JP2023512918A - クロマン化合物を調製するための方法、プロセスおよび中間体 - Google Patents

クロマン化合物を調製するための方法、プロセスおよび中間体 Download PDF

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Abstract

本開示は、カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）調節剤２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、その中間体、およびその薬学的に許容される塩を合成するための、経済的かつスケーラブルな方法およびプロセスを記載する。２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸の合成への中間体になり得る化合物の合成のための前記中間体の使用も本明細書に記載される。

Description

発明の詳細な説明
［関連出願の相互参照］
本ＰＣＴ出願は、その開示があらゆる目的のためにその全体において参照により本明細書に組み込まれる、２０２０年１月１７日に出願されたインド仮特許出願第２０２０２１００２１１０号における利益およびそれに対する利益を主張する。
［分野］
本開示は、置換クロマン化合物および新規な中間体の合成、および新規な中間体の使用に関する。特に、本開示は、カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）調節剤２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸、その中間体、およびその薬学的に許容される塩のエナンチオ選択的合成に関する。
［参照による組込み］
本明細書に記述されるすべての米国特許、米国特許出願公報、外国特許、外国およびＰＣＴ公開出願、論文および他の文書、参考文献および刊行物、ならびに本願に関連して発行される任意の特許において引用参考文献として挙げられるものすべてが、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれる情報は、すべての文章および他の内容が本出願において繰り返されたかのように本出願の一部であり、かつ出願時の本出願の文章および内容の一部として扱われることになる。
［背景］
以下は、本発明の理解において有用であり得る情報を含む。本明細書において具体的または暗示的に参照される情報、刊行物または文書のいずれかが、記載もしくは特許請求される発明の先行技術であるか、またはそれらに必須であることを容認するものではない。本明細書において言及されるすべての刊行物および特許が、それらの全体において参照により本明細書に組み込まれる。
カルシウム感知受容体は、クラスＣのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）である。カルシウム感知受容体は、副甲状腺ホルモンの血中レベルを調節することにより、生理的血清イオン化カルシウム（Ｃａ２＋）濃度の維持において主要な役割を果たす。細胞外Ｃａ２＋（Ｃａ２＋ｏ）は、ＣａＳＲの主要な生理的リガンドである。
カルシミメティクスと呼ばれるポジティブアロステリックモジュレーターである小分子は、細胞外のイオン性カルシウムの既存環境に対する受容体感受性を調節および改善し、かつＰＴＨ分泌を低下させる。これは、副甲状腺機能亢進症およびＣａＳＲシグナル伝達の低下に関連する疾患の潜在的な治療法として探究されてきた。シナカルセトは、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により認可される最初のＣａＳＲ調節剤であった。
ＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ２０１２／１２７３８８、ＷＯ２０１２／１２０４７６、ＷＯ２０１２／１２７３８５、ＷＯ２０１２／０６９４２１、ＷＯ２０１２／０６９４１９、ＷＯ２０１２／０６９４０２、ＵＳ２０１１／００２８４５２、ＷＯ２０１０／１５０８３７、ＷＯ２０１０／１３６０３７、ＷＯ２０１０／０４２６４２、ＷＯ２０１０／０３８８９５、ＷＯ２００９／０６５４０６、ＷＯ２００８／０５９８５４、ＷＯ２００６／１２３７２５、ＷＯ２００４／１０６２８０、ＷＯ２００４／０６９７９３、ＷＯ２００２／０１２１８１およびＵＳ２００３／０１９９４９７は、ＣａＳＲによって媒介される様々な疾患の処置のための、カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）に関係する化合物に言及している。Ｋｅｓｓｌｅｒら、「Ｎ１－Ｂｅｎｚｏｙｌ－Ｎ２－［１－（１－ｎａｐｈｔｈｙｌ）ｅｔｈｙｌ］－ｔｒａｎｓ－１，２－ｄｉａｍｉｎｏｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ４－Ｃｈｌｏｒｏｐｈｅｎｙｌｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ（Ｃａｌｈｅｘ ２３１） ａｓ ａ Ｎｅｗ Ｃａｌｃｉｕｍ Ｓｅｎｓｉｎｇ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｌｉｇａｎｄ Ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｎｇ Ｐｏｔｅｎｔ Ｃａｌｃｉｌｙｔｉｃ Ａｃｔｉｖｉｔｙ」、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００６）、４９、５１１９～５１２８も、ＣａＳＲに関係する化合物を開示している。
ＷＯ２０１３／１２４８２８は、ＣａＳＲ調節のための一連の置換クロマン化合物を開示している。そこに開示された１つの特定の化合物が２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸である。この出願は、これらの置換クロマン化合物の一般的な合成方法も記載している。開示されたプロセスは、その後のステップにおいて所望の（Ｒ）クロマン－２－カルボン酸を得るため、出発材料として使用されるラセミのクロマン－２－カルボン酸のキラル分割を伴う。しかし、中間体のキラル分割の実行は、困難であり、費用がかかり、かつ工業的規模に適していない。さらに、中間体のキラル分割の実行は、製造方法の全収率にも影響する。
上記に鑑みて、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸およびその塩の調製のための、より複雑でなく、費用効果がより高く、かつ工業的に有利であるより効率的な方法が必要とされている。
［概要］
本明細書において記載および特許請求される本発明は、これらに限定されないが、本概要において記述または記載または参照されるものを含む多くの属性および態様を有する。すべてを含むことは意図されず、本明細書において記載および特許請求される本発明は、本概要において特定される特徴もしくは実施形態に限定されたり、またはそれらによって限定されたりせず、本概要は、限定ではなく例示のみを目的として含まれる。
本開示は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸およびその塩の合成のための、容易で、費用効果が高く、かつ工業的に有利な方法およびプロセスを提供する。特に、本明細書に記載される方法およびプロセスは、中間体または最終化合物の立体化学が制御されるステップを含むエナンチオ選択的方法を伴う。いくつかの態様において、本開示は、化合物Ａ（本明細書に詳細に記載される）の合成における前駆体として有用である新規な中間体である化合物３、化合物４、化合物５、化合物６、化合物７’’、化合物７、および化合物１６（本明細書にそれぞれ詳細に記載される）を提供する。いくつかの態様において、本開示は、化合物３を伴う経路から化合物７を合成するための方法およびプロセスを提供する。
本明細書に開示される方法およびプロセスは、化合物Ａおよびその塩の容易な合成に有用である新規な中間体および／またはその塩も伴う。
いくつかの態様において、本開示は、化合物（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（化合物３）および／またはその塩、
Figure 2023512918000001
を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、化合物（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド（化合物４）および／またはその塩、
Figure 2023512918000002
を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、化合物（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミド（化合物５）および／またはその塩、
Figure 2023512918000003
を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、化合物（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（（Ｒ）－スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メチル）エタン－１－アミン（化合物６）および／またはその塩、
Figure 2023512918000004
を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、化合物（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン（化合物７）およびその塩、ならびに（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン（化合物７’’）、
Figure 2023512918000005
Figure 2023512918000006
を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、（Ｒ）－２－（（（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１６）およびその塩、
Figure 2023512918000007
を提供する。
いくつかの態様において、本開示は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）、
Figure 2023512918000008
の、スキーム－１：
Figure 2023512918000009
に示される合成のための方法およびプロセスを提供し、スキーム－１は以下を含む：
ａ）１つ以上のカップリング触媒の存在下で４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸（化合物１）を（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン（化合物２）と反応させて、（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（化合物３）を得ること。ここで、上記１つ以上のカップリング触媒は、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ－ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、またはそれらの組合せである；
ｂ）１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子を使用して、不斉水素化により化合物３の二重結合をエナンチオ選択的に還元し、光学活性な（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド（化合物４）を得ること。ここで、上記１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子は、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（－）－４，４’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル［ｓ－Ｐｈｏｓ］、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン［Ｘａｎｔｐｈｏｓ］、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン［Ｒ－Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ］、４，４，４’，４’，６，６’－ヘキサメチル－２，２’－スピロビクロマン－８，８’－ジイルビス（ジフェニルホスファン）［ＳＰＡＮｐｈｏｓ］、ビス（ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン［Ｔｒｉｐｈｏｓ］、（２Ｒ，２’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）－２，２’，５，５’－テトラメチル－１，１’－（ｏ－フェニレン）ジホスホラン［Ｒ，Ｒ－Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ］、またはそれらの組合せである；
ｃ）１つ以上の非極性溶媒の存在下で、１つ以上の触媒の存在下で化合物４をグリコール（これらに限定されないが、エチレングリコールまたはプロピレングリコールなど）と反応させて、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミド（化合物５）を得ること。ここで、上記１つ以上の触媒は、ｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トシル酸（ＴｓＯＨ）、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、オルトリン酸、またはそれらの組合せであり、上記１つ以上の非極性溶媒は、これらに限定されないが、トルエン（メチルベンゼン）、キシレン、ジオキサン、ベンゼン、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、トリクロロメタン（ＣＨＣｌ３）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはそれらの組合せを含む；
ｄ）還元剤を使用して化合物５のアミド基を還元して、（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（（Ｒ）－スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メチル）エタン－１－アミン（化合物６）を得ること。ここで、上記還元剤は、Ｖｉｔｒｉｄｅ、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、（Ｚｎ（ＯＡｃ）２）／ＤＥＭＳ、またはそれらの組合せである；
ｅ）化合物６を水性酸性媒体で処理して、（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン塩酸塩（化合物７）を得ること；
ｆ）１つ以上の塩基性触媒の存在下で化合物７をＢｏｃ無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）と反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）を得ること。ここで、上記１つ以上の塩基性触媒は、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、またはそれらの組合せである；
ｇ）化合物８を１つ以上のトリフレート化剤と反応させて、（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物９）を得ること。ここで、上記１つ以上のトリフレート化剤は、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物；Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン、Ｃｏｍｉｎ’ｓ試薬、Ｎ－（５－クロロ－２－ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；トリフルオロメタンスルホニルクロリド、４－ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート、１－（トリフルオロメタンスルホニル）イミダゾール））、またはそれらの組合せである；
ｈ）１つ以上のパラジウム触媒の存在下で化合物９をメチル２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートとカップリングさせて、メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）を得ること。ここで、上記１つ以上のパラジウム触媒は、パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジアセテート、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、またはそれらの組合せである；
ｉ）メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）を、メチル５－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１１）に変換すること。ここで、当該変換は、約２．０Ｋｇ／ｃｍ２を超えない最適な水素圧力下でメタノール性アンモニア中のパラジウム炭触媒を使用する水素化を通じて、または、任意選択で１つ以上の極性溶媒の存在下で、パラジウム炭触媒の存在下のギ酸アンモニウムでの処理を通じて行われる。上記１つ以上の極性溶媒は、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの組合せを含む；
ｊ）１つ以上の極性溶媒の存在下で、水性塩酸、トリフルオロ酢酸またはヨウ化トリメチルシリルを使用するＢｏｃ－脱保護反応を通じて、化合物１１をメチル２－メチル－５－（（２Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩（化合物１２）に変換すること。ここで、上記１つ以上の極性溶媒は、これらに限定されないが、メタノール、ジクロロメタン、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの組合せを含む；
ｋ）１つ以上の水酸化物塩基（ここで、１つ以上の水酸化物塩基は、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、塩化リチウム、またはそれらの組合せである）を使用して化合物１２のエステル基を加水分解し、続いて、得られたカルボン酸塩とのカルボン酸への水性反応、ならびに、１つ以上のプロトン性極性溶媒および１つ以上の非プロトン性極性溶媒の溶媒混合物を用いる再結晶法を使用することによる純粋なジアステレオ異性体の単離を行い、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物－Ａ’’）を得ること。ここで、上記１つ以上のプロトン性極性溶媒は、これらに限定されないが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはそれらの組合せを含む。上記１つ以上の非プロトン性極性溶媒は、これらに限定されないが、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組合せを含む；および
ｌ）１つ以上のプロトン性極性溶媒中の塩酸を使用して化合物－Ａ’’をその塩酸塩、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）に変換すること。ここで、上記１つ以上のプロトン性極性溶媒は、これらに限定されないが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはそれらの組合せを含む。
いくつかの態様において、本開示は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）、
Figure 2023512918000010
の、スキーム２：
Figure 2023512918000011
に示される合成のための方法およびプロセスを提供し、スキーム２は以下を含む：
ａ）化合物１４を１つ以上の還元剤と反応させることにより、メチル４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキシレート（化合物１３）を２－（ヒドロキシメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１４）に変換すること。ここで、上記１つ以上の還元剤は、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、ＮａＨ、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、金属水素化物、トリブチルスズ、ボラン錯体（例えば、ＢＨ３－ＴＨＦ）、またはそれらの組合せである；
ｂ）化合物１４を１つ以上の塩素化剤と反応させることにより、２－（ヒドロキシメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１４）を２－（クロロメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１５）に変換すること。ここで、上記１つ以上の塩素化剤は、塩化チオニル、スルホニルクロリド（これらに限定されないが、塩化メシル、トルエンスルホニルクロリドまたはトリクロロメタンスルホン酸クロリドなど）、またはそれらの組合せである；
ｃ）炭酸カリウム、ヨウ化カリウムまたはそれらの組合せの存在下で、２－（クロロメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１５）を（Ｒ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミン（化合物２）とカップリングさせて、（Ｒ）－２－（（（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１６）を得ること；
ｄ）１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子を使用して、不斉水素化を介して（Ｒ）－２－（（（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１６）の二重結合をエナンチオ選択的に還元し、光学活性な（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン（化合物７’’）を得ること。ここで、上記１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子は、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（－）－４，４’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル［ｓ－Ｐｈｏｓ］、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン［Ｘａｎｔｐｈｏｓ］、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン［Ｒ－Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ］、４，４，４’，４’，６，６’－ヘキサメチル－２，２’－スピロビクロマン－８，８’－ジイルビス（ジフェニルホスファン）［ＳＰＡＮｐｈｏｓ］、ビス（ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン［Ｔｒｉｐｈｏｓ］、（２Ｒ，２’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）－２，２’，５，５’－テトラメチル－１，１’－（ｏ－フェニレン）ジホスホラン［Ｒ，Ｒ－Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ］、またはそれらの組合せである；
ｅ）１つ以上の塩基性触媒の存在下で化合物７’’をＢｏｃ無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）で処理して、化合物８を得ること。ここで、上記１つ以上の塩基性触媒は、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、またはそれらの組合せである；および
ｆ）スキーム－１に記載されているように化合物８を化合物Ａに変換すること。
いくつかの態様において、本開示は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）、
Figure 2023512918000012
の、スキーム－３：
Figure 2023512918000013
に示される合成のための方法およびプロセスを提供し、スキーム－３は以下を含む：
ステップＡ：
ａ）１つ以上の極性溶媒（これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ－ＴＨＦ）、トルエン（メチルベンゼン）、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、水、アセトンまたはそれらの組合せなど）中の硫酸マグネシウムの存在下で、１つ以上の酸化剤（これらに限定されないが、ＫＭｎＯ４、ＭｎＯ２、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド－酸化クロム（ＶＩ）、ペルオキソ一硫酸カリウム、臭素酸ナトリウム、ＦｅＣｌ３、ＴＢＡＢ－二塩化銅、ＡＩＢＮ－酸素、ＮａＣｌＯ２－Ｎ－ヒドロキシフタルイミド、またはそれらの組合せなど）で化合物１７を処理することにより、（Ｒ）－クロマン－２－カルボン酸（化合物１７）を（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（化合物１８）に変換すること；
ステップＢ：
ａ）１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子（これらに限定されないが、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（－）－４，４’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル［ｓ－Ｐｈｏｓ］、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン［Ｘａｎｔｐｈｏｓ］、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン［Ｒ－Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ］、４，４，４’，４’，６，６’－ヘキサメチル－２，２’－スピロビクロマン－８，８’－ジイルビス（ジフェニルホスファン）［ＳＰＡＮｐｈｏｓ］、ビス（ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン［Ｔｒｉｐｈｏｓ］、（２Ｒ，２’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）－２，２’，５，５’－テトラメチル－１，１’－（ｏ－フェニレン）ジホスホラン［Ｒ，Ｒ－Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ］、またはそれらの組合せなど）を使用して、不斉水素化を介して、メチル４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキシレート（化合物１３）をメチル（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボキシレート（化合物１９）に変換すること；
ｂ）１つ以上の塩基（これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、またはそれらの組合せなど）を使用した、１つ以上の極性溶媒（これらに限定されないが、水、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ－ＴＨＦ）、トルエン（メチルベンゼン）、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはそれらの組合せなど）中での塩基加水分解を用いて、メチル（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボキシレート（化合物１９）を加水分解して、（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（化合物１８）を得ること；
ｃ）１つ以上のカップリング触媒（これらに限定されないが、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ） １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ－ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、またはそれらの組合せなど）の存在下で、（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（化合物１８）を（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン（化合物２）とカップリングさせて、（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（化合物４）を得ること；および
ｄ）スキーム－１に記載された方法を使用して、（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（化合物４）を化合物Ａに変換すること。
いくつかの態様において、本開示は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）、
Figure 2023512918000014
の、スキーム－４：
Figure 2023512918000015
に示される合成のための方法またはプロセスを提供し、スキーム－４は以下を含む：
ａ）（ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）を１つ以上のスルホノヒドラジド（これらに限定されないが、４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド ４－エチルベンゼンスルホノヒドラジド、チオフェン－２－スルホノヒドラジド、ナフタレン－２－スルホノヒドラジド、またはそれらの組合せなど）と反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（４－（２－トシルヒドラジンイリデン）クロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物２０）を得ること；
ｂ）１つ以上のトリホスフィン配位子（これらに限定されないが、ジシクロヘキシル－［２－［２，４，６－トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファン、アゾジカルボン酸ジエチルエステル－トリフェニルホスフィン、ジシクロヘキシル－［２－［２，４，６－トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファン）またはそれらの組合せなど）の存在下で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（４－（２－トシルヒドラジンイリデン）クロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物２０）をメチル５－ブロモ－２－メチルベンゾエートとカップリングさせて、メチル５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）を得ること；および
ｃ）スキーム－１に記載されているように化合物１０を化合物Ａに変換すること。
［発明の詳細な説明］
記載される特定の組成物、方法、使用、化合物、プロセス、または方法論は変化し得るため、本発明はこれらに限定されない。この詳細な説明のセクションにおいて使用される専門用語は、特定のバージョンまたは実施形態のみを説明するためのものであり、本発明の範囲を限定することは意図されない。特に定義されない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、当業者に一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書に記載されるものと類似または同等の任意の方法および材料を、本明細書に記載される本発明の実施形態の実施または試験、好ましい方法、デバイス、および材料において使用することができる。
定義
本明細書の解釈において、以下の定義が適用され、適切な場合はいつでも、単数で使用される用語は複数も含むことになり、その逆も同様である。
本明細書において使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、文脈により特に明確に示されていない限り、複数の指示対象を含む。本明細書において使用されるとき、「約」という用語は、それが修飾する数値を修飾して、誤差範囲内で可変であるような値を表すことが意図される。特定の誤差範囲（例えば、平均値に対する標準偏差など）が記載されないとき、「約」という用語は、それが使用されている数の数値のプラスマイナス１０％を意味する。例えば、「約５０％」は、４５％～５５％の範囲内を意味する。範囲は、「約」ある特定の値から、かつ／または「約」別の特定の値までとして本明細書において表されることがある。そのような範囲が表されるとき、別の実施形態は、ある特定の値から、かつ／または他の特定の値までを含む。同様に、値が近似値として表されるとき、先行する「約」の使用により、特定の値が別の実施形態を形成することが理解されるであろう。範囲のそれぞれの端点は、他の端点との関係においても、他の端点と無関係にも有意であることがさらに理解されるであろう。
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル、および同種のものなどの、分岐鎖または非分岐鎖炭化水素基である。アルキル基は置換でも非置換でもあり得る。特に記載のない限り、「アルキル」という用語は、置換および非置換のアルキル基の両方を意図している。アルキル基は、これらに限定されないが、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、アシル、アミノ、アルキルアミノ、アミノアルキル、カルボキシ、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニル、アルコキシアルキル、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、シリル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、チオール、および同種のものを含む１つ以上の基で置換することができる。
本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、１つもしくは２つの二重結合を含む、２～６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３～６つの炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基であり、例えば、エテニル、プロペニル（すべての異性体型を含む）、１－メチルプロペニル、ブテニル（すべての異性体型を含む）、ペンテニル（すべての異性体型を含む）、および同種のものである。
