TW200922582A - N-benzyl, N'-arylcarbonylpiperazine derivatives - Google Patents

N-benzyl, N'-arylcarbonylpiperazine derivatives Download PDF

Info

Publication number
TW200922582A
TW200922582A TW097129557A TW97129557A TW200922582A TW 200922582 A TW200922582 A TW 200922582A TW 097129557 A TW097129557 A TW 097129557A TW 97129557 A TW97129557 A TW 97129557A TW 200922582 A TW200922582 A TW 200922582A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
methyl
benzamide
butyl
mmol
hexahydropyrazin
Prior art date
Application number
TW097129557A
Other languages
English (en)
Inventor
Koc-Kan Ho
Andrew Laird Roughton
Irina Neagu
Jui-Hsiang Chan
Nasrin Ansari
Michelle Lee Morris
Yajing Rong
Michael Ohlmeyer
Andrew John Cooke
Andrew Stanley Edwards
David Jonathan Bennett
Original Assignee
Organon Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Organon Nv filed Critical Organon Nv
Publication of TW200922582A publication Critical patent/TW200922582A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/28—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms in which said hetero-bound carbon atoms have double bonds to oxygen, sulfur or nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/08—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/28—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/12—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles
    • C07D285/125—1,3,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-thiadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D285/135—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/14—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/52—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/66—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)

