TW200936544A - Novel cyclic hydrocarbon compounds for the treatment of diseases - Google Patents

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TW200936544A
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Jef Fensholdt
Sophie Elisabeth Havez
Bjarne Norremark
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Leo Pharma As
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    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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Description

200936544 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於新穎環烴化合物及其衍生物、製備其之方 法、用作藥物之該等化合物、用於治療之該等化合物、包 含該等化合物之醫藥組合物、用該等化合物治療疾病之方 法及該等化合物於藥物製造中之用途。 【先前技術】 鈣敏感受體（CaSR)為經由磷脂酶C之活化發信號，從而 φ 增加1,4,5-三磷酸肌醇酯及胞内鈣之含量的G蛋白偶合受體 (GPCR)。CaSR屬於GPCR超家族之子族C，該子族C亦包 括全部具有極大細胞外域之麩胺酸酯、γ胺基丁酸 (GABA)、信息素及氣味劑之受體。此域帶極高負電且涉 及結合鈣及其他帶正電分子。CaSR可見於甲狀旁腺中， 但亦可在腦、腸、垂體、曱狀腺、骨組織及腎臟中識別 出。在甲狀旁腺中，CaSR因細胞外離子鈣之少量增加而 活化，其可抑制甲狀旁腺激素（PTH)自所儲存之細胞内顆 _ 粒中釋放[美國骨與碌物研究學會（American Society for Bone and Mineral Research)之 Brown, E. M. Calcium-Sensing
Receptor. Primer of the Metabolic Bone Diseases and Disorders of Mineral Metabolism，％ l Wl、，第 章，第 111 頁；Drueke，T. E. _/Vep/2ro/ (2004) 19, v20-v26] ° 除内源性配位體外，已研發CaSR之小分子別位活化劑 ("擬約劑"）[Urena, P.; Frazao，J. M. Calcimimetic agents: 136274.doc 200936544
Review and perspectives. Kidney International (2003), 63 > 第 s91-s96 頁；Soudijn, W.等人，Allosteric modulation of G protein-coupled receptors: perspectives and recent developments. DjDT (2004)，9, 752-758] ° 咸信已知擬鈣劑之結合位點位於受體之7-跨膜域[Petrel， C.等人 Journal of Biological Chemistry (2004)，279，18990-18997]。 已顯示擬鈣劑商業上適用於治療甲狀旁腺功能亢進 φ (HPT):近來已開始將擬弼劑化合物Cinacalcet® [Balfour， J. A. B.等人(2005) 65(2)，271-281 ; Linberg等人·/. Am. Soc. Nephrol (2005), 16, 800-807, Clinical Therapeutics (2005)，27(11), 1725-1751]用於治療慢性腎病透析患者之繼 發性HPT且治療患有甲狀旁腺腺癌之患者的原發性HPT。 因此，已實現用於人類中鈣敏感受體（CaSR)之活化劑之概 念驗證且已充分確立臨床相關性。 在慢性腎病中，低鈣血症由腎臟磷處理障礙及 〇 l，25(OH)2-VitD形成減少引起。作為回應，PTH分泌增 加，從而導致稱為繼發性HPT之病狀。原發性HPT為由通 常歸因於曱狀旁腺腺瘤或原發性曱狀旁腺增生之PTH的過 度分泌所引起之高約血性病症。. 其他擬鈣劑化合物描述於（例如）WO 94/018959、 W098/001417、W005/065050、W003/099814、WO03/099776、 WO00/21910、WOOl/34562、W001/090069、W097/41090、 US6,001，884、W096/12697、EP1203761、W095/11221、 I36274.doc 200936544 WO93/04373、EP1281702、WO02/12181、WO04/069793、 US2004242602、W004/106296及 WO05/115975 中。 擬鈣劑活性與產生或誘發經由細胞外鈣離子（Ca2+)e及細 胞外鎂離子（Mg2+)e濃度變化所觀察到之生物反應之能力相 對應。 (Ca2+)e及（]^§2、離子在體内起重要作用，此係因為其調 節身體之生命機能所依賴之鈣衡定。因此，低鈣血症及高 鈣血症，換言之（Ca2+)e離子低於或高於平均臨限值之病狀 φ 主要對諸如心臟、腎臟或腸功能之許多功能有影響。其深 遠影響中樞神經系統[Chattopadhyay等人Endocr. Review, (1998)]。
CaSR為對（Ca2+)e& (Mg2+)e離子敏感之蛋白質且存在於 曱狀旁腺及甲狀腺、腎、腸、肺、骨細胞、腦、脊髓、腦 垂體、胃及角質細胞中[Brown等人，（1993) ; Ruat 等人，Proe. Λ^ί/. /Sci·，US A, (1995) ; Brown等人， eev· Md.，（1998)]。該等蛋白質係藉由自各種動物物 φ 種分離之單一基因編碼。其屬於具有7個跨膜區域之G蛋白 偶合受體的家族，且展示與代謝型麩胺酸受體、GABA受 體及假信息素及味覺受體之結構同源性。人類基因之激活 或抑制突變會造成極其嚴重之遺傳疾病，該等疾病可導致 低鈣血症或高鈣血症[Pollack等人，Cell，（1993);綠鱈等 人，Nature Genetic，（ 1994) ; Brown 等人，及ev. Med., (1998)]。與該等蛋白質在組織中之表現有關的功能尚未全 部已知且為極大量研究活動、尤其關於存在於甲狀旁腺及 136274.doc 200936544 甲狀腺、腎、腸、脊趙、腦及骨細胞中之CaSR的研究活 動之目標。 在甲狀旁腺中’ CaSR調整甲狀旁腺激素（PTH)之分泌， 曱狀旁腺激素為鈣衡定之主要調節劑：血清中（Ca2+)e離子 之增加將激活存在於曱狀旁腺之細胞上之CaSR且降低pth 激素之分泌。 編碼大鼠CaSR之互補DNA已自大鼠紋狀體cDNA庫分離 [Ruat等人，proc· Natl· Acad Sci，（1995)]。此受體之胺基 φ 酸序列與表現於其他組織中之受體相同。已表徵表現大鼠 CaSR之轉染中國倉鼠卵巢（CH〇)細胞（CH〇(CaSR))且已分 析由此受體之活化誘發之化學信號（第二訊息）。因此，已 研發用於量測對受體之活化作出反應而產生氚化磷酸肌醇 酯[3H]IPs積聚之生物化學測試[Ruat等人，J c心队， (\996) .，V叫専尺，Biochem m〇phys Res c〇_〇n , (1997)]。 已顯示毫莫耳濃度範圍内之Ca2+及Mg2+離子，以及Ba2+ ® 離子會刺激CaSR。CaSR之活化可在腦中藉由β-類澱粉肽 誘發，其與諸如阿茲海默氏病（Alzheimer's disease)之神經 退化性疾病有關[Ye等人，j (1997)] 〇
CaSR活性之障礙與諸如原發性及繼發性曱狀旁腺功能 亢進、骨質疏鬆症、心血管疾病、胃腸疾病、内分泌疾病 及神經退化性疾病或（(：？+、離子異常高之某些癌症之生物 病症有關。 繼發性曱狀旁腺功能亢進在慢性腎衰竭中觀察到且特徵 136274.doc 200936544 ·，，甲狀旁腺之增生及循環PTH增加。腎衰竭亦伴有腎性骨 營養不良，例如纖維性骨炎、骨軟化、無動力型h 骨質疏鬆症。該等病症之特徵為高轉化性或低轉化性。 骨質疏鬆症為尤其視年齡及性別而定之多因素疾病。儘 管絕經女性受到極大影響，但曰益證明骨質疏鬆症在年長 男性中亦為-問題，且目前不存在真正令人滿意之治療。 在隨後幾年中’尤其在預期壽命變得較長之歐洲社會中其 社會成本可能會變得更巨大。骨質疏鬆症目前係用抑制骨 ©吸收而非刺激骨生長之雌激素、降約素或雙麟酸鹽治療。 最近資料證明ΡΤΗ或其衍生物之間歇性增加在治療骨質疏 鬆症中有效且有可能藉由刺激骨形成而重塑骨骼 [Whitfield等人，ά （1999) ; Whitfield等人，
Ca/c，77mm /价.，（1999)]。用於治療骨質疏鬆症之此新穎 治療方法顯示極為有益，儘管主要問題與諸如注射途徑之 PTH激素之使用，以及在人類中臨床試驗期間近來觀察到 之腫瘤的外觀有關。内源性PTH之間歇分泌可藉由阻斷弼 參敏感受體獲得。用CaSR促效劑阻斷PTH分泌可隨後使ρτΗ 快速增加（回彈效應），因此其在治療骨質疏鬆症中有益。 【發明内容】 本發明提供具有有益鈣敏感受體（CaSR)調整效應之新華員 環烴化合物。令人驚奇地，已發現本發明之環烴化合物為 調節劑，例如人類妈敏感受體（CaSR)之活化劑或促效劑且 因此可適用於治療或預防許多與CaSR活性之調節有關之 疾病或生理病症。 136274.doc -10- 200936544 :例而5 ’本發明之環烴化合物可適用於 病有關之併發症’諸”狀旁腺功能宄進，例如:::腎 或繼發性甲狀旁腺錢Μ或三發性甲狀旁腺•充進及， 與慢性腎病有關之其他併發症為以、心血f疾病、足細 胞相關功能障礙(諸如蛋白尿、腎小管萎縮或足細胞減 少），且亦咸信本發明之化合物對該等疾病具 響。此外，本發明之環烴化合物可適用於促進骨生成且治/ 療或預防骨質疏鬆症(諸如類固醇誘發、老年及絕經後； 質疏鬆症）、骨軟化病及骨相關病症，或用於預防腎移植 後之骨質流失，或用於甲狀旁腺切除前之救援治療中。 目前咸信與已知結構上相關之化合物相比本發明之環烴 化合物可具有有益藥物動力學或藥效特性’諸如口服生物 可用性。 因此’本發明係關於一種通式I化合物：
❹ 其中： 〇 表示包含4-7個碳原子之視情況經一或多個選自 、R3、R4或R_5之相同或不同取代基取代之環烧基； A表示雜芳基、c6_14芳基或C6.1()雜環烷基芳基， 其中之每一者視情況經一或多個由以下各基團所示之相同 136274.doc 200936544 或不同取代基取代：齒素、羥基、酼基、三氟甲基、氰 基、羧基、-nh2、-c(o)nh2、硝基、侧氧基、-S(0)2NH2 、Ci.4院基、C2-4烯基、C2-4快基、Ci-4經烧基、（1；1.6鹵院 基、Cw烷氧基、Cm烷氧羰基、Cw烷基羰氧基、CN4烷 氧基羰氧基、（^-4烷氧基磺醯基氧基、C!-4烷氧基胺曱醯 基、C,·4胺基羰基、Cw烷基硫基、C3-8環烷基、c3.8環烯 基、C】.6胺基、亞胺基甲基、d.4胺基磺醯基、Cw胺基羰 氧基、C!.4烷基磺醯胺基、羥基亞胺基甲基、cN4烷基羰胺 〇 基、Ci-4烷基磺醯基、<^·6雜環烷基、Cw雜環烯基、c^o 雜芳基或c6_14芳基， 其中該〇1-4烧基、〇2-4稀基、€2-4快基、〇1-4經烧基、〇1.6齒 烧基、Cw烷氧基、C,-4烷氧羰基、Cw烷基羰氧基、c!_4 烷氧基羰氧基、Cm烷氧基磺醯基氧基、c^-4烷氧基胺甲醯 基、Cw胺基羰基、C,·4烷基硫基、c3-6環烷基、C3-6環烯 基、Ci·6胺基、亞胺基甲基、C!.4胺基磺醯基、Cm胺基羰 氧基、C〗-4烷基磺醯胺基、羥基亞胺基曱基、cK4烷基羰胺 ® 基、Cl·4烷基磺醯基、Cl·6雜環烷基、c〗.6雜環烯基、c〗_10 雜芳基或C6-14芳基， 視情況進一步經一或多個選自以下各基團之相同或不同取 代基取代：鹵素、羥基、-NH2、巯基、三氟曱基、氰基、 叛基、-C(0)NH2、硝基、側氧基、_s(〇)2NH2、c14烷基、 匸^自烷基〜心^烷氧基或匕^羥烧基；
Rl為Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6快基、〇1-6羥烧基、Ci-6鹵 烷基、C!-6烷基胺基、C：3·6環烷基或Ck雜環烷基， 136274.doc •12- 200936544 其中之每一者視情況經一或多個選自以下各基團之相同或 不同取代基取代··函素、經基、毓基、三氟甲基、氰基、 叛基、nh2、-C(0)NH2、硝基、側氧基、ci 3烷基、c2_4烯 基、C,_3羥烷基、C|.3鹵烷基、Ci·4烷氧基、4烷氧基羰 基或Ci-4胺基； R2及R·3彼此獨立地表示氫、氰基、鹵素、羧基、 、Cw烷基、c2.6烯基、c2_6炔基、Cl 6羥烷基、Ci6鹵烷 基、胺基C!·6烷基、C3·6環烷基、c,_6雜環烷基、d.6烷氧 Φ 基、Cl-6胺基羰基、匸6_10芳基氧基羰基、Ci 6胺基、c61〇芳 基胺基、C!·4烷氧基羰胺基、Cl·4烷基羰胺基、c2 4烯基羰 胺基、C3_6環烧基幾胺基或匚！.6雜環院基幾胺基， 其中該-C(0)NH2、CN6烷基、C2-6烯基、c2_6炔基、Ci.6羥 烷基、C!_6鹵烷基、胺基Ci·6烷基、C3-6環烷基、Cw雜環 烷基、C〗-6烷氧基、Ci·6胺基羰基、C6.1G芳基氧基羰基、 C〗_6胺基、C6_1G芳基胺基、Cl·4烷氧基羰胺基、Cw烷基幾 胺基、C2—4稀基羰胺基、C3_6環烧基羰胺基或cN6雜環烷基 ο 羰胺基， 視情況經一或多個由以下各基團所示之相同或不同取代基 取代：鹵素、羥基、酼基、三氟甲基、氰基、羧基、-νη2 、-C(0)NH2、确基、Ci-3烧基、C2-4稀基、C】.3經炫•基、Cm 鹵烷基、Cm烷氧基、Cm烷氧基羰基或CN4胺基； R4表示氫、鹵素、羥基、羧基、-NH2、-C(0)NH2、cU6 烧基、C2-6稀基、C2-6快基、C1-6經烧基、C1-6鹵烧基、胺 基c,_6烷基、C3-6環烷基、c,_6雜環烷基、cN6烷氧基、c,_6 136274.doc -13- 200936544 燒氧幾基、Ci-6胺基叛基、C6-i〇芳基氧基幾基、C^o雜芳 基氧基幾基、Ci_6胺基、C6-i〇芳基胺基、Ci-10雜芳基胺 基、C6-1G芳基C!-6胺基、Ci·4烧氧基幾胺基、Cw烧基幾胺 基、C2.4烯基幾胺基、C3_6環烧基幾胺基或Cl _6雜環统基幾 胺基， 其中該-c(o)nh2、Cw烷基、c2-6烯基、c2_6炔基、cN6羥 貌基、C〗·6鹵烷基、胺基C】-6烷基、C3·6環烷基、cN6雜環 燒基、C!·6烧氧基、C!·6烷氧羰基、Ci-6胺基羰基、（36-10芳 Ο 基氧基幾基、Ci-io雜芳基氧基幾基、Cw胺基、c6-1G芳基 胺基、CN1〇雜芳基胺基、Cho芳基C!·6胺基、Ci-4院氧基数 胺基、Cw院基幾胺基、C2·4稀基幾胺基、c3_6環烧基獄胺 基或CN6雜環烷基羰胺基， 視情況經一或多個由以下各基團所示之相同或不同取代基 取代：鹵素、羥基、锍基、三氟甲基、氰基、鲮基、_Nh2 、羥基亞胺基甲基、-C(0)NH2、硝基、Cl·3烷基、〇2 4烯 基、C〗-3羥烷基、C〗-3鹵烷基、Cm烷氧基、Cl 4烷氧基羰 © 基或Cw胺基； 每一 R5獨立地表示一或多個由以下各基團所示之相同或 不同取代基·氫、齒素、羥基、羧基、_NH2、_C(0)NH2、 。1.6烧基、（：2_6烯基、〇2-6炔基、0：1.6經烧基、匸1-6画院基、 C3·6環烷基、c〗_6雜環烷基、C〗·6烷氧基、C,.4烷氧羰基、 C〗·6胺基羰基、C6-1()芳基氧基羰基、Cl lG雜芳基氧基幾 基、C丨_6胺基、c0_丨〇芳基、C6.丨〇芳基胺基、Ci丨〇雜芳基胺 基、Ce-Η)芳基羰胺基、C!-4烷氧基羰胺基、C6_i〇芳基磺醯 136274.doc • 14- 200936544 胺基、Cm烷基羰胺基、C2_4烯基羰胺基、c3.6環烷基羰胺 基或Cw雜環烷基羰胺基， 其中該Ci-6烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、Cj.6羥烷基、Ci-6鹵 烷基、C3·6環烷基、Ci_6雜環烷基、Ci.6烷氧基、Ci-4烷氧 美厌基、Cl.6胺基叛基、C6-10方基氧基炭基、Cl.10雜芳基氧 基羰基、CN6胺基、C6.1()芳基、c6_1Q芳基胺基、c卜10雜芳 基胺基、C6-1()芳基羰胺基、cN4烷氧基羰胺基、C6.i〇芳基 磺醯胺基、C!.4烷基羰胺基、C2.4烯基羰胺基、C3.6環烷基 Φ 羰胺基或Cw雜環烷基羰胺基， 視情況進一步經一或多個選自以下各基團之相同或不同取 代基取代：鹵素、羥基、巯基、氰基、三氟曱基、羧 基、-NH2、-C(0)NH2、硝基、側氧基、Cw烷基、c2_4烯 基、Cw羥烷基、Cw函烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧羰 基、亞胺基曱基或羥基亞胺基甲基； G 表示氫、-C(0)H、-C(0)NH2、-0-C(0)NH2、C〗-6 烷 基、C2-6稀基、C2-6快基、C i _6經烧基、C i - 6由烧基、C i .6胺 © 基、C3-8環烷基、C,.6雜環烷基、Cw雜環烯基、c3_8環烯 基、c6-14芳基、C^o雜芳基、C6-1Q芳基胺基、羥基胺基羰 基、C6-10芳基胺基幾基、Ci.4胺基幾基、Ci-6雜環烧基幾 基、C^o雜芳基胺基羰基、C6_1Q芳基磺醯胺基羰基、c6_14 芳基氧基、雜芳基氧基、Cj.4烷氧基、Cw烷氧羰基、 CN4烷基羰氧基、Cm烷氧基羰氧基、Cw胺基羰氧基、 雜芳基胺基、CN3烷基羰胺基、C6-1Q芳基羰胺基、c3_6環烷 基羰胺基、Cm烷氧基羰胺基、C!.6雜環烷基羰胺基或脲 136274.doc 15 200936544 基， 其中該-C(0)H、-C(0)NH2、-0-C(0)NH2、Cu烷基、c2_6 稀基、匸2-6快基、匸1-6經烧基、（^1_6鹵院基、〇1.6胺基、匸3-8 環烷基、C!.6雜環烷基、CU6雜環烯基、C3_8環烯基、C6_14 方基、Cl-1Q雜方基、C6-1Q方基胺基、經基胺基幾基、C6-10 芳基胺基羰基、Cw胺基羰基、C〗-6雜環烷基羰基、{^-^雜 芳基胺基羰基、Cno芳基磺醯胺基羰基、c6-14芳基氧基、 匸1-1〇雜^•基乳基、Ci-4烧氧基、Ci.4烧氧叛基、Ci.4炫1基幾· 〇 氧基、CN4烷氧基羰氧基、cN6胺基羰氧基、（：,.!〇雜芳基胺 基、Cw烷基羰胺基、c6_1G芳基羰胺基、c3.6環烷基羰胺 基、Ci-4烧氧基幾胺基、Ci_6雜環炫基搂胺基或腺基， 視情況進一步經一或多個由以下各基團所示之相同或不同 取代基取代：鹵素、氰基、羧基、-NH2、Cw胺基、亞胺 基曱基、羥基亞胺基曱基、甲脒基、羥基、巯基、-C(0)H 、-C(0)NH2、硝基、側氧基、三氟甲基、Ci-6烷基、c2.4 烯基、C：2-4炔基、Ci-4羥烷基、胺基Cw烷基、Cw鹵烷 © 基、Cm烷氧基、Cm烷氧羰基、C〗.4烷基羰基、Cw胺基 幾基、經基胺基幾基、C3.6環烧基胺基幾基、〇!·6雜環烧基 胺基羰基、c3.6環烷基、c3.6環烯基、c,_6環烷基胺基、Cl 6 雜環烷基、Cw雜環烯基、C〗·6雜環烷基羰基、c6.14芳基、 羧基C6_1()芳基、CN6雜芳基、ct_6雜芳基胺基羰基、-s(〇)2NH2 、C1·6脲基、C1·6硫腺基、Ci ·4烧基幾氧基、Cw院氧基幾 氧基、Ci-4烧氧基續酿基氧基、Ci-6雜環烧基氧基、 基硫基、C!·4胺基續醯基、Cl _4胺基叛氧基、Ci.4烧基確醯 136274.doc -16- 200936544 胺基、C6·! 〇芳基胺基、C6·〗0芳基胺基幾基、C6-10芳基氧基 羰基、C〗·4烷氧基胺甲醯基、C6_1Q芳基羰胺基、c6-1()芳基 磺醯胺基、C!-4烷基羰胺基、C!·4烯基羰胺基、C3-6環烯基 羰胺基、C3·6環烷基羰胺基、Cw烷氧基羰胺基、Cl-6雜環 烷基羰胺基、C,.4烷基磺醯基、Cw雜環烷基磺醯基或cN3 烷基磺醯胺基羰基， 其中該缓基、Cl.6胺基、亞胺基甲基、經基亞胺基甲基、 C(0)NH2、Cw烷基、C2.4烯基、C2_4烯基、C2-4炔基、CN4 φ 羥烷基、胺基CN3烷基、Cw鹵烷基、c!_4烷氧基、Cm烷 氧羰基、Ci-4烷基羰基、C!.4胺基羰基、羥基胺基羰基、 C3-6環烧基胺基幾基、Ci_6雜環烧基胺基幾基、C3-6環院 基、C3.6環烯基、Ci_6環烷基胺基、Cw雜環烷基、Cw雜 環烯基、Cw雜環烷基羰基、C6-14芳基、羧基c6_1()芳基、 c!_6雜芳基、Cu雜芳基胺基羰基、-S(0)2NH2、Cw脲基、 Cw硫脲基、CN4烷基羰氧基、ct_4烷氧基羰氧基、Cm烷 氧基磺醯基氧基、CN6雜環烷基氧基、Cw烷基硫基、Cm Ο 胺基磺醯基、¢:,.4胺基羰氧基、Cw烷基磺醯胺基、（：6-10芳 基胺基、C6-1()芳基胺基羰基、c6.1()芳基氧基羰基、Cm烷 氧基胺甲醯基、C6_1Q芳基羰胺基、C6.1()芳基磺醯胺基、Cm 烷基羰胺基、Cw烯基羰胺基、（：3_6環烯基羰胺基、C3-6環 烷基羰胺基、Cw烷氧基羰胺基、C!-6雜環烷基羰胺基、 Cm烷基磺醯基、d.6雜環烷基磺醯基或CN3烷基磺醯胺基 幾基， 視情況進一步經一或多個選自以下各基團之相同或不同取 136274.doc 17 200936544 代基取代：羥基、-NH2、C〗·6胺基、亞胺基曱基、羥基亞 胺基甲基、叛基、三氟甲基、i素、側氧基、巯基、氰 基、-C(〇)NH2、硝基、Ci-6烷基、c2.4烯基、c2.4炔基、Cu 羥烷基、C〗_6鹵烷基、CN3烷氧基、Cw烷氧羰基、Cm烷 基羰基、C3_8環烷基、C3_8環烯基、C〗_6雜環烷基、C6_12芳 基、（：!·!〇雜芳基、C,·3烷氧基芳基、c^o雜環烷基芳 基、Cw雜環稀基、-S(0)2NH2、-S(0)2〇H、-s(o)2ch3、 Ci_6脲基、Ci·6硫腺基、CN4烧基羰氧基、Cj.4烧氧基羰氧 ❹基 、C〗·4院氧基命酿基氧基、Ci_4烧氧基胺曱酿基、Cl.4胺 基羰基、Ci·6雜環烷基羰基、Cw烷基硫基、Cw胺基磺醯 基、Cm胺基羰氧基、CN4烷基磺醯胺基、c6_14芳基磺醯 基、C6_1()芳基確醯胺基、羥基亞胺基甲基、cN4院基羰胺 基或Ci-4烧基項醯基， 其中該-C(0)NH2、Cu胺基、Cw烷基、C2-4烯基、c2_4炔 基、Cl _4經烧基、Cl ·6鹵院基、Cl-3烧氧基、Cl-4烧氧幾 基、C3-8環烧基、〇3-8壤稀基、Ci-6雜環烧基、C6-12.芳基、 © Ci-,ο雜芳基、Cw烷氧基C6-1()芳基、C^G雜環烷基芳基、 c】.6雜環烯基、-S(0)2NH2、-S(0)2OH、CN6脲基、Cw硫 脲基、Cm烷基羰氧基、CN4烷氧基羰氧基、¢^.4烷氧基續 醯基氧基、Cw烷氧基胺甲醯基、Cm胺基羰基、CN6雜環 烷基羰基、Cm烷基硫基、Cw胺基磺醯基、Cm胺基羰氧 基、Ci_4烧基績酿胺基、C6-14芳基績酿基、C6-10芳基續酿 胺基、羥基亞胺基曱基、Cw烷基羰胺基或Cm烷基磺醯 基， 136274.doc -18 - 200936544 視情況進一步經一或多個選自以下各基團之相同或不同取代 基取代：羥基、側氧基、氰基、函素、三氟甲基、Cl_3烷氧 基、Q-3烷氧基Cw烷氧基、Cw胺基、巯基、羧基、-C(0)NH2 、硝基、Cw烷基、Cu羥烷基、Cl.4烷氧羰基、Cl_3烷基 羰胺基、Ci_6雜環烷基、C6-12芳基、Ci-6雜芳基、-s(o)2nh2 或-s(o)2oh ; 或G與R4 —起形成側氧基； 其限制條件為化合物不為·· G N-環戊基-α-甲基-苯曱胺， Ν-環己基-α-曱基-苯曱胺， 3-[3-[(1-苯基乙基）胺基]環己基]_苯酚， 2- [3-[3-[(1-苯基乙基）胺基]環己基]苯氧基]-乙酸乙酯， Ν·[3-(3-甲氧基苯基）環己基]曱基-2-萘甲胺， Ν-[3-(3-甲氧基苯基）環己基]甲基-笨甲胺， Ν-環己基-α-曱基-1-萘曱胺， 3- 甲氧基-α-甲基-Ν-(2-苯基環己基）-苯甲胺， © 3·甲氧基-α-曱基-Ν-(3-苯基環己基）-苯甲胺， 3- 甲氧基-α-甲基-Ν-(4-苯基環己基）-苯甲胺， 4- 氣-Ν-環己基-α-甲基-苯甲胺， N-(l-苯基乙基）-環庚胺， 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或活體内可水解之 酯。 在另一態樣中，本發明係關於一種如本文所定義用作治 療藥物之式I化合物。 136274.doc -19- 200936544 在另一態樣中，本發明係關於一種如本文所定義之式] 化合物或以下化合物： N-環戊基-α-曱基-苯甲胺， Ν-環己基-α-曱基-苯曱胺， 3- [3-[(1-苯基乙基）胺基]環己基]-苯紛， 2- [3-[3-[(1-苯基乙基）胺基]環己基]苯氧基]_乙酸乙醋， Ν-[3-(3-甲氧基苯基）環己基]-α-甲基-2·萘曱胺， Ν-[3-(3-曱氧基苯基）環己基]-α-甲基-笨曱胺， φ Ν·環己基_α-曱基-1-萘甲胺， 4- 氣-Ν-環己基_α·甲基-苯曱胺，或 N-(l-苯基乙基）-環庚胺， 其係用於治療、改善或預防與C a S R活性之障礙有關之生 瑝病症或疾病，諸如曱狀旁腺功能亢進。 在另一態樣中，本發明係關於一種如本文所定義之通式 I化合物或以下化合物的用途： N-環戊基-α-曱基_苯甲胺， Ο Ν-環己基-α-曱基-苯甲胺， 3- [3-[(1-苯基乙基）胺基]環己基]-苯酚， 2·[3-[3-[(1-苯基乙基）胺基]環己基]苯氧基]-乙酸乙酯’ Ν-[3-(3·曱氧基苯基）環己基]-α-甲基-2-萘甲胺’ Ν-[3-(3-甲氧基苯基）環己基]-α-甲基-苯曱胺’ Ν-環己基-α-曱基-1-萘甲胺， 4- 氣環己基-α-曱基-苯甲胺，或 N-(l-苯基乙基）-環庚胺， 136274.doc -20- 200936544 其係用於製備用以預防、治療或改善與CaSR活性障礙有 關之生理病症或疾病（諸如曱狀旁腺功能亢進）之藥物。 在另-態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含 如本文所定義之式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶 劑合物或活體内可水解之酯以及醫藥學上可接受之賦形劑 或媒劑。 在另一態樣中 本發明係關於一種預防、治療或改善以
❿ 下疾病之方法：甲狀旁腺腺癌、甲狀旁腺腺瘤、原發性甲 狀旁腺增生、心臟、腎臟或腸機能失調、中樞神經系統之 疾病、慢性腎衰竭、慢性腎病、原發性甲狀旁腺功能亢 進、繼發性甲狀旁腺功能亢進、三發性甲狀旁腺功能亢 進、貧血、心血管疾病、纖維性骨炎、無動力型骨病、骨 質疏鬆症、類固醇誘發之骨質疏鬆症、老年性骨質疏鬆 症、絕經後骨質疏鬆症、骨軟化病及骨相關病症、腎移植 後骨質流失、胃腸疾病、内分泌及神經退化性疾病、癌 症、阿茲海默氏病、高鈣血症或腎性骨病，該方法包含向 需要該治療之患者投與有效量之如本文所定義之通式以匕 合物，該化合物視情況與諸如1-α_羥基膽鈣化醇、麥角鈣 化醇、膽約化醇、25-經基膽每化醇、ι_α_25-二經基膽的 化醇之活性維生素D固醇或維生素D衍生物組合或由其作 為補充或與磷酸鹽黏合劑、雌激素、抑妈素或雙膦酸鹽 組合或由其作為補充。 【實施方式】 定義 136274.doc -21- 200936544 術語”環烷基"意欲指示飽和環烷基，其包含3_8個碳原 子，諸如4-7個或3-6個碳原子，諸如4_6個或較佳5_6個碳 原子，例如環丙基、環丁基、環戊基 '環己基或 術語φ 意欲指示飽和環烧基，其包含個碳原子， 諸如4-6個或5_6個碳原子、較佳5個碳原子或6個碳原子， 例如環丁基、環戊基、環己基或環庚基。 術'•。環缚基"意欲指示單或雙不飽和非芳族環烴基，其 包含3_8個碳原子’諸如4_7個，諸如3-6個碳原子，諸如4_ 6個或較佳5_6個碳原子’例如環丁烯基、環戊稀基或環己 稀基。 術語”雜環烷基"意欲包括如上所定義之環烷基（包含^7 個碳原子’諸如卜6個碳原子）、尤其4、5或6員環，其包含 2-5個碳原子及卜5個雜原子（選自〇、S及N)，諸如3_5個碳 原子及1-3個雜原子’較佳4_5個碳原子及個選自$ 或N之雜原子，例如N_嗎琳基、嗎淋基、吨略唆基、侧氧 © ΓΓ略咬基、…基、…基、四氫，南基、四氫略 土側氧基四氣咳0南基、侧氧基嗯嗤咬基、氧雜環丁烧 基、二側氧基味嗤咬基"辰咬基或派噪基。 術口雜環締基"意欲指示如上所定義之環稀基（包含1_7 ㈣原子’諸如“個碳原子)、尤其5或6員環，其包… 個％原子及1 _5個雜；§Α Λ 個雜原子（選自〇、8及切，諸如弘5個碳原 、-個雜原子、較佳地4-5個碳原子及1-2個選自〇、S 或Ν之雜原子。 術語，，雜環燒基氧基"意欲包括式_OR之基團，其中r表示 136274.doc •22- 200936544 如上所定義之雜環烷基，例如側氧基二氫呋喃基氧基。 術語"雜環烷基芳基"意欲包括雜環烷基環之基團、尤其 5或6員環，其包含丨_5個碳原子及】_4個選自〇、之雜 原子，諸如1-5個碳原子及u個雜原子、較佳2_5個碳原子 及個雜原子’該雜㈣基環與—或多個包含㈣個碳原 子之芳族碳環（諸如苯基或萘基）稠合。 術語"芳基"意欲指示芳族碳環之基團，其包含6_2〇個碳 原子，諸如6-丨4個碳原子，較佳6_1〇個碳原子，尤其6員 ©環，視情況為與至少一個芳環（例如苯基、萘基、卜萘基或 茚滿基）稠合之碳環。 術語"雜芳基"意欲包括雜環芳環之基團，其包含卜4個雜 原子（選自〇、S及N)及丨_10個碳原子，諸如丨_3個雜原子及 1-6個碳原子，諸如卜3個雜原子及2-5個碳原子，諸如w 個雜原子及3-5個碳原子’較佳具有1-3個雜原子及2_5個碳 原子或1-3個雜原子及2-4個碳原子之5或6員環（雜原子係選 自〇、S及N)，例如吡啶基、噻唑基、咪唑基、異噁二唑 基、Π，2,4]噁二唑基、噁唑基、吡唑基、吲哚基、噻吩 基、咬喃基、1-苯并[b]嗟吩基、2,3·二氫_苯并[14]二氧雜 環己烯基或2,3-二氫-笨并呋喃基。 術語”鹵素"意欲指示來自週期表之第7主族之取代基、 較佳氟基、氣基、破基或溴基。 在本發明之情況下，術語"烷基"意欲指示當自烴移除一 個氣原子時所獲得之基團。該烧基包含1_6個、較佳1-4個 或1-3個，諸如2_4個或〗_2個碳原子。術語包括子類正鏈烷 136274.doc •23· 200936544 基（正烧基）、二級或三級烧基，諸如甲基、乙某、正丙 基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基戊 基、異戊基、己基或異己基。 術語"浠基"意欲指示單、雙或三不飽和烴基，其包含 個碳原子、尤其2-4個碳原子，諸如2_3個碳原子，例如乙 烯基、烯丙基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己缔基。 術語”炔基"意欲指示包含1-4個C-C參鍵（例如1、2或3個 參鍵及2-6個碳原子）之烴基，烷烴鏈通常包含2_5個碳原 〇 子、尤其2_4個被原子’諸如2-3個碳原子，例如乙炔基、 丙炔基、丁炔基或戊快基。 術語"經烧基"意欲指示如上所定義之烧基，其中1個、2 個、3個或3個以上氫原子由羥基置換，例如羥甲基、經乙 基、羥丙基、羥丁基等。 術語"鹵烷基"意欲指示如上所定義之烷基，其中1個、2 個、3個或3個以上氫原子由諸如碘基、氣基、溴基及/或 氟基之相同或不同鹵素置換，例如氟乙基、二氟乙基、二 © 氟甲基或三氟甲基。 術語"胺基烧基"意欲指示如上所定義之烧基，其中1個 或2個氫原子由-NH2置換，例如胺基甲基、胺基乙基或胺 基丙基。 術語"胺基羰基”意欲指示式-C(0)-NRR'之基團，其中R 及R獨立地表示如上所不之氨、院基、環炫>基或稀基，例 如胺基羰基、曱胺基羰基、乙胺基羰基、丙胺基羰基、第 三丁基胺基羰基、環丙胺基羰基、異丙胺基羰基、第二丁 136274.doc •24- 200936544 基胺基羰基、甲基乙胺基羰基、二甲胺基羰基或二乙胺基 幾基。 術語"烷基羰基”意欲指示式-C(0)-R之基團，其中R表示 如上所示之烧基，例如曱基幾基、乙基徵基。 術語”烷氧基”意欲指示式-OR之基團，其中R為如上所示 之烷基或烯基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧 基、丁氧基、第三丁氧基等。 術語”烷氧基烷氧基"意欲指示式-OR-OR之基團，其中R φ 為如上所示之烷基或烯基，例如曱氧基曱氧基、甲氧基乙 氧基、乙氧基甲氧基、乙氧基乙氧基等。 術語"烷氧基羰基"意欲指示式-C(0)-0-R之基團，其中R 為如上所示之烷基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰 基、異丙氧羰基、第三丁氧羰基等。 術語"烷基羰氧基”意欲指示式-0-C(0)-R之基團，其中R 為如上所示之烷基，例如甲基羰氧基或乙基羰氧基。 術語"烷氧基胺曱醯基”意欲指示式-C(0)NR'-0-R之基 G 團，其中R'為氫或如上所示之烷基，且R為如上所示之烷 基，例如甲氧基胺甲醯基、第三丁氧基胺甲醯基。 術語”胺基”意欲指示式-NRR'之基團，其中R及R'獨立地 表示氫、如上所示之烧基或稀基，例如-NH2、甲胺基、乙 胺基、丙胺基、二曱胺基、二乙胺基、異丙胺基，第二丁 胺基、第三丁胺基或乙基甲胺基。 術語”環烷基胺基"意欲指示式-NRR1之基團，其中R表示 氫或烷基且R’表示如上所示之環烷基，例如環丙胺基。 136274.doc -25- 200936544 術語''芳基胺基”意欲指示式-NRR·之基團，其中R表示氫 或如上所示之烷基且R'表示如上所示之芳基，例如苯基胺 基或Bp滿基胺基。 術語”烷氧基芳基"意欲指示式-Ar-O-R之基團，其中Ar 表示如上所示之芳基且R表示如上所示之烧基，例如曱氧 苯基或乙氧苯基。 術語”羧基芳基"意欲指示式-Ar-C(0)0H之基團，其中Ar 表示如上所示之芳基，例如叛基苯基。 φ 術語”雜芳基胺基”意欲指示式-NRR'之基團，其中R表示 氫或如上所示之烧基，且R'表示如上所示之雜芳基。 術語"雜環烷基羰基"意欲指示式-C(0)-R之基團，其中R 為如下所示之雜環烷基，例如哌啶基羰基、N-嗎啉基羰 基、嗎啉基羰基、哌嗪基羰基、吡咯啶基羰基、側氧基吡 咯啶基羰基、N-哌啶基羰基或吖丁啶基羰基。 術語''胺基羰基"意欲指示式-C(0)-NR、之基團，其中每 一 R1獨立地為氫、如上所示之烷基、烯基或環烷基，例如 © 胺甲醯基、甲胺基羰基、乙胺基羰基、二曱胺基羰基、二 乙胺基羰基、乙基曱胺基羰基、曱基乙胺基羰基、丙胺基 羰基、異丙胺基羰基、丁胺基羰基、第二丁胺基羰基、第 三丁胺基羰基、環丙胺基羰基或環己胺基羰基。 術語”羥基胺基羰基"意欲指示式-C(0)-NR'-0H之基團， 其中R’獨立地為氫或如上所示之烷基。 術語"芳基胺基羰基”意欲指示式-C(0)-NR'-芳基之基 團，其中R'獨立地為氫或如上所示之烷基，且芳基係如上 136274.doc -26- 200936544 所示，例如苯基胺基羰基、節滿基胺基羰基。 術語"雜芳基胺基羰基"意欲指示式-C(0)-NR’_雜芳基之 基團，其中R·獨立地為氫或如上所示之烷基，且雜芳基係 如上所示，例如吡唑基胺基羰基、吡啶基胺基羰基。 術語’'環烷基胺基羰基"意欲指示式-C(0)-NR’-環烷基之 基團，其中R'獨立地為氫或如上所示之烷基且環烷基係如 上所示，例如環丙胺基羰基、環丁胺基羰基、環戊胺基羰 基或環己胺基羰基。 φ 術語”雜環烷基胺基羰基”意欲指示式-C(0)-NR'-雜環烷 基之基團，其中R'獨立地為氫或如上所示之烷基，且雜環 烷基係如上所示，例如四氫呋喃基胺基羰基或側氧基四氫 咬喃基胺基幾基。 術語”烷基磺醯胺基羰基"意欲指示式-c(o)-nr’-s(o)2-r 之基團，其中R'獨立地為氫、如上所示之烷基或環烷基， 且R為如上所示之烧基，例如甲績酿胺基幾基。 術語"芳氧基"意欲指示式-O-R之基團，其中R為如上所 〇 示之芳基，例如苯氧基。 術語"芳氧基羰基”意欲指示式-C(0)-0-R之基團，其中R 為如上所示之芳基，例如苯氧羰基。 術語"雜芳基氧基”意欲指示式-O-R之基團，其中R為如 上所示之雜芳基。 術語"雜芳基氧基羰基”意欲指示式-C(0)-0-R之基團， 其中R為如上所示之雜芳基。 術語”烷基硫基"意欲指示式-S-R之基團，其中R為如上 136274.doc -27- 200936544 所示之院基。 術語"亞胺基甲基”意欲指示基團-CH=NH。 術語"羥基亞胺基曱基"意欲指示基團-CH=N-(OH)。 辦語"胺基磺醯基"意欲指示式-S(0)2-NR2之基團，其中 每一 R獨立地表示氫或如上所示之烧基，例如乙胺基續醢 基。 術語"烷基磺醯基”意欲指示式-S(0)2-R之基團，其中R為 如上所示之烧基。 φ 術語”芳基磺醯基”意欲指示式-S(0)2-R之基團，其中R為 如上所示之芳基，例如苯績醯基。 術語”雜環烷基磺醯基”意欲指示式-s(o)2-r之基團，其 中R為如上所示之雜環烧基，例如嗎琳績醢基。 術語”胺基羰氧基”意欲指示式-0-C(0)-NRR'之基團，其 中R及R'獨立地表示氫或如上所示之烷基。 術語"烷基羰胺基”意欲指示式-NR'-C(0)-R之基團，其中 R'為氫或如上所示之烷基，且R為如上所示之烷基，例如 G 曱基羰胺基。 術語"烷氧基羰胺基"意欲指示式-NR'-C(0)-0-R之基 團，其中R|為氫或如上所示之烷基，且R為如上所示之烷 基。 術語”烧基項酿胺基”意欲指不式-NR’-S(0)2_R之基團’ 其中R為如上所示之烷基，且R'為氫或如上所示之烷基， 例如曱磺醯胺基、乙磺醯胺基、丙磺醢胺基或丁磺醯胺 基。 136274.doc -28- 200936544 術語”芳基磺醯胺基”意欲指示式-nr'-s(o)2-r之基團， 其中R為如上所示之芳基，且R'為氫或如上所示之烷基， 例如苯續醯胺基。 術語”烷氧基磺醯基氧基”意欲表示式-o-s(o)2-o-r之基 團，其中R為如上所示之烧基。 術語''芳基磺醯胺基羰基"意欲指示式-c(o)-nr’-s(o)2-r 之基團，其中R為如上所示之芳基，且R'為氫或如上所示 之烷基，例如苯磺醯胺基羰基。 〇 術語''芳基羰胺基”意欲指示式-NR'-C(0)-R之基團，其中 R'為氫或如上所示之烧基，且R為如上所示之芳基，例如 苯基羰胺基。 術語''稀基羰胺基"意欲指示式-NR’-C(0)-R之基團，其中 R'為氫或如上所示之烷基，且R為如上所示之烯基。 術語”環烷基羰胺基"意欲指示式-NR'-C(0)-R之基團，其 中R'為氫或如上所示之烷基，且R為如上所示之環烷基。 術語"環烯基羰胺基"意欲指示式-NR'-C(0)-R之基團，其 G 中R’為氫或如上所示之烷基，且R為如上所示之環烯基。 術語'’雜環烷基羰胺基”意欲指示式-NR'-C(0)-R之基團， 其中為氫或如上所示之烷基，且R為如上所示之雜環烷 基。 術語"脲基"意欲指示式"-NR>C(0)-NH-R”之基團，其中 R'為氫或如上所示之烧基，且R為氫、如上所示之烧基、 烯基、炔基、環烷基或芳基。 術語"硫脲基”意欲指示式”-NR'-C(S)-NH-R"之基團，其 136274.doc -29- 200936544 中R’為氫或如上所示之烷基，且R為氫、如上所示之烷基 或環烷基。 術浯醫藥學上可接受之鹽”意欲指示藉由使式以匕合物與 合適無機或有機酸反應而製備之鹽，合適無機或有機酸諸 如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲酸、乙 酸' 2,2-二氣乙酸、膽鹼酸、己二酸、抗壞血酸、L_天冬 胺酸、L-麩胺酸、半乳糖二酸、乳酸、順丁烯二酸、^蘋 果酸、鄰笨二甲酸、檸檬酸、丙酸、苯甲酸、戊二酸、葡 © 萄糖酸、D-葡糖醛酸、甲磺酸、水揚酸、丁二酸、丙二 酸、酒石酸、苯磺酸、乙烷_丨，2_二磺酸、2_羥基乙磺酸、 曱苯磺酸、胺磺酸或反丁烯二酸。式I化合物之醫藥學上 可接受之鹽亦可藉由與合適鹼反應而製備，該合適鹼諸如 氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鎂、氫氧化鈣、氨或合適無 毒胺（諸如低碳烷基胺（例如三乙胺）、羥基低碳烷基胺（例 如2-羥基乙胺、雙（2_羥乙基）_胺）、環烷基胺（例如二環己 胺）或苯甲基胺（例如N，N，_二苯曱基乙二胺及二苯曱基胺） Ο 或L-精胺酸或L_離胺酸）。 術β吾溶劑合物"意欲指示由例如式丨化合物及溶劑（例如 乙醇、丙二醇或水）之化合物之間的相互作用所形成之物 質，其中該等物質呈固體形式。當水為溶劑時，將該等物 質和為水合物。 術語"醫藥學上可接受之活體内可水解之酯"意欲指示可 易於活體内水解之酯，亦即式〗化合物之活體内可水解之 酯，諸如烷醯基氧基烷基酯、芳烷醯基氧基烷基酯、芳醯 136274.doc -30- 200936544 基氧基烷基酯（例如乙醯氧基甲基酯、特戊醯氧曱基酯、 苯甲醯氧基甲基酯及相應r_氧基乙基衍生物），或烷氧基 羰氧基烷基酯（例如甲氧基羰氧基甲基酯及乙氧基羰氧基 甲基酯及相應Γ-氧基乙基衍生物），或内酯（例如酞酯），或 二烷基胺基烷基酯（例如二甲胺基乙基酯）。該等酯可藉由 熟習此項技術者已知之習知方法製備，諸如以引用的方式 併入本文中之GB專利第1 490 852號中所揭示之方法。 式I化合物可包含經不對稱取代之（對掌性）碳原子及碳_ © 碳雙鍵，其可導致存在例如對映異構體、非對映異構體及 幾何異構體之異構形式。本發明包括呈純形式或呈其混合 物形式之所有該等異構體。本發明之化合物及中間體的純 立體異構形式可藉由應用此項技術中已知之程序而獲得。 非對映異構體可藉由諸如選擇性結晶及層析技術（例如使 用對掌性固定相之液相層析）之物理分離方法而分離。對 映異構體可藉由用光學活性酸選擇性結晶其非對映異構鹽 而彼此分離。或者，對映異構體可藉由使用對掌性固定相 ® 之層析技術而分離。該等純立體異構形式亦可源自適當起 始物質之相應純立體異構形式，其限制條件為反應立體選 擇性地或立體特異性地發生◎較佳地，若需要特定立體異 構體，則該化合物將藉由立體選擇性或立體特異性製備方 法而合成。該等方法將有利地使用對掌純起始物質。同樣 地，純幾何異構體可獲自適當起始物質之相應純幾何異構 體。幾何異構體之混合物通常展示不同物理特性，且其因 此可藉由此項技術中熟知之標準層析技術分離。 136274.doc -31 · 200936544 本發明進一步包括通式!化合物之前 :合物或其他衍生物，該等物質在展示其藥理學二:: 進行活體内生物轉化。 "之則 式I化合物可以結晶形式藉由自有機 自有機溶劑或該溶劑與共溶劑之混合物中結晶 直接獲得’該共溶劑可為有機或無機的，諸如水、结:曰:可 以基本上無溶劑形式或呈溶劑合物（諸如水合物）形式曰八 ❹ 離。本發明涵蓋所有結晶變化及形式以及其混合物/刀 實施例 在本發明之一實施例中，化合物j表示：
la 或 lb 在本發明之一實施例中，0表示：
在本發明之另一實施例中’汉2及尺3表示氫。 在本發明之另一實施例中，A表示1-萘基。 在本發明之另一實施例中’ G表示-C(0)-R6， 其中尺6表示-NH2、C〗-6胺基、羥基、酼基、-C(0)NH2、 136274.doc •32- 200936544 三氟甲基、羧基、C丨.6烷基、C2-4烯基、C2_4炔基、C卜4羥 烷基、Cw鹵烷基、Cw烷氧基、Cm烷氧羰基、Cm胺基 羰基、C3-6環烷基、C3.6環烯基、Cw雜環烯基、C3.6環烷 基胺基、CN6雜環烷基、Cw雜環烷基羰基、C6.14芳基、 〇1_6雜^基、C6-1Q芳基胺基、叛基C6-10芳基、Ci.4院基幾氧 基、Cm烷氧基羰氧基、Cm烷氧基磺醯基氧基、Cm烷基 硫基、C,_4胺基羰氧基、（^_4烷基磺醯胺基、Cw烷基羰胺 基、Cm烯基羰胺基、（：3_6環烯基羰胺基、C3.6環烷基羰胺 ❹ 基、Cl-4院氧基幾胺基、匸6-1〇芳基幾胺基或C6-10芳基績酿 胺基， 其中該(1：1_6胺基、〇1.6焼(基、匸2-4稀基、〇2-4炔基、€1.4經烧 基、C〗_6鹵烷基、Cm烷氧基、Cm烷氧羰基、Cw胺基羰 基、C3.6環烷基、c3-6環烯基、Cw雜環烯基、C3_6環烷基 胺基、C〗_6雜環烷基、〇]_6雜環烷基羰基、c6.14芳基、Cw 雜芳基、（：6.10芳基胺基、羧基C6_i〇芳基、Cl_4烷基羰氧 基、C,·4烧氧基羰氧基、Cl.4烷氧基磺醯基氧基、Cl.4烷基 ® 硫基、Cl·4胺基羰氧基、C〗_4烷基磺醯胺基、（:烷基羰胺 基、C!·4稀基幾胺基、（：3_6環烯基羰胺基、c3 6環烷基羰胺 基、C!·4烧氧基徵胺基、c6 1〇芳基羰胺基或c6 芳基磺醯 胺基， 可進一步視情況經一或多個由以下各基團所示之相同或不 同取代基取代：羥基、鹵素、Ci 4烷基、Ci 3烷氧基、Cm 烷氧羰基、Cw雜環烷基、C6 i2*基或侧氧基， 其中該C,-4烷基、Cw烷氧基、c】-4烷氧羰基、雜環烷 136274.doc -33 - 200936544 基或c6-12芳基， 視情況進一步經以下基團取代：三氟曱基、鹵素、Ci 4燒 基、C〗-3烷氧基或(：14烷氧基羰基。 在本發明之又一實施例中，G表示-C(0)NH2、CK4胺基 叛基、CM雜環烷基羰基、〇：6·1()芳基胺基羰基、c6 i()芳基 磺醯胺基羰基， 其中該Cw胺基羰基、CM雜環烷基羰基、C6.1Q芳基胺基幾 基或C6.1q芳基磺醯胺基羰基， 〇視情況經一或多個選自以下各基團之相同或不同取代基取 代：側氧基、羥基、Cm烷基、Cw烷氧基、Cl_3烷氧幾 基、C4-5雜環院基、C6-10芳基， 其中該Cw烷基、C,·3烷氧基、Cw烷氧羰基、c4.5雜環烷 基或C6_10芳基視情況經一或多個由以下各基團所示之相同 或不同取代基取代：_素、三氟曱基、C13烷氧基或(：13烷 氧基羰基。 在本發明之又一實施例中’ G表示甲基哌嗪基羰基、環 © 丙胺基羰基、異丙胺基羰基、丙胺基羰基、N-嗎啉基羰 基、二曱胺基羰基、異丁胺基羰基、乙胺基羰基、N_甲氡 基-N-甲胺基羰基、甲氧羰基亞甲胺基羰基、甲氧基伸乙 胺基羰基、乙氧羰基伸苯胺基羰基、二甲基N_嗎啉基羰 基、N-嗎啉基丙胺基羰基、乙氧羰基N_哌啶基羰基、氣苯 曱胺基羰基、苯基羥基乙胺基羰基、乙氧羰基伸乙胺基羰 基、三氟甲基伸苯基哌嗪基羰基、羥基茚滿胺基羰基、苯 基甲氧羰基亞甲胺基羰基、甲氧基伸乙基哌嗪基羰基、三 136274.doc •34· 200936544 敗苯曱胺基羰基、甲氧羰基苯甲胺基羰基、曱基伸苯基磺 醯胺基羰基或羧基苯基亞甲胺基羰基。 在本發明之又一實施例中，G表示視情況經一或多個選 自以下各基團之相同或不同取代基取代之苯基：_C(q)h 、-C(0)NH2、羥基、自素、氰基、硝基、甲脒基、羧基、 二氟甲基、（^1.6烧基、（：2-4稀基、（：2-4炔基、（：1-4經烧基、 Cl·6胺基、胺基C!_3烷基、亞胺基甲基、羥基亞胺基甲基、 鹵烧基、C】.4烧氧基、Cw烧氧羰基、Ch院氧基胺甲 ❹醯基、C〗-4胺基羰基、C!.3烧基續醯胺基幾基、經基胺基艘 基、C!·6雜環烷基氧基、CN6雜環烷基胺基羰基、C3_6環烷 基胺基羰基、C6-1Q芳基胺基羰基、C^o雜芳基胺基羰基、 C3-6環烷基、CN6雜環烷基、c〗_6雜環烯基、Ci.6雜環烷基 羰基、Cm烷基羰氧基、（^.4烷氧基羰氧基、Cm烷氧基磺 醯基氧基、C!_4烷基硫基、C3_6環烯基、Cw胺基磺醯基、 Cw胺基羰氧基、Cw烷基磺醯胺基、C^o雜芳基、（36.10芳 基胺基、C6-10芳基氧基数基、C6.1Q芳基幾胺基、C6_1()芳基 G 磺醯胺基、Cm烷基羰胺基、C!.4烯基羰胺基、C3.6環烯基 羰胺基、c3_6環烷基羰胺基、Cw烷氧基羰胺基、Cw雜環 烷基羰胺基、Cw烷基磺醯基或CN6雜環烷基磺醯基， 其中該C(0)NH2、C,-6烷基、C2.4烯基、C2_4炔基、Cm羥烷 基、Cw胺基、胺基CN3烷基、亞胺基曱基、羥基亞胺基甲 基、Ci-6鹵炫•基、Ci-4烧氧基、C〗-4烧氧幾基、C!_3烧氧基 胺甲醯基、Cw胺基羰基、烷基磺醯胺基羰基、羥基胺 基羰基、c!_6雜環烷基氧基、CN6雜環烷基胺基羰基、C3_6 136274.doc •35- 200936544 環烧基胺基幾基、C6.1()芳基胺基幾基、Ct-w雜芳基胺基幾 基、C3.6環烷基、C】·6雜環烷基、C〗.6雜環烯基、cN6雜環 院基幾·基、C!.4烧基幾乳基、Cl _4烧氧基幾氧基、Cl _4院氧 基績酿基氧基、Cl _4烧基硫基、C3.6環稀基、Ci_4胺基續酿 基、C〗_4胺基幾氧基.、Cl·4院基績酿胺基、Cl-ίο雜芳基、 C^io芳基胺基、C6-〗〇芳基氧基羰基、C6-1()芳基羰胺基、C61Q 芳基磺醯胺基、C!.4烷基羰胺基、C〗·4烯基羰胺基、（^^環 烯基羰胺基、C3_6環烷基羰胺基、Cm烷氧基羰胺基、c]_6 〇 雜環貌基叛胺基、c!_4烧基續醯基或Ck雜環烧基續酿基， 視情況進一步經一或多個選自由以下各基團組成之群的相 同或不同取代基取代：羥基、_NH2、Cw胺基、亞胺基曱 基、羥基亞胺基曱基、羧基、三氟甲基、鹵素、侧氧基、 毓基、氰基、-C(0)NH2、硝基、Cw烷基、c2.4烯基、c2.4 炔基、C,·4羥烷基、c〗_6彘烷基、Cw烷氧基、C〗-4烷氧緩 基、C〗·6雜環烷基羰基、C3-6環烷基、C3_6環烯基、Ci.6雜 環烷基、C6_12芳基、。雜芳基、（：〗-3烷氧基C6-1()芳基、 ® Ci-io雜環烷基芳基、C,-6雜環烯基、_S(〇)2NH2、-S(0)2〇H 、C〗.6腺基、Cw硫脲基、Ci·4烷基羰氧基、Cm烷氡基羰 氧基、C!_4烷氧基磺醯基氧基、Cm烷氧基胺曱醯基、Cl.4 胺基羰基、Ci_4烧基硫基、Cw胺基續酿基、Cw胺基羰氧 基、C丨_4烷基磺醯胺基、（：6」2芳基磺醯基、c6七芳基磺醯 胺基、C!.4烧基幾胺基或（^_4烧基績酿基， 其中該C：3·6環烷基、c〗.6烷基、d·3烷氧基、Cw烷氧羰 基 Cl·6雜％烧基、C6_i〇方基或Cl.10雜芳基可進一步經以 136274.doc • 36 - 200936544 下各基團取代：羧基、鹵素、羥基、氰基、cK6雜環烷 基、一或多個C,·6烷基' C〗·3烷氧基、CN3烷氧基Cw烷氧 基、Cw烷氧羰基、Cw羥烷基或C6-1()芳基。 在本發明之又一實施例中’ G表示視一或多個選自以下 各基團之相同或不同取代基取代之苯基： 氰基、叛基、-C(0)H、-C(0)NH2、經基、||素、甲脒基、 亞胺基甲基、羥基亞胺基甲基、C!·6烷基、c2.4炔基、胺基 匸|_3烧基、（1：1-3院氧基、（^1.3烧氧幾基、（1：1-4院氧基胺甲醮 Ο 基、Cl·3胺基幾基、C3·6環烧基、CN6雜環院基、Cw雜環 院基羰基、C,—6雜環烷基氧基、Cw胺基羰氧基、Cmo雜芳 基、C6.1Q芳基胺基、Cmq芳基氧基幾基、Cw炫基績醯胺 基Ik基、經基胺基幾基、C〗·3院基績醯基、Ci.6雜環烧基績 醯基、Cw雜環烷基胺基羰基、c3_6環烷基胺基羰基、C610 芳基胺基羰基、C!·3胺基磺醯基、C^o雜芳基胺基羰基、 Cl-3烧基羰胺基、C!·3烷基續醯胺基或c6.1G芳基續酿胺基， 其中之每一者均視情況經一或多個選自以下各基團之相同 © 或不同取代基取代：羥基、-nh2、Cw胺基、亞胺基甲 基、羧基、三氟甲基、氱基、氟基、氣基、碘基、侧氧 基、巯基、C,.4烷基、Cw羥烷基、（:N2烷氧基、Cw烷氧 幾基、C3-6環院基、c3.5雜環烷基、Ck雜環烷基羰基、c6-10 芳基、Ci_1()雜芳基、C!·2烷氧基C6-1()芳基、Ci-3院基項酿胺 基、-8(0)20114(:,-3烷基羰胺基， 其中該C3_6環烷基、C〗_4烷基、Ci.2烷氧基、Ci-4烷氧羰 基、C〗·6雜環烧基、（：6·1()芳基或c^o雜芳基視情況進一步 136274.doc •37- 200936544 經以下各基團取代：羧基、鹵素、羥基、氰基、Cl6雜環 院基、一或多個Cw烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧基Cw烷 氧基、Cm烷氧羰基、Cl_3羥烷基或c6-1()芳基，諸如： 羥曱基吡咯啶基羰基、乙胺基羰基、二甲胺基乙基甲胺基 羰基、吡咯啶基亞胺基甲基、甲脒基、胺基羥基亞胺基甲 基、甲氧羰基、乙氧羰基、羥基乙胺基羰基、N-羥乙基-N_甲胺基羰基、N-羥曱基-N-丙胺基羰基、雙羥基乙胺基 羰基、二羥基第三丁胺基羰基、N-羥乙基-N-乙胺基羰 ❹ 基、氰基乙胺基羰基、N-嗎啉基乙胺基羰基、氟乙胺基羰 基、一氟乙胺基幾基、曱氧幾基乙胺基幾基、Ν-β比β定基甲 基-Ν-甲胺基羰基、苯甲氧基胺甲醯基、甲基羰基胺基乙 胺基羰基、碘伸苯氧羰基、甲氧基乙胺基羰基、巯基乙胺 基羰基、乙氧羰基甲胺基羰基、磺基乙胺基羰基、二曱胺 基羰基、二曱胺基乙胺基羰基、二甲胺基丙胺基羰基、Ν-哌啶基羰基、曱基哌嗪基羰基、羥乙基哌嗪基羰基、Ν-嗎 啉基羰基、羥基Ν-哌啶基羰基、咪唑基丙胺基羰基、羧基 〇 甲胺基羰基、第三丁氧羰基曱氧羰基乙胺基羰基、第三丁 氧羰基羧基乙胺基羰基、甲氧羰基苯基乙胺基羰基、羧基 苯基乙胺基羰基、甲氧羰基吲哚基乙胺基羰基、羧基吲哚 基乙胺基羰基、Ν-乙氧羰基甲基-Ν-環己胺基羰基、二乙 氧羰基曱胺基羰基、第三丁氧羰基羥基乙胺基羰基、羧基 吡啶基胺基羰基、羧基苯胺基羰基、曱氧基乙氧羰基苯胺 基羰基、Ν，Ν_二羧基甲胺基羰基、羧基環戊甲胺基羰基、 羧基乙胺基羰基、羧基甲基環己胺基羰基、乙基羧基環丙 136274.doc -38- 200936544 胺基羰基、羧基環丙胺基羰基、羧基異丙胺基羰基、羧基 吖丁啶基羰基、N-甲基-N·羧基甲胺基羰基、羧基丙胺基 羰基、乙氧羰基哌啶基羰基、羧基哌啶基羰基、N-羧基甲 基-N-環己胺基羰基、側氧基四氫呋喃基胺基羰基、氰基 甲胺基幾基、氰基0比》坐基胺基幾基、苯基甲氧幾基經基乙 胺基羰基、曱氧羰基羥基乙胺基羰基、乙氧羰基羥基乙胺 基羰基、羧基羥基乙胺基羰基、羧基羥基丙胺基羰基、第 二丁氧胺基幾基、甲氧胺基数基、四氛峽读基甲氧胺基叛 Φ 基、Ν_甲氧基_Ν_甲胺基羰基、苯基甲氧胺基羰基、羥基 胺基羰基、Ν-嗎啉基羰基曱氧胺基羰基、甲磺醯胺基羰 基、甲氧羰基羥基吡咯啶基羰基、羧基羥基吡咯啶基幾 基乙乳幾基甲氧基、甲乳幾·基乙基、羧基甲氧基或叛基 乙基。 在一實施例中，當G表示經進一步取代之笨基時，取代 基在該苯環連接表示〇之環烷基之位置的間位或對位與 苯環連接。 © 在另一實施例中，當G表示經進一步取代之笨基時，取 代基在該苯環連接表示Ο之環烷基之位置的鄰位與笨環 連接。 在本發明之又一實施例中，G表示c〗_i〇雜芳基或Cw雜 環烷基，且其中該Cl_1G雜芳基或〇1·6雜環烷基視情況=以 下各基團取代：羧基、Cl·6烷基、Gw芳基、CM烷氧羰 基，該等取代基可進一步視情況經以下各基團取代：三氟 甲基、齒素、C】.3烷基、Cl-3烷氧基、q，雜芳基，=中 136274.doc -39- 200936544 雜芳基可進一步經以下各基團取代：Ci 3烷基或側氧 基，诸如氟伸苯基[1，2,4]°惡一唾基、苯基[ι，2,4]β惡二吐 基、異丙基[1，2,4]噁二唑基、三氟甲基伸苯基[nq噁二 唑基、甲基[1，2,4]噁二唑基、甲基噻唑基亞曱基[^川噁 一唑基、丙基[1，2,4]噁二峻基、側氧基吡啶基亞甲基 U，2,4]噁二唑基、曱氧基伸苯基噁二唑基、曱基羧 基咪嗤基、乙氧羰基噻吩基、乙氧羰基呋喃基、吡啶基、 緩基嗟吩基或幾基咳VI南基。 ® 在本發明之又一實施例中，G表示視情況經氰基、缓 基、Cm烷氧基羰基或三氟甲基取代之苯胺基或苯氧基。 在本發明之又一實施例中，Α表示〗·萘基、2_萘基或苯 基，其中之每一者如上針對表示八之。丨*芳基之取代所定 義視情況經取代。 在本發明之又一實施例中，&表示氫、羥基、鹵素或 c 1 _6烧基。 在本發明之又一實施例中，Rs表示氫或烷基。 在本發明之又一實施例中，尺2、I、R4及R5表示氫。 在本發明之又一實施例中，Ri表示視情況經鹵素或羥基 取代之甲基、乙基或正丙基，諸如f基。 在又一實施例中，本發明係關於通式j化合物，其中G表 示視情況經竣基、Cl.3烷氧基或Ci3烷氧幾基取代之〇61〇芳 基、C,·3胺基羰基^心芳基或烷基芳基，A表示卜 萘基，R2、R3、尺4及Rs表示氫且R丨表示甲基。 式1化合物之特定實例可係選自由以下各物組成之群·· 136274.doc 200936544 3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烧甲酸（化合物1 〇〇〇)， 環丁基萘-1·基-乙基）-胺鹽酸鹽（化合物1001) ’ 3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）_環丁烷甲酸二曱醯胺（化合物 1002)， 3-(0)-1-萘-1-基-乙胺基）_環丁烷甲酸醯胺（化合物1〇〇3)， (4 -甲基-派D秦-1·基）-[3-((及）·1-萘-1-基-乙胺基）-環丁基]-甲 酮鹽酸鹽（化合物1〇〇4) ’ 3·((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷甲酸環丙醯胺（化合物 ❹ 1005)， 3-((^)-1-萘-1-基-乙胺基）_環丁烷曱酸異丙醯胺（化合物 1006)， 3-((/〇-1·萘-1-基-乙胺基）_環丁烷甲酸丙醯胺（化合物 1007) ’ 嗎琳-4-基-[3-((/〇-1-萘-1-基·乙胺基）-環丁基]-曱酮（化合物 1008) ， 3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷曱酸第三丁醯胺（化合物 © 1009)， 3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷甲酸乙醯胺（化合物 1010)， 3-((/〇-1-萘·卜基-乙胺基）_環丁烷甲酸曱氧基-甲基-醯胺鹽 酸鹽（化合物1011) ’ [3-(3-異丙基-Π，2,4]噁二唾-5-基）-環丁基]萘-丨_基_ 乙基）-胺鹽酸鹽（化合物101 2) ’ 萘-1-基-乙基H3_[3_(3_三氟甲基·苯基）-[1，2,4]噁二 136274.doc -41 - 200936544 唑-5·基]-環丁基}-胺鹽酸鹽（化合物1013)， [3-(3-曱基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-環 丁基]-((/?)·1-萘-1-基-乙 基）-胺鹽酸鹽（化合物1014)， ((幻-1-萘-1·基-乙基）-[3-(3-苯基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-環丁 基]-胺鹽酸鹽（化合物1015)， ((/?)-1-萘-1-基-乙基）-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基）-[1，2,4]噁二 唑-5-基]-環丁基}-胺鹽酸鹽（化合物1016)， {3-[3-(4-甲氧基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-環丁基}-((/〇-Q 1-萘-1-基-乙基）-胺鹽酸鹽（化合物1017)， 3-((/2)-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷曱酸4-氣-苯甲醯胺（化合 物1018)， {[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烧艘基]-胺基}•乙酸曱酿 (化合物1019) ’ 3- ((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷甲酸（2-曱氧基-乙基）·醯 胺（化合物1020)， 4- {[3-((^)-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷羰基]-胺基卜苯甲酸 © 乙酯（化合物1021)， (2,6-二曱基-嗎琳-4-基）-[3-((/?)-1-秦-1-基-乙胺基）_環丁 基]-甲酮（化合物1022)， 3-((^)-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷甲酸（3-嗎啉-4-基-丙基）_ 醯胺（化合物1023)， 1-[3-((及）·1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烧幾基]-〇辰咬-4-甲酸乙 醋_(化合物1024)， 3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷甲酸（2·羥基-2-笨基_乙 136274.doc -42- 200936544 基）-醯胺（化合物1025)， 3-{[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烧幾基]-胺基}-丙酸乙 Θ旨（化合物1026)， [3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環丁基]-[4-(3-三氟甲基-苯基）-哌嗪-1-基]-甲酮（化合物1027)， {[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷羰基]•胺基卜苯基-乙酸 甲酯（化合物1028)， 3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷甲酸（2-羥基-茚滿-1-基）-〇 醯胺（化合物1029)， [4-(2-甲氧基-乙基）-哌嗪-1-基]-[3-((Λ)-1-萘-1-基·乙胺基）-環丁基]-曱酮（化合物1030)， 3-((7〇-1-萘-1-基·乙胺基）-環丁烷甲酸2,3,6-三氟-苯甲醯胺 (化合物1031)， 3- ({[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）_環丁烧幾基]-胺基卜曱基）_ 苯甲酸甲酯（化> 合物1032)， 4- ({[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）_環丁烷羰基]_胺基卜曱基 © 苯曱酸曱酯（化合物1033)， {[3-((Λ)-1-萘-1·基-乙胺基環丁烷羰基]_胺基丨·苯基-乙酸 (化合物1034)， ((幻-1-萘-1-基-乙基）_(3_苯基_環丁基胺（化合物1〇35及化 合物1036)， {3-[3-(4-氟-苯基）·|；ι，2,4]噁二唑-5-基]-環戊基}_((及)-1_萘_ 1-基-乙基）-胺鹽酸鹽（化合物1〇37)， ((/〇-1·萘_1_基·乙基）_[3_(3_苯基噁二唑_5_基）_環戊 136274.doc -43· 200936544 基]-胺鹽酸鹽（化合物1038)， [3-(3-異丙基-[ι，2,4]噁二唑_5_基）·環戊基]-((π)-1-萘-1-基-乙基）-胺鹽酸鹽（化合物1〇39)， ((/?)-1-萘-1-基-乙基）_{3_[3_(4_三氟曱基-苯基）-^,2,4]噁二 唑-5-基]-環戊基卜胺鹽酸鹽（化合物1〇4〇)， [3-(3-曱基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-環戊基]-((幻-l-萘-1-基-乙 基）-胺鹽酸鹽（化合物1041)， {3-[3-(5-曱基-噻唑_2_基曱基分口，〗/]噁二唑_5_基]-環戊 ❹ 基萘-1·基-乙基）-胺（化合物1042)， ((i?)-l·萘-1-基-乙基）_[3气3_丙基4H4]噁二唑-5-基）-環戊 基]-胺鹽酸鹽（化合物1043a及1043b)， 1-{5-[3-((/〇-1-萘基-乙胺基）_環戊基]-[1，2,4]噁二唑-3-基曱基}-1Η-°比啶-2-酮鹽酸鹽（化合物1044)， {3-[3-(4 -甲氧基-苯基）_[1，2,4]°惡二。坐-5-基]-環戊基}-((i?)-1-萘-1-基-乙基）-胺鹽酸鹽（化合物1045)， 3-((幻-1·萘-1-基-乙胺基）-環戊烷甲酸醯胺（化合物1046)， Ο 4-甲基-#-[3-((/?)-1-萘-卜基-乙胺基）-環戊烷羰基]-苯磺醯 胺（化合物1047a、化合物l〇47b、化合物1047c及化合物 1047d)， 4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲腈（化合物 1048/1049/1050)， iV-羥基-4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]·笨甲脒（化合 物 1051)， #•羥基-4-[3-((/〇-l-萘-卜基-乙胺基）-環己基]_笨曱脒（化合 I36274.doc -44- 200936544 物1052)， _/V~經基-4-[3-((/?)-l -秦· -1-基-乙胺基）_環己基]本甲脉（化合 物1053a及化合物1053b)， {3-[4-(亞胺基比咯啶-1-基-曱基）-苯基]_環己基}-((i?)-l-茶-1-基-乙基）-胺（化合物1054)， 4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲脒（化合物 1055)， 4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱酸（化合物 〇 1056)， 4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸（化合物 1057) ’ 4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱酸（化合物 1058 、 1058a)， 3-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸乙酯（化合物 1059)， #-(2 -經基乙基）-3-[3-((Λ)-1-蔡-1-基乙胺基）-環己基]-本 〇 曱酿胺（化合物1060)， 3-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）·環己基]-苯甲酸（化合物 1061/1062)， ((Λ)-1-萘-1-基-乙基）-(3(5^-苯基-環己基）-胺（化合物 1063) ， ((Λ)-1-萘-1-基-乙基）_(3(/〇_苯基-環己基）-胺（化合物 1064) ， 1-萘_1_基-乙基）苯基-環己炫>-1，3-二胺（化合物 136274.doc -45- 200936544 1065)， 萘-1-基-乙基）W-(3-三氟甲基-苯基）_環己烧-1，3-二胺（化合物1066)， 4- [3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基胺基]-苯曱腈（化合物 1067) ， (3-嗎琳-4-基-環己基萘-1-基-乙基）_胺（化合物 1068) ， ((Λ)-1-萘-1-基-乙基）-(3-«»比咬-2-基-環己基）_胺（化合物 ❹ 1069/1070)， 5- [3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-嗔吩-2-甲酸乙醋（化 合物1071)， 5-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]塞吩-2-曱酸（化合物 1072)， 5-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-η夫喃-2-甲酸乙醋（化 合物1073)， 5-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-D夫靖-2-甲酸（化合物 © 1074a、化合物1074b及化合物1074c)， {3-[3-(4-氟-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-環己基}_((幻_1_萘. 1-基-乙基）-胺（化合物1075)， ((/?)-1-萘-1-基-乙基）-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基）_[ι，2,4]β惡二 唑-5-基]-環己基}-胺（化合物1076)， ((/?)-1-萘-1-基-乙基）-[3-(3-苯基-[1，2,4]噁二唑 _5_基）_環己 基]-胺（化合物1077)， 4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱酿胺（化合物 136274.doc • 46 - 200936544 1078)， 苯甲氧基-4-[3-((/〇·1-萘基-乙胺基）環己基卜苯甲醯 胺（化合物1079)， 4-[3-((/〇-1-萘-1-基·乙胺基）_環己基]苯甲酸4碘苯酯（化 合物1080)， 2- {4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）·環己基卜苯曱醯胺基卜乙 磺酸(化合物1081)， 羥曱基-丙基）-4-[3-((7?)