本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、１つもしくは２つの三重結合を含む、２～６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３～６つの炭素原子の分岐鎖一価炭化水素基であり、例えば、エチニル、プロピニル（すべての異性体型を含む）、１－メチルプロピニル、ブチニル（すべての異性体型を含む）、ペンチニル（すべての異性体型を含む）、および同種のものである。
本明細書において使用される「シクロアルキル」という用語は、３～８つの環炭素原子（ｒｉｎｇ ｃａｒｂｏｎ ａｔｏｍｓ）を含む一価飽和単環式環（ｍｏｎｏｖａｌｅｎｔ ｓａｔｕｒａｔｅｄ ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ）であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、および同種のものである。
本明細書において使用される「ヘテロシクリルアルキル」という用語は、－（アルキレン）－Ｒ基（式中、Ｒは、本明細書に定義されるヘテロシクリルである）であり、例えば、ピロリジニルメチル、テトラヒドロフラニルエチル、ピリジニルメチルピペリジニルメチル、および同種のものである。
本明細書において使用される「アリール」という用語は、各環が芳香族である６～１０つの環炭素原子を含む単環式または縮合二環式環集合体（ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ ｏｒ ｆｕｓｅｄ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｒｉｎｇ ａｓｓｅｍｂｌｙ）であり、例えば、フェニルまたはナフチルである。
本明細書において使用される「芳香族」という用語は、構成原子が不飽和環系を構成し、環系内のすべての原子がｓｐ２混成であり、かつπ電子の総数が４ｎ＋２に等しい部分（ｍｏｉｅｔｙ）である。
本明細書において使用される「ヘテロアリール」という用語は、環原子（ｒｉｎｇ ａｔｏｍ（ｓ））のうちの１つ以上、好ましくは１つ、２つ、または３つが、窒素、酸素または硫黄から選択され、残りの環原子が炭素である、５～１０つの環原子の芳香族単環式または二環式部分（ａｒｏｍａｔｉｃ ｍｏｎｏｃｙｃｌｉｃ ｏｒ ｂｉｃｙｃｌｉｃ ｍｏｉｅｔｙ）を表す基または基の一部である。代表的なヘテロアリール環は、これらに限定されないが、ピロリル、フラニル、チエニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピラゾリル、および同種のものを含む。
本明細書において使用される「アシル」という用語は、－ＣＯＲ基（式中、「Ｒ」は、本明細書に定義される水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、またはヘテロシクリルである）であり、例えば、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピペラジン－１－イルカルボニル、および同種のものである。Ｒがアルキルであるとき、それは、本出願においてアルキルカルボニルと呼ばれる。Ｒがアリールであるとき、それは、本出願においてアリールカルボニルと呼ばれる。Ｒがヘテロアリールであるとき、それは、本出願においてヘテロアリールカルボニルと呼ばれる。Ｒがヘテロシクリルであるとき、それは、本出願においてヘテロシクリルカルボニルと呼ばれる。
本明細書において使用される「アルキルアミノ」という用語は、－ＮＨＲ基（式中、「Ｒ」は、本明細書に定義されるアルキルである）であり、例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－、ｉｓｏ－プロピルアミノ、ｎ－、ｉｓｏ－、ｔｅｒｔ－ブチルアミノ、および同種のものである。
本明細書において使用される「アルキルチオ」という用語は、－ＳＲ基（式中、「Ｒ」は、本明細書に定義されるアルキルである）であり、例えば、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、またはブチルチオ、および同種のものである。
本明細書において使用される「アルキルスルホニル」という用語は、－ＳＯ２Ｒ基（式中、「Ｒ」は、本明細書に定義されるアルキルである）、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、および同種のものである。
本明細書において使用される「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書に定義される、少なくとも１つのアルコキシ基、好ましくは１つまたは２つのアルコキシ基で置換された、１～６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３～６つの炭素の分岐鎖一価炭化水素基であり、例えば、２－メトキシ－エチル、１－、２－、または３－メトキシプロピル、２－エトキシエチル、および同種のものである。
本明細書において使用される「アルコキシカルボニル」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ基（式中、「Ｒ」は、本明細書に定義されるアルキル基である）であり、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、および同種のものである。
本明細書において使用される「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基である。
本明細書において使用される「アミノアルキル」という用語は、少なくとも１つ、好ましくは１つまたは２つの－ＮＲＲ’（式中、「Ｒ」は、本明細書に定義される水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、Ｒ’は、本明細書に定義される水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アミノカルボニル、またはアミノスルホニルである）で置換された、１～６つの炭素原子の直鎖一価炭化水素基または３～６つの炭素の分岐鎖一価炭化水素基であり、例えば、アミノメチル、メチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、１，３－ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピル、および同種のものである。
本明細書において使用される「カルボキシ」という用語は、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基である。
本明細書において使用される「カルボキシアルキル」という用語は、少なくとも１つ、好ましくは１つまたは２つの－Ｃ（Ｏ）ＯＨ基で置換された、本明細書に定義される、トンアルキル基（ｔｏｎ ａｌｋｙｌ ｒａｄｉｃａｌ）であり、例えば、カルボキシメチル、カルボキシエチル、１－、２－、または３－カルボキシプロピル、および同種のものである。
本明細書において使用される「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードである。
本明細書において使用される「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基である。
特に記載されていない限り、本明細書において使用される「オキソ」という用語は、Ｃ（＝Ｏ）基である。そのようなオキソ基は、本出願に開示される化合物内の環または鎖のいずれかの一部であってよい。
本明細書において使用される「シリル」という用語は、ケイ素が、水素、ハロ、アルキル、アミノ、アリール、またはそれらの組合せのうちの１～３つで置換されている、ケイ素基である。
本明細書において使用される「薬学的に許容される」という用語は、一般に安全で、非毒性であり、生物学的にも、その他の点でも望ましくないものではない、医薬組成物の調製において有用であるものであり、かつ獣医用途ならびにヒト医薬用途に許容されるものを含む。
本明細書において使用される「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に定義されるように、薬学的に許容され、かつ所望の薬理学的活性を持つ、本開示の化合物の塩である。そのような塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、および同種のものなどの無機酸により；または、酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ｏ－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メチルスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシ－エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸、２－ナフタレンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、４－メチルビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エン－１－カルボン酸、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、ムコン酸、および同種のものなどの有機酸により生成される、酸付加塩を含む。
薬学的に許容される塩は、存在する酸性プロトンが無機塩基または有機塩基と反応することができる場合に生成され得る塩基付加塩も含む。許容される無機塩基は、これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、および同種のものを含む。許容される有機塩基は、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ－メチルグルカミン、および同種のものを含む。
本明細書において使用される「異性体」という用語は、同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序、または空間内のそれらの原子の配置が異なる化合物である。空間内のそれらの原子の配置が異なる異性体は「立体異性体」と呼ばれる。互いに鏡像ではない立体異性体は「ジアステレオマー」と呼ばれ、重ね合わせることができない鏡像である立体異性体は「鏡像異性体」または時には「光学異性体」と呼ばれる。４つの同一でない置換基に結合された炭素原子は「キラル中心」と呼ばれる。逆のキラリティーの２つの鏡像異性体型を有する、１つのキラル中心を有する化合物は「ラセミ混合物」と呼ばれる。１つを超えるキラル中心を有する化合物は、２ｎ－１種の鏡像異性体対（式中、「ｎ」は、キラル中心の数である）を有する。１つを超えるキラル中心を有する化合物は、個々のジアステレオマーとして、または「ジアステレオマー混合物」と呼ばれる、ジアステレオマーの混合物として存在してよい。１つのキラル中心が存在するとき、立体異性体は、そのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ得る。絶対配置は、キラル中心に結合された置換基の空間内の配置を指す。鏡像異性体は、そのキラル中心の絶対配置により特徴付けられ、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇのＲ－およびＳ－順位則により記載される。立体化学命名法の慣例、立体化学の決定のための方法および立体異性体の分離は当技術分野において周知である（例えば、「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ編、第８版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２０２０）を参照されたい）。
本明細書において使用されるとき、「非極性非プロトン性溶媒」または「非プロトン性非極性溶媒」という用語は、非極性有機化合物を溶解することができ、かつ酸性プロトンを含まない液体を指す。非極性非プロトン性溶媒は、これらに限定されないが、トルエン（メチルベンゼン）、キシレン、ジオキサン、ベンゼン、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、トリクロロメタン（ＣＨＣｌ３）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはそれらの組合せを含むことができる。
本明細書において使用されるとき、「プロトン性極性溶媒」または「極性プロトン性溶媒」という用語は、極性有機化合物を溶解することができ、強い双極子モーメントを含み、さらに酸素原子に結合したプロトンを含む液体を指す。プロトン性極性溶媒は、これらに限定されないが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはそれらの組合せを含むことができる。
本明細書において使用されるとき、「非プロトン性極性溶媒」という用語は、極性有機化合物を溶解することができ、かつ強い双極子モーメントを含むが、酸素原子に結合したプロトンを含まない液体を指す。非プロトン性極性溶媒は、これらに限定されないが、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの組合せを含むことができる。
本明細書において使用されるとき、「非極性溶媒」という用語は、有機化合物を溶解することができ、かつ強い双極子モーメントを含まない有機液体を指す。非極性溶媒は、これらに限定されないが、トルエン（メチルベンゼン）、キシレン、ジオキサン、ベンゼン、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、トリクロロメタン（ＣＨＣｌ３）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはそれらの組合せを含むことができる。
本明細書において使用されるとき、「極性溶媒」または「有機極性溶媒」という用語は、有機化合物を含む化合物を溶解することができ、かつ強い双極子モーメントを含む液体を指す。極性溶媒は、これらに限定されないが、メタノール、ジクロロメタン、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ－ＴＨＦ）、トルエン（メチルベンゼン）、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはそれらの組合せを含むことができる。
有機合成
本明細書に記載される化合物は、合成有機化学プロセスまたは方法により調製されてもよい。さらに、特定の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング剤などが言及される、本明細書に記載されるスキームにおいて、他の塩基、酸、試薬、溶媒、カップリング剤などが、特に指定のない限り、使用されてもよく、したがって本発明の範囲内に含まれることが理解される。反応条件、例えば、反応の温度および／または期間の変形も本発明の範囲内である。これらのスキームに記載される化合物のすべての異性体も、特に指定のない限り、本発明の範囲内に包含される。
本明細書において提供される方法およびプロセスは、スキーム１～４に示される通りである。特定の実施形態において、温度が反応において示されるとき、温度は、約プラスマイナス０．１℃、０．５℃、１℃、５℃、または１０℃から変化させてよい。特定の反応においてどの溶媒が使用されるかに応じて、最適な温度は変化し得る。本明細書において提供される反応の実施において、反応物の添加の速度も順番も、特に示されない限り決定的ではない。特に示されない限り、反応は、周囲大気圧で実施される。特に示されない限り、反応物の厳密な量は決定的ではない。いくつかの実施形態において、反応物の量は、約１０モルパーセントまたは約１０重量％変動してもよい。特に示されない限り、本明細書において提供されるプロセスにおいて使用される溶媒は、市販のもの、または、そうでなければ当業者に既知のものから選択されてよい。所与の反応に適切な溶媒は、当業者の知識の範囲内であり、かつ溶媒の混合物を含む。本明細書において提供されるプロセスのいずれかにより得られる生成物は、蒸発または抽出により回収されてよく、かつ蒸留または再結晶など、標準的な手順により精製されてよい。
本発明者らは、米国特許第９，５９８，３９１号およびＰＣＴ国際特許出願公開番号ＷＯ２０１３／１２４８２８に記載されたものを超える新規な中間体の使用を伴う化合物Ａを調製するための代替合成経路を開発した。
１つの態様において、本発明は、以下を含むステップにしたがう、４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸（化合物１）から出発する、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）の合成のための方法またはプロセスを提供する：
ａ）１つ以上のカップリング触媒（これらに限定されないが、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ－ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、またはそれらの組合せなど）の存在下で、４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸（化合物１）を（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン（化合物２）と反応させて、（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（化合物３）を得るステップ；
Figure 2023512918000016
化合物１を化合物２と酸－アミンカップリングさせて、化合物３を得るステップは、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）の存在下で実施される。いくつかの態様において、反応は、１つ以上の適した溶媒（これらに限定されないが、極性非プロトン性溶媒、極性プロトン性溶媒、非極性非プロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ－ＴＨＦ）、トルエン（メチルベンゼン）、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、１，４－ジオキサン、１つ以上のエーテル（これらに限定されないが、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジ－ｎ－プロピルエーテル、メチルエチルエーテル、またはそれらの組合せなど）、水、またはそれらの組合せなど）中で、適した塩基（これらに限定されないが、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ（５．４．０）ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ（４．３．０）ノナ－５－エン（ＤＢＮ）、２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルピリジンなど）を用いて、酸－アミンカップリング試薬（これに限定されないが、プロピルホスホン酸無水物など）を用いて実施することができる。いくつかの態様において、化合物１を化合物２と酸－アミンカップリングさせるステップは、１つ以上のアミド形成カップリング触媒（これらに限定されないが、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ－ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、またはそれらの組合せなど）を使用して実施することができる。いくつかの態様において、１つ以上のアミド形成カップリング触媒は、１つ以上の酸活性化剤をさらに含むことができる。いくつかの態様において、１つ以上の酸活性化剤は、これらに限定されないが、ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（ＨＯＳｕ）、２－ヒドロキシ－１，２，３－ベンゾトリアジン－４（３Ｈ）－オン（ＨＯＤｈｂｔ）、ＨＯＤｈａｔ、Ｎ－ヒドロキシビシクロ［２．２．１］ヘプタ－５－エン－２，３－ジカルボン酸イミド（ＨＯＮＢ）、ＨＯＤＨａｄ、ＨＯＣｔ、ＨＯＥｔ、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、ｐ－トルエンスルホン酸（ＴｓＯＨ）、（７－アザベンゾトリアゾール－１－イルオキシ）トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＡＯＰ）、（ベンゾトリアゾール－１－イル－オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート）（ＰｙＢＯＰ）、ＡＯＰ、ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、ビス（２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル）ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰ－Ｃｌ）、テトラメチルフルオロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（ＴＦＦＨ）、ＢＲＯＰ、ＰｙＢｒｏｐ、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、１－イソブトキシカルボニル－２－イソブトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＩＩＤＱ）、ＣＩＰ、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート（ＣＯＭＵ（登録商標））、［エチルシアノ（ヒドロキシイミノ）アセタト－Ｏ２］トリ－１－ピロリジニルホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＯｘｉｍ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、ＰＴＳＡ－Ｃｌ、塩化チオニル、塩化オキサリル、ジエチルクロロホスフェート、Ｏ，Ｏ－ジエチル水素ホスホロジチオエート、塩化シアヌル、フッ化シアヌル、ジフェニルホスホリルアジド（ＤＰＰＡ）、カテコールボラン（ＨＢｃａｔ）、またはそれらの組合せを含む（本出願において使用される略語は、合成有機化学の分野におけるその一般に理解される意味を指す）；
ｂ）１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子（これらに限定されないが、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（－）－４，４’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル［ｓ－Ｐｈｏｓ］、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン［Ｘａｎｔｐｈｏｓ］、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン［Ｒ－Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ］、４，４，４’，４’，６，６’－ヘキサメチル－２，２’－スピロビクロマン－８，８’－ジイルビス（ジフェニルホスファン）［ＳＰＡＮｐｈｏｓ］、ビス（ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン［Ｔｒｉｐｈｏｓ］、（２Ｒ，２’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）－２，２’，５，５’－テトラメチル－１，１’－（ｏ－フェニレン）ジホスホラン［Ｒ，Ｒ－Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ］、またはそれらの組合せなど）を使用して、不斉水素化により化合物３の二重結合をエナンチオ選択的に還元して、光学活性な（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド（化合物４）を得るステップ；
Figure 2023512918000017
化合物３の二重結合のエナンチオ選択的還元を実現して、光学活性な化合物４を得るための不斉水素化は、１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子を使用して実施することができる。いくつかの態様において、１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子は、これらに限定されないが、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（－）－４，４’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］、（Ｒ）－（＋）－２，２’，６，６’－テトラメトキシ－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビピリジン［（（Ｒ）－Ｐ－ＰＨＯＳ（商標）］、（Ｒ）－（４，４’，６，６’－テトラメトキシ－［１，１’－ビフェニル］－２，２’－ジイル）ビス（ビス（３，５－ジメチルフェニル）ホスファン）［（Ｒ）－ＧＡＲＰＨＯＳ（商標）］、（Ｒ）－（４，４’，６，６’－テトラメトキシビフェニル－２，２’－ジイル）ビス｛ビス［３，５－ビス（トリフルオロメチル）フェニル］ホスフィン｝［（Ｒ）－ＢＴＦＭ－ＧＡＲＰＨＯＳ（商標）］、（Ｒ）－［２－［２－ビス（３，５－ジｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスファニル－４，６－ジメトキシフェニル］－３，５－ジメトキシフェニル］－ビス（３，５－ジｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスファン［（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＧＡＲＰＨＯＳ（商標）］、（Ｒ）－（＋）－（１，１’－ビナフタレン－２，２’－ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）［（Ｒ）－ＢＩＰＨＥＰ］、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル［ｓ－Ｐｈｏｓ］、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン［Ｘａｎｔｐｈｏｓ］、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン［Ｒ－Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ］、４，４，４’，４’，６，６’－ヘキサメチル－２，２’－スピロビクロマン－８，８’－ジイルビス（ジフェニルホスファン）［ＳＰＡＮｐｈｏｓ］、ビス（ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン［Ｔｒｉｐｈｏｓ］、（２Ｒ，２’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）－２，２’，５，５’－テトラメチル－１，１’－（ｏ－フェニレン）ジホスホラン［Ｒ，Ｒ－Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ］、またはそれらの組合せを含む。いくつかの態様において、１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子は、Ｄｏｗｎｉｎｇ，Ｊ．Ｈ．およびＳｍｉｔｈ，Ｍ．Ｂ．、「Ｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ Ｌｉｇａｎｄｓ」、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＩＩ、１．１２節、２５３～２９６ページ（２００３）に挙げられた任意のホスフィン配位子、またはその組合せである。いくつかの態様において、１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子は、１つ以上の金属錯体の存在下で反応させる。いくつかの態様において、１つ以上の金属錯体は、これらに限定されないが、酢酸銅（ＩＩ）（Ｃｕ（ＯＡｃ）２）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（Ｐｄ（ＯＡｃ）２）、酢酸亜鉛（Ｚｎ（ＯＡｃ）２）、ルテニウム、ロジウム金属錯体、またはそれらの組合せを含む。いくつかの態様において、１つ以上の金属錯体は、１つ以上のホスフィン配位子をさらに含む。いくつかの態様において、１つ以上のホスフィン配位子は、これらに限定されないが、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、トリス（２－カルボキシエチル）ホスフィン）（ＴＣＥＰ）、ＡＰｈｏｓ、ベンジルジフェニルホスフィン、またはそれらの組合せを含む。いくつかの態様において、１つ以上のホスフィン配位子は、１つ以上の還元剤と共に存在する。いくつかの態様において、１つ以上の還元剤は、これらに限定されないが、ジエトキシメチルシラン（ＤＥＭＳ）、単純なアルキルシラン（それは、限定されないが、トリエチルシラン（Ｅｔ３ＳｉＨ）、Ｅｔ２ＳｉＨ２）を含む）、アルキルシロキサン（それは、これらに限定されないが、ポリメチルヒドロシロキサン（ＰＭＨＳ）、ＤＥＭＳ、またはテトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳ）を含む）、フェニルシラン（それは、これらに限定されないが、フェニルシラン（ＰｈＳｉＨ３）またはジフェニルシラン）を含む）、ハロシラン（それは、これに限定されないが、トリクロロシランを含む）、ヒドロシラン（それは、これに限定されないが、トリス（トリメチルシリル）シランを含む）、またはそれらの組合せを含む。いくつかの態様において、不斉水素化は、１つ以上の溶媒（これらに限定されないが、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、エーテル、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ－ＴＨＦ）、アセトニトリル、トルエン（メチルベンゼン）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドン（ＮＭＰ）、ジクロロメタン、またはそれらの組合せを含む１つ以上の極性非プロトン性溶媒など）中で実施することができる。
ｃ）１つ以上の非極性溶媒（これらに限定されないが、トルエン（メチルベンゼン）、キシレン、ジオキサン、ベンゼン、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、トリクロロメタン（ＣＨＣｌ３）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはそれらの組合せなど）の存在下で、１つ以上の触媒（これらに限定されないが、ｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トシル酸（ＴｓＯＨ）、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、オルトリン酸、またはそれらの組合せなど）の存在下で、化合物４を１つ以上のグリコール（これらに限定されないが、エチレングリコール プロピレングリコール、またはそれらの組合せなど）と反応させて、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミド（化合物５）を得るステップ、
Figure 2023512918000018
化合物５を得るための１つ以上のグリコール（これらに限定されないが、エチレングリコール、プロピレングリコール、またはそれらの組合せなど）による化合物４の保護は、１つ以上の触媒（これらに限定されないが、ｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トシル酸（ＴｓＯＨ）、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、オルトリン酸、塩酸（ＨＣｌ）、硫酸（Ｈ２ＳＯ４）、固体酸（それは、ゼオライトまたは樹脂結合ＴｓＯＨを含むか、または除き得る）、またはそれらの組合せなど）の存在下で、１つ以上のグリコール（これらに限定されないが、エチレングリコール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、またはそれらの組合せなど）を使用して実施される。いくつかの態様において、化合物４の保護は、１つ以上の非極性溶媒（これらに限定されないが、キシレン、ジオキサン、ベンゼン、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、トリクロロメタン（ＣＨＣｌ３）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン（メチルベンゼン）、またはそれらの組合せなど）中で実施される。本発明者らは、本発明者らが発明し、かつ本明細書に記載される合成スキームが、グリコール、好ましくはエチレングリコールを伴うことを認識している。それは、方法を使用して容易に付加および除去することができる非常に低コストのアルデヒド保護基である。低コストの触媒を使用して同じく実施することができる酸－アミンカップリングステップと組み合わせて、本明細書に記載される合成スキームは、化合物Ａを合成するための中間体を得る経済的な方法である。いくつかの態様において、化合物４のカルボニル基の保護のための、本明細書において提供される合成スキームの変形は、これに限定されないが、ケタール（これらに限定されないが、アセタール、チオケタール（これに限定されないが、チオアセタールなど）、またはそれらの組合せなど）など、当技術分野において既知の任意のカルボニル保護基を使用して実施することができる。追加の保護基は、その付加および除去を含め、標準的な慣行にしたがって使用されてよく、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２０１４）を参照されたい。いくつかの態様において、化合物４は、例えば、２－メルカプトエタノール、１，２－エタンジチオール、１，３－プロパンジチオール、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、またはそれらの組合せを使用して、保護することができる；
ｄ）１つ以上の還元剤（これらに限定されないが、Ｖｉｔｒｉｄｅ、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、（Ｚｎ（ＯＡｃ）２）／ＤＥＭＳ、またはそれらの組合せなど）を使用して化合物５のアミド基を還元し、（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（（Ｒ）－スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メチル）エタン－１－アミン（化合物６）を得るステップ、
Figure 2023512918000019
化合物６への化合物５の還元は、トルエンおよびメチル－ＴＨＦ中でＶｉｔｒｉｄｅ（商標）を使用して実施される。いくつかの態様において、化合物６への化合物５の還元は、これらに限定されないが、ＴＨＦ、メチルＴＨＦ、トルエン、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、ジオキサン、またはそれらの組合せなどの１つ以上の溶媒の存在下で、ボランジメチルスルフィド錯体を使用するか、または（Ｚｎ（ＯＡｃ）２）／ＤＥＭＳを用いて実施される；