Description

200922582 九、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明有關N-苄基，Ν’-芳羰基六氫吡嗪衍生物、有關 包含該等化合物之醫藥組成物且有關此等Ν-苄基，Ν1-芳羰 基六氫吡嗪衍生物於治療動脈硬化之用途。 【先前技術】 肝臟X受體（LXRs)係爲核受體家族，在天然氧基固醇 結合時被激活，誘發標的基因之轉錄。已經鑑定LXR之 兩亞型（α及Θ )，且其配體-及DNA-結合域皆具有77%同 質性。兩亞型在人類及囈齒動物之間皆高度保守，然而其 組織表現模式大幅相異。LXR α之表現受限於涉及脂質代 謝之組織，最高表現係於肝臟中；腎臟、脾臟、小腸及脂 肪組織亦有重要程度之表現。LXR 分布極廣，實際上在 所檢驗之每一組織中皆有發現，包括肝臟及腦部。LXR α 及LXR/S兩者皆於巨噬細胞中表現。參見Costet等人，·/_ Biol. C/zew 275:28240-28245 (2000)。 LXR受體之角色尙未完全明瞭，然而，LXR公認係爲 肝臟及周圍組織中脂質代謝之主要調節劑，且爲ATP-結 合匣轉運蛋白 A1 (ABCA1)基因之關鍵誘發劑 (V enkates waran 等人，P r o c. Natl. Acad. Sc i. USA. 97:1 2097- 1 2 1 02 (2000))。在人類族群中，ABCA1 基因之 突變導致極易致動脈硬化之脂蛋白特性（Singaraja等人， Arterioscler. Thr o mb. Vase. Biol. 23:1322-1332 (2003))， -5- 200922582 在最嚴重形式下導致唐基爾氏症（Tangier's Disease)及相關 之早發性動脈硬化（參見 Bodzioch 2 2 : 3 4 7 - 3 5 1 ( 1 9 9 9)及 R u s t 等人，TV α i. G e « e ί. 2 2 : 3 5 2 - 3 5 5 ( 1 999))。此種罕見之遺傳性病症的特徵是極低量之高密度 脂蛋白（HDL)、膽固醇酯之巨噬細胞累積及動脈硬化性疾 病的風險大幅增高（Brooks-Wilson 等人，iVai. Genei· 22:336-345 (1999))。 證據顯示人類巨噬細胞及小腸上皮細胞中之 ABC A 1 調高係由LXR激活所介導（Costet等人，廒文廣:遂）。此外 ，亦顯示LXR促效劑促進膽固醇流出。參見Claudel等人 ，Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 9 8 : 2 6 1 0 - 2 6 1 5 (2 0 0 1 )。 L X R 受體因此於巨噬細胞中膽固醇恒定扮演關鍵性之角色，而 晚期動脈硬化斑塊局部環境內的抑制可能是疾病之病理情 況的關鍵特色。 LXR促效劑在治療動脈硬化之潛在用途於最近數年有 愈來愈多之記載。參見例如 Levin爭乂 Thromb. Fa5C. 5ίο/. 25:135-142 (2005)。動脈硬化係爲一 種可存在多年而不造成症狀之動脈疾病。然而，晚期動脈 硬化斑塊可變成脆弱易破裂，促進急性血栓症及臨床事件 ，諸如心肌梗塞（ΜΙ)及中風。涉及動脈硬化斑塊破裂及後 續臨床事件之主要細胞類型爲巨噬細胞。 LXR促效劑於動脈硬化中達成效果之主要機理預測係 藉由降低動脈之膽固醇負荷（經由調高ABCA1)以生成較穩 定之損傷，因而減少臨床事件。此外，LXR促效劑因爲 -6- 200922582 ABCA1於肝臟生成新生HDL中之角色，而可增加循環 HDL水準。LXR促效劑另外可能因爲抑制發炎而有抗動脈 硬化效果（Joseph 等人，9:21 3 -2 1 9 (2003 ))且對 葡萄糖代謝具有效果。參見 Latiffe爭乂，/Voc. JVai/. Acad. Sci. USA. 100:54 1 9-24 (2003)。 仍需要可有效作爲LXR調節劑之化合物。 【發明內容】 爲達此項目的，本發明提供具有通式I之N_苄基，Ν'-芳擬基六氮啦嗓衍生物
其中 η係爲1或2 ; Α係爲視情況含有丨或2個氮原子之6_員芳族環；X 係爲NR8、〇或鍵結； R!係爲H、（C")烷基[視情況經鹵素、（Ch4)烷基氧 基、（Cm)烷基氧基-羰基、（c3_8)環烷基、〇H、CF3、氰基 或nr9r1q所取代]、（c2-6)烯基、（c2-6)炔基、（C3 — 8)_環烷 基、苯基[視情況經以下基團所取代：（Cl-4)烷基、（C!-4) 烷基氧基、鹵素、CN、CF3、〇CF3或N02]、含有1或2 200922582 個選自0及S之雜原子的5_或6_員飽和雜環基或含有i 至3個選自〇、8及n之雜原子的5_或6-員雜芳基[視情 況經以下基團所取代：（Ci4)烷基、（Cl4)_烷基氧基、鹵 素或CF3];或 R!係爲經以下基團取代之（Cl.3)烷基：苯基[視情況經 (C!·4)院基、烷基氧基、鹵素所取代，或於相鄰位置經2 個取代基所取代，形成〇_(CH2)n-0，其中η係爲1或2] ’含有1至3個選自〇、S及ν之雜原子的5-或6-員雜芳 基[視情況經以下基團所取代：（Cl.3)烷基、（Cl-3)烷基氧 基或鹵素]或含有1或2個選自〇、S及N之雜原子的5-或6-員飽和雜環基[視情況經以下基團所取代：（Cl.4)烷基 、（C! -4)-烷基氧基、合氧基、〇H或鹵素];或 當X係爲NR8時，R,可與r8及其所鍵結之N —起形 成視情況含有選自0及S之另一雜原子的4至8員環[且 該環視情況經以下基團所取代：0H、（¢:,-4)烷基、（¢^-4)烷 基氧基或鹵素]; R2視情況表示1至3個獨立選自以下之取代基：（C,-4)烷 基、（Ci-4)院基氧基、CF3及齒素； Κ·3視情況表示1 -4個獨立選自以下之取代基：（C 1 -4) 烷基及經ΟΗ或1或多個鹵素取代之（Ci_4)烷基： R4係爲Η或（Ch)烷基；
Rs視情況表示1至3個獨立選自以下之取代基：（Ci-3)烷 基、（Ci.3)烷基氧基及鹵素； R6係爲η、（Cn)烷基[視情況經鹵素、CF3或CN所 -8- 200922582 取代]、（C3-6)環烷基[視情況含有選自〇及S之雜原子， 且視情況經CN或苯基所取代]、（C3·6)環烷基（CU4)烷基或 5-或6-員（雜）芳基，其視情況經亞甲基鍵接，且視情況經 以下基團所取代：（Cl·4)院基、（Cl·4)院基氧基、（Ci_4)院 基磺醯基、鹵素、CN、CF3、CF30或N〇2]; R7係爲Η或（Ci.3)烷基；
Rs’當存在時，係爲Η或（Cm)烷基；或 R8連同R,及其所鍵結之N —起形成視情況含有選自 〇及S之另一雜原子的4至8員環[且該環視情況經以下 基團所取代：OH' (Cu)烷基、（C!-3)烷基氧基或鹵素]; “及R1G係獨立選自H、（Ci-3)烷基或（Cu)烷基羰爹 :或 R?及R1G連同其所鍵結之N —起形成視情況含有選自 〇及S之另一雜原子的4至8員環； 或其醫藥上可接受之鹽。 式I定義中所使用之術語（C^)烷基係表示具有1至8 個碳原子之分支或未分支之烷基，如辛基、己基、戊基、 異戊基、丁基、異丁基、第三丁基、丙基、異丙基、乙_ 及甲基。 式I定義中所使用之術語（¢:^4)烷基係表示具有1至4 個碳原子之分支或未分支之烷基，如丁基、異丁基、第$ 丁基、丙基、異丙基、乙基及甲基。 相同地，式I定義中所使用之術語（Ci-3)係表示具有i 至3個碳原子之分支或未分支之烷基，如丙基、異丙基、 -9- 200922582 乙基及甲基。術語（C2-6)烯基係表示具有2至6個碳原子 之分支或未分支之烯基，諸如乙烯基、丙烯-2-基、2 -甲 基-丙烯基、戊烯-4-基及諸如此類者。術語（c2_6)炔基係表 示具有2至6個碳原子之分支或未分支之炔基，諸如乙快 基、丙炔-2 -基、戊炔-4 -基及諸如此類者。 術語（C3_8)環烷基係表示具有3至8個碳原子之環烷 基’如環庚基、環己基、環戊基、環丁基及環丙基。式I 中R6之定義中，（C 3-8)環烷基可含有選自〇及s之雜原子 ，以形成飽和雜芳族環，諸如四氫呋喃基、四氫噻吩基、 四氫哌喃基及四氫噻喃基。 術語含有1至3個選自0、S及N之雜原子的5-或6-員雜芳基係由下列者例示：噁唑基、異噁唑基、噁二唑基 、噻二唑基、呋喃基、吡咯基、呋咱基、吡唑基、吡嗪基 、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基 及諸如此類者。 術語含有1或2個選自Ο及S之雜原子的的5至6-員飽和雜環基係由下列者例示：四氫咲喃基、四氫噻吩基 、四氫哌喃基及四氫噻喃基。 術語含有1或2個選自0、S及N之雜原子的5 -至6-員飽和雜環基係由下列者例示：四氫呋喃基、四氫唾吩基 、四氫哌喃基、四氫噻喃基、嗎啉-1 -基、硫代嗎啉_ 1 _基 、六氫吡啶基、吡咯啶基、咪唑啶基及諸如此類者。 術語鹵素係表示F、C1、B r或I。 式中X係爲NH且η係爲1之N-苄基，Ν'-芳羰基六氫 -10- 200922582 吡嗪衍生物較佳。 另外較佳者係爲其中另外A係爲苯基之式I的N_苄 基，N1 -芳鐵基六氫吡嚷衍生物。 更佳係式I化合物，其中Rl係爲（Cl 8)烷基[視情況經 (C3.8)環院基所取代]、（c26)烯基、（C38)環烷基或苯基[視 情況經鹵素所取代]。 亦佳者有式I之N-苄基，N'_芳羰基六氫吡嗪衍生物， 其中R3不存在或係表不甲基，且其中1^5不存在或係表示 鹵素。 特佳者有式I之Ν-苄基，Ν，-芳羰基六氫吡嗪衍生物， 其中另外R·6係爲視情況經CF3所取代之（Cw)院基，且r7 係爲Η。 尤其本發明Ν-苄基，Ν’-芳羰基六氫吡嗪衍生物係爲： -Ν-第三丁基- 3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）苯甲醯基 )六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺2,2,2 -三氟乙酸鹽； -N-第三丁基- 3-( (4-(4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基）六氫 吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺2，2,2-三氟乙酸鹽； -N-第三丁基- 3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基- 3-((4-(3-氟_4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基-3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3_氟苯 甲酿基）六氫咀嗪-1-基）甲基）苯甲臨胺； -N-第三丁基-3-((4-(3_氟-4-(3-異丁基脲基）苯甲醯基） -11 - 200922582 六氣D比曝-1-基）甲基）苯甲酸胺； -N-第三丁基- 3-((4-(3-氟-4-(3-異戊基脲基）苯甲醯基） 六氫卩比嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； •N-第三丁基-3-((4-(4-(3-(環丁基甲基）脲基）-3-氟苯 甲醯基）六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基-3-((4-(4-(3-丁基脲基）-3-氟苯甲醯基）六 氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-(2-環丙基乙基）脲基）-3-氟苯 甲醯基）六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺； -3-((4-(4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪- ；!_基）甲 基）-N-(l,1,1·三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺； -3-( (4-(4-(3-丁基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-丨-基）甲基 )-Ν-(1，1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺； -3-((4-(4-(3-異丁基脲基）苯甲醯基）六氫啦嗪-1-基）甲 基）-N-(l,l，l-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺； -3-((4-(3-氟-4-(3 -新戊基脲基）苯甲酿基）六氫卩比嗪-1-基）甲基）-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺； -3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟苯甲醯基）六氫 吡嗪-1-基）甲基三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺 鹽酸鹽； -N-第三丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1 -基）甲基）-苯甲醯胺； -N-第三丁基- 3-( (4-(3-氯-4-(3-(環丙基甲基）脲基）苯 甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -12- 200922582 -N-第三丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基） 六氫卩比嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-異丁基脲基）苯甲醯基） 六氫卩比嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -1-(3-(第_•丁基S女甲釀基）卞基）-4-(3 -氣- 4- (3-(環丁基 甲基）脲基）苯甲醯基）-六氫吡嗪卜氧化物； -N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-丁基脲基）-3-氯苯甲醯基）六 氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N -第二丁基- 3- ((4-(3 -氯- 4- (3 -異戊基脲基）苯甲酿基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基-3-( (4-(2,3-二氟-4-(3-新戊基脲基）苯甲 醯基）六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基- 3-((4-(2,3-二氟-4-(3-異戊基脲基）苯甲 醯基）六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基-3-((4-(4-(3-丁基脲基）-2,3-二氟苯甲醯 基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基- 3-( (4-(2,3-二氟-4-(3-異丁基脲基）苯甲 醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基-3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-2,3-二氣 苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基- 3-((4 - (4-(3-環丁基脲基）-2,3-二氟苯甲 醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺鹽酸鹽； -N-第三丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-(環丙基甲基）脲基）_2_ 氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -13- 200922582 -N-第三丁基-3-((4_(3-氯-2-氟-4-(3-異丁基脲基）苯甲 醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基）六氫 吡嗪-1-基）甲基）-2-氟苯甲醯胺； -N-第三丁基-2-氟-3-((4-(4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-環丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基）六 氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺；及 _(R)-N-第二丁基- 3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基）苯甲 醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺；或其醫藥上可接受 之鹽。 本發明N-苄基，Ν'芳羰基六氫吡嗪衍生物可使用有機 合成技術界已知之一般合成方法製備，例如使用流程圖1 所述之合成路徑。 熟習此技術者應明瞭式2至8之關鍵建構單元的添加 順序可改變且仍產生式1之所需產物。依循其中一種路徑 ’式2之（高）六氫吡嗪中間物（其中γ係表示胺基保護基 ’諸如例如第三丁基氧基羰基（t-Boc)，且R3具有前文所 定義之意義）係於溶劑例如二氯甲烷或乙腈中，在室溫或 高溫下’使用有機鹼（例如三乙胺）或無機鹼（例如碳酸鉀） ’以式3之苯甲醯胺衍生物加以烷基化（其中r4、r5、r6 及R7具有前文所定義之意義且其中L係表示脫離基，諸 如氯或溴），產生式5之中間物N-苄基（高）六氫吡嗪衍生 物。 -14- 200922582 流程圖1
作爲備擇方法，式5中間物可得自式2之（高）六氫吡 嗪中間物與式4之中間物苯甲醯胺衍生物之間的還原性胺 化反應，其中R4、R5、R6及R7具有前文所定義之意義， 該反應可於溶劑（例如二氯甲烷）中使用還原劑（例如三乙醯 氧基砸氫化鈉）進行。 經Boc保護之式5中間物’例如使用三氟乙酸及二氯 甲烷脫保護，提供式6之中間物六氫吡嗪衍生物，其隨之 於溶劑（例如二氯甲烷）中使用偶合劑例如N-(3-二甲基胺 基丙基）-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或1-丙烷膦酸環酐，與 式7之苯甲酸衍生物（其中R2具有前文所定義之意義）偶合 產生式8之苄基，Ν'-苯甲醯基六氫吡嗪中間物。 -15- 200922582 本發明式I化合物，其中X係爲nr8，且其中Rl及 Rs具有前文所定義之意義，可藉由於溶劑（例如二氯甲烷） 中於室溫或高溫下，與氯甲酸4-硝基苯酯或與（雙（三氯甲 基）碳酸酯（三光氣）反應，接著於鹼（例如三乙胺）存在下添 加所需之式RiRsNH之胺，其中R!及R8具有前文所定義 之意義，而自式8中間物製備。 其中X係爲NH之本發明化合物亦可藉由式8之N-苄 基，Ν' -苯甲醯基六氫吡嗪中間物與式RrNCO之異氰酸酯（ 其中Ri具有前文所定義之意義）於溶劑（例如二氯甲院）中 反應而製備。其中X係爲〇之式I化合物可藉由式8中間 物與氯甲酸4-硝基苯酯或三光氣於溶劑（例如二氯甲烷）中 於室溫或高溫下反應，接著添加過量之式Ri-OH之醇（其 中Ri具有前文所定義之意義）而製備。 其中X係爲鍵結之本發明化合物可藉由式8之N-苄 基，苯甲醯基六氫吡嗪中間物與式RiCOzCl之醯基氯（其 中Rl具有前文所定義之意義）於溶劑（例如二氯甲烷）中於 有機鹼（例如三乙胺）存在下，於室溫或高溫下反應’或藉 由於溶劑（例如二氯甲院）中’使用偶聯試劑（例如N ·( 3 _二 甲基胺基丙基）-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽或1-丙烷膦酸環 酐）及鹼（例如三乙胺）’與式R 1 C ◦ 0 H之酸衍生物（其中R1 具有前文所定義之意義）反應而製備。 式2之中間物六氫吡嗪衍生物、式3及式4之苯甲醯 胺衍生物及式7之4-胺基苯甲酸衍生物係爲可使用技術界 熟知方法自市售中間物製備之化合物。 -16- 200922582 前文所使用之術語保護基係表示一般用以保護胺基 之基團，如烯丙氧基羰基（Alloc)、第三丁基氧基羰基 (Boc)、苄基氧基羰基（Z)或9-莽基甲基氧基羰基（Fmoc)。 此等及其他保護基之移除可依不同方式進行，視該等保護 基之性質而定。保護基及其移除方法之槪述係述於T.W. Greene and P.G.M. Wuts," Protective Groups in Organic Synthesis" ' 第 2 版，1991，John Wiley & Sons, Inc。 式I之N-苄基，Ν’芳羰基六氫吡嗪衍生物及其鹽可含 有至少一個對掌性中心，因此存在立體異構物形式，包括 鏡像異構物及非鏡像異構物。本發明範圍內包括式I化合 物及其鹽之立體異構物及各個實質上不含（即結合少於5% ，較佳少於2%，尤其少於1 %)其他鏡像異構物之個別R 及S鏡像異構物，及該等鏡像異構物於任何比例之混合物 ，包括含有實質等量之兩種鏡像異構物的消旋性混合物。 用以製得純立體異構物之不對稱合成法係技術界所熟 知，例如具有對掌性誘發或自對掌性中間物開始之合成、 鏡像選擇性酶轉化、於對掌性介質上使用層析分離立體異 構物或鏡像異構物。該等方法係例如描述於以 少「A.N. Collins，G.N. Sheldrake 及 J. Crosby 編， 1 992 ； John Wiley) ° 醫藥上可接受之鹽可藉由以無機酸（諸如鹽酸、氫溴 酸、磷酸及硫酸）或有機酸（諸如例如抗壞血酸、檸檬酸、 酒石酸、乳酸、順丁烯二酸、丙二酸、反丁烯二酸、乙醇 酸、琥珀酸、丙酸、乙酸、甲烷磺酸及諸如此類者）處理 -17- 200922582 式I化合物之游離鹼而製得。 本發明化合物可與醫藥上可接受之溶劑（諸如水、乙 醇及諸如此類者）一起存在爲未溶合形式及溶合形式。通 常’就本發明目的而言，溶合形式視爲等同於未溶合形式 〇 本發明另外提供醫藥組成物，其包含具有通式I之N-苄基，Ν'芳羰基六氫吡嗪衍生物或其醫藥上可接受之鹽，摻 合醫藥上可接受之輔劑及視情況存在之其他療劑。式〗定 義中所使用之術語”可接受”係表示與組成物之其他成份相 容且不傷害其受藥者。組成物包括例如適於經口、舌下、 皮下、靜脈內、硬膜上、脊髓腔內、肌內、經皮、肺部、 局部或直腸投藥及諸如此類者之組成物，所有組成物皆爲 用於投藥之單元劑型。 就經口投藥而言，活性成份可呈現爲不連續單元形式 ’諸如錠劑、膠囊、粉劑、顆粒、溶液、懸浮液及諸如此 類者。 就非經腸投藥而言，本發明醫藥組成物可呈現在單一 劑量或多劑量容器中，例如在例如密封管瓶及安瓿中之預 定量注射液，亦可在冷凍乾燥（凍乾）條件下儲存，僅需在 使用前添加無菌液體載劑，例如水。 與該等醫藥上可接受之輔劑混合，例如標準參考資料 Gennaro， A.R·等人，Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20 th. Edition., Lippincott Williams & Wilkins， 2000 ，尤其參見第 5 部：Pharmaceutical -18- 200922582
Manufacturin克）所述’活性劑可壓製術固體劑量單元，諸 如九劑、錠劑，或加工術膠囊、栓劑或貼片。藉由醫藥上 可接受之液體，活性劑可於流體組成物形式τ施加，例如 爲注射製劑，爲溶液、懸浮液、乳液形式，或爲噴劑，例 如經鼻噴劑。 製造固體劑量單元時，可使用習用添加劑，諸如塡料 、者色劑、聚合物黏合劑及諸如此類者。通常，任何不干 擾活性化合物功能之醫藥上可接受之添加劑皆可使用。可 與本發明活性劑一起於固體組成物形式下投藥的適當載劑 係包括於適量下使用之乳糖、殿粉、纖維素衍生物及諸如 此類者’或其混合物。就非經腸投藥而言，可使用水性懸 浮液、等張鹽水溶液及無菌注射溶液，其含有醫藥上可接 受之分散劑及/或潤濕劑，諸如丙二醇或丁二醇。 本發明另外包括前文所述之醫藥組成物，與適於該組 成物之包裝材料組合’該包裝材料係包括將組成物使用於 前述用途之說明。 已發現本發明Ν-苄基，Ν'芳羰基六氫吡嗪衍生物係爲 LXR α之調節劑，尤其對其具有促效活性，本身可用於預 防以下病症且降低其風險：動脈硬化及與膽固醇及膽酸運 輸及代謝有關之病症，諸如血中膽固醇過高（例如冠心症） 、膽固醇膽石、脂質儲存疾病、糖尿病及肥胖。 本發明化合物可能亦可用於其他適應症，諸如： 發炎性疾病： -19- 200922582 已證明LXR之配體激活抑制許多發炎路徑，例如間 白素1 - ^、間白素-6、環加氧酶-2 ’且最近顯示間接抑制 C -反應性蛋白表現。參見Blaschke等人，Circ. Res. 99: 8 8 - 9 9 · (2 0 0 6)。本發明化合物可在發炎性疾病諸如接觸性 皮膚炎（參見 Fowler 等人，J. Invest. Dermatol. 120: 246-55.(2003 );神經發炎性疾病諸如多發性硬化（Zhang-Gandhi and Drew. J. Neuroimmuno 1. 18 3 ： 50-59.(2007))¾ 自體免疫性腦脊髓炎中具有抑制發炎突治療用途。參見 Hindinger 等人，J. Neurosci. Res. 84: 1 225-1234(2006)。 增生性血管疾病： 已證明LXR配體T090 1 3 1 7在體外及體內抑制氣球損 傷後之血管平滑肌細胞增生及新血管內膜形成。本發明化 合物因此可於增生性血管疾病中具有治療用途。參見 Blaschke 等人，Circ. Res. 95 ： 1 1 0 - 1 2 3 ( 2 0 0 4 )。 糖尿病/代謝症候群： 最近之文獻已於胰島素阻抗及糖尿病之動物模型中證 實LXR促效劑的功效，因此本發明化合物可具有治療糖 尿病及代謝症候群之潛在治療用途（參見 Liu等人， Endocrinology 147 : 5061-5068(2006) ； Fernandez-Veledo 等人 ’ Diabetologia. 49: 3 0 3 8-3048(2006)) ° 癌症： -20- 200922582 LXR促效劑T090 1 3 1 7於攝護腺癌之動物模型中延緩 腫瘤之惡化。本發明化合物有潛能可用於治療攝護。 參見 Chuu et a 1., C an c e r. R e s . 66 : 6 4 8 2 - 6 4 8 6 (2 0 〇 6)。 神經退化性疾病： 經由細胞膽固醇水準之調節，LXR促效劑可減少^ _ 澱粉樣蛋白於腦中之沈積。此外，已證實Τ 0 9 0 1 3 1 7減少 /3 -澱粉樣蛋白之沈積，但亦改善記憶。參見Riddell等人 ，Mol. Cell. Neurosci. 34: 621-628 (2007)。本發明促效 劑衍生物因此可於神經退化性疾病（諸如阿茲海默氏症）中 具有治療用途。 組合治療= 本發明化合物可與另一種可用於治療其他代謝病症之 療劑組合使用，該其他代謝病症係諸如：高血壓、血脂過 高、血脂異常、糖尿病、慢性發炎性病症、肥胖及任何可 因改善逆向膽固醇轉運及/或改善LDL : HDL比例而得到 潛在臨床效益的病況。該等療劑之實例有：3-羥基-3-甲 基-戊二醯基-C〇A還原酶（HMG CoA還原酶）之抑制劑（例 如阿伐司他汀（Atorvastatin)、普伐司他汀（Pravastatin)、 辛伐司他汀（Simvastatin)、洛伐司他汀（Lovastatin)、羅伐 司他汀（R 〇 s u v a s t a t i η)及其他）、膽固醇吸收抑制劑（例如伊 吉提貝（Ezetimibe))、膽酸甜合劑（例如膽苯嫌胺 (cholestyramine))、微粒體三酸甘油酯轉運蛋白（MTP)抑制 -21 - 200922582 劑、過氧化物酶體增殖物激活受體調節劑（例如莫格列他 (muraglitazar)、羅格列酮（rosiglitazone)、纖維酸衍生物 及其他）、膽固醇酯轉運蛋白抑制劑、菸鹼酸衍生物（例如 Niaspan®等）、醯基輔酶A:膽困醇醯基轉移酶（ACAT)抑 制劑（例如eflucimibe)、法尼酯衍生物X受體調節劑、用 於治療代謝症候群或第2型糖尿病之療劑，例如二甲雙胍 (metformin)。本發明化合物可與抗發炎療劑（例如阿斯匹 靈（a s p i r i η))及與神經退化性疾病之治療（例如 A r i c e p t ®、 Exelon®, Reminyl® 及 Ebixa®)組合。 本發明化合物可於足量下投藥於人類歷經足以舒緩症 狀的時間。例如，人類之日劑量水準可爲〇 . 〇 〇 1至5 0毫 克/公斤體重，較佳日劑量爲0.01至20毫克/公斤體重。 【實施方式】 藉以下實施例說明本發明。 一般實驗 高效液相層析（HPLC ) 此實驗部分中使用HPLC純化，稱爲高效液相層析。 可用以純化化合物之一般方法的某些實例爲：酸性逆相 HPLC (水/乙腈/0.1%三氟乙酸），使用標準梯度：5%乙腈 /95%水至1〇〇%乙腈，或鹼性逆相HPLC(水/乙腈/〇」％氨 溶液），使用標準梯度：10%乙腈/ 90%水至100%乙腈。使 用UV偵測，例如254奈米，以收集HPLC之溶離份。此 -22- 200922582 描述提供亦可用於純化化合物之一般方法及設備類型、管 柱、移動相、偵測波長、溶劑梯度及運行時間的變化。 游離鹼及鹽 藉酸性HPLC純化之後，鹼性產物可單離成三氟乙酸 鹽形式，或藉一般通用方法釋出成游離鹼形式，例如強陽 離子交換層析，以2M氨之甲醇溶液溶離，或二氧化矽碳 酸酯管柱層析，或分溶於有機溶劑（例如乙酸乙酯）與鹼水 溶液（例如碳酸氫鈉）之間，分離有機層，以無機固體（例如 硫酸鎂）乾燥，過濾並於減壓下濃縮。 產物之游離鹼亦可藉標準方法轉化成鹽酸鹽，例如將 游離鹼溶解於二氯甲烷，添加2M鹽酸之乙醚溶液，且於 減壓下濃縮，產生鹽酸鹽。 縮寫：
Boc:第三丁氧基羰基；CDC13:氯仿-d; CD3OD:甲 醇- d4; HPLC:高效液相層析；HOBt: 1H -苯并[d][l，2,3] 三唑-1-醇；HA TU:六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N，N-四甲基脲鎗；EDC1 : N-(3-二甲基胺基丙基）-N，- 乙基碳化二亞胺鹽酸鹽。 實施例1 N-第三丁基-3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）-苯甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽 -23- 200922582 ο
A: Ν -第三丁基- 3- (六氫吡嗪-ΐ_基甲基）苯甲醯胺二鹽 酸鹽 步驟1 : 3-(氯甲基）苯甲醯氯（2.26毫升，15.9毫莫耳）於-30 °C (冷浴溫度）於氬下添加至二氯甲烷（50毫升）之攪拌溶液中 。攪拌10分鐘後，逐滴添加第三丁基胺（1.66毫升，15.9 毫莫耳）及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺（5.53毫升，31.7毫莫 耳）於二氯甲烷（5毫升）中之溶液。以45分鐘在使冷浴溫 度緩緩增加至-1 5 °C下持續攪拌。反應混合物於真空下濃 縮，產生中間物N-第三丁基-3-(氯甲基）苯甲醯胺之白色 固體。 步驟2 : 將N-第三丁基-3-(氯甲基）苯甲醯胺置於氬氛圍下， 於室溫下以卜六氫吡嗪-甲酸第三丁酯（2.96克，I5.9毫莫 耳）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（5.53毫升，31.7毫莫耳） 於二甲基亞楓（1 5毫升）中之溶液處理。反應混合物攪拌隔 夜，以乙酸乙酯稀釋（1 〇 〇毫升），且以飽和氯化鈉水溶液 洗滌（χ5)。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空下濃縮， 產生粗製油。此油藉重複二氧化矽層析而純化（20-70%乙 -24- 200922582 酸乙酯之己烷溶液，接著0-6%甲醇之二氯甲烷溶液），產 生中間物4-(3-(第三丁基胺甲醯基）苄基）六氫吡嗪-1-甲酸 第三丁酯（5.04克）。 步驟3 : 中間物4-(3-(第三丁基胺甲醯基）苄基）六氫吡嗪-1-甲 酸第三丁酯（5克，13.3毫莫耳）與無水鹽酸於無水乙醇中 之14%重量/重量溶液乙醇（20毫升）一起於室溫攪拌4小 時。溶液隨之於真空下濃縮，產生標題化合物（4.66克）。 MS(ESI)m/z 276.2 [M + H] + B : N-第三丁基- 3-((4-(4-硝基苯甲醯基）六氫吡嗪-1- 基）甲基）苯甲醯胺 N-第三丁基-3-(六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺二鹽酸 鹽（0.50克，1.44毫莫耳）於(冰浴）在氬氛圍下懸浮於 攪拌之二氯甲烷（20毫升）中。緩緩添加N-乙基-N-異丙基 丙-2 -胺（1.0毫升，5.75毫莫耳）。攪拌10分鐘後，形成之 溶液以4-硝基苯甲醯氯（0.267克，1.44毫莫耳）於二氯甲 烷（1 0毫升）中之懸浮液處理。移除冰浴且持續攪拌1小時 。溶液以二氯甲烷稀釋（70毫升）且以水洗滌（χ4)。有機相 以硫酸鎂乾燥，過瀘並於真空下濃縮，產生標題化合物 (0.58克）之黃色發泡物。 MS(ESI)m/z 425 [M + H] + -25- 200922582 c : 3-( (4-(4-胺基苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺 N-第三丁基- 3-((4-(4-硝基苯甲醯基）六氫吡嗪-卜基）甲 基）苯甲醯胺（0.56克，1.31毫莫耳）於室溫溶於甲醇（10毫 升）。添加Raney 2800鎳（~1毫升之水性懸浮液），劇烈攪 拌灰色懸浮液。經由三向塞子將氫氣球連接於燒瓶，使氫 緩緩流經系統歷經1分鐘。燒瓶於1大氣壓氫下密封，且 持續劇烈攪拌1小時。移除氣球’燒瓶以氬沖洗。懸浮液 於瓦愣紙上重力過濾且以甲醇洗滌。濾液濃縮成粗製發泡 物/玻璃狀物且二氧化矽層析（70-90%含1-3%甲醇之乙酸乙 酯的己烷溶液，接著1-6%甲醇之二氯甲烷溶液），產生標 題化合物（〇 . 3 5克）。 MS(ESI)m/z 3 95.1 [M + H] + D: N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）苯甲 醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺2，2,2 -三氟乙酸鹽 3-((4-(4 -胺基苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）_N-第三 丁基苯甲醯胺（30毫克，0.122毫莫耳）於二氯甲烷（2毫升） 中之攪拌溶液於-7 8°C逐滴添加氯甲酸4_硝基苯酯（25毫克 ’ 0.122)於二氯甲院（1毫升）中之溶液。反應混合物於_78 °C攪拌30分鐘’於2小時內緩緩溫至室溫。添加環丙基 甲基胺（1〇〇毫克’ 1.41毫莫耳），且持續於室溫攪拌18小 時。反應於真空下濃縮’且形成之殘留物藉酸性逆相 HPLC純化，產生標題化合物（30毫克）。 -26- 200922582 MS(ESI)m/z 492.1 [M + H] + 以類似方式製備以下化合物： IB: N-第三丁基- 3-( (4-(4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
MS(ESI)m/z 5 08.1 [M + H]
OH 1C: N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺鹽酸鹽
MS(ESI)m/z 492.1 [M + H] 1D : N_(4-(4-(3-(第三丁基胺甲醯基）苄基）六氫吡嗪-1-羰基）苯基）六氫吡啶-1-甲醯胺2,2,2_三氟乙酸鹽
MS(ESI)m/z 506.1 [M + H] + -27- 200922582 實施例2 N-第三丁基_3_((4_(4-(3_異嚼哩_3_基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 0
3-((4-(4-胺基苯甲醯基）六氫吡嗪-1_基）甲基）_心第三 丁基本甲醯胺（0.152毫吴耳’ 60¾克）溶於二氯甲院（丨2毫 升）中且逐滴添加氯甲酸4-硝基苯酯（ο.〗52毫莫耳，3〇 7 毫克）於二氯甲烷（20毫升）中之溶液。反應於室溫攪伴2 小時。添加異囉哩-3 -胺（1 . 5 2 1毫莫耳，1 2 8毫克），形成 之混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物於真空下濃縮且殘 留物溶於二氯甲烷。此溶液饋至強陽離子交換管柱，以二 氯甲烷洗滌（20毫升），隨之以甲醇（20毫升）洗滌。管柱隨 之以2Μ氨之甲醇溶液（20毫升）溶離，且溶離物於真空下 濃縮。殘留物藉酸性逆相HPLC純化且冷凍乾燥’產生標 題化合物（46毫克）。 MS(ESI)m/z 5 05.8 [M + H] + 以類似方式製備以下化合物： 2B : N-第三丁基-3-((4-(4-(3-(2,2-二氟乙基）脲基）苯 甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-苯甲醯胺 MS(ESI)m/z 502.3 [M + H] + -28- 200922582 2C : N-第三丁基-3-((4-(4-(3-異丙基-3-甲基脲基）苯 甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-苯甲醯胺 MS(ESI)m/z 494.2 [M + H] + 2D ·· N-第三丁基-3-((4-(4-(3-(四氫-2H-哌喃·4_基）腺 基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 MS(ESI)m/z 522.8 [M + H] + 2E : N-(4-(4-(3-(第三丁基胺甲醯基）苄基）六氫吼嗦_ 1-羰基）苯基）-4-羥基六氫吡啶-1-甲醯胺
MS(ESI)m/z 522.2 [M + H] + 實施例3 4-(4-(3-(第三丁基胺甲醯基）苄基）六氫吡嗪-1-羰基）苯 基胺基甲酸環丙基甲酯2,2,2-三氟乙酸鹽
3-((4-(4-胺基苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-第三 -29- 200922582 丁基本甲醯胺（14毫克’ 0.036毫旲耳）於二氯甲院（1毫升） 中之攪拌溶液於-78°C逐滴添加氯甲酸4_硝基苯酯（73毫 克’ 0.036)於二氯甲烷（1毫升）中之溶液。混合物留於_78 °C攪拌3 0分鐘’隨後於2小時內緩緩加温至室溫。添加 過量之環丙基甲醇（〜20當量）’接著n，N -二甲基啦u定_4_胺 (5毫克），反應混合物於室溫攪拌18小時。反應於真空下 濃縮且藉酸性逆相Η P L C純化’產生標題化合物（8 . $毫克） 之無色油。 MS(ESI)m/z 493.1 [M + H] + 以下化合物係藉類似方式製備： 3B : 4-(4-(3-(第三丁基胺甲醯基）苄基）六氫吡嗪-卜羰 基）苯基胺基甲酸新戊酯2,2,2-三氟2_鹽 MS(ESI)m/z 509.1 [M + H] + 實施例4 N-第二丁基- 3-((4-(4-(2-環丁基乙醯胺基）苯甲醯基）六 氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺2,2,2-三氣乙酸鹽
3-((4-(4 -胺基本甲醯基）六氫吡嗪-卜基）甲基卜N_第三 丁基苯甲醯胺（20笔克，0.05毫莫耳）、環丁基乙酸（6毫克 ，0·05毫莫耳）及六氟磷酸〇_(7·氮雜苯并三唑^基卜 -30- 200922582 N,N,N，N-四甲基脲鎗（19毫克，0.05毫莫耳，HATU)於 N，N-二甲基甲醯胺（0.5毫升）中之混合物於室溫攪拌18小 時。粗製混合物隨後施以酸性逆相HP LC純化，產生標題 化合物（10.4毫克）之白色半固體。 MS(ESI)m/z 491 [M + H] + 以下化合物係以類似方式製備： 4B : N-(4-(4-(3-(第三丁基胺甲醯基）苄基）六氫吡嗪-1-羰基）苯基）異菸鹼醯胺
