數烷氧基、胺基及鹵素組成之群的取代基取代； m 係0或1 ; Y4 係 Y4a、Y4b、丫4(：或 Y4d ;其中 Y4a係11或鹵素； y4b係低碳數烷基，視情況經一或多個選自由低碳數鹵代烷基、齒素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代； γ4ε係低碳數環烷基，視情況經一或多個選自由低碳數烷基、低碳數函代烷基、鹵素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代；且 Y4d係視情況經一或多個低碳數烷基取代之胺基；或其·醫藥上可接受之鹽。 3.如請求項i之式Π化合物，其中： R 係 Η、-R1、-K^-R^-R3、-rLr3 或-R2-R3 ; 141158.doc -6 - 201004938 R1 係芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基，且視情況經一或多個R1'取代；各R1'獨立地為低碳數烷基、羥基、低碳數羥基烷基、低碳數烷氧基、i素、硝基、胺基、環烷基、環烷基低碳數烷基、雜環烷基、氰基、确基或低碳數自代煖基； R2 係-C(=〇)、-C(=0)0、-C(=0)N(R2,)2、-(CH2)q、-0(CH2)q、 •ch2c(=o)、-ch2c(=o)n(r2)2 或-s(=o)2;其中各 R2’獨立地為H、低碳數烷基、低竣數烷氧基、低碳數鹵代烷基或低碳數羥基烷基；且q係1、2或3 ; R3 係Η或R4 ;其中R4係低碳數烷基、低碳數烷氧基、胺基、芳基、芳基烷基 '烷基芳基、雜芳基、烷基雜芳基、雜芳基烷基、環烷基、烷基環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、烷基雜環烷基或雜環烷基烷基，且視情況經一或多個低碳數烷基、羥基、酮基、低碳數羥基烷基、低碳數烧氧基、鹵素、硝 ❹ 基、胺基、氰基、低碳數烷基磺醯基或低碳數鹵代烷基取代； Q 係 CH2、CH(Y )或 ΝΗ ; ， Y，係鹵素、羥基或低碳數烷基，其中低碳數烷基視情況經一或多個選自由羥基、低碳數烷氧基、胺基及鹵素組成之群的取代基取代； Y1 係Η或低碳數烷基； Y2 係丫23或Y2b ;其中Y2a係Η或鹵素；丫215係低碳數烷基，視情況經一或多個Y2b’取代；其中Y2b'係羥基、 141158.doc 201004938 低碳數烷氧基或_素；各Y2'獨立地為Yra4Y2'b ;其中Y2·3係鹵素；Υ2'1^、低碳數烷基，視情況經一或多個γ2'ν取代；其中丫2~係羥基、低碳數烷氧基或齒素； η 係Ο、1、2或3 ; Υ3 係鹵素或低碳數烷基，其中該低碳數烷基視情況經一或多個選自由羥基、低碳數烷氧基、胺基及鹵素組成之群的取代基取代； m 係0或1 ; Y4 係 Y4a、Y4b、Y4c或 Y4d ;其中 Y4a係^1或鹵素； Y4b係低碳數烷基，視情況經一或多個選自由低碳數鹵代烷基、幽素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代； Y4e係低碳數環烷基，視情況經一或多個選自由低碳數烷基、低碳數i代烷基、齒素、羥基、胺基及低碳數烷氧基組成之群的取代基取代；且 Y4d係視情況經一或多個低碳數烧基取代之胺基；或其醫藥上可接受之鹽。 4. 如睛求項2或3之式I或II化合物，其中γ1係甲基，γ2係經基曱基，η係0，且m係0。 5. 如請求項2或3之式I或II化合物，其中Q係CH。 6. 如清求項2或3之式I或II化合物’其中γ4係γ4。或γ";其中丫4<:係低碳數環烧基，視情況經一或多個選自由鹵素、 141158.doc 201004938 低碳數貌基及低碳冑南代炫基組成之群的取《基取代，· 且y係視情況經一或多個低碳數烷基取代的胺基。一種醫藥組合物，抑制劑化合物與至或稀釋劑的混合物其包含如請求項1至6中任一項之Btk 少一種醫藥上可接受之載劑、賦形劑 8.

141158.doc 201004938 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明：五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：

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