ｅ）化合物６を水性酸性媒体で処理して、（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン塩酸塩（化合物７）を得るステップ、
Figure 2023512918000020
化合物６は、１つ以上の極性非プロトン性または１つ以上のプロトン性溶媒を含む水性酸性媒体を使用して、化合物７に脱保護される。いくつかの態様において、極性非プロトン性溶媒を含む水性酸性媒体は、アセトン中の水性６Ｎ ＨＣｌである。いくつかの態様において、１つ以上の極性非プロトン性溶媒は、これに限定されないが、ジオキサンを含む。いくつかの態様において、１つ以上の極性プロトン性溶媒は、これらに限定されないが、イソプロパノール、エタノール、メタノール、またはそれらの組合せを含む。
ｆ）１つ以上の塩基性触媒（これらに限定されないが、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、またはそれらの組合せなど）の存在下で、化合物７をＢｏｃ無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）と反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）を得るステップ、
Figure 2023512918000021
化合物７の遊離アミノ基を、１つ以上の塩基性触媒の存在下でＢｏｃ無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）を使用して保護し、化合物８を得る。いくつかの態様において、化合物７（化合物７’’遊離塩基）のアミノ基は、１つ以上の溶媒（これらに限定されないが、水、エタノール、メタノール、イソプロピルアルコール、ｔｅｒｔ－ブチルアルコール、ジオキサン、ＴＨＦ、またはそれらの組合せなど）の存在下で、塩基を用いずにＢｏｃを用いて保護することもできる。いくつかの態様において、１つ以上の塩基性触媒は、これらに限定されないが、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、リン酸三カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、またはそれらの組合せを含む。いくつかの態様において、１つ以上の溶媒は、これらに限定されないが、ＤＣＭ（本明細書においてＣＨ２Ｃｌ２とも呼ぶ）、水、ＴＨＦ、ジオキサン、アセトニトリル、ＤＭＦ、トルエン、またはそれらの組合せを含む。いくつかの態様において、化合物７の遊離アミノ基は、標準的な慣行にしたがって、１つ以上のアミン保護基（これらに限定されないが、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、カルボキシベンゾイル（ｃｂｚ）、またはそれらの組合せなど）を使用して保護することができ、例えば、Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２０１４）を参照されたい。
ｇ）化合物－８を１つ以上のトリフレート化剤（これらに限定されないが、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン、Ｃｏｍｉｎ’ｓ試薬、Ｎ－（５－クロロ－２－ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、４－ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート、１－（トリフルオロメタンスルホニル）イミダゾール）、またはそれらの組合せなど）と反応させて、（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物９）を得るステップ、
Figure 2023512918000022
ｈ）１つ以上のパラジウム触媒（これらに限定されないが、パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）；パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド；パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）；パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジアセテート；［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））；またはそれらの組合せなど）の存在下で、化合物９をメチル２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートとカップリングさせて、メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）を得るステップ、
Figure 2023512918000023
ｉ）メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物－１０）をメチル５－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物－１１）に変換するステップであって、当該変換が、約２．０Ｋｇ／ｃｍ２を超えない最適な水素圧力下でメタノール性アンモニア中のパラジウム炭触媒を使用する水素化を通じて、または、任意選択で１つ以上の極性溶媒の存在下で、パラジウム炭触媒の存在下のギ酸アンモニウムでの処理を通じて行われ、上記１つ以上の極性溶媒が、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの組合せを含む、ステップ；
Figure 2023512918000024
化合物１１を得るための化合物１０の上記水素化は、メタノールまたは酢酸エチル－メタノール溶媒系にて約２８℃～約３４℃の加熱下で、メタノール性溶液中のアンモニアおよび５％ Ｐｄ／Ｃ（５０％ｗｅｔおよび１０％ ｗ／ｗ添加量）、１０％ Ｐｄ／Ｃまたは２％ Ｐｄ／Ｃを用いて、水素化反応器内で行われる。この移動水素化は、水性または有機溶媒中で、水素源としてギ酸塩（１０ｅｑ）、例えば、ギ酸アンモニウムまたはギ酸ナトリウムを使用して、Ｐｄ－Ｃ触媒を用いて実施することができる。化合物１１を得るための化合物１０内の二重結合の還元を、メタノール性溶液中のアンモニアを用いて水素化反応器内で行う場合、最適な水素圧力は、約１０．０Ｋｇ／ｃｍ２を超えず、具体的には約５．０Ｋｇ／ｃｍ２を超えず、より具体的には約２．０Ｋｇ／ｃｍ２を超えず、ここで最適な水素圧力は、約０．１Ｋｇ／ｃｍ２～約２．０Ｋｇ／ｃｍ２の間であり、好ましくは最適な水素圧力は、約１．０Ｋｇ／ｃｍ２～約２．０Ｋｇ／ｃｍ２の間である。化合物１１を得るための化合物１０内の二重結合の還元は、約１０℃～約５０℃の間の温度で、より好ましくは約３０℃～約３３℃で行われる。反応は、１つ以上の適した溶媒（これらに限定されるが、ハロゲン化炭化水素、Ｃ６～Ｃ１４芳香族炭化水素、Ｃ１～Ｃ５アルコール、Ｃ２～Ｃ７エステル、Ｃ４～Ｃ７エーテル、Ｃ１～Ｃ５カルボン酸、水、またはそれらの組合せなど）中で実施することができる。いくつかの態様において、１つ以上の反応溶媒は、これらに限定されないが、水、メタノール、イソプロピルアルコール、ジクロロメタン、トルエン、酢酸エチル、ジエチルエーテル、またはそれらの組合せを含む。
ｊ）１つ以上の極性溶媒の存在下で、水性塩酸、トリフルオロ酢酸またはヨウ化トリメチルシリルを使用するＢｏｃ－脱保護反応を通じて、化合物１１をメチル２－メチル－５－（（２Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩（化合物１２）に変換するステップであって、上記１つ以上の極性溶媒が、これらに限定されないが、メタノール、ジクロロメタン、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの組合せを含む、ステップ、
Figure 2023512918000025
化合物１２を得るための化合物１１のＢｏｃ－脱保護反応は、メタノール中で約６３℃の還流下で塩酸を使用することにより行われる。いくつかの態様において、塩酸の濃度は６Ｎ水性ＨＣｌである。いくつかの態様において、Ｂｏｃ－脱保護は、ＡｌＣｌ３、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸、または、ヨウ化トリメチルシリルおよびメタノールの順次処理を使用して起こり得る。いくつかの態様において、Ｂｏｃ脱保護は、１つ以上のカチオン捕捉剤の存在下で実施することができる。当該１つ以上のカチオン捕捉剤は、これらに限定されないが、アニソール、チオアニソール、またはそれらの組合せを含む。
ｋ）１つ以上の水酸化物塩基（水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、塩化リチウム、またはそれらの組合せなど）を使用して化合物１２のエステル基を加水分解し、続いて、得られたカルボン酸塩とのカルボン酸への水性反応、ならびに、１つ以上のプロトン性極性溶媒および１つ以上の非プロトン性極性溶媒の溶媒混合物を用いる再結晶法を使用することによる純粋なジアステレオ異性体の単離を行い、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物－Ａ’’）を得るステップであって、上記１つ以上のプロトン性極性溶媒が、これらに限定されないが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはそれらの組合せを含み、上記１つ以上の非プロトン性極性溶媒が、これらに限定されないが、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組合せを含む、ステップ；
Figure 2023512918000026
化合物１２の加水分解は、メタノール－テトラヒドロフラン溶媒系中で約５５℃の加熱下で水酸化ナトリウムを使用することにより行われる。いくつかの態様において、加水分解は、１つ以上の水酸化物塩基（例えば、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、またはそれらの組合せ）を使用して行われ得、または、塩化リチウムを使用して、得られたカルボン酸リチウム塩とのカルボン酸への水性反応が続くことにより行われ得る。いくつかの態様において、化合物１２の粗加水分解生成物からのジアステレオ異性的に純粋な化合物－Ａ’’の単離は、１つ以上のプロトン性極性溶媒および１つ以上の非プロトン性極性溶媒の溶媒混合物を使用する再結晶法により行われる。いくつかの態様において、１つ以上のプロトン性極性溶媒は、これらに限定されないが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはそれらの組合せを含む。いくつかの態様において、１つ以上の非プロトン性極性溶媒は、これらに限定されないが、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組合せを含む。いくつかの態様において、再結晶法は、溶媒中の反応混合物を、例えば、溶媒－非溶媒の混合物中で５５℃を超えて加熱し、溶液を室温以下までゆっくり冷却することを伴い、それによって所望の化合物（例えば、化合物Ａ’’）の種結晶が優先的に結晶化する一方、望まれない化合物（例えば、化合物１２）は基本的に溶液中に残る。単離された実質的に純粋な生成物（例えば、化合物Ａ’’）の回収、任意選択でその後に続く溶媒－非溶媒溶液の予冷された溶液での洗浄は、不純物を実質的に含まない実質的に精製された化合物１２を生じる。いくつかの態様において、化合物１２の粗加水分解生成物からのジアステレオ異性的に純粋な化合物－Ａ’’の単離は、エタノール：ジクロロメタン溶媒混合物を使用する再結晶法により行われる。いくつかの態様において、エタノール対ジクロロメタンの（ｖ／ｖ）比は、１：５～５：１の範囲であり得る；および
ｌ）１つ以上のプロトン性極性溶媒（これらに限定されないが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはそれらの組合せなど）中の塩酸を使用して、化合物－Ａ’’をその塩酸塩、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）に変換するステップ。
Figure 2023512918000027
化合物－Ａ’’を化合物－Ａに変換するステップは、塩酸での酸中和を使用することにより行われる。いくつかの態様において、塩酸は２Ｎ水性ＨＣｌである。
別の態様において、メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）から２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）を製造するための方法またはプロセスであって、以下のステップを伴う方法またはプロセス；
ａ）メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）をメチル５－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１１）に変換するステップであって、当該変換が、約２．０Ｋｇ／ｃｍ２を超えない最適な水素圧力下でメタノール性アンモニア中のパラジウム炭触媒を使用する水素化を通じて、または、任意選択で１つ以上の極性溶媒の存在下で、パラジウム炭触媒の存在下のギ酸アンモニウムでの処理を通じて行われ、上記１つ以上の極性溶媒が、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの組合せを含む、ステップ；
Figure 2023512918000028
ｂ）１つ以上の極性溶媒の存在下で、水性塩酸、トリフルオロ酢酸またはヨウ化トリメチルシリルを使用するＢｏｃ－脱保護反応を通じて、化合物１１をメチル２－メチル－５－（（２Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩（化合物１２）に変換するステップであって、上記１つ以上の極性溶媒が、これらに限定されないが、メタノール、ジクロロメタン、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの組合せを含む、ステップ；
Figure 2023512918000029
および
ｃ）１つ以上の水酸化物塩基（これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、塩化リチウム、またはそれらの組合せなど）を使用して化合物１２のエステル基を加水分解し、続いて、得られたカルボン酸塩とのカルボン酸への水性反応、ならびに、１つ以上のプロトン性極性溶媒および１つ以上の非プロトン性極性溶媒の溶媒混合物を用いる再結晶法を使用することによる純粋なジアステレオ異性体の単離を行い、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）を得るステップであって、上記１つ以上のプロトン性極性溶媒が、これらに限定されないが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはそれらの組合せを含み、上記１つ以上の非プロトン性極性溶媒が、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組合せを含む、ステップ；
Figure 2023512918000030
別の態様において、本発明は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）の製造のための方法またはプロセスであって、１つ以上のパラジウム触媒（これらに限定されないが、パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド；パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジアセテート、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））、またはそれらの組合せなど）の存在下で、化合物９をメチル２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートと反応させることにより、メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）が（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物９）から製造される、方法またはプロセスを提供する。
Figure 2023512918000031
別の態様において、本発明は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）の製造のための方法またはプロセスであって、化合物８を１つ以上のトリフレート化剤（これらに限定されないが、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；トリフルオロメタンスルホン酸無水物；Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン；Ｃｏｍｉｎ’ｓ試薬；Ｎ－（５－クロロ－２－ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；トリフルオロメタンスルホニルクロリド；４－ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート；１－（トリフルオロメタンスルホニル）イミダゾール）、またはそれらの組合せなど）と反応させることにより、（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物９）がｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）から製造される、方法またはプロセスを提供する。
Figure 2023512918000032
別の態様において、本発明は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）の製造のための方法またはプロセスであって、化合物７をＢｏｃ無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）およびリン酸三カリウムと反応させることにより、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）が（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン塩酸塩（化合物７）から製造される、方法またはプロセスを提供する。
Figure 2023512918000033
いくつかの態様において、本発明は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）の製造のための方法またはプロセスであって、水性塩酸で化合物６を処理することにより、（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン塩酸塩（化合物７）が（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（（Ｒ）－スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メチル）エタン－１－アミン（化合物６）から製造される、方法またはプロセスを提供する。
Figure 2023512918000034
別の態様において、本発明は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）の製造のための方法またはプロセスであって、１つ以上の還元剤（これらに限定されないが、Ｖｉｔｒｉｄｅ、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、（Ｚｎ（ＯＡｃ）２）／ＤＥＭＳ、またはそれらの組合せなど）を使用して化合物５のアミド基を還元することにより、（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（（Ｒ）－スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メチル）エタン－１－アミン（化合物６）が（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミド（化合物５）から製造される、方法またはプロセスを提供する。
Figure 2023512918000035
別の態様において、本発明は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）の製造のための方法またはプロセスであって、１つ以上の非極性溶媒（これらに限定されないが、トルエン（メチルベンゼン）、キシレン、ジオキサン、ベンゼン、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、トリクロロメタン（ＣＨＣｌ３）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはそれらの組合せなど）の存在下で、ｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トシル酸（ＴｓＯＨ）、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、オルトリン酸、またはそれらの組合せから選択される触媒の存在下で、化合物４を１つ以上のグリコール（これらに限定されないが、エチレングリコールまたはプロピレングリコールなど）と反応させることにより、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミド（化合物５）が（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド（化合物４）から製造される、方法またはプロセスを提供する。
Figure 2023512918000036
１つの態様において、本発明は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物－Ａ’’）の製造のための方法またはプロセスであって、１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子（（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（－）－４，４’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル［ｓ－Ｐｈｏｓ］、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン［Ｘａｎｔｐｈｏｓ］、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン［Ｒ－Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ］、４，４，４’，４’，６，６’－ヘキサメチル－２，２’－スピロビクロマン－８，８’－ジイルビス（ジフェニルホスファン）［ＳＰＡＮｐｈｏｓ］、ビス（ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン［Ｔｒｉｐｈｏｓ］、（２Ｒ，２’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）－２，２’，５，５’－テトラメチル－１，１’－（ｏ－フェニレン）ジホスホラン［Ｒ，Ｒ－Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ］、またはそれらの組合せなど）を使用する不斉水素化を介する化合物３の二重結合のエナンチオ選択的還元により、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド（化合物４）が（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（化合物３）から製造される、方法またはプロセスを提供する。
Figure 2023512918000037
１つの態様において、本発明は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物－Ａ’’）の製造のための方法またはプロセスであって、１つ以上のカップリング触媒（これらに限定されないが、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ） １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ－ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、またはそれらの組合せなど）の存在下での（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン（化合物２）との反応により、４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸（化合物１）から（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（化合物３）が製造される、方法またはプロセスを提供する。
Figure 2023512918000038
１つの態様において、本発明は、１つ以上のプロトン性極性溶媒（これらに限定されないが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはそれらの組合せなど）中の塩酸を使用して、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物－Ａ’’）を２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）に変換するための方法またはプロセスを提供する。
Figure 2023512918000039
１つの態様において、本発明は、メチル４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキシレート（化合物１３）から２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）を製造するための方法またはプロセスを提供し、ここで当該方法は以下のステップを伴う；
ａ）化合物１３を１つ以上の還元剤（これらに限定されないが、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、ＮａＨ、水素化ジイソブチルアルミニウム、金属水素化物、トリブチルスズ、ボラン錯体（例えば、ＢＨ３－ＴＨＦ）、またはそれらの組合せなど）と反応させることにより、メチル４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキシレート（化合物１３）を２－（ヒドロキシメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１４）に変換するステップ、
Figure 2023512918000040
ｂ）化合物１４を１つ以上の塩素化剤（これらに限定されないが、塩化チオニル、スルホニルクロリド（これらに限定されないが、塩化メシル、トルエンスルホニルクロリド、トリクロロメタンスルホン酸クロリド、またはそれらの組合せなど）、またはそれらの組合せなど）と反応させることにより、２－（ヒドロキシメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１４）を２－（クロロメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１５）に変換するステップ、
Figure 2023512918000041
ｃ）１つ以上の塩基（これらに限定されないが、炭酸カリウム、ヨウ化カリウム、またはそれらの組合せなど）の存在下で、２－（クロロメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１５）を（Ｒ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミン（化合物２）とカップリングさせて、（Ｒ）－２－（（（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１６）を得るステップ、
Figure 2023512918000042
ｄ）１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子（これらに限定されないが、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（－）－４，４’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル［ｓ－Ｐｈｏｓ］、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン［Ｘａｎｔｐｈｏｓ］、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン［Ｒ－Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ］、４，４，４’，４’，６，６’－ヘキサメチル－２，２’－スピロビクロマン－８，８’－ジイルビス（ジフェニルホスファン）［ＳＰＡＮｐｈｏｓ］、ビス（ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン［Ｔｒｉｐｈｏｓ］、（２Ｒ，２’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）－２，２’，５，５’－テトラメチル－１，１’－（ｏ－フェニレン）ジホスホラン［Ｒ，Ｒ－Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ］、またはそれらの組合せなど）を使用して、不斉水素化を介して（Ｒ）－２－（（（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１６）の二重結合をエナンチオ選択的に還元し、光学活性な（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン（化合物７’’）を得るステップ、
Figure 2023512918000043
ｅ）１つ以上の塩基性触媒（これらに限定されないが、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、またはそれらの組合せなど）の存在下で、化合物７’’をＢｏｃ無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）で処理して、化合物８を得るステップ、
Figure 2023512918000044
ｆ）化合物８を１つ以上のトリフレート化剤（これらに限定されないが、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；トリフルオロメタンスルホン酸無水物；Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン；Ｃｏｍｉｎ’ｓ試薬；Ｎ－（５－クロロ－２－ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；トリフルオロメタンスルホニルクロリド；４－ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート；１－（トリフルオロメタンスルホニル）イミダゾール）；またはそれらの組合せなど）と反応させて、（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物９）を得るステップ、
Figure 2023512918000045
ｇ）１つ以上のパラジウム触媒（これらに限定されないが、パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）；パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド；パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）；パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジアセテート；［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、またはそれらの組合せなど）の存在下で、化合物９をメチル２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートとカップリングさせて、メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１）を得るステップ、
Figure 2023512918000046
ｈ）メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）をメチル５－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１１）に変換するステップであって、当該変換が、約２．０約Ｋｇ／ｃｍ２を超えない最適な水素圧力下でメタノール性アンモニア中のパラジウム炭触媒を使用する水素化を通じて、または、任意選択で１つ以上の極性溶媒の存在下で、パラジウム炭触媒の存在下のギ酸アンモニウムでの処理を通じて行われ、上記１つ以上の極性溶媒が、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの組合せを含む、ステップ、
Figure 2023512918000047
ｉ）１つ以上の極性溶媒の存在下で、水性塩酸、トリフルオロ酢酸またはヨウ化トリメチルシリルを使用するＢｏｃ－脱保護反応を通じて、化合物１１をメチル２－メチル－５－（（２Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩（化合物１２）に変換するステップであって、上記１つ以上の極性溶媒が、これらに限定されないが、メタノール、ジクロロメタン、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの組合せを含む、ステップ、
Figure 2023512918000048
ｊ）１つ以上の水酸化物塩基（これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、塩化リチウム、またはそれらの組合せなど）を使用して化合物１２のエステル基を加水分解し、続いて、得られたカルボン酸塩とのカルボン酸への水性反応、ならびに１つ以上のプロトン性極性溶媒および１つ以上の非プロトン性極性溶媒の溶媒混合物を用いる再結晶法を使用することによる純粋なジアステレオ異性体の単離を行い、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）を得るステップであって、上記１つ以上のプロトン性極性溶媒が、これらに限定されないが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはそれらの組合せを含み、上記１つ以上の非プロトン性極性溶媒が、これらに限定されないが、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組合せを含む、ステップ、
Figure 2023512918000049
および
ｋ）プロトン性極性溶媒中の塩酸を使用して化合物Ａ’’をその塩酸塩、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）に変換するステップであって、上記プロトン性極性溶媒はエタノール、メタノール、イソプロパノール、またはそれらの組合せを含むか、または除き得る、ステップ、
Figure 2023512918000050