MS(ESI)m/z 498.4 [M-H]' 實施例5 3-((4-(4_苯甲醯胺基苯甲醯基）六氫吡嗪_1_基）甲基）_ N-第三丁基苯甲醯胺
3-((4-(4-胺基苯甲醯基）六氫吡嗪-丨-基）甲基）_N_第三 丁基苯甲醯胺（0.203毫莫耳，0.080克）及三乙胺（1.015毫 莫耳’ 0.103克）溶於二氯甲烷（12毫升），且攪拌之混合物 -31 - 200922582 冷卻至〇°C。添加苯甲醯氯（0.305毫莫耳，0.043克），使 反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。將添加水至反應，隨後 分離有機層’乾燥（硫酸鈉）且於真空下濃縮。殘留物藉二 氧化矽管柱層析純化（二氯甲烷/甲醇（5%至10%))，與二氯 甲烷（x3)及二乙醚（x3)共同蒸發，產生標題化合物（93毫克 )° MS(ESI)m/z 499.8 [M + H] + 以類似方式製備以下化合物： 5B: N-(4-(4-(3-(第三丁基胺甲醯基）苄基）六氫吡嗪-1-羰基）苯基）異噁唑-5 _甲醯胺
MS(ESI)m/z 490.8 [M + H] + 實施例6 N-第三丁基- 3-((4-(4-(環己烷甲醯胺基）-3-氟苯甲醯基 )六氫吡嗪-1-基）甲基）-苯甲醯胺
3_ ((4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-N- -32- 200922582 第三丁基苯甲醯胺（0.121毫莫耳，50毫克）及三乙胺 (0.485毫莫耳，0.068毫升，49.1毫克）於二氯甲烷（1.5毫 升）中之攪拌溶液中添加環己烷羰基氯（0.133毫莫耳’ 1 9 · 5 5毫克）。攪拌1 6小時後，反應於真空下濃縮且藉酸 性逆相HP LC純化，產生標題化合物（28毫克）。 MS(ESI)m/z 523.5 [M + H] + 以下化合物係以類似方式製備： 6B: N-第三丁基-3-((4-(4-(2-環戊基乙醯胺基）_3_氟苯 甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 MS(ESI)m/z 5 23.5 [M + H] + 實施例7 N-第三丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
A : N-第三丁基- 3-(氯甲基）苯甲醯胺 3-(氯甲基）苯甲醯氯（20克，1 05.80毫莫耳）添加至冷 卻（_3(TC)、攪拌之二氯甲烷（6〇毫升）中。攪拌1〇分鐘後 ，逐滴添加第三丁基胺（11.1毫升，1〇5·8〇毫莫耳）及N -乙 基-Ν-異丙基丙-2-胺（36·9毫升，211.60毫莫耳）於一氯甲 烷（30毫升）中之溶液。添加完全後，反應溫至且攪 -33- 200922582 拌9 0分鐘，隨後溫至室溫。反應於真空下濃縮且殘留物 溶於乙酸乙酯且接連以2Μ鹽酸水溶液、水（x2)及鹽水洗 滌。有機相於真空下濃縮，產生標題化合物（19.61克）之 白色固體。 MS(ESI)m/z 226.4 [M + H] + B: N-第三丁基- 3-(六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醢胺 N-第三丁基- 3-(氯甲基）苯甲醯胺（14.71克，65.2毫莫 耳）、六氫吡嗪-卜甲酸第三丁酯（12.14克，65.2毫莫耳）、 碘化鈉（1_95克，13.0毫莫耳）、三乙胺（27.3毫升，195.5 毫莫耳）及四氫呋喃（125毫升）於室溫下一起攪拌18小時 。反應隨後於真空下濃縮且殘留物溶於乙酸乙酯。有機混 合物接連以飽和碳酸氫鈉水溶液、水（x2)及鹽水洗滌，之 後於真空下濃縮。殘留物溶於二氯甲烷（1 〇 〇毫升），以三 氟乙酸處理（25.0毫升，326.0毫莫耳）且於60°C攪拌2-5 小時。反應於真空下濃縮且藉強陽離子交換（SCX)層析純 化以2M氨之甲醇溶液溶離巨孔性聚苯乙烯磺酸。形成之 溶液於真空下濃縮，產生標題化合物（12.8克）之白色固體 〇 MS(ESI)m/z 276.3 [M + H] + C: 3-((4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基 )-N-第三丁基苯甲醯胺 將4-胺基-3-氟苯甲酸（500毫克，3.22毫莫耳）、N-第 -34- 200922582 三丁基-3-(六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺（888毫克，3.22 毫莫耳）、N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν'-乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽（926毫克，4.83毫莫耳，EDC1)及三乙基胺（984毫克， 898微升，6.44毫莫耳）結合且於乙腈（10毫升）中在室溫攪 拌隔夜（於氮下）。反應於減壓下濃縮。殘留物溶入二氯甲 烷中（3 0毫升）且以水洗滌。有機相以硫酸鈉乾燥且於真空 下濃縮。殘留物藉二氧化矽層析純化（以自二氯甲烷至4% 甲醇/二氯甲烷之溶劑梯度溶離），產生標題化合物（3 5 5毫 克）。 MS(ESI)m/z 413.5 [M + H] + D: N-第三丁基-3-( (4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基）苯甲醯 基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 3-((4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-丨—基）甲基 第三丁基苯甲醯胺（175毫克，0.424毫莫耳）及氯甲酸4 -硝 基苯酯（85毫克，0424毫莫耳）於二氯甲烷（2毫升）攪拌3〇 分鐘。添加新戊基胺（110毫克，1.272毫莫耳），反應於室 iW攪拌2小時。反應於真空下濃縮。形成之殘留物藉酸性 逆相HPLC純化’產生標題化合物（26毫克）。 MS(ESI)m/z 526.5 [M + H] + 以類似方式製備以下化合物： 7B : N-第三丁基-3-((4-(3-氟_4·(3_環丁基脲基）苯甲醯 基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -35 - 200922582 MS(ESI)m/z 5 10.9 [M + H] 7C: N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟 苯甲醯基）六氫毗嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
MS(ESI)m/z 5 10.9 [M + H] 7D: N-第三丁基- 3-((4-(3-氟-4-(3-異丁基脲基）苯甲 醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-苯甲醯胺 Ο
0 MS(ESI)m/z 512.8 [M + H] +
7E: N-第三丁基- 3-((4-(3-氟-4-(3-異戊基脲基）苯甲醯 基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 0
MS(ESI)m/z 526.8 [M + H] -36- 200922582 7F: N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-(環丁基甲基）脲基）-3-氟 苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 Ο
MS(ESI)m/z 524.5 [M + H] + 7G: N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-丁基脲基）-3-氟苯甲醯 基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 Ο
MS(ESI)m/z 5 12.7 [M + H] + 7H: (S)-N-第三丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-(l，l，l-三氟丙- 2-基）脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-l-基）甲基）苯甲醯胺 0
MS(ESI)m/z 5 52.3 [M + H] + 7I : N-(4-(4-(3-(第三丁基胺甲醯基）苄基）六氫吡嗪-1- 羰基）-2-氟苯基）-2-異丙基嗎啉-4-甲醯胺 -37- 200922582
MS(ESI)m/z 5 6 8.5 [M + H] + 7J: N-第三丁基- 3-((4-(3-氟-4-(3-(吡啶-2-基甲基）脲 基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
MS(ESI)m/z 547.5 [M + H] + 7K: N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-(3-乙氧基丙基）脲基）-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 MS(ESI)m/z 542.5 [M + H] + 7L: N-第三丁基- 3-( (4-(3-氟- 4-(3-(呋喃-2-基甲基）脲 基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
MS(ESI)m/z 5 3 6.3 [M + H] -38- 200922582 基）苯甲 7M: N-第三丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-苯乙基 醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
OuAi/OjCVY MS(ESI)m/z 5 60.5 [M + H] + -基）乙基 7N: N-第三丁基- 3-((4-(3-氟- 4-(3-(2-(吡陡_ )脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 〇
MS(ESI)m/z 561.3 [M + H] + 甲基）脲 70: N-第三丁基- 3- ((4-(3-氟- 4-(3-(噻吩- 2- 基）苯甲醯基）六氫卩比曉-1-基）甲基）苯甲酿胺 0
MS(ESI)m/z 5 5 2.7 [M + H] + -2-烯基） 7P: N-第三丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-(3-甲基 脲基）苯甲醯基）六氫卩比曉-1-基）甲基）苯甲酿胺 -39- 200922582
MS(ESI)m/z 524.7 [M + H] 7Q: N-第三丁基- 3-((4-(3-氟- 4-(3-((1,3, 5-三甲基-1H- 吡唑-4 -基）甲基）脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲 醯胺
MS(ESI)m/z 5 7 8.3 [M + H] 7R: N-第三丁基- 3-((4-(3-氟-4-(3-(2-(吡咯啶-1-基）乙 基）脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 0
MS(ESI)m/z 5 5 3.3 [M + H] 7S: N-第三丁基- 3-((4-(3-氟- 4-(3-((1-羥基環丙基）甲 基）脲基）-苯甲醯基）六氫毗嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 -40 - 200922582
7Τ : (R)-N-第三丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-(1-羥基-3-苯基 丙-2-基）脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 0
MS(ESI)m/z 5 90.7 [M + H] + 7U: N-第三丁基- 3-((4-(3-氟-4-(3-(3-(2-合氧基吡咯 啶-1-基）丙基）脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯 胺
MS(ESI)m/z 58 1.3 [M + H] + 7V: N-第三丁基- 3-((4-(3-氟- 4-(3-(3-異丙氧基丙基） 脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 -41 - 200922582 ο
MS(ESI)m/z 5 5 6.3 [Μ + Η] + 7W : Ν-第三丁基- 3-((4-(3-氟-4-(3-(2-(1-甲基吡咯啶- 2-基）乙基）脲基）苯甲醯基）-六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 〇
MS(ESI)m/z 5 67.7 [M + H] + 7X: 3_((4-(4-(3-(2-乙醯胺基乙基）脲基）-3-氟苯甲醯 基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺 Ο
MS(ESI)m/z 541.5 [M + H] + 7Y: N-第三丁基- 3-( (4-(4-(3-(1-(二甲基胺基）-2-甲基 丙-2-基）脲基）-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯 胺 -42- 200922582
MS(ESI)m/z 5 5 5.5 [M + H] + 7Z : N-第三丁基-3 - ((4-(4-(3-(2,6-二氟苄基）脲基）_ 3 -氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 0
MS(ESI)m/z 5 82.3 [M + H] + 7AA : 3-((4-(4-(3-(2-(苯并[d][l，3]二氧雜環戊烯-5-基 )乙基）脲基）-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）_N_第三丁 基苯甲醯胺
MS(ESI)m/z 604.7 [M + H] + 7AB : N-第三丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-((1-羥基環己基） 甲基）脲基）-苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯月安 -43- 200922582 ο
MS(ESI)m/z 568.5 [Μ + Η] + 7AC: Ν-第三丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-((13,28)-2-羥基 環戊基）脲基）苯甲醯基）-六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 〇
MS(ESI)m/z 540.7 [M + H] + 7AD · N-桌二丁基- 3- ((4-(3 -氟- 4- (3-(2-(2-合氧基咪哩 u定-1-基）乙基）脲基）苯甲酿基）-六氫卩比曝-1-基）甲基）苯甲醯 胺
MS(ESI)m/z 568.5 [M + H] 7AE : N-第三丁基- 3- ((4-(3 -氟-4-(3-(3,3,3 -三氟-2 -經 基丙基）脲基）苯甲醯基）-六氫卩比曉-1-基）甲基）苯甲醯胺 -44- 200922582
MS(ESI)m/z 5 6 8.5 [M + H] +
7AF : (R)-N-第三丁基- 3- ((4-(3 -氟-4-(3-((四氫呋喃-2-基）甲基）脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-i_基）甲基）苯甲醯胺
MS(ESI)m/z 540.5 [M + H] 7AG : N-第三丁基- 3- ((4-(3-氟-4-(3-(噻哩-2-基甲基） 脈基）本甲酸基）/、氮卩比曉-1-基）甲基）苯甲釀胺 0
MS(ESI)m/z 5 53.3 [M + H] + 7AH : N-第三丁基- 3-( (4-(4-(3-((1-氰基環丙基）甲基） 脲基）-3 -氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 -45- 200922582 Λ Ο
MS(ESI)m/z 5 3 5.3 [Μ + Η] + 合成所需之1 -(胺基甲基）環丙院腈係如下合成： 步驟1 : 1-氰基環丙烷甲酸乙酯（35.9毫莫耳，5克）、 二甲氧基乙烷（100毫升）及甲醇（10毫升）之混合物中緩緩 添加硼氫化鈉（287毫莫耳，10.87克），且混合物於室溫攪 拌1 8小時。溶液緩緩以飽和碳酸氫鈉稀釋，之後以丨0 % 甲醇/二氯甲烷萃取（x3)。結合有機層，以硫酸鈉乾燥且於 真空下濃縮，產生中間物1-(羥基甲基）環丙烷腈（2.36克） 〇 'H NMR(CDC13, 400 MHz) ： 5 〇.99(2H, m), 1.28(2H, m), 2.5(1H, br s), 3.62(2H, s) 步驟2: 1-(羥基甲基）環丙烷腈（2 4.30毫莫耳，2.36 克）於二氯甲烷（30毫升）中之攪拌混合物以三乙胺（48.6毫 莫耳，6.83毫升，4.92克）處理且分批以甲烷磺醯氯處理 (3 1.6毫莫耳，2.445毫升，3.62克），使反應混合物保持 於〇°C。使溶液攪拌1小時，隨後以飽和碳酸氫鈉稀釋且 以10%甲醇/二氯甲烷萃取（X3)。結合有機層且於減壓下濃 縮，產生中間物甲烷磺酸（1-氰基環丙基）甲酯（3.77克）。 !H NMR(CDC13, 400 MHz) ： 5 1 . 1 8(2H, m), 1,46(2H, -46 - 200922582 m), 3.14(3H, s), 4.18(2H, s) 步驟3:甲烷磺酸（1-氰基環丙基）甲酯（2 1.52毫莫耳 ，3.77克）及疊氮化鈉（43.0毫莫耳，2.80克）於N，N-二甲 基甲醯胺（40毫升）中之攪拌混合物加熱至12CTC歷經〜18 小時。使混合物冷卻且以水及乙酸乙酯稀釋。分離有機層 ，以硫酸鈉乾燥且於減壓下濃縮，產生油。此油收至乙醚 中且以水洗滌，乾燥且於減壓下濃縮，產生中間物1 -(疊 氮基甲基）環丙烷腈（1 .8克）之油。 1 Η N M R (C D C 13, 4 0 0 Μ H z) : 5 1 · 0 2 (2 Η，m)，1 · 3 6 (2 Η， m), 3.38(2Η, s) 步驟4: 1-(疊氮基甲基）環丙烷腈（14.74毫莫耳，1.8 克）於甲醇（20毫升）中之溶液中添加含有10 %碳上鈀（14.74 毫莫耳，200毫克）之水（200微升）。混合物在3巴氫下於 室溫攪拌隔夜。瀘除觸媒，且濾液於減壓下濃縮，產生標 題化合物（1 .3克）。 lU NMR(CDC13, 400 MHz) ： 5 0 · 8 7 (2 Η，m)，1 2 3 (2 Η， m), 2.76(2Η, s) 7ΑΙ : Ν-第三丁基-3-((4-(4-(3-(2-環丙基乙基）脲基）- 3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 -47- 200922582 ο
MS(ESI)m/z 524.7 [Μ + Η] 7AJ : 3-((4-(4-(3-(2-胺基-2 -甲基丙基）脲基）-3-氟苯 甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺 0
MS(ESI)m/z 527.5 [M + H] + 7 AK : N-第三丁基-3-( (4-(4-(3-(3,3-二氟環 丁基）脲基 )-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
MS(ESI)m/z 546.5 [M + H] + 7AL: N-第三丁基-3-(4-{4-[3-(l,l-二合氧基四氫-1 6- 噻吩-3-基）-脲基1-3-氟苯甲醯基]-六氫吡嗪-1-基甲基}-苯 甲醯胺 -48- 200922582
MS(ESI)m/z 574.4 [M + H] + 實施例8 N-第三丁基- 3-((4-(3-氟-4-(3-(2-氟苯基）脲基）苯甲醯 基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
將3-((4-(4 -胺基-3-氟苯甲醯基）六氫卩比嗪-丨_基）甲基）_ N -第三丁基苯甲醯胺（100毫克，〇_242毫莫耳）及2 -氟異氰 酸苯酯（37毫克’ 0.267晕莫耳）結合且於二氯甲垸中於微 波中在1 〇 〇 °C下加熱1 0分鐘。於減壓下移除溶劑且殘留物 藉酸性逆相HPLC純化，產生標題化合物（〗2毫克）。 MS(ESI)m/z 5 5 0.5 [M + H] + 以類似方式製備以下化合物： 8B : N -第三丁基- 3- ((4-(3 -氟- 4- (3 -吡啶-3-基脲基）苯 甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 -49- 200922582
MS(ESI)m/z 53 3.3 [M + H] + 8C: N-第三丁基- 3-( (4-(3-氟-4-(3-(5-甲基-2-(三氟甲 基）呋喃-3-基）脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲酿 胺
MS(ESI)m/z 604.5 [M + H] + 實施例9 N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-(5-第三丁基異噁唑-3-基）脲 基）-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺2,2,2_三 氟乙酸鹽
3-((4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-i_基）甲基）_N_ 第三丁基苯甲醯胺（100毫克，0.2 42毫莫耳）、二氯甲院 及氯甲酸4-硝基苯酯（49毫克，0.242毫莫耳）結合且於室 -50- 200922582 溫攪拌30分鐘。添加5-第三丁基異噁唑-3-胺（101毫克， 0.726毫莫耳）及三乙胺（73毫克，0.726毫莫耳），且反應 於微波中在1 20 °C加熱1 〇分鐘。反應於減壓下濃縮，且形 成之殘留物藉酸性逆相HPLC純化，產生標題化合物（4〇 毫克）。 MS(ESI)m/z 579.5 [M + H] + 以下化合物係以類似方式製備： 9B: N-第三丁基- 3-( (4-(3-氟-4-(3-(4-甲基噻唑-2-基） 脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
MS(ESI)m/z 5 5 3.2 [M + H] + 實施例1 0 N-第三丁基- 3-((4-(3-氟- 4-(3-(5-(三氟甲基）吡啶-2-基 )脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
0.047 將5-(二氟甲基）啦π定-2 -胺（0.485毫莫耳，0.079克）及 N -乙基·Ν -異丙基丙-2 -胺（0.727毫莫耳，0.120毫升， 〇_〇94克）添加至雙（三氯甲基）碳酸酯（〇16〇毫莫耳 -51 - 200922582 克）於二氯甲烷（10毫升）中之攪拌溶液中。反應於室溫攪 拌3小時。添加3-((4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-i-基）-甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺（0.242毫莫耳，〇·ΐ克）， 且反應攪拌30分鐘。反應於微波中在120 °C加熱10分鐘 。反應於真空下濃縮且藉酸性逆相HPLC純化，產生標題 化合物（50毫克）。 MS(ESI)m/z 601.3 [M + H] + 以類似方式製備以下化合物： 10B : N-第三丁基-3-((4-(4-(3-(5-第三 丁基-丨，3,4-噻 一 Π坐-2-基）脲基）-3-氟苯甲醯基）六氫卩比曝_1_基）甲基）苯甲 醯胺
MS(ESI)m/z 596.5 [M + H] 10C: N -第二丁基- 3- ((4-(3 -氟- 4- (3 -噻唑-2 -基脲基）苯 甲醯基）六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺
MS(ESI)m/z 53 9.5 [M + H] -52- 200922582 實施例11 N-第三丁基-3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）_3，5-二氟 苯甲醯基）六氫吡曝-1-基）甲基）苯甲醯胺
A : 3-((4-(4 -胺基-3,5 -二氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基） 甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺
4-胺基-3,5-二氟苯甲酸（1克，5.78毫莫耳）、N-第三 丁基-3-(六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺（1.59克，5_78毫莫 耳）及三乙胺（4毫升）於二氯甲烷（30毫升）中之攪拌溶液中 添加1-丙烷膦酸環酐（8毫升，於乙酸乙酯中之50%溶液） 。攪拌2小時後，反應混合物以乙酸乙酯稀釋且以碳酸鈉 洗滌（水溶液）（3x) ’乾燥（硫酸鎂）且於減壓下濃縮，產生 標題化合物（2.24克）之灰白色發泡物。 MS(ESI)m/z 431.9 [M + H] + B : N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）_3,5_ 二氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 雙（三氯甲基）碳酸酯（〇.353毫莫耳，105毫克）於二氯 -53- 200922582 甲烷（10毫升）中之攪拌溶液中添加3-((4-(4_胺基·3,5-二氟 苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-Ν-第三丁基苯甲醯胺 (0.929毫莫耳，400毫克）及Ν-乙基-Ν-異丙基丙-2-胺（0.3 毫升）於二氯甲烷（10毫升）（逐滴）。攪拌2小時後，添加環 丙基甲基胺（1.022毫莫耳，0.089毫升，72.7毫克）及Ν-乙基-Ν-異丙基丙-2-胺（0.222毫升）於二氯甲烷（1〇毫升）中 之溶液。反應混合物攪拌2 4小時。於二氧化砂上層析（以 二氯甲烷及後續二氯甲烷/甲醇（1 %至5 %)溶離），產生標題 化合物（220毫克）。 MS(ESI)m/z 528.3 [M + H] + 實施例12 N-第三丁基- 3-( (4-(3-氯- 4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺
A : 3-((4-.(4 -胺基-3-氯苯甲醯基）六氫吡嗪-1·基）甲基 )-N-第三丁基苯甲醯胺
將4_胺基-3-氯苯甲酸（1.04克，6·06毫莫耳）、N-第 -54- 200922582 三丁基- 3-(六氫吡嗪-1-基甲基）-苯甲醯胺（8 8 8毫克，3.22 毫莫耳）、N-(3-二甲基胺基丙基）-N1-乙基碳化二亞胺鹽酸 鹽（1.742克，9.09毫莫耳）及三乙胺（1.23克，1.69毫升， 12.12毫吴耳）結合，於室溫在乙腈（20毫升）中攪拌隔夜（ 於氮下）。反應於減壓下濃縮且殘留物以二氯甲烷（30毫升 )及水稀釋。分離有機層，以硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮 。形成之殘留物藉二氧化矽層析純化（以自二氯甲烷至4 % 甲醇/二氯甲烷之溶劑梯度溶離），產生標題化合物（1.3克） MS(ESI)m/z 429.7 [M + H] + B . N-第二丁基-3-((4-(3-氯- 4-(3-環丁基脲基）苯甲醯 基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 3-((4-(4_胺基-3-氣本甲酿基）六氨卩比嗓-i_基）甲基）-N_ 第三丁基苯甲醯胺（200毫克’ 0.466毫莫耳）及氯甲酸4 -硝 基苯酯（94毫克，0.466毫莫耳）於二氯甲烷（〗〇毫升）中加 熱至回流2小時。添加環丁基胺（99毫克，1.398毫莫耳） ’且反應攪拌隔夜。反應混合物以水洗滌，以硫酸鈉乾燥 且於真空下濃縮。形成之殘留物藉酸性逆相HPLC純化， 產生標題化合物（2 0毫克）。 MS(ESI)m/z 527.3 [M + H] + 以類似方式製備以下化合物： 12B : N-第三丁基- 3-((4-(3-氯- 4-(3-(環丙基甲基）脲基 -55 - 200922582 )苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 MS(ESI)m/z 526.5 [M + H] + 12C: N-第三丁基- 3-((4-(3-氯-4-(3-新戊基脲基）苯甲 醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 MS(ESI)m/z 542.8 [M + H] + 12D: N-第三丁基- 3-((4-(3-氯- 4-(3-異丁基脲基）苯甲 醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 MS(ESI)m/z 52 8.5 [M + H] + 12E: 1-(3-(第三丁基胺甲醯基）苄基）-4-(3-氯-4-(3-( 環丁基甲基）脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-氧化物 MS(ESI)m/z 540.5 [M + H] + 12F: N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-丁基脲基）-3-氯苯甲醯 基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 MS(ESI)m/z 528.2 [M + H] + 12G: N-第三丁基- 3-( (4-(3-氯-4-(3-異戊基脲基）苯甲 醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 MS(ESI)m/z 542.5 [M + H] + 實施例13 -56- 200922582 N-第三丁基- 3-((4-(2-甲基- 4-(3-新戊基脲基）苯甲醢基 )六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺
A: 3-((4-(4-胺基-2-甲基苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲 基）-N-第三丁基苯甲醯胺
4-胺基-2-甲基苯甲酸（1克，6.62毫莫耳）及三乙胺（4 毫升）於二氯甲烷中攪拌。逐滴添加1 -丙烷膦酸環酐（8毫 升，於乙酸乙酯中之50%溶液），且反應於室溫攪拌2小 時。反應於減壓下濃縮且殘留物溶入乙酸乙酯中。有機溶 液以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥且於真空下濃 縮，產生標題化合物（902毫克）。 MS(ESI)m/z 409.7 [M + H] + B : N -第三丁基- 3_((4-(2 -甲基- 4- (3 -新戊基脲基）苯甲 醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 3-((4-(4 -胺基-2-甲基苯甲醯基）六氫p比曝-1_基）甲基）_ N-第三丁基苯甲醯胺（100毫克，〇·24毫莫耳）及氯甲酸4_ 硝基苯酯（49毫克’ 0_24毫莫耳）於二氯甲烷（2毫升）中攪 拌30分鐘。添加新戊基胺（64毫克，0_73毫莫耳），且反 -57- 200922582 應於室溫攪拌2小時。反應於真空下濃縮。形成之殘留物 藉酸性逆相HP LC純化，產生標題化合物（31毫克）。 MS(ESI)m/z 522.7 [M + H] + 實施例1 4 N-第三丁基- 3-((4-(4-(1 2-(環丙基甲基）脲基）_2_氟苯甲 醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
A : N-第三丁基-3-((4-(2-氟-4-硝基苯甲醯基）六氫吡 嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
1 -氟-4-硝基苯甲酸（5克，27.01毫莫耳）溶於乙腈（150 毫升）及三乙胺（7.53毫升，54.02毫莫耳）中。添加N-(3-二甲基胺基丙基）-Ν'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽（7.8克， 40.52毫莫耳），接著Ν-第三丁基-3-(六氫吡嗪-1-基甲基） 苯甲醯胺（7.44克，27.01毫莫耳）。反應於室溫攪拌18小 時且於真空下濃縮。殘留物溶於乙酸乙酯，經矽藻土過濾 2 ，接連以水U2)及鹽水洗滌且於真空下濃縮。產物藉強陽 離子交換層析純化，以2M氨之甲醇溶液溶離巨孔性聚苯 乙烯磺酸。形成之溶液於真空下濃縮，產生標題化合物之 200922582 淡黃色油（2.6克）。 MS(ESI)m/z 443.7 [M + H] + B : 3-((4-(4-胺基-2_氟苯甲醯基）六氫吡嗪-丨_基）甲基 )-N-第三丁基苯甲醯胺
在鐵（〇)粉（3.3克，58·76毫莫耳）及…第三丁基-3-((4-(2-氟-4_硝基苯甲醯基）六氫吡嗪-丨_基）甲基）苯甲醯胺 (2.6克’ 5.88毫莫耳）於丙_2_醇（75毫升）中之懸浮液中添 加1M鹽酸水溶液（8.8毫升，8.1毫莫耳）。反應於室溫攪 拌2 · 5小時’經矽藻土過濾且於真空下濃縮。殘留物溶於 甲醇’藉強陽離子交換層析純化，以2 Μ氨之甲醇溶液溶 離巨孔性聚苯乙烯磺酸。形成之溶液於真空下濃縮，產生 標題化合物之黏稠橙色油（2.2克）。 MS(ESI)m/z 413.5 [M + H] + C : N-第三丁基-3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）_2_氟 苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 將氯甲酸4_硝基苯酯（59毫克，0.29毫莫耳）添加至 3-((4-(4 -胺基-2-氟苯甲酸基）六氫吡嗪基）甲基）_N_第三 丁基苯甲醯胺（100毫克，0.24毫莫耳）於乙腈（1〇毫升）中 之溶液中。於室溫攪拌1小時後，添加環丙基甲基胺（1 26 200922582 微升’ 1·21毫莫耳）。攪拌2小時後，反應藉強陽離子交 換層析純化’以2N氨之甲醇溶液溶離巨孔性聚苯乙烯磺 酸。形成之溶液於真空下濃縮且藉鹼性逆相HPLC純化， 產生標題化合物之白色固體（1〇毫克）。 MS(ESI)m/z 510.9 [M + H] + 實施例1 5 N-第三丁基- 3-((4-(2-氯- 4-(3-異丁基脲基）苯甲醯基） 六氣卩比曝-1-基）甲基）苯甲酿胺
A : N-第三丁基-3-((4-(2-氯-4-硝基苯甲醯基）六氫吡 嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
1-丙烷膦酸環酐（3.16克，92毫莫耳，2.95毫升）逐滴 添加至2 -氯-4-硝基苯甲酸（1克，4.9毫莫耳）、N -第三丁 基- 3- (六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺（1.4169克’ 5_1毫莫耳 )及三乙胺（1.4979克，14.7毫莫耳，2毫升）於二氯甲烷中 之溶液中。反應於減壓下濃縮且殘留物溶入乙酸乙酯中’ 以水、碳酸氫鈉及鹽水洗滌。有機相於真空下濃縮，產生 標題化合物（2.06克）。 -60- 200922582 MS(ESI)m/z 459.7 [M + H] B : 3-((4-(4-胺基-2-氯苯甲醯基）六氫吡嗪-1·基）甲基 )-N-第三丁基苯甲醯胺
N-第三丁基- 3-((4-(2-氯-4-硝基苯甲醯基）六氫吡嗪_1_ 基）甲基）苯甲醯胺（1.9483克，4.2毫莫耳）添加至還原鐵粉 (2.3 623克，42毫莫耳）及1M鹽酸（6毫升）於異丙醇中之 懸浮液中。反應於室溫攪拌2小時。反應於減壓下濃縮’ 殘留物溶入二氯甲烷中且以水洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥 且於真空下濃縮，產生標題化合物（1 . 5 7克）。 MS(ESI)m/z 429.5 [M + H] + C: N-第三丁基- 3-((4-(2_氯-4-(3-異丁基脲基）苯甲醯 基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-苯甲醯胺 將3-((4-(4 -胺基-2-氯苯甲醯基）六氫吡嗪-丨_基）甲基）_ N -第三丁基苯甲醯胺（25〇毫克’ 0.625毫莫耳）及4 -硝基酚 氯甲酸酯（126毫克’ 0.625毫莫耳）結合，且於二氯甲烷中 攪伴1小時。添加異丁基胺（87.8毫克，1.2莫耳，0.12毫 升）’且反應攪拌30分鐘。反應混合物以水稀釋且沖洗通 經疏水性玻璃料。反應於減壓下濃縮，產生殘留物，其藉 —氧化砂層析純化（以以自一氯甲院至4 %甲醇-/二氯甲院 200922582 之溶劑梯度溶離），產生標題化合物（1 7 8 · 1毫克）。 MS(ESI)m/z 528.3 [M + H] + 實施例16 N-第三丁基- 3- ((4-(4-(3-環丁基脲基）-2,5-二氟苯甲醯 基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
A : 4_胺基·2,5-二氟苯甲酸 2,5-二氟-4-硝基苯甲酸（1克，4.9毫莫耳）溶於乙醇。 添加10%碳上鈀（500毫克）且反應於氫氣球下攪拌隔夜。 濾除觸媒，且濾液於減壓下濃縮，產生標題化合物（〇·79 克）。 MS(ESI)m/z 172.3 [M-H]' B: 19: 3-((4-(4-胺基-2,5-二氟苯甲醯基）六氫啦曉_1_ 基）甲基）-N -第二丁基苯甲醯胺
1-丙烷膦酸環酐（2.91克，9_2毫莫耳，2.73毫升）逐 滴添加至4-胺基-2,5-二氟苯甲酸（792.9毫克，4.6毫莫耳） -62- 200922582 、N-第二丁基- 3- (/、氫卩比嗪_ι_基甲基）苯甲酿胺（丨.3878克 ，5毫莫耳）及三乙胺（1.39克，13.9毫莫耳，1.91毫升）於 二氯甲烷中之溶液中。反應混合物於室溫攪拌1小時。反 應於減壓下濃縮且殘留物以乙酸乙酯溶出，以水、碳酸氫 鈉及鹽水洗滌。有機相於真空下濃縮，產生標題化合物 (1.52 克）。 MS(ESI)m/z 431.9 [M + H] + C : N-第二丁基- 3-((4-(4-(3-環丁 基脲基）-2,5-二氟苯 甲釀基）六氨卩比曉-1-基）甲基）-苯甲釀胺 將3-((4-(4-胺基-2,5-二氟苯甲醯基）六氫吡嗪_丨_基）甲 基）-N -第二丁基苯甲醯胺（1克，0.023莫耳）及4 -硝基酌氯 甲酸酯（0.4636克，0.0023莫耳）結合，且於二氯甲院中在 室溫擾伴1小時。添加環丁基胺（0.8969克，0.0017莫耳 ’ 0.108毫升）’且反應攪拌30分鐘。反應混合物以水稀 釋且沖洗通經疏水性玻璃料。有機相於真空下濃縮且藉酸 性逆相HPLC純化，產生標題化合物（21毫克）。 MS(ESI)m/z 528.3 [M + H] + 實施例1 7 N-第三丁基-3-((4-(5-氯-4-(3-異丁基脲基）_2_甲氧基 苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 -63- 200922582