-1_萘_丨_基-乙胺基）_環己 0 基]-苯甲醯胺（化合物1082)， #-((5)-1-羥甲基-丙基）-4-[3-((幻-1-萘-卜基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺（化合物1083)， iV-(2-氰基-乙基）-4-[3-((Λ)-ΐ -萘-1·基-乙胺基）_環己基]-笨 甲醯胺（化合物1084)， #-(2-嗎啉-4-基-乙基）-4-[3-((/〇-1-萘-1·基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺（化合物1085)， iV-(2-氟-乙基）-4-[3-((Λ) -1 -萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯甲 〇 醯胺（化合物1086)， iV-(2,2-二氟-乙基）-4-[3-((/J)-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-笨 甲醯胺（化合物1087)， 3- {4-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱醢胺基}_丙 酸甲酯（化合物1088)， ΑΓ-甲基-4-[3-((7〇-l-萘-1·基-乙胺基）_環己基]比啶基 甲基-苯曱醯胺（化合物1089)， #-(2-二甲胺基-乙基）·#-甲基-4-[3-((及）-1-萘-1-基·乙胺基）· 136274.doc -47- 200936544 環己基]-苯曱酿胺（化合物1090)， (2-羥曱基-吼咯啶-1-基）-{4-[3·(1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯基}-甲酮（化合物1091)， iV-(2-乙醯胺基-乙基）·4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基環己 基]-苯甲醯胺（化合物1092)， 7V-乙基-4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯曱醯胺（化 合物1093)， #-(2-羥基-乙基）-4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯 φ 甲醯胺（化合物1094)， iV-(2 -經基-1-經甲基-1-曱基-乙基）-4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙 胺基）-環己基]-苯曱醯胺（化合物1095)， iV-(2 -甲氧基-乙基）-4- [ 3 -((/?) -1 -秦· -1 -基-乙胺基）-環己基]_ 苯甲醯胺（化合物1096)， ( 2 -疏基-乙基）-4 - [ 3 - ( (i?) -1-秦-1-基-乙胺基）-環己基]本 曱醯胺（化合物1097)， {4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺基}-乙酸 © 乙酯（化合物1098)， #，八·二甲基-4 - [ 3 -((及)-1-蔡-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酿 胺（化合物1099)， ΛΓ-(2 -經基-乙基曱基-4-[3-((/?)-1·蔡-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺（化合物1100)， 乙基-iV~(2 -經基-乙基）-4-[3-((及）-1-蔡-1-基-乙胺基）·環己 基]-苯甲醯胺（化合物1101)， W-雙-(2-經基-乙基）-4-[3-((/?)-1-蔡-1-基-乙胺基）_環己 136274.doc -48 - 200936544 基]-苯曱醯胺（化合物1102)， iV-(2-二甲胺基-乙基）-4-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）·環己 基]-苯甲醯胺（化合物1103)， #-(3-二甲胺基-丙基）-4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）·環己 基]-苯甲醯胺（化合物1104)， {4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-哌啶_卜基-甲 酮（化合物1105)’ (4-曱基-略唤-1-基）-{4-[3-((/?)-1-奈-1-基-乙胺基）_環己基] ❹ 苯基}-甲酮（化合物1106)， [4-(2-羥基-乙基）-哌嗪-1-基]-{4-[3-((幻-卜萘-1-基-乙胺 基）-環己基]-苯基}-甲酮（化合物1107)， 嗎啉基-{4-[3-((i?)-l-萘-1-基·乙胺基）-環己基]·苯基甲 酮（化合物1108) ’ (4-羥基-哌啶-1-基）-{4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-甲酮（化合物1109)， iV-(3-咪唑-1-基-丙基）-4-[3-((及)-1-萘-1-基-乙胺基）_環己 Ο 基]-苯甲醯胺（化合物mo)， 3-((/^)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊烷曱酸（化合物ini)， {4 - [ (1 <S*，3 (S1) - 3 - ( (/?) -1-秦-1-基-乙胺基）-環己基]•本甲酿胺 基}-乙酸（化合物1115) ’ (51) - 2 - {4-(^(16^31^)-3 - ((i?) -1 -秦· -1 -基-乙胺基）-環己基]·本甲 醯胺基}-丁二酸4-第三丁酯1-甲酯（化合物1116)， (5)-2-(4-1:(15^3^)-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲 醯胺基}-丁二酸4-第三丁酯（化合物1117)， 136274.doc -49· 200936544 (/0-2-(44(15,35)-3-((^-1-萘-1-基·乙胺基）_環己基]-苯甲 醯胺基}-3-苯基-丙酸甲酯（化合物1118) ’ (/?)-2-{4-[(1*5,35>3-((凡M-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-笨甲 醯胺基}-3-苯基-丙酸（化合物1119) ’ (5>2-{4_[(15*，35>3-((幻-1-萘-1_基-乙胺基）-環己基]-笨甲 醯胺基}-3-苯基-丙酸甲酯（化合物1120)， 萘-1-基·乙胺基）-環己基]-笨甲 醯胺基}-3-苯基-丙酸鹽酸鹽（化合物1121)， 〇 ⑺-3-(1 H-吲哚-3-基）-2-(4-1:(113^-3-((/0-1-萘-1-基-乙胺 基）-環己基]-苯甲醯胺基}-丙酸曱酯（化合物1122) ’ (幻-3-(111-吲哚-3_基）-2-{4-[(1&3幻-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺 基）-環己基]-苯甲醯胺基l·丙酸（化合物1123)， (/?)-3-(1Η-0弓丨0朵-3-基）-2-(4-((15^35)-3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺 基）-環己基]-苯甲醯胺基}•丙酸甲酯（化合物1124)， (/?)-3-(111-«1弓丨0朵-3-基）-2-{4-[(15(，35()-3-((凡)-1-萘-1-基-乙胺 基）-環己基]-苯曱醯胺基}-丙酸（化合物1125)， © (環己基-{4-[3-(1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]_苯曱醯基}•胺 基）-乙酸乙酯（化合物Π26)， 2-{4-[3-((足)-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯甲酿胺基}-两 二酸二乙酯（化合物1127) ’ (*S)-3·經基-2-{4-[( 15^35)-3-((足Μ -萘-1-基-乙胺基）-環已 基]-苯甲醯胺基}-丙酸第三丁酯（化合物1128) ’ 5-(4-(:(15,35)-3-((7^-1-萘-卜基-乙胺基）_環己基]-笨甲醯胺 基}-菸鹼酸（化合物1129)， 136274.doc -50- 200936544 4-(4-1:(15^35)-3-((^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酿胺 基}-苯曱酸（化合物1130)， 4-甲氧基-3-(44(15,3^-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯甲醯胺基}-苯曱酸甲酯鹽酸鹽（化合物1131) ’ 2- {4-[( 15^35)-3-( W-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯甲醯胺 基}-苯曱酸鹽酸鹽（化合物1132)， (羧基曱基-{4-[(15,351)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯基}-胺基）-乙酸鹽酸鹽（化合物1133)， ❹ 1-({4-[(15,35)-3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯曱醯胺 基}-甲基）-環戊烷甲酸（化合物1134)， 1-(4 + 15^35)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]苯甲醯胺 基}-環戊烷甲酸鹽酸鹽（化合物1135)， 3- {4-[(15^,35)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯甲醯胺 基}-丙酸鹽酸鹽（化合物1136)， (1-{4-[(15,3幻-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯甲醯胺 基}-環己基）-乙酸鹽酸鹽（化合物1137)， © 1-{4-[(15,35)-3-((幻-1-萘-1-基·乙胺基）-環己基]·苯甲醯胺 基}-環丙烷甲酸乙酯（化合物1138)， 1-(44(15^35)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]·苯甲醯胺 基}-環丙烷甲酸（化合物1139)， 1- ({4-[(15,3幻-3·((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯甲醯胺 基}-曱基）-環丙烷甲酸（化合物1140)， 2- 曱基-2-{4-[(115,35()-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯 曱醯胺基}-丙酸（化合物1141)， 136274.doc 51 200936544 1-{4-[(1\3幻-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯 基}-吖丁啶-3-甲酸（化合物1142)， (甲基-(4-1(15,3^-3-((7^-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-笨甲 酿基}-胺基）-乙酸（化合物1143)， 4-{4-[(15·，35>3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯甲醯胺 基}-丁酸（化合物1144)， 1-{4-[(15,35>3-((幻-1-萘-1-基-己胺基）-環己基]-苯甲醯 基}-哌啶-4-甲酸乙酯（化合物1145)， φ 1-(44(15^35)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯 基}-哌啶-4_甲酸（化合物1146)， (環己基_{4-[3-((/?)-1-秦-1-基-乙胺基）-環己基]_本甲酿基}-胺基）-乙酸乙酯（化合物1147)， (環己基-{4-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯基}-胺基）-乙酸（化合物1148)， 44(15,3^-3-((幻-1-萘-1·基-乙胺基）-環己基]-Ν-((/〇·2-側 氧基-四氫-呋喃-3-基）-苯曱醯胺（化合物1149) ’ Ο Ν-氰基曱基-44(15,35)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_ 苯曱醯胺（化合物1150)， N-(4-氰基-1H-吡唑-3-基）-44(15,35)-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺 基）-環己基]-苯甲醯胺（化合物1151)， (i〇-3-羥基-2-{4-[(1*5,35>3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺基}-丙酸苯曱酯（化合物1152)， (51) -3-經基5") -3- 秦 -1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺基}-丙酸苯曱酯（化合物1153)， 136274.doc •52- 200936544 (幻-3-羥基-2-{4-[(lS，3^-3-((幻·1·萘-1-基-乙胺基）·環己 基]-苯甲醯胺基}-丙酸甲酯（化合物1154)， (7?)-3-羥基-2-(4-1:(15,35)-3-((尺Μ-萘-1-基-乙胺基）·環己 基]-苯甲醯胺基}-丙酸甲酯（化合物1155)， (<S)-3-羥基-2-(44(15^35)-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基)-環己 基]-苯甲醯胺基}-丙酸乙酯鹽酸鹽（化合物1156)， 3- 羥基-2-{4·[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺 基}-丙酸鹽酸鹽（化合物1157)， 〇 (/〇-4-羥基-2-(44(1135)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺基}-丁酸（化合物1158)， N-第三丁氧基-4-[(1&3幻-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺甲酸鹽（化合物1159)， N-第三丁氧基-4-[3-((^-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲 醯胺甲酸鹽（化合物1160)， N-甲氧基-4-[( 15,35)-3-((足Μ -萘-1·基-乙胺基）-環己基]-苯 曱醯胺甲酸鹽（化合物1161)， © Ν·曱氧基-4-[3-((幻-1-萘-1·基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺 甲酸鹽（化合物1162)， 44(15,35)-3-((^-1-萘-1-基·乙胺基）-環己基]-Ν-(四氫-呋 味-3 -基曱氧基）-苯曱酿胺（化合物1163)， 4- [3-((/?)- 1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-N-(四氫-c夫味-3-基甲 氧基）-苯曱醯胺（化合物1164)， N-甲氧基-N-甲基-4-[(l 萘-1-基-乙胺基）-環 己基]-笨曱醯胺雙甲酸鹽（化合物1165)， 136274.doc •53- 200936544 N-甲氧基-N-曱基-4-[3-((/^-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯 曱醯胺（化合物1166)， N-苯甲氧基-4-[(15·，35>3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺（化合物1167)， Ν -苯曱氧基-4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酿 胺（化合物1168)， Ν-羥基-4-[3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱醯胺（化 合物1169)， Q Ν-羥基-44(15,35)-3-((/^-1 ·萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱 醯胺（化合物1170)， N-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙氧基）-4-[(l(S^，3iS)-3-((尺)-l-萘-l-基-乙胺基）-環己基l·苯曱醯胺（化合物1171)， N-(2-嗎淋·4-基-2-側氧基-乙乳基）-4-[3-((/ί)-1-蔡-1-基-乙 胺基）-環己基]-苯甲醯胺（化合物1172)， ^^{44(1135^-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱醯 基}-甲磺醯胺（化合物1173)， O 羥基-1_{4-[(15,3幻-3-((幻-1-萘·1-基-乙胺基）環己基]- 苯甲醯基卜吡咯啶-2*S-甲酸甲酯（化合物1174)， 47?-羥基-1-(4-1(15^35)-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱醯基}-吡咯啶-251-甲酸（化合物1175)， N-{4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱醯基}-曱磺 醯胺鹽酸鹽（4匕合物1176)， {4-[3-((Λ)·1-秦-1_基-乙胺基）-環戍基]-苯氧基}-乙酸乙S旨 (化合物 1 177/1 178)， 136274.doc -54- 200936544 {4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}_乙酸乙醋 (化合物 1179/1180)， 3-{4-[(35>3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]_苯基}_丙酸 曱酯（化合物 1 181/1 182/1 183/1184)， {4-[3-((/?)-1-萘-1_基-乙胺基）-環戍基]-苯氧基}_乙酸（化合 物1185)， {4-[(1/?，3幻-3-((/〇-1-萘-1_基-乙胺基）-環戊基]_苯氧基}-乙 酸（化合物1186)， ❹ {4-13-((/^ -1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]•苯氧基}_乙酸（化合 物1187)， {4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}•乙酸（化合 物1188)， 3-{4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基}-丙酸（化合 物1189)， 3-(4-1:(1135)-3-((/0-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]•苯基卜丙 酸鹽酸鹽（化合物1190)， 〇 3-{4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基丙酸（化合 物1191)， 3-{4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]•苯基}-丙酸（化合 物1192)， {3-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}-乙酸乙g旨 (化合物 1 193/1 194/1195/1196)， 3-{3-[3-((_Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基}-丙酸乙g旨 (化合物 1 197/1198/1198/1200)， 136274.doc -55- 200936544 {3-[3-((/〇-1·萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-笨氧基}_乙酸鹽酸 鹽（化合物1201)， {3-[3_((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]·苯氧基卜乙酸（化合 物 1202)， {3-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-壞戊基]-苯氧基卜乙酸（化合 物1203)， 3-{3-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基卜丙酸鹽酸 鹽（化合物1204)， ❹ 3-{3-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基卜丙酸（化合 物1205)， 3-{3-[3-((jR)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基}-丙酸（化合 物1206)， 3-{3-[3·((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）_環戊基]-苯基}-丙酸（化合 物 1207)， 3-{3-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）_環戊基]-苯基}-丙酸鹽酸 鹽（化合物1208)， © [3-(4·碘-苯基）-環己基]-((Λ)-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物 1209)， 1·{4-[3-((/?)-1-萘·1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-Β比咯啶-2-酮（化合物1210)， 3-{4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基環己基]_苯基}_噁唑啶_2_ 酮（化合物1211)， Ν-{4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]苯基}_乙酿胺（化 合物1212)， 136274.doc -56- 200936544 4-{4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-四氫-哌喃-4-醇（化合物1213)， [3-(4-咪唑-1-基-苯基）-環己基]-((Λ)-1-萘-1-基-乙基）-胺（化 合物1214)， 1-{4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-環戊醇（化 合物1215)， 1 - {4 -[3- ((Λ) -1 -秦-1 -基-乙胺基）-環己基]-本基}-乙嗣（化合 物 1216)， 〇 4-{4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-四氫-哌喃_ 4-醇鹽酸鹽（化合物1217)， {4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-曱醇（化合物 1218)， 1- {4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-笨基}-環丁醇（化 合物1219)， 2- {4-[3-((7〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-丙二酸二 乙酯（化合物1220)， © {4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯基}-乙酸乙醋（化 合物1221)， {4-[3-((i?)_ 1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯基}-乙酸（化合物 1222)， 3- {4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基卜氧雜環丁-3-醇（化合物1223)， {3-[4-(3-氟-氧雜環丁基）-苯基]-環己基}-((及)-1-萘-1-基_ 乙基）-胺（化合物1224)， 136274.doc -57- 200936544 {3-[4-(3-胺基-3-甲基-丁 -1-炔基）-苯基]_環己基卜((π)_ι_萘_ 1-基-乙基）-胺（化合物1225)， {3-[4-(5-環丙基-[1，2,4]°惡二唑-3-基）-苯基]-環己基}-((/〇-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1226)， {3-[4-(5-環戊基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-環己基}-((/〇-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1227)， {3-[4-(5-曱基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-環己基}-((/〇-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1228)， 〇 (3-[4-(5-異丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-環己基}-((幻- 1- 萘-1-基-乙基）-胺（化合物1229)， {3-[4-(5-第三丁基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-環己基}-((/?)-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1230)， {3-[4-(5-環己基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-環己基}-((/〇-1_萘-1-基-乙基）-胺（化合物1231)， (3-{4-[5-(3-甲基-丁基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-環己 基）-((/?)-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1232)， © 5-(3-{4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}_[1，2,4] 噁二唑-5-基甲基）-咪唑啶-2,4-二酮（化合物1233) ’ (3-{4-[5-(4-曱基-噁唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-苯基卜環 己基）-((/0-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1234)， (3-{4-[5-(2,5-二甲基-噁唑-4-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-苯 基}-環己基）-((/0-1-萘-1-基-乙基）·胺（化合物1235)， 2- 曱基-2-{4-[3-((/?)-l-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯基卜丙 腈（化合物1236/1237)， 136274.doc -58 · 200936544 2-甲基-2-{4-[3-((/?)-1·萘_1_基_乙胺基）_環己基]-苯基}-丙 酸（化合物1238)， 2-甲基-2-{4-[3-((/〇·1-萘-ΐ_基-乙胺基）·環己基]-苯基}-丙 酸（化合物1239)， [3-(4-甲磺醯基·苯基）-環己基卜((幻-卜萘小基―乙基）·胺（化 合物1240)， 2-氟-4·[3-((Λ)-1-萘-1-基·乙胺基環己基]-苯甲酸曱酯（化 合物1241)， 〇 {4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯基卜甲醇（化合物 1242)， Ν-{4·[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯甲基}•甲磺醯 胺（化合物1243)， {3-[4-(嗎淋-4 -確酿基）-苯基]-環己基}-((及)-1-萘-1-基-乙 棊）-胺（化合物1244/1245)， Ν-{4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲基乙酿胺 (化合物 1246/1247)， ❹ 3 -氟-4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸甲醋（化 合物1248)， Ν - {4 - [3 - ((/?) -1-秦-1-基·乙胺基）-環己基]-笨基}-曱績酶胺 (化合物 1249/1250)， Ν - {3 - [ 3 - (( ) -1-秦-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-甲續酿胺 (化合物1251)， N-(2-經基-乙基）-4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯 磺醯胺（化合物1252/1253)， -59- 136274.doc 200936544 3-{4-[3-((7ϊ)-1-萘-1-基-乙胺基）·環己基]-苯基}-丙酸（化合 物1254) ’ {4·[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯氧基}-乙酸（化合 物1255)， [3-(4-曱磺醯基-苯基）·環戊基]-((/0-1-萘-1-基-乙基）-胺（化 合物 1256/1257)， Ν-{3-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基}-甲磺醯胺 (化合物 1258/1259)， Ο Ν-{4-[3-((7?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基}-乙酿胺（化 合物 1260/1261)， N-{4-[3-(〇R)-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯曱基}-乙醯胺 (化合物 1262/1263)， Ν-{4-[3-((/〇-1-萘-1·基-乙胺基）-環戊基]-苯曱基}-甲磺醯 胺（化合物1264/1265)， Ν-{4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基}-曱靖酿胺 (化合物 1266/1267)， G [3-(4-曱磺醯基-苯基）-環庚基]_((/?)-1-萘-1_基-乙基）·胺（化 合物1268)， 2-氟-萘-1-基-乙胺基）-環庚基]-苯甲酸曱g旨（化 合物1269)， Ν-{3-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環庚基]-苯基卜曱項酿胺 (化合物1270)， Ν-{4-[3-((Λ)-1-萘-1-基·乙胺基）·環庚基]-苯基乙醢胺（化 合物 1271/1272)， 136274.doc -60- 200936544 N-{4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環庚基]-笨甲基丨_乙醯胺 (化合物 1273/1274)， N-{4-[3-((i〇-l-萘-1-基·乙胺基環庚基]-苯甲基}_甲續醯 胺（化合物1275/1276)， {4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環庚基]-苯氧基卜乙酸乙酯 (化合物1277)， 3- {4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環庚基]-苯基}-丙酸甲酯 (化合物 1278/1279)， Ο Ν-{4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環庚基]-苯基}-甲磺醯胺 (化合物 1280/1281)， {3-[4-(嗎琳-4-績酿基）-苯基]-環庚基}-((i?)-1-蔡-1-基-乙 基）-胺（化合物1282)， {4·[3·((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環庚基]-苯基}-曱醇（化合物 1283) ， 4- [3·((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸甲酯（化合物 1284) ， © 4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸乙醋（化合物 1285) > 4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-笨甲酸2-嗎琳-4-基-乙酯二鹽酸鹽（化合物1286)， 4-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-笨甲酸2-(2-甲氧基-乙氧基）-乙酯鹽酸鹽（化合物1287)， 4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-笨曱酸2-[2-(2-甲氧 基-乙氧基）-乙氧基]-乙酯鹽酸鹽（化合物1288)， 136274.doc -61 · 200936544 4-[3-((及）-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱酸2-[2-(2 -乙氧 基-乙氧基）·乙氧基]-乙酯鹽酸鹽（化合物1289)， 4-[3-((i?)-l -萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸2,3-二經基-丙 酯鹽酸鹽（化合物1290)， 4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸四氣-咳味-2· 基甲酯鹽酸鹽（化合物1291)， 4_[(1及，3<S)-3-((/^)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯紛（化合物 1292)， 〇 2-{4-[(l/?，3*S)-3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}-丁酸乙酯（化合物1293)， 2-{4-[(1/?，3·5)-3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}-丁酸（化合物1294)， 2- {4-[(li?，3S)-3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}-丙酸（化合物1295)， 3- {4-[(1Λ，35>3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）_環戊基]-苯氧基}-二氫-呋喃-2-酮（化合物1296)， 〇 ⑺-{3i?-[4-(2-乙氧基-乙氧基）-苯基]_環戊基}-((/0-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1297)， 3- {4-[(1/?，3幻-3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）_環戊基]_苯氧基}-丙酸乙酯（化合物1298)， 4- {4-[(1Λ，35>3-((/?)-1-萘-1_基-乙胺基）·環戊基]_苯氧基甲 基}-苯甲腈（化合物1299)， (5>((/〇-1-萘-1-基-乙基）-{3i?-[4-(0比啶-3-基甲氧基）-苯基]-環戊基}-胺（化合物1300)， 136274.doc •62- 200936544 (<^)-((及）-1-萘-1-基-乙基）-{3/?-[4-(2-0比'1坐-1-基_乙氧基）-笨 基]-環戊基}-胺（化合物1301)， (^-(37Μ4-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙氧基]-苯基}-環戊基Η(Λ)- 1- 萘-1-基-乙基）-胺（化合物1302)， 2- 甲基-2-{4-[(1/?,3幻-3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯 氧基}-丙酸鹽酸鹽（化合物1303)， 4-羥基-2-{4-[(17?，3*$>3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]苯 氧基}-丁酸（化合物1304)， Ο 2-{4-[(1/?，35)-3-((/?)·1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}- 丙酸鹽酸鹽（化合物1305)， {4-[(1/?,3幻-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}-苯 基-乙酸鹽酸鹽（化合物1306)， 2- 曱基-1-(4-1(^35)-3-((/0-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯 氧基卜丙-2-醇（化合物1307)， 3- (4-1(1/^,35)-3-((/0-卜萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基甲 基}-戊-3-醇（化合物1308)， © 二甲基-胺基甲酸4-[(l/?，3S)-3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊 基]-苯酯（化合物1309)， 3-乙基-1-{4-[(15,3)5)-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）_環戊基]-苯 基}-戊-3-醇（化合物1310)， 2- 曱基-4-{4-[(15,35>3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯 基}-丁-2-醇（化合物1311)， 3- {4-[(1/?，35>3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]·苯氧基}· 丙-1，2-二醇（化合物1312)， 136274.doc -63- 200936544 (2-氟-苯基）-{4-[(l/?，35>3-((i〇-卜萘-1-基-乙胺基）-環戊 基]-苯氧基}-乙酸鹽酸鹽（化合物1313) ’ 2-{4-[(1/?，35>3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）_環戊基]-苯氧基}-乙醇甲酸鹽（化合物1314) ’ (l-{4-[3-((i?)-l -蔡-1-基-乙胺基）-環己基]-本曱基}-π比略0定_ 2- 基）-甲醇（化合物1315)， l-{4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯曱基}-°比咯啶- 3- 醇（化合物1316)， φ 1-{4-[3-((7〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯甲基}-哌啶-3-甲酸乙酯（化合物1317)， [3-(4-{[甲基-(四氫-呋喃-2-基曱基）-胺基]-甲基}-苯基）-環 己基]-((/0-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1318)， 3-(4-{(1乂3S)-3-[(/〇-l-(4-氟-3-曱氧基·苯基）乙胺基]-環戊 基}-苯基）-丙酸乙酯（化合物1319)， 3·(4-{(1&35)-3-[(/〇-1-(3-氰基-苯基）-乙胺基]-環戊基}-笨 基）-丙酸乙酯（化合物1320)， © 3-(4+15,3^-3-((/0-1-苯并[b]噻吩-3-基-乙胺基）-環戊基]- 苯基卜丙酸乙酯（化合物1321)， 3-(4-{(1<5,3·5)-3-[(/〇-1-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基）-乙胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸乙酯（化合物1322)， 3-(4+15,35)-3-((/0-1-苯基-乙胺基）-環戊基]-苯基卜丙酸 乙酯（化合物1323)， 3-(4-{(15(，35!)-3-[(/?)-1-(2,3-二氫-苯并。夫口南-5-基）-乙胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸乙酯（化合物1324)， 136274.doc •64- 200936544 3-(4-{(liS,35*)-3-[(及)-1-(111-0引 0朵-7-基）-乙胺基]-環戊基}-笨 基）-丙酸氫甲酸鹽（hydroformiate)(化合物1325) ’ 3-(4-{(15,35)-3-1:(/0-1-(2,3-二氫-苯并[1,4]二氧雜環己烯- 5- 基）-乙胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸氫曱酸鹽（化合物 1326)， 3-(4-((15,3^-34(/0-1·(1Η-吲哚-4-基）-乙胺基]-環戊基}苯 基）-丙酸氫曱酸鹽（化合物1327)， 3-(4-{(1&35>3-[(/?)-1-(3-氰基-苯基）-乙胺基]•環戊基卜苯 ❹ 基）-丙酸氫甲酸鹽（化合物1328)， 3-(4-{(15(，351)-3-[(/〇-1-(3-0比洛。定-1-基-苯基）-乙胺基]_環戊 基}-苯基）·丙酸氫甲酸鹽（化合物1329)， 3-(4-((15,35)-34(^-1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基）乙胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸氫曱酸鹽（化合物1330)， 3-(4-{(1<5,35|)-3-[(/?)-1-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己婦_ 6- 基）-乙胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸（化合物1331)， 3-(4-((15^35)-34(/0-1-(4-氟-3-甲氧基-1_基-苯基）_ 乙胺 〇 基]-環戊基}-苯基）-丙酸（化合物1332)， 3-{4-[(1义3幻-3-((幻-1-笨并[b]噻吩-3-基-乙胺基）_環戊基]· 苯基}-丙酸鹽酸鹽（化合物1333)， 3- (44(15,35)-3-(00-1-苯基-乙胺基）-環戊基]•苯基卜丙酸 (化合物1334)， 4- [3-((/〇-1-秦一I-基-乙胺基）-環戊基]-苯曱酸乙醋（化合物 1335/1336)， 4-[3-((i〇-l -秦-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯曱酸（化合物 136274.doc -65- 200936544 1337) ， 4-[3-((/?)-1-秦-1-基-乙胺基）-環戊基]-笨甲酸（化合物 1338) > 3- {4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯曱醢胺基卜丙 酸甲酯（化合物1339)， 1-{4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯甲酿基卜旅咬· 4- 曱酸鹽酸鹽（化合物1340)， 3- {4-[3-((·/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯曱醯胺基卜丙 φ 酸鹽酸鹽（化合物1341)， 4- [3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基氧基]-苯甲酸甲醋（化 合物1342)， 4- [3/?-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基氧基]•笨甲酸甲酸鹽 (化合物1343)， 5 -曱基-3- [3_((及)-1-萘-1-基·乙胺基）-環戊基]_3Η-^嗤-4-甲 酸（化合物1344)， (35,4^- 一本基-環戊基）-((/?)-1-蔡-1-基-乙基）-胺（化合物 ❹ 1345)， 5- (4-乙氧基-苯基）-2-丙基·環己基]-((/〇-1-萘-1-基-乙基）_ 胺（化合物1346)， [2-(4·氟-苯基）_5_((/?)_丨_萘-丨_基-乙胺基）_環戊基]_乙酸鹽 酸鹽（化合物1347)，或 3·{4-[3-((/?)_ι_萘-1_基·乙胺基）_環戊基]_苯基}_丙_1_醇（化 合物1348卜 用於製備式I化合物之中間體的特定實例可選自由以下 136274.doc •66- 200936544 各物組成之群： 3_[3-(3·三氟甲基-苯基）-[1,2,4]噁二唑-5-基]-環丁酮（化合 物1112)， 4-甲基-N-(3-側氧基-環戊烷羰基）_苯磺醯胺（化合物 1113) > 3-(3-三氟甲基苯基）胺基-環己酮（化合物1114)， 、（(幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己烷曱酸（製備4)， 3-(4·碘苯基）-環己-1-酮（製備5)， φ 4-0-側氧基-環己基）-苯甲醛（製備7)， 3-(4-((1幻-3-側氧基-環戊基）-苯基]-丙酸乙酯（製備8)， 3-[4-((lS，3i?)-3-乙醯氧基-環戊基）-苯基]-丙酸乙酯（製備 9)， 3-[4-((15^3^)-3-經基-環戊基）-苯基]-丙酸乙酯（製備1〇)， 3- [4-((15,3Λ)-3-甲磺醯基氧基-環戊基）-苯基]•丙酸乙酯（製 備 11)， 4- ((15,45)-4-乙醯氧基-環戊-2-稀基氧基）_笨曱酸甲酯（製備 ❿ 13)， 4-((15^45)-4-經基環戊-2-烯基氧基）_笨甲酸曱酿（製備 14)， 4-((15*，4/〇-4 -氣-環戊-2-烯基氧基）-苯甲酸甲醋（製備μ)， 4-[(15,45)-4-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊-2·稀基氧基]_苯 甲酸甲酯（製備16)， 3-((1&4幻-4-乙醯氧基·環戊-2-烯基）_5_甲基_3H_味嗤_4_甲 酸乙酯（製備17)， 136274.doc -67- 200936544 3-((15,45)-4-經基-環戊-2-締基）_5_曱基-3 Η-咪〇坐-4-甲酸乙 酯（製備18)， · 3-((l<S，47?)-4-氣-環戊-2-稀基）_5_甲基·3Η-咪唑-4-甲酸乙輯 (製備19)或 5-曱基-3-[(l5^45)-4-((/0-1-萘-^基.乙胺基）·環戊_2_烯基卜 3H-咪唑_4_甲酸乙酯（製備2〇)。 醫藥組合物 對於用於治療而言，本發明之化合物通常呈醫藥組合物 © 形式。因此本發明係關於—種醫藥組合物，其不僅用於獸 醫學（包括哺乳動物，諸如馬、牛、羊、豬、犬及貓）而且 用於人類醫藥用途’其包含式丨化合物，視情況選用—或 多種其他治療活性化合物，以及醫藥學上可接受之賦形劑 或媒劑。賦形劑必須在與組合物之其他成份相容之意義上 為"可接受的”且對於其接受者無害。 活性成份宜占調配物之〇.〇5_99 9重量。/。，例如〇 5_9〇重 量％，諸如5-85重量％，諸如15_45重量％、較佳2(M〇 ©龙·里 %。 本發明之醫藥組合物可呈單位劑型，諸如錠劑、藥丸、 膠囊、粉末、顆粒、酏劑、糖漿、乳液、安瓿、栓劑或非 經腸溶液或懸浮液；其係用於經口、非經腸、眼用、經 皮、關節内、局部、肺部、鼻、頰或直腸投與或以適於用 於腎臟之化合物調配物的任何其他方式及根據諸如 及㈣⑽/⑽：The Science and Practice of pharmacy，第 21 版，2005，Lippincott WUHams &评删的中所揭示彼等操 136274.doc -68· 200936544 ’活性組份含 诸如0.1重量 作之習用操作法投與。在本發明之組合物中 量了占組合物之約001重量％至約99重量％ %至約10重量％。 呈錠劑或膠囊形式經口投與時，式I化合物可適當地與 可口服之無毒且醫藥學上可接受之載劑(諸如乙醇、甘 油、水或其類似物）組合。此外，適當時可將合適黏合 劑、潤滑劑、崩解劑、調味劑及著色劑添加至混合物中。 合適黏合劑包括（例如）乳糖、葡萄糖、澱粉、明穋、阿拉 ©伯朦、黃蓍膠、海藻酸鈉、幾甲基纖維素、聚乙二醇、峨 或其類似物。潤滑劑包括(例如)油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂 酸錢、苯甲酸納、乙酸納、氯化納或其類似物。崩解劑包 括（例如）澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、三仙膠或其 類似物。用於膠囊之其他賦形劑包括聚乙二醇或脂質。 製備諸如錠劑之固體組合物時，將式丨活性化合物與一 或多種賦形劑（諸如以上所述賦形劑）及其他醫藥稀釋劑（諸 如水）混合，製備含有式ί化合物之均質混合物的固體預製 © 劑組合物。應理解術語"均質"意謂將式I化合物均勻分散於 整個組合物中，可使組合物易於再分為同等有效之單位劑 型’諸如錠劑或膠囊。接著可將預製劑組合物再分為含有 約0.05至約1000 mg、特定言之，約01至約5〇〇 ，例如 10-200 mg，諸如30_180 mg，諸如20_5〇 mg之本發明活性 化合物的單位劑型。 在單位劑量形式中，可將化合物以適當間隔時間一日投 與或多久’然而’其始終視患者之病狀且根據醫學從業 136274.doc -69- 200936544 者開具之處方而定。便利地，單位劑量之調配物含有0 _ 1 mg與1000 mg之間、較佳1 mg與100 mg之間，諸如5-50 mg 之式I化合物。 本發明化合物之合適劑量尤其視患者之年齡及病狀、待 治療之疾病的嚴重性及從業醫生熟知之其他因素而定。化 合物可根據不同投藥進度（例如每日或每週一次）經口、非 經腸或局部投與。一般而言，單次劑量在每公斤體重〇 〇1 至400毫克之範圍内。化合物可以大丸劑（亦即一次投與整 © 曰劑量）或以一日兩次或兩次以上之分次給藥投與。 若治療包括投與另一治療活性化合物，則推薦在 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics > 第 9版，J.G. Hardman及 L.E· Limbird(編），McGraw-Hill 1995上查閱該等化合物之適用劑量。投藥本發明之化合物 與一或多種其他活性化合物可同時或相繼進行。 用於經口或非經腸投與本發明化合物之液體調配物包括 (例如）水溶液、糖漿、水性懸浮液及乳液或具有諸如棉籽 〇 油、芝麻油、椰子油或花生油之可食油的油性懸浮液及乳 液。用於水性懸浮液之合適分散劑或懸浮劑包括合成或天 然膠，諸如黃耆膠、海藻酸鹽、阿拉伯膠、葡聚糖、羧曱 基纖維素鈉、明膠、甲基纖維素或聚乙烯吡咯啶綱。 對於例如肌肉内、腹膜内、皮下或靜脈内注射或輸注之 非經腸投藥而言，醫藥組合物較佳包含溶於適當醫藥學上 可接受之溶劑中的式Ϊ化合物。對於非經腸投藥而言，本 發明之組合物可包括無菌水性或非水性溶劑，尤其水、等 136274.doc -70- 200936544 =非:=糖溶液、緩衝溶液或習知用於治療活性 =Γΐ 溶劑。組合物可藉由以下過程殺 中転料Γ人除菌m過滤、添加㈣劑至該組合物 物或加熱該組合物。或者，本發明之化合 物可以無菌、固體製劑（例如 ^ v 令凍乾燥粉末）形式提供，在 使用之别立即將其溶解於無菌溶劑中。 意欲用於非經腸投筚之細人 胃ϋ之組合物可另夕卜包含習知添加劑， φ
，如穩定劑、緩衝劑或防腐劑（例如抗氧化劑，諸如經基 苯甲酸甲酯或其類似物）。 用於直腸投藥之組合物可呈併人活性成份及諸如可可脂 之載劑的栓劑形式或呈灌腸劑形式。 適用於關節内投藥之組合物呈可呈微晶形式之活性成份 ug水性製劑形式’例如呈水性微晶懸浮液形式。亦可 使用脂質調配物或生物可降解聚合物系統以呈遞用於關節 内及眼用投藥之活性成份。 適用於包括眼用治療之局部投藥的組合物包括液體或半 液體製劑’諸如擦劑、洗液、凝膠、塗覆劑（applicant); 水包油或油包水乳液，諸如乳膏、軟膏或糊狀物；或溶液 或懸浮液’諸如滴劑。對於局部投藥而言，式丨化合物通 常可以組合物之〇.〇1重量％至20重量％的量存在，諸如0.1 重量。/。至約1 〇重量％，但亦可以多達組合物之約5〇重量％ 的量存在。 用於眼用治療之組合物較佳可另外含有環糊精。 適用於向鼻或頰腔投藥或吸入之組合物包括粉末、自動 136274.doc -71 - 200936544
亢進）的其 他活性組份。
LaSR活性 本發明化合物之合適劑量尤其視患者之年齡及病狀、待 治療之疾病的嚴重性及從業醫生熟知之其他因素而定。化 〇 合物可根據不同投藥進度（例如每日或每週一次）經口、非 經腸或局部投與。一般而言，單次劑量在每公斤體重〇 〇 i 至400毫克之範圍内。化合物可以大丸劑（亦即一次投與整 曰劑量）或以一日兩次或兩次以上之分次給藥投與。 藥理學方法 鈣敏感受體（CaSR)及其在鑑別或篩選擬鈣劑化合物中之 使用已描述於 EP637237 、 EP1296142 、 EP1100826 、 EP1335978及EP1594446中。 © 用於測試本發明化合物之活體外及活體内方法已較佳確 立且可見於以上所列舉之參考文獻或（例如）Journal of
Biological Chemistry (2004), 279(8)，7254-7263 或 US5858684 及其中所引用之參考文獻中。 用於分析試管内活性之生物檢定 該檢定研究化合物充當人類CaSR之生物陽性調節劑之 功能性能力。CHO-K1細胞所表現之受體的活化係經由Gaq 途徑偵測，磷脂酶C之活化及細胞内磷酸肌醇酿（IP)之積 136274.doc -72- 200936544 聚如早先所述[Sandrine Ferry，Bruno Chatel，Robert Η. Dodd, Christine Lair, Danielle Gully, Jean-Pierre Maffrand 及 Martial Ruat，Effects of Divalent Cations and of a Calcimimetic on Adrenocorticotropic Hormone Release in Pituitary Tumor Cells. Biochemical and biophysical research cowwwm’caiz’cm·? 238，866-873 (1997)]。人類CaSR穩定表現 於CHO_Kl細胞純系上，由基礎含量之鈣刺激且由測試化 合物激發。使用IP-One htrf套組（Cisbio，France)測定IP1之 φ 含量。未經CaSR轉染之CHO-K1細胞在鈣及/或化合物刺激 後不能引發IP1反應。 人類CaSR基因之選殖 編碼人類CaSR(基因庫：NM_000388)之ORF獲自 Invitrogen Corp，US A且隨後將其選殖至哺乳動物表現載體 PCDA3.1 中。 表現CaSR之細胞株的產生 根據製造商之方案（將每孔400.000個細胞接種於6孔板中 Ο 且在24小時之後使用2 pg DNA及5 μΐ lipofectamine轉染）使 用Lipofectamine轉染CHO-K1細胞。又24小時之後，將細 胞分離、接種且經受1 mg/ml之G-418。7曰生長之後，獲 取單一純系，使用抗CaSR之5C10抗體評估CaSR表現，選 擇具有最高表現之純系且測試其功能反應。根據關於 CHO-K1之ATCC(美國菌種保藏中心（American Type Culture Collection))協議中所述之標準程序由添加500 gg/mlG-418不斷培養較佳純系。 136274.doc -73- 200936544 如上所述，本發明中所述之化合物為CaSR活性之調節 劑。CaSR可見於甲狀旁腺、甲狀腺、骨細胞、胃、肺、 腎、腦垂體、腦、下丘腦、嗅覺區或海馬區中。與甲狀腺 之彼等受體相比，本發明之化合物在其使用上較佳對於甲 狀旁腺之受體更具選擇性。 本發明之化合物及包含其之醫藥組合物可用作醫藥產 品，尤其用於治療與CaSR活性障礙有關之生理病症或疾 病。甚至更特定言之，此類型之該等生理病症或疾病包括 ® 原發性或繼發性曱狀旁腺功能亢進、骨質疏鬆症、心血管 疾病、胃腸疾病、内分泌疾病或神經退化性疾病或（Ca2 + )e 離子異常高之某些癌症。更特定言之，於慢性腎衰竭中觀 察到繼發性曱狀旁腺功能亢進。 給出以下製備及非限制性實例以使熟習此項技術者能夠 理解並實施本發明。 在以下非限制性實例中進一步詳細敍述之實例不意欲以 任何方式限制如所主張之本發明的範疇，而僅將其看作說 Ο 明性及代表性實例。 製備方法 、式化S物可以熟習有機合成技術者所熟知之許多方 法製備。可使用以下所述之方法以及合成有機化學之技術 中已知的方法或如熟習此項技術者所瞭解之其變化來合成 式1化0物。較佳方法包括（但不限於）以下所述之彼等方 法。 式I化口物可藉由一般熟習此項技術者可易於獲得之技 136274.doc -74- 200936544 術及程序來製備，例如藉由遵循如以下流程中所闌明之程 序。在適合於所用之試劑及物質且對實現轉化適合之溶劑 中進行該等反應。此外，在以下所述合成方法令，應瞭解 將所有提出之反應條件，包括溶劑之選擇、反應氣氛、反 應溫度、實驗之持續時間及操作程序，選擇為彼反應之標 準條件，熟習此項技術者應易於認識到該等條件。熟習有 機合成技術者應瞭解在反應中存在於起始分子各部分上之 B能基必須與所提出之試劑及反應相適合。並非所有屬於 © 所給類型之式1化合物均可與一些所述方法中所需之一此 反應條件相適合。對與反應條件相適合之取代基的該等限 制將為熟習此項技術者顯而易見，且可使用替代方法。 本部分中所述之流程不意欲以任何方式限制本發明之範 疇。除非另外指出，否則所有取代基均係先前所定義。試 劑及起始物質可獲自商業供應商或藉由一般熟習此項技術 者所已知之方法遵循以下參考文獻中所闌明之程序來製 備’該等參考文獻諸如 Fieser and Fieser，s Reagents for © 〜客則·^ 51 声/^k ,第 1-22卷（John Wiley and Sons，2004);
Rodd s Chemistry of Carbon Compounds，第 \-5 養反缚 a (Elsevier Science Publishers，2000); ⑽心如"·0如，第 1·64 卷（John Wiley and Sons，2004); March
Organic Chemistry (John Wiley and Sons，第 5 版）及 Larock s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.，1999)。該等流程僅說明一些方法，本發明 之化合物可藉由該等方法合成，且參考本揭示内容可對該 136274.doc -75- 200936544 等流程進行各種修改且熟習此項技術者將提出該等修改。 若需要’則可使用習知技術分離且純化反應之起始物質及 中間體’該等習知技術包括（但不限於）過濾、蒸德、結 晶、層析及其類似技術。可使用習知手段表徵該等物質， 包括物理常數及光譜資料。 通式I化合物可藉由通式π之環酮與通式ΙΠ之胺之間的還 原性胺化獲得。可藉由一堝式還原性胺化，或由分離亞胺 隨後還原來進行酮II與胺III之間的反應。 R3 R2
a. 可藉由添加分別諸如（但不限於）乙酸及Ti(〇i pr)4之 質子或非質子性酸促進中間體亞銨IV之形成。還原劑可為 (但不限於）Na(CN)BH3、NaBH4，Na(OAc)3BH(關於其他非 〇 限制性條件，參見2002, 59, 1-714及其中所引 用之參考文獻）。 b. 藉由諸如TiCU、ZnCh、AICI3之路易斯酸或藉由諸如 吡啶之鹼，最終在諸如TiCU或分子篩之乾燥劑的存在下促 進亞胺的形成（參見C⑽〇rgac F⑽如如⑽/ Group Transformations 3, 403 (1995) Pergamon) ° c. 可藉由在諸如Pd/C、Pt/C或對掌性铑錯合物之催化劑 存在下氫化從而以立體選擇性方式進行反應，或藉由自諸 136274.doc -76- 200936544 如 BH3 、NaBH4 、NaBH3CN 、 LiAlH4 、鋰棚化物⑺-selectride)之還原劑的氫離子轉移而進行還原（參見Larock R. C. Comprehensive Organic Transformations 1989, VCH; Comprehensive Organic Functionnal Group Transformations 2, 268-269 (2005) Pergamon及其中所引用之參考文獻）。 通式I化合物亦可經由胺ΠΙ之烷基化而製備。
R3 R2
R4>^LG R5
❿ V LG =離去基 d.當LG為諸如氣離子、溴離子、碘離子、甲苯磺酸酯 基或三氟甲磺酸酯基之離去基時，在諸如NEt3、DIPEA、 NaH、NaOH、KOH、碳酸鹽之鹼存在下，在諸如DMF、 吡啶、DMSO、CH3CN、丙酮、曱苯之適當溶劑中進行烷 基化。或者亦可考慮與醇（LG=OH)之反應。在膦（諸如 PBu3、PPh3及其類似物）、偶氮二曱酸酯或偶氮二甲醯胺 之存在下，在非質子性溶劑（通常THF)中進行該類 Mitsunobu反應。為達到此目的，將胺III保護/活化為胺基 曱酸酯或績酿胺。將所得化合物使用標準條件（Proieci/ve Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley and Sons，第3版1999及其中引用之參考文獻） 去保護以得到Ϊ。 酮II可以各種方式製備： 136274.doc -77- 200936544
LG=OH e.可氧化醇Va以得到II。氧化反應可由許多不同試劑進 行。其中一些為 H2Cr207、Al2〇3、Μη02、高碘烷、DMSO 以及DCC、乙酸酐、草醯氣及其類似物。 取代基G可經由不同途徑引入： © 環烯酮可用作起始物質。
f. 在鈀來源（諸如Pd(OAc)2、PdCl2(PPh3)2)、鹼（諸如 NEt3、K2C03、NaHC03)，最終膦（諸如 PPh3、P(o-Tol)3、 1，3-雙（二苯膦基）丙烷（dppp))存在下，最終在鹽（如 NBu4C1、AgN03)存在下，在諸如DMF或乙腈之溶劑中與 芳基/雜芳基鹵化物或假鹵化物（諸如三氟甲磺酸酯）之偶合 反應。或者，可使用芳基/雜芳基甲酸進行脫羧化Heck型 ^^{Org. Lett. 2004, 6, 433) ° g. 可在多種條件下進行雙鍵之化學特異性（Chemospecific) 還原。氫來源可為H2、水、Hantzschg旨。可使用以金屬為 主的催化劑，諸如Pd/C、Pd(PPh3)4、支撐型PdCl2、以Rh 為主的催化劑、以Co為主的催化劑、以Cu為主的催化 136274.doc •78- 200936544 劑、以Ir為主的催化劑。立體選擇性可藉由添加諸如（但不 限於）對映純聯萘酚（binapht〇1)磷酸酯衍生物/纈胺酸、咪 唑烷酮亞銨、雙牙膦之對掌性助劑而實現。 或者環烯酮可進行1，4_加成。 h.最終在金屬錯合物（諸如pdcl2、pd(〇Ac)2、pd(pph3)4、 (acac)Rh(CO)2、Ni(acac)2、（C0D)Rh(14_ 二氫醌）Bf4)，及 配位體，通常為以膦為主的配位體（諸如pBu3、pph3、13_ 雙（二苯膦基）丙烷（dppp)、ι，3_氫醌或ls4_氫醌）存在下，在 ®諸如DMF、™F、水、曱苯、二嗯烧、二甲氧基乙院之溶 劑中與芳基/雜芳基金屬（其中金屬可為Li、Mg鹵化物、三 烷基錫、S朋酸）之反應。在呈純對映異構體之對掌性配位 體（諸如BINAP、胺基碟酸酯、Me_DuPH〇s及其類似物）存 在下，反應可立體選擇性進行。 雜原子親核試劑之1,4-加成產生通式I化合物◊可在如 CI^Cl2、CHsCN、DMF '曱苯之溶劑中藉由諸如（但不限 於）NEt3、ScCl3、CAN、RUC13、PtCl4之試劑催化該反應。 ® 環烧-1，3-二酮可用作起始物質。 0
R3 R2
II R4 = OH i添加諸如GLi或GMgHal (Hal=C卜Br)之有機金屬物 質得到酮醇II (R4=OH)。或者，在銦催化下添加GBr可產生 類似酮醇II (R4=〇H)。 136274.doc 79- 200936544
j.視情況在諸如NEt3、NaH、NaOH、KOH、碳酸鹽之 鹼存在下，在諸如DMF、吡啶、DMSO、CH3CN、丙酮、 甲苯之適當溶劑中，藉由諸如胺或醇之親核試劑取代諸如 氣離子、溴離子、碘離子、曱苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯 基之離去基（LG)。 對於使羧基轉化為醯胺或雜環之各種通式I化合物而 言，環烷-3-酮曱酸酯（II，G=CO-Q)為起始物質。以下敍 述一些非限制性實例。
k.醯胺可在諸如以下各物之偶合劑存在下使用胺及羧 酸（II，G=COOH)形成：Ι,Γ-羰基二咪唑（CDI)、二苯基次 膦醯氣（DPP-C1)、六氟磷酸苯并三唑基氧基三吼咯啶鐫 (PyBOP)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基-參（二曱胺基）-鐫 136274.doc -80- 200936544 (BOP)、五氟苯基一本基亞膦酸醋（fdpp)、#_[(二甲胺基) 1//-1，2,3-三唑并[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]二甲銨六氟磷 酸鹽N-氧化物（HATU)、六氟鱗酸溴三吼略咬鱗（pyBr〇p)、 N，N -一環己基碳化一亞胺（DCC)或1-乙基- 3-(3-二甲胺基丙 基）-碳化二亞胺鹽酸鹽（EDCI) ^可在諸如乙醚、二氣甲 院、1，2-二氣乙院、四氫咳°^、1-曱基_2· 〇比哈π定酿]、二甲 亞砜或二曱基甲醯胺之溶劑中進行該反應。一般在諸如 NEh、DIPEA、三曱基吡啶（collidine)或Bu3N之鹼存在下 © 及較佳在諸如HOBt(例如其中使用HOBt以改良反應速率， 參見 Windridge，G· C.; Jorgensen, C· X4CS 1971，93, 6318)或HOAt之活化劑存在下進行該反應。 亦可經由胺III與羧醯氣（II，G=COCl)之反應形成醯胺。 可藉由羧酸（II ’ G=COOH)與諸如亞硫酿氣或草醯氣之氣 化劑的反應製備羧醯氣。 1·羧基部分可藉由在諸如NH4OAc之氮來源存在下在諸 如CC14、CH2C12、THF、二噁烷或DMF之溶劑中與1，2-胺 ❹ 基醇、1，2-胺基酮或1,2-羥基酮反應轉化為噁唑，通常經 由形成醯胺（參見條件k)，隨後使用諸如多磷酸、對甲苯磺 酸、DBU/CBrCl3或DDQ之試劑環化脫水而形成。 m.可經由在醯胺鍵形成條件（參見k)下與N_羥基脎反 應’隨後在諸如CDI之脫水劑存在下環化脫水而轉化為 1，2,4-噁二唑。或者，在諸如k2C03之鹼存在下使羧酸酯 (II，G=COOMe或COOEt)與N-羥基脒反應產生l，2,4-噁二 唑。若無市售，則N-羥基脒可藉由在諸如k2C03、 136274.doc •81 - 200936544
NaHC〇3、NEh、KOH或MeONa之鹼存在下使N-羥胺鹽酸 鹽與腈反應來製備β 右碳環上需要特定取代型式，則可考慮碳環本身之合 成》許多一般方法均可用，其中該等方法為迪爾-阿德反 UDiels-Alder _tion)、魯賓遜環化反應（R〇bins〇n &ηηυ1Λη)、 芳族化物之伯奇還原反應（Birch reduction)、Pauson-Khand 反應、1-甲氧基環烯之環丙烷化隨後環擴大反應、呋喃之 重排反應。詳盡列表可參見本節中先前所引用之有機合成 © 綜述文獻。 通式I化合物可藉由熟習有機合成技術者熟知之官能基
相互轉化自另一通式I化合物獲得。亦即可將R1至尺5或G 或A上之取代基中之任一者轉化為另一官能基。該等相互 轉化可為（但不限於）腈還原為胺、腈水解為醯胺或酸，或 酯之水解。 適當時’可以不同次序使用許多以上所述之一般方法。 實例 ®概述 對於1Η核磁共振（NMR)光譜（3〇〇 MHz)及13C NMR (75.6 MHz)而言’引用二甲基亞砜（DIvjs(W6)或CDC13溶液相 對於内部四甲基矽烷（δ=〇)標準物之化學位移值以ρρίη 計）。除非已引用一範圍，否則給出經界定（雙重峰（d)、三 重峰⑴、四重峰（q))或未經界定（111)之多重峰在近似中點處 之值，（bs)指示寬單峰。經以正離子電喷或負離子電噴模 式及30 V之錐電壓運作之VG Quattro II三段四極質譜儀 136274.doc •82· 200936544 (Micromass，Manchester, UK)獲得ES質譜。 所用微波爐為來自Biotage之Initiator™型。 除非另外說明，否則所用有機溶劑為無水的。經購自 Fluka Chemie GmbH, Switzer land之石夕膠進行急驟層析法。 所用相分離遽筒為購自Macherey-Nagel GmbH之 Chromabond®。 除非另外說明，否則化學製品係來自商業來源，例如 Aldrich、Maybridge Chemical、Fluka或 ABCR。 〇 縮寫 acac 乙酿基丙_酸鹽 aq. 水溶液 BINAP 2,2’-雙（二苯膦基）-1，Γ-聯萘