１つの態様において、本発明は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）の製造のための方法またはプロセスであって、以下を伴うステップに従ってｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）が（Ｒ）－２－（（（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１６）から製造される、方法またはプロセスを提供する；
ａ）１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子（これらに限定されないが、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（－）－４，４’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル［ｓ－Ｐｈｏｓ］、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン［Ｘａｎｔｐｈｏｓ］、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン［Ｒ－Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ］、４，４，４’，４’，６，６’－ヘキサメチル－２，２’－スピロビクロマン－８，８’－ジイルビス（ジフェニルホスファン）［ＳＰＡＮｐｈｏｓ］、ビス（ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン［Ｔｒｉｐｈｏｓ］、（２Ｒ，２’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）－２，２’，５，５’－テトラメチル－１，１’－（ｏ－フェニレン）ジホスホラン［Ｒ，Ｒ－Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ］、またはそれらの組合せなど）を使用して、不斉水素化を介して化合物１６の二重結合をエナンチオ選択的に還元し、光学活性な（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン（化合物７’’）を得るステップ、
Figure 2023512918000051
および
ｂ）１つ以上の塩基性触媒（これらに限定されないが、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、またはそれらの組合せなど）の存在下で、化合物７’’をＢｏｃ無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）で処理して、化合物８を得るステップ、
Figure 2023512918000052
１つの態様において、本発明は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）の製造のための方法またはプロセスであって、１つ以上の塩基（これらに限定されないが、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ヨウ化カリウム、またはそれらの組合せなど）の存在下で化合物１５を（Ｒ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミン（化合物２）とカップリングさせることにより、（Ｒ）－２－（（（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１６）が２－（クロロメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１５）から製造されて、（Ｒ）－２－（（（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１６）を得る、方法またはプロセスを提供する。
Figure 2023512918000053
１つの態様において、本発明は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）の製造のための方法またはプロセスであって、化合物１４を１つ以上の塩素化剤（これらに限定されないが、塩化チオニル、１つ以上のスルホニルクロリド（これらに限定されないが、塩化メシル、トルエンスルホニルクロリド、トリクロロメタンスルホン酸クロリド、またはそれらの組合せなど）、またはそれらの組合せなど）と反応させることにより、２－（ヒドロキシメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１４）を２－（クロロメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１５）に変換する、方法またはプロセスを提供する。
Figure 2023512918000054
１つの態様において、本発明は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）の製造のための方法またはプロセスであって、化合物１３を１つ以上の還元剤（水素化ホウ素ナトリウム、ボランジメチルスルフィド（２Ｍ ＴＨＦ溶液）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、またはそれらの組合せなど）と反応させることにより、２－（ヒドロキシメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１４）がメチル４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキシレート（化合物１３）から製造される、方法またはプロセスを提供する。
Figure 2023512918000055
１つの態様において、本発明は、（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（化合物１８）から２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）を製造するための方法またはプロセスであって、以下を含む方法またはプロセスを提供する：
ａ）１つ以上のカップリング触媒（これらに限定されないが、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ） １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ－ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、またはそれらの組合せなど）の存在下で、（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（化合物１８）を（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン（化合物２）とカップリングさせて、（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（化合物４）を得ること、
Figure 2023512918000056
ｂ）１つ以上の非極性溶媒（これらに限定されないが、トルエン（メチルベンゼン）、キシレン、ジオキサン、ベンゼン、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、トリクロロメタン（ＣＨＣｌ３）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはそれらの組合せなど）の存在下で、１つ以上の触媒（これらに限定されないが、ｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トシル酸（ＴｓＯＨ）、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、オルトリン酸、またはそれらの組合せなど）の存在下で、化合物４を１つ以上のグリコール（これらに限定されないが、エチレングリコール、プロピレングリコール、またはそれらの組合せなど）と反応させて、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミド（化合物５）を得ること、
Figure 2023512918000057
ｃ）１つ以上の還元剤（これらに限定されないが、Ｖｉｔｒｉｄｅ、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、（Ｚｎ（ＯＡｃ）２）／ＤＥＭＳ、またはそれらの組合せなど）を使用して化合物５のアミド基を還元し、（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（（Ｒ）－スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メチル）エタン－１－アミン（化合物６）を得ること、
Figure 2023512918000058
ｄ）化合物６を水性酸性媒体で処理して、（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン塩酸塩（化合物７）を得ること、
Figure 2023512918000059
ｅ）１つ以上の塩基性触媒（これらに限定されないが、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、またはそれらの組合せなど）の存在下で、化合物７をＢｏｃ無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）と反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）を得ること、
Figure 2023512918000060
ｆ）化合物８を１つ以上のトリフレート化剤（これらに限定されないが、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；トリフルオロメタンスルホン酸無水物；Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン；Ｃｏｍｉｎ’ｓ試薬；Ｎ－（５－クロロ－２－ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；トリフルオロメタンスルホニルクロリド；４－ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート；１－（トリフルオロメタンスルホニル）イミダゾール）；またはそれらの組合せなど）と反応させて、（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物９）を得ること、
Figure 2023512918000061
ｇ）１つ以上のパラジウム触媒（これらに限定されないが、パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジアセテート、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、またはそれらの組合せなど）の存在下で、化合物９をメチル２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートとカップリングさせて、メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）を得ること、
Figure 2023512918000062
ｈ）メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）をメチル５－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１１）に変換することであって、当該変換が、約２．０Ｋｇ／ｃｍ２を超えない最適な水素圧力下でメタノール性アンモニア中のパラジウム炭触媒を使用する水素化を通じて、または、任意選択で１つ以上の極性溶媒の存在下で、パラジウム炭触媒の存在下のギ酸アンモニウムでの処理を通じて行われ、上記１つ以上の極性溶媒が、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの組合せを含むこと、
Figure 2023512918000063
ｉ）１つ以上の極性溶媒の存在下で、水性塩酸、トリフルオロ酢酸またはヨウ化トリメチルシリルを使用するＢｏｃ－脱保護反応を通じて、化合物１１をメチル２－メチル－５－（（２Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩（化合物１２）に変換することであって、上記１つ以上の極性溶媒が、これらに限定されないが、メタノール、ジクロロメタン、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの組合せを含むこと、
Figure 2023512918000064
ｊ）１つ以上の水酸化物塩基（これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、塩化リチウム、またはそれらの組合せなど）を使用して化合物１２のエステル基を加水分解し、続いて、得られたカルボン酸塩とのカルボン酸への水性反応、ならびに、１つ以上のプロトン性極性溶媒および１つ以上の非プロトン性極性溶媒の溶媒混合物を用いる再結晶法を使用することによる純粋なジアステレオ異性体の単離を行い、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物－Ａ’’）を得ることであって、上記１つ以上のプロトン性極性溶媒が、これらに限定されないが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはそれらの組合せを含み、上記１つ以上の非プロトン性極性溶媒が、これらに限定されないが、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組合せを含むこと、
Figure 2023512918000065
および
ｋ）１つ以上のプロトン性極性溶媒（これらに限定されないが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはそれらの組合せなど）中の塩酸を使用して、化合物Ａ’’をその塩酸塩、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）に変換すること、
Figure 2023512918000066
１つの態様において、本発明は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）の製造のための方法またはプロセスであって、１つ以上の塩基（これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、またはそれらの組合せなど）を使用して、１つ以上の極性溶媒（これらに限定されないが、水、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ－ＴＨＦ）、トルエン（メチルベンゼン）、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、またはそれらの組合せなど）中の塩基加水分解を用いて、（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（化合物１８）がメチル（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボキシレート（化合物１９）から製造される、方法またはプロセスを提供する。
Figure 2023512918000067
１つの態様において、本発明は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）の製造のための方法またはプロセスであって、１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子（これらに限定されないが、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（－）－４，４’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル［ｓ－Ｐｈｏｓ］、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン［Ｘａｎｔｐｈｏｓ］、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン［Ｒ－Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ］、４，４，４’，４’，６，６’－ヘキサメチル－２，２’－スピロビクロマン－８，８’－ジイルビス（ジフェニルホスファン）［ＳＰＡＮｐｈｏｓ］、ビス（ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン［Ｔｒｉｐｈｏｓ］、（２Ｒ，２’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）－２，２’，５，５’－テトラメチル－１，１’－（ｏ－フェニレン）ジホスホラン［Ｒ，Ｒ－Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ］、またはそれらの組合せなど）を使用して、不斉水素化を介してメチル（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボキシレート（化合物１９）がメチル４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキシレート（化合物１３）から製造される、方法またはプロセスを提供する。
Figure 2023512918000068
１つの態様において、本発明は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）の製造のための方法またはプロセスであって、１つ以上の極性溶媒（これらに限定されないが、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン（ＤＣＭ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、２－メチルテトラヒドロフラン（２－Ｍｅ－ＴＨＦ）、トルエン（メチルベンゼン）、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、水、アセトン、またはそれらの組合せなど）中の硫酸マグネシウムの存在下で、１つ以上の酸化剤（これらに限定されないが、ＫＭｎＯ４、ＭｎＯ２、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド－酸化クロム（ＶＩ）、ペルオキソ一硫酸カリウム、臭素酸ナトリウム、ＦｅＣｌ３、ＴＢＡＢ－二塩化銅、ＡＩＢＮ－酸素、ＮａＣｌＯ２－Ｎ－ヒドロキシフタルイミド、またはそれらの組合せなど）で化合物１７を処理することにより、（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（化合物１８）が（Ｒ）－クロマン－２－カルボン酸（化合物１７）から製造される、方法またはプロセスを提供する。
Figure 2023512918000069
１つの態様において、本発明は、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ，Ｅ）－４－（２－トシルヒドラジンイリデン）クロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物２０）から２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）を製造するための方法またはプロセスであって、以下のステップを伴う方法またはプロセスを提供する：
ａ）ジシクロヘキシル－［２－［２，４，６－トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファンの存在下で化合物２０をメチル５－ブロモ－２－メチルベンゾエートとカップリングさせて、メチル５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）を得るステップ、
Figure 2023512918000070
ｂ）メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）をメチル５－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１１）に変換するステップであって、当該変換が、２．０約Ｋｇ／ｃｍ２を超えない最適な水素圧力下でメタノール性アンモニア中のパラジウム炭触媒を使用する水素化を通じて、または、任意選択で１つ以上の極性溶媒の存在下で、パラジウム炭触媒の存在下のギ酸アンモニウムでの処理を通じて行われ、上記１つ以上の極性溶媒が、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの組合せを含む、ステップ、
Figure 2023512918000071
ｃ）１つ以上の極性溶媒の存在下で、水性塩酸、トリフルオロ酢酸またはヨウ化トリメチルシリルを使用するＢｏｃ－脱保護反応を通じて、化合物１１をメチル２－メチル－５－（（２Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩（化合物１２）に変換するステップであって、上記１つ以上の極性溶媒が、これらに限定されないが、メタノール、ジクロロメタン、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの組合せを含む、ステップ、
Figure 2023512918000072
ｄ）１つ以上の水酸化物塩基（これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、塩化リチウム、またはそれらの組合せなど）を使用して化合物１２のエステル基を加水分解し、続いて、得られたカルボン酸塩とのカルボン酸への水性反応、ならびに、１つ以上のプロトン性極性溶媒および１つ以上の非プロトン性極性溶媒の溶媒混合物を用いる再結晶法を使用することによる純粋なジアステレオ異性体の単離を行い、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）を得るステップであって、上記１つ以上のプロトン性極性溶媒が、これらに限定されないが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはそれらの組合せを含み、上記１つ以上の非プロトン性極性溶媒が、これらに限定されないが、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組合せを含む、ステップ、
Figure 2023512918000073
および
ｅ）１つ以上のプロトン性極性溶媒（これらに限定されないが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはそれらの組合せなど）中の塩酸を使用して、化合物Ａ’’をその塩酸塩、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）に変換するステップ、
Figure 2023512918000074
１つの態様において、本発明は、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）の製造のための方法またはプロセスであって、化合物８を１つ以上のスルホノヒドラジド（これらに限定されないが、４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド、４－エチルベンゼンスルホノヒドラジド、チオフェン－２－スルホノヒドラジド、ナフタレン－２－スルホノヒドラジド、またはそれらの組合せなど）と反応させることにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（４－（２－トシルヒドラジンイリデン）クロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物２０）がｔｅｒｔ－ブチル（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）から製造される、方法またはプロセスを提供する。
Figure 2023512918000075
１つの態様において、本発明は、４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸（化合物１）から２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）を製造するための方法またはプロセスを提供し、ここで当該方法は以下のステップを伴う：
ａ）１つ以上のカップリング触媒（これらに限定されないが、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ） １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ－ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、およびそれらの組合せなど）の存在下で、４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸（化合物１）を（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン（化合物２）と反応させて、（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（化合物３）を得るステップ、
Figure 2023512918000076
ｂ）１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子（これらに限定されないが、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（－）－４，４’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル［ｓ－Ｐｈｏｓ］、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン［Ｘａｎｔｐｈｏｓ］、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン［Ｒ－Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ］、４，４，４’，４’，６，６’－ヘキサメチル－２，２’－スピロビクロマン－８，８’－ジイルビス（ジフェニルホスファン）［ＳＰＡＮｐｈｏｓ］、ビス（ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン［Ｔｒｉｐｈｏｓ］、（２Ｒ，２’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）－２，２’，５，５’－テトラメチル－１，１’－（ｏ－フェニレン）ジホスホラン［Ｒ，Ｒ－Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ］、またはそれらの組合せなど）を使用して、不斉水素化による化合物３の二重結合のエナンチオ選択的還元を行い、光学活性な（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド（化合物４）を得るステップ、
Figure 2023512918000077
ｃ）１つ以上の非極性溶媒（これらに限定されないが、トルエン（メチルベンゼン）、キシレン、ジオキサン、ベンゼン、ジクロロメタン（ＣＨ２Ｃｌ２）、四塩化炭素（ＣＣｌ４）、トリクロロメタン（ＣＨＣｌ３）、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、またはそれらの組合せなど）の存在下で、１つ以上の触媒（これらに限定されないが、ｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トシル酸（ＴｓＯＨ）、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、オルトリン酸、またはそれらの組合せなど）の存在下で、化合物４をグリコール（エチレングリコールまたはプロピレングリコールから選択される）と反応させて、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミド（化合物５）を得るステップ、
Figure 2023512918000078
ｄ）１つ以上の還元剤（これらに限定されないが、Ｖｉｔｒｉｄｅ、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、（Ｚｎ（ＯＡｃ）２）／ＤＥＭＳ、またはそれらの組合せなど）を使用して化合物５のアミド基を還元して、（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（（Ｒ）－スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メチル）エタン－１－アミン（化合物６）を得るステップ、
Figure 2023512918000079
ｅ）化合物６を水性塩酸で処理して、（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン塩酸塩（化合物７）を得るステップ、
Figure 2023512918000080
ｆ）化合物７をＢｏｃ無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）およびリン酸三カリウムと反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）を得るステップ、
Figure 2023512918000081
ｇ）（ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）を１つ以上のスルホノヒドラジド（４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド、４－エチルベンゼンスルホノヒドラジド、チオフェン－２－スルホノヒドラジド、ナフタレン－２－スルホノヒドラジド、またはそれらの組合せなど）と反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（４－（２－トシルヒドラジンイリデン）クロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物２０）を得るステップ、
Figure 2023512918000082
ｈ）１つ以上のトリホスフィン配位子（これらに限定されないが、ジシクロヘキシル－［２－［２，４，６－トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファンまたはアゾジカルボン酸ジエチルエステル－トリフェニルホスフィン、ジシクロヘキシル－［２－［２，４，６－トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファン、またはそれらの組合せなど）の存在下で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（４－（２－トシルヒドラジンイリデン）クロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物２０）をメチル５－ブロモ－２－メチルベンゾエートとカップリングさせて、メチル５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）を得るステップ、
Figure 2023512918000083
ｉ）メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）をメチル５－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１１）に変換するステップであって、当該変換が、約２．０Ｋｇ／ｃｍ２を超えない最適な水素圧力下でメタノール性アンモニア中のパラジウム炭触媒を使用する水素化を通じて、または、任意選択で１つ以上の極性溶媒の存在下で、パラジウム炭触媒の存在下のギ酸アンモニウムでの処理を通じて行われ、上記１つ以上の極性溶媒が、これらに限定されないが、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの組合せを含む、ステップ、
Figure 2023512918000084
ｊ）１つ以上の極性溶媒の存在下で、水性塩酸、トリフルオロ酢酸またはヨウ化トリメチルシリルを使用するＢｏｃ－脱保護反応を通じて、化合物１１をメチル２－メチル－５－（（２Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩（化合物１２）に変換するステップであって、上記１つ以上の極性溶媒が、これらに限定されないが、メタノール、ジクロロメタン、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、またはそれらの組合せを含む、ステップ、
Figure 2023512918000085
ｋ）１つ以上の水酸化物塩基（これらに限定されないが、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、塩化リチウム、またはそれらの組合せなど）を使用して化合物１２のエステル基を加水分解し、続いて、得られたカルボン酸塩とのカルボン酸への水性反応、ならびに、１つ以上のプロトン性極性溶媒および１つ以上の非プロトン性極性溶媒の溶媒混合物を用いる再結晶法を使用することによる純粋なジアステレオ異性体の単離を行い、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物－Ａ’’）を得るステップであって、上記１つ以上のプロトン性極性溶媒が、これらに限定されないが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはそれらの組合せを含み、上記１つ以上の非プロトン性極性溶媒が、これらに限定されないが、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、またはそれらの組合せを含む、ステップ、
Figure 2023512918000086
および
ｌ）１つ以上のプロトン性極性溶媒（これらに限定されないが、エタノール、メタノール、イソプロパノール、またはそれらの組合せなど）中の塩酸を使用して、化合物Ａ’’をその塩酸塩、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）に変換するステップ、
Figure 2023512918000087
１つの態様において、本発明は、（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（化合物３）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド（化合物４）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミド（化合物５）、（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（（Ｒ）－スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メチル）エタン－１－アミン（化合物６）、（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン塩酸塩（化合物７）、（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン（化合物７’’）、および（Ｒ）－２－（（（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１６）から選択される化合物を提供する。
Figure 2023512918000088
本発明を本明細書の実験方法およびプロセスによりさらに詳細に説明するが、本発明は、それらに限定されると解釈されるべきではない。