A: 3-((4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基）六氫吡嗪· 1_基）甲基）-N -第三丁基苯甲醯胺
卜丙烷膦酸環酐（6.31克’ 9.92毫莫耳，5·91毫升）逐 滴添加至4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲酸（1克，5毫莫耳）、 Ν-第三丁基-3-(六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺（1.5150克’ 5.5莫耳）及三乙胺（1.506克’ 14.88毫莫耳’ 2.068毫升） 於二氯甲烷中之溶液中。反應於室溫攪拌1小時。反應於 減壓下濃縮且殘留物以乙酸乙酯溶出，以水、碳酸氫鈉及 鹽水洗滌。有機相於真空下濃縮，產生標題化合物（1.71 克）。 MS(ESI)m/z 45 9.7 [M + H] + B: N-第三丁基- 3-((4-(5-氯-4-(3-異丁基脲基）·2-甲氧 基苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 將3-((4-(4-胺基-5-氯-2-甲氧基苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺（1.712克，0.003 7莫耳）及 4-硝基酚氯甲酸酯（0.7518克，0.003 7莫耳）結合，且於室 溫在二氯甲烷中攪拌1小時。添加異丁基胺（〇」536克， 200922582 0分鐘。反應混合物以水 有機相於真空下濃縮且藉 0.208莫耳），且反應攪拌另外 稀釋且沖洗通經疏水性玻璃料 酸性逆相HPLC純化，產生標題化合物〇7毫克） MS(ESI)m/z 5 5 8.3 [M + H] 實施例18 異丁基脲基）-2 -甲氧基苯甲醯 N-第三丁基-3_((4-(4-(3-異 基）六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺
A : 3-((4-(4 -胺基-2-甲氧基苯甲醯基）六氫吡嗪-丨_基） 甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺
1-丙烷膦酸環酐（12.91克，20.2毫莫耳，12.91毫升） 逐滴添加至4-胺基_2_甲氧基苯甲酸0.70克，ι〇·ι毫莫耳 )、N-第三丁基- 3-(六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺（3.07克， 11.2毫莫耳）及三乙胺（3.08克，30.3毫莫耳，4.23毫升） 於二氯甲烷中之溶液中。反應於室溫攪拌1小時。反應於 減壓下濃縮且殘留物以乙酸乙酯溶出，以水、碳酸氫鈉及 鹽水洗滌。有機相於真空下濃縮，產生標題化合物（1 . 3 9 -65- 200922582 克）。 MS(ESI)m/z 425.4 [M + H] + B : N-第三丁基-3-((4-(4-(3-異丁基脲基）_2 苯 甲醯基）六氫吡嗪-卜基）甲基）苯甲醯胺 將3-((4-(4 -胺基-2 -甲氧基苯甲醯基）六氮卩比嗓 甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺（2〇〇毫克，〇48离_ ^ } 毛旲耳）及4- 硝基酚氯甲酸酯（475毫克，0.48毫莫耳）結合，且於— 甲烷中攪拌1小時。添加異丁基胺（102·4毫克，i 4 _ 耳’ 0.14毫升）’且反應混合物搜样3〇分鐘。反應混合物 以水稀釋且沖洗通經疏水性玻璃料。有機相於減壓下濃縮 且藉酸性逆相HP LC純化，產生標題化合物（67毫克）。 MS(ESI)m/z 524.5 [M + H] 實施例1 9 N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-異丁基脲基）-3_(三氟甲氧基） 苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 0
A: 3-((4-(4-胺基-3-(三氟甲氧基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺 -66 - 200922582 Ο
1-丙烷膦酸環酐（5.76克，92毫莫耳’ 5.38毫升）逐滴 添加至4-胺基- 3-(三氟甲氧基）苯甲酸（1克’ 4.6毫莫耳）、 N -第三丁基- 3- (六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺（1.3952克， 5.1毫莫耳）及三乙胺（1.37克，13.8毫莫耳’ 1.886毫升） 於二氯甲烷中之溶液中。反應於室溫攪拌1小時。反應於 減壓下濃縮且殘留物以乙酸乙酯溶出’以水、碳酸氫鈉及 鹽水洗滌。有機相於真空下濃縮，產生標題化合物（1.36 克）。 MS(ESI)m/z 479.3 [M + H] + B: N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-異丁基脲基）-3-(三氟甲氧 基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 將3-((4-(4-胺基- 3-(三氟甲氧基）苯甲醯基）六氫吡嗪_ 1-基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺（250毫克，0.525毫莫耳） 及4-硝基酣氯甲酸酯（106毫克，0.525毫莫耳）結合，且於 —氣甲院中擾拌1小時。添加異丁基胺（0.115克，1.6毫 旲耳’ 0 _ 1 5 6晕升）’且反應混合物攪拌3 〇分鐘。反應混 合物以水稀釋且沖洗通經疏水性玻璃料。有機相於真空下 濃縮且藉鹼性逆相HPLC純化，產生標題化合物（2〇毫克） MS(ESI)m/z 5 7 8.5 [M + H] + -67- 200922582 實施例20 N-第三丁基-3-((4-(5-氯-4-(3-(環丙基甲基）脲基）-2_乙 氧基苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
A: 3-((4-(4-胺基-5_氯-2-乙氧基苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺
1-丙烷膦酸環酐（5.90克，9.2毫莫耳，5.52毫升）逐 滴添加至4-胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲酸（1克，4.6毫莫耳） 、N -第三丁基- 3- (六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺（1.4〇克， 5_1毫莫耳）及三乙胺（1.401克，13.8毫莫耳，1.93毫升） 於二氯甲烷中之溶液中。反應混合物於室溫攪拌2小時。 反應於減壓下濃縮且殘留物溶入乙酸乙酯中，以水、碳酸 氫鈉及鹽水洗淌。有機相於真空下濃縮，產生標題化合物 (2.08 克）。 MS(ESI)m/z 474.1 [M + H] + -68- 200922582 B: N-第三丁基- 3-((4-(5-氯- 4-(3-(環丙基甲基）脲基）-2 -乙氧基苯甲醯基）-六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 將3-((4-(4-胺基-5-氯-2-乙氧基苯甲酿基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺（25 0毫克，0.5 25毫莫耳） 及4-硝基酚氯甲酸酯（42 5.7毫克，0.525毫莫耳）結合，且 於二氯甲烷中攪拌1小時。添加環丙基甲基胺（〇. 1 1 4克， 1.6毫莫耳’ 0.139毫升），且反應攪拌30分鐘。反應混合 物以水稀釋且沖洗通經疏水性玻璃料。有機相於減壓下濃 縮且藉鹼性逆相Η P L C純化，產生標題化合物（9.1毫克）。 MS(ESI)m/z 570.5 [M + H] + 實施例2 1 N-第三丁基- 3-((4-(3-甲基-4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基 )六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
A : 3-((4-(4-胺基-3-甲基苯甲醯基）六氫吡嗪-丨_基）甲 基）-N-第三丁基苯甲醯胺
4-胺基 甲基苯甲酸（3.31毫莫耳，〇·5〇克）、N -第三 -69- 200922582 丁基-3-(六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺（3.45毫莫耳’ 0.95 克）及三乙胺（14.35毫莫耳’ 2.00毫升，1.452克）於二氯 甲烷（1 0毫升）中之攪拌溶液中逐滴添加1 -丙烷膦酸環酐 (6.75毫莫耳，4毫升，4.30克，50%之乙酸乙酯溶液）。 使混合物攪拌1小時。之後’添加乙酸乙酯，且有機混合 物以飽和碳酸氫鈉（x2)、水（x2)及最終鹽水洗滌。有機層 以硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，產生標題化合物（0.60克） MS(ESI)m/z 409.3 [M + H] + B: N-第三丁基-3-((4-(3-甲基-4-(3-新戊基脲基）苯甲 醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 3-((4-(4-胺基-3-甲基苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）_ N-第三丁基苯甲醯胺（0.153毫莫耳，62.5毫克）於二氯甲 烷（2毫升）中之攪拌溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯（0.153 毫莫耳’ 30.8毫克）。攪拌1小時後，添加2,2-二甲基丙_ 1-胺（0.306毫莫耳’ 26.7毫克）且持續攪拌1小時。反應 於真空下濃縮且殘留物溶於甲醇（1毫升）。藉鹼性逆相 HPLC純化，產生標題化合物（1 1.5毫克）。 MS(ESI)m/z 522.7 [M + H] + 實施例2 2 N -第二丁基- 3- ((4-(3 -甲氧基- 4- (3 -新戊基脲基）苯甲醯 基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 -70- 200922582
A : 3-((4-(4 -胺基-3-甲氧基苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基） 甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺
4 -胺基-3-甲氧基苯甲酸（5.98毫莫耳’ 1克）、N -第三 丁基- 3- (六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺（5.99毫莫耳，1_65 克）及三乙胺（28.7毫莫耳’ 4毫升，2_90克）於二氯甲烷 (20毫升）中之攪拌溶液中逐滴添加1-丙烷膦酸環酐（13.50 毫莫耳，8毫升’ 8.59克，於乙酸乙酯中之5 0%溶液）。攪 拌1小時後，添加乙酸乙酯’且有機混合物以飽和碳酸氫 鈉（x2)、水（x2)及最終鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉乾燥且 於真空下濃縮’產生標題化合物（1.2克）。 MS(ESI)m/z 425.3 [M + H] + B: N-第三丁基- 3-((4-(3-甲氧基-4-(3-新戊基脲基）苯 甲醯基）六氫吡嗪-1·基）甲基）苯甲醯胺 3-((4-(4-胺基-3-甲氧基苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基 )-N-第三丁基苯甲醯胺（0.155毫莫耳’ 66毫克）於二氯甲 烷（2毫升）中之攪拌溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯（0.155 -71 - 200922582 毫莫耳，31.3毫克）。攪拌1小時後，添加2,2_二甲基丙_ 1-胺（0.311毫莫耳’ 27.1毫克）且持續攪拌1小時。反應 於真空下濃縮且殘留物溶於甲醇（1毫升）。藉鹼性逆相 Η P L C純化，產生標題化合物（3 5毫克）。 MS(ESI)m/z 5 3 9.0 [M + H] + 實施例2 3 N-弟二丁基- 3- ((4-(4-(3-新戊基脲基）-2-(三氟甲基）苯 甲醯基）六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺
A : 3-((4-(4-胺基-2-(三氟甲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-卜 基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺 CF, 0
步驟1: N -第二丁基-3-(六氫II比曉- Ι- yl甲基）苯甲醯胺 (3.99毫莫耳> 1_1克）、4 -硝基-2-(二氣甲基）苯甲酸（3.83 毫莫耳，0.9克）及三乙胺（28.7毫莫耳，4毫升，2.90克） 於二氯甲烷（20毫升）中之攪拌溶液中逐滴添加1-丙烷膦酸 環酐（8.94毫莫耳，5.3毫升，5.69克，於乙酸乙酯中之 5 〇%溶液）。攪拌1小時後，添加乙酸乙酯，且有機混合物 -72- 200922582 以飽和碳酸氫鈉（x2)、水（X2)及最終鹽水洗濂。有機混合 物以硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，產生中間物N -第三丁 基- 3- ((4-(4-硝基-2-(二氟甲基）苯甲酶基）六氫啦曉-1-基） 甲基）苯甲醯胺。 步驟2: N-第三丁基-3-((4-(4-硝基-2-(三氟甲基）苯甲 醯基）-六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺（2.234毫莫耳，I.1 克）及鐵粉（22.38毫莫耳’ 1.25克）於異丙醇（1〇毫升）中之 攪拌混合物中添加1M鹽酸（3.00毫莫耳，3毫升）。使反 應攪拌1 2小時，且隨後於真空下濃縮。添加二氯甲烷， 且有機混合物以水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空下 濃縮，產生標題化合物（0.86克）。 MS(ESI)m/z 463.5 [M + H] + B : N-第三丁基-3-((4-(4-(3-新戊基脲基）_2-(三氟甲基 )苯甲醯基）六氫吡曝-1-基）甲基）苯甲醯胺 3-((4-(4-胺基-2-(三氟甲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基） 甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺（0.123毫莫耳，57毫克）於二 氯甲烷（2毫升）中之攪拌溶液中添加氯甲酸4-硝基苯酯 (0.123毫莫耳，24.84毫克）。攪拌1小時後，添加2,2-二 甲基丙-1-胺（0.123毫莫耳’ 10.74毫克）且持續攪拌1小時 。反應於減壓下濃縮且殘留物溶於甲醇（1毫升）。藉鹼性 逆相HPLC純化，產生標題化合物（27毫克）。 MS(ESI)m/z 577.0 [M + H] + -73- 200922582 實施例24 N-第三丁基- 3-( (4-(2,3-二氟- 4-(3-新戊基脲基）苯甲醯 基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
A : 3-((4-(4-胺基-2,3-二氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基） 甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺
4-胺基-2,3-二氟苯甲酸（4.19毫莫耳，725毫克）及N-第三丁基-3-(六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺（2.54毫莫耳， 700毫克）及三乙胺（10.76毫莫耳，1_5毫升，1089毫克） 於二氯甲烷（30毫升）中逐滴添加1-丙烷膦酸環酐（6.75毫 莫耳，4毫升，4296毫克，於乙酸乙酯中之50 %溶液）。 使混合物攪拌2小時且隨之添加乙酸乙酯。有機混合物以 飽和碳酸氫鈉、水及飽和氯化鈉洗滌。有機相以硫酸鈉乾 燥，過濾並於減壓下濃縮，產生標題化合物（1.28克）。 MS(ESI)m/z 43 1.6 [M + H] + B : N-第三丁基- 3-((4-(2,3-二氟-4-(3-新戊基脲基）苯 甲醯基）六氫卩比嗪-1 -基）甲基）苯甲酸胺 -74- 200922582 3-((4-(4 -胺基- 2,3_二氟苯甲醯基）六氫吡嗪-丨_基）甲基 )-N-第三丁基苯甲醯胺（0.077毫莫耳，33毫克）於二氯甲 烷（1毫升）中之攪拌溶液中添加氯甲酸4_硝基-苯酯（0.080 毫莫耳’ 16.22毫克）。攪拌1小時後，添加2,2 -二甲基 丙-1-胺（0.077毫莫耳，150微升，6.68毫克）且持續攪拌1 小時。反應於減壓下濃縮且殘留物溶於甲醇（1毫升）。藉 酸性逆相HPLC及強陽離子交換管柱層析純化，產生標題 化合物（7毫克）。 MS(ESI)m/z 544.3 [M + H] + 以下化合物係以類似方式製備： 24B : N-第三丁基- 3-((4-(2,3-二氟-4-(3-異戊基脲基） 苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 MS(ESI)m/z 544.3 [M + H] + 24C : N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-丁 基脲基）-2，3-二氟苯 甲醯基）六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺 MS(ESI)m/z 5 3 0.3 [M + H] + 24D : N-第三丁基- 3-((4-(2,3-二氟-4-(3-異丁基脲基） 苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 MS(ESI)m/z 53 0.3 [M + H] + 24E : N-第三丁基-3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）· -75- 200922582 2,3-二氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 MS(ESI)m/z 528.3 [M + H] + 實施例2 5 N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-環丁基脲基）-2,3-二氟苯甲醯 基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺鹽酸鹽
雙（三氯甲基）碳酸酯（0.26毫莫耳，76毫克）於二氯甲 烷（3毫升）中之攪拌溶液以2分鐘逐滴添加3-((4-(4-胺基-2,3 -二氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-N -第三丁基苯甲 醯胺（0.6毫莫耳，25 7毫克）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺 (0.1 1毫升）於二氯甲烷（2毫升）之混合物。攪拌30分鐘後 ’添加環丁基胺（1.192毫莫耳，0.113毫升，85毫克）及 N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.22毫升）之混合物。攪拌2小 時後，反應混合物以二氯甲烷及水稀釋。分離有機層，以 硫酸鈉乾燥且藉鹼性逆相HPLC純化。水/乙腈溶離份於真 空下濃縮。殘留物溶入二氯甲烷（1毫升）中，且添加2M 鹽酸之乙醚溶液（2毫升）。於減壓下移除揮發物。於真空 爐中在50°C下乾燥隔夜，產生標題化合物（170毫克）。 MS(ESI)m/z 528.5 [M + H] + 實施例2 6 -76- 200922582 N-第三丁基- 3-((4-(2-氯- 4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟 苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
A : 4-胺基-2-氯-3-氟苯甲酸 4-胺基-2-氯-3-氟苄腈（500毫克，2·93毫莫耳）及氫氧 化鈉（4Μ，1 8毫升）與乙醇（8毫升）混合且加熱至回流歷經 1 8小時。之後，使混合物冷卻至室溫且添加1 Μ鹽酸直至 達到pH 1。添加乙酸乙酯並分離有機層，以水及鹽水洗滌 。有機相以硫酸鈉乾燥，過濾並於真空下濃縮，產生標題 化合物（5 00毫克）。 MS(ESI)m/z 188.1 [M-H]' B : 3-((4-(4-胺基-2-氯-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基） 甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺
於4 -胺基-2-氯-3-氟苯甲酸（2.64毫莫耳，500毫克）及 N-第三丁基-3-(六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺（2.54毫莫耳 ，700毫克）及三乙胺（10.76毫莫耳，1.5毫升，1〇89毫克 )於二氯甲烷（30毫升）中添加1-丙烷膦酸環酐（6.75毫莫耳 -77- 200922582 ，4毫升，4296毫克，於乙酸乙酯中之50%溶液）。攪拌2 小時後，添加乙酸乙酯。有機混合物以飽和碳酸氫鈉、水 及飽和氯化鈉洗滌。有機混合物以硫酸鈉乾燥’過濾並於 減壓下濃縮。粗製殘留物藉二氧化矽層析純化（以於二氯 甲烷中之5%甲醇溶離），產生標題化合物（3 2 5毫克）。 MS(ESI)m/z 447.1 [M + H] + C: N-第三丁基-3-((4-(2-氯-4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 雙（三氯甲基）碳酸酯（0.076毫莫耳，22.60毫克）於二 氯甲烷（3毫升）中之攪拌溶液中添加於二氯甲烷（3毫升）中 之三乙胺（40毫升）及3-((4-(4-胺基_2_氯-3-氟苯甲醯基）六 氫吡嗪-1-基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺（0.206毫莫耳， 92毫克）。反應混合物加熱至回流歷經2小時。之後，使 反應冷卻至室溫，添加環丙基甲基胺（35微升，0.412毫莫 耳）及三乙胺（35微升）。攪拌30分鐘後，於減壓下移除揮 發物’粗製殘留物藉二氧化砂層析純化（以5 %甲醇之二氯 甲烷溶液溶離），產生標題化合物（80毫克）。 MS(ESI)m/z 544.3 [M + H] + 實施例2 7 N-第三丁基_3_((4-(3 _氯-4-(3_(環丙基甲基）脲基）_2_氟 苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 -78- 200922582
A : 3-((4-(4_胺基-3-氯-2-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基） 甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺
於二氯甲烷（8毫升）中之4-胺基-3-氯-2-氟苯甲酸 (0.754毫莫耳，143毫克）、N-第三丁基- 3-(六氫吡嗪-卜基 甲基）苯甲醯胺（0.754毫莫耳，208毫克）及三乙胺（3.02毫 莫耳，0.421毫升，3 05毫克）中添加1-丙烷膦酸環酐 (1.886毫莫耳，1.117毫升，1200毫克，於乙酸乙酯中之 5 0 %溶液）。攪拌2小時後，添加乙酸乙酯。有機溶液以飽 和碳酸氫鈉、水及飽和氯化鈉洗濂。有機相以硫酸鈉乾燥 ’過濾並濃縮。殘留物藉二氧化矽層析純化，產生標題化 合物（1 5 5毫克）。 MS(ESI)m/z 447.3 [M + H] + B: N-第三丁基- 3-((4-(3-氯-4-(3-(環丙基甲基）脲基）-2-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 雙（三氯甲基）碳酸酯（0.128毫莫耳，38·1毫克）於二氯 甲烷（6毫升）中之攪拌溶液中添加三乙胺（0.867毫莫耳， 0.121毫升，88毫克）及3-((4-(4-胺基-3-氯-2-氟苯甲醯基） 200922582 六氫吡曉-卜基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺（0.347毫莫耳 ’ 1 5 5毫克）於二氯甲烷（6毫升）中之混合物。混合物加熱 至回流歷經2小時，之後冷卻至室溫。添加環丙基甲基胺 (0.694毫莫耳，0.060毫升，49.3毫克），且混合物攪拌2 小時。之後’反應於減壓下濃縮’藉二氧化矽層析純化， 產生標題化合物（17毫克）。 MS(ESI)m/z 544.3 [M + H] + 以下化合物係以類似方式製備： 27B : N-第三丁基- 3-((4-(3-氯-2-氟- 4-(3-異丁基脲基） 苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
MS(ESI)m/z 546.5 [M + H] + 實施例28 弟一丁基-3-((4·-(6-(3-本基服基）嵌驗酿基）六氯口比 嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
A: 6-(3-苯基脲基）菸鹼酸甲酯 -80 - 200922582
6-胺基菸鹼酸甲酯（5 00毫克，3.29毫莫耳）於N，N-二 甲基甲醯胺（5毫升）中之溶液中添加異氰酸苯酯（3 5 8微升 ，3.29毫莫耳）。混合物加熱至100°C歷經2小時’隨後 於真空下濃縮，產生標題化合物（92 8毫克）。 MS(ESI)m/z 272.1 [M + H] + B : 6-(3-苯基脲基）菸鹼酸
6-(3-苯基脲基）菸鹼酸甲酯（200毫克，0.43毫莫耳）於 室溫下溶於甲醇（2毫升）。添加氫氧化鋰（100毫克，4.17 毫莫耳）’接著水（10.5毫升）。混合物加熱至50。(：且攪拌 隔夜。混合物藉添加濃鹽酸調至p Η 4至5。隨後濾出已形 成之固體’於真空下乾燥’產生標題化合物（69毫克）。 MS(ESI)m/z 2 5 8.1 [M + H] + C : N-第三丁基-3-((4-(6-(3-苯基脲基）菸鹼醯基）六氫 吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽 N -第三丁基- 3- (六氫吡嗪-丨_基甲基）苯甲醯胺二鹽酸 鹽（1 6毫克’ 46微莫耳）及N_乙基-Ν·異丙基丙-2_胺（2〇 4 200922582 微升，1 17微莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺（3毫升）中之混合 物中添加6-(3-苯基脲基）菸鹼酸（10毫克，39微莫耳），接 著六氟磷酸0-(7 -氮雜苯并三唑-卜基）-N，N，N，N -四甲基脲 鑰（1 8毫克，47.3微莫耳，HATU)。溶液於室溫攪拌16小 時。反應混合物於真空下濃縮且分溶於二氯甲烷（10毫升） 及水（10毫升）之間。水層以二氯甲烷萃取（x3)。將結合之 有機層乾燥且於真空下濃縮。形成之殘留物溶於甲醇且藉 酸性逆相HPLC純化，產生標題化合物（19.9毫克）。 MS(ESI)m/z 515.1 [M + H] + 實施例29 N-第三丁基- 3- ((4-(5-(3 -苯基脲基）吡嗪-2-羰基）六氫 吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺2,2,2 -三氟乙酸鹽 〇
吡嗪-2,5-二甲酸（4.00克，23.79毫莫耳）及鹽酸（1 Μ 之乙醇溶液）之混合物密封於加壓容器中且加熱至8〇。(：歷 經4 8小時。混濁混合物經塞里矽藻土短柱過濾，濾液於 真空下濃縮。殘留物分溶於乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶 液之間。分離有機層，以鹽水洗滌，以硫酸鎂乾燥且於真 空下濃縮，以得到標題化合物（1 . 8 4克）。 MS(ESI)m/z 225.0 [M + H] + -82- 200922582 B : 5-(肼羰基）吡嗪-2-甲酸乙酯 吡嗪-2,5 -二甲酸二乙酯（1.75克，7.81毫莫耳）及乙醇 (1 5毫升）之混合物加熱至7 5。C，以得到均勻溶液。冷卻至 室溫後，以4小時將乙醇（3.5毫升）中之單水合肼（0.281 克，7.0 3毫莫耳）逐滴添加至溶液。於室溫攪拌隔夜後’ 固體自反應混合物沉澱出來。過濾收集固體’於真空下乾 燥，產生標題化合物（1.0 5克）。 MS(ESI)m/z 2 11.1 [M + H] + C: 5-(疊氮基羰基）吡嗪-2-甲酸乙酯 5-(肼羰基）吡嗪_2·甲酸乙酯（1.00克’ 4.76毫莫耳）、 亞硝酸鈉（1.76克，25.5毫莫耳）、水（18毫升）及二氯甲烷 (18毫升）之混合物於劇烈攪拌下冷卻至〇至5°C(冰浴）。 以3 0分鐘逐滴添加6M鹽酸（7.4毫升），保持溫度低於10° C。另外攪拌30分鐘後，分離有機層，以硫酸鎂乾燥且於 真空下濃縮，產生標題化合物（1.01克）。 MS(ESI)m/z 222.2 [M + H] + D: 5-(第三丁氧基羰基）吡嗪-2-甲酸乙酯 5-(疊氮基羰基）吡嗪-2-甲酸乙酯（1.00克，4.52毫莫 耳）、第三丁醇（1.5毫升，20.2毫莫耳）及甲苯（15毫升）之 混合物加熱至回流歷經1小時。冷卻至室溫後，收集固體 沉澱物，產生標題化合物（0.7 5克）。 -83- 200922582 MS(ESI)m/z 268.3 [M + H] + E: 5-(第三丁氧基羰基）吡嗪-2_甲酸 5_(第三丁氧基簾基）吡曉-2-甲酸乙醋（〇·742克，2.78 毫莫耳）及甲醇（2〇·毫升）之混合物中添加於水（2毫升）中之 氫氧化鉀（0.23克，4.1晕莫耳），且反應於室溫攪拌隔夜 。於真空下移除溶劑且殘留物溶於水（5毫升），以1 Μ鹽 酸酸化至pH 2。過爐收集固體沉源物，產生標題化合物 (〇·6 1 克）。 MS(ESI)m/z 240.2 [M + H] + F : 5-(4-(3-(第三丁基胺甲醯基）苄基）六氫吡嗪·ΐ-羰 基）吡嗪-2-基胺基甲酸第三丁酯
5-(第三丁氧基羰基）吡嗪-2-甲酸（68.5毫克，0.2 8 6毫 莫耳）、六氟磷酸0-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν，Ν-四甲 基脲鎗（114毫克，0.3毫莫耳）、Ν -乙基-Ν -異丙基丙-2 -胺 (3 3 0毫克，2.58毫莫耳）及Ν,Ν-二甲基甲醯胺（1毫升）之 混合物於室溫攪拌30分鐘。添加Ν-第三丁基-3-(六氫吡 嗪-1-基甲基）苯甲醯胺二鹽酸鹽（100毫克，0.286毫莫耳） ，且混合物於室溫攪拌隔夜。反應於減壓下濃縮且殘留物 分溶於乙酸乙酯與水之間。分離有機層，以水及鹽水洗滌 -84- 200922582 ，以硫酸鎂乾燥且於真空下濃縮，產生標題化合物（〇. 1 2 克）。 MS(ESI)m/z 497.3 [M + H] + G : 3-((4-(2-胺基吡嗪-5-羰基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺
5-(1-(3-(第三丁基胺甲醯基）苄基）六氫吡嗪-4-羰基）吡 嗪-2-基胺基甲酸第三丁酯（實施例30; 120毫克，0.242毫 莫耳）、二氯甲烷（2毫升）及三氟乙酸（2毫升）之混合物於 室溫攪拌3小時且隨之於真空下濃縮。殘留物以二乙醚濕 磨且隨之以瓦愣紙重力過濾。所收集之固體分溶於乙酸乙 酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間。水層以乙酸乙酯萃取。將 結合之有機層以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空下濃縮，產生 標題化合物（89毫克）。 MS(ESI)m/z 397.2 [M + H] + Η : N-第三丁基-3-((4-(5-(3-苯基脲基）吡嗪-2-羰基）六 氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽 3-((4-(2-胺基吡嗪-5-羰基）六氫吡嗪-1 _基）甲基）_1第 三丁基苯甲醯胺（15毫克，0038毫莫耳）、異氰酸苯酯 (0.01毫升’ 0.092毫莫耳）及二噁烷（05毫升）之混合物於 -85- 200922582 7〇°C攪拌隔夜。反應於減壓下濃縮且藉酸性逆相HPLC純 化，產生標題化合物（3毫克）。 MS(ESI)m/z 516.3 [M + H] + 實施例3 0 N-第三丁基-3-((4-(4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基）-1,4- 二氮雜環庚烷-1-基）甲基）苯甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽
A: 4-(3-環丁基脲基）苯甲酸乙酯 環丁基胺（27.91克，392.4毫莫耳，33.5毫升）逐滴添 加至在二氯甲烷中之4-異氰醯基苯甲酸乙酯（25克，130.8 毫莫耳）中。攪拌40分鐘後，濾出已形成之固體沉澱物並 乾燥，產生標題化合物（3 0.28克）。 MS(ESI)m/z 263.1 [M + H] + B : 4-(3-環丁基脲基）苯甲酸 4-(3-環丁基脲基）苯甲酸乙酯（49.9毫莫耳，13.1克） 懸浮於乙醇（400毫升）中且以氫氧化鈉（3 00毫莫耳，74.9 毫升）處理。混合物隨後於回流下攪拌1 8小時。使反應冷 卻，以甲苯稀釋（100毫升）且於真空下濃縮。以5M鹽酸 水溶液酸化至P Η 3，產生白色固體。真空過濾收集固體， 以冷乙醇洗滌，於真空下乾燥，產生標題化合物之白色粉 -86- 200922582 末（1 1 ·〇 克）。 'H NMR(CD3OD, 400 MHz)： δ 1.73(2 H, m), 1.92(2 Η, m), 2.32(2 Η, m), 4.22(1 Η, m), 7.45(2 Η, d), 7.90(2 Η, d卜 C: 4-(3-(第三丁基胺甲醯基）苄基）-1，4-二氮雜環庚 烷-1 -甲酸第三丁酯
第三丁基-1-高六氫吡嗪甲酸酯（0.25克，1.25毫莫耳） 及N -第三丁基- 3- (氯甲基）苯甲醯胺（0.470克，1.25毫莫 耳）於四氫呋喃（4毫升）中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基 丙-2-胺（0.33毫升，1.88毫莫耳）。形成之混合物於80°C 攪拌1 6小時。混合物冷卻至室溫，以二氯甲烷稀釋（5 0毫 升）且以飽和氯化銨（水溶液）及鹽水洗滌。將有機相乾燥（ 硫酸鈉），過濾並於真空下濃縮。殘留物於二氧化矽上藉 管柱層析純化（使用二氯甲烷/甲醇之溶劑梯度），產生標題 化合物（0.43 5克）之白色固體。 MS(ESI)m/z 3 89.9 [M + H] + D: 3-((1，4-二氮雜環庚烷-卜基）甲基）-N-第三丁基苯 甲醯胺鹽酸鹽 -87- 200922582
H，CI
Ο I 4-(3-(第三丁基胺甲醯基）苄基）-14-二氮雜環庚烷 甲酸第二丁醋（0.53克’ 1·36毫莫耳）以鹽酸之乙醇溶液（3 毫升，14.5重量％鹽酸之乙醇溶液）處理。形成之混合物於 室溫攪拌2小時。混合物於真空下濃縮，以二氯甲烷共沸 (x2)’且於真空下乾燥’產生標題化合物（〇.394克）之白色 發泡物狀固體。 MS(ESI)m/z 290.1 [M + H] + E: N -第三丁基- 3- ((4-(4-(3_環丁基脲基）苯甲醯基）_ 1，4-二氮雜環庚烷-1-基）甲基）苯甲醯胺2,2,2-三氟乙酸鹽 3-((1,4-二氮雜環庚烷-1-基）甲基）_N-第三丁基苯甲醯 胺鹽酸鹽（〇.〇4克，0.138毫莫耳）於N，N-二甲基甲醯胺 (I·5毫升）中之溶液中添加六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-N，N，N,N-四甲基脲鑰（0.0 52克，0.138毫莫耳，HATU) 、4-(3-環丁基脲基）苯甲酸（0.03 2克，0.138毫莫耳）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.060毫升，0.345毫莫耳）。反應 混合物於室溫攪拌20小時且於真空下濃縮。殘留物以二 氯甲烷稀釋（1 〇毫升）且以飽和氯化銨（水溶液）及鹽水洗滌 。將有機相乾燥（硫酸鈉），過濾並於真空下濃縮。HPLC 純化提供標題化合物（〇 · 0 4 9克）。 MS(ESI)m/z 5 06.1 [M + H] + -88- 200922582 實施例31 (S)-N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基）-3- 甲基六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺2,2,2 -三氟乙酸鹽
A: (S)-4-(4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基）-3-甲基六氫吡 嗪-1 -甲酸第三丁酯
(S)-3-甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯（0.10克，0.5〇 毫莫耳）於Ν,Ν-二甲基甲醯胺（5毫升）中之溶液中添加六氟 磷酸 〇-(7 -氮雜苯并三唑-1-基）-Ν，Ν，Ν,Ν-四甲基脲鑰 (0.190克，0.50毫莫耳，HATU)、4-(3-環丁基脲基）苯甲 酸（0.117克，0.50毫莫耳）及N -乙基-N -異丙基丙-2 -胺 (0.13毫升，0.75毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌20小 時且於真空下濃縮。殘留物以二氯甲烷稀釋（15毫升）且以 飽和氯化銨（水溶液）及鹽水洗滌。將有機層乾燥（硫酸鈉） ，過濾並於真空下濃縮。粗製物於二氧化矽上藉管柱層析 純化（使用二氯甲烷/甲醇之溶劑梯度），產生標題化合物 (0.145克）之白色固體。 MS(ESI)m/z 416.8 [M + H] + -89- 200922582 B : (S)-l -環丁基- 3- (4-(2 -甲基六氫吡嗪_；!_羰基）苯基） 脲鹽酸鹽