Boc 第三丁氧基羰基
Bu3N 三丁胺
CAN CDI © COD DBU DCC DCE DCM DDQ DIAD DIPEA 硝酸鈽銨 1，1'-羰基二咪唑 1，5-環辛二烯 1，8-二氮二環[5.4.0]十一-7-烯 N，W-二環己基碳化二亞胺 1,2-二氣乙烷 二氣曱烷 2，3 -二乳基-5,6 -二乳-對本酿 偶氮二曱酸二異丙酯 乙基二異丙基胺 136274.doc -83- 200936544 DMAP 二甲胺基吡啶 DMF W-二甲基甲醯胺 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMSO 二曱亞砜 EDAC 1-(3-二甲胺基丙基）-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽 eq. 當量 ES 電子噴霧 EtOAc 乙酸乙酯 ❹ h 小時 HOAt 1-羥基-7-氮雜-苯并三唑 HOBt 羥基苯并三唑 mCPBA 間氯過苯曱酸 Me-DuPhos 1，2-雙[2,5-二曱基磷咮基]苯 MTBE 曱基第三丁基醚 nbd 降福二烯 NBu4C1 氯化四丁基銨 ❿ NEt3 三乙胺 NMR 核磁共振 PBu3 三丁基膦 PE 石油醚（低沸點） P(o-Tol)3 三（鄰-曱苯基）-膦 r.t. 室溫 RT 滯留時間 sat. 飽和 136274.doc -84- 200936544 THF 四氫呋喃
Ti(Oi-Pr)4 四異丙醇鈦 TLC 薄層層析法 TMSC1 氣化三甲基矽烷
LC/MS方法A 經具有P680A分析泵及Thermo MSQ Plus質譜儀之 Dionex APS-系統實施分析型HPLC/MS(電離方式： ES+/ES-)。管柱：Waters XTerra C-18，150 mm><4.6 mm， Ο 5 μιη ;移動相：A=水（0.1%甲酸）及B=乙腈（0.1%曱酸）；流 動速率=1.0 mL/min ;方法（10 min):線性梯度方法在6.6分 鐘内由10%之B上升至100%且在100%之B處又保持1.5分 鐘0
LC/MS方法B 經具有Waters 996 DAD分析泵及Waters ZQ質譜儀之 Waters 2795 Alliance-系統實施分析型HPLC/MS(電離方式： ES+/ES-)。管柱：Waters Waters XBridge RP18 3,〇x50 mm， © 5 μιη ;移動相：A=H20+0.05°/〇 HCOOH且 B = CH3CN+0.05%
HCOOH;流動速率=1.0 mL/min;方法（8 min):線性梯度 方法在6分鐘内由5%之B上升至95%之B且在95%之B處又保 持1分鐘。以分鐘為單位給出在UV層析中之滯留時間 (RT) 〇 一般程序A 將胺（1當量）、冰AcOH (1當量）及NaBH(OAc)3 (1.4當量） 添加至酮（1當量）於1，2-二氣乙烷中之溶液（0.38 M)中。將 136274.doc -85 - 200936544 混合物在室溫下攪拌隔夜、過濾且真空濃縮。若必要，藉 由連續梯度急驟層析法進行純化。 實例1 :環丁基萘-丨_基-乙基胺鹽酸鹽（化合物 1001)
CIH
使用環丁酮（488 mg，1.2當量）及（+)-(R)-l·萘-1-基-乙胺 0 (1 g)實施一般程序A。將該溶液攪拌10 min，之後添加3A 分子篩、冰AcOH及NaBH(OAc)3。移除溶劑之後，將殘餘 物溶解於MeCN (20 mL)中且用2 N NaOH水溶液（10 mL)處 理、過濾且真空濃縮。將殘餘物溶解於EtOAc中、用水洗 條、過濾且真空濃縮。層析（EtOAc-MeOH 100:0至80:20) 得到標題化合物。13C NMR (75.5 MHZ，DMSC〇 δ: 133.71，130.61’ 129.29, 129.25，127.27，126.48，125.86, 125.06, 122.82, 50.43, 50.16, 26.90, 20.63, 15.19 〇 ❹一般程序Β 在氬氟下將CDI (I.2當量）添加至酸（丨當量）(1 Μ) 中之溶液或懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌3 h，之
後添加胺（6當量）。若胺以鹽酸鹽形式供應，則添MDipEA (6當量）。在室溫下繼續攪拌隔夜。真空移除dmf。若必 要，藉由連續梯度急驟層析法進行純化。 製備 1 . 3-((/?)·1-蔡-1 -基-乙脸 » \ I® -ρ ^ V ；常 胺基）-^ 丁烷曱酸（化合物 1000) 136274.doc -86 · 200936544 將（+H 及)-1-萘-1-基.乙胺（6.0 g)、冰 AcOH (1當量，2.1 mL)及NaBH(OAc)3 (1.5當量，n」g)添加至3_側氧基_丨_環 丁烷甲酸（4.0 g)於1，2_二氣乙烷（18〇 mL)中之溶液中。將 該混合物在室溫下攪拌48 h，之後移除溶劑。用1 n NaOH(約100 mL)處理殘餘物且藉由添加4 N即1將仲值調 節至7。用EtOAc萃取油性沈澱。將萃取後所形成之固體過 濾且用EtOAc洗滌以得到標題化合物。 實例2 : 3-((/^)-1-萘-丨·基-乙胺基）_環丁烷曱酸二甲胺（化合 〇 物1002)
Ο 使用3-((/?)·1-萘-1-基-乙胺基）_環丁烷甲酸（製備^ mg)及二甲基胺鹽酸鹽（181 mg)實施一般程序b 層析 (CH2Cl2-MeOH/l% NEt3 100:0至 70:30)得至,| 3 、丄 里油狀之標題
〇 化合物（兩種異構體之混合物）。13C NMH 5.5 MHz, DMSO)主要異構體 δ: 174.53，140.84，133.98 129.02，127.40，125.87，125.69，125.36，m 义％，122.79, 51.12, 49.31, 36.71, 35.48, 33.38, 32.84, 31.59, 23 35 實例3 : 3-((/?)-1-萘_1-基-乙胺基）-環丁烷甲酸醯胺（化合物 1003) ° 136274.doc • 87 - 200936544
使用3-((幻-1-萘-卜基-乙胺基）_ 妝丞’環丁烷甲酸（製備1，155 mg)及νη3水溶液（2.5 mL)實施一般程序Β。層析咖… MeOH 90:10至70:30)得到標題化合％。Lc顿方法b广 RT=1.53, [M+H]+=269.3, [M-H]'=267.4 〇 實例4 ·· (4-甲基-㈣小基H3_(w小萘小基乙胺基）環 丁基]-甲酮鹽酸鹽（化合物1004)
CIH 使用3-((Λ)-1-萘_1·基·乙胺基）_環丁烧甲酸（製備1，1〇〇 mg)及iV-甲基哌嗪（3當量）實施一般程序β。進行萃取處理 (EtOAc及水）’之後進行層析（CH2Ci2_Me〇H 95:5至 ❹ 70:3〇)。將所得油用HC1處理。過濾沈澱以得到標題化合 物。LC-MS(方法 B) : RT=1.37, [M+H]+=352.3。 實例5 : 3-((/?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷甲酸環丙醯胺（化 合物1005)
使用3-((7〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷甲酸（製備1，100 136274.doc -88- 200936544 mg)及環丙胺實施一般程序B。層析（CH2Cl2-MeOH/l0/〇 NEt3 100:0至70:3〇)得到標題化合物。LC-MS(方法B): RT=2.2, [M+H]+=309.3 〇 實例6 : 3-((/?)·ΐ_萘_丨_基-乙胺基環丁烷曱酸異丙醯胺（化 合物1006)
0 使用萘-1-基-乙胺基）-環丁烷甲酸（製備1，1〇〇 mg)及異丙胺實施_般程序β。層析 NEt3 100:0至70:30)得到標題化合物。LC-MS(方法B): RT=2.3, [M+H]+=311.3 〇 實例7 : 萘-1-基-乙胺基）-環丁烷甲酸丙醯胺（化合 物 1007)
〇 使用蔡-1-基-乙胺基）-環丁烷甲酸（製備1，100 mg)及丙胺實施一般程序b。層析（CH2Cl2_Me〇H/1% NEt3 100:0至70:3 0)得到標題化合物。1^-\13(方法8):11丁=2.3, [M+H] +=311_l。 實例8 :嗎啉基-[3-((/?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環丁基]-甲 酮（化合物1008) 136274.doc •89· 200936544
使用3-((/0-1-萘-i-基-乙胺基）_環丁烷甲酸（製備1，1〇〇 mg)及嗎啉實施一般程序b。層析（CIi2Cl2_MeOH/l% NEt3 100:0至70:30)得到呈油狀之標題化合物^ lC-MS(方法 B) RT=2.16，[M+H]+=339.3。 ❹ 實例9 : 3-((Λ)-1-萘_ι_基-乙胺基）_環丁烷甲酸第三丁醯胺 (化合物1009)
使用3-((/〇·1-萘_1_基—乙胺基）·環丁烷甲酸（製備i，1〇〇 mg)及第三丁胺實施—般程序b。層析（CH2Cl2_Me〇H/1〇/o NEh 100:0至70:30)得到呈油狀之標題化合物。[e-MS(方 法 B) : RT=2.6, [Μ+Η]+=325·3。 實例10 : 3-((i?)-l-萘_1_基-乙胺基）_環丁烷甲酸乙醯胺（化 合物1010)
使用3-(0)-1-萘-1_基_乙胺基卜環丁烷曱酸（製備J，1〇〇 136274.doc • 90· 200936544 mg)及乙胺實施一般程序b。層析（CH2Cl2-MeOH/l% NEt3 100:0至70:30)得到呈油狀之標題化合物。LC-MS(方法 B) : RT=2.13, [M+H]+=297.2。 實例11 . 3-((Λ)-1-蔡-1-基-乙胺基）-環丁烧曱酸甲氧基-甲 基-醯胺鹽酸鹽（化合物1011)
0 使用3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁燒甲酸（製備卜1〇〇 mg)及Λτ，〇_二甲基羥胺鹽酸鹽實施一般程序β。層析 (CH2Cl2-MeOH/l。/。NEt3 100:0 至 70:30)得到呈油狀之標題 化合物。LC-MS(方法B) : RT=2.17/2.31，[M+H] + = 313.2。
一般程序C 在氬氣下將CDI (1.2當量）添加至酸〇當量）kDmf (1 M) 中之溶液或懸浮液中。將該混合物在室溫下授掉X小時， Ο 之後添加羥基脒（1.2當量）。在室溫繼續攪拌丫小時。添 加CDI (1.2當量）且將混合物加熱至urc歷時15 ι^使混 合物冷卻至室溫，用水、NaHC〇3及鹽水洗滌，經MgS〇4 乾燥、過據且真空濃縮。若必要，藉由連續梯度急驟層析 法進行純化。 實例U : [3-(3-異丙基-Π，2,4]嗯二唑士基）_環丁基]_(w_ 1-萘-1-基-乙基）_胺鹽酸鹽（化合物1012) 136274.doc 200936544
使用3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）_環丁烷甲酸（製備丄’ 15〇 mg)及iV’·羥基-2-曱基丙脎實施一般程序c (x=3 h，y=48 h)。層析（PE-EtOAc 100:0至40:60)得到油狀物，將其用存 於一 °惡烧中之4 N HC1處理。在添加Et2〇之後沈殿出現。 將淡黃色沈澱過濾且真空乾燥以得到標題化合物。nc NMR (150.9 MHz, DMSO) δ： 180.68, 174.28, 133.70 133.25, 130.19, 129.05, 128.86, 126.90, 126.13, 125.43 124.68, 122.45, 50.23, 48.16, 39.97, 30.09, 25.92, 25.72 20.09 » 實例13:((7〇-1-萘_1-基_乙基）_{3-[3-(3-三氟甲基_苯基）_ [1，2,4]噁二唑-5-基]•環丁基}-胺鹽酸鹽（化合物1〇13)
使用3 -侧氧基·1-ί衣丁烧甲酸（1.41 g，12.4 mmol)及3 -三 氟甲基-N-羥基-笨甲脒實施一般程序c (x= 1 h，y = 17 h)。 層析（PE-EtOAc 80:20至70:30)得到3-[3-(3 -三氟曱基-笨 基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-環丁酮（化合物i112)。 使用3-[3-(3-二氟甲基-苯基）_[ι，2,4]嗔二峻-5-基]-環丁嗣 (690 mg)及（+)-(/?)-1·萘·1·基-乙胺實施一般程序a ^將該混 136274.doc -92- 200936544 合物如下處理。將EhO添加至反應混合物中。將有機相用 NaOH水溶液（1 n)、水及鹽水洗滌、經MgS04乾燥、過濾 且真空濃縮。層析（PE-EtOAc 80:20至60:40)得到油狀物， 將其用存於二噁烷中之4 N HC1處理。在添加Et2〇並源磨 之後沈澱出現。將無色沈澱過濾且真空乾燥以得到標題化 合物。LC-MS(方法 B) : RT=3.28, [M+H]+=438.2。 實例 14 : [3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑_5-基）-環丁基]_((幻_1_ 萘-1-基-乙基）-胺鹽酸鹽（化合物1014)
使用萘-1-基·乙胺基）_環丁烷甲酸（製備i，15〇 mg)及Ν'-經基-乙肺實施一般程序c(x=2h，y=48h)。層析 (PE-EtOAc 100:0至40:60)得到油狀物，將其用存於二噁烷 中之4 N HC1處理。在添加Et20並濕磨之後沈澱出現。將 〇 淡黃色沈澱過濾且真空乾燥以得到標題化合物。LC-MS(方法 B) : RT=2.31，[M+H]+=308.2。 實例 15 : ((/?)-l-萘 _1_ 基-乙基）_[3_(3-苯基-[ι，2,4]噁二唑-5-基）-環丁基]-胺鹽酸鹽（化合物1015)
136274.doc -93- 200936544 使用 3-((i?)-l-萘基- 乙胺基）-環丁烷甲酸（製備i，15〇
B) : RT=3.04，[M+H]+=370.3。 乙基）-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基）· ❹ [1，2,4]噁二唑-5-基]-環丁基卜胺鹽酸鹽（化合物1〇16)
使用3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）·環丁烷曱酸（製備i，15〇 mg)及4-三氟曱基笨甲酿胺肟實施一般程序c (x=2 h，y=22 h)。層析（PE-EtOAc 100:0至50:50)得到油狀物，將其用存 於二°惡烧中之4 N HC1處理。在添加Et20之後沈殿出現。 ❹ 將沈澱過濾且真空乾燥以得到標題化合物^ LC-MS(方法 B) : RT=3_52, [M+H]+=438.2。 實例17 . {3-[3-(4 -曱氧基-苯基）-[l，2,4]e惡二0坐-5-基]-環丁 基}_((及）_1_秦-1-基-乙基）-胺鹽酸鹽（化合物1017)
使用3-((i?)-l -萘-1-基-乙胺基）-環丁烧曱酸（製備1，15〇 136274.doc -94- 200936544 mg)及4_甲乳基本甲酿胺將實施一般程序c (x= 1 h，y=22 h)。層析（PE-EtOAc 100:0至40:60)得到油狀物，將其用存 於二噁烷中之4 N HC1處理。在添加Et2〇之後沈澱出現。 將沈澱過濾且真空乾燥以得到標題化合物。LC-MS(方法 B) : RT=3.14, [M+H]+=400.3。 製備2 : 3-側氧基環丁曱醯氣 在鼠氣下將乙一酿氣（1.5當量）逐滴添加至3 -側氧基環丁 曱酸（56 mmol)於CH2C1ADMF (1滴）中之溶液中。將溶液 〇 在室溫下攪拌30 min，之後真空濃縮以得到粗3-側氧基環 丁甲醯氣’其未經進一步純化即可使用。
一般程序D 將呈CH2C12-溶液（1毫升）形式之胺（丨2 mmol)及NEt3 (1.5 當量）添加至醮基氣（製備2’ 1.2 mmol)於1，2-二氣乙烧（〇 5 mL)中之溶液中。將該混合物在室溫下震盪隔夜。添加〇 5 M HC1水溶液（0.5 mL)且將該混合物在室溫下震盪2 經 由相分離濾筒過濾得到有機相，將該有機相真空濃縮以得 ® 到粗酿胺’其未經進一步純化即可使用。 將（+)-0)-1-萘-1-基-乙胺（1當量）及冰Ac〇H (2當量）添加 至醯胺（1.2 mmol)於1，2-二氣乙烷（1 mL)中之溶液中。使混 合物震盪2 h，之後添加NaHB(OAc)3 (1.5當量p在室溫下 繼續震盪隔夜，之後過濾並真空濃縮。將殘餘物溶解於 DMSO (1 1111^)中。藉由製備型HPLC-MS純化0.1 mL此溶 液，藉由HPLC-MS方法A再分析。 實例18 : 3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基環丁烷甲酸肚氣_苯甲 136274.doc -95- 200936544 醯胺（化合物1018)
使用4-氣苯曱基胺實施一般程序D以得到呈幾乎等量之 兩種異構體之混合物形式的標題化合物。LC/MS(方法 A) ： (m/z) 393.1 (MH+)； rt (UV) = 5.11 min 〇 !H NMR (500 MHz, DMSO) δΗ 8.26 (t, 1H), 8.14-8.20 (m, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.67 (t, 1H), 7.42-7.56 (m, 3H), 7.33 (dd, 2H), 7.19 (dd, 2H), 4.49-4.64 (m, 1H), 4.18 (dd, 1H), 2.80-3.03 (m，2H)，1.79-2.24 (m, 4H)，1.36 (d, 3H)(—個 CH 由水 信號隱藏）。LC-MS(方法 B) : RT=5.11，[M+H]+=393.1。 實例19 : {[3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷羰基]•胺基卜 乙酸甲酯（化合物1019)
使用2-胺乙酸曱酯鹽酸鹽實施一般程序D。LC-MS(方法 B) : RT=4.32，[M+H]+=341.0。 實例20 : 3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷甲酸（2-曱氧基-乙基）-醯胺（化合物1020) 136274.doc •96· 200936544
使用2-甲氧基乙胺實施一般程序D。LC-MS(方法B): RT=4.12, [M+H]+=327.1。 實例21 : 4-{[3-((i?)-l -萘-1-基-乙胺基）-環丁烧幾基]-胺 基}-苯甲酸乙酯（化合物1021)
0 使用4-胺基苯甲酸乙酯實施一般程序D。LC-MS(方法 B) : RT=5.12, [Μ+Η]+=417·2。 實例22 : (2,6-二甲基-嗎啉-4-基）_[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺 基）-環丁基]-甲酮（化合物1022)
使用2,6-二甲基嗎啉實施一般程序D。LC-MS(方法Β): RT=4.56, [Μ+Η]+=367.1。 實例23 : 3-((/〇-1·萘-1-基-乙胺基）-環丁烷曱酸（3-嗎啉-4-基-丙基）-醯胺（化合物1023) 136274.doc -97· 200936544
ο 使用1-Ν-嗎琳基-3-胺基丙烧實施一般程序D。LC-MS(方 法 B) : RT=3.54, [M+H]+=396.2。 實例24 : l-[3-((/?)-l -萘-1-基-乙胺基）-環丁烧幾基]_旅咬_ 4-甲酸乙酯（化合物1024)
❹ 使用旅咬-4-曱酸乙酯實施一般程序d。LC-MS(方法 B) : RT=4.81，[Μ+Η]+=409·2。 實例25 : 3-((/ϊ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁貌甲酸（2-經基-2-苯基-乙基）-醯胺（化合物1025)
❿ 使用2-經基-2-苯基-乙胺實施一般程序d。LC-MS(方法 B) : RT=4.59, [M+H]+=389.1。 實例26 : 3-{[3-((i?)-l -萘-1-基-乙胺基）-環丁烷羰基]-胺 基}-丙酸乙酯（化合物1026)
136274.doc • 98· 200936544 使用3-胺基丙酸乙酯鹽酸鹽實施一般程序d。LC-MS(方 法 B) : RT=4.57, [M+H] + = 369.1。 實例27 : [3-((；〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環丁基]-[4-(3-三氟曱 基-苯基）-哌嗪-1-基]-曱酮（化合物1027)
Ο 〇 使用4-(3-三氟曱基-苯基）-哌嗪實施一般程序D。LC-MS(方法 B) : RT=5.56, [M+H]+=482.1。 實例28 : {[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷羰基]-胺基}-苯基-乙酸甲酯（化合物1028)
使用（R)-(-)-2-苯基甘胺酸甲酯鹽酸鹽實施一般程序d。 LC-MS(方法 B) : RT=4.86, [M+H]+=417.1。 實例29 : 3-((i〇-l-萘—1-基-乙胺基）-環丁烷甲酸（2_羥基-茚 滿-1-基）-醯胺（化合物1029)
136274.doc -99- 200936544 使用（lS，2R)-(-)_順-1·胺基-2-節滿醇實施一般程序D。 LC-MS(方法 B) : RT=4.67, [M+H]+=401.2。 實例30 : [4-(2-甲氧基-乙基）-哌嗪-1-基]-[3-(〇R)-i_萘-ΐ· 基-乙胺基）-環丁基]-曱酮（化合物1030)
0 〇 使用4-(2-甲氧基-乙基）-哌嗪實施一般程序D。LC-MS(方 法 B) : RT=3.52, [Μ+Η]+=396·2。 實例31 : 3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷曱酸2,3,6-三氟-苯甲醯胺（化合物1031)
使用2,3,6-三氟-苯甲基胺實施一般程序D。LC-MS(方法 B) : RT=4.99, [Μ+Η]+=413.1。 實例32 : 3-({[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷羰基]-胺 基}-甲基）-苯甲酸甲酯（化合物1032)
使用3-胺基曱基苯甲酸甲酯鹽酸鹽實施一般程序D。LC- 136274.doc -100- 200936544 MS(方法 B) : RT=4.81，[Μ+Η]+=417·1。 實例33 : 4-({[3-(〇R)-l-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷羰基]-胺 基}-甲基）-苯曱酸甲酯（化•合物1033)
使用4·胺基甲基苯甲酸甲酯實施一般程序D。LC-MS(方 法 B) : RT=4.79, [Μ+Η] +=417·1。 ® 實例34 : {[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷羰基]-胺基}-苯基-乙酸（化合物1034)
將水（0.3 mL)及LiOH (10當量）添加至{[3_((及）_1_萘-1_基_ 乙胺基）-環丁烧幾基]-胺基}-苯基-乙酸甲酯（實例28，1,2 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液中。將該混合物在室溫下 震盪隔夜。添加HC1水溶液（4 N)直至pH=5。傾析溶劑且將 剩餘油狀物用EtOAc洗條’真空乾燥且藉由製備型HpLC· MS純化。LC-MS(方法 B) : RT=2.47，[Μ+Η]+=403·3，[Μ· Η]·=401·4。 實例35 : ((/〇-1-萘-1-基-乙基）·(3-笨基_環丁基）_胺（化合物 1035及化合物1036) 136274.doc -101- 200936544
使用3-苯基環丁酮（ΐ·〇 g)及（+)-(i〇-l-萘-1-基-乙胺實施 一般程序 A。層析（PE-EtOAc-MeOH 100:0:0 至〇:1〇〇:〇 至 0:80:20)得到標題化合物（化合物1035)及標題化合物（化合 物 1036)。LC-MS(方法B):化合物 1035 : RT=2.22, [M+H]+= 302.2 ;化合物 1036 : RT=2,28, [M+H]+=302.2。 ❹ 製備3 . 3-((i?)-l -秦-1-基-乙胺基）_環戊烧甲酸（化合物 1111) 將（+)-(/0-1-萘-1-基-乙胺（7.1 g)、冰 AcOH (1 當量，2.4 mL)及NaBH(OAc)3(1.5當量，13.1 g)添加至3-側氧基-1-環 戊烧甲酸（5·3 g)於1,2 -二氣乙烧（1〇〇 mL)中之溶液中。將 該混合物在室溫下攪拌4 h，之後移除溶劑。用飽和 NaHC〇3水溶液處理殘餘物’藉由添加冰Ac〇h將pH值調節 至7。用EtOAc進行萃取（5次）。使合併之萃取物經MgS〇4 乾燥、過遽且真空濃縮以得到油狀物’該油狀物在於 EtOAc中濕磨後沈澱。過濾得到標題化合物。 用4 N HC1將水相之pH值調節至6 ,沈澱在靜置後出現。 過濾得到更多標題化合物。 實例36 : {3-[3-(4-氟-苯基）_[124]嚼二唑_5基]•環戊基卜 ((Λ)·ι_萘-1-基-乙基）-胺鹽酸鹽（化合物1〇37)
I36274.doc -102- 200936544 使用3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）_環戊烷甲酸（製備3，2〇5 mg)及·Ν、羥基-(4-氟苯基）脒實施一般程序c (x==24 h，y=5 }1)。層析（？丑七0八〇100:0至40:60)得到油狀物，將其用存 於二噁烷中之4 N HC1處理。沈澱在添加Et2〇之後出現。 將淡黃色沈澱過濾且真空乾燥以得到標題化合物β NMR (300 MHz, DMSO) δΗ： 10.22 (s, 1Η), 9.60 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.91-8.14 (m, 6H), 7.54-7.73 (m, 3H), 7.30-7.47 (m, 2H), 5.36 (q, 1H), 3.74-3.93 (m, 1H), 3.50-3.69 ❿（m，1H), 2.21-2.44 (m，3H)，1.95-2.18 (m，2H)，1.78-1.90 (m, 1H), 1.75 (d, 3H) <· 實例 37 : -蔡-1 -基-乙基）-[3_(3_ 苯基 _[i，2,4]»惡二嗤 _5_ 基）-環戊基]-胺鹽酸鹽（化合物1038)
使用3·((Λ)-1-萘-1-基·乙胺基）_環戊烷甲酸（製備3，205 Ο mg)及苯曱醯胺肟實施一般程序c (x=24 h，y=5 h)。層析 (PE-EtOAc 100:0至40:60)得到油狀物，將其用存於二噁烷 中之4 N HC1處理。沈澱在添加Et20之後出現。將淡黃色 沈澱過濾且真空乾燥以得到標題化合物。LC-MS(方法 B) ： RT=2.94, [M+H]+=384.2 〇 實例38 : [3-(3-異丙基-[1,2,4]噁二唑-5-基）-環戊基]-((/Ο-ΐ-萘-1-基-乙基）-胺 鹽酸鹽（化合物 1039) 136274.doc -103- 200936544
使用3-(β)·1-萘-1-基-乙胺基）_環戊烷甲酸（製備3，194 mg)及Ν'-羥基-2-甲基丙脎實施一般程序c (χ=24 h，y=4 h)。層析（PE-EtOAc 100:0至4〇:6〇)得到油狀物，將其用存 於二噁烷中之4 N HC1處理。沈澱在添加玢2〇之後出現。 將淡貫色沈戮過濾且真空乾燥以得到標題化合物。ιΗ NMR (300 MHz, DMSO)呈游離胺形式 §h 8 22_8 35 (m， © 1H), 7.87-7.97 (m, 1H), 7.68-7.82 (dd, 2H), 7.44-7.59 (m, 3H), 4.64 (q, 1H), 3.45-3.66 (m, 1H), 3.04-3.19 (m, 1H), 2.88-3.03 (m, 1H), 2.34 (bs, 1H), 2.00-2.25 (m, 2H), 1.41- 1.95 (m，5H)，1.37 (d，3H)，1.19 (d, 6H)。 實例39 : ((7〇-l-萘-1-基-乙基）三氟甲基苯基）_ [1，2,4]°惡二唾-5-基]-環戊基}-胺鹽酸鹽（化合物1〇4〇)
使用3-((/^)-1-萘-1-基-乙胺基）_環戊烧甲酸（製備3，195 mg)及Ν’-羥基-(4-三氟罗基苯基）脒實施一般程序c (χ=24 h ’ y=4 h)。層析（PE-EtOAc 100:0 至 40:60)得到油狀物，將 其用存於二嗯烧中之4 N HC1處理。沈澱在添加价2〇之後 出現。將無色沈澱過濾且真空乾燥以得到標題化合物。 LC-MS(方法 B) : RT=3.21，[M+H]+=452.1。 136274.doc •104· 200936544 實例 40 : [3-(3-甲基-[1,2,4]噁二唑-5-基）-環戊基]-((/〇-1-萘-1-基-乙基）-胺鹽酸鹽（化合物丨〇41)
使用3-((/?)-卜萘-1-基-乙胺基環戊烷曱酸（製備3，190 mg)及Ν’-羥基-乙脒實施一般程序c (x=l h，y=20 h) »層析 (PE-EtOAc 100:0至40:60)得到油狀物，將其用存於二噁烷 φ 中之4 N HC1處理。沈澱在添加Et20之後出現。將沈澱過 濾且真空乾燥以得到標題化合物Q 4 NMR (300 MHz, DMSO)SH10.26(s，lH)，9.45(s，lH)，8.31(d，lH)，7.90-8.12 (m, 3H), 7.50-7.70 (m, 3H), 5.35 (q, 1H), 3.63-3.81 (m, 1H), 3.44-3.62 (m, 1H), 2.00-2.33 (m, 4H), 2.24 (s, 3H)，1.90 (s，1H)，1.73 (d，3H)，1.65-1.79 (m, 1H)。 實例41 : {3-[3-(5-甲基-噻唑_2_基甲基）-[l,2,4]噁二唑-5-基]-環戊基}-((/O-l-萘-l-基-乙基）_胺（化合物1042)
使用3-((/?)-l-萘-1-基-乙胺基）·環戊烷曱酸（製備3，i90 mg)及ΑΓ-羥基-2-(5-甲基-噻唑-2-基）·乙脒實施一般程序C (x=4 h，y=20 h)。層析（PE-EtOAc 100:0 至 30:70，接著 CH2Cl2-MeOH 98:2至80:20)得到標題化合物。LC-MS(方法 B) : RT=2.68, [M+H]+=419。 136274.doc •105· 200936544 實例 42 : ((β)-Ι-萘-1-基-乙基）_[3_(3_ 丙基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-環戊基]-胺鹽酸鹽（化合物1043a及1043b)
使用3-((/?)-l-萘-1-基-乙胺基；環戊烷甲酸（製備3，19〇 mg)及N·-羥基-丁基甲脒實施一般程序c (x=4 h，y=20 h)。 層析（PE-EtOAc 100:0至30:70)得到油狀物，將其用存於二 ® 噁烷中之4 N HC1處理。沈澱在添加Et20之後出現。將沈 澱過濾且真空乾燥以得到呈兩種異構體形式之標題化合 物。13C NMR (75.5 MHz，DMSO)主要異構體δ: 183.03, 170.02，142.44，133.85, 131.34，129.01，126.95，126.09, 125.98, 125.62, 123.35, 56.50, 51.48, 37.54, 34.81, 33.20, 29.43, 27.43, 24_64, 20.10, 13.74 。 實例43 : l-{5-[3-((i〇-l-萘_1_基-乙胺基環戊基卜[124] 噁二唑-3-基甲基}-1Η-吡啶-2-酮鹽酸鹽（化合物1〇44)
使用3-((i?)-l-萘-1-基·乙胺基環戊烷甲酸（製備3，19〇 mg)及N-羥基-2-(2-侧氧基-2H-n比啶-1-基）-乙脉實施一般程 序 C (x=5 h ’ y=19 h)。層析（PE-EtOAc 60:40至 〇:1〇〇，接 者CHCl3-MeOH 100:0至90:10)得到油狀物，將其用存於__ 136274.doc -106· 200936544 噁烷中之4 N HC1處理。沈澱在添加Et20之後出現。將沈 澱過濾且真空乾燥以得到標題化合物。LC-MS(方法B): RT=2.23, [M+H]+=415.3。 實例44 : {3-[3-(4·甲氧基-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-環戊 基萘-1·基-乙基）-胺鹽酸鹽（化合物1045)
使用3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊烷曱酸（製備3，19〇 mg)及Ν'-羥基-(4-甲氧基苯基）脒實施一般程序c (x=4 h， y=20 h)。層析（PE-EtOAc 100:0 至 30:70，接著 CH2C12-
MeOH 90:10至70:3 0)得到油狀物，將其用存於二噁院中之 4 N HC1處理。在添加Et2〇之後沈殿出現。將沈厥過濾且 真空乾燥以得到標題化合物^ LC-MS(方法B) : RT=3.11， [M+H]+=414.1。 ❹實例45 . 3-((i?)-l -茶-i_基-己胺基）_環戍烧曱酸酿胺（化合 物1046)
使用3-((i?)-l-秦-1-基_乙胺基）_環戊烧甲酸（製備3，155 mg)及NH3水溶液（2.5 mL)實施一般程序B。層析（CH2Cl2_ MeOH90:10至 70:30)得到標題化合物。LC_Ms(方法B): 136274.doc -107· 200936544 RT=1.93, [M+H]+=283.2。 實例46 : 4-甲基-ΑΑ-[3·((；〇-1-萘-1-基-乙胺基環戊烷羰 基]-苯磺酿胺（化合物1047a、化合物1047b、化合物1047c 及化合物1047d)
在氬氣下將4-曱基-苯磺醯基異氰酸酯（丨.7 i mL)逐滴添 φ 加至3_側氧基環戊烷甲酸（1.2 g)及NEt3 (1.56 mL)於THF (50 mL)中之經攪拌混合物中。在室溫下繼續攪拌1 h，之 後添加N，N'-二甲基-1，3-丙二胺。在室溫下繼續攪拌10 min。將混合物用EtOAc稀釋，用HC1水溶液（1 M)及鹽水洗 滌’經NajO4乾燥，過濾且真空濃縮以得到4-曱基-N-(3-侧氧基·環戊烷羰基）-苯磺醯胺（化合物1113)，其未經進一 步純化即可使用。 使用4-曱基-iV-(3-侧氡基·環戊烷羰基）-苯磺醯胺（1.9 © 及（+)-(及）-1-萘-1-基-乙胺及4 h之反應時間實施一般程序 A。將混合物用CH2C12稀釋，用飽和NaHC03水溶液及鹽水 洗滌，經NazSO4乾燥，過濾且真空濃縮以得到黃色發泡 體。用熱EtOH處理發泡體。將冷卻後所形成之沈澱過 濾’用EtOH洗滌以得到呈白色粉末狀之標題化合物。 MS(方法 B): RT(4 種異構體）=3.02，3.10，3.37，4.10, [Μ+Η]+=437.4, [Μ·Η]-=435.4。 實例47 : 4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-笨甲腈（化 136274.doc -108- 200936544 合物 1048/1049/1050)
使用3-(4-氰基苯基）環己酮（5 g)及（+)_(及）_1_萘-1-基-乙 胺（3.7 mL)實施一般程序a。層析（庚烷-EtOAc 1〇〇:〇至 0··100)得到呈固體狀之標題化合物（溶離份A)、呈油狀之標 題化合物（溶離份B)及呈油狀之標題化合物（溶離份c)。溶 離份A及B含有單一非對映異構體：分別為化合物1〇48及 化合物1049。溶離份C含有兩種非對映異構體之混合物： 化合物 1050。化合物 1〇48 13C NMR (75.5 MHz，DMS0) δ: 153.24, 142.40, 133.48, 132.00, 130.84, 128.62, 127.76, 126.46，125.64，125.55，125.17，123.07，122.97，118.92, 108.37, 51.09, 50.03, 38.25, 37.30, 32.69, 28.86, 24.59, 20.15。化合物 1049 13C NMR (75.5 MHz, DMSO) δ: 153.25, 142.12, 133.43, 132.09, 130.87, 128.60, 127.96, Ο 126.46, 125.67, 125.54, 125.17, 122.97, 122.85, 118.97, 108.42, 50.17, 49.28, 37.07, 36.17, 32.84, 30.61, 24.38, 20.39。化合物1050(兩種異構體約2:i)〗3C nmr (75 MHz, DMSO) δ: 152.65, 152.58, 142.13, 141.99, 133.46, 133.44, 132.20, 130.79, 130.76, 128.61, 128.59, 127.80, 126.50, 125.71, 125.67, 125.60, 125.19, 122.94, 122.87, 122.83, 122.72, 118.92, 108.65, 108.63, 53.79, 53.62, 49.30, 49.16, 42.67, 42.41, 40.71, 39.96, 33.25, 33.07, 32.15, 24.74, 136274.doc 009- 200936544
24.49, 24.33 〇 一般程序E 將Κ2〇〇3 (12當量）及經胺鹽酸鹽（7當量）添加至腈（1當量） 於EtOH中之溶液（〇 · 12 Μ)中。將該混合物在回流下攪拌隔 夜。過濾之後，用熱EtOH萃取濾餅。真空濃縮合併之萃 取物。若必要，藉由連續梯度急驟層析法進行純化。 實例48 : iV·羥基_4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-笨 甲肺（化合物1051)
使用4-[3-((/?)-1-萘-1-基·乙胺基）-環己基]-苯甲腈（實例 47，溶離份A ’ 500 mg)及羥胺鹽酸鹽實施一般程序E。層 析（PE-EtOAc-MeOH 100:0:0 至 0:100:0 至 0:80:20)得到呈無 色固體狀之標題化合物。13C NMR (75.5 MHz，DMSO) δ: 150.76，148.10，142.43，133.47, 130.84，130.69，128.60, 126.42，126.25，125.61，125.55，125.16，123.09，122.96, 51.01，50.14, 38.72, 36.78, 33.14, 29.04, 24.59, 20.30。 實例49 : iV-羥基-4-[3-((/〇-1-萘-1_基-乙胺基）·環己基]-笨 甲肺（化合物1052)
136274.doc -110 200936544 使用4-[3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]苯甲腈（實例 47，溶離份B，500 mg)及經胺鹽酸鹽實施一般程序E。層 析（PE-EtOAc-MeOH 100:0:0 至 0:100:0 至 0:50:50)得到呈黃 色油狀之標題化合物。13C NMR (75.5 MHz, DMSO) δ: 167.78，150.81，148.11，142.13，133.43，130.86，130.81， 128.60, 127.44, 126.44, 125.66, 125.54, 125.29, 125.15, 122.99, 122.83, 50.19, 49.38, 36.58, 33.38, 30.78, 24.42, 20.55 ° ❹ 實例50 : iV~經基-4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]苯 曱脒（化合物1053a及化合物1053b)
使用4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-笨甲腈（實例 47 ’溶離份C，1 00 mg)及羥胺鹽酸鹽實施一般程序e。層 析（PE-EtOAc-MeOH 100:0:0 至 0:100:0 至 0:90:10)得到棵題 ^ 化合物。13C NMR (75.5 MHz，DMSO) δ: 168.18，151.20, 151.20，148.10，148.04，142.76，142.66，133·88, 131.42, 131.23，129.04，127.94，126.87，126.71，126.04，125.77, 125.60, 123.32，123.24，123.17, 54.37, 54.23, 49.65, 42.88, 42.61，41.83, 40.98, 34.04, 32.83, 25.33, 25.09, 24.88(幾乎 等量之兩種異構體）。 實例51 : {3-[4-(亞胺基-吡咯啶-1-基-曱基）-苯基]•環己基}-((/?)-1-蔡-1-基-乙基）-胺（化合物1054) 136274.doc • 111 - 200936544
NM
在氬氣下將iV-乙醯半胱胺酸（7當量）及吡咯啶（7.4當量） 添加至4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]·苯甲腈（實例 47，溶離份A，150 mg)於MeOH (1.5 mL)中之溶液中。將 混合物在70°C下攪拌4日。真空移除MeOH。將殘餘物溶解 於水中且用CH2C12萃取（4次）。將合併之萃取物真空濃縮且 ® 藉由連續梯度急驟層析法（CH2Cl2-MeOH 100:0至50:50)純 化以得到標題化合物。LC-MS(方法B) : RT=2.01， [M+H]+=426.3 ° 實例52 : 4-[3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲脒（化 合物1055) 136274.doc
將 SnCl2.2H2〇 (3 當量）添加至 7V-羥基-4-[3·((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱脒（實例48，200 mg)於EtOAc (10 mL)中之溶液中。將該混合物在回流下攪拌隔夜。冷卻至 室溫之後，將該混合物用EtOAc稀釋並用飽和NaHC03水溶 液洗務。層析（PE-EtOAc 100:0 至 0:100 至 EtOAc-MeOH 90:10)有機相得到標題化合物。[e-MS(方法B) : RT=1.92, [M+H]+=372.3。 -112· 200936544
一般程序F
將2· NaOH水溶液（y/2叫添加至苯甲腈於Me〇H (0.09 M，y mL)中之溶液中。將混合物加熱至回流隔夜。 在減壓下移除MeQHl殘餘物溶解於水巾且添加4 n⑽ 水溶液直至pH=5。收集沈澱’將其用水洗滌且真空乾燥。 實例53 : 4-[3-((/〇小萘小基-乙胺基）_環己基]•苯甲酸（化 合物1056)
使用4-[3-((/?)-1-萘-1-基乙胺基）_環己基]_苯曱腈（實例 47，溶離份A，3.5 g)實施一般程序F得到相應酸。nc NMR (75.5 MHz, DMSO) δ: 167.33, 152.18, 142.1 1, 133.49 130.83, 129.16, 128.72, 128.62, 126.66, 126.54, 125.68, 125.57, 125.20, 123.19, 122.96, 51,12, 50.24, 38.38, 37.04, 32.81，28.90, 24.45, 20.22 ° ® 實例54 : 4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]_苯甲酸（化 合物1057)
使用4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-笨甲腈（實例 47，溶離份Β，0.8 g)實施一般程序F得到相應酸。13c NMR (75.5 MHz, DMSO) δ: 167.27, 151.71, 140.47, 133.43, 136274.doc • 113· 200936544 130.73, 129.26, 128.68, 128.54，126.93, 126.85, 125.96, 125.55, 125.36, 123.33, 122.71, 50.10, 49.71, 36.63, 35.45, 32.55, 30.15, 23.72, 20.29 ° 實例55 : 4-[3-((/?)-l-萘-1-基·乙胺基）-環己基]-苯曱酸（化 合物1058)
〇 使用4-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲腈（實例 47，溶離份C，1 ·0 g)實施一般程序F得到相應酸。13C NMR (75 MHz, DMSO) δ: 167.37, 150.91, 150.88, 133.37, 130.44, 130.38，129.39，129.36, 129.34, 128.73, 128.70, 127.42, 127.38, 126.63, 126.58, 126.24, 126.14, 125.55, 125.51, 123.58，123.48，122.65，122.57, 53.96, 53.79, 49.04, 48.95, 42.04, 41.89, 38.71, 38.19, 32.87, 31.30, 30.20, 24.32, 24.1 1, 22.72 ° 實例55a . 4-[3-((/?)-1-秦-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱酸（化 合物1058a)
]Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.38-8.21 (m, 1H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.75 (dd, 2H), 7.57-7.39 (m, 3H), 7.30 (d, 2H), 4.72 (dd, 1H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.82 136274.doc •114- 200936544 (m，1H)，1.91-1.68 (m，3H)，1.66-1.27 (m，8H)。 實例56 : 3-[3-((/? )-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸乙酉旨 (化合物1059)
使用3-(3-側氧基-環己基）-苯甲酸乙酯（1〇 g)及 萘-1-基-乙胺（6 mL)實施一般程序A。層析（庚燒_Et〇Ac Φ 100:0至0:100)得到呈異構體之混合物形式的標題化合物。 LC-MS(方法 B) : RT=2.81，[M+H] +=402.2。 實例57 : #-(2-羥基-乙基）-3-[3_((i?)-l-萘_1_基-乙胺基）_環 己基]-苯曱醯胺（化合物1060)
在氬氣下將乙醇胺（15當量）及K2C03添加至3-[3-((Λ)-1-〇 萘-1_基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸乙酯（實例56，2.15 g)於 無水MeCN (25 mL)中之溶液中。將該混合物在回流下攪拌 2曰。真空移除MeCN。將殘餘物溶解於EtOAc中、用水洗 滌、經MgS〇4乾燥、過濾且真空濃縮。層析（pE_Et〇Ac_
MeOH 10:90:0 至 〇:1〇〇:〇 至 〇:8〇:2〇)得到標題化合物。LC-MS(方法 B) : RT=2.13，[M+H]+=417.2，[Μ-Η]·=415.4。 實例58 : 3-[3·((/?)-1-萘_1·基·乙胺基）_環己基]·苯甲酸（化 合物 1061/1062) 136274.doc -115- 200936544
將2 N NaOH水溶液（loo mL)添加至3_[3_((幻_丨·萘-丨_基-乙胺基）-環己基]-苯曱酸乙酯（10.4 g)於MeOH (200 mL)中 之溶液中。將溶液在室溫下攪拌隔夜並真空濃縮。將殘餘 物溶解於水（150 mL)中且逐滴添加4 N HC1水溶液（約50 mL)直至PH=7且沈澱存留。將該酸過濾、用水洗滌且真空 乾燥以得到呈異構體之混合物形式的標題化合物。藉由製 © 備型對掌性HPLC純化1 〇〇 mg得到標題化合物（溶離份a， 化合物1061)及標題化合物（溶離份B，化合物1062)，其各 自呈單一異構體形式。經Chiralpak AD-H管柱250x10 mm ’ 5 μηι，在25°C下’ 280 nm之UV偵測實施製備型對掌 性HPLC。用正庚烷：2-丙醇：NEt3:CH3COOH (85:15:0.1:0.1)等濃度沖提分離：流動速率=3.〇 mL/min。 化合物 1061 : RT=13_4 min; 13C NMR (75.5 MHz，DMSO) δ: 168.11, 147.83, 141.93, 133.86, 131.89, 131.45, 131.24, 129.06, 128.72, 128.00, 127.11, 127.08, 126.20, 125.97, 125.66, 123.55, 123.22, 50.71, 50.07, 37.01, 36.83, 33.62, 30.81，24.56, 20.89。化合物 1062 : RT= 15.3 min; 13C NMR (75.5 MHz, DMSO) δ: 168.58, 147.67, 142.50, 133.89, 133.22, 131.30, 130.75, 129.05, 128.39, 127.86, 127.01, 126.94, 126.11, 125.99, 125.60, 123.47, 123.31, 51.04, 50.29, 39.23, 37.31, 33.60, 29.15, 24.80, 20.68。 實例59. -蔡-1-基-乙基）-(3(<S) -苯基-環己基）·胺（化合 136274.doc • 116· 200936544 物1063)
使用（幻-3-苯環已酮（100 mg)及（/^-(+)-1-萘-1-基-乙胺實 施一般程序A。層析（庚烷-EtOAc 85:15至0:100)得到標題 化合物。LC-MS(方法 B) : RT=2.42, [M+H]+=330.3。 實例60 : ((i?)-l-萘-1-基-乙基）-(3(i?)·苯基-環己基）-胺（化 0 合物1064)
使用（R)-3-苯環已酮（100 mg)及（RX+y•萘基·乙胺實 施一般程序A。層析（庚烷-EtOAc 90:1〇至0:100)得到標題 化合物。LC-MS(方法 B广 RT=2.31，[M+H]+=330.3。
一般程序G
在60°C下將RuCh (3%)添加至胺（1當量）、環_2•烯^嗣 (1.2當量）與PEG2000(對於10 mm〇1胺為4 g)之混合物中。 將該混合物在⑽下擾拌隔夜。冷卻至室溫之後，添加 %0(對於U) mmo丨為20 mL)e將混合物保持於冰箱中扣 min’之後過濃沈澱。用恥〇萃取固體（3次卜將合併之 取物用水洗蘇、經Na2S〇4乾燥、過遽且真空濃縮。若必 要’藉由連續梯度急驟層析法進行純化。 實例61 KW-ι-萘-i-基{基），苯基_ 環己烷-1,3-二 胺 136274.doc -117· 200936544 (化合物1065)
使用苯胺（0.91 mL)及環己_2_烯酮實施一般程序〇。 層析（CH2Cl2-MeOH 100:0至85:15)得到3苯基胺基環己 使用3 -苯基胺基-環己酮（41 mg)及（十^以丨萘_丨_基-乙 ❿胺實施一般程序A。層析（PE_Et〇Ae_Me〇H i〇〇:〇:〇至 0:100:0至0:90:10)得到呈比率1:3之兩種異構體之混合物形 式的標題化合物。13C NMR (75.5 MHz，DMSC〇 δ: ^ 5 142.31，133.44，130.77，128.76，128.65，128.58，126.37 125.62, 125.59, 125.52, 125.12, 122.93, 122.83, 115.〇ι 114.88, 1 12.20, 50.22, 49.80, 49.59, 49.38, 46.15, 46.d 37.77, 36.15, 31.78, 31.71, 29.97, 24.51, 24.34, 19.6〇 19.26。 ’ ® 實例62 : ((及)-1-萘-1-基-乙基）1-(3-三氟甲基-苯基）-壤 己烷-1,3-二胺（化合物1〇66)
使用3-二氟甲基苯胺（1.61 g)及環己-2-稀-1-嗣實施一般 程序G。層析（pE_Et〇Ac 100:0至0:100)得到3-(3·三氟甲基 苯基）胺基-環己酮（化合物1114)。 136274.doc -118- 200936544 使用3-(3_三氟曱基苯基）胺基-環己酮（125 mg)及（+)-(Λ)-1-萘-1-基-乙胺實施程序Α。層析（PE-EtOAc-MeOH 100:0:0 至0:100:0至0:90:10)得到標題化合物。LC-MS(方法B): RT=2.94, [M+H]+=413.2。 實例63 : 4-[3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基胺基]-苯曱腈 (化合物1067)
使用4-胺基-苯曱腈（1.18 g)及環己-2-烯-1-酮實施一般程 序G。層析（PE-EtOAc 100:0至0:100)得到4-(3-側氧基-環己 胺基）-苯曱腈。 使用4-(3-側氧基-環己胺基）-苯曱腈（145 mg)及（+)-β)-1-萘-1-基-乙胺實施程序Α。層析（PE-EtOAc-MeOH 100:0:0 至0:1 00:0至0:90:10)得到標題化合物。LC-MS(方法B): RT=2.56, [M+H]+=370.2。 © 實例64 : (3-嗎啉-4-基-環己基）-((i〇-l-萘-1-基-乙基）_胺（化 合物1068)
將 Cu(0Ac)2.H20 (350 mg)添加至嗎琳（3.7 mL)與環己-2-烯-1-酮（3.4 mL)於水（50 mL)中之經攪拌混合物中。將該混 合物在室溫下攪拌15 h並過濾。用EtOAc萃取濾液。將合 136274.doc • 119- 200936544 併之萃取物用水及鹽水洗滌、經Na2S04乾燥、過濾且真空 濃縮以得到環己-2-烯-1-酮與3-嗎啉-4-基-環己酮之1:1混合 物，其未經進一步純化即可使用。 使用3-嗎啉-4-基-環己酮（1 g，50%純度，5.4 mmol)及 (+)-(i?)-l -萘-1-基·乙胺實施一般程序A。層析（EtOAc)得到 呈暗黃色油狀之標題化合物（兩種異構體之約1:1混合物）。 13C NMR (75.5 MHz, DMSO) δ: 142.28, 142.05, 133.47, 133.39, 130.92, 130.86, 128.58, 126.42, 126.38, 125.61, Ο 125.57, 125.51, 125.45, 125.12, 123.21, 123.07, 122.97, 122.72, 66.41, 66.30, 57.86, 57.78, 50.54, 49.54, 49.45, 49.35, 49.19, 48.46, 34.44, 32.62, 30.84, 27.75, 27.64, 24.43，19.68，19.48 〇 實例65 : ((i?)-l-萘-1-基-乙基）-(3-吡啶-2·基-環己基）_胺（化 合物 1069/1070)
使用3-(2-吡啶基）環己酮〇 g)及（+)_(幻-1-萘-丨_基-乙胺 實施一般程序 A。層析（PE-EtOAc-MeOH 100:0:0 至 〇:1〇〇:〇 至0:85:15)得到比率ι:1之呈兩種異構體之混合物形式的標 題化合物（溶離份A，化合物1069)及呈兩種異構體之混合 物形式的標題化合物（溶離份B，化合物1070)。化合物 1069，主要異構體丨3c NMR (75.5 MHz, DMSO) δ: 165.48 148.61，142.04，136.19，133·47，130.90，128.62，126.49 136274.doc -120· 200936544 125.69，125.56，125.18，123.02，122.93，121.17，120.95, 50,37, 49.48, 39.02, 37.25, 31.80, 28.94, 24.35, 20.03。化 合物 1070 13C NMR (75·5 MHz，DMSO) δ: 165.47，165.39, 149.12, 142.64, 142.57, 136.83, 133.90, 133.88, 131.23, 129.02, 126.89, 126.08, 126.04, 125.60, 123.38, 123.33, 123.24, 123.18, 121.61, 121.46, 121.40, 54.20, 54.06, 49.80, 49.62, 45.16, 44.86, 34.01, 32.86, 32.52, 32.45, 25.16, 24.86, 24.81 。 © 實例66 : 5-[3_((Λ)_1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-噻吩-2-甲 酸乙酯（化合物1071)
V〇 使用5-(3-側氧基-環己基）·噻吩_2_甲酸乙酯（1 g)及（+)_ -萘_1_基-乙胺實施一般程序A。層析
物形式的標題化合物（溶離份B)。LC-MS(方法B): RT=2.98, [Μ+Η]+=408·2。 實例67:5-[3-((/〇-1-萘_1_基_乙胺基）_環己基]_噻吩_2_甲 酸（化合物1072)
136274.doc 121 - 200936544 將LiOH (5當量）添加至•基乙胺基）環己 基]-噻吩-2·甲酸乙酯（溶離份A，〇 6 g)於Me〇H (3〇 mL)及 水（10 mL)中之溶液中。將溶液在回流下攪拌2 h。真空移 除MeOH並添加4 N HC1水溶液直至沈澱存留。將固體過 濾、用水洗滌且真空乾燥以得到標題化合物。i3c NMR (150.9 MHz，DMSO) δ :主要異構體：163 41，157 15, 140.77，140.77’ 133.43，131.63，130.71，128.67，126.84, 125.88，125.54，125.32，123.38，123.21，122.76，50.23, 49.74, 38.46, 33.49, 33.43, 28.64, 23.83, 19.87 » 實例68 : 5-[3-((及)-1-萘_1_基_乙胺基環己基卜呋喃_2_甲 酸乙酯（化合物1073)
Ο 萘-1-基-乙胺實施一般程序A。層析（PE-EtOAc-MeOH 100:0:0 至 〇:1〇〇:0 至 〇:9〇:i〇)得到標題化合物。LC-MS(方法 B) : RT=2.85, [Μ+Η]+=392·3。 實例69 : 5-[3-((i?)-l-萘_ι_基-乙胺基）_環己基]-呋喃-2-甲 酸（化合物1074a、化合物i〇74b及化合物1074c)
將LiOH (5當量）添加至5-[3-((π)-1-萘-1-基-乙胺基）_環己 136274.doc •122- 200936544 基]夫喃-2-甲酸乙酯（1.4 g)於MeOH (75 mL)及水（25 mL) 中之溶液中。將該溶液在回流下攪拌2 h。真空移除MeOH 並添加4 N HC1水溶液直至達到酸性pH值。用EtOAc萃取 化合物。將合併之萃取物經MgS〇4乾燥、過濾且真空濃縮
以得到呈奶白色固體狀之標題化合物。3種異構體nc NMR (150.9 MHz, DMSO) δ: 162.64, 162.55, 162.15, 160.16, 160.10, 159.94, 145.27, 144.84, 144.79, 133.40, 130.69, 130.63， 130.49, 130.46, 128.74, 128.70, 128.67, 127.34, 127.29， 126.99, 126.89， 126.20， 126.14, 126.02, 125.95, 125.63， 125.58, 125.51, 125.38， 125.34, 123.40, 123.29, 123.14, 122.74, 122.71, 122.62， 117.11， 116.96, 116.82, 106.11， 106.07, 105.59, 105.56, 53.25, 52.95, 49.83, 49.66, 49.32, 49.16, 36.00, 35.56, 35.43, 34.98, 33.02, 31.64, 31 •49，31. 40, 30.51, 30.35, 30.15, 29.60, 28.73,23.70,23.57,23.47, 22.93, 22.87, 20.〇〇, ! 9.68 一般程序H ❹
在氬氣下將H〇m (1.2當量）、EDAC (1 3當量）、4·甲基 嗎你（2當量）及經基脉（1.2當量）添加至酸（1當量）於 (1 Μ)中之溶液或懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌隔 夜。添加cm 當量)且使該混合物受到微波照射⑽ min.，⑽)。將混合物冷卻至室溫、添加e敝用水 及鹽水錢、經~〇4乾燥、過;慮且真空濃縮。若必要， 藉由連續梯度急驟層析法進行純化。 製備4 : 3-(⑻-1-萘小基_乙胺基）環己烷甲酸 136274.doc -123 - 200936544 將（+)-(/〇-l-萘-1-基-乙胺（2.2 g)、冰 AcOH (1 當量，0.75 mL)及NaBH(OAc)3 (1.5當量，4.1 g)添加至3_側氧基-i_環 己炫(甲酸（1.8 g)於1，2-· —氣乙烧（6〇 mL)中之溶液中。將該 混合物在室溫下授拌48 h，之後移除溶劑。用1 n NaOH (約100 mL)處理殘餘物且藉由添加4 N HC1將pH值調節至 7。使該混合物達到回流。將冷卻後所形成之固體過渡及 用沸騰EtOH洗滌以得到呈細粉狀之標題化合物。真空濃 縮濾液。將殘餘物溶解於熱MeCN及少量MeOH中。將冷卻 ❹ 後所形成之固體過渡且用MeCN洗蘇以得到標題化合物。 實例70 : {3-[3-(4-氟-苯基）-[1，2,4]噁二唑_5_基]-環己基}_ ((Λ)-1-蔡-1-基-乙基）-胺（化合物1〇75)
使用3·((/〇-：1-萘-1-基·乙胺基）-環己烷甲酸（製備4，u〇 mg)及4-氟-7V-羥基-苯甲脒實施一般程序η。層析（ΡΕ-〇 Et〇Ac 100:0 至 0:100)得到標題化合物。13c NMR (75.5 MHz, DMSO) δ: 183.55, 166.86, 164.24 (1JCF=249.1 Hz), 142.45, 133.92, 131.30, 129.87, 129.75, 129.06, 126.91, 126.05 (3JCf=9.8 Hz), 125.60, 123.31, 123.28, 1 16.68 (2Jcf=21.9 Hz), 50.33, 49.29, 35.45, 31.69, 30.00, 29.29, 24.78, 20.24 〇 實例"71 : ((/〇-l-萘-1-基_乙基χ3_[3_(4_三氟曱基-苯基）_ [1，2,4]噁二唑-5-基]-環己基} •胺（化合物1〇76) 136274.doc -124· 200936544
F
使用3-( 萘-1-基-乙胺基）-環己烧甲酸（製備4，η。 mg)及4-三氟甲基-iV-經基-苯甲脒實施一般程序η。層析 (PE-EtOAc 100:0至40:60)得到標題化合物。LC-MS(方法 B) ： RT=3.23, [M+H]+=466.2 » 實例 72 : ((/〇-l-萘-1-基-乙基）-[3-(3-苯基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-環己基]-胺（化合物1077)
使用3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基環己烷甲酸（製備4，n〇 mg)及iV-羥基-苯曱脒實施一般程序η。層析（PE_Et〇Ac 100:0至40:60)得到標題化合物。lC-MS(方法B) : RT=2.93, [M+H]+=398.2。 實例73 : 4-[3·((及)-1-萘·丨·基-乙胺基環己基]_苯甲醯胺 Q (化合物1078)
將CDI (0.6 g)添加至4·[3_((Λ)·卜萘_丨·基_乙胺基環己 基]-苯曱酸（實例53，1.1 g)於DMF (40 mL)中之溶液中。將 該混合物在室溫下攪拌2 h，之後添加NH3水溶液（8 mL)。 將該混合物在室溫下攪拌隔夜。添加Et2〇及水。萃取之 136274.doc -125- 200936544 後’將有機相用水及鹽水洗滌、經MgS04乾燥、過濾且真 空濃縮以得到呈發泡體狀之標題化合物。LC-MS(方法 B) : RT=2.46, [M+H]+=373.3。 實例74 :沁苯甲氧基-4-[3-((幻-1-萘-1-基·乙胺基）_環己 基]-苯甲醯胺（化合物1079)
使用4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯甲酸（實例 53，0.27 mmol)及鄰-苯甲基經胺鹽酸鹽實施一般程序β。 層析（PE-EtOAc 50:50至33:67)得到標題化合物。lC_MS(方 法 B) : RT=3.03, [Μ+Η]+=479·4。 實例75 : 4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]•苯甲酸4_ 碘-苯酯（化合物1080)
h。添加水並用EtOAc萃取該化合物。 。將有機相用水（3次） 及鹽水洗滌、真空濃縮且藉由層析（庚烧_Et〇Ac 100:0 至 136274.doc -126- 200936544 60:40)純化以得到呈油狀之標題化合物。[e-MS(方法B): RT=4.15, [M+H]+=576.3。
一般程序I 將CDI (0.83 g)添加至4-[3_((Λ)·1-萘·1·基-乙胺基）-環己 基]-苯甲酸（實例53，1.6 g)於DMF (16 mL)中之溶液中。將 溶液在室溫下攪拌4.5 h，將0.3 mL此溶液添加至胺（2當量） 中。若供應呈鹽酸鹽形式之胺，則添加DIPE A (1當量）。 將該混合物在室溫下震盪3曰，過滤·且藉由製備型hplc_ φ MS純化（藉由LC/MS方法A再分析）。 實例76 : 2-{4-[3-((7?)-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]_苯甲醢 胺基}-乙磺酸（化合物1081)
使用2-胺基·乙續酸實施一般程序b】H NMR (600 MHz, DMSO) δΗ 8.86 (bs, 2H), 8.44 (t, 1H), 8.34 (d, 1H), 7.92-8.07 (m, 2H), 7.80-7.90 (m, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.54-7.66 (m, 3H), 7.22 (d, 2H), 5.47 (bs, 1H), 3,52 (m, 2H), 3.13-3.23 (m, 1H), 3.02-3.11 (m, 1H), 2.68 (t, 2H), 1.73-2.02 (m, 5H)，1.42-1.71 (m，6H)。LC.MS(方法 A) : RT==414, [M+H]+=480.8, [M-H]'=478.7 ° 實例77 : #-((幻小羥甲基-丙基）_4·[3·((及)_1_萘-1-基-乙胺 基）-環己基]•苯甲醯胺（化合物1〇82) 136274.doc • 127- 200936544
使用胺基-1-丁醇實施一般程序I。LC-MS(方法 A) : RT=3.99, [M+H]+=444.8。 實例78 : #-((5)-1-羥甲基-丙基）-4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺 基）-環己基]•苯甲醯胺（化合物1083)
使用〇S>2-胺基-1-丁醇實施一般程序I。LC-MS(方法 A) : RT=3.99, [M+H]+=444.8。 實例79 : iV-(2-氰基-乙基）-4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環 己基]-苯甲醯胺（化合物1084)