［実施例］
本発明をさらに例示するが、本発明は、本発明による化合物１～２０の調製を説明する以下の例によって限定されない。
本発明の化合物は、本明細書に示される反応スキームに記載されるプロセスおよび方法により調製することができる。
これらの化合物の調製において使用される出発材料および試薬は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、Ｗｉｓ．）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ、Ｃａｌｉｆ．）、もしくはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、Ｍｏ．）などの供給業者から入手可能であるか、またはＦｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、第１～２２巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２０１６））；Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ、第１～４巻（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、（２００８））；Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、第１～１００巻（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（１９４２～２０１９））、Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、第８版（２０２０））およびＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、Ｒｉｃｈａｒｄ Ｃ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｐｈ．Ｄ．編（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．、第３版（２０１８））などの参考文献に記述された手順にしたがって当業者に既知のプロセスおよび方法により調製される。これらのスキームは、それらによって本発明の化合物を合成することができるいくつかの方法の単なる例示であり、これらのスキームに対する様々な修正を行うことができ、それらは、本開示を参照した当業者に示唆される。
反応の出発材料および中間体は、希望するならば、これらに限定されないが濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー、および同種のものを含む従来の技法を使用して単離および精製されてよい。そのような材料は、物理定数およびスペクトルデータを含め、従来の手段を使用して特徴付けられ得る。
反対の指定がない限り、本明細書に記載される反応は、約－７８℃～約１５０℃、より好ましくは約０℃～約１２５℃の温度範囲にわたり、最も好ましくはほぼ室温（または周囲温度）、例えば約２０℃で、大気圧において行われる。
以下に記載される反応において、反応への反応性官能基の望まれない関与を回避するために、最終生成物において反応性官能基が望まれる場合、反応性官能基、例えば、ヒドロキシ基、アミノ基、イミノ基、チオ基、カルボキシ基、またはそれらの組合せを保護する必要があることがある。従来の保護基、例えば、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、カルボキシベンゾイル（ｃｂｚ）、２－メルカプトエタノール、１，２－エタンジチオール、１，３－プロパンジチオール、オルトギ酸トリメチル、オルトギ酸トリエチル、またはＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ、Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．（２０１４）に記載された任意の保護基が標準的な慣行にしたがって使用されてよい。
本発明の代表的な化合物の合成
［実施例１］
ステップ－１：（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（化合物３）：
Figure 2023512918000089
ＴＨＦ（６ｖ、体積：１２００ｍＬ）中の４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸（２００ｇ、１０５２ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（２９３ｍＬ、２１０４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下５～１０℃でＴ３Ｐカップリング試薬（９３９ｍＬ、１５７８ｍｍｏｌ）を加えた。これに（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン（１９８ｇ、１１５７ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、生じたマスを周囲温度までゆっくり加温し、１６時間撹拌した。反応をＴＬＣおよびＨＰＬＣ分析によりモニターした。完了したら、それを氷冷水（２Ｌ、１０ｖ）でクエンチし、酢酸エチル（２Ｌ、１０ｖ）で抽出した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（１Ｌ、５ｖ）で逆抽出した。合わせた有機相を水（０．４Ｌ×２、４ｖ）およびブライン溶液（０．４Ｌ、２ｖ）で洗浄した。それを濃縮乾固し、次いで、粗固体を６０～６５℃のエタノール（６００ｍＬ、３ｖ）に再溶解した。これを周囲温度までゆっくり冷却し、１６時間撹拌した。マス（ｍａｓｓ）を０～５℃まで冷却し、３０分間撹拌した。固体を濾過し、氷冷エタノール（１００ｍＬ、０．５ｖ）で洗浄し、５０～５５℃の真空トレイ乾燥機内で１６時間乾燥して、（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミドのオフホワイト色固体を得た。収率：９１％（３２７ｇ）。ＨＰＬＣ純度：１００％。融点：１２２～１２５℃。ＬＣ－ＭＳ：３４４．３４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：９．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．２３～８．１７（ｍ，１Ｈ）、８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０～７．８５（ｍ，２Ｈ）、７．７８（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．７０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３～７．５１（ｍ，４Ｈ）、６．８９（ｓ，１Ｈ）、５．９９（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．６９（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ－２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド（化合物４）：
Figure 2023512918000090
ＴＨＦ（７５０ｍＬ、５ｖ）の脱気溶液に室温のＣｕ（ＯＡｃ）２（０．２３８ｇ、１．３１０ｍｍｏｌ、０．００３ｅｑ）、ＰＰｈ３（０．３７８ｇ、１．４４２ｍｍｏｌ、０．００３３ｅｑ）および（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）配位子（１．０４２ｇ、１．４４２ｍｍｏｌ、０．００３３ｅｑ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。（注記：淡黒ブドウ色溶液が生成した）。次いで、ジエトキシメチルシランＤＥＭＳ（２８０ｍＬ、１７３７ｍｍｏｌ、４ｅｑ）をゆっくり加え、撹拌を１時間継続した。（注記：橙色溶液がこの段階で生成した）。触媒混合物にＴＨＦ（７５０ｍＬ、５．０ｖ）溶液中の（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（１５０ｇ、４３７ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２５～３０℃で加え、生じた混合物を１６時間撹拌した。反応の進行をＨＰＬＣ分析によりモニターした。反応が完了したら、反応マスを１０±５℃の水性１０％炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｖ、３．７５Ｌ）にゆっくり加え、生じたマスを周囲温度で１２時間撹拌した。生成物を酢酸エチル（１０ｖ、１５００ｍＬ）に抽出し、水性相を追加量の酢酸エチル（５ｖ、７５０ｍＬ）で逆抽出した。合わせた抽出物を水（１０ｖ、１５００ｍＬ）、続いて半飽和ブライン溶液（５ｖ、７５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。それを濾過し、濃縮して、粗（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミドの白色固体を得た。酢酸エチル：ｎ－ヘキサン混合物（８：１比、１２００：１５０ｍＬ、９ｖ）を使用して粗生成物を精製した。それを濾過し、真空下４０±５℃で乾燥して、純粋な（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド（１４０ｇ）を得た。収率：９３％。融点：１９４～１９７℃。ＨＰＬＣ純度：９７．１９％ ＲＲ、他の異性体ＳＲ ０．０６％および９９．８８％ ｄｅ。ＬＣ－ＭＳ：３４６．３４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、８．００～７．９２（ｍ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２～７．４９（ｍ，５Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．０，７．２，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７３（ｐ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．０３～２．８９（ｍ，２Ｈ）、１．５２（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ－３：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミド（化合物５）：
Figure 2023512918000091
トルエン（５０００ｍＬ、約２０ｖ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド（２５０ｇ、７２４ｍｍｏｌ、１ｅｑ）の撹拌溶液に、エチレングリコール（１００９ｍＬ、１８．１ｍｏｌ、２５ｅｑ）、続いてｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１３．７ｇ、７２．４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）を加え、生じた混合物を１２０±１０℃で１６時間還流させた。１６時間後ＨＰＬＣは出発材料含有量２．４５％を示し、追加量のＰＴＳＡ（１．３７ｇ、７２．４ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）およびエチレングリコール（２５０ｍＬ、４．５２ｍｏｌ、６．２５ｅｑ）を加え、反応を５時間継続した。反応進行をＵＰＬＣによりモニターし、完了したら、マスを２５±５℃まで冷却し、次いで、水（８０ｍＬ、１０ｖ）で処理し、３０分間撹拌した。生成物を酢酸エチル（８０ｍＬ、１０ｖ）に抽出し、水性相を酢酸エチル（４０ｍＬ、５ｖ）で逆抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミドをオフホワイト色固体として得た。そのような純粋でない化合物を次のステップに使用した。本明細書に記載される精製手順を使用して、純粋な化合物を得ることができる。
精製方法：粗生成物を６５～７０℃の酢酸エチル（３ｖ）で３０分間スラリーにした。それを周囲温度までゆっくり冷却し、１６時間撹拌した。次いで、マスを０～５℃の間で１時間冷却し、沈殿した固体を濾過により捕集し、氷冷酢酸エチル（０．５ｖ）で洗浄した。それを５０～５５℃のＶＴＤ内で１６時間さらに乾燥して、収率７１．５％およびＨＰＬＣ純度９８．６５％でオフホワイト色固体を得た。収率：９３％（２６１ｇ）。融点：１９８～２０２℃。ＬＣ－ＭＳ：３９０．１６（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．７８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．１５（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６４～７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．４０（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．３，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１～６．９１（ｍ，２Ｈ）、５．８２（ｐ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１（ｑｄ，Ｊ＝５．８，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５～４．００（ｍ，３Ｈ）、２．２８（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．０９（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，１２．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ－４：（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（（Ｒ）－スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メチル）エタン－１－アミン（化合物６）：
Figure 2023512918000092
窒素下で、ＴＨＦ（１０４０ｍＬ、４．０ｖ）およびトルエン（２６００ｍＬ、１０ｖ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミド（２６０ｇ、６６８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の溶液に、トルエン（５６２ｍＬ、７０％ ｗ／ｗ、２００３ｍｍｏｌ、３．０ｅｑ）中のｖｉｔｒｉｄｅの溶液を１時間にわたり５±５℃で加えた。それを１時間にわたり室温にし、次いで、８５±５℃まで６時間加熱した。中間体（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミドの含有量が１．０％以下になるまで、反応の進行をＨＰＬＣによりモニターした。反応マスを１０±５℃まで冷却し、酢酸エチル（５２０ｍＬ、１．０ｖ）を加えることにより過剰なｖｉｔｒｉｄｅをクエンチし、続いて水（５２０ｍＬ、１ｖ）を加え、生じた混合物を１５分間撹拌した。これにＮａＯＨの水性溶液（５Ｎ、１３００ｍＬ、５ｖ）を加え、１５分間撹拌した。相を分離し、水性相を酢酸エチル（２６００ｍＬ、１０ｖ）で１回抽出し、有機相を合わせた。それを水（１３００ｍＬ、５ｖ）およびブラインの飽和溶液（１３００ｍＬ、５ｖ）で洗浄し、真空下４０±５℃で濃縮した。材料を周囲温度の酢酸エチル（１３００ｍＬ、１０ｖ）に再溶解し、次いで、チャコール（１０％、２６ｇ）およびＳｉｌｉａ Ｍｅｔ Ｓ－チオール（１０％、２６ｇ）で１時間処理した。それを新たに調製したセライト床に通して濾過し、酢酸エチル（１３００ｍＬ、５ｖ）で洗浄した。合わせた濾液を濃縮乾固し、マスを５５±５℃のエタノール（７８０ｍＬ、３ｖ）に再溶解し、次いで、周囲温度まで冷却し、撹拌を１６時間継続した。それを０±５℃まで冷却し、濾過し、固体を氷冷エタノール（２６０ｍＬ、１ｖ）で洗浄した。オフホワイト色固体を４５±５０℃のＶＴＤ内で１２時間乾燥して、（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（（Ｒ）－スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メチル）エタン－１－アミンを得た。収率：７８％（１９６．１ｇ）。融点：１４１～１４４℃。ＬＣ－ＭＳ：３７６．２（ＭＨ＋）。ＨＰＬＣ純度：９７．９５％。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３０（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．９６～７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５２（ｄｄｔ，Ｊ＝８．０，６．８，５．３Ｈｚ，３Ｈ）、７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｄｔ，Ｊ＝９．２，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．０，６．８，５．２，１．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２１～４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．１０～３．９７（ｍ，３Ｈ）、２．８０（ｄｔ，Ｊ＝１２．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．４，７．８，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、２．４２（ｓ，１Ｈ）、２．２０（ｄｄ，Ｊ＝１３．６，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８（ｄｄ，Ｊ＝１３．７，１２．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ－５：（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン塩酸塩（化合物７）：
Figure 2023512918000093
アセトン（２．６Ｌ、約４．８ｖ）中の（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（（Ｒ）－スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メチル）エタン－１－アミン（２７２ｇ、７２４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に水性６Ｎ ＨＣｌ溶液（５４０ｍＬ、約２ｖ）を加え、生じた混合物を７０～８０℃の間で４時間加熱した。反応をＨＰＬＣによりモニターした（出発材料非存在）。完了したら、それを１時間にわたり室温にし、水（５４０ｍＬ、約２ｖ）を加え、次いで、マスを０±５℃まで１時間冷却した。こうして沈殿した固体を濾過し、水（１０９０ｍＬ、４ｖ）、続いて氷冷アセトン（５４０ｍＬ、２．０ｖ、約１０℃）で洗浄した。それをＶＴＤ内で４５～５０℃で１６時間乾燥して、純粋な（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン塩酸塩を白色固体として得た。収率：８９％（２３６．１ｇ）。融点：２６４～２６７℃。ＨＰＬＣ：化学的純度：９９．９２％、キラル純度：１００％ ｄｅおよびｅｅ。ＬＣ－ＭＳ：３３２．４０（ＭＨ＋遊離塩基）。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．５０～１０．２６（ｍ，１Ｈ）、１０．００（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．３３～８．２８（ｍ，１Ｈ）、８．１４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、８．０５～７．９８（ｍ，２Ｈ）、７．７６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９～７．５９（ｍ，４Ｈ）、７．１４～７．０７（ｍ，２Ｈ）、５．５０（ｐ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．１０（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．６，８．２，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４３（ｄｄ，Ｊ＝１３．１，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．２９（ｔｔ，Ｊ＝８．５，３．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．９３（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，１３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ－６：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）：
Figure 2023512918000094
ＤＣＭ（２．３５Ｌ、１０ｖ）中の（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン塩酸塩（２３５ｇ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液に、１０～１５℃のトリエチルアミン（２６７ｍＬ、１．９２ｍｏｌ、３．０ｅｑ）、続いてジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１５３．５ｇ、１．９２ｍｏｌ、１．１ｅｑ）を加え、生じた混合物を４０～４５℃の間で６時間加熱した。反応進行をＨＰＬＣおよびＴＬＣ分析によりモニターした。完了したら、マスを周囲温度まで冷却し、水（１．１５Ｌ、５ｖ）で希釈した。相を分離し、水性相をＤＣＭ（４７０ｍＬ、２ｖ）で逆抽出した。有機相を合わせ、水（１．１５Ｌ、５ｖ）、ブライン溶液（４７０ｍＬ、２ｖ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過した。材料をシリカ床に通し、濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメートの黄色油状液体を得た。収率：９２．５％（２５５ｇ）。ＨＰＬＣ：キラル純度１００％。ＬＣ－ＭＳ：４５４．１１（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ ＮＭＲ：（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．１０～８．００（ｍ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０～７．５０（ｍ，４Ｈ）、７．３７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．６６（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０～３．２１（ｍ，３Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．２５（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝１２．２Ｈｚ，９Ｈ）。
ステップ－７：（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物９）：
Figure 2023512918000095
ＴＨＦ（７．０ｖ）中のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（１．０ｅｑ）の溶液に、窒素下でＨＭＰＡ（０．００１５ｖ）を加えた。カリウムビス（トリメチルシリル）アミド（ＫＨＭＤＳ）溶液（ＴＨＦ中１Ｍ）（１．５ｅｑ）を－８３±５℃の溶液に１時間３０分にわたり滴加した。反応マスを－８３±５℃で４５分間撹拌した。ＴＨＦ（４．０ｖ）中のＮ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（ＰｈＮＴｆ２）（１．５ｅｑ）の溶液を同じ温度で３時間１０分にわたり滴加した。これをさらに３０分間撹拌した。－２０±１０℃で精製水（１．５ｖ）を使用して反応をクエンチして、（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートを得、そのようなものとして次のステップに使用した。
いくつかの実施形態において、ＨＭＰＡ溶媒の代わりにＨＭＰＡ代替物を使用することができ、それは、これらに限定されないが、ＤＭＰＵ、ＤＭＩ、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＮＭＰ、ＤＭＡ、またはそれらの組合せを含む。
いくつかの実施形態において、単離手順は、以下を含むことができる：反応が完了したら、マスを－２０±１０℃で精製水（１．５ｖ）でクエンチした。ＴＨＦを濃縮し、次いで、生成物をｎ－ヘキサン（５ｖ×３回）で抽出し、合わせた抽出物を水（５ｖ）で洗浄し、濃縮して、（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートを得た。収率：８４％。質量：５８６．０［Ｍ＋Ｎａ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．００（ｄｔ，Ｊ＝６．９，３．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９７～７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．６８（ｓ，１Ｈ）、７．５７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，６．９，３．０Ｈｚ，３Ｈ）、７．２２（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４５（ｓ，１Ｈ）、６．０９（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｓ，１Ｈ）、３．９５（ｓ，１Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）、１．３９（ｓ，９Ｈ）、１．２４（ｓ，２Ｈ）。
ステップ－８：メチル５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）：
Figure 2023512918000096
ＴＨＦ（１．０ｅｑ）中の（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートを窒素下で反応器に加えた。溶液にメチル２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（０．９５ｅｑ）およびＫ３ＰＯ４（１．５ｅｑ）を加えた。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．２ｍｏｌ ％）を窒素下周囲温度で溶液に加えた。反応混合物を還流温度まで１２～１８時間加熱した。反応マスを周囲温度まで冷却し、それにセライト（１ｗ／ｗ）、ｎ－ヘプタン（３．０ｖ）および水（１．０ｖ）を加えた。反応マスを濾過し、層を分離し、水性相をＭＴＢＥ（２．０ｖ）でさらに抽出した。
合わせた有機相に活性炭（０．２ｗ／ｗ）、シリカゲル（１．０ｗ／ｗ）およびセライト（１．０ｗ／ｗ）を加えた。混合物を周囲温度で３時間撹拌した。次いで、混合物を濾過し、生じた材料を約２ｖまで真空下で蒸発させた。イソプロピルアルコール（２．０ｖ）を反応マスに加え、約２．０ｖまで蒸発させた。この共蒸留プロセスをもう一度繰り返した。材料を５±５℃まで冷却し、同じ温度で４～８時間撹拌し、濾過して、メチル５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエートをウェットケーキとして得た。
ウェットケーキをイソプロピルアルコール（２．０ｖ）中で撹拌し、６８±５℃まで加熱して、透明な溶液を得た。次いで、これを１５±５℃まで冷却し、同じ温度で１６時間撹拌した。固体沈殿物を濾過し、固体をイソプロピルアルコール（０．５ｖ）で洗浄した。固体を、ＬＯＤが０．５％以下になるまで真空下４０±５℃で乾燥した。
酢酸エチル（３．１５ｖ）を含む反応器に固体を加えた。生じた溶液を微孔性フィルターに通して濾過した。酢酸エチル層を精製水（１．５ｗ／ｗ）で１０分間洗浄した。有機相を分離し、精製水（１．５ｗ／ｗ）で再び洗浄した。有機層を分離し、４０±５℃で約１．５～２ｖまで真空下で蒸発させた。残留物を約１．５～２ｖまでイソプロピルアルコール（またはエタノール）（１．５７ｖ）と２回共蒸留した。精製水（３．０ｗ／ｗ）を溶液に加えた。イソプロピルアルコールを４０±５℃で約３．５～４ｖまで真空下蒸発により除去した。沈殿した固体を濾過し、水（０．５ｖ）で洗浄した。こうして得られた固体を、ＬＯＤが０．５％以下になるまで４５±５℃の真空オーブン下で乾燥して、メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエートを得た。収率：５６．８１％。質量：５８６．４４（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５～７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１０～７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８１～６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｂｓ，１Ｈ）、６．１１（ｂｓ，１Ｈ）、５．１９（ｂｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｂｓ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５０（ｂｓ，１Ｈ）、１．３２（ｂｓ，９Ｈ）。
いくつかの実施形態において、代替の手順は、以下を含むことができる：ＴＨＦ（体積：５００ｍｌ、比：２．０００）および水（体積：２５０ｍｌ、比：１．０００）の混合物中の（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（１１０ｇ、１９５ｍｍｏｌ）の溶液に、窒素下で、メチル２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエート（５１．２ｇ、１８５ｍｍｏｌ）、三塩基性リン酸カリウム（９１ｇ、４２９ｍｍｏｌ）およびテトラキス（１．１２８ｇ、０．９７６ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物を１８時間加熱還流した。反応の進行をＨＰＬＣによりモニターした。出発材料の完全消費後、マスをセライトパッドに通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、生成物をｎ－ヘキサン（５ｖ×３回）で抽出し、合わせた抽出物を水（５ｖ）で洗浄し、減圧下で濃縮した。残留物をエタノール（２ｖ）と共蒸留し、次いで、新鮮なエタノール（４ｖ）を加え、生じた混合物を加温して、透明な溶液を得た。それを室温まで冷却し、１８時間撹拌した。マスを撹拌しながら０±５℃まで１時間冷却し、こうして結晶化した生成物を濾過し、固体を氷冷エタノール（１ｖ）で洗浄した。こうして得られた固体を、ＬＯＤが０．５％以下になるまで４５±５℃の真空オーブン下で乾燥して、メチル５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエートを得た。収率：８２％。質量：５８６．４４（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５～７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１０～７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８１～６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｂｓ，１Ｈ）、６．１１（ｂｓ，１Ｈ）、５．１９（ｂｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｂｓ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５０（ｂｓ，１Ｈ）、１．３２（ｂｓ，９Ｈ）。
ステップ－９：メチル５－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１１）：
Figure 2023512918000097
ギ酸アンモニウム（１０．０ｅｑ）をメタノールに溶解し、３３～３４℃（６．０ｖ）まで加熱して、透明な溶液を得た。メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（１．０ｅｑ）を酢酸エチル（３．０ｖ）に溶解し、３３～３４℃まで加熱し、５％ Ｐｄ／Ｃ ５０％ｗｅｔ（１０％ ｗ／ｗ ｇ）を加えた。次いで、添加漏斗を用いてギ酸アンモニウム溶液を懸濁液に６時間にわたり加えた。反応混合物を３３～３４℃で２時間３０分加熱した。反応混合物を２０℃まで４時間にわたり冷却し、２０℃で９時間撹拌した。触媒をＧＦ／Ｆガラスマイクロファイバーフィルターに通して濾別し、メタノール（１．０ｖ）、次いで、酢酸エチル（２．０ｖ）で洗浄した。続いて、溶液を２５０ｍｂａｒで濃縮し、２５／７５メタノール／酢酸エチルモル比（ＮＭＲ）に達するために酢酸エチルで希釈した。こうして得られた白色懸濁液に酢酸エチル（４．０ｖ）、続いて水（８．０ｖ）を加え、２つの均質層の容易な分離を可能にした。有機層を水（８．０ｖ）で洗浄し、次いで、続いて２５０ｍｂａｒで濃縮し、酢酸エチル（ＮＭＲ）を除去するためにメタノールで希釈した。中間体メチル５－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）－２－メチルベンゾエートをメタノール溶液（約３．０ｖ）として単離し、それは、合成の次のステップにおいて使用できる状態であった。収率：１００％。質量：５８８．２５［Ｍ＋Ｎａ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９～７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｂｓ，２Ｈ）、１．３７（ｂｓ，９Ｈ）、１．２４（ｓ，２Ｈ）。