4-(4-(3 -環丁基脲基）苯甲醯基）_3_甲基六氫吡嗪-丨-甲 酸第三丁酯（〇.2〇克，0·48毫莫耳）以鹽酸之乙醇溶液處理 (2毫升’ 14_5重量％鹽酸之乙醇溶液）。形成之混合物於 室溫攪拌2小時。混合物於真空下濃縮，以二氯甲烷共沸 (χ2)’且於真空下乾燥，產生標題化合物（〇152克）之白色 發泡物狀固體。 MS(ESI)m/z 317.0 [M + H] + C: (S)-N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基 )-3 -甲基六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺2，2,2 -三氟乙酸鹽 (S)-l -環丁基- 3- (4-(2 -甲基六氫吡嗦_丨_羰基）苯基）脲 鹽酸鹽（0.02克，0.063毫莫耳）及N-第三丁基-3-(氯甲基） 苯甲醯胺（0.014克’ 0.063毫莫耳）於四氫呋喃（1毫升）中 添加N -乙基-N -異丙基丙-2-胺（0.028毫升，0.158毫莫耳） 。形成之混合物於8 0 °C攪拌1 6小時。混合物冷卻至室溫 ，以二氯甲院稀釋（5 〇毫升）且以飽和氯化鏡（水溶液）及鹽 水洗滌。將有機相乾燥（硫酸鈉），過濾並於真空下濃縮。 HPLC純化提供標題化合物（0.003克）。 -90- 200922582 MS(ESI)m/z 5 06.1 [M + H] 實施例32 N-第三丁基- 3-(((2S，6R)-4-(4-(3-環丁基脲基）苯甲酸 基）-2,6 - _甲基六氣啦嗓-1-基）甲基）苯甲醒胺2，2 2-^^ 乙酸鹽
A: (38,5尺）-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁醋 2，6 -順-二甲基六氫吡嗪（1 · 0克，8 · 7 6毫莫耳）於二氯 甲烷（19毫升）中冷卻至0°C添加二碳酸二第三丁酯（187 克，8.58毫莫耳）於二氯甲烷（5毫升）中之溶液。反應混合 物溫至室溫且攪拌20小時。混合物以二氯甲烷稀釋（1 5毫 升），且以飽和碳酸鉀（水溶液）及鹽水洗滌。將有機相乾燥 (硫酸鈉），過濾並於真空下濃縮，產生標題化合物（1.29克 )之白色固體。 MS(ESI)m/z 215.4 [M + H] + B : (3S，5R)-4-(3-(第三丁基胺甲醯基）苄基）-3,5-二甲 基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯 -91 - 200922582
(3S,5R)-3,5-二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯（0.05克 ，0.23毫莫耳）及N-第三丁基-3-(氯甲基）苯甲醯胺（0.052 克，0.23毫莫耳）於四氫呋喃（2毫升）中之溶液中添加N-乙 基-N -異丙基丙-2-胺（0.080晕升，0.46晕旲耳）。形成之混 合物於8 0 °C攪拌1 6小時。混合物冷卻至室溫，以二氯甲 烷稀釋（50毫升）且以飽和氯化銨（水溶液）及鹽水洗滌。將 有機相乾燥（硫酸鈉），過濾並於真空下濃縮。粗製物於二 氧化矽上藉管柱層析純化（使用二氯甲烷/乙酸乙酯之溶劑 梯度），產生標題化合物（0.070克）之白色固體。 MS(ESI)m/z 404.4 [M + H] + C: N-第三丁基- 3-(((2 S，6R)-2,6-二甲基六氫啦嗪-b 基）甲基）苯甲醯胺鹽酸鹽
(3S，5R)-4-(3-(第三丁基胺甲醯基）苄基）-3,5_二甲基六 氫卩比嗪-1-甲酸第三丁醋（〇·07克，〇.丨7毫莫耳）以鹽酸之乙 醇溶液處理（2毫升’ 14.5重量％鹽酸之乙醇溶液）。形成 之混合物於室溫攪拌2小時。混合物於真空下濃縮，以二 氯甲烷共沸（x2)，且於真空下乾燥，產生標題化合物 -92- 200922582 (0.052克）之白色發泡物狀固體。 MS(ESI)m/z 3 04.4 [M + H] + D: N-第三丁基- 3-(((2 S，6R)-4-(4-(3-環丁基脲基）苯甲 醯基）-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺2，2,2-三 氟乙酸鹽 N-第三丁基- 3-(( (2 S，6R)-2,6-二甲基六氫吡嗪-1-基）甲 基）苯甲醯胺鹽酸鹽（0.02 5克，0.08 3毫莫耳）於N，N-二甲 基甲醯胺（2毫升）中之溶液中添加六氟磷酸0-(7 -氮雜苯并 三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν,Ν-四甲基脲鑰（0.032克，0.083毫莫耳 ，HATU)、4-(3-環丁基脲基）苯甲酸（0.019克，0.083毫莫 耳）及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（0.036毫升，0.21毫莫耳） 。反應混合物於室溫攪拌2 0小時且於真空下濃縮。殘留 物以二氯甲烷稀釋（10毫升）且以飽和氯化銨（水溶液）及鹽 水洗滌。將有機相乾燥（硫酸鈉），過濾並於真空下濃縮。 酸性逆相Η P L C純化提供標題化合物（〇 · 〇 〇 3 9克）。 MS(ESI)m/z 520.2 [M + H] + 實施例33 (R)-N-第三丁基- 3-((4-(4-(3_(環丙基甲基）脲基）_3_氟 苯甲醯基）-2-甲基六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
-93- 200922582 A : (R)_4-(3-(第三丁基胺甲醯基）苄基）-3-甲基六氫吡 曉-1-甲酸第二丁醋
(R)-3-甲基六氫吡嗪-卜甲酸第三丁酯添加至含有N —第 三丁基_3-(氯甲基）苯甲醯胺（3.38克，14_9毫莫耳）、碳酸 鉀（4·11克，29.8毫莫耳）及碘化鈉（催化量）於乙腈中之溶 液中。反應於回流下攪拌2小時。於減壓下移除乙腈。形 成之殘留物溶入二氯甲烷中並過濾。濾液於真空下濃縮， 產生標題化合物（5.82克）。 MS(ESI)m/z 3 90.5 [M + H] + B : (R)-N-第三丁基- 3-((2-甲基六氫吡嗪-1-基）甲基） 苯甲醯胺
(R)-4-(3-(第三丁基胺甲醯基）苄基）-3-甲基六氫吡卩秦_ 1-甲酸第三丁酯（8.03克，20.61毫莫耳）於二氯甲烷：三 氟乙酸（1 : 1)混合物中攪拌2小時。反應混合物於真空下 濃縮且藉強陽離子交換管柱層析純化，產生標題化合物 (3.06 克）。 MS(ESI)m/z 290.3 [M + H] -94- 200922582 C: (R)-3-((4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）-2·甲基六氫吡 嗪-卜基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺
1 -丙烷膦酸環酐（1.967克，3毫莫耳，1.840毫升，於 乙酸乙酯中之50%溶液）逐滴添加至（R)_N_第三丁基-3_((2_ 甲基六氫毗嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺（500毫克，1.7毫莫耳） 、4-胺基-3-氟苯甲酸（2 39.7毫克，1_5毫莫耳）及三乙胺 (4 69毫克，4.5毫莫耳，184毫升）於二氯甲烷中之溶液。 反應混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下移除二氯甲烷且 殘留物溶入乙酸乙酯中，以水、碳酸氫鈉及鹽水洗滌。有 機層於真空下濃縮，產生標題化合物（476.3毫克）。 MS(ESI)m/z 427.4 [M + H]. D : (R)-N-第三丁基-3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）· 3-氟苯甲醯基）-2-甲基六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 將（R)-3-((4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）-2-甲基六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺（119毫克，0.275毫莫耳） 及4-硝基酚氯甲酸酯（56毫克，0.275毫莫耳）結合，且於 二氯甲烷中攪拌1小時。添加環丙烷甲基胺（56.8毫克， 0.8毫莫耳，0.0694毫升），且反應攪拌另外30分鐘。添 加水，且反應混合物沖洗通經疏水性玻璃料。有機相於減 -95- 200922582 壓下濃縮且藉鹼性逆相HP L C純化，產生標題化合物（1 9.8 毫克）。 MS(ESI)m/z 524.7 [M + H] + 實施例34 (S)-N-第三丁基- 3-( (4-(3-氟-4-(3-異丁基脲基）苯甲醯 基）·2-異丙基六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
A : (S)-(4-胺基-3-氟苯基）（3-異丙基六氫吡嗪-1-基）甲 酮
將1-丙烷膦酸環酐（ 1.752毫莫耳，1.043毫升，1115 毫克）添加至（S)-2-異丙基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯（0.876 毫莫耳，200毫克）、4·胺基-3-氟苯甲酸（0.876毫莫耳， 136毫克）及三乙胺（1.752毫莫耳，0.244毫升，177毫克） 於二氯甲烷中之溶液中且於室溫攪拌2小時。之後，乙酸 乙酯（100毫升）隨之添加至反應。有機混合物以飽和碳酸 氫鈉、水洗滌，以硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮。殘留物隨 之溶於二氯甲烷（5毫升）且添加三氟乙酸（17.52毫莫耳， -96- 200922582 1 997毫克）。使形成之溶液放置於室溫隔夜。反應於真空 下濃縮’藉強陽離子交換層析純化，產生標題化合物（2〇〇 毫克）之澄清油。 MS(ESI)m/z 266.3 [M + H] + B : (S)_3-((4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）-2-異丙基六氫吡 嗪-1-基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺
將（S)-(4-胺基-3-氟苯基）（3-異丙基六氫吡嗪-1-基）甲 酮（0.754毫莫耳，200毫克）、N-第三丁基- 3-(氯甲基）苯甲 醯胺（0.754毫莫耳，170毫克）、碳酸鉀（ 1.508毫莫耳， 208毫克）及碘化鈉（0.075毫莫耳，11.30毫克）溶於乙腈 (20毫升），且於回流下加熱3小時。反應於真空下濃縮， 粗製物溶於乙酸乙酯且以水洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空 下濃縮。粗製殘留物隨之藉管柱層析純化（以二氯甲烷至 二氯甲烷/甲醇（1 %至5%)溶離），產生標題化合物（160毫 克）之灰白色固體。 MS(ESI)m/z 4 5 5.4 [M + H] + C: (S)-N-第三丁基- 3-((4-(3-氟-4-(3-異丁基脲基）苯 甲醯基）-2-異丙基六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 (S)-3-((4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）-2·異丙基六氫吡嗪- -97- 200922582 1-基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺（40毫克，0.08 8毫莫耳） 於二氯甲烷（2毫升）中之攪拌溶液於室溫添加氯甲酸4 -硝 基苯酯（18.62毫克，0.092毫莫耳）。反應混合物攪拌1小 時，之後添加異丁基胺（6.44毫克，0.088毫莫耳）。攪拌2 小時後，反應混合物施加於二氧化矽碳酸酯管柱（2克）。 溶離物於真空下濃縮且再溶於甲醇。藉HPLC純化，產生 標題化合物（3毫克）。 MS(ESI)m/z 5 54.3 [M + H] + 實施例35 N-第三丁基-3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）_3_氟苯甲 醯基）-2-(氟甲基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
A : (3-氟-4-硝基苯基）（3-(氟甲基）六氫吡嗪基）甲酮 3 -氟-4-硝基苯甲酸（2克，10.8毫莫耳）於二氯甲烷（3〇 毫升）中之攪拌懸浮液冷卻至0°C(冰/水浴）。添加草醯氯 (1.646克，12.97毫莫耳）接著N -甲基卩比略陡嗣（1毫升）， 以達成溶液。反應混合物於0 °C攪拌1小時且隨之於減壓 下濃縮。殘留物以二氯甲烷共沸（X 3)。殘留物再溶於二氯 甲院（20毫升），冷卻至〇°C，之後添加三乙胺（64.8毫莫耳 ’ 6.56克）及1-(氟甲基）六氫卩比曝二鹽酸鹽（ι〇·8毫莫耳， 2 . 〇 6 4克）。反應混合物溫至室溫且攪拌1小時，之後施加 -98- 200922582 至強陽離子交換管柱。粗產物使用2M氨之甲醇溶液自管 柱釋出，使用二氧化矽層析純化（4%甲醇/二氯甲烷）’產 生標題化合物（444毫克）。 MS(ESI)m/z 286.4 [M + H] + B: N-第三丁基- 3-( (4-(3-氟-4-硝基苯甲醯基）-2-(氟甲 基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
(3 -氟-4 -硝基苯基）（3-(氟甲基）六氫吡嗪-1-基）甲酮 (456毫克，1.6毫莫耳）'N-第三丁基-3-(氯甲基）苯甲醯胺 (361毫克，1.6毫莫耳）、三乙胺（3.1毫莫耳，34丨毫克）及 碘化鈉（1.6毫莫耳，240毫克）於乙腈（1〇毫升）中之攪拌混 合物加熱至6 0° C歷經數小時。反應於減壓下濃縮。殘留 物隨之溶於二氯甲烷且以水萃取（X3)。將有機相乾燥（硫酸 鈉）且於真空下濃縮。粗製物使用二氧化矽層析純化，產 生標題化合物（43 5毫克）。 MS(ESI)m/z 475.7 [M + H] + C : 3-((4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）_2-(氟甲基）六氫吡 嗪-1_基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺 -99- 200922582
Ν·第三丁基- 3-((4-(3-氟-4-硝基苯甲醯基）-2-(氟甲基） 六氨卩比曝-1-基）甲基）_本甲酸胺（435毫克’ 〇·92毫莫耳）、 鐵粉（558毫克，1〇毫莫耳）及1M鹽酸（1.5毫升，1.5毫莫 耳）於異丙醇（30毫升）中攪拌1小時。反應於減壓下濃縮 且殘留物分溶於二氯甲烷與水之間。分離有機層’乾燥（ 硫酸鈉）且於減壓下濃縮。粗產物使用二氧化矽層析純化 ，產生標題化合物（15〇毫克）。 MS(ESI)m/z 445.6 [M + H] + D: N-第三丁基-3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟 苯甲醯基）-2-(氟甲基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 3-((4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）-2-(氟甲基）六氫吡嗪-1- 基）-甲基）-N -第三丁基苯甲醯胺（150毫克，0.34毫莫耳）於 二氯甲烷（4毫升）中之溶液於室溫添加氯甲酸4 -硝基苯酯 (7 1.4毫克，0.3 54毫莫耳）。反應混合物於室溫攪拌1小 時’之後添加環丙烷甲基胺（1 5 0微升）。混合物於室溫攪 拌隔夜’之後施加至二氧化矽碳酸酯管柱。溶離物於減壓 下濃縮且再溶於甲醇。藉鹼性逆相HPLC純化，產生標題 化合物（2毫克）。 MS(ESI)m/z 542.5 [M + H] + -100- 200922582 實施例36 N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-環丁基脲基）-3-氟苯甲醯基）- 2,2-二甲基六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
A: (4-胺基-3-氟苯基）（3,3-二甲基六氫吡嗪-1_基）甲 酮 步驟1 : 2,2 -二甲基六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯（0.902 毫莫耳，0.193克）於二氯甲烷（5毫升）中添加4-胺基-3-氟 苯甲酸（0.902毫莫耳’ 0.14克）及三乙胺（1.805毫莫耳， 0.25 2毫升，0.183克）。於此混合物中添加丨_丙烷膦酸環 酐（1.8〇5毫莫耳’ 1.〇74毫升，1.149克，於乙酸乙酯中之 5 0 %溶液）。攪拌2小時後’添加乙酸乙酯，且有機混合物 以飽和碳酸氫鈉、水及飽和氯化鈉洗滌。有機層以硫酸鈉 乾燥’過濾並於真空下濃縮，產生中間物4 _ (4 __胺基—3 _氟 苯甲醯基）-2,2 -二甲基六氫吡嗪-丨_甲酸第三丁酯（264毫克） 步驟2: 4-(4-胺基_3_氟苯甲醯基）_2,2_二甲基六氫吡 嗪-1-甲酸第二丁酯（0.569毫莫耳，2〇〇毫克）於二氯甲烷（2 毫升）中之攪拌混合物中添加三氟乙酸（1〇1〇毫莫耳，〇 75 毫升，1 1 5 1鼋克）。攪拌丨小時後，反應於減壓下濃縮。 殘留物溶入一氯甲烷/甲醇中且載至強陽離子交換管柱（5 -101 - 200922582 克）’其以二氯甲烷/甲醇洗滌。產物以2M氨之甲醇溶液 自管柱溶離。有機相於真空下濃縮，產生標題化合物（131 毫克）。 MS(ESI)m/z 252.3 [M + H] + B: 3-((4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）-2,2-二甲基六氫吡 嗪-1-基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺
(4-胺基_3·氟苯基）（3,3_二甲基六氫吡嗪-^基）甲酮 (0.521毫莫耳’ Π1毫克）於乙腈（5.213毫升）中添加N-第 三丁基- 3- (氯甲基）苯甲醯胺（0.573毫莫耳，129毫克）及三 乙胺（1 .040毫莫耳，145微升，105毫克）。添加催化量之 碘化鈉。混合物加熱至回流歷經3小時。，使混合物冷卻並 添加乙酸乙酯。有機混合物以水洗滌，以硫酸鈉乾燥，過 濾並於真空下濃縮。殘留物藉二氧化矽層析純化（以5 %甲 醇之二氯甲烷溶液溶離），產生標題化合物（9〇毫克）。 MS(ESI)m/z 441.4 [M + H] + C: N-第三丁基- 3_((4_(4_(3·環丁基脲基）_3_氟苯甲醯 基）-2,2-二甲基六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 3-((4-(4-胺基-3_氟苯甲醯基）_2,2_二甲基六氫吡嗪-卜 基）甲基）-N-第三丁基苯甲醯胺（〇1毫莫耳，45毫克）於二 -102- 200922582 氯甲烷（1.5毫升）中添加氯甲酸4-硝基苯酯（0.11毫莫耳， 23毫克）。使混合物攪拌2小時，之後添加環丁基胺 (1 . 7 5 7毫莫耳，1 2 5毫克，1 5 0微升）。使混合物攪拌另外 1 6小時，之後於真空下濃縮且藉酸性逆相HPLC純化。使 用強陽離子交換管柱層析得到產物之游離鹼。此物經冷凍 乾燥，產生標題化合物（1 6毫克）。 MS(ESI)m/z 5 3 8.7 [M + H] + 實施例3 7 N-第三丁基- 3-(1-(4-(4-(3-環丁基脲基）-3-氟苯甲醯基 )六氫吡嗪-1·基）-2-甲基丙基）苯甲醯胺
A : 3-(1-羥基-2-甲基丙基）苄腈 15%溴化異丙基鎂之二乙醚溶液（23.5毫升，24.0毫莫 耳）在於氮氛圍下添加至3-甲醯基苄腈（2.62毫克， 2〇·〇毫莫耳）於無水四氫呋喃（18毫升）中之攪拌溶液中。 於〇°C攪拌1小時，隨後於室溫攪拌2小時後，混合物分 溶於乙酸乙酯與1M鹽酸之間。水層以乙酸乙酯萃取，且 結合之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥並於真空下濃縮 。殘留物以二氧化矽管柱層析純化（以9%至25%於庚烷中 之乙酸乙酯溶離），產生標題化合物（1.164克）。 4 NMR(CDC13, 400 MHz) : (5 0.85Γ3Η, d)，0.95Γ3Η, -103- 200922582 d), 1.95(1H，七重峰），4_44-4.49(lH, m)，7_44(1H，t)， 7·53-7·58(2Η，m), 7.63(1H, s)。 B: 3-(1-羥基-2-甲基丙基）苯甲酸 3-(1-羥基-2-甲基丙基）苄腈（1.16克，6.62毫莫耳）及 10M氫氧化鉀（2.40毫升）於乙醇（10.0毫升）中之混合物於 1 6 0 °C施以微波照射1 〇分鐘。混合物於真空下濃縮且分溶 於二乙醚與水之間。水層以5 Μ鹽酸酸化且以二氯甲烷萃 取。結合之二氯甲烷萃取液以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥且 於真空下濃縮，產生標題化合物（1 .072克）。 NMR(CDC13, 400 MHz) ： δ 0.84(3Η, d), 0.99(3Η, d), 1·99(1Η，七重峰），4·48(1Η, d)，7·46(1Η, t)，7.59(1Η， d), 8.01 (1Η, d), 8·05(1Η, s)。 C: N-第三丁基-3-(1-羥基-2-甲基丙基）苯甲醯胺 3-(1-羥基-2-甲基丙基）苯甲酸（677毫克，3.49毫莫耳 )、六氟磷酸〇-(7-氮雜苯并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν,Ν-四甲基脲 鑰（1_73克，4.54毫莫耳）、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（1.21 毫升，6.97毫莫耳）及第三丁基胺（510毫克，6.97毫莫耳） 於Ν,Ν -二甲基甲醯胺（12.0毫升）西之混合物於1〇〇 °c施以 微波照射1 〇分鐘。反應混合物於真空下濃縮且以二氧化 矽管柱層析純化（以9%至3 3 %於庚烷中之乙酸乙酯溶離）， 產生標題化合物（718毫克）。 MS(ESI)m/z 250.4 [M + H] + -104- 200922582 D: 4-(1-(3-(第三丁基胺甲醯基）苯基）-2-甲基两基）六 氫吡嗪-1 -甲酸第三丁酯
步驟1:甲烷磺醯氯（165毫克，1·44毫莫耳）於二氯 甲烷（2.0毫升）中之溶液添加至Ν-第三丁基-3-(1-羥基_2_ 甲基丙基）苯甲醯胺（3 00毫克，1.20毫莫耳）於二氯甲太完 (8.0毫升）中之攪拌溶液中。攪拌1.5小時後，混合物分溶 於二氯甲烷與碳酸氫鈉水溶液之間。水層以二氯甲烷萃取 ，且結合之有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉乾燥且於真空下 濃縮，產生中間物甲烷磺酸1-(3-(第三丁基胺甲醯基）苯基 )丙酯。 步驟2:甲烷磺酸1-(3-(第三丁基胺甲醯基）苯基）丙 酯、六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯（447毫克，2·40毫莫耳）及 Ν-乙基-Ν-異丙基丙-2-胺（0.623毫升，3.60毫莫耳）於 Ν,Ν-二甲基甲醯胺（8.0毫升）中之溶液於70 °C攪拌4小時 ，隨後於160 °C施以微波照射1〇分鐘。反應混合物於真空 下濃縮，以強陽離子交換管柱層析處理且以二氧化矽管柱 層析純化（以20%至66%於庚烷中之乙酸乙酯溶離）’產生 標題化合物（1 6毫克）。 MS(ESI)m/z 418.5 [M + H] + -105- 200922582 E : N -第三丁基- 3- (2 -甲基_ι_(六氫吡嗪-丨—基）丙基）苯 甲醯胺
4-(1-(3-(第二丁基胺甲酿基）苯基）-2 -甲基丙基）六氧啦 嗪-1-甲酸第三丁酯（24毫克，0.057毫莫耳）及5M鹽酸 (0.2〇毫升）於1,4-二嚼院（2.0毫升）中之混合物於8〇。〇攪 拌3 0分鐘。反應混合物於真空下濃縮，且以強陽離子交 換管柱層析處理，產生標題化合物（13_6毫克）。 MS(ESI)m/z 3 18.3 [M + H] + F : 3-(l-(4_(4 -胺基_3_氟苯甲醯基）六氫吡嗓-卜基）」· 甲基丙基）-N -第三丁基苯甲醢胺
N-第三丁基- 3-(2 -甲基-1-(六氫吡嗪-丨—基）丙基）苯甲醯 胺（13.6鼋克，〇.〇43毫莫耳）、4_胺基_3_氟苯甲酸（1〇毫克 ，0.065毫莫耳）、N-乙基_N_異丙基丙-2_胺（11毫克’ 0.086晕莫耳）及1-丙烷膦酸環酐（55毫克，〇〇86毫莫耳 ’於乙酸乙酯中之5 0 %溶液）於二氯甲烷（2.0毫升）中之混 合物於室溫攪拌2小時。混合物以強陽離子交換管柱層析 -106- 200922582 處理且以二氧化矽管柱層析純化（以33%於庚烷中之乙酸 乙酯接著66%於庚烷中之乙酸乙酯溶離），產生標題化合 物（1 1 · 8毫克）。 MS(ESI)m/z 455.5 [M + H] + G : N-第三丁基-3-( 1-(4-(4-(3-環丁基脲基）-3-氟苯甲 醯基）六氫吡嗪-1-基）-2-甲基丙基）苯甲醯胺 3-(1-(4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）-2-甲 基丙基）-N-第三丁基苯甲醯胺（3.0毫克，0.0066毫莫耳）及 氯甲酸4 -硝基苯酯（1.5毫克，0.0073毫莫耳）於二氯甲烷 (1 . 0毫升）中之混合物於室溫攪拌1小時。添加環丙丁基 胺（1 · 〇毫克，〇 · 〇 1 3毫莫耳），且混合物於室溫攪拌2小時 。混合物以強陽離子交換管柱層析處理且藉HPLC純化， 產生標題化合物（1.6毫克）。 MS(ESI)m/z 5 52.8 [M + H] + 實施例38 1-(4-(1-(5-(第三丁基胺甲醯基）-2-甲氧基苄基）六氫吡 嗪-4-羰基）苯基）-3 -苯基脲2,2,2 -三氟乙酸鹽
A : 4_(4-(3 -苯基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-甲酸第三 丁酯 -107- 200922582
4-(3-苯基脲基）苯甲酸（13.5克，52.6 8毫莫耳）於乙腈 (2 5 0毫升）中之溶液於室溫下添加六氫吡嗪-1 _甲酸第三丁 酯（11.8克，63.22毫莫耳）、1H -苯并[d][l，2,3]三唑-1-醇 (21.1克，156.5毫莫耳，HOBT)及1-乙基-3-(3-二甲基胺 基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽（30克，156.5毫莫耳，EDC1)。 混合物於回流溫度攪拌1 6小時，隨後於真空下濃縮。殘 留物進行二氧化矽層析（0-5%乙酸乙酯之己烷溶液作爲溶 離劑），產生標題化合物（15.0克）。 MS(ESI)m/z 425.1 [M + H] + B : 1-苯基-3-(4-(六氫吡嗪-1-羰基）苯基）脲 2,2,2-三 氟乙酸鹽
4-(4-(3-苯基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-甲酸第三丁 酯（15.0克，3 5.3 4毫莫耳）與50%三氟乙酸一起於二氯甲 烷（2 0 0毫升）中在室溫下攪拌1小時。反應於真空下濃縮 且隨之於高度真空上乾燥隔夜，產生標題化合物（15.5克） 〇 MS(ESI)m/z 325.0 [M + H] + -108- 200922582 C : 4 -甲氧基- 3-((4-(4-(3-苯基脲基）苯甲醯基）六氫吡 嗪-1-基）甲基）苯甲酸甲酯
1-苯基-3-(4-(六氫吡曉·；!-羰基）苯基）脲（43 9毫克， 1·0毫莫耳）於乙腈（8毫升）中於室溫下攪拌1小時。添加 Ν-乙基-Ν-異丙基丙-2_胺（697微升，4毫莫耳），接著3-( 氯甲基）-4-甲氧基苯甲酸甲酯（215毫克，1.0毫莫耳）於乙 腈（5毫升）中之溶液。混合物加熱至45 °C且攪拌隔夜。混 合物於真空下濃縮，以二氯甲烷稀釋（40毫升）且以飽和氯 化銨水溶液（25毫升）及飽和氯化鈉水溶液（25毫升）洗滌。 有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空下濃縮。殘留物進行 二氧化矽層析（〇 -1 0 %甲醇之二氯甲烷溶液作爲溶離劑）， 產生標題化合物（2 1 6毫克）。 MS(ESI)m/z 503.1 [M + H] + D: 4-甲氧基- 3-((4-(4-(3-苯基脲基）苯甲醯基）六氫吡 嗪-1-基）甲基）苯甲酸
-109- 200922582 4-甲氧基- 3-((4-(4-(3-苯基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗓_ 1-基）甲基）苯甲酸甲酯（216毫克，0.43毫莫耳）於室溫下溶 於甲醇（2 0毫升）中。添加氫氧化鋰（51.5毫克，2.15毫莫 耳），接著水（1毫升）。混合物於45°C攪拌隔夜且於真空下 濃縮。殘留物溶於水（1 5毫升），以1 Μ鹽酸水溶液調至ρ η 〜3。混合物以乙酸乙酯（χ2)且以二氯甲烷（Χ2)萃取。結合 之有機相以硫酸鎂乾燥，過濾並於真空下濃縮。殘留物進 行二氧化矽層析（0 - 1 0%甲醇之二氯甲烷溶液作爲溶離劑） ，產生標題化合物（78毫克）。 MS(ESI)m/z 48 9.1 [M + H] + E: 1-(4-(1-(5-(第三丁基胺甲醯基）-2-甲氧基苄基）六 氫吡嗪-4-羰基）苯基）-3-苯基脲2,2,2-三氟乙酸鹽 4 -甲氧基- 3- ((4·(4-(3 -苯基脲基）苯甲醯基）六氫卩比嗪_ 1-基）甲基）苯甲酸（1〇毫克’ 20.5微莫耳）於室溫溶於Ν，Ν_ 二甲基甲醯胺（1毫升）。添加第三丁基胺（10.8微升，1〇2 微莫耳），接著六氟磷酸 〇-(7-氮雜苯并三唑-1_基）_ Ν，Ν，Ν，Ν-四甲基脲鎗（10毫克，26.3微莫耳，HATU)。混 合物於室溫攪拌隔夜且隨後於真空下濃縮。殘留物以二氯 甲烷稀釋（1 5毫升），以飽和氯化銨水溶液及飽和氯化鈉水 溶液洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥’過濾並於真空下濃縮。 形成之殘留物於酸性逆相HPLC上純化，產生標題化合物 (10.2 毫克）。 MS(ESI)m/z 544.1 [M + H] + -110- 200922582 實施例39 N-第三丁基-3-((4-(4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基）六氫啦 嗪-1-基）甲基）-2·氟苯甲醯胺
A : N-第三丁基-2-氟-3-甲基苯甲醯胺 2-氟-3-甲基苯甲酸（8.76毫莫耳，1.35克）、2-甲基 丙-2-胺（9.43毫莫耳’ 1毫升，0.690克）及三乙胺（28.7毫 莫耳，4毫升，2.9〇克）於二氯甲烷（20毫升）中之攪拌溶液 中添加1-丙烷膦酸環酐（13.50毫莫耳，8毫升，8.59克’ 於乙酸乙酯中之5 0%溶液）。反應攪拌2小時且以二氯甲 烷及碳酸氫鈉水溶液稀釋。分離有機層，乾燥且於減壓下 濃縮，產生標題化合物（1克）。 MS(ESI)m/z 2 10.1 [M + H] + B: 3-(溴甲基）-N-第三丁基-2-氟苯甲醯胺 過氧化苯甲醯（0.048毫莫耳，11.58毫克）、N-溴琥珀 醯亞胺（5.02毫莫耳，893毫克）及N-第三丁基-2-氟-3-甲 基苯甲醯胺（4.78毫莫耳，1000毫克）於苯（12毫升）中在回 流下一起攪拌1 6小時。之後，使反應冷卻，且反應於減 壓下濃縮。添加二氯甲烷，溶液以飽和氯化銨溶液萃取。 有機相以硫酸鈉乾燥且於減壓下移除揮發物。藉二氧化矽 -111 - 200922582 層析純化，產生標題化合物（1 〇 5毫克）。 ln NMR(CD30D, 400 MHz) : δ 1.44(9H, s), 4.60(2Η, s), 7.20(1Η, m)，7·55(2Η，m)。 C: N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基）六 氫吡嗪-1-基）甲基）-2-氟苯甲醯胺 3-(溴甲基）-N-第三丁基-2-氟苯甲醯胺（0.36毫莫耳， 105毫克）、1-環丁基- 3-(4-(六氫吡嗪-1-羰基）苯基）脲（0.33 毫莫耳，620毫克）及三乙胺（2.5毫莫耳，0.35毫升，253 毫克）於四氫呋喃（2毫升）中之攪拌混合物加熱至70°C歷 經1 6小時。之後，於真空下移除揮發物。殘留物藉強陽 離子交換層析及鹼性逆相HP LC純化，產生標題化合物（74 毫克）。 MS(ESI)m/z 510.6 [M + H] + 實施例4 Ο Ν-第三丁基-2-氟-3-((4-(4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
A : 4-(3-(第三丁基胺甲醯基）-2-氟苄基）六氫吡嗪-1- 甲酸第三丁酯 -112- 200922582
六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯（3.53毫莫耳，65 8毫克）於 乙腈（30毫升）中之攪拌混合物中添加3-(溴甲基）-N-第三 丁基-2 -氟苯甲醯胺（3.21毫莫耳，925毫克）、碘化鈉 (0.321毫莫耳，48_1毫克）及三乙胺（4.82毫莫耳，0.671 毫升，4 8 7毫克）。反應混合物於回流攪拌4小時且隨之以 水及乙酸乙酯稀釋。分離有機層，乾燥且於減壓下濃縮。 藉二氧化矽層析純化（以5 %甲醇/二氯甲烷溶離），產生標 題化合物（1克）。 MS(ESI)m/z 3 94.1 [M + H] + B: N-第三丁基-2-氟- 3-(六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺
4-(3-(第三丁基胺甲醯基）-2-氟苄基）六氫吡嗪-1-甲酸 第三丁酯（2.54毫莫耳，1克）於二氯甲烷中之攪拌混合物 於室溫下添加三氟乙酸（53.9毫莫耳，4毫升，6.14克）。 攪拌3小時後，反應於減壓下濃縮。殘留物溶入二氯甲烷 /甲醇中且載至強陽離子交換管柱（10克），以二氯甲烷/甲 醇洗滌。以2M氨之甲醇溶液溶離管柱，產生標題化合物 (6 3 6毫克）。 -113- 200922582 MS(ESI)m/z 294.4 [M + H] + C : 3-((4-(4-胺基苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-N- 第三丁基-2-氟苯甲醯胺
N-第三丁基-2-氟-3-(六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺 (0.648毫莫耳，190毫克）、4-胺基苯甲酸（0.648毫莫耳， 89毫克）及三乙胺（2.59毫莫耳’ 0.361毫升，262毫克）溶 於二氯甲烷（6.476毫升）中。添加1-丙烷膦酸環酐（1.295 毫莫耳，0.767毫升，824毫克，於乙酸乙酯中之50%溶 液），且反應混合物攪拌2小時。添加乙酸乙酯，有機相 以水、碳酸氫鈉、鹽水洗滌且以硫酸鈉乾燥。有機相於減 壓下濃縮，產生標題化合物（146毫克）。 MS(ESI)m/z 413.4 [M + H] + D: N-第三丁基-2-氟- 3-((4-(4-(3-新戊基脲基）苯甲醯 基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-苯甲醯胺 3-((4-(4-胺基苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）_N_第三 丁基-2-氟苯甲醯胺（0.109毫莫耳，45毫克）及氯甲酸4 -硝 基苯酯（0.120毫莫耳’ 24.19毫克）於二氯甲烷（丨毫升）中 結合。反應混合物攪拌1小時，之後添加2,2 -二甲基丙-：1 -胺（0.855毫莫耳，100微升，74.5毫克）。攪拌3〇分鐘後 -114- 200922582 ，反應於真空下濃縮。殘留物溶入二氯甲烷/甲醇中且載 至強陽離子交換管柱（2克），以二氯甲烷/甲醇洗滌。以 2M氨之甲醇溶液溶離管柱，產生標題化合物（5 2毫克）。 MS(ESI)m/z 526.2 [M + H] + 實施例41 N-第三丁基-3-((4-(4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基）六氫吡 曉-1-基）甲基）-2,6-二氣苯甲釀胺
A : N-第三丁基-2,6-二氟-3-甲基苯甲醯胺 2,6-二氟-3-甲基苯甲酸（8.75毫莫耳，1.5克）、2-甲 基丙-2-胺（9.43毫莫耳，1毫升，0.690克）及三乙胺（28.7 毫莫耳，4毫升，2.90克）於二氯甲烷（20毫升）中之攪拌混 合物中添加1-丙烷膦酸環酐（13.50毫莫耳，8毫升，8.59 克，於乙酸乙酯中之5 0 %溶液）。反應攪拌2小時，之後 以二氯甲烷及碳酸氫鈉水溶液稀釋。分離有機層’乾燥且 於真空下濃縮，產生標題化合物（1 . 1克）。 MS(ESI)m/z 228.4 [M + H] + B: 3-(溴甲基）-N-第三丁基-2,6-二氟苯甲醯胺 過氧化苯甲醯（0.048毫莫耳，11.58毫克）、N_溴號拍 醯亞胺（5.02毫莫耳，893毫克）及N-第三丁基-2-氟-3-甲 -115- 200922582 基苯甲醯胺（4 ·78毫莫耳，1.1克）於苯（12毫升）中在回流 下一起攪拌1 6小時。之後，使反應冷卻且於減壓下濃縮 。添加二氯甲烷，溶液以飽和氯化銨溶液萃取。有機相以 硫酸鈉乾燥，且反應於減壓下濃縮。藉二氧化矽層析純化 ，產生標題化合物（1 1 1毫克）。 'Η NMR(CD3OD, 400 MHz) ： δ 1.43 (9Η, s), 4.6 0f2 Η, s)，7·00(1Η, m), 7.50(1H, m)。 C: N-第三丁基-3-( (4-(4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基）六 氫吡嗪-1-基）甲基）-2,6-二氟苯甲醯胺 3-(溴甲基）-N-第三丁基-2,6-二氟苯甲醯胺（0.36毫莫 耳，111毫克）、1-環丁基-3-(4-(六氫吡嗪-1-羰基）苯基）脲 (0.33毫莫耳，620毫克）及三乙胺（2.5毫莫耳，0.35毫升 ，2 5 3毫克）於四氫呋喃（2毫升）中之攪拌混合物於70 °C加 熱1 6小時。之後，反應於真空下濃縮。殘留物藉強陽離 子交換管柱層析及鹼性逆相HPLC純化，產生標題化合物 (60毫克）。 MS(ESI)m/z 5 2 8.3 [M + H] + 實施例42 3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3 -氟苯甲醯基）六氫吡 嗪-1-基）甲基）-N-(呋喃-2-基甲基）苯甲醯胺2,2,2-三氟乙 酸鹽 -116- 200922582
3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟苯甲醯基）六氫吡 嗪-1-基）甲基）苯甲酸鹽酸鹽（300毫克，〇·434毫莫耳）、呋 喃-2-基甲基胺（84毫克，0.87毫莫耳）、N-乙基-N-異丙基 丙-2-胺（112毫克，0.87毫莫耳）及六氟磷酸〇-(7-氮雜苯 并三唑-1-基）-Ν,Ν,Ν,Ν-四甲基脲鑰（214毫克’ 0.564毫莫 耳）於Ν，Ν-二甲基甲醯胺（10毫升）中之混合物於l〇〇°C施 以微波照射1 0分鐘。反應混合物以強陽離子交換管柱層 析處理且以酸性逆相HP LC純化，產生標題化合物（9(7 毫克）。 MS(ESI)m/z 534.5 [M + H] + 以類似方式製備以下化合物： 42B : 3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟苯甲酶基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-(戊-3-基）苯甲醯胺2,2,2-三氟乙 酸鹽