使用2-氰基-乙胺實施一般程序I。LC-MS(方法A): RT=4.01, [Μ+Η]+=426·4 〇 實例8 0 : ( 2 -嗎嚇基-乙基）-4-[3 - ((/?) -1-祭-1-基-乙胺 基）-環己基]-苯甲醯胺（化合物 136274.doc • 128- 200936544
使用2-嗎啉-4-基-乙胺實施一般程序i » LC-MS(方法A): RT=3.49, [M+H]+=486.1。 實例81 : #-(2-氟-乙基）-4-[3-((7?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺（化合物1086)
0 F
〇 使用2-氟乙胺鹽酸鹽實施一般程序I。LC-MS(方法A): RT=4.04，[M+H]+=418.8 ° 實例 82 : iV-(2,2-二氟-乙基）-4-[3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）- 環己基]-苯曱醯胺（化合物1087)
〇 使用2,2-二氟乙胺實施一般程序I。LC-MS(方法A): RT=4.16, [M+H]+=437,l。 實例83 : 3-{4-[3-((/〇·1-萘-1·基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯 胺基}-丙酸甲酯（化合物1088) 136274.doc •129· 200936544
使用3-胺基-丙酸曱酯鹽酸鹽實施一般程序I。13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 171.72, 166.11, 163.16, 150.02, 133.46, 131.78, 130.69, 128.73, 127.08, 126.45, 126.03, 125.57, 125.46, 123.49, 122.81, 51.32, 50.90, 50.69, 37.20, 36.63, 35,36, 33.53, 32.48, 28.18, 23.59, 20.01。LC-MS(方 0 法 A) : RT=4.07, [M+H]+=459.0。 實例84 : #-甲基-4-[3-((i?)-l -萘-1-基•乙胺基）-環己基]八~ 吡啶-4-基甲基-苯甲醯胺（化合物1089)
使用甲基比咬-4-基曱基-胺實施一般程序1。LC_MS (方 法 A) : RT=3.64, [M+H]+=477.9。 實例 85: iV-(2 -二曱胺基-乙基）-iV-甲基-4-[3-((/〇-l -萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺（化合物109〇)
使用N，N，N'-三甲基乙二胺實施一般程序I。LC-MS(方法 A) : RT=3.49, [M+H]+=458.2, [Μ-Η]·=456.0。 136274.doc -130- 200936544 實例86 : 2-羥甲基-吡咯啶-i_基）-{4·[3-(1·萘-1-基·乙胺 基）-環己基]-苯基}-甲酮（化合物1091)
使用比咯啶-2-基-甲醇實施一般程序I。LC-MS(方法 A) : RT=3.99, [Μ+Η]+=456.8。 資例87 : #-(2-乙醯胺基·乙基）-4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺 〇 基）-環己基]-苯曱醯胺（化合物1092)
使用iV-(2-胺基-乙基）-乙醯胺實施一般程序I。LC-MS(方 法 A) : RT=3.86, [M+H]+=458.2。 ❹ 實例88 : iV-乙基-4-[3-((/〇-l-萘·1-基-乙胺基）_環己基]-笨 曱醯胺（化合物1093)
使用乙胺鹽酸鹽實施一般程序I。LC-MS(方法Α): RT=3.97, [Μ+Η]+=400·8。 實例89 : #-(2-羥基-乙基）-4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環 己基]-笨曱醯胺（化合物1094) J36274.doc • 13卜 200936544
使用2-羥基-乙胺實施一般程序I。LC-MS(方法A): RT=3.82, [Μ+Η]+=417·4。 實例90 : #-(2-羥基-1-羥甲基-1-曱基-乙基）-4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱醯胺（化合物1095)
使用2-胺基-2-曱基-丙-1,3-二醇實施一般程序I。LC-MS(方法 A) : RT=3.86, [Μ+Η]+=460.9。 實例91 : iV-(2-曱氧基-乙基）-4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺（化合物1096)
使用2-甲氧基-乙胺實施一般程序I。LC-MS(方法Α): RT=3.99, [Μ+Η]+=430.8。 實例92 : 酼基-乙基）-4-[3-(〇R)-l-萘-1-基-乙胺基）-環 己基]-笨甲醯胺（化合物1097) 136274.doc -132- 200936544
使用2-巯基·乙胺實施一般程序I。LC-MS(方法A): RT=4.11, [M+H]+=432.0。 實例93 : {4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺 基}-乙酸乙酯（化合物1098)
使用胺基-乙酸乙酯鹽酸鹽實施一般程序I。NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.80 (t, 1Η), 8.35 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.55-7.47 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 4.73-4.65 (m, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.96 (d, 2H), 3.02 (t, 1H), 2.88 (s, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 1H), 1.54-1.37 (m, 6H), 1.34-1.26 (m, 1H), © 1.20 (t，3H)。LC-MS(方法 A) : RT=4.12, [M+H]+=458.9。 實例94 :见唇二曱基-4-[3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）·環己 基]-苯甲醯胺（化合物1099)
使用二甲基胺實施一般程序I。LC-MS(方法A): RT=4.02, [Μ+Η]+=400.8, [Μ-Η]· = 399.3。 136274.doc -133· 200936544 實例95 : #-(2-羥基-乙基）_#_甲基_4-[3-((7?)-1-萘-1-基-乙 胺基）-環己基]-苯甲醯胺（化合物1100)
ho〜n 使用2-甲胺基-乙醇實施一般程序I。LC-MS(方法A): RT=3.87, [M+H]+=431.4。 實例96 : iV-乙基-#-(2-羥基-乙基）-4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙 ® 胺基）-環己基]-苯甲醯胺（化合物1101)
使用2-乙胺基乙醇實施一般程序I。LC-MS(方法A): RT=3.96，[M+H]+=444_9。 實例97 : 7/,#-雙-(2-羥基-乙基）-4-[3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺 U 基）-環己基]-苯甲醯胺（化合物1102)
使用二乙醇胺實施一般程序I。LC-MS(方法A): RT=3.79, [M+H]+=460.9。 實例98 : #-(2-二甲胺基-乙基）-4-[3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺 基）-環己基]-苯曱醯胺（化合物1103) 136274.doc -134- 200936544
使用W-(2-二甲胺基-乙基）胺實施一般程序I。LC-MS(方法 A) : RT=3.47, [M+H]+=444.2。 實例99 : //-(3-二甲胺基-丙基）-4-[3-((/〇-卜萘-1·基-乙胺 基）·環己基]-苯甲醯胺（化合物1104)
使用^#-(3-二甲胺基-丙基）胺實施一般程序Id LC-MS(方法 A) : RT=3.49, [M+H]+=358.0。 實例100 : {4-[3-((/?)-l -蔡-1-基-乙胺基）-壤己基]-本基}•派 啶-1-基-甲酮（化合物1105)
使用哌啶實施一般程序I。LC-MS(方法A) : RT=4.27, [M+H]+=441.1。 實例101 : (4-曱基-哌嗪-1·基）-{4-[3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺 基）-環己基]-苯基}-甲酮（化合物1106) 136274.doc -135- 200936544
使用4·曱基·哌嗪實施一般程序I。LC-MS(方法A): RT=3.46, [Μ+Η]+=456·2, [Μ·Η]·=454.0。 實例 102 : [4-(2-經基-乙基）-哌嗪-1-基]-{4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-曱酮（化合物1107)
❹ 使用2-羥基-乙基-哌嗪實施一般程序I。LC-MS(方法 A) ： RT=3.44, [M+H] +=486.1 〇 實例103 :嗎啉-4-基-{4-[3·((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯基}-甲酮（化合物1108)
使用嗎啉實施一般程序I。LC-MS(方法A) : RT=4.02, [M+H]+=443.3 ° 〇0 〇 實例104: (4 -經基-旅咬-1-基）-{ 4 - [3 - ((/?) -1-秦-1-基-乙胺 基）-環己基]-苯基}-甲酮（化合物1109)
136274.doc -136- 200936544 使用哌啶-4-醇實施一般程序i。LC-MS(方法A): RT=3.87, [Μ+Η]+=456·9 ° 實例105 : #-(3-咪唑-1-基-丙基•萘_卜基-乙胺 基）-環己基]-苯甲醯胺（化合物111〇)
使用3-咪吐-1-基·丙胺實施一般程序j。[e-MS(方法A): © RT=3.51，[M+H]+=481.3。 一般程序J. 將 LiOH (5-8 當量）添加至酯（65 mm〇l)於 MeOH (30 mL) 及水（10 mL)中之溶液/懸浮液中。震盪/攪拌4 h之後，在 真空中略微濃縮反應混合物且再添加水。藉由添加4 n HC1水溶液同時攪拌直至pH值為5(形成中性化合物）或pH值 為1 -2(形成鹽酸鹽）來沈澱產物。藉由過濾收集沈澱。若不 ^ 出現沈澱，則用DCM萃取混合物，真空濃縮有機萃取物， 將殘餘物溶解於DMSO及/或DMF中且藉由製備型HPLC-MS 純化產物，藉由LC/MS(方法B)再分析。 實例106 : {4-[(l*S，35>3-((幻-1-萘-1-基·乙胺基）_環己基]-苯甲醯胺基}-乙酸（化合物1115)
136274.doc •137· 200936544 使用{4-[3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺 基}-乙酸乙酯（化合物1098)實施一般程序J。13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 171.29, 166.16, 149.98, 133.41, 131.32, 130.61, 128.71, 127.29, 127.14, 126.48, 126.10, 125.53, 125.49, 123.58, 122.72, 50.78, 41.12, 36.76, 36.50, 32.26, 27.88, 23.25, 19.91 *> 實例 107 : 05)-2-(4-1(15^35)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺基卜丁二酸4-第三丁酯1-曱酯（化合物1116)
使用L-天冬胺酸4-第三丁酯丨_曱酯鹽酸鹽實施一般程序 卜 c NMR (151 MHz，DMSO) δ 171.28，169.04，165.91， 151.20，142.43，133.45，130.89，130.80，128.58，127.17, 126.49，126.39，125.60，125.53，125.14，123.08，122.95, 〇 80.25, 52.04, 51.12, 50.16, 49.15, 38.54, 36.92, 36.81, 32.98, 28.95, 27.53, 24.62, 20.21。 實例108 :(外幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯曱酿胺基卜丁二酸4-第三丁酯（化合物1117)
136274.doc -138· 200936544 使用2-{4-[3-(l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酿胺基卜 丁二酸4-第三丁酯1-甲酯（化合物1116)實施一般程序J ° C NMR (151 MHz, DMSO) δ 172.79, 169.88, 165.42, 150.58, 141.95, 133.45, 131.72, 130.79, 128.61, 126.97, 126.54, 126.44, 125.68, 125.55, 125.20, 123.16, 122.91, 79.56, 51.01, 50.21, 50.18, 38.29, 37.80, 36.83, 32.89, 28.79, 27.59, 24.38, 20.18 ° 實例 109 : (^-2-(4-((15^35)-3-((7^-1-萘-1-基-乙胺基）-環 0 己基]-苯曱醯胺基}-3-苯基-丙酸甲酯（化合物1118)
使用D-苯丙胺酸甲酯鹽酸鹽實施一般程序I。13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 172.14, 166.19, 151.07, 142.42, 137.65, 133.44, 130.94, 130.80, 128.93, 128.58, 128.11, Q 127.20，126.41(兩個重疊信號），126.34，125.61，125.53, 125.14，123.07，122.94，54.07，51.80，51.06，50.11，38.56, 36.91，36.07, 32.94, 28.93, 24.61，20.20 ° 實例 110 : (/0-2-(4-((15,35)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醢胺基}-3-苯基-丙酸（化合物1119)
136274.doc -139- 200936544 使用2-{4-[3-(l -萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺基 3-苯基-丙酸曱酯（化合物1118)及1^0«[實施一般程序】。13〇 NMR (151 MHz, DMSO) δ 172.53, 164.74, 150.30, 142.39, 139.34, 133.44, 132.53, 130.81, 129.40, 128.57, 127.47, 126.50, 126.46, 126.40, 125.60, 125.54, 125.43, 125.14, 123.06, 122.94, 55.49, 50.98, 50.05, 38.64, 37.00, 36.84, 32.94, 28.90, 24.57, 20.21 〇 實例 111 : 萘-1-基-乙胺基）-環己 0 基]-苯甲酿胺基卜3-苯基-丙酸甲酯（化合物1120)
使用L-苯丙胺酸甲酯鹽酸鹽實施一般程序I。 C NMR (75 MHz, DMSO) δ 172.12, 166.17, 151.06, 142.33, 137.64, 133.45, 130.95, 130-80, 128.92, 128.58, 128.1 1, 127.20, 〇 126.42, 126.34, 125.60, 125.52, 125.15, 123.09, 122.94, 54.06, 51.79, 51.07, 50.17, 38.43, 36.91, 36.09, 32.99, 28.94, 24.54, 20.20 0 實例 112 : (6>2-{4-[(1&35>3-((幻-1-萘-1-基·乙胺基）_ 環己 基]-苯甲醯胺基}-3-苯基-丙酸鹽酸鹽（化合物1121)
136274.doc -140- 200936544
使用2-{4·[3_(1-萘-卜基-乙胺基）_環己基苯甲釀胺基}_ 3-苯基-丙酸甲酯（化合物1120)實施〆般程序；。13C NMR (151 MHz，DMSO) δ 173.05，165.96, 148.84，138.22, 133.31, 131.49, 130.29, 129.35, 128.96, 128.84, 128.18, 128.01, 127.29, 126.71, 126.42, 126.16, 125.85, 125.48, 124.57, 122.39, 54.14, 51.40, 50.43, 36.28, 36.1 1, 35.86, 31.35, 26.28, 21.73, 19.47。 實例 113 : (*S)-3-(lH-吲哚-3-基尺Μ-萘- ❿ 1-基-乙胺基）-環己基]-笨曱醯胺基}-丙酸甲酿（化合物1122)
使用L-色胺酸甲酯鹽酸鹽實施一般程序Ϊ。13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 172.49, 166.18, 151.06, 142.42, 135.97, 133.44, 130.98, 130.80, 128.58, 127.24, 126.94, 〇 126.39, 125.60, 125.53, 125.14, 123.50, 123.07, 122.94, 120.86, 118.30, 117.88, 111.35, 109.88, 53.60, 51.76, 51.08, 50.14, 38.50, 36.92, 33.02, 28.93, 26.48, 24.60, 20.20 〇 實例 114 : (<S)-3-(lH-吲哚-3-基）-2-(44(15,35)-3-((及)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺基}-丙酸（化合物1123) 136274.doc • 141 - 200936544
使用3-(1Η-0引π朵-3 -基）-2-{4-[3-(l -秦-1-基-乙胺基）-¾己 基]-苯甲醯胺基}-丙酸甲酯（化合物11 22)實施一般程序J。 ,3C NMR (151 MHz, DMSO) δ 172.45, 164.74, 150.15, 142.39, 135.66, 133.44, 132.79, 130.80, 128.58, 128.18, 127.24, 126.50, 126.38, 125.59, 125.54, 125.13, 123.15, © 123.07, 122.94, 120.16, 118.67, 117.60, 111.57, 110.77, 55.29, 5 1.02, 50.09, 38.58, 36.83, 33.00, 28.92, 27.07, 24.57, 20.21 ° 實例 115 : (i?)-3-(lH-吲哚-3-基）-2-(44(15,35)-3-((幻-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺基}-丙酸曱酯（化合物1124)
使用D-色胺酸曱酯鹽酸鹽實施一般程序I。13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 172.48, 166.21, 151.04, 142.41, 135.98, 133.44, 130.99, 130.80, 128.58，127.24，126.95, 126.38，125.60，125.53，125.14，123.50，123.07, 122.94, 120.86, 1 18.30, 1 17.89, 1 1 1.35, 109.90, 53.63, 51.76, 51.07, 50.12, 38.55, 36.91, 32.97, 28.93, 26.48, 24.60, 20.21 ° 136274.doc -142- 200936544 實例 116 : (π)-3-(1Η-吲哚-3_ 基）_2-{4-[(15,3幻-3-((幻-1，萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺基}-丙酸（化合物1125)
使用3-(1Η-吲哚-3-基）-2-{4-[3-(1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺基}-丙酸甲酯（化合物1124)實施一般程序J。 ❹ 13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 172.04，165.45，150.47, 142.31, 135.83, 133.44, 132.05, 130.80, 128.58, 127.60, 126.86, 126.42, 126.35, 125.61, 125.53, 125.14, 123.24, 123.07, 122.93, 120.49, 118.33, 117.92, 111.04, 54.47, 50.95, 50.08, 38.54, 36.84, 32.96, 28.87, 26.88, 24.54, 20.20 ° 一般程序1-1 : 將 HATU (1.2 當量）及 DIPEA (2 當量）添加至 4-[(15,35)-3- 〇 (W-1-萘-1 -基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸（化合物1056，35 mg)於DMF (1 mL)中之溶液中。將該溶液在室溫下授拌2 h，接著添加至胺（2當量）中。若供應呈鹽酸鹽形式之胺， 則添加DIPEA (2當量）。將該混合物在室溫下震盈隔夜， 過瀘、且藉由製備型HPLC-MS純化（藉由LC/mS方法a再分 析）。 一般程序1-2 : 除使用化合物1057(實例54)替代化合物1〇56外類似於程 136274.doc -143- 200936544 序i。 一般程序1-3 在氬氣下將HOBt (1.1當量）、EDAC (1當量）、4-甲基嗎 啉（1當量）及胺（1當量）添加至4-1:(15,35)-3-((/0-1-萘_1-基_ 乙胺基）-¼己基]-本曱酸（化合物1056)於DMF (1 M)中之溶 液或懸浮液中。將該混合物在室溫下攪拌隔夜。真空移除 DMF，且藉由連續梯度急驟層析法進行純化。 實例117 :(環己基-{4-[3-(1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯甲 ❹ 醯基}-胺基）-乙酸乙酉旨（化合物1126)
使用N-環己基甘胺酸乙酯實施一般程序卜2。4 NMR (500 MHz, DMSO, Τ=400 Κ) δ 8.31 (d, 1Η), 7.87 (d, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3H), 7.20 (dd, 4H), 4.81-4.67 (m, 1H), 4.09 (q, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.76-3.63 (m, 1H), 3.08 (t, 1H), 2.97-2.87 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.81-1.67 (m, 6H), 1.65-1.37 (m, 11H), 1.18 (t, 3H), 1.14-1.02 (m, 3H). LC-MS(方法 A) ： RT=5.47, [M+H]+=541.3。 實例118 : 2-{4-[3·((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_笨甲醯 胺基}-丙二酸二乙酯（化合物1127) 136274.doc 200936544
使用胺基丙二酸二乙酯鹽酸鹽實施一般程序1-2。 NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.45 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.76-7.69 (m, 3H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.25 (d, 2H), 5.25 (d, 1H), 4.98-4.78 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 4H), 3.18-3.08 (m, 1H), 3.05-2.97 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.61 (m, 10H)，1.23 (t，6H)。 實例 119 :(幻-3-羥基-2-(44(15,35)-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺 基）-環己基]-苯曱醯胺基}-丙酸第三丁酯（化合物1128)
使用L-絲胺酸第三丁酯鹽酸鹽實施一般程序1-3。13C 〇 NMR (151 MHz, DMSO) δ 169.55, 166.25, 150.81, 133.45, 13 1.32, 130.78, 128.61, 127.22, 126.55, 126.42, 125.68, 125.54, 125.20, 123.15, 122.92, 80.43, 61.20, 56.10, 51.06, 50.28, 38.33, 36.86, 32.88, 28.80, 27.61, 24.40, 20.17 ° 實例120 : 5-{4-[(1&3幻-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯曱醯胺基}-菸鹼酸（化合物1129) 136274.doc -145 200936544
使用5-胺基-菸鹼酸乙酯實施一般程序I-1。NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.12 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.74-8.70 (m, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85 (d, 2H), 7.80 (dd, 2H), 7.57-7.48 (m, 3H), 7.22 (d, 2H), 4.86-4.76 (m, 1H), 3.12-3.04 (m，1H)，2.97-2.90 (m，1H), 1.95-1,30 (m, 11H)。 φ 實例 121 : 4-(44(15^35)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯曱醯胺基}-苯曱酸（化合物113 0)
使用4·胺基-苯甲酸乙酯實施一般程序ι·ι。根據一般程 序J水解中間體乙酯以得到標題化合物。1H NMR (600 © MHz, DMSO) δ 10.41 (s, 1Η), 8.35 (d, 1H), 7.97-7.88 (m, 5H)，7.86-7.77 (m，4H)，7.59-7.50 (m, 3H)，7.22 (d，2H)， 4.84 (br s, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 1H), 1.92-!-32 (m, 11H) 〇 實例122 : 4-甲氧基-3-{4-[(H36>3-((兄M-萘-卜基-乙胺 基環己基]-苯曱醯胺基}-苯甲酸甲酯鹽酸鹽（化合物1131) 136274.doc -146- 200936544
使用3-胺基-4-甲氧基笨甲酸曱酯實施一般程序。將 產物溶解於乙酸乙酿中且用存於亞 用存於—惡烷中之HC1 (4 M)及乙 醚處理。過濾沈澱以得到標顳化人齓 』知超化口物。1H NMR (600 MHz， DMSO) δ 9.48 (s，1H)，8.85 (m 2Hh 心 V n’ zm)，8.42 (d，1H), 8.35 (d， ❹ 1H), 8.03 (t, 2H), 7.89 (d, 3H) 7 83 (aa ’·w ⑹，1H)，7.69-7.59 (m, 3H)，7.31 (d，2H)，7.23 (d，1H) 5 55 r Λ D5 (s，1H)，3.93 (s，3H)， 3.84 (s, 3H), 3.30-3.22 (m im Ί . V 5 ltih ^^-3.07 (m, 1H), 2.04-
1.77 (m, 5H)，1.72 (d，3H), 1 7(M 1>/υ 1>6〇 (m, 2H), 1.56-1.49 (m，1H)。 實例m : 2·{4.[⑽糾((科蔡+基_乙胺基卜環己 基]-苯曱酿胺基}-笨曱酸鹽酸鹽（化合物1132)
用2 -胺基苯甲酸甲醋實施一船链 使 曰I弛叔程序1-卜根據一般程序 J水解中間體曱醋以得到標題化合物。1hnmr(_mhz， DMSO) U.69 (d，1H)，8.35 (d，1H)，8 〇6 (dd，ih), 8 〇〇 (dd, 2H), 7.90 (d, 3H), 7.67.7.62 (m> 2h)j ? 59 m)j 5.53-5.34 (m, 7.56-7,49 (m，1H)’ 7.34 (d，2H)，7.12 (t，1H) (m，1H)，2-00-1.76 (m， 1H)，3.24-3.18 (m，1H)，3,18-3.11 136274.doc -147- 200936544 5H), 1.73-1.48 (m, 6H)- 實例124 :(羧基甲基-{44(15,3^-3-((凡)-1-萘-1-基-乙胺 基）-環己基]-苯甲醯基}-胺基）-乙酸鹽酸鹽（化合物1133)
使用亞胺基一乙酸一乙醋實施一般程序。根據一般 程序J水解中間體二乙酯以得到標題化合物。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.62 (t, 2H)} 7.58 (t, 1H), 7.24 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 5.36 (s, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.18-3.13 (m, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 1.92-1.74 (m9 5H), 1.65 (d, 3H)，1.60-1.46 (m, 3H)。 實例 125 : 1-({4-[(15(，35>3-((々-1_萘_1_基_乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺基}-甲基）-環戊烧甲酸（化合物113 4)
使用1·(胺基甲基）_環戊烷曱酸乙酯實施一般程序^。根 據一般程序J水解中間體乙酯以得到標題化合物。NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, 1Η), 8.15 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.77 (dd, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), 4.70 (q, ih), 3.48 (d, 2H), 3.06-2.98 (m, 1H), I36274.doc -148- 200936544 2.89-2.85 (m, 1H), 1.95-1.82 (m, 3H), l.gl-1.70 (m, 2H) 1.68-1.46 (m，10H), 1.46-1.36 (m，1H)，i,44 (d, 3H) i 35 1.26 (m, 1H)。 實例126 : 1-{4-[(1&3幻萘-^基-乙胺基）_環己 基]-苯曱醯胺基}-環戊烷甲酸鹽酸鹽（化合物1135)
使用1-胺基-1-環戊院-曱酸曱醋鹽酸鹽實施一般程序I 1。根據一般程序J水解中間體甲酯以得到標題化合物。〗H NMR (600 MHz, DMSO) δ 11.93 (br s, lH), 8.88 (s, 2H) 8.42 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.01 (dd, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.23 (d, 2H), 5.54 (br s, 1H), 3.27-3.20 (m, 1H), 3.12-3.05 (m, 1H), 2.18-2.09 (m，2H)，2.06-1.57 (m，16H), 1.54-1.46 (m，1H)。 實例127 : 3-{4-[(l<S，3幻-3-((幻-1-萘·1-基-乙胺基）_環己 基]-苯曱醯胺基}-丙酸鹽酸鹽（化合物113 6)
使用3-{4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺 基}-丙酸甲酯（化合物1088)實施一般程序J。4 NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.47 (br s, 1H), 8.46 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 136274.doc 149· 200936544 7.97 (d, 1H), 7.89 (d, 1H), 7.72 (d, 2H), 7.60-7.52 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 5.15 (br s, 1H), 3.45 (dd, 2H), 3.20-3.11 (m, 1H), 3.06-2.98 (m, 1H)，2.54-2.48 (m, 2H)(重疊 DMSO信 號），2.00-1.81 (m，3H)’ 1.79-1.58 (m，5H)，1.57-1·36 (m， 3H)。 實例 128 : (l-{4-[(l*S，35>3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯曱醯胺基}-環己基）-乙酸鹽酸鹽（化合物1137)
使用（1-胺基-環己基）-乙酸曱酯實施一般程序Μ。根據 一般程序J水解中間體甲酯以得到標題化合物。NMR (600 MHz, DMSO) δ 12.94-10.67 (br s, 1H), 8.83 (s, 2H), 8.34 (d, 1H), 8.02 (dd, 2H), 7.89 (d, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.20 (d, 2H), ❹ 5·59-5·50 (m，1H)，3.30-3.20 (m，1H)，3.11-3.03 (m, 1H)， 2.75 (s，2H)，2.32 (m，2H)，2.02-1.86 (m，3H)，1,85-1.74 (m, 2H), 1.72 (d, 3H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.57-1.41 (m, 8H), 1.30-1.20 (m, 1H)。 實例129 . 1-{4-[(15,3外3 (W1萘]基乙胺基環己 基l·苯甲醯胺基卜環丙恢甲酸乙酿（化合物1138)
136274.doc ~ 150- 200936544 使用1-胺基環丙烷_丨_甲酸乙酯鹽酸鹽實施一般程序Ιβ 13C NMR (151 MHz，DMSO) δ 172.07，167.00’ 151.01’ 142.43, 133.45, 131.26, 130.81, 128.59, 127.16, 126.40, 125.60, 125.54, 125.15, 123.08, 122.95, 60.43, 60.13, 51.10, 50.17, 38.57, 36.92, 33.25, 33.00, 28.96, 24.62, 20.22，17.49，16.62，13.98。 實例130 : 萘_卜基_乙胺基）-環己 基]-苯曱醯胺基}-環丙烷甲酸（化合物1139)
使用1-{4-[3-(1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯甲酿胺基）
環丙烷曱酸乙酯（化合物1丨38)實施一般程序J。 C NMR (151 MHz, DMSO) δ 174.06, 167.01, 150.30, 133.58, 131.68, 130.79, 128.88, 127.45, 127.41, 126.59, 126.53, 126.24, 125.71, 125.63, 123.77, 122.91, 51.00, 50.89, ® 36.68, 33.34, 33.15, 32.56, 28.15, 23.60, 20.10, 17.01, 16.57。 實例131 : 1-({4-[(1&35>3-((凡Μ-萘-1·基-乙胺基）-環己 基]-苯曱醯胺基}-甲基）-環丙烷曱酸（化合物1140)
136274.doc 151 - 200936544 使用ι-(胺基甲基）-環丙烷甲酸乙酯實施一般程序^1。根 據一般程序J水解中間體乙醋以得到標題化合物。1H nmr (600 MHz，DMSO) δ 8.35 (d，1Η)，8.21 (t，1Η)，7.93 (d，
1H), 7.80 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.52 (dq, 3H)S 7.10 (d, 2H), 4.76 (br s, 1H), 3.52 (d, 2H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.93-2.87 (m, 1H), 1.91-1.81 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 2H), 1.69-1.62 (m, 1H), 1.58-1,38 (m, 6H), 1.37-1.28 (m 1H)，1.02 (q，2H)，0.89 (dd，2H)。 〇 實例 132 : 2-甲基萘 _1_基-乙胺基）_ 環己基卜苯甲醯胺基}-丙酸（化合物1141)
使用2-甲基丙胺酸甲酯鹽酸鹽實施一般程序^丨。根據一 般程序J水解中間體曱酯以得到標題化合物。4 NMR (3 00 〇 MHz, DMSO) δ 8.35 (d, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.98-7.89 (m, 1H), 7.82 (dd, 2H), 7.69 (d, 2H), 7.59-7.46 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 4.83 (q, 1H), 3.13-2.99 (m, 1H), 2.97-2.88 (m, 1H), 1.97-1.21 (m，8H), 1.50 (d，3H), 1.44 (s, 6H) 〇 實例133 : 1-(4-1(1^35)-3-((心-1-萘-1-基-乙胺基）_環己 基]-苯曱醯基}-吖丁啶-3-甲酸（化合物1142) 136274.doc -152· 200936544
使用3-吖丁啶甲酸甲酯鹽酸鹽實施一般程序。根據一 般程序J水解中間體甲酯以得到標題化合物。lH NMR (6〇〇 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, 1Η), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.48 (d, 2H), 7.13 (d, 2H), 4.82 (br s, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 4.19 (m, 1H), f) 4·04 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 3.02 (m, 1H), 2.90 (m, 1H), 1.90-1.65 (m，4H), 1.61-1.30 (m，7H)。 實例134 :(甲基-{4-[(υ，35)-3-((心-i_萘·^基·乙胺基）_環 己基]-笨曱醯基}-胺基）-乙酸（化合物1143)
〇 使用N-甲基甘胺酸乙醋鹽酸鹽實施一般程序〗_1。根據 一般程序J水解中間體乙酯以得到標題化合物。lH nmr (600 MHz，DMSO) δ 8.34 (d，1H)，7.94 (d，1H)，7(d 1H)，7.79-7,74 (m，1H)，7.57-7.48 (m，3H)，7 27’ ⑷ ih( 7.12 (dt，3H)，4.91-4.76 (br s，1H)，4.u (s，1H)，3 ’89 (s’ 1H)，3.06-2.98 (m，1H)，2.97-2.90 (m，4H)，191167 (二 4H)，1.63-1.53 (m，1H)，1.53-1.40 (m，5H)，14〇 l (以 1H) 〇 ’ 己 136274.doc -153- 200936544 基]-苯甲醯胺基卜丁酸（化合物n44)
使用4-胺基丁酸乙酯鹽酸鹽實施一般程序1。根據一般 程序J水解中間體乙酯以得到標題化合物。iH Nmr (6〇〇 MHz, DMSO) δ 8.35 (t, 2Η), 7.97-7.91 (m, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.68 (d, 2H), 7.53 (m, 3H), 7.10 (d, 2H), ® 4.79 (s, 1H), 3.24 (dd, 2H), 3.02 (t, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.25 (t, 2H)} 1,73 (t, 2H), 1.92-1.63 (m, 4H), 1.60-1.29 (m, 7H)。 實例 136 : 1-{4-[(15,3^)-3-((/?)-1-萘-i_ 基-乙胺基）_ 環己 基]-苯甲醯基}-哌咬-4-甲酸乙酯（>(匕合物1145)
使用4-哌啶甲酸乙酯實施一般程序1-1。13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 173.69, 169.04, 148.70, 142.38, 133.45, 133.30, 130.83, 128.57, 126.60, 126.51, 126.40, 125.60, 125.52, 125.13, 123.04, 122.93, 59.87, 50.93, 50.00, 46.26, 39.92, 38.67，36.85, 32.98，28.93，27.84，24.50，20.24, 13.96 。 實例 137 : ((Λ)-1·备-1·基-乙胺基）-環己 136274.doc -154- 200936544 基]-苯甲醯基卜哌啶_4-甲酸（化合物1146)
使用1-{ 4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基卜苯甲醯 基}-派啶-4-甲酸乙酯（化合物1145)實施一般程序j。4 NMR (600 MHz，DMSO) δ 12.21 (br s，1H)，9.37 (d，2H)， 8.35 (d, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.99 (dd, 2H), 7.69-7.54 (m, © 3H), 7.25 (dd, 4H), 5.50 (s, 1H), 4.43-4.18 (m, 1H), 3.60- 3.41 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 2H), 3.11-2.79 (m, 2H), 2.57-2.47 (m，1H)，2.11-1.69 (m, 10H), 1.68-1.38 (m，5H)。 實例138 :(環己基-{4_[3·((/?)-ΐ-萘_1_基_乙胺基）_環己基卜 苯曱酿基}-胺基）-乙酸乙醋（化合物1147)
將二異丙基乙胺（3當量）及六氟磷酸溴-三《比咯咬基鱗 (?)^1<〇?’1當量）添加至4-[3-((7?)-1-萘-1-基-乙胺基）_環己 基]-苯甲酸（實例54，20 mg)於400 μί DMF中之溶液中。將 該溶液冰浴冷卻，且添加Ν-環己基甘胺酸乙酯（3當量）， 隨後添加1-經基·7_氮雜苯并三嗤（HOAt，3當量）。在室溫 下震盪隔夜之後’將反應混合物用NaHC03水溶液稀釋且 用二氣曱烷萃取。真空濃縮有機萃取物且藉由HPLC-MS純 136274.doc -155· 200936544 化。1H NMR (500 MHz，DMSO) δ 8.25 (d，1H)，7.98 (s’ 2H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (s, 3H), 7.12 (t, 4H), 5.51-5.31 (m, 1H), 4.10 (q, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.69-3.57 (m, 1H), 3.36-3.22 (m, 1H), 3.20-3.10 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1-86-1.64 (m, 12H), 1.56-1.38 (m, 4H), 1.19 (t, 3H), 1.13-0.98 (m, 3H)- 實例139 :(環己基-{4-[3-((；?>l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯基}-胺基）-乙酸（化合物1148)
使用（環己基-{4-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-笨 甲醯基}-胺基）-乙酸乙酯（化合物1147)實施一般程序j。 LC-MS(方法B) : RT=3.23, [M+H]+=513.5。 實例 140 : ^[(1135)-3-((^-1-萘-1-基·乙胺基）-環己基]·N_ 侧氧基-四氫-呋喃-3-基）-苯甲醯胺（化合物1149)
使用（Λ)-(+)-2-胺基-4-丁内酯鹽酸鹽實施一般程序I。13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 175.25, 165.82, 151.24, 142.45, 133.46, 130.82, 130.77, 128.58, 127.08, 126.54, 126.41, 125.59， 125.53， 125.14， 123.10， 122.97，65.21，51.16, 136274.doc •156· 200936544 50.20，48.23，38.56，36.92, 32.93，29.01，27.90，24.60, 20.23 ° 實例 141 : N-氰基甲基·4-[(15·，35>3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺 基）-環己基]-苯曱醯胺（化•合物1150) Ο
使用胺基乙腈鹽酸鹽實施一般程序I。4 NMR (300 〇 MHz, DMSO) δ 9.08 (t, 1H), 8.35 (d, 1H), 7.97-7.87 (m, 1H), 7.84-7.66 (m, 4H), 7.58-7.43 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 4.66 (s, 1H), 4.29 (d, 2H), 3.12-2.96 (m, 1H), 2.94-2.82 (m, 1H)，1.95-1.21 (m，12H)。 實例 142 : N-(4-氰基-1H-吡唑-3-基）-4-1(15,35)-3-((^-1-萘-1-基·乙胺基）-環己基]_苯曱醯胺（化合物1151)
使用4-氰基-5-胺基0比吐實施一般程序1。NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.35 (d, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.96-7.70 (m, 6H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.22-7.10 (m, 2H), 4.65 (q, 1H), 3.14-2.98 (m, 1H), 2.90-2.81 (m, 1H), 2.23 (br s, 1H), 1.97-1.20 (m，11H)。 136274.doc •157- 200936544 實例 143 : (Λ)-3-羥基 _2_{4-[(1&36>3-((幻-1-萘-1·基-乙胺 基）-環己基]-苯甲醯胺基}-丙酸苯甲酯（化合物1152)
❹ 使用D-絲胺酸苯甲酯鹽酸鹽實施一般程序1-3。iH NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.47 (d, 1Η), 8.35 (d, 1H), 7.92 (d, lH)，7.76(dd，2H)，7.73(d，2H)，7.55-7.46 (m,3H)，7.40-7.29 (m，5H)，7.11 (d，2H)，5.15 (dd，2H)，5.07 (t，1H)， 4.70-4.62 (m, 1H), 4.57 (dd, 1H), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.03 (t, 1H), 2.87 (s, 1H), 2.22 (br s, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.82-1.70 (m，2H), 1,63 (d, 1H)，154] 35 (m，6H)，129 (t， 1H)。 實例144 : (*S)-3-羥基·2_{4_[(1ί5,35()·3气(幻卜萘卜基乙胺 基）-環己基]·苯曱醯胺基卜丙酸苯曱酯（化合物〗153)
使用L-絲胺酸苯甲酯鹽酸鹽實施一般程序。,H nmr (600 MHz, DMSO) δ 8.47 (d, 1Η), 8.35 (d, 1H), 7.92 (d, lH)，7.77(dd，2H)，7.73(d 2H)，7 55 7 46 (m，3H)，7 39- 7.29 (m，5H)，7.12 (d，2H)，5.15 (dd, 2H)，5.07 (t，1H), 4.66 (br s, 1H), 4.57 (dt, lH), 3.86-3.78 (m, 2H), 3.03 (t, 1H), 136274.doc -158- 200936544 2.91-2.83 (m, 1H), 2.22 (br s, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.81-1.70 (m, 2H), 1.67-1.59 (m> 1H)? j 53.1 24 (m, 7H) 〇 實例145 : (5>3-羥基❼·幻-卜萘基-乙胺 基）-環己基]·笨曱醯胺基}-丙酸甲酯（化合物1154)
使用L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽實施一般程序1-3。13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 171.12, 166.38, 151.16, 142.39, 133.58, 131.16, 130.92, 128.71, 127.39, 126.58, 126.55, 125.75, 125.65, 125.29, 123.24, 123.06, 61.09, 55.58, 51.84, 51.24, 50.36, 38.55, 37.03, 33.07, 29.06, 24.62, 20.32 ° 實例 14ό : (Λ)-3-羥基-2-{4-[(H3*S>3-((/^-l-萘-1-基-乙胺 基）-環己基]·苯甲醯胺基卜丙酸甲酯（化合物1155)
使用D-絲胺酸曱酯鹽酸鹽實施一般程序1-3。H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.43 (d, 1Η), 8.35 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.77 (dd，2H)，7.74 (d，2H)，7.56-7.46 (m，3H)，7.12 (d，2H)，5.05 (t，1H)，4.69 (s，1H)，4.51 (dd，1H)，3.78 (t， 2H)，3.64 (s，3H)，3.03 (m，1H)，2.88 (s，1H)，1.93-1.83 (m， 136274.doc -159- 200936544 1H)，1.82-1.70 (m，2h)，1.68-1.60 (m，1H)，1.54-1.46 (m， 2H)，1.46-1.35 (m，ih)，1.44 (d，3H)，1.35-1.25 (m，1H) 〇 實例 147 : (5)-3-羥基 _2-{4-[(1&35>3-((兄M-萘-1-基-乙胺 基）·環己基]-苯曱醯胺基卜丙酸乙酯鹽酸鹽（化合物1156)
使用L_絲胺酸乙酯鹽酸鹽實施一般程序1-3。將產物溶解 於乙酸乙酯中且用存於二噁烷中之HC1 (4 M)及乙醚處理。 過濾沈澱以得到標題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO) δ 9.42 (s，2H)，8.51 (d，1H)，8.35 (d，1H)，8.15 (d，1H)， 7.99 (t, 2H), 7.84 (d, 2H), 7.61 (dt, 13.5, 3H), 7.28 (d, 2H), 5.57-5.43 (m, 1H), 5.24-4.99 (br s, 1H), 4.48 (dd, 1H), 4.11 (q, 2H), 3.80 (d, 2H), 3.31-3.08 (m, 2H), 2.10-1.36 (m, 12H)，1.19 (t, 3H)。 q 實例148 : 3-羥基-2-{4-[3-((尺M-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺基}-丙酸鹽酸鹽（化合物1157)
將 β)-3-羥基-2-{4-[(l<S，3*S)-3-(l-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺基}-丙酸第三丁酯（化合物1128，150 mg)懸 浮於5 mL HC1(於二噁烷中4 M)中且在室溫下攪拌隔夜。 136274.doc -160- 200936544 將乙醚添加至反應混合物中，且將由此形成之沈澱濾出且 又用乙鍵洗條並乾燥。nmr (151 MHz，DMSO) δ 171.84, 166.00, 148.26, 133.82, 133.34, 131.63, 130.23, 129.77, 128.94, 127.50, 127.02, 126.43, 126.14, 125.52, 124.61, 122.30, 61.04, 55.58, 51.97, 48.48, 35.74, 33.44, 30.97, 25.84, 20·79, 19.32。 實例 149 : 羥基萘-1-基_ 乙胺 基）-環己基]-本甲醯胺基}•丁酸（化合物1158)
使用4-[3-(1-萘-1-基·乙胺基）-環己基]·Ν-(2-側氧基_四 氫-吱喃-3-基）-苯甲酿胺（化合物1149)實施一般程序j。i3c NMR (75 MHz, DMSO) δ 173.97，166.15，150.61，141.77, 133.45，131.49，130.77，128.61，127,16，126.60, 126.39, ❿ 125.70，125.53，125.21，123.18，122.90，57.67，51.01， 50.27，50.12，38.18，36.83，33.79，32.87，28.76，24.28, 20.16。 實例 150 : Ν-第三 丁氧基-4-[( 15,35)-3 - ((/?) -1-萘-1-基-乙胺 基）-環己基]-苯甲醯胺曱酸鹽（化合物1159)
136274.doc -161 - 200936544 使用〇-(第三丁基）羥胺鹽酸鹽實施一般程序I。13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 165.88, 163.70, 150.90, 142.24, 133.44, 130.78, 130.22, 128.59, 127.10, 126.50, 126.45, 125.63, 125.53, 125.16，123.09, 122.92，80.68，51.00, 50.13, 38.43, 36.93, 32.99, 28.86, 26.39, 24·52, 20.18 ° 實例151 : Ν-第三丁氧基-4-[3-((^-1-萘-1-基-乙胺基）-環 己基]-苯曱醯胺甲酸鹽（化合物1160)
使用〇-(第三丁基）羥胺鹽酸鹽實施一般程序1-2。13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 165.89, 163.24，150.59, 141.24, 133.38, 130.75, 130.31, 128.62, 127.20, 126.66, 125.80, 125.52, 125.24, 123.09, 122.71, 80.70, 50.03, 49.49, 36.60, 35.95, 32·93, 30.31，26,40, 24·01，20.33 ° 實例152 : Ν-甲氧基-4-1:(1135)-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-® 環己基]-苯甲醯胺甲酸鹽（化合物1161)
使用〇-曱基-羥胺鹽酸鹽實施一般程序I。13c NMR (75 MHz, DMSO) δ 163.56, 150.81，141.06，133.57，130.84, 129.75，128.77，126.99，126.72, 125.97, 125.65, 125.44, 136274.doc -162- 200936544 123.44，122.96，63.18，51.10, 50,60, 37.77, 36.87, 32.69, 28.59, 24.02, 20.18。 實例153 : N-甲氧基-4-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺甲酸鹽（化合物1162)
使用0-甲基-羥胺鹽酸鹽實施一般程序1-2。13C NMR ❿ (151 MHz, DMSO) δ 163.43，150.64, 140.70, 133.38, 130.71, 129.65, 128.65, 126.94, 126.83, 126.76, 125.89, 125.52，125.31, 123.21, 122.69, 63.08, 50.05, 49.62, 36.52, 35.63, 32_71，30.11，23.77, 20.27 ° 實例154 : 4-[(1&35>3_((凡Μ-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-Ν-(四氫-呋喃-3-基甲氧基）-苯甲醯胺（化合物1163)
使用0-(四氫-呋喃-3-基甲基）-羥胺（WO 2005054179)實 施一般程序 I。13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 163.30, 150.95， 141.75, 133.47, 130.78， 129.63, 128.63, 126.89, 126.61，125.73，125.54，125.24，123.19，122.91，77.10, 69.88, 66.72, 51.05，50.33, 38.13, 37.28, 36.88, 32.78, 28.78, 28.37, 24.27, 20.15 ° 136274.doc -163- 200936544 實例155 : 4-[3-((足M_萘_ι_基·乙胺基）_環己基]_Ν·(四氫_ 呋喃-3-基曱氧基）-苯甲醯胺（化合物1164)
使用0-(四氫_呋喃-3-基甲基）-羥胺（\^0 2005 054179)實 施一般程序 1-2。LC-MS(方法 B) : RT=2.49, [Μ+Η]+=473·3。 實例 156 : Ν-曱氧基-Ν-甲基-4-[(15,3«S)-3-((/^-l-萘-1-基-© 乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺雙曱酸鹽（化合物1165)
使用N，0-二甲基羥胺鹽酸鹽實施一般程序I。NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.34 (d, 1Η), 8.20 (s, 2H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.76 (t, 2H), 7.57-7.39 (m, 5H), 7.09 (d, 8.2, 2H), 4.69 (q, 1H), 3.53 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 3.09-2.95 (m, 1H), 2.91-2.82 (m, 1H)，1.95-1.60 (m，4H)，1.57-1.21 (m，7H)。 實例l57 : N-甲氧基-N-曱基萘-l-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺（化合物1166)
使用Ν，0·二甲基羥胺鹽酸鹽實施一般程序j_2。NMR 136274.doc -164- 200936544 (300 MHz, DMSO) δ 8.34-8.27 (m, 1H), 7.96-7.88 (m, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.56-7.43 (m, 5H), 7.24 (d, 2H), 4.77 (q, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.17-3.06 (m, 1H), 2.87-2.80 (m, 1H)，1.90-1.34 (m, 11H)。 實例158:义苯甲氧基-4-[(15|,35>3-((幻-1_萘-1-基_乙胺 基）-環己基]-苯甲醯胺（化合物1167)
使用0-苯甲基-羥胺鹽酸鹽實施一般程序I。13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 163.90, 151.07，141.88，136.04，133.57, 130.89, 129.74, 128.86，128.73，128.30，128.25，127.03, 126.71，125.82, 125.65，125.33，123.31，123.01，76.92, 5 1.15, 50.40, 38.26, 36.98, 32.89, 28.87, 24.39, 20.26 °
實例159 : Ν-苯甲氧基萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺（化合物1168)
使用〇-苯曱基-羥胺鹽酸鹽實施一般程序1-2。13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 163.71, 150.20, 139.74, 135.94，133.41， 130.66, 129.73, 128.78, 128.71, 128.21, 128.17, 127.14, 127.01, 126.72, 126.07, 125.53, 125.43, 123.46, 122.63, 136274.doc -165- 200936544 76.83，50.05，49.89，36.39，35.08，32.39，29.79，23.35, 20.18。 實例160 : Ν·羥基-4-[3-((足M-萘小基-乙胺基）-環己基]-苯 曱醯胺（化合物1169)
將2 mg鈀/碳添加至N-苯甲氧基-4-[3-(l -萘-1-基-乙胺 〇 基）-環己基]-苯曱醯胺（化合物1168，17 mg)於700 pL中之 溶液中’且在室溫下用力攪拌的同時使該混合物氫化隔 夜。經由矽藻土濾出催化劑且真空濃縮濾液。藉由HPLC 純化該產物。NMR (600 MHz，DMSO) δ 8.32 (d，1H)， 8.19 (s，1H)，7.92 (dd，1H)，7.78 (d，1H)，7.74 (d，1H)，7.56 (d, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 4.75 (q, 1H), 3.11-3.05 (m, 1H), 2.83 (br s, 1H), 1.86-1.73 (m, 3H), 1.62-1.55 (m，1H)，1.51-1.35 (m, 7H)。 ❹ 實例 161 : N-羥基-4-[(lS，35>3-((/^-l-萘-1-基-乙胺基）_ 環 己基]-苯曱醯胺（化合物1170)
將4-1(1435^-3-((/0-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱酸 (化合物1056，50 mg)懸浮於DMF與THF (各自150 pL)之 136274.doc •166· 200936544 1:1混< 合物中且冷卻至_2(TC。添加N-甲基嗎啉（16 μΙ〇及氯 甲酸異丁酿（1 8 kL)。將反應混合物維持於_20。(：歷時兩 日’在此之後添加〇_(三甲基矽烷基）羥胺（26 μί)。將混合 物緩慢溫至室溫同時攪拌3小時，且接著用乙酸乙酯及 KHJO4中止反應。用乙酸乙酯將水相萃取6次。真空濃縮 合併之有機萃取物且藉由層析純化。NMR (75 MHz， DMSO) δ 164.14, 150.60, 142.39, 133.46, 130.81, 130.09, 128.58, 126.67, 126.50, 126.42, 125.60, 125.53, 125.14, Ο 123.08, 122.94, 51.06, 50.13, 38.58, 36.90, 32.94, 28.97, 24.55, 20.22 ° 實例162 : Ν-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙氧基）-4-1:(15,35)-3-((幻-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺（化合物1171)
使用4-[2-(銨基氧基）乙醯基]嗎啉氣化物實施一般程序 I。13C NMR (151 MHz，DMSO) δ 165.43，163,31，151.10, 141.54，133.44，130.74, 129.15，128.63，126.99，126,67, 126.61, 125.75, 125.53, 125.26, 123.19, 122.88, 73.30, 66.00, 65.86, 50.98, 50.32, 45.03, 41.42, 37.99, 36.84, 32.71，28.64, 24.19, 20.10。 實例163 : N-(2-嗎啉基侧氧基-乙氧基）-4·[3-((/?>1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱醯胺（化合物1172) 136274.doc -167- 200936544