いくつかの実施形態において、代替の手順は、以下を含むことができる：水素化反応器内で、メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（１．０ｅｑ）を酢酸エチル（４ｖ）に溶解し、続いて、メタノール（７ｖ）、メタノール溶液（２ｖ）中のアンモニア７Ｎを添加し、生じた混合物を１５～３０分間撹拌した。次いで、５％ Ｐｄ／Ｃ ５０％ｗｅｔ（１０％ ｗ／ｗ）を加え、水素ガスを反応マスに供給した（２．０Ｋｇ／ｃｍ２を超えない圧力）。反応混合物温度を２８～３４℃の間に５～７時間維持した。ＨＰＬＣモニタリングにより反応が完了したら、触媒をＧＦ／Ｆガラスマイクロファイバーフィルターに通して濾別し、メタノール（１．０ｖ）、次いで、酢酸エチル（２．０ｖ）で洗浄した。続いて、溶液を減圧下で濃縮し、酢酸エチル（５ｖ）と交換した。得られた濃縮マスを酢酸エチル（５ｖ）に溶解した。中間体メチル５－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）－２－メチルベンゾエートを酢酸エチル溶液（５ｖ）として単離し、それは、合成の次のステップにおいて使用できる状態であった。収率：１００％。質量：５８８．２５［Ｍ＋Ｎａ］。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０５（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．９４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９～７．４８（ｍ，３Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．８，２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５９（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．３３（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．１４（ｓ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、３．２１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，５．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、１．６６（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｂｓ，２Ｈ）、１．３７（ｂｓ，９Ｈ）、１．２４（ｓ，２Ｈ）。
ステップ－１０：メチル２－メチル－５－（（２Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩（化合物１２）：
Figure 2023512918000098
メタノール（１．２Ｌ、４．０ｖ）溶液中のメチル５－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（３００ｇ、５３０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加熱還流（６３℃）した。滴下漏斗を用いて水性６Ｎ ＨＣｌ（約３５２ｍＬ、２１２１ｍｍｏｌ、４．０ｅｑ）を６３℃の反応混合物に２時間にわたり加えた。溶液を６３℃でさらに１時間撹拌し、速度－１０℃／ｈで２０℃まで冷却し、次いで、２０℃で７時間撹拌した。白色懸濁液を濾過し、固体をまずメタノール（２２５ｍＬ、０．７５ｖ）で、次に水［２×３００ｍＬ（１ｖ）］で洗浄して、メチル２－メチル－５－（（２Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩を湿った白色塩酸塩として得た。この生成物は、合成の次のステップにおいて使用できる状態であった。収率：９８％。質量：４６６．１２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３３～８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．９６～７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６～７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，１Ｈ）、２．７０～２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，１Ｈ）、２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
いくつかの実施形態において、代替の手順は、以下を含むことができる：酢酸エチル（６０ｍＬ、６ｖ）溶液中のメチル５－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（１０ｇ、１７．６６ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加熱還流（６３℃）した。滴下漏斗を用いて濃ＨＣｌ（６ｍＬ、４．０ｅｑ、０．６ｖ）を６３℃の反応混合物に加え、２時間にわたり継続した。反応進行をＨＰＬＣによりモニターした。反応混合物を２５～３０℃まで冷却した。それを２５～３０℃の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（７に調整されたｐＨ）で中和した。有機相を分離し、水（５ｖ）で洗浄し、濃縮乾固した。それを６０～６５℃のメタノール（２０ｖ）に３０分間再溶解し、２５～３℃で１６時間撹拌した。結晶化されたキラル純粋な生成物を濾過により捕集し、固体を氷冷メタノール（１ｖ）で洗浄した。それを真空中で乾燥させて、メチル２－メチル－５－（（２Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩を湿った白色固体として得た。キラル純度：９９．８０％（ＲＲＳ）。収率：７０．５％（５．８ｇ）。質量：４６６．１２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３３～８．２６（ｍ，１Ｈ）、７．９６～７．９０（ｍ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄ，Ｊ＝７．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６～７．４７（ｍ，３Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７２（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．５３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｄｔ，Ｊ＝１５．３，６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．７８（ｓ，１Ｈ）、２．７０～２．５９（ｍ，１Ｈ）、２．４９（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，１Ｈ）、２．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．４，５．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ－１１：２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ’’および化合物Ａ）：
Figure 2023512918000099
メチル－２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩（２６０ｇ、５１８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）をメタノール（１．４８Ｌ、５．７ｖ）およびテトラヒドロフラン（１．４８Ｌ、５．７ｖ）の混合物に溶解した。溶液を５５℃まで加熱し、それに１０Ｎ ＮａＯＨ（約２６０ｍＬ、２５８９ｍｍｏｌ、５．０ｅｑ）を２０分にわたり加えた。透明な溶液を５５℃で２時間撹拌した（ｐＨ１０）。反応混合物を３０℃まで冷却し、水（１．８２Ｌ、７．０ｖ）で希釈した。水性ＨＣｌ ２Ｎ（１０６２ｍＬ、２１２４ｍｍｏｌ、４．１ｅｑ．）をゆっくり加えて、ｐＨを６～７に調整した。双性イオンを沈殿させ、懸濁液を２０℃まで冷却し、この温度で３０分間撹拌した。砂状固体を容易に濾過し、まず水［２×１３００ｍＬ（５ｖ）］で、次にＥｔＯＨ（５２０ｍＬ、２．０ｖ）、続いてイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）（２６０ｍＬ、１．０ｖ）で洗浄した。白色固体を真空中４０℃で２０時間乾燥して、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）（粗製、２２５ｇ）を得た。収率：９６．１５％。純度：８３．７９：１５．５７％
精製：粗２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（２２５ｇ、４９８ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を５：１エタノール／ジクロロメタン溶媒混合物（５．４Ｌ、２４．０ｖ）に懸濁させた。懸濁液を激しく還流する（６０℃）まで加熱して、材料の溶解を完了させた。その後の結晶化は、溶解の終了前に始まった。懸濁液を６０℃で１０分間撹拌し、次いで、速度－２０℃／ｈで２０℃まで冷却し、濾過し、まず５：１エタノール／ジクロロメタン溶媒混合物（２×６７５ｍＬ、３ｖ）で、次にエタノール（２２５ｍＬ、１ｖ）で洗浄した。白色固体を真空中４０℃で一晩乾燥して、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）を白色固体として得た。収率：６４．１％（１５０ｇ）。純度：９９．７０：０．２０％
塩酸塩調製：こうして得られたジアステレオ異性的に純粋な２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（１５０ｇ、３３２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を水（２．５５Ｌ、１７ｖ）に懸濁させた。反応マスを３０℃まで加熱後、２Ｎ水性ＮａＯＨの溶液（約３００ｍＬ、５９８ｍｍｏｌ、１．８ｅｑ）を速やかに加えて、化合物の溶解を完了させた。任意の固体不純物を除去するために溶液をＧＦ／Ａガラスマイクロファイバーフィルターに通して濾過した。その後、２Ｎ水性ＨＣｌを同じ温度で加えて（６６５ｍＬ、１３２９ｍｍｏｌ、４ｅｑ）、撹拌するのが困難な多量の白色固体の沈殿を誘導した。反応マスを周囲温度（２２℃）で２０時間撹拌した。生じたスラリーを濾過し、濾液のｐＨが６になるまで水で洗浄した［１５００ｍＬ（１０ｖ）、次いで、３×６００ｍＬ（４ｖ）］。乾燥オーブン内で４０℃で６５時間後、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩を定量的収率で白色固体として得た。収率：８９．５３％。純度：９９．６３％。質量：４５２．１８［ＭＨ＋］。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．７６（ｂｓ，１Ｈ）、１０．０７（ｂｓ，１Ｈ）、９．６４（ｂｓ，１Ｈ）、８．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．１４～７．９３（ｍ，３Ｈ）、７．７３～７．５６（ｍ，４Ｈ）、７．３３～７．２０（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．５７（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｂｓ，１Ｈ）、４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．２９（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．３０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．２０（ｄ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｄｄ，Ｊ＝１２．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．９２（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，１Ｈ）、１．７７（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ＩＲ（ＫＢｒ、ｃｍ－１）：３０５７．５５、２９５６．０４、２８７６．０８、２７６７．２１、２６８１．２９、２４９９．８０、２４８１．８５、２２９８．４８、２２０２．１１、１７１１．４２、１５９５．２５、１５７９．３３、１５１７．３０、１４９７．９４、１４８３．６０、１４５１．７４、１４００．１３、１３７９．３０、１３６２．６７、１３００．５５、１２７９．３１、１２３８．７３、１２１７．８８、１１８７．９９、１１７５．７５、１１１８．４１、１０８９．６０、１０７２．７２、１０２０．７９、９７２．３６、９２８．７９、９１３．２３、８９２．９４、８６０．８６、７９７．１９、７８０．９９、７４５．７７、７０４．１２、６６７．７６、６１１．３３、５７１．０４、５４３．００、５２８．５９、４７０．５３、４３５．５８、４１６．０４、４０１．７７。
［実施例２］
ステップ－１：２－（ヒドロキシメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１４）
Figure 2023512918000100
メタノール（１０ｖ）中のメチル４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキシレート（０．５ｇ、２．４４９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で－２０～－２５℃の間の水素化ホウ素ナトリウム（１．１ｅｑ、２．６９ｍｍｏｌ、０．１０２ｇ）を３０分間ゆっくり加えた。完了したら、反応マスを水（１０ｖ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（１０ｖ）で抽出し、水（５ｖ）、続いて飽和ブライン溶液（５ｖ）で洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固して、粗化合物を得た。それをカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な２－（ヒドロキシメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（０．２６ｇ、６０．３％）を得た。ＧＣ－ＭＳ：１７６．１３（Ｍ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３５（ｓ，１Ｈ）、５．８２（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｄｄ，Ｊ＝６．１，１．０Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ－２：２－（クロロメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１５）
Figure 2023512918000101
室温の無水ジクロロメタン（１０ｖ）中の２－（ヒドロキシメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（０．５ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、０．３１ｍＬの塩化チオニル（４．２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応が完了したら、それを濃縮し、ジクロロメタン（５ｖ）と交換した。濃縮マスを無水ｎ－ヘプタンに溶解し、それも再び蒸発させて、２－（クロロメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（０．５ｇ、９１％）を得、それを精製せずにさらに反応させた。ＧＣ－ＭＳ：１９４．０８，１９６．０８（Ｍ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，クロロホルム－ｄ）δ８．２６～８．１７（ｍ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，７．１，１．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．４６（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｓ，２Ｈ）。
ステップ－３：（Ｒ）－２－（（（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１６）
Figure 2023512918000102
無水アセトニトリル（４ｍＬ、１０ｖ）中の（Ｒ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミン（０．４５８ｇ、２．６７ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．８５２ｇ、６．１７ｍｍｏｌ）、ヨウ化カリウム（０．３４１ｇ、２．０５５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（クロロメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（０．４ｇ、２．０５５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた混合物を撹拌し、１２時間還流させた。次いで、それを室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｖ）と水（１０ｖ）の間で分配させた。有機相を分離し、水性相をＥｔＯＡｃ（１０ｖ）で１回逆抽出した。有機相を合わせ、水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｒ）－２－（（（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（０．５ｇ、７３．９％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：３３０．４０（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２８～８．１９（ｍ，１Ｈ）、８．００（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７～７．８８（ｍ，１Ｈ）、７．８３～７．７１（ｍ，３Ｈ）、７．５５～７．４１（ｍ，５Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）、４．６９（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５７（ｄｄ，Ｊ＝１６．４，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ－４：（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン（化合物７’’）
Figure 2023512918000103
ＴＨＦ（２ｍＬ、５ｖ）の脱気溶液に、室温のＣｕ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０６１ｍｍｏｌ、０．０３ｅｑ）および（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）配位子（３１ｍｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、０．０３５ｅｑ）を加えた。生じた混合物を周囲温度で３時間撹拌した。（注記：淡黒ブドウ色溶液が生成した）。次いで、ゆっくりジエトキシメチルシラン（ＤＥＭＳ）（０．７８５ｍＬ、４．９０ｍｍｏｌ、４ｅｑ）を加え、撹拌を１時間継続した。（注記：橙色溶液がこの段階で生成した）。触媒混合物にＴＨＦ（２ｍＬ、５ｖ）溶液中の（Ｒ）－２－（（（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（０．４ｇ、１．２１４ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を２５～３０℃で加え、生じた混合物を１６時間撹拌した。反応が完了したら、反応マスを１０±５℃の水性１０％炭酸水素ナトリウム溶液（２５ｖ、１０ｍＬ）にゆっくり加え、生じたマスを周囲温度で１２時間撹拌した。生成物を酢酸エチル（６０ｖ、２４ｍＬ）に抽出し、水性相を追加量の酢酸エチル（１０ｖ、４ｍＬ）で逆抽出した。合わせた抽出物を水（１０ｖ、４ｍＬ）、続いて半飽和ブライン溶液（５ｖ、２ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。それを濾過し、濃縮して、粗（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オンの白色固体を得た。カラムクロマトグラフィーを使用して粗生成物を精製して、純粋な（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン（０．２９ｇ、７１．４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：３３２．３（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３２～８．２５（ｍ，１Ｈ）、７．９３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．２，３．８，１．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．５３（ｄｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，１０．５，８．２，４．７，１．６Ｈｚ，４Ｈ）、７．０９～６．９９（ｍ，２Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、４．７２～４．５６（ｍ，２Ｈ）、２．９０～２．６６（ｍ，４Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例３］
ステップ－１：（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（化合物１８）
Figure 2023512918000104
アセトン（５０ｍＬ、１００ｖ）および精製水（２０ｍＬ、２０ｖ）中の（Ｒ）－クロマン－２－カルボン酸（２．０ｇ、１１．２２ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）の撹拌溶液を４２±５℃まで加温した。これに約３時間にわたりアリコートでＭｇＳＯ４（４．０５ｇ、３３．７ｍｍｏｌ）、続いてＫＭｎＯ４（１０．６４ｇ、６７．３ｍｍｏｌ）を加えた。これを周囲温度で少なくとも１８時間撹拌した。完了したら、反応マスを１５±５℃まで冷却し、飽和水性Ｎａ２ＳＯ３溶液（０．８４ｗ／ｗ）と共に３０分間撹拌した。生成物を酢酸エチル（１０ｖ×２回）で抽出し、新たに調製したセライト床に通して濾過し、真空下で濃縮して、（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸のオフホワイト色固体（１．６ｇ、７４．２％）を得た。ＧＣ－ＭＳ：１９２．１３（Ｍ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５～７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ－２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド（化合物４）
Figure 2023512918000105
ＴＨＦ（６ｖ、６ｍＬ）中の（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（１ｇ、５．０２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０９ｍＬ、７．８０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に窒素雰囲気下で５～１０℃のＴ３Ｐカップリング試薬（３．７２ｍＬ、６．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。これに（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン（０．８９１ｇ、５．０２５ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、生じたマスを周囲温度までゆっくり加温し、１６時間撹拌した。完了したら、それを氷冷水（１０ｍＬ、１０ｖ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ、２０ｖ）で抽出した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（１０ｍＬ、１０ｖ）で１回逆抽出した。合わせた有機相を水（８ｍＬ×２、１６ｖ）およびブライン溶液（８ｍＬ、８ｖ）で洗浄した。それを濃縮乾固し、次いで、粗固体を６０～６５℃のエタノール（３ｍＬ、３ｖ）に再溶解した。これを周囲温度までゆっくり冷却し、２時間撹拌した。材料を０～５℃まで冷却し、次いで、３０分間撹拌した。固体生成物を濾過し、氷冷エタノール（１ｍＬ、１ｖ）で洗浄し、５０～５５℃の間の真空トレイ乾燥機内で３時間乾燥して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミドのオフホワイト色固体（１．６５ｇ、９２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：３４６．３４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６～８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７～７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．１９～７．０１（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｄｐ，Ｊ＝１４．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４～２．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例４］
ステップ－１：メチル（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボキシレート（化合物１９）
Figure 2023512918000106
ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＣｕ（ＯＡｃ）２（４．４５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の撹拌混合物にＲ－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（１９ｍｇ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を周囲温度で３０～４０分間撹拌した。これに周囲温度のジエトキシメチルシラン（１．５６９ｍＬ、９．８０ｍｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。次いで、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のメチル４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキシレート（０．５ｇ、２．４４９ｍｍｏｌ）の溶液を触媒混合物に加え、撹拌を２４時間継続した。完了したら、反応マスを氷冷水（１０ｍＬ）に注ぎ、生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ）で抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボキシレートの淡黄色液体（４３０ｍｇ、８５％）を得た。ＧＣ－ＭＳ：２０６．１１（Ｍ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５～７．０８（ｍ，２Ｈ）、５．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｓ，３Ｈ）、３．１６～２．９８（ｍ，２Ｈ）。
ステップ－２：（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（化合物１８）
Figure 2023512918000107
ＴＨＦ（１０ｖ）中のメチル（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボキシレート（１ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に水性水酸化ナトリウム溶液（水２ｍＬ中５．２０３ｍｍｏｌ、０．１９４ｇ）を加え、生じた混合物を２時間撹拌した。完了したら、揮発物を濃縮により除去し、得られたマスを水５ｍＬで希釈し、次いで、５～１０℃の間で注意深く酸性化した。沈殿生成物を濾過により捕集し、水（２ｍＬ）で洗浄し、減圧下５０～５５℃の間で２時間乾燥して、（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸の純粋なオフホワイト色固体（０．８２ｇ、８８％）を得た。ＧＣ－ＭＳ：１９２．１３（Ｍ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３６（ｓ，１Ｈ）、７．７４（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７，７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５～７．０５（ｍ，２Ｈ）、５．３３（ｄｄ，Ｊ＝７．５，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．１１（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｄｄ，Ｊ＝１７．０，７．５Ｈｚ，１Ｈ）。
ステップ－３：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド（化合物４）
Figure 2023512918000108
ＴＨＦ（６ｖ、６ｍＬ）中の（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（１ｇ、５．０２５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１．０９ｍＬ、７．８０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で５～１０℃のＴ３Ｐカップリング試薬（３．７２ｍＬ、６．２４６ｍｍｏｌ）を加えた。これに（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン（０．８９１ｇ、５．０２５ｍｍｏｌ）を同じ温度で加え、生じたマスを周囲温度までゆっくり加温し、１６時間撹拌した。完了したら、それを氷冷水（１０ｍＬ、１０ｖ）で希釈し、生成物を酢酸エチル（２０ｍＬ、２０ｖ）で抽出した。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（１０ｍＬ、１０ｖ）で逆抽出した。合わせた有機相を水（８ｍＬ×２、１６ｖ）およびブライン溶液（８ｍＬ、８ｖ）で洗浄した。それを濃縮乾固し、次いで、粗固体を６０～６５℃のエタノール（３ｍＬ、３ｖ）に再溶解した。これを周囲温度までゆっくり冷却し、２時間撹拌した。マスを０～５℃まで冷却し、３０分間撹拌した。固体生成物を濾過し、氷冷エタノール（１ｍＬ、１ｖ）で洗浄し、５０～５５℃の真空トレイ乾燥機内で３時間乾燥して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミドのオフホワイト色固体（１．６５ｇ、９２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：３４６．３４（ＭＨ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．８６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、８．１６～８．０５（ｍ，１Ｈ）、７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．２，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７～７．４８（ｍ，５Ｈ）、７．１９～７．０１（ｍ，２Ｈ）、５．７５（ｄｐ，Ｊ＝１４．４，７．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．０４～２．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５３（ｄｄ，Ｊ＝１２．９，６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
［実施例５］
ステップ１：ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ，Ｅ）－４－（２－トシルヒドラジンイリデン）クロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物２０）
Figure 2023512918000109
エタノール（体積：１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（１．２ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド（０．５７０ｇ、３．０６ｍｍｏｌ）を加え、生じた混合物を８５～９０℃の間で１０時間加熱した。完了したら、反応マスを０～５℃まで冷却し、沈殿生成物を濾過により捕集した。それを吸引乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ，Ｅ）－４－（２－トシルヒドラジンイリデン）クロマン－２－イル）メチル）カルバメート（１．３ｇ、２．１６８ｍｍｏｌ、収率７８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：６００．０８（ＭＨ＋）
ステップ２：メチル５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）
Figure 2023512918000110
エタノール－トルエン（体積：１０ｍＬ、１：１）混合物中のｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ，Ｅ）－４－（２－トシルヒドラジンイリデン）クロマン－２－イル）メチル）カルバメート（０．５ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）の脱気溶液に、２５～３０℃の間のメチル５－ブロモ－２－メチルベンゾエート（０．１９１ｇ、０．８３４ｍｍｏｌ）、ジシクロヘキシル－［２－［２，４，６－トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファン（０．０２８ｇ、０．０５８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３０ｇ、１．６６７ｍｍｏｌ）を順次加えた。生じたマスを窒素ガスでさらに１０分間脱気した。これに触媒Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０３８ｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を加え、マスを９５～１００℃の間で４時間加熱した。完了したら、反応マスを水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して、メチル５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（４００ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ：５８５．９６（Ｍ＋Ｎａ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：８．０８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６５～７．４９（ｍ，４Ｈ）、７．３５（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、７．１０～７．０２（ｍ，１Ｈ）、６．８１～６．６９（ｍ，２Ｈ）、６．３８（ｂｓ，１Ｈ）、６．１１（ｂｓ，１Ｈ）、５．１９（ｂｓ，１Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．７５（ｂｓ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｓ，３Ｈ）、１．６５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．５０（ｂｓ，１Ｈ）、１．３２（ｂｓ，９Ｈ）。