MS(ESI)m/z 524.75 [M + H]十 42C : N-環己基- 3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）_3_氣 200922582 苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺2，2,2-三氟乙酸鹽
MS(ESI)m/z 5 3 6.7 [M + H]
F,C
OH 42D: 3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-(吡啶-2-基甲基）苯甲醯胺雙 (2,2,2-三氟乙酸鹽） 〇
MS(ESI)m/z 5 5 5.5 [M + H] + 42E: 3-( (4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-苯基苯甲醯胺2,2，2-三氟乙酸鹽 Ο
MS(ESI)m/z 5 3 0.5 [M + H] + 42F: 3-( (4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-(2,4-二氟苄基）苯甲醯胺2,2,2-三 -118- 0 200922582 氟乙酸鹽
MS(ESI)m/z 5 80.3 [M + H] + 42G: N-(l-氰基環戊基）-3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲 基）-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 0
MS(ESI)m/z 547.5 [M + H] + 51M: 3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）_3_氟苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-(2-甲基丁 - 3-炔-2-基）苯甲醯胺 Ο
MS(ESI)m/z 520.5 [M + H] + 42H: N-(2-氰基丙-2-基）-3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲 基）-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 -119- 200922582
CN MS(ESI)m/z 52 1.3 [M + H] 421: 3-( (4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-(2-環丙基丙-2-基）苯甲醯胺
MS(ESI)m/z 5 3 6.5 [M + H] 42J :反- 3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟苯甲醯 基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-(2_苯基環丙基）苯甲醯胺 Ο
MS(ESI)m/z 5 70.5 [M + H] 42K: 3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟苯甲醯基） 六氫吡嗪_1_基）甲基）-N-((5-甲基異噁唑-3-基）甲基）苯甲醯 胺 -120- 200922582
MS(ESI)m/z 549.3 [M + H] 42L: 3-( (4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-(四氫-2H-哌喃-4-基）苯甲醯胺 2,2,2-三氟乙酸鹽
MS(ESI)m/z 5 3 8.7 [M + H] + 42M: 3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-(噻唑-2-基）苯甲醯胺2,2,2-三氟 乙酸鹽
MS(ESI)m/z 5 3 7.5 [M + H] + 42N: N-(氰基（苯基）甲基）-3-((4-(4-(3-(環丙基甲基） 脲基）-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 200922582
MS(ESI)m/z 5 69.5 [M + H] + 實施例43 1-(4-(1-(3-((1-(羥基甲基）環戊基）胺基甲醯基）苄基） 六氫吡嗪-4-羰基）苯基）-3-苯基脲2,2,2_三氟乙酸鹽
A: 3-(六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲酸甲酯雙（2,2,2-三氟 乙酸鹽）
4-(3-(甲氧基羰基）苄基）六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯 (1.25克，3.74毫莫耳）於室溫與二氯甲烷/三氟乙酸之4 /1 溶液（20毫升）一起攪拌1小時。溶液隨之於真空下濃縮， 產生標題化合物（1 · 7 3克）。 MS(ESI)m/z 23 5.1 [M + H] + B: 3-((4-(4-(3-苯基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲 -122- 200922582 基）苯甲酸甲酯
4-(3-苯基脲基）苯甲酸乙酯（1.00克’ 3·90毫莫耳）於 N，N-二甲基甲醯胺（20毫升）中之溶液中添加3 _(六氫吡嗪_ 1-基甲基）苯甲酸甲酯雙（2,2,2-三氟乙酸鹽）（1_25克’2.70 毫莫耳），、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺（〇_94毫升’ 5.40毫莫 耳）、1H-苯并[dni，2,3]三唑-卜醇（〇·4〇克’ 2.97毫莫耳’ HOBT)及1-乙基- 3- (3 -二甲基胺基丙基）碳化二亞胺鹽酸鹽 (0.57克，2.97毫莫耳，EDC1)。混合物於室溫攪拌隔夜， 之後於真空下濃縮。殘留物溶入乙酸乙酯中且以水（x2)及 後續飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機相以硫酸鎂乾燥，過濾 ，於真空下濃縮。二氧化矽層析（10-40%於正己烷中之乙 酸乙酯）且自甲醇再結晶，產生標題化合物（1 · 02克）。 MS(ESI)m/z 473.1 [M + H] + C: 3-((4-(4-(3 -苯基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲 基）苯甲酸 〇人；〇^〇 爲。η Η Η £ 3-((4-(4-(3-苯基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪·ΐ-基）甲基） -123- 200922582 苯甲酸甲酯（0.47克，1毫莫耳）懸浮於水（5毫升）/1，4-二噁 烷（1 5毫升）之混合物中，以氫氧化鋰單水合物（0 . 1 6 8克， 4-毫莫耳）處理。混合物於室溫攪拌60小時且以瓦楞紙過 濾。瀘液於真空下濃縮且隨之以1 Μ鹽酸加以酸化。混合 物以乙酸乙酯萃取（χ4)，結合之有機層以硫酸鎂乾燥，過 濾並於真空下濃縮，產生標題化合物（0.47克）。 MS(ESI)m/z 459.0 [M + H] + D: 1-(4-(1-(3-((1-(羥基甲基）環戊基）胺基甲醯基）苄 基）六氫吡嗪_4_羰基）苯基）-3-苯基脲2，2,2-三氟乙酸鹽 3-((4-(4-(3_苯基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-丨_基）甲基） 苯甲酸（25毫克，0.055毫莫耳）' 1_胺基-丨_環戊烷甲醇 (18.8毫克’ 0.163毫莫耳）、三氟磷酸〇-(7_氮雜苯并三 唑-1-基）->1，>1，>1，>1-四甲基脲鑰（31毫克，0.0 82毫莫耳）及 N，N -二甲基甲醯胺（0.2毫升）之混合物於室溫攪拌隔夜。 反應混合物以甲醇（2毫升）稀釋且藉酸性逆相HPLC純化 ，產生標題化合物（1 2 · 4毫克）。 MS(ESI)m/z 5 5 6.1 [M + H] + 以下化合物係以類似方式製備： 43B ： 1-(4-(1-(3-((2-甲氧基苯基）胺甲醯基）苄基）六氫吡曝_ 4-幾基）苯基）-3-苯基脲2,2,2-三氣乙酸鹽 -124- 200922582
MS(ESI)m/z 564.1 [M + H] + 實施例44 3-((4-(4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲 基）-Ν-(1,1，1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺
A: 4-(4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-甲酸第 三丁酯
燒瓶中送入4-(3-環丁基脲基）苯甲酸（51.3毫莫耳， 1 2.023克）、三乙胺（129毫莫耳，18毫升，13.07克）及二 氯甲烷（75毫升）且冷卻至0°C。隨之添加六氫吡嗪-1-甲酸 第三丁酯（51.3毫莫耳，9.56克），試劑一起於〇。(：攪拌1〇 分鐘，之後緩緩添加1-丙烷膦酸環酐（64.2毫莫耳，38.0 毫升’ 40.8克，於乙酸乙酯中之50%溶液）。使反應混合 物緩緩溫至室溫。攪拌5小時後，將反應倒入含有水（1 00 -125- 200922582 毫升）及鹽水（20毫升）之燒瓶內。 隨之攪拌混合物’且使之放置隔夜。真空過爐收集形 成之沉澱物’以冷水洗滌，於真空下乾燥，產生標題化合 物之白色粉末（19.6克）。 MS(ESI)m/z 403.5 [M + H] + B: 1-環丁基- 3- (4-(六氫吡嗪-1-羰基）苯基）脲
4-(4-(3 -環丁基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-i_甲酸第三 丁酯（48.7毫莫耳，19.6克）溶於二氯甲烷（125毫升）與乙 腈（1 〇毫升）之混合物中。完全溶解後，以1 0分鐘添加三 氟乙酸（2 69毫莫耳’ 20毫升，30.7克）。反應攪拌至無任 何起始物質殘留。反應以碳酸氫鈉中和，過濾並於真空下 濃縮，以生成白色固體。藉由使用索氏裝置以二氯甲烷作 爲溶離劑連續萃取此物質而單離所需產物。有機相於真空 下濃縮，產生標題化合物之白色粉末（14.34克）。 MS(ESI)m/z 303.5 [M + H] + C: 3-(氯甲基）-Ν-(1，1，卜三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯 胺 3-(氯甲基）苯甲驢氯（38.5毫莫耳，5.48毫升，7.29克 )溶於二氯甲烷（1 〇〇毫升）中並攪拌。於此物中添加1，1，1 - -126- 200922582 三氟-2-甲基丙-2-胺（39.3毫莫耳，5克）及三乙胺（59.0毫 莫耳’ 8_22毫升，5.97克）之混合物（逐滴）且持續攪拌2 小時。反應以二氯甲烷稀釋且此有機混合物以飽和氯化鈉 、水及飽和氯化鈉洗滌。有機相以硫酸鈉乾燥，過濾並於 真空下濃縮。殘留物藉二氧化矽層析純化（以二氯甲烷溶 離），產生標題化合物（5克）。 MS(ESI)m/z 280.1 [M + H] + D: 3-((4-(4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基） 甲基）-Ν-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺 在1-環丁基-3-(4-(六氫吡嗪-1-羰基）苯基）脲（0.165毫 莫耳，50毫克）於四氫呋喃（ 1 654微升）中添加3-(氯甲基）-N-(l，l，l-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺（0.182毫莫耳， 50.9毫克）及三乙胺（0.496毫莫耳，69.1微升，50.2毫克） 。反應加熱至回流，攪拌30分鐘，隨後添加乙腈（0.5毫 升）及碘化鈉（催化量）。攪拌3小時後，添加乙酸乙酯，且 有機混合物以水及飽和氯化鈉洗滌。有機相以無水硫酸鈉 乾燥且於減壓下濃縮。此物經冷凍乾燥，產生標題化合物 (8 1毫克）。 MS(ESI)m/z 5 46.5 [M + H] + 實施例45 3-((4-(4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲 基）-N-(l，l，l-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺 -127- 200922582 Ο
A: 4-(3-(1，1，ι_三氟-2-甲基丙-2-基胺甲醯基）苄基）六 氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯 3-(氯甲基）-Ν-(1，1,1-三氟_2·甲基丙-2-基）苯甲醯胺 (3_10毫莫耳’ 868毫克）、六氫吡嗪-卜甲酸第三丁酯（3_10 毫莫耳’ 578毫克）、碘化鈉（3.10毫莫耳，465毫克）及三 乙胺（3.10毫莫耳，0.43 3毫升）皆結合於乙腈中（28毫升） 且加熱至回流歷經2小時。之後，使反應混合物冷卻，添 加乙酸乙酯及水。分離有機層，乾燥且於真空下濃縮，產 生標題化合物（1 _ 3克）。 MS(ESl)m/z 43 0.5 [M + H] + B : 3-(六氫吡嗪基甲基三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺 4-(3-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基胺甲醢基）苄基）六氫 吡嗪-1-甲酸第三丁酯（0.792毫莫耳，340毫克）溶於二氯 甲烷（3毫升）中’添加三氟乙酸（7·92毫莫耳，〇.5 8 8毫升 ’ 903毫克）。攪拌2小時後，混合物溶入二氯甲烷中，載 至強陽離子交換管柱（5克）上，以二氯甲烷/甲醇洗滌。以 2Μ氨之甲醇溶液溶離管柱，產生標題化合物（26()毫克）。 MS(ESI)m/z 3 3 0.3 [Μ + Η] + -128- 200922582 c: 3-((4-(4-胺基苯甲醯基）六氫吡嚷-1·基）甲基）-N-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺 3-(六氫d比曉-1-基甲基）-Ν-(1，1，1-二氟·2-甲基丙-2-基） 苯甲醯胺（3.07毫莫耳，1.01克）、4-胺基苯甲酸（3.07毫莫 耳’ 0.421克）及三乙胺（6.13毫莫耳’ 0.85 5毫升，0.621 克）於二氯甲烷（30_7毫升）中之攪拌混合物中添加卜丙烷 膦酸環酐（6.13毫莫耳，3.63毫升，3.90克，於乙酸乙酯 中之5 0%溶液）。攪拌2小時後，添加二氯甲烷，且有機 混合物以飽和碳酸氫鈉、水及飽和氯化鈉洗。有機相以 硫酸鈉乾燥，過濾並濃縮，產生標題化合物（640毫克）。 MS(ESI)m/z 449.5 [M + H] + D: 3_((4-(4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-卜基） 甲基）-1^-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺 3-((4-(4-胺基苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-(1,1，1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺（0.129毫莫耳，58毫 克）及氯甲酸4_硝基苯酯（0.142毫莫耳，29毫克）一起於二 氯甲烷（1毫升）中攪拌1 6小時。之後，添加新戊基胺 (0.259毫莫耳’ 32微升）。於真空下移除揮發物，此殘留 物藉二氧化矽層析純化，產生標題化合物（5 0毫克）。 MS(ESI)m/z 562.5 [M + H] + 以類似方式製備以下化合物： 45B : 3-((4-(4-(3-丁基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪_1_基） -129- 200922582 甲基）-N-(1，1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺 0
MS(ESI)m/z 5 48.5 [M + H] + 45C: 3-((4-(4-(3-異丁基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-Ν-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2_基）苯甲醯胺 0
MS(ESI)m/z 548.5 [M + H] 實施例46 3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-卜 基）甲基）-N-(l,l,；l-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺 Ο
A: 3-((4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基 )-1(1,1，1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺 -130- 200922582 ο
3-(六氫吡嗪-卜基甲基）-Ν-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-基） 苯甲醯胺（1.518毫莫耳，0.5克）、4-胺基-3-氟苯甲酸 (1.518毫莫耳，0.235克）及三乙胺（3.80毫莫耳，0.529毫 升，0.3 84克）溶於二氯甲烷（15.18毫升）中且攪拌5分鐘 。逐滴添加1-丙烷膦酸環酐（3.04毫莫耳，1.799毫升， 1.93 2克，於乙酸乙酯中之50%溶液），且使反應混合物攪 拌1小時。添加二氯甲烷，且有機混合物以飽和碳酸氫鈉 、水及飽和氯化鈉洗滌。有機相以硫酸鈉乾燥，過濾並濃 縮，產生標題化合物（5 00毫克）。 MS(ESI)m/z 467.4 [M + H] + B : 3-((4-(3 -氟-4_(3-新戊基脲基）苯甲醯基）六氫吡曉-1-基）甲基）-Ν-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺 3-((4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-i_基）甲基）_N_ (1,1,1-三氟-2 -甲基丙-2-基）苯甲醯胺（0.480毫莫耳，224 毫克）及氯甲酸4 -硝基苯酯（0.528毫莫耳，1〇6毫克）—起 於二氯甲烷（2毫升）中攪拌16小時。添加新戊基胺（2 · 4毫 莫耳’ 300微升）且於真空下移除揮發物。殘留物藉二氧化 砂層析純化，產生標題化合物（1 8 4毫克）。 MS(ESI)m/z 5 8 0.1 [M + H] + -131 - 200922582 以類似方式製備以下化合物： 46B ·_ 3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）-Ν-(1，1，1-三氟-2-甲基丙-2·基）苯甲 醯胺鹽酸鹽
MS(ESI)m/z 564.1 [M + H] + 實施例47 N-環丁基- 3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基）六 氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺
A: 4-(3-(環丁基胺甲醯基）苄基）六氫吡嗪-1-甲酸第三 丁酯
六氫吡嗪-卜甲酸第三丁酯（8.94毫莫耳’丨.665克）、
7*lJU 3-(氯甲基）·Ν-環丁基苯甲醯胺（8.94毫莫耳’ 2克）久 一·资甘，0 · 1 3 4· 鉀（17.88毫莫耳，2.471克）及碘化鈉（0.894毫異坤 -132- 200922582 克）於乙腈（50毫升）中之攪拌懸浮液於8〇°C加熱3小時。 反應混合物以乙酸乙酯及水稀釋。分離有機層，乾燥（硫 酸鎂）且於減壓下濃縮，產生標題化合物（3.3克）。 MS(ESI)m/z 3 74.4([M + H] + ) 〇 B: N-環丁基- 3-(六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺
4-(3-(環丁基胺甲醯基）苄基）六氫吡嗪-卜甲酸第三丁 酯（8.84毫莫耳’ 3.3克）於二氯甲烷（1〇毫升）中之攪拌溶 液中添加三氟乙酸（5毫升）。反應混合物攪拌24小時，隨 後於減壓下濃縮。藉強陽離子交換管柱層析純化，產生標 題化合物（2 · 4克）。 MS(ESI)m/z 274.5 [M + H] + C: 3-((4-(4·胺基-3_氟苯甲醯基）六氫吡嗪-^基）甲基 )-N-環丁基苯甲醯胺
N_環丁基-3_(六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺（8.78毫莫 耳’ 2.4克）、4 -胺基_3_氟苯甲酸（8.78毫莫耳，1.362克） 及二乙胺（26.3毫莫耳，3·67毫升，267克）於二氯甲烷 -133- 200922582 (50毫升）中之溶液中添加1-丙烷膦酸環酐（13.17毫莫耳， 7.84毫升，8.38克，於乙酸乙酯中之50%溶液）。反應攪 拌1小時，隨後以乙酸乙酯/碳酸氫鈉（水溶液）稀釋。分離 有機層，乾燥（硫酸鎂）且於減壓下濃縮，產生標題化合物 (2.4 克）。 MS(ESI)m/z 4 11.5 [M + H] + D: N-環丁基- 3-((4-(3-氟- 4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 雙（三氯甲基）碳酸酯（0.331毫莫耳，98毫克）於二氯 甲烷（10毫升）中之攪拌溶液中添加3-((4-(4-胺基-3-氟苯 甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-環丁基苯甲醯胺（〇.9 74毫 莫耳，400毫克）及N -乙基-N -異丙基丙-2-胺（2.144毫莫耳 ’ 0.354毫升’ 277毫克）於二氯甲烷（1〇毫升）中之溶液（逐 滴）。反應混合物攪拌1小時，隨後添加2，2 -二甲基丙-1 · 胺（1.169毫莫耳’ 0.137毫升’ 102毫克）。反應混合物攪 拌20小時。於二氧化矽上層析（以二氯甲烷至二氯甲烷/甲 醇（1%至3%)溶離），產生標題化合物（266毫克）。 MS(ESI)m/z 524.7 [M + H] + 實施例4 8 (R)-N_第二丁基- 3-((4_(3-氟- 4-(3-新戊基脲基）苯甲醯 基）六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺 -134 - 200922582 ο
A: (R)-N-第二丁基-3-(氯甲基）苯甲醯胺 (R)-丁 -2-胺（14.77 毫莫耳，1.47 8 毫升，1.081 克）及 三乙胺（15.48毫莫耳，2.157毫升，1.5 66克）於二氯甲烷 中之溶液於室溫逐滴添加3-(氯甲基）苯甲醯氯（14.07毫莫 耳，2毫升，2.66克）於二氯甲烷中之攪拌溶液中。完全添 加時，反應攪拌2小時，之後於真空下移除溶劑，添加乙 酸乙酯（100毫升）。有機溶液隨後以水洗滌（200毫升），以 硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，產生標題化合物（2.47克）之 乳白色固體。 MS(ESI)m/z 226.3 [M + H] + B : (R)-4-(3-(第二丁基胺甲醯基）苄基）六氫吡嗪-1-甲 酸第三丁酯 六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯（5.32毫莫耳，0.990克）、 (R)-N-第二丁基-3-(氯甲基）苯甲醯胺（5.32毫莫耳，1.2克） 、碳酸鉀（10.63毫莫耳，1.469克）及碘化鈉（0.5 32毫莫耳 ，0 _ 0 8 0克）於乙腈（5 0毫升）中之懸浮液於8 0 °C加熱3小時 。反應混合物以乙酸乙酯及水稀釋。分離有機層，乾燥（ 硫酸鎂）且於減壓下濃縮，產生標題化合物（2克）。 MS(ESI)m/z 3 76.5 [M + H] + -135- 200922582 (：:(11)-1第二丁基-3-(六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺 (R)-4-(3-(第二丁基胺甲醯基）苄基）六氫吡嗪-1-甲酸 第三丁酯（5.33毫莫耳，2克）於二氯甲烷（1〇毫升）中之攪 拌溶液中添加三氟乙酸（5毫升）。反應混合物攪拌24小時 ，隨後於減壓下濃縮。藉強陽離子交換管柱層析純化，產 生標題化合物（1.4克）。 MS(ESI)m/z 276_3([M + H] + )。 D: (R)-3-((4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基） 甲基）-N-第二丁基苯甲醯胺 (R)-N_第二丁基-3-(六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺 (5.08毫莫耳，1.4克）、4 -胺基-3-氟苯甲酸（5.08毫莫耳， 0.789克）及三乙胺（15_25毫莫耳，2.126毫升，1.543克） 於二氯甲院（80毫升）中之溶液中添加1-丙垸膦酸環酉干 (7.63毫莫耳，2.27〇毫升，2.426克，於乙酸乙酯中之 5 0%溶液）。反應混合物攪拌1小時，隨後以乙酸乙酯及碳 酸鉀（水溶液）稀釋。分離有機層，乾燥（硫酸鎂）且於減壓 下濃縮。於二氧化矽上層析（以乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇 (5%)溶離），產生中間物（R)-3-((4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-第二丁基苯甲醯胺（1 .2克）。 E: (R)-N-第二丁基- 3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基）苯 甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 雙（三氯甲基）碳酸酯（0.98 9毫莫耳，0.294克）於二氯 -136- 200922582 甲烷（30毫升）中之攪拌溶液中添加於二氯甲烷（30毫升）中 之（R)-3-((4-(4-胺基-3-氧苯甲醯基）六氫吡曉-1-基）甲基）_ N-第二丁基苯甲醯胺（2.91毫莫耳，1.2克）及N-乙基-N-異 丙基丙-2-胺（6.40毫莫耳，1.058毫升’ 0.827克）。反應混 合物攪拌1小時’之後添加2,2-二甲基丙-1-胺（3.49毫莫 耳，0.408毫升，0.3 04克）。攪拌2小時後，粗製物藉酸 性逆相LC/MS且隨之藉二氧化矽層析純化，產生標題化 合物（25毫克）。 MS(ESI)m/z 526.3 [M + H] + 實施例49 3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟苯甲醯基）六氫吡 嗪-1-基）甲基）-N-(3,3-二氟環丁基）苯甲醯胺
A: 3-(氯甲基）-N-(3,3-二氟環丁基）苯甲醯胺 3-(氯甲基）苯甲醯氯（13.93毫莫耳，2.63克）於二氯甲 烷（50毫升）中在0°C攪拌。三乙胺（41.8毫莫耳，5.81毫 升，4.23克）及3,3-二氟環丁胺鹽酸鹽（13.93毫莫耳，2克 )於二氯甲烷中結合且逐滴添加。反應混合物溫至室溫且 攪拌隔夜。反應混合物以水洗滌，以硫酸鈉乾燥且於真空 下濃縮，產生標題化合物（3·33克）。 MS(ESI)m/z 260.3 [M + H] + -137- 200922582 B: 4-(3-(3,3-二氟環丁基胺甲醯基）苄基）六氫吡嗪-i-甲酸第三丁酯
將3-(氯甲基）-^(3,3-二氟環丁基）苯甲醯胺（12.82毫 莫耳’ 3.33克）、六氫吡嗪-1-甲酸第三丁酯（12.82毫莫耳 ，2.388克）、碳酸鉀（38.5毫莫耳，5.32克）及碘化鈉（2.56 毫莫耳，0.3 84克）結合，於乙腈（5〇毫升）中在回流下加熱 2小時。於減壓下移除溶劑且殘留物溶入二氯甲烷，以水 洗滌’以硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，產生標題化合物 (5.179 克）。 MS(ESI)m/z 410.3 [M + H] + C : N-(3,3 -二氟環丁基）-3-(六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲 醯胺
4-(3-(3,3-二氟環丁基胺甲醯基）苄基）六氫吡嗪-丨_甲 酸第三丁酯（12.65毫莫耳，5.179克）於室溫下於二氯甲烷 (10毫升）/三氟乙酸（10毫升）中在音波振動下攪拌1小時 。於真空下移除溶劑，且形成之殘留物藉強陽離子交換管 -138- 200922582 柱層析純化，產生標題化合物（3 .1 9克）。 MS(ESI)m/z 3 10.4 [M + H] + D: 3-((4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基 )-N-(3,3-二氟環丁基）苯甲醯胺
N-(3,3-二氟環丁基）_3-(六氫吡嗪-1-基甲基）苯甲醯胺 (5,14毫莫耳，1.59克）、4-胺基-3-氟苯甲酸（5.14毫莫耳 ，0.797克）及三乙胺（15.42毫莫耳，2.143毫升，1.560克 )於二氯甲烷（30毫升）中在室溫攪拌。逐滴添加1-丙烷膦 酸環酐（7.71毫莫耳，4.59毫升，4.91克，於乙酸乙酯中 之5 0%溶液），且使反應攪拌1小時。反應混合物於真空 下濃縮且殘留物溶入乙酸乙酯中。有機相以飽和碳酸氫鈉 溶液洗滌，以硫酸鈉乾燥且於真空下濃縮，產生標題化合 物（1.2 5 5 克）。 MS(ESI)m/z 447.5 [M + H] + E : 3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟苯甲醯基）六 氫吡嗪-1-基）甲基）-N-(3,3-二氟環丁基）苯甲醯胺 3-((4-(4-胺基-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1 -基）甲基）-N-(3,3-二氟環丁基）苯甲醯胺（0.224毫莫耳，0.1克）及N -乙 基-N-異丙基丙-2-胺（0.672毫莫耳’ 0.111毫升，0.087克） -139- 200922582 於二氯甲烷中之混合物逐滴添加至雙（三氯甲基）碳酸酯 (0_0 83毫莫耳，0.〇2 5克）於二氯甲烷（10毫升）中之攪拌溶 液。於室溫使反應混合物攪拌3 0分鐘。添加環丙基甲基 胺（0.44 8毫莫耳，0.039毫升，0.032克），且使反應混合 物攪拌另外2小時。反應混合物以水洗滌，有機相於真空 下濃縮。形成之殘留物藉酸性逆相Η P L C純化且轉化成游 離鹼，產生標題化合物（2 8毫克）。 MS(ESI)m/z 544.5 [M + H] + 實施例50 N-U-氰基-1-環丙基乙基）-3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲 基）-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺
A: 3-(氯甲基氰基-1-環丙基乙基）苯甲醯胺 3-(氯甲基）苯甲醯氯（9.08毫莫耳，1.290毫升，1.716 克）及三乙胺（27.2毫莫耳，3.79毫升，2.76克）於二氯甲 垸（10毫升）中在（TC攪拌。逐滴添加2-胺基-2-環丙基丙 院腈（9 · 0 8毫莫耳，1克），使反應溫至室溫且攪拌1小時 。反應混合物以水洗滌，有機相於真空下濃縮，產生標題 化合物（1.4 5 1克）。 MS(ESI)m/z 263.1 [M + H] + -140- 200922582 B : 3-((4-(4 -胺基-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1·基）甲基 )-Ν-(1-氰基- ；!-環丙基乙基）苯甲醯胺
(4 -胺基-3-氟苯基）（六氫吡嗪-1-基）甲酮（2·74毫莫耳 ，0.612克）、3-(氯甲基）-Ν-(1-氰基-1-環丙基乙基）苯甲醯 胺（2.74毫莫耳，0.72克）、碘化鈉（〇·548毫莫耳，0.082 克）及碳酸鉀（8.22毫莫耳，1.136克）於乙腈（25毫升）結合 ，且加熱至回流歷經2小時。反應於減壓下濃縮’形成之 殘留物溶入二氯甲烷且以水洗滌。有機相以硫酸鈉乾燥且 於真空下濃縮。殘留物藉二氧化砂管柱層析純化（以二氯 甲烷至4 %甲醇/二氯甲烷溶離）’產生標題化合物（195毫 克）。 MS(ESI)m/z 45 0.3 [M + H] + C : N-(l -氰基-卜環丙基乙基）-3-((4-(4-(3-(環丙基甲 基）脲基）-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺 3-((4-(4 -胺基-3-氟苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-N-(1-氰基-卜環丙基乙基）苯甲醯胺（49毫克，0.109毫莫耳） 於二氯甲烷中在室溫下攪拌。添加氯甲酸4 -硝基苯酯（22 毫克，0.109毫莫耳），且反應混合物攪拌30分鐘。添加 環丙基甲基胺（23毫克’ 〇·327毫莫耳）添加，使反應於室 溫攪拌3 0分鐘。反應於減壓下濃縮，且形成之殘留物藉 200922582 二氧化矽管柱層析純化，產生標題化合物（25毫克）。 MS(ESI)m/z 547.5 [M + H] + 實施例5 1 放射性配體競爭性結合親近閃爍檢測. 此檢測係用以評估化合物與促效劑放射性配體[3H] T090 1 3 1 7結合競爭之能力的效價強度。此檢測採用融合 於麩胱甘狀-S-轉移酶（GST)標記蛋白（LXRo： -LBD-GST)之 肝X受體a (LXR α )的經純化配體結合域（LBD)及親近閃 爍檢測（SpA)技術以決定化合物於人類核激素受體LXR α 之配體結合域（LBD)的結合親合性（pKi)。 表現人類LXR a -LBD-GST之方法： 肝X受體a (LXR α )之配體結合域（LBD)係藉PCR放 大且次選殖至原核表現載體pGEX-4T-l (GE Healthcare)中 。來自PGEX-4T-1質體之LXRa於E.Coli中表現造成重 組麩胱甘肽-3-轉移酶（031')1^11(^-1^0融合蛋白之製造。 含有質體之E.coli經繁殖、誘發且藉離心收取。細菌團塊 再懸浮於溶胞緩衝劑中（5 OmM三（羥基甲基）胺基甲烷 (TRIS)-pH 8_0，l〇〇mM 氯化鈉（NaCl)，ImM 乙二胺四乙 酸（EDTA)，一錠完全型蛋白酶抑制劑混合物/不含EDTA (Roche)(每50毫升之緩衝劑）。混合物於冰上以
Branson 超音波振盪器進行超音波振盪。將懸浮液離心且將二硫蘇 糖醇（DTT)添加至上清液，以得到最終濃度25mM。形成之 -142- 200922582 上清液藉由於麩胱甘肽-Sepharose Fast flow(Amersham)上 進行親和性層析而純化重組人類LXR a -LBD-GST蛋白， 以含有麩胱甘肽之緩衝劑溶離受體（50mM tris PH 8·0, 2mM DTT, 10mM麩胱甘肽）。蛋白質儲存於20mM N-2 -羥 基乙基六氫吡嗪-N’-2-乙烷磺酸（HEPES)’2mMDTT，10% 甘油於-80°C。 對LXR a LBD之結合 針對每一檢測，一份稀釋至0.5微克/毫升之重組人類 LXRa-LBD-GST蛋白於最終體積100微升之SpA緩衝劑 培育（10 mM磷酸氫鉀無水[K2HP〇4]，10mM磷酸二氫鉀 [KH2P04] , 2mM EDTA, 50mM NaCl, ImM DTT, 2mM 3-[(3-膽醯胺丙基）-二甲基銨基]-1-丙烷磺酸鹽（CHAPS))，此 緩衝劑含有最終濃度1毫克/毫升之與蛋白質-A偶合、充 塡閃爍劑之YtSi SpA珠粒（GE Healthcare)及最終濃度爲5 微克/毫升之羊抗-GST抗體（GE Healthcare)。使用 T090 1 3 1 7作爲此檢測之參考物，Kd爲ΙΟηΜ。於檢測中添 加50nM [3H] T090 1 3 1 7(50 Ci/毫莫耳），土試驗化合物， 且於1 5 ° C在板迴盪器上培育2小時。培育之後，於 Packard TopCount上讀取檢測板。此檢測中T090 1 3 1 7之 pKi値係爲：pKi 7.8 土 0.2。使用濃度爲1 V Μ之 Τ090 1 3 1 7作爲最大結合對照組。活性化合物顯示> 5 5之 pKi値’而較佳化合物於此檢測中顯示>7之pKi値。 -143- 200922582 LXR 〇：反式激活檢測 胞內促效劑活性係於體外使用重組倉鼠卵巢K 1 ( CHO.K1)細胞測量，該細胞穩定表現來自真核生物基因表 現框架及含天然雌激素反應因子（ERE)-螢光素酶報導基因 框架之雌激素受體α/肝X受體α嵌合受體蛋白質。ERa /LXR α嵌合受體蛋白質含有融合於人類ERo：受體DNA結 合域（DBD)之人類LXRa受體配體結合域（LBD)。此檢測 中，可結合至人類LXR α受體之LBD的化合物可於胞內 激活 ER ct /LXR α 嵌合受體蛋白質。激活之後，ERa DBD可經由存在於大鼠催產素啓動基因螢光素酶框架中之 天然雌激素反應因子誘發ERE-介導之螢光素酶表現。使 用此檢測，使用T090 1 3 1 7作爲促效劑對照組生成LXR促 效劑-誘發之螢光素酶檢測。 框架 藉由嵌入人類LXRa cDNA與人類ERa轉錄因子 DNA結合域（DBD)相鄰之人類LXRa配體結合域（LBD)， 產生 pNGV 1 .ER a DBD-LXR a LBD，製備表現框架 。 pNGVl哺乳類表現框架（EMBL核苷酸序列資料庫檔案 ASPNGV1, acc. # X99274)帶有針對新黴素之選擇標記 (G418)。使用ERa反應性大鼠催產素（R〇)，以生成啓動 基因框架pROLUC，且含有數個與螢光素酶報導基因相鄰 之ER α反應因子（ERE)的複本。啓動基因框架之結構係基 於作爲連接於螢火蟲螢光素酶編碼序列之Hindll/Mbol限 -144- 200922582 制酶片段的大鼠催產素基因調節區（位置-363/+16)。參見 Ivell and Richter., Proc Natl Acad Sci U S A. 7： 2006-201 0( 1 984)。同時表現 pNGVl .ER a DBD-LXR a LBD 及 pROLUC之穩定CHO.Kl細胞系係在使用新黴素轉染且選 擇陽性表現群落之後生成。最佳細胞系（CHO.Kl LXR α ) 係基於因應3// Μ Τ090 1 3 1 7之促效劑有效範圍及高達20 次轉殖之反應穩定性來選擇。 試驗化合物於LXR α反式激活檢測中之促效劑活性 CHO.K1 LXR α細胞係於25000細胞/孔之密度下於37 °C在5%C02之潮濕氛圍中接種至96孔板之200微升含有 5%經炭處理之牛血清的Dulbecco修飾之Eagle培養基（不 含酹紅）中。6小時後，藉將一濃度範圍之化合物與細胞一 起培育1 6小時而決定化合物之特徵。使用濃度爲3 μ Μ之 Τ090 1 3 1 7作爲最大促效劑對照組。使用螢光素酶檢測套 組（Perkin Elmer)藉由將溶胞緩衝劑添加至每一孔且使用 Packard Topcount讀取機測量發光量，而測定螢光素酶活 性。此檢測中T 0 9 0 1 3 1 7之p E C 5 〇値係爲：p E C 5 〇 = 7.0 士 〇. 3。試驗化合物之促效劑活性與最大促效劑對照組比較 。較佳本發明化合物在使用此檢測方法時顯示具有LXR α 促效劑活性。 -145-