使用4-[2-(知基氧基）乙酿基]嗎琳氣化物實施一般程序工- 2。13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 165.46，163.35’ 150.94, 141.00，133.40，130.74，129.24，128.64，127.08，126.77, 125.84，125.52，125.28，123.14, 122.72，73.32，66,02, 65.89，50.09，49.57，45.07，41.45，36.60，35.85，32.79, 30.23, 23.87, 20.30 ° 實例 164 : Ν-{4-[(1Α35>3-((^·1-萘-1·基-乙胺基）_ 環己 基]-苯甲醯基}-曱磺醯胺（化合物1173)
使用甲烷磺醯胺實施一般程序I。NMR (300 ΜΗζ， DMSO) δ 8.34 (d, 1Η), 8.03-7.76 (m, 5H), 7.65-7.50 (m, Ο 3H), 7.08 (d, 2H), 5.30-5.17 (m, 1H), 3.16-2.96 (m, 2H), 2.90 (s，3H)，1.92-1.68 (m, 5H), 1.67-1.40 (m, 6H)。 實例 165 : 經基- l- {4-[(l5^31^)-3-((足)-1-寮-1-基-乙胺 基）-環己基]-苯甲醯基}·吡咯啶·25>-甲酸曱酯（化合物1174)
136274.doc -168- 200936544 使用L-羥基脯胺酸甲酯鹽酸鹽實施一般程序I。NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.35 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.78 (dd, 2H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 5.07 (s, 1H), 4.74 (s, 1H), 4.58-4.52 (m, 1H), 3.73 (dd, 1H), 3.66 (Sj 3H), 3.29 (s, 1H), 3.02 (t, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.18 (dd, 1H), 1.98-1.91 (m, 1H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.69-1.63 (m，1H), 1.58-1.38 (m, 6H)，1.37-1.27 (m，1H)。 LC/MS(方法 B) : RT=2.42, [M+H] + = 501.5。 ❿ 實例 166 : 羥基-1-{4-[(15,3*5)-3-((/?)-1-萘-卜基-乙胺 基）-環己基]-苯甲醯基卜吡咯啶-2S-甲酸（化合物1175)
使用4-羥基-1-{4-[3-(1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯 基}-吡咯啶-2-曱酸甲酯（化合物1174)實施一般程序J。
NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.35 (d, 1Η), 7.92 (d, 1H), 7.77 (dd，2H)，7.55-7.46 (m，3H)，7.38 (d，2H)，7.10 (d，2H)， 5.02 (br s, 1H), 4.70 (q, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.27-4.23 (m，1H)，3.70 (dd，1H)，3.28 (d, 1H)，3.06-2-97 (m，ih)， 2.89-2,83 (m，1H)，2.21-2.15 (m，1H)，1.97-1.82 (m，2H)， 1.80-1.71 (m, 2H), 1.68-1.62 (m, 1H), 1.54-1.35 (m, 6H), 1.34-1.25 (m，1H)。 實例167 : N-{4-[3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基l·笨甲醯 136274.doc -169- 200936544 基卜曱磺醯胺鹽酸鹽（化合物1176)
CIH 使用甲磺醯胺實施一般程序1胃2。將產物溶解於乙酸乙 醋中且用存於二噁烷中之HC1 (4 M)及乙醚處理。過濾沈 澱以得到標題化合*β1ΗΝΜΙΙ(600 ΜΗζ，ΟΜ80)δ9.70-8.62 (m, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.04-7.70 (m, 5H), 7.64-7.50 ® (m, 3H)，7.04 (s，2H)，5.49-4.87 (m，1H)，3.14-2.98 (m, 2H), 2.86 (s, 3H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.82-1.47 (m, 9H), 1.46-1.34 (m，1H)。
一般程序K 將環戊烯酮（4.6 mmol)及LiOH (8 mol%)添加至芳基g朋酸 (4.6 mmol)及[(ι，4-氫醌）·铑（COD)]BF4 (s〇n 等人，乂 ^ 2005, 127, 12238)(2 mol%)於水/二甲氧基乙烷 ❿（1:1，20 mL，除氣）中之溶液中。使混合物溫至5(rc且攪 拌隔夜。又添加水，且用二氣甲烷萃取混合物。將有機相 分離、乾燥且真空濃縮以得到棕色油狀物。將此粗中間體 再溶解於40 mL二氣乙烷中。在添加（ + 萘_丨_基·乙 胺（4.6mmo丨）及NaBH(〇Ac)3(1.7當量）之後，將該反歧合 物在室溫下攪拌隔夜。將混合物用二氣甲烷稀釋、用 NaHC〇3水溶液、水及鹽水洗滌。使有機相乾燥、真空濃 縮且經矽膠純化得到無色油狀物。藉由對掌性分離 非對映異構體。 136274.doc -170· 200936544 實例168 : {4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]_苯氧基卜 乙酸乙酯（化合物1177/1178/1179/1180)
使用4-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基）-苯基晒酸實施一般程 ^ 序κ。使用製備型對掌性HPLC經Chiralpak AD-H管柱 250x20 min，5 μπι，在 25°C 下，280 nm之UV偵測分離4種 所得非對映異構體。用正庚烷：乙醇：NEt3:CH3COOH (75:25:0.1:0.1)等濃度沖提分離；流動速率=7·〇 mL/min。 化合物 1177 : RT=11.05。13C NMR (151 MHz，DMSO) δ 168.78，155.62，141.94，138.53，133.42，130.87，128.59, 127.74，126.50，125.67，125.56，125.18，123.01，122.91， 114.14，64.60，60.47，56.58，51.18，42.82，42.06，32.52, ❹ 32.14，24.24，13.96。化合物 1178 : RT=12.77。13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 168.77，1 55.55，142.09, 138.62, 133.39, 130.95, 128.58, 127.70, 126.49, 125.65, 125.57, 125.17, 122.95, 122.93, 114.14, 64.59, 60.46, 55.97, 51.02, 42.08，40.44，33.65，33.23，24.15，13,95。化合物 1179: RT=18.35。13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 168,75，155,54, 142.03，138.60，133.39，130.83，128.59，127.63，126.54, 125.67， 125.54， 125.19, 123.01， 122.89， 114.14， 64,57, 136274.doc -171 - 200936544 60.45，56.16, 50.81，42.00，41.33, 33.30，32.93, 24.05, 13.93。化合物 1180 : RT=23.96。13C NMR (151 MHz， DMSO) δ 168.91，155.77，141.97，138.42，133.53，130.96, 128.75，127.82，126.80，125.87，125.69，125.37，123.20, 123.01，114.28，64.72，60.60，56.62，51.37，42.66, 42.05, 32.30, 31.84, 24.09, 14.09。 實例169 : 3-{4-[(3幻萘-1-基-乙胺基）-環戊基]_笨 基}-丙酸曱酯（化合物1 181/1 182/1 183/1 184)
使用4-(2-甲氧羰基乙基）-苯基_酸實施一般程序藉 由製備型對掌性HPLC Chiralpak AD-H管柱250x20 mm，5 μηι ’在25°C下’ 280 nm之UV偵測分離4種所得非對映異構 ❹ 體。用正庚烷：2-丙醇：NEt3:CH3COOH(75:25:0.1:0.1)等 /辰度沖提分離；流動速率=7.〇 mL/min。化合物1181 : RT=7.74〇 13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 172.59, 143.57, 142.01, 137.65, 133.41, 130.87, 128.57, 127.92, 126.80, 126.47, 125.63, 125.54, 125.15, 122.99, 122.90, 56.66, 51.21, 51.15, 43.23, 41.97, 34.84, 32.59, 31.99, 29.73, 24.23。化合物 1182 : RT=8.75。13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 172.59, 143.70, 142.08, 137.57, 133.40, 130.95, 136274.doc 172- 200936544 128.56, 127.92，126.77，126.47，125.62，125.55，125.15, 122.95，122.93, 56.07, 51.14, 51.07, 42.50, 40.37, 34.82, 33.68，33.06, 29.71，24,13。化合物 1183: RT=11.47。13C NMR (126 MHz, DMSO) δ 172.58, 143.74, 142.15, 137.56, 133,40, 130.86, 128.58, 127.92, 126.71, 126.47, 125.62, 125.53, 125.15, 122.99, 122.92, 56.30, 51.14, 50.92, 42.42, 41.31，34.79，33.14，33.06，29.69，24.14。化合物 1184: RT=15.95。13C NMR (126 MHz，DMSO) δ 172.60，143.44, φ 141.96, 137.66, 133.40, 130.88, 128.58, 127.92, 126.76, 126.50, 125.63, 125.54, 125.15, 122.99, 122.91, 56.63, 51.34, 51.15, 42.96, 42.24, 34.81, 32.06, 31.86, 29.72, 24.12。 實例170 : {4-[3-((幻-1-萘-l-基·乙胺基）-環戊基]-苯氧基卜 乙酸（化合物1185)
使用{4-[3-((/?)-1-萘-i_基-乙胺基環戊基]•苯氧基丨_乙 酸乙酯（化合物1178)實施一般程序j。％ NMR (75 MHz, DMSO) δ 171.24, 156.64, 137.18, 136.14, 133.30, 130.49, 128.74, 127.83, 127.45, 126.43, 125.68, 125.53, 123.96, 122.44, 1 13.96, 66.07, 55.36, 50.31, 42.31, 37.78, 33.41, 31.62, 21.55 ° 實例 171 : {4-[(1/?，35)-3-((π)_ΐ_ 萘-1-基-乙胺基環戊基]- 136274.doc -173- 200936544 苯氧基}-乙酸（化合物1186)
使用{4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基卜乙 酸乙酯（化合物1180)實施一般程序J。13C NMR (151 MHz， DMSO) δ 170.60，156.80，141.57，136.68，133.37，130.84, 128.59，127.26，126.57，125.70，125.55，125.19，123.06, 0 122.85, 1 14.01, 67.44, 56.46, 51.22, 42.56, 42.24, 32.23, 31.56, 23.97 ° 實例172 : {4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}-乙酸（化合物1187)
使用{4-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基卜乙 φ 酸乙酯（化合物1177)實施一般程序J。13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 171.08，156.66，136.78，136.00，133.35，130.36, 128.78，127.89，127.48，126.50，125.73，125.53，123.89, 122.37，114.06，65.94，55.64，50.45，42.84，32.02，29.87, 21.92(—個脂族信號不可見）。 實例173 : {4-[3_((幻-1·萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}-乙酸（化合物1188) 136274.doc -174· 200936544
使用{4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基卜乙 酸乙酯（化合物1179)實施一般程序J。13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 170.47, 156.25, 136.56, 133.51, 130.39, 129.03, 128.77, 127.82, 126.95, 126.18, 125.69, 124.37, 122.57, 114.29, 64.79, 55.73, 50.52, 42.20, 37.68, 33.44, 30.61, 21.02(—個芳族信號不可見）。 © 實例174 : 3-{4·[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）·環戊基]•苯基}-丙酸（化合物1189)
使用3-{4-[(3S)-3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯 基}-丙酸甲酯（化合物1181)實施一般程序J。13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 173.70, 142.32, 138.38，133.37，130.49, © 128.73，128.01，127.68，126.75，126.32，125.64，125.54, 123.72, 122.60, 56.03, 50.85, 43.18, 35.25, 31.87, 30.49, 29·85, 22.43(兩個信號不可見）。 實例 175 : 3444(15,35)-3-((/0-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊 基]-苯基}-丙酸鹽酸鹽（化合物1190)
136274.doc 175- 200936544 使用3-(4-1(15,35)-3-((/0-1-萘小基-乙胺基環戊基；]_笨 基}-丙酸甲酯（化合物1183)實施一般程序j。13C NMR (151 MHz, DMSO) δ 173.64，141.55，138.53，133.88，133.34, 130.17，128.91，128.88，128.10，126.96，126.73，126.11， 125.53，124.62，122.36，55.50，50.35，42.42，36.83，35.13, 33.11，30.01，29.78, 20.48。 實例176 : 3-{4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）_環戊基]•笨基}_ 丙酸（化合物1191)
使用3-{4-[(35>3-((/?)-1_萘基-乙胺基）_環戊基]-苯 基}-丙酸曱酯（化合物1182)實施一般程序j。NMR (75 MHz, DMSO) δ 173.69, 143.29, 141.05, 138.04, 133.38, 130.84, 128.60, 127.94, 126.78, 126.71, 125.78, 125.54, 125.27, 123.14, 122.85, 56.00, 50.99, 42.49, 39.89, 35.25, 0 33.25, 33.06, 29.84, 23.58。 ❹ 實例1了7 : 3-{4-[3_((β)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基}-丙酸（化合物119 2)
使用3-{4-[(35>3-((i〇-l-萘基-乙胺基）-環戊基]-苯 基}-丙酸甲酯（化合物1184)實施一般程序J。13C NMR (151 136274.doc •176- 200936544 MHz, DMSO) δ 173.72, 142.67, 139.63, 138.24, 133.36, 130.64，128.67，127.99，127.19，126.69，126.03，125.53, 125.45, 123.40, 122.74, 56.27, 51.09, 42.92, 40.90, 35.24, 31.90, 30.70, 29.85, 22.88。 實例178 : {3-[3-((Λ)·1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}_ 乙酸乙酯（化合物1 193/1194/1 195/1 196)
使用3-(2-乙氧基·2·側氧基乙氧基）-苯基g明酸實施一般程 序K。4種非對映異構體之混合物：NMR (300 MHz， DMSO) δ 8.29 (d, 1Η), 7.91 (dd, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.58-7.42 (m, 3H), 7.21-7.08 (m, 1H), 6.88-6.62 (m, 3H), 4.74-❹ 4.68(m，2H)，4.70-4.58 (m，lH)，4.21-4.08(m，2H)，3.40- 2.74 (m，2H)，2.34-1.30 (m，9H)，1.26-1.13 (m，3H)。使用 製備型對掌性HPLC經Chiralpak AD-H管柱250x20 mm，5 μιη ’在25°C下，280 nm之UV偵測分離4種非對映異構體。 用 2-丙醇：庚烷：NEt3:CH3COOH (90:10:0.1:0.1)等濃度沖 提分離；流動速率=17.0 mL/min。非對映異構體1(化合物 1193) : rt=21.65。非對映異構體2(化合物1194): RT=24,65。非對映異構體3(化合物1195) : RT=45.89。非 136274.doc -177- 200936544 對映異構體4(化合物1196) : RT=52.85。 實例179 : 3-{3-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基}-丙酸乙酯（化合物1197/1 198/1 199/1200)
φ 使用3-(2-乙氧羰基乙基）-苯基-S明酸實施一般程序K。4 種非對映異構體之混合物：4 NMR (300 MHz，DMSO) δ 8.34-8.24 (m, 1H), 7,96-7.86 (m, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.58- 7.43 (m, 3H), 7.20-6.92 (m, 4H), 4.71-4.59 (m, 1H), 4.08- 3.95 (m, 2H), 3.36-2.93 (m, 2H), 2.87-2.71 (m, 2H), 2.63- 2.51 (m，2H)，2.32-1.32 (m, 9H), 1.20-1.07 (m，3H)。使用 製備型對掌性HPLC經Chiralpak AD-H管柱250x20 mm，5 φ μϊη，在25°C下，280 nm之UV偵測分離4種非對映異構體。 用正庚烷：乙醇：NEt3:CH3COOH (80:20:0.1:0.1)等濃度沖 提分離；流動速率=17.0 mL/min。非對映異構體1(化合物 1197) : rt=7.38。非對映異構體2(化合物1198): RT=9.09 。非對映異構體3(化合物1199) : RT= 10.01 。非對 映異構體4(化合物1200) : RT=14.56。 實例180 : {3-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）·環戊基]-苯氧基卜 乙酸鹽酸鹽（化合物1201) 136274.doc -178- 200936544
使用{3-[3-(1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}_乙酸乙 酯（化合物1196)實施一般程序J。NMR (300 MHz， DMSO) δ 10.25-9.81 (m, 1Η), 9.55-9.21 (m, 1H), 8.30 (d5 1H), 8.10-7.95 (m, 3H), 7.68-7.54 (m, 3H), 7.15 (t, 1H), 6.78-6.65 (m, 3H), 5.39-5.27 (m, 1H), 4.60 (s, 2H), 3.74-© 3.63(m，lH)，3.59-3.42 (m，lH)，2.52-2.34 (m，lH)，2.23- 2.12 (m, 1H), 2.10-1.98 (m, 1H), 1.90-1.68 (m, 5H), 1.59-1.42 (m，1H)。 實例181 : {3-[3-((/J)-l-萘-1-基-乙胺基）_環戊基]·苯氧基}-乙酸（化合物1202)
使用{3-[3-(1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}-乙酸乙 酯（化合物1193)實施一般程序J。NMR (300 MHz， DMSO) δ 8.27 (d, 1Η), 7.95 (d, 1H), 7.84 (t, 2H), 7.61-7.47 (m, 3H), 7.09 (t, 1H), 6.70-6.59 (m, 3H), 4.93 (q, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.32-3.08 (m, 2H), 2.05-1.61 (m, 5H), 1.56-1.30 (m，4H)。 實例182 : {3-[3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}- 136274.doc 179- 200936544 乙酸（化合物1203)
使用{3-[3-(l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基卜乙酸乙 酯（化合物1194)實施一般程序J。NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.26 (d, 1Η), 7.98-7.91 (m, 1H), 7.83 (t, 2H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.10 (t, 1H), 6.79-6.70 (m, 2H), 6.69-® 6.61 (m, 1H), 4.92 (q, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.20-3.06 (m, 1H), 2.86-2.71 (m, 1H)，2.23-2.09 (m, 1H)，1.90-1.43 (m，8H)。 實例184 : 3-{3-[3-((/?)-l-萘-1-基-乙胺基）_環戊基]_苯基}-丙酸鹽酸鹽（化合物1204)
使用{3-[3-(1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}-乙酸乙 酯（化合物1195)實施一般程序J。NMR (300 MHz， DMSO) δ 10.14 (br s, 1H), 9.51 (br s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.09-7.95 (m, 3H), 7.70-7.53 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 6.91-6.80 (m, 2H), 6.77-6.68 (m, 1H), 5.40-5.23 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.61-3.39 (m, 1H), 2.96-2.76 (m, 1H), 2.23-1.78 (m，6H)，1.72 (d, 3H)。 實例183 : 3-{3-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基}- 136274.doc •180- 200936544 丙酸（化合物1205)
使用3-{3-[3-(l-萘-1-基-乙胺基）_環戊基l·苯基卜丙酸乙 酯（化合物1199)實施一般程序J。NMR (300 MHz’ DMSO) δ 8.40-8.23 (m, 1Η), 7.99-7.86 (m, 1H), 7.85-7.67 (m, 2H), 7.61-7.41 (m, 3H), 7.21-6.85 (m, 4H), 4.76-4.57 ® (m，1H)，3.28-3.06 (m，2H), 2.85-2.65 (m，2H)，2.13-1.29 (m，9H)。 實例185 : 3-{3-[3_((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基卜 丙酸（化合物1206) 使用3-{3-[3-(1-萘-1-基-乙胺基）_環戊基]_苯基}_丙酸乙 酯（化合物1197)實施一般程序J。lH NMR (3〇〇 MHz， DMSO) δ 8.29 (d, 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.76 (dd, 2H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.20-6.95 (m, 4H), 4.67 (q, 1H), 3.08-2.94 (m, 1H), 2.78 (t, 3H), 2.54-2.45 (m, 2H), 2.22-2.08 (m, 1H)，1.92-1.31 (m，8H)。 實例186 : 3-{3-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]·苯基}-丙酸（化合物1207) 136274.doc • 181 - 200936544
使用3-{3-[3-(1-萘-1_基-乙胺基）_環戊基；|_苯基卜丙酸乙 酯（化合物1198)實施一般程序j。NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.29 (d, 1Η)} 7.92 (dd, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.57-7.43 (m, 3H), 7.17-7.07 (m, 1H), 7.04-6.92 (m, 3H), 4.69 (q, 1H), 3.27-3.07 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.50-0 2·41 (m，2H)，2.08-1.84 (m，3H)，1.64-1.28 (m, 6H)。 實例187 : 3-(3-13-((/0-1-.]基-乙胺基）_環戊基]_苯基卜 丙酸鹽酸鹽（化合物1208)
使用3-{3-[3-(1-萘_1_基-乙胺基）·環戊基]_苯基}_丙酸乙 酯（化合物1200)實施一般程序j。將產物溶解於乙酸乙酯中 ® 且用存於二噁烷中之HC1 (4 Μ)及乙醚處理。過濾沈澱以 得到標題化合物。NMR (300 MHz，DMSO) δ 12.11 (br s，lH)，l〇.i5(brs lH)，9 46 (brs，1H)，83〇(d，1H)8i〇_ 7-96 (m, 3H), 7.69-7.56 (m, 3H), 7.20 (t, 1H), 7.10-7.01 (m? 3H), 5.32 (s, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.55-3.41 (m, 2H), 3.〇〇. 2.85 (m, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.50 (dd, 1H), 2.23-1.68 (m> 8H)。 ’ 製備5· 3-(4_破苯基）-環己-l-嗣。 136274.doc •182- 200936544
在-30°C下將氣化異丙基鎂（於THF中2 Μ)添加至1,4-二碘 笨（1.0 g，3·0 mmol)於6 mL無水THF中之溶液中。將反應 混合物在-20°C下攪拌1小時。其間，將LiCl (26 mg，0.61 mmol)、Cul (58 mg，0.30 mmol)及 TMSC1 (329 mg，3.0 mmol)添加至2-環己浠-1-酮（291 mg，3.0 mmol)於無水THF ❹ （3 mL)中之溶液中，且將所得溶液添加至Grignard溶液 中。將反應混合物在-20°C下再攪拌1時，接著經一小時之 過程緩慢溫至室溫且最終用飽和NH4C1(水溶液）中止反應 且用乙醚萃取。使有機相乾燥（NazSOd、過濾且在減壓下 濃縮。藉由石夕膠層析（PE-EtOAc 100:0至80:20)純化殘餘物 以得到標題化合物。 實例188 : [3-(4-碘-笨基）-環己基]_(1-萘_；μ基·乙基）_胺（化 合物1209)
將 AcOH (1.20 g，20 mmol)、NaBH(OAc)3 (4.96 g，23.4 mmol)及（+)-(i〇-l-萘-ΐ·基-乙胺（2 85 g，16 7 mm〇1)添加至 3-(4-碘苯基）-環己 _1·酮（製備 5)(5 〇 g，16 7 mm〇1)K15 mL 無水DCE中之溶液中，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。在 添加NaHCCh之後，用乙酸乙酯萃取混合物。使有機相經 136274.doc -183- 200936544
NazSO4乾燥、過滤且在減壓下濃縮。藉由矽膠層析（pE_ Et〇Ac 100:0至75:25)純化殘餘物以得到兩種溶離份，各自 主要由一種非對映異構體組成。較小極性之溶離份為標題 化合物。13C NMR (75 MHz，DMSO) δ 147.07，142.36, 136.65, 133.43, 130.79, 129.09, 128.56, 126.39, 125.56, 125.49, 125.10, 123.03, 122.91, 90.81, 51.00, 50.04, 38.58, 36.51，32.97, 28.90, 24.52, 20.18。 實例189 : 萘_丨_基-乙胺基）環己基]•苯基}· 〇 °比洛咬-2-酮（化合物1210)
α 將3_(4_碘苯基）-環己-1-酮（化合物1209)(150 mg，0,33 mmol)、2-吡咯啶酮（〇 4〇 mmol)、甘胺酸（5 mg，0.07 mmol)、K3P〇4 (176 mg ’ 0.83 mmol)及 Cul (3 mg，0.017 φ mm〇l)懸浮於3 mL無水二噁烷中且在130°c下於微波爐中加 熱8小時。用乙酸乙酯萃取混合物，且使有機相經MgS〇4 乾燥、過據且在減壓下濃縮。藉由層析純化殘餘油狀物以 得到呈固體狀之標題化合物。13C nmr (75 MHz, DMSO) δ 173.34，142.88，142.38，137.15，133.45，130.83，128.58, 126.59, 126,39, 125.59, 125.53, 125.12, 123.05, 122.92, 119.25, 50.87, 50.04, 47.97, 38.82, 36.38, 33.38, 32.12, 28.95, 24.53, 20.28, 17.33 〇 I36274.doc -184- 200936544 實例190 : 3-{4-[3-((π)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-噁唑啶-2-酮（化合物1211)
在鼠氣下將3-(4-峨苯基）-環己-1-剩（化合物1209)(150 mg ’ 0.33 mmol)、2-噁吐烧酮（0.40 mmol，1.2 當量）、甘胺 酸（5 mg ’ 〇.〇7 mmol)、Κ3Ρ04 (176 mg，0.83 mmol)及 Cul ® (3 mg ’ 0.017 mmol)懸浮於3 mL無水二鳴炫中且在12〇。〇下 加熱35小時。用乙酸乙酯萃取混合物，且使有機相經 MgS〇4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。藉由層析純化殘餘油 狀物以得到呈油狀之標題化合物。13C NMR (75 MHz， DMSO) δ 154.80, 142.50，142.34，136.04，133.44，130.82, 128,56，126.83，126.38，125.56，125.50，125.09，123.02, 122.90，117.87, 61.26, 50.88, 50.03, 44.67, 38.80, 36.28, 33.37, 28.93, 24.49, 20.26 ° Ο 實例191 : N-(4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}_ 乙醯胺（化合物1212)
在氬氣下將3-(4-碘苯基）-環己-1-酮（化合物1209)(150 mg，0.33 mmol)、乙酿胺（0.40 mmol，1.2當量）、甘胺酸（5 136274.doc • 185· 200936544 mg，0.07 mmol)、Κ3Ρ〇4 (176 mg , 0.83 mmol)及 Cul (3 mg，0,017 mmol)懸浮於3 mL無水二α惡烧中且在12〇。〇下加 熱3 5小時。用乙酸乙酯萃取混合物，且使有機相經MgS〇4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮》藉由層析純化殘餘油狀物以 得到呈油狀之標題化合物。13C NMR (75 MHz，DMSO) δ 167.85，142.41，141.95，136.86，133.49，130.87，128.60, 126.61，126.42，125.60，125.55，125.13，123.08，122.95, 1 18.87, 50.95, 50.11, 38.92, 36.40, 33.44, 29.02, 24.55, ❹ 23.82, 20.35 〇 實例192 : 4-{4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基環己基苯基卜 四氫-哌喃-4-醇（化合物I213)
在-l〇°C下將氣化異丙基鎂（1 mL於THF中之2 Μ溶液）添 Q 加至3-(4-碘苯基）·環己-1-酮（化合物i209)(455 mg，1 mmol)於無水THF (5 mL)中之溶液中，且將所得混合物 在-10至0C下搜拌4小時。添加四氫-4H-派味-4-酮（150 mg，1.5 mmol)於0,5 mL無水THF中之溶液，且將反應在 〇°C下再攪拌一小時且在室溫下隔夜。用NH4C1中止反應 後，用乙酸乙酯萃取混合物，使其乾燥（Na2S04)、過濾且 在減壓下濃縮。層析（EtOAc)得到呈油狀之標題化合物。13C NMR (75 MHz，DMSO) δ 146.84, 145.25, 142.40, 133.46, 130.83, 136274.doc -186- 200936544 128.58，126.40，126.07，125.59，125.54，125.13，124.42, 123.04, 122.93, 68.67, 63.07, 50.87, 50.06, 38.89, 38.31, 36.53, 33.30, 29.02, 24.50, 20.31 » 實例193 : [3-(4-咪唑-1-基苯基）·環己基]_((及^-萘-丨-基-乙基）-胺（化合物1214)
在氬氣下將3-(4-碘苯基）-環己-丨_酮（化合物i2〇9)(15〇 mg，0.33 mmol)、咪唑（〇.4〇 mmol，12當量）、甘胺酸（5 mg ’ 0.07 mmol)、Κ3Ρ04 (176 mg，0.83 mmol)及 Cul (3 mg，0.017 mm〇l)懸浮於3 mL無水二噁烷中且在i2〇t：下加 熱35小時。用乙酸乙酯萃取混合物，且使有機相經MgS〇4 乾燥、過滤、且在減壓下濃、缩。藉由層析純化殘餘油狀物以 得到呈油狀之標題化合物。丨3C NMR (75 MHz，DMS〇) δ 146.12, 142.37, 135.32, 134.58, 133.44, 130.82, 129.55, 128.58, 127.83, 126.41, 125.59, 125.52, 125.12, 123.02, 122.91, 120.17, 117.92, 50.91, 50.03, 38.68, 36.49, 33.23, 28.89, 24.52, 20.23 ° 實例194 : l-{4-[3-((/〇-lU•基-乙胺基）_環己基]笨基}_ 環戊醇（化合物1215)
136274.doc •187· 200936544 在-20°C下將氣化異丙基鎂（0.27 mL於THF中之2 Μ溶液） 添加至3-(4-碘苯基）-環己-1-酮（化合物1209)(125 mg，0.27 mmol)於無水THF (4 mL)中之溶液中，且將混合物在_2〇 至-l〇°C下攪拌2小時，在此之後添加於0.2 mL THF中之環 戊酮（34 mg，0.41 mmol)。將該混合物在相同溫度下再攪 拌30 min，接著緩慢溫至室溫隔夜。用NH4C1水溶液中止 反應後，用乙酸乙酯萃取混合物，且使有機相乾燥、過據 且在減壓下漢縮。層析（EtOAc-PE)得到呈油狀之標題化合 ❹ 物。13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 145.51，144.83，142.35, 133.44, 130.82, 128.57, 126.39, 125.81, 125.57, 125.51, 125.10, 124.86, 123.02, 122.90, 81.17, 50.85, 50.05, 41.48, 41.45, 38·88, 36.53, 33.36, 29.01，24.48, 23.51，20.30。 實例194 : l-{4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基卜 乙酮（化合物1216)
在-30°C下將氣化異丙基鎂（於THF中2 M)添加至3-(4-破 苯基）-環己-1-酮（化合物1209)(200 mg，0.44 mmol)於無水 THF (5 mL)中之溶液中。在_3〇°C—-15°C下攪拌45 min之 後，添加N-甲氧基-N-甲基乙醯胺（49 mg，0.48 mmol)於 THF (2 mL)中之溶液。將反應混合物在_2〇 —_15。(：下再授 拌30 min，且接著經15 min之過程溫至0°C。用NH4C1(水溶 液）中止反應且用乙酸乙酯萃取。使有機相經Na2S〇4乾 136274.doc -188- 200936544 燥、過濾且在減壓下濃縮。層析（PE-EtOAc 100:0至50:50) 得到標題化合物。13C NMR (75 MHz，DMSO) δ 197.29, 152.96, 142.37, 134.49, 133.45, 130.80, 128.58, 128.09, 126.82, 126.43, 125.60, 125.52, 125.14, 123.08, 122.93, 51.06, 50.11, 38.38, 37.09, 32.81, 28.92, 26.46, 24.52, 20.16。 實例195 : 4-{4-[3-((/?)-1•萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯基}-四氫-哌喃-4-醇鹽酸鹽（化合物1217)
將4-{4-[3-(1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯基卜四氫-派 喃-4-醇（化合物121 3)溶解於乙酸乙酯中且用存於二噁烷中 之HC1 (4 Μ)及乙鍵處理。過渡沈澱以得到標題化合物。 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 147.31, 142.53, 133.86, ❿ 133.35, 130.24, 128.93, 128.87, 127.00, 126.09, 125.50, 124.67, 122.31, 68.72, 63.05, 51.97, 50.25, 38.29, 35.33, 33.63, 31.08, 26.00, 20.73, 19.34 ° 實例196 : {4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯基}-甲 醇（化合物1218)
136274.doc • 189- 200936544 在-78°C下將硼烷_THF複合物（於THF中之1 Μ，5.35 mmol)添加至4-[3-(⑻-ΐ·萘·!-基-乙胺基）_環己基]_苯甲酸 (化合物 1056)(0.50 g，1.34 mmol)於無水 THF (5 mL)中至 之溶液中。在1.5小時之過程中將反應混合物緩慢加熱至 0°C ’且接著在室溫下靜置隔夜。冰浴冷卻之後，將混合 物用水中止反應，用NaHC03水溶液稀釋且用乙醚萃取。 使合併之有機萃取物經MgS04乾燥且在減壓下濃縮❶層析 (EtOAc-PE 1:1)得到呈油狀之標題化合物。i3c NMR (75 〇 MHz，MeOH) δ 147.33，142.64，139.93，135.58，132.69, 130.06，128.25，128.10，127.88，126.94，126.66, 126.42, 124.36, 123.81, 65.12, 52.01, 51.93, 39.65, 38.69, 34.52, 30.84, 24.26, 21.78 ° 實例197 : 1-{4-[3-((Λ)-1-萘-1_基-乙胺基）_環己基]-苯基 環丁醇（化合物1219)
在氬氣中，在-78°C下將n-BuLi (0.37 mL，於THF中1,6 M)添加至3-(4-块苯基）-環己-1-酮（化合物1209)(250 mg， 0.55 mmol)於無水THF (1 mL)中之溶液中。將所得紅色溶 液在相同温度下攪拌2 min，且接著逐滴添加環丁 _ (45 pL，0.60 mmol)。將當前淺黃色溶液在-78t：下擾拌1〇 min ’之後用1.2 Μ ΚΗβΟ4(水溶液）中止反應。用乙酸乙 136274.doc -190· 200936544 酯萃取混合物，且使有機相乾燥且真空浪縮。層析 (EtOAc-PE 1:1)得到標題化合物。13C NMR (75 MHz’ DMSO) δ 145.25，144.81，142.39，133.44，130.82，128.57, 126.39，126.03，125.59，125.53，125.12，124.60, 123.04, 122.92, 74.88, 50.86, 50.05, 38.88, 37.05, 36.58, 33.33, 29.01, 24.51，20.30, 12.59 ° 實例198 : 2-{4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]•苯基 丙二酸二乙酯（化合物1220)
在氬氣下將3-(4-碘苯基）-環己-1-酮（化合物1209)(0.80 g ’ 1.76 mmol)、丙二酸二乙酯（0.56 g、3.52 mmol)，
CsC03 (0.86 g，2.64 mmol)、Cul (33 mg ’ 0.18 mmol)及 2-經基聯苯（60 mg，0.35 mmol)於無水THF (5 mL)中混合且 © 在l〇〇°C下加熱8日。將混合物用水稀釋且用乙酸乙醋萃 取。將有機相用鹽水洗滌、經NazSO4乾燥、過渡且在減壓 下濃縮。層析（PE-EtOAc 100:0至50:50)得到呈固體狀之標 題化合物，將其於乙醇中再結晶。13C NMR (75 MHZ DMSO) δ 167.91, 147.02, 142.35, 133.44, 130.82, 130 05 128.88，128,55，126.56，126.39，125.58，ι25 51 125 u 123.02，122.92, 61.10，56.27, 50.92, 50.02, 38 78 36 63 33.11, 28.91， 24.48, 20.25， 13.74 。 136274.doc -191 - 200936544 實例199 : {4-[3-((/?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基;μ苯基卜乙 酸乙酯（化合物1221)
將水（3.6 mg，0.20 mmol)及 LiCl (17 mg，0.41 111111〇1)添 加至2-{ 4-[3-(1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯基卜丙二酸二 乙酯（化合物 1220)(100 mg，0.20 mmol)於 DMSO (5 mL)中 φ 之溶液中。將所得混合物在1 50°C下加熱隔夜、用水稀釋 且用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌、經Na2S04乾燥且 在減壓下濃縮。層析（PE-EtOAc 50:50)得到呈油狀之標題 化合物。13C NMR (75 MHz，DMSO) δ 171.14，145 78 142.40, 133.45, 131.40, 130.83, 128.89, 128.57, 126.53 126.39, 125.59, 125.53, 125.12, 123.05, 122.93, 60.06 50.91, 50.05, 39.81, 38.89, 36.59, 33.27, 28.96, 24.52 20.29，13.98 〇 〇 實例200 : {4-[3-((i?)-l-萘-1_基-乙胺基）_環己基]_苯基}_乙 酸（化合物1222)
將{4-[3-(1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-乙酸乙醋（化 合物1221)(400 mg)於甲醇（5 mL)中之溶液用存於甲醇中之 2 M NaOH處理且在室溫下搜拌1日。在減壓下移除甲醇。 136274.doc -192- 200936544 將剩餘水相用4 M HC1水溶液酸化且用乙酸乙酯萃取。使 有機相經Na2S〇4乾燥、過濾且在減壓下濃縮。層析 (MeOH-CH2Cl2 20:80)得到呈固體狀之標題化合物。13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 172.72, 144.65, 133.42, 132.24, 130.63, 129.05, 128.70, 127.24, 126.41, 126.07, 125.52, 125.45, 123.63, 122.71, 50.69, 40.27, 37.09, 36.18, 32.57, 27.93, 23.24, 19.97 〇 實例201 : 3-{4-[3-((i?)_l-萘-1-基-乙胺基）環己基]•苯基ΙΟ 氧雜環丁-3-醇（化合物1223)
在氬氣中，在-30--40°C下將氣化異丙基鎂（8.1 mL於THF 中之2 Μ溶液）添加至3-(4-峨苯基）-環己-1-闕（化合物 1209)(3.7 g’ 8.1 mmol)於無水 THF (25 mL)中之溶液中。 將該反應混合物加熱至_ 1 〇 _ 〇 並在此溫度下授拌5小時， 接著添加3-氧雜環丁酮（〇50 g’ 6.9 mmol)於THF (3 mL)中 之溶液。在相同溫度下再繼續攪拌2小時。最終將反應混 合物緩慢加熱至室溫隔夜，用NH4C1中止反應且用乙酸乙 酉旨萃取。將有機相用鹽水洗滌、經Na；iS〇4乾燥、過濾、且在 減壓下濃縮。層析（CHC13_MeOH 100:0至95:5)得到呈油狀 之標題化合物。13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 146.09, 142.40, 141.30, 133.47, 130.83, 128.59, 126.41, 126.34, 136274.doc -193- 200936544 125.59, 125.54, 125.13, 124.31, 123.07, 122.94, 85.13, 73.78, 50.96, 50.13, 38.89, 36.62, 33.27, 29.03, 24.53, 20.31 ° 實例202 : {3-[4-(3-氟-氧雜環丁 -3_基）_苯基]•環己基卜 ((Λ)-1-萘-卜基-乙基）-胺（化合物1224)
將二乙胺基三氟化硫（0.21 mL)添加至3-{4-[3-(1-萘-卜 基-乙胺基）-環己基]-苯基}-氧雜環丁-3-醇（化合物1223)於 CH2C12 (5 mL)中之溶液中。將該混合物授拌1/2小時，用 NaHC03中止反應且用CH2C12萃取。使有機相經Na2S04乾 燥、過濾且在減壓下濃縮。層析（MeOH-CH2Cl2 1:99)得到 呈油狀之標題化合物。13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 148.01，142.39，134,93，134.62，133.47，130.83，128.59, 126.88，126.42，125.61，125.54，125.14，124,45，124.35, 123.07，122.94，97.01，94.31，81.42，81.08，50,98，50.09, 38.71，36.73, 33.1 1，28.97, 24.53, 20.25。 實例203 : {3-[4-(3-胺基-3-甲基-丁 -1-炔基）-苯基]-環己 基}-((及）-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1225)
136274.doc -194- 200936544 將 PdCl2(Ph3P)2(15 mg)及 Cul (8 mg)添加至 3-(4-碘苯 基）·環己-1-酮（化合物1209)(150 mg，0.33 mmol)於二乙胺 (3 mL，藉由鼓泡氬氣穿過溶液歷時5 min來除氣）中之溶液 中。將混合物再氬氣除氣5 min，冷卻至〇。〇且添加2-曱基-3-丁炔-2-基-胺（137 mg ’ 1.65 mmol)。將該反應混合物在 〇°C下攪拌30 min且在室溫下攪拌b〗、時並用Et〇Ac萃取。 使有機相乾燥（NazSO4)、過濾且在減壓下濃縮。層析 (EtOAc)得到呈油狀之標題化合物。13C NMR (126 MHz， 〇 CDC13) δ 146.47, 141.93, 133.09, 130.37, 130.17, 127.84, 125.90, 125.82, 124.69, 124.31, 122.61, 122.41, 119.69, 78.93, 51.09, 49.97, 44.76, 39.10, 37.90, 36.30, 32.16, 31.32, 29.36, 23.45, 19.73。
一般程序L 將存於150 μί DMF中之醯基氣（41 μιηοΐ)、N-羥基-4-[3-(1-萘-1-基·乙胺基）-環己基]-苯甲脒（化合物1051，49 μπιοί)及CDI (45 μιηοΐ)在室溫下震盡隔夜。再添加於5〇 pL 〇 DMF中之CDI (45 μιηοΐ)，且將該反應混合物在115。〇下加 熱隔夜。藉由製備型HPLC純化產物。 實例204 : {3-[4-(5-環丙基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-環己 基}-((及)-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1226)
136274.doc -195· 200936544 使用環丙烷碳醯氣實施一般程序L。】H NMR (600 MHz， DMSO) δ 8.35 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.83-7.74 (m, 4H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.18 (d, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.93-2.86 (m, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.56-1.39 (m, 6H)，1.36-1.24 (m，3H)，1.20-1.14 (m, 2H)。 實例205 : {3-[4-(5-環戊基-[1，2,4] °惡二嗤-3-基）-苯基]-環己 基}-((/〇-1-萘-卜基-乙基）_胺（化合物1227)
使用環戊烧碳醯氣實施一般程序L。lH NMR (600 MHz， DMSO) δ 8.36 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.55-7.48 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 4.74 (s, 1H), 3.47 (dt, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 3H), 1.81-1.72 (m, 4H), 1.72-1.63 (m, 3H)，1.56-1.40 (m，6H)，1.37-1.28 (m，1H)。 實例206 : {3-[4-(5 -甲基_Π，2,4]η惡二0圭-3-基）-苯基]-環己 基} •萘_ 1 -基-乙基）-胺（化合物1228)
136274.doc -196- 200936544 使用乙醯氯實施一般程序L。lH NMR (600 MHz，DMSO) δ 8.36 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.08-3.00 (m, 1H), 2.91-2.84 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.81-1-61 (m, 3H), 1.56-1.37 (m, 6H), 1.35-1.27 (m，1H)。 實例207 : {3-[4-(5-異丙基_[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-環己 基}_((/?)_ 1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1229)
使用異丁醯氣實施一般程序L。NMR (600 MHz， DMSO) δ 8.36 (d, 1Η), 7.93 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 4.74-4·66 (m, 1H)，3.34 (m，1H重疊水信號），3.08-3.01 (m, 1H)， O 2.91-2.86 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.70-1.64 (m, 1H), 1.44 (d, 3H), 1.55-1.26 (m, 4H), 1.37 (d, 6H)。 實例208 : {3-[4-(5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-環 己基}-((幻-1-萘-1_基-乙基）-胺（化合物1230) I36274.doc -197- 200936544
使用2,2-二甲基-丙酿氯實施一般程序L。NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 2.91-2.85 (m, 1H), 1.94-1.83 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.57-1.38 (m，6H)，1.44 (s，9H)，1.36-1.26 (m，1H)。 實例209 : {3-[4-(5-環己基_[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-環己 基}-((/〇-1-萘-卜基·乙基）_胺（化合物i231)
〇 使用環己烷碳醯氯實施一般程序L ° lH NMR (600 MHz， DMSO) δ 8.36 (d, 1H), 7.93 (d, 1H), 7.82 (d, 2H), 7.79 (d, 1H) 7.76 (d, 1H), 7.56-7.47 (m, 3H), 7.19 (d, 2H), 4.72 (q, 1H) 3.13-3.01 2H)> 2.91-2.86 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H) 1.93-1.83 (m, 1H), 1.81-1.72 (m, 4H), 1.70-1.56 (m, 4H), 1.55-1.36 (m，8H), 1.35-1.23 (m，2H)。 實例 210 : (3-{4-[5-(3 -甲基"丁基）_[1，2,4]°惡 一 0全-3 -基]-本 基}-環己基）-((幻-卜萘-1-基-乙基）_胺（化合物1232) -198- 136274.doc 200936544
使用4-甲基-戊醯氯實施一般程序L。4 NMR (600 MHz， DMSO) δ 8.36 (d, 1Η), 7.93 (d, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.20 (d, 2H), 4.77- 4.71 (m, 1H), 3.08-3.01 (m, 1H), 3.00-2.96 (m, 2H), 2.92- 2.88 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.71- 1.58 (m, 4H), 1.57-1.40 (m, 6H), 1.37-1.29 (m, 1H), 0.92 (d，6H)。 實例211 : 5-(3-{4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯 基}-[1，2,4]噁二唑-5-基甲基）-咪唑啶-2,4-二酮（化合物 1233)
使用（2,5-二側氧基-咪唑啶-4-基）-乙醯氣實施一般程序 L。'H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.83 (br s，1H)，8.36 (d， 1H), 8.05 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.83 (d, 2H), 7.80 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.21 (d, 2H), 4.74 (q, 1H), 4.59-4.56 (m, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.38 (dd, 1H), 3.08-3.02 136274.doc -199- 200936544 (m, 1H), 2.92-2.88 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.58-1.40 (m, 6H), 1.36-1.29 (m，1H) 〇 實例 212 : (3-{4-[5-(4-曱基-噁唑-5-基）_[1，2,4]噁二唑-3-基]-苯基}•環己基萘-1·基-乙基）_胺（化合物1234)
使用4-甲基-噁唑-5-碳醯氣實施一般程序L。NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.75 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 7.97-7.89 (m, 3H), 7.79 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.25 (d, 2H), 4.75-4.69 (m, 1H), 3.11-3.04 (m, 1H), 2.92-2.87 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.89 (dd, 1H), 1.78 (s, 2H), 1.68 (d, 1H)，1.57-1.40 (m，6H)，1.32 (t，1H)。 實例 213 : (3-{4-[5-(2,5-二甲基-噁唑-4-基 H1，2,4]噁二唑 _ 3-基]-苯基}-環己基）-((i?)-l-萘-1-基-乙基）·胺（化合物1235)
使用2,5-二甲基-噁唑-4-碳醯氯實施一般程序L。lH NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, 1Η), 7.94 (dd, 1H), 7.90 136274.doc -200- 200936544 (d, 2H), 7.79 (d, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 7.23 (d, 2H), 4.71 (q, 1H), 3.11-3.02 (m, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.73 (s, 3H)S 2.49 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.57-1.40 (m, 6H), 1.36-1.27 (m, 1H)。 一般程序M. 將醐酸（480 μιηοΐ，1.2當量）、於100 kL DME中之 (COD)Rh(l，4-二氫醌）BF4(1 mol%)及於 600 pL水中之 LiOH ❹（4 mol%)添加至環稀酮（400 μπιοί)於400 pL DME中之溶液 中°在50°C下將該混合物震盪隔夜之後，真空移除溶劑。 將粗中間體酮溶解於含有乙酸（1.2當量）之DCE中。添加存 於DCE中之（+ )-(/〇-1-萘-1-基-乙胺（1當量），隨後添加 NaBH(OAe)3 (1.2當量）。將該混合物在室溫下震盪隔夜、 過濾且真空移除溶劑。將殘餘物再溶解於750 pL DMSO中 且藉由HPLC純化。 實例214 : 2-曱基-2-{4-[3·((/〇·1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]_ Ο 苯基卜丙腈（化合物1236/1237)
使用4-(2 -亂基丙-2 -基）苯基蝴酸及2-環己稀·ι_明實施一 般程序Μ。藉由20 g矽膠，以於正庚烧中〇至6〇% EtOAc之 梯度，30 mL/min之流動速率層析純化標題化合物。化合 物123 6(1種異構體’極性較弱，rt約丨丨min) : 13C NMR 136274.doc •201 - 200936544 (75 MHz，DMSO) δ 146.84, 142.38, 138.59，133.47, 130.84, 128.60, 127.05, 126.42, 125.62, 125.54, 125.15, 124.80, 124.69, 123.04, 122.94, 50.88, 49.99, 38.75, 36.56, 36.17, 33.17，28.94，28.26，24·52，20.25。化合物 1237(1 種異構 體，極性較強，RT約 13 min) : 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 146.76，142,14，138.61，133.39, 130.84，128.55，127.18, 126.39，125.62，125.50，125.10，124.85，124.66，122.92, 122.80, 50.11, 49.30, 36.44, 36.28, 36.15, 33.36, 30.74, © 28.24, 24.40, 20.50。 實例215 . 2 -甲基-2- {4 - [3 - ((/?)-1-蔡-1-基-乙胺基）-環己基]_ 苯基卜丙酸（化合物1238)
將 28% NaOH水溶液（y/2 mL)添加至 2-甲基-2-{4-[3-(l-萘-1·基-乙胺基）-環己基]-苯基}-丙腈（化合物1236)於 eOH中之溶液（〇 〇9 Μ，y mL)中。經3日之時間將該混合 物加熱至回流。在減壓下移除MeOH。將殘餘物溶解於水 中且添加4 N HC1水溶液直至pH=5。將沈澱收集、用水洗 开条且真空乾燥以得到標題化合物。13C NMR (126 MHz， DMSO) § 177.53, 145.26, 142.13, 133.45, 130.S3, 128.58, 126.44, 126.38, 125.63, 125.53, 125.22, 125.15, 123.03, 122·92, 50.77, 49.95, 45.22, 38.78, 36.48, 33.22, 28.88, 26.29, 24.4G，20.25。 136274.doc •202· 200936544 實例216 : 2-甲基-2-{4-[3-((/?)-l-萘-1-基_乙胺基）_環己基]_ 苯基}-丙酸（化合物1239)
將 28% NaOH水溶液（y/2 mL)添加至 2-曱基-2-{4-[3-(l- 萘1基-乙胺基）-環己基]-苯基卜丙腈（化合物123 7)於 MeOH中之溶液（〇.〇9 Μ，y mL)中。經3日之時間將該混合 © 物加熱至回流。在減壓下移除MeOH。將殘餘物溶解於水 中且添加4 N HC1水溶液直至PH=5。將沈澱收集、用水洗 /條且真空乾燥以得到標題化合物。NMR (600 MHz DMSO) δ 8.31 (d，1H)，7.94 (d，1H)，7.85-7,73 (m，2H)， 7.52 (t，3H)，7.22-6.99 (m，4H)，5.10-4.53 (m，1H)，3.05 (br t，1H)，2.84 (br s，1H)，1.90-1.26 (m，17H)。 實例217，[3_(4_甲續酿基-苯基）_環己基]_((及萘_1_基_ 乙基）-胺（化合物1240)
使用4-(曱烷磺醯基）-苯蝴酸及2-環己烯_1_酮實施一般程 序Μ。化合物1240 (1種異構體）：LC-MS(方法B) : RT=4.14, [M+H]+=408.1。NMR (600 MHz，DMSO) δ 8.30 (d，1H)， 7.96-7.88 (m, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 5H), 4.71 (q, 1H), 3.18 (s, 3H), 3.23-3.15 (m, 136274.doc •203- 200936544 1H), 2.82 (s, 1H), 1.86-1.73 (m, 3H), 1.64-1.56 (m, 1H), 1.51-1.34 (m，7H) 〇 實例218 : 2-氟·4-[3-((/?)_ΐ·萘-l-基-乙胺基）·環己基]•苯甲 酸甲酯（化合物1241)