いくつかの態様において、本開示は以下も提供する：
Ａ１．（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（化合物３）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド（化合物４）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミド（化合物５）、（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（（Ｒ）－スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メチル）エタン－１－アミン（化合物６）、（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン塩酸塩（化合物７）、（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン（化合物７’’）、および（Ｒ）－２－（（（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１６）から選択される化合物。
Figure 2023512918000111
Ａ２．４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸（化合物１）から出発するｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）の合成のための方法であって、当該方法は以下を含む：
ａ）プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）の存在下で化合物１を化合物２と酸－アミンカップリングさせて、化合物３を得ること、
Figure 2023512918000112
ｂ）不斉水素化を介して化合物３の二重結合をエナンチオ選択的還元して、光学活性な化合物４を得ること、
Figure 2023512918000113
ｃ）ＰＴＳＡおよびトルエン中でグリコールを反応させることにより化合物４を変換して、化合物５を得ること、
Figure 2023512918000114
ｄ）Ｖｉｔｒｉｄｅを使用して化合物５のアミド基を還元して、化合物６を得ること、
Figure 2023512918000115
ｅ）水性６Ｎ ＨＣｌを使用して化合物６を脱保護して、化合物７を得ること、
Figure 2023512918000116
および
ｆ）Ｂｏｃ無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）およびリン酸三カリウムを使用して化合物７の遊離アミノ基を保護して、化合物８を得ること、
Figure 2023512918000117
Ａ３．合成が、１ｋｇ、１０ｋｇ、または１００ｋｇの化合物８を生成する、Ａ２に記載の方法。
Ａ４．ステップ（ｃ）において、グリコールがエチレングリコールである、Ａ２に記載の方法。
本明細書において記載および特許請求される本発明は、これらに限定されないが、この詳細な開示において記述または記載または参照されるものを含む多くの属性および実施形態を有する。すべてを含むことは意図されず、本明細書において記載および特許請求される本発明は、この詳細な開示において特定される特徴もしくは実施形態に限定されたり、またはそれらによって限定されたりせず、この詳細な開示は、限定ではなく例示のみを目的として含まれる。構成要素およびパラメータの多くは、本発明の範囲から逸脱することなくある程度変更または修正したり、既知の均等物で置き換えたりすることができることを当業者は容易に認識するであろう。そのような修正および均等物は、個々に記述されるかのように本明細書に組み込まれることが理解されるべきである。本発明は、個々に、またはまとめて、本明細書において参照されるか、または示されるステップ、特徴、組成物および化合物のすべて、ならびに前記ステップまたは特徴のうちの任意の２つ以上のあらゆるすべての組合せも含む。
本明細書において参照または言及されるすべての特許、刊行物、科学論文、ウェブサイト、ならびに他の文書および資料は、本発明が属する技術分野の当業者の技能のレベルを示しており、そのような参照される文書および資料それぞれが、それが個々にその全体において参照により組み込まれたか、またはその全体において本明細書に記述されたかのように同程度に参照により本明細書に組み込まれる。出願人らは、任意のそのような特許、刊行物、科学論文、および他の参照される資料または文書からあらゆるすべての資料および情報を本明細書に物理的に組み込む権利を保有する。本明細書における任意の出願、特許および刊行物への参照は、それらが世界の任意の国家における有効な先行技術を構成するか、または一般常識の一部を形成するという認識または任意の形態の示唆とみなされず、かつみなされるべきではない。

Claims (35)

  1. メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）から２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）を製造するための方法であって、以下を含む、方法：
    ａ．メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）をメチル５－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１１）に変換することであって、前記変換が、約２．０Ｋｇ／ｃｍ２を超えない最適な水素圧力下でメタノール性アンモニア中のパラジウム炭触媒を使用する水素化を通じて、または、１つ以上の極性溶媒の存在下で、パラジウム炭触媒の存在下のギ酸アンモニウムでの処理を通じて行われ、前記１つ以上の極性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000118
    ｂ．１つ以上の極性溶媒の存在下で、水性塩酸、トリフルオロ酢酸またはヨウ化トリメチルシリルを使用するＢｏｃ－脱保護反応を通じて、化合物１１をメチル２－メチル－５－（（２Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩（化合物１２）に変換することであって、前記１つ以上の極性溶媒が、メタノール、ジクロロメタン、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000119
    および
    ｃ．１つ以上の水酸化物塩基を使用して化合物１２のエステル基を加水分解し、得られたカルボン酸塩のカルボン酸への水性反応が続いて、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）を得ることであって、前記１つ以上の水酸化物塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、塩化リチウム、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000120
  2. 請求項１に記載の方法であって、ステップ（ｃ）が、１つ以上のプロトン性極性溶媒および１つ以上の非プロトン性極性溶媒の溶媒混合物を用いる再結晶法を使用することにより純粋なジアステレオ異性体を単離することをさらに含み、前記１つ以上のプロトン性極性溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、およびそれらの組合せから選択され、前記１つ以上の非プロトン性極性溶媒が、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびそれらの組合せから選択される、方法。
  3. 請求項１に記載の方法であって、１つ以上のパラジウム触媒の存在下のメチル２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートとの化合物９の反応により、メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）が（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物９）から製造され、前記１つ以上のパラジウム触媒が、パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド；パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジアセテート、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ））、およびそれらの組合せから選択される、方法。
    Figure 2023512918000121
  4. 請求項３に記載の方法であって、１つ以上のトリフレート化剤との化合物８の反応により、（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物９）がｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）から製造され、前記１つ以上のトリフレート化剤が、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン、Ｃｏｍｉｎ’ｓ試薬、Ｎ－（５－クロロ－２－ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、４－ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート、１－（トリフルオロメタンスルホニル）イミダゾール））、およびそれらの組合せから選択される、方法。
    Figure 2023512918000122
  5. 請求項４に記載の方法であって、化合物７をＢｏｃ無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）およびリン酸三カリウムと反応させることにより、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）が（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン塩酸塩（化合物７）から製造される、方法。
    Figure 2023512918000123
  6. 請求項５に記載の方法であって、水性塩酸での化合物６の処理により、（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン塩酸塩（化合物７）が（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（（Ｒ）－スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メチル）エタン－１－アミン（化合物６）から製造される、方法。
    Figure 2023512918000124
  7. 請求項６に記載の方法であって、１つ以上の還元剤を使用して化合物５のアミド基を還元することにより、（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（（Ｒ）－スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メチル）エタン－１－アミン（化合物６）が（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミド（化合物５）から製造され、前記１つ以上の還元剤が、Ｖｉｔｒｉｄｅ、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、（Ｚｎ（ＯＡｃ）２）／ＤＥＭＳ、およびそれらの組合せから選択される、方法。
    Figure 2023512918000125
  8. 請求項７に記載の方法であって、非極性溶媒の存在下で、１つ以上の触媒の存在下で化合物４を１つ以上のグリコールと反応させることにより、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミド（化合物５）が（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド（化合物４）から製造され、前記１つ以上のグリコールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、およびそれらの組合せから選択され、前記１つ以上の触媒が、ｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トシル酸（ＴｓＯＨ）、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、オルトリン酸、およびそれらの組合せから選択される、方法。
    Figure 2023512918000126
  9. 請求項８に記載の方法であって、１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子を使用して、不斉水素化を介して化合物３の二重結合をエナンチオ選択的に還元することにより、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド（化合物４）が（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（化合物３）から製造され、前記１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子が、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（－）－４，４’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル［ｓ－Ｐｈｏｓ］、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン［Ｘａｎｔｐｈｏｓ］、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン［Ｒ－Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ］、４，４，４’，４’，６，６’－ヘキサメチル－２，２’－スピロビクロマン－８，８’－ジイルビス（ジフェニルホスファン）［ＳＰＡＮｐｈｏｓ］、ビス（ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン［Ｔｒｉｐｈｏｓ］、（２Ｒ，２’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）－２，２’，５，５’－テトラメチル－１，１’－（ｏ－フェニレン）ジホスホラン［Ｒ，Ｒ－Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ］、およびそれらの組合せから選択される、方法。
    Figure 2023512918000127
  10. 請求項９に記載の方法であって、１つ以上のアミドカップリング触媒の存在下の（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン（化合物２）との反応により、４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸（化合物１）から（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（化合物３）が製造され、前記１つ以上のアミドカップリング触媒が、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ） １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ－ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、およびそれらの組合せから選択される、方法。
    Figure 2023512918000128
  11. 請求項１から１０までのいずれか１項に記載の方法であって、プロトン性極性溶媒中の水性塩酸を使用して、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）を２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）に変換することをさらに含む、方法。
    Figure 2023512918000129
  12. ４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸（化合物１）から２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）を製造するための方法であって、以下を含む、方法：
    ａ．１つ以上のアミドカップリング触媒の存在下で４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸（化合物１）を（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン（化合物２）と反応させて、（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（化合物３）を得ることであって、前記１つ以上のアミドカップリング触媒が、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ－ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000130
    ｂ．１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子を使用して、不斉水素化により化合物３の二重結合をエナンチオ選択的に還元し、光学活性な（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド（化合物４）を得ることであって、前記１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子が、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（－）－４，４’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル［ｓ－Ｐｈｏｓ］、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン［Ｘａｎｔｐｈｏｓ］、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン［Ｒ－Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ］、４，４，４’，４’，６，６’－ヘキサメチル－２，２’－スピロビクロマン－８，８’－ジイルビス（ジフェニルホスファン）［ＳＰＡＮｐｈｏｓ］、ビス（ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン［Ｔｒｉｐｈｏｓ］、（２Ｒ，２’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）－２，２’，５，５’－テトラメチル－１，１’－（ｏ－フェニレン）ジホスホラン［Ｒ，Ｒ－Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ］、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000131
    ｃ．非極性溶媒の存在下で、１つ以上の酸性触媒の存在下で化合物４を１つ以上のグリコールと反応させて、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミド（化合物５）を得ることであって、前記１つ以上のグリコールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、およびそれらの組合せから選択され、前記１つ以上の酸性触媒が、ｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トシル酸（ＴｓＯＨ）、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、オルトリン酸、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000132
    ｄ．１つ以上の還元剤を使用して化合物５のアミド基を還元して、（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（（Ｒ）－スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メチル）エタン－１－アミン（化合物６）を得ることであって、前記１つ以上の還元剤が、Ｖｉｔｒｉｄｅ、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、（Ｚｎ（ＯＡｃ）２）／ＤＥＭＳ、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000133
    ｅ．化合物６を水性酸性媒体で処理して、（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン塩酸塩（化合物７）を得ること、
    Figure 2023512918000134
    ｆ．１つ以上の塩基性触媒の存在下で化合物７をＢｏｃ無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）と反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）を得ることであって、前記１つ以上の塩基性触媒が、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000135
    ｇ．化合物８を１つ以上のトリフレート化剤と反応させて、（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物９）を得ることであって、前記１つ以上のトリフレート化剤が、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；トリフルオロメタンスルホン酸無水物；Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン；Ｃｏｍｉｎ’ｓ試薬；Ｎ－（５－クロロ－２－ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；トリフルオロメタンスルホニルクロリド；４－ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート、１－（トリフルオロメタンスルホニル）イミダゾール））、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000136
    ｈ．１つ以上のパラジウム触媒の存在下で化合物９をメチル２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートとカップリングさせて、メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）を得ることであって、前記１つ以上のパラジウム触媒が、パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジアセテート、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000137
    ｉ．水素化を使用して、メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）をメチル５－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１１）に変換すること、
    Figure 2023512918000138
    ｊ．１つ以上の極性溶媒の存在下で、水性塩酸、トリフルオロ酢酸またはヨウ化トリメチルシリルを使用するＢｏｃ－脱保護反応を通じて、化合物１１をメチル２－メチル－５－（（２Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩（化合物１２）に変換すること、
    Figure 2023512918000139
    ｋ．１つ以上の水酸化物塩基を使用して化合物１２のエステル基を加水分解し、得られたカルボン酸塩とのカルボン酸への水性反応が続いて、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）を得ることであって、前記１つ以上の水酸化物塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、塩化リチウム、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000140
    および
    ｌ．プロトン性極性溶媒中の塩酸を使用して化合物Ａ’’をその塩酸塩、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）に変換すること、
    Figure 2023512918000141
  13. 請求項１２に記載の方法であって、ステップ（ｉ）において、前記水素化が、約２．０Ｋｇ／ｃｍ２を超えない最適な水素圧力下でメタノール性アンモニア中のパラジウム炭触媒を用いて、または、１つ以上の極性溶媒の存在下で、パラジウム炭触媒の存在下のギ酸アンモニウムでの処理を通じて実施される、方法。
  14. 請求項１２に記載の方法であって、ステップ（ｋ）が、１つ以上のプロトン性極性溶媒および１つ以上の非プロトン性極性溶媒の溶媒混合物を用いる再結晶法を使用することにより純粋なジアステレオ異性体を単離することをさらに含む、方法。
  15. 請求項４に記載の方法であって、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）が（Ｒ）－２－（（（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１６）から製造される、以下を含む方法：
    ａ．１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子を使用して、不斉水素化を介して化合物１６の二重結合をエナンチオ選択的に還元して、光学活性な（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン（化合物７’’）を得ることであって、前記１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子が、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（－）－４，４’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル［ｓ－Ｐｈｏｓ］、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン［Ｘａｎｔｐｈｏｓ］、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン［Ｒ－Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ］、４，４，４’，４’，６，６’－ヘキサメチル－２，２’－スピロビクロマン－８，８’－ジイルビス（ジフェニルホスファン）［ＳＰＡＮｐｈｏｓ］、ビス（ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン［Ｔｒｉｐｈｏｓ］、（２Ｒ，２’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）－２，２’，５，５’－テトラメチル－１，１’－（ｏ－フェニレン）ジホスホラン［Ｒ，Ｒ－Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ］、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000142
    および
    ｂ．１つ以上の塩基性触媒の存在下で化合物７’’をＢｏｃ無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）と反応させて、化合物８を得ることであって、前記１つ以上の塩基性触媒が、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000143
  16. 請求項１５に記載の方法であって、炭酸カリウム、ヨウ化カリウムまたはそれらの混合物の存在下で化合物１５を（Ｒ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミン（化合物２）とカップリングさせることにより、（Ｒ）－２－（（（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１６）が２－（クロロメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１５）から製造される、方法。
    Figure 2023512918000144
  17. 請求項１６に記載の方法であって、２－（ヒドロキシメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１４）を塩化チオニル、１つ以上のスルホニルクロリド、またはそれらの組合せと反応させることにより、２－（クロロメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１５）が製造され、前記１つ以上のスルホニルクロリドが、塩化メシル、塩化トシル、およびそれらの組合せから選択される、方法。
    Figure 2023512918000145
  18. 請求項１７に記載の方法であって、化合物１３を１つ以上の還元剤と反応させることにより、２－（ヒドロキシメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１４）がメチル４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキシレート（化合物１３）から製造され、前記１つ以上の還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム、ボランジメチルスルフィド（ＴＨＦ溶液）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、およびそれらの組合せから選択される、方法。
    Figure 2023512918000146
  19. メチル４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキシレート（化合物１３）から２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）を製造するための方法であって、以下を含む方法：
    ａ．化合物１３を１つ以上の還元剤と反応させることにより、メチル４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキシレート（化合物１３）を２－（ヒドロキシメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１４）に変換することであって、前記１つ以上の還元剤が、水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ４）、水素化ホウ素リチウム（ＬｉＢＨ４）、水素化アルミニウムリチウム（ＬｉＡｌＨ４）、ＮａＨ、水素化ジイソブチルアルミニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリブチルスズ、ＢＨ３－ＴＨＦ、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000147
    ｂ．化合物１４を１つ以上の塩素化剤と反応させることにより、２－（ヒドロキシメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１４）を２－（クロロメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１５）に変換することであって、前記１つ以上の塩素化剤が、塩化チオニル、１つ以上のスルホニルクロリド、およびそれらの組合せから選択され、前記１つ以上のスルホニルクロリドが、塩化メシル、トルエンスルホニルクロリド、トリクロロメタンスルホン酸クロリド、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000148
    ｃ．炭酸カリウム、ヨウ化カリウムまたはそれらの組合せの存在下で、２－（クロロメチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１５）を（Ｒ）－１－（ナフタレン－２－イル）エタン－１－アミン（化合物２）とカップリングさせて、（Ｒ）－２－（（（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１６）を得ること、
    Figure 2023512918000149
    ｄ．１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子を使用して、不斉水素化を介して（Ｒ）－２－（（（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１６）の二重結合をエナンチオ選択的に還元して、光学活性な（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン（化合物７’’）を得ることであって、前記１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子が、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（－）－４，４’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル［ｓ－Ｐｈｏｓ］、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン［Ｘａｎｔｐｈｏｓ］、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン［Ｒ－Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ］、４，４，４’，４’，６，６’－ヘキサメチル－２，２’－スピロビクロマン－８，８’－ジイルビス（ジフェニルホスファン）［ＳＰＡＮｐｈｏｓ］、ビス（ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン［Ｔｒｉｐｈｏｓ］、（２Ｒ，２’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）－２，２’，５，５’－テトラメチル－１，１’－（ｏ－フェニレン）ジホスホラン［Ｒ，Ｒ－Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ］、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000150