Claims (1)

  1. 200922582 十、申請專利範圍 1.—種具有通式I之N-苄基，Ν’-芳羰基六氫吡嗪衍 生物
    /^6 、r7 式I 其中 η係爲1或2 ; Α係爲視情況含有1或2個氮原子之6-員芳族環；X 係爲NR8、0或鍵結； 尺1係爲11、（〇1-8)院基[視情況經齒素、（匚丨-4){兀基氧 基、（Ci-4)烷基氧基-簾基、（C3-8)環烷基、OH、CF3、氰基 或NR9R1()所取代]、（C2-6)烯基、（C2-6)炔基、（c3.8)-環烷 基、苯基[視情況經以下基團所取代：（Cl·4)烷基、（C 1-4) 烷基氧基、幽素、CN、CF3、OCF3或N02]、含有1或2 個選自〇及s之雜原子的5 -或6 -員飽和雜環基或含有1 至3個選自O'S及N之雜原子的5 -或6 -員雜芳基[視情 況經以下基團所取代：（C^4)烷基、（Cu)-烷基氧基、鹵 素或CF3];或 Ri係爲視情況經以下基團取代之（Ci-3)烷基：苯基[視 情況經以下基團所取代：（CL4)烷基、（匕·4)-烷基氧基、 鹵素或2個位於相鄰位置形成0-(CH2)n-0的取代基，其 -146- 200922582 中η係爲1或2]、含有1至3個選自〇、s及N之雜原子 的5-或6-員雜芳基[視情況經以下基團所取代：（Ci 3)烷基 、（Cm)院基氧基或鹵素]或含有1或2個選自〇、s及N 之雜原子的5 -或6 -員飽和雜環基[視情況經以下基團所取 代：（Ci.4)垸基、（Ci.4)院基氧基、合氧基、〇H或鹵素]; 或 當X係爲NRS時’ Ri可與r8及其所鍵結之N —起形 成視情況含有選自0及S之另一雜原子的4至8員環[且 該環視情況經以下基團所取代：OH、（CL4)烷基、（(：1.4)烷 基氧基或鹵素]; R2視情況表示1至3個獨立選自以下之取代基：（C , _ 4)院基、（Ci-4)院基氧基、CF3及鹵素； R3視情況表示1-4個獨立選自以下之取代基：（Cl-4) 烷基及經OH或1或多個鹵素取代之（Chd烷基； R4係爲Η或（C^.6)烷基； R5視情況表示1至3個獨立選自以下之取代基：（C,-3)院基、（Ci-3)院基氧基及鹵素； R6係爲Η、（Cm)烷基[視情況經鹵素、CF3或CN所 取代]、（C3-6)環烷基[視情況含有選自〇及s之雜原子， 且視情況經CN或苯基所取代]、（C3-6)環烷基（CU4)烷基或 5-或6-員（雜）芳基，其視情況經亞甲基鍵接，且視情況經 以下基團所取代：（Cl.4)烷基、（C!-4)烷基氧基、（Ci-4)烷 基磺醯基' 鹵素、CN、CF3、CF30或N〇2]; R7係爲Η或（Cl.3)烷基； -147- 200922582 Rs ’當存在時’係爲Η或（Ci-3)垸基；或 R 8連同R !及其所鍵結之N 一起形成視情況含有選自 0及S之另一雜原子的4至8員環[且該環視情況經以下 基團所取代：〇H、（C10)烷基、（Cu)烷基氧基或鹵素]; 尺9及R10係獨立選自 H、（Ci.3)院基或（C丨_3)院基擬基 ;或 &9及R1G連同其所鍵結之N —起形成視情況含有選自 Ο及S之另一雜原子的4至8員環； 或其醫藥上可接受之鹽。 2 .如申請專利範圍第1項之N -节基，N'-芳羰基/、氫口比 嗪衍生物，其中X係爲N Η且η係爲1。 3 .如申請專利範圍第2項之Ν -苄基，Ν 1 -芳羰基六氫吡 嗪衍生物，其中Α係爲苯基。 4·如申請專利範圍第3項之N-苄基，Ν'-芳羰基六氫吡 嗪衍生物，其中R1係爲（C ,. 8)烷基[視情況經以下基團所 取代：（C3.s)環烷基]、（C2.6)烯基、（C3.8)環烷基或苯基[視 情況經鹵素所取代]。 5 .如申請專利範圍第4項之N -苄基，N'-芳羰基六氫吡 嗪衍生物’其中R3不存在或係表示甲基，且其中R5不存 在或係表示鹵素。 6. 如申請專利範圍第5項之N_亨基，Ν'-芳羰基六氫吡 嗪衍生物’其中R6係爲視情況經CF3所取代之（Cl·6)烷基 ，且R7係爲Η。 7. 如申請專利範圍第1項之Ν_节基，Ν'-芳羰基六氫吡 -148- 200922582 嗪衍生物，其係選自 -N-第三丁基- 3-((4-(4-(3_(環丙基甲基）脲基）苯甲醯基 )六氫啦曉-1-基）甲基）苯甲醯胺2,2,2_三氟乙酸鹽； -N-第三丁基-3-((4-(4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基）六氫 吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺2，2,2·三氟乙酸鹽； -N-第三丁基- 3-((4-(3-氟- 4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基- 3-((4-(3-氟- 4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基-3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟苯 甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基- 3-((4-(3-氟- 4-(3-異丁基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺； -N -第三丁基- 3- ((4-(3 -氟- 4-(3-異戊基脲基）苯甲醯基） 六氫吡曉-1 -基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基-3-((4-(4-(3-(環丁基甲基）脲基）-3-氟苯 甲醯基）六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-丁基脲基）-3_氟苯甲醯基）六 氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-(2-環丙基乙基）脲基）-3-氟苯 甲醯基）六氫毗嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺； -3-((4-(4-(3 -新戊基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲 基）-N-(l，1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺； -3-((4-(4-(3-丁基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基 -149- 200922582 )-Ν-(1,1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺； -3-((4-(4-(3-異丁基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲 基）-N-(l，l,l-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺； -3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）-Ν-(1,1，1·三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺； -3-( (4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-3-氟苯甲醯基）六氫 吡嗪-1-基）甲基）-Ν-(1，1,1-三氟-2-甲基丙-2-基）苯甲醯胺 鹽酸鹽； -N-第三丁基-3-((4-(3-氯-4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1 -基）甲基）-苯甲醯胺； -N-第三丁基- 3-((4-(3-氯-4-(3-(環丙基甲基）脲基）苯 甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基- 3-( (4-(3_氯-4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基- 3-((4-(3-氯- 4-(3-異丁基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -1-(3-(第三丁基胺甲酿基）节基）-4-(3-氣- 4- (3-(環丁基 甲基）脲基）苯甲醯基）六氫吡嗪1-氧化物； -N-第三丁基-3-((4-(4-(3-丁基脲基）-3-氯苯甲醯基）六 氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基- 3-((4-(3-氯-4-(3-異戊基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-；1 -基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基- 3-((4-(2,3-二氟-4-(3-新戊基脲基）苯甲 醯基）六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺； -150- 200922582 -N-第三丁基-3-((4-(2,3-二氟-4-(3-異戊基脲基）苯甲 醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基-3-( (4-(4-(3-丁基脲基）-2,3-二氟苯甲醯 基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基-3-( (4-(2,3-二氟-4-(3-異丁基脲基）苯甲 醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基- 3-((4-(4-(3-(環丙基甲基）脲基）-2,3-二氟 苯甲醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基-3-((4-(4-(3-環丁基脲基）-2,3-二氟苯甲 醯基）六氫吡嗪-1 -基）甲基）苯甲醯胺鹽酸鹽； •N-第三丁基- 3-( (4-(3-氯- 4-(3-(環丙基甲基）脲基）-2-氟苯甲醯基）六氫吡嚷-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基- 3-((4-(3-氯-2·氟- 4-(3-異丁基脲基）苯甲 醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-第三丁基-3-((4-(4-(3-環丁基脲基）苯甲醯基）六氫 吡嗪-1-基）甲基）-2-氟苯甲醯胺； -N-第三丁基-2-氟- 3-((4-(4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基） 六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺； -N-環丁基- 3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基）苯甲醯基）六 氫吡嗪 1 -基）甲基）苯甲醯胺；及 -(R)-N-第二丁基-3-((4-(3-氟-4-(3-新戊基脲基）苯甲 醯基）六氫吡嗪-1-基）甲基）苯甲醯胺；或其醫藥上可接受 之鹽。 8 · —種醫藥組成物，其包含申請專利範圍第1至7項 -151 - 200922582 中任一項之N-苄基，Ν1-芳羰基六氫吡嗪衍生物及醫藥上可 接受之輔劑。 9. 如申請專利範圍第1至7項中任一項之Ν-苄基，Ν'-芳羰基六氫吡嗪衍生物，其係用於治療。 10. —種如申請專利範圍第1至7項中任一項之Ν-苄 基，Ν’-芳羰基六氫吡嗪衍生物的用途，其係用以製造供治 療或預防動脈硬化及與膽固醇及膽酸轉運及代謝有關之病 症使用的醫藥品。 -152- 200922582 七 無 明 說 單 簡 號 %符 峥表 為代 圖件 表元 代之 定圖 指表 :案代 圖本本 表、、 代/-N Z-N 定一二 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學 式：
    N、 Re r7 式 -4-
TW097129557A 2007-08-20 2008-08-04 N-benzyl, N'-arylcarbonylpiperazine derivatives TW200922582A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP07114602 2007-08-20