使用3-氟-4-(甲氧羰基）_苯_酸及2_環己烯_丨_酮實施一般 © 程序Μ 化合物1241 : (1種異構體）：LC-MS(方法Β): RT=4.44，[M+H]+=406.1。NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.30 (d, 1Η), 7.93-7.89 (m, 1H), 7.77 (dt, 2H), 7.72 (d, 1H), 7.52-7.45 (m, 3H), 7.18 (dd, 2H), 4.71 (q, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (t, 2H), 2.81 (s, 1H), 1.85-1.72 (m, 3H), 1.58 (d, 1H)，1.50-1.32 (m, 7H)。 實例219 : {4-[3-((i?)-l-萘小基-乙胺基）環己基]-苯基卜甲 醇（化合物1242)
使用4-(羥甲基）苯基蝴酸及2-環己烯-1-酮實施一般程序 Μ。LC-MS(方法 B) : RT=4.21，[M+H]+=360.2(兩種異構鱧 之混合物）。 實例220 : Ν-{4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲 基}-甲磺醯胺（化合物1243) 136274.doc -204- 200936544
使用（4-甲磺醯基胺基-甲基苯基）國酸及2-環己烯-1·綱實 施一般程序Μ。化合物1243 (1種異構體）·· LC-MS(方法 B) : RT=4.27，[Μ+Η]+=437.1。4 NMR (600 MHz，DMSO) δ 8.34 (d, 1H), 7.92 (dd, 1H), Ί.11 (dd, 2H), 7.55-7.47 (m, 3H)，7.44 (t，1H)，7.16 (d，2H)，7.01 (d，2H)，4.69 (q，1H)， © 4.06(d，2H)，2.99-2.91(m，lH)，2.88-2.80 (m，4H)，1.90- 1.80 (m, 1H), 1.73 (dd, 2H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.51-1.25 (m, 7H)。 實例221 : {3·[4-(嗎啉-4-磺醯基）-苯基]-環己基 萘-1-基-乙基）-胺（化合物1244/1245)
使用4-N-嗎淋基績醯基-苯基蝴酸及2-環己烯-1-_實施 一般程序Μ。化合物1244(兩種異構體之混合物）：lc-MS(方法 B) : RT=4.32，[M+H]+=479.2。化合物 1245(兩種異 構體之混合物）：LC-MS(方法 B) : RT=4.36, [M+H]+=479.1。 實例222 : N-{4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）_環己基]_苯甲 基}-乙醯胺（化合物1246/1247) 136274.doc -205- 200936544
使用（4-乙醯胺基甲基苯基）-g朋酸及2-環己烯-1-酮實施一 般程序Μ。化合物1246(兩種異構體之混合物）：LC-MS(方 法 B): RT=4.09，[Μ+Η]+=401·1，[M+HCOO]*=445.2。化合 物1247(3種異構體之混合物）：LC-MS(方法B) : RT=4.12, [M+H]+=401.1，[M+HCOO] =445.0。 實例223 . 3_氟-4-[3_((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲 酸曱酯（化合物1248)
使用2-氟-4-甲氧羰基-苯基_酸及2-環己烯-1-酮實施一 般程序Μ。化合物1248(兩種異構體之混合物）：LC-MS(方 法 B) : RT=4.56, [M+H]+=406,0。 Ο 實例224 : Ν-{4-[3-((/〇-1-萘-1·基-乙胺基）-環己基]-苯基}-甲磺醯胺（化合物1249/1250)
使用4-(甲磺醯基胺基）_苯基自朋酸及2-環己烯-1-酮實施一 般程序Μ。化合物1249(兩種異構體之混合物）：LC-MS(方 法 B) : RT=4.24, [Μ+Η]+=423.1, [Μ-Η]-=421·1。化合物 136274.doc -206- 200936544 1250(兩種異構體之混合物）：LC-MS(方法B) : RT=4.34, [M+H]+=423.2, [M-H]-=421.0 ° 實例225 : Ν-{3-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-甲磺醯胺（化合物1251)
使用3-(甲磺醯胺基）-苯基蝴酸及2-環己烯-1-酮實施一般
B) : RT=4.29, [Μ+Η]+=423.1，[Μ-Η]·=421.0。 實例226 : Ν-(2-羥基-乙基）-4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環 己基]-苯磺醯胺（化合物1252/1253)
使用4-(羥乙基胺磺醯基）-苯基晒酸及2-環己烯-1-酮實施 © —般程序Μ。化合物1252(兩種異構體之混合物）：LC- MS(方法 B): RT=4.11，[M+H]+=453.1，[M-H]_=451.0。化合 物1253(4種異構體之混合物）：LC-MS(方法B) : RT=4.22, [M+H]+=453.1，[M-H]+=451.0。 實例227 : 3-{4-[3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-丙酸（化合物1254) 136274.doc -207- 200936544
使用2-曱氧基羰基乙基笨基_酸酸及2_環己烯酮實施一 般程序Μ。根據一般程序J水解中間體酯。製備型hplc得 到呈油狀且呈單一異構體形式之標題化合物。LC-MS(方 法 B) : RT=4.32，[M+H]+=402.1. 4 NMR (600 ΜΗζ， DMSO) δ 8·28 (d，1Η)，7.91 (d，1Η)，7.77 (d，1Η)，7.71 (d， ❹ 1H), 7.53-7.45 (m, 3H), 7.15-7.00 (m, 4H), 4.75-4.66 (m, 1H), 3.05-2.96 (m, 1H), 2.87-2.72 (m, 3H), 1.84-1.67 (m, 3H)，1.62-1.54 (m，1H)，1.47-1.31 (m，7H)。（在 3.2-3.6 ppm 處2個氫隱藏在水信號下） 實例228 : {4-[3-((^)-im_乙胺基環己基]_苯氧基卜 乙酸（化合物1255)
使用4-(2-乙氧基侧氧基乙氧基苯蝴酸及2_環己烯酮 實施一般程序Μ。根據一般程序j水解中間體酯。製備型
136274.doc 200936544 (m, 1H), 1.84-1.67 (m, 3H), 1.62-1.54 (m, 1H), 1.50-1.31 (m, 7H)。 實例229 : [3-(4·甲磺醯基-苯基）-環戊基]-((/〇-l-萘-l-基-乙基）-胺（化合物1256/1257)
使用4-(甲烷磺醯基）-苯蝴酸及2-環戊烯-1-酮實施一般程 序Μ。化合物1256(兩種異構體之混合物）：LC-MS(方法 B) : RT=4.22，[Μ+Η]+=394·1。化合物 1257(3種異構體之混 合物）：LC-MS(方法 B) : RT=4.24, [Μ+Η]+=394.1。 實例23〇 : Ν-{；3·[3-((幻-1·萘-1-基-乙胺基）_環戊基]-苯基}_ 甲磺醯胺（化合物1258/1259)
使用3-(曱績醯胺基）-苯基自明酸及2-環戊稀_1_酮實施一般 程序Μ。化合物1258(兩種異構體之混合物）：lc-MS(方法 B) ： RT=4.27, [M+H] +=409.1, [Μ-Η]+=407·0。化合物 1259(3種異構體之混合物）：LC-MS(方法B) : RT=4.29, [M+H]+=409.1, [M-H]+=407.1。 實例231 : N-{4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）_環戊基]_苯基卜 乙醯胺（化合物1260/1261) 136274.doc -209- 200936544
使用4-乙醯胺基苯基蝴酸及2-環戊烯-1-酮實施一般程序 Μ。化合物1260(兩種異構體之混合物）：LC-MS(方法B): RT=4.16, [Μ+Η]+=373.2，[Μ+Η<：00]·=417·1。化合物 1261(異構體之混合物）：LC-MS(方法B) : RT=4.19, [M+H]+=373.2, [M+HCOO]-=417.1。 實例232 : Ν-{4-[3-((7〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯甲 Ο 基}-乙醯胺（化合物1262/1263)
使用（4_乙醢胺基甲基苯基）-g明酸及2-環戊烯-1-酮實施一 般程序Μ。化合物1262(兩種異構體之混合物）：LC-MS(方 法 B): RT=4.12，[Μ+Η]+=387.1，[Μ+Η(：ΟΟ]·=431.0。化合 物1263(4種異構體之混合物）：LC-MS(方法B) : RT=4.14, 〇 [M+H]+=387.1，[M+HCOO]_=431.0。 實例233 : Ν-{4-[3-((7〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯甲 基}-甲磺醯胺（化合物1264/1265)
使用（4-甲磺醯基胺基-曱基苯基）g朋酸及2-環戊烯-1-嗣實 施一般程序Μ。化合物1264(兩種異構體之混合物）：LC- 136274.doc -210- 200936544 MS(方法 B) : RT=4.24，[M+H]+=423.1, [M+HCO〇r=467.0。 化合物1265(4種異構體之混合物）：LC-MS(方法B): RT=4.27, [M+H]+=423.1, [M+HCO〇r=467.0。 實例234 : N-{4-[3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基}-甲磺醯胺（化合物1266/1267)
使用4-(甲磺醯基胺基）-苯基晒酸及2-環戊烯-1-酮實施一 般程序Μ。化合物1266(兩種異構體之混合物）：LC-MS(方 法 B) : RT=4.26, [Μ+Η]+=409·0，[M-H]+=407.0。化合物 1267 (3種異構體之混合物）：LC-MS(方法B) : RT=4.27, [Μ+Η]+=409.0, [Μ-Η]+=406·9。 實例235 : [3-(4-甲磺醯基-苯基）-環庚基]萘-l-基-乙基）-胺（化合物1268)
使用4_(甲烷磺醯基）-苯蝴酸及2-環庚烯-1-酮實施一般程 序Μ。化合物1268(異構體之混合物）：LC-MS(方法B): RT=4.34, [M+H]+=422.1。 實例236 : 2-氟-4-[3-((/?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環庚基]-苯曱 酸甲酯（化合物1269) 136274.doc -211 - 200936544
使用3-氟-4-(甲氧羰基）_苯自朋酸及2_環庚烯-1-酮實施一般 程序Μ。化合物1269(異構體之混合物）：LC-MS(方法B): RT=4.57, [M+H]+=420.1。 實例237 ·· Ν-{3-[3-((/〇-1-萘-1_基-乙胺基）_環庚基]•苯基}_ 甲磺醯胺（化合物1270)
使用3-(甲磺醯胺基）-苯基關酸及2-環庚烯-1-酮實施一般 程序Μ。化合物1270(異構體之混合物）：LC-MS(方法B): RT=4.41，[M+H]+=437.1，[M-H]+=435.0。 實例238 : Ν·{4-[3_((/?)-1-萘·1·基-乙胺基）-環庚基]-苯基卜 0 乙醯胺（化合物1271/1272)
使用4-乙醯胺基苯基關酸及2-環庚烯-1-酮實施一般程序 Μ。化合物1271(異構體之混合物）：LC-MS(方法B): RT=4.27，[M+H]+=401.1，[M+HCO〇r=445.2。化合物 1272 (異構體之混合物）：LC-MS(方法 B) : RT=4.32, [M+H]+=401.2, 136274.doc -212· 200936544 [M+HCO〇r=445.2。 實例239 : N-{4-[3 _((/?)-1-蔡_1-基·乙胺基）-¾庚基]-本f 基卜乙醯胺（化合物1273/1274)
K 使用（4-乙醯胺基曱基苯基）-S明酸及2-環庚烯-1-酮實施一 〇 般程序M。化合物1273(兩種異構體之混合物）：LC-MS(方 法 B) : RT=4.24，[M+H]+=415.2，[M+HCO〇r=459.1。化合 物1274(兩種異構體之混合物）：LC-MS(方法B) : RT=4.26, [M+H]+=415.2, [M+HCOO]-=459.2。 實例240 : Ν-{4_[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環庚基]-苯甲 基卜甲磺醯胺（化合物1275/1276)
G 使用（4-甲磺酿基胺基·甲基苯基）晒酸及2-環庚烯_1_酮實 施一般程序Μ。化合物1275(異構體之混合物）：LC-MS(方 法 B): RT=4.37，[M+H]+=451.1，[M+HCOO]-=495.2。化合 物1276(異構體之混合物）：LC-MS(方法Β) : RT=4.39, [Μ+Η]+=451·1，[M+HCO〇r=495.0。 實例241 : {4-[3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環庚基]-苯氧基卜 136274.doc -213- 200936544 乙酸乙酯（化合物1277)
使用4-(2-乙氧基-2-側氧基乙氧基）-苯基_酸及2_環庚稀_ 1-酮實施一般程序Μ。化合物1277(兩種異構體之混合 物）：LC-MS(方法 B) : RT=4.66, [M+H]+=446.2。 〇 實例242 : 3]4-[3-((及)-1-萘-1-基-乙胺基）-環庚基]-苯基}_ 丙酸甲酯（化合物1278/1279)
使用4-(2-甲氧基羰基乙基）-苯基蝴酸及2-環庚烯-1-酮實 施一般程序Μ。化合物1278(兩種異構體之混合物）：χχ-❿ MS(方法 B) : RT=4.66，[Μ+Η]+=430·2。化合物 1279(3種異 構體之混合物）：LC-MS(方法 B) : RT=4.66, [M+H]+=43(U。 實例243 : Ν-{4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）_環庚基]-苯基卜 甲磺醯胺（化合物1280/1281)
136274.doc -214- 200936544 使用4-(甲確醯基胺基）-苯基目朋酸及2-環庚稀-1-酮實施一 般程序Μ。化合物1280(異構體之混合物）：LC-MS(方法 B) ： RT=4.36, [M+H]+=437.1，[M-H]_=434.9。化合物 1281(異構體之混合物）：LC-MS(方法B) : RT=4.37, [Μ+Η]+=437.1，[Μ-Η]-=434·9。 實例244 : {3-[4·(嗎啉-4-磺醯基）·苯基]_環庚基卜((及)_1_ 萘-1-基-乙基）-胺（化合物1282)
使用4-(4-嗎琳基確醯基）-苯基蝴酸及2_環庚烯_1_酮實施 一般程序M。化合物1282(異構體之混合物）：[e-MS(方法 B) : RT=4.47, [Μ+Η]+=493·2。 實例245 : {4-[3-((i?)-l-萘-1-基_乙胺基環庚基]_苯基}_甲 醇（化合物1283)
使用4-(羥曱基）-苯基_酸及2-環庚烯_ι_酮實施一般程序 Μ。化合物1283(異構體之混合物）：[e-MS(方法B): RT=4.32, [M+H]+=374.2 »
一般程序N 136274.doc -215- 200936544 將CDI (1·8 mmol)添加至4-[3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）·環 己基]-苯甲酸（化合物1056，1.5 mmol)於6 mL無水DMF中 之溶液中。將該溶液在室溫下攪拌4小時之後，添加乙醇 (22 mmol ’ 15當量）且在室溫下繼續攪拌隔夜。在減壓下 移除溶劑且藉由層析純化殘餘物„ 實例246 : 4-[3-((/?)-1_萘_1_基-乙胺基）-環己基]-苯曱酸甲 酯（化合物1284)
使用曱醇實施一般程序Ν。層析（CH2Cl2-MeOH 100:0至 95:5)得到標題化合物。i3c NMR (75 MHz，DMSO) δ 166.13，153.14，147.17，142.50，133.54，130.88, 129.04, 128.64，126.99，126.48，125.66，125.60，125.20，123.16, 123.03，51.86，51.24，50.22，38.57，37.15，32.82，29,04, 24.64, 20.26。 ® 實例247 : 4-[3-((/?)-1-萘-1_基-乙胺基）-環己基]-苯曱酸乙 酯（化合物1285)
使用乙醇實施一般程序N。層析（CH2Cl2-MeOH 100:0至 97:3)得到呈油狀之標題化合物。13C NMR (75 MHz, 136274.doc -216- 200936544 DMSO) δ 165 58 ι c^ ’ ，153·〇3，142.44，133.50，130.85，128 97 128.60，127.26，“ ’ 26·9〇，126.44，125.61，125.55，125.16, 123.11, 122.98, 60.35, 51.16, 50.15, 38.51, 37.12, 32 85 28.98, 24.59, 2〇.21j14 i〇〇 .， 實例 248 : 4-Γ3-ίΎ/?、， L ((及）-Κ萘+基-乙胺基）·環己基]_苯甲酸2_ 嗎_ 4 -基-乙酷-跑 鹽酸鹽（化合物1286)
CIH
使用N-(2-經乙其、E 卷）-嗎啉實施一般程序N。層析（CH2C12-MeOH 100:0至 97.we 件到油狀物，將其溶解於乙酸乙酯中 且用存於二。惡燒中之HC1 (4 M)及乙喊處理。過遽沈澱以 得到 t 題化合物。％ Nmr (75 MHz，DMS〇) δ 165 〇7, 150.89，133.85，133.32，130.24，129.60，128.92，128.84, 126.99, 126.89, 126.09, 125.50, 124.80, 122.29, 63.07, ❹ 58.87，54_40，51.88，51.25，50.42, 35.91, 33.45, 30.81， 25.66, 20.94, 19·28。 實例249 : 4-[3-((β)-1·萘基-乙胺基）_環己基]_苯甲酸2_ (2-曱氡基-乙氧基）-乙酯鹽酸鹽（化合物} 287)
使用乙二醇單甲醚實施一般程序N。層析（CH2Cl2_MeOH 136274.doc -217. 200936544 100:0至80:20)得到油狀物，將其溶解於乙酸乙酯中且用存 於二噁烷中之HC1 (4 M)及乙醚處理。過濾沈澱以得到標 題化合物。丨H NMR (300 MHz，DMSO) δ 9.54 (br m，2H)， 8.35 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.60 (dt, 3H), 7.32 (d, 2H), 5.56-5.42 (m, 1H), 4.41-4.34 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.59 (dd, 2H), 3.46 (dd, 2H), 3.36-3.26 (m, 1H), 3.24 (s, 3H), 3.19-3.07 (m, 1H), 2.12-1.37 (m, 11H)。 〇 實例250 : 4-[3-((/?)·1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸2-[2-(2-甲氧基·乙氧基）-乙氧基]•乙酯鹽酸鹽（化合物1288)
使用三乙二醇單曱醚實施一般程序N。層析（CH2C12-MeOH 100:0至80:20)得到油狀物’將其溶解於乙酸乙酯中 且用存於二噁烷中之HC1 (4 M)及乙醚處理。過濾沈澱以 ® 得到標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.48 (s, 2H), 8.35 (d, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.99 (t, 2H), 7.86 (d, 2H), 7.62 (dd, 3H), 7.31 (d, 2H), 5.57-5.42 (m, 1H), 4.42-4.33 (m, 2H), 3.78-3.70 (m, 2H), 3.62-3.56 (m, 2H), 3.55-3.47 (m, 4H), 3.45-3.36 (m, 2H), 3.33-3.26 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.11-1.37 (m, 11H) 〇 實例251 : 4-[3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）_環己基]_苯甲酸2-[2·(2-乙氧基-乙氧基）-乙氧基]-乙酯鹽酸鹽（化合物1289) 136274.doc -218- 200936544
使用三乙二醇單乙醚實施一般程序N。層析（Ch2C12-MeOH 1〇〇:〇至80:20)得到油狀物，將其溶解於乙酸乙酯中 且用存於二噁烷中之HC1 (4 M)及乙醚處理。過濾沈澱以 得到標題化合物。士 NMR (300 MHz，DMSO) δ 9.47 (br s， 2H), 8.34 (d, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.99 (t, 2H), 7.86 (d, 2H), ® 7·61 (dd，3H)，7·31 (d, 2H), 5.48 (br s，1H), 4.43-4.33 (m, 2H), 3.79-3.70 (m, 2H), 3.63-3.57 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 4H), 3.46-3.21 (m, 5H), 3.20-3.09 (m, 1H), 2.09-1.37 (m, UH)，1.05 (t，3H)。 實例252 : 4-[3-((Λ)-1-萘_ι·基-乙胺基）_環己基]_苯甲酸2 3_ 二羥基-丙酯鹽酸鹽（化合物1290)
CIH 使用D-α,β-亞異丙基甘油實施一般程序n。藉由層析 (CH2Cl2-MeOH 100:0至80:20)純化中間體縮丙嗣化物得到 油狀物’將其溶解於EtOAc中且用存於二噁烧中之HC1 (4 M)處理。添加乙醚之後，過濾沈澱以得到標題化合物。 13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 165.53, 150.34, 133.82, 133.32, 130.24, 129.28', 128.91, 127.63, 127.01, 126.88, ❹ 136274.doc •219· 200936544 126.09, 125.49, 124.70, 122.28, 69.28, 66.11, 62.51, 51.93, 50.42, 35.89, 33.40, 30.81，25.80, 20.83, 19.29。 實例253 : 4-[3-((7?)-l-萘-1-基·乙胺基）-環己基；j_苯甲酸四 氫-呋喃-2·基甲酯鹽酸鹽（化合物1291)
使用四氫糠醇實施一般程序N。層析（CH2Cl2-MeOH © 1〇〇:〇至80:20)得到油狀物，將其溶解於乙酸乙酯中且用存 於二噁烷中之HC1 (4 M)及乙醚處理。過濾沈澱以得到標 題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO) δ 9.45 (br s，2H)， 8.35 (d, 1H), 8.16 (d, 1H), 7.99 (t, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.61 (dt, 3H), 7.32 (d, 2H), 5.56-5.42 (m, 1H), 4.31-4.10 (m, 3H), 3.79 (dt, 1H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.36-3.21 (m, 1H), 3.20-3.08 (m，1H)，2.12-1.37 (m，15H)。 一般程序〇 峡 將[Rh(i?-BINAP)(nbd)]BF4 或[RhCS-BINAPXnbdWBF* (Tani，Κ·; Yamagata，T.; Akutagawa，S.; Kumobayashi，Η.; Taketomi, T.; Takaya, H.; Miyashita, A.; Noyori, R.; Otsuka, S. 乂 dm. C7^w_ Soc. 1984, /06, 5208)(0.03 mmol)及芳基S朋 酸（1.5 mmol)添加至含有磁性攪拌棒及隔膜入口之25 mL_ 燒瓶中。用氬氣沖洗燒瓶且裝入1，4-二噁烷水溶液（6/1 ’ 3 mL)。接著添加三乙胺（1.5 mmo丨）及2-環戊烯 mmol)。將該混合物在25°C下攪拌6 h。添加鹽水’且用乙 136274.doc -220· 200936544 酸乙酯萃取混合物。若必要，藉由石夕膠層析純化產物。 製備6 : 3i?-(4-羥基-苯基）-環戊酮 使用4-經基苯基自朋酸及[Rh(及-BINAP)(nbd)]BF4實施一般 程序 Ο。NMR (300 MHz，DMSO) δ 9.19 (s，1H), 7.10 (d， 2H), 6.70 (d, 2H), 3.33-3.19 (m, 1H), 2.44 (d, 1H), 2.34-❹ 2.14 (m，4H)，1.91-1.76 (m, 1H)。 實例 254 : 4-[(l/?，3*S)-3-((i〇_l-萘-1-基-乙胺基）_ 環戊基]_苯 酚（化合物1292)
使用3-(4-經基-笨基）-環戊鲷（製備6)實施一般程序a 〇藉 由製備型對掌性HPLC經Chiralpak AD-H管柱250x20 mm， 5 μηι ’在25°C下’ 280 nm之UV偵測分離兩種所得非對映 異構體。用正庚烷：乙醇：NEt3:CH3COOH (75:25:〇.1:〇 ^ 等濃度沖提分離；流動速率=17.0 mL/min。化合物1292 : RT=17.15 〇 lH NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.34-8.24 (m 1H), 7.96-7.87 (m, 1H), 7.82-7.68 (m, 2H), 7.57-7.43 (m 3H), 7.03-6.94 (m, 2H)，6.67-6.59 (m, 2H)，4.67 (q，ih) 3.05-2.93 (m, 1H), 2.80-2.66 (m, 1H), 2.13-1.99 (m, 1H) 1-88-1.52 (m，4H)，1.41-1.22 (m，4H)。 136274.doc -221 · 200936544 一般程序p : 將4-[(li?，3S)-3-((i?)-l-萘-l_基-乙胺基）_環戊基]-苯酚（化 合物1292)(0.1 mm〇i)稱重至小瓶中且溶解於1 mi乙腈中。 將烷基溴或胺甲酿氣（0.12-0.15 mmol)及K2C03 (0.15-0.2 mmol)添加至此溶液中。密封該小瓶且將反應混合物加熱 至80°C並攪拌16小時。用LC/MS檢查轉化。經由矽藻土墊 過濾反應混合物且真空濃縮。藉由製備型HPLC純化粗產 物0 Φ 實例 255 : 萘-1-基-乙胺基）-環戊 基]-苯氧基}-丁酸乙酯（化合物1293)
\_ 使用呈烷基溴形式之2-溴-丁酸乙酯實施一般程序ρ。兩 種異構體之混合物。丨H NMR (300 MHz，DMSO) δ 8.25 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.72 (d, 1H), © 7.56-7.44 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 4.71-4.61 (m, 2H)，4.13 (q，2H)，3.05-2.93 (m，1H)，2.85-2.70 (m，1H)， 2.17-2.01 (m, 1H), 1.93-1.55 (m, 7H), 1.41-1.26 (m, 4H), 1.18 (t, 3H)，0·96 (t，3H)。 實例 256 : 2-{4-[(1/?，35>3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）_ 環戊 基]-苯氧基}-丁酸（化合物1294)
136274.doc •222· 200936544 使用2-{4-[3-(l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基）·丁酸 乙酯實施一般程序J。兩種異構體之混合物。NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.25 (d, 1Η), 8.00-7.93 (m, 1H), 7.87 (t, 2H), 7.63-7.48 (m, 3H), 7.09-7.00 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.75 (dd, 2H), 5.12-4.98 (m, 1H), 4.42-4.33 (m, 1H), 3.22-3.06 (m, 1H), 2.83-2.65 (m, 1H), 2.22-2.06 (m, 1H), 2.03-1.42 (m，10H), 0.97 (t, 3H)。 實例 257 : 2-{4_[(l/?，3S)-3-((/?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊 〇 基]-苯氧基}-丙酸（化合物1295)
使用呈烷基溴形式之2-溴丙酸乙酯實施一般程序P。根 據一般程序J水解中間體酯。兩種異構體之混合物。1Η NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.24 (d, 1Η), 8.02-7.74 (m, 3H), 7.63-7.44 (m, 3H), 7.00 (dd, 2H), 6.82-6.64 (m, 2H), 5.05-❹ 4.88(m，lH)，4.60-4.44 (m，lH)，3.15-2.96(m，lH)，2.82- 2.63 (m，1H)，2.20-2.02 (m，1H)，1.96-1,28 (m，11H)。 實例 258 : 3-{4-[(1/?，35>3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊 基]-本氧基一風-0夫喊-2 -嗣（化合物1296)
使用呈烷基溴形式之…溴-丁内酯實施一般程序P。兩種 136274.doc -223· 200936544 異構體之混合物。1H NMR (300 MHz，DMSO) δ 8.29 (d， 1H), 7.95 (dd, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.62- 7.47 (m, 3H), 7.21-7.11 (m, 2H), 6.99-6.90 (m, 2H), 5.26 (dd, 1H), 4.87 (q, 1H), 4.42 (td, 1H), 4.34-4.22 (m, 1H), 3.17 (dq, 1H), 2.92-2.67 (m, 2H), 2.21 (ddt, 2H), 1.96-1.60 (m，4H)，1.55-1.40 (m，4H)。 實例259 : (5>{3/H4-(2-乙氧基-乙氧基）-笨基卜環戊基}-((/〇-l-萘-1_基-乙基）-胺（化合物1297)
使用呈烷基溴形式之2-乙氧基-乙基溴實施一般程序P。 ]H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.33-8.25 (m, 1Η), 7.98-7.92 (m, 1H), 7.85 (d, 1H), 7.82-7.76 (m, 1H), 7.60-7.48 (m, 3H), 7.15-7.07 (m, 2H), 6.87-6.79 (m, 2H), 4.89 (q, 1H), 4.02 (dd, 2H), 3.70-3.63 (m, 2H), 3.48 (q, 2H), 3.24-3.11 G (m，1H)，2.89-2.72 (m，1H), 2.24-2.13 (m，1H), 1.92-1.59 (m，4H)，1.55-1.41 (m，4H)，1.12 (t，3H)。 實例 260 : 3-{4-[(li?，36>3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）_ 環戊 基]-苯氧基}-丙酸乙酯（化合物1298)
使用呈烧基溴形式之3 -溴丙酸乙酯實施一般程序p。1 η 136274.doc -224- 200936544 NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.29 (d, 1H), 7.94 (dd, 1H), 7.82 (d, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.79 (q, 1H), 4.14 (t, 2H), 4.09 (q, 3H), 3.17-3.04 (m, 1H), 2.88-2.76 (m, 1H), 2.73 (t, 2H), 2.21-2.08 (m, 1H)，1.92-1.57 (m，4H), 1.49-1.34 (m, 4H)，1.18 (t，3H)。 實例 261 : 4-{4-[(1Λ，35>3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊 基]•苯氧基甲基}-苯甲腈（化合物1299)
使用呈烷基溴形式之4-氰基-苯甲基溴實施一般程序P。 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.29 (d, 1H), 7.93 (dd, 1H), 7.89-7.78 (m, 3H), 7.75 (d, 1H), 7.62 (d, 2H), 7.58-7.46 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 6.90 (d, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.78 (q, 1H), 3.16-3.03 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 1H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.91-1.57 (m，4H)，1.47-1.33 (m，4H)。 〇 實例262 : 萘_1_基-乙基）-{3f[4-(吡啶-3-基甲氧 基）-苯基]-環戊基}•胺（化合物1300)
使用呈烷基溴形式之3-(溴乙基）吡啶氫溴酸鹽實施一般 程序 P。NMR (300 MHz，DMSO) δ 8.65 (d，1H)，8.53 (dd, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.97-7.90 (m, 1H), 7.88-7.79 (m, 136274.doc -225· 200936544 2H), 7.75 (d, 1H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.14 (d, 2H), 6.93 (d, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.79 (q, 1H), 3.i6. 3.04 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.91. 1.56 (m，4H)，1.48-1.34 (m，4H)。 實例263 :⑺-(⑻+萘小基-乙基。坐小基_ 乙氧基）-苯基]-環戊基}_胺（化合物1301)
© v 使用呈烷基溴形式之1-(2-溴乙基）-1Η-吡唑實施一般程 序P。NMR (300 MHz，DMSO) δ 8.28 (d，1H)，7.94 (dd 1H), 7.82 (d, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.59-7.47 (m, 3H), 7.46- 7.43 (m，1H)，7.10 (d，2H), 6.79 (d，2H)，6.23 (t，1H), 4.81 (q，lH)，4.46(t，2H)，4.27(t，2H)，3.19-3.05(m，lH)，2.88· 2.70 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 1H), 1.92-1.55 (m, 4H), I.49. 1.32 (m, 4H)。 ® 實例264 : 〇S>(3/?-{4-[2-(lH-吲哚-3-基）-乙氧基]苯基}_環 戊基1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1302)
使用呈烧基演形式之3-(2-漠乙基）-°引ϋ朵實施一般程序 Ρ。】H NMR (300 MHz，DMSO) δ 10·86 (s，1Η)，8.29 (d， 136274.doc -226- 200936544 lH)，7.97-7.91(m,lH)，7.82(d，lH)，7.75(d，lH)，7.61- 7.46 (m, 4H), 7.34 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 7.15-6.94 (m, 4H), 6.85 (d, 2H), 4.81 (q, 1H), 4.16 (t, 2H)} 3.17-3.06 (m, 3H), 2.88-2.71 (m, 1H), 2.21-2.09 (m, 1H), 1.92-1.56 (m, 4H), 1.49-1.35 (m，4H)。 實例 265:2-曱基-2-{4-[(1/?，35>3-((/?)-1-萘_1_基_乙胺基）· 環戊基]-苯氧基}-丙酸鹽酸鹽（化合物1303)
使用呈烧基 >臭形式之2-漠-2-甲基丙酸乙醋實施一般程序 P。根據一般程序J水解中間體酯以得到中性酸。將中性酸 溶解於乙酸乙酯中且用存於二噁烷中之HC1 (4 M)及乙趟 處理。過渡沈殿以得到標題化合物。NMR (300 MHz DMSO) δ 12.96 (br s, 1H), 10.18-10.02 (br s, 1H), 9.49- 9.33 (br s，1H)，8,30 (d，1H)，8.08-7.94 (m，3H)，7.69-7.54 Q (m, 3H), 7.12 (d, 2H), 6.75 (d, 2H), 5.38-5.24 (m, 1H), 3.53-3.43 (m, 1H), 2.98-2.79 (m, 1H), 2.46-2.32 (m, 1H), 2,20-2.04 (m，1H)，1.97-1.65 (m，7H)，1.47 (s，6H)。 實例 266 : 4-羥基-2-{4-[(1/?，3^·3-((/?)-1•萘-1·基-乙胺基）_ 環戊基]-苯氧基}-丁酸（化合物1304)
136274.doc • 227· 200936544 使用3-{4-[3-(l-萘-1-基_乙胺基）·環戊基]-苯氧基卜二氫_ 呋喃-2-酮（化合物1296)實施一般程序j。兩種異構體之混 合物。1HNMR(300 MHz，DMSO)δ8·24(d，lH)，8.02-7.94 (m, 1H), 7.93-7.82 (m, 2H), 7.63-7.49 (m, 3H), 7.08- 6.90 (m, 2H), 6.80-6.67 (m, 2H), 5.16-5.02 (m, 1H), 4.58- 4.47 (m, 1H), 3.66-3.50 (m, 2H), 3.22-3.08 (m, 2H), 2.83- 2.65 (m, 1H)，2.22-1.84 (m, 4H)，1.81-1.44 (m，7H)。 實例 267 . 2-{4-[(1/?，35)-3-((/?)-1-萘-l -基-乙胺基）_ 環戊 〇 基]苯氧基}-丙酸鹽酸鹽（化合物1305)
使用呈烷基溴形式之2-溴丙酸乙酯實施一般程序ρ。根 據叙程序J水解中間體酿以得到中性酸。將中性酸溶解 於乙酸乙酯中且用存於二噁烷中之HC1 (4 Μ)及乙醚處 理。過濾沈澱以得到呈兩種異構體之混合物形式的標題化 ❿合物。4 NMR (300 MHZ，DMSO) δ 9.65 (br s，1Η)，9·27 (br s, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.02 (t, 2H), 7.93 (d, 1H), 7.71- 7.56 (m, 3H), 7.13 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.40-5.25 (m, 1H), 4.83-4.71 (m, 1H), 3.63-3.45 (m, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.53- 2.35 (m, 1H), 2.14-1.85 (m, 3H), 1.73 (t, 5H), 1.47 (d, 3H)。 實例268 : {4-[(1/?，3>5)-3-((/〇-1-萘_1_基_乙胺基）_環戊基卜 本氧基卜本基-乙酸鹽酸鹽（化合物1306) 136274.doc •228- 200936544
使用呈烧基漠形式之邊笨基乙酸乙酯實施一般程序p。 使用一般程序j水解中間體酯β將產物溶解於乙酸乙酯中 且用存於二噁烷中之HC1 (4 M)及乙醚處理。過濾沈澱以 得到呈兩種異構體之混合物形式的標題化合物。lH NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.65 (br s, 1H), 9.27 (br s, 1H), 8.30 © (d， 1H)，8.07-7.97 (m，2H)，7.93 (d，1H)，7.70-7.56 (m，3H)’ 7.13 (d, 2H), 6.80 (d, 2H), 5.39-5.26 (m, 1H), 4.75 (q, 1H), 3.62-3.47 (m, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.51-2.36 (m, 1H), 2.13- 1.85 (m，3H)，1.80-1.63 (m，5H)，1.47 (d，3H)。 實例 269 : 2-甲基-1·{4-[(1/?，3幻-3-(CR)-l-萘·ΐ·基-乙胺基 環戊基]-苯氧基卜丙-2-醇（化合物1307)
在-78°C下將溴化甲基鎂（於THF中3.0 Μ，0.6 mL)添加至 {4-[(1及，35>3-((及)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]_苯氧基卜乙 酸乙醋（化合物1180)(150 mg，360 μπιοί)於無水THF (2 mL)中之溶液中。在此-78至-40°C下攪拌5小時之後，將反 應混合物用NaHC03水溶液中止反應且用乙酸乙酯萃取。 真空濃縮有機相且藉由HPLC純化以得到標題化合物。13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 157.00, 141.09, 137.34, 133.38, 136274.doc -229- 200936544 130.78，128.60，127.59，126.74，125.76，125.53，125.25, 123.13， 122.83， 114.20， 76.07， 68.52， 56.45， 51.23, 42.52, 41,92, 32.12, 31.41，26.53, 23.65。 實例 270 : 3-{4-[(l/U5>3-((/〇-l -萘-1-基-乙胺基）-環戊 基]-苯氧基甲基}-戊-3-醇（化合物1308)
❹ 在-78°C下將溴化乙基鎂（於THF中1.0 Μ，718 μί)添加至 {4-[(17?，3<5)-3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基卜乙 酸乙酯（化合物1180)(150 mg，360 μηιοί)於無水THF (2 mL)中之溶液中。在此溫度下攪拌2.5小時之後，再添加溴 化乙基鎂（360 μι)，且將反應混合物再攪拌一小時，之後 用NaHC03水溶液中止反應且用乙酸乙酯萃取。真空濃縮 有機相且藉由HPLC純化以得到標題化合物。13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 156.92，142.08，137.61，133.39，130.88, Q 128.56，127.60，126.44，125.59，125.53，125.12，122.96, 122.91, 114.14, 72.12, 71.80, 56.60, 51.34, 42.54, 42.47, 32.21，31.89, 28.68, 24.18, 7.40 〇 實例271 :二甲基-胺基曱酸4-[(1Λ，3^-3-((/〇-1-萘-1-基-乙 胺基）-環戊基]-苯酯（化合物1309)
136274.doc -230· 200936544 使用N，N-二甲基胺甲醯氣實施一般程序p。4 NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.30 (d, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.75 (dd, 2H), 7.57-7.43 (m, 3H)，7.21 (d，2H)，6.97 (d, 2H)，4.67 (q, 1H)， 3.02 (s, 3H), 2.89 (s, 4H), 2.18-2.06 (m, 1H), 1.93-1.58 (m, 4H)，1.47-1.30 (m，4H)。在 3.32 ppm 處信號（1H)可能隱藏 於水信號下。 實例 272 : 3-乙基萘-1-基-乙胺基）_ 環戊基]-苯基}-戊-3-醇（化合物1310)
在-78°C下將溴化乙基鎮（1.8 mL於THF中之1·〇 Μ溶液）緩 慢添加至3-(4-1(1135)-3-((/0-1-萘-1-基·乙胺基）_環戊基 苯基卜丙酸甲酯（化合物1183)(150 mg)於無水THF (2 mL) 中之溶液中。將該反應混合物攪拌5小時，同時緩慢溫至_ 40C。將乙酸乙酯添加至混合物中，且藉由hplc純化產 ❹物。 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.30 (d, 1H), 7.97.7 89 (m，1H)，7.81 (d，1H)，7.75 (d，1H)，7.59-7.46 (m，3H)，7.03 (s, 4H), 4.75 (q, 1H), 3.27-3.10 (m, 2H), 2.50-2.38 (m, 2H), 2.09-1.79 (m，3H), 1.70-1.46 (m，4H)，1.45-1.30 (m，8H)， 0·79 (t，6H)。 實例273 : 2_曱基-M4_[(1)S，3幻-、((幻-卜萘小基·乙胺基 環戊基]-笨基}-丁 -2-醇（化合物1311) 136274.doc 231 - 200936544
在-78°C下將溴化甲基鎂（0.6 mL於THF中之3 Μ溶液）添 加至3-{4-[(3«S)-3-((i?)-l-萘-ΐ_基-乙胺基）-環戊基]-苯基}_ 丙酸甲酯（化合物1 183)(150 mg)於無水THF (2 mL)中之溶 液中。將該反應混合物攪拌5小時，同時緩慢溫至-40°C。 添加乙酸乙酯（0.5 mL)，且藉由HPLC純化混合物以得到標 題化合物。13C NMR (75 MHz，DMSO) δ 142.76，141.00, ❹ 140.11，133.40，130.77, 128.63，127.90，126.81，126.63, 125.81, 125.54, 125.29, 123.19, 122.84, 68.54, 56.20, 50.83, 45.71, 42.42, 40.71, 33.17, 32.65, 29.68, 29.17, 23.61 。 實例 274 : 3-{4-[(li?，35>3-((/?)_l-萘-1-基-乙胺基）-環戊 基]-苯氧基}•丙-1，2-二酵（化合物1312)
使用呈烷基溴形式之3-溴-丙-1，2-二醇實施一般程序P。 化合物1312(兩種異構體之混合物）：LC-MS(方法A): RT=2.44, [M+H]+=406.5。 實例 275 : (2-氟-苯基）-{4-[(liU<S)-3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺 基）-環戊基]-苯氧基}-乙酸鹽酸鹽（化合物1313) 136274.doc -232- 200936544
使用呈烷基溴形式之溴-(2-氟-苯基）_乙酸曱酯實施一般 程序P。根據一般程序J水解中間體酯以得到中性酸。將中 性酸溶解於乙酸乙酯中且用存於二噁烷中iHC1 (4 m)及 乙醚處理。過濾沈澱以得到呈兩種異構體之混合物形式的 標題化合物。NMR (300 MHz’ DMSO) δ 8.29 (d, 1H)， ❿ 8.12(d，1H)，8.04-7.94 (m，2H)，7.67-7.50 (m，4H)，7.48- 7.36 (m, 1H), 7.30-7.19 (m, 2H), 7.H (d, 2H), 6.88 (d, 2H), 5.89 (s, 1H), 5.35-5.22 (m, 1H), 4.53-4.42 (m, 1H), 2.94- 2.79 (m，1H)，2.41-2.09 (m，2H)，1.91-1.67 (m，7H)。 實例276 : 2-{4-[(ΐπ，3^-3-((Λ)·1_萘-卜基_乙胺基環戊 基]-苯氧基}•乙醇曱酸鹽（化合物13 14)
在〇°C下將LiAlH4(0.52 mL於THF中之1 Μ溶液）添加至 {4-[3-((i〇-l-萘-1-基·乙胺基）_環戊基苯氧基卜乙酸乙酯 (化合物1180)(180 mg)於無水乙醚（3 mL)中之溶液中。30 min之後’用水中止反應且藉由製備型hPlc純化以得到呈 油狀之標題化合物。1HNMR(；300^IHz，DMSO)δ8.33-8.24 (m, 2H), 7.98-7.92 (m} 1H), 7.85 (d, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.61-7.48 (m, 3H), 7.11 (d, 2H), 6.82 (d, 2H), 4.88 (q, 1H)S 136274.doc -233 · 200936544 3.93 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 3.23-3.11 (m, 1H), 2.88-2.73 (m, 1H), 2.19 (dt, 1H)，1.92-1.59 (m，4H)，1.55-1.40 (m, 4H)。 製備7 : 4-(3-側氧基·環己基）-苯曱醛
使用4-曱醯基苯基晒酸實施一般程序K。13C NMR (75 MHz, DMSO) δ 209.52, 192.53，151,70，134.67，129.75, Ο 127.46, 47.42, 43.72, 40.32, 31.66, 24.80 °
一般程序Q 將胺（165 μ!^ 於 DCE 中之 0.5 mM 溶液）及 NaBH(OAc)3 (0.24 mmol，3當量）添加至4-(3-側氧基-環己基）-苯甲醛 (0.082 mmol)於DCE (1 mL)中之溶液中。將該反應混合物 在室溫下震盈隔夜之後，添加存於〇·5 mL DCE中之（+)-(Λ)_ 1-萘-1-基-乙胺（〇·〇90 mmol)且在室溫下繼續震盪隔夜。真 ©空移除溶劑。將殘餘物再溶解於DMSO中且藉由製備型 HPLC純化。 實例277 : (1-{4-[3-((Λ)-1-萘-1-基.乙胺基）_環己基]-苯曱 基}-吡咯啶-2-基）-甲醇（化合物1315)
使用（*S)-(+)-2-(經甲基）-〇比洛咬實施一般程序Q。LC- 136274.doc -234- 200936544 MS(方法 B) : RT=3 67, [m+hc〇〇]-=487.3。 實例278 : 萘-!基-乙胺基）·環己基苯曱 基}-咐•咯啶_3-醇（化合物1316)
使用（R)-3-羥基吡咯啶實施一般程序Q。LC-MS(方法 B) : RT=3.67, [M+H]+=429_2。 實例279 · 1-{4-[3-((/?)-1-秦-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱 基}-哌啶-3-甲酸乙酯（化合物1317)
使用哌啶-2-曱酸乙酯實施一般程序Q。LC-MS(方法 B) : RT=3.86, [Μ+Η]+=499·3。 實例280 : [3-(4-{[曱基-(四氫-呋喃-2-基曱基）-胺基]-甲 ❹ 基}-苯基）-環己基]-((i? )-1-蔡-1-基-乙基）-胺（化合物1318)
使用N-甲基四氫糠胺實施一般程序Q。LC-MS(方法B): RT=3,76，[Μ+Η]+=457·3 〇 製備8 : 3-[4-((lS)-3-側氧基-環戊基）-苯基]•丙酸乙酯 136274.doc -235- 200936544
Q=c 使用[4-(2-乙氧羰基乙基）-苯基]-S朋酸及[Rh(5^ BINAP)(nbd)]BF4實施一般程序 〇。4 NMR (300 MHz， DMSO) δ 7.26-7.20 (m, 2H), 7.19-7.13 (m, 2H), 4.04 (q, 2H), 3.43-3.24 (m, 1H), 2.82 (t, 2H), 2.63-2.45 (m, 3H), 2.35-2.21 (m，4H)，1.96-1.77 (m，1H)，1.15 (t，3H)。 製備9 : 3-[4-((l<S，3/〇-3-乙醯氧基-環戊基）_苯基]-丙酸乙酯
將NaBH4(5.7 g’ 151 mmol)逐份添加至3-[4-(3-侧氧基 _ 環戊基）-苯基]-丙酸乙醋（製備8)(26.2 g，1 〇〇 mmol)於乙醇 (3 00 mL)中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌1小時，且 接著真空移除溶劑。添加水至殘餘物中且用二氣甲烷萃取 該混合物多次。使合併之有機萃取物經MgS04乾燥且真空 遭縮。將乙酸乙婦g旨（340 mL，50當量）、分子筛（4入）及 PPL(來自豬胰腺之脂肪酶，EC 3.1.1.3，30.1 U/mg，20 g) 添加至存於無水正己烧（340 mL)中之粗環戊醇（25.7 g， 98.0 mmol)t。將混合物在氬氣下攪拌2小時、經由石夕藻土 過濾且在減壓下濃縮。層析（EtOAc-PE 0:100至50:50)且收 集極性較弱之溶離份得到呈油狀之標題化合物。iH nmr (300 MHz, DMSO) δ 7.20-7.09 (m, 4H), 5.16-5.06 (m, 1H), 136274.doc -236· 200936544 4.04 (q，2H)，3.09-2.94 (m，1H), 2.80 (t，2H)，2.58 (t，2H)， 2.52-2.39 (m，1H)，2.04-1.51 (m，8H)，1.15 (t, 3H)。 製備10 : 3-^-((1^370-3-羥基-環戊基）_笨基]_丙酸乙酯
在氬氣下將K2C〇3 (31.5 g，228 mmol)添加至 3-[4-(3-乙 醯氧基·環戊基）·苯基]-丙酸乙酯（製備9)(23丨g，75 9
® mm〇1)於無水乙醇（1.1丨）中之溶液中。將混合物在50-6(TC 下加熱3小時，接著經由矽藻土過濾且在減壓下濃縮。將 殘餘物懸、浮於水中且用三氣甲烧萃取。使有機相經MgS〇4 乾燥、過濾且在減壓下濃縮。在未經進一步純化之情況下 使用該粗產物》巾 NMR(3〇〇 MHz，DMS〇) δ 7 17 (d，2H)， 7-11 (d, 2H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4.24-4.14 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 2.99-2.85 (m, 1H), 2.80 (t, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.32-2.19 (m, 1H), 1.96-1.58 (m, 4H), 1.52-1.38 (m, 1H), 1.20-1.10 (m，3H)。 製備11 : 3-[4-((l&3/〇-3-甲磺醯基氧基_環戊基）·苯基]_丙 酸乙酯
在氬氣中’在(TC下將NEt3 (3.66 g，36.1 mmol)及曱烷 磺醯氣（1.38 g，24.1 mmol)添加至3-[4-(3-羥基-環戊基）-苯 136274.doc 237· 200936544 基]-丙酸乙酯（製備10)(3.16吕，12.1111111〇1)於無水（^2〇12 (30 mL)中之溶液中。將所得溶液在〇。〇下攪拌1小時之後， 用水中止反應且用CH2C12萃取。使有機相經Mgj§〇4乾燥、 過;慮且在減壓下濃縮。在未經進一步純化之情況下立刻使 用該粗產物。NMR (300 MHz，DMSO) δ 7.21-7.09 (m， 4H), 5.22-5.13 (m, 1H), 4.04 (q, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.13-2.93 (m, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.63-2.52 (m, 3H), 2.08-1.93 (m, 3H), 1.86-1.61 (m，2H)，1.15 (t, 3H)。
O 一般程序R 將 K2C03(3.6 mmol)及胺（1.20 mmol)添加至 3-[4-(3-甲績 醯基氧基·環戊基）_苯基]-丙酸乙酯（製備11)(1.20 mmol)M 丙腈（3 mL)中之懸浮液中且將該反應混合物在8〇°c下加熱 隔夜。過濾該混合物且將濾液在減壓下濃縮。藉由製備型 HPLC ’ 10->80°/〇於己烷中之乙酸乙酯純化產物。 實例 281 : 3-(4-{(15·,3α·3-[(/〇·1-(4-氟-3-曱氧基-苯基）_乙 胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸乙酯（化合物1319)
G 使用1-(4-氟-3-甲氧基-苯基）-乙胺實施一般程序r。ιΗ NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.22 (dd, 1Η), 7.10 (m, 5H), 6.94 (m, 1H), 4.03 (q, 2H), 3.85 (m, 4H), 3.15 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.70-1.35 (m, 3H), 1.30 (d, 3H)，1.14 (t，3H)。 136274.doc 238 - 200936544 實例 282 : 3-(4-{(lS，3S)-3-[(i〇-l-(3-氰基-苯基）-乙胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸乙酯（化合物1320)
使用1-(3-氰基-苯基）-乙胺實施一般程序R。4 NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.82 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.52 (t, 1H), 7.07 (m, 4H), 4.03 (q, 2H), 3.82 (q, 1H), 3.15 (m, 1H), 0 2.98 (m, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.91 (m, 1H), 1.70 (ddd, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.45 (m, 2H), 1.25 (d，3H), 1.14 (t，3H)。 實例 283 : 3-{4-[(1及35>3-((7〇-1-苯并[b]噻吩·3-基-乙胺 基）-環戊基]-苯基}-丙酸乙酯（化合物1321)
使用1·苯并[b]噻吩-3-基-乙胺實施一般程序R。丨11 NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.03 (dd, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.65 (s, 1H)，7.38 (m，2H)，7.08 (m，4H)，4.36 (q，1H)，4.03 (q，2H)， 3.28 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.00 (m，2H)，1.84 (m，1H)，1.59 (m，2H)，1.45 (d，3H)，1.40 (m， 1H)，1.14 (t，3H)。 實例 284:3-(4_{(1兄35>3-[1-((/〇-2,3-二氫—苯并[1，4]二氡 雜環己稀-6-基）-乙胺基]-環戊基}-笨基）-丙酸乙輯（化合物 136274.doc -239- 200936544 1322)
使用l-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯_6_基）-乙胺實 施一般程序 R。'H NMR (300 MHz，DMSO) δ 7.09 (2，4H), 6.92 (s, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.80 (d, 1H), 4.22 (s, 4H), 4.03 (q, 2H), 3.84 (q, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.56 (t, φ 2H), 2.00 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.56 (m, 1H)，1.45 (m，1H)，1.30 (d，3H), 1.14 (t，3H)。 實例285 : 苯基-乙胺基）-環戊基]_苯 基}-丙酸乙酯（化合物1323)
使用1-苯基-乙胺實施一般程序R。4 NMR (300 MHz， ❹ DMSO) δ 7.3 (m, 4H), 7.22 (tt, 1H), 7.07 (dd, 4H), 4.03 (q, 2H), 3.82 (q, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.93 (m, 1H), 1.76 (m, 1H), 1.65-1.35 (m，3H)，1.29 (d，3H)，1.14 (t, 3H)。 實例 286 : 3-(4-{(1&3幻-3-[(幻_1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基）-乙胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸乙酯（化合物1324)
136274.doc •240- 200936544 使用1-(2,3-二氫-苯并呋喃-5-基）-乙胺實施一般程序R。 'H NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.18 (d, 1H), 7.06 (m, 5H), 6.65 (d, 1H), 4.47 (t, 2H), 4.03 (q, 2H), 3.66 (q, 1H), 3.14 (m, 3H), 3.00 (m, 1H), 2.78 (t, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.89 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.57 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.21 (d，3H)，1.14 (t，3H)。 實例 287 : 3-(4-{(1叉35>3-[(/〇-1-(1仏吲哚-7-基）-乙胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸氫甲酸鹽（化合物1325)
使用3-(4-{3-[1-(1Η-0引0朵-7 -基）-乙胺基]-ί哀戍基}-苯基）-丙酸乙酯實施一般程序J。4 NMR (300 MHz，DMSO) δ 11.20 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.20 (d, 1H), 7.08 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 7.01 (t, 1H), 6.45 (dd, 1H), 4.54 (dd, 1H), 3.23 (m, 1H), 3.18 (m, 1H), 2.74 (t, Q 2H), 2.46 (t, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.94 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.49 (d，3H)，1.42 (d，1H)。 實例 288 : 3-(4-{(l*S,35>3-[(/〇-l-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧 雜環己烯-5-基）-乙胺基]_環戊基卜苯基）-丙酸氫曱酸鹽（化 合物1326)
136274.doc -241 - 200936544
使用3-(4-{3-[l-(2,3-二氫-苯并[l，4]二氧雜環己烯_5_基）_ 乙胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸乙酯實施一般程序JβlHNMR (300 MHz, DMSO) δ 8.25 (s，1H)，7.11 (d，2H)，7.08 (d 2H), 7.00 (dd, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.76 (dd, 1H), 4.28 (m, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 3.16 (m, 1H), 2.75 (m, 2H), 2.47 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.96 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.71 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.46 (m, 1H), 1.33 (d, 3H)。 〇 實例 289 : 3-(4-{(1义3 幻吲哚-4-基）-乙胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸氫甲酸鹽（化合物1327)
使用3-(4-{3-[1-(1Η-, 0朵-4 -基）-乙胺基]-環戊基}-苯基）_ 丙酸乙酯實施一般程序J。NMR (300 MHz, DMSO) δ 11.28 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.24 Q (d, 1H),7.14 (m, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 6.71 (m, 1H), 4.61 (q, 1H), 3.28 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 2.75 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.00 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.59 (d, 3H), 1.41 (m, 1H) ° 實例290 : 3-(4-{(1叉3幻-3-[(/〇·1-(3-氰基-苯基）-乙胺基]· 環戊基卜苯基丙酸氫甲酸鹽（化合物1328)。