    ｅ．１つ以上の塩基性触媒の存在下で化合物７’’をＢｏｃ無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）と反応させて、化合物８を得ることであって、前記１つ以上の塩基性触媒が、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000151
    ｆ．化合物８を１つ以上のトリフレート化剤と反応させて、（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物９）を得ることであって、前記１つ以上のトリフレート化剤が、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；トリフルオロメタンスルホン酸無水物；Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン；Ｃｏｍｉｎ’ｓ試薬；Ｎ－（５－クロロ－２－ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）；トリフルオロメタンスルホニルクロリド；４－ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート、１－（トリフルオロメタンスルホニル）イミダゾール））、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000152
    ｇ．１つ以上のパラジウム触媒の存在下で化合物９をメチル２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートとカップリングさせて、メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）を得ることであって、前記１つ以上のパラジウム触媒が、パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）；パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド；パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）；パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジアセテート；［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000153
    ｈ．水素化を使用してメチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）をメチル５－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１１）に変換すること、
    Figure 2023512918000154
    ｉ．１つ以上の極性溶媒の存在下で、水性塩酸、トリフルオロ酢酸またはヨウ化トリメチルシリルを使用するＢｏｃ－脱保護反応を通じて、化合物１１をメチル２－メチル－５－（（２Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩（化合物１２）に変換すること；
    Figure 2023512918000155
    ｊ．１つ以上の水酸化物塩基を使用して化合物１２のエステル基を加水分解し、得られたカルボン酸塩とのカルボン酸への水性反応が続いて、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物－Ａ’’）を得ることであって、前記１つ以上の水酸化物塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、塩化リチウム、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000156
    および
    ｋ．プロトン性極性溶媒中の塩酸を使用して化合物－Ａ’’をその塩酸塩、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）に変換すること、
    Figure 2023512918000157
  20. 請求項１９に記載の方法であって、ステップ（ｈ）において、水素化が、約２．０Ｋｇ／ｃｍ２を超えない最適な水素圧力下でメタノール性アンモニア中のパラジウム炭触媒を用いて、または、１つ以上の極性溶媒の存在下で、パラジウム炭触媒の存在下のギ酸アンモニウムでの処理を通じて実施され、前記１つ以上の極性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびそれらの組合せから選択される、方法。
  21. 請求項１９に記載の方法であって、ステップ（ｊ）が、１つ以上のプロトン性極性溶媒および１つ以上の非プロトン性極性溶媒の溶媒混合物を用いる再結晶法を使用することにより純粋なジアステレオ異性体を単離することをさらに含み、前記１つ以上のプロトン性極性溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、およびそれらの組合せから選択され、前記１つ以上の非プロトン性極性溶媒が、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびそれらの組合せから選択される、方法。
  22. （Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（化合物１８）から２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）を製造するための方法であって、以下を含む方法：
    ａ．１つ以上のアミドカップリング触媒の存在下で（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（化合物１８）を（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン（化合物２）とカップリングさせて、（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（化合物４）を得ることであって、前記１つ以上のアミドカップリング触媒が、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ） １－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ－ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000158
    ｂ．非極性溶媒の存在下で、１つ以上の触媒の存在下で化合物４を１つ以上のグリコールと反応させて、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミド（化合物５）を得ることであって、前記１つ以上のグリコールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、およびそれらの組合せから選択され、前記１つ以上の触媒が、ｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トシル酸（ＴｓＯＨ）、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、オルトリン酸、およびそれらの組合せであること、
    Figure 2023512918000159
    ｃ．１つ以上の還元剤を使用して化合物５のアミド基を還元して、（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（（Ｒ）－スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メチル）エタン－１－アミン（化合物６）を得ることであって、前記１つ以上の還元剤が、Ｖｉｔｒｉｄｅ、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、（Ｚｎ（ＯＡｃ）２）／ＤＥＭＳ、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000160
    ｄ．化合物６を水性酸性媒体で処理して、（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン塩酸塩（化合物７）を得ること、
    Figure 2023512918000161
    ｅ．１つ以上の塩基性触媒の存在下で化合物７をＢｏｃ無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）と反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）を得ることであって、前記１つ以上の塩基性触媒が、リン酸三カリウム、トリエチルアミン、ピリジン、ＤＭＡＰ、ＤＢＵ、ＤＢＮ、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、炭酸カリウム、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000162
    ｆ．化合物８を１つ以上のトリフレート化剤と反応させて、（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（化合物９）を得ることであって、前記１つ以上のトリフレート化剤が、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、トリフルオロメタンスルホン酸無水物、Ｎ－（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、ビス（トリフルオロメタンスルホニル）アニリン、Ｃｏｍｉｎ’ｓ試薬、Ｎ－（５－クロロ－２－ピリジル）ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、４－ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート、１－（トリフルオロメタンスルホニル）イミダゾール））、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000163
    ｇ．１つ以上のパラジウム触媒の存在下で化合物９をメチル２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾエートとカップリングさせて、メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）を得ることであって、前記１つ以上のパラジウム触媒が、パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジクロリド、パラジウム（０）ビス（ジベンジリデンアセトン）、パラジウム（ＩＩ）ビス（トリフェニルホスフィン）ジアセテート、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000164
    ｈ．メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）をメチル５－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１１）に変換することであって、前記変換が、水素化を通じて行われること、
    Figure 2023512918000165
    ｉ．１つ以上の極性溶媒の存在下で、水性塩酸、トリフルオロ酢酸またはヨウ化トリメチルシリルを使用するＢｏｃ－脱保護反応を通じて、化合物１１をメチル２－メチル－５－（（２Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩（化合物１２）に変換すること、
    Figure 2023512918000166
    ｊ．１つ以上の水酸化物塩基を使用して化合物１２のエステル基を加水分解し、得られたカルボン酸塩とのカルボン酸への水性反応が続いて、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）を得ることであって、前記１つ以上の水酸化物塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、塩化リチウム、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000167
    および
    ｋ．プロトン性極性溶媒中の塩酸を使用して化合物Ａ’’をその塩酸塩、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）に変換すること、
    Figure 2023512918000168
  23. 請求項２２に記載の方法であって、ステップ（ｈ）において、水素化が、約２．０Ｋｇ／ｃｍ２を超えない最適な水素圧力下でメタノール性アンモニア中のパラジウム炭触媒を使用するか、または、１つ以上の極性溶媒の存在下で、パラジウム炭触媒の存在下のギ酸アンモニウムでの処理を通じて実施され、前記１つ以上の極性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびそれらの組合せから選択される、方法。
  24. 請求項２２に記載の方法であって、ステップ（ｊ）が、１つ以上のプロトン性極性溶媒および１つ以上の非プロトン性極性溶媒の溶媒混合物を用いる再結晶法を使用することにより純粋なジアステレオ異性体を単離することをさらに含み、前記１つ以上のプロトン性極性溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、およびそれらの組合せから選択され、前記１つ以上の非プロトン性極性溶媒が、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびそれらの組合せから選択される、方法。
  25. 請求項２２に記載の方法であって、１つ以上の塩基を使用した極性溶媒中での塩基加水分解を用いて、（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（化合物１８）がメチル（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボキシレート（化合物１９）から製造され、前記１つ以上の塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、およびそれらの組合せから選択される、方法。
    Figure 2023512918000169
  26. 請求項２２に記載の方法であって、１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子を使用して、不斉水素化を介してメチル（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボキシレート（化合物１９）がメチル４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキシレート（化合物１３）から製造され、前記１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子が、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（－）－４，４’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル［ｓ－Ｐｈｏｓ］、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン［Ｘａｎｔｐｈｏｓ］、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン［Ｒ－Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ］、４，４，４’，４’，６，６’－ヘキサメチル－２，２’－スピロビクロマン－８，８’－ジイルビス（ジフェニルホスファン）［ＳＰＡＮｐｈｏｓ］、ビス（ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン［Ｔｒｉｐｈｏｓ］、（２Ｒ，２’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）－２，２’，５，５’－テトラメチル－１，１’－（ｏ－フェニレン）ジホスホラン［Ｒ，Ｒ－Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ］、およびそれらの組合せから選択される、方法。
    Figure 2023512918000170
  27. 請求項２２に記載の方法であって、極性溶媒中の硫酸マグネシウムの存在下で１つ以上の酸化剤で化合物１７を処理することにより、（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－カルボン酸（化合物１８）が（Ｒ）－クロマン－２－カルボン酸（化合物１７）から製造され、前記１つ以上の酸化剤が、ＫＭｎＯ４、ＭｎＯ２、ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド－酸化クロム（ＶＩ）、ペルオキソ一硫酸カリウム、臭素酸ナトリウム、ＦｅＣｌ３、ＴＢＡＢ－二塩化銅、ＡＩＢＮ－酸素、ＮａＣｌＯ２－Ｎ－ヒドロキシフタルイミド、およびそれらの組合せから選択される、方法。
    Figure 2023512918000171
  28. ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ，Ｅ）－４－（２－トシルヒドラジンイリデン）クロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物２０）から２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）を製造するための方法であって、以下を含む方法：
    ａ．ジシクロヘキシル－［２－［２，４，６－トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファンの存在下で化合物２０をメチル５－ブロモ－２－メチルベンゾエートとカップリングさせて、メチル５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）を得ること、
    Figure 2023512918000172
    ｂ．メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物－１０）をメチル５－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物－１１）に変換することであって、前記変換が、水素化を使用して行われること、
    Figure 2023512918000173
    ｃ．１つ以上の極性溶媒の存在下で、水性塩酸、トリフルオロ酢酸またはヨウ化トリメチルシリルを使用するＢｏｃ－脱保護反応を通じて、化合物１１をメチル２－メチル－５－（（２Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩（化合物１２）に変換すること、
    Figure 2023512918000174
    ｄ．１つ以上の水酸化物塩基を使用して、化合物１２のエステル基を加水分解し、得られたカルボン酸塩とのカルボン酸への水性反応が続いて、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）を得ることであって、前記１つ以上の水酸化物塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、塩化リチウム、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000175
    および
    ｅ．プロトン性極性溶媒中の塩酸を使用して化合物－Ａ’’をその塩酸塩、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）に変換すること、
    Figure 2023512918000176
  29. 請求項２８に記載の方法であって、ステップ（ｂ）において、水素が、約２．０Ｋｇ／ｃｍ２を超えない最適な水素圧力下でメタノール性アンモニア中のパラジウム炭触媒を使用するか、または、１つ以上の極性溶媒の存在下で、パラジウム炭触媒の存在下のギ酸アンモニウムでの処理を通じて実施され、前記１つ以上の極性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびそれらの組合せから選択される、方法。
  30. 請求項２８に記載の方法であって、ステップ（ｄ）が、１つ以上のプロトン性極性溶媒および１つ以上の非プロトン性極性溶媒の溶媒混合物を用いる再結晶法を使用することにより純粋なジアステレオ異性体を単離することをさらに含み、前記１つ以上のプロトン性極性溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、およびそれらの組合せから選択され、前記１つ以上の非プロトン性極性溶媒が、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびそれらの組合せから選択される、方法。
  31. 請求項２８に記載の方法であって、化合物８を１つ以上のスルホノヒドラジドと反応させることにより、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（４－（２－トシルヒドラジンイリデン）クロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物２０）がｔｅｒｔ－ブチル（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）から製造され、前記１つ以上のスルホノヒドラジドが、４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド ４－エチルベンゼンスルホノヒドラジド、チオフェン－２－スルホノヒドラジド、ナフタレン－２－スルホノヒドラジド、およびそれらの組合せから選択される、方法。
    Figure 2023512918000177
  32. ４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸（化合物１）から２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）を製造するための方法であって、以下を含む方法：
    ａ．１つ以上のアミドカップリング触媒の存在下で４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボン酸（化合物１）を（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エタン－１－アミン（化合物２）と反応させて、（Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（化合物３）を得ることであって、前記１つ以上のアミドカップリング触媒が、プロピルホスホン酸無水物（Ｔ３Ｐ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩ－ＨＣｌ）、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’－ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＣ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＢＴＵ）、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000178
    ｂ．１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子を使用して、不斉水素化により化合物３の二重結合をエナンチオ選択的に還元し、光学活性な（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド（化合物４）を得ることであって、前記１つ以上の光学活性ジホスフィン配位子が、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、４，４’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（＋）－４，４’－ビス［ジ（３，５－キシリル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（Ｒ）－ＤＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標）］、（Ｒ）－（－）－４，４’－ビス［ジ（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メトキシフェニル）ホスフィノ］－３，３’－ビ（１，２－メチレンジオキシベンゼン）［（（Ｒ）－ＤＴＢＭ－ＳＥＧＰＨＯＳ（登録商標））］、（Ｒ）－（＋）－２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフタレン［（Ｒ）－ＢＩＮＡＰ］、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル［ｓ－Ｐｈｏｓ］、５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン［Ｘａｎｔｐｈｏｓ］、（２Ｒ，３Ｒ）－（＋）－ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン［Ｒ－Ｃｈｉｒａｐｈｏｓ］、４，４，４’，４’，６，６’－ヘキサメチル－２，２’－スピロビクロマン－８，８’－ジイルビス（ジフェニルホスファン）［ＳＰＡＮｐｈｏｓ］、ビス（ジフェニルホスフィノエチル）フェニルホスフィン［Ｔｒｉｐｈｏｓ］、（２Ｒ，２’Ｒ，５Ｒ，５’Ｒ）－２，２’，５，５’－テトラメチル－１，１’－（ｏ－フェニレン）ジホスホラン［Ｒ，Ｒ－Ｍｅ－ＤｕＰｈｏｓ］、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000179
    ｃ．非極性溶媒の存在下で、１つ以上の触媒の存在下で化合物４を１つ以上のグリコールと反応させて、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミド（化合物５）を得ることであって、前記１つ以上のグリコールが、エチレングリコール、プロピレングリコール、およびそれらの組合せから選択され、前記１つ以上の触媒が、ｐ－トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、メタンスルホン酸（ＭＳＡ）、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、トシル酸（ＴｓＯＨ）、ピリジニウムｐ－トルエンスルホネート（ＰＰＴＳ）、オルトリン酸、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000180
    ｄ．１つ以上の還元剤を使用して化合物５のアミド基を還元して、（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（（Ｒ）－スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メチル）エタン－１－アミン（化合物６）を得ることであって、前記１つ以上の還元剤が、Ｖｉｔｒｉｄｅ、ボラン－ジメチルスルフィド錯体、（Ｚｎ（ＯＡｃ）２）／ＤＥＭＳ、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000181
    ｅ．化合物６を水性塩酸で処理して、（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン塩酸塩（化合物７）を得ること、
    Figure 2023512918000182
    ｆ．化合物７をＢｏｃ無水物（ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート）およびリン酸三カリウムと反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（（Ｒ）－４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）を得ること、
    Figure 2023512918000183
    ｇ．（ｔｅｒｔ－ブチル（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（４－オキソクロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物８）を１つ以上のスルホノヒドラジドと反応させて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（４－（２－トシルヒドラジンイリデン）クロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物２０）を得ることであって、前記１つ以上のスルホノヒドラジドが、４－メチルベンゼンスルホノヒドラジド ４－エチルベンゼンスルホノヒドラジド、チオフェン－２－スルホノヒドラジド、ナフタレン－２－スルホノヒドラジド、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000184
    ｈ．１つ以上のトリホスフィン配位子の存在下で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）（（４－（２－トシルヒドラジンイリデン）クロマン－２－イル）メチル）カルバメート（化合物２０）をメチル５－ブロモ－２－メチルベンゾエートとカップリングさせて、メチル５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）を得ることであって、前記１つ以上のトリホスフィン配位子が、ジシクロヘキシル－［２－［２，４，６－トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファンまたはアゾジカルボン酸ジエチルエステル－トリフェニルホスフィン、ジシクロヘキシル－［２－［２，４，６－トリ（プロパン－２－イル）フェニル］フェニル］ホスファン、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000185
    ｉ．メチル－５－（（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－２Ｈ－クロメン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１０）をメチル５－（（２Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）－２－メチルベンゾエート（化合物１１）に変換することであって、前記変換が、水素化を通じて行われること、
    Figure 2023512918000186
    ｊ．１つ以上の極性溶媒の存在下で、水性塩酸、トリフルオロ酢酸またはヨウ化トリメチルシリルを使用するＢｏｃ－脱保護反応を通じて、化合物１１をメチル２－メチル－５－（（２Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）ベンゾエート塩酸塩（化合物１２）に変換すること、
    Figure 2023512918000187
    ｋ．１つ以上の水酸化物塩基を使用して化合物１２のエステル基を加水分解し、得られたカルボン酸塩とのカルボン酸への水性反応が続いて、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸（化合物Ａ’’）を得ることであって、前記１つ以上の水酸化物塩基が、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化セシウム、塩化リチウム、およびそれらの組合せから選択されること、
    Figure 2023512918000188
    および
    ｌ．プロトン性極性溶媒中の塩酸を使用して化合物Ａ’’をその塩酸塩、２－メチル－５－（（２Ｒ，４Ｓ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－イル）安息香酸塩酸塩（化合物Ａ）に変換すること、
    Figure 2023512918000189
  33. 請求項３２に記載の方法であって、ステップ（ｉ）において、水素化が、約２．０Ｋｇ／ｃｍ２を超えない最適な水素圧力下でメタノール性アンモニア中のパラジウム炭触媒を使用するか、または、１つ以上の極性溶媒の存在下で、パラジウム炭触媒の存在下のギ酸アンモニウムでの処理を通じて実施され、前記１つ以上の極性溶媒が、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、およびそれらの組合せから選択される、方法。
  34. 請求項３２に記載の方法であって、ステップ（ｋ）において、１つ以上のプロトン性極性溶媒および１つ以上の非プロトン性極性溶媒の溶媒混合物を用いる再結晶法を使用することにより純粋なジアステレオ異性体を単離することをさらに含み、前記１つ以上のプロトン性極性溶媒が、エタノール、メタノール、イソプロパノール、およびそれらの組合せから選択され、前記１つ以上の非プロトン性極性溶媒が、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、およびそれらの組合せから選択される、方法。
  35. （Ｒ）－Ｎ－（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソ－４Ｈ－クロメン－２－カルボキサミド（化合物３）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）－４－オキソクロマン－２－カルボキサミド（化合物４）、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－カルボキサミド（化合物５）、（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）－Ｎ－（（（Ｒ）－スピロ［クロマン－４，２’－［１，３］ジオキソラン］－２－イル）メチル）エタン－１－アミン（化合物６）、（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン塩酸塩（化合物７）、（Ｒ）－２－（（（（Ｒ）－１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）クロマン－４－オン（化合物７’’）、および（Ｒ）－２－（（（１－（ナフタレン－１－イル）エチル）アミノ）メチル）－４Ｈ－クロメン－４－オン（化合物１６）から選択される化合物。
    Figure 2023512918000190
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