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW200922582A true TW200922582A (en) 2009-06-01

Family

ID=40032504

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW097129557A TW200922582A (en) 2007-08-20 2008-08-04 N-benzyl, N'-arylcarbonylpiperazine derivatives

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP2190827B1 (zh)
JP (1) JP5444547B2 (zh)
CN (1) CN101848899B (zh)
AR (1) AR067975A1 (zh)
AT (1) ATE495161T1 (zh)
CA (1) CA2694604C (zh)
CL (1) CL2008002429A1 (zh)
DE (1) DE602008004562D1 (zh)
MX (1) MX2010001847A (zh)
PE (1) PE20091241A1 (zh)
TW (1) TW200922582A (zh)
WO (1) WO2009024550A1 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11214536B2 (en) 2017-11-21 2022-01-04 Inspirna, Inc. Polymorphs and uses thereof
US11459292B2 (en) 2019-12-13 2022-10-04 Inspirna, Inc. Metal salts and uses thereof

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8314091B2 (en) 2007-08-20 2012-11-20 Msd Oss B.V. N-benzyl,N'-arylcarbonylpiperazine derivatives
TW201022230A (en) * 2008-08-28 2010-06-16 Organon Nv 1-(4-ureidobenzoyl)piperazine derivatives
AU2010243044C1 (en) * 2009-04-29 2016-08-25 Kowa Company, Ltd. Carbinol compound having heterocyclic linker
US8242260B2 (en) 2009-08-28 2012-08-14 Novartis Ag Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
RU2013115395A (ru) 2010-09-07 2014-10-20 СНУ Ар энд ДиБи ФАУНДЕЙШН Сестертерпеновое соединение и его применение
CA2882292C (en) 2012-08-13 2023-10-17 The Rockefeller University Treatment and diagnosis of melanoma
CN103159687A (zh) * 2013-04-12 2013-06-19 苏州科捷生物医药有限公司 一种2-胺基吡嗪-5甲酸的合成方法
CN109069461A (zh) 2016-01-11 2018-12-21 洛克菲勒大学 与髓源性抑制细胞相关的病症的治疗方法
WO2023240376A1 (zh) * 2022-06-12 2023-12-21 中国医学科学院药物研究所 肠道上皮细胞核受体抑制子NCoR作为靶标在筛选药物中的应用

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0742208A1 (en) * 1995-05-05 1996-11-13 Grelan Pharmaceutical Co., Ltd. 2-Ureido-benzamide derivatives
JP2005515961A (ja) * 2001-05-22 2005-06-02 ニューロジェン コーポレイション メラニン凝集ホルモン受容体リガンド：置換１−ベンジル−４−アリールピペラジン類似体
SE0102764D0 (sv) * 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
FR2892722B1 (fr) * 2005-11-02 2008-08-15 Clinigenetics Sa Composes de type methanone et leur utilisation dans des compositions pharmaceutiques notamment pour le traitement des maladies cardiovasculaires
CN101309915A (zh) * 2005-11-14 2008-11-19 Irm责任有限公司 作为lxr调节剂的化合物和组合物
CA2634235A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-05 Schering Corporation Combination of an h3 antagonist/inverse agonist and an appetite suppressant

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11214536B2 (en) 2017-11-21 2022-01-04 Inspirna, Inc. Polymorphs and uses thereof
US11459292B2 (en) 2019-12-13 2022-10-04 Inspirna, Inc. Metal salts and uses thereof
US11878956B2 (en) 2019-12-13 2024-01-23 Inspirna, Inc. Metal salts and uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
DE602008004562D1 (de) 2011-02-24
PE20091241A1 (es) 2009-07-16
CN101848899A (zh) 2010-09-29
JP5444547B2 (ja) 2014-03-19
ATE495161T1 (de) 2011-01-15
MX2010001847A (es) 2010-03-11
EP2190827B1 (en) 2011-01-12
CA2694604A1 (en) 2009-02-26
WO2009024550A1 (en) 2009-02-26
AR067975A1 (es) 2009-10-28
EP2190827A1 (en) 2010-06-02
JP2010536821A (ja) 2010-12-02
CA2694604C (en) 2016-02-09
CN101848899B (zh) 2016-03-02
CL2008002429A1 (es) 2009-01-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW200922582A (en) N-benzyl, N'-arylcarbonylpiperazine derivatives
ES2264252T3 (es) Inhibidores de adherencia celular mediada por alfa4.
US6229011B1 (en) N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
JP5756747B2 (ja) Ｎ−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ベンジル−ｎ’−アリールカルボニルピペラジン誘導体
JP6775803B2 (ja) スルホンアミド誘導体またはその薬学的に許容される酸付加塩
JP5699156B2 (ja) （１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロパン−２−イル）フェニル誘導体、それらの医薬組成物およびアテローム性動脈硬化症の処置のためのそれらの使用
US8183239B2 (en) Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide Y2 receptor
JP2006524673A (ja) ガンの処置のためのｈｓｐ９０阻害剤としてのピラゾール化合物
BRPI0710057B1 (pt) Compostos, seus usos, e composição e combinação farmacêuticas
TW200808788A (en) Azolecarboxamide derivative
AU2005277203A1 (en) Compositions and methods comprising proteinase activated receptor antagonists
WO2009129365A1 (en) Cathepsin c inhibitors
EP2491028B1 (en) Indazole and pyrazolopyridine compounds as ccr1 receptor antagonists
JP2004503549A (ja) 生体等配電子性ベンズアミド誘導体およびそのアポｂ−１００分泌阻害剤としての使用
TW201022230A (en) 1-(4-ureidobenzoyl)piperazine derivatives
PT1907374E (pt) Derivados de benzilpiperazina úteis para o tratamento de doenças gastrointestinais
JPWO2014133056A1 (ja) ２−アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩
ES2282857T3 (es) Derivados de bifenilcarboxamida y su uso como inhibidores de quinasa p38.
US8314091B2 (en) N-benzyl,N'-arylcarbonylpiperazine derivatives
ES2219177B1 (es) Derivados de n-(2-feniletil) sulfamida como antagonistas de la integrina alfa4.
EP2582660B1 (en) New cathepsin s protease inhibitors, useful in the treatment of e.g. autoimmune disorders, allergy and chronic pain conditions
TW200918065A (en) Imidazopyridazine derivatives
CA2583302A1 (en) Novel oxadiazinone derivatives and use thereof as ppar-alpha modulators
JPH06298722A (ja) ５−アミノアセチルアミノスルホンアニリド化合物
JP2004175738A (ja) 医薬組成物