136274.doc -242- 200936544 使用3-(4-{3-[l-(3-氰基-苯基）-乙胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸乙酯實施一般程序J。NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.18 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.09 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 3.92 (q, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.04 (m, 1H), 2.74 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.94 (m, 1H), 1.75 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.52 (m, 1H), 1.43 (m，1H)，1.30 (d，3H)。 實例 291 : 吡咯啶-1-基-苯基）-乙 〇 胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸氫曱酸鹽（化合物1329)。
使用3-(4-{3-[1-(3-。比格咬-1-基-苯基）-乙胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸乙酯實施一般程序J。NMR (300 MHz， DMSO) δ 8.26 (2，1H)，7.07 (m，4H)，6.60 (d，1H)，6.55 (s， 1H), 6.40 (d, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.21 (m, 4H), 3.15 (m, 1H), Q 3.11 (m, 1H), 2.74 (t, 2H), 2.47 (t, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.94 (m, 5H), 1.79 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.53 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.29 (d, 3H)。 實例 292 : 3-(4-{(15,35>3-[(/?)·1·(2,3-二氫·苯并呋喃-5-基）-乙胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸氫甲酸鹽（化合物1330)。
136274.doc -243 - 200936544 使用3-(4_{3-[1-(2,3-二氫_苯并呋喃_5-基）_乙胺基]_環戊 基}-苯基）-丙酸乙酯實施一般程序J。NMR (300 MHz， DMSO) δ 8·23 (s，1H)，7.24 (s，1H)，7.08 (m，5H)，6.69 (m， 1H)，4.49 (m, 2H)，3.79 (m，1H)，3.16 (m，3h)，3.09 (m, 1H)，2.75 (t，2H)，2.47 (t，2H)，2.00 (m，1H)，195 (m，1H)， 1.77 (m，1H)，1.63 (m，1H)，1.52 (m，ih)，1.44 (m，1H)， 1.27 (d，3H)。 實例 293 : 3-(4-{(1&35)-3-[(/?)-1-(2,3-二氫-苯并[14]二氧 ❿ 雜環己烯-6-基）-乙胺基]•環戊基}-笨基）_丙酸（化合物 1331)。
使用3-(4-{3-[1-(2,3_二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯_6_基）_ 乙胺基]-環戊基}_苯基）-丙酸乙醋實施一般程序j。NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.10 (m, 5Η), 6.99 (d, 1H), 6.87 (d, 〇 1H), 4.24 (m, 4H), 4.09 (m, 1H), 3.26 (m, 2 H), 2.76 (t, 2H), 2.48 (t, 2H), 2.04 (m, 3H), 1.78 (m 2H), 1.47 (m, 4H)。 實例 294 . 3-(4-((15^35)-3-[(及)-1-(4-氟-3-ψ 氧基_1_基_苯 基）-乙胺基]-環戊基卜苯基）_丙酸（化合物1332)。
136274.doc •244- 200936544 使用3-(4-{3-[l-(4-氟-3-甲氧基-1·基·苯基）·乙胺基]-環戊 基}-苯基）-丙酸乙酯實施一般程序j。NMR (300 MHz, DMSO) δ 7.33 (d, 1Η), 7.17 (dd, 1H), 7.08 (dd, 4H), 6.99 (m, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.19 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 2.18 (t, 2H), 2.01 (m, 2H), 1.89(m, 1H), 1.68 (m, 1H), 1.62 (m，1H)，1.44 (m, 1H)，1.38 (d, 3H)。 實例 295 : 3-(4-((15,35)-3-((70-1-苯并[b]噻吩 _3_ 基乙胺 基）-環戊基]-苯基}-丙酸鹽酸鹽（化合物1333)。
.使用3-{4-[3-(1-苯并[b]噻吩-3-基-乙胺基）-環戊基]苯 基}-丙酸乙酯實施一般程序J。4 NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.29 (s, 1H), 8.12 (d, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.47 (ddd, 2H), 7.10 (dd, 4H), 4.94 (q, 1H), 3.52 (m, 1H), 3.31 (m, 1H), 2.19 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2.24 (m, 1H), 2.05 (m, 2H), 1.96 φ (m，1H), 1.87 (m，1H)，1.73 (d，3H)，1.47 (m, 1H)。 實例296 : 苯基-乙胺基）-環戊基]-苯 基}-丙酸（化合物1334)。
使用3-{4-[3-(1-苯基-乙胺基）-環戊基]-苯基}-丙酸乙酯 實施一般程序 J。NMR (300 MHz，DMSO) δ 7.94 (d, 2H), 7.37 (t, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.09 (dd, 4H), 3.99 (m, 1H), 136274.doc •245· 200936544 3.17 (m, 2H), 2.75 (t, 2H), 2,47 (t, 2H), 2.02 (m, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.69 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.44 (m, 1H), 1.37 (bs, 3H)。 製備12 : 4-(3*S-側氧基-環戊基）-苯甲酸乙酯
使用4-乙氧羰基苯基晒酸及[Rh(S-BINAP)(nbd)]BF4實施 〇 一 般程序 〇。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.05-7.98 (m， 2H), 7.36-7.29 (m, 2H), 4.38 (q, 2H), 3.55-3.40 (m, 1H), 2.75-2.63 (m, 1H), 2.55-2.41 (m, 2H), 2.41-2.25 (m, 2H), 2.08-1.92 (m，1H)，1.39 (t，3H)。 實例297 : 4-[3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）_環戊基]-苯甲酸乙 酯（化合物1335/1336)
使用4-(35_側氧基-環戊基）-苯曱酸乙酯（製備12)及（+)-(/?)-1-萘-卜基-乙胺實施一般程序A。藉由製備型對掌性HPLC 經 Chiralpak AD-H 管柱 250x20 mm，5 μηι，在 25°C 下，280 nm之UV偵測分離兩種所得非對映異構體。用正庚烷：乙 醇：NEt3:CH3COOH (75 :25:0.1:0.1)等濃度沖提分離；流動 速率=17.0 mL/min。化合物 1 33 5 : RT=8.82。4 NMR (3 00 MHz, DMSO) δ 8.29 (d，1H)，7.95-7.89 (m，1H)，7.86 (d， 136274.doc -246· 200936544 2H), 7.82-7.70 (in, 2H), 7.55-7.44 (m, 3H), 7.39 (d, 2H), 4.65 (q, 1H), 4.29 (q, 2H), 3.11-2.88 (m, 2H), 2.41-2.27 (m, 1H), 2.26-2.14 (m, 1H), 1.98-1.42 (m, 5H), 1.37 (d, 3H), 1.31 (t，3H)。化合物 1336 : RT= 12.04。NMR (3 00 MHz, DMSO) δ 8.30 (d, 1H), 7.95-7.88 (m, 1H), 7.85-7.69 (m, 4H), 7.56-7.45 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 4.64 (q, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.35-3.23 (m, 1H), 3.21-3.11 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 1H), 2.17-2.02 (m, 1H), 1.98-1.79 (m, 2H), 1.71-1.41 (m, ❹ 3H)，1.38 (d，3H), 1.29 (t, 3H)。 實例298 : 4-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯曱酸（化 合物1337)
使用4-[3-(1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯甲酸乙酯（化合 物 1335)實施一般程序 J。4 NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.30 ❿ (d, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.82 (t, 3H), 7.76 (d, 1H), 7.52 (dt, 3H), 7.28 (d, 2H), 4.80 (q, 1H), 3.37-3.28 (m, 1H), 3.25-3.19 (m, 1H), 2.16-2.09 (m, 1H), 2.08-1.95 (m, 2H), 1.66-1.58 (m，1H)，1.56-1.41 (m, 5H)。 實例299 : 4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環戍基]-苯甲酸（化 合物1338)
136274.doc -247 - 200936544 使用4-[3-(l-萘-1-基-乙胺基）·環戊基]_苯曱酸乙酯（化合 物1336)實施一般程序J。1HNMR(500 MHz，DMSO)δ8·31 (d 1H), 8.23 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.85-7.79 (m, 3H), 7.77 (d, 1H), 7.58-7.50 (m, 3H), 7.26 (d, 2H), 4.81 (q, 1H), 3.35-3.23 (m, 2H), 2.13-2.05 (m, 1H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.76-1.63 (m, 2H), 1.52-1.42 (m，4H)。 實例300 : 3-{4-[3-((/?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯甲酿 胺基}-丙酸甲酯（化合物1339)
將 CDI (53 mg)及 DIPEA (33 mg)添加至 4-[3-(1-萘-1-基· 乙胺基）-環戊基]-苯甲酸（化合物1338)(100 mg)於DMF (1 mL)中之溶液中。將該溶液在室溫下攪拌4.5 h之後，添加 β-丙胺酸曱酯鹽酸鹽（105 mg) »將該混合物攪拌隔夜，過 濾且藉由製備型HPLC-MS純化（藉由LC/MS方法A再分 析）。NMR (300 MHz, DMSO) δ 8.41 (t，1H)，8.30 (d， 1H), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.81-7.64 (m, 4H), 7.57-7.45 (m, 3H), 7.21 (d, 2H), 4.65 (qs 1H), 3.59 (s, 3H), 3.46 (dd, 2H), 3.32-3.11 (m, 2H), 2.57 (t, 2H), 2.28 (br s, 1H), 2.15-2.01 (m, 1H), 1.98-1.77 (m, 2H), 1.70-1.41 (m, 3H), 1.38 (d, 3H)。 實例301 . l-{4-[3-((i?)-l -萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯曱酿 136274.doc -248· 200936544 基}-哌啶-4-甲酸鹽酸鹽（化合物1340)
將4-[3-(1-萘-1-基-乙胺基）_環戊基苯甲酸（化合物 1338)(104 mg，0.29 mmol)、CDI (56 mg，0.35 mmol)及 DIPEA (5 0 pL，0.29 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液在 ❹ 室溫下擾拌隔夜。添加派咬-4-甲酸乙酯（168 mg，0.87 mmol) ’且將所得懸浮液在室溫下授拌3曰。過濾反應混合 物’將其再懸浮於DMSO中且藉由製備型HPLC純化。 根據一般程序J水解中間體乙酯以得到標題化合物。nc NMR (151 MHz, DMSO) δ 175.38, 168.84, 145.41, 133.95, 133.83, 133.33, 130.15, 128.90, 128.86, 126.96, 126.83, 126.78, 126.10, 125.54, 124.70, 122.35, 55.41, 50.32, 46.38, 42.61，39.99, 36.66, 32.97, 29.96, 28.14, 20.50。 ❹ 實例302 . 3-{4-[3-((Λ)-1-蔡-1-基-乙胺基）-環戊基]·苯甲酿 胺基}-丙酸鹽酸鹽（化合物1341)
使用3-{4-[3-(1-萘-1-基-乙胺基）-環戍基]-笨甲醯胺基}_ 丙酸甲酯（化合物1339)實施一般程序J。4 NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.08 (br s, 2H), 8.48 (t, 1H), 8.33 (d, 1H), 136274.doc -249- 200936544 8.05 (d，1H)，8.01 (d，1H)，7.96 (d，1Η)，7·74 (d，2H), 7.60 (dt, 3H), 7.25 (d, 2H), 5.28-5.18 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 4H), 2.53-2.48 (m, 2H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H)，2.00-1.86 (m，3H), 1.69 (d，3H)，1.52-1.43 (m，1H)。 製備13 : 4-((1&45·)-4-乙醯氧基-環戊-2-烯基氧基）_苯甲酸 曱酯
在氬氣下將4-經基-苯曱酸曱酯（6 mm〇i)、_4-乙醯氧基-2-環戊烯_丨_醇（4 mm〇1)及三苯膦（48 mm〇i)置於 燒瓶中。經由隔膜添加無水THF (15 ml)且將所得溶液冷卻 至〇°C。經20 min之時間逐滴添加純DIAD。將反應混合物 靜置隔夜。真空移除THF且將殘餘物溶解於mtbe 〇〇 ml) 中’且用PE稀釋至兩倍體積。在冷卻下靜置2小時之後， 經過渡紙移除三苯基氧化麟之沈殿。使渡液真空濃縮且藉 ® 由於庚烷中〇至20%之EtOAc梯度層析而純化。 製備14 : 4-((1&秸)-4-羥基-環戊-2-烯基氧基）·苯甲酸甲酯
在氬氣下將4-(4-乙醯氧基-環戊-2-烯基氧基苯甲酸甲 酯（製備13)(3 mmol)及碳酸鉀（3 mmol)置於燒瓶中。添加 無水甲醇（15 ml)，且當TLC指示底物之完全轉化時將所得 136274.doc -250· 200936544
懸浮液在回流下加熱1小時。使該反應混合物真空濃縮且 藉由於庚烷中0至90%之EtOAc梯度層析而純化。”c NMR (75 MHz，CDC13) δ 166.86, 161.87, 139.76, 133.01，131.68, 122.64, 114.79, 81·73, 76.01， 51.88, 41.04 。 製備15 : 4-((l<S，4/〇-4-氣-環戊-2-烯基氧基）-苯甲酸甲酯
© 將4-(4-羥基-環戊_2_烯基氧基）·苯甲酸曱酯（製備14)(2 111111〇1)、甲苯磺醯氣（2.5 111111〇1)及〇?^八？（2〇〇0111〇1)置於小 瓶中。經由隔膜添加DCM (1 ml)，隨後添加三乙胺（250 μιηοΐ)。將反應混合物在室溫下靜置隔夜。使該反應混合 物真空濃縮且藉由於庚烷中0至60%之EtOAc梯度層析而純 化。13C NMR (75 MHz，CDC13) δ 166.75, 161.50, 137.52, 132.48，131.70，122.95，114,87, 80.52，59.82，51.89, 41.61° ® 製備16 : 4-[(1父45>4-((/?)·1-萘-1-基-乙胺基）·環戊_2_烯基 氧基]•苯甲酸甲酯
將4-(4-氣-環戊-2-烯基氧基）-苯曱酸曱酯（製備15)(630 μηιοί)、（+)-(；?)-卜萘-1-基-乙胺（630 μιηοΐ)及碳酸鉀（630 136274.doc •251 · 200936544 μιηοΐ)置於小瓶中。添加無水DMF (1 ml)，且將所得懸浮 液在50°C下加熱72小時。用水（25 ml)稀釋反應混合物且用 乙酸乙酿萃取兩次。使該萃取物乾燥、真空濃縮且藉由於 庚烧中0至40%之EtOAc梯度層析而純化。nC NMR (75 MHz, CDC13) δ 166.82, 161.93, 140.94, 134.00, 131.64, 131.57, 131.24, 130.32, 129.03, 127.38, 125.86, 125.67, 125.37, 123.23, 122.79, 122.35, 114.76, 81.98, 61.10, 52.01, 51.79, 39.23, 24.10 〇 © 實例303 : 4-1(1及，萘-1-基-乙胺基）-環戍基氧 基]-苯甲酸甲酯（化合物1342)
將4-[4-(1-萘-1-基-乙胺基環戊·2-烯基氧基]-苯甲酸曱 δ旨（製備16)於異丙醇中稀釋至〇.05 Μ。在1 atm氫氣壓力及 1 ml/min之流動速率下經1 〇%鈀/碳使此溶液穿過H-Cube氫 化裝置。使產物濃縮且藉由於庚烷中0至40%之EtOAc梯度 層析而純化。13C NMR (75 MHz，CDC13) δ 166.91，161.78, 141.58, 133.99, 131.57, 131.50, 131.23, 129.00, 127.22, 125.81, 125.63, 125.35, 122.85, 122.79, 122.15, 1 14.92, 78.33, 56,02, 52.09, 51.78, 40.71，31.86, 31.06, 24.03。 實例304 : 4-[(1/?，3/〇-3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基氧 基]-苯曱酸曱酸鹽（化合物1343) 136274.doc -252- 200936544
使用4-[3-(l-萘-1-基-乙胺基）_環戊基氧基卜苯曱酸甲酯 (化合物 1342)實施一般程序 J。13c NMR (75 MHz，DMSO) δ 167.01, 163.75, 160.88, 140.56, 133.38, 131.14, 130.68, 128.63, 126.96, 125.87, 125.52, 125.34, 123.19, 122.97, 122.81, 1 14.79, 77.87, 55.23, 51.22, 38.71, 30.41, 30.36, φ 23.33 製備17 : 3-((15,45)-4-乙醯氧基-環戊-2_烯基）·5·甲基-3Η-咪唑-4-甲酸乙酯
在氬氣下將5-甲基-1Η-咪唑-4-甲酸乙酯（6 mmol)、 Ο (1及，4<5)-順-4-乙醯氧基-2-環戊稀-1-醇（4 mmol)及三苯膦 (4.8 mmol)置於燒瓶中。經由隔膜添加無水THF (15 ml)且 將所得溶液冷卻至0°C。經20 min之時間逐滴添加純 DIAD。將反應混合物靜置隔夜❹真空移除THF且將殘餘物 溶解於MTBE (10 ml)中，且用PE稀釋至兩倍體積。在冷卻 狀態下靜置2小時之後，經過濾紙移除三苯基氧化膦之沈 澱。使濾液真空濃縮且藉由於庚烷中0至20%之EtOAc梯度 層析而純化。4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.43 (s，1H)， 136274.doc 253 - 200936544 6.28 (m, 1H), 6.17 (m, 2H), 5.83 (m, 1H), 4.34 (q, 2H), 2.58 (ddd, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.16 (ddd, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.39 (t，3H)。 製備18 : 3-(( 15,4^)-4-羥基-環戊-2-烯基）-5-曱基-3^1-咪唑· 4·曱酸乙酯
❹ 在氬氣下將3-(4-乙醢氧基-環戊-2-烯基）-5-甲基-3H-咪 唾-4-曱酸乙酯（製備17)(3 mm〇1)及碳酸鉀（3 mmol)置於燒 瓶中。添加無水甲醇（15 ml)，且當TLC指示底物之完全轉 化時將所得懸浮液在回流下加熱丨小時。使該反應混合物 真空濃縮且藉由於庚烷中〇至9〇%2Et〇Ae梯度層析而純 化。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 7.41 (s，1H)，6.28 (m， 1Η)，6.12 (m，1Η)，6.04 (m，1Η)，5.08 (m，1Η)，4·34 (q, ® 2H)> 3·62 (bs, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.42 (m, lH)m, 2.14 (m, 1H), 1.39 (t, 3H)。 製備l9 · 3-((1&4/?)-4-氣_環戊_2_烯基）_5_甲基_31^_咪唑_4_ 甲酸乙酯
Π6274.伽 ,254. 200936544 將3-(4-乙醯氧基-環戊-2-烯基）-5-曱基-3H-咪唑-4-甲酸 乙酿（製備18) (2 mmol)、甲苯項醯氣（2.5 mmol)及DM AP (200 μιη〇ι)置於小瓶中。經由隔膜添加DCM (1 ml)，隨後 添加三乙胺（250 μιηοΐ)。將反應混合物在室溫下靜置隔 夜。使該反應混合物真空濃縮且藉由於庚烷中〇至60%之 EtOAc梯度層析而純化。1η NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.61 (s, 1Η), 6.29 (m, 1H), 6.09 (m, 1H), 6.01 (m, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.34 (q, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.48 (s, 3H), 2.15 (m, 1H), ❹ 1.38 (t，3H)。 製備 20 : 5-甲基-3-1(15^45)-4-((/^)-1-萘-1-基·乙胺基）_ 環 戊-2-婦基]-3H-咪嗤-4-甲酸乙酯
將3-(4-氯-環戊·2-烯基）_5_甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙酯（製 © 備 19)(63〇 μηιοί)、萘_ι_基-乙胺（63〇 μη1〇1)及碳 酸鉀（630 μπιοί)置於小瓶中。添加無水DMF (1 ml)，且將 所得懸浮液在50 C下加熱72小時。用水（25 ml)稀釋反應混 合物且用乙酸乙酯萃取兩次。使該萃取物乾燥、真空濃縮 且藉由於庚烷中0至40%之Et0Ac梯度層析而純化。ιΗ NMR (300 MHz, CDC13) δ 8.19 (d, 1H) 7.85 (d, 1H), 7.71 (m, 2H), 7.47 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 6.16 (m, 1H), 6.04 (m, 1H), 5.88 (m, 1H), 4.74 (q, iH), 4.33 (q, 2H), 3.94 (m, 1H), 136274.doc -255 - 200936544 2.45 (s, 3H), 2.35 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1 38 (t，3H)。 實例 305 : 5-甲基萘基-乙胺基）·環 戊基]-3H-咪唑-4-曱酸（化合物1344)
❿步驟1 : 將5-甲基-3-[4-(l-萘-1-基·乙胺基環戊_2_烯基]_311_咪 嗤-4-甲酸乙酯（製備20)於異丙醇中稀釋至〇 〇5 μ。在i atm 氫氣壓力及1 ml/min之流動速率下經丨0%鈀/碳使此溶液穿 過H-Cube氫化裝置。將產物濃縮且藉由於庚烷中〇至4〇0/〇 之EtOAc梯度層析而純化，得到5_甲基_3_[3_(1-萘-丨_基-乙 胺基）-環戊基]-3Η-β米α坐-4-甲酸乙g旨。 步驟2 : © 使用5_甲基-3·[3-(1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-3H-咪唑- 4·甲酸乙酯實施一般程序j。iH NMR (300 MHz，DMSO) δ 8.27 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 7.86 (m, 1H), 7.78 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.54 (m, 3H), 5.43 (m, 1H), 4.87 (m, 1H), 3.37 (m, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.20 (m, 2H), 2.05-1.55 (m, 4H)，1.49 (d, 3H)。 實例306 : (3&451-二苯基_環戊基h⑻小萘小基-乙基）_胺 (化合物1345) 136274.doc -256- 200936544
ό 使用3S，4S-二苯基-環戊酮及（+)-0)-1-萘-1-基-乙胺實施 一般程序 Α。NMR (300 MHz，CDC13) δ 8.19 (d，1H)， 7.91-7.84 (m, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.72-7.64 (m, 1H), 7.55- 7.42 (m, 3H), 7.23-6.97 (m, 10H), 4.84-4.73 (m, 1H), 3.48- φ 3.28 (m, 2H), 3.05-2.92 (m, 1H), 2.52-2.38 (m, 1H), 2.17- 2.00 (m，2H)，1.89-1.70 (m, 1H)，1.54 (d，3H)。 實例307 : 5-(4-乙氧基-苯基）-2-丙基-環己基]-((i?)-l-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1346)
於H-CUBE中風化3-(4-乙氧基-苯基）-.6 -丙基-環己-2 -稀· 酮（100 mg)於異丙醇（8 mL)中之溶液（催化劑：Pd/C，流 率：1 ml/min ’ H2壓力：1巴，且迴路容量：5 mi)。在2個 回合内氫化共軛雙鍵（約80%轉化）。蒸發異丙醇產生無色 油狀物，將其溶解於乙腈（3 ml)中。添加萘-1-基-乙 胺及NaBH(OAc)3且將反應在室溫下攪拌隔夜。用 EtOAc/NaHC〇3水溶液萃取反應混合物。使有機相乾燥 (Mg S〇4)且在過渡之後蒸發。將油狀物溶解於甲酵中且藉 136274.doc -257- 200936544 由製備型 HPLC-MS 純化。LC/MS(方法 B) : rt=3.72, [M+H]+=416.6。 實例308 : [2-(4-氟-苯基）-5-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）_環戊 基]-乙酸鹽酸鹽（化合物1347)
將[2·(4-氟-苯基）-5-側氧基-環戊-1-稀基]_乙酸及1〇〇/0 Pd/C於甲醇中之混合物在h2-氣氛下靜置3日。使反應混合 物經由矽藻土過濾且蒸發以得到油狀物。將該油狀物溶解 於乙腈中。添加萘-1-基-乙胺及NaBH(OAc)3且將反 應在室溫下攪拌隔夜。用EtOAc/NaHC03水溶液萃取反應 混合物。將有機相分離、乾燥（MgS04)且在過濾之後蒸 發。將油狀物溶解於甲醇中且藉由製備型HPLC-MS純化， 從而產生所要之產物。將所要之產物溶解於乙腈中。添加 _ 存於二噁烷中之HC1 (1當量）且使產物之HC1鹽（標題化合 物）沈澱並藉由過濾收集。NMR (300 MHz，DMSO) δ 12.37 (br s, 1H), 9.71 (br s, 2H), 8.28 (d, 1H), 8.09-7.96 (m, 3H), 7.69-7.56 (m, 3H), 7.38-7.28 (m, 2H), 7.12 (t, 2H), 5.43-5.29 (m, 1H), 3.87-3.73 (m, 1H), 2.86-2.71 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 1H), 2.44-2.36 (m, 2H), 2.14-1.83 (m, 4H), 1.75 (d, 3H)。 實例 309 : 3-{4-[(1&35>3-((7〇-1-萘-1-基·乙胺基）-環戊 基]-苯基}-丙-1-醇（化合物1348) 136274.doc -258- 200936544
在〇°C下將LiAlH4 (〇·62 mL於THF中之1 Μ溶液）添加至3_ {4-[(lS，3<S)-3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基卜丙酸 曱酯（化合物1183)(215 mg，0.54 mmol)於無水乙喊（3 mL) 中之溶液中。30 min之後，用水中止反應且藉由製備型 HPLC純化以得到呈油狀之標題化合物。>H NMR (300 φ MHz, DMSO) δ 8.30 (d, 1Η), 7.95-7.87 (m, 1H), 7.80-7.68 (m, 2H), 7.57-7.44 (m, 3H), 7.03 (s, 4H), 4.64 (q, 1H), 4.42 (t, 1H), 3.46-3.29 (m, 2H), 3.24-3.08 (m, 2H), 2.59-2.47 (m，2H)，2.35-1.30 (m，11H)。 f例31Q ’·功能性全細胞檢定 檢定當日，收集細胞且將其以13 χ 1 〇6個細胞/毫升再懸 洋於刺激緩衝液（含有：Hepes 10 mM、MgCl2 0.5 mM、 KC1 4.2 mM、NaCl 146 mM、葡萄糖 5.5 mM、LiCl 50 O "11^1，？117.4)中。將5 01細胞溶液吸取至孔（白色384孔板， Perkin Elmer Optiplate)中，隨後將5 μΐ化合物稀釋於含 Ca2+(至2 mM之最終濃度）緩衝液中。化合物在37〇c下刺激 1小時之後，添加10 μΐ IP_〇ne檢定試劑且在室溫下再培養 1小時。最終，根據IP_〇ne檢定套組製造商所提供之方 案，使用Perkin Elmer EnVision讀取分析板之讀數。由615 nm之發射信號除以665 nm發射信號，計算FRET比率。 根據一般S形曲線方程式，使用希爾斜率（HiU sl〇pe)、& 136274.doc -259- 200936544 至d(方程式1)計算產生50%之最大可能促效反應（agonistic response)時之化合物的莫耳濃度（IC5G值）。此模式描述具 有可調整基線a之S形曲線。該方程式可用以擬合曲線，其 中反應值相對於獨立變數X增加或降低。 方程式 1. y=(a-d)/( 1 + (x/c)Ab) + d 參數： x=測試化合物之濃度 y=反應值（°/〇) φ a=當化合物濃度接近0時之最小反應值 d=當測試化合物之濃度增加時之最大反應值 c=曲線之IC50 b=希爾係數（Hill coefficient)或曲線斜率 本發明化合物之測試資料指示本發明化合物為CaSR之 有效調節劑，因此可能適用於治療與腎或骨相關之疾病。 參見以下表1。 化合物 IC5〇(nM) Cinacalcet 630 化合物1056 250 化合物1115 50 化合物1136 40 化合物1142 50 化合物1146 50 化合物1186 40 化合物1188 20 化合物1190 8 化合物1338 16 表\ CaSR功能性全細胞檢定中之化合物的活體外測試 136274.doc -260- 200936544 t例’’對P450 2D6抑制作用之篩選 該檢定係藉由使用重組人類p45〇 2D6快速筛選人類p45〇 2D6催化活性之可能抑制劑。在續濃度下—式兩份進行 I C 5 〇測定。 基於BD Bi〇sclences所述之方法在％孔微量滴定板中進 行培養。向每一列中之第一個孔中添加NADpH再生系統 及測*式化s物。在第二個孔及所有剩餘孔中，添加 NADPH再生系統及乙腈（2%之最終濃度）。NADpH再生系 ® 統之最終檢定濃度為8.2 μΜ NADP+、0.41 mM 6-磷酸葡萄 糖、0.41 mM六水合氯化鎂及〇 4 u/ml 6•磷酸葡萄糖脫氫 酶及〇.〇1 mg/mL對照昆蟲細胞膜蛋白，將測試化合物溶液 經由第八個孔連續稀釋丨：3。8列中測試化合物之最終濃度 在100 μΜ至45.7 nM之範圍内。孔9及1〇不包含測試化合物 (僅NADPH再生系統及酶/底物混合物）且將孔丨丨及〗2用作 本底榮光之對照（在反應終止之後添加酶及底物）。接著將 板在37°C下預培養1〇 min，且藉由添加預熱酶/底物混合物 ® 起始反應。酶/底物混合物之檢定濃度為100 mM磷酸鉀、 pH 7.4、1.5 pmol重組人類P450 CYP2D6及 1.5 μΜ勞光底物 3-[2-(Ν，Ν-二乙基_Ν-曱胺基）乙基]_7·甲氧基_4·曱基香豆素 (AMMC) 〇以每孔2〇〇 之最終體積一式兩份進行檢定。 在30 min之後藉由添加4:1之乙腈：0.5 M Tris鹼溶液終止 反應。將奎尼丁（Quinidine)用作陽性對照，0.5 μΜ作為最 高濃度。使用螢光板讀數器（激發：390 nm，發射：460 nm)量測每孔之螢光。計算ic5〇值。 136274.doc -261 - 200936544 本發明化合物之測試資料指示本發明化合物對人類P450 2D6顯示低抑制或不抑制人類P450 2D6(pIC50-值在6以 下）。參見以下表2。 化合物 Ι〇50(μΜ) Cinacalcet 0.050 化合物1186 50 化合物1190 79 化合物1338 100 化合物1146 16 化合物1142 25 化合物1136 10 化合物1115 13 化合物1056 10 表1' CYP 2D6及CYP 3A4抑制作用檢定中之化合物之活體 外測試。 f '脫靶G蛋白偶合受體上之本發明化合物的分布概 況。 將本發明之化合物連同Cinacalcet—起發送至用於對細 胞膜受體進行功能性測試之CEREP。所有實驗均關於表現 〇 於哺乳動物細胞中之人類受體進行。由0.01 -1 00 mM之濃 度範圍的6點曲線計算EC5〇(促效性）及IC5〇(拮抗性）。 功能性細胞基篩選之結果顯示與Cinacalcet相比本發明 之化合物對鴉片（MOP)受體、血清素5-HT1A受體及去甲腎 上腺素吸收轉運體的有效性明顯較差。 t'·心臟相關活體外離子通道上之本發明化合物的 分布概況。 在負責心臟動作電位之3種主要組份的3種心臟離子通道 136274.doc -262- 200936544 上活體外測試本發明化合物。該等通道為： 1. 經選殖hERG鉀通道（由KCNH2基因編碼且在人類胚 腎HEK293細胞中表現），負責IKr 2. 經選殖hNavl.5鈉通道（由人類SCN5A基因編碼且在 HEK293細胞中表現），負責INa(快速鈉電流） 3. 經選殖L-型鈣通道（hCavl.2，由CHO細胞中之人類 CACNA1C基因編碼），負責ICa，L(高臨限鈣電流）。 經 ChanTest Corporation, Ion Channel Company in Q Cleveland, Ohio, USA評估本發明化合物之作用。在室溫下 使用 PatchXpress 7000A (Molecular Devices)經以上所列舉 之通道測試化合物且在0.01、0.1、1、10及100 μΜ下評 估，其中各濃度測試2-6個細胞（n22) 5 min。使用5 Hz重複 刺激歷時5 min測定化合物對於hNav 1.5之作用。 在hERG及hCav 1.2通道檢定中經測試化合物之IC5G值>100 μΜ。在hNavl.5通道上在高達100 μΜ濃度下未觀察到使用 依賴性抑制。陽性對照（對於hERG為Ε-403 1、對於hNavl.5 〇 為利多卡因（Lidocaine)及對於hCav 1.2為硝苯地平 (Nifedipine))之結果證實測試系統之敏感性。總之，在負 責心臟動作電位之三種主要組份的三種心臟離子通道上未 偵測到顯著活性。 t 標準大鼠之活體内測試 將各種化合物投與正常雄性Sprague Dawley大鼠中以研 究血清總鈣及甲狀旁腺激素（PTH)含量之藥理學效應。藉 由與媒劑治療動物或用競爭化合物Cinacalcet治療之動物 136274.doc -263 - 200936544 相比經口投與單次劑量之個別化合物進行實驗。 作為標準物，將一組6個動物以呈1 %甲基纖維素懸浮液 形式之1 mg/kg的化合物經口治療，且在此之後2小時，藉 由在麻醉下眼後出血獲得血液，且量測血清鈣及PTH含 量。分別將與媒劑治療動物相比之PTH及鈣抑制百分比顯 示於表3中。 在一些情況下，用各種劑量之於1%甲基纖維素中之所 給化合物經口治療大鼠（6個大鼠/劑量），且藉由此後2小時 φ 眼後出血獲得血液。將所示化合物抑制血清PTH及血清鈣 含量之劑量-反應曲線顯示於圖1-圖4中。使用軟體 GraphPad Prism® 5，Cinacalcet、化合物 1056、化合物 1186及化合物1190關於PTH抑制之ED5G值分別計算為0.9 mg/kg、0.1 mg/kg、0.04 mg/kg及 0.002 mg/kg 〇 對於一些化合物而言，在經口投藥之後若干時間點處使 大鼠出血（6個大鼠/時間點），且隨時間推移觀察血清PTH 含量之抑制。結果顯示於圖5-8中。 化合物 經口劑量 PTH抑制 Ca2+之抑制 Cinacalcet 1 mg/kg 48% 5% 化合物1056 1 mg/kg 85% 1% 化合物1115 1 mg/kg 50% 3% 化合物1136 1 mg/kg 61% 7% 化合物1146 1 mg/kg 84% 0% 化合物1186 1 mg/kg 98% 6% 化合物1188 1 mg/kg 97% 12% 化合物1190 1 mg/kg 93% 18.5% 化合物1338 1 mg/kg 85% 29% 表3 ,分別與媒劑治療動物相比之本發明化合物之PTH及妈 抑制百分比。 136274.doc -264- 200936544 ^^0
0E/6d) fd
8 6 4 2 2. 2.2·2. Ο 0.1 1 化合物 1056 (mg/kg} 圖2 議 I I I o o o o o o o o 8 6 4 2 {12} Ht
u
Jk^^-mM} 化合物 1186 (mg/kg) 圖3 I36274.doc -265- 200936544 α χ Cl
降^^(3|\/|} 8 6 4 2 2·2·2·2· ο 2· ❿ 化合物 1190 (mg/kg)圖4 Cinacalcet (1 mg/kg) 1000· 800- σ> 600- X 400- CL 200-
❿ -Ε/6α) Hid
I I I I I I I I 0 2 4 6 8 10 12 14 時間（小時） 圖5 化合物 1056 (0,3 mg/kg} 1000-1 J--1-「 ooooioo 8 6 Φ 2
12 14 o 2 4 6 8 10 時間（小時） 圖6 136274.doc -266- 200936544 1000-1 化合物 1186(0.05 mg/kg)
J-1-1-1-1 o o o o o o o o o 8 6 4 2 {lEOJd} HJ-d
I I I-1-1-1-1-ι- Ο 2 4 6 8 10 12 14 時間（小時） 圖7 ❹ 化合物 1190 (0.0025 mg/kg} 1000-1 J--一-1-1 OOOOOOOO0 8 6 4 2 fOJd} Hid
I I I I I I I I 0 2 4 6 8 10 12 14 時間（小時） 圖8 案'使用5/6腎切除模型進行大鼠活體内測試。 在5/6腎切除模型大鼠中活體内研究不同化合物對於企 清PTH之降低效應，該模型為廣泛接受之繼發性甲狀旁腺 功能亢進動物模型。 外科手術移除2/3大鼠（Sprague Dawley，至少8週齡）之 左腎，接著一週之後移除右腎。此程序之後立刻將齧齒動 物飲食由標準飲食（Altromin，0.9% Ca2+，0.7% Pi)轉換為 136274.doc -267- 200936544 高磷飲食（Altromin，0.9% Ca2+，1.2% Pi)且觀察動物3 週，在此期間其顯示嚴重繼發性曱狀旁腺功能亢進。 疾病激發之後，藉由眼後出血獲得血液且使用代謝籠收 集尿。量測血清PTH、鈣、磷、白蛋白、肌酸酐及BUN以 及尿肌酸酐及白蛋白。接著基於所得結果將大鼠分為不同 治療組（9- 1 2個大鼠/組）。一組未經手術之標準大鼠作為對 照Γ對照組"）且將一組用媒劑（1%甲基纖維素）處理之腎切 除大鼠用作另一對照（"5/6 NEPX”）。用測試化合物每日一 〇 次以各種劑量經口治療所有其他組歷時2週且每週監控以 上所提及之參數。 如圖9所示，證實測試化合物之PTH降低效應。 (^1^〇&1〇61;、化合物1056、化合物1186及化合物1190之所計 算 ED5〇值分別為約 20 mg/kg、2 mg/kg、0.3 mg/kg及 0.01 mg/kg。 ο o o ^ & o o o o o o o o o o o o o o o o 7 6 5 4 3 2 1 {i6d) Hid
{σιΜ/σ)ω οζ}*->φυ*3(βυιο ®>I/6UI 〇 treolnueuo Xd3N 9/9 §1叙
IτΜ/6Εε·0 so moo-0 TMilE w S/OIUH s/6e-0 6-6ES Til^f ^ .S/6E 物<D 合05 化1 1186 物. 9 圖 136274.doc -268-

Claims (1)

  1. 200936544 十、申請專利範圍： 1· 一種通式I化合物：
    其中： 〇 表示包含4-7個碳原子之視情況經一或多個選自 φ I、R3、R4或R5之相同或不同取代基取代之環烷基； A表示C^o雜芳基、C6.M芳基或C6-1()雜環烷基芳基， 其中之每一者視情況經一或多個由以下各基團所示之 相同或不同取代基取代：齒素、經基、巯基、三氟甲 基、氰基、羧基、-NH2、_C(0)NH2、硝基、側氧基、 -S(0)2NH2、Cw烷基、C2-4烯基、C2.4炔基、Cm羥烷 基、Cm鹵烷基、Cw烷氧基、Cm烷氧羰基、Cy烷基 羰氧基、Cw烷氧基羰氧基、Cl_4烷氧基磺醯基氧基、 〇 C〗-4烷氧基胺曱醯基、CN4胺基羰基、（:“烷基硫基、c3_8 環烷基、C3·8環烯基、Cw胺基、亞胺基甲基、Cl_4胺基 磺醯基、Cw胺基羰氧基、cN4烷基磺醯胺基、羥基亞胺 基曱基、C,·4烷基羰胺基、Cw烷基磺醯基、Cw雜環烷 基、C卜6雜環稀基、Ci_i〇雜芳基或C6」4芳基， 其中該Ci-4烧基、C2-4稀基、C2-4块基、Ci-4經烧基、Ci-6 齒燒基、Ci_4烧氧基、Ci-4燒氧幾基、Ci_4烧基類氧基、 Cm烷氧基羰氧基、Cm烷氧基磺醯基氧基、cN4烷氧基 136274.doc 200936544 胺甲醯基、C〗.4胺基羰基、Cw烷基硫基、c3_6環烷基、 C3·6環稀基、C!·6胺基、亞胺基曱基、C!-4胺基績醯基、 Cl _4胺基幾氧基、C!_4烧基績酿胺基、經基亞胺基甲基、 C!-4烷基羰胺基、Cl _4烷基磺醯基、CN6雜環烷基、Cl-6 雜環婦基、Cl-丨〇雜芳基或C6-14芳基， 視情況進一步經一或多個選自以下各基團之相同或不同 取代基取代：鹵素、羥基、·ΝΗ2、巯基、三氟甲基、氰 基、羧基、-C(0)NH2、硝基、侧氧基、-S(0)2NH2、Ci.4 院基、Cl-6函烧基、Cl ·3统氧基或Cl _3經烧基； 尺1為（：1.6烷基、（：2_6烯基、<：2.6炔基、（：1-6羥烷基、（：1-6 鹵烷基、C,-6烷基胺基、c3.6環烷基或Cm雜環烷基， 其中之每一者視情況經一或多個選自以下基團之相同或 不同取代基取代：函素、羥基、巯基、三氟曱基、氰 基、羧基、NH2、-C(0)NH2、硝基、側氧基、c,.3烷 基、c2_4烯基、c,_3羥烷基、Cw鹵烷基、Cw烷氧基、 Cl·4烧氧基幾基或Cm胺基； ® R·2及R3彼此獨立地表示氫、氰基、由素、羧基、 -C(0)NH2、Cw烷基、c2_6烯基' C2.6炔基、Cw羥烷 基、C〗-6鹵烷基、胺基Cw烷基、C3.6環烷基、Cw雜環 院基、C,·6烷氧基、Cl_6胺基羰基、c6.1G芳基氧基羰基、 Cw胺基、c6.10芳基胺基、Cl_4烷氧基羰胺基、Cl_4烷基 幾胺基、C2_4烯基羰胺基、（：3-6環烷基羰胺基或Cw雜環 烧基幾胺基， 其中該-C(0)NH2、Cu烷基、C2-6烯基、C2_6炔基、Cw 136274.doc 200936544 羥烷基、鹵烷基、胺基C!-6烷基、C3-6環烷基、d.6 雜環烷基、Ck烷氧基、cN6胺基羰基、c6_1D芳基氧基羰 基、Cw胺基、C6-1()芳基胺基、Cm烷氧基羰胺基、Cw 烷基羰胺基、c2.4烯基羰胺基、c3.6環烷基羰胺基或Cl.6 雜環烷基羰胺基， 其中每一視情況經一或多個由以下各基團所示之相同或 不同取代基取代：鹵素、羥基'巯基、三氟曱基、氱 基、羧基、-NH2、-C(0)NH2、硝基、Cw烷基、c2-4烯 〇 基、c〗-3羥烷基、c〗_3鹵烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧基 羰基或C^.4胺基； R4表示氫、i素、羥基、叛基、-nh2、-c(o)nh2、 Ci-6烷基、C2.6烯基、C2.6炔基、C〗-6羥烷基、Cw鹵烷 基、胺基Cw烷基、c3.6環烷基、CN6雜環烷基、Cw烷 氧基、Ci_6燒氧幾基、Ci-6胺基幾基、C6-1G芳基氧基幾 基、C^o雜芳基氧基叛基、c!_6胺基、C6-1()芳基胺基、 Cl-ίο雜芳基胺基、C6-i〇芳基C!-6胺基、Ci_4烧氧基幾胺 ® 基、C1-4院基幾胺基、C2·4稀基幾胺基、（^3_6環烧基幾胺 基或Cw雜環烷基羰胺基， 其中該-C(0)NH2、Ci-6烧基、C2-6稀基、C2-6炔基、Ci.6 羥烷基、C!·6鹵烷基、胺基Cw烷基、C3.6環烷基、Ci_6 雜環烷基、CN6烷氧基、C!·6烷氧羰基、cN6胺基羰基、 C6-1()芳基氧基羰基、C^o雜芳基氧基羰基、Cl_6胺基、 C6-10芳基胺基、CblG雜芳基胺基、C6_1Q芳基Ci.6胺基、 C!·4烧氧基幾胺基、Cl-4烧基幾胺基、C2_4稀基幾胺基、 136274.doc 200936544 C3_6環烷基羰胺基或(^.6雜環烷基羰胺基， 視情況經一或多個由以下各基團所示之相同或不同取代 基取代：_素、羥基、酼基、三氟甲基、氰基、羧基、 -NH2、羥基亞胺基甲基、-C(0)NH2、硝基、C!-3烷基、 C2_4烯基、Cw羥烷基、Cw鹵烷基、Cw烷氧基、Cw烷 氧基羰基或Cm胺基； 每一 R5獨立地表示一或多個由以下各基團所示之相同 或不同取代基：氫、鹵素、羥基、羧基、-nh2、-c(o)nh2 ❿ 、匸1_6烧基、〇2-6稀基、〇2-6快基、〇^1.6經烧基、匚1-6_烧 基、C3_6環烷基、Ci_6雜環烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧 羰基、Cw胺基羰基、c6-1()芳基氧基羰基、Cl.1()雜芳基 氧基羰基、Cw胺基、C6-1()芳基、c6.1()芳基胺基、C^o 雜方基胺基、C6-1G^基幾胺基、C|_4烧氧基幾胺基、C6-10 芳基磺醯胺基、Cm烷基羰胺基、c2.4烯基羰胺基、c3_6 環烷基羰胺基或Cw雜環烷基羰胺基， 其中該C〗_6炫基、C2-6浠基、C2-6快基、C!_6經烧基、Ci.6 ® 鹵烷基、c3_6環烷基、Cw雜環烷基、CN6烷氧基、Cw 烷氧羰基、Cm胺基羰基、C6_1Q芳基氧基羰基、（^.^雜 方基氧基基、C!-6胺基、C6-10芳基、C6-10芳基胺基、 Cl-ίο雜芳基胺基、C6-1G芳基幾胺基、Ci-4炫氧基幾胺 基、C6-1G芳基績酿胺基、C〗.4烧基幾胺基、C2-4稀基幾胺 基、C3-6環烷基羰胺基或匚^雜環烷基羰胺基， 視情況進一步經一或多個選自以下各基團之相同或不 同取代基取代：鹵素、羥基、酼基、氰基、三氟甲基、 136274.doc -4- 200936544 羧基、-nh2、-c(0)nh2、硝基、側氧基、Ci 3烷基、c2-4 烯基、Cw羥烷基、Cw鹵烷基、Ci-4烷氧基、Cl.4烷氧 羰基、亞胺基甲基或羥基亞胺基曱基； G表示氫、-C(0)H、-C(0)NH2、-0-C(0)NH2、Cu烷 基、C2.6烯基、c2.6炔基、C!-6羥烷基、Ck鹵烧基、Ci-6 胺基、C3.8環烧基、Cl·6雜環烧基、C1.6雜環稀基、C3-8 環稀基、C6-〗4芳基、c^o雜芳基、c6.1()芳基胺基、羥基 胺基羰基、C6-1G芳基胺基羰基、CN4胺基羰基、cN6雜環 〇 烧基羰基、Ci-IG雜芳基胺基羰基、C6-1()芳基績醯胺基羰 基、C6-14芳基氧基、Cmo雜芳基氧基、C,-4烷氧基、c,_4 烷氧羰基、Cw烷基羰氧基、Cl_4烷氧基羰氧基、Cl.6胺 基羰氧基、雜芳基胺基、CN3烷基羰胺基、（：6.|0芳 基羰胺基、C3-6環烷基羰胺基、Cw烷氧基羰胺基、Cw 雜環烷基羰胺基或脲基， 其中該-c(o)H、-c(o)nh2、-o-c(o)nh2、c,.6烷基、c2.6 烯基、C2-6炔基、Ci-6經烧基、C1-6鹵院基、Ci_6胺基、 ® C3-8環烷基、C〗-6雜環烷基、Ci.6雜環烯基、c3.8環烯 基、匸6-14务基、〇1.10雜芳基、（^6-10芳基胺基、經基胺基 羰基、C6_1G芳基胺基羰基、Cw胺基羰基、c,_6雜環烷基 羰基、C^o雜芳基胺基羰基、c6-1()芳基磺醯胺基羰基、 C6-14芳基氧基、C^o雜芳基氧基、c〗_4烷氧基、c〗_4烷氧 羰基、CN4烷基羰氧基、Cw烷氧基羰氧基、Cw胺基羰 氧基、Ci_i〇雜芳基胺基、Ci-3炫基幾胺基、C6-10芳基幾 胺基、c3_6環烷基羰胺基、Cw烷氧基羰胺基、cN6雜環 136274.doc 200936544 烷基羰胺基或脲基， 視情況進一步經一或多個由以下各基團所示之相同或不 同取代基取代：鹵素、氰基、竣基、_nh2、c!_6胺基、 亞胺基甲基、羥基亞胺基甲基、甲脒基、羥基、酼基、-C(0)H、-C(0)NH2、硝基、側氧基、三氟甲基、c丨_6烷 基、C2-4稀基、C2_4快基、Ci.4經院基、胺基Cw烧基、 Cu鹵烷基、C〗·4烷氧基、C!-4烷氧羰基、Cm烷基羰 基、C!-4胺基羰基、羥基胺基羰基、c3_6環烷基胺基羰 ❿ 基、Cl·6雜環燒基胺基幾基、C3-6環烧基、〇3_6環稀基、 Cl·6環烧基胺基、Ci-6雜環烧基、Ci-6雜環稀基、Ci-6雜 環烷基羰基、C6_M芳基、羧基c6_1()芳基、Cw雜芳基、 Ci-6雜芳基胺基幾基、-S(0)2NH2、Cu腺基、Ci.6硫腺 基、Cw烷基羰氧基、Cw烷氧基羰氧基、c^-4烷氧基磺 醯基氧基、C!.6雜環烷基氧基、Cw烷基硫基、Cm胺基 磺醯基、Cm胺基羰氧基、Ci-4烷基磺醯胺基、C6_1G芳基 胺基、C 6-10芳基胺基幾·基、C6-10芳基氧基幾基、Cl-4烧 ❺ 氧基胺甲醯基、c6_1()芳基羰胺基、C6_1Q芳基磺醯胺基、 Cw烷基羰胺基、Cm烯基羰胺基、（：3_6環烯基羰胺基、 C3.6環烷基羰胺基、Cw烷氧基羰胺基、Cb6雜環烷基羰 胺基、Cm烷基磺醯基、C】-6雜環烷基磺醯基或CN3烷基 磺醯胺基羰基， 其中該羧基、Cw胺基、亞胺基甲基、羥基亞胺基甲 基、C(0)NH2、Ci-6 烧基、C2.4 稀基、C2-4 稀基、C2-4 炔 基、CN4羥烷基、胺基Cw烷基、Cw鹵烷基、CW4烷氧 136274.doc 200936544 基、Cw烷氧羰基、C,.4烷基羰基、cN4胺基羰基、羥基 胺基羰基、C3-6環烷基胺基羰基、Cw雜環烷基胺基羰 基、C3-6環烷基、c3_6環烯基、CN6環烷基胺基' CN6雜 環烷基、Cm雜環烯基、Cw雜環烷基羰基、C6_14芳基、 羧基C6-1()芳基、（^.6雜芳基、Ci.6雜芳基胺基羰基、 -S(0)2NH2 ' ' C,，4 烷氧基羰氧基、Cm烷氧基磺醯基氧基、Cw雜環烷基氧 基、Cm烷基硫基、Cm胺基磺醯基、C!.4胺基羰氧基、 〇 Ci-4烷基磺醯胺基、c6-1()芳基胺基、c6.1()芳基胺基羰 基、〇6-10芳基氧基羰基、Ci-4炫氧基胺甲醯基 、C6-io 芳 基羰胺基、（：6·1()芳基磺醯胺基、Cl.4烷基羰胺基、Cl_4烯 基羰胺基、C3_6環烯基羰胺基、c3_6環烷基羰胺基、CN4 烧氧基羰胺基、CK6雜環烷基羰胺基、C!.4烷基磺醯基、 C!-6雜環烷基磺醯基或cN3烷基磺醯胺基羰基， 視情況進一步經一或多個選自以下各基團之相同或不同 取代基取代：羥基、-NH2、Cw胺基、亞胺基甲基、羥 © 基亞胺基甲基、羧基、三氟甲基、齒素、侧氧基、巯 基、氣基' -c(o)nh2、硝基、Cl_6烷基、c2-4烯基、c2-4 炔基、Cm經烷基、Cl.6_烷基、Cl_3烷氧基、Cl_4烷氧 幾基、Cw烷基羰基、（：3.8環烷基、c3.8環烯基、Ci-6雜 環烧基、C6_12芳基、C^o雜芳基、Cl-3烷氧基（：6-10芳 基、雜環烷基芳基、Cl_6雜環烯基、-s(〇)2Nh2、 -S(0)20H、-S(〇)2CH3、c】_6脲基、Cl_6硫脲基、Cb4烷基 羰氧基、Cw烷氧基羰氧基、烷氧基磺醯基氧基、 136274.doc 200936544 Cm烷氧基胺甲醯基、Cw胺基羰基、Cw雜環烷基羰 基、C!.4烧基硫基、Cl.4胺基續酿基、Ci _4胺基幾氧基、 CN4烷基磺醯胺基、C6.14芳基磺醯基、C6_1()芳基磺醯胺 基、羥基亞胺基曱基、Cw烷基羰胺基或Cm烷基磺醯 基， 其中該-C(0)NH2、Ci-6胺基、Cu烷基、C2.4烯基、C2-4炔 基、Cw羥烷基、CN6鹵烷基、C!-3烷氧基、CN4烷氧羰 基、〇3-8環烷基、C3-8環烯基、Cw雜環烷基、（：6-12芳 ❿ 基、CN1()雜芳基、Cw烷氧基c6-10芳基、Cuo雜環烷基 芳基、Ci.6 雜環烯基、-s(o)2nh2、-s(o)2oh、C,-6 脲 基、CK6硫脲基、Cm烷基羰氧基、Cw烷氧基羰氧基、 C!.4烷氧基磺醯基氧基、Cw烷氧基胺曱醯基、Cw胺基 爹厌基、〇1_6雜環炫1基|^基、（111.4烧基硫基、（^1-4胺基橫酿 基、Cw胺基羰氧基、CN4烷基磺醯胺基、c6.14芳基磺醯 基' C6-l()芳基磺醯胺基、羥基亞胺基甲基、Cl_4烷基羰 胺基或Cw烷基磺醯基， ® 視情況進一步經一或多個選自以下各基團之相同或不同 取代基取代：羥基、侧氧基、氰基、鹵素、三氟甲基、 C〗-3烷氧基、C〗·3烷氧基Cw烷氧基、cN6胺基、酼基、 叛基、-C(0)NH2、硝基、CN6烷基、Cl_3羥烷基、Cw烷 氧幾基、Cw烷基羰胺基、Ci-6雜環烷基、C6-12芳基、 c“6雜芳基、-S(0)2NHd_s(〇)2〇H; 或G與R4—起形成側氧基； 其限制條件為該化合物不為： 136274.doc 200936544 N-環戊基_α_甲基-苯甲胺， Ν-環己基_α-甲基-苯甲胺， 苯基乙基）胺基]環己基]-苯酚， 2-[3-[3-[(1_苯基乙基）胺基]環己基]苯氧基乙酸乙酯， Ν_[3~(3-甲氧基苯基）環己基]甲基-2-萘甲胺， Ν_[3·(3-甲氧基苯基）環己基]·α·甲基-苯甲胺， Ν-環己基_α_甲基-丨_萘曱胺， 3_曱氧基-α-甲基-Ν-(2-苯基環己基）-苯甲胺， ® 3_曱氧基曱基-Ν-(3-苯基環己基）-苯曱胺， 3·甲氧基-α-甲基-Ν-(4-苯基環己基）_苯甲胺， 4-氣環己基_α_甲基_苯甲胺， N-(l-求基乙基）_環庚胺， =其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或活體内可水解 其中化合物I表示： 2.如請求項1之化合物
    Ia 或 lb 3.如請求項1或2之化合物，其中表示
    136274.doc -9- 200936544 R3 R2
    4·如請求項1或2之化合物，其中Rz及1表示氫。 5.如β月求項1或2之化合物，其中G表示-C(〇)-R6， 其中R·6表示-NH2、Ci-6胺基、經基、巯基、_c(〇)nh2 、二氟甲基、羧基、Cw烷基、C2-4烯基、c2.4炔基、Cm 妓烧基、Ci·6鹵院基、Cw烧氧基、CN4貌氧羰基、q.4 ® 胺基氣·基、C3-6環燒基、C3.6環稀基、Ci-6雜環稀基、C3.6 環烷基胺基、C,·6雜環烷基、Cl_6雜環烷基羰基、C614* 基、CU6雜芳基、c6.10芳基胺基、羧基c61C)芳基、q 4烷 基羰氧基、C!-4烷氧基羰氧基、cN4烷氧基磺醯基氧基、 Cm烷基硫基、Cw胺基羰氧基、c!_4烷基磺醯胺基、Cm 烷基羰胺基、C!·4烯基羰胺基、c3.6環烯基羰胺基、c3-6 環烷基羰胺基、Cw烷氧基羰胺基、c6.1G芳基羰胺基或 C6_1()芳基磺醯胺基， ® 其中該C,-6胺基、CN6烷基、C2-4烯基、C2.4炔基、Cw羥 烷基、C,.6鹵烷基、Cm烷氧基、C,-4烷氧羰基、Cm胺基 羰基、（：3_6環烷基、C3-6環烯基、Cw雜環烯基、C3.6環烷 基胺基、Ci_6雜環烷基、Cw雜環烷基羰基、C6_14芳基、 Ci-6雜芳基、C6-1G芳基胺基、叛基C6-10芳基、Ci_4烧基跋 氧基、<^.4烷氧基羰氧基、Cm烷氧基磺酿基氧基、Ci_4 烷基硫基、CN4胺基羰氧基、Cw烷基磺醯胺基、Cw烷基 叛胺基、Ci.4稀基幾胺基、C3-6環稀基碳胺基、C3·6環烧 136274.doc -10- 200936544 基羰胺基、Cm烷氧基羰胺基、C6,芳基羰胺基或C6⑶ 芳基磺醯胺基， 可進一步視情況經一或多個由以下各基團所示之相同或 不同取代基取代：羥基、鹵素、Cw烷基、CM烷氧基、 C〗-4烧氧幾基、Cw雜環烷基、（^七芳基或側氧基， 其中該C〗-4烷基、C〗.3烷氧基、c〗_4烷氧羰基、Ci 6雜環 烧基或C6_u芳基視情況進一步經以下各基團取代：三氣 曱基、函素、C,_4烷基、C,·3烷氧基或Cl 4烷氧基羰基。 © 6.如請求項1或2之化合物，其中G表示-〔（CONHrCw胺基 叛基、C4_5雜環烷基羰基、C6_1()芳基胺基羰基、c6_i〇# 基磺醯胺基羰基， 其中該Cw胺基羰基、C4-5雜環烷基羰基、c61◦芳基胺基 羰基或C6.1D芳基磺醯胺基羰基， 視情況經一或多個選自以下各基團之相同或不同取代基 取代：侧氧基、經基、C!.4烧基、C】-3烧氧基、CN3院氧 羰基、c4_5雜環烷基、C6.1()芳基， ® 其中該C〗·4烧基、Ci_3烧氧基、Cw烧氧幾基、c4-5雜環 烧基或C6· 1 0芳基視情況經一或多個由以下各基團所示之 相同或不同取代基取代：鹵素、三氟甲基、Cw烷氧基 或Cm烷氧基羰基。 7.如請求項1或2之化合物，其中G表示甲基哌嗪基羰基、 環丙胺基羰基、異丙胺基羰基、丙胺基羰基、N-嗎啉基 羰基、二甲胺基羰基、異丁胺基羰基、乙胺基羰基、N-曱氧基-N-甲胺基羰基、甲氧羰基亞甲胺基羰基、甲氧基 136274.doc 11 200936544 伸乙胺基羰基、乙氧羰基伸苯胺基羰基、二曱基N-嗎啉 基羰基、N-嗎啉基丙胺基羰基、乙氧羰基N-哌啶基羰 基、氣苯甲胺基羰基、苯基羥基乙胺基羰基、乙氧羰基 伸乙胺基羰基、三氟曱基伸苯基哌嗪基羰基、羥基茚滿 胺基羰基、苯基甲氧羰基亞甲胺基羰基、甲氧基伸乙基 哌嗪基羰基、三氟苯曱胺基羰基、甲氧羰基苯甲胺基羰 基、甲基伸苯基磺醯胺基羰基或羧基苯基亞曱胺基羰 基。 ❿8_如請求項1或2之化合物，其中G表示視情況經一或多個 選自以下各基團之相同或不同取代基取代之苯基：_c(〇)H 、-c(o)nh2、羥基、齒素、氰基、硝基、甲脒基、羧 基、三氟曱基、C丨-6烷基、C2.4烯基、C2_4炔基、Cm羥 燒基、Cm胺基、胺基CN3烷基、亞胺基甲基、羥基亞胺 基甲基、Cw鹵烷基、CN4烷氧基、C〗_4烷氧羰基、Cw 燒氧基胺甲醯基、Cl_4胺基羰基、c,.3烷基磺醯胺基羰 基、羥基胺基羰基、C^6雜環烷基氧基、Cw雜環烷基胺 ® 基幾基、C3_6環烷基胺基羰基、C6_1()芳基胺基羰基、C^o 雜芳基胺基羰基、C3_6環烷基、Cw雜環烷基、Cw雜環 烯基、C〗_6雜環烷基羰基、CN4烷基羰氧基、CN4烷氧基 幾氧基、CN4烷氧基磺醯基氧基、Cw烷基硫基、C3_6環 稀基、CN4胺基磺酿基、Ci.4胺基羰氧基、cN4烷基磺醯 胺基、cK1()雜芳基、c6.1()芳基胺基、c6_1()芳基氧基羰 基、c6_1()芳基羰胺基、c6_1()芳基磺醯胺基、Cw烷基羰 胺基、Cw烯基羰胺基、C3-6環烯基羰胺基、c3.6環烷基 136274.doc 12 200936544 羰胺基、Cm烧氧基幾胺基、C,·6雜環烷基羰胺基、Cm 烧基靖醯基或C!·6雜環烷基磺醯基， 其中該C(〇)NH2、Ci_6烧基、C2_4烯基、C2-4炔基、Cm經 烧基、Cw胺基、胺基Cw烷基、亞胺基曱基、羥基亞胺 基曱基、Cw幽烷基、C,·4烷氧基、Cm烷氧羰基、Cw烷 氧基胺甲醯基、C】·4胺基羰基、CN3烷基磺醯胺基羰基、 羥基胺基羰基、雜環烷基氧基、Cw雜環烷基胺基羰 基、C3-6環烷基胺基羰基、C6_1()芳基胺基羰基、C^o雜芳 φ 基胺基羰基、c3_6環烷基、CK6雜環烷基、Cw雜環烯 基、Cw雜環烷基羰基、C!.4烷基羰氧基、Cw烷氧基羰 氧基、Cl ·4燒氧基項酿基氧基、（^-4烧基硫基、C3.6環稀 基、Cm胺基磺醯基、Cm胺基羰氧基、CN4烷基磺醯胺 基、C^o雜芳基、C6.1Q芳基胺基、C6-1()芳基氧基羰基、 C6-i〇芳基数胺基、C6-10芳基績醯胺基、Cm烧基幾胺 基、Cw烯基羰胺基、（：3.6環烯基羰胺基、C3_6環烷基羰 胺基、CN4烷氧基羰胺基、CN6雜環烷基羰胺基、Cm烷 ^ 基磺醯基或C!.6雜環烷基磺醯基 視情況進一步經一或多個選自由以下各基團組成之群的 相同或不同取代基取代：羥基、-Nh2、Cl_6胺基、亞胺 基曱基、羥基亞胺基甲基、羧基、三氟甲基、齒素、側 氧基、巯基、氰基、-c(o)nh2、硝基、Cw烷基、C2_4烯 基、C2-4炔基、Cl-4羥烷基、Cw鹵烷基、CK3烷氧基、 Cm燒氧羰基、c16雜環烷基羰基、c3_6環烷基、C3-6環烯 基、Ci-6雜環烷基、C6-12芳基、Cmg雜芳基、CN3烷氧基 136274.doc -13- 200936544 C6-10芳基、Cl l()雜環烷基芳基、Cl-6雜環烯基、_S(〇)2NH2 、-s(o)2oh、c,-6脲基、Cw硫脲基、Cn4烷基羰氧基、 C!·4烧氧基羰氧基、Cl 4烷氧基磺醯基氧基、C14烷氧基 胺甲醯基、Ci_4胺基羰基、Cw烷基硫基、Cm胺基磺醯 基、Cm胺基羰氧基、Cl_4烷基磺醯胺基、C612芳基磺醯 基、C6_1G芳基磺醯胺基、Cl_4烷基羰胺基或Cl_4烷基磺醯 基， 其中該C3·6環烷基、Cl-6烷基、Cl_3烷氧基、Cl.4烷氧羰 〇 基、Cl-6雜環烷基、c6_1()芳基或雜芳基可進一步經 以下各基團取代：羧基、鹵素、羥基、氰基、C1_6雜環 烷基、一或多個C〗.6烷基、Cw烷氧基、Cw烷氧基Cw烷 氧基、Cw烷氧羰基、Cl_3羥烷基或C61()芳基。 9.如請求項8之化合物，其中G表示經一或多個選自以下各基 團之相同或不同取代基取代之苯基：氰基、羧基、_C(0)H 、-C(0)NH2、羥基、鹵素、甲腩基、亞胺基甲基、羥基 亞胺基甲基、Cw烷基、c2.4炔基、胺基Cw烷基、Cw © 炫氧基、CN3烷氧羰基、Cl.4烷氧基胺曱醯基、Cl.3胺基 羰基、C3·6環烷基、Cw雜環烷基、Cw雜環烷基羰基、 Cm雜環烷基氧基、Cw胺基羰氧基、（：!_!〇雜芳基、C6.10 方基fe基、C^-io芳基氧基幾基、Ci.3烧基績酿胺基叛 基、羥基胺基羰基、Cw烷基磺醯基、Cw雜環烷基磺醢 基、C!-6雜環烷基胺基羰基、c3_6環烷基胺基羰基、c6_10 方基胺基数基、Ci-3胺基績酿基、Cl-ίο雜芳基胺基叛 基、C!_3烷基羰胺基、Cw烷基磺醯胺基或C6_1Q芳基磺醯 136274.doc •14· 200936544 胺基， /、中之每一者均視情況經一或多個選自以下各基團之相 同或不同取代基取代：羥基、_NH2 ' 胺基、亞胺基 甲基、羧基、三氟甲基、氰基、氟基、氣基、碘基、側 氧基魏基、C〗·4烷基、Cl-3羥烧基、Cw炫氧基、cN4院 氧羰基、C3·6環烷基、C：3·5雜環烷基、Ci 6雜環烷基羰 基、C6-U)芳基、Cll。雜芳基、CI2院氧基c6w芳基、 燒基確酿胺基、-S(〇)2〇H4Cl.3烷基羰胺基， ® 其中該C3-6環烷基、Cm烷基、Cw烷氧基、Cl_4烷氧羰 基、Ck雜環烷基、C6 1〇芳基或Ci，雜芳基視情況進一 步經以下各基團取代：羧基、鹵素、羥基、氰基、c,_6 雜環烷基、一或多個Cw烷基、Cl·3烷氧基、Ci3烷氧基 C!-3烷氧基、Cl.4烷氧羰基、Ci 3羥烷基4C61G芳基。 10.如請求項8之化合物’其中G表示經以下各基團取代之苯 基：碘基、氟基、羥曱基吡咯啶基羰基、乙胺基羰基、 二甲胺基乙基甲胺基幾基、η比略咬基亞胺基甲基、甲脒 ® 基、胺基羥基亞胺基曱基、曱氧羰基、乙氧羰基、羥基 乙胺基羰基、Ν-羥基乙基-Ν-甲胺基羰基、Ν-羥甲基-Ν-丙胺基羰基、雙羥基乙胺基羰基、二羥基第三丁胺基羰 基、Ν-羥基乙基-Ν-乙胺基羰基、氰基乙胺基羰基、Ν-嗎啉基乙胺基羰基、氟乙胺基羰基、二氟乙胺基羰基、 曱氧羰基乙胺基羰基、Ν-吡啶基甲基-Ν-甲胺基羰基、 苯甲氧基胺甲醯基、曱基羰基胺基乙胺基羰基、碘伸笨 氧羰基、曱氧基乙胺基羰基、巯基乙胺基羰基、乙氧羰 136274.doc 15 200936544 基甲胺基羰基、磺基乙胺基羰基、二曱胺基羰基、二甲 胺基乙胺基羰基、二甲胺基丙胺基羰基、N-哌啶基羰 基、甲基哌嗪基羰基、羥乙基哌嗪基羰基、N-嗎啉基羰 基、羥基N-哌啶基羰基、咪唑基丙胺基羰基、羧基曱胺 基羰基、第三丁氧羰基曱氧羰基乙胺基羰基、第三丁氧 羰基羧基乙胺基羰基、甲氧羰基苯基乙胺基羰基、羧基 苯基乙胺基羰基、甲氧羰基吲哚基乙胺基羰基、羧基吲 哚基乙胺基羰基、N-乙氧羰基甲基-N-環己胺基羰基、 〇 二乙氧羰基曱胺基羰基、第三丁氧羰基羥基乙胺基羰 基、羧基吼啶基胺基羰基、羧基苯胺基羰基、甲氧基乙 氧羰基苯胺基羰基、N，N-二羧基甲胺基羰基、羧基環戊 曱胺基羰基、羧基乙胺基羰基、羧基曱基環己胺基羰 基、乙基羧基環丙胺基羰基、羧基環丙胺基羰基、羧基 異丙胺基羰基、羧基吖丁啶基羰基、N-甲基-N-羧基甲 胺基羰基、羧基丙胺基羰基、乙氧羰基哌啶基羰基、羧 基哌啶基羰基、N-乙氧羰基甲基-N-環己胺基羰基、N-® 敌基甲基-N-環己胺基幾基、側氧基四氫D夫喝基胺基数 基、氰基曱胺基羰基、氰基吼唑基胺基羰基、苯基甲氧 羰基羥基乙胺基羰基、甲氧羰基羥基乙胺基羰基、乙氧 羰基羥基乙胺基羰基、羧基羥基乙胺基羰基、羧基羥基 丙胺基羰基、第三丁氧胺基羰基、甲氧胺基羰基、四氫 呋喃基甲氧胺基羰基、N-曱氧基-N-曱胺基羰基、苯基 曱氧胺基羰基、羥基胺基羰基、N-嗎啉基羰基甲氧胺基 羰基、甲基磺醯基胺基羰基、甲氧羰基羥基，比咯啶基羰 136274.doc 16 200936544 基、羧基羥基°比咯啶基羰基、乙氧基羰基甲氧基、甲氧 基羰基乙基、羧基甲氧基、羧乙基、乙氧羰基乙基、羧 基甲氧基、侧氧基吡咯啶基、側氧基噁唑啶基、甲基羰 基胺基、羥基四氫哌喃基、咪唑基、羥基環戊基、曱基 羧基、羥曱基、羥基環丁基、二乙氧羰基甲基、乙氧羰 基甲基、羧曱基、氟氧雜環丁烷基、胺基甲基丁炔基、 環丙基[1，2,4]噁二唑基、環戊基[1，2,4]噁二唑基、甲基 [1，2,4]噁二唑基、異丙基[1，2,4]噁二唑基、第三丁基 φ Π，2,4]噁二唑基、環己基[1，2,4]噁二唑基、甲基丁基 [1，2,4]噁二唑基、二側氧基咪唑啶基[ι，2,4]噁二唑基、 曱基噁唑基[1，2,4]噁二唑基、二曱基噁唑基[1，2,4]噁二 唑基、氰基甲基乙基、羧基甲基乙基、甲磺醯基、甲氧 羰基、羥曱基、曱基磺醯基胺基甲基、嗎啉基磺醯基、 甲基羧基胺基甲基、羥基乙胺基磺醯基、甲磺醯胺基、 嗎啉基乙氧羰基、甲氧基乙氧基乙氧羰基、甲氧基乙氧 基乙氧基乙氧羰基、乙氧基乙氧基乙氧基乙氧羰基、二 ® 羥基丙氧羰基、四氫呋喃基甲氧羰基、羥基、乙氧羰基 丙氧基、羧基丙氧基、羧基乙氧基、側氧基二氫呋喃基 氧基、乙氧基乙氧基、乙氧羰基乙氧基、氰基苯基甲氧 基、吡啶基曱氧基、吡唑基乙氧基、吲哚基乙氧基、羧 基甲基乙氧基、羧基羥基丙氧基、羧基苯基甲氧基、羥 基甲基丙氧基、羥基二乙基乙氧基、二曱胺基羰氧基、 羥基二乙基丙基、羥基曱基丁基、二經基丙氧基、羧基 氟苯基甲氧基、經基乙氧基、經基甲基TI比洛咬基甲基、 136274.doc •17· 200936544 羥基"比咯啶基甲基、乙氧羰基吡啶基甲基、甲基四氫吱 咕基甲胺基甲基、叛基、乙氧基或經丙基。 11 ·如請求項9之化合物，其中當G表示經進一步取代之苯基 時’該取代基連接在該伸苯環上〇所表示之環烧基與 該苯環連接位置之間位或對位上。 12.如請求項1或2之化合物，其中g表示雜芳基或Ci6雜 環烧基’且其中該C^o雜芳基或匸,-6雜環烷基視情況經 以下各基團取代：羧基、Cm烷基、C6.10芳基、Cl_3烷氧 ❹ 幾基， 該等取代基可進一步視情況經以下各基團取代：三氟曱 基、鹵素、C丨-3烷基、CN3烷氧基、Cl-丨〇雜芳基， 其中雜芳基可進一步經Cl_3烧基或側氧基取代。 13_如請求項12之化合物’其中〇表示氟伸苯基[124]噁二 β坐基、笨基[1，2,4]噁二唑基、異丙基[1，2,4]噁二唑基、 二氟甲基伸苯基[1，2,4]噁二唑基、曱基[1，2,4]噁二唑 基、甲基噻唑基亞甲基[1，2,4]噁二唑基、丙基[1，2,4]噁 二唾基、側氧基吡啶基亞甲基[1,2,4]噁二唑基、甲氧基 伸苯基[1，2,4]噁二唑基 '甲基羧基咪唑基、乙氧羰基噻 吩基、乙氧幾基咬喃基、吼咬基、叛基嘆吩基或緩基U夫 喃基。 14. 如請求項1或2之化合物，其中g表示視情況經氰基、羧 基' ci.4烷氧基羰基或三氟曱基取代之苯胺基或笨氧 基。 15. 如請求項1或2之化合物，其中a表示1-萘基、2-萘基或笨 136274.doc -18- 200936544 基，其中之每一者視情况如請求項1中所定義A所表示之 c6-14芳基的取代方式經取代。 16.如清求項1或2之化合物，盆中p ± _ ”千尺4表不虱、羥基、鹵素或 Ci-6烧基。 17.如請求項1或2之化合物，其中尺5表 丨8.如請求卿之化合物，其中R2、R3、r= 19. 如請求項1或2之化合物’其中心表示甲基。 20. 如明求項1或2之化合物，其中g表示視情況經羧基、& 3 ® 烧氧基或Cl.3烧氧羰基取代之C6,芳基、d-3胺基羰基 C6-〗0芳基或Ci-4院基c6.丨〇芳基，A表示1_萘基，R2、R3、 R4及R5表示氫且Ri表示甲基。 21. 如請求項1或2之化合物’其係選自由以下各物組成之 群： 3-((及）-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷甲酸（化合物1〇〇〇)， 壤丁基（(Λ )-1-萘-1-基-乙基）-胺鹽酸鹽（化合物1001)， 3-((/?)-1·•萘-卜基-乙胺基）-環丁烷曱酸二曱醯胺（化合物 ❿ 1002)， 3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷甲酸醯胺（化合物 1003)， (4-甲基-哌嗪-1-基）-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁基]-曱酮鹽酸鹽（化合物1004) ’ 3-(0)-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷曱酸環丙醯胺（化•合物 1005)， 3-((/〇-1 _萘_卜基-乙胺基）-環丁烷甲酸異丙醯胺（化合物 136274.doc • 19- 1006)， 200936544 3-((7?)-l-萘-1-基-乙胺基）_環丁烷甲酸丙醯胺（化合物 1007)， 嗎琳-4-基-[3-((Λ)_ι_萘基·乙胺基）_環丁基]_甲酮（化合 物1008)， 3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）_環丁烷甲酸第三丁醯胺（化合 物1009)， 3-((i?)-l-萘-1·基-乙胺基環丁烷甲酸乙醯胺（化合物 Φ 1010) > 3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）_環丁烷曱酸曱氧基-甲基-醯胺 鹽酸鹽（化合物1011)， [3-(3-異丙基 _[i，2,4]噁二唑 _5_基）-環 丁基]-((Λ)-ΐ-萘-1-基-乙基）-胺鹽酸鹽（化合物j 〇12)， (W-1-萘-1-基-乙基）_{3_[3_(3-三氣曱基.苯基）412,4]噁 二唾-5_基]-環丁基}-胺鹽酸鹽（化合物1013)， [3-(3-曱基·[H4]噁二唑_5_基）_環丁基]— ((π)」·萘-卜基_ ® 乙基）_胺鹽酸鹽（化合物1014)， ((幻·1-萘-1-基-乙基）-[3-(3-苯基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-環 丁基]•胺鹽酸鹽（化合物1015)， ((Λ)_1-萘-1-基-乙基）-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基）-[1，2,4]噁 二°坐-5-基]-環丁基}-胺鹽酸鹽（化合物1016)， {3-[3-(4-曱氧基_苯基）+,2,4]噁二唑_5_基]_環丁基卜 ((及）-1-萘-1-基-乙基）-胺鹽酸鹽（化合物1017)， 3·((Λ)_1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷甲酸4-氣-苯甲醯胺（化 136274.doc -20· 200936544 合物1018)， {[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷羰基]-胺基}·乙酸甲 酯（化合物1019)， 3- ((/^)-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷曱酸（2-曱氧基-乙基）-醯胺（化合物1020)， 4- {[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）·環丁烷羰基]-胺基}-苯甲酸 乙酯（化合物1021)， (2,6-二甲基-嗎琳-4-基）-[3-((/?)-1-蔡-1-基-乙胺基）-環丁 φ 基]-甲酮（化合物1022)， 3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷曱酸（3-嗎啉-4-基-丙 基）-醯胺（化合物1023)， 1-[3-((7?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷羰基]-哌啶-4-曱酸乙 酯（化合物1024)， 3-((/〇·1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷甲酸（2-羥基-2-苯基-乙 基）-醯胺（化合物1025)， 3·{ [3-((70-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷羰基]-胺基}-丙酸乙 Ο 酯（化合物1026)， [3-((/0-1-萘-1-基-乙胺基）環丁基]-[4-(3-三氟曱基-苯 基）-哌嗪-1-基]-甲酮（化合物1027)， {[3-((/0-1-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷羰基]-胺基}-苯基-乙 酸甲酯（化合物1028)， 3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）_環丁烷甲酸（2-羥基-茚滿-1-基）-醯胺（化合物1029)， [4-(2-甲氧基-乙基）-略唤-1-基]-[3-((_Λ)-1-萘-1-基-乙胺 136274.doc -21 - 200936544 基）-環丁基]-甲酮（化合物1030)， 3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）_環丁烷曱酸2,3,6-三氟-苯甲醯 胺（化合物1031) ’ 3- ({[3-((7〇-1-萘-1-基-乙胺基）·環丁烷羰基]-胺基}-甲 基）-苯甲酸甲酯（化合物1032)， 4- ({[3-((/〇-1_萘-1-基-乙胺基）-環丁烷羰基]-胺基}-甲 基）-苯甲酸甲酯（化合物1033)， {[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環丁烷羰基]-胺基苯基-乙 φ 酸（化合物1034)， ((/〇-1-萘-1-基-乙基）-(3-苯基-環丁基）_胺（化合物1035及 化合物1036)， {3-[3-(4-氟-苯基）-[1，2,4]"惡二《坐-5-基]環戊基}_((及)_1_ 萘-1-基-乙基）-胺鹽酸鹽（化合物1〇37)， ((/〇-1-萘-1-基_乙基）-[3-(3-笨基-[1，2,4]噁二唑-5-基）-環 戊基]-胺鹽酸鹽（化合物1038)， [3-(3-異丙基-[1，2,4]噁二唑-5·基）·環戊基]-((⑺-卜萘_卜 ® 基-乙基）-胺鹽酸鹽（化合物1039)， (π)-ι-萘-1-基-乙基）_{3_[3_(4_三氟曱基·笨基、。。，”噁 二吐-5-基]-環戊基卜胺鹽酸鹽（化合物1〇4〇)， [3-(3-甲基-[1，2,4]噁二唑 _5_基）_環戊基]•((/?)_1_萘_1_基_ 乙基）-胺鹽酸鹽（化合物1〇41)， {3-[3-(5·曱基-噻唑_2_基曱基分。，〗〆]噁二唑·5·*]_環戊 基}-((外1_萘-1-基-乙基）胺（化合物1〇42)， ((Λ)-1-萘-1-基-乙基）丙基_[124]噁二唑_5基）環 136274.doc -22· 200936544 戊基]-胺鹽酸鹽（化合物1043a及1043b)， 1-{5-[3·((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基環戊基]·tl，2,4]噁二唑-3-基甲基}-1Η-吡啶-2-酮鹽酸鹽（化合物1044)， {3-[3_(4-甲氧基·苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-環戊基}-((/?)-1-萘-1-基-乙基）-胺鹽酸鹽（化合物1045)， 3- ((i〇-l -萘-1-基-乙胺基）-環戊烷甲酸醯胺（化合物 1046)， 4·甲基-；ν·[3-((π)·ΐ-萘-1·基-乙胺基）_環戊烷羰基]_苯磺 φ 醯胺（化合物1047a、化合物1047b、化合物1047c及化合 物 1047d)， 4- [3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲腈（化合物 1048/1049/1050)， ΑΓ_羥基-4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-笨曱肺（化 合物1051)， iV-羥基-4·[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲肺（化 合物1052)， © 沁羥基-4-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯甲脒（化 合物1053a及化合物1053b)， {3-[4-(亞胺基-吼咯啶-1-基-曱基）-苯基]-環己基卜（(及）-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1054)， 4-[3-((i?)-l -萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯甲脎（化合物 1055) > 4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基l·苯甲酸（化合物 1056) ， 136274.doc 23- 200936544 4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸（化合物 1057) ’ 4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸（化合物 1058 、 1058a)， 3- [3-((/?)-l -萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸乙醋（化合 物1059)， #-(2-羥基-乙基）-3-[3·((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]•苯 甲醯胺（化合物1060)， ❿ 3-[3-((/?)·1-萘-1-基·乙胺基）-環己基]-苯甲酸（化合物 1061/1062)， ((Λ)-1-萘-1-基-乙基）-(3(51).苯基-環己基）-胺（化合物 1063) ’ ((/?)-1-萘-1-基-乙基）-(3(穴)-苯基-環己基）-胺（化合物 1064) ， -萘-1-基-乙基）-ΛΓ-苯基-環己烧-1，3-二胺（化合物 1065) ， © W·((及）-1-条'-1·基-乙基）-Α^·(3 -三氣甲基-苯基）-環己烧_ 1，3-二胺（化合物1066)， 4- [3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）·環己基胺基]-苯甲腈（化合 物1067) ’ (3-嗎啉-4-基-環己基）-((i〇-l-萘-1-基·乙基）-胺（化合物 1068)， ((/?)-1-茶-1·基-乙基）-(3 -β比°定-2-基-環己基）_胺（化合物 1069/1070)， 136274.doc -24- 200936544 5-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-噻吩-2-甲酸乙酯 (化合物1071)， 5-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_噻吩-2-甲酸（化合 物1072) ’ 5-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-呋喃-2-甲酸乙酯 (化合物1073)， 5-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-呋喃-2-甲酸（化合 物1074a、化合物l〇74b及化合物1074c)， ❹ {3·[3-(4-氟-苯基）-[1，2,4]噁二唑-5-基]-環己基}-((Λ)-1- 萘-1-基-乙基）-胺（化合物1075)， 秦·1_基-乙基）-{3-[3-(4-三氟甲基-苯基）-[1，2,4]°惡 二唑-5-基]-環己基}-胺（化合物1076)， ((/?)-1_ 茶-1-基-乙基）-[3-(3 -苯基-[1，2,4]°惡二0坐-5-基）-環 己基]-胺（化合物1077)， 萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺（化合物 1078)， © iV-苯甲氧基-4-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-笨甲 酿胺（化合物1079)， 4-[3-((7?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸4-碘-苯酯 (化合物1080)， 2-{4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱醯胺基}乙 磺酸（化合物1081)， ((及）-1-羥曱基-丙基）-4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯曱醯胺（化合物1082)， 136274.doc -25· 200936544 #-((5)-1-羥曱基-丙基）-4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺（化合物1083)， #_(2_氰基-乙基）-4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯 甲醯胺（化合物1084)， #-(2-嗎啉-4-基-乙基）-4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基環己 基]•苯曱醯胺（化合物1085)， #_(2-氟-乙基）-4-[3-((幻-1-萘-1-基·乙胺基）-環己基]_苯甲 醯胺（化合物1086)， φ W-(2,2-二氟-乙基）-4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯甲醯胺（化合物1087)， 3-{4-[3-((/?)-1-条 -1-基-乙胺基）-環己基]-本甲酿胺基}丙 酸甲酯（化合物1088)， /V-甲基-4- [ 3 -((/?)-1 -蔡-1 -基·乙胺基）-環己基]0比咬4_ 基曱基-苯曱醯胺（化合物1089)， #_(2-二甲胺基-乙基）-ΛΓ-甲基_4·[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺 基）-環己基]-苯甲醯胺（化合物1090)， Ο (2-羥曱基-吡咯啶-1-基）-{4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環 己基]-苯基}-甲酮（化合物1091)， #-(2-乙酿胺基-乙基）-4-[3-((Λ)-1-茶-1·基-乙胺基）_環己 基]-苯曱醯胺（化合物1092)， iV-乙基-4-[3_((/?)-1_茶·1_基乙胺基）_環己基]本甲醯胺 (化合物1093)， 經基-乙基）-4-[3-((及）-1-秦'-1-基-乙胺基）-ί衣己基]本 甲醯胺（化合物1094) ’ 136274.doc -26- 200936544 #-(2-羥基-1-羥曱基-1-甲基-乙基）-4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙 胺基）-環己基]-苯甲醯胺（化合物1095)， #-(2-曱氧基-乙基）-4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_ 苯甲醯胺（化合物1096)， #-(2-疏基-乙基）-4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯 甲醯胺（化合物1097)， {4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱醢胺基}•乙酸 乙酯（化合物1098)， ❿ 二甲基- 萘-1-基·乙胺基）-環己基]_苯甲酿 胺（化合物1099)， #-(2-羥基-乙基）-沁甲基-4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）_環 己基]-苯甲醯胺（化合物1100)， 7V-乙基-#-(2-羥基-乙基）-4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環 己基]苯甲醯胺（化合物1101)， 见雙-(2-羥基-乙基）-4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）環己 基]-苯甲醯胺（化合物1102)， © #-(2-二曱胺基-乙基）-4·[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺（化合物1103)， 二曱胺基-丙基）-4-[3-((i〇-l-萘-1·基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺（化合物1104)， {4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-本基}-π辰咬-1-基-甲酮（化合物1105)， (4-曱基-哌嗪-1-基）-{4-[3-((/〇-卜萘-卜基-乙胺基）-環己 基]-苯基}-甲酮（化合物1106)， 136274.doc -27- 200936544 [4-(2-羥基-乙基）-哌嗪-1-基]-{4-[3-((/〇-1•萘-1-基-乙胺 基）·環己基]-苯基卜甲酮（化合物1107)， 嗎淋-4-基-{4-[3-((i?)-l -蔡-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-曱酮（化合物1108)， (4-羥基-哌啶-1-基）-{4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯基}-甲酮（化合物1109)， iV-(3-咪唑-1-基-丙基）-4-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯曱醯胺（化合物1110)， φ 3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊烷曱酸（化合物1111)， {4-[(1<5,35>3-((^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]•苯甲醯胺 基}-乙酸（化合物1115)， (S)-2-{4-[(lS,3幻-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲 醯胺基}-丁二酸4-第三丁酯1-甲酯（化合物1116)， (5)-2-(44(15^35)-3-((^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲 醯胺基}_丁二酸4-第三丁酯（化合物1117)， (^)-2-(4-1(1135)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯 〇 甲醯胺基}-3·苯基-丙酸甲酯（化合物1118)， (π)-2-{4-[(15·，35)-3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基苯 曱醯胺基}-3-苯基-丙酸（化合物1119) ’ (幻-2-(4-1:(1^35)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲 醯胺基}-3-苯基·丙酸甲酯（化合物1120)， (5>2-{4-[(15,3幻-3-((幻-1-萘-卜基-乙胺基）_環己基]-苯甲 醯胺基}-3-苯基-丙酸鹽酸鹽（化合物1121)， (5)-3-(1 H-，》朵-3-基）-2-{4-[( 15,35)-3-((/^-1 ·萘-1-基-乙 I36274.doc • 28 - 200936544 胺基）-環己基]-笨甲醯胺基}•丙酸甲酯（化合物1122) ’ (*S)-3-(lH-吲哚-3-基）-2-{4-[(lS，35>3-((i^-l-萘-1-基-乙 胺基）-環己基]-笨甲醯胺基}-丙酸（化合物1123)， (i〇-3-(lH-吲哚-3-基）-2-{4-[(15*，35)-3-((幻-1-萘-1-基-乙 胺基）-環己基]-苯曱醢胺基}-丙酸甲酯（化合物Π24)， (/〇-3-(1Η-吲哚-3-基）-2-(4-1:(15^3^-3-((幻-1-萘-1-基-乙 胺基）-環己基]-苯甲醯胺基}-丙酸（化合物1125) ’ (環己基-萘-l-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯 φ 基}-胺基）-乙酸乙酯（化合物1126)， 2-{4-[3-((幻-1-萘-1·基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺基卜丙 二酸二乙酯（化合物1127)， (幻-3·羥基萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺基}-丙酸第三丁酯（化合物1128)， 5 - { 4 - [ (13 S) - 3 -((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-笨甲酿 胺基}-菸鹼酸（化合物1129)， 4-{4-[(1 *S，3 S) - 3 - ((/?」-1-秦-1-基-、乙胺基）-環己基]-笨甲酿 © 胺基}-苯甲酸（化合物1130)， 4-甲氧基-3444(113^-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺基}-苯甲酸曱酯鹽酸鹽（化合物1131)， 2-(4-(^(15^35)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-笨甲酿 胺基}•苯甲酸鹽酸鹽（化合物113 2)， (羧基甲基-{心[(161，3幻-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環已 基]-苯曱醯基}-胺基）-乙酸鹽酸鹽（化合物1133)， 1 - ({4 - [ (1 <S*，3 (S) - 3 -((及)-1 -萘-1-基-乙胺基）-環己基]-笨甲酿 136274.doc -29· 200936544 胺基}-甲基）-環戊烷甲酸（化合物1134) ’ 萘-卜基-乙胺基）-環己基]-苯甲酿 胺基}-環戊烷甲酸鹽酸鹽（化合物U35)， 3- {44(15,35)-3-((/^小萘-卜基-乙胺基）-環己基]-苯曱醯 胺基}-丙酸鹽酸鹽（化合物1136)， 萘-1-基-乙胺基）-環己基]_笨甲酿 胺基}-環己基）-乙酸鹽酸鹽（化合物1137)， 1-{4-[( 15,3^-3-((^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯甲醢 _ 胺基}-環丙烷甲酸乙酯（化合物1138)， l-{4-[(lS，3*S)-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱醯 胺基}•環丙烷曱酸（化合物1139)， 1- ({4_[(1&35)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯 胺基}-曱基）-環丙烷甲酸（化合物1140)， 2- 甲基-2-{4-[(1Α35>3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_ 苯甲醯胺基}-丙酸（化合物1141)， 1-{4-[(15,3幻_3·((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯 © 基卜0丫丁啶-3-曱酸（化合物1142)， (甲基-{4-[(1\3幻-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯 甲醯基}-胺基）-乙酸（化合物1143)， 4- {4-[(l*S，35)-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯甲醯 胺基}-丁酸（化合物1144)， l-{4-[(lS,3幻-3-((/0-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-笨曱醯 基}-派咬-4-甲酸乙0旨（化合物1145)， 1-{4-[(15,3幻_3_((幻-1·萘-1-基-乙胺基）-環己基]-笨甲醯 136274.doc -30- 200936544 基}-哌啶-4-甲酸（化合物1146)， (環己基-{4-[3-((幻-1-萘-1-基·乙胺基）-環己基]·笨甲醯 基} •胺基）-乙酸乙酯（化合物1147)， (環己基-{4-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯曱醯 基}-胺基）-乙酸（化合物1148)， 4-[(1Α35*)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-N-((i〇-2-側 氧基-四氫-呋喃-3-基）-苯甲醯胺（化合物1149)， N-氰基甲基-4-(:(15,35)-3-((凡)-1-萘-1-基-乙胺基）_環己 φ 基]-苯甲醯胺（化合物1150)， N-(4-氰基-1H-吡唑-3-基）-4-[(1<5,35>3-((/^-1-萘-1-基-乙 胺基）-環己基]-苯甲醯胺（化合物1151)， (/〇-3-羥基-2-{4-[(lS，3S)-3-((/?>l-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺基}-丙酸苯甲酯（化•合物1152)， (幻-3-羥基-2-{4-[(115,315)-3-((足)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺基}-丙酸苯甲酯（4匕合物1153)， (<S)-3-羥基萘-1-基-乙胺基）-環己 © 基]-苯甲醯胺基}-丙酸甲酯（化合物1154)， (/〇-3-羥基-2^4-(:(15,3^-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺基}-丙酸甲酯（化合物1155)， (<S)-3-羥基-2-(44(15,35)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺基}-丙酸乙酯鹽酸鹽（化合物1156)， 3-羥基-2-{4-[3-((幻-1-萘-1·基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯 胺基}•丙酸鹽酸鹽（化合物1157)， (i〇-4-羥基-2-{4-[(1&3*5)-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 136274.doc -31 · 200936544 基]-苯甲醯胺基}-丁酸（化合物1158)， N-第三丁氧基-4-(:(1135)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）·環己 基]-苯甲醯胺甲酸鹽（化合物1159)， N-第三丁氧基_4-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯 甲醯胺甲酸鹽（化合物1160)， N·甲氧基-4-[( 1135)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）·環己基]· 苯甲醯胺曱酸鹽（化合物1161)， N-曱氧基-4-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯甲醯 φ 胺甲酸鹽（化合物1162)， 4-((15,3^-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-N-(四氫-呋 喃-3 -基甲氧基）-苯甲酿胺（化合物1163)， 4-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-N-(四氫-呋喃-3-基 甲氧基）-笨曱醯胺（化合物1164)， N-甲氧基-N-曱基-4-((15^35)-3-((/^-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯胺雙甲酸鹽（化合物1165) ’ N-甲氧基-N-曱基-4-[3-((幻-1•萘-1-基-乙胺基）_環己基]_ ® 苯曱醯胺（化合物1166)， N-苯甲氧基-4-[(15,3<5)-3-((尺)-1-萘_1_基-乙胺基）-環己 基]-苯甲醯胺（化合物1167)， N-苯甲氧基-4-[3-((/^-l-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯甲 醯胺（化合物1168)， 1^-羥基-4-[3-((幻-1-萘_1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酿胺 (化合物1169)， \-羥基-4-[(15,3幻-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯 136274.doc -32- 200936544 甲醯胺（化合物1170) ’ N-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙氧基）-4-[(15,3幻-3-((心-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]·苯甲醯胺（化合物Π71)， N-(2·嗎淋-4-基-2-側氧基_乙氧基）-4-[3-((Λ)·1-条· -1-基_ 乙胺基）-環己基]_苯甲酿胺（化合物U72)， 萘-1-基-乙胺基）·環己基]-苯曱醯 基}-甲磺醯胺（化合物1173)， 4/?-羥基-1-{4-[(1&3幻-3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己 φ 基]-苯甲醯基}-吡咯啶-2S-甲酸甲酯（化合物1174)， 47?-經基- l- {4-[(l*S，3»S)-3-((Λ)-1-秦-1-基-乙胺基）_ 環己 基]-苯甲醯基}-°比咯啶-251-曱酸（化合物1175)， N-{4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲醯基}-甲 磺醯胺鹽酸鹽（化合物1176)， {4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}-乙酸乙酯 (化合物 1 177/1178)， {4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}_乙酸乙酯 〇 (化合物 1179/1180)， 3-{4-[(3S)-3-((R)-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-笨基卜丙 酸甲酯（化合物 1181/1182/1183/1184)， {4-[3-((幻-1 -萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基乙酸（化 合物1185)， {4-[(li?，3*S)-3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）環戊基]•苯氧基}_ 6酸（化合物1186)， {4-13-((/^-1-蔡-1-基-乙胺基）-環戊基]-笨氧基乙酸（化 136274.doc -33- 200936544 合物1187)， {4-[3·((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）_環戊基]-苯氧基卜乙酸（化 合物1188)， 3-{4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基卜丙酸（化 合物1189)， 3-{4-[(161，35>3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]_苯基}-丙酸鹽酸鹽（化合物1190) ’ 3-{4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-笨基}丙酸（化 φ 合物 1191)， 3-{4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-笨基}-丙酸（化 合物1192) ’ {343-((及）-1_萘-1-基·乙胺基）·環戊基]·苯氧基}-乙酸乙酯 (化合物 1 193/1 194/1195/1196)， 3-{3-[3-((7〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基卜丙酸乙酯 (化合物 1 197/1198/1199/1200)， {3-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}-乙酸鹽酸 〇 鹽（化合物1201) ’ {3-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}-乙酸（化 合物1202)， {3-[3-(〇R)-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}-乙酸（化 合物1203) ’ 3-{3-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基}•丙酸鹽酸 鹽（化合物1204)， 3-{3-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基}-兩酸（化 136274.doc -34· 200936544 合物1205)， 3-{3-[3-((/〇-1·萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-笨基卜丙酸（化 合物1206)， 3·{3-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基}-丙酸（化 合物1207)， 3-{3-[3-((i?)-l-萘·1-基-乙胺基）-環戊基]•苯基}•丙酸鹽酸 鹽（化合物1208)， [3-(4-碘·苯基）·環己基]萘-1-基-乙基）-胺（化合物 ⑩ 1209) ’ 1- {4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]•笨基}-»比咯啶- 2- 酮（化合物1210)， 3- {4-[3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯基卜噁唑啶-2-酮（化合物1211)， Ν-{4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯基}-乙醯胺 (化合物1212) ’ 4- {4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯基}-四氫-哌 Ο 喃-4-醇（化合物1213)， [3-(4-咪唑-1-基-苯基）-環己基]-((幻_卜萘-1·基-乙基）_胺 (化合物1214) ’ 秦-1-基-乙胺基）-環己基]-本基}環戊醇 (化合物1215) ’ 1_{4-[3-((及）-1_蔡-1·基-乙胺基）-環己基]-本基}乙嗣（化 合物1216) ’ 4-{4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯基}-四氫-哌 136274.doc -35- 200936544 喃-4-醇鹽酸鹽（化合物1217)， {4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_苯基}-甲醇（化合 物1218) ’ 1- {4-[3-(W_l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基卜環丁醉 (化合物1219)， 2- {4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-丙二酸二* 乙酯（化合物1220)， {4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基} •乙酸己酷 φ (化合物1221)， {4-[3-(〇R)-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-乙酸（化合 物 1222) ’ 3- {4-[3-((i〇-l-萘-1·基-乙胺基）-環己基]-苯基}-氧雜環 丁-3-醇（化合物1223)， {3-[4-(3-氟-氧雜環丁-3-基）-苯基]-環己基萘-卜 基-乙基）-胺（化合物1224)， {3-[4-(3-胺基-3-曱基-丁 -1-炔基）-苯基]-環己基}-((/?)-1-〇 萘-1-基-乙基）-胺（化合物1225)， {3-[4-(5-環丙基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-環己基}-((幻-1-寮-1-基-乙基）·胺（化合物1226) ’ ρ_[4-(5-環戊基_[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]_環己基}-((/〇-卜萘-1·基-乙基）_胺（化合物1227)， {3-[4-(5-甲基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-環己基}-((/〇-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1228)， {3-[4-(5-異丙基-Π，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-環己基}- 136274.doc -36- 200936544 ((Λ)-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1229)， {3-[4-(5-第三丁基-[1,2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-環己基}· ((i?)-l-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1230)， {3-[4-(5-環己基-[1，2,4]噁二唑-3-基）-苯基]-環己基}_ ((/?)-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1231)， (3-{4-[5·(3-甲基-丁基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-環己 基）-((/0-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1232)， 5-(3·{4-[3-((/〇-1-萘-1·基-乙胺基）-環己基]-苯基}-[1，2,4] φ 噁二唑-5-基甲基）-咪唑啶-2,4-二酮（化合物1233) ’ (3-{4-[5-(4-甲基-噁唑-5-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]-苯基}-環己基H(i〇-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1234)， (3-{4-[5-(2,5·二甲基-噁唑-4-基）-[1，2,4]噁二唑-3-基]•苯 基}-環己基）-((/0-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1235)， 2-甲基-2·{4-[3-((/〇-1-萘-1·基-乙胺基）-環己基]•苯基}-丙腈（化合物1236/1237)， 2-甲基-2-{4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基卜 © 丙酸（化合物1238)， 2·甲基-2_{4_[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-笨基卜 丙酸（化合物1239)， [3-(4-曱磺醯基-苯基）-環己基]-((幻-1-萘-1-基-乙基）_胺 (化合物1240)， 2-氟-4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸甲酉旨 (化合物1241)， {4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯基}-甲醇（化合 136274.doc -37· 200936544 物1242)， Ν-{4-[3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]·苯甲基}-甲磺 醯胺（化合物1243)， {3-[4-(嗎啉-4-磺酿基）-苯基]-環己基}-((及)-1-萘-1-基-乙 基）-胺（化合物1244/1245)， Ν-{4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲基}•乙酿 胺（化合物1246/1247)， 3-氟-4-[3-((/?)·1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸甲酯 φ (化合物1248)， Ν·{4-[3-((7?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-甲磺醯 胺（化合物1249/1250)， Ν-{3-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯基}-甲磺醯 胺（化合物1251)， N-(2-羥基-乙基）-4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯磺醯胺（化合物1252/1253)， 3-{4-[3·((/?)-1-茶-1-基-乙胺基）-環己基]-本基}-丙酸（化 〇 合物 1254)， {4-[3-((/?)-1-秦'-1-基-乙胺基）-¾己基]-本乳基}-乙酸（化 合物1255)， [3-(4-曱磺醯基-苯基）-環戊基]-((70-1-萘-1-基-乙基）-胺 (化合物 1256/1257)， Ν-{3-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基}-甲磺醯 胺（化合物1258/1259)， Ν-{4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基}-乙醯胺 136274.doc -38· 200936544 (化合物 1260/1261)， N-{4-[3-((i〇-l -萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯甲基卜乙醢 胺（化合物1262/1263)， Ν-{4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]·苯曱基卜甲續 醯胺（化合物1264/1265)， Ν-{4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基卜甲績酿 胺（化合物1266/1267)， [3-(4-甲磺醯基-苯基）-環庚基]-((/?)-1-萘-1-基-乙基）_胺 φ (化合物1268)， 2·氣-4-[3-((i?)-l -茶-1-基-乙胺基）-環庚基]-苯甲酸甲醋 (化合物1269)， Ν-{3-[3-((/?)-1-茶-1-基-乙胺基）-環庚基]-苯基卜甲續酿 胺（化合物1270)， Ν-{4-[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環庚基]-苯基}-乙酿胺 (化合物 1271/1272)， Ν-{4-[3-((Λ)-1-茶-1-基-乙胺基）-環庚基]-苯甲基乙酿 © 胺（化合物 1273/1274)， N-{4-[3-((i?)-l -蔡-1-基-乙胺基）-環庚基]·苯甲基}-甲續 醯胺（化合物1275/1276)， {4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環庚基]-苯氧基}-乙酸乙酯 (化合物1277)， 3-{4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環庚基]-苯基}-丙酸甲酯 (化合物 1278/1279)， Ν-{4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環庚基]-苯基卜甲磺醯 136274.doc -39· 200936544 胺（化合物1280/1281)， {3-[4-(嗎琳-4-續醯基）-苯基]_環庚基}-((及)小蔡小基乙 基）-胺（化合物1282)， {4-[3-(⑻-1-萘-1-基-乙胺基）_環庚基]_苯基）甲醇（化人 物1283) ， ° 4-[3-((i?)-l -萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯甲酸甲自旨（化人 物1284)， 4-[3-((Λ)·1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯甲酸乙自旨（化人 ❿ 物1285)， 4_[3-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-笨甲酸2_嗎琳 基-乙酯二鹽酸鹽（化合物1286)， 4_[3-((i?)-l-秦-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸2_(2_甲氧 基-乙氧基）-乙酯鹽酸鹽（化合物1287)， 4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）_環己基]-苯曱酸2-[2-(2-甲氧 基-乙氧基）-乙氧基]-乙酯鹽酸鹽（化合物1288)， 4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環己基]-苯甲酸2-[2-(2-乙氧 ® 基-乙氧基）-乙氧基]-乙酯鹽酸鹽（化合物1289)， 4-[3-((/ί)·1-萘-1·基-乙胺基）-環己基]-苯曱酸2,3·二羥基-丙酯鹽酸鹽（化合物1290)， 4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]•苯甲酸四氫-呋喃-2-基甲酯鹽酸鹽（化合物1291)， 4-[(1及，3»S)-3-((i?)-l -蔡-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯紛（化合 物 1292) ’ 2-{4-[(17?，3*$>3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]·苯氧 136274.doc -40· 200936544 基}-丁酸乙酯（化合物1293)， 2- {4-[(li?，3iS)-3 - ( (/?) -1-茶-1-基-乙胺基）-環戍基]-求氧 基}-丁酸（化合物1294)， . 2-{4-[(1/ί，35>3-((/〇-1-萘-1_ 基-乙胺基）-環戊基]-笨氧 基}-丙酸（化合物1295)， 3·{4-[(1Λ，3θ-3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-笨氧 基}-二氫呋喃-2-酮（化合物1296)， (5>{3/?-[4-(2-乙氧基·乙氧基）-苯基]-環戊基}-((/〇-1-萘_ φ 1-基-乙基）-胺（化合物1297)， 3- {4-[(1/?，35>3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-笨氧 基}-丙酸乙酯（化合物1298)， 4- {4-[(1/?，35>)-3-((7?)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基 曱基}-苯曱腈（化合物1299)， (5>((i〇-l-萘-1-基-乙基）-{3f [4-(»比啶-3-基曱氧基）-苯 基]-環戊基}-胺（化合物1300)， (51)-((/?)-1-萘-1-基-乙基）-{3/?-[4-(2-11比〇坐-1-基-乙氧基）-© 苯基]-環戊基}-胺（化合物1301)， (SH3/M4_[2-(1H-吲哚-3-基）-乙氧基]-苯基}環戊基）_ ((/〇-1-萘-1-基-乙基）-胺（化合物1302)， 2-曱基-2-{4-[(l/US)-3-((/〇-l-萘-1·基-乙胺基）_環戊基]_ 苯氧基}-丙酸鹽酸鹽（化合物1303)， 4-經基-2-{4-[(1/?，35()-3-((/?)-1-萘-1-基-乙胺基）_環戊基] 苯氧基}-丁酸（化合物1304)， 2-{4-[(li?，3幻-3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]•苯氧 136274.doc -41 - 200936544 基}-丙酸鹽酸鹽（化合物1305)， {4-[(1/?，35>3-((幻-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基}-苯基-乙酸鹽酸鹽（化合物1306)， 2- 甲基-1-{4-[(1及，35>3-((/?)-1萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基卜丙-2-醇（化合物1307) ’ 3- {4-[(1凡3«5)-3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧基 甲基}-戊-3-醇（化合物1308)， 二甲基-胺基甲酸4-[(l/?，3S)-3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）_環 戊基]-苯酯（化合物1309)， 3-乙基-1-{4-[(15,3幻-3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基}-戊-3-醇（化合物1310)， 2- 曱基-4-{4-[(15,3幻-3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯基}-丁-2-醇（化合物1311)， 3- {4-[(l/?,3*S)-3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環戍基]-苯氧 基} 丙-1,2-二醇（化合物1312)， (2-氟-苯基）-{4-[(1β，3α·3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊 Ο 基]-苯氧基}-乙酸鹽酸鹽（化合物1313)， 2-{4-[(li?，3S)-3-((/〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯氧 基}-乙醇曱酸鹽（化合物1314)， (1-{4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環己基]_笨曱基}-°比咯 啶-2-基）-甲醇（化合物1315) ’ 1-{4-[3-((Λ)-1-秦基-乙胺基）-¾•己基求甲基}*"0比洛 啶-3-醇（化合物1316) ’ 蔡-I-基-乙胺基）-環己基]-本甲基}-旅咬- 136274.doc -42- 200936544 3-甲酸乙酯（化合物1317)， [3-(4-{[甲基-(四氫-呋喃-2-基甲基）-胺基]-甲基卜苯基）_ 環己基]-((Λ ) -1-备-1-基-乙基）-胺（化合物1318)， 3-(4-((15,3^-3^(7^)-1-(4-氟-3-甲氧基-苯基）_ 乙胺基]_環 戊基}-苯基）-丙酸乙酯（化合物1319)， 3-(4-{(1兄3幻-3-[(/〇-1-(3-氰基-苯基）-乙胺基]-環戊基}_ 苯基）-丙酸乙酯（化合物1320)， 3-{4-[(1&3幻-3_((幻_1-苯并[b]噻吩-3-基-乙胺基）-環戊 Q 基]-苯基}-丙酸乙酯（化合物1321)， 3-(4-((1^35)-3-1:(70-1-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己 稀-6-基）-乙胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸乙酿（化合物 1322)， 3-(4-1:(15,33)-3-((/0-1-苯基-乙胺基）-環戊基]-苯基}-丙 酸乙酯（化合物1323)， 3-(4-{(1&35)-3-[(/?)-1-(2,3·二氫-苯并呋喃-5-基）-乙胺 基]-環戊基}•苯基）_丙酸乙酯（化合物1324)， O 3-(4-{(1&吲哚-7-基）-乙胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸氫甲酸鹽（化合物1325)， 3-(4-((15,35)-3-1(/0-1-(2,3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己 烯-5-基）-乙胺基]•環戊基}-苯基）-丙酸氫甲酸鹽（化合物 1326)， 3-(4-{(1\3^-3-[(/?)-1-(1Η-吲哚-4-基）-乙胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸氫甲酸鹽（化合物1327)， 3-(4-{(l»S, 3<5)-3-[(/?)-1-(3-乳基-苯基）_ 乙胺基]-環戊基}- 136274.doc • 43· 200936544 苯基）-丙酸氫甲酸鹽（化合物1328)， 3-(4-{(15,35>3-[(/〇-1-(3-吡咯啶-1-基-苯基）_乙胺基]_環 戊基}-苯基）-丙酸氫甲酸鹽（化合物1329)， 3-(4-{(l*S，3S)-3-[(/?)-l-(2,3 -二氫-苯并咳喃 _5_ 基）_ 乙胺 基]-環戊基}-苯基）-丙酸氫甲酸鹽（化合物1330)， 3-(4-{(1及3幻-3-[(/?)-1-(2,3_ 二氫-苯并[ι，4]二氧雜環己 稀-6-基）-乙胺基]-環戊基}-苯基）-丙酸（化合物1331)， 3-(4-{(l*S, 35|)-3-[(/?)-1-(4-氟-3-甲氧基-1-基-苯基）_乙胺 基]-環戍基}-苯基）-丙酸（化合物1332)， 3-{4-[(l*S，3»S)-3-((/?)-l-苯并[b]售吩-3-基·乙胺基）-環戊 基]-苯基}-丙酸鹽酸鹽， 3- {4·[(1及35>3-((/?)-1-苯基-乙胺基）-環戊基]_苯基}_丙 酸（化合物1334)， 4- [3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯甲酸乙醋（化合 物 1335/1336)， 4-[3-((/〇-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-笨曱酸（化合物 ❹ 1337)， 4 - [ 3 - ((Λ) -1-蔡-1-基乙胺基）-環戍基]-笨甲酸（化合物 1338)， 3-{4-[3-((i〇-l-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-苯甲酿胺基}-丙 酸甲酯（化合物1339) ’ 1-{4-[3-((/?)-1-蔡-1-基·乙胺基）-¾戊基]-苯甲酿基卜水 啶-4-甲酸鹽酸鹽（化合物1340)， 3_{4-[3-((i?)-l-萘-1-基-乙胺基）·環戊基]-笨甲酿胺基}-丙 136274.doc 44 - 200936544 酸鹽酸鹽（化合物1341)， 4-[3-((/?)-1-萘-1-基·乙胺基）_環戊基氧基]_苯甲酸甲酯 (化合物1342)， 4- [3Λ-((π)-1-萘-1-基-乙胺基環戊基氧基苯曱酸曱酸 鹽（化合物1343)， 5- 甲基-3-[3-((i〇-l-萘小基·乙胺基）_環戊基]_3Η_咪唑_4_ 曱酸（化合物1344)， (3&4S-二苯基-環戊基）_(⑻小萘·卜基·乙基）_胺（化合物 ❹ 1345)， 5-(4-乙氧基-苯基）-2-丙基-環己基]·((/?)_卜萘—丨·基乙基）_ 胺（化合物1346)， [2-(4-氟-苯基）·5-((Λ)-1-萘-1-基-乙胺基）-環戊基]-乙酸鹽 酸鹽（化合物1347)，或 3-{4·[3-((/?)-1-萘-1_基·乙胺基）·環戊基]_苯基卜丙-丨_醇 (化合物1348)。 22_ —種用於製備如請求項1之化合物的中間體，其係選自 © 由以下各物組成之群： 3- [3-(3-三氟甲基-苯基）_[ι，2,4]噁二唑-5-基]-環丁酮（化 合物1112)， 4- 甲基-Ν-(3-側氧基-環戊烷羰基苯磺醯胺（化合物 1113)， 3 - ( 3 -二氣曱基本基）胺基-環己網（化合物1114)， 3-((/?)-1·萘-1-基-乙胺基）_環己烷甲酸（製備4)， 3-(4-碘苯基）-環己-1-酮（製備5)， 136274.doc -45- 200936544 4-(3-側氧基-環己基）-苯甲醛（製備7)， 3-[4-((1幻-3·側氧基-環戊基）-苯基]-丙酸乙酯（製備8)， 344-((15,3/^)-3-乙醯氧基-環戊基）-苯基]-丙酸乙酯（製備 9)， 3-[4-((lS，3i〇-3-羥基-環戊基）-苯基]-丙酸乙酯（製備10)， 3- [4-((lS，3/〇-3-甲磺醢基氧基-環戊基）-苯基]-丙酸乙酉旨 (製備11)， 4- ((15^45)-4-乙醯氧基-環戊-2-烯基氧基）_苯甲酸曱酯（製 ❿ 備13)， 4-((15,45)-4-羥基-環戊-2-烯基氧基）_苯甲酸甲酯（製備 14) ， 4- ((15·，47?)·4-氣-環戊-2-烯基氧基）_苯曱酸甲酯（製備 15) ， 44(15,4^-4-((/0-1·萘·1_基-乙胺基）_環戊-2-烯基氧基]-苯甲酸甲酯（製備16) ’ 3-((15,45)-4-乙醯氧基-環戊-2-烯基）-5-甲基-3Η-咪唑-4-❹ 甲酸乙酯（製備17)， 3-((l*S，4<S)-4-羥基-環戊-2-烯基）-5·甲基-3H-咪唑-4-曱酸 乙酯（製備18)， 3-((l<S，4/?)-4-氣-環戊-2-烯基）-5 -甲基-3H-咪唑-4-甲酸乙 酯（製備19)或 5- 甲基-3-[(15,45>4-((幻-1-萘-1-基·乙胺基）-環戊-2-烯 基]-3H-咪唑-4-甲酸乙酯（製備20)。 23.如請求項1或2之化合物’其係用作治療藥物。 136274.doc -46- 200936544 24· —種如請求項1或2之化合物或以下化合物： Ν-環戊基-α_甲基_苯甲胺， Ν-環己基甲基_苯甲胺， 3- [3-[(1-苯基乙基）胺基]環己基苯酚， 2_[3-[3-[(1-苯基乙基）胺基]環己基]苯氧基μ乙酸乙酯， Ν-[3-(3-甲氧基苯基）環己基]_α-甲基_2_萘甲胺， ν_[3-(3-曱氧基苯基）環己基]_α_曱基-苯曱胺， Ν-環己基·α_曱基小萘甲胺， 〇 4-氯-Ν·環己基_α_曱基-苯甲胺，或 Ν-(1-苯基乙基）-環庚胺， 其係用於治療、改善或預防與CaSR活性障礙有關之生理 病症或疾病，諸如曱狀旁腺功能亢進。 25. —種如請求項ι_2ΐ中任一項之化合物或以下化合物之用 途： N-環戊基-α_甲基-苯甲胺， Ν-環己基-α_甲基-苯甲胺， ® 3_[3-[(l-苯基乙基）胺基]環己基]-苯酚， 2-[3-[3-[(1-苯基乙基）胺基]環己基]苯氧基]-乙酸乙酯， Ν-[3·(3-曱氧基苯基）環己基]-α-甲基-2-萘甲胺’ Ν-[3-(3-甲氧基苯基）環己基]-α-曱基-苯曱胺’ Ν-環己基_α·曱基-1_萘甲胺， 4- 氣-Ν-環己基-α-曱基-苯曱胺，或 Ν·0-苯基乙基）-環庚胺， 其係用於製備藥物，該藥物係用以預防、治療或改善與 136274.doc • 47- 200936544 ’諸如甲狀旁腺功 ㈣活性障礙有關之生理病症或疾病 能亢進。 26. —種醫藥組合物，其 叨#包3如睛求項1-21令任一項之化人 物或其醫藥學上可控σ 学上了接又之鹽、溶剤合物或活體内可水 之醋以及醫藥學上可接受之媒劑或賦形劑。
    27種如凊求項卜21中任—項之化合物的用途其係用於 藥物，該藥物係用以預防、治療或改善以下各疾 病甲狀旁腺腺癌、甲狀旁腺腺瘤、原發性甲狀旁腺增 ^ ^臟、腎臟或腸機能失調、中樞神經系統之疾病、 陵性月衰竭、慢性腎病、足細胞相關疾病、原發性甲狀 旁腺功能宄進、繼發性甲狀旁腺功能宄進、三發性甲狀 旁腺功肊几進、貧血、心血管疾病、纖維性骨炎、無動 力型骨病變、骨質疏鬆症、類固醇誘發之骨質疏鬆症、 老年性骨質疏鬆、絕經後骨質疏鬆症、骨軟化病及相關 月病症腎移植後骨質流失、胃腸疾病、内分泌及神經 退化性疾病、癌症、阿茲海默氏病（Alzheimer's disease)、高鈣血症或腎性骨病， 其中該藥物視情況與諸如丨—心羥基膽鈣化醇、麥角鈣化 醇、膽鈣化醇、25-羥基膽鈣化醇、ι_α_25_二羥基膽鈣 化醇之活性維生素D固酵或維生素D衍生物組合或由其作 為補充劑投與’或與磷酸鹽黏合劑、雌激素、抑鈣素或 雙膦酸鹽組合或由其作為補充劑投與。 136274.doc -48- 200936544 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R3、 R2
    136274.doc 20093654iJ^) • / Ή 修 J了 補充 年月曰 t饿MS 使用5/6腎切除模型進行大鼠活體内測試。 在5/6腎切除模型大鼠中活體内研究不同化合物對於血 清PTH之降低效應，該模型為廣泛接受之繼發性曱狀旁腺 功能亢進動物模型。
    外科手術移除2/3大鼠（Sprague Dawley，至少8週齡）之 左腎，接著一週之後移除右腎。此程序之後立刻將齧齒動 物飲食由標準飲食（Altromin，0.9% Ca2+，0.7% Pi)轉換為 高磷飲食（Altromin，0.9% Ca2+，1.2% Pi)且觀察動物3 週，在此期間其顯示嚴重繼發性曱狀旁腺功能亢進。
    疾病激發之後，藉由眼後出血獲得血液且使用代謝籠收 集尿。量測血清PTH、妈、麟、白蛋白、肌酸酐及BUN以 及尿肌酸酐及白蛋白。接著基於所得結果將大鼠分為不同 治療組（9-12個大鼠/組）。一組未經手術之標準大鼠作為對 照（"對照組"）且將一組用媒劑（1%甲基纖維素）處理之腎切 除大鼠用作另一對照（”5/6 NEPX")。用測試化合物每日一 次以各種劑量經口治療所有其他組歷時2週且每週監控以 上所提及之參數。 如圖9所示，證實測試化合物之PTH降低效應。 Cinacalcet、化合物1056、化合物1186及化合物1190之所計 算 ED50值分別為約 20 mg/kg、2 mg/kg、0.3 mg/kg及 0.01 mg/kg。 【圖式簡單說明】 圖1顯示Cinacalcet抑制血清PTH及血清#5含量之劑量-反 應曲線。 136274-980522.doc -265- ?00Q^6S4-4 >號專利中請案 j換頁(98年5月） 圖2顯示化合物1056抑制血清PTH及血清鈣含量之劑量-反應曲線。 圖3顯示化合物11 86抑制血清PTH及血清鈣含量之劑量-反應曲線。 圖4顯示化合物1190抑制血清PTH及血清妈含量之劑量-反應曲線。 圖5顯示隨時間推移所觀察之Cinacalcet抑制血清PTH含 量。
    圖6顯示隨時間推移所觀察之化合物1056抑制血清PTH 含量。 圖7顯示隨時間推移所觀察之化合物11 86抑制血清PTH 含量。 圖8顯示隨時間推移所觀察之化合物1190抑制血清PTH 含量。 圖9顯示測試化合物之PTH降低效應。 Ο 136274-980522.doc 266·
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